CN105879031A

CN105879031A - 协同治疗肿瘤的非抗癌药组合物

Info

Publication number: CN105879031A
Application number: CN201410693407.7A
Authority: CN
Inventors: 周田彦; 卢炜; 李良; 李健
Original assignee: Peking University
Current assignee: Peking University
Priority date: 2014-11-27
Filing date: 2014-11-27
Publication date: 2016-08-24

Abstract

本发明涉及一种具有协同治疗肿瘤作用的非抗癌药组合物及其制剂和用途，包括有效量的至少一种多巴胺D2样受体拮抗剂和地塞米松。本发明的组合物能明显抑制肿瘤的生长，避免毒副作用较大的抗癌药的使用，降低癌症治疗成本和风险。

Description

协同治疗肿瘤的非抗癌药组合物

技术领域

本发明涉及一种具有协同治疗肿瘤的非抗癌药组合物、其制备方法及用途。

背景技术

癌症(Cancer)，亦称恶性肿瘤，是一种由细胞异常生长所造成的疾病。癌细胞不仅生长失控，同时也具有侵袭进入机体其他组织的潜力。癌症因其发病位置的不同，有很多类型，目前发现的癌症类型已有100多种，如：乳腺癌、肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、鼻咽癌、子宫癌、宫颈癌、胃癌、皮肤癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、胆管癌、神经内分泌癌等。目前治疗癌症的传统方法包括放疗和化疗，对于某些局部实体瘤可采用电疗的方法，这些传统方法有一定的疗效，但其毒副作相当大，在治疗的过程中，给病人带来极大的痛苦。

地塞米松(Dexamethasone，DEX)是一种甾体类化合物，具有抗炎和抑制免疫的作用，其广泛应用于风湿类疾病、皮肤性疾病、过敏反应、哮喘、慢性阻塞性肺病、哮吼、脑水肿、结核病及其他传染性疾病的治疗。在恶性肿瘤的治疗过程中，DEX常用于减轻化疗药物带来的毒副作用，如恶心呕吐等。不过近年来的动物研究发现，在某些特定肿瘤的治疗过程中，DEX本身具有一定的抑制肿瘤生长的作用(Haibiao Gong，Cancer Research，2008；68：7386-7393)。然而，目前的肿瘤临床治疗中，DEX还仅作为辅助治疗药物，来配合其他主流抗癌药物使用以减轻毒副作用，将其作为主要抗癌药物来治疗肿瘤还未见报导。

多巴胺受体(Dopamine receptor，DR)是一种G-蛋白耦合受体，根据对腺苷酸环化酶(Adenylate cyclase，AC)活力及环磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate，cAMP)水平不同影响的受体识别特性，DR可分为DR1样受体(DR1-like)和DR2样受体(DR2-like)两个家族，DR1样受体家族包括D1和D5两个亚型，功能上可激活AC而增加cAMP水平；DR2样受体家族包括D2、D3、D4三个亚型，可抑制AC而降低cAMP水平。DR主要分布于中枢神经系统(Central nervous system，CNS)，它控制着运动、认知、情感、内分泌调节等许多CNS功能。然而，近年来日益增多的研究表明外周组织中也存在DR信号通路，具有调节心肌输出量、血压、肾功能、胰岛素及激素分泌等功能。

DR2样受体拮抗剂是一类作用于中枢或外周DR2样受体，特异或非特异性抑制DR2样受体活性，从而抑制AC而降低cAMP水平的药物。该类药物目前多用于精神类疾病或其他相关疾病的治疗，包括舒必利(Sulpiride)、三氟拉嗪(Trifluoperazine)、硫利达嗪(Thioridazine)、利培酮(Risperidone)、布他拉莫(Butaclamol)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、氯氮平(Clozapine)、依替必利(Eticlopride)、氟哌啶醇(Haloperidol)、奈莫必利(Nemonapride)、雷氯必利(Raclopride)、螺哌隆(Spiperone)、三氟噻吨(Flupenthixol)、氨磺必利(Amisulpride)、阿扎哌隆(Azaperone)、苯哌利多(Benperidol)、奋乃静(Perphenazine)、溴哌利多(Bromperidol)、替沃噻吨(cis-Thiothixene)、氯波必利(clebopride)、氯替平(Clorotepine)、多潘立酮(Domperidone)、氟哌利多(Droperidol)等。但DR2样受体拮抗剂在肿瘤治疗中的作用等相关研究长期以来一直非常有限。而且经过本发明人试验发现，单独使用DR2样受体拮抗剂，例如单独使用舒必利，无法产生抑制肿瘤生长的作用。

发明内容

本发明人在研究癌症的治疗过程中，出人意料地发现DR2样受体拮抗剂与地塞米松联合使用可以显示出极好的肿瘤抑制效果。具体来说，尽管单独使用DR2样受体拮抗剂并不能显著抑制肿瘤生长，但将其和地塞米松作为组合物联合使用后，我们惊讶地发现，组合物的抗癌活性极大地好于各自单独使用的效果。即上述两种非抗癌药物的联合使用产生了协同抗癌作用。

因此，本发明的一个目的是提供一种具有协同治疗肿瘤的非抗癌药组合物，包括有效量的两种非抗癌药物，所述其中一种非抗癌药物为地塞米松；所述另外一种非抗癌药物为DR2样受体拮抗剂；所述的DR2样受体拮抗剂可使地塞米松的肿瘤抑制效果产生协同增效作用。

根据本发明的一个方面，所述DR2样受体拮抗剂包括但不限制为舒必利(Sulpiride)、三氟拉嗪(Trifluoperazine)、硫利达嗪(Thioridazine)、利培酮(Risperidone)、布他拉莫(Butaclamol)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、氯氮平(Clozapine)、依替必利(Eticlopride)、氟哌啶醇(Haloperidol)、奈莫必利(Nemonapride)、雷氯必利(Raclopride)、螺哌隆(Spiperone)、三氟噻吨(Flupenthixol)、氨磺必利(Amisulpride)、阿扎哌隆(Azaperone)、苯哌利多(Benperidol)、奋乃静(Perphenazine)、溴哌利多(Bromperidol)、替沃噻吨(cis-Thiothixene)、氯波必利(clebopride)、氯替平(Clorotepine)、多潘立酮(Domperidone)、氟哌利多(Droperidol)及其在药学上可接受的盐中的一种或几种，优选为舒必利(Sulpiride)及其在药学上可接受的盐。

所述的药学上可接受的盐是通过常规的化学方法从母体化合物合成的，所述母体化合物包含碱性的或酸性的部分。通常，所述盐是比如通过这些化合物的游离酸或碱形式和化学当量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂或在水和有机溶剂的混合物中反应而制备的。通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。酸加成盐的例子包含无机酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成盐如醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、安乃近和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的例子包含无机盐如钠、钾、钙和铵盐，以及有机的碱金属盐如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亚烃基乙醇胺、三乙醇胺和碱性的氨基酸盐。

根据本发明的一个方面，所述癌意味着包含肿瘤、瘤形成和任何其它的恶性组织或细胞。具体包括结肠癌或直肠癌，转移性结肠直肠癌，肺癌，非鳞状非小细胞肺癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，转移性HER2阴性乳腺癌，脑癌，成人成胶质细胞瘤，儿童成胶质细胞瘤，儿童抵抗性成胶质细胞瘤，胶质瘤，室管膜瘤，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，儿童成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，少突神经胶质瘤或脑膜瘤，肾癌如晚期肾细胞癌，膀胱癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，胃癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)，鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，唾液腺癌，或梭形细胞癌。其中所述的癌症优选为耐药性乳腺癌(细胞系：MCF-7/Adr)。

根据本发明的另一个方面，所述抗癌组合物中的有效量的两种非抗癌药物在相同时间或不同时间施用。在相同时间施用时，所述组合物中的各组分以同一或独立的制剂形式使用。在不同时间使用时，所述组合物的各组分可使用相同或不同的剂型。

根据本发明的一个方面，说明书通篇使用的术语“联合”或“联用”或“联合给药”或“联合用药”指的是包括在相同的或独立的药物制剂中的治疗剂在相同时间或不同时间的使用。

本发明的另一目的是提供一种抗癌制剂，其包括所述的具有协同治疗肿瘤作用的组合物和药学上的常规辅料，具体为有效量的两种非抗癌药物，所述一种非抗癌药物为地塞米松，所述的另一种非抗癌药物为DR2样受体拮抗剂。其中，地塞米松和所述DR2样受体拮抗剂可以为分别独立包装的制剂，也可以为混合后所制得的制剂，所述制剂包括片剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊、微球、注射液、脂质体、缓/控释制剂等。所述的药学上的常规辅料包括润滑剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、助溶剂等。

本发明的实现具有以下积极意义：

(1)通过一种或多种DR2样受体拮抗剂与地塞米松联合用于肿瘤的体内治疗，可显著抑制肿瘤体积的增大，其效果显著好于单独使用地塞米松的效果。因此，在保证相同抗癌活性的基础上，可以避免过量抗癌药的使用，减少了抗癌药物所致的治疗风险和毒副作用。同时，由于通常的抗癌药物价格昂贵，而本发明所述的组合物成本低廉，因而通过药物剂量的减少以及非抗癌药的使用，使得患者的治疗成本极大地降低。

(2)本发明的抗癌组合物包括两种非抗癌药物，所述其中一种非抗癌药为DR2样受体拮抗剂，该药物特异性作用于肿瘤干细胞，可有效对抗肿瘤的耐药、复发和转移。

附图说明

图1为SUL和DEX联合给药时雌性荷瘤裸鼠肿瘤的生长(n＝5)。耐阿霉素的人乳腺癌细胞(MCF-7/Adr)荷瘤裸鼠分别给予空白对照、SUL、DEX以及两种药物联合使用时肿瘤体积的生长曲线。

图2为SUL和DEX联合给药时雌性荷瘤裸鼠肿瘤的照片(n＝5)。耐阿霉素的人乳腺癌细胞(MCF-7/Adr)荷瘤裸鼠分别给予空白对照、SUL、DEX以及两种药物联合给药17天时肿瘤的实拍照片。

图3为SUL和DEX联合给药时雌性荷瘤裸鼠体重的变化(n＝5)。耐阿霉素的人乳腺癌细胞(MCF-7/Adr)荷瘤裸鼠分别给予空白对照、SUL、DEX以及两种药物联合使用时裸鼠的体重变化曲线。

图4为SUL和DEX联合给药时雌性荷瘤裸鼠肿瘤的生长(n＝5)。耐阿霉素的人乳腺癌细胞(MCF-7/Adr)荷瘤裸鼠分别给予空白对照、表阿霉素阳性对照、25mg/kgSUL、100mg/kgSUL、1mg/kg DEX、2mg/kg DEX、8mg/kg DEX、1mg/kg DEX与50mg/kg SUL、4mg/kg DEX与50mg/kgSUL、8mg/kg DEX与25mg/kg SUL、8mg/kg DEX与50mg/kg SUL、8mg/kg DEX与100mg/kg SUL联合使用时肿瘤体积的生长曲线。

图5为SUL和DEX联合给药时雌性荷瘤裸鼠肿瘤的照片(n＝5)。耐阿霉素的人乳腺癌细胞(MCF-7/Adr)荷瘤裸鼠分别给予空白对照、表阿霉素阳性对照、25mg/kg SUL、100mg/kgSUL、1mg/kg DEX、2mg/kg DEX、8mg/kg DEX、1mg/kg DEX与50mg/kg SUL、4mg/kg DEX与50mg/kg SUL、8mg/kg DEX与25mg/kg SUL、8mg/kg DEX与50mg/kg SUL、8mg/kg DEX与100mg/kg SUL联合给药17天时肿瘤的实拍照片。

图6为SUL和DEX联合给药时雌性荷瘤裸鼠体重的变化(n＝5)。耐阿霉素的人乳腺癌细胞(MCF-7/Adr)荷瘤裸鼠分别给予空白对照、表阿霉素阳性对照、25mg/kg SUL、100mg/kgSUL、1mg/kg DEX、2mg/kg DEX、8mg/kg DEX、1mg/kg DEX与50mg/kg SUL、4mg/kg DEX与50mg/kg SUL、8mg/kg DEX与25mg/kg SUL、8mg/kg DEX与50mg/kg SUL、8mg/kg DEX与100mg/kg SUL联合使用时裸鼠的体重变化曲线。

图7为SUL、DEX、7-OH-DPAT联合给药时雌性荷瘤裸鼠肿瘤的生长(n＝5)。耐阿霉素的人乳腺癌细胞(MCF-7/Adr)荷瘤裸鼠分别给予空白对照、7-OH-DPAT单药、8mg/kg DEX单药、8mg/kg DEX与100mg/kg SUL、8mg/kg DEX与100mg/kg SUL与7-OH-DPAT联合使用时裸鼠肿瘤体积的生长曲线。

图8为SUL、DEX、7-OH-DPAT联合给药时雌性荷瘤裸鼠肿瘤的照片(n＝5)。耐阿霉素的人乳腺癌细胞(MCF-7/Adr)荷瘤裸鼠分别给予空白对照、7-OH-DPAT单药、8mg/kg DEX单药、8mg/kg DEX与100mg/kg SUL、8mg/kg DEX与100mg/kg SUL与7-OH-DPAT联合给药17天时肿瘤的实拍照片。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，本发明人提供了下述的实施例，然而，这些实施例仅仅是作为说明性的目的而给出的，并且不解释为对本发明的限制，因为其中许多变化是可能的，而不脱离本发明的主旨和范围。本发明的组合物和方法虽然在特定实施方案加以描述，但所属技术领域的技术人员显而易见，可使所述组合物或/和方法的步骤或步骤的顺序发生变化，但不偏离本发明的概念和范畴。更具体来说，显而易见的在化学上和生物学上相关的其他药理过程类似的药物可以取代本文所述的药物，同时达到相同或相似的效果。所述技术领域的技术人员显而易见的对所有这种相似的替换或修饰都应被认为在本发明的范畴和概念内。

实施例1：

SUL和DEX联用对体内乳腺癌耐药移植瘤模型中肿瘤的抑制作用(单剂量)

本实施例研究了DR2样受体拮抗剂舒必利(SUL)和地塞米松(DEX)单用或两者合用对人乳腺癌细胞接种的裸鼠肿瘤生长的抑制作用。

Nu/nu裸鼠饲养一周后接种MCF-7/Adr细胞。取对数生长期的MCF-7/Adr细胞，经0.25％胰酶-0.53mmol/L EDTA溶液消化制备成单细胞悬液，1,000rpm离心5min，细胞用PBS洗两次，用PBS调整细胞密度为1×10⁷个/ml。在无菌条件下于裸鼠左侧第二对乳腺皮下脂肪垫皮下注射0.2ml细胞悬液(约2×10⁶个细胞)。用游标卡尺测量肿瘤的长径(D_max)和短径(D_min)，计算肿瘤体积V(V＝D_max×D_min ²/2)。

将MCF-7/Adr细胞原位接种到20只nu/nu裸鼠乳腺位置，得到异种移植的乳腺癌肿瘤模型，当裸鼠的平均肿瘤体积约为50mm³时，随机分为4组，每组5只。SUL的给药方式为口服灌胃，药物溶剂为45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液；DEX的给药方式为口服灌胃，药物溶剂为玉米油。给药方案如下：(1)空白对照组：每天灌胃45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃玉米油0.1mL；(2)SUL组：每天灌胃含SUL的45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃玉米油0.1mL，SUL给药剂量为100mg/kg；(3)DEX组：每天灌胃45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃含DEX的玉米油溶液0.1mL，DEX给药剂量为8mg/kg；(4)联用组：每天灌胃含SUL的45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃含DEX的玉米油溶液0.1mL，SUL给药剂量为100mg/kg，DEX给药剂量为8mg/kg。各组均每天给药一次，给药前测定肿瘤体积并称量裸鼠体重。

结果显示(图1，图2)：SUL单用对肿瘤体积没有显著的抑制作用，但SUL与DEX联用时的肿瘤体积显著低于DEX单用时的肿瘤体积，说明SUL与DEX联用能显著抑制肿瘤组织的生长。而在体重方面，对裸鼠体重没有显著影响(图3)。

讨论：在肿瘤研究过程中，裸鼠体重常作为考察药物毒副作用的指标，因此，本实施例同样考察了裸鼠体重的变化，用以说明SUL与DEX联合使用时无明显毒副作用。单独使用SUL对肿瘤体积没有明显的抑制作用，在现有临床应用中SUL不作为抗肿瘤药使用，且尚无研究报导其在肿瘤治疗中的作用，因此，相关领域的技术人员在本发明之前无法预料到SUL与DEX联合使用具有显著的抑制肿瘤组织生长的作用。

实施例2：

SUL和DEX联用对体内乳腺癌耐药移植瘤模型中肿瘤的抑制作用(多剂量)

本实施例研究了DR2样受体拮抗剂舒必利(SUL)和地塞米松(DEX)单用或两者合用(多个剂量组合)对人乳腺癌细胞接种的裸鼠肿瘤生长的抑制作用。

将MCF-7/Adr细胞原位接种到60只nu/nu裸鼠乳腺位置，得到异种移植的乳腺癌肿瘤模型，当裸鼠的平均肿瘤体积约为50mm³时，随机分为12组，每组5只。SUL的给药方式为口服灌胃，药物溶剂为45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液；DEX的给药方式为口服灌胃，药物溶剂为玉米油。给药方案如下：(1)空白对照组：每天灌胃45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃玉米油0.1mL；(2)SUL 25mg/kg组：每天灌胃含SUL的45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃玉米油0.1mL，SUL给药剂量为25mg/kg；(3)SUL100mg/kg组：每天灌胃含SUL的45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃玉米油0.1mL，SUL给药剂量为100mg/kg；(4)DEX 1mg/kg组：每天灌胃45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃含DEX的玉米油溶液0.1mL，DEX给药剂量为1mg/kg；(5)DEX 2mg/kg组：每天灌胃45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃含DEX的玉米油溶液0.1mL，DEX给药剂量为2mg/kg；(6)DEX 8mg/kg组：每天灌胃45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃含DEX的玉米油溶液0.1mL，DEX给药剂量为8mg/kg；(7)联用组1：每天灌胃含SUL的45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃含DEX的玉米油溶液0.1mL，SUL给药剂量为50mg/kg，DEX给药剂量为1mg/kg；(8)联用组2：每天灌胃含SUL的45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃含DEX的玉米油溶液0-1mL，SUL给药剂量为50mg/kg，DEX给药剂量为4mg/kg；(9)联用组3：每天灌胃含SUL的45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃含DEX的玉米油溶液0.1mL，SUL给药剂量为25mg/kg，DEX给药剂量为8mg/kg；(10)联用组4：每天灌胃含SUL的45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃含DEX的玉米油溶液0.1mL，SUL给药剂量为50mg/kg，DEX给药剂量为8mg/kg；(11)联用组5：每天灌胃含SUL的45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃含DEX的玉米油溶液0.1mL，SUL给药剂量为100mg/kg，DEX给药剂量为8mg/kg；(12)阳性对照组：每三天尾静脉注射含表阿霉素的生理盐水溶液0.1mL，表阿霉素给药剂量为4mg/kg。除阳性对照组外，各组均每天给药一次，阳性对照组每三天给药一次，各组给药前测定肿瘤体积并称量裸鼠体重。

结果显示(图4，图5)：阳性对照组表阿霉素对肿瘤的抑制效果不够明显，说明该肿瘤的耐药性；25mg/kg和100mg/kg SUL单用均对裸鼠肿瘤体积没有显著抑制作用，但50mg/kgSUL与1mg/kg DEX联用对裸鼠肿瘤体积的抑制效果好于1mg/kg DEX单用；50mg/kg SUL与4mg/kg DEX联用对裸鼠肿瘤体积的抑制效果好于8mg/kg DEX单用；25mg/kg、50mg/kg、100mg/kgSUL与8mg/kg DEX联用对裸鼠肿瘤体积的抑制效果均好于8mg/kg DEX单用，说明SUL与DEX联用能显著抑制肿瘤组织的生长，且SUL和DEX均在一定范围内表现出剂量依赖性。而在体重方面，SUL与DEX联用对裸鼠体重没有显著影响(图6)。

讨论：表阿霉素是临床常用抗肿瘤药物，4mg/kg表阿霉素(每三天1次，尾静脉注射)在裸鼠抗肿瘤治疗中属于较高剂量，而本实施例中，该剂量表阿霉素对肿瘤的抑制效果不明显，说明该肿瘤具有较强的耐药性，而SUL与DEX联合使用能显著抑制肿瘤的生长，说明本发明的抗癌组合物对耐药性肿瘤同样有效。

实施例3：

抗癌组合物中SUL的体内作用机制验证

本实施例研究了DR2样受体激动剂7-OH-DPAT与DR2样受体拮抗剂舒必利(SUL)及地塞米松(DEX)单用或合用对人乳腺癌细胞接种的裸鼠肿瘤生长的抑制作用。

将MCF-7/Adr细胞原位接种到25只nu/nu裸鼠乳腺位置，得到异种移植的乳腺癌肿瘤模型，当裸鼠的平均肿瘤体积约为50mm³时，随机分为5组，每组5只。SUL的给药方式为口服灌胃，药物溶剂为45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液；DEX的给药方式为口服灌胃，药物溶剂为玉米油；7-OH-DPAT的给药方式为瘤内注射，药物溶剂为生理盐水。给药方案如下：(1)空白对照组：每天灌胃45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃玉米油0.1mL，同时瘤内注射生理盐水0.1mL；(2)：7-OH-DPAT单用组：每天灌胃45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃玉米油0.1mL，同时瘤内注射含7-OH-DPAT的生理盐水0.1mL，7-OH-DPAT给药剂量为1mg/kg；(3)DEX gmg/kg组：每天灌胃45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃含DEX的玉米油溶液0.1mL，同时瘤内注射生理盐水0.1mL，DEX给药剂量为8mg/kg；(4)DEX 8mg/kg与SUL 100mg/kg联用组：每天灌胃含SUL的45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃含DEX的玉米油溶液0.1mL，同时瘤内注射生理盐水0.1mL，SUL给药剂量为100mg/kg，DEX给药剂量为8mg/kg；(5)DEX 8mg/kg、SUL 100mg/kg、7-OH-DPAT三者联用组：每天灌胃含SUL的45％(w/v)2-羟丙基-β-环糊精水溶液0.1mL，同时灌胃含DEX的玉米油溶液0.1mL，同时瘤内注射含7-OH-DPAT的生理盐水0.1mL，SUL给药剂量为100mg/kg，DEX给药剂量为8mg/kg，7-OH-DPAT给药剂量为1mg/kg。各组均每天给药一次，给药前测定肿瘤体积并称量裸鼠体重。

结果显示(图7、图8)：7-OH-DPAT单用对裸鼠肿瘤体积没有显著影响，8mg/kg DEX与100mg/kg SUL联用对裸鼠肿瘤体积有明显的抑制作用，其效果显著好于8mg/kg DEX单用的肿瘤抑制效果，而8mg/kg DEX、100mg/kg SUL、7-OH-DPAT三者联用对裸鼠肿瘤体积的抑制作用明显减弱，其对肿瘤体积的效果与8mg/kgDEX单用的肿瘤抑制效果相当，说明本发明涉及的抗癌组合物中SUL的作用机制确为抑制DR2样受体。

讨论：SUL为DR2样受体拮抗剂，而7-OH-DPAT为DR2样受体特异性激动剂，本实施例采用7-OH-DPAT与本发明涉及的抗癌组合物联用，旨在由7-OH-DPAT中和SUL对DR2样受体的拮抗性验证SUL在本发明中的作用机制。由实施例3的结果可知，SUL和DEX联合使用产生协同增效作用的机理在于SUL作为DR2样受体拮抗剂的作用，因而对于其他能够产生DR2样受体拮抗作用的药物，例如三氟拉嗪(Trifluoperazine)、硫利达嗪(Thioridazine)、利培酮(Risperidone)、布他拉莫(Butaclamol)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、氯氮平(Clozapine)、依替必利(Eticlopride)、氟哌啶醇(Haloperidol)、奈莫必利(Nemonapride)、雷氯必利(Raclopride)、螺哌隆(Spiperone)、三氟噻吨(Flupenthixol)、氨磺必利(Amisulpride)、阿扎哌隆(Azaperone)、苯哌利多(Benperidol)、奋乃静(Perphenazine)、溴哌利多(Bromperidol)、替沃噻吨(cis-Thiothixene)、氯波必利(clebopride)、氯替平(Clorotepine)、多潘立酮(Domperidone)、氟哌利多(Droperidol)及其在药学上可接受的盐，根据本领域一般技术人员的知识，能够合理得出这些药物和地塞米松联合使用，同样也会由于其对DR2样受体的拮抗，将产生联合增效的作用。

Claims

1.一种具有协同增效作用的抗癌组合物，其特征在于，该组合物包括至少两类药物。

2.根据权利要求1所述的具有协同增效作用的抗癌组合物，其特征在于，所述的两类药物为非抗癌药物，其中至少包括地塞米松。

3.根据权利要求1所述的具有协同增效作用的抗癌组合物，其特征在于，所述抗癌组合物包括地塞米松和至少一种DR2样受体拮抗剂。

4.根据权利要求3所述的具有协同增效作用的抗癌组合物，其特征在于，所述DR2样受体拮抗剂包括但不限制为舒必利(Sulpiride)、三氟拉嗪(Trifluoperazine)、硫利达嗪(Thioridazine)、利培酮(Risperidone)、布他拉莫(Butaclamol)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、氯氮平(Clozapine)、依替必利(Eticlopride)、氟哌啶醇(Haloperidol)、奈莫必利(Nemonapride)、雷氯必利(Raclopride)、螺哌隆(Spiperone)、三氟噻吨(Flupenthixol)、氨磺必利(Amisulpride)、阿扎哌隆(Azaperone)、苯哌利多(Benperidol)、奋乃静(Perphenazine)、溴哌利多(Bromperidol)、替沃噻吨(cis-Thiothixene)、氯波必利(clebopride)、氯替平(Clorotepine)、多潘立酮(Domperidone)、氟哌利多(Droperidol)及其在药学上可接受的盐中的一种或几种，优选为舒必利(Sulpiride)及其在药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1所述的具有协同增效作用的抗癌组合物，其特征在于，所述组合物包括地塞米松和舒必利，或其两者在药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1所述的具有协同增效作用的抗癌组合物，其特征在于，所述癌为实体癌，优选为乳腺癌，膀胱癌，宫颈癌，结肠癌，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)，非鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，晚期肾细胞癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌，其中所述的癌优选为乳腺癌，更优选为耐药性乳腺癌。

7.一种具有抗癌作用的药物制剂，包括权利要求1所述的抗癌组合物和药剂学的常规辅料，该药物制剂的剂型为药剂学领域的常规剂型，其中不同种类的药物单独包装或共同包装，不同种类的药物为同一剂型或不同剂型。

8.根据权利要求7所述的药物制剂的制备方法，包括使用权利要求1所述的抗癌组合物，其中不同的药物单独或者混合后使用。

9.一种治疗癌症的方法，包括将权利要求1-6中的抗癌组合物或权利要求7的药物制剂应用于癌症患者，尤其是乳腺癌患者，更尤其是耐药性乳腺癌患者的步骤。

10.权利要求1-6中任一项所述的具有协同增效作用的抗癌组合物在制备抗癌药物中的应用。