CN103179967B - 抗肿瘤药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种包含牛蒡苷元和酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤药物组合物或成套药盒。本发明的牛蒡苷元和酪氨酸激酶抑制剂联合使用在抑制肿瘤，尤其是诸如非小细胞肺癌之类的实体瘤和白血病方面具有显著的协同作用，同时还可以降低酪氨酸激酶抑制剂的毒副作用和耐药性。

Description

抗肿瘤药物组合物
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物组合物和成套药盒及其用途。
背景技术
肿瘤性疾病、尤其恶性肿瘤是一类严重危害人类健康的常见病、多发病。据世界卫生组织报告，每年全球恶性肿瘤新发病例1000多万，死亡病例700多万，占总死亡人数的12％，在多数发达国家这一数字可达25％。如果这一趋势得不到改善，预期到2020年，全球每年新发病例将达1500万；肿瘤病人总数在发展中国家将增长73％，而发达国家增长29％。
临床上肿瘤的治疗主要包括外科手术治疗、放射治疗、化学治疗以及中医药治疗等，其中，中医药治疗收效甚微，通常仅作为辅助治疗，外科手术治疗和放射治疗对病人的伤害性大，易复发，化学治疗伤害性较小，但与外科手术治疗和放射治疗相比效果较不显著，且毒副作用大。因此，人们期望寻求效果显著且毒副作用小的化学治疗药物。
牛蒡苷元(arctigenin)属于木脂素类化合物，目前，已有文献报道牛蒡苷元具有如下药理活性：1)抗炎及免疫调节作用；2)抗病毒(包括HIV-1与流感病毒)作用；3)诱导肿瘤细胞凋亡的作用；4)对肾病及糖尿病、糖尿病并发症的治疗作用；5)热休克反应抑制作用；6)神经保护作用；7)扩张血管作用；8)血小板活化因子拮抗作用；9)抗老年性痴呆的作用；10)抑制K+引起的挛缩的作用等。比如，ChoJY，etal.Immunomodulatoryeffectofarctigenin，alignancompoundontumornecrosisfactor-αandnitricoxideproduction，andlymphocyteproliferation[J].JPharmPharmcol.1999；51(11)：1267-1273公开了牛蒡苷元具有抗炎及免疫调节作用；GaoY，etal.Activityofinvitroanti-influenzavirusofarctigenin[J].ChineseTraditionalandHerbalDrugs(《中草药》).2002；33(8)：724-726.公开了牛蒡苷元具有抗病毒的作用；KimSH，etal.HepatoprotectivedibenzylbutyrolactonelignansofTorreyanuciferaagainstCC14-inducedtoxicityinprimaryculturedrathepatocytes[J].BiolPharmBull.2003；26(8)：1202-1205公开了牛蒡苷元具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。王潞等，“牛蒡子苷及牛蒡苷子苷元的药理作用研究进展”(《中草药》，第39卷第3期，2008年，467-450页)公开了牛蒡苷元具有抗肺癌的活性，其中以4-硝基喹啉-N-氧化剂为引发剂，以甘油为促进剂，诱发大鼠肺癌，进行大鼠肺癌的二相癌变试验，结果表明牛蒡苷元具有抗大鼠肺癌的活性。
酪氨酸激酶抑制剂作为一类选择性靶向治疗剂，因在临床上抗肿瘤效果显著而逐渐成为抗肿瘤研究的一大热点。其可作为ATP与酪氨酸蛋白激酶结合的竞争性抑制剂，从而影响酪氨酸激酶活化，也可作为酪氨酸的类似物阻断表皮生长因子受体的肽位点和酪氨酸蛋白激酶的编码，抑制细胞增殖，最终促进细胞凋亡。目前临床上广泛使用的酪氨酸激酶抑制剂有厄洛替尼、吉非替尼以及伊马替尼等。其中，厄洛替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的自磷酸化反应抑制信号转导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和活化。吉非替尼是一种口服有效的选择性酪氨酸酶抑制剂，通过与ATP竞争性结合细胞外的配体，阻断酪氨酸激酶的活化过程，抑制表皮生长因子受体激活，从而抑制细胞增殖和血管生成，促进肿瘤细胞凋亡。这些酪氨酸激酶抑制剂单独应用普遍存在一些严重问题。首先，它们的毒副作用很大。诸如显著的恶心、呕吐或腹泻等。以厄洛替尼为例，50％以上的临床使用者都会发生不同程度的皮肤不良反应以及消化系统疾病等。毒副作用的大小往往与该种药物的使用剂量过大相关，例如，厄洛替尼的口服剂量为150mg/d，吉非替尼的口服剂量为250mg／d，甲磺酸伊马替尼的口服剂量更是高达400mg-600mg／d。其次，它们容易产生耐药性，这与长期高剂量使用密切相关。以甲磺酸伊马替尼为例，长期大剂量服用会导致BCR-ABL蛋白激酶域内的点突变，导致甲磺酸伊马替尼与之亲和力下降，从而产生甲磺酸伊马替尼的耐药性。
目前，基于对单一药物产生耐药性以及严重毒副作用的考虑而往往选择联合应用抗肿瘤药物，但是并非所有的抗肿瘤药物都适合采取联合用药的形式。临床上有将酪氨酸激酶抑制剂与其他化疗药物联合使用的尝试，但仍存在毒副作用大等缺陷。
例如，当甲磺酸伊马替尼与高三尖杉酯碱联合使用时，可发生一过性的肝毒性，如转氨酶升高及高胆红素血症(李玉峰，丁帮和等.伊马替尼联合高三尖杉酯碱治疗初诊慢性髓细胞性白血病疗效观察[J].东南大学学报，2009，28(5)：430-432)。GiacconeG等，Gefitinibincombinationwithgemcitabineandcisplatininadvancednon-small-celllungcancer：aphaseIIItrial-INTACTl，JClinOncol.Mar1，2004vol.22no.5，777-784一文中公开了吉非替尼、顺铂和吉西他滨联合用药治疗晚期非小细胞肺癌的技术方案。UlrichGatzemeier等，PhaseIIIStudyofErlotinibinCombinationWithCisplatinandGemcitabineinAdvancedNon-Small-CellLungCancer：TheTarcevaLungCancerInvestigationTrial，JCOApril20，2007vol.25no.12，1545-1552一文中公开了厄洛替尼、顺铂和吉西他滨联合用药用于治疗晚期非小细胞肺癌的技术方案。后两篇文献中采用的另外两种化疗药物顺铂和吉西他滨均毒性较强，虽然联合用药具有一定协同作用，但毒副作用仍较明显。当前，在众多的抗肿瘤药物中选择合适的药物与酪氨酸激酶抑制剂联合使用以期获得增进疗效、同时使酪氨酸激酶抑制剂毒副作用和耐药性降至最小的工作是十分必要的，困难也是相当大的。
发明内容
基于本领域中存在的上述问题，一方面，本发明提供了一种抗肿瘤药物组合物，它含有如下活性组分：
(1)牛蒡苷元；和
(2)酪氨酸激酶抑制剂。
根据一种优选实施方式，本发明的药物组合物中所述酪氨酸激酶抑制剂与牛蒡苷元的重量比为(0.005-100)：1。
根据另一种优选实施方式，本发明的药物组合物中所述酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼或其可药用盐、伊马替尼或其可药用盐、或厄洛替尼或其可药用盐，优选地，所述伊马替尼的可药用盐为其甲磺酸盐。
根据另一种优选实施方式，在本发明的药物组合物中，当所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼或其可药用盐时，伊马替尼或其可药用盐以伊马替尼计与牛蒡苷元的重量比为(0.01-100)：1；当所述酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼或其可药用盐时，吉非替尼或其可药用盐以吉非替尼计与牛蒡苷元的重量比为(0.005-50)：1；当所述酪氨酸激酶抑制剂为厄洛替尼或其可药用盐时，厄洛替尼或其可药用盐以厄洛替尼计与牛蒡苷元的重量比为(0.05-25)：1。
根据另一种优选实施方式，本发明药物组合物的剂型是适于胃肠道或非胃肠道给药的剂型，优选片剂、乳剂、微乳制剂、胶囊剂、滴丸或软胶囊，更优选微乳制剂，所述微乳制剂的平均粒径优选为15-80nm。
根据另一种优选实施方式，在本发明的药物组合物中，所述牛蒡苷元或酪氨酸激酶抑制剂以其游离酸或游离碱计，每一制剂单位中牛蒡苷元的含量为1mg-200mg，酪氨酸激酶抑制剂的含量为2mg-100mg。
另一方面，本发明还提供了一种抗肿瘤成套药盒，它含有如下活性组分：
(1)牛蒡苷元；和
(2)酪氨酸激酶抑制剂。
上述两种活性组分可以作为混合后的组合物存在于成套药盒中，也可以分别以单独形式存在于成套药盒中，无论以何种方式存在于成套药盒中，其联合使用最终均能体现协同抗肿瘤作用，并且毒副作用和耐药性显著降低。
根据一种优选实施方式，本发明所述成套药盒中酪氨酸激酶抑制剂与牛蒡苷元的重量比为(0.005-100)：1。
根据另一种优选实施方式，本发明所述成套药盒中所述酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼或其可药用盐、伊马替尼或其可药用盐、或厄洛替尼或其可药用盐，优选地，所述伊马替尼的可药用盐为其甲磺酸盐。
根据另一种优选实施方式，在本发明所述成套药盒中，当所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼或其可药用盐时，伊马替尼或其可药用盐以伊马替尼计与牛蒡苷元的重量比为(0.01-100)：1；当所述酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼或其可药用盐时，吉非替尼或其可药用盐以吉非替尼计与牛蒡苷元的重量比为(0.005-50)：1；当所述酪氨酸激酶抑制剂为厄洛替尼或其可药用盐时，厄洛替尼或其可药用盐以厄洛替尼计与牛蒡苷元的重量比为(0.05-25)：1。
根据另一种优选实施方式，本发明所述成套药盒中，当两种活性组分以其组合物形式存在于药盒中时，其剂型是适于胃肠道或非胃肠道给药的剂型，优选片剂、乳剂、微乳制剂、胶囊剂、滴丸或软胶囊，更优选微乳制剂，所述微乳制剂的平均粒径优选为15-80nm，当两种活性组分以单独形式存在于药盒中时，其剂型是适于胃肠道或非胃肠道给药的剂型，优选片剂、乳剂、微乳制剂、胶囊剂、滴丸或软胶囊，其中牛蒡苷元更优选微乳制剂，所述微乳制剂的平均粒径优选为15-80nm，酪氨酸激酶抑制剂更优选片剂。
根据另一种优选实施方式，在本发明所述成套药盒中，所述牛蒡苷元或酪氨酸激酶抑制剂以其游离酸或游离碱计，以组合物或单独形式存在的牛蒡苷元在每一制剂单位中的含量为1mg-200mg，以组合物或单独形式存在的酪氨酸激酶抑制剂在每一制剂单位中的含量为2mg-100mg。
根据一种实施方式，所述成套药盒中两种药物活性组分可以同时给药，也可以顺次给药，当顺次给药时，两种药物活性组分给药间隔不超过3个小时。
另外，所述成套药盒还包括使用说明书。
又一方面，本发明提供了所述药物组合物或成套药盒在制备治疗或预防抗肿瘤药物中的用途，优选地，所述肿瘤为实体肿瘤或白血病，更优选地，所述实体肿瘤选自乳腺癌、肺癌、直肠癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、宫颈癌、胰腺癌、食管癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、膀胱癌、皮肤癌、头颈部癌、支气管肺癌、大肠癌以及非小细胞肺癌，所述白血病选自急性早幼粒白血病、慢性粒细胞白血病以及维甲酸耐药早幼粒白血病，最优选地，所述肿瘤为非小细胞肺癌。
再一方面，本发明提供了一种肿瘤的治疗或预防方法，该方法是向患有肿瘤或处于患肿瘤危险中的人或动物施用上述药物组合物或成套药盒，优选地，所述肿瘤为实体肿瘤或白血病，更优选地，所述实体肿瘤选自乳腺癌、肺癌、直肠癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、宫颈癌、胰腺癌、食管癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、膀胱癌、皮肤癌、头颈部癌、支气管肺癌、大肠癌以及非小细胞肺癌，所述白血病选自急性早幼粒白血病、慢性粒细胞白血病以及维甲酸耐药早幼粒白血病，最优选地，所述肿瘤为非小细胞肺癌。
根据上述治疗或预防方法的优选实施方式，所述成套药盒中两种药物活性组分可以同时给药，也可以顺次给药，当顺次给药时，两种药物活性组分给药间隔不超过3个小时。
令人惊讶地，本发明人发现，通过将从天然植物牛蒡子中提取的具有低毒特性的牛蒡苷元与酪氨酸激酶抑制剂组合而提供的药物组合物或成套药盒与单药或某些其它联合用药相比，在抑制肿瘤、特别是诸如非小细胞肺癌之类的实体瘤和白血病方面具有显著的协同作用，同时降低酪氨酸激酶抑制剂毒副作用和耐药性。本发明所提供的抗肿瘤药物组合物或成套药盒，成分清楚、制备工艺简单，可单独用于肿瘤的治疗，亦可配合放疗、手术使用。本发明的抗肿瘤药物组合物和成套药盒为抗肿瘤治疗或预防提供了新的思路，具有良好的应用前景。
具体实施方式
以下通过实施例的方式进一步描述本发明，但应理解本发明不仅仅限于以下实施例。
实验材料与设备：
本领域技术人员应知道，本发明的抗肿瘤药物组合物或成套药盒中包含的活性组分牛蒡苷元和酪氨酸激酶抑制剂可分别通过商业途径获得，也可通过本领域的公知技术制得。
本发明抗肿瘤药物组合物或药盒的通用制备方法如下：
1、将称重的药用辅料放入容器中，加溶剂溶解均匀，溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。
2、按一定重量百分比加入称重的单方或复方抗肿瘤活性组分重新摇匀。
3、去除溶剂，真空干燥或低温干燥法均可。
4、将干燥后的固体组合物制成各种形状。
5、分装灭菌备用。
上述工艺可根据具体剂型适当调整，必要时可省略或增加相关工艺步骤。药用辅料在<<药用辅料大全>>(第123页，四川科学技术出版社，1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。本发明抗肿瘤药物组合物或成套药盒所用的药用辅料为本领域技术人员已知的常用辅料。例如，制备微乳制剂常用的药用辅料包括但不限于大豆油、聚氧乙烯-23-月桂基醚、1，2-丙二醇、氢化椰油甘油脂、月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯、聚乙二醇3350、红花油、棉子油、十甘油单硬脂酸酯；制备滴丸制剂常用的药用辅料包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇1000；制备胶囊制剂常用的药用辅料包括但不限于乳糖和玉米淀粉。制备软胶囊制剂常用的可药用载体包括但不限于中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、1，2-丙二醇等。
本发明的抗肿瘤药物组合物或成套药盒的给药途径包括胃肠道途径和非胃肠道途径，非胃肠道途径包括但不限于皮下、皮内、动脉、静脉、肌肉、关节、鞘内、颅内、胸腔、腹腔内注射或滴注，经鼻、经颊、舌下、气管、尿道、直肠或病灶局部给药等。
对于本发明抗肿瘤药物组合物或成套药盒的给药时间和给药次数需要根据具体病情而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对小鼠的非小细胞肺癌的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
实施例1：本发明药物组合物微乳制剂
制备工艺：称取处方量大豆油、聚氧乙烯-23-月桂基醚、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、吉非替尼溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清溶液，即为牛蒡苷元与吉非替尼药物组合物微乳制剂。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为15nm。
实施例2：本发明药物组合物微乳制剂
制备工艺：称取处方量氢化椰油甘油脂、月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇3350，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、吉非替尼溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清溶液，即为牛蒡苷元与吉非替尼药物组合物微乳制剂。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为40nm。
实施例3：本发明药物组合物微乳制剂
制备工艺：称取处方量红花油、聚氧乙烯-23-月桂基醚、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、吉非替尼溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清溶液，即为牛蒡苷元与吉非替尼药物组合物微乳制剂。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为36nm。
实施例4：本发明药物组合物微乳制剂
制备工艺：称取处方量棉子油、十甘油单硬脂酸酯、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、厄洛替尼溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清溶液，即为牛蒡苷元与厄洛替尼药物组合物微乳制剂。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为80nm。
实施例5：本发明药物组合物微乳制剂
制备工艺：称取处方量大豆油、十甘油单硬脂酸酯、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、厄洛替尼溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清溶液，即为牛蒡苷元与厄洛替尼药物组合物微乳制剂。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为47nm。
实施例6：本发明药物组合物微乳制剂
制备工艺：称取处方量大豆油、十甘油单硬脂酸酯、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、厄洛替尼溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清溶液，即为牛蒡苷元与厄洛替尼药物组合物微乳制剂。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为58nm。
实施例7：本发明药物组合物微乳制剂
制备工艺：称取处方量大豆油、十甘油单硬脂酸酯、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、甲磺酸伊马替尼溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与甲磺酸伊马替尼的微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为56nm。
实施例8：本发明药物组合物滴丸制剂
制备工艺：称取处方量过100目筛的牛蒡苷元和厄洛替尼，加入已在水浴上加热熔融的含处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇1000的混合液中，充分搅拌，使之均匀，装入滴瓶中，于95±2℃的条件下滴制；滴入盛有4-6mL的甲基硅油的玻璃冷凝柱内，成型后取出，用吸水纸吸去黏附的甲基硅油，即得。
实施例9：本发明药物组合物肠溶软胶囊制剂
制备工艺：称取处方量中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、1，2-丙二醇、无水乙醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、伊马替尼溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元伊马替尼微乳浓缩物。将上述所得的微乳浓缩物加水按照1：10-20的重量比稀释至澄清溶液，即得软胶囊微乳内容物。称取处方量明胶、甘油、纯化水，混合均匀后压制成胶皮，再称取处方量的EudragitL30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉、纯化水混合均匀制得肠溶包衣液。将含有牛蒡苷元和伊马替尼的软胶囊微乳内容物用胶皮包裹制成软胶囊，并在软胶囊上包肠衣制得肠溶软胶囊。
实施例10：本发明药物组合物胶囊制剂
制备工艺：将牛蒡苷元100g、吉非替尼5g、乳糖120g和玉米淀粉130g在混合机中混合10-15分钟，加入硬脂酸镁5g混合1-3分钟，装入1000粒胶囊壳即可。
实施例11：本发明药物组合物微乳制剂
制备工艺同实施例7。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为39nm。
实施例12：本发明药物组合物微乳制剂
制备工艺同实施例7。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为58nm。
实施例13：本发明药物组合物的体外抑瘤作用
所用的肿瘤细胞包括白血病细胞(HL-60)、乳腺癌细胞(MCF-7)、肺癌细胞(Calu-3)、直肠癌细胞(Colo320)、结肠癌细胞(HCT-8)、卵巢癌细胞(SK-OV-3)、肝癌细胞(HepG2)、胃癌细胞(SGC-7901)、前列腺癌细胞(DU145)和宫颈癌细胞(Hela)，以上细胞均来自中国山东省鲁南制药集团股份有限公司新药药理中心细胞培养室。将牛蒡苷元及酪氨酸激酶抑制剂(其用量如表1所示)加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果见表1。
表1：本发明药物组合物的体外抑瘤作用
注：A为200ng／ml的牛蒡苷元，B为10μg/ml吉非替尼、C为10μg/ml厄洛替尼、D为10μg／ml伊马替尼。
从表1可以看出，酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼与牛蒡苷元组成组合物肿瘤抑制率显著高于酪氨酸激酶抑制剂单药组，也显著高于牛蒡苷元组，牛蒡苷元和酪氨酸激酶抑制剂在实体肿瘤抑制方面存在协同作用。
实施例14：本发明药物组合物对人非小细胞肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的影响
1、材料与方法
1.1、细胞株
人非小细胞肺癌细胞株A549细胞株购自武汉大学中国典型培养物保藏中心(中国湖北省武汉市)。
1.2、药品和试剂
RPMI-1640培养基，购自Gibeo公司；新生小牛血清，购自杭州四季青生物工程材料有限公司；0.25％胰蛋白酶，购自Sigma公司。
1.3、人非小细胞肺癌裸鼠移植瘤治疗实验
SPF级BALB／c-nu小鼠228只，中国药品生物制品检定所提供(SCXKII-00-0010)，6周龄，重量16g-18g。取对数生长期A549细胞，用无菌PBS调整A549细胞浓度为3×107个／mL，在各BALB／c-nu小鼠背部皮下接种A549细胞0.1ml，待皮下移植瘤体积达75mm3左右时(约l0d)，按瘤体积和荷瘤鼠体重均衡原则分为19组，每组12只。各治疗组药物用相当于每只小鼠体重5％的生理盐水溶解以后灌胃给药。
阴性对照组：灌胃给药相当于每只小鼠体重5％的生理盐水。
牛蒡苷元低量组：灌胃给药0.1mg／kg·d牛蒡苷元；
牛蒡苷元中量组：灌胃给药25mg/kg·d牛蒡苷元；
牛蒡苷元高量组：灌胃给药100mg/kg·d牛蒡苷元；
吉非替尼组：灌胃给药25mg／kg·d
厄洛替尼组：灌胃给药25mg／kg·d
伊马替尼组：灌胃给药25mg／kg·d
牛蒡苷元+吉非替尼A组：灌胃给药0.1mg／kg·d牛蒡苷元+5mg／kg·d吉非替尼；
牛蒡苷元+吉非替尼B组：灌胃给药25mg／kg·d牛蒡苷元+25mg／kg·d吉非替尼；
牛蒡苷元+吉非替尼C组：灌胃给药100mg／kg·d牛蒡苷元+5mg／kg·d吉非替尼；
牛蒡苷元+吉非替尼D组：灌胃给药100mg／kg·d牛蒡苷元+0.5mg／kg·d吉非替尼；
牛蒡苷元+厄洛替尼A组：灌胃给药0.1mg／kg·d牛蒡苷元+2.5mg／kg·d厄洛替尼；
牛蒡苷元+厄洛替尼B组：灌胃给药25mg／kg·d牛蒡苷元+25mg／kg·d厄洛替尼；
牛蒡苷元+厄洛替尼C组：灌胃给药25mg／kg·d牛蒡苷元+2.5mg／kg·d厄洛替尼；
牛蒡苷元+厄洛替尼D组：灌胃给药100mg／kg·d牛蒡苷元+5mg／kg·d厄洛替尼；
牛蒡苷元+伊马替尼A组：灌胃给药0.1mg／kg·d牛蒡苷元+10mg／kg·d伊马替尼；
牛蒡苷元+伊马替尼B组：灌胃给药1mg／kg·d牛蒡苷元+20mg／kg·d伊马替尼；
牛蒡苷元+伊马替尼C组：灌胃给药25mg／kg·d牛蒡苷元+25mg／kg·d伊马替尼；牛蒡苷元+伊马替尼D组：灌胃给药100mg／kg·d牛蒡苷元+1mg／kg·d伊马替尼；
每日给药1次，共计8次，给药期间每4日用游标卡尺测量移植瘤最长径(L)和最短径(w)。末次给药48h后脱臼处死小鼠，切除移植瘤，称取瘤重。抑瘤率(％)IR=(1-实验组瘤重均值／对照组瘤重均值)×100％。通过用药前后瘤重的比较来体现药物对人肺癌A549细胞裸鼠抑制瘤生长的影响。记录不良反应发生情况，不良反应为呕吐、恶心、腹泻、皮肤瘙痒和水肿，根据治疗的时间进程，尤其记录常见的腹泻和水肿的不良反应发生情况，计算不良反应发生率。不良反应发生率=出现上述不良反应的动物数／该实验组动物总数×100％。
1.4、统计学处理
数据以均数±标准差(X±S)表示，采用SPSS15.0软件进行方差分析。
2、试验结果(见表2)
表2：本发明药物组合物对人非小细胞肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的影响
——无效果
*与阴性对照组相比，p＜0.05；**与阴性对照组相比，p＜0.01；
##与吉非替尼组相比，p＜0.01；$$与厄洛替尼组相比，p＜0.01；
&&与伊马替尼组相比，p＜0.01；&与伊马替尼组相比，p＜0.05；
■■与牛蒡苷元低量组相比，p＜0.01；▲▲与牛蒡苷元中量组相比，p＜0.01；◆◆与牛蒡苷元高量组相比，p＜0.01；
■与牛蒡苷元低量组相比，p＜0.05；▲与牛蒡苷元中量组相比，p＜0.05；
◆与牛蒡苷元高量组相比，p＜0.05。
表2中的试验结果表明：
(1)与阴性对照组相比，各治疗组对人非小细胞肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用均具有显著性差异(p＜0.05)或极显著性差异(p＜0.01)。
(2)与吉非替尼组、牛蒡苷元各单药组相比，四组牛蒡苷元和吉非替尼的药物组合物对人非小细胞肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用均具有极显著性差异(p＜0.01)，并具有协同作用。另外，我们惊奇地发现，无论吉非替尼的剂量高低，甚至在吉非替尼剂量很低的情况下，只要是牛蒡苷元和吉非替尼联合使用，该药物组合物对人非小细胞肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的吉非替尼。
(3)与厄洛替尼组、牛蒡苷元各单药组相比，四组牛蒡苷元和厄洛替尼的药物组合物对人非小细胞肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用均具有极显著性差异(p＜0.01)，并具有协同作用。另外，我们惊奇地发现，无论厄洛替尼的剂量高低，甚至在厄洛替尼剂量很低的情况下，只要是牛蒡苷元和厄洛替尼联合使用，该药物组合物对人非小细胞肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的厄洛替尼。
(4)与伊马替尼单药组相比，四组牛蒡苷元和伊马替尼的药物组合物中有三组(A、B及C组)对人非小细胞肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有显著性差异(p＜0.05)，有一组(D组)对人非小细胞肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有极显著性差异(p＜0.01)。与牛蒡苷元单药组相比，四组牛蒡苷元和伊马替尼的药物组合物均对人非小细胞肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有显著性差异(p＜0.05)。表明，牛蒡苷元和伊马替尼的药物组合物对人非小细胞肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长抑制具有协同作用。另外，我们惊奇地发现，无论伊马替尼的剂量高低，甚至在伊马替尼剂量很低的情况下，只要是牛蒡苷元和伊马替尼联合使用，该药物组合物对人非小细胞肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的伊马替尼。
(5)单独给药酪氨酸激酶抑制剂不良反应发生率一般大于50％，与单独给药组相比，牛蒡苷元联合酪氨酸激酶制剂后不良反应发生率显著降低。
实施例15：本发明药物组合物对白血病细胞生长影响的实验
1、实验分组与给药终浓度如下：
阴性对照组：200μl生理盐水
牛蒡苷元低量组：0.1mg／mL牛蒡苷元
牛蒡苷元高量组：10mg／mL牛蒡苷元
伊马替尼低组：0.1mg／mL伊马替尼
伊马替尼高组：10mg／mL伊马替尼
组合物A组：10.0mg/mL牛蒡苷元+0.1mg/mL伊马替尼
组合物B组：1.0mg／mL牛蒡苷元+1.0mg／mL伊马替尼
组合物C组：0.1mg／mL牛蒡苷元+10.0mg／mL伊马替尼
以上处理组药物均使用200μl生理盐水进行溶解。
2、实验方案与结果统计如下：
将人急性早幼粒白血病NK4细胞、慢性粒细胞白血病K562细胞、维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2细胞(以上三种细胞均来自中国山东省鲁南制药集团股份有限公司新药药理中心细胞培养室)分别接种于RPMI-1640培养液中，于37℃含5％CO2的培养箱内培养传代，接种于96孔培养板，接种时按组别加入相应浓度的药物，每浓度平行5孔，48h后通过MTT还原反应测定肿瘤生长抑制率，实验数据用Excel系统进行统计学分析，具体参见表3。
表3：本发明药物组合物对白血病细胞生长的影响
##与牛蒡苷元低量组相比，p＜0.01；**与牛蒡苷元高量组相比，p＜0.01；
＄与伊马替尼低量组相比，p＜0.05；$$与伊马替尼低量组相比，p＜0.01；
￥与伊马替尼高量组相比，p＜0.05；￥￥与伊马替尼高量组相比，p＜0.01。
通过上述表3的结果可以看出，组合物A组、B组和C组与牛蒡苷元低剂量组相比具有极显著性差异(p＜0.01)，与牛蒡苷元高剂量组相比也具有极显著性差异(p＜0.01)，与伊马替尼的两个剂量组相比具有显著性差异或极显著性差异。这表明，牛蒡苷元与伊马替尼联合后具有抗肿瘤的协同作用，不仅可以抑制人急性早幼粒白血病NK4细胞和慢性粒细胞白血病K562细胞的生长，更令人惊喜的是，其可以抑制维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2细胞的生长，这个结果对于临床上急性早幼粒白血病、慢性粒细胞白血病和维甲酸耐药早幼粒白血病有着深刻的指导意义。另外，与阴性对照组相比，药物组合物作用后的各种白血病细胞，无论是K562细胞、NK4细胞，还是MR-2细胞，可明显出现细胞凋亡后所特有的形态学特征，即细胞核折皱、染色质凝集、裂解成碎片后形成由模包绕的凋亡小体。再者，组合物B组还有一部分细胞形态向成熟方向转化，细胞表现出核固缩、核浆比降低、核仁减少等特征。
实施例16：本发明药物组合物对裸鼠体内白血病细胞株K562细胞的抑制作用
1、白血病细胞株K562造模：选取5-6周龄雌性BALB／C裸鼠(中国药品生物制品检定所提供(SCXKII-00-0010))80只，平均体重在18-20g。在含有100万U／L的青霉素、80万U／L的链霉素、100ml／L的灭活小牛血清的RPMI1640培养液中于37℃、5％CO2培养条件下培养K562细胞株。取对数生长期的K562细胞，用PBS洗涤2次，调整至5×105个／mL浓度，于裸鼠右前腋下皮下注射0.4ml，注射后隔天观察裸鼠生长状况，10天后即可触及瘤块，肿瘤大小约为0.5cm3。按瘤体积和荷瘤鼠体重均衡原则分为8组，每组10只。各治疗组药物使用相当于每只小鼠体重5％的生理盐水溶解以后灌胃给药。
2、实验分组与给药终浓度如下：
阴性对照组：给予相当于每只小鼠体重5％的生理盐水
牛蒡苷元低量组：0.1mg／kg牛蒡苷元
牛蒡苷元高量组：10mg／kg牛蒡苷元
伊马替尼低组：0.1mg/kg伊马替尼
伊马替尼高组：10mg／kg伊马替尼
组合物A组：10.0mg／kg牛蒡苷元+0.1mg／kg伊马替尼
组合物B组：1.0mg／kg牛蒡苷元+1.0mg／kg伊马替尼
组合物C组：0.1mg／kg牛蒡苷元+10.0mg／kg伊马替尼
3、实验结果统计如下：
给药前用生理盐水溶解各药物有效成分，每只裸鼠早晚各给药一次。给药后观察各组裸鼠生长状况，每周测量瘤体积，治疗14天后拉颈处死裸鼠，剥离完整瘤块，称重，取材备检。具体结果参见表4。
表4：本发明药物组合物对裸鼠体内K562细胞的抑制作用
——无效果
##与牛蒡苷元低量组相比，p＜0.01；**与牛蒡苷元高量组相比，p＜0.01；
$$与伊马替尼低量组相比，p＜0.01；￥￥与伊马替尼高量组相比，p＜0.01。
通过上述表4的结果可以看出，各治疗组的治疗效果与阴性对照组相比均有显著差异(p＜0.05)，组合物A组、B组和C组与牛蒡苷元低剂量组相比具有极显著性差异(p＜0.01)，与牛蒡苷元高剂量组相比也具有极显著性差异(p＜0.01)，与伊马替尼的两个剂量组相比具有显著性差异或极显著性差异。这表明，牛蒡苷元与伊马替尼联合后在体内抑制白血病细胞生长具有协同作用，可以显著抑制肿瘤生长速度甚至降低瘤块的重量，同时降低伊马替尼单独使用的毒副作用，不良反应发生率显著降低。
上述实施例15和实施例16中，将酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼替换成另外的酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼，均取得了相似的治疗效果，表明，牛蒡苷元和酪氨酸激酶抑制剂的联合给药用于治疗白血病时，可以取得显著的协同作用，同时降低伊马替尼单独使用的毒副作用，不良反应发生率显著降低。
总之，上述实施例13-16表明：牛蒡苷元与酪氨酸激酶抑制剂组成的药物组合物或成套药盒，不论在体外还是在体内均具有显著的协同抗肿瘤效果，同时降低酪氨酸激酶抑制剂的毒副作用，因具有协同效果则在临床上与单独用药相比剂量大幅度减少，其耐药性势必降低。这在临床应用上具有十分重要的意义。
尽管已经通过以上实施例描述了本发明，但本领域技术人员应认识到，任何等同替换对于本发明来说都是显而易见的并且包含在本发明之中，即，在不偏离本发明的范围或精神的前提下可以对本发明进行多种改变与修饰。因而，本发明意欲涵盖落在权利要求书及其同等物范围内的所有这些改变与修饰。

Claims (11)

1.一种抗肿瘤成套药盒，其特征在于，它含有如下活性组分：
(1)牛蒡苷元；和
(2)酪氨酸激酶抑制剂；所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼或其甲磺酸盐、吉非替尼或其可药用盐、或厄洛替尼或其可药用盐。
2.如权利要求1所述的成套药盒，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂与牛蒡苷元的重量比为(0.005-100):1。
3.如权利要求2所述的成套药盒，其特征在于，当所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼或其甲磺酸盐时，伊马替尼或其甲磺酸盐以伊马替尼计与牛蒡苷元的重量比为(0.01-100):1；
当所述酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼或其可药用盐时，吉非替尼或其可药用盐以吉非替尼计与牛蒡苷元的重量比为(0.005-50):1；
当所述酪氨酸激酶抑制剂为厄洛替尼或其可药用盐时，厄洛替尼或其可药用盐以厄洛替尼计与牛蒡苷元的重量比为(0.05-25):1。
4.如权利要求1所述的成套药盒，其特征在于，在所述成套药盒中，当两种活性组分以其组合物形式存在于药盒中时，其剂型是适于胃肠道或非胃肠道给药的剂型；当两种活性组分以单独形式存在于药盒中时，其剂型是适于胃肠道或非胃肠道给药的剂型。
5.如权利要求4所述的成套药盒，其特征在于，所述剂型为片剂、乳剂、胶囊剂或滴丸。
6.如权利要求5所述的成套药盒，其特征在于，所述剂型为微乳制剂或软胶囊。
7.如权利要求5或6所述的成套药盒，其特征在于，所述微乳制剂的平均粒径为15-80nm。
8.如权利要求7所述的成套药盒，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂为片剂。
9.如权利要求4所述的成套药盒，其特征在于，在所述成套药盒中，所述牛蒡苷元或酪氨酸激酶抑制剂以其游离酸或游离碱计，以组合物或单独形式存在的牛蒡苷元在每一制剂单位中的含量为1mg-200mg，以组合物或单独形式存在的酪氨酸激酶抑制剂在每一制剂单位中的含量为2mg-100mg。
10.权利要求1至9任一项所述的成套药盒在制备治疗或预防肿瘤的药物中的用途，其中所述肿瘤选自白血病、乳腺癌、肺癌、直肠癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、胃癌和宫颈癌。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述肿瘤选自非小细胞肺癌、急性早幼粒白血病、慢性粒细胞白血病以及维甲酸耐药早幼粒白血病。
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