KR20160141748A - 항암제 및 부작용 경감제 - Google Patents

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KR20160141748A
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anticancer
agent
extract
tumor
component
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KR1020167027622A
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히로야스 에스미
마사후미 이케다
카츠야 츠치하라
시게키 치바
사토시 요모다
타카노리 카와시마
토시키 오쿠보
야스히로 테즈카
켄타 무라타
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구라시에제약 주식회사
고쿠리츠켕큐카이하츠호진 고쿠리츠간켕큐센타
국립대학법인 도야마 다이가쿠
갓코호우징 도쿄리카다이가쿠
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Abstract

본 발명은 항암 작용을 갖는 성분과 병용함으로써, 항종양 효과의 증강, 부작용의 경감, 및 생존율을 더욱 연신시키는 항암제를 제공하는 것을 목적으로 하고, 악티게닌과, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분을 조합한 항암제이며, 항암제는 배합제일 수도 있고, 악티게닌을 포함하는 제제와 항암 작용을 갖는 성분을 포함하는 제제에 의해 구성되는 키트일 수도 있고, 악티게닌과 항암 작용을 갖는 성분을 병용함으로써, 종양 증대를 보다 강하게 억제시킴과 함께 종양 내의 암 줄기 세포 비율을 감소시켜, 그것에 의하여 전체 생존 기간을 연신시킬 수 있고, 또한 항암 작용을 갖는 성분에 의한 부작용을 경감시킬 수 있다.

Description

항암제 및 부작용 경감제{ANTICANCER AGENT AND SIDE-EFFECT-ALLEVIATING AGENT}
본 발명은 신규 항암제, 및 항암 작용을 갖는 성분에 의한 부작용을 경감하기 위한 부작용 경감제에 관한 것이다.
암(악성 종양)은 현재, 일본에 있어서의 사인의 약 3할을 차지하고 있다. 그 중에서도 췌장암은 난치성 암의 하나로서, 환자 전체의 5년 생존율은 2 내지 3％로 추정되고 있다. 췌장암으로 사망하는 환자수는 최근 20년간에 약 2.5배로 급속하게 증가하여, 2009년의 통계에서는 26,791명이 췌장암으로 사망하였다. 발생수와 사망수는 거의 동일수이며, 이것은 일본에 있어서의 암의 사인의 6％를 차지하고, 부위별 암 사망수에서는, 폐, 위, 대장, 간 다음으로 제5위이다.
근치를 기대할 수 있는 치료는 외과적 절제뿐인데, 췌장암은 많은 환자가 진행 암(3기+4기; stageIII+IV)의 상태에서 발견되기 때문에, 실제로 근치적 절제가 가능한 것은 췌장암 환자 전체의 약 10 내지 20％라고 말해지고 있다. 병기(Stage)마다의 생존 기간 중앙값은 1기, 2기(StageI, II)에서 약 12 내지 30개월, 3기에서 9 내지 11개월, 4기에서 5 내지 6개월 정도로, 매우 예후 불량이며, 특히 절제 불가능한 환자는 치유될 가능성은 거의 없다고 생각되고 있다.
진행 췌장암에 대한 표준 치료는 겜시타빈이며, 겜시타빈이 불응으로 된 경우의 표준적인 치료법은 확립되어 있지 않다. 진행 췌장암 환자에게 있어서는 겜시타빈에 불응으로 된 시점에 있어서도, 전신 상태가 양호한 증례도 보이고, 이와 같은 환자군(겜시타빈 불응 췌장암)에 있어서의 유효한 치료법의 개발은, 췌장암의 치료법 개발 전체에 있어서 중요한 과제라고 생각되고 있다.
최근 들어, PANC-1, AsPC-1, BxPC-1 및 KP-3 등의 췌장암 유래의 세포는, 극도의 영양 기아 상태에 있어서도 강한 내성이 보여서, 그 내성을 해제하는 것이 암 치료에 있어서의 새로운 생화학적 어프로치가 될 가능성이 보고되어 있다(특허문헌 1; 그 전체가 인용에 의해 원용된다).
췌장암 세포주 PANC-1을 사용하여, 저영양 상태에 있어서의 종양 세포의 생존 능력을 해제할 수 있는 물질의 스크리닝을 행한 바, 악티게닌(arctigenin)이 유효한 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1; 그 전체가 인용에 의해 원용된다).
또한, 암 줄기 세포는, 자기 복제능과 다분화능을 갖고, 소수의 세포로부터일지라도 고비율로 암을 형성하는 강한 조종양능을 갖는 세포이다.
종양 조직은, 급격한 증대에 수반하여 조직 중에 다수의 미숙한 혈관이 형성됨으로써, 결과적으로 조직은 순환 부전에 빠져서, 저산소·저영양이 될뿐만 아니라, 항암제의 송달성에도 영향이 생기는 것이 지적되어 있다. 한편, 암 줄기 세포는, 많은 항암제나 방사선 등에 저항성을 나타내고 전이도 야기하기 때문에, 암 치료의 큰 방해가 되고 있는데, 암 조직 중에서도, 특히 저산소·저영양이라고 하는 특수한 미소 환경에서 많이 유도되는 것이 알려져 있다.
따라서, 암 줄기 세포를 표적으로 한 치료법이나, 혈관 신생의 억제에 의한 혈관을 정상화하는 방법의 개발은, 항암 치료에 큰 공헌을 할 것으로 생각된다.
일본 특허 공개 제2002-065298호 공보
S. AwaLe,J. Lu,S. K. KaLauni, Y. Kurashima, Y. Tezuka, S. Kadota, H. Esumi, Cancer Res., 2006, 66(3), 1751-1757).
항암제는, 일반적으로, 체중 저하, 장기 중량 저하, 피부 및 점막의 염증, 탈모, 설사, 및 혈구 감소 등의 많은 부작용을 갖는다. 췌장암의 항암제인 겜시타빈도 또한, 골수 억제 및 간 장해 등의 부작용을 일으키는 것이 알려져 있다. 따라서, 보다 우수한 항암 활성을 가질뿐만 아니라, 부작용이 적은 항암제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 더 높은 항암 활성을 가짐과 함께, 부작용을 경감시킬 수 있는 항암제 및 부작용 경감제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 인간 췌장암 세포를 이식한 마우스에, 악티게닌을 포함하는 우방자 익스트랙트와 겜시타빈을 병용 투여한 바, 종양 중량 증대를 억제할뿐만 아니라, 미치료군(non treat 또는 control) 및 단독 투여군과 비교하여, 췌장암의 암 줄기 세포 분획이라고 보고되어 있는 CD44+, CD24+, CD326+ 세포(3중 양성) 및 CD133+, CD44+ 세포(2중 양성)의 종양내 비율이 유의미하게 감소함을 알아냈다. 또한, 병용 투여한 경우, 겜시타빈을 단독 투여한 경우에 보이는 부작용이 회복됨을 알아냈다. 또한, 췌장담암 마우스에 대하여 우방자 익스트랙트와 겜시타빈을 병용 투여함으로써, 전체 생존 기간을 현저하게 연장함을 알아냈다.
또한, 악티게닌 투여에 의해, 미숙한 혈관의 신생을 억제하고, 한편 미숙한 혈관에 의해 형성된 저산소·저영양의 종양내 영역을 괴사시킴으로써, 결과적으로 종양 조직 내의 혈류를 정상화함을 알아내고, 이에 의해 항암 작용을 갖는 성분의 종양 조직 내로의 약제 송달성을 개선한다고 생각된다. 종양 조직에서의 혈관 신생은, 저산소나 저글루코오스, 성장 인자 등을 자극으로 하여, 암 세포나 종양간질 세포 등으로부터 혈관 신생 인자가 방출됨으로써 유도된다. 암의 미소 환경에 있어서는, 이러한 혈관 신생을 유도하는 VEGF(vascular endothelial growth factor) 등의 혈관 신생 인자가 풍부하게 존재한다. 이 VEGF의 저해 항체약인 베바시주마브(아바스틴 등)는 종양 내의 혈관 신생을 저해한다. 그러나, 베바시주마브는, 종양 혈관뿐만 아니라, 정상 혈관에도 영향을 주기 때문에, 출혈이나 혈전 등의 부작용이 문제로 되어 있다. 또한, VEGF 시그널을 차단함으로써 종양 혈관을 정상화시켜, 혈류를 개선시키는 효과는 일시적이고, 그 후의 혈관 퇴축에 수반하는 저산소 상태가, 다시 암 세포를 악성화시키는 것이 지적되어 있다.
한편, 악티게닌은, 종양 조직의 저산소·저영양 환경 하에서 생존하고 있는 암 세포나 암 줄기 세포를 포함하는 조직을 축소시킴과 동시에, 결과적으로, 이 저산소·저영양 하에서 유도되는 혈관 신생 인자의 방출을 억제한다고 생각된다. 따라서, 악티게닌은, 종양내혈관을 선택적으로 정상화할 수 있기 때문에, 항암 작용을 갖는 성분의 종양 내로의 약제 송달을 개선시킨다고 생각된다. 이 작용은, 악티게닌이 모세혈관으로부터 누출된 간질액이나 림프액을 통하여 종양 조직의 저산소·저영양 영역으로 이행하여, 악성화된 암 세포나 암 줄기 세포를 살상하는 것에 의한다고 생각된다.
상술한 작용에 의해, 악티게닌은, VEGF 저해제인 베바시주마브의 병용에 의해서도 베바시주마브의 효과를 증강하는 것이 밝혀졌다. 즉, 인간 대장암 세포를 이식한 마우스에, 악티게닌을 포함하는 우방자 익스트랙트와, 대장암에 대한 기존의 항암제인 베바시주마브를 병용 투여한 바, 미치료군 및 단독 투여군과 비교하여, 종양 중량 증대를 보다 강하게 억제시킴을 알아냈다. 또한, 악티게닌을 병용함으로써, 악성도가 높은 저산소 및 저영양 환경 하에 있는 종양 조직을 괴사시키고, 또한, 미숙한 종양내혈관 형성을 억제함으로써, 조직 중의 궤양의 형성이 억제되었다(도 2 참조). 이것은, 종양내 혈류가 개선된 것을 나타내는 것이며, 병용 투여되는 항암제의 송달성도 개선되는 것을 나타내고 있다. 이와 같이, 본 발명자들은, 악티게닌이, 이 작용에 의해 항암 작용을 갖는 성분의 효과를 증강함을 알아냈다.
또한, 인간 췌장암을 이식한 마우스에, 악티게닌을 포함하는 우방자 익스트랙트와, 여러가지 항암 작용을 갖는 성분을 병용 투여한 바, 미치료군 및 단독 투여군과 비교하여, 종양 체적 증대를 보다 강하게 억제시킴을 알아냈다. 본 발명자들은, 이 지견에 기초하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 악티게닌과, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분을 조합한, 항암제를 제공한다.
또한 본 발명은 배합제인 상기 항암제를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 항암제에 있어서, 악티게닌을 포함하는 제제와 항암 작용을 갖는 성분을 포함하는 제제에 의해 구성되는 키트인 항암제를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 항암제에 있어서, 악티게닌이 우방자 추출물인 항암제를 제공한다.
또한 본 발명은 악티게닌을 유효 성분으로서 함유하는, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분과 조합하여 병용 투여하기 위한 제제를 제공한다.
또한 본 발명은 악티게닌을 유효 성분으로서 함유하는, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분에 의한 부작용을 경감하기 위한 부작용 경감제를 제공한다.
또한 본 발명은 악티게닌을 유효 성분으로서 함유하는, 종양내혈관 정상화제를 제공한다.
또한 본 발명은 악티게닌을 유효 성분으로서 함유하는, 항암 작용을 갖는 성분의 종양 조직으로의 약제 송달의 증강제를 제공한다.
본 발명은 악티게닌을, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분과 병용 투여함으로써, 종양 증대를 억제함과 함께 종양 내의 암 줄기 세포 비율을 감소시킬 수 있어, 더 높은 항암 활성을 발휘한다. 또한, 본 발명에 따르면, 종래의 항암제 갖는 부작용을 경감시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 종래의 항암제를 단독으로 투여한 경우와 비교하여, 전체 생존 기간을 연장시킬 수 있다.
도 1은 악티게닌 고함유 우방자 익스트랙트를 투여한 후의 종양 내의 혈류 상태를 도시하는 도면.
도 2는 본 발명의 일 실시예의 병용제를 투여한 후의 종양내궤양 조직의 출현 빈도를 도시하는 도면.
도 3은 본 발명의 일 실시예의 병용제를 투여한 후의 생존율을 도시하는 도면.
도 4는 본 발명의 일 실시예의 병용제를 투여한 후의 종양 내의 CD44+, CD24+, CD326+ 세포(3중 양성) 비율을 평가한 결과를 도시하는 도면.
도 5는 본 발명의 일 실시예의 병용제를 췌장암 동소 이식 마우스에 투여한 후의 생존율을 도시하는 도면.
도 6a는 췌장암 모델에 대한 기존 화학 요법제, 악티게닌 고함유 우방자 익스트랙트 및 이들의 병용에 의한 종양 사이즈의 변동을 도시하는 도면.
도 6b는 췌장암 모델에 대한 기존 화학 요법제, 악티게닌 고함유 우방자 익스트랙트 및 이들의 병용에 의한 종양 사이즈의 변동을 도시하는 도면.
도 7은 본 발명의 일 실시예의 병용제를 투여한 후의 신장, 간장, 비장 및 폐의 중량 측정 결과 및 중량/체중비(％)를 도시하는 도면.
도 8은 본 발명의 일 실시예의 병용제를 투여한 후의 혈구 및 생화학 검사 결과를 도시하는 도면.
〔항암제〕
본 발명의 항암제는, 유효 성분으로서, 악티게닌과, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분을 조합한 것이다. 바꾸어 말하면, 본 발명의 항암제는, 유효 성분으로서, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분과, 당해 성분의 종양 조직으로의 약제 송달의 증강제로서의 악티게닌을 조합한 것이다. 즉, 본 발명의 항암제는, 악티게닌과 항암 작용을 갖는 성분을 병용하여 투여하는 병용제이다.
본 발명의 항암제는, 항암 작용을 갖는 약제이며, 유효 성분으로서 악티게닌을 함유한다. 본 발명의 항암제가 갖는 항암 작용은, 암 세포의 증식을 억제하거나, 또는 수를 감소시키는 작용뿐만 아니라, 암 줄기 세포의 수를 감소시키는 작용도 포함한다.
암 줄기 세포는, 암 세포 중 줄기 세포성을 갖는 세포를 말하며, 자기 복제 능력과, 전구 세포를 공급하는 능력을 구비하고 있다. 암 줄기 세포는, 암 세포를 공급하여 종양 조직을 재구축하는 능력을 갖는다. 본 발명의 항암제는, 암 세포의 증식을 억제할뿐만 아니라, 암 줄기 세포의 수를 감소시킴으로써, 암의 발병, 전이 및 재발의 방지에도 공헌할 수 있다.
암 줄기 세포에 대하여 여러가지 마커가 알려져 있다. 췌장 종양 내의 암 줄기 세포 중, CD44+, CD24+ 및 CD326+ 세포(3중 양성)는 조종양능이 우수한 암 줄기 세포이다. 또한, 종양 내의 암 줄기 세포 중, CD133+ 및 CD44+ 세포(2중 양성)는 극히 전이성이 높은 암 줄기 세포이다.
또한, 암 줄기 세포는, 저산소 및 저영양이라고 하는 특이한 미소 환경에 많이 존재한다고 생각되고 있다. 이러한 환경에서는, 산소 결핍, 당 결핍 시그널 등에 의해 유도된 미숙한 종양 혈관이 많이 형성되기 때문에, 순환 부전으로 되기 쉬워, 항암제의 송달성이 나빠져서, 항암제가 효과가 있기 어려워진다고 생각되고 있다. 따라서, 미숙한 혈관을 포함하는 결핍 영역의 암 세포를 제거하고, 또한 이에 의해 혈관 신생을 억제함으로써 혈류를 정상화하면, 항암제가 효과가 있기 쉬워진다고 생각된다.
본 명세서에 있어서, 악티게닌과 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분을 「조합하는」이란, 이들을 배합제로서 제공하는 것, 이들 각각을 포함하는 약제를 키트로서 제공하는 것, 및 병용하여 사용하는 것을 포함한다. 본 명세서에 있어서, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분을 「병용하는」이란, 항암 작용을 갖는 성분의 투여 전, 투여와 동시 또는 투여 후에 악티게닌을 투여하는 것을 의미한다. 악티게닌과 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분의 양쪽을 사용하는 한, 그들의 투여 순서 및 투여 형태는 한정되지 않는다.
이러한 투여 형태로서는, 예를 들어 악티게닌과 항암 작용을 갖는 성분을 동시에 제제화하여 얻어지는 단일의 제제의 투여, 악티게닌과 항암 작용을 갖는 성분을 따로따로 제제화하여 얻어지는 2종의 제제의 동일 투여 경로에서의 동시 투여, 악티게닌과 항암 작용을 갖는 성분을 따로따로 제제화하여 얻어지는 2종의 제제의 동일 투여 경로에서의 시간차를 둔 투여, 악티게닌과 항암 작용을 갖는 성분을 따로따로 제제화하여 얻어지는 2종의 제제의 서로 다른 투여 경로에서의 동시 투여, 악티게닌과 항암 작용을 갖는 성분을 따로따로 제제화하여 얻어지는 2종의 제제의 서로 다른 투여 경로에서의 시간차를 둔 투여를 들 수 있다.
악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분은, 항암 작용을 갖는 임의의 약제이기만 하면 되고, 예를 들어 기존의 항암제를 사용할 수 있다. 본 발명에 사용되는 항암 작용을 갖는 성분은, 예를 들어 이하의 암에 대한 항암 작용을 갖는다: 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 결장암, 직장암, 대장암, 소장암, 식도암, 십이지장암, 설암, 인두암, 타액선암, 뇌종양, 신경초종, 간암, 신장암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 간암, 자궁내막암, 자궁경암, 난소암, 방광암, 요도암, 피부암, 혈관종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 갑상선암, 부갑상선암, 비강암, 부비강암, 골종양, 혈관 섬유종, 망막 육종, 음경암, 정소 종양, 소아 고형암, 카포시 육종, 상악동 종양, 섬유성 조직구종, 평활근육종, 횡문근육종, 백혈병. 바람직하게는, 항암 작용을 갖는 성분은, 췌장암 및 대장암에 대하여 항암 작용을 갖는다.
항암 작용을 갖는 성분은, 암 세포의 증식 또는 전이 억제, 암 세포의 살상 또는 암 세포의 발생 억제에 기여하는 화합물이기만 하면 특별히 한정되지 않는다. 항암 작용을 갖는 성분은, 암 세포에 직접 또는 간접적으로, 어느 것으로 작용해도 된다. 본 발명에 사용되는 항암 작용을 갖는 성분은, 예를 들어, 암성 항생 물질, 백금 제제, 알킬화제, 대사 길항제, 식물 알칼로이드, 분자 표적 치료제 및 호르몬제일 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명에 병용하여 사용되는 항암 작용을 갖는 성분은, 예를 들어 6-머캅토퓨린, AC-T 요법, AC 요법, CAF 요법, CMF 요법, FOLFIRINOX 요법, FOLFIRI 요법, FOLFOX 요법, IRIS 요법, L-아스파라기나아제, TS-1, UFT, XELOX 요법, 악티노마이신, 아클라루비신, 아스파라기나아제, 아나스트로졸, 아비라테론, 아파티니브, 아피니탁, 암루비신, 알렉티니브, 이다루비신, 이필리무마브, 이포스파미드, 이브리투모마브, 이브루티니브, 이포스파미드, 이마티니브, 임무노블래더(Immunobladder), 이리노테칸, 인터페론α, 인터페론β, 인터페론-γ, 엑세메스탄, 에티닐, 에토포시드, 에노시타빈, 에피루비신, 에베로리무스, 에리불린, 에를로티니브, 엔잘루타미드, 옥살리플라틴, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카르필조미브, 카르보콘, 카르보플라틴, 카르모푸르, 크리조티니브, 크레스틴, 클로르마디논, 게피티니브, 겜시타빈, 겜투주마브 오조가마이신, 고세렐린, 탈리도마이드, 시클로포스파미드, 시스플라틴, 시타라빈, 지노스타틴스티말라머, 수니티닙, 세툭시마브, 세리티니브, 소라페닙, 다우노루비신, 다카르바진, 타키모시펜, 다사티니브, 타미바로텐, 타목시펜, 티오테파, 테가푸르, 데가레릭스, 템시롤리무스, 테모졸로미드, 독시플루리딘, 덱사메타손, 독소루비신, 도세탁셀, 트라스투주마브, 트리플루리딘·티피라실, 트레티노인, 토레미펜, 니볼루마브, 니무스틴, 닐로티니브, 네오카르지노스타틴, 네다플라틴, 노기테칸, 파클리탁셀, 파조파니브, 파니투무마브, 팔보시클리브, 반데타니브, 비칼루타미드, 피시바니르, 히드록시우레아, 비노렐빈, 피라루비신, 빈크리스틴, 빈데신, 빈블라스틴, 부설판, 플루오로우라실, 플루타미드, 플루다라빈, 플루베스트란트, 블레오마이신, 프레드니손, 프레드니솔론, 프로카르바진, 베바시주마브, 페플레오마이신, 페메트렉세드, 페르투주마브, 보수티니브, 보르테조미브, 마이토마이신, 메토트렉세이트, 멜팔란, 라니무스틴, 라파티니브, 리툭시마브, 리포소말 독소루비신, 류프롤리드, 류프로렐린, 룩솔리티니브, 레고라페니브, 레트로졸, 레보폴리네이트, 렌바티니브 및 나브파클리탁셀 등일 수 있다. 본 발명의 항암제는, 항암 작용을 갖는 성분으로서 1종류만을 포함하고 있을 수도 있고, 복수의 항암 작용을 갖는 성분을 포함하고 있을 수도 있다.
본 발명의 항암제는, 악티게닌과, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분을 조합함으로써, 보다 우수한 항암 효과를 얻을 수 있음과 함께, 항암 작용을 갖는 성분에 의한 부작용을 경감시킬 수 있다는 효과를 갖는다.
항암 작용을 갖는 성분에 의한 부작용은, 치료의 목적에 따르지 않거나, 또는 생체에 좋지 못한 작용을 말하며, 일반적으로 인식되고 있는 부작용을 포함한다. 예를 들어, 항암 작용을 갖는 성분에 의한 부작용은, 피부염증, 점막 염증, 탈모, 설사, 식욕부진, 전신권태감, 통증, 호흡곤란감, 오심, 구토, 발열, 후각 탈실, 장기 장해, 간질성폐렴, 장기부전 및 골수 억제 등의 증상을 포함한다. 또한, 이들 신체적 장해에 수반하여 발생하는, 불안, 초조, 관심 상실, 정서둔마, 불면, 소외감, 공포, 적응장해, 우울증 및 섬망 등의 정신적 고통도 항암 작용을 갖는 성분의 부작용에 포함된다. 본 발명의 항암제는, 특히, 골수 억제 및 간 장해 등의 장기 장해를 경감시킬 수 있다.
본 명세서에 있어서, 항암 작용을 갖는 성분의 부작용의 「경감」이란, 항암 작용을 갖는 성분의 투여에 의한 생체에 대한 부담이나 고통을 저감시켜서 가볍게 하는 것을 말한다. 또한, 부작용의 「경감」이란, 부작용을 정상화의 방향으로 돌리는 것을 의미한다. 부작용의 「경감」은, 일단 발생한 부작용을 개선하는 것, 및 치료하는 것뿐만 아니라, 부작용이 발생하기 전에 예방하는 것, 억제하는 것, 및 방지하는 것도 포함한다.
본 발명의 항암제는, 악티게닌을 1일당의 투여량이 성인 1인당 10 내지 2000mg이 되도록 포함할 수 있다.
또한, 항암 작용을 갖는 성분은, 항암 작용을 발휘할 수 있는 투여량이 되도록, 항암제에 포함될 수 있다. 항암 작용을 발휘할 수 있는 투여량은, 항암 작용을 갖는 성분에 따라 상이한 것이며, 적절히 설정할 수 있다. 예를 들어, 항암 작용을 갖는 성분이 겜시타빈일 경우, 1일당의 투여량이 500 내지 2000mg/㎟가 되도록 항암제에 포함될 수도 있다. 또한, 항암 작용을 갖는 성분이 베바시주마브(아바스틴 등)일 경우, 1일당의 투여량이 5 내지 30mg/kg가 되도록 항암제에 포함될 수도 있다.
악티게닌은, 특별히 한정되지 않지만, 주 1 내지 7일 투여될 수도 있다. 예를 들어, 악티게닌은, 연일 또는 주 5 또는 6회 투여될 수도 있다. 또한, 항암 작용을 갖는 성분은, 특별히 한정되지 않지만, 주 0 내지 7일 투여될 수도 있다. 예를 들어, 항암 작용을 갖는 성분은, 주 1회 투여될 수도 있다.
예를 들어, 악티게닌과 항암 작용을 갖는 성분을 각각 상이한 제제로 하여 그들을 병용 투여할 경우, 악티게닌을 함유하는 제제와 항암 작용을 갖는 성분을 함유하는 제제를 같은 시기에 투여할 수도 있고, 항암 작용을 갖는 성분을 함유하는 제제를 먼저 투여한 후, 악티게닌을 함유하는 제제를 투여할 수도 있고, 악티게닌을 함유하는 제제를 먼저 투여하고, 그 후에 항암 작용을 갖는 성분을 함유하는 제제를 투여할 수도 있다. 시간차를 두고 투여할 경우, 시간차는 제형, 투여방법 및 항암 작용을 갖는 성분의 종류 등에 따라 상이한데, 악티게닌을 함유하는 제제를 연일 투여하고, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분을 함유하는 제제를 1일 내지 28일마다, 1일 내지 14일마다 또는 1일 내지 7일마다 투여할 수도 있다. 또한, 반대로 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분을 함유하는 제제를 먼저 투여할 수도 있다.
본 발명의 항암제에 있어서, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분이 겜시타빈일 경우, 예를 들어 성인 1인당 1일당 10 내지 2000mg의 악티게닌을 주 5 내지 6일 투여함과 함께, 1일당 500 내지 2000mg/㎟의 겜시타빈을 주 1회 투여할 수도 있다. 또한, 보다 바람직하게는, 1일당 100 내지 500mg의 악티게닌을 주 5 내지 6일 투여함과 함께, 1일당 1000mg/㎟ 이상의 겜시타빈을 주 1회 이상 투여할 수도 있다.
본 발명의 항암제에 있어서, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분이 베바시주마브(아바스틴 등)일 경우, 예를 들어 성인 1인당 1일당 10 내지 2000mg의 악티게닌을 주 5 내지 6일 투여함과 함께, 1일당 5 내지 30mg/kg의 베바시주마브를 주 1회 투여할 수도 있다. 또한, 보다 바람직하게는, 1일당 100 내지 500mg의 악티게닌을 주 5 내지 6일 투여함과 함께, 1일당 15mg/kg 이상의 베바시주마브를 주 1회 이상 투여할 수도 있다.
악티게닌은, 악티게닌을 함유하는 식물 유래일 수도 있다. 악티게닌을 함유하는 식물은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 우엉(새싹·잎·근경·우방자), 잇꽃, 수레국화, 미국 가시 엉겅퀴, 홀리티슬(노란꽃 엉겅퀴), 카르둔, 큰지느러미 엉겅퀴, 아니우로코 엉겅퀴, 잡종 연교, 조센 연교, 연교, 시나 연교, 참깨, 카이로 나팔꽃, 금불환, 왕마삭줄, 마삭줄, 무닌 마삭줄, 히메 마삭줄, 당마삭줄, 털마삭줄, 얌비루 깜비, 털여뀌, 산벚나무, 애기장대, 아마란스, 호두, 귀리, 스펠타밀, 연질 소맥, 멕시칸 사이프러스 및 비자나무 등을 포함한다. 그 중에서도, 우엉(특히 우방자) 및 연교는, 악티게닌 함유량이 높기 때문에 바람직하다.
우방자는, 일본약전 16에서 우엉 악티쿰 라파 린네(Arctium lappa Linne)의 과실이라고 규정되어 있다. 또한, 우방자는, 은교산, 구풍해독탕, 소풍산 등에 처방되는 생약이며, 오로지 의약품으로서 사용되는 성분 본질로 분류된다. 우방자는, 리그난 배당체로 분류되는 악티인을 약 7％ 및 그의 아글리콘인 악티게닌을 약 0.6％ 포함한다.
본 발명에 있어서, 악티게닌이 우방자 유래일 경우에는, 후술하는 우방자 추출물의 제조 방법을 사용하여 얻어지는 우방자 추출물을 사용할 수 있다. 그로 인해, 제조 시의 생산성을 향상시킬 수 있고, 저렴하게 또한 간편하게 항암제를 제조할 수 있다. 또한, 우방자 이외의 식물을 사용하는 경우에도, 후술하는 제조 방법을 이용함으로써, 악티게닌을 함유하는 추출물을 용이하게 얻는 것이 가능하다.
후술하는 우방자 추출물의 제조 방법에 의해 얻어지는 추출물 분말은, 악티게닌을 고함량으로 함유한다. 따라서, 이 우방자 추출물의 제조 방법에 의해 얻어지는 추출물 분말을 사용하면, 종래의 우방자 추출물과 비교하여, 우수한 효과를 갖는 항암제로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 항암제는, 또한 악티인을 함유할 수도 있다. 악티인은, 악티인을 함유하는 식물 유래일 수도 있고, 예를 들어 우방자, 우엉 새싹, 연교 또는 시나 연교 유래일 수도 있다. 즉, 본 발명의 항암제는, 악티게닌을 함유하는 식물로부터의 추출물, 예를 들어 우방자로부터 얻은 우방자 추출물을 함유함으로써, 이 우방자 추출물에 포함되는 악티인을 더 함유할 수도 있다.
본 발명의 항암제는, 악티게닌 및 악티인을, 악티게닌/악티인의 중량비가 0.7 이상이 되도록 함유할 수도 있다. 악티게닌/악티인의 중량비는, 특별히 한정되지 않지만, 1.3 이하일 수도 있다. 본 발명의 항암제는, 악티게닌 및 악티인을, 악티게닌/악티인=0.7 내지 1.3의 중량비로 함유하는 식물의 추출물, 예를 들어 우방자 추출물을 함유할 수도 있다. 또한, 본 발명의 항암제는, 악티게닌을 3％ 이상 함유하는 우방자 추출물을 함유할 수도 있다. 이러한 우방자 추출물은, 후술하는 우방자 추출물의 제조 방법에 의해 얻을 수 있다. 본 발명의 항암제는, 후술하는 우방자 추출물의 제조 방법에 의해 얻어진 우방자 추출물을 함유함으로써, 종래의 우방자 추출물을 함유하는 경우보다도 높은 항암 효과를 제공할 수 있다.
본 발명의 항암제는, 추가로 임의의 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항암제는, 약학적으로 허용되는 기제, 담체, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 및 착색제 등을 포함하는 형태로 제공할 수 있다.
항암제에 사용하는 담체 및 부형제의 예에는, 유당, 포도당, 백당, 만니톨, 덱스트린, 감자 전분, 옥수수 전분, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘 및 결정 셀룰로오스 등을 포함한다.
또한, 결합제의 예에는, 전분, 젤라틴, 시럽, 트라간트 고무, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 등을 포함한다.
또한, 붕괴제의 예에는, 전분, 한천, 젤라틴말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등을 포함한다.
또한, 활택제의 예에는, 스테아르산마그네슘, 수소 첨가 식물성 기름, 탈크 및 매크로골 등을 포함한다. 또한, 착색제는, 의약품에 첨가하는 것이 허용되어 있는 임의의 착색제를 사용할 수 있다.
또한, 항암제는, 필요에 따라, 백당, 젤라틴, 정제 셸락, 젤라틴, 글리세린, 소르비톨, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 프탈산셀룰로오스아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산 중합체 등에서 1층 이상의 층으로 피막할 수도 있다.
또한, 항암제는, 필요에 따라, pH 조절제, 완충제, 안정화제 및 가용화제 등이 첨가될 수도 있다.
또한, 항암제는, 임의의 형태의 제제로서 제공할 수 있다. 예를 들어, 항암제는, 경구 투여 제제로서, 당의정, 버칼정, 코팅정 및 츄어블정 등의 정제, 트로키제, 환약, 가루약 및 소프트 캡슐을 포함하는 캡슐제, 과립제, 현탁제, 유제, 드라이 시럽을 포함하는 시럽제, 및 엘릭시르제 등의 액제일 수 있다.
또한, 항암제는, 비경구 투여를 위해서, 정맥 주사, 피하 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 경피 투여, 경비 투여, 경폐 투여, 경장 투여, 구강내 투여 및 경점막 투여 등의 투여를 위한 제제일 수 있다. 예를 들어, 주사제, 경피 흡수 테이프, 에어로졸제 및 좌제 등일 수 있다. 또한, 식물 등으로부터의 추출물을 사용하는 경우에는, 추출물이 특유의 아린 맛을 갖는 점에서, 추출물을 마스킹하는 제제로 하거나, 피복제로 피복하는 필름 코팅제로 하거나 할 수 있다.
본 발명의 항암제는, 악티게닌과 항암 작용을 갖는 성분을 혼합한 배합제일 수도 있고, 각각을 포함하는 제제를 조합한 키트일 수도 있다.
본 발명의 항암제가 배합제일 경우, 악티게닌과 항암 작용을 갖는 성분이란, 복수의 약제를 혼합하여 배합제로 하는 통상의 방법에 의해 배합제로 할 수 있다. 배합제에는, 악티게닌 및 항암 작용을 갖는 성분 이외의 임의의 성분을 더 포함할 수도 있다. 임의의 성분에는, 상술한 항암제에 포함될 수 있는 임의의 성분을 사용할 수 있다. 배합제의 형태는, 액체, 고체, 반고형상 및 분말상 등의 임의의 형태일 수 있다. 악티게닌과 항암 작용을 갖는 성분의 배합 비율은, 각각의 효과를 발휘할 수 있는 적절한 배합 비율로 할 수 있다.
본 발명의 항암제가, 악티게닌을 포함하는 제제와 항암 작용을 갖는 성분을 포함하는 제제의 키트일 경우, 악티게닌을 포함하는 제제와 항암 작용을 갖는 성분을 포함하는 제제란, 동일한 형태일 수도 있고, 상이한 형태일 수도 있다. 또한, 악티게닌을 포함하는 제제와 항암 작용을 갖는 성분을 포함하는 제제란, 투여 방법이 동일한 제제여도 되고, 상이한 제제일 수도 있다. 예를 들어, 악티게닌을 포함하는 제제와 항암 작용을 갖는 성분을 포함하는 제제가 양쪽 모두 경구 투여 제제 또는 비경구 투여 제제일 수도 있고, 악티게닌을 포함하는 제제가 경구 투여 제제이며, 항암 작용을 갖는 성분을 포함하는 제제가 비경구 투여 제제일 수도 있다.
악티게닌을 포함하는 제제 및 항암 작용을 갖는 성분을 포함하는 제제에는, 각각 악티게닌 및 항암 작용을 갖는 성분 이외의 임의의 성분을 더 포함할 수도 있다. 임의의 성분에는, 상술한 항암제에 포함될 수 있는 임의의 성분을 사용할 수 있다.
후술하는 시험예 1 및 2에 있어서, 악티게닌과 기존의 항암 작용을 갖는 성분을 병용 투여한 경우에는, 항암 작용을 갖는 성분을 단독으로 투여한 경우보다도 암 줄기 세포의 종양내 비율을 감소시키는 것이 나타났다. 또한, 후술하는 시험예 3에 있어서, 악티게닌과 기존의 항암 작용을 갖는 성분을 병용 투여한 경우에는, 항암 작용을 갖는 성분을 단독으로 투여한 경우에 발생하는 부작용이 경감되는 것이 나타났다. 따라서, 본 발명의 항암제는, 더 높은 항암 활성을 가짐과 함께, 항암 작용을 갖는 성분에 의한 부작용을 경감시킬 수 있다.
본 발명의 항암제는, 종양 증대를 억제시킴과 함께, 종양 내의 암 줄기 세포 비율을 감소시킴으로써, 암을 치료 또는 개선시키기 위한 의약으로서 사용할 수 있다. 본 발명의 항암제는, 사용하는 항암 작용을 갖는 성분의 종류에 따라 어떠한 암도 치료 대상으로 할 수 있다. 예를 들어, 항암 작용을 갖는 성분으로서 겜시타빈을 사용하는 경우에는, 췌장암을 치료 또는 개선시키기 위한 의약으로 할 수 있고, 항암 작용을 갖는 성분으로서 베바시주마브(아바스틴 등)를 사용하는 경우에는, 대장암을 치료 또는 개선시키기 위한 의약으로 할 수 있다.
〔병용 투여하기 위한 제제〕
본 발명은 악티게닌을 유효 성분으로서 함유하는, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분과 조합하여 병용 투여하기 위한 제제도 포함한다. 본 발명의 제제는, 상술한 항암제에 있어서 설명한 악티게닌을 포함하는 제제와 동일한 구성일 수 있다. 이 제제는, 예를 들어 상술한 항암제의 일부로서 사용하는 것이 가능하다.
본 발명의 제제와 조합하는 항암 작용을 갖는 성분에는, 상술한 항암제에 있어서 설명한 항암 작용을 갖는 성분, 예를 들어 기존의 항암제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 제제는, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분과 조합하여 병용 투여함으로써, 악티게닌 및 항암 작용을 갖는 성분을 각각 단독으로 투여하는 것 보다도 우수한 항암 효과를 얻을 수 있음과 함께, 항암 작용을 갖는 성분에 의한 부작용을 경감시킬 수 있다.
본 발명의 제제는, 병자용 식품, 건강 식품, 기능성 식품, 특정 보건용 식품, 영양 보조 식품 및 서플리먼트 등의 형태일 수도 있다.
본 발명의 제제는, 후술하는 우방자 추출물의 제조 방법에 의해 얻어진 추출물 분말을, 그대로의 형으로 사용할 수도 있다.
〔부작용 경감제〕
본 발명은 또한, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분에 의한 부작용을 경감하기 위한 부작용 경감제도 포함한다. 본 발명의 부작용 경감제는, 악티게닌을 유효 성분으로서 함유한다. 본 발명의 부작용 경감제는, 상술한 항암제에 있어서 설명한 악티게닌을 포함하는 제제와 동일한 제제 형태, 용량 및 투여 방법일 수 있다. 또한, 본 발명의 부작용 경감제는, 항암 작용을 갖는 성분과 혼합되어서 배합제를 구성할 수도 있다.
본 발명의 부작용 경감제는, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분과 조합하여 병용 투여함으로써, 항암 작용을 갖는 성분에 의한 부작용을 경감시킬 수 있다. 항암 작용을 갖는 성분은, 상술한 항암제에 있어서 설명한 바와 같은 항암 작용을 갖는 성분, 예를 들어 기존의 항암제일 수 있다. 부작용은, 상기 항암제에 있어서 설명한 바와 같은 부작용일 수 있고, 특히, 골수 억제 및 간 장해 등의 장기 장해일 수도 있다.
〔종양내혈관 정상화제〕
본 발명은 또한, 종양 내의 혈관을 정상화하는, 종양내혈관 정상화제도 포함한다.
본 명세서에 있어서 「종양」 또는 「종양 조직」이란, 복수의 종양 세포가 모여서 구성되는 세포군을 말하며, 예를 들어 종양 세포가 증식함으로써 생기는 조직 덩어리 등이 포함된다. 본 명세서에 있어서 「종양 내의 혈관을 정상화하는」이란, 종양 조직에 형성되는 미숙한 혈관의 형성을 억제하여, 종양 내의 혈류를 개선 또는 정상화하는 것을 말한다. 종양 조직에 있어서의 미숙한 혈관은, 저산소·저영양 하에서 종양 세포나 종양간질 세포 등으로부터 방출되는 혈관 신생 인자에 의해 유도되는 혈관 신생에 의해 형성된다. 미숙한 혈관이 형성됨으로써, 종양 조직이 순환 부전에 빠지기 때문에, 저산소 및 저영양이 됨과 함께, 항암제의 송달성이 나빠진다.
본 발명의 종양내혈관 정상화제는, 저산소 및 저영양 환경 하에 있는 종양 조직을 축소시켜서 종양 내의 혈관 신생을 억제함으로써, 미숙한 혈관의 형성을 억제하여, 종양 조직에 있어서의 혈류를 개선할 수 있다. 또한, 본 발명의 종양내혈관 정상화제는, 종양 내의 혈류를 개선시킴으로써, 항암제 등을 종양 내에 충분히 송달시킬 수 있다.
본 발명의 종양내혈관 정상화제는, 악티게닌을 유효 성분으로서 함유한다. 본 발명의 종양내혈관 정상화제는, 상술한 항암제에 있어서 설명한 악티게닌을 포함하는 제제와 동일한 제제 형태, 용량 및 투여 방법일 수 있다. 또한, 본 발명의 종양내혈관 정상화제는, 항암 작용을 갖는 성분과 혼합되어서 배합제를 구성할 수도 있다.
본 발명의 종양내혈관 정상화제는, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분과 조합하여 병용 투여함으로써, 종양 내의 혈류를 개선함으로써, 결과적으로 항암 작용을 갖는 성분의 종양 조직으로의 송달을 증강할 수 있다. 항암 작용을 갖는 성분은, 상술한 항암제에 있어서 설명한 바와 같은 항암 작용을 갖는 성분, 예를 들어 기존의 항암제일 수 있다. 본 발명의 종양내혈관 정상화제를 기존의 항암제와 조합하여 병용 투여함으로써, 항암제의 항종양 효과를 증강시킴과 함께, 생존율을 연신시킬 수 있다.
〔항암 작용을 갖는 성분의 종양 조직으로의 약제 송달의 증강제〕
본 발명은 또한, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분의 종양 조직으로의 약제 송달의 증강제도 포함한다.
본 명세서에 있어서 「약제 송달」이란, 약제가 종양 조직으로 송달, 전달 또는 수송되는 것, 또는 약제가 종양 조직에 도입되는 것을 말한다.
본 명세서에 있어서 「약제 송달을 증강하는」이란, 송달되는 약제의 양을 증가시키는 것, 또는 송달되는 속도를 빠르게 하는 것을 말한다. 본 발명의 증강제는, 미숙한 혈관이 많이 존재하는 저산소·저영양의 종양 영역의 발생을 억제 또는 소실시킴으로써, 또한 한편으로, 기존의 혈관으로부터 새로운 혈관이 발생하는 것을 억제함으로써, 종양의 혈류를 개선시켜, 종양 조직으로의 약제의 송달을 증강할 수 있다. 본 발명의 증강제는, 약제와 병용 투여된 경우, 약제를 단독으로 투여했을 때보다도 많은 약제를 종양 조직으로 송달시키거나, 또는 빠른 속도로 약제를 종양 조직으로 송달시킬 수 있다. 즉, 본 발명의 증강제는, 종양 조직에의 약제의 도입을 증강시킬 수 있다.
본 발명의 증강제는, 악티게닌을 유효 성분으로서 함유한다. 본 발명의 증강제는, 상술한 항암제에 있어서 설명한 악티게닌을 포함하는 제제와 동일한 제제 형태, 용량 및 투여 방법일 수 있다. 또한, 본 발명의 증강제는, 항암 작용을 갖는 성분과 혼합되어서 배합제를 구성할 수도 있다.
본 발명의 증강제는, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분과 조합하여 병용 투여함으로써, 항암 작용을 갖는 성분의 종양 조직으로의 송달을 증강할 수 있다. 항암 작용을 갖는 성분은, 상술한 항암제에 있어서 설명한 바와 같은 항암 작용을 갖는 성분, 예를 들어 기존의 항암제일 수 있다. 본 발명의 증강제를 기존의 항암제와 조합하여 병용 투여함으로써, 항암제의 항종양 효과를 증강시킴과 함께, 생존율을 연신시킬 수 있다.
〔방법〕
본 발명은 또한, 암을 치료, 개선 또는 예방하는 방법도 포함한다. 본 발명의 암을 치료, 개선 또는 예방하는 방법은, 악티게닌의 유효량과, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분의 유효량을 조합하여 대상에 투여하는 공정을 포함한다.
본 발명은 또한, 부작용을 경감하는 방법도 포함한다. 본 발명의 부작용을 경감하는 방법은, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분에 의한 부작용을 경감하는 방법이며, 악티게닌의 유효량을 대상에 투여하는 공정을 포함한다. 본 발명의 부작용을 경감하는 방법에 있어서의 투여하는 공정은, 악티게닌의 유효량과, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분의 유효량을 조합하여 대상에 투여할 수도 있다.
본 발명은 또한, 종양 내의 혈관을 정상화하는 방법도 포함한다. 본 발명의 종양 내의 혈관을 정상화하는 방법은, 악티게닌의 유효량을 대상에 투여하는 공정을 포함한다. 본 발명의 종양 내의 혈관을 정상화하는 방법에 있어서의 투여하는 공정은, 악티게닌의 유효량과, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분의 유효량을 조합하여 대상에 투여할 수도 있다.
본 발명은 또한, 항암 작용을 갖는 성분의 종양 조직으로의 약제 송달을 증강하는 방법도 포함한다. 본 발명의 항암 작용을 갖는 성분의 종양 조직으로의 약제 송달을 증강하는 방법은, 악티게닌의 유효량을 대상에 투여하는 공정을 포함한다. 본 발명의 항암 작용을 갖는 성분의 종양 조직으로의 약제 송달을 증강하는 방법에 있어서, 투여하는 공정은, 악티게닌의 유효량과, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분의 유효량을 조합하여 대상에 투여할 수도 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 악티게닌과, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분은, 배합제일 수도 있다. 또한, 본 발명의 방법에 있어서의 투여하는 공정은, 악티게닌을 포함하는 제제와 항암 작용을 갖는 성분을 포함하는 제제를 따로따로 투여할 수도 있다. 본 발명의 방법에 있어서, 악티게닌이 우방자 추출물일 수도 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 악티게닌의 유효량이란, 투여 대상의 암을 치료, 개선 또는 예방하기 위하여 유효한 양, 종양 내의 혈관을 정상화하기 위하여 유효한 양, 또는 항암 작용을 갖는 성분의 유효량을 종양 조직으로 송달시키기 위하여 유효한 양을 말한다. 또한, 항암 작용을 갖는 성분의 유효량이란, 투여 대상의 암을 치료, 개선 또는 예방하기 위하여 유효한 양을 말한다. 또한, 투여하는 「대상」은, 인간, 비인간 포유 동물 및 비포유 동물을 포함한다.
본 발명의 방법에 있어서, 투여의 양식은, 경구 투여 및 비경구 투여, 예를 들어 정맥 주사, 피하 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 경피 투여, 경비 투여, 경폐 투여, 경장 투여, 구강내 투여 및 경점막 투여 등일 수 있다. 본 발명의 방법에 있어서, 악티게닌 및 항암 작용을 갖는 성분은, 경구 투여 제제로서, 당의정, 버칼정(구강정), 코팅정 및 츄어블정 등의 정제, 트로키제, 환약, 가루약 및 소프트 캡슐을 포함하는 캡슐제, 과립제, 현탁제, 유제, 드라이 시럽을 포함하는 시럽제, 및 엘릭시르제 등의 액제로서 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 있어서, 악티게닌 및 항암 작용을 갖는 성분은, 비경구 투여제로서, 예를 들어 주사제, 경피 흡수 테이프, 에어로졸제 및 좌제 등에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서 투여되는 악티게닌 및 항암 작용을 갖는 성분은, 임의의 용량으로 투여할 수 있고, 예를 들어 한방약 또는 항암제로서 일반적으로 섭취되는 용량으로서, 1회 또는 복수회 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 사용되는 악티게닌은, 1일당의 투여량이 성인 1인당 10 내지 2000mg이 되도록 투여할 수 있다. 또한, 항암 작용을 갖는 성분은, 항암 작용을 발휘할 수 있는 투여량에 있어서 투여할 수 있다. 예를 들어, 항암 작용을 갖는 성분이 겜시타빈일 경우, 1일당의 투여량이 500 내지 2000mg/㎟가 되도록 투여할 수도 있다. 또한, 항암 작용을 갖는 성분이 베바시주마브(아바스틴 등)일 경우, 1일당의 투여량이 5 내지 30mg/kg가 되도록 투여할 수도 있다.
〔우방자 추출물의 제조 방법〕
본 발명의 항암제, 제제 및 부작용 경감제에 적합한 우방자 추출물은, 생약 절재(cutting) 공정, 추출 공정 (효소 변환 공정 및 유기 용매에 의한 추출 공정), 고액 분리 공정, 농축 공정 및 건조 공정을 거쳐서 제조된다.
(생약 절재 공정)
생약 절재 공정에서는, 원료로 하는 우방자를 추출에 적합한 크기로 절재한다. 원료가 되는 생약은, 식물의 여러가지 부위나 광물, 동물 등 다양한 크기, 형상, 단단함이 있고, 그 특질에 따른 절재가 필요하게 된다. 우방자는, 당업자에게 공지된 임의의 수단을 사용하여 절재할 수 있다. 예를 들어, 시판하고 있는 절재기를 사용할 수 있다.
본 발명에 적합한 우방자 추출물의 제조 방법에서는, 우방자에 내재하는 효소인 β-글루코시다제의 활성을 사전에 측정하여, 적합한 우방자를 선택할 수 있다. β-글루코시다제의 활성을 측정하는 방법으로서는, 예를 들어 p-니트로페닐-β-D-글루코피라노시드(C12H15NO8: 분자량 301.25)(시그마-알드리치(SIGMA-ALDRICH)사 제조)를 기질로 하여, 우방자 분쇄품을 작용시킴으로써 생성하는 p-니트로페놀을 400nm의 흡광도의 변화를 측정함으로써, 효소 활성을 측정할 수 있다. 효소 활성을 나타내는 단위로서 1분간에 1마이크로몰의 p-니트로페놀을 생성하는 효소량을 1단위(U)로서 나타낼 수 있다.
본 발명에 적합한 우방자 추출물을 얻기 위해서는, 우방자에 내재하는 β-글루코시다제의 활성이, 예를 들어 0.4U/g 이상, 바람직하게는 1U/g 이상의 우방자를 사용할 수 있다. 0.4U/g 미만의 경우에는, 가수분해가 불충분해져서, 악티게닌의 중량비가 낮아져서, 원하는 우방자 추출물을 효율적으로 얻을 수 없게 된다.
또한, 본 발명에 적합한 우방자 추출물의 제조 방법에서는, 임의의 입경으로 절재된 우방자를 사용할 수 있다. 절재된 우방자의 입경이 작을수록 효소 변환이 촉진되어, 추출물 수율도 상승한다고 생각된다. 그 반면, 입경이 너무 작으면, 효소 변환이 너무 빨라서 프로세스 관리가 곤란해지거나, 후의 공정에 있어서 정확한 고액 분리에 지장이 발생하거나 하는 경우가 있다.
본 발명에 적합한 우방자 추출물을 얻기 위해서는, 이하의 실시예에 기술한 바와 같이, 우방자는, 9.5mm 이하의 입경으로, 예를 들어 9.5mm의 체를 완전 통과하도록 절재된다. 또한, 본 발명에 적합한 우방자 추출물을 얻기 위해서는, 우방자의 입경이, 9.5mm체를 전량 통과하고, 예를 들어 0.85mm의 체에 60 내지 100％가 분포하도록, 더욱 바람직하게는 0.85mm의 체에 65 내지 80％가 분포하도록 절재 되는 것이 바람직하다.
(추출 공정)
추출 공정은, 생약 추출물 분말 제조 공정 중에서, 품질상 가장 중요한 공정이다. 이 추출 공정에 의해, 생약 추출물 분말의 품질이 결정된다. 본 발명의 항암제에 사용하기에도 적합한 우방자 추출물의 제조 방법에서는, 우방자 추출물을 추출하기 위해서, 효소 변환 공정과 유기 용매에 의한 추출 공정의 2단계로 나누어서 추출을 행한다.
(효소 변환 공정)
효소 변환 공정은, 본 발명에 적합한 우방자 추출물의 제조 방법에 있어서 중요한 공정이다. 효소 변환 공정은, 우방자에 내재하는 효소인 β-글루코시다제에 의해, 우방자에 포함되어 있는 악티인을 악티게닌으로 효소 변환하는 공정이다.
구체적으로는, 상기 공정에서 준비한 우방자 절재물을, 적절한 온도로 유지함으로써 β-글루코시다제를 작용시켜서, 악티인으로부터 악티게닌으로의 반응을 진행시킨다. 예를 들어, 절재한 우방자에 물 등의 임의의 용액을 첨가하고, 30℃ 부근의 온도에서 교반하는 것 등에 의해, 우방자를 임의의 온도로 유지할 수 있다.
본 발명에 적합한 우방자 추출물을 얻기 위해서는, 절재한 우방자를 30℃ 부근의 온도, 예를 들어 20 내지 50℃ 사이의 온도로 유지한다. 20℃ 미만의 경우에는, 가수분해가 불충분해져서, 악티게닌의 중량비가 낮아져서, 원하는 우방자 추출물을 효율적으로 얻을 수 없게 된다. 한편, 50℃보다 고온의 경우에는, 효소가 실활되어, 악티게닌의 중량비가 낮아져서, 원하는 우방자 추출물을 효율적으로 얻을 수 없게 된다.
또한, 유지 시간은, 상기 온도에서 유지하는 한 특별히 한정되지 않고 예를 들어 약 30분 유지시킬 수 있다. 20 내지 50℃의 사이에 유지함으로써, 유지 시간에 관계 없이, 적절한 양의 악티인이 악티게닌으로 효소 변환되어, 본 발명에 적합한 우방자 추출물을 얻을 수 있다.
(유기 용매에 의한 추출 공정)
유기 용매에 의한 추출 공정은, 임의의 적절한 유기 용매를 사용하여, 우방자로부터 악티게닌 및 악티인을 추출하는 공정이다. 즉, 상기 효소 변환 공정에 의해 악티게닌이 고함량이 된 상태에서, 적절한 용매를 첨가하여, 우방자 추출물을 추출하는 공정이다. 예를 들어, 우방자 추출물에 적절한 용매를 첨가하고, 적절한 시간 가열 교반하여 우방자 추출물을 추출한다. 또한, 가열 교반 이외에도, 가열 환류, 드립식 추출, 침지식 추출 또는 가압식 추출법 등의 당업자에게 공지된 임의의 추출법을 사용하여, 우방자 추출물을 추출할 수 있다.
악티게닌은 수난용성이기 때문에, 유기 용매를 첨가함으로써, 악티게닌의 수율을 향상시킬 수 있다. 유기 용매는, 임의의 유기 용매를 사용할 수 있다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올 및 프로판올 등의 알코올, 및 아세톤을 사용할 수 있다. 안전성의 면을 고려하면, 본 발명에 적합한 우방자 추출물의 제조 방법에서는, 유기 용매로서 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
가열 교반에 의해 우방자 추출물을 추출하는 경우, 가열 교반은, 임의의 온도에서 행할 수 있는데, 본 발명에 적합한 우방자 추출물을 얻기 위해서는, 80℃ 이상의 온도, 예를 들어 80 내지 90℃의 사이의 온도로 유지한다. 또한, 가열 교반하는 시간은, 상기 온도에 있어서 가열 교반하는 한, 특별히 한정되지 않고 약 30분간, 예를 들어 30 내지 60분간 가열 교반함으로써, 용매 중에 우방자로부터 악티게닌 및 악티인을 추출시킬 수 있다.
악티게닌 및 악티인의 수율은, 가열 교반의 시간이 길수록 향상된다. 그러나, 가열 교반의 시간이 길면, 불필요한 유지류가 많이 녹기 시작하여, 농축 공정의 부하가 커져버린다. 따라서, 가열 교반의 시간은, 상황에 따라서 적절히 결정하면 된다.
또한, 악티게닌 및 악티인의 수율은, 에탄올량이 많을수록 악티게닌 및 악티인의 용해도가 높아지기 때문에, 수율도 향상된다. 그러나, 에탄올량이 많으면, 불필요한 유지류도 많이 녹기 시작하여, 농축 공정의 부하가 커져버린다. 따라서, 투입량은, 상황에 따라서 적절히 결정하면 된다. 또한 이 공정에서의 가열 교반에 의해, 동시에 우방자 추출물을 멸균 및 살균할 수 있다.
(고액 분리 공정)
고액 분리 공정은, 추출이 끝난 우방자를 추출액으로부터 분리하는 공정이다. 고액 분리는, 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 행할 수 있다. 고액 분리법에는, 예를 들어 여과법, 침강법 및 원심 분리법 등이 있다. 공업적으로는, 원심 분리법이 바람직하다.
(농축 공정)
농축 공정은, 건조에 앞서서 우방자 추출액으로 용매를 제거하는 공정이다. 우방자 추출액으로의 용매의 제거는, 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 행할 수 있다. 그러나, 상기 공정에 의해 얻어진 우방자로부터의 추출액이, 또한 고온에 장시간 노출되는 경우가 없도록 하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 감압 농축법을 사용함으로써, 고온에 장시간 노출될 일 없이, 우방자 추출액을 농축할 수 있다.
우방자 추출액의 농축은, 원하는 농도의 우방자 추출물을 얻을 수 있을 농도까지 농축할 수 있다. 예를 들어, 이하의 건조 공정에 있어서 건조를 적정하게 행할 수 있을 정도까지 농축하는 것이 바람직하다. 또한, 이하의 공정에 있어서 우방자 추출물을 건조시켜서 분말 제제로 한 경우에, 적절한 제제 특성이 얻어지는 농도까지 농축을 행하는 것이 바람직하다.
악티게닌 및 악티인은 수난용성이기 때문에, 악티게닌 및 악티인이 이하의 건조 공정에서의 제조 장치 내에 부착되는 양이 많아, 최종적인 수율이 대폭으로 저하된다. 따라서, 제조 장치에 악티게닌 및 악티인이 부착되는 것을 방지하기 위해서, 이 농축 공정에서 얻어진 우방자 추출액에 덱스트린을 첨가할 수 있다. 덱스트린의 첨가량은, 예를 들어 농축액의 고형분에 대하여 15 내지 30％ 정도가 바람직하다.
(건조 공정)
상기 공정에 의해 얻어진 우방자 추출물을 분말상으로 마무리하는 공정이다. 건조는, 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 행할 수 있다. 예를 들어, 건조법으로서, 동결 건조 및 분무 건조 등이 알려져 있는데, 실험실 레벨이라면 전자, 양산 레벨이라면 후자를 사용하는 것이 일반적이다.
이상의 제조 공정에 의해, 악티게닌을 고함량으로 함유하는 우방자 추출물을 얻을 수 있다. 이 우방자 추출물의 제조 방법은, 20℃ 내지 50℃의 온도에서 효소 변환을 행하는 공정을 포함해야만 하지만, 기타의 공정의 전부를 포함할 필요는 없다.
또한, 이상의 제조 공정에 의해, 악티게닌의 농도가 높은 우방자 추출물을, 저렴하게 또한 간편하게 얻을 수 있다. 따라서, 이 방법에 의해 얻어진 우방자 추출물을 사용함으로써, 본 발명의 항암제, 제제 및 부작용 경감제를 저렴하게 또한 간편하게 제조할 수 있다.
또한, 이상의 제조 공정에 의해 얻어지는 우방자 추출물의 악티게닌 농도가 높기 때문에, 종래의 우방자 추출물을 사용한 경우와 비교하여, 항암제, 제제 및 부작용 경감제의 1일당의 전체량을 적게 할 수 있다. 따라서, 환자의 부담을 경감시킬 수 있다.
실시예
〔실시예 1〕
이하의 방법에 의해, 악티게닌을 함유하는 우방자 익스트랙트를 제조하였다.
우방자(효소 활성 7.82U/g)를 절재하고, 9.5mm의 체를 완전 통과시키는 것을 추가로 0.85mm의 체에 통과시켜서, 75％가 남는 것을 확인하였다. 이 우방자 세절 80kg을 30 내지 32℃로 보온한 물 560L에 가하고 30분간 교반한 후, 에탄올253L를 첨가하여 85℃로 승온하고, 또한 40분간 가열 환류하였다. 이 액을 원심 분리하고, 얻어진 추출액을 얻었다. 이 조작을 2회 반복하여 얻어진 추출액을 합치고, 감압 농축하고, 추출물 고형분에 대하여 덱스트린 25％를 첨가하고, 분무 건조하였다. 악티게닌 및 악티인 함량은, 각각 6.4％ 및 7.2％이며, 악티게닌/악티인(중량비)=0.89의 우방자 추출물 분말(덱스트린25％ 함유)이 얻어졌다.
〔시험예 1〕
악티게닌 함유 우방자 익스트랙트, 베바시주마브 및 겜시타빈의 반복 투여에 의한 종양 내의 혈류를 평가하였다. 베바시주마브로서, 아바스틴을 사용하였다.
인간 췌장암 세포 Suit2의 1×106 세포를 BALB/cAJc1-nu/nu 마우스(닛본 클레아)의 피하에 이식하였다. 이식 21일째에, 이식 마우스를, (a) 미치료군, (b) 우방자 익스트랙트 투여군, (c) 베바시주마브 투여군, 및 (d) 겜시타빈 투여군의 4개의 군으로 나누고, 4주일 치료를 계속하였다. 우방자 익스트랙트는, 실시예 1의 우방자 익스트랙트를 사료에 0.5％(w/w) 배합한 것을 마우스에게 주었다. 마우스의 1일의 사료의 섭취량을 3 내지 5g으로 하여 계산하면, 악티게닌은, 15 내지 25mg/마리/일 투여되게 된다. 베바시주마브는, 아바스틴 점적 정맥 주사용 100mg/4ml(주가이 세이야쿠)를 사용하여, 5mg/kg을 주 1회, 복강내 투여하였다. 겜시타빈은, 점적용 겜시타빈 제제(일라이 릴리사)를 사용하여, 100mg/kg을 주 2회, 복강내 투여하였다.
(종양 사이즈)
치료 개시 4주일 후의 각 군의 평균 종양 사이즈는, (a) 미치료군이 228㎟, (b) 우방자 익스트랙트 투여군이 189㎟, (c) 베바시주마브 투여군이 56㎟, 및 (d) 겜시타빈 투여군이 68㎟였다.
(종양 조직에 있어서의 가돌리늄 DTPA의 도입)
치료 개시 4주일 후에, 각 군의 마우스 종양 조직에 있어서의 가돌리늄 DTPA의 도입을 평가하였다. 가돌리늄 DTPA를 급속 정맥 주사한 후 120초까지, 9.4테슬라 MRI 장치(BIOSPEC 94/20USR)를 사용하여, 종양의 다이내믹 조영 T1 강조 화상(시간 분해능 1.8 내지 5.3초)을 촬영하였다. 이 화상으로부터, 종양 조직 내의 가돌리늄 DTPA의 시그널 강도를 측정하였다. 도 1은, 가돌리늄 DTPA 정맥 주사후 0초의 시그널 강도를 100으로 했을 때의, 30초마다의 시그널 강도의 평균값을 나타내는 그래프이다. 종양 조직 내의 가돌리늄 DTPA의 시그널 강도의 증가는, 종양 조직 내에의 가돌리늄 DTPA의 도입을 의미한다. 종양 조직 내에의 가돌리늄 DTPA의 도입의 정도는, 종양 조직 내의 혈류 상태의 지표가 된다.
(치료 후의 종양 조직 내의 혈류의 평가)
도 1에 도시한 바와 같이, 가돌리늄 DTPA 정맥 주사후 90 내지 120초에 있어서, 우방자 익스트랙트 투여군에 있어서의 치료 후의 종양 조직 중심부의 시그널 강도는, 118.1±13.7％까지 증가하였다. 한편, 미치료군에서는, 90 내지 120초에 있어서 102.6±3.4％이며, 증가하지 않았다. 따라서, 우방자 익스트랙트 투여군에서는, 미치료군과 비교하여 혈류가 좋은 경향이었다(P<0.05, t-test). 또한, 항종양 효과가 보인 겜시타빈 치료군에서는, 미치료군과 마찬가지로 종양 조직 중심부의 시그널 강도가 증가하지 않았다. 한편, 혈관 신생 저해 작용을 갖는 베바시주마브 치료군에서는, 시그널 강도가 증가하는 경향이 있었다.
이상의 결과로부터, 악티게닌 함유 우방자 익스트랙트의 투여에 의해 종양 조직의 핍혈류 영역이 축소되고, 부혈류 영역이 잔존할 가능성이 시사되었다. 따라서, 악티게닌을 투여함으로써, 종양 조직 내에 약제가 송달되기 쉬운 환경이 점점 좋아지는 것이 시사된다. 그로 인해, 항암제를 악티게닌과 병용 투여함으로써, 항암제의 종양 조직으로의 약제 송달이 증강되어, 그 결과, 항암제의 약효가 증강되는 것이 시사된다.
〔시험예 2〕
종양이 증대하는 과정에 있어서는, 증대한 종양 조직 전체에 걸쳐 영양이나 산소가 혈관을 통하여 공급되어야만 한다. 그러나, 많은 종양에 있어서는, 미숙한 혈관 형성 때문에, 이들이 충분히 공급되지 않아, 부분적인 조직 괴사를 일으켜서, 조직이 궤양상으로 되는 부위가 발생한다고 생각되고 있다. 따라서, 전술한 우방자 익스트랙트의 종양내 혈류 정상화 효과를 조직 상태로부터 검증하기 위해서, 각각의 치료 후의 종양 조직에 있어서의 궤양 형성을 관찰하였다.
(궤양 형성)
5주일에 걸쳐, 종양 조직에 대하여 우방자 익스트랙트의 단독 투여, 베바시주마브의 단독 투여 및 우방자 익스트랙트와 베바시주마브의 병용 투여를 실시하였다. 미치료군(Control) 및 각각의 투여군에 대해서, 종양에 궤양이 발생한 마우스의 비율(％)을 도 2에 도시한다. 도 2에 도시한 바와 같이, 50％ 궤양 형성률은, 미치료군이 8일, 우방자 익스트랙트 투여군이 20일, 베바시주마브 투여군이 10일, 병용 투여군이 24일이었다. 따라서, 우방자 익스트랙트 투여군 및 병용 투여군에서는, 미치료군 및 베바시주마브 투여군과 비교하여, 종양에 있어서의 궤양 형성의 억제 효과가 보였다. 베바시주마브 투여군에서는, 미치료군과 비교하여 궤양 형성의 억제 효과가 보였지만, 일과성이었다. 이 효과는, 베바시주마브가 갖는 혈관 신생 저해 작용에 의한 효과라고 생각된다. 한편, 베바시주마브에 추가로 우방자 익스트랙트를 병용 투여한 경우, 궤양 형성의 저해가 증강되었다. 이것은, 베바시주마브 단제에 의한 종양에 대한 혈류 개선 효과에 비하여, 우방자 익스트랙트 치료에 의한 저산소·저영양 영역의 형성 억제와 혈관 신생 억제에 의한 혈류 개선 효과가, 병용 증강되었기 때문이라고 생각된다. 이와 같이, 악티게닌과의 병용 투여에 의해, 저산소 및 저영양 상태에 있는 영역을 현저하게 축소할 수 있기 때문에, 암의 악성화를 억제할 것이 기대된다.
(병용에 의한 연명 효과)
상술한 치료를 5주일 계속한 후에, 치료를 중지하고, 생존 기간의 추적을 실시하였다. 각 군에 있어서의 생존율을 도 3에 도시하였다. 그 결과, 50％ 생존 기간은, 도 3에 도시하는 바와 같이 미치료군이 103일, 우방자 익스트랙트 투여군이 114일, 베바시주마브 투여군이 107일, 병용 투여군이 137일이었다. 따라서, 병용 투여군에서는, 미치료군 및 단독 투여군과 비교하여, 각각 33％ 및 20 내지 28％의 생존 기간 연장 효과가 보였다.
〔시험예 3〕
우방자 익스트랙트 및 겜시타빈의 병용 투여에 의한 항종양 효과를 조사하였다.
(인간 췌장암 세포를 이식한 마우스의 제작)
인간 췌장암 세포 Miapaca-2(ATCC CRL 1420) 5×106세포/200μl를, BALB/cAJcl nu/nu 마우스(닛본 클레아)의 협하 피하에 이식하였다. 그 후, 약 2 내지 3주일 사육하고, 100㎣ 정도가 된 것을 선별하여, 치료 대상 마우스로 하였다.
(췌장암에 대한 치료 시험)
치료 대상 마우스를, (a) 미치료군, (b) 겜시타빈 투여군, (c) 우방자 익스트랙트 투여군, 및 (d) 우방자 익스트랙트 및 겜시타빈을 병용하여 투여하는 군(병용 투여군)의 4개의 군으로 나누고, 4주일 치료를 계속하였다. 우방자 익스트랙트는, 실시예 1의 우방자 익스트랙트의 250mg/kg(악티게닌으로서 25mg/kg 이상)을 연일(주5회), 경구 투여하였다. 겜시타빈은, 점적용 겜시타빈 제제(일라이 릴리사)를 사용하여, 150mg/kg을 주 2회, 복강내 투여하였다.
(종양 중량)
치료 시험 후, 각 투여군에 대하여 종양 중량을 측정하였다. 그 결과, 치료 시험 후의 종양 중량은, 미치료군에서는 2.05g, 겜시타빈 투여군에서는 1.24g, 우방자 익스트랙트 투여군에서는 0.98g, 및 병용 투여군에서는 0.82g이었다. 따라서, 겜시타빈 투여군, 우방자 익스트랙트 투여군 및 병용 투여군 중의 어느 경우든, 미치료군과 비교하여, 40 내지 60％ 정도의 종양 중량의 억제가 보였다.
(종양 내의 암 줄기 세포 비율)
치료 시험 후의 종양 조직으로부터 암 세포를 회수하고, CD24, CD44 및 ESA(CD326)의 3중 양성 마커 및 CD133 및 CD44의 2중 양성 마커를 사용하여, 치료 시험 후의 종양 내의 CD44+, CD24+, CD326+ 세포(3중 양성) 및 CD133+, CD44+ 세포(2중 양성)의 비율을 평가하였다. 평가에는, FACS ARIA II 유세포 분석기(BD bioscience)를 사용하였다. CD44+, CD24+, CD326+ 세포(3중 양성)는 종양 내의 암 줄기 세포 중, 조종양능이 우수한 암 줄기 세포이며, CD133+, CD44+ 세포(2중 양성)는 극히 전이성이 높은 암 줄기 세포이다. 비율은, 종양 내에 존재하는 세포를 트루스타인(Trustain) fcX(mouse,biolegend)로 처리 후, 사세포를 시톡스-레드(Sytox-Red)(Invitrogen)로 제거하고, 또한, 마우스 유래의 세포를 마우스 계통 칵테일(mouse lineage cocktail)(biolegend), 안티-H2-Kd(biolegend)로 제거하고, 남은 2.5×104의 췌장암 세포에 있어서의 비율로 하였다.
치료 시험 후의 종양 내의 CD44+, CD24+, CD326+ 세포(3중 양성) 비율을 평가한 결과를 도 4에 도시하였다. 도 4의 아래의 표에는, 4검체에 있어서의 각 비율 및 그들의 평균을 나타냈다. 그 결과, CD44+, CD24+, CD326+ 세포(3중 양성) 비율은, 미치료군에서는 1.4％, 겜시타빈 투여군에서는 1.6％, 우방자 익스트랙트 투여군에서는 1.0％, 및 병용 투여군에서는 0.4％였다. 따라서, 우방자 익스트랙트 및 겜시타빈의 병용 투여군에서는, 미치료군 및 단독 투여군과 비교하여, 3중 양성암 줄기 세포의 종양내 비율의 유의한 감소가 보였다.
또한, 치료 시험 후의 종양 내의 CD133+, CD44+ 세포(2중 양성) 비율을 평가한 결과, 미치료군에서는 2.3％, 겜시타빈 투여군에서는 3.5％, 우방자 익스트랙트 투여군에서는 1.7％, 및 병용 투여군에서는 0.5％였다. 따라서, 2중 양성암 줄기 세포에 대해서도, 병용 투여군에서는, 미치료군 및 단독 투여군과 비교하여, 종양내 비율의 감소가 보였다.
이들 결과로부터, 우방자 익스트랙트 및 겜시타빈을 병용함으로써, 종양 증대를 억제시킴과 함께, 종양의 재발, 원격 전이 및 항암제 내성의 출현 원인이 될 수 있는 췌장암 줄기 세포의 종양내 비율을 감소시킬 수 있음이 나타났다. 따라서, 우방자 익스트랙트 및 겜시타빈의 병용제는, 이들을 각각 단독으로 투여했을 때의 효과로부터 예상되는 것보다 현저하게 높은 항암 활성을 갖는 것이 나타났다.
〔시험예 4〕
췌장암의 진단 후의 5년 생존율은 2013년 시점에서 5％ 이하이고, 또한 그 평균 생존 시간은, 4 내지 6개월에 머물러 있다. 이것은 다른 암에 비하여 극단적으로 낮은 수치이며, 유효한 대책이 요구되고 있다. 상술한 실시예 3에 있어서, 췌장 종양 이식 모델에 대한 악티게닌 고함유 우방자 익스트랙트와 겜시타빈의 병용 치료에 의해, 단제 치료에 비하여 종양의 증대 억제 경향이 보였다. 따라서, 보다 실제의 병소에 가까운 모델로서, 마우스 췌장에의 췌장암 동소 이식 모델을 제작하고, 겜시타빈 및 우방자 익스트랙트에 의한 병용 치료가 생존율에 끼치는 영향을 평가하였다.
(췌장암 동소 이식 모델의 제작)
인간 췌장암 세포 Miapaca-2 세포를 5×106세포/50μl로 고농도 마트리겔 용액(BD bioscience)에 현탁하였다. 8주령, 암컷의 BALB/cAJcl-nu/nu(닛본 클레아)를 마취 하에 개복하고, 상기 세포 현탁액을 췌장 조직에 주입 및 고화시킨 후, 봉합·폐복하였다.
(치료)
이식 후의 마우스를, 미치료군(Non treat), 10％ 악티게닌을 포함하는 우방자 익스트랙트(구라시에제약, GBS-01) 250mg/kg을 연일 경구 투여하는 군(GBS-01), 150mg/kg의 겜시타빈(일라이 릴리사)을 주 2회 복강 투여하는 군(Gemcitabine), 및 이들을 병용 투여하는 군(Combination)의 4군 각 7마리로 나누고, 마우스가 모두 사망할 때까지 치료를 계속하였다.
(생존율의 해석)
생존율은, 카플란-마이어(Kaplan-Mayer)법을 사용하여 생존율 곡선 및 생존율 중앙값 MST를 계산 및 묘출함으로써 산출했다(GraphPad-PRISM 6.2,MDF사). 유의차는, 로그랭크(Logrank)(Mantel-COX) 및 게한-브레슬로우-윌콕슨(Gehan-Breslow-Wilcoxon) 검정으로 평가하였다. 산출한 결과를 도 5 상의 그래프에 나타냈다.
도 5에 도시한 바와 같이, 생존 기간 중앙값(MST)은 미치료군(Non treat)에서는 65일, 겜시타빈 투여군(Gemcitabine)에서는 86일(32.3％ 신장), 우방자 익스트랙트 투여군(GBS-01)에서는 88일(35.4％ 신장), 병용 치료(Combination)에서는 117일(80％ 신장)이었다. 또한, 유의차는, 게한-브레슬로우-윌콕슨 및 로그랭크(Mantel-Cox) 검정 모두, 치료군과 미치료군 사이에 유의차가 존재하고 있었다.
이 결과, 췌장암 동소 이식 모델에 있어서는, 도 5에 도시한 바와 같이, 미치료군과 비교하여, 우방자 익스트랙트 투여군(GBS-01)과 겜시타빈 투여군(Gemcitabine)은 거의 동일 정도의 연명 효과를 나타냈다. 한편, 이 약제를 병용한 병용 투여군(Combination)에서는, 미치료군 및 단독 투여군과 비교하여 현저한 연명 효과를 나타냈다. 따라서, 항암제와 악티게닌을 병용 투여함으로써, 생존 기간을 진전하는 것이 곤란한 췌장암에 있어서도, 크게 생존율을 신장시킬 수 있음이 나타났다.
〔시험예 5〕
암 세포에 대하여 여러가지 기서로 상해 작용을 갖는 여러가지 약제에 대해서, 우방자 유래의 악티게닌과 병용 투여했을 때의, 약제의 살상 효과의 증강 작용을 검토하였다.
췌장암 세포인 PANC-1(ATCC No. CRL-1469) 세포를, 글루코오스를 포함하지 않는 배지(DMEM(시그마) +5％ 투석 완료 소태아혈청 +4mM 글루타민 +10mM HEPES)에 있어서, 하기 표 1에 나타내는 여러가지 약제, 악티게닌(정제품, 로트: AG-STD1, 구라시에제약) 및 이들의 조합(Combination)에 의해 처리하였다. 여러가지 약제는, 각각 50％ 세포사 농도(LD50)의 1/4 농도(살상율 15％ 미만)를 사용하였다. 악티게닌은, 1nM-3000nM까지의 희석열에서 사용하였다. 18 내지 24시간 처리를 행한 후에, 세포 계수 키트(도진 가가쿠)로 생존 세포수를 측정하였다.
하기 표 1은, 여러가지 약제를 악티게닌과 병용 처리한 경우에 있어서의, 악티게닌 단독 처리에 대한 LD50 저하 배율을 나타낸다. 각 약제에 대해서, 악티게닌과 병용 처리한 경우에, 악티게닌 단독 처리 및 약제 단독 처리와 비교하여, LD50의 저하가 보였다.
Figure pct00001
이들 결과로부터, 악티게닌은, 췌장암을 대표로 하는 종양 내부가 기아 상태가 되기 쉬운 타입의 암 치료에 있어서, 여러가지 기서로 암 세포에 상해 작용을 갖는 약제에 대하여 넓은 증강 효과를 갖는 것이 나타났다.
〔시험예 6〕
췌장암 이식 모델을 사용하여, 기존의 각종 항암제, 악티게닌 고함유 우방자 익스트랙트 및 이들의 조합에 의한 치료를 행하고, 종양 사이즈의 변동을 평가하였다.
(췌장암 이식 모델의 제작)
5×106세포/200μl의 Miapaca-2 세포를 BALB/cAJcl-nu/nu 마우스(닛본 클레아)의 협하 피하에 이식하고, 약 2주일 사육 후, 약 100㎣ 또는 약 600㎣ 정도의 사이즈로 된 것을, 치료 대상 마우스로 하였다.
(치료)
제작한 이식 마우스를, 미치료군, 각종 항암 작용을 갖는 성분인 기존 항암제 투여군, 우방자 익스트랙트 투여군 및 이들의 병용 투여군의 각 군으로 나누고, 각 군에 5 내지 6종양에 대하여 약 4주일 정도에 걸쳐 치료를 계속하였다. 기존 항암제로서는, 카르보플라틴(CBDCA, Bristol-Myers, 60mg/kg을 주 1회 복강 투여), 독소루비신(Doxorubicin, 교와학꼬, 10mg/kg을 주 2회 복강 투여), 옥살리플라틴(Oxaliplatin, 야쿠르트, 8mg/kg을 주 1회 복강 투여), 에베롤리무스(Everolimus, 노바티스, 5mg/kg을 주 5회 경구 투여), 보르테조미브(Bortezomib, 얀센파마, 1mg/kg을 주 2회 복강 투여), 이리노테칸(Irinotecan, 야쿠르트, 25mg/kg을 주 2회 복강 투여) 및 히드록시클로로퀸(Hydroxychloroquine, 사노피, 100mg/kg을 주 5회 복강 투여)을 사용하였다. 우방자 익스트랙트는, 10％ 악티게닌을 포함하는 우방자 익스트랙트(구라시에제약, GBS-01)를 사용하여, 750mg/kg을 주 5일 경구 투여하였다.
(종양 사이즈의 측정)
치료 개시 후, 3 내지 4일마다, 마우스를 보정하여 정밀 디지털 노기스로 종양의 긴 직경(L), 짧은 직경(W) 및 높이(H)를 측정하고, 종양 사이즈=4/3 * pi * L/2 * H/2 * W/2(pi=3.14)의 식을 사용하여 사이즈를 구하였다. 또한, 높이를 측정할 수 없는 경우에는, 간이적으로, 종양 사이즈 =4/3 * pi * L/2 *(W/2)2를 사용하였다. 측정 결과를 도 6에 도시하였다.
기존 항암제와 우방자 익스트랙트의 병용 치료의 결과, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로는, 우방자 익스트랙트 단제에 비교하여 2.3 내지 2.1배(P<0.05) 및 항암제 단제에 비교하여 1.8 내지 1.9배(P<0.05)의 종양 사이즈의 저하가 보였다. 또한, 이리노테칸으로는, 우방자 익스트랙트 단제에 비교하여 2.1배(P<0.05) 및 항암제 단제에 비교하여 1.5배의 종양 사이즈의 저하가 보였다. 독소루비신으로는, 우방자 익스트랙트 단제에 비교하여 1.4배 및 항암제 단제에 비교하여 1.5배(P<0.05) 정도의 종양 사이즈의 저하가 보였다. 에베롤리무스로는, 우방자 익스트랙트 단제에 비교하여 2.1배(P>0.05) 및 항암제 단제에 비교하여 1.4배의 종양 사이즈의 저하가 보였다. 보르테조미브로는, 우방자 익스트랙트 단제에 비교하여 1.8배(P<0.05) 및 항암제 단제에 비교하여 1.4배의 종양 사이즈의 저하가 보였다. 말라리아나 자기 면역 질환 등의 치료약인 하이드록시클로로퀸으로는, 우방자 익스트랙트 단제에 비교하여 1.9배 및 항암제 단제에 비교하여 2.5배(P<0.05)의 종양 사이즈의 저하가 보였다(도 6 참조).
이상의 결과로부터, 악티게닌 고함유 우방자 익스트랙트는, 여러가지 약효 기서를 가진 기존의 항암제와 조합함으로써, 강한 항종양 효과를 기대할 수 있는 약제인 것이 나타났다.
〔시험예 7〕
악티게닌 고함유 우방자 익스트랙트 및 베바시주마브의 병용 치료에 의한 대장암에 대한 효과를 조사하였다. 베바시주마브로서 아바스틴을 사용하였다.
베바시주마브는, 혈관내피세포 증식인자(VEGF)의 작용을 저해함으로써, 혈관 신생을 억제하고, 또한 종양의 증식 및 전이를 억제하는 작용을 갖는다. 베바시주마브 투여에 의해, 종양의 혈관 신생을 저해함과 함께 저산소·저영양 환경을 만들 수 있고, 또한 악티게닌을 병용함으로써, 저산소·저영양 환경의 종양에 대하여 악티게닌이 항종양 효과를 발휘하는 것이 생각되었다.
악티게닌은, 마우스 개체 레벨에 있어서, 저산소·저영양에 내성이 있는 췌장 종양내암 줄기 세포에 대하여 현저한 효과를 나타내는 것이 밝혀졌다. 시험예 1에서 나타낸 바와 같이, 악티게닌은, 겜시타빈과의 병용에 의해 암 줄기 세포의 감소를 증강시킬 수 있음이 나타났다.
대장암은, 췌장암과 마찬가지로 저산소·저영양에 내성이 있는 것이 보고되어 있고, 환자수도 많은 점에서, 베바시주마브와 우방자 익스트랙트의 병용에 의한 대장종양내암 줄기 세포에의 작용의 평가를 행하기로 하였다.
(이식 마우스의 제작 및 치료 시험)
인간 대장암 세포 LS174T(ATCC. CL-188)의 5×105 세포를 BALB/cAJc1-nu/nu 마우스(닛본 클레아)의 피하에 이식하였다. 이식 14일째에, 이식 마우스를, (a) 미치료군, (b) 베바시주마브 투여군, (c) 우방자 익스트랙트 투여군, 및 (d) 우방자 익스트랙트 및 베바시주마브를 병용하여 투여하는 군(병용 투여군)의 4개의 군으로 나누고, 4주일 치료를 계속하였다. 우방자 익스트랙트를 투여하는 경우에는, 실시예 1의 우방자 익스트랙트의 250mg/kg(악티게닌으로서 25mg/kg)을 주 6회, 경구 투여하였다. 베바시주마브는, 아바스틴 점적 정맥 주사용 100mg/4ml(주가이 세이야쿠)를 사용하여, 5mg/kg을 주 1회, 복강내 투여하였다.
(종양 중량)
치료 시험 후, 각 투여군에 대하여 종양 중량을 측정하였다. 그 결과, 치료 시험 후의 종양 중량은, 미치료군에서는 2.51g, 베바시주마브 투여군에서는 1.33g, 우방자 익스트랙트 투여군에서는 1.25g, 및 병용 투여군에서는 0.68g이었다. 따라서, 베바시주마브 투여군, 우방자 익스트랙트 투여군 및 병용 투여군 중의 어느 경우든, 미치료군과 비교하여, 종양 중량 증대의 억제가 보였다. 또한, 병용 투여군에서는, 단독으로 투여한 경우와 비교하여, 종양 중량 증대가 보다 강하게 억제되었다.
(종양 내의 암 줄기 세포 비율)
계속해서, 종양 조직으로부터 암 세포를 회수하고, CD133 및 CD44의 2중 양성 마커를 사용하여, 치료 시험 후의 종양 내의 CD133+, CD44+ 세포의 비율을 FACS ARIA II 유세포 분석기(BD bioscience)를 사용하여 평가하였다. 또한, 비율은, 종양 내에 존재하는 세포를 트루스타인 fcX(mouse,biolegend)로 처리 후, 사세포를 시톡스-레드(Invitrogen)로 제거하고, 또한, 마우스 유래의 세포를 마우스 계통 칵테일(biolegend), 안티-H2-Kd(biolegend)로 제거하고, 남은 2.5×104의 췌장암 세포에 있어서의 비율로 하였다.
그 결과, 치료 시험 후의 종양 내의 CD133+, CD44+ 세포(2중 양성)의 비율은, 미치료군에서는 0.16％, 베바시주마브 투여군에서는 0.552％, 우방자 익스트랙트 투여군에서는 0.304％, 및 병용 투여군에서는 0.056％였다. 따라서, 병용 투여군에서는, 미치료군 및 단독 투여군과 비교하여, 종양 내의 암 줄기 세포 비율의 감소가 보였다.
이들 결과로부터, 우방자 익스트랙트 및 베바시주마브를 병용함으로써, 종양 증대를 억제시킴과 함께, 종양의 재발, 원격 전이 및 항암제 내성의 출현의 원인이 될 수 있는 대장암 줄기 세포의 종양내 비율을 감소시킬 수 있음이 나타났다. 또한, 상술한 시험예 2에 있어서, 우방자 및 베바시주마브의 병용에 의해 연명 효과가 나타났다. 따라서, 우방자 익스트랙트 및 베바시주마브의 병용제는, 이들을 각각 단독으로 투여했을 때의 효과로부터 예상되는 것보다 현저하게 높은 항암 활성을 가짐이 나타났다.
〔시험예 8〕
우방자 익스트랙트 및 겜시타빈의 병용 반복 투여에 의한 독성 시험을 행하였다.
SCR-ICR 마우스(6주령 암컷)(SLC사)를, (a) 미치료군, (b) 겜시타빈 투여군, (c) 우방자 익스트랙트 투여군, 및 (d) 우방자 익스트랙트 및 겜시타빈을 병용하여 투여하는 군(병용 투여군)의 4개의 군에 있어서 각 6마리씩 사용하였다. 각각의 군에, 각 치료제를 7주일 계속하여 투여하였다.
우방자 익스트랙트는, 실시예 1의 우방자 익스트랙트의 250mg/kg(악티게닌으로서 25mg/kg)을 주 5회, 경구 투여하였다. 겜시타빈은, 점적용 겜시타빈 제제(일라이 릴리사)를 사용하여, 100mg/kg을 주 1회, 복강내 투여하였다.
약 7주일의 투여 기간 중, 5일마다, 체중 측정, 피부 및 구강 상태의 관찰, 및 편의 관찰을 행하였다. 그 결과, 어느 투여군에 있어서도, 피부 및 점막의 염증, 탈모 또는 설사 등, 부작용을 상기시키는 증상은 보이지 않았다. 또한, 구역질, 식욕 감퇴 및 소화기계의 부작용 등의 지표가 되는 체중에 대해서도, 전체로서 유의차는 보이지 않았다.
투여 종료 후, 심마취 후, 개흉하고, 심장으로부터 전혈 채혈을 행하였다. 또한, 신장, 간장, 비장 및 폐를 회수하고, 중량 측정을 행하였다.
각 군에 있어서의 신장, 간장, 비장 및 폐의 중량 측정 결과 및 중량/체중비(％)를 도 7에 도시하였다. 도 7에 도시한 바와 같이, 겜시타빈 투여군에 있어서, 간장 및 비장의 중량/체중비(％)가 미치료군과 비교하여 20％ 정도의 저하가 보였다. 한편, 병용군에 있어서는, 이 저하가 회복되는 경향이 보였다.
또한, 채혈한 혈액을 사용하여, 혈구 및 생화학 검사를 행하였다. 그 결과를 도 8에 도시하였다.
백혈구수는, 겜시타빈 투여군에 있어서, SLC-ICR 마우스에 10주령 암컷의 표준 범위를 약간 하회하고 있고, 또한 미치료군에 비해, 약 50％ 정도로 저하가 보였다. 한편, 우방자 익스트랙트 및 겜시타빈을 병용 투여한 경우에는, 미치료군에 비해, 75％ 정도로 저하로 억제되어 있어, 표준 범위 내에 대략 수용되어 있었다.
적혈구수도 또한, 겜시타빈 투여군에 있어서, 표준 범위를 약간 하회하고 있고, 또한 미치료군에 비해, 약 87％ 정도로 저하가 보였다. 한편, 우방자 익스트랙트 및 겜시타빈을 병용 투여한 경우에는, 미치료군과 동일 정도의 값까지 회복된 것이 보였다.
헤모글로빈 및 헤마토크릿값에 대해서도, 백혈구수 및 적혈구수와 마찬가지로, 병용 투여한 경우에는, 겜시타빈 단독 투여에 의해 보여지는 저하가 회복되는 경향을 나타냈다.
혈소판수는, 우방자 익스트랙트 투여군에 있어서, 미치료군에 비하여 110％ 정도로 상승이 보였다. 한편, 겜시타빈 투여군에 있어서, 미치료군에 비해, 약 70％ 정도로 저하가 보였다. 우방자 익스트랙트 및 겜시타빈을 병용 투여한 경우에는, 미치료군의 92％ 정도까지 회복된 것이 보였다.
따라서, 실시예 1의 수순으로 제조된 우방자 익스트랙트를 겜시타빈과 병용 투여함으로써, 혈구 감소를 유의미하게 억제할 수 있음이 나타났다.
또한, 간장의 상해 마커인 AST 및 ALT는, 겜시타빈 투여군에 있어서, 미치료군에 비해, 각각 46％ 및 102％의 상승이 보이고, 특히 AST는 표준 범위로부터의 일탈을 나타냈다. 한편, 우방자 익스트랙트 및 겜시타빈을 병용 투여한 경우에는, 미치료군에 비해, 각각 18％ 및 38％ 정도의 상승으로 억제되어 있어, 표준 범위 내에 대략 수속되어 있었다.
따라서, 우방자 익스트랙트 및 겜시타빈의 병용 투여에 의한 새로운 부작용의 출현 및 증강은 보이지 않았다. 오히려, 병용 투여함으로써, 겜시타빈 단독 투여에 의한 골수 억제 및 간 장해 등의 부작용을 경감시키는 효과가 얻어지는 것이 시사되었다.
또한, 본 출원은, 2014년 4월 10일자로 출원된 일본 출원(일본 특허 출원 제2014-080895)에 기초하고 있고, 그 전체가 인용에 의해 원용된다.
본 발명은 암을 치료 또는 개선시키기 위한 의약 및 암 예방을 위한 식품 등에 적절하게 이용할 수 있다.

Claims (8)

  1. 악티게닌(arctigenin)과, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분을 조합한, 항암제.
  2. 제1항에 있어서, 배합제인, 항암제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 악티게닌을 포함하는 제제와 상기 항암 작용을 갖는 성분을 포함하는 제제에 의해 구성되는 키트인, 항암제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 악티게닌이 우방자 추출물인, 항암제.
  5. 악티게닌을 유효 성분으로서 함유하는, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분과 조합하여 병용 투여하기 위한 제제.
  6. 악티게닌을 유효 성분으로서 함유하는, 악티게닌 이외의 항암 작용을 갖는 성분에 의한 부작용을 경감하기 위한 부작용 경감제.
  7. 악티게닌을 유효 성분으로서 함유하는, 종양내혈관 정상화제.
  8. 악티게닌을 유효 성분으로서 함유하는, 항암 작용을 갖는 성분의 종양 조직으로의 약제 송달의 증강제.
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