CN102526024B

CN102526024B - 一种抗癌药物组合物

Info

Publication number: CN102526024B
Application number: CN201010622434.7A
Authority: CN
Inventors: 赵志全; 商庆节
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2010-12-27
Filing date: 2010-12-27
Publication date: 2015-07-22
Anticipated expiration: 2030-12-27
Also published as: CN102526024A

Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种抗癌药物组合物，它含有牛蒡苷元和紫杉醇类药物。与单药相比，本发明提供的药物组合物在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。本发明提供了含有该药物组合物的微乳制剂和注射剂。

Description

一种抗癌药物组合物

技术领域

本发明涉及一种抗癌药物组合物，特别涉及一种含有牛蒡苷元和紫杉醇类药物的药物组合物。

背景技术

目前，癌症是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。癌症、心脑血管疾病和意外事故，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。世界上治疗癌症的方法主要有三种，一是采用手术切除法，切除病变组织，防止癌细胞扩散；二是采用化疗或放疗，以杀死癌细胞；三是用药物治疗。采用手术切除的方法增加了病人的痛苦，伤其元气，费用巨大。用化疗或放疗的方法，在杀死癌细胞的同时，也伤及红细胞和白细胞，病人苦不堪言。

非小细胞肺癌为最常见的肺癌病理类型，约占肺癌的85％左右。非小细胞肺癌又包括鳞状上皮细胞癌、腺癌和大细胞癌等几种类型，非小细胞癌的癌细胞生长缓慢，恶性程度相对低些，扩散转移发生的较晚。临床上非小细胞肺癌的治疗主要包括外科手术治疗、放射治疗、化学治疗、中医药治疗以及以分子靶向治疗为代表的新型治疗方法，但是非小细胞肺癌对化疗、放疗的敏感性差，寻找有效的治疗方法是当前非小细胞肺癌治疗亟需解决的问题。

牛蒡子为菊科植物牛蒡的干燥成熟果实，是常用中药，具有疏散风热、宣肺透疹、解毒利咽的功能，用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痒腮丹毒、痈肿疮毒。该中药含有木脂素类化合物，主要是牛蒡苷(arctiin)和牛蒡苷元(arctigenin)等。据文献报道，牛蒡苷元比牛蒡苷具有更强的生物活性，比如显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体及钙拮抗活性。王潞等在《牛蒡子苷及牛蒡苷子苷元的药理作用研究进展》(中草药，第39卷第3期，2008年，467-470页)公开了牛蒡苷元具有抗肺癌的活性。以4-硝基喹啉-N-氧化剂为引发剂，以甘油为促进剂诱发大鼠肺癌，进行大鼠肺癌的二相癌变试验，结果表明牛蒡苷元具有抗大鼠肺癌的活性。但是该文献及其它现有文献没有公开牛蒡苷元具有治疗非小细胞肺癌的活性。

紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，是一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明，紫杉醇只结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能。特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过II-III临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，水溶性比紫杉醇好，抑制微管解聚的能力比紫杉醇大2倍，对许多体外和体内肿瘤模型的细胞毒活性也高于紫杉醇。临床研究发现，多西紫杉醇对多种化疗耐药性实体瘤有效。Gemey报道，对既往未行化疗的非小细胞肺癌的有效率为33％。

尚春迎等在《紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究》(中国医药指南，2010年2月第8卷，第5期，第55-56页)公开了紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的技术方案，紫杉醇135mg/m²，第一天静脉滴注3h，顺铂30mg/m²，第1-3天静脉滴注，4周为1周期，紫杉醇滴注前采取防过敏措施，但是紫杉醇和顺铂不是同时静脉滴注的。何安兵等在《多西紫杉醇联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察》(现代肿瘤医学，2010年01月，第18卷第01期，第100-101页)公开了多西紫杉醇联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌的技术方案，多西紫杉醇35mg/m²，第1、8天静脉滴注3h；奥沙利铂130mg/m²，第一天静脉滴注2h，3周1次为一个周期，但是多西紫杉醇和奥沙利铂也不是同时给药的。上述两篇文献公开的技术方案中紫杉醇或多西紫杉醇与铂类药物不是以药物组合物的形式给药的。

发明内容

本发明提供了一种对非小细胞肺癌很有效的抗癌药物组合物，该药物组合物中含有如下活性组分：

(1)牛蒡苷元；和

(2)紫杉醇类。

上述紫杉醇类化合物为紫杉醇或多西紫杉醇。

本发明将牛蒡苷元、紫杉醇、多西紫杉醇或它们的可药用盐分别单独给药用于治疗小鼠非小细胞肺癌后，发现牛蒡苷元对小鼠的非小细胞肺癌有一定的治疗效果，与模型组相比具有显著性差异。为此本发明提供了牛蒡苷元在医药领域的一种新应用，即牛蒡苷元可以作为治疗非小细胞肺癌的药物使用，牛蒡苷元单独给药用于治疗非小细胞肺癌的有效剂量为0.1-100mg/kg。

本发明将上述药物组合物注射给药用于治疗小鼠的非小细胞肺癌，该药物组合物中含有(1)牛蒡苷元和(2)紫杉醇或多西紫杉醇。其中牛蒡苷元的有效剂量为0.1-100mg/kg，上述紫杉醇的有效剂量为1-100mg/kg，多西紫杉醇的有效剂量为0.1-100mg/kg。给药时间和给药次数需要根据医生对病情的诊断结果而定。将对小鼠的非小细胞肺癌的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。

优选地，上述药物组合物中牛蒡苷元与紫杉醇的重量比为(0.001-100)∶1，此时牛蒡苷元和紫杉醇的组合物在抑制非小细胞肺癌方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或紫杉醇相比，在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。

优选地，上述药物组合物中牛蒡苷元与多西紫杉醇的重量比为(0.001-1000)∶1，此时牛蒡苷元和多西紫杉醇的组合物在抑制非小细胞肺癌方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或多西紫杉醇相比，在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。

另外，我们考察了牛蒡苷元与紫杉醇或多西紫杉醇的药物组合物的不良反应发生率，通过对试验小鼠毒副作用诸如腹泻、精神萎靡等观察发现，与单独给药同剂量的紫杉醇或多西紫杉醇相比，牛蒡苷元与紫杉醇或多西紫杉醇的药物组合物的不良反应发生率降低约15％～20％。这为临床上降低紫杉醇或多西紫杉醇药物剂量提供了一种途径，即联合牛蒡苷元同时给药。

为此本发明还提供了一种治疗非小细胞肺癌的方法，即给与本发明的药物组合物，在药物组合物中含有

(1)牛蒡苷元1-800mg；和

(2)紫杉醇10-500mg；或多西紫杉醇10-500mg。

为了更好的表达该药物组合物的形式，本发明制备了该药物组合物的微乳制剂和注射制剂。所述的微乳制剂可以按照常规制备方法进行制备，制备的微乳制剂的平均粒径为15-80nm。所述的注射制剂可以按照常规制剂进行制备。

总之，本发明提供的药物组合物同现有技术相比，具有如下突出的优势：

第一，现有技术中紫杉醇或多西紫杉醇与铂类药物不是以药物组合物的形式同时给药的，大都采用按照顺序先后依次给药，而本发明将紫杉醇或多西紫杉醇与牛蒡苷元的药物组合物或药物制剂同时给药治疗非小细胞肺癌，极大地方便患者的使用，提高了癌症治疗的顺应性。

第二，与单独使用紫杉醇或多西紫杉醇、牛蒡苷元相比，本发明提供的药物组合物在治疗非小细胞肺癌方面具有显著的协同抗癌作用。与紫杉醇联合顺铂、多西紫杉醇联合奥沙利铂治疗非小细胞肺癌相比，本发明提供的药物组合物在抗非小细胞肺癌活性方面具有显著的差异。

第三，该药物组合物具有较低的毒副作用。由于牛蒡苷元本身毒性很低，牛蒡苷元与紫杉醇或多西紫杉醇作为组合物使用，在达到同样的抗癌疗效的情况下，可以显著降低紫杉醇或多西紫杉醇的用量，这样可以进一步降低由紫杉醇或多西紫杉醇带来的毒副作用。与单独给药同剂量的紫杉醇或多西紫杉醇相比，牛蒡苷元与紫杉醇或多西紫杉醇的药物组合物的不良反应发生率降低约15％～20％。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。

实施例1本发明药物组合物微乳制剂

牛蒡苷元 0.01g

紫杉醇 10g

薄荷油 35g

聚氧乙烯-23-月桂基醚 60g

1，2-丙二醇 30g

制备工艺：称取处方量薄荷油、聚氧乙烯-23-月桂基醚、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、紫杉醇溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与紫杉醇微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为15nm。

实施例2本发明药物组合物微乳制剂

牛蒡苷元 10g

紫杉醇 0.1g

氢化椰油甘油酯 5g

月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯20g

1，2-丙二醇 5g

聚乙二醇3350 20g

制备工艺：称取处方量氢化椰油甘油脂、月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇3350，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、紫杉醇溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与紫杉醇微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为40nm。

实施例3本发明药物组合物微乳制剂

牛蒡苷元 10g

紫杉醇 10g

薄荷油 35g

聚氧乙烯-23-月桂基醚 60g

1，2-丙二醇 30g

制备工艺同实施例2。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为36nm。

实施例4本发明药物组合物微乳制剂

牛蒡苷元 0.01g

多西紫杉醇 10g

留兰香油 30g

十甘油单硬脂酸酯 55g

1，2-丙二醇 25g

制备工艺：称取处方量留兰香油、十甘油单硬脂酸酯、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、多西紫杉醇溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与多西紫杉醇的微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为76nm。

实施例5本发明药物组合物微乳制剂

牛蒡苷元 2g

多西紫杉醇 2g

留兰香油 30g

十甘油单硬脂酸酯 55g

1，2-丙二醇 25g

制备工艺同实施例4。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为47nm。

实施例6本发明药物组合物微乳制剂

牛蒡苷元 10g

多西紫杉醇 0.01g

留兰香油 30g

十甘油单硬脂酸酯 55g

1，2-丙二醇 25g

制备工艺同实施例4。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为58nm。

实施例7本发明药物组合物注射剂

牛蒡苷元 0.01g

多西紫杉醇 10g

氯化钠 0.85g

1，2-丙二醇 1.5g

制备工艺：取处方量的牛蒡苷元和多西紫杉醇，加入适量的蒸馏水，再加入1，2-丙二醇进行充分溶解，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。

实施例8本发明药物组合物注射剂

牛蒡苷元 0.5g

多西紫杉醇 0.5g

氯化钠 0.85g

1，2-丙二醇 1.5g

实施例9本发明药物组合物注射剂

牛蒡苷元 10g

多西紫杉醇 0.01g

氯化钠 0.85g

1，2-丙二醇 1.5g

实施例10本发明药物组合物注射剂

牛蒡苷元 0.01g

紫杉醇 10g

氯化钠 0.85g

1，2-丙二醇 1.5g

制备工艺：取处方量的牛蒡苷元和紫杉醇，加入适量的蒸馏水，再加入1，2-丙二醇进行充分溶解，加入氯化钠，过滤、灌封，100摄氏度灭菌30min即得。

实施例11本发明药物组合物注射剂

牛蒡苷元 0.5g

紫杉醇 1g

氯化钠 0.85g

1，2-丙二醇 1.5g

实施例12本发明药物组合物注射剂

牛蒡苷元 10g

紫杉醇 0.1g

氯化钠 0.85g

1，2-丙二醇 1.5g

实施例13本发明药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的影响

1材料与方法

1.1细胞株

肺癌细胞株A549细胞株购自武汉大学中国典型培养物保藏中心(中国武汉市)。

1.2药品和试剂

RPMI-1640培养基，Gibeo公司产品；新生小牛血清，杭州四季青生物工程材料有限公司生产；0.25％胰蛋白酶，Sigma公司生产。

1.3人肺癌裸鼠移植瘤治疗实验

SPF级BALB/c-nu小鼠200只，中国药品生物制品检定所提供【SCXK II-00-0010】，6周龄，体质量16g-18g。取对数生长期A549细胞，用无菌PBS调整A549细胞浓度为3×10⁷/mL，在BALB/c-nu小鼠背部皮下接种A549细胞0.1ml，待皮下移植瘤体积达75mm³左右时(约l0d)，按瘤体积和荷瘤鼠体重均衡原则分为14组，每组12只。

模型对照组：腹腔注射等量的生理盐水；

牛蒡苷元低量组：腹腔注射0.01mg/kg牛蒡苷元；

牛蒡苷元中量组：腹腔注射1mg/kg牛蒡苷元；

牛蒡苷元高量组：腹腔注射10mg/kg牛蒡苷元；

紫杉醇组：腹腔注射0.4mg/kg；

多西紫杉醇组：腹腔注射100mg/kg；

紫杉醇+顺铂组：腹腔注射1mg/kg紫杉醇+1mg/kg顺铂；

多西紫杉醇+奥沙利铂组：腹腔注射1mg/kg多西紫杉醇+1mg/kg奥沙利铂；

牛蒡+紫杉醇A组：腹腔注射如实施例1的微乳制剂(0.01mg/kg牛蒡苷元+10mg/kg紫杉醇)；

牛蒡+紫杉醇B组：腹腔注射如实施例3的微乳制剂(1mg/kg牛蒡苷元+1mg/kg紫杉醇)；

牛蒡+紫杉醇C组：腹腔注射如实施例2的微乳制剂(10mg/kg牛蒡苷元+0.1mg/kg紫杉醇)；

牛蒡+多西紫杉醇A组：腹腔注射如实施例4的微乳制剂(0.01mg/kg牛蒡苷元+10mg/kg多西紫杉醇)；

牛蒡+多西紫杉醇B组：腹腔注射如实施例5的微乳制剂(1mg/kg牛蒡苷元+1mg/kg多西紫杉醇)；

牛蒡+多西紫杉醇C组：腹腔注射实施例6的微乳制剂(10mg/kg牛蒡苷元+0.01mg/kg多西紫杉醇)。

隔日给药1次，共计8次，给药期间每4日用游标卡尺测量移植瘤最长径(L)和最短径(w)。末次给药48h后脱臼处死小鼠，切除移植瘤，称取瘤重。瘤重抑制率(％)IR＝(1-实验组瘤重均值/对照组瘤重均值)×100％。通过瘤重的比较来体现药物对人肺癌A549细胞裸鼠抑制瘤生长的影响。

1.4统计学处理

数据以均数±标准差表示，采用SPSS15.0软件进行方差分析。

2结果

试验结果表明(见表1)：

1)与模型对照组相比，各治疗组对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用均具有显著性差异。

2)与顺铂+紫杉醇组相比，牛蒡苷元和紫杉醇对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有显著性差异。该牛蒡苷元和紫杉醇的药物组合物在治疗非小细胞肺癌方面效果很好。

3)与奥沙利铂+多西紫杉醇相比，牛蒡苷元和多西紫杉醇组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有显著性差异。该药物组合物在治疗非小细胞肺癌方面效果很好。

4)与紫杉醇、牛蒡苷元各单药组相比，牛蒡苷元和紫杉醇的药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有极显著性差异(p＜0.01)，并具有协同作用。

5)与多西紫杉醇、牛蒡苷元各单药组相比，牛蒡苷元和多西紫杉醇的药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有极显著性差异(p＜0.01)，并具有协同作用。

6)本试验同时考察了牛蒡苷元与紫杉醇或多西紫杉醇的药物组合物的不良反应发生率，通过对试验小鼠毒副作用诸如腹泻、精神萎靡等观察发现，与单独给药同剂量的紫杉醇或多西紫杉醇相比，牛蒡苷元与紫杉醇或多西紫杉醇的药物组合物的不良反应发生率降低约15％～20％。

表1本发明药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的影响

^*与模型对照组相比，p＜0.05；

^**与模型对照组相比，p＜0.01；

^##与紫杉醇组相比，p＜0.01；

^&&与多西紫杉醇组相比，p＜0.01；

^■与牛蒡苷元低量组相比，p＜0.05；

^■■与牛蒡苷元低量组相比，p＜0.01；

^▲▲与牛蒡苷元中量组相比，p＜0.01；

^◆与牛蒡苷元高量组相比，p＜0.05；

^◆◆与牛蒡苷元高量组相比，p＜0.01。

^$与多西紫杉醇+奥沙利铂组相比，p＜0.05；

^※与紫杉醇+顺铂组相比，p＜0.05；

由于已经通过以上实施例描述了本发明，任何等同替换对于本发明来说都是显而易见的并且包含在本发明之中。

Claims

1.一种抗癌药物组合物，其特征在于它含有如下活性成分：

(1)牛蒡苷元；和

(2)紫杉醇类药物；

其中所述的紫杉醇类药物为紫杉醇或多西紫杉醇。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的紫杉醇类药物为紫杉醇。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于牛蒡苷元与所述的紫杉醇的重量比为(0.001-100)∶1。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于药物组合物中含有牛蒡苷元1-800mg，紫杉醇10-500mg。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的紫杉醇类药物为多西紫杉醇。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于牛蒡苷元与所述的多西紫杉醇的重量比为(0.001-1000)∶1。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于药物组合物中含有牛蒡苷元1-800mg，多西紫杉醇10-500mg。

8.如权利要求1-7任一所述的药物组合物，其特征在于它是微乳制剂，平均粒径为15～80nm。

9.如权利要求1-7任一所述的药物组合物，其特征在于它是注射剂。

10.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。

11.如权利要求10所述的应用，其特征在于所述的药物组合物中紫杉醇类药物为紫杉醇，牛蒡苷元与紫杉醇的重量比为(0.001-100)∶1。

12.如权利要求11所述的应用，其特征在于所述的药物组合物中含有牛蒡苷元

1-800mg，紫杉醇10-500mg。

13.如权利要求10所述的应用，其特征在于所述的药物组合物中紫杉醇类药物为多西紫杉醇，牛蒡苷元与多西紫杉醇的重量比为(0.001-1000)∶1。

14.如权利要求13所述的应用，其特征在于所述的药物组合物中含有牛蒡苷元

1-800mg，多西紫杉醇10-500mg。