CN102335429B - 一种抗肿瘤药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗实体肿瘤药物组合物，它由牛蒡苷元和嘧啶核苷酸合成抑制剂组成，组合物中牛蒡苷元与嘧啶核苷酸合成抑制剂的重量比为1∶0.001-1000，优选为1∶0.01-100。药效学试验证明，该药物组合物在实体肿瘤的治疗特别是白血病的治疗方面存在明显协同作用。利用本发明制备得到的药物组合物抗肿瘤谱广，副作用小，治疗成本低，有很好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物组合物及其用途，具体涉及包含牛蒡苷元和嘧啶核苷酸合成抑制剂的组合物及其抗实体肿瘤的用途，属于药物技术领域。
背景技术
肿瘤细胞比绝大多数正常细胞生长快，需要合成更多的核苷酸作为DNA和RNA合成的前体，因此较正常细胞对核苷酸合成抑制剂更为敏感。一系列化疗试剂通过抑制核苷酸合成途径的一个或多个酶起作用。
核苷酸是核糖核酸及脱氧核糖核酸的基本组成单位，是体内合成核酸的前体物质。核苷酸随着核酸分布于生物体内各器官、组织、细胞的核及胞质中，并作为核酸的组成成分参与生物的遗传、发育、生长等基本生命活动。生物体内还有相当数量以游离形式存在的核苷酸。三磷酸腺苷在细胞能量代谢中起着主要的作用。体内的能量释放及吸收主要是以产生及消耗三磷酸腺苷来体现的。此外，三磷酸尿苷、三磷酸胞苷及三磷酸鸟苷也是有些物质合成代谢中能量的来源。腺苷酸还是某些辅酶，如辅酶I、II及辅酶A等的组成成分。
核苷酸类似物作为常见的核苷酸合成抑制剂作为抗肿瘤药物在临床上已有广泛应用。核苷酸类似物6-巯基嘌呤(6MP)及5-氟尿嘧啶(5FU)用于肿瘤的化学治疗。其中6-巯基嘌呤的结构与次黄嘌呤相似，其一磷酸核苷对于AMP及GMP合成有关的几个酶有抑制作用，从而选择性地阻止肿瘤的生长。5-氟尿嘧啶的结构与胸腺嘧啶相似，它在体内可转变为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷(5Fd-UMP)及三磷酸氟尿嘧啶(FUMP)。它们对于胸苷酸合成中的甲基化作用有较强的抑制作用，从而造成癌细胞的死亡。
牛蒡苷与牛蒡苷元(Arctigenin，AG)均来源于牛蒡的干燥成熟果实牛蒡子，牛蒡苷活性很小，必须经过代谢转化为牛蒡苷元才能被人体吸收，而牛蒡苷元是可以被人体直接吸收的有效成分。目前，已有文献报道牛蒡苷元具有如下药理活性：1)抗炎及免疫调节作用；2)抗病毒作用，包括HIV-1与流感病毒；3)诱导肿瘤细胞凋亡的作用；4)肾病及糖尿病、糖尿病并发症治疗作用；5)热休克反应抑制作用；6)神经保护作用；7)扩张血管作用；8)血小板活化因子拮抗作用；9)抗老年性痴呆的作用；10)抑制K+挛缩的作用等。比如，ChoJ Y，et al.Immunomodulatory effect of arctigenin，a lignan compound on tumor necrosis factor-αand nitric oxide production，and lymphocyte proliferation[J].J Pharm Pharmcol.1999；51(11)：1267-1273.公开了牛蒡苷元具有抗炎及免疫调节作用；Gao Y，et al.Activity of in vitroanti-influenza virus of arctigenin[J].Chinese Traditional and Herbal Drugs(中草药).2002；33(8)：724-726.公开了牛蒡苷元具有抗病毒的作用；Kim S H，et al.Hepatoprotectivedibenzylbutyrolactone lignans of Torreya nucifera against CCl4-induced toxicity in primarycultured rat hepatocytes[J].Biol Pharm Bull.2003；26(8)：1202-1205.公开了牛蒡苷元具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。
牛蒡苷元的分子结构如下：
牛蒡苷元(Arctigenin)
牛蒡苷元为白色粉末或无色块状结晶，在氯仿、甲醇、乙醇等有机溶剂中易溶，在石油醚中难溶，熔点为111-112℃。不易挥发，空气中不易被氧化，物理及化学性质均较为稳定。但牛蒡苷元难溶于水，生物利用度低，在一定程度上限制了其作为新药的应用。
目前尚无以牛蒡苷元和嘧啶核苷酸合成抑制剂为活性成分的组合物或二者联合用于肿瘤治疗方面的临床报道。
发明内容
本发明为了解决现有肿瘤治疗药物在临床应用中的缺点，特别是目前大多数肿瘤治疗药物存在副作用大，治疗成本高的缺陷，提供一种药效时间长，价格低廉，副作用更小的药物组合物。
为了实现本发明的目的，发明人通过一系列科学的处方设计提供了一种含有有效量的如下活性成分的治疗肿瘤的药物组合物：
1)牛蒡苷元；和
2)嘧啶核苷酸合成抑制剂。
嘧啶核苷酸合成抑制剂为嘧啶核苷酸类似物、氨基酸类似物、叶酸类似物或其组合。其中嘧啶核苷酸类似物选自氟脲嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、替加氟、氟脲嘧啶脱氧核苷或其组合；氨基酸类似物选自氮杂丝氨酸、硫杂脯氨酸、S-氨甲酰-L-半胱氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸或其组合；叶酸类似物选自氨喋呤及甲氨喋呤或其组合。
上述药物组合物中，牛蒡苷元或其可药用盐与嘧啶核苷酸合成抑制剂的重量比为1∶0.001-1000，进一步优选为1∶0.01-100。
本发明的目的之二是提供该抗肿瘤药物组合物的制备方法。本发明抗实体肿瘤药物组合物的制备方法如下：
1、将称重的药用辅料放入容器中，加有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。
2、按上述重量百分比加入称重的抗癌有效成分重新摇匀。
3、去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。
4、将干燥后的固体组合物制成各种形状。
5、分装灭菌备用。
上述工艺可根据具体剂型适当调整，必要时可省略或增加相关工艺步骤。药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。本发明抗实体肿瘤药物组合物所用的药用辅料可以为本领域技术人员已知的常用辅料。
本发明的目的之三是公开该药物组合物在制备治疗抗实体肿瘤药物中的用途。本发明抗实体药物组合物可以用于治疗人或动物的各种实体瘤，对恶性肿瘤的治疗效果也十分显著，其中所述恶性肿瘤包括白血病、乳腺癌、肺癌、直肠癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、宫颈癌、胰腺癌、食管癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、膀胱癌、皮肤癌、头颈部癌、支气管肺癌、大肠癌等癌症。
该抗肿瘤药物组合物在治疗实体肿瘤时可口服给药或注射给药。口服给药时，可将组合物制备成常规的口服剂型，如片剂、胶囊剂、微乳剂等。牛蒡苷元的口服剂量为10mg-100mgmg/kg，其它药物为其常规的口服剂量。注射给药优选注射微乳形式给药，牛蒡苷元的注射给药剂量为0.001-10mg/kg，其他药物为其常规注射剂量。为使在体内或肿瘤部位获得有效治疗效果的药物浓度，给药时可根据肿瘤的种类选择合适给药方式。如本发明中药物组合物可采用局部注射给药或腹腔注射以获得较优治疗效果。
实验一牛蒡苷元及嘧啶类似物核苷酸合成抑制剂的体外抑瘤作用
所用的肿瘤细胞包括白血病细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、结肠癌细胞、卵巢癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞等。将牛蒡苷元及嘧啶类似物核苷酸合成抑制剂加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果见表1所示。
表1牛蒡苷元及嘧啶类似物核苷酸合成抑制剂的体外抑瘤作用
注：A为200ng/ml的牛蒡苷元，B为10μg/ml氟脲嘧啶、C为10μg/ml卡培他滨、D为10μg/ml吉西他滨、E为10μg/ml替加氟、F为10μg/ml氟脲嘧啶脱氧核苷。
从表1可以看出，嘧啶类似物类核苷酸合成抑制剂氟脲嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、替加氟、氟脲嘧啶脱氧核苷与牛蒡苷元组成组合物肿瘤抑制率显著高于核苷酸合成抑制剂单药组(p＜0.01)，也显著高于牛蒡苷元组(p＜0.05)，牛蒡苷元和嘧啶类似物类核苷酸合成抑制剂在肿瘤抑制方面存在协同作用。
实验二牛蒡苷元及氨基酸类似物类核苷酸抑制剂的体外抑瘤作用
所用肿瘤细胞同实验1，实验方案同实验1，牛蒡苷元及氨基酸类似物类核苷酸抑制剂的体外抑瘤如表2所示。
表2牛蒡苷元及氨基酸类似物类核苷酸抑制剂的体外抑瘤作用
注：A为200ng/ml的牛蒡苷元，B为10μg/ml氮杂丝氨酸、C为10μg/ml硫杂脯氨酸、D为10μg/mlS-氨甲酰-L-半胱氨酸、E为10μg/ml6-重氮-5-氧正亮氨酸、F为10μg/ml氟脲嘧啶脱氧核苷。
从表2可以看出，氨基酸类似物类核苷酸合成抑制剂氮杂丝氨酸、硫杂脯氨酸、S-氨甲酰-L-半胱氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸、氟脲嘧啶脱氧核苷与牛蒡苷元组成组合物肿瘤抑制率显著高于氨基酸类似物类核苷酸合成抑制剂单药组(p＜0.01)，也显著高于牛蒡苷元组(p＜0.05)，牛蒡苷元和氨基酸类似物类核苷酸合成抑制剂在肿瘤抑制方面存在协同作用。
实验三、牛蒡苷元及叶酸类似物核苷酸合成抑制剂的体外抑瘤实验
所用肿瘤细胞同实验1，实验方案同实验1，牛蒡苷元及氨基酸类似物类核苷酸抑制剂的体外抑瘤如表3所示。
表3牛蒡苷元及叶酸类似物核苷酸合成抑制剂的体外抑瘤实验
注：A为200ng/ml的牛蒡苷元，B为10μg/ml氨喋呤、C为10μg/ml甲氨喋呤。
从表3可以看出，叶酸类似物类核苷酸合成抑制剂氨喋呤、甲氨喋呤与牛蒡苷元组成组合物肿瘤抑制率显著高于叶酸类似物类核苷酸合成抑制剂单药组(p＜0.01)，也显著高于牛蒡苷元组(p＜0.05)，牛蒡苷元和叶酸类似物类核苷酸合成抑制剂在肿瘤抑制方面存在协同作用。
实验四、牛蒡苷元及嘧啶类似物核苷酸合成抑制剂体内抑瘤实验
选取SD大鼠120只，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长10天后将其分为以下12组。第1组为模型对照组，第2到12组为治疗组，牛蒡苷元给药剂量为0.005mg/kg，氟脲嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、替加氟、氟脲嘧啶脱氧核苷的给药剂量均为5mg/kg，将牛蒡苷元和上述药物制备成合适的药物组合物形式腹腔注射给药用于体内肿瘤抑制实验。治疗后第30天后测量肿瘤体积大小，比较各治疗组治疗效果。
表4牛蒡苷元及嘧啶类似物核苷酸合成抑制剂体内抑瘤实验
通过上述表4的结果可以看出，各治疗组与空白对照组相比均有极显著差异(p＜0.05)，组合物组与牛蒡苷元组相比具有极显著性差异(p＜0.01)，与嘧啶类似物核苷酸合成抑制剂单药组相比也具有显著性差异(p＜0.05)。这表明，牛蒡苷元与嘧啶类似物核苷酸合成抑制剂联合后体内抑制肿瘤生长具有协同作用，可以显著抑制肿瘤生长速度甚至减小瘤块的体积。实验五、牛蒡苷元及氨基酸类似物核苷酸合成抑制剂体内抑瘤作用
选取SD大鼠100只，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长10天后将其分为以下10组。第1组为模型对照组，第2到10组为治疗组，牛蒡苷元剂量为0.005mg/kg，氮杂丝氨酸、硫杂脯氨酸、S-氨甲酰-L-半胱氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸的剂量均为5mg/kg，将牛蒡苷元和上述药物制备成合适的药物组合物形式腹腔注射给药用于体内肿瘤抑制实验。治疗后第30天后测量肿瘤体积大小，比较各治疗组治疗效果。
表5牛蒡苷元及氨基酸类似物核苷酸合成抑制剂体内抑瘤作用
通过上述表5的结果可以看出，各治疗组与空白对照组相比均有极显著差异(p＜0.01)，组合物组与牛蒡苷元组相比具有极显著性差异(p＜0.01)，与氨基酸类似物核苷酸合成抑制剂单药组相比也具有显著性差异(p＜0.05)。这表明，牛蒡苷元与氨基酸类似物核苷酸合成抑制剂联合后体内抑制肿瘤生长具有协同作用，可以显著抑制肿瘤生长速度甚至减小瘤块的体积。
实验六、牛蒡苷元及叶酸类似物核苷酸合成抑制剂的体内抗瘤作用
选取SD大鼠60只，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长10天后将其分为以下6组。第1组为模型对照组，第2到6组为治疗组，牛蒡苷元剂量为0.005mg/kg，氨喋呤及甲氨喋呤的剂量均为5mg/kg，将牛蒡苷元和上述药物制备成合适的药物组合物形式腹腔注射给药用于体内肿瘤抑制实验。治疗后第30天后测量肿瘤体积大小，比较各治疗组治疗效果。
表6牛蒡苷元及叶酸类似物核苷酸合成抑制剂的体内抗瘤作用
通过上述表6的结果可以看出，各治疗组与空白对照组相比均有极显著差异(p＜0.05)，组合物组与牛蒡苷元组相比具有极显著性差异(p＜0.01)，与叶酸类似物核苷酸合成抑制剂单药组相比也具有显著性差异(p＜0.05)。这表明，牛蒡苷元与叶酸类似物核苷酸合成抑制剂联合后体内抑制肿瘤生长具有协同作用，可以显著抑制肿瘤生长速度甚至减小瘤块的体积。
本发明所提供的抗肿瘤药物组合物，成分清楚、制备工艺简单，对多种肿瘤有效，可单独用于肿瘤的治疗，亦可配合放疗、化疗使用。牛蒡苷元及其可药用盐与嘧啶核苷酸合成抑制剂组成的药物组合物，不论是体外抑制肿瘤还是体内抑制肿瘤生长，其抗肿瘤效果均显著优于牛蒡苷元单药组(p＜0.05)，也显著优于嘧啶核苷酸合成抑制剂单药抗肿瘤效果(p＜0.01)。结果显示，牛蒡苷元及其可药用盐与嘧啶核苷酸合成抑制剂在抗肿瘤方面具有明显的协同作用。该药物组合物药物毒副作用小、肿瘤抑制效果明显，具有很好的临床前景。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面通过对本发明较佳具体实施例的描述，详细解释说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1牛蒡苷元与卡培他滨片剂的制备
表7牛蒡苷元与卡培他滨组合物的片剂制剂
制备工艺：将牛蒡苷元与卡培他滨分别过80目筛，按处方量称取，混合均匀，然后与羟丙基环糊精按等量递加法混合均匀，过60目筛，再与处方量的其余辅料混合均匀，测半成品含量，计算片重，压片，即得。
实施例2牛蒡苷元吉西他滨缓释片的制备
表8牛蒡苷元与吉西他滨组合物的缓释片剂制剂
制备工艺：称取处方量的牛蒡苷元、吉西他滨、卡波姆、羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的8％淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
实施例3牛蒡苷元与替加氟微乳组合物制剂的制备
表9牛蒡苷元与替加氟微乳组合物制剂1
制备工艺：称取辛葵酸甘油脂30mg，乳化剂OP 50mg，加入到20mg的丙二醇中，混合均匀得混悬溶液。准确称取25mg牛蒡苷元和0.25mg替加氟，分别加入到混悬溶液中，超声使牛蒡苷元和替加氟溶解，即得牛蒡苷元与替加氟组合物的微乳浓缩物。将上述所得的微乳浓缩物加水按照1∶10-20的重量比稀释至澄清溶液，即得微乳。
实施例4牛蒡苷元与替加氟微乳组合物制剂的制备
表10牛蒡苷元与替加氟微乳组合物制剂2
制备工艺：称取处方量中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL-40、1，2-丙二醇、无水乙醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元和替加氟溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元微乳浓缩物。将上述所得的微乳浓缩物加水按照1∶10-20的重量比稀释至澄清溶液，即得微乳。
实施例5牛蒡苷元与氟脲嘧啶微乳组合物制剂的制备
表11牛蒡苷元与氟脲嘧啶微乳组合物制剂1
制备工艺：称取处方量中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL-40、1，2-丙二醇、无水乙醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元和氟脲嘧啶，超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元微乳浓缩物。将上述所得的微乳浓缩物加水按照1∶10-20的重量比稀释至澄清溶液，即得微乳。
实施例6牛蒡苷元与氟脲嘧啶微乳组合物制剂的制备
表12牛蒡苷元与嘧啶核苷酸合成抑制剂微乳组合物制剂2
制备工艺：称取处方量中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL-40、1，2-丙二醇、无水乙醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元和替加氟溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元微乳浓缩物。将上述所得的微乳浓缩物加水按照1∶10-20的重量比稀释至澄清溶液，即得微乳。
实施例7组合物对白血病细胞生长影响的实验
1.实验分组与给药给药终浓度如下：
空白对照组：等体积的赋形剂
牛蒡苷元(AG)低量组：0.1mg/kg牛蒡苷元
牛蒡苷元(AG)高量组：10mg/kg牛蒡苷元
氟脲嘧啶低组：0.1mg/kg氟脲嘧啶
氟脲嘧啶高组：10mg/kg氟脲嘧啶
组合物A组：10.0mg/kg牛蒡苷元+0.1mg/kg氟脲嘧啶
组合物B组：1.0mg/kg牛蒡苷元+1.0mg/kg氟脲嘧啶
组合物C组：0.1mg/kg牛蒡苷元+10.0mg/kg氟脲嘧啶
2.实验方案与结果统计如下：
将人急性早幼粒白血病NK4细胞，慢性粒细胞白血病K562细胞，维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2细胞分别接种于RPMI-1640培养液中，于37℃含5％CO2的培养箱内培养传代，接种于96孔培养板，接种时按组别加入相应浓度的药物，每浓度平行5孔，48h后MTT还原反应测定肿瘤生长抑制率，实验数据用Excel系统进行统计学分析，具体参见表13。
表13组合物对白血病细胞生长的影响
与牛蒡苷元低量组相比，##p＜0.01；
与牛蒡苷元高量组相比，**p＜0.01；
与氟脲嘧啶低量组相比，$p＜0.05，$$p＜0.01；
与氟脲嘧啶高量组相比，￥p＜0.05，￥￥p＜0.01
通过上述表13的结果可以看出，组合物A组、B组和C组与牛蒡苷元低剂量组相比具有极显著性差异(p＜0.01)，与牛蒡苷元高剂量组相比也具有极显著性差异(p＜0.01)，与氟脲嘧啶的两个剂量组相比具有显著性差异或极显著性差异。这表明，牛蒡苷元与氟脲嘧啶联合后具有抗肿瘤的协同作用，即不仅可以抑制人急性早幼粒白血病NK4细胞和慢性粒细胞白血病K562细胞的生长，更令人惊喜的是，其可以抑制维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2细胞的生长，这个结果对于临床上急性早幼粒白血病、慢性粒细胞白血病和维甲酸耐药早幼粒白血病有着深刻的指导意义。另外，与阴性对照组相比，与药物作用后的各种白血病细胞，无论是K562细胞、NK4细胞，还是MR-2细胞，可明显出现细胞凋亡后所特有的形态学特征，即细胞核折皱，染色质凝集，裂解成碎片后形成由模包绕的凋亡小体。再者，组合物B组还有一部分细胞形态向成熟方向转化，细胞表现出核固缩，核浆比降低，核仁减少等特征。
实施例8组合物对裸鼠体内K562细胞的抑制作用实验
1、白血病细胞株K562造模：选取5-6周龄雌性BALB/C裸鼠80只，平均体重在18-20g。K562细胞株培养在RPMI1640培养液，培养条件为37℃，5％CO2培养液中含有100万U/L的青霉素、80万U/L的链霉素、100ml/L的灭活小牛血清。取对数生长期的K562细胞，用PBS洗涤2次，调整至5×105浓度于裸鼠右前腋下皮下注射0.4ml，注射后隔天观察裸鼠生长状况，10天后即可触及瘤块，肿瘤大小约为0.5cm3。
2、实验分组与给药给药终浓度如下：
空白对照组：等体积的赋形剂
牛蒡苷元(AG)低量组：0.1mg/kg牛蒡苷元
牛蒡苷元(AG)高量组：10mg/kg牛蒡苷元
氟脲嘧啶低组：0.1mg/kg氟脲嘧啶
氟脲嘧啶高组：10mg/kg氟脲嘧啶
组合物A组：10.0mg/kg牛蒡苷元+0.1mg/kg氟脲嘧啶
组合物B组：1.0mg/kg牛蒡苷元+1.0mg/kg氟脲嘧啶
组合物C组：0.1mg/kg牛蒡苷元+10.0mg/kg氟脲嘧啶
3、实验结果统计如下：
给药前用DMSO溶解各药物有效成分，每只裸鼠早晚各给药一次。给药后观察各组裸鼠生长状况，每周测量瘤体积，治疗14天后拉颈处死裸鼠，剥离完整瘤块，称重，取材备检。具体结果参见表14。
表14组合物对裸鼠体内K562细胞的抑制作用实验
与牛蒡苷元低量组相比，##p＜0.01；与牛蒡苷元高量组相比，**p＜0.01；
与氟脲嘧啶低量组相比，$p＜0.05，$$p＜0.01；与氟脲嘧啶高量组相比，￥p＜0.05，￥￥p＜0.01
通过上述表14的结果可以看出，各治疗组与空白对照组相比均有显著差异(p＜0.05)，组合物A组、B组和C组与牛蒡苷元低剂量组相比具有极显著性差异(p＜0.01)，与牛蒡苷元高剂量组相比也具有显著性差异(p＜0.05)，与氟脲嘧啶的两个剂量组相比具有显著性差异或极显著性差异。这表明，牛蒡苷元与氟脲嘧啶联合后体内抑制肿瘤生长具有协同作用，即可以显著抑制肿瘤生长速度甚至减小瘤块的体积。这在临床应用上具有十分重要的意义。
Claims (1)
1. 一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于含有牛蒡苷元和嘧啶核苷酸合成抑制剂；
其中嘧啶核苷酸合成抑制剂为嘧啶核苷酸类似物、氨基酸类似物、叶酸类似物或其组合；
嘧啶核苷酸类似物选自氟脲嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、替加氟、氟脲嘧啶脱氧核苷或其组合；氨基酸类似物选自氮杂丝氨酸、硫杂脯氨酸、S-氨甲酰-L-半胱氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸或其组合；叶酸类似物选自氨喋呤及甲氨喋呤或其组合。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中牛蒡苷元或其可药用盐与嘧啶核苷酸合成抑制剂的重量比1∶0.001-1000。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中牛蒡苷元或其可药用盐与嘧啶核苷酸合成抑制剂的重量比为1∶0.01-100。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为口服制剂或注射制剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的口服制剂为片剂、口服微乳制剂，所述的注射制剂为注射微乳制剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的片剂为缓释片剂。
7.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗抗实体肿瘤药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于所述的实体肿瘤为乳腺癌、肺癌、直肠癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、宫颈癌、胰腺癌、食管癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、膀胱癌、皮肤癌、头颈部癌、支气管肺癌、大肠癌。
9.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗白血病药物中的用途。
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