CN105705153A - 用于癌症治疗的植物提取物的新型配制剂 - Google Patents

Abstract

公开了治疗有效性组合物的新型配制剂，其包含灵芝(Ganoderma lucidum)提取物、丹参(Salvia miltiorrhiza)提取物、半枝莲(Scutellaria barbata)提取物和/或黄岑(Scutellaria baicalensis)提取物中的两种或更多种，其中以重量计，各提取物构成约1％-约90％。在水性溶剂、醇类溶剂和非醇有机溶剂中制备提取物。提供了表现出更高的生物利用度和最大耐受剂量的包含一种或多种乳化剂的配制剂。

Description

用于癌症治疗的植物提取物的新型配制剂

发明人：

詹姆士·道、托马斯·道、杰夫·道以及大卫·沃克。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年6月3日提交的，并且名为“用于癌症治疗的植物提取物的新型配制剂”的美国临时专利申请序列号61/830,632的优先权，以引用的方式将其内容整体并入本文。

发明技术领域

本发明涉及抗癌症药物的新的改良的组合物。本发明通常涉及用于改善疾病状态的植物提取物的新型配制剂领域。具体而言，本发明提供了组合物和利用植物提取物预防和治疗疾病(包括癌症)的方法。更具体而言，本发明涉及包含植物提取物的治疗有效的组合的改良的配制剂。

发明背景

迄今为止已经开发了用于治疗哺乳动物中的多种类型的癌症的多种抗癌剂。已经从植物提取物中获得了针对癌症、炎症病况和免疫学病况的新型多功能多靶标药剂。

Dao等的美国专利号8,173,177和美国专利申请公开号2005/0214394公开了包含在抑制癌症中协同作用的灵芝(Ganodermalucidum)提取物的、丹参(Salviamiltiorrhiza)提取物和半枝莲(Scutellariabarbata)提取物中的两种或更多种的配制剂。美国专利申请公开号20110117121(Dao等)公开了用于治疗疼痛和相关症状的包含相同植物的提取物的组合物。所述植物组合物具有治疗性显著特征，并且作为所述成分以及与其它植物提取物和/或化学治疗剂和其它药物和化学实体组合的组合物是有效的。这些多功能多靶标(MFMT)药剂具有多种功能的治疗价值，并对多种生物靶标发挥作用。

已知包含灵芝提取物、丹参提取物和半枝莲提取物中的两种或更多种的配制剂具有一些有益效果，如抗增殖、抗氧化、免疫增强、抗炎症、细胞周期调节、抗病毒和其它活性，同时具有通常与之相关的低毒性和副作用。

因此，需要这样的配制剂：其允许递送增加量的这些提取物的更有效的配制剂。

发明概述

本发明涉及组合物和制备包含协同活性量的灵芝、丹参、黄岑和半枝莲提取物的、植物提取物的生物利用度增强的口服配制剂的方法。在一些实施方案中，提取物为有机提取物。在优选实施方案中，提取物为酯类(乙酸乙酯)提取物。

本发明公开了抗增殖配制剂，其包含：灵芝提取物、丹参提取物、半枝莲提取物和黄岑提取物中的两种或更多种以及至少一种乳化剂，其中以重量计，每种提取物构成约1％-约90％。在一些实施方案中，所述乳化剂选自CremophorEL、油酸和Labrasol。

配制剂还可以包含抗氧化剂。在一些实施方案中，所述抗氧化剂选自抗坏血酸和α生育酚。

配制剂还可以包含稀释剂。在一些实施方案中，所述稀释剂为豆油。

在一些实施方案中，在非醇有机溶剂中制备提取物。在一些实施方案中，所述非醇有机溶剂为酯类。在优选实施方案中，所述酯类为乙酸乙酯。

与不含乳化剂的配制剂相比，公开的配制剂表现出增加的生物利用度，并且与不含乳化剂的配制剂相比，公开的配制剂表现出增加的最大耐受剂量(MTD)。

公开了优选的配制剂，其包含：灵芝的乙酸乙酯提取物、丹参的乙酸乙酯提取物和半枝莲的乙酸乙酯提取物，其中以重量计，每种提取物构成约1％至约90％；选自CremophorEL、油酸和Labrasol的至少一种乳化剂；选自抗坏血酸和α生育酚的抗氧化剂；以及选自豆油的稀释剂。

公开的配制剂还可以包含化学治疗剂。在一些实施方案中，所述化学治疗剂选自：卡铂、(长春瑞滨)、蒽环类抗生素(Doxil)、拉帕替尼(GW57016)、赫赛汀、吉西他滨卡培他滨爱宁达、顺铂、5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺、阿瓦斯汀、紫杉醇以及多西紫杉醇。

在一些实施方案中，化学治疗剂选自：抗代谢物、核苷类似物、基于铂的药剂、烷化剂、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环类抗生素、长春花碱、蛋白酶体抑制剂、大环内酯类以及拓扑异构酶抑制剂。

公开了治疗疑患癌症或相关疾病的个体的方法，所述方法包括：施用足以缓解癌症或相关疾病的症状的量的权利要求1-15中任一项所述的配制剂。

在一些实施方案中，所述方法包括施用包含0.1至100mg活性成分的配制剂，所述活性成分由灵芝提取物、丹参提取物、半枝莲提取物和黄岑提取物中的两种或更多种组成。

在方法的一些实施方案中，每天施用1、1.5、2、2.5、3、4或5g活性成分。

在所述方法的一些实施方案中，以7、14或28天的周期施用所述配制剂1、2、3、4、5或6个周期。

在一些实施方案中，所述方法还包括施用相同配制剂中的化学治疗剂，或者作为治疗方案的一部分分别施用化学治疗剂。

在一些实施方案中，化学治疗剂选自：卡铂、(长春瑞滨)、蒽环类抗生素(Doxil)、拉帕替尼(GW57016)、吉西他滨卡培他滨顺铂、5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺、紫杉醇以及多西紫杉醇。

在一些实施方案中，化学治疗剂选自：抗代谢物、核苷类似物、基于铂的药剂、烷化剂、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环类抗生素、长春花碱、蛋白酶体抑制剂、大环内酯类以及拓扑异构酶抑制剂。

在本发明的下述详细描述和附图以及实施方案中，本发明以及本发明的其它目的、特征和优势将更加显而易见。

附图简要描述

下述附图组成了本说明书的一部分，并且包含于本说明书中以进一步显示本公开内容的某些方面，通过参考这些附图的一个或多个，结合本文提出的具体实施方案的详细描述，可以更好地理解本说明书的发明。本专利或申请文件包含至少一个彩图。含有彩图的本专利或专利申请公开物的副本由专利局根据必要费用的请求和支付提供。

图1显示了灵芝(#9)、半枝莲(#15)和丹参(#14)的植物提取物的提取平台。

图2显示了用于制备植物提取物的提取和第一阶段浓缩的原理图。

图3显示了根据表3，以10倍稀释分散于水中的七种不同的配制剂的图片。

发明详细描述

本发明提供了用作人类疾病(优选慢性人类疾病)的多功能和多靶标预防药和治疗的新方法和植物组合物。本发明的组合物具有下述特征中的一个或多个特征：抗炎性、抗氧化、免疫调节、抗病毒、抗细菌、抗增殖、抗癌以及止痛。本发明涉及下述新发现：当向个体施用时，基于植物提取物的组合物可以有效地抑制多种应答途径，且毒性大幅降低，并且具有较少的副作用。

定义

本文使用的术语“植物”指适合于所述目的种子、叶、茎、花、根、浆果、树皮或任何其它植物部分。对于某些用途，优选利用植物的地下部分，如根和根茎。叶、茎、种子、花、浆果、树皮或其它植物部分也具有药用效果，并且可被用于制备茶和其它饮品、乳膏，以及用于食品制造。

为了本说明书和权利要求的目的，本文使用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括预防、抑制、治愈或缓解。

通过术语“施用”，意为以可以实现期望目的的方式将组合物递送至宿主。如所提到的，可以通过有效途径施用组合物，如口服给药、局部给药、直肠给药等。可将组合物施用于需要治疗的任何宿主，例如脊椎动物，如哺乳动物，包括人类(男人、女人)、灵长类、宠物(如猫和狗)、家畜(如牛、马)、鸟类、鸡等。

可以通过联合指数(CI)来测量“协同作用”。Chou和Talalay(Chou,T.-C.Themedian-effectprincipleandthecombinationindexforquantitationofsynergismandantagonism,p.61-102.InT.-C.ChouandD.C.Rideout(ed.),Synergismandantagonisminchemotherapy.AcademicPress,SanDiego,Calif.(1991)；Chou,T.-C.,andP.Talalay.Quantitativeanalysisofdose-effectrelationships:thecombinedeffectsofmultipledrugsonenzymeinhibitors.Adv.EnzymeRegul.22:27-55(1984))描述了所述联合指数方法。CI值为0.90或更低，则被认为是协同的，其中CI值为0.85为适度协同，CI值低于0.70为显著协同。CI值为0.90至1.10被认为是接近相加的，以及CI值更高则被认为是拮抗的。

表1.作为CI值的函数的协同作用/拮抗作用

CI值	解释
		>10	很强的拮抗作用
3.3-10	强拮抗作用
		1.45-3.3	拮抗作用
1.2-1.45	中等拮抗作用
		1.1-1.2	轻微拮抗作用
0.9-1.1	相加作用
		0.85-0.9	轻微协同作用3 -->
0.7-0.85	中等协同作用
		0.3-0.7	协同作用
0.1-0.3	强协同作用
		<0.1	很强的协同作用

应当注意，协同作用的确定可能会受到下述因素的影响：生物差异、剂量、实验条件(温度、pH、氧张力等)、治疗方案以及组合比。

可用于制备根据本发明的组合物的植物

植物是发现和开发新的、天然来源的药剂以治疗人类疾病的宝贵资源。植物提取物通常包含多种分子，并且具有可用于治疗和预防疾病的多种功能。因此，植物提取物能够减轻用于治疗多种疾病靶标的许多治疗性药剂的有害的副作用。

已经证实植物是抗癌组合物的成功来源。实例包括绞股蓝(Gynostemmapentaphyllum)提取物、茶树(Camelliasinensis)(绿茶)和山楂(Crataeguspinnatifida)(山楂浆果)，并且制备上述实例的方法是美国专利号5,910,308和6,168,795的主题。对目前用于癌症疗法的来源于植物的一些药物进行设计，以干扰微管缩短(解聚)或延长(聚合)，所述药物如紫杉醇、多西紫杉醇、依托泊苷、长春新碱、长春花碱以及长春瑞滨(Compton,D.A.,etal.,(1999)Science286:913-914)。它们共有与微管蛋白(组成微管的分子)结合的共同作用机制(Compton,D.A.,etal.,(1999)Science286:913-914)。至少六种植物来源的抗癌剂已经得到了FDA的批准(例如紫杉酚、长春花碱、长春新碱、拓扑替康、依托泊苷、替尼泊苷)。其它药剂正在临床试验中进行评估(例如喜树碱9AC和伊立替康)。用于治疗癌症的植物提取物描述于美国专利申请公开20050214394A1、20050208070A1和20050196409A1中。

本发明提供了包含植物提取物的新型组合物，以治疗在疾病病理中与多种生物学通路相关的人类疾病。本发明的组合物由协同作用的两种或更多种植物提取物组成，以调节多种生物学通路，所述生物学通路包括但不限于：炎症应答、免疫应答、氧化应答、病毒和微生物感染以及细胞增殖应答。

(i)灵芝(Ganodermalucidum)(灵芝(Reishi))：灵芝由于早在公元456-536年在神农本草经第一卷中所报道的其增强记忆和在老年中预防健忘的功效而被盛赞。利用口服或局部施用灵芝对小鼠进行的研究表明灵芝具有抗炎活性。(Stavinoha,W.,etal.,(1995).Studyoftheanti-inflammatoryefficacyofGanodermalucidum.InB.-K.Kim,&Y.S.Kim(Eds.),RecentAdvancesinGanodermalucidumresearch(pp.3-7).SeoulKorea:ThePharmaceuticalSocietyofKorea)。

已经提出了灵芝属在下述中的应用：(1)在具有较高的发展为癌症的风险的个体中的癌症的化学预防，(2)在预防癌症转移或复发中的辅助用途，(3)癌症相关恶病质和疼痛的减轻，以及(4)与同步化疗的辅助用途以减少副作用、维持白细胞数量并允许更优的化疗或放疗量(Chang,R.(1994)EffectiveDoseofGanodermainHumans；ProceedingsofContributedSymposium59A,B5thInternationalMycologicalCongress,Vancouver:pp.117-121)。由于对人类剂量的研究是根据传统的和经验的，因此利用这些数据和药代动力学原理来计算用于治疗的灵芝属的合适的剂量范围。所述计算建议：(1)对于健康维护而言，灵芝属的干燥的子实体的剂量为每天0.5-1g，(2)如果存在慢性疲劳、压力、自身免疫或其它慢性健康问题，则为每天2-5g，(3)对于严重疾病而言，每天5-10g。(Chang,R.(1993)LimitationsandPotentialapplicationsofGanodermaandrelatedfungalpolyglycansinclinicalontology；FirstInternationalConferenceonMushroomBiologyandMushroomproducts:96)。

尽管优选灵芝，但是本领域技术人员会认识到，灵芝属的其它物种也可用于本发明中。例如，在过敏小鼠模型中，已经显示松杉灵芝(G.tsugae)可以调节Th1/Th2和巨噬细胞应答，并且在A549人肺腺癌细胞系中，来自松杉灵芝的重组表达的真菌免疫调节蛋白FIP-gts抑制端粒酶活性(Lin,J.Y.etal.,(2006)FoodChem.Toxicol.；Liao,C.H.etal.,(2006)Mo.Carcinog.45(4):220-9)。灵芝属的其它物种的实例包括但不限于：树舌灵芝(G.applanatum)、蒙古灵芝(G.mongolicum)、小孢子灵芝(G.microsporum)、近拟鹿角灵芝(G.subamboinense)、弗氏灵芝(G.pfeifferi)、G.meredithae、俄勒冈灵芝(G.oregonense)(G.oregonse)、无柄灵芝(G.resinaceum)、G.oerstedii、马蹄状灵芝(G.ungulatum)、奇异灵芝(G.mirabile)、松杉灵芝、树灵芝(G.sessile)、紫光灵芝(G.valesiacum)、拱状灵芝(G.fornicatum)、G.carnosum、南方灵芝以及狭长孢灵芝(G.boninense)。

(ii)半枝莲(Scutellariabarbata)(黄岑(skullcap))：半枝莲是用于肝脏、肺和直肠肿瘤的传统的中药，已经显示其能抑制突变发生、黄曲霉毒素B1(AFB1)以及细胞色素P450连接的氨基比林N-脱甲基酶的DNA结合和的代谢(WongB.Y.etal.,(1993)Eur.J.CancerPrev.2(4):351-6；WongB.Y.etal.,(1992)Mutat.Res.279(3):209-16)。半枝莲还能够在体外增强巨噬细胞的功能，并在体内抑制肿瘤生长(WongB.Y.etal.,(1996)CancerBiother.Radiopharm.11(1):51-6)。

该药草包含维生素C和维生素E以及钙、钾、镁、铁、黄岑素锌，挥发油，单宁以及苦味素。黄岑素作用于中枢神经系统。已经通过液相色谱法纯化了来自半枝莲的活性成分黄岑素(WenzhuZhangetal.,(2003)J.ofLiquidChromatography&RelatedTechnologies26(13):2133-40)。

(iii)黄岑：已经显示黄岑具有针对淋巴细胞白血病、淋巴瘤和骨髓瘤细胞系的抗增殖和凋亡活性，并且对人恶性脑肿瘤细胞具有抗癌活性(Kumagai,T.etal.(2006)Leuk.Res.；Scheck,A.C.etal.,(2006)BMCComplementAltern.Med.6:27)。

尽管优选半枝莲和黄岑，但是本领域技术人员会认识到，在本发明中也可以使用黄岑属的其它物种。例如，在N(2)a细胞中已经显示黄岑(Scutellariaradix)可以抑制乙醇诱导的半胱天冬酶-11的表达和细胞死亡，并且在人骨髓瘤细胞中，黄岑的组分黄岑素导致抑制增殖和诱导凋亡(Kang,K.etal.,(2005)BrainRes.Mol.BrainRes.142(2):139-45；Ma,Z.etal.(2005)Blood105(8):3312-8)。黄岑属的其它物种的实例包括但不限于：Scutellariaamabilis、黄岑(Scutellariaradix)、甘肃黄岑(Scutellariarehderiana)和北美黄岑(Scutellarialateriflora)。优选的组合是这样的组合：其中来自特定物种的提取物与配制剂中来自其它植物的提取物或者与组合物中的其它治疗剂协同作用。

(iv)丹参(Salviamiltiorrhiza)(丹参(DanShen))：鼠尾草属有超过900种物种，并且它们中是许多具有药用历史。在传统中药中，丹参被用于促进血液循环和移除血瘀(BenskyD.,GambleAChineseherbalMedicineMateriaMedica1987EastlandPress:Seattle.384)。它增强了血小板中SOD的活性，因而提供了针对肺栓塞的保护以及血小板聚集的抑制。(Wang,X.etal.,(1996)ZhongguoZhongYaoZaZhi21:558-60)。在高胆固醇血动物中，已经显示丹参可以降低胆固醇，减少内皮损伤并抑制脂质过氧化。对LDL氧化的抑制可以减轻动脉粥样硬化(WuY.J.etal.,(1998)ArteriosclerosisThrombVascBiol18:481-6)。已经发现丹参成分可以通过降低Ca²⁺动员抑制去甲肾上腺素诱导的主动脉条的收缩。该血管舒张活性可以解释丹参在高血压中的常规用途(NagaiM.etal.,BiolPharmBull(1996)19:228-32)。已经显示丹参具有显著优于硝酸甘油的效果，伴随着更持久的作用和心脏功能的更好改善(Bai,Y.R.andWang,S.Z.,(1994)ZhongguoZhongXiYiJieHeZaZhi14:24-5,4)。

丹参也是丹参化合物的上等原料。丹参化合物包括用于改善外周周期和整体健康的四种重要的药草。通过中草药丹参(Salviamiltiorrhiza)(丹参(DanShen))、印度草药毛喉鞘蕊花(Coleusforskohlii)和缬草(Valerianaofficinalis)增强了内陆山楂(Crataeguslevigata)的作用。中草药将丹参用于女性月经不调(irregularities)、腹痛、失眠、荨麻疹、肝炎和乳腺炎。

(v)沙棘(Hippophaerhamnoides)(沙棘(seabuckthorn))：沙棘籽油含有高含量的两种必需脂肪酸：亚油酸和α-亚麻酸，这两种必需脂肪酸是其它多不饱和脂肪酸(如花生四烯酸和花生酸)的前体。来自沙棘浆果的果肉/皮的油富含棕榈油酸和油酸(Chenetal.,“Chemicalcompositionandcharacteristicsofseabuckthornfruitanditsoil.”Chem.Ind.ForestProd.(Chinese)10(3),163-175)。α-亚麻酸在血浆脂类中水平的升高显示出AD症状的明显改善效果(Yangetal.,(2000)J.NutrBiochem.11(6):338-340)。α-亚麻酸的这些效果可能是由于类花生酸组分和不依赖于类花生酸的合成的其它机制的改变(Kelley(1992)Nutrition,8(3),215-2)。

利用淋巴细胞作为模式系统，已经证实了沙棘(Hippophaerhamnoides)的抗氧化和免疫调节特性(Geethaetal.JEthnopharmacol2002Mar；79(3):373-8)。已经证实了来自沙棘的己烷提取物的抗溃疡效果(SuleymanH.etal.,(2001)PhytotherRes15(7):625-7)。小鼠中针对致死辐射的通过沙棘的药草制备物的辐射防护显示了清除自由基、加速干细胞增殖和免疫刺激的特性。(GoelH.C.etal.,(2002)Phytomedicine9(1):15-25)。

(vi)茶树(Camelliasinensis)(绿茶)：来自茶树的干叶被加工成三种类型的茶：乌龙茶、红茶和绿茶。绿茶提取物是富含生物类黄酮的有效提取物，其最初被用于对抗自由基。绿茶提取物含有高含量的多酚，其为生物类黄酮的一种。在绿茶制作中，通过湿热或干热破坏多酚氧化酶并因而阻止了多酚的氧化而使茶叶稳定。这些多酚是绿茶中的主要生物活性成分。在优选实施方案中，所述绿茶为龙井茶(DragonWelltea)或龙井茶(LungChingtea)。

绿茶中的多酚是具有多个连接的类环结构(multiplelinkedring-likestructures)的儿茶素。多酚是具有数个酚基团的生物类黄酮的一类形式。它们控制味道和生物作用。儿茶素是具有抗氧化特性(保护细胞不受自由基介导的损伤)的多酚中的一类化学成分，其包括表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、表没食子儿茶素和表儿茶素-3-没食子酸酯。最近，已经显示ECGC是尿激酶和对苯二酚氧化酶的抑制剂(Jankunetal.,(1997)Nature387:561)，这两种酶对肿瘤细胞的生长可能是至关重要的。表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)还保护免受消化道和呼吸道感染。

灵芝、半枝莲、黄岑、丹参和沙棘(Hippophaerhamnoides)(沙棘(seabuckthorn))以及茶树(绿茶)已经分别被用于健康促进和治疗目的。观察到的包含灵芝、半枝莲、黄岑和丹参以及任选地沙棘(Hippophaerhamnoides)(沙棘(seabuckthorn))和茶树(绿茶)中的两种或更多种提取物的组合的组合物的新的肿瘤抑制、免疫增强、炎症减少和抗氧化特性，以及通过根据本发明的方法中使用的这些提取物中的两种或更多种的新的组合而证实的协同效应可能是提取物中存在的皂苷、类黄酮和多酚中的一种或多种的组合的结果。

组合物

本发明的组合物包含有效量的灵芝、半枝莲、黄岑、丹参以及任选地沙棘(Hippophaerhamnoides)(沙棘(seabuckthorn))中的两种或更多种提取物的组合。优选的组合物被称为Aneustat^TM或OMN54。

用于OMN54的药物制造的植物来源的材料由ShanghaiWahPaoChineseHerbalCompanyLtd和中国江苏通惠生物科技有限公司(JiangsuTonghuiBiologicTechnologyCoLtdPRC)栽培。

灵芝(Reishimushrooms)(灵芝(Ganodermalucidum))也被称为Mannetake(日本)、灵芝(lingchih)或灵芝(Lingzhi)(中国)，其为来自多孔菌科的真菌。尽管灵芝在中国的很多地区野生生长，但是在中国、日本和韩国也栽培灵芝(1,2,6)。用于OMN54的制备的部分是干燥的子实体(fruitbody)(子实体(sporophore))的盖和柄。Salvia或“红参”(丹参(SalviamiltiorrhizaBunge))也被称为丹参(DanShen)，它是来自唇形科的根。丹参在整个中国都有生长。用于OMN54的部分是根和根茎(3,8)。半枝莲(ScuteBarbata)或半枝莲(HerbaScutellariaeBarbatae)(半枝莲(ScutellariabarbataDDon))被称为半枝莲(BanZhiLian)，其为唇形科成员。它在中国的整个东南地区都有生长，以及用于OMN54的部分是茎和叶(4,10)。

在本发明的一个方面，所述组合物包含等量的灵芝、半枝莲和丹参提取物。基于显示呈现本申请中所述的各种特性的有效浓度，本领域技术人员可以容易地确定所述组合物的剂量。

在一个实施方案中，所述组合物包含等量的灵芝、黄岑和丹参提取物。基于显示呈现本申请中所述的各种特性的组合物的有效浓度，本领域技术人员可以容易地确定所述组合物的剂量。

在另一实施方案中，所述组合物分别包含比例为2:1:1:2的量的灵芝、半枝莲、黄岑和丹参提取物。基于显示呈现本申请中所述的各种特性的组合物的有效浓度，本领域技术人员可以容易地确定所述组合物的剂量。可以类似地确定包含不同比例的各提取物的组合物。例如，在某一浓度或提取物的组合比例下，组合物可以表现出抗炎效果，并且在其它浓度或提取物的组合比例下，组合物可以表现出不同程度的细胞毒性效果。任何比例的灵芝、半枝莲、黄岑和丹参的两种或更多种提取物都可以用于本发明的组合物。优选地，每种提取物以相等的量或者以总组合物的约1％-约90％存在于组合物中。在本发明的一些实施方案中，任何特定的提取物构成所述组合物的至少1％、1.5％、2％、3％、5％、7％、10％、15％、25％、33％、40％、50％、60％、66％、75％或90％。

在另一实施方案中，所述组合物包含灵芝，与半枝莲和黄岑中的一种或多种提取物的组合。基于显示呈现本申请中所述的各种特性的组合物的有效浓度，本领域技术人员可以容易地确定所述组合物的剂量。

根据下述能力选择包含灵芝、半枝莲、黄岑和丹参中的两种或更多种的提取物的组合：减少氧化、减轻炎症、增强免疫系统以及抑制癌细胞的增殖。本发明的组合物包含可用于减轻疼痛的植物化合物。

本发明的组合物包含可用于与炎症应答相关的疾病的治疗或预防的植物化合物。本发明的组合物包含可用于与氧化应激相关的疾病的治疗或预防的植物化合物。本发明的组合物包含可用于与受扰动的免疫应答相关的疾病的治疗或预防的植物化合物。在一些情况下，所述免疫应答可以是活动过强的，例如，自身免疫性疾病；以及在其它情况下，所述免疫应答可能是活动减退的，例如，免疫缺陷病。

本发明的组合物包含可用于与感染性病原体相关的疾病的治疗或预防的植物化合物。所述组合物可用于与急性或慢性病毒感染相关的疾病的治疗或预防。所述组合物可用于与急性或慢性微生物(细菌、酵母、真菌)感染相关的疾病的治疗或预防。

本发明的组合物包含可用于与异常的细胞增殖相关的疾病的治疗或预防的植物化合物。

在另一实施方案中，本发明的组合物包含可用于与多种生物学通路相关的疾病的治疗的植物化合物。例如，所述组合物可用于与炎症和细胞增殖相关的疾病，与炎症和免疫应答、氧化应激和细胞增殖或者生物应答的任何其它组合相关的疾病的治疗。

本发明的组合物包含可具有多种治疗功能的植物化合物，因为它们可被用于消除与多种疾病状态相关的生物学通路的作用。例如，具有抗炎活性的本发明的组合物可用于与炎症相关的疾病的治疗，如关节炎、心脏病、中风、COPD、癌症和疼痛。

本发明的组合物包含植物提取物，以治疗与细胞增殖相关的疾病，所述疾病包括但不限于：癌症、心脏病、中风和COPD。

意图用本发明的组合物进行治疗的癌症包括但不限于：腺泡癌(acinarcarcinoma)、腺泡癌(acinouscarcinoma)、腺泡状腺癌(也被称为囊性腺样癌、腺肌上皮瘤、筛状癌和圆柱瘤)、腺癌(carcinomaadenomatosum)、腺癌(adenocarcinoma)、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌(也被称为细支气管癌、肺泡细胞瘤和肺腺瘤病(pulmonaryadenomatosis))、基底细胞癌(basalcellcarcinoma)、基底细胞癌(carcinomabasocellulare)(也被称为基底细胞癌(basaloma)或基底细胞癌(basiloma)以及毛母质癌)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、乳腺癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管原癌、髓样癌、胆管细胞癌(也被称为胆管瘤和胆管上皮癌)、绒毛膜癌、胶样癌(colloidalcarcinoma)、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状细胞癌(cylindricalcarcinoma)、柱状细胞癌(cylindricalcellcarcinoma)、导管癌、硬癌(carcinomadurum)、胚胎性癌、髓样癌、眼球上癌(epibulbarcarcinoma)、表皮样癌(epidermoidcarcinoma)、腺样上皮癌(carcinomaepithelialeadenoides)、溃疡性癌症(carcinomaexulcere)、纤维癌(carcinomafibrosum)、胶样癌(gelatiniformcarcinoma)、胶样癌(gelatinouscarcinoma)、巨细胞癌(giantcellcarcinoma)、巨细胞癌(gigantocellulare)、腺癌、粒层细胞癌(granulosacellcarcinoma)、发母质癌、多血癌(hematoidcarcinoma)、肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma)(也被称为肝细胞瘤(hepatoma)、恶性肝细胞瘤和肝癌)、许特尔细胞癌、胶样癌(hyalinecarcinoma)、hypemephroidcarcinoma、幼稚型胚胎性癌(infantileembryonalcarcinoma)、原位癌、表皮内癌(intraepidermalcarcinoma)、上皮内癌(intraepithelialcarcinoma)、侵蚀性溃疡(Krompecher'scarcinoma)、Kulchitzky细胞癌、豆状癌(lenticularcarcinoma)、豆状癌(carcinomalenticulare)、脂瘤样癌(lipomatouscarcinoma)、淋巴上皮癌、乳腺炎性癌(carcinomamastitoides)、髓样癌(carcinomamedullare)、髓样癌(medullarycarcinoma)、黑色素癌(carcinomamelanodes)、黑色素癌(melanoticcarcinoma)、粘液癌(mucinouscarcinoma)、粘液癌(carcinomamuciparum)、粘液细胞癌(carcinomamucocellulare)、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinomamucosum)、粘液癌(mucouscarcinoma)、粘液瘤样癌(carcinomamyxomatodes)、鼻咽癌、黑色素癌、燕麦细胞癌、骨化性癌(carcinomaossificans)、骨化性癌(osteoidcarcinoma)、卵巢癌、乳头状癌papillarycarcinoma、门脉周癌(periportalcarcinoma)、浸润前癌(preinvasivecarcinoma)、前列腺癌、肾细胞癌(也被称为肾腺癌和hypemephoroidcarcinoma)、reservecellcarcinoma、肉瘤样癌(carcinomasarcomatodes)、肉瘤样癌(scheinderiancarcinoma)、硬癌(scirrhouscarcinoma)、阴囊癌、印戎细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌(solanoidcarcinoma)、球状细胞癌(spheroidalcellcarcinoma)、梭形细胞癌、髓样癌(carcinomaspongiosum)、鳞状癌(squarnouscarcinoma)、鳞状细胞癌、绳捆癌(stringcarcinoma)、血管扩张性癌(carcinomatelangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinomatelangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinomatuberosum)、结节性皮癌(tuberouscarcinoma)、疣状癌、绒毛状癌(carcinomavilosum)。

在另一实施方案中，本发明的组合物包含可用于与用于疾病治疗的治疗剂联合施用的组合物的植物化合物。这些组合物表现出与治疗剂的协同作用。可以通过本发明的组合物下述活性获得协同作用：抗炎活性、抗氧化活性、免疫调节活性、抗病毒活性、抗细菌活性和/或抗增殖活性。

在另一实施方案中，本发明的组合物包含这样的植物化合物：其可用于在疾病治疗中与治疗剂联合施用以减轻所述治疗剂有害的副作用的组合物。在该实施方案中，所述组合物表现出包括本发明的组合物的下述活性的活性：抗炎活性、抗氧化活性、免疫调节活性、抗病毒活性、抗细菌活性和/或抗增殖活性。

配制剂

本发明的组合物可以是具有有效性的任何形式，所述形式包括但不限于：干燥的粉末、沉淀物、乳剂、提取物以及其它的常规组合物。为了提取或浓缩组合物中的有效成分，通常将植物部分与合适的溶剂接触，如水、醇类、甲醇、混合溶剂或任何其它的溶剂。可以常规性地对溶剂进行选择，例如基于待通过溶剂提取或浓缩的活性成分的特性。组合物crenulata的优选的活性成分包括但不限于：红景天甙、酪醇、β-谷甾醇、没食子酸、邻苯三酚、大花红天素、草质素苷和/或红景天素。可以在同一步骤中提取这些成分，例如使用醇类溶剂，或者可以将它们单独提取，每次使用对从植物中提取特定的靶标成分特别有效的溶剂。在某些实施方案中，可通过下述方法进行提取：将选择的部分(优选根)研磨为粉末。可将粉末浸泡于期望的溶剂中一段时间，所述时间可以有效地从组合物中提取活性剂。可将溶液过滤并浓缩，以产生含有通过所述溶剂提取的高浓度的成分的糊状物。在一些情况下，可将所述糊状物干燥以产生组合物crenulata的粉末状提取物。可以利用HPLC、UV和其它光谱测定方法测量提取物中的活性成分的含量。

可以通过任何有效途径、以任何形式施用本发明的组合物，包括例如：口服施用、肠胃外施用、肠内施用、腹膜内施用、局部施用(topical)、经皮施用(例如，利用任何标准贴剂)、眼部施用、鼻部施用、局部施用(local)、非口服施用(如气雾剂、吸入剂)、皮下施用、肌肉内施用、颊部施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用、动脉内施用以及鞘内施用等。本发明的组合物可以单独施用，或者与任何成分(活性或非活性的)组合施用，包括以药用形式或者作为食品或饮品添加剂施用。

在本发明的优选实施方案中，以任何合适的形式口服施用所述组合物，所述形式包括例如整个植株、粉末状(powdered)或粉状(pulverized)植物材料、提取物、丸剂、胶囊、颗粒剂、片剂或悬液。

可将所述组合物与任何药学可接受的载体组合。通过短语“药学可接受的载体”，意为任何药物载体，如描述于例如Remington'sPharmaceuticalScience,18thEdition,MackPublishingcompany,1990中的标准载体。合适的载体的实例在本领域是众所周知的，并且可以包括但不限于任何标准药物载体，如：磷酸盐缓冲液、含有Polysorb80的磷酸盐缓冲液、水、乳剂如油/水乳剂以及各种类型的湿润剂。其它载体还可以包括：无菌溶液、片剂、有包衣的片剂药物和胶囊。通常，此类载体包含赋形剂，如淀粉、奶、糖、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸或硬脂酸盐、硬脂酸镁或钙、滑石、植物脂肪或油、树胶、二醇类。此类载体还可以包含调味剂和色素添加剂或其它成分。通过众所周知的常规方法来配制包含此类载体的组合物。通常，用所述组合物配制的赋形剂适用于口服施用，并且不与其或其它活性组分发生有害反应。

合适的药学可接受的载体包括但不限于：水、盐溶液、醇类、阿拉伯胶、植物油、苄醇、明胶、碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸单甘酯或双甘酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素等。其它添加剂包括，例如：抗氧化剂和防腐剂，着色剂，调味剂和稀释剂，乳化剂和悬浮剂，如阿拉伯胶，琼脂，海藻酸，海藻酸钠，皂土，卡波姆，卡拉胶，羧甲基纤维素，纤维素，胆固醇，明胶，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，辛苯聚醇9，油醇，聚维酮，丙二醇单硬脂酸酯，十二烷基硫酸钠，脱水山梨糖醇酯(脱水山梨糖醇酯)，硬酯醇，黄芪胶，黄原胶及其衍生物，溶剂以及各种各样的成分，如微晶纤维素、柠檬酸、糊精、葡萄糖、液体葡萄糖、乳酸、乳糖、氯化镁、偏磷酸钾、淀粉等。

还可以用其它活性成分来配制所述组合物，如抗氧化剂、维生素(A，C，抗坏血酸，B族维生素如B1、硫胺素、B6、吡哆醇、复合维生素B、生物素、胆碱、烟酸、泛酸、B12、氰钴胺素和/或B2，D，D2，D3，钙化醇，E如生育酚，核黄素，K，K1，K2)。优选的化合物包括，例如：一水肌酸，丙酮酸盐(酯)，L-肉毒碱，α-硫辛酸，菲汀或植酸，辅酶Q10，NADH，NAD，D-核糖，氨基酸如L-谷氨酰胺、赖氨酸，白杨素；前激素如4-雄烯二酮、5-雄烯二酮、4(或5-)雄烯二醇、19-去甲-4(或5-)-雄烯二酮、19-去甲-4(或5-)-雄烯二醇、β-蜕皮甾酮以及5-甲基-7-甲氧基异黄酮。优选的活性成分包括，例如：松花粉、枸杞子、沙棘、当归、刺五加、黄芪、麻黄、党参、远志(polygolatenuifoliaWilld)、百合、黑三棱、人参、三七、藤黄、Guggle、葡萄籽提取物或粉末和/或银杏。

可以配制本发明的组合物的其它植物或药草包括在各种文本和出版物中提到的那些，例如E.S.Ayensu,MedicinalPlantsofWestAfrica,ReferencePublications,Algonac,Mich.(1978)；L.Boulos,MedicinalPlantsofNorthAfrica,ReferencePublicationsInc.,Algonac,Mich.(1983)；和N.C.Shah,(1982)J.Ethnopharm,6:294-5。

根据本发明的配制剂，除植物提取物之外可以包含生物制剂和化学实体或者被生物制剂和化学实体取代。可以包含根据本发明的组合物的生物制剂的实例包括但不限于：血液和血液制品，细胞，组织和器官，基因治疗载体，病毒和细菌疫苗，通过生物技术产生的治疗性产品如抗体、单克隆抗体等。

可以包含根据本发明的组合物的药学活性剂包括但不限于：抗氧化剂、抗癌剂、抗炎剂、激素和激素拮抗剂、降血压药剂、抗炎剂、镇定剂、强心剂、抗抑郁剂、皮质类固醇、抗溃疡药剂、抗过敏剂和抗肥胖药剂、抗生素、抗菌剂、细菌剂以及其它医学上可用的药物，如例如Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEdition,MackPublishingCompany,1990中鉴定的那些药物。活性药剂可以包含多糖和其它大分子，如：肽、蛋白、肽模拟物、细胞因子、核苷酸、核苷、遗传物质、糖类、类毒素、血清疫苗或者它们的组合，以及它们的药学可接受的盐。

本发明的优选组合物包含约1％-100％，优选地约20-70％的植物提取物，以及任选地，药学可接受的赋形剂。本发明的另一优选组合物包含约1％-99％、优选地约20-70％的植物提取物，0.1-99％、优选地1-10％的一种或多种药学活性剂，以及任选地药学可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，药物制品为意图口服施用的包含于#4号深棕色/黑色不透明的软凝胶胶囊中的液体。每个胶囊含有100mgAneustat^TM(OMN54)和赋形剂，所述赋形剂包含亚治疗水平(subtherapeuticlevels)的油酸、CremophorEL、Labrasol、豆油、维生素E以及抗坏血酸6-棕榈酸酯。

在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含单一配制剂中的或者作为治疗方案的一部分单独施用的化学治疗剂。根据本发明的组合物可以包含一种或多种化学治疗剂，所述化学治疗剂包括但不限于：卡铂、(长春瑞滨)、蒽环类抗生素(Doxil)、拉帕替尼(GW57016)、赫赛汀、吉西他滨卡培他滨爱宁达、顺铂、5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺、阿瓦斯汀、等。在一些实施方案中，将根据本发明的组合物与选自下述药剂的化学治疗剂共同施用：抗代谢物(包括核苷类似物)、基于铂的药剂、烷化剂、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环类抗生素、长春花碱、蛋白酶体抑制剂、大环内酯类以及拓扑异构酶抑制剂。

用于根据本发明的组合物或与根据本发明的发明的组合物(如Aneustat)组合使用的合适的抗增殖药物或细胞抑制化合物包括抗癌药。抗癌药是众所周知的，并且包括：

适合于组合疗法的其它抗癌药包括：20-epi-1,25二羟基维生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙、阿柔比星、酰基富烯、腺环戊醇、阿多来新、阿地白介素、ALL-TK拮抗剂、六甲蜜胺、氨莫司汀、氨基草酰(amidox)、阿米福汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管生成抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷利克斯、抗背部化形态发生蛋白-1、抗雄激素、前列腺癌、抗雌激素、抗瘤酮、反义寡核苷酸、甘氨酸艾菲地可宁、凋亡基因调节剂、凋亡调节剂、脱嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、海洋环肽1、海洋环肽2、海洋环肽3、阿扎司琼、阿扎毒素、重氮络氨酸、巴卡丁III衍生物、balanol、巴马司他、BCR/ABL拮抗剂、苯并二氢卟吩、苯甲酸星形孢菌素(benzoylstaurosporine)、β-内酰胺衍生物、β-alethine、β克拉霉素B、桦木酸、bFGF抑制剂、比卡鲁胺、比生群、二吖丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)、双奈法德、bistrateneA、比折来新、breflate、溴匹立明、布多替肽、丁硫氨酸亚砜亚胺、钙泊三醇、卡弗他丁C、喜树碱衍生物、金丝雀痘IL-2、卡培他滨、甲酰胺-氨基-三唑、羧胺三唑、CaRestM3、CARN700、软骨来源的抑制剂、卡折来新、酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)、栗精胺、杀菌肽B、西曲瑞克、二氢卟酚、氯喹喔啉磺酰胺、西卡前列素、顺式-卟啉、克拉屈滨、氯米芬类似物、克霉唑、collismycinA、collismycinB、考布他汀A4、考布他汀类似物、科纳配基(conagenin)、crambescidin816、克雷斯托、自念珠藻环肽8、自念珠藻环肽A衍生物、curacinA、环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)、cycloplatam、西匹霉素(cypemycin)、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、溶细胞因子、细胞抑制剂(cytostatin)、达昔单抗、地西他宾、脱氢膜海鞘素B、德舍瑞林、右异环磷酰氨、右雷佐生、右维拉帕米、地吖醌、膜海鞘素B、didox、二乙基去甲精胺、二氢-5-氮杂胞苷、9-二氢紫杉酚、dioxamycin、二苯基螺莫司汀、二十二醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、屈洛昔芬、屈大麻酚、多卡米星SA、依布硒啉、依考莫斯汀、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸、榄香烯、乙嘧替氟、表柔比星、依立雄胺、雌莫司汀类似物、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、依他硝唑、磷酸依托泊苷、依西美坦、法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、夫拉平度、氟卓斯汀、fluasterone、氟达拉滨、fluorodaunorunicinhydrochloride、福酚美克、福美司坦、福司曲星、福莫司汀、gadoliniumtexaphyrin、硝酸镓、加洛他滨、加尼瑞克、明胶酶抑制剂、吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、hepsulfam、神经生长因子、六甲撑双乙酰胺、金丝桃素、伊班膦酸、伊达比星、艾多昔芬、依决孟酮、伊莫福新、伊洛马司他、imidazoacridones、咪喹莫特、免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-I受体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素、白介素、碘苄胍、碘阿霉素、甘薯苦醇,4-、伊立替康、伊罗普拉、伊索拉定、异苯胍唑(isobengazole)、isohomohalicondrinB、伊他司琼、jasplakinolide、kahalalideF、片螺素-N-三乙酸酯、兰瑞肽、leinamycin、来格司亭、香菇多糖硫酸盐、leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因子、白细胞α干扰素、亮丙瑞林+雌激素+孕酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、线性聚胺类似物、亲脂性二糖肽、亲脂性铂化合物、噻唑啉海洋环肽(lissoclinamide)7、乐铂、胍乙基磷酸丝氨酸、洛美曲索、氯尼达明、洛索蒽醌、洛伐他汀、罗唑立宾、勒托替康、德卟啉镥、利索茶碱、裂解肽、美坦辛、mannostatinA、马马司他、马索丙考、乳腺丝氨酸蛋白酶抑制剂(maspin)、基质溶解因子抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、美诺立尔、美巴龙、美替瑞林、甲硫氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制剂、米非司酮、米替福新、米立司亭、错配的双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素类似物、米托萘胺、mitotoxinfibroblastgrowthfactor-皂草素、米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉司亭、单克隆抗体、人绒毛膜促性腺激素、单磷酰脂A+分枝杆菌(myobacterium)细胞壁sk、莫哌达醇、多重耐药性基因抑制剂、基于多重肿瘤抑制基因的疗法、芥末抗癌化合物、印度洋海绵B(mycaperoxideB)、分枝杆菌细胞壁提取物、myriaporone、N-乙酰地那林、N-取代的苯甲酰胺、那法瑞林、nagrestip、纳洛酮+喷他佐辛、napavin、naphterpin、那托司亭、萘达铂、萘莫柔比星、奈立膦酸、中性肽链内切酶、尼鲁米特、nisamycin、一氧化氮调节剂、硝基氧抗氧化剂、nitrullyn、O6-苄基鸟嘌呤、奥曲肽、okicenone、寡核苷酸、奥纳司酮、昂丹司琼、昂丹司琼、oracin、口服细胞因子诱导剂、奥马铂、奥沙特隆、奥沙利铂、oxaunomycin、紫杉醇类似物、紫杉醇衍生物、palauamine、棕榈酰根霉素、帕米膦酸、人参炔三醇、帕诺米芬、parabactin、帕折普汀、培门冬酶、培得星、木聚硫钠、喷司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、紫苏醇、phenazinomycin、乙酸苯酯、磷酸酶抑制剂、溶链菌制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、吡曲克辛、placetinA、placetinB、纤溶酶原激活物抑制剂、铂复合物、铂化合物、铂-三胺复合物、卟吩姆钠、甲基丝裂霉素、丙基二吖啶酮(propylbis-acridone)、前列腺素J2、蛋白酶体抑制剂、基于蛋白A的免疫调节剂、蛋白激酶C抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、微藻、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、红紫素、吡唑啉吖啶、吡哆酸化的血红蛋白聚氧化乙烯共轭物、raf拮抗剂、雷替曲塞、雷莫司琼、ras法尼基蛋白转移酶抑制剂、ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、脱甲基化的瑞替普汀、铼Re186依替膦酸、根霉素、核酶、RII维甲酰胺、洛太米特、罗希吐碱、罗莫肽、罗喹美克、rubiginoneB1、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytolA、沙格司亭、Sdi1模拟物、司莫司汀、衰老衍生抑制剂1(senescencederivedinhibitor1)、正义寡核苷酸、信号转导抑制剂、信号转导调节剂、单链抗原结合蛋白、西佐喃、索布佐生、硼卡钠、苯乙酸钠、solverol、生长调节素结合蛋白、索纳明、膦门冬酸、spicamycinD、螺莫司汀、斯耐潘定(splenopentin)、spongistatin1、角鲨胺、干细胞抑制剂、干细胞分裂抑制剂、stipiamide、stipiamideinhibitors、sulfinosine、超活性血管活性肠肽拮抗剂、suradista、苏拉明、苦马豆素、合成的葡萄糖胺聚糖、他莫司汀、他莫昔芬甲碘化物、牛碘莫司汀、他扎罗汀、替可加兰钠、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制剂、替莫泊芬、替莫唑胺、鬼臼噻吩甙、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、沙利度胺、噻可拉林、促血小板生成素、促血小板生成素模拟物、胸腺法新、促胸腺生成素受体拮抗剂、胸腺曲南、促甲状腺激素、锡乙基初红紫素、替拉扎明、二氯二茂钛、拓扑替康、topsentin、托瑞米芬、全能干细胞因子(totipotentstemcellfactor)、翻译抑制剂、维生素A酸、三乙酰尿苷、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司琼、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂、UBC抑制剂、乌苯美司、泌尿生殖窦衍生生长抑制因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽、variolinB、载体系统、红细胞基因疗法、维拉雷琐、藜芦胺、verdins、维替泊芬、长春瑞滨、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎诺特隆、折尼拉汀、zilascorb以及净司他丁苯马聚合物。

本发明涉及施用所述组合物的方法，例如从而：提供抗炎效果，减轻炎症，提供抗氧化效果，免遭氧化，提供抗病毒效果，预防病毒感染，提供抗细菌效果，预防细菌感染，提供抗增殖效果，提供抗癌效果，促进DNA修复，提供抗辐射效果，针对辐射保护以及本文提及的其它病况和疾病。

向此类宿主施用有效量的所述组合物。有效量指这样的量：可用于达到期望的效果，优选如上文所述的有益的或治疗性效果。可以常规地确定此种量，例如通过实施向细胞、组织、动物模型施用不同剂量的剂量反应实验(如通过标准心理测试进行的迷宫测试、游泳测试、毒性测试、记忆测试中的大鼠或小鼠等)以确定达到效果的有效量。基于不同的因素选择量，所述因素包括：施用组合物的环境(例如患有癌症的患者、动物模型、组织培养细胞等)、待治疗的细胞的位置、以及待治疗的患者或动物的年龄、健康状况、性别和体重等。有用的量包括：1毫克-50毫克、10毫克-100克、100毫克-10克、250毫克-2.5克、1gm、2gm、3gm、500毫克-1.25克等/每剂量不同形式的组合物(如植物粉末、植物提取物糊剂或粉末、制备以包含组合物的有效成分的茶和饮品以及注射剂)，这取决于接受者的需要和制备方法。

适当地，所述组合物为单位剂型。本发明的单位剂型的实例包括胶囊剂和片剂，优选胶囊剂。

液体药学活性制剂包含液体稀释剂或载体中的根据本发明的药学活性组合物。所述活性成分可以溶解于或分散于液体稀释剂或载体中，所述液体稀释剂或载体可以是与水混溶的或与水不可混溶的介质。液体稀释剂或载体的实例包括下述三类：(a)与水混溶的载体：丙二醇、聚乙二醇、水、丙酮缩甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)、二甲基异山梨醇、非离子型表面活性剂；(b)油类和有机载体：分馏的椰子油、芝麻油、豆油、植物油、液体石蜡、豆蔻酸异丙酯、三乙酸甘油酯；以及(c)半固体载体：高分子量的聚乙二醇和白软石蜡。

含有乳化剂的配制剂

出人意料地观察到：使用一种或多种乳化剂增加了包含灵芝、半枝莲、黄岑和丹参中的两种或更多种的提取物的组合物的生物利用度和最大耐受剂量。

在一些实施方案中，配制剂中包含一种或多种乳化剂或表面活性剂。可以使用的合适的乳化剂包括下述中的一种或多种：脂肪酸如油酸，聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯如Tagats；聚氧基化蓖麻油，乙二醇酯，如硬脂酸乙二醇酯和硬脂酸乙二醇双酯；丙二醇酯，如丙二醇豆蔻酸酯；脂肪酸甘油酯，如硬脂酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯；脱水山梨糖醇酯，如司盘和吐温；聚甘油酯，如聚甘油4-油酸酯；脂肪醇乙氧基化物，如Brij型乳化剂；乙氧基化丙氧基化嵌段共聚物，如泊洛沙姆；脂肪酸聚乙二醇酯，如Labrafils、Labrafacs和Labrasol；cremophores；单辛酸/癸酸甘油酯，如CampmulCM10；Gelucire、Capryol、Captex、Acconon、Transcutol、三乙酸甘油酯等。在一些实施方案中，所述乳化剂选自CremophorEL、油酸和Labrasol。在一些实施方案中，在配制剂中使用抗氧化剂和/或稀释剂。在一些实施方案中，抗氧化剂选自抗坏血酸和α生育酚。在一些实施方案中，所述稀释剂为豆油。

本发明的组合物包含有效量的在抗增殖或抗炎症分析中表现出协同作用的灵芝、半枝莲、黄岑、丹参以及任选地沙棘(Hippophaerhamnoides)(沙棘(seabuckthorn))的两种或更多种提取物的组合。

在本发明的一个方面，所述植物组合物包含有效量的灵芝、半枝莲和丹参提取物。基于显示呈现本文所述的各种特性的组合物的有效浓度，本领域技术人员可以容易地确定所述组合物的剂量。

优选在有机介质(如醇类、酯类、脂质等)中制备植物提取物。在优选实施方案中，在乙酸乙酯介质中制备所述提取物。

可以类似地确定包含不同比例的各提取物的组合物。例如，在某一浓度或提取物组合比例下，组合物可以表现出抗炎效果，并且在其它浓度或提取物组合比例下表现出不同程度的细胞毒性效果。在本发明的组合物中可以使用任何比例的灵芝、半枝莲、黄岑和丹参的两种或更多种提取物。优选地，组合物中存在的每种提取物是等量的，或者为总组合物的约1％-约90％。在本发明的一些实施方案中，以重量计，特定的提取物构成组合物的1％、1.5％、2％、5％、10％、15％、25％、33％、40％、45％、47.5％、48.5％、49.5％、50％、60％、66％、75％、90％或98％。在一个实施方案中，OMN54包含约1-3％的丹参以及大约等量的(45-50％)半枝莲和灵芝。

根据本发明，一些实施方案包含含有下述三种提取物的植物组合物：

(i)33-50％w/w的灵芝。更具体而言，所述灵芝提取物选自：33％、35％、40％、42％、44％、45％、46％、46.5％、47％、47.5％、48％、48.5％、49％、49.5％以及50％。

(ii)33-50％w/w的半枝莲。更具体而言，所述半枝莲提取物选自：33％、35％、40％、42％、44％、45％、46％、46.5％、47％、47.5％、48％、48.5％、49％、49.5％以及50％。

(iii)1-10％w/w的丹参。更具体而言，所述丹参提取物选自：1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％以及10％。

在本说明书中，这些植物组合物被称为OMN54。

对一系列OMN54口服配制剂进行测试，以获得最佳的化学稳定性、用于制备制成品的物理特性和生物利用度。

表2.OMN54的口服配制剂

注释：A-：光学透明的微乳液；B+：较少生物折射物质；B：一些生物折射物质；NG：不好

将OMN54的其它口服配制剂的扩展列表扩展为下述配制剂列表:

1)CremophorEL

2)CremophorRH40:吐温80/PG

3)吐温80

4)GeloilSC:吐温80/PG

5)吐温80/PG

6)Geloure44/14:吐温80/PG

除开发OMN54组分的高生物利用度的口服配制剂之外，需要成功的口服配制剂，从而为制备胶囊提供良好的液体流动特性。因此，为了向半固体的类糊状OMN54提供可流动的液体特性，选择吐温80:丙二醇(1:1)的混合物作为可与选择的半固体赋形剂组合使用的可自由流动的液体。

以30％、40％和50％w/w，向OMN54中加入含有单一的赋形剂或者与吐温80/PG组合的赋形剂的每种测试的配制剂。该赋形剂比例范围意图显示，口服施用后所有OMN54组分将被充分分散/溶解的最佳赋形剂与药物比例。

分散/溶解介质包括使用分散于水、酸性pH和碱性pH的水性溶液中的任一种的三个独立的OMN54配制剂组，以模拟以1:50的分散比例的OMN54剂量从胃至肠的pH变化。同时对评估进行设计，以模拟生理分散体积，并在室温和37℃下实施。

由于OMN54由不溶于水的化学组分的混合物组成，因此在对各种口服配制剂进行评估和比较时，使用下述分散/溶解端点:

分散(存在微乳液＝溶解但是不相混合的药物的细乳化胶体)和/或溶解(将澄清度作为溶解的量度)速率，

存在悬浮的固体和悬浮的固体的量(将沉积的固体的量作为溶解程度的量度)，

在低速离心时，存在沉积的固体(与悬浮的固体不同的微乳液)，

在室温和37℃时，分散的微乳液/固体悬浮物(体内确认)，

在水、酸性和碱性水性溶液中分散的微乳液/固体悬浮物(体内确认)。

Bergstrom等(BergstromD.H.,Capsules,Soft,EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,2002,317-327)公开了基于明胶的胶囊可与大部分与水混溶的液体相容，如聚乙二醇、非离子型表面活性剂(吐温、Cremaphor)以及脂质(油酸)。

将OMN54以50mg/ml的浓度溶解于下述各媒介物中:

20:40:40油酸:cremaphor:Labrasol

60:40,Labrasol:吐温80

安定制剂(40:10，丙二醇:乙醇)

Labrasol

吐温80

Cremaphor

然后将溶液分散于水中，并观察其均质性。

溶解度测定：使用下述步骤制备所有的溶液/悬液：向一定重量的药物中添加足量的媒介物以获得期望的浓度。在室温，将样品置于端对端的机械旋转器上，并旋转过夜。通过将溶液超声来增加溶解。

通过将期望浓度的药物和赋形剂磨碎直至其形成均质的混合物来制备所有的物理混合物。

人工胃液：不添加胃蛋白酶的USP步骤：将2.0g氯化钠溶解于7ml盐酸中。然后将其稀释至1000ml的总体积。

溶解研究：用水将各配制剂稀释10倍，以测试溶解速率和分散液的同质性。表3总结了向水中添加配制剂的目测观察。

图2显示了将1份配制剂与10份水混合的结果。

在100倍稀释下，除配制剂(#3)之外，所有的配制剂都产生了澄清的溶液。然而，自乳化药物传递系统(SEDDS)看上去略好于其它系统。

A-：光学透明的微乳液；B+：较少生物折射物质；B：一些生物折射物质；NG：不好

配制剂和施用

典型的配制剂包含用于口服的含有100mg活性OMN54的软明胶胶囊(Aneustat^TM)。

所述配制剂的施用周期为3、7、14、21或28天。周期可以重复1、2、3、4、5或6次，周期之间接连0、1、2、3、4、7、10、14、21或更多天的间隔。在每一周期中，个体每天一次(QD)或每天两次(BID)或更频繁地接受Aneustat^TM(OMN54)。在早上或晚上，餐前或餐后给药。以6、8、10或12小时的间隔重复给药。

施用于个体的配制剂的每日剂量可以为100mg、200mg、500mg、700mg、1g、1.5g、2g、3g、4g、5g或更多。施用接受最大耐受剂量(MTD)或非耐受剂量(DLT)的测定。

适合施用所述配制剂的个体包括但不限于符合下述标准中的一项或多项的个体：

1.恶性疾病的组织学或细胞学证据

2.男性或女性，18岁或更大

3.存在晚期肿瘤，即在标准治疗之后复发或发展的根据每一RECIST标准，版本1.1，可测量的或不可测量的疾病

4.吞咽口服胶囊形式的药物的能力

5.至少一种在前的治疗方案已失败，并且候选者不再进行标准治疗，无可用的标准疗法，或者选择不再继续进行标准治疗。

药代动力学

在给药前1天以及给药后约0.5、1、1.5、2、3、4或8小时，对Aneustat^TM(OMN54)在血浆中的浓度进行药代动力学评估。

已经将Aneustat(OMN54)的选定数量的化学标志物鉴定为灵芝酸A、丹参酮IIA、野黄岑素和芹黄素。已经建立了在人血浆中进行这些化学标志物的定量的电喷射LC/MS/MS分析，以进行口服生物利用度和血浆药代动力学评估。由于期望很大一部分的这些化学标志物作为结合代谢产物存在于血浆中，因此也将酶水解过程优化为所述LC/MS/MS分析的组成部分，以阐明母源标志物(parentmarkers)和它们的代谢产物的药代动力学处置(pharmacokineticsdisposition)。

同时测量各源化学标志物的血浆浓度，以测定在人类个体中未改变的OMN54组分的药代动力学。也对结合的OMN54化学标志物的相应的血浆浓度进行测定，以表征OMN54结合代谢产物的药代动力学特征。

对在血浆中未改变的各OMN54化学标志物以及基于非分区的方法作为结合代谢产物的药代动力学参数进行测定，所述药代动力学参数包含下述参数：血浆浓度时间曲线下的面积(AUC)、机体总清除率(CL)、最大血浆浓度(Cmax)、达到最大血浆浓度的时间(Tmax)以及表观血浆清除半衰期(apparentplasmaeliminationhalf-life)(t1/2)。未改变的OMN54化学标志物和它们的代谢产物的血浆AUC数据会为评估在初始单剂量递增周期和稍后的重复给药周期中，OMN54在人类个体中的全身性暴露(systemicexposure)提供有价值的信息。对血浆AUC数据的剂量线性度进行评估，将OMN54的非线性药代动力学的存在作为人类个体中OMN54的处置中的潜在的饱和过程的指示。在单剂量或重复给药之后，也对OMN54标志物的血浆半衰期进行评估，从而评估长期给药时OMN54的清除中的潜在的代谢诱导和抑制作用。

安全性评估(I期临床试验)

包含分析的安全性标准包括：不良事件，严重不良事件，来自筛选的临床实验值的变化，即血液学、化学、和凝固(INR和PTT)、尿液分析、尿妊娠试验、12-导联ECG结果、生命体征以及来自筛选的体检变化，体重以及事件回顾。监测并记录对耐受性和毒性的评估的安全性评估包括：

临床实验室-血液学、凝固研究，即INR和PTT、血清化学和尿液分析。可以对有生育潜力的女性进行尿妊娠试验。

根据不良事件的癌症治疗评估计划(CancerTherapyEvaluationProgram)–通用术语标准(CTCAE，版本4.03)对不良事件进行分级。

体检结果

ECOG体力状态

生命体征(温度、脉搏、呼吸和血压)

12-导联ECG

体重(kg)

利用针对不良事件的通用术语标准(CTCAE)v4.03对毒性进行分级。DLT(剂量限制性毒性)是被认为可能、很大概或明确地与用Aneustat^TM(OMN54)进行的治疗相关的毒性，即：

1.血液学的

任何CTCAE4级毒性(CTCAE4级，嗜中性白血球减少症已经存在了≥7天以构成DLT)

CTCAE3或4级，伴随着发热的嗜中性白血球减少症

CTCAE3或4级，与出血相关的血小板减少(排除接受治疗性全身性抗凝固的患者)

2.非血液学的

任何CTCAE3或4级毒性，尽管有足够的支持性护理

CTCAE2级，连续2天呕吐，尽管接受了最佳的止吐疗法

任何CTCAE2级毒性，持续超过两周

3.如果中断对于药物相关的毒性是次要的，则中断给药>2周

进行I期、开放标签式的多剂量研究，以评估在患有晚期癌症和淋巴瘤的患者中，按每日口服方案施用的Aneustat^TM(OMN54)的安全性、耐受性和药代动力学。

本研究的主要(安全性)目的为：(a)在患有晚期癌症和淋巴瘤的患者中，对Aneustat^TM(OMN54)的安全性和耐受性进行评估；(b)测定Aneustat^TM(OMN54)的两种给药方案(每天一次[QD]和每天两次[BID])的最大耐受剂量(MTD)；(c)测定Aneustat^TM(OMN54)的两种给药方案(每天一次[QD]和每天两次[BID])的剂量限制性毒性(DLT)；以及(d)在癌症患者中评估Aneustat^TM(OMN54)的药代动力学特征。

对22个癌症患者进行总共1,451天的给药测试。该试验显示了Aneustat^TM(OMN54)配制剂的优良的安全性特征。

记录了总共225件下述类型的不良事件(AE)：

胃肠(GI)64(28％)—例如恶心、呕吐、腹痛；

全身性33(15％)—例如水肿、疲劳；

代谢/营养29(13％)—例如厌食；

检查25(11％)—例如增加的AST、ALP、体重减轻…

根据针对不良事件的USNCI通用术语标准的严重性分级(CTCAE)v4.0确定不良事件的严重性，并分级如下：

99(44％)1级(轻微)

87(39％)2级(中度)

35(16％)3级(严重)

4(<2％)4级(威胁生命)

发生了四人死亡，其都与治疗无关。

将用Aneustat^TM(OMN54)进行治疗的不良事件的归因分类如下：

188(84％)与治疗无关

29(13％)不太可能与治疗相关

7(3％)可能与治疗相关

1(<0.05％)很可能与治疗相关

都未明确与治疗相关。

7个(3％)“可能”与治疗相关的不良事件被记录为：恶心(轻微)；胃食管反流(中度)；胃食管反流(轻微)；手部干裂(轻微)；呕吐(轻微)；胃气胀(轻微)；以及便秘(轻微)。

1个(0.05％)“很可能”与治疗相关的AE为呕吐(轻微)。

8个很可能或可能与治疗相关的AE中，除了一个之外都是1级1、轻微严重性。

抗肿瘤活性评估

利用标准疗效评价(standardresponseevaluation)对抗肿瘤活性进行的评估显示按照标准(RECIST标准，版本1.1；参考文献13)，OMN54是有效的，并且调节一种或多种血清学肿瘤标志物：CA-125(卵巢癌和其它癌症)、CEA(结肠癌或肺癌)、PSA(前列腺癌)、AFP(肝癌、睾丸癌或卵巢癌)、CA15.3(乳腺癌)。

在施用期间对相关身体损伤进行合适的放射影像学检查和/或临床测量，并且可以每8周重复一次。如果根据RECIST标准，版本1.1存在CR或PR的证据，则在初始观察到应答确认之后约28-35天重复进行合适的放射性扫描和/或临床测量。RECIST标准被用于评估客观反应率和病情稳定、疾病或早期发展的不存在。

生物标志物分析

血浆样品中的蛋白生物标志物受Aneustat^TM(OMN54)调节：C-反应蛋白(CRP)、IL-1b、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-2ra、TNFα、IFN-γ、VEGF、FGF以及GM-CSF。在每一周期结束时进行分析，通常为28(+/-2)天，以对给药前或周期前起始水平的变化进行评估。

为评估次要目的(有效性和通路生物标志物研究)，进行IIA期临床研究。

利用标准疗效评价标准(成像)和可适用的肿瘤标志物(例如CA-125(卵巢及其它)、CEA(结肠及其它)、PSA(前列腺)、AFP(肝脏、睾丸或卵巢)、CA15.3(乳房))对抗肿瘤活性进行初步评估。

对下述通路生物标志物进行评估以帮助表征Aneustat^TM(OMN54)的活性：C-反应蛋白、IL-1b、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-2ra、TNFα、IFN-γ、VEGF、FGF以及GM-CSF。

治疗活性

基于这些组合物下述活性，它们与治疗剂表现出协同作用：抗炎、抗氧化、免疫调节、抗病毒、抗细菌、抗增殖活性或者这些活性的任何组合。

所述组合物表现出抗氧化活性，其阻止了染色体/基因的损伤、降低了诱变剂的效果、减轻了化学治疗剂的副作用、减轻了激素治疗剂的副作用并增强了细胞修复机制。

所述组合物还表现出增强免疫系统的活性，其促进了(i)损伤的细胞或(ii)含有损伤基因的细胞的消除。此外，所述组合物提供了改善免疫状况的常规益处(被动免疫疗法)。

提取物的植物来源为具有使用单独的化合物/提取物的悠久历史的基本无毒的植物。如通过埃姆斯测试结果所证实的抗诱变特性(同时，通过协同作用，敏感性增强)降低了治疗所需的化学治疗剂的水平，导致对患者的毒性降低。

所述植物组合物表现出增强细胞循环的能力，其可以通过增加化学治疗剂和激素治疗剂的有效性并降低其必要剂量使本发明的植物组合物成为化学疗法(例如用多西紫杉醇)、激素疗法或放射疗法的有力的佐剂。

质量控制.基于确定的特性的具体活性，可以将基于IC₅₀的组合物标准化。

实施例

在未进一步详细叙述的情况下，相信利用在前的描述，本领域技术人员可以充分利用本发明。下述实施例仅是说明性的，且无论如何不以任何方式限制其余的公开内容。

在所有实施例中，使用下述提取物的组合：灵芝、半枝莲，任选地黄岑和丹参，其为在本说明书中也被称为OMN54的Aneustat^TM的组分。Aneutox包含相同或不同浓度的相同组分，并且任选地还包含化学治疗剂。

此外，任选地，本发明的组合物可以包含西洋参(PanaxQuinquefolium)(西洋参(Westernginseng))、茶树(绿茶)和沙棘(Hippophaerhamnoides)(沙棘(seabuckthorn))。经常将用这些组合或单独的提取物获得的结果与六种药草的组合的ACAPHA(越南槐(Sophoratonkinensis)、拳参(Polygonumbistorta)、夏枯草(Prunellavulgaris)、长裂苦苣菜(Sonchusbrachyotus)、白鲜(Dictamnusdasycarpus)以及黄独(Dioscoreabulbifera)进行比较。

本领域技术人员将会理解本发明的前述实施例是示例性的，同时可以使用任何细胞系。例如，尽管是非限制性的，可以从ATCC,Rockville,Md获得细胞。

本领域技术人员还将理解本发明的前述实施例是示例性的，同时可以使用多种前列腺癌体内模型。例如，可以使用小鼠中的CaP异种移植物。此外，可以从人类癌症模式小鼠联盟(MouseModelsofHumanCancersConsortium)获得Pten敲除的小鼠品系，其中杂合的小鼠发展出子宫瘤、前列腺瘤、甲状腺瘤、结肠瘤以及肾上腺髓质肿瘤(PodsypaninaK.etal.,(1999)Proc.Nat’lAcad.Sci.USA96:1563-1568)。

实施例1：制备植物提取物的方法

本发明的组合物可以作为干燥的药草施用。植物制剂含有植物化学物质，其中一些植物化学物质可溶于水性介质，而其它植物化学物质相对而言更溶于有机(醇类、脂质)介质。使用不同的提取方法，并对其从药草中提取有效成分的能力进行测试。提取方法包括：水性(热水)提取；有机(脂质部分)提取；非醇类有机(例如乙酸乙酯、酯)提取；以及醇类(例如乙醇)提取。

通过图1所示的普通提取平台，利用不同的溶剂从药草中制备产品。用溶剂(热水、80％的乙醇或乙酸乙酯)在回流条件下提取药草或药草混合物30-60分钟，通过过滤分离以获得滤液，并将其风干以进行进一步分析。在进行活性测定之前，将滤液组合、稀释或浓缩。

在一个实施方案中，将HPLC级乙酸乙酯用作溶剂，所述溶剂与药草的比例范围为：5.0:1、5.8:1、6.0:1、7.0:1、8.0:1、9.0:1、10:1等。在具体的方案中，溶剂与原料的比例对于灵芝而言为至少6.1:1，对于丹参而言为至少5.8:1，以及对于半枝莲而言为至少8.0:1。

最初在90-100℃进行提取，然后在80-85℃慢煮30-60分钟。然后将提取物混合并冷却。可以接受的是，在提取之后但第一次浓缩/蒸发步骤之前，提取物的总固体含量对于灵芝而言应为至少0.3％，对于丹参而言应为至少0.05％，以及对于半枝莲而言应为至少0.3％。然后利用旋转蒸发器实施第一浓缩阶段和任选地第二浓缩阶段。在优选实施方案中，在提取之后但第一次浓缩/蒸发之前，提取物的总固体含量对于灵芝而言为至少5％，对于丹参而言为1％，以及对于半枝莲而言为5％。

提取步骤之后，可以将剩余的固体再萃取，并重复整个过程。预期每批的具体收率范围对于灵芝而言为2-3％，对于丹参而言为0.3-1％，以及对于半枝莲而言为2-3％。

实施例2：本发明的配制剂的最大耐受剂量

将表示10倍IC₅₀的灵芝、丹参和半枝莲的溶液/悬液施用于免疫受损小鼠(Rag2m，10只雌性)，同时施用于免疫活性小鼠(immunecompetentmice)(CD1，5只雄性，5只雌性)。向SCID/nod小鼠(25gm；n＝5)口服施用提取材料的溶液(43.65mg/ml)(1ml/天/动物)，一天一次，持续长至14天。在28天的时期内，对小鼠给药后的应激征象进行监测，包括体重的大幅减轻、腹泻、沉重喘息、毛发竖起等。在14天的第2天，观察到了少于13％的体重减轻(图11)，并且认为动物是健康的。在该时期结束时，通过CO2吸入处死小鼠。用盐水1ml/天处理年龄匹配的对照小鼠(n＝4)，持续14天。数据显示了在含有或不含乳化剂的情况下，两种配制剂的单一最大耐受剂量。

配制剂1(不含乳化剂)：

OMN54药品100mg

豆油，USP160mg

α生育酚(VitE)，USP1IU

配制剂1的单一最大耐受口服剂量(MTD)对于免疫受损小鼠而言为3.4g/kg，以及对于免疫活性小鼠而言为4.1g/kg。

配制剂2(含有乳化剂)：

对于免疫受损的(ICR)小鼠而言，配制剂1的单一最大耐受口服剂量(MTD)为8.652g/kg。

在ICR小鼠中，OMN54的配制剂2未引起显著变化，如异常摄食、饮水、粪便、尿液、行为、活性、体重以及死亡。

参考文献

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3.BenskyD,GambleA.DanShen.In:ChineseHerbalMedicineMateriaMedica,EastlandPress1993p.267-268.

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7.ChangR.,1994.“EffectiveDoseOfGanodermaInHumans.”ProceedingsofContributedSymposium59A,B.5thInternationalMycologicalCongress.Vancouver.pp.117-121.

8.RadixSalviaeMiltiorrhizae.In:PharmacopoeiaofthePeople’sRepublicofChina(EnglishEdition2000)Vol1,ChemicalIndustryPress.p.192-193

9.ZhouL,ZuoZ,ChowMS.Danshen:anoverviewofitschemistry,pharmacology,pharmacokinetics,andclinicalstudies.JClinPharmacol45(12):1345-1359,2005.

10.HerbaScutellariaeBarbatae.In:PharmacopoeiaofthePeople’sRepublicofChina(EnglishEdition2000)Vol1,ChemicalIndustryPress.p.118

11.ChangMY.AnticancerMedicinalHerbs,HunanScienceandTechnologyPublishingHouse,ChangshaPRC.1992pp90-93.

12.DharmanandaS.OldenlandiaandScutellaria–AntioxidantandAnticancerHerbs.www.itmonline.org/art/oldenlandia.htm.

13.Eisenhauer,E.A,Therasse,P.,Bogaerts,J.,Schwartz,L.H..,Sargent,D.,Ford,R.,Dancey,J.,Arbuck,S.,Gwyther,S.,Mooney,M.,Rubenstein,L.,Shankar,L.,Dodd,L.,Kaplan,R.,Lacombe,D.andVerwij,J.:NewResponseEvaluationCriteriainSolidTumors:RevisedRECISTGuideline(version1.1).EuropeanJournalofCancer45(2009)228-247.

在此将本说明书中引用的所有的出版物和专利申请以引用的方式并入本文，如同特别以及单独地表明将每一单独的出版物或专利申请通过引用的方式并入。

尽管为了清楚理解的目的，已经通过示例说明和实施例相当详细地描述了在前的发明，但是鉴于本发明的教导，在不脱离附加的权利要求的精神或范围的情况下可以对其作出某些改变和修改，这对本领域普通技术人员是显而易见地。

Claims (23)

1.配制剂，其包含：

灵芝(Ganodermalucidum)提取物、丹参(Salviamiltiorrhiza)提取物、半枝莲(Scutellariabarbata)提取物和黄岑(Scutellariabaicalensis)提取物中的两种或更多种，其中以重量计，各提取物构成约1％至约90％；和

至少一种乳化剂。

2.如权利要求1所述的配制剂，其中所述乳化剂选自：脂肪酸、油酸、聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯、Tagats、聚氧基化蓖麻油、乙二醇酯、硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸乙二醇双酯、丙二醇酯、丙二醇豆蔻酸酯；脂肪酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇酯、司盘、吐温；聚甘油酯、聚甘油4-油酸酯、脂肪醇乙氧基化物、Brij型乳化剂、乙氧基化丙氧基化嵌段共聚物、泊洛沙姆、脂肪酸聚乙二醇酯、Labrafils、Labrafacs、Labrasols、cremophores、单辛酸/癸酸甘油酯、CampmulCM10、Gelucire、Capryol、Captex、Acconon、Transcutol以及三乙酸甘油酯。

3.如权利要求1所述的配制剂，其中所述乳化剂选自的CremophorEL、油酸和Labrasol。

4.如权利要求1所述的配制剂，其还包含抗氧化剂。

5.如权利要求4所述的配制剂，其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸和α生育酚。

6.如权利要求1所述的配制剂，其还包含稀释剂。

7.如权利要求6所述的配制剂，其中所述稀释剂为豆油。

8.如权利要求1所述的配制剂，其中在非醇有机溶剂中制备所述提取物。

9.如权利要求8所述的配制剂，其中所述非醇有机溶剂为酯类。

10.如权利要求9所述的配制剂，其中所述酯类为乙酸乙酯。

11.如权利要求1-10中任一项所述的配制剂，其中与不含乳化剂的配制剂相比，所述配制剂表现出增加的生物利用度。

12.如权利要求1-10中任一项所述的配制剂，其中与不含乳化剂的配制剂相比，所述配制剂表现出增加的最大耐受剂量(MTD)。

13.如权利要求1所述的配制剂，其包含：

灵芝的乙酸乙酯提取物、丹参的乙酸乙酯提取物和半枝莲的乙酸乙酯提取物，其中以重量计，各提取物构成约1％-约90％；

至少一种乳化剂，所述乳化剂选自CremophorEL、油酸和Labrasol；

抗氧化剂，其选自抗坏血酸和α生育酚；以及

稀释剂，其选自豆油。

14.如权利要求1至13中任一项所述的配制剂，其还包含化学治疗剂。

15.如权利要求14所述的配制剂，其中所述化学治疗剂选自：卡铂、蒽环类抗生素(Doxil)、拉帕替尼(GW57016)、 顺铂、5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺、紫杉醇以及多西紫杉醇。

16.如权利要求14所述的配制剂，其中所述化学治疗剂选自：抗代谢物、核苷类似物、基于铂的药剂、烷化剂、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环类抗生素、长春花碱、蛋白酶体抑制剂、大环内酯类以及拓扑异构酶抑制剂。

17.治疗疑似患有癌症或相关疾病的个体的方法，所述方法包括：施用足以缓解癌症或相关疾病的症状的量的权利要求1-15中任一项所述的配制剂。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述配制剂包含0.1至100mg的活性成分，所述活性成分由灵芝(Ganodermalucidum)提取物、丹参(Salviamiltiorrhiza)提取物、半枝莲(Scutellariabarbata)提取物和黄岑(Scutellariabaicalensis)提取物中的两种或更多种组成。

19.如权利要求18所述的方法，其中每天施用1、1.5、2、2.5、3、4或5g所述活性成分。

20.如权利要求18所述的方法，其中以7、14或28天的周期施用所述配制剂1、2、3、4、5或6个周期。

21.如权利要求17所述的方法，其还包括施用同一配制剂中的化学治疗剂或作为治疗方案的一部分单独施用所述化学治疗剂。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述化学治疗剂选自：卡铂、蒽环类抗生素(Doxil)、拉帕替尼(GW57016)、 顺铂、5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺、紫杉醇以及多西紫杉醇。

23.如权利要求21所述的方法，其中所述化学治疗剂选自：抗代谢物、核苷类似物、基于铂的药剂、烷化剂、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环类抗生素、长春花碱、蛋白酶体抑制剂、大环内酯类以及拓扑异构酶抑制剂。