TWI403509B - 一種用以治療癌症之藥學組合物 - Google Patents
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Description
本揭示內容大致是有關於藥學領域。詳言之,本揭示內容是有關於一種可用來治療癌症之藥學組合物。
在先進國家中,癌症位居死因排行榜之第一位或第二位。雖然在癌症的診斷與治療上已不斷在進步,然而目前大部分的癌症治療方法都還是有副作用或是療效有限的缺點。由於腫瘤的形成與轉移牽涉到許多不同的機轉,因此癌症的治療過程相當複雜,其中有些機轉至今都還不清楚。化療目前仍為許多類癌症(如,血癌)的主要第一線治療方法之一,以及復發性高之腫瘤的主要第二線治療方法之一。大部分目前使用中的抗癌藥物均為小分子化合物,需要以非經腸胃道(parenteral injection)的方式或大量注射(bolus injection)方式來對病人投藥,治療期間患者必需入院接受臨床照護,造成醫療照護成本居高不下。因此,相關領域需要開發一種可口服之新穎的有效抗癌藥物,方能降低癌症照護的整體醫療成本。
本發明在此提出習知用以治療認知性疾病藥物的新穎用途,這些可治療認知性疾病的藥物主要是屬於2-吡咯烷酮家族化合物,因具有可幫助認知學習的功能(nootropic),早期被稱為『聰明藥』,用來治療諸如阿茲海默氏症之類的神經退化疾病。近來的研究指出,這些藥物還具有神經保護功效,特別是可保護中風後個體的神經功能,因此被開發成「抗癲癇藥物(antiepileptic agent)」使用。
本案發明人意外發現這類習知的2-吡咯烷酮家族化合物,單獨使用即具有能抑制腫瘤生長的效果,若再並用習知化療藥劑,則其抗癌效果更佳。此外,因2-吡咯烷酮家族化合物多半已開發成治療藥劑上市,較無用藥安全上的疑慮,且其開發的藥劑形式包含藥錠或糖漿之類口服配方,因此,這類2-吡咯烷酮家族化合物將可成為下一世代極具市場潛力的新穎抗癌藥物。
本揭示內容特徵是一種用來治療患有癌症相關疾病之個體的新穎藥物配方。
因此,本揭示內容之第一目的在於提供一種新穎的藥學組合物,包含一藥學有效量之吡咯烷酮衍生物及其鹽類或溶合物;以及一藥學上可接受的載體。
依據本揭示內容特定實施方式,該吡咯烷酮衍生物是選自2-吡咯烷酮家族化合物,包括阿洛西坦(aloracetam)、阿尼西坦(aniracetam)、布瓦西坦(brivaracetam)、西巴西坦(cebaracetam)、庫拉西坦(coluracetam)、迪拉西坦(dimiracetam)、多拉西坦(doliracetam)、英拉西坦(imuracetam)、莫拉西坦(molracetam)、諾阿比特(noopept)、吡拉西坦(piracetam)、奧拉西坦(oxiracetam)、普拉西坦(pramiracetam)、奈非西坦(nefiracetam)、奈拉西坦(nebracetam)、法索西坦(fasoracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam)、度拉西坦(dupracetam)、乙拉西坦(etiracetam)及其之任一組合。在一特定實例中,該吡咯烷酮衍生物是吡拉西坦(piracetam)。在另一實例中,該吡咯烷酮衍生物是左乙拉西坦(levetiracetam)。
依據本揭示內容另一特定實施方式,本發明用以治療一罹患癌症之個體的藥學組合物,更包含一化療藥劑。該化療藥劑可選自紫杉醇(paclitaxel)、抗癌妥(irinotecan HCl)、異丙氧代苯紫杉醇(docitaxel)、阿黴素(doxorubicin)、丹阿黴素(daunorubicin)、艾阿黴素(epirubicin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、溶肉瘤素(melphalan)、順鉑(cis-platin)、碳鉑(carboplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、絲裂黴素(mitomycin)、氨基甲基葉酸(methotrexate)、絲羥酮(mitoxantrone)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、尹氟醯胺(ifosfamide)、鬼臼毒素(teniposide)、鬼臼乙叉甙(etoposide)、輪絲鏈黴素(bleomycin)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、星狀素(cytarabine)、放線菌素D(dactinomycin)、α-干擾素(interferon alpha)、鏈尿佐菌素(streptozocin)、氫化潑尼松(prednisolone)或鹽酸甲基芐肼(procarbazine HCl)。在一實例中,該化療藥劑是抗癌妥(irinotecan HCl)。
因此,本揭示內容之第二目的在於提供一種用以治療一罹患癌症之個體的方法。所述方法包含對該罹患癌症之個體施用上述本發明之藥學組合物。該藥學組合物包含一藥學有效量之吡咯烷酮衍生物及其鹽類或溶合物;以及一藥學上可接受的載體。在一實例中,所施用之吡咯烷酮衍生物為吡拉西坦(piracetam)。在另一實例中,所施用之吡咯烷酮衍生物是左乙拉西坦(levetiracetam)。
依據本揭示內容一特定實施方式,適合利用本發明藥學組合物進行治療之癌症是選自以下任一種:人類白血病、肌肉腫瘤、骨癌、淋巴瘤、黑色素瘤、卵巢癌、皮膚癌、睪丸癌、胃癌、胰臟癌、腎癌、乳癌、前列腺癌、直腸癌、頭頸部之癌、腦癌、食道癌、膀胱癌、腎上腺皮質癌、肺癌、支氣管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌或肝癌。在一實例中,該癌症是直腸癌。
依據本揭示內容另一特定實施方式,所述用以治療該罹患癌症之個體的方法更包含在施用本發明藥學組合物之前、同時或之後,對該個體施用一化療藥劑。適合用在本發明方法之化療藥劑是選自紫杉醇、抗癌妥、異丙氧代苯紫杉醇、阿黴素、丹阿黴素、艾阿黴素、氟尿嘧啶、溶肉瘤素、順鉑、碳鉑、環磷醯胺、絲裂黴素、氨基甲基葉酸、絲羥酮、長春花鹼、長春新鹼、尹氟醯胺、鬼臼毒素、鬼臼乙叉甙、輪絲鏈黴素、甲醯四氫葉酸、星狀素、放線菌素D、α-干擾素、鏈尿佐菌素、氫化潑尼松或鹽酸甲基芐肼。在一實例中,該化療藥劑是抗癌妥,且係與該吡咯烷酮衍生物同時施用至該個體上。
透過以下的詳細說明與附隨之申請專利範圍將可更了解本揭示內容的這些及其他特徵。
需知以上的概述及以下的詳細說明僅為例示,用來闡述本揭示內容,而非用以限制本揭示內容之範疇。
以下揭示內容是有關於吡咯烷酮化合物之新穎用途,特別是以此類化合物來治療癌症的新穎用途。
本案發明人利用獨特的藥物篩選平台,鑑別出一群習知吡咯烷酮衍生物的新穎用途,特別是用於治療癌症。因此,本發明所鑑別出來的這類具有抑制腫瘤生長的化合物,可被開發成下一世代的抗癌藥物。
依據本發明內容,這類習知具有抑制腫瘤生長之吡咯烷酮衍生物包含以下化合物:
N-[2-(3-甲醯基-2,5-二甲基吡咯-1-基)乙基]乙醯胺(N-[2-(3-formyl-2,5-dimethylpyrrol-1-yl)ethyl]acetamide),俗稱阿尼西坦(aniracetam)
1-[(4-甲氧基苄基)]-2-吡咯烷酮(1-[(4-methoxybenzoyl)]-2-pyrrolidinone),俗稱阿洛西坦(aloracetam);
(2S
)-2-[(4R
)-2-氧代-4-丙基吡咯啶-1-基]丁醯胺((2S
)-2-[(4R
)-2-oxo-4-propylpyrrolidin-1-yl]butanamide),俗稱布瓦西坦(brivaracetam);
4-[2-[4-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯啶-1-基]乙醯]哌嗪2-酮(4-[2-[4-(4-chlorophenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetyl]piperazin-2-one),俗稱西巴西坦(cebaracetam);
N-[2-(3-二甲基-5,6,7,8-四氫呋喃並[2,3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯啶-1-基]乙醯胺(N
-(2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrofuro[2,3-b]quinolin-4-yl)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide),俗稱庫拉西坦(coluracetam);
(RS)-3,6,7,7a-四氫-1H-吡咯[1,5-a]咪唑-2,5-二酮((RS)-3,6,7,7a-tetrahydro-1H-pyrrolo[1,5-a]imidazole-2,5-dione),俗稱迪拉西坦(dimiracetam);
2-(2-氧代-3-苯基-3H-吲哚-1-基)乙醯胺(2-(2-oxo-3-phenyl-3H-indol-1-yl)acetamide),俗稱多拉西坦(doliracetam);
N,N’
-二[(2-氧代吡咯啶-1-基)甲基尿素(N,N'-bis[(2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]urea),俗稱英拉西坦(imuracetam);
2-[4-(4-甲氧苯甲基)哌嗪-1-基]-1-嗎啉-4-基乙酮(2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperazin-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone),俗稱莫拉西坦(molracetam);
N-苯乙醯基-L-脯氨醯甘氨酸乙酯(N-phenylacetyl-L-prolylglycine ethyl ester),俗稱諾阿比特(Noopept);
2-氧代-1-吡咯啶乙醯胺(2-oxo-1-pyrrolidineacetamide),俗稱吡拉西坦(piracetam);
(RS
)-2-(4-羥基-2-氧代吡咯啶-1-基)乙醯胺((RS
)-2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide),俗稱奧拉西坦(oxiracetam);
N-[2-(二異丙基氨)乙基]-2-(2-氧代吡咯啶-1-基)乙醯胺(N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide),俗稱普拉西坦(pramiracetam);
N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-氧代吡咯啶-1-基)乙醯胺((N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide),俗稱奈非西坦(nefiracetam);
(RS)-4-(氨甲基)-1-苯基-吡咯啶-2-氧代((RS)-4-(aminomethyl)-1-benzyl-pyrrolidin-2-one),俗稱奈拉西坦(nebracetam);
(5R)-5-(六氫吡啶-1-羰基)吡咯啶-2-酮((5R)-5-(piperidine-1-carbonyl)pyrrolidin-2-one),俗稱法索西坦(fasoracetam);
(S
)-2-(2-氧代吡咯啶-1-基)丁醯胺((S
)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide),俗稱左乙拉西坦(levetiracetam);
(2-(2-氧代吡咯啶-1-基)-N'-[2-(2-酮吡咯啶-1-基)乙醯基]醋醯肼(2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-N'-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]acetohydrazide),俗稱度拉西坦(dupracetam);及
(RS)-2-(2-氧代吡咯啶-1-基)丁醯胺((RS)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide),俗稱乙拉西坦(etiracetam)。
上述這些化合物可由市面上購得,或是以習知方法合成。
因此,依據本揭示內容一實施態樣,係提供一種用以治療一罹患癌症之個體的方法。所述方法包含對該個體施用一藥學有效量之任一種上述吡咯烷酮衍生物或其組合、鹽類或溶合物。在一實例中,該吡咯烷酮衍生物是吡拉西坦(piracetam)。在另一實例中,該吡咯烷酮衍生物是左乙拉西坦(levetiracetam)。
在本文中,「抑制腫瘤」、「抗癌」和/或「抗腫瘤」之詞,可交替使用,意指可抑制腫瘤細胞和/或癌細胞之生長(growth)、增生(proliferation),還包括殺死腫瘤細胞和/或癌細胞。
「治療」一詞意指對一個體施用所述化合物以治癒(cure or heal)、減輕(alleviate or relieve)、改變(alter)、治療(remedy)、改善(ameliorate or improve)或影響(affect)其疾病、疾病之症狀或患病之傾向。
「一藥學有效量(a therapeutically effective amount)」一詞意指對治療對象施用一具有療效之化合物的劑量。療效之衡量可為客觀的(利用一些試驗或標誌來衡量)或是主觀的(治療對象給予其對效果與感覺之敘述)。上述之化合物的有效劑量範圍可自約1毫克/公斤/天至約500毫克/公斤/天,較佳是自10毫克/公斤/天至約400毫克/公斤/天,更佳是自50毫克/公斤/天至約250毫克/公斤/天。有效劑量亦會隨著施用途徑之不同以及可能並用的其他藥劑之不同而有所改變。在一實例中,該有效劑量是約100毫克/公斤/天;在另一實例中,該有效劑量是約250毫克/公斤/天。
「鹽類」一詞代表利用一種鹼(例如本揭示內容之吡咯烷酮衍生物)與一種酸(包括有機或無機酸)反應後所形成的鹽類,該酸的例子包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、甲基磺酸、硫酸、硝酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸(malonic acid)、琥珀酸(succinic acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸、苯甲酸(benzoic acid)、碳酸(carbonic acid)、肉桂酸(cinnamic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、羥乙磺酸(hydroxyethanesulfonic acid)、苯磺酸(benezenesulfonic acid)、對-甲苯磺酸(p-toluene sulfonic acid)、環己基磺酸(cycohexanesulfamic acid)、水楊酸(salicyclic acid)、對-胺基水楊酸(p-aminosalicyclic acid)、2-苯氧基苯甲酸(2-phenoxybenzoic acid)和2-乙醯氧基苯甲酸(2-acetoxybenzoic acid)。在一較佳實例中,該鹽類是左乙拉西坦氯化氫。在另一較佳實例中,該鹽類是吡拉西坦氯化氫。
「溶合物(solvate)」一詞在此代表由一化合物(如,本揭示內容中的吡咯烷酮衍生物)與其周圍的溶劑分子(如,水、乙醇等)互相反應後所形成的錯化物。在一實例中,該吡咯烷酮衍生物之溶合物乃是左乙拉西坦水合物。
藥學上可接受之本發明化合物鹽類包含藥學上可接受之無機酸鹼與有機酸鹼。適合的酸鹽例如有醋酸鹽(acetate)、己二酸鹽(adipate)、藻酸鹽(alginate)、天門冬胺酸鹽(aspartate)、苯甲酸鹽(benzoate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、酪酸鹽(butyrate)、檸檬酸鹽(citrate)、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、乙基磺酸鹽(ethanesulfonate)、甲酸鹽(formate)、反丁烯二酸鹽(fumarate)、葡萄糖醛酸鹽(glycolate)、庚酸鹽(heptanoate)、己酸鹽(hexanoate)、氫氯酸鹽(hydrochloride)、氫溴酸鹽(hydrobromide)、2-氫氧基乙烷磺酸鹽(2-hydroxyethanesulfonate)、乳酸鹽(lactate)、順丁烯二酸鹽(maleate、malonate)、甲基磺酸鹽(methanesulfonate)、2-基磺酸鹽(2-naphthalenesulfonate)、菸鹼酸鹽(nicotinate)、硝酸鹽(nitrate)、棕梠酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽(pectinate)、3-苯基丙酸鹽(3-phenylpropionate)、磷酸鹽(phosphate)、苦味酸鹽(picrate)、新戊酸鹽(pivalate)、丙酸鹽(propionate)、水楊酸鹽(salicylate)、丁二酸鹽(succinate)、硫酸鹽(sulfate)、酒石酸鹽(tartrate)、硫氰酸鹽(thiocyanate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)與十一烷酸鹽(undecanoate)。另外,製藥上不可接受的酸,例如乙二醯酸,則可用來製備中間產物之鹽類,以獲得本發明化合物及其藥學上可接受之酸鹽。自適當的鹼所獲得的鹽類包含鹼金屬(如鈉)、鹼土金屬(如鎂)、銨離子與N(烷基)4 +
之鹽類。本發明亦設想任何於此揭露之化合物的含氮之四級銨鹽,以得到水溶性、油溶性或可分散之產品。
依據另一特定實施方式,本發明方法更包含在對該個體施用上述之吡咯烷酮衍生物之前、同時或之後,對該個體施用一化療藥劑,且該化療藥劑的用量約為所施加之吡咯烷酮衍生物用量的1/6至1/4間。在一實例中,吡咯烷酮衍生物化療藥劑是同時施用至該個體身上。
適合用於本發明方法的化療藥劑,包括,但不限於,紫杉醇(paclitaxel)、抗癌妥(irinotecan HCl)、異丙氧代苯紫杉醇(docitaxel)、阿黴素(doxorubicin)、丹阿黴素(daunorubicin)、艾阿黴素(epirubicin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、溶肉瘤素(melphalan)、順鉑(cis-platin)、碳鉑(carboplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、絲裂黴素(mitomycin)、氨基甲基葉酸(methotrexate)、絲羥酮(mitoxantrone)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、尹氟醯胺(ifosfamide)、鬼臼毒素(teniposide)、鬼臼乙叉甙(etoposide)、輪絲鏈黴素(bleomycin)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、星狀素(cytarabine)、放線菌素D(dactinomycin)、α-干擾素(interferon alpha)、鏈尿佐菌素(streptozocin)、氫化潑尼松(prednisolone)及鹽酸甲基芐肼(procarbazine HCl)。在一實例中,該化療藥劑是抗癌妥(irinotecan HCl)。
適合以本發明方法進行治療之癌症是選自以下任一種:白血病、肌肉腫瘤、骨癌、淋巴瘤、黑色素瘤、卵巢癌、皮膚癌、睪丸癌、胃癌、胰臟癌、腎癌、乳癌、前列腺癌、直腸癌、頭頸部之癌、腦癌、食道癌、膀胱癌、腎上腺皮質癌、肺癌、支氣管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌或肝癌。在一實例中,適合以本發明方法進行治療之癌症是直腸癌。
適合接受本發明方法治療之個體為哺乳動物,例如人類;諸如猴子、猩猩之類的靈長類;諸如牛、羊、馬、豬、雞、鴨、鵝之類的家禽以及諸如狗、貓之類的寵物。
本發明另一態樣是提供一種用以治療一罹患癌症之個體的藥學組合物。此藥學組合物包含一藥學有效量之上述吡咯烷酮衍生物、其鹽類或溶合物;以及一藥學上可接受的載體。
該吡咯烷酮衍生物是選自2-吡咯烷酮家族化合物,包括阿洛西坦(aloracetam)、阿尼西坦(aniracetam)、布瓦西坦(brivaracetam)、西巴西坦(cebaracetam)、庫拉西坦(coluracetam)、迪拉西坦(dimiracetam)、多拉西坦(doliracetam)、英拉西坦(imuracetam)、莫拉西坦(molracetam)、諾阿比特(noopept)、吡拉西坦(piracetam)、奧拉西坦(oxiracetam)、普拉西坦(pramiracetam)、奈非西坦(nefiracetam)、奈拉西坦(nebracetam)、法索西坦(fasoracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam)、度拉西坦(dupracetam)、乙拉西坦(etiracetam)及其之任一組合。在一特定實例中,該吡咯烷酮衍生物是吡拉西坦(piracetam)。在另一實例中,該吡咯烷酮衍生物是左乙拉西坦(levetiracetam)。
依據本發明一特定實施方式,該藥學組合物可更包含一化療藥劑。該化療藥劑可選自紫杉醇、抗癌妥、異丙氧代苯紫杉醇、阿黴素、丹阿黴素、艾阿黴素、氟尿嘧啶、溶肉瘤素、順鉑、碳鉑、環磷醯胺、絲裂黴素、氨基甲基葉酸、絲羥酮、長春花鹼、長春新鹼、尹氟醯胺、鬼臼毒素、鬼臼乙叉甙、輪絲鏈黴素、甲醯四氫葉酸、星狀素、放線菌素D、α-干擾素、鏈尿佐菌素、氫化潑尼松或鹽酸甲基芐肼。在一實例中,該化療藥劑是抗癌妥(irinotecan HCl)。
本發明所揭示藥學組合物的施用劑量會受許多因素影響,包含所使用藥物之活性,該個體之年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食,施用組合物的時間,施用途徑,施用頻率,藥物之排泄速率,是否有合併用藥,癌症的進程與嚴重度,癌症的位置、狀況,以及醫生對癌症之處理與判斷。
「藥學上可接受之載體」意指可與本發明化合物(即,吡咯烷酮衍生物)一同施用至個體身上之載體或佐劑,以及在施用足夠傳送一治療劑量之化合物時,該載體或佐劑不會破壞本發明化合物的藥物活性且不會有毒。
可用在本發明藥物組合物之藥學上可接受的載體、佐劑或媒介物包含,但不限於,離子交換劑(ion exchangers)、氧化鋁(alumina)、硬脂酸鋁(aluminum stearate)、卵磷脂(lecithin)、自乳化藥輸送系統(self-emulsifying drug delivery systems(SEDDS)如生育酚聚乙烯乙二醇1000丁二酸鹽(d-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate)、用在製藥劑量上之界面活性劑,如Tweens或類似之聚合物型輸送介質、血漿蛋白質(如,血漿白蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽、甘氨酸(glycine)、山梨酸(sorbic acid)、山梨酸鉀(potassium sorbate)、部分甘油酯化的飽和蔬菜脂肪酸(partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids))、水、鹽類或電解質(如魚精蛋白硫酸鹽(protamine sulfate)、硫酸氫雙鈉(disodium hydrogen phosphate)、硫酸氫鉀(potassium hydrogen phosphate)、氯化鈉、鋅鹽、矽膠(colloidal silica)、三矽酸鎂(magnesium trisilicate))、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、以纖維素為基礎之物質(cellulose-based substances)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)、聚丙烯酸酯(polyacrylates)、石蠟(waxes)、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌塊聚合物(polyethylene-polyoxypropylene-block polymers)以及羊油(wool fat)。環糊精(Cyclodextrins)如α-、β-與γ-環糊精或其經過化學修飾之衍生物,如氫氧烷基環糊精(hydroxyalkylcyclodextrins)包含2-與3-氫氧丙基-β-環糊精或其他可溶解之衍生物。
本發明之藥物組合物可以經由口(orally)、非口服(parenterally)、噴霧吸入(by inhalation spray)、局部表面塗用(topically)、直腸(rectally)、鼻子(nasally)、頰內(buccally)、陰道(vaginally)、皮下(subdermally)、黏膜(transmucosally)、或植入式儲藥槽(implanted reservoir)來進入體內,較佳為經由口服或非經腸胃道方式進入體內。本發明的藥學組合物可包含任何傳統無毒且藥學上可接受之載體、佐劑或媒介物。在某些例子中,可用藥學上可接受的酸、鹼或緩衝劑來調整配方之酸鹼值,以增加配方化合物或其輸送型式之穩定性。在此所使用之名詞「非經腸胃道(parenteral)」之意包含皮下的(subcutaneous)、皮內的(intracutaneous)、靜脈內的(intravenous)、肌肉內的(intramuscular)、關節內的(intraarticular)、動脈內的(intraarterial)、關節滑液內的(intrasynovial)、胸骨內的(intrasternal)、膜內的(intrathecal)、損傷內的(intralesional)、腹膜內的(intraperitoneally)與頭蓋骨內的(intracranial)注射或注入技術。
藥學組合物可製備成消毒過、可注射的型式,如一消毒注射的水溶液或油質懸浮液(oleaginous suspension)。懸浮液可根據已知技術以習知的分散劑或濕潤劑(如Tween 80)與懸浮劑進行配方。消毒可注射的型式亦可為消毒注射溶液或將其懸浮在非毒性非口服可接受之稀釋劑或溶劑中,例如1,3-丁二醇。可接受之媒介物與溶劑可為己六醇(mannitol)、水、林革氏溶液(Ringer’s solution)與等滲透壓的氯化鈉溶液。此外,消毒、固定油(fixed oil)為習知上常用來作為溶劑或懸浮介質。為了此目的,可應用任何種類的固定油來合成單酸甘油酯或是二酸甘油酯。脂肪酸例如油酸(oleic acid)與其甘油酯衍生物可用在製備可注射藥劑上,因其為製藥上可接受之天然油,如橄欖油或芘麻油(castor oil),尤其是其多重乙氧基化(polyoxyethylated)的型態。這些油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇類稀釋劑或分散劑,或是在製藥配方(如乳化液與/或懸浮液)上常用的羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)及其類似的分散劑。其他常用的有界面活性劑如Tween或Spans與/或其他乳化劑或生物可利用性之加強劑,是常被用來製造藥學上可接受之固體、液體或其他可用來作為配方之劑型。
本發明之藥物組合物較佳是以任何口服可接受之劑量來施用,包含,但不限於膠囊、錠劑、乳化液與水之懸浮液、分散液與溶液。在口服錠劑之狀況中,常用的載體包含乳糖與玉米澱粉。亦常加入潤滑劑,如硬脂酸鎂。在口服膠囊的狀況中,有用之稀釋劑包含乳糖與乾玉米澱粉。當口服水之懸浮液與/或乳化液時,活性組成可懸浮在或溶解在與乳化劑與/或分散劑合併之油相中。若需要的話,可加入一些甘味料與/或香料。
本發明之藥物組合物亦可製成栓劑而由直腸施用至個體體內。可將本發明的化合物與適合之不具刺激性的賦形劑混合來製備此組合物。賦形劑必須在室溫下為固體,但在直腸溫度下為液體,以利其在直腸內溶解釋放出活性的化合物。賦形劑的實例包含但不限於可可油、蜂蠟與聚乙二醇(polyethylene glycols)。
當所需治療涉及須經由局部表面塗用(topical)方式來進行時,較佳是使用適合以局部表面塗用之藥物組合物來給藥。當將此適合局部表面塗用之藥物組合物應用在皮膚上時,其配方應為在合適的軟膏中包含懸浮或溶解在合適載體中之活性化合物。適合以局部表面塗用方式來施用本發明化合物的載體,包含但不限於,礦物油、液態石油、白石油、聚乙烯甘油、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟與水。另外,藥物組合物的配方亦可以乳液(lotion)或乳霜(cream)型式來包含懸浮或溶解在合適的載體與合併之合適的乳化劑中之活性的化合物。適合的載體包含,但不限於,礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯(sorbitan monostearate)、聚山梨酸60、十六醇酯蠟、十六醇、2-辛烷基癸醇(2-octyldodecanol)、苯甲醇(benzyl alcohol)與水。本發明之組合物亦可以腸栓劑或灌腸劑型式應用在較低的腸道中。本發明局部表面塗用方式亦包含皮膚滲透貼(transdemal patches)。本發明之藥物組合物配方亦包含鼻腔噴霧劑(nasal aerosol)或吸入劑(inhalation)。此組合物可依據已知之藥物配方來製備成鹽水溶液,應用苯甲醇或其他合適之保存劑、吸收提升劑來加強其生物可利用性、氟烷類、與/或其他已知之溶解劑或分散劑。
在此敘述之抗癌藥物的每天劑量標準約在1毫克/公斤/天至約500毫克/公斤/天,較佳是約在10毫克/公斤/天至約400毫克/公斤/天之間,更佳是約在50毫克/公斤/天至約250毫克/公斤/天。在單方治療(monotherapy)與/或與其他療法並用來預防與治療癌症上是有用的。在典型狀況下,本發明藥學組合物可每天服用約1-6次(即10-1000毫克/劑),或是利用連續注入方式來施用。此施用方式可用在慢性或急性治療。可與載體物質合併以製造單劑量(single dosage)之活性組成的量,將視治療對象與施用方式而有所變化。典型的製備方式將會包含5%-95%(重量百分比)的活性化合物,或是包含20%-80%(重量百分比)的活性化合物。
當本發明的藥學組合物除了包含所述吡咯烷酮衍生物外,還包括一或更多種額外之可治療或預防癌症的試劑時,所述吡咯烷酮衍生物與額外治療試劑的劑量約為一般單方療法所用劑量1/6至1/4之間。額外之治療藥劑可與本發明化合物分開施用,作為多劑量療法之一部份。或者,這些藥劑可為單劑形式的一部份,或於單劑組合物中與本發明化合物一起混合使用。
需知除非另外指明,否則在本文及附隨之請求項範圍中所述及之單數型式詞,「一(“a“,“an”)或該(”the)」均涵蓋其複數形式。
所述實施方式與專有名詞是為了闡述發明內容之用,並非用以限制本揭示內容範疇。本揭示內容範疇也涵蓋並未特意揭示於此,但習知技藝人士在閱讀過本揭示內容後可輕易推知的其他實施方式。
除非另行定義,文中所使用之所有專業與科學用語與習知技藝者所熟悉之意義相同。此外,任何與所記載內容相似或均等之方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述之較佳實施方法與材料僅做示範之用。於本申請書中所提到之所有參考文獻均全體納入參考,以揭露並敘述該文獻所記載之相關方法及/或材料。此外,文中所討論之文獻僅揭露本發明申請日前之習知技術。並且無任何文獻顯示本發明內容曾為習知技術所揭露。本發明內容所得到之實際數據會因個別的實施條件而與本發明揭露於說明書內容中之數據有所不同。
以下實施例是用來闡明本揭示內容特定態樣並幫助習知技藝者了解並實施本揭示內容。但本揭示內容範疇並不限於這些實施例中。
實驗藥物之活體內抗癌活性是以NOD SCID癌鼠來評估。5至10週大之NOD SCID鼠係購自國立台灣大學動物中心(台北,台灣)。人類直腸腺瘤細胞HT29則係由國防醫學院黃世明老師提供(台北,台灣)。每5隻NOD SCID小鼠編成一組,共5組。首先,將1 x 108
個HT29細胞懸浮在100 μl之HBSS緩衝液(GIBCO Cat No. 14065)中,接著透過腹膜內接種,將1 x 106
個HT29細胞植入小鼠腹膜腔室內。接種後5天,即令每組癌鼠分別接受不同的治療,其中第一組為控制組,第二至五組均為實驗組;第一組接受100 μl之HBSS緩衝液、第二組接受40 mg/Kg/天之抗癌妥(irinotecan,IRO)、第三組接受40 mg/Kg/天之IRO以及100mg/Kg/天之左乙拉西坦、第四組接受40 mg/Kg/天之IRO以及250mg/Kg/天之左乙拉西坦,以及第五組接受100mg/Kg/天之左乙拉西坦。抗癌妥(IRO)係以靜脈注射方式投予實驗動物,左乙拉西坦則是以腹膜腔注射方式(每天2次)投予實驗動物。每天觀察這些小鼠並紀錄其存活比例,直到小鼠全部死亡為止。此外,收集每一死亡小鼠的心、肝、肺及腫瘤組織,並以西方點墨法分析其中的癌指標蛋白質的表現量,包括上皮癌胚胎性抗原(Carcinoembryonic antigon,CEA)、增殖细胞核抗原(Proliferating Cell Nuclear Antigen,PCNA)、和微管蛋白(tubilin)的表現量。結果提供在第1圖中。
第1圖示出上述六組癌鼠的生存曲線,其中經過治療之癌鼠,無論是以抗癌妥、左乙拉西坦或是組合使用左乙拉西坦與抗癌妥兩種藥物進行治療之小鼠,相較於未接受藥物治療的控制組小鼠來說,實驗組小鼠的生命期可延長約2倍。未接受藥物治療小鼠的生命期約40天,單獨接受左乙拉西坦治療之癌鼠,其生命期可延長至約90天;至於接受左乙拉西坦與抗癌妥之組合治療的小鼠,其生命期則從約40天延長至約85-95天。
在本試驗中所使用的癌鼠與實施例1相同,且大致依據實施例1之方法,將實驗小鼠分組。開始試驗時,先將1 x 108
個HT29細胞懸浮在200 μl之HBSS緩衝液(GIBCO Cat No. 14065)中,而後將2 x 107
個HT29細胞植入實驗小鼠的肩胛處。接種後10天,即令每組癌鼠分別接受不同的治療,其中第一組為控制組,第二及三組為實驗組;第一組接受100 μl之HBSS緩衝液、第二組接受20 mg/Kg/天之阿米洛利(amiloride)、第三組接受1g/Kg/天之吡拉西坦。阿米洛利與吡拉西坦均是以腹膜腔注射方式投予實驗動物。每天觀察這些小鼠並紀錄其腫瘤大小,植入腫瘤細胞35天後,將全部實驗小鼠犧牲,並收集每一死亡小鼠的心、肝、肺及腫瘤組織後秤重,並以免疫染色方法染色。
第2圖示出相較於控制組(僅注射緩衝液),接受阿米洛利或吡拉西坦治療之小鼠,其體內腫瘤體積隨時間變化的趨勢。可看出僅施以緩衝溶液治療的小鼠,其體內腫瘤體積隨著植入時間愈長,腫瘤體積也愈大;但若施以20 mg/Kg/天之阿米洛利(amiloride)或是1g/Kg/天之吡拉西坦,則該些小鼠體內的腫瘤體積明顯受到抑制,顯示單獨使用吡拉西坦,即具有抑制腫瘤細胞增生的能力。
將5 x 106
個HT29細胞懸浮在1毫升之HBSS緩衝液(GIBCO Cat No. 14065)中,接著取出其中200 μl(即,1 x 106
個HT29細胞)植入實驗小鼠的腹膜腔室內。接種後4天,即令每組癌鼠分別接受不同的治療,其中第一組為控制組,第二至四組均為實驗組;第一組接受100 μl之HBSS緩衝液、第二組接受1 mg/Kg/天之阿黴素(DOX)以及100 μl之HBSS緩衝液、第三組接受1 mg/Kg/天之阿黴素以及20 mg/Kg/天之阿米洛利、第四組接受1 mg/Kg/天之阿黴素以及1 g/Kg/天之吡拉西坦。阿黴素係以靜脈注射方式投予實驗動物,阿米洛利及吡拉西坦則是以腹膜腔注射方式投予實驗動物。每天觀察這些小鼠並紀錄其存活比例,直到小鼠全部死亡為止。結果示於第3圖中。
由第3圖為上述四組癌鼠的生存曲線,相較於未接受藥物治療的控制組(HBSS)來說,組合使用阿黴素(DOX)與阿米洛利對抑制癌細胞生長來說並沒有顯著的效果;單獨使用習用的化療藥劑-阿黴素(DOX)治療,雖可略為提高小鼠的存活率,然效果並不顯著;相反的,組合使用阿黴素(DOX)與吡拉西坦,除了明顯提高小鼠存活率外,更可延長小鼠的生命期,未接受藥物治療小鼠的生命期約42天,接受吡拉西坦與阿黴素之組合治療的小鼠,其生命期則從約42天延長至約50天。此結果顯示吡拉西坦除了本身具有抑制癌細胞生長之能力外,尚具有作為習用化療藥劑之輔劑的功能,可增加化療藥劑抑制癌細胞生長的效果。
由以上實施例的結果,可確認吡咯烷酮衍生物,特別是吡拉西坦(piracetam)和左乙拉西坦(levetiracetam),單獨使用即有抑制腫瘤細胞生長的效果,如果併用習知的化療藥劑(例如,抗癌妥或是阿黴素),則可進一步加強抑制腫瘤細胞生長的效果。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上,然其並非用以限定本發明,任何熟習此技藝者,在不脫離本發明之精神和範圍內,當可作各種之更動與潤飾,因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
所有揭示在本說明書內容中的特徵都可以任何種方式組合使用。本說明書內容所揭示的每一種特徵都能被可達成相同、等效或類似目的的其他特徵加以取代。從以上說明,習知技藝人士可輕易地確定本發明的主要特徵,且可在不脫離本揭示內容之精神和範圍內,可視各種用途與情況作各式更動與潤飾,因此本揭示內容之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
第1圖為依據本發明一實施例之癌鼠的生存曲線;
第2圖為依據本發明一實施例將腫瘤細胞植入小鼠體內後,再分別施以緩衝溶液、20 mg/Kg/天之阿米洛利(amiloride)、1g/Kg/天之吡拉西坦(piracetam)處理後,其體內腫瘤體積隨時間之變化圖;以及
第3圖是依據本發明一實施例之癌鼠的生存曲線。
Claims (11)
- 一種用以治療一罹患直腸癌之個體的藥學組合物,包含:一藥學有效量之吡咯烷酮衍生物及其鹽類或溶合物;一藥學有效量之化療藥劑;以及一藥學上可接受的載體。
- 如請求項1所述之藥學組合物,其中該吡咯烷酮衍生物是吡拉西坦(piracetam)或左乙拉西坦。
- 如請求項2所述之藥學組合物,其中該化療藥劑是紫杉醇(paclitaxel)、抗癌妥(irinotecan HCl)、異丙氧代苯紫杉醇(docitaxel)、阿黴素(doxorubicin)、丹阿黴素(daunorubicin)、艾阿黴素(epirubicin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、溶肉瘤素(melphalan)、順鉑(cis-platin)、碳鉑(carboplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、絲裂黴素(mitomycin)、氨基甲基葉酸(methotrexate)、絲羥酮(mitoxantrone)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、尹氟醯胺(ifosfamide)、鬼臼毒素(teniposide)、鬼臼乙叉甙(etoposide)、輪絲鏈黴素(bleomycin)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、星狀素(cytarabine)、放線菌素D(dactinomycin)、α-干擾素(interferon alpha)、鏈尿佐菌素(streptozocin)、氫化潑尼松(prednisolone)或鹽酸甲基芐肼(procarbazine HCl)。
- 如請求項3所述之藥學組合物,其中該化療藥劑是抗癌妥且該吡咯烷酮衍生物是左乙拉西坦。
- 如請求項3所述之藥學組合物,其中該化療藥劑是阿黴素且該吡咯烷酮衍生物是吡拉西坦。
- 一種吡咯烷酮衍生物之用途,其係可用來製備一種用以治療直腸癌的藥物。
- 如請求項6所述的用途,其中該吡咯烷酮衍生物可與一化療藥劑併同使用。
- 如請求項7所述的用途,其中該化療藥劑是紫杉醇、抗癌妥、異丙氧代苯紫杉醇、阿黴素、丹阿黴素、艾阿黴素、氟尿嘧啶、溶肉瘤素、順鉑、碳鉑、環磷醯胺、絲裂黴素、氨基甲基葉酸、絲羥酮、長春花鹼、長春新鹼、尹氟醯胺、鬼臼毒素、鬼臼乙叉甙、輪絲鏈黴素、甲醯四氫葉酸、星狀素、放線菌素D、α-干擾素、鏈尿佐菌素、氫化潑尼松或鹽酸甲基芐肼。
- 如請求項7所述的用途,其中該吡咯烷酮衍生物是吡拉西坦(piracetam)或左乙拉西坦。
- 如請求項9所述的用途,其中該化療藥劑是抗癌妥且該吡咯烷酮衍生物是左乙拉西坦。
- 如請求項9所述的用途,其中該化療藥劑是阿黴素且該吡咯烷酮衍生物是吡拉西坦。
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US4620973A (en) * | 1980-02-13 | 1986-11-04 | Ciba Geigy Corporation | Use of nootropics |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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Partap S etal. "Levetiracetam For Seizures in Children With Brain Tumors and Other Cancers" , Pediatr Blood Cancer, Wiley-Liss Inc., February 2009, Vol. 52, No.2, page288-289. * |
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