JP2019521170A - 置換ジアザヘテロ−二環式化合物およびそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本出願は、新規な（イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル）メチル−置換ジアザヘテロ二環式化合物、その調製のための方法、疾患を治療および／または予防するための単独でのまたは組合せでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するための、特に閉塞性睡眠時無呼吸および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸障害を含む呼吸障害を治療および／または予防するための医薬品を調製するためのその使用に関する。本出願はさらに、TASK-1および／またはTASK-3遮断特性を有する化合物を発見する方法に関する。

Description

本出願は、新規な（イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル）メチル−置換ジアザヘテロ二環式化合物、その調製のための方法、疾患を治療および／または予防するための単独でのまたは組合せでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するための、特に閉塞性睡眠時無呼吸および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸障害を含む呼吸障害を治療および／または予防するための医薬品を調製するためのその使用に関する。本出願はさらに、TASK-1および／またはTASK-3遮断特性を有する化合物を発見する方法に関する。
カリウムチャネルは、多数の異なる生理学的プロセスに関与する事実上遍在する膜タンパク質である。これはニューロンおよび筋肉細胞の膜電位の調節および電気的興奮も含む。カリウムチャネルは、膜貫通ドメインの数（2、4または6）が異なる3つの主要なグループに分けられる。2つの孔形成ドメインが4つの膜貫通ドメインに隣接するカリウムチャネルのグループは、K2Pチャネルと呼ばれる。機能的には、K2Pチャネルは、実質的に時間および電圧に非依存的にK＋バックグラウンド電流を媒介し、その静止膜電位の維持への寄与が決定的に重要である。K2Pチャネルのファミリーは、配列、構造および機能の類似性に基づいて、TWIK、TREK、TASK、TALK、THIKおよびTRESKの6つのサブファミリーに分けられる15のメンバーを含む。
特に興味深いのは、TASK（TWIK関連酸感受性K＋チャネル）サブファミリーのTASK-1（KCNK3またはK2P3．1）およびTASK-3（KCNK9またはK2P9．1）である。機能的には、これらのチャネルは、電圧に依存しない動態の維持中に、それらを通って流れる「漏出」または「バックグラウンド」流を有し、それらの活性を増加または減少させることによって、多数の生理学的および病理学的影響に応答することを特徴とする。TASKチャネルの特徴的特性は、細胞外pHの変化に対する敏感な反応である：酸性pHでは、チャネルが阻害され、アルカリ性pHでは、チャネルが活性化される。
TASK-1は、主に中枢神経系および心血管系で発現する。TASK-1の関連発現は、脳、脊髄神経節、舌下神経および三叉神経の運動ニューロン、心臓、頸動脈小体、肺動脈、大動脈、肺、膵臓、胎盤、子宮、腎臓、副腎、小腸および胃、ならびにTリンパ球で実証された。TASK-3は、主に中枢神経系で発現する。TASK-3の関連発現は、脳、舌下神経および三叉神経の運動ニューロン、ならびに頸動脈小体および肺の神経上皮細胞、ならびにTリンパ球で実証された。心臓、胃、精巣組織および副腎ではより低い発現が見られる。
TASK-1およびTASK-3チャネルは、呼吸調節において役割を果たす。両チャネルは、脳幹の呼吸中心の呼吸ニューロンにおいて、特に、呼吸リズムを産みだすニューロン（プレベツィンガーコンプレックス（pre-Botzinger complex）を有する腹側呼吸群（ventral respiratory group））、およびノルアドレナリン作動性青斑核、および縫線核のセロトニン作動性ニューロンで発現する。pH依存性のために、ここでは、TASKチャネルが、細胞外pHの変化を対応する細胞シグナルに変換するセンサーの機能を有する［Baylissら、Pflugers Arch．467、917〜929（2015）］。TASK-1およびTASK-3は、頸動脈小体、血液のpH、O2およびCO2含量を測定し、脳幹の呼吸中心にシグナルを伝達して呼吸を調節する末梢化学受容体でも発現する。TASK-1ノックアウトマウスは、低酸素および正常酸素圧高炭酸ガス血症に対する減少した換気反応（呼吸数および一回換気量の増加）を有することが示された［Trappら、J. Neurosci. 28、8844〜8850（2008）］。さらに、TASK-1およびTASK-3チャネルは、上気道を開けておくのに重要な役割を果たす舌下神経、第12脳神経の運動ニューロンにおいて実証された［Bergら、J. Neurosci. 24、6693〜6702（2004）］。
麻酔したブタの睡眠時無呼吸モデルでは、ナノモル範囲でTASK-1チャネルを遮断するカリウムチャネル遮断薬の鼻腔内投与により、咽頭呼吸筋の虚脱の阻害および上気道の負圧反射の感作がもたらされた。カリウムチャネル遮断薬の鼻腔内投与は、上気道の機械受容器を脱分極させ、陰圧反射の活性化を介して上気道の筋肉組織の活動を増加させ、したがって上気道を安定化し、虚脱を予防すると推定される。上気道のこの安定化のおかげで、TASKチャネル遮断は、閉塞性睡眠時無呼吸およびいびきにとって大いに重要となり得る［Wirthら、Sleep 36、699〜708（2013）；Kiperら、Pflugers Arch. 467、1081〜1090（2015）］。
閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は、上気道の閉塞エピソードが繰り返されることを特徴とする睡眠関連呼吸障害である。呼吸する際、上気道の開存性は2つの反対の力の相互作用によって保証される。上気道の筋肉組織の拡張効果は、管腔を収縮させる負の腔内圧に対抗する。横隔膜および他の補助呼吸筋の能動的収縮は、気道に負圧を生じさせ、よって呼吸の推進力を構成する。上気道の安定性は、上気道の拡張筋の協調および収縮特性によって実質的に決定される。
オトガイ舌筋は、閉塞性睡眠時無呼吸の病因において決定的な役割を果たす。拡張補償機構の意味において、咽頭内の圧力が低下すると、オトガイ舌筋の活動が増加する。これは、舌下神経によって神経支配され、舌を前方および下方に駆動し、よって、咽頭気道を広げる［Verseら、Somnologie 3、14〜20（1999）］。上気道の拡張筋の張力は、とりわけ、鼻腔／咽頭における機械受容器／伸張受容器を介して調節される［Bouilletteら、J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 46、772〜779（1979）］。深刻な睡眠時無呼吸を患っている睡眠中の患者では、上気道の局所麻酔下で、オトガイ舌筋の活動のさらなる低下が観察され得る［Berryら、Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156、127〜132（1997）］。閉塞性睡眠時無呼吸症を患っている患者は、高血圧、心筋梗塞および脳卒中などの心血管障害の結果として高い死亡率および罹患率を有する［Vrintsら、Acta Clin. Belg. 68、169〜178（2013）］。
中枢性睡眠時無呼吸の場合、脳機能の障害および呼吸調節の障害のために、呼吸ドライブの偶発的阻害がある。中枢呼吸障害は機械的呼吸停止をもたらす、すなわち、これらのエピソード中に呼吸活動がなく；一時的に、横隔膜を含む全ての呼吸筋が停止している。中枢性睡眠時無呼吸の場合、上気道の閉塞はない。
単純いびき症の場合も、同様に上気道の閉塞はない。しかし、上気道の狭窄のために、吸入されたり吐き出されたりする空気の流速が増加する。これが、弛緩した筋系と合わせて、口腔および咽頭の軟組織を空気流の中で粗動させる。この穏やかな振動が、典型的ないびきの音を発生させる。
閉塞性いびき（上気道抵抗症候群、重度のいびき、低呼吸症候群）は、睡眠中の上気道の部分的な閉塞が繰り返し起こることによって引き起こされる。この結果、呼吸抵抗が増加し、したがって胸内圧のかなりの変動を伴う呼吸仕事量の増加が生じる。吸気中、負の胸内圧が、閉塞性睡眠時無呼吸中の完全な気道閉塞の結果として遭遇する値に類似の値に達し得る。心臓、循環および睡眠の質に関する病態生理学的結果は、閉塞性睡眠時無呼吸のものに相当する。閉塞性睡眠時無呼吸の場合と同様に、病因は、睡眠時の吸気中、咽頭拡張筋の反射機構の障害であると推定される。しばしば、閉塞性のいびきは、閉塞性睡眠時無呼吸の予備段階である［Hollandtら、HNO 48、628〜634（2000）］。
さらに、TASKチャネルも、ニューロンのアポトーシスにおいて役割を果たすと思われる。多発性硬化症の動物モデルであるミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）誘発性自己免疫性脳脊髄炎の動物モデル、多発性硬化症の動物モデルにおいて、TASK-1ノックアウトマウスは、神経変性低下を示した。ニューロンのアポトーシスを防止することによって、TASKチャネルの阻害が神経保護的に作用するようであり、したがって、神経変性障害の治療にとって興味深いものとなり得る［Bittnerら、Brain 132、2501〜2516（2009）］。
さらに、Tリンパ球はTASK-1およびTASK-3チャネルを発現し、これらのチャネルの阻害はTリンパ球の刺激後のサイトカイン産生および増殖を低下させることが記載されている。Tリンパ球上のTASKチャネルの選択的阻害は、多発性硬化症の動物モデルにおける疾患の経過を改善した。そのため、TASKチャネルの遮断はまた、自己免疫障害の治療にとって重要となり得る［Meuthら、J. Biol. Chem. 283、14559〜14579（2008）］。
TASK-1およびTASK-3は心臓でも発現する［Rinneら、J. Mol. Cell. Cardiol. 81、71〜80（2015）］。TASK-1は、神経刺激伝導系および心房において特に強く発現するので、このチャネルは、刺激伝導を妨害する、または上室性不整脈を誘因することにおいて役割を果たし得る。心臓において、TASK-1は、一部は、静止電位の維持、活動電位持続時間および再分極に寄与するバックグラウンド電流に寄与していると思われる［Kimら、Am. J. Physiol. 277、H1669〜1678（1999）］。ヒト心筋細胞を用いて、TASK-1イオン電流の遮断がより長い活動電位をもたらすことが示された［Limbergら、Cell. Physiol. Biochem. 28、613〜624（2011）］。さらに、TASK-1ノックアウトマウスでは、延長されたQT時間が実証された［Decherら、Cell. Physiol. Biochem. 28、77〜86（2011）］。そのため、TASKチャネルの阻害が、不整脈、特に心房細動の治療に重要となり得る。
特定の血管では、TASKチャネルもまた、血管緊張の調節において役割を果たすと思われる。TASK-1の関連発現は、肺および腸間膜動脈の平滑筋において認められた。ヒト肺動脈の平滑筋細胞に関する研究で、TASK-1が肺血管緊張の調節において役割を果たすことが示された。TASK-1は、低酸素およびアシドーシス誘発肺血管収縮に関与し得る［Tangら、Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 41、476〜483（2009）］。
副腎皮質の糸球体細胞において、TASK-1はカリウム伝導性において役割を果たしている［Czirjakら、Mol. Endocrinol. 14、863〜874（2000）］。
おそらく、TASKチャネルもアポトーシスおよび腫瘍化において重要な役割を果たす。乳がん、結腸がんおよび肺がん生検において、ならびに転移性前立腺がんおよび黒色腫細胞においても、TASK-3が強く過剰発現することが分かっている［Muら、Cancer Cell 3、297〜302（2003）；Kimら、APMIS 112、588〜594（2004）；Pocsaiら、Cell. Mol. Life Sci. 63、2364〜2376（2006）］。チャネル機能のスイッチを切るTASK-3チャネルの点突然変異は、腫瘍形成作用（増殖、腫瘍増殖、アポトーシス耐性）を同時に解除する［Muら、Cancer Cell 3、297〜302（2003）］。マウス線維芽細胞株（C8細胞）におけるTASK-3およびTASK-1の過剰発現は、細胞内アポトーシス経路を阻害する［Liuら、Brain Res. 1031、164〜173（2005）］。したがって、TASKチャネルの遮断はまた、種々の新生物障害の治療に関連し得る。
そのため、TASK-1およびTASK-3チャネルの強力かつ選択的な遮断薬として作用し、よって、特に閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸障害ならびに他の障害を含む呼吸障害の治療および／または予防に適している新規な物質を提供することが本発明の目的である。
米国特許出願第2002／0022624号明細書は、CNS障害を治療するためのサブスタンスPアンタゴニストとしてのイミダゾ［1,2−a］ピリジンを含む種々のアザインドール誘導体を記載している。国際公開第02／066478号パンフレットは、性ホルモン依存性障害を治療するためのGnRHアンタゴニストとしての置換イミダゾ［1,2−a］ピリジンを開示している。国際公開第2004／035578号パンフレットは、種々の障害の治療に使用することができるNOシンターゼの阻害剤としての3−（アミノメチル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン誘導体を開示している。国際公開第02／02557号パンフレットおよび国際公開第2009／143156号パンフレットは、GABAA受容体のモジュレーターとしてCNS障害を治療するのに適した2−フェニルイミダゾ［1,2−a］ピリジン誘導体を請求している。国際公開第2011／113606号パンフレットおよび国際公開第2012／143796号パンフレットは、細菌感染症および炎症性障害の治療に適した二環式イミダゾール誘導体を開示している。欧州特許第2671582号明細書は、二環式イミダゾール誘導体およびT型カルシウムチャネルの阻害剤としてのそれらの治療的使用の選択肢を開示している。国際公開第2012／130322号パンフレットは、HIF-1阻害活性により、特に炎症性および過剰増殖性障害の治療に適した2,6−ジアリール−3−（ピペラジノメチル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン誘導体を記載している。国際公開第2014／187922号パンフレットは、炎症性、増殖性、代謝性、神経学的および／または自己免疫障害を治療するために使用することができるグルコース輸送体（GLUT）の阻害剤としての種々の2−フェニル−3−（ピペラジノメチル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン誘導体を開示している。国際公開第2015／144605号パンフレットは、様々な障害を治療するためのオートタキシンの阻害剤およびリゾホスファチジン酸産生の阻害剤として適したアシル化二環式アミン化合物を記載している。国際公開第2016／084866号パンフレットおよび国際公開第2016／088813号パンフレットは、オレキシン受容体に対するそれらの拮抗効果により、神経変性障害、精神障害ならびに摂食および睡眠障害、特に不眠症の治療に使用することができるアシル化ジアザ二環式化合物を開示している。
米国特許出願第2002／0022624号明細書 国際公開第02／066478号パンフレット 国際公開第2004／035578号パンフレット 国際公開第02／02557号パンフレット 国際公開第2009／143156号パンフレット 国際公開第2011／113606号パンフレット 国際公開第2012／143796号パンフレット 欧州特許第2671582号明細書 国際公開第2012／130322号パンフレット 国際公開第2014／187922号パンフレット 国際公開第2015／144605号パンフレット 国際公開第2016／084866号パンフレット 国際公開第2016／088813号パンフレット
Baylissら、Pflugers Arch.467、917〜929（2015） Trappら、J.Neurosci.28、8844〜8850（2008） Bergら、J.Neurosci.24、6693〜6702（2004） Wirthら、Sleep 36、699〜708（2013） Kiperら、Pflugers Arch.467、1081〜1090（2015） Verseら、Somnologie 3、14〜20（1999） Bouilletteら、J.Appl.Physiol.Respir.Environ.Exerc.Physiol.46、772〜779（1979） Berryら、Am.J.Respir.Crit.Care Med.156、127〜132（1997） Vrintsら、Acta Clin.Belg.68、169〜178（2013） Hollandtら、HNO 48、628〜634（2000） Bittnerら、Brain 132、2501〜2516（2009） Meuthら、J.Biol.Chem.283、14559〜14579（2008） Rinneら、J.Mol.Cell.Cardiol.81、71〜80（2015） Kimら、Am.J.Physiol.277、H1669〜1678（1999） Limbergら、Cell.Physiol.Biochem.28、613〜624（2011） Decherら、Cell.Physiol.Biochem.28、77〜86（2011） Tangら、Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.41、476〜483（2009） Czirjakら、Mol.Endocrinol.14、863〜874（2000） Muら、Cancer Cell 3、297〜302（2003） Kimら、APMIS 112、588〜594（2004） Pocsaiら、Cell.Mol.Life Sci.63、2364〜2376（2006） Muら、Cancer Cell 3、297〜302（2003） Liuら、Brain Res.1031、164〜173（2005）
TASK-1およびTASK-3チャネルの強力かつ選択的な遮断薬として作用し、よって、特に閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸障害ならびに他の障害を含む呼吸障害の治療および／または予防に適している新規な物質を提供することが本発明の目的である。
本発明は、一般式（I）の化合物
Figure 2019521170
 （式中、
環Qは式
Figure 2019521170
 （式中、＊は隣接するメチレン基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系であり、
AおよびDはそれぞれCHであるか、またはこれらの環員の一方はCHであり、他方はNであり、
R1はハロゲン、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大三置換されていてもよく、シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素によって最大二置換されていてもよく、
R2は、環CH2基が−O−によって置き換えられていてもよい（C4〜C6）−シクロアルキルである、
あるいは
R2は式（a）のフェニル基、式（b）もしくは（c）のピリジル基、または式（d）のアゾール基
Figure 2019521170
 （式中、＊＊＊は隣接するカルボニル基との結合を表し、
R3は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルであり、
R4は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシであり、
（C1〜C3）−アルキルおよび（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルであり、
R6は水素、（C1〜C3）−アルコキシ、シクロブチルオキシ、オキセタン−3−イルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシまたはテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシであり、
（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
R7は水素、フッ素、塩素、臭素、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシであり、
R8AおよびR8Bは同じであるかまたは異なり、独立に水素または（C1〜C3）−アルキルであり、
YはN（R9）、OまたはSであり、
R9は水素または（C1〜C3）−アルキルである）
である、
あるいは
R2は−OR10または−NR11R12基であり、
R10は（C1〜C4）−アルキルまたは（C4〜C6）−シクロアルキルであり、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルであり、
R12は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
フェニルおよびベンジル中のフェニル基は、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルの群から選択される基によって、同一または異なって、最大二置換されていてもよい、
あるいは
R11およびR12は互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成する）
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
本発明の化合物は、式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（I）によって包含される下の式（I−A）、（I−B）および（I−C）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（I）によって包含される実施例として下文に言及される化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（I）によって包含される下文に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合）である。
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。また、それ自体は製薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物を単離、精製または貯蔵するために使用することができる塩も包含される。
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸およびエンボニン酸の塩が含まれる。
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好まれる溶媒和物である。
本発明の化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは適当な場合には、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分は、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのかかる混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にキラルまたはアキラル分離相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。中間体または最終生成物としてのキラルアミンの場合、代わりにエナンチオマー的に純粋なカルボン酸を使用してジアステレオマー塩を介して分離することも可能である。
本発明の化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明の化合物の同位体変種は、ここでは、本発明の化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または有効成分分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明の化合物のこのような修飾も、おそらく、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の一般的に使用される方法、例えば、以下にさらに記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグもさらに包含する。「プロドラッグ」という用語は、ここでは、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内に存在する間、例えば、代謝経路または加水分解経路によって本発明の化合物に変換される化合物を指す。
本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基および基は以下の通り定義される：
本発明の文脈において、（C1〜C6）−アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシルおよび3−ヘキシルが挙げられる。
本発明の文脈において、（C1〜C4）−アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。
本発明の文脈において、（C1〜C3）−アルキルは、1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例としては、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
本発明の文脈において（C1〜C3）−アルコキシは、1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。
本発明の文脈における（C3〜C6）−シクロアルキルは、3〜6個の環炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本発明の文脈における（C4〜C6）−シクロアルキルは、4〜6個の炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である。例としては、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。フッ素、塩素または臭素が好ましい。
本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。本発明の化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。1個の置換基または2個の同一のもしくは異なる置換基による置換が好ましい。1個の置換基による置換が特に好ましい。
本発明の文脈においては、
環Qが式
Figure 2019521170
 （式中、＊は隣接するメチレン基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系であり、
AおよびDがそれぞれCHであるか、またはこれらの環員の一方がCHであり、他方がNであり、
R1がフッ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、
あるいは
R2が式（a）のフェニル基、式（b）のピリジル基、または式（d）のアゾール基
Figure 2019521170
 （式中、＊＊＊は隣接するカルボニル基との結合を表し、
R3は水素、フッ素または塩素であり、
R4はフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C3）−アルキル、（C1〜C3）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルであり、
R6は、フッ素によって最大三置換されていてもよい（C1〜C3）−アルコキシ、またはシクロブチルオキシであり、
R8AおよびR8Bは独立に水素またはメチルであり、
YはN（CH3）、OまたはSである）
である、
あるいは
R2が−NR11R12基であり、
R11が水素または（C1〜C3）−アルキルであり、
R12が（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
フェニルが、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルの群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大二置換されていてもよい、
あるいは
R11およびR12が互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはチオモルホリン環を形成する、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
本発明のさらに好ましい実施形態は、
環Qが式
Figure 2019521170
 （式中、＊は隣接するメチレン基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系であり、
AがCHまたはNであり、
DがCHであり、
R1がフッ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、
あるいは
R2が式（a）のフェニル基、式（b）のピリジル基、または式（d）のアゾール基
Figure 2019521170
 （式中、＊＊＊は隣接するカルボニル基との結合を表し、
R3は水素、フッ素または塩素であり、
R4はフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C3）−アルキル、（C1〜C3）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルであり、
R6は、フッ素によって最大三置換されていてもよい（C1〜C3）−アルコキシ、またはシクロブチルオキシであり、
R8AおよびR8Bは独立に水素またはメチルであり、
YはN（CH3）、OまたはSである）
である、
あるいは
R2が−NR11R12基であり、
R11が水素または（C1〜C3）−アルキルであり、
R12が（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
フェニルが、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルの群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大二置換されていてもよい、
あるいは
R11およびR12が互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはチオモルホリン環を形成する、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
本発明の特定の実施形態は、
環Qが式
Figure 2019521170
 （式中、＊は隣接するメチレン基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系である、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
本発明のさらなる特定の実施形態は、
環Qが式
Figure 2019521170
 （式中、＊は隣接するメチレン基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系である、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
本発明のさらなる特定の実施形態は、
環Qが式
Figure 2019521170
 （式中、＊は隣接するメチレン基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系である、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
本発明のさらなる特定の実施形態は、
AおよびDがそれぞれCHである、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
本発明のさらなる特定の実施形態は、
AがNであり、DがCHである、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R1が塩素、臭素またはイソプロピルである、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が式（a）のフェニル基
Figure 2019521170
 （式中、＊＊＊は隣接するカルボニル基との結合を表し、
R3は水素、フッ素または塩素であり、
R4はフッ素、塩素、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシである）
である、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が式（b）のピリジル基
Figure 2019521170
 （式中、＊＊＊は隣接するカルボニル基との結合を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルであり、
R6は、フッ素によって最大三置換されていてもよい（C1〜C3）−アルコキシ、またはシクロブチルオキシである）
である、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
本発明の文脈においては、
環Qが式
Figure 2019521170
 （式中、＊は隣接するメチレン基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系であり、
AおよびDがそれぞれCHであるか、またはこれらの環員の一方がCHであり、他方がNであり、
R1が塩素、臭素、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、
R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、
あるいは
R2が式（a）のフェニル基、式（b）のピリジル基、または式（d）のアゾール基
Figure 2019521170
 （式中、＊＊＊は隣接するカルボニル基との結合を表し、
R3は水素、フッ素または塩素であり、
R4はフッ素、塩素、メチル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシであり、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルであり、
R6はメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキシまたはシクロブチルオキシであり、
R8AおよびR8Bはそれぞれ水素であり、
YはN（CH3）である）
である、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が特に好ましい。
本発明のさらに特に好ましい実施形態は、
環Qが式
Figure 2019521170
 （式中、＊は隣接するメチレン基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系であり、
AがCHまたはNであり、
DがCHであり、
R1が塩素、臭素、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、
R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、
あるいは
R2が式（a）のフェニル基、式（b）のピリジル基、または式（d）のアゾール基
Figure 2019521170
 （式中、＊＊＊は隣接するカルボニル基との結合を表し、
R3は水素、フッ素または塩素であり、
R4はフッ素、塩素、メチル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシであり、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルであり、
R6はメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキシまたはシクロブチルオキシであり、
R8AおよびR8Bはそれぞれ水素であり、
YはN（CH3）である）
である、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
基のそれぞれの組合せまたは好ましい組合せにおいて指定されている個々の基の定義はまた、指定されている基のそれぞれの組合せと独立に、他の組合せの基の定義によって所望のように置き換えられる。上記の好ましい範囲の2つ以上の組合せが特に好ましい。
本発明はさらに、本発明による式（I）の化合物を調製する方法であって、式（II）の化合物
Figure 2019521170
 （式中、A、DおよびR1は上に示される定義を有する）
を、適切な還元剤の存在下で、
［A］式（III）の化合物
Figure 2019521170
 （式中、R2および環Qは上に示される定義を有する）
と反応させて、式（I）の化合物を得る、
または
［B］式（IV）の保護されたジアザヘテロ二環式系
Figure 2019521170
 （式中、環Qは上に示される定義を有し、
PGは適切なアミノ保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニルである）
と反応させて、式（V）の化合物
Figure 2019521170
 （式中、A、D、PG、R1および環Qは上に示される定義を有する）
を最初に得て、次いで、保護基PGを除去し、次いで、得られた式（VI）の化合物
Figure 2019521170
 （式中、A、D、R1および環Qは上に示される定義を有する）
を、R2基の具体的な定義に応じて、
［B−1］式（VII）のカルボン酸
Figure 2019521170
 （式中、
R2Aは、環CH2基が−O−によって置き換えられてもよい（C4〜C6）−シクロアルキルである、あるいは上記の式（a）のフェニル基、式（b）もしくは（c）のピリジル基、または式（d）のアゾール基である）
と、（VII）中のカルボン酸官能基の活性化により反応させる、または式（VIII）の対応する酸塩化物
Figure 2019521170
 （式中、R2Aは上に示される定義を有する）
と反応させて、式（I−A）の化合物
Figure 2019521170
 （式中、A、D、R1、R2Aおよび環Qは上に示される定義を有する）
を得る、
あるいは
［B−2］式（IX）のクロロホルメートまたはカルバモイルクロリド
Figure 2019521170
 （式中、
R2Bは−OR10または−NR11AR12基であり、
R10およびR12は上に示される定義を有し、
R11Aは上に示されるR11の定義を有するが、水素ではない）
と反応させて、式（I−B）の化合物
Figure 2019521170
 （式中、A、D、R1、R2Bおよび環Qは上に示される定義を有する）
を得る、
あるいは
［B−3］式（X）のイソシアネート
R12−N＝C＝O（X）
（式中、R12は上に示される定義を有する）
と反応させて、式（I−C）の化合物
Figure 2019521170
 （式中、A、D、R1、R12および環Qは上に示される定義を有する）
を得て、
このようにして得られた式（I）、（I−A）、（I−B）または（I−C）の化合物を場合によりそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、ならびに／あるいは場合により適切な（i）溶媒および／または（ii）酸を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする方法を提供する。
このような目的のためのプロセスステップ［A］（II）＋（III）→（I）および［B］（II）＋（IV）→（V）［還元的アミノ化］に適した還元剤は、慣用的な水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり；トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用することが好ましい。酸、例えば特に酢酸および／または脱水剤、例えばモレキュラーシーブもしくはオルトギ酸トリメチルもしくはオルトギ酸トリエチルの添加が、これらの反応において有利となり得る。
これらの反応に適した溶媒は、特にアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノールまたはイソプロパノールなど）、エーテル（ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンまたは1,2−ジメトキシエタンなど）、極性非プロトン性溶媒（アセトニトリルまたはN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）など）またはこのような溶媒の混合物であり；テトラヒドロフランを使用することが好ましい。反応は、一般的に0℃〜＋50℃の温度範囲で達成される。
化合物（IV）で用いられる保護基PGは、標準的なアミノ保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシカルボニル（Z）または（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニル（Fmoc）であってよい；好ましいのは、tert−ブトキシカルボニル（Boc）を用いることである。方法ステップ［B］（V）→（VI）での保護基の脱離は、公知の方法によって達成される。したがって、tert−ブトキシカルボニル基は、一般に、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸で処理することによって脱離される。ベンジルオキシカルボニルが保護基である場合、これは好ましくはパラジウム活性炭などの適切なパラジウム触媒の存在下、水素化分解によって除去される。一般に、（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニル基は、ジエチルアミンまたはピペリジンなどの二級アミン塩基によって脱離する［例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、New York、1999；P. J. Kocienski、Protecting Groups、第3版、Thieme、2005参照］。
式（V）の特定の化合物、特にPGがtert−ブトキシカルボニルである化合物は、同様にTASK-1および／またはTASK-3に関してかなりの阻害活性を有し、この点でこれも本発明の定義の範囲、すなわち式（I）の化合物に包含される。
プロセスステップ［B−1］（VI）＋（VII）→（I−A）［アミド形成］は、公知の方法によって、縮合剤または活性化剤を用いて行う。この種類の適した薬剤は、例えば、N,N’−ジエチル−、N,N’−ジプロピル−、N,N’−ジイソプロピル−、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）などのカルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）またはクロロギ酸イソブチルなどのホスゲン誘導体、2−エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウム3−硫酸塩または2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩などの1,2−オキサゾリウム化合物、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンなどのα−クロレナミン、4−（4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル）−4−メチルモルホリニウムクロリドなどの1,3,5−トリアジン誘導体、n−プロパンホスホン酸無水物（PPA）、ジエチルシアノホスホネート、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、ビス（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）塩化ホスホリル、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）などのリン化合物、あるいはO−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（TBTU）、O−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（TCTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）または2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホスフェート（TPTU）などのウロニウム化合物であり、所望により1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などのさらなる補助剤、さらに、塩基としてアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、またはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン（NMM）、N−メチルピペリジン（NMP）、ピリジンもしくは4−N,N−ジメチルアミノピリジン（DMAP）などの第三級アミン塩基と組み合わされる。使用される好ましい縮合剤または活性化剤は、塩基としてN,N−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせた、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）である。
塩化カルボニル（VIII）を経由する代替プロセス［（VI）＋（VIII）→（I−A）］は、通常、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン（NMM）、N−メチルピペリジン（NMP）、ピリジン、2,6−ジメチルピリジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−5−エン（DBN）または1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−7−エン（DBU）などの塩基の存在下で達成され；トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンを使用することが好ましい。
これらのアミド形成反応に適した不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンもしくはビス（2−メトキシエチル）エーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンなど）、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなど）、または極性非プロトン性溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）もしくはN−メチルピロリドン（NMP）など）である；このような溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物を使用することが好ましい。反応は、通常−20℃〜＋60℃、好ましくは0℃〜＋40℃の温度範囲内で行われる。
プロセス［B−2］（VI）＋（IX）→（I−B）［ウレタンまたは置換尿素の形成］は、溶媒、塩基の添加および温度に関してアミド形成［B−1］（VI）＋（VIII）→（I−A）について上に記載されるのと同様の反応条件下で行われる。
反応［B−3］（VI）＋（X）→（I−C）は、0℃〜＋60℃の範囲の温度の上にリストした不活性溶媒または溶媒混合物の1つで同様に達成される；この反応において塩基の添加は所望により省くことができる。
アミン化合物（VI）も、プロセスステップ［B−1］（VI）＋（VII）または（VIII）→（I−A）、［B−2］（VI）＋（IX）→（I−B）および［B−3］（VI）＋（X）→（I−C）で塩の形態で、例えば塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として使用することができる。そのような例では、変換は、適切に増加した量の使用するそれぞれの補助塩基の存在下で達成される。
上記のプロセスは、標準圧力、高圧または減圧（例えば、0.5〜5barの範囲内）で行うことができる；通常、反応はそれぞれ標準圧力で行う。
本発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、必要に応じて、化合物（III）、（IV）、（V）または（VI）の初期段階で行うこともでき、次いで、これらを上記の方法ステップにしたがって分離された形態でさらに変換する。このような立体異性体の分離は、当業者に知られている慣用的な方法によって行うことができる。本発明の文脈において、キラルまたはアキラル分離相でクロマトグラフィー法を使用することが好ましい；中間体または最終生成物としてのキラルアミンの場合、代わりにエナンチオマー的に純粋なカルボン酸を使用してジアステレオマー塩を介して分離することも可能である。
その一部について、式（II）の化合物は、文献から公知のプロセスによって、2−アミノピリジン（XI）
Figure 2019521170
 を、塩基の影響下、式（XII）の化合物
Figure 2019521170
 （式中、A、DおよびR1は上に示される定義を有し、
Xは、適した脱離基、例えば塩素、臭素またはヨウ素である）
と縮合して、式（XIII）のイミダゾ［1,2−a］ピリジン誘導体
Figure 2019521170
 （式中、A、DおよびR1は上に示される定義を有する）
を得、次いで、これをN,N−ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンとの混合物でホルミル化して（II）を得ることによって調製することができる。
縮合反応（XI）＋（XII）→（XIII）は、典型的には、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールまたはn−ブタノールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンまたはビス（2−メトキシエチル）エーテルなど）、双極性非プロトン溶媒（N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリジノン（NMP）など）、または水中、＋50℃〜＋150℃の範囲の温度で行われる；エタノールまたは水を溶媒として使用することが好ましい。
この反応に適した塩基は、特に、アルカリ金属炭酸水素塩または炭酸塩（炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムまたは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなど）、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど）、またはアルミナである；炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウムを使用することが好ましい。場合により、反応温度をそれに応じて上昇させる場合、反応を塩基を添加せずに行うこともできる。
位置選択的ホルミル化（XIII）→（II）は、Vilsmaier−Haack反応の標準条件下、大過剰で使用され、同時に溶媒としても働くN,N−ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンの予め形成された混合物で（XIII）を処理することによって達成される。反応は、通常0℃〜＋100℃の温度範囲内で行われる。
式（III）、（IV）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）および（XII）の化合物は、商業的に入手可能であるか、またはそれ自体文献に記載されている、または他の商業的に入手可能な化合物から、当業者によく知られており文献から公知の方法によって単純な様式で調製することができる。多数の詳細な手順およびさらなる参考文献は、実験項において、出発化合物および中間体の調製についての項にも見出すことができる。
本発明の化合物の調製は、例として、以下の反応スキームによって説明することができる：
スキーム1
Figure 2019521170
 スキーム2
Figure 2019521170
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の障害を予防および治療するために使用することができる。
本発明の化合物は、TASK-1およびTASK-3チャネルの強力かつ選択的な遮断薬であるので、障害および病理過程、特にTASK-1および／またはTASK-3の活性化あるいは活性化したTASK-1および／またはTASK-3に起因する障害および病理過程、ならびにTASK-1および／またはTASK-3に起因する損傷に次ぐ二次的な障害の治療および／または予防に適している。
本発明の目的のために、これは、特に、呼吸障害および睡眠関連呼吸障害、例えば閉塞性睡眠時無呼吸（成人および小児）、単純いびき症、閉塞性いびき（上部気道抵抗症候群、重度のいびき、低呼吸症候群）、中枢性睡眠時無呼吸、混合型睡眠時無呼吸、チェーン・ストークス呼吸、乳児の原発性睡眠時無呼吸、明らかに生命を脅かす事象、医薬品の使用または他の物質の使用の結果としての中枢性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、中枢呼吸ドライブの破壊、乳幼児突然死、原発性肺胞低換気症候群、術後低酸素症および無呼吸、筋肉呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山での適応中の呼吸障害、低酸素症および高炭酸ガス血症を伴う急性および慢性肺疾患、睡眠関連非閉塞性肺胞低換気ならびに先天性中枢性肺胞低換気症候群の群の障害を含む。
本発明の化合物は、さらに、神経変性障害、例えば認知症、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、ウィルソン病、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、タウオパチー、第17染色体に関連する前頭側頭型認知症およびパーキンソン症候群、多系統萎縮症、脊髄小脳失調症、ケネディ型の球脊髄性筋萎縮症、フリードライヒ失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病およびクロイツフェルト・ヤコブ病の変異型、乳児神経軸索ジストロフィー、脳鉄蓄積による神経変性、ユビキチンプロテアソーム系を伴う前頭側頭葉変性ならびにニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症の治療および／または予防に使用することができる。
その上、本発明による化合物は、中枢神経系（CNS）の神経炎症および神経免疫障害、例えば多発性硬化症（散在性脳脊髄炎）、横断性脊髄炎、視神経脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、視神経炎、髄膜炎、脳炎、脱髄性疾患および中枢神経系の炎症性血管変化の治療および／または予防に用いることができる。
さらに、本発明の化合物は、新生物障害、例えば、皮膚癌、乳癌、肺癌、結腸癌および前立腺癌の治療および／または予防に適している。
また、本発明の化合物は、不整脈、例えば心房性および心室性不整脈、伝導障害（第1度〜第3度房室ブロックなど）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサードドポアンツ頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神および房室結節性リエントリ性頻拍の治療および／または予防にも適している。
本発明の化合物を治療および／または予防に使用することができるさらなる心血管障害は、例えば心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、血圧上昇（高血圧）、肺動脈高血圧（PAH）および他の形態の肺高血圧（PH）、腎性高血圧、末梢および心血管障害、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ACS）、自己免疫心障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ボクサー心筋症、動脈瘤、ショック（心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなど）、さらに血栓塞栓障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全、微小および大血管損傷（血管炎）、ならびに例えば血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄もである。
本発明の文脈において、「心不全」という用語は、心不全の急性型と慢性型の両方、およびその具体的なまたは関連する疾患型、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害ならびに拡張期および収縮期心不全を包含する。
本発明の化合物を、さらに間欠性または持続性の特徴を有する種々の重症度の喘息障害（屈折喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬物または塵誘発性喘息）、種々の形態の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、気管支拡張症、肺炎、農夫肺および関連障害、咳および風邪（慢性炎症性咳、医原性咳嗽）、鼻粘膜の炎症（薬物関連鼻炎、血管運動性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症を含む）およびポリープの治療および／または予防に使用することができる。
本発明の化合物は、腎障害、特に腎機能不全および腎不全の治療および／または予防にも適している。本発明の文脈において、「腎機能不全」および「腎不全」という用語は、その急性症状と慢性症状の両方、ならびに根底にあるかまたは関連する腎障害、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症障害、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けされ得る）を包含する。本発明はまた、腎機能不全、例えば、高血圧、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用も包含する。
その上、本発明の化合物は、泌尿生殖系の障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大（BPH）、良性前立腺腫脹（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（LUTS）、神経性過活動膀胱（OAB）、失禁、例えば、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛、ならびに男性および女性の性機能障害の治療および／または予防にも適している。
本発明の化合物はさらに、炎症性障害および自己免疫障害、例えばリウマチ様障害、炎症性眼障害、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺気腫（例えば、タバコ煙によって誘発される肺気腫）、嚢胞性線維症（CF）、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（IBD、クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎、卵管炎および外陰膣炎の治療および／または予防、ならびに例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に肝臓などの内蔵の線維性障害、皮膚科学的線維症および線維性眼障害の治療および／または予防にも適している。本発明の文脈において、「線維性障害」という用語は、特に肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症、腹膜線維症および同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）などの障害を含む。本発明の化合物は、創傷治癒の促進のため、術後の瘢痕を制御するため、例えば緑内障手術の後に、および老化または角化した皮膚のために美容的に同様に使用することができる。
その上、本発明の化合物は、動脈硬化症、脂質代謝障害および脂質異常症（低リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、複合型高脂血症、高コレステロール血症、無βリポタンパク血症、シトステロール血症）、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満、代謝障害（メタボリックシンドローム、高血糖、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、妊娠糖尿病、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および糖尿病続発症、例えば網膜症、腎症および神経障害）、貧血、例えば溶血性貧血、特に異常血色素症、例えば鎌状赤血球貧血およびサラセミア、巨赤芽球性貧血、鉄欠乏性貧血、急性失血による貧血、骨髄癆性貧血および再生不良性貧血、消化管および腹部の障害（舌炎、歯肉炎、歯周炎、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症、下痢、セリアック病、肝炎、肝線維症、肝硬変、膵炎および胆嚢炎）、中枢神経系の障害（脳卒中、てんかん、うつ病）、免疫障害、甲状腺の障害（甲状腺亢進）、皮膚障害（乾癬、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、様々な形態の皮膚炎、角膜炎、気胞症、血管炎、蜂巣炎、脂肪織炎、紅斑性狼瘡、紅斑、リンパ腫、皮膚癌、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン病、瘢痕、疣贅の形成、霜焼け）、炎症性眼障害（サルコイドーシス、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、脈絡膜炎、眼球炎）、ウイルス性疾患（インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびコロナウイルス、例えばHPV、HCMV、HIV、SARSによって引き起こされる）、骨格骨、関節および骨格筋の障害、動脈の炎症性病変（様々な形態の動脈、例えば動脈内膜炎、動脈中膜炎、動脈周囲炎、汎動脈炎、関節リウマチ、変形関節炎、側頭動脈炎、頭部動脈炎、巨細胞動脈炎および肉芽腫性動脈炎、およびホートン症候群、チャーグ・ストラウス症候群および高安動脈炎）、マックル・ウェルズ症候群、菊池病、多発性軟骨炎、硬皮、および炎症性または免疫学的構成要素を有する他の障害、例えば白内障、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁、ハンセン病、セザリー症候群および腫瘍随伴症候群の治療および／または予防、臓器移植後の拒絶反応のため、ならびに創傷治癒および血管新生のため（特に慢性創傷の場合）に使用することができる。
本発明の化合物は、それらの特性プロフィールのために、好ましくは呼吸障害、特に睡眠関連呼吸障害、例えば閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸症、ならびに単純および閉塞性いびきの治療および／または予防、ならびに不整脈の治療および／または予防、ならびに神経変性、神経炎症性および神経免疫障害の治療および／または予防にも適している。
ヒトにおける上述の十分に特徴付けられた疾患はまた、他の哺乳動物においても同等の病因で生じ得るので、そこでも同様に本発明の化合物で治療され得る。
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
「防止」、「予防」および「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題に、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
よって、本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の少なくとも1種を含む医薬品を提供する。
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防するためのプロセスを提供する。
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、1種または複数の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用することができ、ただし、この組合せは望ましくないおよび許容できない副作用をもたらさない。そのため、本発明は、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる薬物とを含む医薬品を提供する。この目的に適した組み合わせ有効成分の好ましい例としては以下が挙げられる：
・呼吸促進剤、例としておよび好ましくは、テオフィリン、ドキサプラム、ニケタミドまたはカフェイン；
・精神刺激薬、例としておよび好ましくは、モダフィニルまたはアルモダフィニル；
・アンフェタミンおよびアンフェタミン誘導体、例としておよび好ましくは、アンフェタミン、メタアンフェタミンまたはメチルフェニデート；
・セロトニン再取り込み阻害剤、例としておよび好ましくは、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、フルボキサミンまたはトラゾドン；
・セロトニン前駆体、例としておよび好ましくは、L−トリプトファン；
・選択的セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例としておよび好ましくは、ベンラファキシンまたはデュロキセチン；
・ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬、例としておよび好ましくは、ミルタザピン；
・選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例としておよび好ましくは、レボキセチン；
・三環系抗うつ薬、例としておよび好ましくは、アミトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン、クロミプラミンまたはデシプラミン；
・アドレナリンα2刺激薬、例としておよび好ましくは、クロニジン；
・GABAアゴニスト、例としておよび好ましくは、バクロフェン；
・アルファ交感神経模倣薬、例としておよび好ましくは、キシロメタゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、テトリゾリンまたはトラマゾリン；
・グルココルチコイド、例としておよび好ましくは、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、チキソコルトールまたはトリアムシノロン；
・カンナビノイド受容体作動薬；
・カルボアンヒドラーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはジクロロフェナミド；
・オピオイドおよびベンゾジアゼピン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくは、フルマゼニル、ナロキソンまたはナルトレキソン；
・コリンエステラーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、フィゾスチグミン、ドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミン；
・N−メチル−D−アスパラギン酸およびグルタミン酸拮抗薬、例としておよび好ましくは、アマンタジン、メマンチンまたはサベルゾール；
・ニコチン受容体作動薬；
・ロイコトリエン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくは、モンテルカストまたはトリペルカスト；
・ドーパミン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくは、ドンペリドン、メトクロプラミドまたはベンズアミド、ブチロフェノンまたはフェノチアジン誘導体；
・食欲抑制薬、例としておよび好ましくは、シブトラミン、トピラマート、フェンテルミン、リパーゼ阻害剤またはカンナビノイド受容体拮抗薬；
・プロトンポンプ阻害剤、例としておよび好ましくは、パントプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾール；
・有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、およびNO吸入；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）および／または環状アデノシン一リン酸（cAMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2、3、4および／または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィルまたはロデナフィルなどのPDE5阻害剤；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）のNOおよびヘム非依存性活性化剤、例えば、特に国際公開第01／19355号パンフレット、国際公開第01／19776号パンフレット、国際公開第01／19778号パンフレット、国際公開第01／19780号パンフレット、国際公開第02／070462号パンフレットおよび国際公開第02／070510号パンフレットに記載される化合物；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）のNO非依存性であるがヘム依存性の刺激薬、例えば特にリオシグアト、ベリシグアトならびに国際公開第00／06568号パンフレット、国際公開第00／06569号パンフレット、国際公開第02／42301号パンフレット、国際公開第03／095451号パンフレット、国際公開第2011／147809号パンフレット、国際公開第2012／004258号パンフレット、国際公開第2012／028647号パンフレットおよび国際公開第2012／059549号パンフレットに記載される化合物；
・プロスタサイクリン類似体およびIP受容体作動薬、例としておよび好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールまたはセレキシパグ；
・エンドセリン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタン；
・ヒト好中球エラスターゼ（HNE）を阻害する化合物、例としておよび好ましくは、シベレスタットまたはDX−890（reltran）；
・細胞外マトリックスの分解および改変を阻害する化合物、例としておよび好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の阻害剤、特にストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグレカナーゼ（この文脈では特にMMP−1、MMP−3、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11およびMMP−13）およびメタロエラスターゼ（MMP−12）の阻害剤；
・セロトニンのその受容体への結合を遮断する化合物、例としておよび好ましくは、5−HT2B受容体の拮抗薬、例えばPRX−08066；
・成長因子、サイトカインおよびケモカインのアンタゴニスト、例としておよび好ましくは、TGF−β、CTGF、IL−1、IL−4、IL−5、IL−6、IL−8、IL−13およびインテグリンのアンタゴニスト；
・Rhoキナーゼ阻害化合物、例としておよび好ましくは、ファスジル、Y−27632、SLx−2119、BF−66851、BF−66852、BF−66853、KI−23095またはBA−1049；
・心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例としておよび好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・例としておよび好ましくは、キナーゼ阻害剤の群の、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤の群のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例としておよび好ましくは、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマクサニブまたはタンデュチニブ；
・例としておよび好ましくは、β−アドレナリン受容体の吸入または全身投与アゴニストの群、および吸入投与される抗ムスカリン作動性物質の群の、例えば慢性閉塞性肺疾患（COPD）または気管支喘息の治療に使用される抗閉塞剤；
・例としておよび好ましくは、全身または吸入投与されるコルチコステロイドの群の抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤および／または細胞傷害剤、ならびにフマル酸ジメチル、フィンゴリモド、酢酸グラチラマー、β−インターフェロン、ナタリズマブ、テリフルノミド、ミトキサントロノン、免疫グロブリン、アセチルシステイン、モンテルカスト、トリペルカスト、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシカルバミド、アジスロマイシン、インターフェロン−γ、ピルフェニドンまたはエタネルセプト；
・抗線維化剤、例としておよび好ましくは、リゾホスファチジン酸受容体1（LPA−1）アンタゴニスト、CTGF阻害剤、IL−4アンタゴニスト、IL−13アンタゴニスト、TGF−βアンタゴニストまたはピルフェニドン；
・例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤および線維素溶解促進性物質の群の抗血栓剤；
・例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬および利尿薬の群の降圧有効成分；および／または
・例としておよび好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤の群の脂質代謝を変化させる有効成分、例としておよび好ましくはHMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（a）アンタゴニスト。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、βアドレナリン受容体アゴニスト、例としておよび好ましくは、アルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、ホルモテロール、レプロテロール、サルブタモールまたはサルメテロールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、抗ムスカリン作動性物質、例としておよび好ましくは、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウムまたは臭化オキシトロピウムと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、副腎皮質ステロイド、例としておよび好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフルチカゾンと組み合わせて投与する。
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤および線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、DU−176b、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
降圧薬は、好ましくはカルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、および利尿薬の群の化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤（好ましい例はロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンである）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、エンドセリン拮抗剤、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、利尿剤、例としておよび好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロリドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。
脂質代謝調節因子は、好ましくはCETP阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（a）拮抗薬の群の化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、トルセトラピブ（CP−529 414）、JJT−705またはCETPワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、甲状腺受容体作動薬、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3,5,3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARδ作動薬、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
本発明の化合物と、呼吸促進剤、精神刺激薬、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性および三環系抗うつ薬、sGC刺激薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤および細胞傷害性薬物からなる群から選択される1種または複数のさらなる有効成分の組合せが特に好ましい。
必要であれば、本発明の物質を、不要な許容できない副作用をもたらさない限り、1種または複数の医療技術装置または助剤の使用と併せて使用することもできる。このような組合せ適用に適した医療装置および助剤は、例としておよび好ましくは：
・陽圧気道換気用装置、例としておよび好ましくは、CPAP（持続的気道陽圧）装置、BiPAP（バイレベル気道陽圧）装置およびIPPV（間欠的陽圧換気）装置；
・舌下神経の神経刺激器；
・口腔内補助具、例としておよび好ましくは、突出装具；
・鼻用使い捨てバルブ；
・鼻用ステント
である。
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適した賦形剤と共に少なくとも1種の本発明の化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。
本発明の化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、肺内（吸入）、経鼻、鼻腔内、咽頭、舌、舌下、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
本発明の化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明の化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明の化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
非経口投与は、吸収ステップを迂回することができる（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内で行われる）または吸収を含むことができる（例えば、吸入、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内で行われる）。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が含まれる。
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザー、計量エアゾールを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、喉スプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
経口、静脈内、鼻腔内および咽頭投与が好ましい。
一実施形態では、投与は鼻腔内経路による。一実施形態では、鼻腔内投与は点鼻薬または鼻スプレーを用いて行われる。一実施形態によると、鼻腔内投与は鼻スプレーを用いて行われる。
本発明の化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の方法で不活性の非毒性の薬剤的に適した賦形剤と混合することにより達成することができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0.001〜1mg／kg、好ましくは約0.01〜0.5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、投与量は約0.01〜100mg／kg、好ましくは約0.01〜20mg／kg、最も好ましくは0.1〜10mg／kg体重である。
一実施形態では、鼻腔内投与の場合の投与量は約0.1μg〜500μg／日である。さらなる実施形態では、鼻腔内投与の場合の投与量は約1μg〜250μg／日である。さらなる実施形態では、鼻腔内投与の場合の投与量は約1μg〜120μg／日である。さらなる実施形態では、約0.1μg〜500μg／日、または約1μg〜250μg／日、または約1μg〜120μg／日の用量は、就寝前に鼻腔内経路で1日1回投与される。一実施形態では、約0.1μg〜500μg／日、または約1μg〜250μg／日、または約1μg〜120μg／日の用量は、各鼻孔に半量ずつ1日1回投与される。一実施形態では、約0.1μg〜500μg／日、または約1μg〜250μg／日、または約1μg〜120μg／日の用量は、就寝前に各鼻孔に半量ずつ1日1回投与される。
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で間に合わせることで十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多くの量を投与する場合は、それを1日に数回の個別の用量に分割することが得策であり得る。
本発明はさらに、TASK-1および／またはTASK-3遮断特性を有する化合物を発見する方法であって、少なくとも1種の化合物を以下からなる群から選択される少なくとも1つのアッセイに供するステップを含む方法に関する：
・TASK-1またはTASK-3チャネルのK＋伝導性に関する阻害濃度（IC50）の決定
・ウォッシュアウト率（washout rate）の決定
および
・最大可能バイオアベイラビリティの決定。
ウォッシュアウト率は、B−4節の説明に従って、2電極電圧クランプ法を介してTASK-1発現アフリカツメガエル（Xenopus laevis）卵母細胞の電気生理学的分析によって測定される、TASK-1チャネルからの本発明による化合物のウォッシュアウト（washout、洗い出し）（% h-1）として定義される。
化合物の最大可能バイオアベイラビリティは、その肝抽出率（hepatic extraction rate）に基づいて決定され、これは、肝細胞を用いたインビトロクリアランスアッセイにおける出発化合物の分解によって決定される。この計算は、いわゆる「well-stirred（十分に攪拌された）モデル」を介して行われる。ここでは、肝臓内の3つ全ての水性系（血液、間質液および細胞間液）が完全に攪拌されており、1つの区画として説明することができると仮定される。このモデルでは、分配が受動拡散によってのみ行われる。簡易化スクリーニングモデルでは、物質のタンパク質結合は無視される。化合物の濃度は排出によって、この場合は化合物の分解によって低下する。こうして決定された最大可能バイオアベイラビリティはしばしば「Fmax well-stirred」とも呼ばれる。最大可能バイオアベイラビリティを決定するためのプロトコルは、例えば、Rowland＆Tozer、Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics、第4版、付録E、705頁以降に開示されている。
本発明の文脈において、驚くべきことに、請求されるアッセイの特定の組み合わせを使用して、以下のプロファイルに即した化合物のプールから閉塞性睡眠時無呼吸の予防および／または治療に適した化合物を見出すことができることが分かった：
・十分な効能
・十分に長い作用持続時間
・経鼻投与への適合性
および
・標的に結合していない化合物の高いクリアランス速度。
閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は上気道の筋肉活動の低下によって引き起こされる。オトガイ舌筋（舌根部の筋肉）は上気道の拡張筋の中で最も重要であり、上気道の虚脱に対抗するために、上気道の陰圧によって反射のように活性化される。咽頭内および上気道内の圧受容性神経終末／機械受容器は、呼吸周期中の上気道内の減圧の開始を認識する。機械受容器からのこのフィードバックが、上気道における拡張筋反応の大部分を担う。
K2P3.1とも呼ばれるTASK-1、およびK2P9.1とも呼ばれるTASK-3は、2つの孔形成Pドメインを有するカリウムチャネルタンパク質のスーパーファミリーのメンバーである。TASK-1およびTASK-3は、静止電位を安定化し、活動電位の再分極を加速させるバックグラウンドカリウム電流を媒介する。適切な化合物によるTASK-1および／またはTASK-3の遮断は、上気道の機械受容器の感作をもたらし、それが今度は、オトガイ舌筋を活性化し、上気道の虚脱を防ぐ。
適切な化合物の経鼻投与は、この作用機序への最も迅速なアクセスを可能にする。したがって、経鼻投与は、本発明によると、TASK-1および／またはTASK-3遮断特性を有する化合物の好ましい投与様式である。
さらに、閉塞性睡眠時無呼吸は睡眠の全期間にわたって起こり得る状態である。本発明者らは、患者コンプライアンスを高めるために、長期間の睡眠相にわたっても患者をOSAから保護するために、長い作用持続時間を有する化合物を見出すことが望ましいことを見出した。このような長い作用持続時間は、例えば、TASK-1および／またはTASK-3チャネルからの当の化合物の低い解離速度（Koff）によって達成することができる。Koff値に対する相関として、ウォッシュアウト率を本発明において決定した。
さらに、本発明者らは、経鼻投与が十分な濃度の化合物を標的組織に導入するのに基本的に適しているが、この投与様式はまた、1つまたは複数の標的チャネルに結合していない分子が関連する程度に全身利用可能になるのを防ぎ、全身性副作用を起こりにくくすることも認識した。このため、本発明者らは、標的に結合していない化合物の分子の高いクリアランス速度が有利であることを見出した。
本発明のアッセイの組み合わせは、上記の特定の要件プロファイルを満たす化合物を見つけるのに適している。このアッセイの組み合わせは先行技術によって示唆されていない。さらに、作用持続時間が長く、同時に高いクリアランス速度を有する化合物を探すことは、2つの特性が互いに矛盾するので困難な作業である。医薬品が長い作用持続時間または高いクリアランス速度のいずれかを有することができると決めてかかるのが当然である。しかしながら、本発明者らは、本発明によるアッセイの組み合わせを用いて、長い局所作用持続時間と高い全身クリアランス速度とを組み合わせることに初めて成功した。依然として血流中にある化合物の未結合分子は排泄される、または例えば肝臓で代謝される。
一実施形態では、化合物が、以下からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるアッセイに供される：
・脳／血漿濃度比Cbr／Cpの決定、
・cLogD［pH7.5］および／またはcLogPおよび／またはtPSAの決定。
中枢性副作用が起こりそうにないようにするために、脳内の未結合濃度が最小限であるべきである。その決定のために、脳および血漿中の総濃度を最初に決定し、脳および血漿中の遊離画分を用いて未結合濃度を確かめ（透析）、Cbr／Cpをこのようにして計算する。最終的に、中枢性副作用を安全性薬理学で検出する。
分配係数logPおよび分配係数logDは、平衡における2つの不混和相の混合物中の化合物の濃度比を記載する。したがって、この比は、これら2つの相における化合物の溶解度の差の尺度である。水がしばしば相の一つであり、第二相は1−オクタノールなどの疎水性溶媒である。LogPは非帯電形態の所与の化合物に関連する一方、logDは、場合により、規定のpHにおける、化合物の全ての非帯電形態および帯電形態を考慮に入れる。帯電形態は疎水性相にほとんど入ることがないので、それが化合物の電荷に影響を与えると、pHと共に分布が変化する。化合物が帯電していないpH範囲では、logD＝logPである。かなりの割合の化合物が帯電形態であるpH範囲では、logDはlogP、pHおよびpKaの関数になる。LogDは以下のように表すことができる：
logD＝logP−log（1＋10（pH−pKa））
したがって、両方の値は、求められている化合物の疎水性の尺度を与え、これが、例えば細胞膜中の化合物の保持時間に影響を及ぼす。
cLogDおよびcLogPは、それぞれ、それぞれの分子フラグメントの増分寄与に基づいて事前計算されたlogDおよびlogP値である。
「tPSA」という表現は、トポロジカル極性表面積を指し、分子中の全極性原子の総表面積の尺度である。tPSAは、化合物が細胞膜を通過する能力を決定するために頻繁に使用されるパラメータである。これは一般的にÅ2で報告される。高いtPSAを有する化合物は、細胞膜を通る透過性が低い傾向がある。
さらなる実施形態では、化合物が以下からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるアッセイに供される：
・他のK＋チャネルに関するTASK-1および／またはTASK-3の選択性の決定、
・受動的見かけ透過率（cPAPP, passive）の決定、
・血液クリアランス（CLblood）の決定。
受動的見かけ透過率は、化合物のインビボ吸収の尺度である。
TASK-1および／またはTASK-3遮断特性ならびに経鼻投与への適合性を有する化合物を製造する方法であって、
・化合物のライブラリを作製および／または準備する工程と、
・上記アッセイの1つまたは複数においてこのライブラリーの少なくとも1種の化合物を試験する工程と、
・この工程の後に少なくとも1種の化合物を単離する工程と、
場合により
・少なくとも1種の化合物を経鼻投与に適した医薬製剤に変換する工程と
を含む方法も考えられる。
この方法の一実施形態では、化合物が以下の群に固定された条件のうちの少なくとも1つを満たさなければならない：
a）TASK-1またはTASK-3チャネルのK＋伝導性に関する阻害濃度（IC50）が、TASK-1 cRNAまたはTASK-3 cRNAを注入したアフリカツメガエル卵母細胞において、2電極電圧クランプ法（TEVC）によって測定すると200nM以下である；
b）ウォッシュアウト率が、TASK-1 cRNAまたはTASK-3 cRNAを注入したアフリカツメガエル卵母細胞において、2電極電圧クランプ法（TEVC）によって測定すると50% h-1以下である；
c）最大可能バイオアベイラビリティ（「Fmax well-stirred」）が、本明細書に記載される肝細胞インビトロクリアランス試験によって測定すると40％以下である；
d）脳／血漿濃度比Cbr／Cpが、ラットへの化合物の経鼻および／または静脈内投与ならびにその後の処理血漿および脳組織試料のLC−MS／MS分析後に測定すると1以下である；
e）cLogD［pH 7.5］が2.5以上5以下である；
f）cLogPが1以上5以下である；
g）tPSAが25Å2以上100Å2以下である；
h）TASK-1またはTASK-3チャネルのK＋伝導性に関する阻害濃度（IC50）が、アフリカツメガエル卵母細胞において、2電極電圧クランプ法（TEVC）によって測定すると、心臓hERG K＋チャネルに関する濃度より少なくとも103倍低い（これは、TASK-1および／またはTASK-3チャネルに有利な化合物の高い選択性をもたらす）；
i）cPAPP, passiveが、見かけ透過率（PAPP）の決定に基づいてCaco-2細胞で測定すると100以上である；
j）血液クリアランス（CLblood）が種特異的肝臓灌流の60％以上である；
k）経口バイオアベイラビリティーが、AUCstandard（経口投与）／AUCstandard（静脈内投与）の商として表される40％以下である。
アフリカツメガエル卵母細胞における2電極電圧クランプ法（TEVC）測定に関する方法を、実験B−4に記載する。これは、Decherら、FEBS Lett. 492、84〜89（2001）およびStuhmer, Methods Enzymol. 207, 319〜339（1992）の方法を使用する。
cLogPおよびcLogDの決定は、本発明によると、例えば、CommerおよびTam, 「Lipophilicity Profiles：Theory and Measurement」, in：Testa, van de Waterbed, Folkers＆Guy, Pharmacokinetic Optimization in Drug Research：Biological, Physicochemical and Computational Strategies, Weinheim, Wiley−VCH, 275〜304頁に記載される標準的な方法によって行われる。tPSA値の計算のために本発明により使用される方法は、Ertlら, J. Med. Chem. 43, 3714〜3717（2000）に記載される。この方法は、分子の極性成分の表面寄与についての表にした文献値の合計に基づいている。
見かけ透過率（PAPP）は、例えば、ArturssonおよびKarlsson, Biochem. Biophys. Res. Commun. 175（3）, 880〜885（1991）に従って決定される。この方法における計算から輸送体の影響を排除するために、頂端側から基底側へと基底側から頂端側への両方の見かけ透過率を決定する。値を加算し、2で割る。
経口バイオアベイラビリティの計算に使用されるパラメータAUCstandard（経口投与）およびAUCstandard（静脈内投与）は、標準的な方法によって決定される。種特異的肝臓灌流における血液クリアランス（CLblood）（％）の決定は、本発明によると、例えば、Rowland＆Tozer, Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 第4版に記載される標準的なPK法によって、静脈内物質を用いた一般的な慣用的なインビボ試験によって行われる。
さらなる実施形態では、化合物が閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）またはそれに関連する1つもしくは複数の症状の予防または治療に適していると考えられる。
さらなる実施形態では、化合物が経鼻投与に適していると考えられる。
さらなる実施形態では、化合物がOSAのブタモデルにおいて上気道虚脱の阻害をもたらすと考えられる。
さらなる実施形態では、0. 3μg〜300μgの化合物の鼻腔内投与後のOSAブタモデルにおける上気道虚脱の阻害の持続時間が、100cmの水柱の減圧で測定すると、240分超となると考えられる。
本発明はまた、上記のスクリーニング方法によって得ることができるTASK-1および／またはTASK-3遮断特性を有する化合物を提供する。
一実施形態では、化合物が、以下の群から選択される少なくとも1つの機能的特徴を有すると考えられる：
a）TASK-1またはTASK-3チャネルのK＋伝導性に関する阻害濃度（IC50）が200nM以下である；
b）ウォッシュアウト率が50% h-1以下である；
c）最大可能バイオアベイラビリティ（「Fmax well-stirred」）が40％以下である。
さらなる実施形態では、化合物が、特に特徴d）〜k）から選択される、上述のさらなる特徴の少なくとも1つを有すると考えられる。
さらなる実施形態では、化合物が（イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル）メチル−置換ジアザヘテロ二環式化合物であると考えられる。
一実施形態では、欧州特許出願第15199270.8号および欧州特許出願第15199268.2号に開示される化合物が含まれない。
本方法または化合物の一実施形態では、化合物のウォッシュアウト率が、好ましくは40% h-1以下、より好ましくは30% h-1以下、最も好ましくは20% h-1以下である。
本発明はまた、TASK-1および／またはTASK-3との相互作用について上記の記載による化合物と競合する化合物を提供する。「相互作用」という用語は、以下からなる群の少なくとも1つの特徴に関する：
・TASK-1またはTASK-3チャネルのK＋伝導性の低下
・TASK-1および／またはTASK-3の1つまたは複数のエピトープおよび／またはドメインへの結合。
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
A．実施例
略語および頭字語：
abs. 無水
Ac アセチル
aq. 水性、水溶液
Boc tert−ブトキシカルボニル
br. ブロードな（NMRシグナルにおける）
Ex. 実施例
Bu ブチル
c 濃度
cat. 触媒的
CI 化学イオン化（MSにおける）
d 二重項（NMRにおける）
d 日
DCI 直接化学イオン化（MSにおける）
dd 二重項の二重項（NMRにおける）
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dq 四重項の二重項（NMR中）
dt 三重項の二重項（NMRにおける）
EI 電子衝突イオン化（MSにおける）
eq. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化（MSにおける）
Et エチル
h 時間
HATU O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高圧、高速液体クロマトグラフィー
iPr イソプロピル
conc. 濃縮された（溶液の場合）
LC 液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー結合質量分析
Lit. 文献（参考文献）
m 多重項（NMRにおける）
Me メチル
min 分
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴分光法
Ph フェニル
Pr プロピル
q 四重項（NMRにおける）
quant. 定量的（化学的収率における）
RP 逆相（HPLCにおける）
RT 室温
Rt 保持時間（HPLC、LC−MSにおける）
s 一重項（NMRにおける）
t 三重項（NMRにおける）
tBu tert−ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UV 紫外分光法
v／v （溶液の）体積対体積の比
LC−MSおよびHPLC法：
方法1（LC−MS）：
機器：Waters Acquity SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50mm×1mm；溶離液A：水1l＋99％ギ酸0.25ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0.25ml；勾配：0.0分90％A→1.2分5％A→2.0分5％A；温度：50℃；流量：0.40ml／分；UV検出：208〜400nm。
方法2（LC−MS）：
MS機器：Thermo Scientific FT−MS；UHPLC機器：Thermo Scientific UltiMate 3000；カラム：Waters、HSS T3 C18 1.8μm、75mm×2.1mm；溶離液A：水1l＋0.01％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル1l＋0.01％ギ酸；勾配：0.0分10％B→2.5分95％B→3.5分95％B；温度：50℃；流量：0.90ml／分；UV検出：210nm／最適積分路210〜300nm。
方法3（LC−MS）：
MS機器：Waters Micromass QM；HPLC機器：Agilent 1100シリーズ；カラム：Agilent ZORBAX Extend−C18 3.5μm、50mm×3.0mm；溶離液A：水1l＋0.01molの炭酸アンモニウム、溶離液B：アセトニトリル1l；勾配：0.0分98％A→0.2分98％A→3.0分5％A→4.5分5％A；温度：40℃；流量：1.75ml／分；UV検出：210nm。
方法4（LC−MS）：
MS機器：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC機器Waters UPLC Acquity；カラム：Waters BEH C18 1.7μm、50mm×2.1mm；溶離液A：水1l＋0.01molのギ酸アンモニウム、溶離液B：アセトニトリル1l；勾配：0.0分95％A→0.1分95％A→2.0分15％A→2.5分15％A→2.51分10％A→3.0分10％A；温度：40℃；流量：0.5ml／分；UV検出：210nm。
方法5（LC−MS）：
機器：Agilent MS Quad 6150＋HPLC：Agilent 1290；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50mm×2.1mm；溶離液A：水1l＋99％ギ酸0.25ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0.25ml；勾配：0.0分90％A→0.3分90％A→1.7分5％A→3.0分5％A；流量：1.20ml／分；温度：50℃；UV検出：205〜305nm。
方法6（分取HPLC）：
装置：Abimed Gilson 305；カラム：Reprosil C18 10μm、250mm×30mm；溶離液A：水、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜3分10％B、3〜27分10％B→95％B、27〜34.5分95％B、34.5〜35.5分95％B→10％B、35.5〜36.5分10％B；流量：50ml／分；室温；UV検出：210nm。
方法7（LC−MS）：
MS機器：Waters SQD；HPLC機器：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB−Aq（Agilent）、50mm×2.1mm、1.8μm；溶離液A：水＋0.025％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル＋0.025％ギ酸；勾配：0.0分98％A−0.9分25％A→1.0分5％A→1.4分5％A→1.41分98％A→1.5分98％A；オーブン：40℃；流量：0.60ml／分；UV検出：DAD、210nm。
さらなる詳細：
以下の1H NMRシグナルのカップリングパターンの説明は、当のシグナルの視覚的外観によって導かれ、必ずしも厳密で物理的に正しい解釈に対応するものではない。一般に、明言される化学シフトは当のシグナルの中心を指す；ブロードな多重項の場合、一般に間隔を与える。
融点および融点範囲は、明言する場合、未修正である。
粉砕、撹拌または再結晶化によって反応生成物を得た場合、クロマトグラフィーによりそれぞれの母液からさらなる量の生成物を単離することがしばしば可能であった。しかしながら、このステップで全収率の大部分が単離されない限り、このクロマトグラフィーの記載は以下では省く。
その調製が以下で明示的に記載されていない全ての反応物質または試薬は、一般的に利用可能な供給業者から商業的に購入した。同様にその調製が以下で記載されておらず、商業的に入手可能でなく一般的に利用可能でない供給業者から得た全ての他の反応物質または試薬については、その調製が記載されている公開参考文献を参照する。
出発化合物および中間体：
実施例1A
2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン
Figure 2019521170
 2−ブロモ−1−（4−クロロフェニル）エタノン20g（85.65mmol）およびピリジン−2−アミン8.87g（94.22mmol）のエタノール200ml中溶液に、炭酸水素ナトリウム10.95g（130mmol）を添加し、混合物を80℃で5時間撹拌した。次いで、混合物を最初に室温に冷却し、次いで0℃（氷浴）に冷却した。得られた沈殿を濾別し、エタノール／水混合物（2：1）で繰り返し洗浄した。次いで、固体を40℃で一晩減圧下で乾燥した。標的生成物19.8gが得られ、これをさらに精製することなくその後の反応に使用した。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：6.87−6.94（m, 1H）, 7.23−7.29（m, 1H）, 7.50（d, 2H）, 7.58（d, 1H）, 7.99（d, 2H）, 8.43（s, 1H）, 8.53（d, 1H）.
LC−MS（方法1）：Rt＝0.58分；m／z＝229／231（M＋H）＋.
実施例2A
2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン
Figure 2019521170
 1−（5−クロロピリジン−2−イル）エタノン5g（32.14mmol）、ピリジン−2−アミン6.96g（73.92mmol）およびヨウ素9.79g（38.56mmol）を120℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、水15mlおよび水酸化ナトリウム1.93g（48mmol）を添加し、次いで、反応混合物を100℃でさらに1時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、得られた沈殿を濾別し、水で繰り返し洗浄した。固体をシクロヘキサン／酢酸エチル（1：1）に溶解し、シリカゲルを添加し、混合物を再び濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）によって精製した。標的化合物4.32g（18.81mmol、理論値の59％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：6.95（t, 1H）, 7.30（t, 1H）, 7.61（d, 1H）, 8.00（dd, 1H）, 8.12（d, 1H）, 8.50（s, 1H）, 8.59（d, 1H）, 8.65（d, 1H）.
LC−MS（方法1）：Rt＝0.50分；m／z＝230／232（M＋H）＋.
実施例3A
2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン
Figure 2019521170
 1−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）エタノン［CAS登録番号80394−97−4］5g（30.63mmol）、ピリジン−2−アミン6.63g（70.46mmol）およびヨウ素9.33g（36.76mmol）を120℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、水50mlおよび1M水酸化ナトリウム溶液46ml（46mmol）を添加し、次いで、反応混合物を100℃でさらに1時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、その過程で、油性液体が分離した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を除去した。後者を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濃縮した。得られた油を中性アルミナを用いたクロマトグラフィー精製（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）に供した。こうして得られた物質を、シリカゲル上での2回のカラムクロマトグラフィー実行（Biotage SNAPカートリッジKP−NHカラム；溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル1：2）よってさらに精製した。標的化合物1.62g（6.83mmol、理論値の22％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.27（d, 6H）, 2.98−3.12（m, 1H）, 6.91（t, 1H）, 7.27（t, 1H）, 7.35（d, 1H）, 7.60（d, 1H）, 8.22（dd, 1H）, 8.45（s, 1H）, 8.54（dd, 1H）, 9.06（d, 1H）.
LC−MS（方法2）：Rt＝0.86分；m／z＝238（M＋H）＋.
実施例1Aと同様に、以下の化合物を各例で明示される反応物質から調製した：
Figure 2019521170
実施例6A
2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルバルデヒド
Figure 2019521170
 DMF300mlを0℃に冷却した。次いで、オキシ塩化リン44ml（470.08mmol）をゆっくり滴加した。次いで、反応溶液を室温にゆっくり加温し、この温度でさらに1時間撹拌した。次いで、2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン43g（188.03mmol）を少量ずつ添加した。添加中、反応溶液を35℃に加温した。添加が終了した後、反応混合物を80℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を氷水3lにゆっくり添加した。得られた固体を吸引濾別し、水で繰り返し洗浄し、40℃の高真空乾燥キャビネット中で一晩乾燥させた。標的生成物39.6g（154.27mmol、理論値の82％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：7.37（t, 1H）, 7.63（d, 2H）, 7.78（t, 1H）, 7.90−7.99（m, 3H）, 9.58（d, 1H）, 10.02（s, 1H）.
LC−MS（方法1）：Rt＝0.97分；m／z＝257／259（M＋H）＋.
実施例7A
2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルバルデヒド
Figure 2019521170
 DMF80mlを0℃に冷却した。次いで、オキシ塩化リン4.4ml（47.02mmol）をゆっくり滴加した。次いで、反応溶液を室温にゆっくり加温し、この温度でさらに1時間撹拌した。次いで、2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン4.32g（18.81mmol）を少量ずつ添加した。添加が終了したら、反応混合物を80℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を氷水に徐々に添加した。酢酸エチルを添加し、十分に振盪した後、有機相を除去した。後者を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル2：1）によって精製した。標的化合物4.46g（17.31mmol、理論値の92％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：7.36（td, 1H）, 7.76（ddd, 1H）, 7.94（d, 1H）, 8.15（dd, 1H）, 8.35（d, 1H）, 8.81（d, 1H）, 9.60（d, 1H）, 10.87（s, 1H）.
LC−MS（方法1）：Rt＝0.92分；m／z＝258／260（M＋H）＋.
実施例8A
2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルバルデヒド
Figure 2019521170
 DMF20mlを0℃に冷却した。次いで、オキシ塩化リン1.6ml（17.07mmol）をゆっくり滴加した。次いで、反応溶液を室温にゆっくり加温し、この温度でさらに1時間撹拌した。次いで、2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン1.62g（6.83mmol）を添加した。添加が終了したら、反応混合物を80℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を氷水に徐々に添加した。撹拌しながら、1M水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、溶液のpHをpH1からpH4に徐々に調整した。次いで、溶液を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジKP−NHカラム；溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）によって精製した。このようにして、標的化合物の2つの画分、画分1：850mg（純粋）、画分2：640mg（まだ汚染されている）を単離した。後者の画分を同じクロマトグラフィー条件下でもう一度精製し、それによって純粋な標的化合物さらに350mgが得られた。標的化合物合計1.20g（4.52mmol、理論値の66％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.37分；m／z＝266（M＋H）＋.
実施例6Aと同様に、以下の化合物を各例で明示される反応物質から調製した：
Figure 2019521170
実施例11A
2−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（エナンチオマー1）
Figure 2019521170
 tert−ブチル5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（エナンチオマー1）2.64g（5.83mmol）に、撹拌しながら、ジオキサン中4M塩化水素溶液14.6mlを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下40℃で乾燥させた。固体物質3.55gが得られ、これをさらに精製することなくその後の反応に使用した。
LC−MS（方法5）：Rt＝0.44分；m／z＝353／355（M＋H）＋.
実施例12A
2−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（エナンチオマー1）
Figure 2019521170
 tert−ブチル5−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（エナンチオマー1）450mg（0.99mmol）に、攪拌しながら、ジオキサン中4M塩化水素溶液1.49mlおよびジオキサンさらに5mlを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下40℃で乾燥させた。固体物質464mgが得られ、これをさらに精製することなくその後の反応に使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.70分；m／z＝354（M＋H）＋.
実施例13A
2−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（ラセミ体）
Figure 2019521170
 tert−ブチル5−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（ラセミ体）820mg（1.78mmol）に、攪拌しながら、ジオキサン中4M塩化水素溶液4.44mlおよびジオキサンさらに10mlを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下40℃で乾燥させた。固体物質883mgが得られ、これをさらに精製することなくその後の反応に使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.40分；m／z＝362（M＋H）＋.
実施例14A
7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン二塩酸塩
Figure 2019521170
 tert−ブチル7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−9−カルボキシレート1.87g（3.99mmol）に、撹拌しながら、ジオキサン中4M塩化水素溶液10mlを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下40℃で乾燥させた。固体物質1.99gが得られ、これをさらに精製することなくその後の反応に使用した。
LC−MS（方法4）：Rt＝1.30分；m／z＝369／371（M＋H）＋.
実施例11A〜14Aと同様に、以下の化合物を各例で明示される反応物質から調製した：
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
実施例32A
2−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（エナンチオマー1）
Figure 2019521170
 tert−ブチル5−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（エナンチオマー1）1090mg（2.36mmol）に、攪拌しながら、ジオキサン中4M塩化水素溶液8.86mlおよびジオキサンさらに10mlを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下40℃で乾燥させた。固体物質1195mgが得られ、これをさらに精製することなくその後の反応に使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.61分；m／z＝362（M＋H）＋.
実施例33A
2−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（エナンチオマー2）
Figure 2019521170
 tert−ブチル5−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（エナンチオマー2）1010mg（2.19mmol）に、攪拌しながら、ジオキサン中4M塩化水素溶液8.86mlを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下40℃で乾燥させた。固体物質1050mgが得られ、これをさらに精製することなくその後の反応に使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.63分；m／z＝362（M＋H）＋.
発明実施例：
実施例1
tert−ブチル5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 2019521170
 アルゴン下および室温で、2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルバルデヒド5g（19.48mmol）をTHF100mlに溶解し、tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（ラセミ体）8.27g（38.96mmol）および酢酸2.23ml（38.96mmol）を添加した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド6.19g（29.22mmol）を少しずつ添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水を徐々に慎重に滴加し（注意：ガスの発生）、次いで、酢酸エチルを添加した。得られた有機相を除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルに適用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）によって精製した。標的化合物6.58g（13.70mmol、理論値の70％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.36（2 s, 9H）, 1.43−1.54（m, 1H）, 1.57−1.73（m, 2H）, 1.79−1.89（m, 1H）, 2.61−2.78（m, 3H）, 3.13（br.t, 1H）, 3.50（br.t, 1H）, 3.81（br.d, 1H）, 4.16−4.27（m, 2H）, 6.97（t, 1H）, 7.31（t, 1H）, 7.52（d, 2H）, 7.59（d, 1H）, 7.82−7.90（m, 2H）, 8.57（d, 1H）.
LC−MS（方法2）：Rt＝1.50分；m／z＝453／455（M＋H）＋.
実施例2
tert−ブチル5−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 2019521170
 アルゴン下および室温で、2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルバルデヒド1.1g（4.27mmol）をTHF35mlに溶解し、tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（ラセミ体）1.36g（6.40mmol）および酢酸0.49ml（8.54mmol）を添加した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド1.36g（6.40mmol）を少しずつ添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水を徐々に慎重に滴加し（注意：ガスの発生）、次いで、酢酸エチルを添加した。得られた有機相を除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジKP−NHカラム；溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）によって精製した。標的化合物1.57g（3.46mmol、理論値の81％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.39（2 s, 9H）, 1.44−1.58（m, 1H）, 1.70（br.t, 2H）, 1.85−2.01（m, 1H）, 2.70（br.s, 0.5H）, 2.78（br.s, 0.5H）, 2.82−2.96（m, 2H）, 3.14（br.d, 1H）, 3.63（br.dd, 1H）, 3.81（br.s, 0.5H）, 3.87（br.s, 0.5H）, 4.55−4.71（m, 2H）, 6.99（t, 1H）, 7.35（t, 1H）, 7.62（d, 1H）, 8.01（br.d, 1H）, 8.21（d, 1H）, 8.48（d, 1H）, 8.63（dd, 1H）.
LC−MS（方法2）：Rt＝1.27分；m／z＝454／456（M＋H）＋.
実施例3
tert−ブチル5−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（ラセミ体）
Figure 2019521170
 アルゴン下および室温で、2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルバルデヒド670mg（2.53mmol）をTHF15mlに溶解し、tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（ラセミ体）643mg（3.03mmol）および酢酸0.29ml（5.05mmol）を添加した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド803mg（3.79mmol）を少しずつ添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水を徐々に慎重に滴加し（注意：ガスの発生）、次いで、酢酸エチルを添加した。得られた有機相を除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解し、濾過した。得られた濾液を再び濃縮乾固した。こうして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジKP−NHカラム；溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）によって精製した。標的化合物720mg（1.56mmol、理論値の62％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.28（d, 6H）, 1.36（2 s, 9H）, 1.43−1.55（m, 1H）, 1.57−1.75（m, 2H）, 1.78−1.91（m, 1H）, 2.65−2.82（m, 3H）, 3.01−3.19（m, 2H）, 3.53（dd, 1H）, 3.81（br.d, 1H）, 4.17−4.28（m, 2H）, 6.98（t, 1H）, 7.31（t, 1H）, 7.38（d, 1H）, 7.61（d, 1H）, 8.13（dt, 1H）, 8.58（d, 1H）, 8.92（dd, 1H）.
LC−MS（方法2）：Rt＝1.41分；m／z＝462（M＋H）＋.
実施例4
tert−ブチル7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−9−カルボキシレート
Figure 2019521170
 アルゴン下および室温で、2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−カルバルデヒド1.406g（5.48mmol）をTHF25mlに溶解し、tert−ブチル3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−9−カルボキシレート1.5g（6.57mmol）および酢酸0.63ml（10.95mmol）を添加した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド1.74g（8.21mmol）を少しずつ添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水を徐々に慎重に滴加し（注意：ガスの発生）、次いで、酢酸エチルを添加した。得られた有機相を除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジKP−NHカラム；溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）によって精製した。標的化合物1.87g（3.99mmol、理論値の73％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.35−1.46（m, 9H）, 2.43（br.d, 2H）, 2.85（br.d, 2H）, 3.57（br.d, 2H）, 3.71（d, 2H）, 3.81−3.92（m, 4H）, 6.93（td, 1H）, 7.30（ddd, 1H）, 7.51（d, 2H）, 7.60（d, 1H）, 7.97（d, 2H）, 8.81（d, 1H）.
LC−MS（方法2）：Rt＝1.52分；m／z＝469／471（M＋H）＋.
実施例1〜4と同様に、以下の化合物を各例で明示される反応物質から調製した：
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
実施例15および実施例16
tert−ブチル5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（エナンチオマー1および2）
Figure 2019521170
 ラセミtert−ブチル5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（実施例1）5.86g（12.94mmol）を、キラル相での分取HPLC［カラム：Daicel Chiralpak IC、5μm、250mm×20mm；溶離液：イソヘキサン／エタノール80：20；流量：15ml／分；UV検出：220nm；温度：30℃］によってエナンチオマーに分離した：
実施例15（エナンチオマー1）：
収量：2640mg
Rt＝9.85分；化学純度＞99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak IC、5μm、250mm×4.6mm；溶離液：イソヘキサン／エタノール80：20；流量：1ml／分；温度：30℃；UV検出：220nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.52分；m／z＝453／455（M＋H）＋.
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.36（2 s, 9H）, 1.43−1.54（m, 1H）, 1.57−1.72（m, 2H）, 1.78−1.91（m, 1H）, 2.61−2.79（m, 3H）, 3.13（br.t, 1H）, 3.50（br.t, 1H）, 3.80（br.d, 1H）, 4.16−4.27（m, 2H）, 6.97（t, 1H）, 7.31（t, 1H）, 7.52（d, 2H）, 7.59（d, 1H）, 7.82−7.90（m, 2H）, 8.57（d, 1H）.
実施例16（エナンチオマー2）：
収量：2430mg
Rt＝10.62分；化学純度＞99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak IC、5μm、250mm×4.6mm；溶離液：イソヘキサン／エタノール80：20；流量：1ml／分；温度：30℃；UV検出：220nm］。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.81分；m／z＝453／455（M＋H）＋.
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.36（2 s, 9H）, 1.42−1.55（m, 1H）, 1.59−1.72（m, 2H）, 1.78−1.90（m, 1H）, 2.61−2.79（m, 3H）, 3.13（br.t, 1H）, 3.50（br.t, 1H）, 3.81（br.d, 1H）, 4.16−4.26（m, 2H）, 6.97（t, 1H）, 7.31（t, 1H）, 7.52（d, 2H）, 7.59（d, 1H）, 7.82−7.91（m, 2H）, 8.57（d, 1H）.
実施例17および実施例18
tert−ブチル5−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（エナンチオマー1および2）
Figure 2019521170
 ラセミtert−ブチル5−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（実施例13）3.91g（14.79mmol）を、キラル相での分取超臨界液体クロマトグラフィー（SFC）［カラム：Daicel Chiralpak ID−H、5μm、250mm×20mm；溶離液：二酸化炭素／エタノール67：33（v／v）；流量：175ml／分；圧力：135bar；UV検出：210nm；温度：38℃］によってエナンチオマーに分離した：
実施例17（エナンチオマー1）：
収量：1889mg
Rt＝3.39分；化学純度＞99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、3μm、50mm×4.6mm；溶離液：二酸化炭素／メタノール5：95→50：50（v／v）；流量：3ml／分；圧力：130bar；温度：40℃；UV検出：220nm］。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.88分；m／z＝461（M＋H）＋.
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.25（d, 6H）, 1.36（2 s, 9H）, 1.43−1.56（m, 1H）, 1.58−1.76（m, 2H）, 1.77−1.93（m, 1H）, 2.64−2.82（m, 3H）, 2.87−3.01（m, 1H）, 3.13（br.t, 1H）, 3.52（br.d, 1H）, 3.82（br.d, 1H）, 4.21（s, 2H）, 6.95（t, 1H）, 7.28（t, 1H）, 7.34（d, 2H）, 7.58（d, 1H）, 7.70−7.79（m, 2H）, 8.55（d, 1H）.
実施例18（エナンチオマー2）：
収量：1860mg
Rt＝3.72分；化学純度＞99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、3μm、50mm×4.6mm；溶離液：二酸化炭素／メタノール5：95→50：50（v／v）；流量：3ml／分；圧力：130bar；温度：40℃；UV検出：220nm］。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.87分；m／z＝461（M＋H）＋.
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.25（d, 6H）, 1.36（2 s, 9H）, 1.44−1.56（m, 1H）, 1.58−1.75（m, 2H）, 1.79−1.92（m, 1H）, 2.64−2.83（m, 3H）, 2.87−3.00（m, 1H）, 3.13（br.t, 1H）, 3.52（br.d, 1H）, 3.82（br.d, 1H）, 4.21（s, 2H）, 6.95（t, 1H）, 7.28（t, 1H）, 7.34（d, 2H）, 7.58（d, 1H）, 7.71−7.78（m, 2H）, 8.55（d, 1H）.
実施例19および実施例20
tert−ブチル5−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（エナンチオマー1および2）
Figure 2019521170
 ラセミtert−ブチル5−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（実施例2）950mg（2.09mmol）を、キラル相での分取HPLC［カラム：YMC Cellulose SC、5μm、250mm×20mm；溶離液：イソヘキサン／イソプロパノール50：50＋0.2％ジエチルアミン；流量：15ml／分；UV検出：220nm；温度：40℃］によってエナンチオマーに分離した：
実施例19（エナンチオマー1）：
収量：450mg
Rt＝6.48分；化学純度＞99％；＞99％ee
［カラム：YMC Cellulose SC、5μm、250mm×4.6mm；溶離液：n−ヘプタン／イソプロパノール70：30＋0.2％ジエチルアミン；流量：1ml／分；温度：40℃；UV検出：235nm］。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.39（2 s, 9H）, 1.44−1.58（m, 1H）, 1.70（br.t, 2H）, 1.86−2.00（m, 1H）, 2.70（br.s, 0.5H）, 2.78（br.s, 0.5H）, 2.82−2.95（m, 2H）, 3.14（br.d, 1H）, 3.63（br.dd, 1H）, 3.81（br.s, 0.5H）, 3.87（br.s, 0.5H）, 4.55−4.72（m, 2H）, 6.99（t, 1H）, 7.35（t, 1H）, 7.62（d, 1H）, 8.01（dt, 1H）, 8.22（d, 1H）, 8.48（d, 1H）, 8.63（dd, 1H）.
LC−MS（方法1）：Rt＝0.71分；m／z＝454／456（M＋H）＋.
実施例20（エナンチオマー2）：
収量：448mg
Rt＝7.70分；化学純度＞99％；＞99％ee
［カラム：YMC Cellulose SC、5μm、250mm×4.6mm；溶離液：n−ヘプタン／イソプロパノール70：30＋0.2％ジエチルアミン；流量：1ml／分；温度：40℃；UV検出：235nm］。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.39（2 s, 9H）, 1.44−1.58（m, 1H）, 1.70（br.t, 2H）, 1.85−2.01（m, 1H）, 2.70（br.s, 0.5H）, 2.78（br.s, 0.5H）, 2.82−2.96（m, 2H）, 3.14（br.d, 1H）, 3.63（br.dd, 1H）, 3.81（br.s, 0.5H）, 3.87（br.s, 0.5H）, 4.55−4.71（m, 2H）, 6.99（t, 1H）, 7.35（t, 1H）, 7.62（d, 1H）, 8.01（dd, 1H）, 8.21（d, 1H）, 8.48（d, 1H）, 8.63（dd, 1H）.
LC−MS（方法1）：Rt＝0.71分；m／z＝454／456（M＋H）＋.
実施例21
（−）−［（1S,4S）−5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−イル］（6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン（エナンチオマー1）
Figure 2019521170
 6−メトキシピリジン−2−カルボン酸59mg（0.39mmol）をDMF2mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）201mg（0.53mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（エナンチオマー1）150mg（0.35mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン307μl（1.76mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。標記化合物100mg（0.2mmol、理論値の58％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.73分；m／z＝488／490（M＋H）＋.
［α］D 20＝−40.83°（c＝0.320、メタノール）。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.47−1.99（m, 4H）, 2.64（br.s, 0.25H）, 2.71（dd, 0.75H）, 2.82−2.92（m, 2H）, 3.38（dd, 0.75H）, 3.47（dd, 0.25H）, 3.70−3.78（m, 3H）, 3.80（s, 0.75H）, 3.92（br.d, 0.25H）, 3.98（br.s, 0.75H）, 4.21−4.33（m, 2H）, 4.38（br.s, 0.25H）, 6.84−7.02（m, 2H）, 7.17（d, 0.75H）, 7.25−7.36（m, 1.25H）, 7.44−7.55（m, 2H）, 7.60（d, 1H）, 7.75−7.91（m, 3H）, 8.54−8.64（m, 1H）.
化合物の絶対配置を、VCD分光法［Kuppens, T., Bultinck, P., Langenaeker, W., 「Determination of absolute configuration via vibrational circular dichroism」, Drug Discovery Today：Technologies 1（3）, 269〜275（2004）；Stephens, P. J., 「Vibrational circular dichroism spectroscopy：A new tool for the stereochemical characterization of chiral molecules」, Computational Medicinal Chemistry for Drug Discovery, 699〜725（2004）参照］によって決定した。
実施例22
（−）−（3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル）［（1S,4S）−5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−イル］メタノン（エナンチオマー1）
Figure 2019521170
 3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸363mg（1.94mmol）をDMF10mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）1005mg（2.64mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（エナンチオマー1）750mg（1.76mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.53ml（8.8mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応溶液を氷水に徐々に添加し、沈殿した固体を吸引濾別し、水で繰り返し洗浄し、最後に高真空下40℃で乾燥させた。水相をジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を事前に得られた固体と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジKP−NHカラム；溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）によって精製した。これにより、標記化合物685mg（1.24mmol、理論値の70％）が得られた。この一部（100mg）を分取HPLC（方法6）によってもう一度精製し、この試料の比旋光度（下記参照）を決定した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.38分；m／z＝522／523／524（M＋H）＋.
［α］D 20＝−62.64°（c＝0.455、メタノール）。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.51−1.99（m, 4H）, 2.61（br.d, 0.7H）, 2.65−2.77（m, 1H）, 2.81（br.s, 0.6H）, 2.93−3.00（m, 1H）, 3.20（br.s, 0.7H）, 3.37（br.d, 0.3H）, 3.42（br.d, 0.7H）, 3.71−3.85（m, 3.7H）, 4.16−4.42（m, 2.3H）, 6.85−7.02（m, 2H）, 7.31（br.t, 1H）, 7.46−7.64（m, 3H）, 7.77−7.99（m, 3H）, 8.53−8.65（m, 1H）.
実施例23
（−）−［（1S,4S）−5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−イル］（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン（エナンチオマー1）
Figure 2019521170
 3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸332mg（1.94mmol）をDMF10mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）1005mg（2.64mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（エナンチオマー1）750mg（1.76mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.53ml（8.8mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応溶液を氷水に徐々に添加し、沈殿した固体を吸引濾別し、水で繰り返し洗浄し、最後に高真空下40℃で乾燥させた。水相をジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を事前に得られた固体と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage SNAPカートリッジKP−NHカラム；溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）によって精製した。これにより、標記化合物581mg（1.15mmol、理論値の65％）が得られた。この一部（100mg）を分取HPLC（方法6）によってもう一度精製し、この試料の比旋光度（下記参照）を決定した。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.74分；m／z＝505／506（M＋H）＋.
［α］D 20＝−47.17°（c＝0.460、メタノール）。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.51−2.10（m, 4H）, 2.63−2.72（m, 2H）, 2.77−2.86（m, 1H）, 2.87−2.92（m, 1H）, 3.42（br.d, 1H）, 3.48（br.s, 1H）, 3.73（s, 3H）, 4.22−4.41（m, 2H）, 6.89−7.04（m, 2H）, 7.26−7.35（m, 1H）, 7.47−7.56（m, 2H）, 7.60（d, 1H）, 7.74（t, 1H）, 7.82−7.91（m, 2H）, 8.54−8.63（m, 1H）.
実施例24
（5−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−イル）（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン（エナンチオマー1）
Figure 2019521170
 3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸41mg（0.24mmol）をDMF1.5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）123mg（0.32mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（エナンチオマー1）100mg（0.22mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン188μl（1.08mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。標記化合物79mg（0.16mmol、理論値の72％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.13分；m／z＝507／509（M＋H）＋.
［α］D 20＝−77.15°（c＝0.270、メタノール）。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.52−2.09（m, 4H）, 2.76（br.s, 0.3H）, 2.83−3.08（m, 2.7H）, 3.15（br.d, 0.3H）, 3.42（br.d, 0.7H）, 3.50（br.s, 0.7H）, 3.73−3.89（m, 4H）, 4.42（br.s, 0.3H）, 4.58−4.75（m, 2H）, 6.93（dd, 0.7H）, 6.96−7.05（m, 1.3H）, 7.30−7.39（m, 1H）, 7.58−7.66（m, 1H）, 7.76（t, 0.7H）, 7.84（t, 0.3H）, 7.96−8.04（m, 1H）, 8.17−8.26（m, 1H）, 8.44−8.53（m, 1.3H）, 8.66（d, 0.7H）.
実施例25
（3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（5−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−イル）メタノン（エナンチオマー1）
Figure 2019521170
 3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸45mg（0.24mmol）をDMF1.5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）123mg（0.32mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（エナンチオマー1）100mg（0.22mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン188μl（1.08mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。標記化合物84mg（0.16mmol、理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.21分；m／z＝523／524／525（M＋H）＋.
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.51−2.08（m, 4H）, 2.74（br.s, 0.3H）, 2.83（br.d, 0.7H）, 2.90−3.08（m, 2.3H）, 3.24（br.s, 0.7H）, 3.44（br.d, 0.7H）3.66（br.d, 0.3H）, 3.76（s, 2.3H）, 3.82−3.90（m, 1.4H）, 4.43（br.s, 0.3H）, 4.62−4.74（m, 2H）, 6.90（d, 0.7H）, 6.94−7.06（m, 1.3H）, 7.30−7.39（m, 1H）, 7.58−7.67（m, 1H）, 7.85（d, 0.7H）, 7.95（d, 0.3H）, 7.97−8.05（m, 1H）, 8.16−8.27（m, 1H）, 8.44（d, 0.3H）, 8.46−8.53（m, 1H）, 8.65（d, 0.7H）.
実施例26
（−）−（5−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−イル）（6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン（エナンチオマー1）
Figure 2019521170
 バッチ1：6−メトキシピリジン−2−カルボン酸40mg（0.26mmol）をDMF1.7mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）137mg（0.36mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（エナンチオマー1）111mg（0.24mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン210μl（1.20mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。精製中のカラムへの損傷の結果として、標記化合物16mg（0.03mmol、理論値の14％）しか得られなかった。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.12分；m／z＝489／491（M＋H）＋.
［α］D 20＝−74.46°（c＝0.295、メタノール）。
バッチ2：6−メトキシピリジン−2−カルボン酸36mg（0.24mmol）をDMF1.5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）123mg（0.32mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（エナンチオマー1）100mg（0.22mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン188μl（1.08mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。標記化合物87mg（0.18mmol、理論値の82％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.14分；m／z＝489／491（M＋H）＋.
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.50−2.07（m, 4H）, 2.68−2.73（m, 0.3H）, 2.85−2.94（m, 1.4H）, 2.99−3.09（m, 1.3H）, 3.37（dd, 0.7H）, 3.49（dd, 0.3H）, 3.77（s, 2.3H）, 3.81−3.89（m, 1.4H）, 4.01（br.s, 0.7H）, 4.08（br.d, 0.3H）, 4.42（br.s, 0.3H）, 4.57−4.76（m, 2H）, 6.89（d, 0.7H）, 6.94（d, 0.3H）, 6.96−7.04（m, 1H）, 7.21（d, 0.7H）, 7.30−7.39（m, 1.3H）, 7.58−7.65（m, 1H）, 7.77−7.89（m, 1H）, 7.97−8.04（m, 1H）, 8.17−8.25（m, 1H）, 8.43（d, 0.3H）, 8.47−8.53（m, 1H）, 8.63（d, 0.7H）.
実施例27
（5−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−イル）（6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン（ラセミ体）
Figure 2019521170
 6−メトキシピリジン−2−カルボン酸79mg（0.51mmol）をDMF2.5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）266mg（0.70mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（ラセミ体）220mg（0.47mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン410μl（2.34mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。標記化合物150mg（0.30mmol、理論値の65％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.18分；m／z＝497（M＋H）＋.
実施例28
（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（5−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−イル）メタノン（ラセミ体）
Figure 2019521170
 3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸88mg（0.51mmol）をDMF2.5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）266mg（0.70mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（ラセミ体）220mg（0.47mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン410μl（2.34mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。標記化合物147mg（0.29mmol、理論値の61％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.19分；m／z＝515（M＋H）＋.
実施例29
（7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナ−9−イル）（6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン
Figure 2019521170
 6−メトキシピリジン−2−カルボン酸35mg（0.23mmol）をDMF1.5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）119mg（0.31mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン二塩酸塩100mg（0.21mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン150μl（0.84mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。標記化合物71mg（0.14mmol、理論値の67％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.72分；m／z＝504／506（M＋H）＋.
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6）：δ［ppm］＝2.56−2.69（m, 2H）, 2.90（br.d, 1H）, 3.04（br.d, 1H）, 3.66−3.78（m, 3H）, 3.80（s, 3H）, 3.89（d, 1H）, 3.94（s, 2H）, 4.21（br.s, 1H）, 4.46（br.s, 1H）, 6.89−6.97（m, 2H）, 7.26−7.33（m, 2H）, 7.51（d, 2H）, 7.60（d, 1H）, 7.83（dd, 1H）, 7.98（d, 2H）, 8.83（d, 1H）.
実施例30
（7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナ−9−イル）（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン
Figure 2019521170
 3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸39mg（0.23mmol）をDMF1.5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）119mg（0.31mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン二塩酸塩100mg（0.21mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン146μl（0.84mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC［機器：Waters Prep LC／MS System；カラム：XBridge C18 5μm、100mm×30mm；溶離液A：水、溶離液B：アセトニトリル；勾配プロファイル：0〜2分10％B、2〜2.2分〜30％B、2.2〜7分〜70％B、7〜7.5分〜92％B、7.5〜9分92％B；流量：65ml／分；水中2％アンモニアも5ml／分で一定；室温；UV検出：200〜400nm］によって直接その成分に分離した。これにより、標記化合物77mg（0.15mmol、理論値の71％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.33分；m／z＝522／524（M＋H）＋.
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6）：δ［ppm］＝2.47−2.62（m, 2H, partly concealed by DMSO signal）, 2.88（br.d, 1H）, 3.04（br.d, 1H）, 3.59−3.76（m, 4H）, 3.80（s, 3H）, 3.88（d, 1H）, 3.94（s, 2H）, 4.47（br.s, 1H）, 6.90−7.01（m, 2H）, 7.30（ddd, 1H）, 7.52（d, 2H）, 7.60（d, 1H）, 7.80（t, 1H）, 7.97（d, 2H）, 8.82（d, 1H）.
実施例31
（7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナ−9−イル）［6−（シクロブチルオキシ）ピリジン−2−イル］メタノン
Figure 2019521170
 6−（シクロブチルオキシ）ピリジン−2−カルボン酸44mg（0.23mmol）をDMF1.5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）119mg（0.31mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン二塩酸塩100mg（0.21mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン146μl（0.84mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC［機器：Waters Prep LC／MS System；カラム：XBridge C18 5μm、100mm×30mm；溶離液A：水、溶離液B：アセトニトリル；勾配プロファイル：0〜2分10％B、2〜2.2分〜30％B、2.2〜7分〜70％B、7〜7.5分〜92％B、7.5〜9分92％B；流量：65ml／分；水中2％アンモニアも5ml／分で一定；室温；UV検出：200〜400nm］によって直接その成分に分離した。これにより、標記化合物79mg（0.14mmol、理論値の69％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.60分；m／z＝544／546（M＋H）＋.
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.45−1.61（m, 1H）, 1.68−1.80（m, 1H）, 1.93−2.10（m, 2H）, 2.23−2.38（m, 2H）, 2.57−2.65（m, 2H）, 2.87（br.d, 1H）, 3.07（br.d, 1H）, 3.63−3.77（m, 3H）, 3.87−4.01（m, 3H）, 4.14（br.s, 1H）, 4.46（br.s, 1H）, 4.98−5.09（m, 1H）, 6.87（dd, 1H）, 6.93（td, 1H）, 7.26（dd, 1H）, 7.31（td, 1H）, 7.51（d, 2H）, 7.60（d, 1H）, 7.82（dd, 1H）, 7.99（d, 2H）, 8.84（d, 1H）.
実施例32
（3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナ−9−イル）メタノン
Figure 2019521170
 3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸43mg（0.23mmol）をDMF1.4mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）119mg（0.31mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン二塩酸塩100mg（0.21mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン182μl（1.05mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。標記化合物86mg（0.16mmol、理論値の76％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.39分；m／z＝538／539／540（M＋H）＋.
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6）：δ［ppm］＝2.46−2.60（m, 2H, partly concealed by DMSO signal）, 2.86（br.d, 1H）, 3.04（br.d, 1H）, 3.34（br.s, 1H）, 3.59−3.76（m, 3H）, 3.82（s, 3H）, 3.88（d, 1H）, 3.94（s, 2H）, 4.46（br.s, 1H）, 6.89−6.98（m, 2H）, 7.30（t, 1H）, 7.52（d, 2H）, 7.60（d, 1H）, 7.90（d, 1H）, 7.97（d, 2H）, 8.81（d, 1H）.
実施例33
（3−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ−8−イル）（6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン
Figure 2019521170
 6−メトキシピリジン−2−カルボン酸39mg（0.26mmol）をDMF1.5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）134mg（0.35mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、3−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン二塩酸塩100mg（0.23mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン200μl（1.17mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。標記化合物93mg（0.19mmol、理論値の81％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.31分；m／z＝489／491（M＋H）＋.
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.62−1.80（m, 4H）, 2.40（br.d, 1H）, 2.46−2.69（m, 2H, partly concealed by DMSO signal）, 2.76（br.d, 1H）, 3.72（s, 3H）, 4.44−4.64（m, 4H）, 6.91（d, 1H）, 7.02（td, 1H）, 7.30−7.39（m, 2H）, 7.62（d, 1H）, 7.80（dd, 1H）, 8.00（dd, 1H）, 8.19（d, 1H）, 8.57（d, 1H）, 8.66（d, 1H）.
実施例21および33と同様に、以下の化合物を各例で明示される反応物質から調製した：
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
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Figure 2019521170
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Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
実施例124および実施例125
（5−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−イル）（6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン（エナンチオマー1および2）
Figure 2019521170
 ラセミ（5−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−イル）（6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン（実施例27）139mg（0.28mmol）を、キラル相での分取HPLC［カラム：YMC Cellulose SC、5μm、250mm×20mm；溶離液：n−ヘプタン／イソプロパノール25：75＋0.2％ジエチルアミン；流量：15ml／分；UV検出：220nm；温度：55℃］によってエナンチオマーに分離した：
実施例124（エナンチオマー1）：
収量：65mg
Rt＝14.77分；化学純度＞99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak IC、5μm、250mm×4.6mm；溶離液：イソヘキサン／イソプロパノール25：75＋0.2％ジエチルアミン；流量：1ml／分；温度：55℃；UV検出：235nm］。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.28（d, 6H）, 1.47−2.00（m, 4H）, 2.74（br.d, 1H）, 2.82−2.95（m, 2H）, 3.07（dt, 1H）, 3.39（br.d, 0.7H）, 3.50（br.d, 0.3H）, 3.71−3.81（m, 3H）, 3.84（s, 0.7H）, 3.99（br.s, 1H）, 4.22−4.34（m, 2H）, 4.39（br.s, 0.3H）, 6.84−7.03（m, 2H）, 7.17（d, 0.7H）, 7.27−7.41（m, 2.3H）, 7.62（d, 1H）, 7.73−7.85（m, 1H）, 8.09−8.18（m, 1H）, 8.55−8.65（m, 1H）, 8.88−8.98（m, 1H）.
LC−MS（方法2）：Rt＝1.19分；m／z＝497（M＋H）＋.
実施例125（エナンチオマー2）：
収量：66mg
Rt＝19.54分；化学純度＞99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak IC、5μm、250mm×4.6mm；溶離液：イソヘキサン／イソプロパノール25：75＋0.2％ジエチルアミン；流量：1ml／分；温度：55℃；UV検出：235nm］。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.28（d, 6H）, 1.48−2.00（m, 4H）, 2.74（br.d, 1H）, 2.82−2.96（m, 2H）, 3.08（dt, 1H）, 3.39（br.d, 0.7H）, 3.50（br.d, 0.3H）, 3.71−3.81（m, 3H）, 3.84（s, 0.7H）, 4.00（br.s, 1H）, 4.22−4.34（m, 2H）, 4.39（br.s, 0.3H）, 6.85−7.03（m, 2H）, 7.17（d, 0.7H）, 7.27−7.42（m, 2.3H）, 7.62（d, 1H）, 7.74−7.85（m, 1H）, 8.08−8.18（m, 1H）, 8.56−8.65（m, 1H）, 8.88−8.98（m, 1H）.
LC−MS（方法2）：Rt＝1.19分；m／z＝497（M＋H）＋.
実施例126および実施例127
（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（5−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−イル）メタノン（エナンチオマー1および2）
Figure 2019521170
 ラセミ（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（5−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−イル）メタノン（実施例28）134mg（0.26mmol）を、キラル相での分取HPLC［カラム：YMC Cellulose SC、5μm、250mm×20mm；溶離液：n−ヘプタン／イソプロパノール25：75＋0.2％ジエチルアミン；流量：15ml／分；UV検出：220nm；温度：55℃］によってエナンチオマーに分離した：
実施例126（エナンチオマー1）：
収量：60mg
Rt＝15.10分；化学純度＞99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak IC、5μm、250mm×4.6mm；溶離液：イソヘキサン／イソプロパノール25：75＋0.2％ジエチルアミン；流量：1ml／分；温度：55℃；UV検出：235nm］。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.22−1.31（m, 6H）, 1.50−1.99（m, 4H）, 2.65−2.77（m, 1H）, 2.77−2.87（m, 1.3H）, 2.94（br.s, 0.7H）, 3.01−3.18（m, 1.3H）, 3.39−3.51（m, 1.4H）, 3.60（br.d, 0.3H）, 3.68−3.85（m, 3.7H）, 4.20−4.35（m, 2H）, 4.40（br.s, 0.3H）, 6.87−7.03（m, 2H）, 7.27−7.42（m, 2H）, 7.62（d, 1H）, 7.70−7.83（m, 1H）, 8.07−8.18（m, 1H）, 8.55−8.64（m, 1H）, 8.86−8.98（m, 1H）.
LC−MS（方法2）：Rt＝1.22分；m／z＝515（M＋H）＋.
実施例127（エナンチオマー2）：
収量：57mg
Rt＝20.80分；化学純度＞99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak IC、5μm、250mm×4.6mm；溶離液：イソヘキサン／イソプロパノール25：75＋0.2％ジエチルアミン；流量：1ml／分；温度：55℃；UV検出：235nm］。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.21−1.33（m, 6H）, 1.50−1.99（m, 4H）, 2.65−2.77（m, 1H）, 2.77−2.88（m, 1.3H）, 2.94（br.s, 0.7H）, 3.01−3.18（m, 1.3H）, 3.39−3.51（m, 1.4H）, 3.60（br.d, 0.3H）, 3.69−3.86（m, 3.7H）, 4.19−4.34（m, 2H）, 4.39（br.s, 0.3H）, 6.88−7.04（m, 2H）, 7.27−7.41（m, 2H）, 7.62（d, 1H）, 7.70−7.83（m, 1H）, 8.07−8.18（m, 1H）, 8.56−8.64（m, 1H）, 8.87−8.98（m, 1H）.
LC−MS（方法2）：Rt＝1.22分；m／z＝515（M＋H）＋.
実施例126（エナンチオマー1）のエナンチオマー的に純粋な化合物はまた、以下の代替方法によっても得ることができた：
3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸80mg（0.47mmol）をDMF2mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）242mg（0.64mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（エナンチオマー1；実施例32A）200mg（0.43mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン370μl（2.12mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。標記化合物126mg（0.24mmol、理論値の57％）が得られた。
［α］D 20＝−92.16°（c＝0.285、メタノール）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.27分；m／z＝515（M＋H）＋.
実施例128および実施例129
（2−フルオロフェニル）（5−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−イル）メタノン（エナンチオマー1および2）
Figure 2019521170
 ラセミ（2−フルオロフェニル）（5−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−イル）メタノン（実施例68）121mg（0.25mmol）を、キラル相での分取HPLC［カラム：YMC Cellulose SC、5μm、250mm×20mm；溶離液：n−ヘプタン／イソプロパノール25：75＋0.2％ジエチルアミン；流量：15ml／分；UV検出：220nm；温度：55℃］によってエナンチオマーに分離した：
実施例128（エナンチオマー1）：
収量：57mg
Rt＝14.26分；化学純度＞99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak IC、5μm、250mm×4.6mm；溶離液：イソヘキサン／イソプロパノール25：75＋0.2％ジエチルアミン；流量：1ml／分；温度：55℃；UV検出：235nm］。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.24−1.32（m, 6H）, 1.48−1.98（m, 4H）, 2.65−2.89（m, 2.3H）, 2.94（br.s, 0.7H）, 3.00−3.16（m, 1.3H）, 3.28−3.36（m, 0.7H, partly concealed by water signal）, 3.39−3.50（m, 1H）, 3.78（br.d, 0.7H）, 4.20−4.33（m, 2H）, 4.39（br.s, 0.3H）, 6.94−7.03（m, 1H）, 7.19−7.53（m, 6H）, 7.58−7.65（m, 1H）, 8.08−8.18（m, 1H）, 8.55−8.64（m, 1H）, 8.90（d, 0.3H）, 8.94（d, 0.7H）.
LC−MS（方法1）：Rt＝0.68分；m／z＝484（M＋H）＋.
実施例129（エナンチオマー2）：
収量：60mg
Rt＝23.23分；化学純度＞99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak IC、5μm、250mm×4.6mm；溶離液：イソヘキサン／イソプロパノール25：75＋0.2％ジエチルアミン；流量：1ml／分；温度：55℃；UV検出：235nm］。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.22−1.32（m, 6H）, 1.52−1.97（m, 4H）, 2.65−2.89（m, 2.3H）, 2.94（br.s, 0.7H）, 3.01−3.14（m, 1.3H）, 3.27−3.36（m, 0.7H, partly concealed by water signal）, 3.39−3.49（m, 1H）, 3.78（br.d, 0.7H）, 4.21−4.33（m, 2H）, 4.39（br.s, 0.3H）, 6.93−7.04（m, 1H）, 7.18−7.53（m, 6H）, 7.58−7.65（m, 1H）, 8.08−8.18（m, 1H）, 8.55−8.64（m, 1H）, 8.90（d, 0.3H）, 8.94（d, 0.7H）.
LC−MS（方法1）：Rt＝0.67分；m／z＝484（M＋H）＋.
実施例1〜4と同様に、以下の化合物も各例で明示される反応物質から調製した：
Figure 2019521170
Figure 2019521170
実施例133および実施例134
tert−ブチル5−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（エナンチオマー1および2）
Figure 2019521170
 ラセミtert−ブチル5−｛［2−（6−イソプロピルピリジン−3−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン−2−カルボキシレート（実施例3）4700mg（10.38mmol）を、キラル相での分取HPLC［カラム：Daicel Chiralpak IG、5μm、250mm×20mm；溶離液：イソヘキサン／イソプロパノール50：50＋0.2％ジエチルアミン；流量：15ml／分；UV検出：220nm；温度：50℃］によってエナンチオマーに分離した：
実施例133（エナンチオマー1）：
収量：2310mg
Rt＝8.97分；化学純度＞99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak IF、5μm、250mm×4.6mm；溶離液：イソヘキサン／イソプロパノール60：40＋0.2％ジエチルアミン；流量：1ml／分；温度：40℃；UV検出：235nm］。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.28（d, 6H）, 1.36（2s, 9H）, 1.43−1.56（m, 1H）, 1.57−1.74（m, 2H）, 1.79−1.92（m, 1H）, 2.65−2.82（m, 3H）, 3.01−3.19（m, 2H）, 3.53（dd, 1H）, 3.81（br.d, 1H）, 4.17−4.28（m, 2H）, 6.98（t, 1H）, 7.31（t, 1H）, 7.38（d, 1H）, 7.61（d, 1H）, 8.09−8.16（m, 1H）, 8.58（d, 1H）, 8.92（dd, 1H）.
LC−MS（方法2）：Rt＝1.44分；m／z＝462（M＋H）＋.
［α］D 20＝＋8.89°（c＝0.270、メタノール）。
実施例134（エナンチオマー2）：
収量：2110mg
Rt＝7.28分；化学純度＞99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak IF、5μm、250mm×4.6mm；溶離液：イソヘキサン／イソプロパノール60：40＋0.2％ジエチルアミン；流量：1ml／分；温度：40℃；UV検出：235nm］。
1H−NMR（400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm）：1.28（d, 6H）, 1.36（2s, 9H）, 1.43−1.56（m, 1H）, 1.57−1.74（m, 2H）, 1.79−1.92（m, 1H）, 2.65−2.82（m, 3H）, 3.01−3.19（m, 2H）, 3.53（dd, 1H）, 3.81（br.d, 1H）, 4.17−4.28（m, 2H）, 6.98（t, 1H）, 7.31（t, 1H）, 7.38（d, 1H）, 7.61（d, 1H）, 8.09−8.16（m, 1H）, 8.58（d, 1H）, 8.92（dd, 1H）.
LC−MS（方法2）：Rt＝1.44分；m／z＝462（M＋H）＋.
［α］D 20＝−10.53°（c＝0.285、メタノール）。
実施例21および33と同様に、以下の化合物も各例で明示される反応物質から調製した：
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
実施例154
3−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−N−イソプロピル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン−8−カルボキサミド
Figure 2019521170
 イソプロピルイソシアネート8.5mg（0.10mmol）を最初に96ウェルマルチタイタープレートのウェルに装入し、0℃に冷却した。別に、3−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン二塩酸塩42.6mg（0.10mmol）を1,2−ジクロロエタン0.8mlに溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.052ml（0.3mmol）を添加し、混合物を8℃に冷却した。2つの溶液をマルチタイタープレート中で合わせ、最初に0℃で1時間撹拌した。その後、混合物を室温まで加温し、室温で一晩さらなる攪拌に供した。その後、遠心乾燥機を用いて溶媒を完全に除去した。残渣をDMF0.6mlに溶解し、濾過し、濾液を以下方法の1つにより分取LC−MSによってその成分に分離した：
MS機器：Waters；HPLC機器：Waters；Waters X−Bridge C18カラム、19mm x 50 mm、5μm、溶離液A：水＋0.375％アンモニア、溶離液B：アセトニトリル＋0.375％アンモニア、溶離液勾配を使用；流量：40ml／分；UV検出：DAD、210〜400nm
または
MS機器：Waters；HPLC機器：Waters；Phenomenex Luna 5μ C18（2）100Aカラム、AXIA Tech.、50mm×21.2mm、溶離液A：水＋0.0375％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル＋0.0375％ギ酸、溶離液勾配を使用；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm。
このようにして、標記化合物2.8mg（理論値の6％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法7、ESIpos）：Rt＝0.85分；m／z＝438（M＋H）＋.
実施例154と同様の並行合成により、3−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン二塩酸塩（実施例155〜167および170〜187）または7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン二塩酸塩（実施例168、169および188〜198）および適切なイソシアネート、カルバモイルクロリドまたはクロロホルメートから進行して、以下の化合物を調製した：
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
Figure 2019521170
実施例21および33と同様に、以下の化合物を明示される反応物質から調製した：
Figure 2019521170
実施例200
（5−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−イル）−［6−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−2−イル］メタノン（エナンチオマー1）
Figure 2019521170
 6−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−2−カルボン酸45mg（0.24mmol）をDMF1.5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）123mg（0.32mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。その後、2−｛［2−（5−クロロピリジン−2−イル）イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−2,5−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン二塩酸塩（エナンチオマー1）100mgおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン190μl（1.08mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法6）によってその成分に直接分離した。標記化合物79mg（0.15mmol、理論値の70％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.29分；m／z＝525／527（M＋H）＋.
1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）：δ［ppm］＝1.51−2.08（m, 4H）, 2.73（br.s, 0.25H）, 2.85−2.94（m, 1.5H）, 2.98−3.10（m, 1.25H）, 3.38（dd, 0.75H）, 3.49（d, 0.25H）, 3.78−4.05（m, 1.75H）, 4.41（br.s, 0.25H）, 4.56−4.79（m, 2H）, 6.94−7.05（m, 1H）, 7.15−7.25（m, 1H）, 7.30−7.39（m, 1.25H）, 7.45−7.87（m, 2.75H）, 7.95−8.12（m, 2H）, 8.17−8.26（m, 1H）, 8.45（d, 0.25H）, 8.47−8.53（m, 1H）, 8.65（d, 0.75H）.
B.薬理学的有効性の評価
本発明の化合物の薬理学的活性は、当業者に公知のインビトロおよびインビボ試験によって証明することができる。以下の適用実施例は、本発明をこれらの実施例に制限することなく、本発明の化合物の生物学的作用を説明する。
B−1.アフリカツメガエル卵母細胞における2電極電圧クランプ法を介したヒトTASK-1およびTASK-3チャネルのインビトロ電気生理学的分析
アフリカツメガエル卵母細胞は、例として他所に記載されているように選択した［Decherら、FEBS Lett.492、84〜89（2001）］。その後、TASK-1またはTASK-3をコードするcRNA溶液0.5〜5ngを卵母細胞に注射した。卵母細胞で発現したチャネルタンパク質の電気生理学的分析のために、2電極電圧クランプ法［Stuhmer、Methods Enzymol.207、319〜339（1992）］を使用した。測定は、Turbo TEC10CD増幅器（NPI）を用いて室温（21〜22℃）で記載されるように［Decherら、FEBS Lett.492、84〜89（2001）］行い、2kHzで記録し、0.4kHzでフィルタリングした。物質投与は、重力駆動灌流システムを用いて行った。ここでは、卵母細胞を測定チャンバー内に置き、10ml／分の溶媒流に曝露する。測定チャンバー内のレベルを監視し、蠕動ポンプを使用して溶液を吸引することによって調節する。
以下の表1は、本発明の代表的な実施例によるヒトTASK-1およびTASK-3チャネルの、この試験で決定された半数阻害濃度（IC50）を示す：
Figure 2019521170
表1のデータから、TASK-1とTASK-3の両方が遮断されていることが明らかである。よって、表1の結果は、本発明による化合物の二重TASK-1／3阻害剤としての作用機序を裏付ける。
B−2．インビトロでの組換えTASK-1およびTASK-3の阻害
組換えTASK-1およびTASK-3チャネルの阻害に関する調査を、安定にトランスフェクトされたCHO細胞を用いて行った。ここで、本発明の化合物を、以下の参考文献に詳細に記載される方法を用いて、膜電位感受性色素の存在下で、40mMの塩化カリウムを投与して試験した［Whiteakerら、Validation of FLIPR membrane potential dye for high−throughput screening of potassium channel modulators、J. Biomol. Screen. 6（5）、305〜312（2001）；Molecular Devices FLIPR Application Note：Measuring membrane potential using the FLIPR（登録商標）membrane potential assay kit on Fluorometric Imaging Plate Reader（FLIPR（登録商標））systems、http：／／www. moleculardevices. com／reagents−supplies／assay−kits／ion−channels／flipr−membrane−potential−assay−kits］。試験物質の活性は、40mM塩化カリウムによって組換え細胞において誘導された脱分極を阻害する能力として求めた。この脱分極の半分を阻止することができる濃度をIC50と呼ぶ。
下の表2は、本発明の個々の実施例について求めた、このアッセイから得たIC50値を示す（いくつかは、複数の独立した個々の測定値の平均値として示す）：
Figure 2019521170
Figure 2019521170
表2のデータから、TASK-1とTASK-3の両方が遮断されていることが明らかである。よって、表2の結果は、本発明による化合物の二重TASK-1／3阻害剤としての作用機序を裏付ける。
B−3．ブタにおける閉塞性睡眠時無呼吸の動物モデル
負圧を用いて、麻酔をかけられた自発的に呼吸しているブタで、上気道の虚脱、したがって閉塞を誘発することが可能である［Wirthら、Sleep 36、699〜708（2013）］。
ドイツ・ランドレースブタをモデルに使用する。ブタに麻酔をかけ、気管切開する。1つのカニューレを、それぞれ、気管の吻側および尾側部分に挿入する。Tコネクタを使用して、吻側カニューレを、一方で負圧を生成する装置に接続し、他方で尾側カニューレに接続する。Tコネクタを使用して、尾側カニューレを、吻側カニューレおよび上気道を迂回する自発呼吸を可能にするチューブに接続する。チューブの適切な閉鎖および開放により、上気道を隔離し、負圧を生成する装置に接続している間、ブタが正常な鼻呼吸から尾側カニューレを介した呼吸に変えることが可能となる。オトガイ舌筋の筋活動を、筋電図（EMG）によって記録する。
一定の時点で、上気道の虚脱を、ブタに尾側カニューレを介して呼吸させ、上気道に−50、−100および−150cm水頭（cmH2O）の負圧を印加することによって試験する。これは上気道を虚脱させ、これは気流の中断およびチューブ系の圧力降下に現れる。この試験を、試験物質の投与の前および試験物質の投与後一定の間隔で行う。適切に有効な試験物質は、吸気相における気道の虚脱を防止することができる。
鼻呼吸から尾側カニューレを介した呼吸への切り替え後、麻酔したブタでオトガイ舌筋のEMG活動を測定することは不可能である。そのため、さらなる試験として、EMG活動が再開する負圧を測定する。この閾値は、試験物質が有効であれば、より正の値にシフトする。この試験も同様に試験物質の投与の前および試験物質の投与後一定の間隔で行う。試験物質の投与は、鼻腔内、静脈内、皮下、腹腔内または胃内であり得る。
B−4．アフリカツメガエル卵母細胞における2電極電圧クランプ法を介したヒトTASK-1チャネルへの結合後の化合物のウォッシュアウト率のインビトロ電気生理学的分析
アフリカツメガエル卵母細胞を、トリカインで麻酔した動物から得た。卵巣をコラゲナーゼ（1mg／ml、Worthington、II型）で処理し、OR2溶液（82.5mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、5mM HEPES；pH7.4）中に120分間貯蔵し、次いで、追加のピルビン酸ナトリウム（275mg／l）、テオフィリン（90mg／l）およびゲンタマイシン（50mg／l）を含むND96標準溶液（96mM NaCl、2mM KCl、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM HEPES；pH7.5）中で18℃に保った。hTASK-1およびhTASK-3をpSGEMベクターにサブクローニングし、NHEIによる線状化およびT7ポリメラーゼによるインビトロ転写後にcRNAを産生した。卵母細胞に、hTASK-1をコードするcRNA溶液5〜20ngを個別に注入した。標準的な2電極電圧クランプ記録［Stuhmer, Methods Enzymol.207, 319〜339（1992）］を、上記のように［Decherら, FEBS Lett.492, 84〜89（2001）］Turbo−TEC−10CD増幅器（NPI）を用いて室温（21〜22℃）で行った。測定間隔は2kHzとし、データを0.4kHzでフィルタリングした。ND96を使用して、浴溶液を介して物質を重力駆動様式で施用した。要約すると、アフリカツメガエル卵母細胞を上記のように選択し、TASK-1 cRNAを注入し、2電極電圧クランプ法を介した電気生理学的分析に供した。
TASK-1チャネルは、本発明の化合物の1つを投与することによって、予め約40％の値阻害された。以下の表3に示される濃度がここで確立され、これは当のIC50値を決定することによって予め確認された。その後、TASK-1関連膜電流の回復を少なくとも1時間にわたって電圧固定で記録した。この回復は、TASK-1チャネルからの当の化合物のウォッシュアウトによって引き起こされる。
すべての化合物について少なくとも6個の卵母細胞を調べた。電圧固定測定は合計で少なくとも1.5時間かかった（阻害剤の投与＋その後少なくとも1時間のウォッシュアウト測定）。測定中に漏出を示した卵母細胞は廃棄した；表3に示される結果は、測定全体にわたって安定している卵母細胞のみを含めた。
Figure 2019521170
C．医薬組成物の実施例
本発明の化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物100mg、乳糖（一水和物）50mg、コーンスターチ（野生）50mg、ポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF、Ludwigshafen、ドイツ）10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造：
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物をPVPの水中5％溶液（w／w）を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の打錠機を用いて圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。圧縮に使用するガイド値は押圧力15kNとする。
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明の化合物1000mg、エタノール（96％）1000mg、Rhodigel（登録商標）（FMC、ペンシルバニア州、米国製のキサンタンガム）400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
経口投与用の液剤：
組成：
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
製造：
本発明の化合物を、撹拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
静脈内液剤：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水溶液、グルコース溶液5％および／またはPEG400溶液30％）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。溶液を滅菌濾過に供し、滅菌パイロジェンフリー注射容器に分配する。
鼻投与のための溶液：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、精製水、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。この溶液は、等張化のため、保存のため、pHの調整のため、溶解度の改善のためおよび／または安定化のためのさらなる添加物を含有してもよい。

Claims (21)

  1. 式（I）の化合物
    Figure 2019521170
     （式中、
    環Qは式
    Figure 2019521170
     （式中、＊は隣接するメチレン基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
    のジアザヘテロ二環式系であり、
    AおよびDはそれぞれCHであるか、またはこれらの環員の一方がCHであり、他方がNであり、
    R1はハロゲン、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
    （C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大三置換されていてもよく、シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素によって最大二置換されていてもよく、
    R2は、環CH2基が−O−によって置き換えられていてもよい（C4〜C6）−シクロアルキルであるか、
    あるいは
    R2は式（a）のフェニル基、式（b）もしくは（c）のピリジル基、または式（d）のアゾール基
    Figure 2019521170
     （式中、＊＊＊は隣接するカルボニル基との結合を表し、
    R3は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルであり、
    R4は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシであり、
    （C1〜C3）−アルキルおよび（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
    R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルであり、
    R6は水素、（C1〜C3）−アルコキシ、シクロブチルオキシ、オキセタン−3−イルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシまたはテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシであり、
    （C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
    R7は水素、フッ素、塩素、臭素、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシであり、
    R8AおよびR8Bは同じであるかまたは異なり、独立に水素または（C1〜C3）−アルキルであり、
    YはN（R9）、OまたはSであり、
    R9は水素または（C1〜C3）−アルキルである）
    であるか、
    あるいは
    R2は−OR10または−NR11R12基であり、
    R10は（C1〜C4）−アルキルまたは（C4〜C6）−シクロアルキルであり、
    R11は水素または（C1〜C3）−アルキルであり、
    R12は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
    （C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
    フェニルおよびベンジル中のフェニル基は、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルの群から選択される基によって、同一または異なって、最大二置換されていてもよく、
    あるいは
    R11およびR12は互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成する）
    ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
  2. 環Qが式
    Figure 2019521170
     （式中、＊は隣接するメチレン基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
    のジアザヘテロ二環式系であり、
    AおよびDがそれぞれCHであるか、またはこれらの環員の一方がCHであり、他方がNであり、
    R1がフッ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
    R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるか、
    あるいは
    R2が式（a）のフェニル基、式（b）のピリジル基、または式（d）のアゾール基
    Figure 2019521170
     （式中、＊＊＊は隣接するカルボニル基との結合を表し、
    R3は水素、フッ素または塩素であり、
    R4はフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C3）−アルキル、（C1〜C3）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
    R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルであり、
    R6は、フッ素によって最大三置換されていてもよい（C1〜C3）−アルコキシ、またはシクロブチルオキシであり、
    R8AおよびR8Bは独立に水素またはメチルであり、
    YはN（CH3）、OまたはSである）
    であるか、
    あるいは
    R2が−NR11R12基であり、
    R11が水素または（C1〜C3）−アルキルであり、
    R12が（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
    フェニルが、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルの群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大二置換されていてもよく、
    あるいは
    R11およびR12が互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはチオモルホリン環を形成する、
    請求項1に記載の式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
  3. 環Qが式
    Figure 2019521170
     （式中、＊は隣接するメチレン基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
    のジアザヘテロ二環式系であり、
    AがCHまたはNであり、
    DがCHであり、
    R1がフッ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
    R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるか、
    あるいは
    R2が式（a）のフェニル基、式（b）のピリジル基、または式（d）のアゾール基
    Figure 2019521170
     （式中、＊＊＊は隣接するカルボニル基との結合を表し、
    R3は水素、フッ素または塩素であり、
    R4はフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C3）−アルキル、（C1〜C3）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシであり、
    R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルであり、
    R6は、フッ素によって最大三置換されていてもよい（C1〜C3）−アルコキシ、またはシクロブチルオキシであり、
    R8AおよびR8Bは独立に水素またはメチルであり、
    YはN（CH3）、OまたはSである）
    であるか、
    あるいは
    R2が−NR11R12基であり、
    R11が水素または（C1〜C3）−アルキルであり、
    R12が（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
    フェニルが、フッ素、塩素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルの群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大二置換されていてもよく、
    あるいは
    R11およびR12が互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはチオモルホリン環を形成する、
    請求項1または2に記載の式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
  4. 環Qが式
    Figure 2019521170
     （式中、＊は隣接するメチレン基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
    のジアザヘテロ二環式系であり、
    AおよびDがそれぞれCHであるか、またはこれらの環員の一方がCHであり、他方がNであり、
    R1が塩素、臭素、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、
    R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるか、
    あるいは
    R2が式（a）のフェニル基、式（b）のピリジル基、または式（d）のアゾール基
    Figure 2019521170
     （式中、＊＊＊は隣接するカルボニル基との結合を表し、
    R3は水素、フッ素または塩素であり、
    R4はフッ素、塩素、メチル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシであり、
    R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルであり、
    R6はメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキシまたはシクロブチルオキシであり、
    R8AおよびR8Bはそれぞれ水素であり、
    YはN（CH3）である）
    である、
    請求項1または2に記載の式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
  5. 環Qが式
    Figure 2019521170
     （式中、＊は隣接するメチレン基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
    のジアザヘテロ二環式系であり、
    AがCHまたはNであり、
    DがCHであり、
    R1が塩素、臭素、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、
    R2がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるか、
    あるいは
    R2が式（a）のフェニル基、式（b）のピリジル基、または式（d）のアゾール基
    Figure 2019521170
     （式中、＊＊＊は隣接するカルボニル基との結合を表し、
    R3は水素、フッ素または塩素であり、
    R4はフッ素、塩素、メチル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシであり、
    R5は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルであり、
    R6はメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキシまたはシクロブチルオキシであり、
    R8AおよびR8Bはそれぞれ水素であり、
    YはN（CH3）である）
    である、
    請求項1〜4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
  6. 請求項1〜5のいずれか一項に定義される式（I）の化合物を調製する方法であって、式（II）の化合物
    Figure 2019521170
     （式中、A、DおよびR1は請求項1〜5に示される定義を有する）
    を、適切な還元剤の存在下で、
    ［A］式（III）の化合物
    Figure 2019521170
     （式中、R2および環Qは請求項1〜5に示される定義を有する）
    と反応させて、式（I）の化合物を得るか、
    または
    ［B］式（IV）の保護されたジアザヘテロ二環式系
    Figure 2019521170
     （式中、環Qは請求項1〜5に示される定義を有し、
    PGは適切なアミノ保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニルである）
    と反応させて、式（V）の化合物
    Figure 2019521170
     （式中、A、D、PG、R1および環Qは上に示される定義を有する）
    を最初に得て、次いで、保護基PGを除去し、次いで、得られた式（VI）の化合物
    Figure 2019521170
     （式中、A、D、R1および環Qは上に示される定義を有する）
    を、R2基の具体的な定義に応じて、
    ［B−1］式（VII）のカルボン酸
    Figure 2019521170
     （式中、
    R2Aは、環CH2基が−O−によって置き換えられてもよい（C4〜C6）−シクロアルキルであるか、あるいは請求項1〜5に記載される式（a）のフェニル基、式（b）もしくは（c）のピリジル基、または式（d）のアゾール基である）
    と、式（VII）中のカルボン酸官能基の活性化により反応させるか、または式（VIII）の対応する酸塩化物
    Figure 2019521170
     （式中、R2Aは上に示される定義を有する）
    と反応させて、式（I−A）の化合物
    Figure 2019521170
     （式中、A、D、R1、R2Aおよび環Qは上に示される定義を有する）
    を得るか、
    あるいは
    ［B−2］式（IX）のクロロホルメートまたはカルバモイルクロリド
    Figure 2019521170
     （式中、
    R2Bは−OR10または−NR11AR12基であり、
    R10およびR12は請求項1〜5に示される定義を有し、
    R11Aは請求項1〜5に示されるR11の定義を有するが、水素ではない）
    と反応させて、式（I−B）の化合物
    Figure 2019521170
     （式中、A、D、R1、R2Bおよび環Qは上に示される定義を有する）
    を得るか、
    あるいは
    ［B−3］式（X）のイソシアネート
    R12−N＝C＝O（X）
    （式中、R12は請求項1〜5に示される意味を有する）
    と反応させて、式（I−C）の化合物
    Figure 2019521170
     （式中、A、D、R1、R12および環Qは上に示される定義を有する）
    を得て、
    このようにして得られた式（I）、（I−A）、（I−B）または（I−C）の化合物を場合によりそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、ならびに／あるいは場合により適切な（i）溶媒および／または（ii）酸を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
  7. TASK-1および／またはTASK-3遮断特性を有する化合物を発見する方法であって、少なくとも1種の化合物を以下からなる群から選択される少なくとも1つのアッセイ：
    ・TASK-1またはTASK-3チャネルのK＋伝導性に関する阻害濃度（IC50）の決定
    ・ウォッシュアウト率の決定
    および
    ・投与後の最大可能バイオアベイラビリティ（「Fmax well-stirred」）の決定、
    ならびに場合により、以下からなる群から選択される少なくとも1つのさらなるアッセイ：
    ・脳／血漿濃度比Cbr／Cpの決定、
    ・cLogD［pH7.5］および／またはcLogPおよび／またはtPSAの決定、
    ・他のK＋チャネルに関するTASK-1および／またはTASK-3の選択性の決定、
    ・受動的見かけ透過率（cPAPP, passive）の決定、
    ・血液クリアランス（CLblood）の決定
    に供する工程を含む、方法。
  8. TASK-1および／またはTASK-3遮断特性ならびに経鼻投与への適合性を有する化合物を製造する方法であって、
    ・化合物のライブラリを作製および／または準備する工程と、
    ・請求項7に規定するアッセイにおいてこのライブラリの少なくとも1種の化合物を試験する工程と、
    ・この工程の後に少なくとも1種の化合物を単離する工程と、
    場合により
    ・前記少なくとも1種の化合物を経鼻投与に適した医薬製剤に変換する工程と
    を含む、方法。
  9. 前記化合物が以下の群に定められた条件：
    a）TASK-1またはTASK-3チャネルのK＋伝導性に関する阻害濃度（IC50）が、TASK-1 cRNAまたはTASK-3 cRNAを注入したアフリカツメガエル卵母細胞において、2電極電圧クランプ法（TEVC）によって測定すると200nM以下である；
    b）ウォッシュアウト率が、TASK-1 cRNAまたはTASK-3 cRNAを注入したアフリカツメガエル卵母細胞において、2電極電圧クランプ法（TEVC）によって測定すると50% h-1以下である；
    c）最大可能バイオアベイラビリティ（「Fmax well-stirred」）が、本明細書に記載される肝細胞インビトロクリアランス試験によって測定すると40％以下である；
    d）脳／血漿濃度比Cbr／Cpが、ラットへの化合物の経鼻および／または静脈内投与ならびにその後の処理血漿および脳組織試料のLC−MS／MS分析後に測定すると1以下である；
    e）cLogD［pH 7.5］が2.5以上5以下である；
    f）cLogPが1以上5以下である；
    g）tPSAが25Å2以上100Å2以下である；
    h）TASK-1またはTASK-3チャネルのK＋伝導性に関する阻害濃度（IC50）が、アフリカツメガエル卵母細胞において、2電極電圧クランプ法（TEVC）によって測定すると、心臓hERG K＋チャネルに関する濃度より少なくとも103倍低い；
    i）cPAPP, passiveが、見かけ透過率（PAPP）の決定に基づいてCaco-2細胞で測定すると100以上である；
    j）血液クリアランス（CLblood）が種特異的肝臓灌流の60％以上である；
    k）AUCstandard（経口投与）／AUCstandard（静脈内投与）の商として表される経口バイオアベイラビリティが40％以下である
    の少なくとも1つを満たさなければならない、請求項7または8に記載の方法。
  10. 前記化合物が場合により、
    ・閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）またはそれに関連する1つ以上の症状の予防または治療に適している、
    ・経鼻投与に適している
    および／または
    ・OSAのブタモデルにおいて上気道虚脱の阻害をもたらし、好ましくは0.3μg〜300μgの前記化合物の鼻腔内投与後の、OSAブタモデルにおける上気道虚脱の阻害の持続時間が、100cmの水柱の減圧で測定すると、240分より長い、
    請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
  11. 以下の群から選択される少なくとも1つの機能的特徴：
    a）TASK-1またはTASK-3チャネルのK＋伝導性に関する阻害濃度（IC50）が200nM以下である；
    b）ウォッシュアウト率が50% h-1以下である；
    c）最大可能バイオアベイラビリティ（「Fmax well-stirred」）が40％以下である
    を好ましくは有し、場合により、請求項7〜10のいずれか一項に規定するさらなる特徴の少なくとも1つを有する、請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法によって得られる、TASK-1および／またはTASK-3遮断特性を有する化合物。
  12. （イミダゾ［1,2−a］ピリジン−3−イル）メチル−置換ジアザヘテロ二環式化合物である、ならびに／あるいは欧州特許出願第15199270.8号および欧州特許出願第15199268.2号に開示される化合物を含まない化合物である、請求項11に記載の化合物。
  13. ウォッシュアウト率が、好ましくは40% h-1以下、より好ましくは30% h-1以下、最も好ましくは20% h-1以下である、請求項11または12に記載の化合物。
  14. TASK-1および／またはTASK-3との相互作用について請求項11〜13のいずれか一項に記載の化合物と競合する化合物であって、「相互作用」という用語が、好ましくは以下：
    ・TASK-1またはTASK-3チャネルのK＋伝導性の低下
    ・TASK-1および／またはTASK-3の1つ以上のエピトープおよび／またはドメインへの結合
    からなる群の少なくとも1つの特徴に関するものである、化合物。
  15. 疾患を治療および／または予防するための、請求項1〜5および11〜14のいずれか一項に定義される化合物。
  16. 呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防する方法に使用するための、請求項1〜5および11〜14のいずれか一項に定義される化合物。
  17. 呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項1〜5および11〜14のいずれか一項に定義される化合物の使用。
  18. 不活性で、非毒性の、薬学的に適した1種以上の賦形剤と組み合わせて請求項1〜5および11〜14のいずれか一項に定義される化合物を含む医薬品。
  19. 呼吸促進剤、精神刺激化合物、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性抗うつ薬、セロトニン作動性抗うつ薬、および三環系抗うつ薬、sGC刺激薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、ならびに細胞傷害性薬物からなる群から選択される1種以上のさらなる有効成分と組み合わせて請求項1〜5および11〜14のいずれか一項に定義される化合物を含む医薬品。
  20. 呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防するための、請求項18または19に記載の医薬品。
  21. 有効量の、請求項1〜5および11〜14のいずれか一項に定義される少なくとも1種の化合物、または請求項18〜20のいずれか一項に定義される医薬品の投与によって、ヒトおよび動物における呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防する方法。
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