TW202216141A - 用以治療睡眠呼吸終止之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑與TASK1/3通道阻斷劑的組合 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關一TASK-1與TASK-3通道之選擇性阻斷劑(特別是式(II)之經取代之咪唑并[1,2-a]嘧啶與經取代之咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物)與α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑(特別是式(I)之經取代之雜環甲醯胺)的組合，用於治療及/或預防睡眠相關之呼吸病症，較佳地阻塞性與中樞性睡眠呼吸中止及打鼾。

Description

用以治療睡眠呼吸終止之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑與TASK1/3通道阻斷劑的組合
本發明係有關一TASK-1與TASK-3通道之選擇性阻斷劑(特別是式(II)之經取代之咪唑并[1,2-a]嘧啶與經取代之咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物)及α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑(特別是式(I)之經取代之雜環甲醯胺)的組合，用於治療及/或預防睡眠相關之呼吸病症，較佳地阻塞性與中樞性睡眠呼吸中止及打鼾。
阻塞性睡眠呼吸中止(OSA)為睡眠相關之呼吸病症，其特徵為上氣道阻塞之重複性發作。當呼吸時，藉由兩個相反的力相互作用以確保上氣道之通暢。上氣道之肌肉組織的擴張作用會抵消腔內負壓，使內腔收縮。隔膜及其他輔助呼吸肌之主動收縮在氣道中生成負壓，因此構成呼吸之動力。上呼吸道之穩定性實質上由上氣道之擴張肌之協調及收縮性質 決定。
在OSA中的上氣道塌陷被認為在睡眠時發生，係因若干上氣道擴張肌之活性降低，因此無法使解剖學上易受損之氣道維持開放。然而，一些上氣道擴張肌(包括頦舌肌，其為上氣道最重要之擴張肌，且受舌下神經支配)可響應呼吸刺激而增加睡眠期間之活性，從而可能抵消睡眠時發生的一些彼等變化。觀察到OSA患者具有無呼吸中止間隔，其中與具有頻繁阻塞性呼吸中止之睡眠階段相比，頦舌肌活性僅高出25-40% ( Jordan AS, White DP, Lo YL et al., Airway dilator muscle activity and lung volume during stable breathing in obstructive sleep apnea. Sleep 2009, 32(3): 361-8)。正腎上腺素為舌下運動神經元活性之最強效神經調節物質之一者( Horner R.L. Neuromodulation of hypoglossal motoneurons during sleep. Respir Physiol Neurobiol 2008, 164 (1-2): 179-196)。咸認為，經降低之正腎上腺素驅動力會引起睡眠依賴性之舌下運動神經元興奮性的減退，導致上氣道擴張肌活性降低，尤其是導致頦舌肌活性降低。
α2C-腎上腺素受體調節正腎上腺素自中樞性正腎上腺素神經元釋放，其為參與正腎上腺素之突觸前回饋抑制之自體受體( Hein L. et al, Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission Nature 1999, 402(6758): 181-184)。經由α2c-腎上腺素受體拮抗作用增加舌下神經之運動神經元活性，可使上氣道穩定且防止其塌陷及閉塞。此外，亦可通過上氣道之穩定化機制抑制打鼾。
對於單純打鼾而言，上氣道並未阻塞。因上氣道之窄化，吸入及呼出空氣之流速會增加。此與肌肉鬆弛一起引起氣流中之口腔及咽喉之軟組織顫動。此輕微振動產生典型之鼾聲。
阻塞性打鼾(上氣道阻力症候群、重度打鼾、呼吸不足症候群)係由睡眠期間上氣道之反覆出現的局部阻塞所引起。此導致氣道阻力增加且因此導致在顯著胸內壓力波動下呼吸功之增加。吸氣期間形成之胸內負壓可由此達到在由於OSA中之完全氣道阻塞而出現之值。對心臟、循環及睡眠品質之病理生理學作用與阻塞性睡眠呼吸中止之病理生理學作用相同。發病機制亦可能與OSA之發病機制相同。阻塞性打鼾常為OSA之前兆( Hollandt J.H. et al., Upper airway resistance syndrome (UARS)-obstructive snoring. HNO 2000, 48(8): 628-634)。
中樞性睡眠呼吸中止(CSA)係由於大腦功能受干擾或呼吸調節減弱而發生。CSA之特徵為在睡眠期間缺少呼吸驅動力，導致通氣不充分或不存在及氣體交換功能降低之重複性週期。CSA存在若干表現。彼等表現包括高海拔誘發之週期性呼吸、特發性CSA (ICSA)、麻醉藥誘發之中樞性呼吸中止、肥胖換氣不足症候群(OHS)及陳-施氏呼吸(Cheyne-Stokes breathing；CSB)。儘管涉及各種類型CSA之準確誘發機制可有顯著變化，但睡眠期間之不穩定換氣驅動力為主要根本特徵( Eckert D.J. et al., Central sleep apnea: Pathophysiology and treatment. Chest 2007, 131(2): 595-607)。
US 2018/0235934 A1描述以促進舌下運動神經元興奮性之藥劑治療諸如阻塞性睡眠呼吸中止之病症的方法。作為用於促進舌下運動神經元興奮性之藥劑，描述了中樞性正腎上腺素神經元之消除抑制劑及/或刺激劑。在一些具體實施例中，中樞性正腎上腺素神經元之消除抑制劑為α2-腎上腺素受體拮抗劑，諸如育亨賓(yohimbine)或α2-腎上腺素受體A亞型(α-2A)拮抗劑或α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑。α2-腎上腺素受體拮抗劑係選自由於下列組成之群組：阿替美唑(Atipamezole)、MK-912、RS-79948、RX 821002、[3H]2-甲氧基-咪唑克生([3H]2-methoxy-idazoxan)及JP-1302。
α2C-腎上腺素受體屬於G蛋白偶合受體家族。除了不同的α1-腎上腺素受體以外，亦存在三種不同的α2-腎上腺素受體亞型(α2A、α2B及α2C)。其在受藉由源自突觸或經由血液之內源性兒茶酚胺(腎上腺素、正腎上腺素)刺激之後，在不同組織中參與介導多種生理作用。α2-腎上腺素受體主要在心臟血管系統及中樞神經系統中發揮重要的生理作用。α2A-腎上腺素與α2C-腎上腺素受體為參與中樞神經系統中正腎上腺素之突觸前回饋抑制的主要自體受體。α2C-腎上腺素受體處之正腎上腺素之效能及親和力高於α2A-腎上腺素受體中之正腎上腺素之效能及親和力。α2C-腎上腺素受體在低內源性正腎上腺素濃度下抑制正腎上腺素釋放，而α2A-腎上腺素受體在高內源性正腎上腺素濃度下抑制正腎上腺素釋放(Uys M.M. et al. Therapeutic Potential of Selectively Targeting the α2C-Adrenoceptor in Cognition, Depression, and Schizophrenia - New Developments and Future Perspective. Frontiers in Psychiatry 2017, Aug 14;8:144. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00144. eCollection 2017)。
維持氣道通暢之進一步機制取決於位於咽部黏膜中之負壓敏神經末梢/機械性受體。在呼吸循環期間偵測到較小的負壓後，彼等受體立即經由負壓反射，對頦舌肌產生興奮性運動神經輸出。
頦舌肌在阻塞性睡眠呼吸中止之發病機制中扮演決定性角色。在擴張補償機制之意義上，此肌肉之活性隨著咽中之壓力降低而增加。藉由舌下神經支配，其向前及向下驅動舌頭，因此擴寬咽部氣道[Verse et al., Somnologie 3, 14-20 (1999)]。尤其經由鼻腔/咽中之機械性受體/伸張受體，調變上氣道之擴張肌之張力[Bouillette et al., J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 46, 772-779 (1979)]。在罹患嚴重睡眠呼吸中止之睡眠患者中，在上氣道局部麻醉下，可觀測到頦舌肌之活性額外降低[Berry et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]。
在經麻醉豬隻之睡眠呼吸中止模式中，鼻內投予在奈莫耳範圍內之阻斷TASK-1通道之鉀通道阻斷劑導致抑制咽部呼吸肌肉組織之塌陷及對上氣道之負壓反射敏感。假定鼻內投予鉀通道阻斷劑使上氣道中之機械性受體去極化，且經由負壓反射之活化使上氣道之肌肉組織的活性增加，由此使上氣道穩定且防止塌陷。藉由上氣道之此穩定化，TASK通道阻斷對於阻塞性睡眠呼吸中止及同時對於打鼾而言可能極為重要[Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013)；Kiper et al., Pflugers Arch. 467, 1081-1090 (2015)]。
備受關注者為TASK (TWIK相關之酸敏感性K+通道)次家族之TASK-1 (KCNK3或K2P3.1)及TASK-3 (KCNK9或K2P9.1)。功能上而言，彼等通道之特徵在於，在維持電壓非依賴性動力學期間，其具有流經其等之「漏泄」或「基底」流體，且該等通道藉由增加或降低其活性而對諸多生理及病理性影響作出反應。TASK通道之典型特徵為，對細胞外pH之變化的敏感反應：在酸性pH下，通道經抑制，且在鹼性pH下其係經活化。
TASK-1與TASK-3通道亦在呼吸調節中扮演一定角色。兩通道皆表現於腦幹中之呼吸中樞之呼吸神經元中，尤其在產生呼吸節律(具有前柏辛格(pre-Bötzinger)複合物之腹部呼吸群)之神經元中，及在正腎上腺素藍斑(Locus caeruleus)中且亦在中縫核之血清素激導性神經元中。由於pH依賴性，此處TASK通道具有將細胞外pH之變化轉換成相應細胞信號之感測器的功能[Bayliss et al., Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]。TASK-1與TASK-3亦表現於頸動脈球中，其為測量血液之pH、O 2及CO 2含量且將信號傳輸至腦幹中之呼吸中樞以調節呼吸的週邊化學受體。已有顯示，TASK-1基因剔除小鼠具有減少之對低氧及常氧高碳酸血症之換氣反應(呼吸速率及潮氣量增加)[Trapp et al., J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]。此外，證實TASK-1與TASK-3通道在舌下神經、第XII顱神經之運動神經元中，該第XII顱神經在維持上氣道打開中扮演重要角色[Berg et al., J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)]。
作為α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑之芳基哌嗪類以及其製備及其作為藥劑之用途係由 WO 03/082866 A1中習知，其中揭示該等化合物適用於治療下列病症，例如：由壓力傳播之病症、帕金森氏症(Parkinson's disease)、抑鬱症、精神分裂症、注意力不足過動症、創傷後壓力症、強迫症、妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、眼瞼痙攣或其他局部肌張力障礙、伴隨精神病症之顳葉癲癇症、藥物誘發之精神病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、性激素水平之波動引起之病症、恐慌症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)或輕度認知障礙。但並未揭示關於彼等化合物在睡眠相關之呼吸病症，較佳地阻塞性與中樞性睡眠呼吸中止及打鼾之治療中之用途。
用於患有OSA之患者的當前最高標準治療為持續性氣道正壓(continuous positive airway pressure；CPAP)。藉由氣流渦輪機泵夾板生成之正氣流壓力使得上氣道打開，從而扭轉咽部塌陷之所有潛在病因，由此預防呼吸不足、呼吸中止及睡眠斷斷續續。不幸的是，長期以來所有患有OSA之患者有高達50%無法耐受CPAP ( M. Kohler, D. Smith, V. Tippett et al., Thorax 2010 65(9):829-32: Predictors of long-term compliance with continuous positive airway pressure)。因此，仍需要尋找用於治療及/或預防睡眠相關之呼吸病症(如阻塞性睡眠呼吸中止)之有效治療藥劑。因此，本發明之目標為提供一用於治療及/或預防睡眠相關之呼吸病症(如阻塞性睡眠呼吸中止、中樞性睡眠呼吸中止及打鼾)之有效治療劑。
出人意料地，現已發現，α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑與TASK1/3通道阻斷劑之組合與各自之單獨治療相比具有改善的功效，可抑制上氣道塌陷，因此適合產生用於治療及/或預防睡眠相關之呼吸病症(較佳地阻塞性與中樞性睡眠呼吸中止及打鼾)之藥劑。已發現，相比於各自之單獨治療，α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑與TASK1/3通道阻斷劑之組合的協同作用容許與各自之單獨治療相比有更低之劑量。
本發明係有關式(I)化合物與式(II)化合物之組合
Figure 02_image005
(I) 其中 X表示S、N或O； Y表示N、S或O， 其中 若X表示S，則Y表示N； Z表示C、O或N， 其中 若X表示N且Y表示N，則Z表示O； R 1表示5或6員雜芳基或苯基， 其中5或6員雜芳基可經1或2個獨立地選自於由下列組成之群組取代：(C 1-C 4)烷基、(C 1‑C 4)烷氧基及鹵素； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經鹵素至多三取代， 其中(C 1‑C 4)烷氧基可依次經鹵素至多三取代， 其中苯基可經1或2個獨立地選自於由下列組成之群組取代：(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 5)環烷基、(C 1-C 4)烷氧基、氰基、羥基及鹵素； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經鹵素至多三取代， R 2表示氫或(C 1-C 4)烷基； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經鹵素至多三取代， 或 與R 2所附接之碳原子一起形成(C 3-C 4)環烷基環， R 3表示氫或(C 1-C 4)烷基； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經鹵素至多三取代， R 4表示氫、(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 4)環烷基、苯基或鹵素； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經鹵素至多三取代且苯基可依次經鹵素取代， R 5表示氫、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷氧基或鹵素， R 6表示式a)、式b)、式c)、式d)、式e)、式f)或式g)之基團
Figure 02_image007
， 其中***標示與相鄰哌啶環之鍵結， 其中R 7表示氫、(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 4)環烷基、(C 1-C 4)烷氧基、(C 3-C 4)環烷氧基或苯基， 其中(C 1-C 4)烷基可依次經(C 3-C 4)環烷基、(C 1-C 4)烷氧基、(C 3-C 4)環烷氧基取代，且可經鹵素至多三取代， 其中(C 1-C 4)烷氧基可依次經(C 3-C 4)環烷基取代，且可經鹵素至多三取代， 其中(C 3-C 4)環烷基可依次經單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代，且可經鹵素至多雙取代， 其中(C 1-C 4)烷氧基可依次經(C 3-C 4)環烷基取代，且可經鹵素至多三取代， 其中(C 3-C 4)環烷基可依次經鹵素單取代或雙取代， 其中R 8表示氫或氟， 其中R 9表示氫、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷氧基或鹵素； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經(C 1-C 4)烷氧基取代， n表示0或1， m表示0、1或2， p表示0、1或2，及 q表示0、1或2，
Figure 02_image003
(II) 其中 環Q表示下式之哌𠯤或二氮雜雜雙環系統
Figure 02_image010
其中*表示與相鄰CHR’ 2基團之鍵結，且**表示與羰基之鍵結， W 1、W 2或W 3表示CH或N， R’ 1表示鹵素、氰基、(C 1-C 4)烷基、環丙基或環丁基 其中(C 1-C 4)烷基可經氟至多三取代，且環丙基與環丁基可經氟至多雙取代， 及 R’ 2表示(C 4-C 6)環烷基，其中環CH 2基團可經-O-置換， 或 R’ 2表示式(a)之苯基、式(b)或式(c)之吡啶基或式(d)、式(e)、式(f)或式(g)之唑基，
Figure 02_image012
其中***標示與相鄰羰基之鍵結，及 R’ 3表示氫、氟、氯、溴或甲基， R’ 4表示氫、氟、氯、溴、氰基、(C 1-C 3)烷基或(C 1-C 3)烷氧基， 其中(C 1-C 3)烷基與(C 1-C 3)烷氧基可各自經氟至多三取代， R’ 5表示氫、氟、氯、溴或甲基， R 6表示氫、(C 1-C 3)烷氧基、環丁基氧基、氧雜環丁-3-基氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫-2 H-哌喃-4-基氧基、單(C 1-C 3)烷基胺基、二(C 1-C 3)烷基胺基或(C 1-C 3)烷基氫硫基， 其中(C 1-C 3)烷氧基可經氟至多三取代， R 7表示氫、氟、氯、溴、(C 1-C 3)烷基或(C 1-C 3)烷氧基， R 8A與R 8B係相同或不同且彼此獨立地表示氫、氟、氯、溴、(C 1-C 3)烷基、環丙基或(C 1-C 3)烷氧基 其中(C 1-C 3)烷基與(C 1-C 3)烷氧基可各自經氟至多三取代， R 9表示氫、(C 1-C 3)烷基或胺基 及 其中在子式(d)中 Y表示O、S或N(CH 3)， 其中在子式(e)與式(f)中 Y表示O或S， 或 R’ 2表示-OR 10或-NR 11R 12基團，其中 R 10表示(C 1-C 6)烷基、(C 4-C 6)環烷基或[(C 3-C 6)環烷基]甲基， R 11表示氫或(C 1-C 3)烷基 及 R 12表示(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、苯基或苯甲基、1-苯基乙基或2-苯基乙基， 其中(C 1-C 6)烷基可經氟至多三取代， 及 其中在苯基與苯甲基、1-苯基乙基及2-苯基乙基中之苯基基團可經選自於由下列組成群組之相同或不同的基團至多三取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基及(三氟甲基)氫硫基， 或 R 11與R 12彼此附接且與其所鍵結之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶、嗎啉或硫代嗎啉環，或 R 11與R 12彼此附接且與其所鍵結之氮原子一起形成式(c)之四氫喹啉環或式(d)之四氫異喹啉環，
Figure 02_image014
其中**標示與羰基之鍵結， 及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
本發明係有關式(I)化合物與式(II)化合物之組合
Figure 02_image001
(I) 其中 X表示S、N或O； Y表示N、S或O， 其中 若X表示S，則Y表示N； Z表示C、O或N， 其中 若X表示N且Y表示N，則Z表示O； R 1表示5或6員雜芳基或苯基， 其中5或6員雜芳基可經1或2個獨立地選自於由下列組成之群組取代：(C 1-C 4)烷基、(C 1‑C 4)烷氧基及鹵素； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經鹵素至多三取代， 其中(C 1‑C 4)烷氧基可依次經鹵素至多三取代， 其中苯基可經1或2個獨立地選自於由下列組成之群組取代：(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 5)環烷基、(C 1-C 4)烷氧基、氰基、羥基及鹵素； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經鹵素至多三取代， R 2表示氫或(C 1-C 4)烷基； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經鹵素至多三取代， 或 與R 2所附接之碳原子一起形成(C 3-C 4)環烷基環， R 3表示氫或(C 1-C 4)烷基； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經鹵素至多三取代， R 4在Z表示N或O時係不存在； 在Z表示C時，其表示氫、(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 4)環烷基、苯基或鹵素； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經鹵素至多三取代且苯基可依次經鹵素取代， R 5表示氫、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷氧基或鹵素， R 6表示式a)、式b)、式c)、式d)、式e)、式f)或式g)之基團
Figure 02_image017
， 其中***標示與相鄰哌啶環之鍵結， 其中R 7表示氫、(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 4)環烷基、(C 1-C 4)烷氧基、(C 3-C 4)環烷氧基或苯基， 其中(C 1-C 4)烷基可依次經(C 3-C 4)環烷基、(C 1-C 4)烷氧基、(C 3-C 4)環烷氧基取代，且可經鹵素至多三取代， 其中(C 1-C 4)烷氧基可依次經(C 3-C 4)環烷基取代，且可經鹵素至多三取代， 其中(C 3-C 4)環烷基可依次經單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代，且可經鹵素至多雙取代， 其中(C 1-C 4)烷氧基可依次經(C 3-C 4)環烷基取代，且可經鹵素至多三取代， 其中(C 3-C 4)環烷基可依次經鹵素單取代或雙取代， 其中R 8表示氫或氟， 其中R 9表示氫、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷氧基或鹵素； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經(C 1-C 4)烷氧基取代， n表示0或1， m表示0、1或2， p表示0、1或2，及 q表示0、1或2，
Figure 02_image003
(II) 其中 環Q表示下式之哌𠯤或二氮雜雜雙環系統
Figure 02_image010
其中*表示與相鄰CHR’ 2基團之鍵結，且**表示與羰基之鍵結， W 1、W 2或W 3表示CH或N， R’ 1表示鹵素、氰基、(C 1-C 4)烷基、環丙基或環丁基 其中(C 1-C 4)烷基可經氟至多三取代，且環丙基與環丁基可經氟至多雙取代， 及 R’ 2表示(C 4-C 6)環烷基，其中環CH 2基團可經-O-置換， 或 R’ 2表示式(a)之苯基、式(b)或式(c)之吡啶基或式(d)、式(e)、式(f)或式(g)之唑基，
Figure 02_image012
其中***標示與相鄰羰基之鍵結，及 R’ 3表示氫、氟、氯、溴或甲基， R’ 4表示氫、氟、氯、溴、氰基、(C 1-C 3)烷基或(C 1-C 3)烷氧基， 其中(C 1-C 3)烷基與(C 1-C 3)烷氧基可各自經氟至多三取代， R’ 5表示氫、氟、氯、溴或甲基， R 6表示氫、(C 1-C 3)烷氧基、環丁基氧基、氧雜環丁-3-基氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫-2 H-哌喃-4-基氧基、單(C 1-C 3)烷基胺基、二(C 1-C 3)烷基胺基或(C 1-C 3)烷基氫硫基， 其中(C 1-C 3)烷氧基可經氟至多三取代， R 7表示氫、氟、氯、溴、(C 1-C 3)烷基或(C 1-C 3)烷氧基， R 8A與R 8B係相同或不同且彼此獨立地表示氫、氟、氯、溴、(C 1-C 3)烷基、環丙基或(C 1-C 3)烷氧基 其中(C 1-C 3)烷基與(C 1-C 3)烷氧基可各自經氟至多三取代， R 9表示氫、(C 1-C 3)烷基或胺基 及 其中在子式(d)中 Y表示O、S或N(CH 3)， 其中在子式(e)與式(f)中 Y表示O或S， 或 R’ 2表示-OR 10或-NR 11R 12基團，其中 R 10表示(C 1-C 6)烷基、(C 4-C 6)環烷基或[(C 3-C 6)環烷基]甲基， R 11表示氫或(C 1-C 3)烷基 及 R 12表示(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、苯基或苯甲基、1-苯基乙基或2-苯基乙基， 其中(C 1-C 6)烷基可經氟至多三取代， 及 其中在苯甲基、1-苯基乙基及2-苯基乙基中之苯基與苯基基團可經選自於由下列組成群組之相同或不同的基團至多三取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基及(三氟甲基)氫硫基， 或 R 11與R 12彼此附接且與其所鍵合之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶、嗎啉或硫代嗎啉環，或 R 11與R 12彼此附接且與其所鍵合之氮原子一起形成式(c)之四氫喹啉環或式(d)之四氫異喹啉環，
Figure 02_image014
其中**標示與羰基之鍵結， 及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
在式I化合物之可能的子群組中， X表示S， Y表示N， 及 Z表示C， 其中在所得之式(h)之基團中，
Figure 02_image023
其中*表示與羰基之鍵結，且**表示與相鄰哌啶環之N原子的鍵結， R 4表示氫或氯，
在式I化合物之另一可能的子群組中， R 1表示吡啶基或苯基， 其中吡啶基可經1或2個獨立地選自於下列群組之取代基取代：甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基及三氟甲氧基； 其中苯基可經1或2個獨立地選自於由下列組成之群組取代：甲基、環丙基、甲氧基、氰基、羥基、氟、氯及三氟甲基；
在式I化合物之另一可能的子群組中， R 1表示3,5-二氟吡啶-2-基。
在式I化合物之另一可能的子群組中， R 2表示氫； 或 與R 2附接之碳原子一起形成環丙基環。
在式I化合物之另一可能的子群組中， R 6表示式a)之基團，
Figure 02_image025
其中***表示與哌啶環相鄰之鍵結， 及 R 7表示氫， R‘ 7表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙氧基、甲氧基甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、3,3-二氟環丁基甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、環丙基甲基、1-氟甲基環丙基甲氧基甲基、1-二氟甲基環丙基甲氧基甲基、1-三氟甲基環丙基甲氧基甲基、環丁基甲氧基、環丙基甲氧基、環丁基氧基甲基、環丙基甲氧基甲基、3,3-二氟環丁基甲氧基甲基、3-氟丁基氧基甲基、2.2-二氟環丙基甲氧基、環丁基氧基、3.3-二氟環丁基氧基、2-氟乙基、環丙基、環丁基、2-甲氧基乙基或三級丁基， 或 R 7與R’ 7彼此附接且與其所鍵合之碳原子一起形成環丙基環。
在式I化合物之另一可能的子群組中， R 6表示式a)之基團，
Figure 02_image025
其中***表示與哌啶環相鄰之鍵結， 及 R 7表示氫， R‘ 7表示甲基， 或 R 7與R’ 7彼此附接且與其所鍵合之碳原子一起形成環丙基環，
在式I化合物之另一可能的子群組中，n為1。
在式I化合物之進一步可能的子群組中，m為1。
在式I化合物之又另一可能的子群組中，p為1。
在式I化合物之又另一可能的子群組中，q為2。
在式I化合物之進一步可能的子群組中，該化合物為N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5 -甲醯胺類、2-[4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R*)-3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、4-氯-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺或N-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)環丙基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺。
一較佳之式(I)化合物為N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5 -甲醯胺。
在式II化合物之可能的子群組中， 環Q表示下式之二氮雜雜雙環系統
Figure 02_image028
其中*表示與相鄰CHR 2基團之鍵結，且**表示與羰基之鍵結，
在式II化合物之可能的子群組中， 環Q表示下式之二氮雜雜雙環系統
Figure 02_image030
其中*表示與相鄰CHR 2基團之鍵結，且**表示與羰基之鍵結。
在式II化合物之進一步可能的子群組中， W 1表示CH。
在式II化合物之進一步可能的子群組中， W 2表示CH。
在式II化合物之進一步可能的子群組中， W 3表示N。
在式II化合物之又進一步可能的子群組中， R’ 1表示氯、溴、異丙基或環丙基。
在式II化合物之又進一步可能的子群組中， R’ 2表示式(a)之苯基
Figure 02_image032
其中***標示與相鄰羰基之鍵結， R 4表示氫、氟或氯 及 R 5表示氟、氯、(C 1-C 3)烷基或(C 1-C 3)烷氧基， R’ 2表示式(b)之吡啶基
Figure 02_image034
其中***標示與相鄰羰基之鍵結，及 R’ 5表示氫、氟或氯， R 6表示甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。在式II化合物之進一步可能的子群組中，該化合物為(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并-[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮或(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮。
在式II化合物之進一步可能的子群組中，該化合物為(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮或(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮。
一較佳之式(II)化合物為4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮。
一較佳之式(II)化合物為(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮。
本發明之進一步具體實施例係有關式(I)化合物與式(II)化合物之組合， 其中 X、Y及Z係選自於S、N、O及C之群組以形成式(h)、式(i)、式(j)、式(k)或式(r)之基團
Figure 02_image036
R 1表示吡啶基、吡唑基、噻唑基、噻吩基或苯基， 其中吡啶基可經1或2個獨立地選自於下列群組之取代基取代：(C 1-C 2)烷基、氟、氯、三氟甲基及三氟甲氧基； 其中吡唑基可經1或2個獨立地選自於下列群組之取代基取代：(C 1-C 2)烷基、氟、氯、三氟甲基及三氟甲氧基； 其中噻唑基可經氯取代， 其中噻吩基可經氟取代， 其中苯基可經1或2個獨立地選自於由下列組成之群組取代：(C 1-C 2)烷基、(C 3-C 4)環烷基、甲氧基、氰基、羥基、氟、氯及三氟甲基； R 2表示氫或甲基； 與R 2附接之碳原子一起形成環丙基環， R 3表示氫或(C 1-C 2)烷基； R 4表示氫、甲基、乙基、環丙基、三氟甲基、溴、氯或苯基； 其中苯基可依次經氯取代， R 5表示氫或氟， R 6表示式a)、式b‘)、式b‘‘)、式c‘)、式c‘‘)或式e)之基團，
Figure 02_image038
其中***標示與相鄰哌啶環之鍵結， 其中R 7或R’ 7彼此獨立地代表氫、(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 4)環烷基、(C 1-C 2)烷氧基、(C 3-C 4)環烷氧基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或苯基， 其中(C 1-C 4)烷基可依次經甲氧基、正丁氧基、環丙基、環丁氧基取代，且可經氟至多雙取代， 其中甲氧基可依次經環丙基、環丁基或三氟乙基取代， 其中環丙基可依次經單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代， 其中環丁基可依次經單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代， 其中(C 1-C 2)烷氧基可依次經(C 3-C 4)環烷基取代，且可經鹵素至多三取代， 其中(C 3-C 4)環烷基依次可經氟單取代或雙取代， 其中(C 3-C 4)環烷氧基依次可經氟至多雙取代， 其中R 9表示氫、甲基、三級丁基、甲氧基、甲氧基甲基、氟或氯； n表示0或1， m表示1或2， 其中 環Q表示下式之哌𠯤或二氮雜雜雙環系統
Figure 02_image040
其中*表示與相鄰CHR 2基團之鍵結，且**表示與羰基之鍵結， W 2表示CH， W 1、W 3表示CH或N， R’ 1表示氟、氯、溴、甲基、三級丁基、異丙基、環丙基或環丁基， 及 R’ 2表示環丁基、環戊基或環己基， 或 R’ 2表示式(a)之苯基、式(b)之吡啶基或式(d)或式(g)之唑基
Figure 02_image042
其中***標示與相鄰羰基之鍵結，及 R’ 3表示氫、氟或氯， R’ 4表示氟、氯、甲基、異丙基、甲氧基或乙氧基， R’ 5表示氫、氟、氯、溴或甲基， R 6表示甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、異丙氧基、環丁基氧基或甲基氫硫基， R 8A與R 8B係相同或不同且彼此獨立地表示氫、甲基、三氟甲基、乙基、異丙基或環丙基， 及 R 9表示甲基或胺基， Y表示O或S或N(CH 3)， 及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
本發明之進一步具體實施例係有關式(I)化合物與式(II)化合物之組合， 其中 X、Y及Z係選自於S、N、O或C以形成1,3-噻唑基、1,3-㗁唑基或1,2,4-㗁二唑基； R 1表示吡啶基、2-乙基吡啶基、4,6-二甲基吡啶基、3,5-二氟吡啶基、3-氟吡啶基、4-三氟甲基吡啶基、6-三氟甲基吡啶基、5-氯-3-氟吡啶基、3-氯-5-氟吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、6-甲基吡啶基、3-氯吡啶基、5-氯吡啶基、6-三氟甲氧基吡啶基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-羥基苯基、2,5-二氟苯基、5-氯-2-羥基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氯-2-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氰基-4-氟苯基、2-環丙基苯基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑基、5-氯-1,3-噻唑基、5-氟-2-噻吩基； R 2表示氫或甲基； R 3表示氫或甲基； R 4表示氫、甲基、乙基或三氟甲基； 其中苯基可依次經氯取代， R 5表示氫或氟， R 6表示式a)、式c‘)或式c‘‘)之基團，
Figure 02_image044
， 其中***標示與相鄰哌啶環之鍵結， 其中R 7或R’ 7彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、2-氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、3,3-二氟環丁基甲氧基、環丁基甲氧基、環丙基甲氧基、環丙基-甲氧基甲基、環丁基氧基甲基、3-氟丁基氧基甲基、3,3-二氟環丁基-甲氧基甲基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、2,2-二氟環丙基-甲氧基、環丁基氧基、3,3-二氟環丁基氧基、氟甲基環丙基甲氧基、二氟甲基環丙基甲氧基、三氟甲基環丙基甲氧基或氟； n表示0或1， m表示1， 其中 環Q表示下式之哌𠯤或二氮雜雜雙環系統
Figure 02_image040
其中*表示與相鄰CHR 2基團之鍵結，且**表示與羰基之鍵結， W 2表示CH， W 1、W 3表示CH或N， R’ 1表示氟、氯、溴、甲基、三級丁基、異丙基、環丙基或環丁基， 及 R’ 2表示環丁基、環戊基或環己基， 或 R’ 2表示式(a)之苯基、式(b)之吡啶基或式(d)或式(g)之唑基
Figure 02_image042
其中***標示與相鄰羰基之鍵結，及 R’ 3表示氫、氟或氯， R’ 4表示氟、氯、甲基、異丙基、甲氧基或乙氧基， R’ 5表示氫、氟、氯、溴或甲基， R 6表示甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、異丙氧基、環丁基氧基或甲基氫硫基， R 8A與R 8B係相同或不同且彼此獨立地表示氫、甲基、三氟甲基、乙基、異丙基或環丙基， 及 R 9表示甲基或胺基， Y表示O或S或N(CH 3)， 及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
本發明之進一步具體實施例係有關式(I)化合物與式(II)化合物之組合 其中 X、Y及Z係選自於S、N、O及C之群組以形成1,3-噻唑基、1,3-㗁唑基或1,2,4-㗁二唑基， R 1表示吡啶基、2-乙基吡啶基、4,6-二甲基吡啶基、3,5-二氟吡啶基、3-氟吡啶基、4-三氟甲基吡啶基、6-三氟甲基吡啶基、5-氯-3-氟吡啶基、3-氯-5-氟吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、6-甲基吡啶基 3-氯吡啶基、5-氯吡啶基、6-三氟甲氧基吡啶基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-羥基苯基、2,5-二氟苯基、5-氯-2-羥基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氯-2-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氰基-4-氟苯基、2-環丙基苯基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑基、5-氯-1,3-噻唑基、5-氟-2-噻吩基； R 2表示氫或甲基； R 3表示氫或甲基； R 4表示氫、甲基、乙基或三氟甲基； 其中苯基可依次經氯取代， R 5表示氫或氟； R 6表示式a)、式c‘)或式c‘‘)之基團，
Figure 02_image044
其中***標示與相鄰哌啶環之鍵結， 其中R 7或R’ 7彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、2-氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、3,3-二氟環丁基甲氧基、環丁基甲氧基、環丙基甲氧基、環丙基-甲氧基甲基、環丁基氧基甲基、3-氟丁基氧基甲基、3,3-二氟環丁基-甲氧基甲基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、2,2-二氟環丙基-甲氧基、環丁基氧基、3,3-二氟環丁基氧基、氟甲基環丙基甲氧基、二氟甲基環丙基甲氧基、三氟甲基環丙基甲氧基或氟； n表示0或1， m表示1， 其中 環Q表示下式之二氮雜雜雙環系統
Figure 02_image048
其中*表示與相鄰CHR 2基團之鍵結，且**表示與羰基之鍵結， W 1表示CH， W 2表示CH， W 3表示N， R’ 1表示氟、氯、溴、甲基、異丙基、環丙基或環丁基， R’ 2表示環丁基、環戊基或環己基， 或 R’ 2表示式(a)之苯基、式(b)之吡啶基或式(d)、式(e)或式(f)之唑基
Figure 02_image050
其中***標示與相鄰羰基之鍵結，及 R 4表示氫、氟或氯， R 5表示氟、氯、氰基、(C 1-C 3)烷基、(C 1-C 3)烷氧基或三氟甲氧基， R 6表示氫、氟、氯、溴或甲基， R 7表示(C 1-C 3)烷氧基、環丁基氧基或(C 1-C 3)烷基氫硫基， 其中(C 1-C 3)烷氧基可經氟至多三取代， R 9A與R 9B係相同或不同且彼此獨立地表示氫、氯、溴、(C 1-C 3)烷基或環丙基， 其中(C 1-C 3)烷基可經氟至多三取代， 及 Y表示O或S， 及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
本發明之進一步具體實施例係有關式(I)化合物與式(II)化合物之組合， 其中 X、Y及Z係選自於S、N、O及C之群組以形成 1,3-噻唑基、1,3-㗁唑基或1,2,4-㗁二唑基； R 1表示吡啶基、2-乙基吡啶基、4,6-二甲基吡啶基、3,5-二氟吡啶基、3-氟吡啶基、4-三氟甲基吡啶基、6-三氟甲基吡啶基、5-氯-3-氟吡啶基、3-氯-5-氟吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、6-甲基吡啶基 3-氯吡啶基、5-氯吡啶基、6-三氟甲氧基吡啶基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-羥基苯基、2,5-二氟苯基、5-氯-2-羥基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氯-2-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氰基-4-氟苯基、2-環丙基苯基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑基、5-氯-1,3-噻唑基、5-氟-2-噻吩基； R 2表示氫或甲基； R 3表示氫或甲基； R 4表示氫、甲基、乙基或三氟甲基； 其中苯基可依次經氯取代， R 5表示氫或氟， R 6表示式a)、式c‘)或式c‘‘)之基團，
Figure 02_image044
， 其中***標示與相鄰哌啶環之鍵結， 其中R 7或R’ 7彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、2-氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、3,3-二氟環丁基甲氧基、環丁基甲氧基、環丙基甲氧基、環丙基-甲氧基甲基、環丁基氧基甲基、3-氟丁基氧基甲基、3,3-二氟環丁基-甲氧基甲基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、2,2-二氟環丙基-甲氧基、環丁基氧基、3,3-二氟環丁基氧基、氟甲基環丙基甲氧基、二氟甲基環丙基甲氧基、三氟甲基環丙基甲氧基或氟； n表示0或1， m表示1， 其中 環Q表示下式之二氮雜雜雙環系統
Figure 02_image048
其中*表示與相鄰CHR 2基團之鍵結，且**表示與羰基之鍵結， W 1表示CH， W 2表示CH， W 3表示N， R’ 1表示氯、溴、異丙基或環丁基， 及 R’ 2表示環戊基或環己基， 或 R’ 2表示式(a)之苯基、式(b)之吡啶基或式(d)、式(e)或式(f)之唑基
Figure 02_image054
其中***標示與相鄰羰基之鍵結，及 R 4表示氫、氟或氯， R 5表示氟、氯、甲基、異丙基、甲氧基或乙氧基， R 6表示氫、氟、氯、溴或甲基， R 7表示甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、異丙氧基、環丁基氧基或甲基氫硫基， R 9A與R 9B係相同或不同且彼此獨立地表示氫、甲基、三氟甲基、乙基、異丙基或環丙基， 及 Y表示O或S， 及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
在一較佳具體實施例中，本發明係涉及式(I)化合物與式(II)化合物之組合，式(I)化合物為： N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[3-(環丙基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[3-(二氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(三氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(氟甲基)-[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟-吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-乙基-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-㗁唑-4-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-㗁唑-4-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲氧基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[3-(二氟甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-乙基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(5-氯-2-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[1-(2,5-二氟苯基)乙基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-{[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(4-氯苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(2-氯-5-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(4-甲基苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(3-甲基苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(2-甲基苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3S)-(二氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-(二氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3S)-3-(氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-(氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3S)-3-(三氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-(三氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{(3S)-3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{(3R)-3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(1S)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)、(3’R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R), (3’S)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(4-甲基氮𠰢-1-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(4-甲基氮𠰢-1-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(5-氟-2-噻吩基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-(吡啶-4-基甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-{3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-({[1-(氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[3-({[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-({[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3,3-二甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[3-(環丁基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[3-(環丙基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{3-[(環丁基氧基)甲基]-[1,4'-雙哌啶]-1'-基}-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{3-[(環丙基甲氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-乙氧基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-{4-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]氮𠰢-1-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-苯甲基-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-({[3-氟丁基]氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-(3-{[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基}[1,4'-雙哌啶]-1'-基)- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-(3-甲氧基苯甲基)-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(2,5-二氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(3-羥基苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(2R)-2-苯基丙基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(4-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-(吡啶-3-基甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(3-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(2-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(2-氯-4-氟苯基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-甲基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-(吡啶-3-基甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-甲基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-(吡啶-4-基甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-苯甲基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(2-環丙基苯基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(3-氯苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(2-乙基吡啶-4-基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3S)-3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{(3S)-3-[(環丁基氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{(3R)-3-[(環丁基氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-異丙基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-((4S)-4-甲基氮𠰢-1-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-((4R)-4-甲基氮𠰢-1-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-{(3S)-3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-{(3R)-3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{3-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[3-(環丁基氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{3-[(3,3-二氟環丁基)氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-㗁唑-4-甲醯胺、 N-(5-氯-2-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-(環丙基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{3-[(環丙基甲氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{3-[(環丙基甲氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[1-(2,5-二氟苯基)乙基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、4-(2-氯苯基)- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、4-溴-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、4-氯-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-丙基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、4-環丙基-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-((3S)-3-乙氧基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-((3R)-3-乙氧基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3S)-3-(環丁基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-(環丁基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、甲酸- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(2-氟乙基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-([1,4'-雙哌啶]-1'-基)-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)環丙基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-4-乙基-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[4-(3S)-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[4-(3R)-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-苯基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)-3-氟哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)-3-氟哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺 及 式(II)化合物係選自於下列群組： (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(環戊基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(環戊基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(2-氟苯基)甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(2-氯-5-氟苯基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(2-氟苯基)甲酮、(4-{[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(環己基)甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(環己基)甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(四氫呋喃-3-基)甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(環丁基)甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(2-甲基苯基)甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(5-氟-2-甲基苯基)甲酮、(2-氯-5-氟苯基)(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(環己基)甲酮、((4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(環丁基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(2-甲基苯基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(5-氟-2-甲基苯基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)[3-(三氟甲氧基)苯基]甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)[3-(三氟甲基)苯基]甲酮、((4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(2-氟-5-甲氧基苯基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(2-乙氧基苯基)甲酮、(2-氯-5-甲氧基苯基)(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(四氫-2H-哌喃-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(3-異丙氧基苯基)甲酮、2-[(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)羰基]苯甲腈、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(3-異丙基苯基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(2-異丙基苯基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(四氫呋喃-2-基)甲酮、(3-氯苯基)(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)甲酮、(2-氯苯基)(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-異丙氧基吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)[6-(環丁基氧基)吡啶-2-基]甲酮、(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-乙氧基吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)[6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)吡啶-2-基]甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(環戊基)甲酮、(4-{[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(環丁基)甲酮、(5-氟-2-甲氧基苯基)(4-{[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)甲酮、(2-氯-5-氟苯基)(4-{[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)甲酮、(4-{[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮、(2-氟苯基)(4-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)甲酮、環戊基(4-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)甲酮、(4-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、環戊基(4-{[2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)甲酮、環己基(4-{[2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)甲酮、(2-甲氧基苯基)(4-{[2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)甲酮、(6-甲氧基吡啶-2-基)(4-{[2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)甲酮、(4-(3-{[4-(2-氟苯甲醯基)哌𠯤-1-基]甲基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲腈、4-[3-({4-[(6-甲氧基吡啶-2-基)羰基]哌𠯤-1-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯甲腈、4-(3-{[4-(環戊基羰基)哌𠯤-1-基]甲基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲腈、4-(3-{[4-(環己基羰基)哌𠯤-1-基]甲基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲腈、(4-{[2-(4-三級丁基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-三級丁基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(2-氟苯基)甲酮、(4-{[2-(4-三級丁基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(環戊基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(2-氟苯基)甲酮、4-(3-{[4-(2-氟-5-甲氧基苯甲醯基)哌𠯤-l-基]甲基}咪唑并[1-2-a]吡啶-2-基)苯甲腈、4-[3-({4-[(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)羰基]哌𠯤-l-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲腈、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-三級丁基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基)甲酮；三級丁基 5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-羧酸三級丁酯、5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-羧酸三級丁酯、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](環戊基)甲酮、[5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](2-氟苯基)甲酮、[5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](2-氯-5-氟苯基)甲酮、[5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](環己基)甲酮、[5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](環丁基)甲酮、[5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](3-甲氧基苯基)甲酮、[5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](2-甲氧基苯基)甲酮、[5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](5-氟-2-甲氧基苯基)甲酮、[5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](2-甲基苯基)甲酮、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](2-氟苯基)甲酮、(2-氯-5-氟苯基)[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]甲酮、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](環己基)甲酮、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](3-甲氧基苯基)甲酮、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](2-甲氧基苯基)甲酮、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基](5-氟-2-甲氧基苯基)甲酮、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基](2-甲基苯基)甲酮、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](5-氟-2-甲基苯基)甲酮、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基][3-(三氟甲氧基)苯基]甲酮、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮、[5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(2-氟苯基)[5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]甲酮、[5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](3-甲氧基苯基)甲酮、環戊基[5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基]甲酮、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-甲基- N-苯基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-甲醯胺、[5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)甲酮、[5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)甲酮、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-羧酸異丁酯、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-羧酸苯甲酯、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-羧酸環戊酯、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-羧酸異丙酯、3-(三氟甲基)苯基 5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-羧酸酯、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-羧酸氟乙酯、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(2,4-二氟苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-甲醯胺、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(2,6-二氟苯甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-甲醯胺、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(2,6-二甲基苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-甲醯胺、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(2-氟苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-甲醯胺、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(2-乙氧基苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-甲醯胺、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-甲醯胺、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-甲醯胺、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(環己基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-甲醯胺、 外消旋 -5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(1-苯基乙基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-甲醯胺、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(4-氟苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-甲醯胺、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基]甲酮、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基]甲酮、5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯、8-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸三級丁酯、8-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸三級丁酯、8-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸三級丁酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸三級丁酯、3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸三級丁酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯、3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯、3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯、5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、3-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯、5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、(-)-[(1 S,4 S)-5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(-)-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[(1 S,4 S)-5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]甲酮、(-)-[(1 S,4 S)-5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(-)-(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)[6-(環丁基氧基)吡啶-2-基]甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲酮、(3-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(+)-[(1 R,4 R)-5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(-)-(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟苯基)甲酮、(+)-(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟苯基)甲酮、5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(環戊基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(環戊基)甲酮、(-)-(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(+)-(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(2-氯-5-氟苯基)(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(環己基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(環丁基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-甲氧基苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-甲基苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(5-氟-2-甲基苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)[3-(三氟甲氧基)苯基]甲酮、(3-氯苯基)(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)[3-(三氟甲基)苯基]甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(1-甲基-1 H-咪唑-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-甲基苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-乙氧基苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(吡啶-4-基)甲酮、(-)-(2-氟苯基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(+)-(2-氟苯基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(-)-(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(+)-(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(-)-(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(+)-(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、環戊基(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、環戊基(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(-)-(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟苯基)甲酮、(+)-(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(2-氟苯基)(5-{[2-(6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(2-氟苯基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(環戊基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)[3-(三氟甲氧基)苯基]甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(2-異丙基苯基)甲酮、(2-氯-5-甲氧基苯基)(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(3-異丙基苯基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(四氫呋喃-3-基)甲酮、(3-氯苯基)(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、(8-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(2-氟苯基)甲酮、(8-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(8-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(8-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(環戊基)甲酮、(8-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(環戊基)甲酮、(8-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(2-氟苯基)甲酮、(8-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(5-氟-2-甲基苯基)甲酮、(8-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酮、(8-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(2-甲基苯基)甲酮、(8-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(2-甲氧基苯基)甲酮、(8-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(8-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(環己基)甲酮、(2-氟苯基)(8-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲酮、(8-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(環戊基)甲酮、(3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2-氟苯基)甲酮、(3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2-甲基苯基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(環丁基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2-氟苯基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(環己基)甲酮、(2-氯-5-氟苯基)(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(5-氟-2-甲基苯基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2-甲氧基苯基)甲酮、(2-氟苯基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2-氟苯基)甲酮、(3-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(3-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(環戊基)甲酮、(3-氯苯基)(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)(四氫呋喃-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)(環戊基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)(2-氟苯基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)(環己基)甲酮、(2-氯-5-氟苯基)(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)[3-(三氟甲氧基)苯基]甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)(環丁基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)(3-乙氧基苯基)甲酮、環戊基(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)甲酮、(5-{[2-(6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(2-氟苯基)(5-{[2-(6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、7-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯、3-{[2-(6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、5-{[2-(6-異丙基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、(7-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(7-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲酮、5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基](6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基](6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2-異丙基苯基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、(8-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、(8-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(4-異丙基-1,3-噻唑-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(1,3-噻唑-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟苯基)甲酮、(5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(2-氟苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(2,6-二氯苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(2,6-二甲基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-戊基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(2-甲基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、 N-(4-氯苯基)-3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(2-乙基-6-甲基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(2,5-二甲基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-環己基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、 N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(2,6-二氟苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-(2,4-二甲基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-異丙基-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺、 N-(2-氯-6-甲基苯基)-7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-環丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、 N-(2-氯苯基)-3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-甲基- N-苯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(嗎啉-4-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N,N-二異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、 3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-環己基- N-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(吡咯啶-1-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-乙基- N-苯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-異丙基- N-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(哌啶-1-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N,N-二甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-乙基- N-(4-甲基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、 N-(4-氯苯基)-3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(硫代嗎啉-4-基)甲酮、甲基 3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯、乙基 3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸環戊酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸環己酯、7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N,N-二乙基-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(嗎啉-4-基)甲酮、7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N,N-二異丙基-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺、7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-環己基- N-乙基-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(吡咯啶-1-基)甲酮、7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-乙基- N-苯基-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺、7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}- N-異丙基- N-甲基-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺、乙基 7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯、環戊基 7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯、7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸丙酯、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(哌啶-1-基)甲酮、(5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]­甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)­(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)­[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮、7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯、7-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯、5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯、5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、3-{1-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]乙基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)[6-(甲基氫硫基)吡啶-2-基]甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(環戊基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(7-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲酮、[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基](7-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(5-環丙基-1,3-㗁唑-4-基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(2-氟苯基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2-氟苯基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)[6-(甲基氫硫基)吡啶-2-基]甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(環戊基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)[6-(甲基胺基)吡啶-2-基]甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(環戊基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(5-環丙基-1,3-㗁唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2-環丙基-1,3-㗁唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(5-甲基-1,3-㗁唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(5-異丙基-1,3-㗁唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2,4-二甲基-1,3-㗁唑-5-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(5-乙基-1,3-㗁唑-4-基)甲酮、(4-溴-5-甲基-1,3-噻唑-2-基)(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(5-環丙基-1,3-㗁唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2-異丙基-1,3-噻唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(1,3-噻唑-5-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2,5-二甲基-1,3-㗁唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)[2-甲氧基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(1,3-噻唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)[6-(甲基胺基)吡啶-2-基]甲酮、(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(2-氟苯基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-{1-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]乙基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(7-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(7-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲酮、(2-氟苯基)(7-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(5-環丙基-1,3-㗁唑-4-基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基](5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟苯基)甲酮、(5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(環戊基)甲酮、(5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2-氟苯基)甲酮、(3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(環戊基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,4-二氟苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-環丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,5-二氯-4-甲氧基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、 N-(3-氯苯基)-3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,6-二氟苯甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,6-二氯苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,6-二甲基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2-氟苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,3-二氯苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2-乙基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、 N-(2-氯苯基)-3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2-乙基-6-甲基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,5-二甲基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-環己基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-異丁基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(3,4-二甲氧基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-{4-[(三氟甲基)氫硫基]苯基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(3-氟苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,6-二氟苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2-甲基苯甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-甲基- N-苯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N,N-二乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(嗎啉-4-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N,N-二異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-環己基- N-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(吡咯啶-1-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-乙基- N-苯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-異丙基- N-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(哌啶-1-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-乙基- N-(4-甲基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、 N-(4-氯苯基)-3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N,N-二甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(4-乙氧基苯基)- N-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(3-甲氧基苯甲基)- N-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(硫代嗎啉-4-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸甲酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸環戊酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸丙酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸環己基甲酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸環己酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸2,2-二甲基丙酯、3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯、(5-環丙基-1,3-㗁唑-4-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯、(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)(2-氟苯基)甲酮、環戊基(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮、(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮、(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮、(5-環丙基-1,3-㗁唑-4-基)(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮、6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-2-羧酸三級丁酯、6-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-2-羧酸三級丁酯、6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-2-羧酸三級丁酯、6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-2-羧酸(-)-三級丁酯、9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬烷-3-羧酸三級丁酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[6-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](2-氟苯基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(4-胺基-1,2-㗁二唑-3-基)[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](2-氟苯基)甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(4-胺基-1,2,5-㗁二唑-3-基)[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、[6-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](2-氟苯基)甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](2-氟苯基)甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(4-胺基-1,2,5-㗁二唑-3-基)[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](2-氟苯基)甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(4-胺基-1,2,5-㗁二唑-3-基)[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、環戊基[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基][6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(2-氟苯基)[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(2-氟苯基)[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基][6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、環戊基[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基][9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、環戊基[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基][9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、環戊基[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、(-)-(2-氟苯基)[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基][6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基][6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](2-氟苯基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](2-氟苯基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](4-甲基-1,2,5-㗁二唑-3-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](2-氟苯基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](4-甲基-1,2,5-㗁二唑-3-基)甲酮、(4-胺基-1,2,5-㗁二唑-3-基)[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基]甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](2-氟苯基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](2-氟苯基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-6-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-6-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-6-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-6-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-6-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基]甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基]甲酮、[3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基]甲酮。
在一較佳具體實施例中，本發明係涉及式(I)化合物與式(II)化合物之組合，式(I)化合物為： N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[3-(環丙基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[3-(二氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(三氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(氟甲基)-[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟-吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-乙基-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-㗁唑-4-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-㗁唑-4-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲氧基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[3-(二氟甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-乙基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(5-氯-2-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[1-(2,5-二氟苯基)乙基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-{[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(4-氯苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(2-氯-5-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(4-甲基苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(3-甲基苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(2-甲基苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3S)-(二氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-(二氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3S)-3-(氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-(氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3S)-3-(三氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-(三氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{(3S)-3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{(3R)-3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(1S)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R), (3’R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R), (3’S)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(4-甲基氮𠰢-1-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(4-甲基氮𠰢-1-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(5-氟-2-噻吩基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-(吡啶-4-基甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-{3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-({[1-(氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[3-({[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-({[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3,3-二甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[3-(環丁基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[3-(環丙基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{3-[(環丁基氧基)甲基]-[1,4'-雙哌啶]-1'-基}-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{3-[(環丙基甲氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-乙氧基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-{4-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]氮𠰢-1-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-苯甲基-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-({[3-氟丁基]氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-(3-{[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基}[1,4'-雙哌啶]-1'-基)- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-(3-甲氧基苯甲基)-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(2,5-二氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(3-羥基苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(2R)-2-苯基丙基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(4-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-(吡啶-3-基甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(3-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(2-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(2-氯-4-氟苯基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-甲基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-(吡啶-3-基甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-甲基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-(吡啶-4-基甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-苯甲基-N-甲基-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(2-環丙基苯基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(3-氯苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-(2-乙基吡啶-4-基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3S)-3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{(3S)-3-[(環丁基氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{(3R)-3-[(環丁基氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-異丙基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-((4S)-4-甲基氮𠰢-1-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-((4R)-4-甲基氮𠰢-1-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-{(3S)-3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-{(3R)-3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{3-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[3-(環丁基氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{3-[(3,3-二氟環丁基)氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-㗁唑-4-甲醯胺、 N-(5-氯-2-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-(環丙基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{3-[(環丙基甲氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-{3-[(環丙基甲氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[1-(2,5-二氟苯基)乙基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、4-(2-氯苯基)- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、4-溴-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、4-氯-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-丙基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、4-環丙基-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-((3S)-3-乙氧基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-((3R)-3-乙氧基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3S)-3-(環丁基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[(3R)-3-(環丁基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、甲酸- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(2-氟乙基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-([1,4'-雙哌啶]-1'-基)-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)環丙基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-4-乙基-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[4-(3S)-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[4-(3R)-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-苯基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)-3-氟哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、2-[4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)-3-氟哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺 及 式(II)化合物係選自於下列組成之群組： 7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯、7-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯、5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯、5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、3-{1-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]乙基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯、5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸三級丁酯、3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)[6-(甲基氫硫基)吡啶-2-基]甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(環戊基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(7-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲酮、[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基](7-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(5-環丙基-1,3-㗁唑-4-基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(2-氟苯基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2-氟苯基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)[6-(甲基氫硫基)吡啶-2-基]甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(環戊基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)[6-(甲基胺基)吡啶-2-基]甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(環戊基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-甲氧基苯基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(7-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(5-環丙基-1,3-㗁唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2-環丙基-1,3-㗁唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(5-甲基-1,3-㗁唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(5-異丙基-1,3-㗁唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2,4-二甲基-1,3-㗁唑-5-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(5-乙基-1,3-㗁唑-4-基)甲酮、(4-溴-5-甲基-1,3-噻唑-2-基)(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(5-環丙基-1,3-㗁唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2-異丙基-1,3-噻唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(1,3-噻唑-5-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2,5-二甲基-1,3-㗁唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)[2-甲氧基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(1,3-噻唑-4-基)甲酮、(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)[6-(甲基胺基)吡啶-2-基]甲酮、(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(2-氟苯基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-{1-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]乙基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(7-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(7-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲酮、(2-氟苯基)(7-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(5-環丙基-1,3-㗁唑-4-基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基](5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(2-氟苯基)甲酮、(5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(環戊基)甲酮、(5-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(2-氟苯基)甲酮、(3-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(環戊基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,4-二氟苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-環丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,5-二氯-4-甲氧基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、 N-(3-氯苯基)-3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,6-二氟苯甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,6-二氯苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,6-二甲基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2-氟苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,3-二氯苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2-乙基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、 N-(2-氯苯基)-3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2-乙基-6-甲基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,5-二甲基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-環己基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-異丁基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(3,4-二甲氧基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-{4-[(三氟甲基)氫硫基]苯基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(3-氟苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2,6-二氟苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(2-甲基苯甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-甲基- N-苯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N,N-二乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(嗎啉-4-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N,N-二異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-環己基- N-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(吡咯啶-1-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-乙基- N-苯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-異丙基- N-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(哌啶-1-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-乙基- N-(4-甲基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、 N-(4-氯苯基)-3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N,N-二甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(4-乙氧基苯基)- N-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}- N-(3-甲氧基苯甲基)- N-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(硫代嗎啉-4-基)甲酮、甲基 3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯、環戊基 3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸丙酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸環己基甲酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸環己酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸2,2-二甲基丙酯、3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯、(5-環丙基-1,3-㗁唑-4-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯、(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)(2-氟苯基)甲酮、環戊基(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮、(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮、(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮、(5-環丙基-1,3-㗁唑-4-基)(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮、6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-2-羧酸三級丁酯、6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-2-羧酸(-)-三級丁酯、9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬烷-3-羧酸三級丁酯、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](2-氟苯基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(4-胺基-1,2-㗁二唑-3-基)[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](2-氟苯基)甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(4-胺基-1,2,5-㗁二唑-3-基)[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、環戊基[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基][6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(2-氟苯基)[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(2-氟苯基)[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基][6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、環戊基[6-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基]甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基][9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、環戊基[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基][9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、環戊基[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、(-)-(2-氟苯基)[9-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基]甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基][6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮、[6-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-2-基][6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](2-氟苯基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](4-甲基-1,2,5-㗁二唑-3-基)甲酮、(4-胺基-1,2,5-㗁二唑-3-基)[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基]甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](2-氟苯基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[ [3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-6-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-6-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-6-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基]甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基]甲酮、[3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基]甲酮。
在一更佳具體實施例中，本發明係涉及式(I)化合物與式(II)化合物之組合，式(I)化合物係選自於由下列組成之群組： N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5 -甲醯胺、2-[4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R*)-3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、4-氯-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺及N-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)環丙基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺 及 式(II)化合物係選自於由下列組成之群組： (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(環戊基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(環戊基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(2-氟苯基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-異丙氧基吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基]甲酮、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、(-)-[(1 S,4 S)-5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(-)-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[(1 S,4 S)-5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]甲酮、(-)-[(1 S,4 S)-5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(-)-(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)­[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基]甲酮。
在一最佳具體實施例中，本發明係涉及式(I)化合物與式(II)化合物之組合，式(I)化合物係選自於由下列組成之群組： N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5 -甲醯胺、2-[4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R*)-3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、4-氯-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺及N-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)環丙基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺 及 式(II)化合物係選自於由下列組成之群組： (3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基]甲酮。
在另一較佳具體實施例中，本發明係涉及式(I)化合物與式(II)化合物之組合，式(I)化合物係選自於由下列組成之群組： N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5 -甲醯胺、2-[4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R*)-3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、4-氯-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺 and N-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)環丙基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺 及 式(II)化合物係選自於由下列組成之群組： (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮 and (3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮。
在另一較佳具體實施例中，本發明係涉及式(I)化合物與式(II)化合物之組合，式(I)化合物係選自於由下列組成之群組： N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5 -甲醯胺、2-[4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R*)-3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、4-氯-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺及N-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)環丙基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺 及 式(II)化合物係選自於由下列組成之群組： (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮及(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮。
在另一較佳具體實施例中，本發明係涉及下列化合物之組合： N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5 -甲醯胺 及 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮。
在另一較佳具體實施例中，本發明係涉及下列化合物之組合： N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5 -甲醯胺 及 (3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮。
本文中使用之術語具有如下指示之含義。以下含義中所採用之術語「至少一者」意指一或數者，諸如一者。
如本文按原樣或作為另一基團之一部分所採用之術語「羥基」意指–OH基團。
在本發明之上下文中，(C 1-C 6)烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基。實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基及3-己基。
在本發明之上下文中，(C 1-C 4)烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
在本發明之上下文中，(C 1-C 3)烷基為具有1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷基。實例包括：甲基、乙基、正丙基及異丙基。
如本文所採用或作為另一基團之一部分的術語(C 1-C 6)烷氧基意指如本文所定義之(C 1-C 6)烷基通過氧原子附接至母體分子部分上。(C 1-C 6)烷氧基之代表性實例包括但不侷限於，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、3-甲基丁氧基及正己氧基。
如本文所採用或作為另一基團之一部分的術語「鹵基」或「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。
在本發明之上下文中，單(C 1-C 3)烷基胺基為具有含有1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷基取代基之胺基。實例包括：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基及異丙基胺基。
在本發明上下文中之二(C 1-C 3)烷基胺基為各自具有1至3個碳原子之兩個相同或不同直鏈或支鏈烷基取代基之胺基。實例包括： N,N-二甲基胺基、 N,N-二乙基胺基、 N-乙基- N-甲基胺基、 N-甲基- N-正丙基胺基、 N-異丙基- N-甲基胺基、 N,N-二-正丙基胺基、 N-異丙基- N-正丙基胺基及 N,N-二異丙基胺基。
在本發明之上下文中，(C 1-C 3)烷基氫硫基[亦稱為(C 1-C 3)烷基硫基]為具有1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其經由硫原子附接至分子之其餘部分。實例包括：甲基氫硫基、乙基氫硫基、正丙基氫硫基及異丙基氫硫基。
在本發明之上下文中，(C 3-C 6)環烷基為具有3至6個環碳原子之單環飽和環烷基。實例包括：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在本發明之上下文中，(C 4-C 6)環烷基為具有4至6個碳原子之單環飽和環烷基。實例包括：環丁基、環戊基及環己基。
如本文所採用或作為另一基團之一部分的術語羥基(C 1-C 6)烷基意指至少一如本文所定義之羥基通過如本文所定義之(C 1-C 6)烷基附接至母體分子部分。羥基(C 1-C 6)烷基之代表性實例包括但不侷限於，羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2,2-二羥基乙基、1-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基-1-甲基乙基及1-羥基-1-甲基丙基。
如本文所採用或作為另一基團之一部分的術語(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基意指至少一如本文所定義之(C 1-C 6)烷氧基通過如本文所定義之(C 1-C 6)烷基附接至母體分子部分。當存在數個(C 1-C 6)烷氧基時，(C 1-C 6)烷氧基可相同或不同。
(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基之代表性實例包括但不侷限於，甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2,2-二甲氧基乙基、1-甲基-2-丙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基及4-甲氧基丁基。
如本文所採用或作為另一基團之一部分之術語羥基(C 1-C 6)烷氧基意指至少一如本文所定義之羥基通過如本文所定義之(C 1-C 6)烷氧基附接至母體分子部分。羥基(C 1-C 6)烷氧基之代表性實例包括但不侷限於，羥基甲氧基、二羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基丙氧基、3-羥基丙氧基、2-羥基丁氧基及2-羥基-1-甲基乙氧基。
如本文所採用或作為另一基團之一部分的術語(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷氧基意指至少一如本文所定義之(C 1-C 6)烷氧基通過如本文所定義之(C 1-C 6)烷氧基附接至母體分子部分。(C 1-C 6)烷氧基可相同或不同。(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷氧基之代表性實例包括但不侷限於，甲氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-丁氧基乙氧基、2,2-二甲氧基乙氧基、1-甲基-2-丙氧基乙氧基、2-甲氧基丙氧基及4-甲氧基丁氧基。
如本文所採用或作為另一基團之一部分的術語鹵基(C 1-C 6)烷氧基意指至少一如本文所定義之鹵素通過如本文所定義之(C 1-C 6)烷氧基附接至母體分子部分。當存在數個鹵素時，鹵素可相同或不同。鹵基(C 1-C 6)烷氧基之代表性實例包括但不侷限於，氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-溴乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-溴丙氧基、2-氯丙氧基及4-氯丁氧基。
如本文所採用之表述「本發明化合物」意指式I化合物。
有機及無機酸之藥學上可接受之鹽類(如酸加成鹽)兩者皆為藥學領域中已知。藥學上可接受之酸加成鹽之代表性實例包括但不侷限於，鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽及草酸鹽。
水合物或溶劑合物依據本發明之指示為式(I)化合物之彼等形式，其在固態或液態下藉由與水進行水合或與溶劑分子進行配位而形成分子化合物或錯合物。水合物之實例為倍半水合物、單水合物、二水合物或三水合物。同樣地，本發明化合物之鹽之水合物或溶劑合物亦適用。
在適當時，可藉由已知之方法，使用藥學領域中習知且保持自由形式之藥理學特性的藥學上可接受之酸以製備藥學上可接受之酯。彼等酯之非侷限實例包括脂族醇或芳族醇之酯。藥學上可接受之酯之代表性實例包括但不侷限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基及苯甲基酯。
本發明在其範疇內包括化合物之所有可能的幾何異構體，如Z及E異構體(順式及反式異構體)，以及化合物之所有可能的光學異構體，如非鏡像異構體及鏡像異構體。此外，本發明在其範疇內包括個別異構體及其任何混合物(如外消旋混合物)兩者。可使用起始物質之相應異構體形式取得個別異構體或可在依據習知分離方法製備最終化合物之後分離該等個別異構體。為了從其混合物分離出光學異構體(如鏡像異構體)，可使用習知之離析方法，如分段結晶。
式(II)化合物、其作為用於治療呼吸病症、睡眠相關之呼吸病症、阻塞性睡眠呼吸中止、中樞性睡眠呼吸中止、打鼾、心律不整、神經退化性病症、神經發炎性病症及神經免疫病症之TASK-1及TASK-3通道之選擇性阻斷劑之製造及作用大體上揭示於WO 2017/097792 A1、WO 2017/097671 A1、WO 2018/015196 A1、WO 2018/228907 A1及WO 2018/228909 A1，尤其是該等化合物特定地為本發明所述之明確部分係在此併入本案以作為參考資料。
如本文所使用之術語有效量意指有效治療及/或預防睡眠相關之呼吸病症(較佳地阻塞性與中樞性睡眠呼吸中止及打鼾)之式(I)化合物的量。
本發明係有關本發明之式(I)化合物與式(II)化合物之組合，其用於治療及/或預防呼吸病症、睡眠相關之呼吸病症、阻塞性睡眠呼吸中止、中樞性睡眠呼吸中止、打鼾、心律不整、神經退化性病症、神經發炎性病症及神經免疫病症之方法。
本發明亦有關本發明之式(I)化合物與式(II)化合物之組合的用途，其用於製造治療及/或預防呼吸病症、睡眠相關之呼吸病症、阻塞性睡眠呼吸中止、中樞性睡眠呼吸中止、打鼾、心律不整、神經退化性病症、神經發炎性病症及神經免疫病症(較佳地阻塞性與中樞性睡眠呼吸中止及打鼾)之藥劑。
此外，本發明係有關一或多個TASK-1及TASK-3通道之選擇性阻斷劑與一或多個α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑之組合的用途，其用於製備用於治療睡眠相關之呼吸病症的藥學組合物。
本發明之進一步主題為在一方法中之本發明式(I)化合物與式(II)化合物之組合以及一或多個其他活性化合物之用途，其用於治療及/或預防睡眠相關之呼吸病症，較佳地阻塞性與中樞性睡眠呼吸中止及打鼾。
本發明之另一主題為一藥劑，其包含至少一本發明之式(I)化合物與式(II)化合物之組合以及一或多個惰性無毒藥學上適用之賦形劑，其用於治療及/或預防睡眠相關之呼吸病症(較佳地阻塞性與中樞性睡眠呼吸中止及打鼾)之方法。
本發明進一步係有關一藥劑，其包含至少一本發明之式(I)化合物與式(II)化合物之組合與一或多個其他活性化合物以及一或多個惰性無毒藥學上適合之賦形劑，其用於治療及/或預防睡眠相關之呼吸病症(較佳地阻塞性與中樞性睡眠呼吸中止及打鼾)之方法。
本發明亦涉及一用於治療及/或預防睡眠相關之呼吸病症之方法，其藉由全身性及/或局部投予一治療上有效量之至少一式(I)化合物與式(II)化合物之組合，或包含至少一本發明之式(I)化合物與式(II)化合物之組合以及惰性、無毒、藥學上可接受之添加劑的藥劑以進行治療及/或預防。
本發明之式(I)化合物與式(II)化合物之組合可單獨使用或在必要時與一或多個其他藥理學上活性物質組合使用，前提為此組合不會引起非所需及不可接受之副作用。適用於治療睡眠相關之呼吸病症(較佳地阻塞性與中樞性睡眠呼吸中止及打鼾)之目的之組合的較佳實例包括： •     呼吸刺激劑，諸如(藉助於實例且較佳為)茶鹼(theophylline)、多沙普侖(doxapram)、菸醯二乙胺或咖啡鹼； •     精神興奮劑，諸如(藉助於實例且較佳為)莫達非尼(modafinil)或阿莫達非尼(armodafinil)； •     安非他明(amphetamine)及安非他明衍生物，諸如(藉助於實例且較佳為)安非他明、甲基苯丙胺或哌醋甲酯(methylphenidate)； •     血清素再吸收抑制劑，諸如(藉助於實例且較佳為)氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、西它普蘭(citalopram)、依地普蘭(escitalopram)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)或曲唑酮(trazodone)； •     血清素前驅體，諸如(藉助於實例且較佳為) L-色胺酸； •     選擇性血清素正腎上腺素再吸收抑制劑，諸如(藉助於實例且較佳為)文拉法辛(venlafaxine)或度洛西汀(duloxetine)； •     正腎上腺素及特定血清素抗抑鬱劑，諸如(藉助於實例且較佳為)米氮平(mirtazapine)； •     選擇性正腎上腺素再吸收抑制劑，諸如(藉助於實例且較佳為)瑞波西汀(reboxetine)或阿托西汀(atomoxetine)； •  三環抗抑鬱劑，諸如(藉助於實例且較佳為)阿米替林(amitriptyline)、普羅替林(protriptyline)、多慮平(doxepine)、曲米帕明(trimipramine)、丙咪嗪(imipramine)、氯米帕明(clomipramine)或地昔帕明(desipramine)； •    蕈毒鹼受體拮抗劑，藉助於實例且較佳為氧基羥丁寧(oxybutynin)； •     GABA協同劑，諸如(藉助於實例且較佳為)氯苯胺丁酸(baclofen)； •     糖皮質激素，諸如(藉助於實例且較佳為)氟替卡松(fluticasone)、布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclometasone)、莫米松(mometasone)、替可的松(tixocortol)或曲安西龍(triamcinolone)； •     大麻受體協同劑； •     碳酸酐酶抑制劑，諸如(藉助於實例且較佳為)乙醯偶氮胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)或雙氯芬醯胺(diclofenamide)； •     類鴉片及苯并二氮呯受體拮抗劑，諸如(藉助於實例且較佳為)氟馬西尼(flumazenil)、納洛酮(naloxone)或納曲酮(naltrexone)； •     膽鹼酯酶抑制劑，諸如(藉助於實例且較佳為)新斯的明(neostigmine)、吡啶斯的明(pyridostigmine)、毒扁豆鹼(physostigmine)、多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)或雷斯替明(rivastigmine)； •     食慾抑制劑，諸如(藉助於實例且較佳為)諾美婷(sibutramin)、托吡酯(topiramate)、苯丁胺、脂肪酶抑制劑或大麻受體拮抗劑； •     鹽皮質激素受體拮抗劑。
藥劑，其包含如請求項1至5中任一項之組合以及一或多個其他活性成分，該一或多個其他活性成分係選自於由下列組成之群組：蕈毒鹼受體拮抗劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、利尿劑、皮質類固醇。
本發明之較佳標的為包含本發明之式(I)化合物與式(II)化合物之組合與一或多個選自於由下列組成之群組的其他活性化合物：蕈毒鹼受體拮抗劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、利尿劑、皮質類固醇，其用於治療及/或預防睡眠相關之呼吸病症(較佳地阻塞性與中樞性睡眠呼吸病症及打鼾)之方法。
本發明之另一較佳主題為一藥劑，其包含本發明之式(I)化合物與式(II)化合物之組合以及一或多個選自於由蕈毒鹼受體拮抗劑組成之群組的其他活性化合物。
在本發明之一較佳具體實施例中，本發明之組合與蕈毒鹼受體拮抗劑(藉助於實例且較佳為氧基羥丁寧(oxybutynin))組合投予。
在本發明之一較佳具體實施例中，本發明之組合與鹽皮質激素受體拮抗劑組合投予，該鹽皮質激素受體拮抗劑藉助於實例且較佳為螺內酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)或芬利酮(finerenone)。
在本發明之一較佳具體實施例中，本發明之組合係與利尿劑組合投予，該利尿劑藉助於實例且較佳為呋喃苯胺酸(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托西邁(torsemide)、苄氟甲噻嗪(bendroflumethiazide)、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪、氯噻酮、吲達帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、喹乙唑酮(quinethazone)、乙醯偶氮胺、二氯苯磺胺、醋甲唑胺、甘油、異山梨糖醇(isosorbide)、甘露糖醇(mannitol)、胺氯吡脒(amiloride)或胺苯喋啶(triamterene)。
在本發明之一較佳具體實施例中，本發明化合物與皮質類固醇組合投予，該皮質類固醇藉助於實例且較佳為潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、布地奈德(budesonide)或氟替卡松(fluticasone)。
在必要時，亦可使本發明之式(I)之芳基哌嗪類與一或多個醫療技術裝置或輔助器結合使用，前提為此不會產生非所需及不可接受之副作用。適用於此類組合應用之醫療裝置及輔助器藉助於實例且較佳為： •     用於氣道正壓通氣之裝置，諸如(藉助於實例且較佳為)持續性氣道正壓(CPAP)裝置、雙相氣道正壓(BiPAP)裝置及間歇性氣道正壓通氣(IPPV)裝置； •     舌下神經之神經刺激劑； •     口內輔助器，諸如(藉助於實例且較佳為)突出支架(protrusion brace)； •     一次性鼻閥； •     鼻支架。
本發明之式(I)之經取代之雜環甲醯胺類與式(II)化合物可全身性及/或局部發揮作用。出於此目的，其可以適合的方式投予，如藉由經口、非經口、經肺、肺內(吸入)、經鼻、鼻內、經咽、經舌、舌下、頰內、經直腸、透皮、非透皮、經結膜或經耳途徑或以植入物或支架形式投予。
本發明進一步之標的為一藥學組合物，其包含用於藉由經口、非經口、經肺、肺內(吸入)、經鼻、鼻內、經咽、經舌、舌下、頰內、經直腸、透皮、非透皮、經結膜或經耳途徑，或以植入物或支架以全身及/或局部投予之本發明之式(I)化合物與式(II)化合物之組合。較佳之投予為經口、經鼻及經咽途徑。
針對彼等投予途徑，本發明之化合物可以適合投予之形式投予。
針對經口投予，適合之投予形式為依據最先進之技術而發揮作用，且快速及/或以經修改方式釋放本發明化合物，其含有呈結晶及/或非晶化及/或溶解形式之本發明化合物的彼等形式，如錠劑(未包衣或包衣錠劑，如具有胃液耐性或溶解延遲或不可溶之包衣之錠劑，其控制本發明化合物之釋放)、在口腔中快速崩解之錠劑或膜/粉片、膜/凍乾物、膠囊(如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊)、糖衣藥丸、顆粒、集結粒、粉劑、乳液、懸浮液、霧劑或溶液。
可在忽略吸收步驟(如靜脈內、動脈內、心內、脊椎內或腰髓內投予)或涉及吸收(如肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜內投予)之情況下實現非經口投予。用於非經口投予之適用投予形式包括呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌粉劑形式之注射及輸注製劑。
針對其他投予途徑，適用之實例為可吸入調配物(包括粉劑吸入劑及噴霧劑)、鼻滴劑、溶液或噴霧、咽部噴霧；用於經舌、舌下或頰內投予之錠劑、錠劑、膜/粉片或膠囊、栓劑、經口或眼用製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳膏、非透皮治療系統(如硬膏劑)、乳劑、糊劑、發泡體、粉劑、植入物或支架。
經口或經鼻及經咽投予為較佳。
可將本發明化合物轉化成所述之投予形式。此可以本身已知之方式藉由與惰性、無害、藥學上適合之添加劑混合而實現。彼等添加劑包括載劑(如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(如液態聚乙二醇)、乳化劑及分散或濕潤劑(如十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨糖醇油酸酯)、黏合劑(如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(如白蛋白)、穩定劑(如抗氧化劑，如抗壞血酸)、著色劑(如無機顏料，如氧化鐵)及調味劑或臭味矯正劑。
一般而言，為了在經口投予中取得有效結果，已發現投予量宜為約0.01至100毫克/公斤、較佳地約0.01至10毫克/公斤。在經鼻或經咽投予中，劑量為約0.01微克/公斤至1000微克/公斤，較佳地約0.1至10微克/公斤。儘管如此，有時可能需要偏離該等量，亦即該等投予量視體重、投予途徑、對活性物質之單獨反應、製劑性質及進行投予之時間或時間間隔而定。因此，在一些情況下，用小於前述最小量可足以進行控制，而在其他情況下則必須超過所述之上限。在投予更大量之情況下，將彼等量分配成一天中進行數次單獨投予可能是可行的。
本發明之另一主題為式(I)化合物之全身性投予與式(II)化合物之局部投予的組合。
出於此目的，可以適合的方式投予式(I)化合物，如藉由經口、非經口、經肺、肺內(吸入)、經鼻、鼻內、經咽、經舌、舌下、頰內、經直腸、透皮、非透皮、經結膜或經耳途徑或以植入物或支架形式投予，且可例如藉由經鼻、鼻內、經咽、經舌、舌下及頰內途徑投予式(II)化合物。
較佳之投予為式(I)化合物之經口途徑及式(II)化合物之經鼻與經咽途徑。
針對經口投予，適合之投予形式為依據先前技術發揮作用且快速及/或以經修改方式釋放本發明化合物且含有呈結晶及/或非晶化及/或溶解形式之本發明化合物的彼等形式，如錠劑(未包衣或包衣錠劑，如具有胃液耐性或溶解延遲或不可溶之包衣之錠劑，其控制本發明化合物之釋放)、在口腔中快速崩解之錠劑或膜/粉片、膜/凍乾物、膠囊(如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊)、糖衣藥丸、顆粒、集結粒、粉劑、乳液、懸浮液、霧劑或溶液。
針對經鼻及經咽投予途徑，適合者為諸如鼻滴劑、溶液或噴霧、咽部噴霧、用於經舌、舌下或頰內投予之錠劑、錠劑、膜/粉片或膠囊、栓劑或口服製劑。
下列實際實例說明本發明。本發明不侷限於該等實例。 實施例
本節描述式(I)化合物之合成。 縮寫與頭字語：
abs. 絕對
Ac 乙醯基
aq. 水性、水溶液
Boc 三級丁氧基羰基
br. 寬的(於NMR信號中)
Ex. 實施例
Bu 丁基
c 濃度
cat. 催化
CI 化學離子化(於MS中)
d 雙重峰(於NMR中)
d 天數
DCI 直接化學離子化(於MS中)
dd 雙重雙重峰(於NMR中)
diamix 非鏡像異構體混合物
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
dq 雙重四重峰(於NMR中)
dt 雙重三重峰(於NMR中)
o. t. 理論值(化學產率)
EI 電子衝擊離子化(於MS中)
eq. 當量
ESI 電噴灑離子化(於MS中)
Et 乙基
H 小時
HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HOBt 1-羥基-1 H-苯并三唑水合物
HPLC 高壓、高效能液相層析術
iPr 異丙基
conc. 濃的(在溶液之情況中)
LC 液相層析術
LC-MS 液相層析術-耦合質譜術
lit. 文獻(參考資料)
m 多重峰(於NMR中)
Me 甲基
min 分鐘
MS 質譜術
NMR 核磁共振光譜術
Ph 苯基
Pr 丙基
q 四重峰(於NMR中)
quant. 定量(化學產率)
RP 逆相(於HPLC中)
RT 室溫
R t 停滯時間(於HPLC、LC-MS中)
s 單重峰(於NMR中)
t 三重峰(於NMR中)
tBu 三級丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
UV 紫外光光譜術
v/v 體積與體積比(溶液的)
tog. 一起
LC-MS 、 GC-MS 及 HPLC 方法 方法 1 (LC-MS) ：
MS儀器類型：Thermo Scientific FT-MS；儀器類型UHPLC+：Thermo Scientific UltiMate 3000；管柱：Waters，HSST3, 2.1 x 75 mm，C18 1.8 µm；移動相A：1升水 + 0.01%甲酸；移動相B：1升乙腈 + 0.01%甲酸；梯度：0.0分鐘10% B → 2.5分鐘95% B → 3.5分鐘95% B；烘箱：50°C；流速：0.90毫升/分鐘；UV檢測：210 nm/最佳積分路徑210-300 nm。 方法 2 (LC-MS) ：
MS儀器類型：Waters TOF儀器；UPLC儀器類型：Waters Acquity I-CLASS；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm 50 x 1 mm；移動相A：1升水 + 0.100毫升之99%強度甲酸；移動相B：1升乙腈 + 0.100毫升之99%強度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A → 1.2分鐘5% A → 2.0分鐘5% A；烘箱：50°C；流速：0.40毫升/分鐘；UV檢測：210 nm。 方法 3 (GC-MS) ：
儀器：Thermo Scientific DSQII，Thermo Scientific Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35MS，15 m x 200 µm x 0.33 µm；氦氣恆定流速：1.20毫升/分鐘；烘箱：60°C；進入口：220°C；梯度：60°C，30°C/分鐘 → 300°C (維持3.33分鐘)。 方法 4 (LC-MS) ：
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm 50 x 1 mm；移動相A：1升水 + 0.25毫升之99%強度甲酸，移動相B：1升乙腈 + 0.25毫升之99%強度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A  → 1.2分鐘5% A → 2.0分鐘5% A；烘箱：50°C；流速：0.40毫升/分鐘；UV檢測：210 nm。 方法 5 (LC-MS) ：
儀器：Waters Single Quad MS系統；儀器：Waters UPLC Acquity；管柱：Waters BEH C18 1.7 µ 50 x 2.1 mm；移動相A：1升水 + 1.0毫升 of (25%強度氨)/升，移動相B：1升乙腈；梯度：0.0分鐘92% A → 0.1分鐘92% A → 1.8分鐘5% A → 3.5分鐘5% A；烘箱：50°C；流速：0.45毫升/分鐘；UV檢測：210 nm。 方法 6 (LC-MS) ：
MS儀器：Waters SQD2 HPLC儀器：Waters UPLC；管柱：Zorbax SB-Aq (Agilent)，50 mm x 2.1 mm，1.8 µm；移動相A：水 + 0.025%甲酸，移動相B：乙腈(ULC) + 0.025%甲酸；梯度：0.0分鐘98%A - 0.9分鐘25%A – 1.0分鐘5%A - 1.4分鐘5%A – 1.41分鐘98%A – 1.5分鐘98%A；烘箱：40°C；流速：0.600毫升/分鐘；UV檢測：DAD；210 nm。 方法 7 ( 製備型 HPLC) ：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5µm 100x30 mm。
移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘，室溫，波長200-400 nm，在管柱進樣(完全進樣)。
梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內之恆定流速為5毫升/分鐘。 方法 8 ( 製備型 HPLC) ：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5µm 100x30 mm。
移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘，室溫，波長200-400 nm，在管柱進樣(完全進樣)。
梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(63毫升)，移動相B：0至2分鐘(7毫升)，移動相A：2至10分鐘(63毫升至39毫升)及移動相B (7毫升至31毫升)，10至12分鐘0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內之恆定流速為5毫升/分鐘。 方法 9 ( 製備型 HPLC) ：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5µm 100x30 mm。
移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘，室溫，波長200-400 nm，在管柱進樣(完全進樣)。
梯度曲線：移動相A：0至2分鐘55毫升，移動相B：0至2分鐘15毫升，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內之恆定流速為5毫升/分鐘。 方法 10 ( 製備型 HPLC) ：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5µm 100x30 mm。
移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘，室溫，波長200-400 nm，在管柱進樣(完全進樣)。
梯度曲線：移動相A：0至2分鐘39毫升，移動相B：0至2分鐘(31毫升)，移動相A：2至10分鐘(39毫升至15毫升)及移動相B (31毫升至55毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內之恆定流速為5毫升/分鐘。 方法 11 ( 製備型 HPLC) ：
儀器：Abimed Gilson 305；管柱：Reprosil C18 10 µm，250 mm x 30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈；梯度：0-3分鐘10% B，3-27分鐘10% B → 95% B，27-34.5分鐘95% B，34.5-35.5分鐘95% B → 10% B，35.5-36.5分鐘10% B；流速：50毫升/分鐘；室溫；UV檢測：210 nm。 方法 12 (LC-MS) ：
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm 50 x 1 mm；移動相A：1升水 + 0.25毫升之99%強度甲酸，移動相B：1升乙腈 + 0.25毫升之99%強度甲酸；梯度：0.0分鐘95% A  → 6.0分鐘5% A → 7.5分鐘5% A；烘箱：50°C；流速：0.35毫升/分鐘；UV檢測：210 nm。 進一步詳述：
以下針對 1H NMR信號耦合圖案之描述係以所討論之信號視覺外觀為依歸，且不一定要對應於嚴格的、物理上正確的解釋。通常，所述之化學位移意指所討論之信號的中心；在寬多重峰之情況中，通常呈現一個區間。
若有說明，則未修正熔點與熔融範圍。
在藉由研磨、攪拌或再結晶取得反應產物之情況中，常可能藉由層析術從各別的母液中分離出更多量的產物。然而，下文省略了對該層析術的描述，除非總產率之大部分僅能在此步驟中分離。
下文未明確描述其之製備的所有反應物或試劑皆從一般可取得的來源商購。針對所有其他的反應物或試劑，其之製備同樣地未在下文中描述，且未商購取得或從通常無法得到的來源取得者，可參考公開之文獻中關於其之製備的描述。 起始材料及中間物 ： 實施例 1A2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image056
將50.24毫升(288.41毫莫耳(mmol))之 N, N-二異丙基乙基胺添加至含有20克(96.14毫莫耳)之2-溴-1,3-噻唑-5-羧酸與29.21克(134.59毫莫耳)之1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽的450毫升之乙腈溶液中，混合物以冰浴冷卻至0°C，隨後將含有T3P (2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷 2,4,6-三氧化物)之乙酸乙酯的74.4毫升(124.98毫莫耳)之50%強度溶液逐滴添加至反應溶液中。在添加結束後，將反應溶液加溫至室溫，並在此溫度下攪拌4小時。隨後，將約250毫升之水添加至溶液中。隨後，所得之水相以乙酸乙酯萃取三次。隨後，合併之有機相通過疏水性過濾器(摺疊過濾器MN 616 WA 1/4，D = 12.5公分)過濾、乾燥及在減壓下濃縮至乾。所得之殘餘物以二乙基醚研磨，隨後風乾。此得到27.3克(81.7毫莫耳，理論值之85%)之目標產物，為淺米色固體。回收之母液在減壓下蒸發至乾燥，且所得之殘餘物進一步藉由矽膠管柱層析術(Isolera Biotage SNAP-Ultra 100 g管柱；移動相：環己烷/乙酸乙酯9:1 à 梯度超過15 CV (CV為管柱體積) à 環己烷/乙酸乙酯 1:1)純化。此另外得到2.1克(6.28毫莫耳，理論值之6.5%)之目標化合物，為白色固體。
1H-NMR (600 MHz, DMSO- d 6, δ/ppm)：4.59 (d, 2H)、7.90-7.95 (m, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.48 (d, 1H)、9.32 (br. t, 1H)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.38分鐘；m/z = 333/335 (M+H) +。
類似於實施例1A，下列實施例2A至8A之化合物係由每一案例中所述之起始材料製備：
實施例 名稱 / 結構 / 起始材料 分析數據
2A 2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image058
來自2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6，δ/ppm)：2.48-2.56 (s, 3H，部分被DMSO遮蔽)、4.56 (d, 2H)、7.91-7.97 (m, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.83 (br. t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.55分鐘；m/z = 349/347 (M+H) +。
3A 2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺
Figure 02_image060
來自2-溴-5-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6，δ/ppm)：2.48-2.56 (s, 3H，部分被DMSO遮蔽)、4.56 (d, 2H)、7.90-7.97 (m, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.83 (br. t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.51分鐘；m/z = 349/347 (M+H) +。
4A 2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺
Figure 02_image062
來自2-溴-1,3-噻唑-4-羧酸與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6，δ/ppm)：4.60 (d, 2H)、7.89-7.96 (m, 1H)、8.31 (s, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.89 (br. t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.56分鐘；m/z = 333/335 (M+H) +。
5A 2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image064
來自2-溴-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽 		LC-MS (方法1)： R t= 1.71分鐘；m/z = 401/403 (M+H) +。
6A 2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-乙基-1,3-噻唑-4-甲醯胺
Figure 02_image066
來自2-溴-5-乙基-1,3-噻唑-4-羧酸與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6，δ/ppm)：1.20 (t, 3H)、3.23 (q, 2H)、4.58 (d, 2H)、7.89-7.96 (m, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.73 (br. t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 2.06分鐘；m/z = 361/363 (M+H) +。
7A 2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-㗁唑-4-甲醯胺
Figure 02_image068
來自2-溴-1,3-㗁唑-4-羧酸與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6，δ/ppm)：4.57 (d, 2H)、7.89-7.95 (m, 1H)、8.46 (d, 1H)、8.77 (s, 1H)、8.81 (br. t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.37分鐘；m/z = 317/319 (M+H) +。
8A 2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-㗁唑-4-甲醯胺
Figure 02_image070
來自2-溴-5-甲基-1,3-㗁唑-4-羧酸與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6，δ/ppm)：2.56 (s, 3H)、4.54 (d, 2H)、7.88-7.94 (m, 1H)、8.46 (d, 1H)、8.85 (br. t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.64分鐘；m/z = 331/333 (M+H) +。
實施例 9A N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image072
將2克(5.99毫莫耳)之2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺溶於30毫升之THF中，並添加4.88克(14.96毫莫耳)之碳酸銫。隨後，將1.29克(8.98毫莫耳)之1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷計量添加至反應溶液中，隨後在回流溫度下攪拌過夜。在冷卻後，將反應混合物直接施加至矽膠中，並藉由矽膠管柱層析術(Isolera Biotage SNAP-Ultra 50 g管柱；移動相：環己烷/乙酸乙酯85:15 à 梯度超過15 CV (CV為管柱體積) à 乙酸乙酯)純化。隨後，將所得之產物分液合併，在旋轉蒸發器上濃縮，並在減壓下乾燥。此得到1.40克(3.53毫莫耳，理論值之99%)之目標化合物，為淺米色固體。
1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.71 (t, 4H)、3.56 (t, 4H)、3.92 (s, 4H)、4.53 (br. d, 2H)、7.84 (s, 1H)、7.89-7.94 (m, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.74 (t, 1H)。
LC-MS (方法2)：R t= 0.73分鐘；m/z = 397 (M+H) +。 實施例 10A N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image074
將2.3克(5.80毫莫耳)之 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺溶於15毫升之丙酮中，並添加15毫升之半濃鹽酸溶液。隨後，反應溶液在室溫下攪拌過夜。隨後，反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，接著以水吸收。隨後，水溶液以飽和碳酸氫鈉溶液調整至pH 7。抽濾出所得之沉澱物，以水重複洗滌，並在減壓下乾燥。此得到1.96克(5.49毫莫耳，理論值之95%)之目標化合物，為白色固體。
1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：2.48-2.56 (t, 4H，部分被DMSO遮蔽)、3.82 (t, 4H)、4.54 (br. d, 2H)、7.89 (s, 1H)、7.90-7.94 (m, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.78 (t, 1H)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.09分鐘；m/z = 353 (M+H) +。 實施例 11A3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]吡啶
Figure 02_image076
將2克(21.03毫莫耳)之吡啶-3-醇溶於40毫升之THF中，並添加7.17克(27.34毫莫耳)之三苯基膦。隨後，將澄清溶液冷卻至0°C。將30毫升之THF另外添加至所得之懸浮液中。將5.53克(27.34毫莫耳)之二異丙基偶氮二羧酸酯添加至此懸浮液中，且混合物在此溫度下攪拌5分鐘。隨後，逐滴添加溶於10毫升之THF的3.34克(27.34毫莫耳)之(二氟環丁基)甲醇，且在添加結束後移開冰浴。在室溫下攪拌約1小時後，形成澄清黃色溶液，其在此溫度下攪拌過夜。隨後，添加水，且反應溶液以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，分離，且通過疏水性過濾器(摺疊過濾器MN 616 WA 1/4，D = 12.5公分)過濾，經乾燥，並在減壓下濃縮至乾。所得之殘餘物以約150毫升之環己烷攪拌。隨後，將沉澱之三苯基膦氧化物抽濾，並以環己烷重複洗滌。將所得之濾液合併，並在減壓下濃縮至乾。此得到3.69克(18.52毫莫耳，理論值之88%)之目標化合物，為黃色油液。所得之目標化合物係進一步反應而無需另外純化。
1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6，δ/ppm)：2.42-2.55 (m, 2H，部分被DMSO遮蔽)、2.55-2.64 (m, 1H)、2.68-2.78 (m, 2H)。4.11 (d, 2H)、7.30-7.36 (m, 1H)、7.37-7.43 (m, 1H)、8.18 (dd, 1H)、8.30 (d, 1H)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.12分鐘；m/z = 200 (M+H) +。 實施例 12A3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]哌啶乙酸酯(1:1)(外消旋體)
Figure 02_image078
將2.5克(12.55毫莫耳)之3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]吡啶溶於20毫升之冰醋酸中，並以H-Cube (ThalesNano H-Cube Pro TM-1.7)進行氫化。
反應條件：
催化劑：Pd/C 10%；溶劑：冰醋酸；匣壓：80巴之氫；流速：1毫升/分鐘；溫度：80°C。
在反應完成後，將反應混合物濃縮至乾。所得之殘餘物在室溫下減壓乾燥過夜。此得到4.2克之目標化合物，為黃色油液。目標化合物係進一步反應而無需另外純化。 GC-MS (方法3)：R t= 3.87分鐘；m/z = 205 (M-C 2H 4O 2) +。 實施例 13A3-(二氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸苯甲酯(外消旋體)
Figure 02_image080
在室溫下將含有1克(4.29毫莫耳)之4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯、883毫克(5.14毫莫耳)之3-(二氟甲基)哌啶鹽酸鹽(1:1)及0.9毫升(5.14毫莫耳)之 N, N-二異丙基乙基胺的15毫升之二氯甲烷(反應溶液中添加少量4Å分子篩)攪拌1小時。隨後，添加1.363克(6.43毫莫耳)之乙醯氧基硼氫化鈉，接著在室溫下繼續攪拌反應混合物過夜。隨後，以分子篩過濾，並以二氯甲烷洗滌，所得之濾液以碳酸氫鈉溶液洗滌兩次且以飽和氯化鈉溶液洗滌一次。最後將有機相分離，隨後所得之有機溶液通過疏水性過濾器(摺疊過濾器MN 616 WA 1/4，D = 12.5公分)過濾，經乾燥，並在減壓下濃縮至乾。此得到1.39克(3.54毫莫耳，純度89%，理論值之83%)之目標化合物，為澄清無色油液。目標化合物係進一步反應而無需另外純化。
LC-MS (方法1)：R t= 1.04分鐘；m/z = 353 (M+H) +。
類似於實施例13A，下列實施例14A至17A之化合物係由每一案例中所述之起始材料製備：
實施例 名稱 / 結構 / 起始材料 分析數據
14A 3-(三氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸苯甲酯(外消旋體)
Figure 02_image082
來自4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯與3-(三氟甲基)哌啶 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6，δ/ppm)：1.15-1.24 (m, 1H)、1.24-1.38 (m, 2H)、1.38-1.48 (m, 1H)、1.69 (br. d, 3H)、1.84 (br. d, 1H)、2.06-2.17 (m, 2H)、2.31-2.42 (m, 1H)、2.48-2.58 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.68-2.88 (m, 3H)、2.92 (br. d, 1H)、4.16 (br. d, 2H)、5.06 (s, 2H)、7.29-7.41 (m, 5H)。 LC-MS (方法4)： R t= 0.62分鐘；m/z = 371 (M+H) +。
15A 3-(氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸苯甲酯(外消旋體)
Figure 02_image084
來自4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯與3-(氟甲基)哌啶鹽酸鹽(1:1) 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6，δ/ppm)：0.96-1.04 (m, 1H)、1.25-1.35 (m, 2H)、1.37-1.46 (m, 1H)、1.60 (br. d, 2H)、1.68 (br. d, 2H)、1.77-1.89 (m, 1H)、2.00 (t, 1H)、2.13 (t, 1H)、2.39-2.47 (m, 1H)、2.64-2.88 (m, 4H)、4.02 (br. d, 2H)、4.22-4.29 (m, 1H)、4.30-4.37 (m, 1H)、5.05 (s, 2H)、7.29-7.40 (m, 5H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.02分鐘；m/z = 335(M+H) +。
16A 3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸苯甲酯(外消旋體)
Figure 02_image086
來自4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯與3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]哌啶乙酸酯(1:1)(外消旋體) 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6，δ/ppm)：1.00-1.12 (m, 1H)、1.25-1.40 (m, 3H)、1.57-1.73 (m, 3H)、1.85-1.92 (m, 1H)、1.96 (t, 1H)、2.08 (t, 1H)、2.22-2.36 (m, 3H)、2.46 (t, 1H)、2.48-2.66 (m, 3H，部分被DMSO遮蔽)、2.66-2.87 (m, 2H)、2.92 (br. d, 1H)、3.21-3.29 (m, 1H)、3.40-3.50 (m, 2H)、4.03 (br. d, 2H)、5.06 (s, 2H)、7.28-7.40 (m, 5H)。 LC-MS (方法4)： R t= 0.69分鐘；m/z = 423 (M+H) +。
17A 3-(環丙基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸苯甲酯(外消旋體)
Figure 02_image088
來自4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯與3-(環丙基甲基)哌啶(外消旋體) 		LC-MS (方法4)： R t= 0.68分鐘；m/z = 357 (M+H) +。
實施例 18A3-(羥基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯
Figure 02_image090
將乙酸(1.8毫升，32毫莫耳)添加至含有4-側氧基哌啶-1-羧酸 外消旋-苯甲酯(5.00克，21.4毫莫耳)與哌啶-3-基甲醇(4.94克，42.9毫莫耳)之50毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(5.45克，25.7毫莫耳)添加至反應中，並在室溫下繼續攪拌。在2小時後，添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。抽濾乾燥劑，將濾液濃縮，並將殘餘物施加至Isolute ®中。隨後，混合物藉由管柱層析術(Biotage ®Isolera One；管柱：Snap Ultra 100 g；DCM/MeOH梯度：2% MeOH - 20% MeOH；流速100毫升/分鐘)純化。將含有產物之分液合併並濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到4.37克(純度100%，理論值之61%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.92分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 333 [M+H] +。 實施例 19A3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯
Figure 02_image092
在氬氣下，3-(羥基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯(5.42克，16.3毫莫耳)係最初加入65毫升之二氯甲烷中，添加三乙基胺(3.0毫升，21毫莫耳)，並將混合物冷卻至0°C。在此溫度下，逐滴添加甲烷磺醯基氯化物(1.5毫升，20毫莫耳)。隨後，混合物在0°C下攪拌15分鐘，之後移開冰浴，並在室溫下繼續攪拌。在15分鐘後，反應混合物以二氯甲烷稀釋，且依序以1N氫氯酸、飽和NaHCO 3溶液及飽和NaCl溶液洗滌。有機相係以Na 2SO 4乾燥，經過濾及濃縮。殘餘物在高真空下乾燥，且進一步反應而無需另外純化。此得到6.16克(純度100%，理論值之92%)之目標化合物。
LC-MS (方法12)：R t= 1.39分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 411 [M+H] +。 實施例 20A3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯
Figure 02_image094
將甲氧化鈉溶液(840微升，25%，溶於甲醇，3.7毫莫耳)添加至含有3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸外消旋-苯甲酯(500毫克，1.22毫莫耳)的10毫升之DMF溶液中，且混合物在50°C下攪拌過夜。在旋轉蒸發器上移除溶劑，且殘餘物以乙酸乙酯吸收，並依序以水與飽和NaCl溶液洗滌。有機相係以Na 2SO 4乾燥，經過濾及濃縮。將殘餘物施加至Isolute ®中，且混合物藉由管柱層析術(Biotage ®Isolera One；管柱：Snap Ultra 25 g；DCM/MeOH梯度：2% MeOH - 20% MeOH；流速75毫升/分鐘)純化。將含有產物之分液合併並濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到146毫克(純度100%，理論值之35%)之目標化合物。
LC-MS (方法4)：R t= 0.59分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 347 [M+H] +。 實施例 21A(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 非鏡像混合 -苯甲酯
Figure 02_image096
將乙酸(1.71毫升，29.85毫莫耳)添加至含有3-氟-4-側氧基哌啶-1-羧酸 外消旋-苯甲酯(5克，19.9毫莫耳)與(3 R)-3-甲基哌啶(5.4克，39.8毫莫耳)的200毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌4小時。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.06克，23.88毫莫耳)，且混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物以二氯甲烷稀釋，並依序以飽和NaHCO 3溶液、水及飽和NaCl溶液洗滌。有機相係以Na 2SO 4乾燥，經過濾，並在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物施加至Isolute ®中，並藉由管柱層析術(Biotage ®Isolera One；管柱：Snap Ultra 100 g；DCM/MeOH梯度：2% MeOH - 20% MeOH；流速100毫升/分鐘)純化。將含有產物之分液合併並濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到5.13克(純度55%，理論值之42%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.05分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 335 [M+H] +。 實施例 22A(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 非鏡像混合 -三級丁酯
Figure 02_image098
(3 R)-3-甲基哌啶鹽酸鹽(6.24克，46.0毫莫耳)係最初加入250毫升之1,2-二氯乙烷中。添加N,N-二異丙基乙基胺(8.0毫升，46毫莫耳)，且混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加3-氟-4-側氧基哌啶-1-羧酸 外消旋-三級丁酯(5.00克，23.0毫莫耳)與乙酸(2.0毫升，35毫莫耳)，且混合物在室溫下攪拌4小時。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.85克，27.6毫莫耳)，接著反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物以二氯甲烷稀釋，並依序以飽和NaHCO 3溶液、水及飽和NaCl溶液洗滌。有機相係以Na 2SO 4乾燥，經過濾及濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100 x 30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併，並在旋轉蒸發器上濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到5.30克(純度100%，理論值之77%)之目標化合物。
LC-MS (方法4)：R t= 0.52分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 301 [M+H] +。 實施例 23A3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯
Figure 02_image100
在氬氣下，2,2,2-三氟乙醇(66微升，910微莫耳)係最初加入5毫升之DMF中，且混合物在冰浴中冷卻至0°C。在此溫度下，添加氫化鈉(36.5毫克，純度60%，913微莫耳)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，添加3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸外消旋-苯甲酯(250毫克，609微莫耳)，且反應混合物在60°C下攪拌。在6小時後，添加水，且反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以水與飽和NaCl溶液洗滌，以Na 2SO 4乾燥，經過濾及濃縮。殘餘物在高真空下乾燥。此得到218毫克(純度81%，理論值之70%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.33分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 415 [M+H] +。 實施例 24A3-({[1-(氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯
Figure 02_image102
在氬氣下，[1-(氟甲基)環丙基]甲醇(95.1毫克，913微莫耳)係最初加入5毫升之DMF中，且混合物以冰浴冷卻至0°C。在此溫度下，添加氫化鈉(36.5毫克，純度60%，913微莫耳)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，添加3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯(250毫克，609微莫耳)，且反應混合物在60°C下攪拌過夜。隨後，添加水，且反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以水與飽和NaCl溶液洗滌，以Na 2SO 4乾燥，經過濾及濃縮。殘餘物在高真空下乾燥。此得到204毫克(純度40%，理論值之32%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.36分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 419 [M+H] +。 實施例 25A3-({[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸外消旋-苯甲酯
Figure 02_image104
在氬氣下，[1-(二氟甲基)環丙基]甲醇(112毫克，913微莫耳)係最初加入5毫升之DMF中，且混合物在冰浴中冷卻至0°C。 在此溫度下，添加氫化鈉(36.5毫克，純度60%，913微莫耳)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，添加3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸外消旋-苯甲酯(250毫克，609微莫耳)，且反應混合物在60°C下攪拌。在6小時後，添加水，且反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以水與飽和NaCl溶液洗滌，以Na 2SO 4乾燥，經過濾及濃縮。殘餘物在高真空下乾燥。此得到197毫克(純度51%，理論值之37%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.41分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 437 [M+H] +。 實施例 26A3-({[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯
Figure 02_image106
在氬氣下，[1-(三氟甲基)環丙基]甲醇(128毫克，913微莫耳)係最初加入5毫升之DMF中，且混合物以冰浴冷卻至0°C。在此溫度下，添加氫化鈉(36.5毫克，純度60%，913微莫耳)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，添加3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯(250毫克，609微莫耳)，且反應混合物在60°C下攪拌。在6小時後，添加水，且反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以水與飽和NaCl溶液洗滌，以Na 2SO 4乾燥，經過濾及濃縮。殘餘物在高真空下乾燥。此得到212毫克(純度58%，理論值之44%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.48分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 455 [M+H] +。 實施例 27A3,3-二甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸苯甲酯
Figure 02_image108
將乙酸(74微升，1.3毫莫耳)添加至含有4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯(200毫克，純度58%，857微莫耳)與3,3-二甲基哌啶(240微升，1.7毫莫耳)的7毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌5小時。隨後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(218毫克，1.03毫莫耳)添加至反應中，且混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相以水與飽和NaCl溶液洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，將濾液濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到280毫克(純度81%，理論值之80%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.18分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 331 [M+H] +。 實施例 28A4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯
Figure 02_image110
將乙酸(110微升，1.9毫莫耳)添加至含有4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯(300毫克，1.29毫莫耳)與5-氮雜螺[2.5]辛烷(286毫克，2.57毫莫耳)的10毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌5小時。隨後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(327毫克，1.54毫莫耳)添加至反應中，且混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，將濾液濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到368毫克(純度40%，理論值之35%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.12分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 329 [M+H] +。 實施例 29A4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-羧酸 外消旋-苯甲酯
Figure 02_image112
將乙酸(110微升，1.9毫莫耳)添加至含有4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯(300毫克，1.29毫莫耳)與 外消旋-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(354毫克，1.93毫莫耳)的10毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌4小時。隨後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(327毫克，1.54毫莫耳)添加至反應中，且混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，濾液在旋轉蒸發器上濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到405毫克(純度61%，理論值之53%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.14分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 365 [M+H] +。 實施例 30A3-羥基[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯
Figure 02_image114
將三乙基胺(1.8毫升，13毫莫耳)與乙酸(740微升，13毫莫耳)添加至含有4-側氧基哌啶-1-羧酸苯甲酯(2.00克，8.57毫莫耳)與哌啶-3-醇(1.73克，17.1毫莫耳)的100毫升之二氯甲烷溶液，且混合物在室溫下攪拌4小時。隨後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(2.18克，10.3毫莫耳)添加至反應中，且混合物在室溫下攪拌48小時。添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。將殘餘物施加至Isolute ®中，且混合物藉由管柱層析術純化(Biotage ®Isolera One；管柱：Snap Ultra 50 g；DCM/MeOH梯度：2% MeOH - 20% MeOH；流速100毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到1.87克(純度100%，理論值之68%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.88分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 319 [M+H] +。 實施例 31A3-(環丙基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯
Figure 02_image116
在氬氣下，3-羥基[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸外消旋-苯甲酯(250毫克，785微莫耳)係最初加入5毫升之THF中，且混合物以冰浴冷卻至0°C。在此溫度下，添加氫化鈉(47.1毫克，純度60%，1.18毫莫耳)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，添加(溴甲基)環丙烷(110微升，1.2毫莫耳)，且反應混合物在60°C下攪拌過夜。添加(溴甲基)環丙烷(110微升，1.2毫莫耳)與氫化鈉(47.1毫克，純度60%，1.18毫莫耳)，且混合物在60°C下另外攪拌24小時。隨後，產物藉由製備型HPLC分離(管柱：Chromatorex C18 10 µm，250 x 30 mm，移動相A為水，B為乙腈；梯度：0.0分鐘5% B；3分鐘5% B；20分鐘50% B；23分鐘100% B；26分鐘5% B；流速：50毫升/分鐘；0.1%甲酸)。將含有產物之分液合併，並在旋轉蒸發器上濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到68.0毫克(純度68%，理論值之16%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.25分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 373 [M+H] +。 實施例 32A3-[(環丁基氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯
Figure 02_image118
在氬氣下，環丁醇(72微升，910微莫耳)係最初加入5毫升之DMF中，且混合物以冰浴冷卻至0°C。在此溫度下，添加氫化鈉(36.5毫克，純度60%，913微莫耳)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，添加3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸外消旋-苯甲酯(250毫克，609微莫耳)，且反應混合物在60°C下攪拌過夜。隨後，添加水，且反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以水與飽和NaCl溶液洗滌，以Na 2SO 4乾燥，經過濾，並在旋轉蒸發器上濃縮。殘餘物在高真空下乾燥。此得到290毫克(純度46%，理論值之57%)之目標化合物。
LC-MS (方法4)：R t= 0.73分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 387 [M+H] +。 實施例 33A3-[(環丙基甲氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯
Figure 02_image120
在氬氣下，氫化鈉(268毫克，純度60%，6.70毫莫耳)係最初加入25毫升之DMF中，且混合物以冰浴冷卻至0°C。在此溫度下，添加環丙基甲醇(540微升，6.7毫莫耳)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，添加3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸外消旋-苯甲酯(2.50克，6.09毫莫耳)，且反應混合物在55°C下攪拌過夜。添加環丙基甲醇(540微升，6.7毫莫耳)與氫化鈉(268毫克，純度60%，6.70毫莫耳)，且混合物在55°C下另外攪拌24小時。隨後，添加水，且反應混合物以乙酸乙酯萃取。 有機相以水與飽和NaCl溶液洗滌，以Na 2SO 4乾燥，經過濾，並在旋轉蒸發器上濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：Phenomenex Kinetex C18 5 µm 100 x 30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%強度之甲酸水溶液，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫，波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(63毫升)，移動相B：0至2分鐘(7毫升)，移動相A：2至10分鐘(63毫升至39毫升)及移動相B (7毫升至31毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到241毫克(純度78%，理論值之8%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.27分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 387 [M+H] +。 實施例 34A4-[(3 R)-3-甲基哌啶-1-基]氮𠰢-1-羧酸三級丁酯
Figure 02_image122
將乙酸(72微升，1.3毫莫耳)添加至含有4-側氧基氮𠰢-1-羧酸三級丁酯(179毫克，840微莫耳)與(3 R)-3-甲基哌啶(167毫克，1.68毫莫耳)的5毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌。在5小時後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(214毫克，1.01毫莫耳)添加至反應中，且混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。抽濾乾燥劑，濾液在旋轉蒸發器上濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到215毫克之混合物，其係進一步反應而無需另外純化及分析。 實施例 35A3-({[-2,2-二氟環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 非鏡像混合 -苯甲酯
Figure 02_image124
在氬氣下，外消旋-(2,2-二氟環丙基)甲醇(98.7毫克，913微莫耳)係最初加入5毫升之DMF中，且混合物以冰浴冷卻至0°C。在此溫度下，添加氫化鈉(36.5毫克，純度60%，913微莫耳)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，添加3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯(250毫克，609微莫耳)，且反應混合物在60°C下攪拌過夜。添加水，且反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以水與飽和NaCl溶液洗滌，以Na 2SO 4乾燥，經過濾，並在旋轉蒸發器上濃縮。殘餘物在高真空下乾燥。此得到343毫克(純度56%，理論值之74%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.32分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 423 [M+H] +。 實施例 36A3-{[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基}[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯
Figure 02_image126
在氬氣下，(3,3-二氟環丁基)甲醇(112毫克，913微莫耳)係最初加入5毫升之DMF中，且混合物以冰浴冷卻至0°C。在此溫度下，添加氫化鈉(36.5毫克，純度60%，913微莫耳)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，添加3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸外消旋-苯甲酯(250毫克，609微莫耳)，且反應混合物在60°C下攪拌。在6小時後，添加水，且反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以水與飽和NaCl溶液洗滌，以Na 2SO 4乾燥，經過濾，並在旋轉蒸發器上濃縮。殘餘物在高真空下乾燥。此得到287毫克(純度33%，理論值之36%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.44分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 437 [M+H] +。 實施例 37A3-(二氟甲基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(外消旋體)
Figure 02_image128
將1.35克(3.83毫莫耳)之苯甲基 3-(二氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸酯(外消旋體)溶於100毫升之乙醇中，並以H-Cube (ThalesNano H-Cube Pro TM-1.7)進行氫化。
反應條件：
催化劑：Pd/C 10%；溶劑：乙醇；匣壓：1巴之氫；流速：1毫升/分鐘；溫度：50°C。
在完成轉化後，添加4N HCl (溶於二㗁烷)，且反應混合物濃縮至乾。所得之殘餘物在室溫下減壓乾燥過夜。此得到1,107克(3.80毫莫耳，理論值之99%)之目標化合物，為白色固體。目標化合物係進一步反應而無需另外純化。
GC-MS (方法3)：R t= 4.87分鐘；m/z = 218 (M-2HCl) +。 實施例 38A3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-1,4'-雙哌啶(外消旋體)
Figure 02_image130
將2.7克(6.39毫莫耳)之3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸苯甲酯(外消旋體)溶於90毫升之乙醇中，並以H-Cube(ThalesNano H-Cube Pro TM-1.7)進行氫化。 反應條件： 催化劑：Pd/C 10%；溶劑：乙醇；匣壓：50巴之氫；流速：1毫升/分鐘；溫度：50°C。
在反應完成後，將反應混合物濃縮至乾。所得之殘餘物在室溫下減壓乾燥過夜。此得到1.27克(4.40毫莫耳，理論值之69%)之目標化合物，為黃色油液。目標化合物係進一步反應而無需另外純化。
GC-MS (方法3)：R t= 6.42分鐘；m/z = 288 (M) +。
類似於實施例37A與38A，下列實施例39A至41A之化合物係由每一案例中所述之起始材料製備：
實施例 名稱 / 結構 / 起始材料 分析數據
39A 3-(三氟甲基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(外消旋體)
Figure 02_image132
來自3-(三氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸苯甲酯(外消旋體) 		GC-MS (方法3)： R t= 4.33分鐘；m/z = 236 (M-2HCl) +。
40A 3-(氟甲基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(外消旋體)
Figure 02_image134
來自3-(氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸苯甲酯(外消旋體) 		GC-MS (方法3)： R t= 5.07分鐘；m/z = 200 (M-2HCl) +。
41A 3-(環丙基甲基)-1,4'-雙哌啶(外消旋體)
Figure 02_image136
來自3-(環丙基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸苯甲酯(外消旋體) 		GC-MS (方法3)： R t= 5.81分鐘；m/z = 222 (M) +。
實施例 42A 外消旋-3-(M乙氧基甲基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽
Figure 02_image138
3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯(145毫克，419微莫耳)係最初加入5毫升之THF中，並在氬氣下添加鈀(50.0 mg；活性碳之10%)。隨後，混合物在氫環境下氫化過夜。通過矽藻土過濾催化劑，並以THF洗滌。將含有氫氯酸之二乙基醚(310微升，2.0 M，630微莫耳)添加至濾液中，且抽濾出沉澱之固體，以二乙基醚洗滌，並在高真空下乾燥。此得到92.0毫克(純度76%，理論值之59%)之目標化合物。
GC-MS (方法3)：R t= 5.45分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 212 [M-HCl] +。 實施例 43A 非鏡像 混合 -(3 R)-3'-氟-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽
Figure 02_image140
合成方法1：
(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 非鏡像混合 -苯甲酯(5.13克，純度55%，8.40毫莫耳)係最初加入250毫升之THF中，並在氬氣下添加鈀(382毫克；活性碳之10%)。隨後，混合物在氫環境下氫化過夜。通過矽藻土過濾催化劑，並以THF洗滌。將含有氫氯酸之二乙基醚(6.3毫升，2.0 M，13毫莫耳)添加至濾液中，且混合物在旋轉蒸發器上濃縮。殘餘物以二氯甲烷攪拌，且抽濾固體，以二氯甲烷洗滌，並在高真空下乾燥。此得到2.31克(理論值之100%)之目標化合物。
LC-MS (方法4)：MS (ESIpos)：m/z = 200 [M-2HCl] +。
合成方法2：
將含有4M氫氯酸之1,4-二㗁烷(22毫升，4.0 M，88毫莫耳)添加至含有(3R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 非鏡像混合 -三級丁酯(5.30克，17.6毫莫耳)的250毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌48小時。抽濾出沉澱之固體，以二氯甲烷洗滌，並在40°C之真空乾燥櫃中乾燥過夜。此得到3.47克(純度100%，理論值之72%)之目標化合物。 GC-MS (方法3)：MS (ESIpos)：m/z = 200 [M-2HCl] +。 實施例 44A 外消旋-3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽
Figure 02_image142
3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯(218毫克，純度81%，526微莫耳)係最初加入12毫升之THF中，並在氬氣下添加鈀(63毫克；活性碳之10%)。隨後，混合物在氫環境下氫化。在3.5小時後，通過矽藻土過濾催化劑，並以THF洗滌。將含有氫氯酸之二乙基醚(390微升，2.0 M，790微莫耳)添加至濾液中，且混合物在旋轉蒸發器上濃縮。此得到164毫克(純度74%，理論值之66%)之目標化合物。
GC-MS (方法3)：R t= 5.26分鐘；MS (全ms)：m/z = 280 [M-2HCl] +。 實施例 45A 外消旋-3-({[1-(氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽
Figure 02_image144
3-({[1-(氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸外消旋-苯甲酯(204毫克，純度40%，487微莫耳)係最初加入10毫升之THF中，並在氬氣下添加鈀(58毫克；活性碳之10%)。隨後，混合物在氫環境下氫化。在2小時後，通過矽藻土過濾催化劑，並以THF洗滌。將含有氫氯酸之二乙基醚(370微升，2.0 M，740微莫耳)添加至濾液中，且混合物在旋轉蒸發器上濃縮。此得到133毫克之混合物，其進行反應而無需另外純化及分析。 實施例 46A 外消旋-3-({[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽
Figure 02_image146
3-({[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯(197毫克，純度51%，451微莫耳)係最初加入10毫升之THF中，並在氬氣下添加鈀(54毫克；活性碳之10%)。隨後，混合物在氫環境下氫化。在1.5小時後，通過矽藻土過濾催化劑，並以THF洗滌。將含有氫氯酸之二乙基醚(374微升，2.0 M，680微莫耳)添加至濾液中，且混合物在旋轉蒸發器上濃縮。此得到112毫克之混合物，其進行反應而無需另外純化及分析。 實施例 47A 外消旋-3-({[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽
Figure 02_image148
3-({[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯(212毫克，純度58%，466微莫耳)係最初加入10毫升之THF中，並在氬氣下添加鈀(56毫克；活性碳之10%)。隨後，混合物在氫環境下氫化。在1.5小時後，通過矽藻土過濾催化劑，並以THF洗滌。將含有氫氯酸之二乙基醚(350微升，2.0 M，700微莫耳)添加至濾液中，且混合物在旋轉蒸發器上濃縮。此得到129毫克之混合物，其係進一步反應而無需另外純化及分析。 實施例 48A3,3-二甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽
Figure 02_image150
3,3-二甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸苯甲酯(260毫克，純度81%，637微莫耳)係最初加入18毫升之THF中，並在氬氣下添加鈀(27毫克；活性碳之10%，255微莫耳)。隨後，混合物在氫環境下氫化過夜。通過矽藻土過濾催化劑，並以THF洗滌。將含有氫氯酸之二乙基醚(478微升，2.0 M，956微莫耳)添加至濾液中，且混合物在旋轉蒸發器上濃縮。殘餘物以二氯甲烷攪拌，經濃縮，並在高真空下乾燥。此得到180毫克之混合物，其係進一步反應而無需另外純化及分析。 實施例 49A5-(哌啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽
Figure 02_image152
4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(368毫克，純度40%，1.12毫莫耳)係最初加入32毫升之THF中，並在氬氣下添加鈀(51毫克，活性碳之10%)。隨後，混合物在氫環境下氫化過夜。通過矽藻土過濾催化劑，並以THF洗滌。將含有氫氯酸之二乙基醚(840微升，2.0 M，1.7毫莫耳)添加至濾液中，且混合物在旋轉蒸發器上濃縮。殘餘物以二氯甲烷攪拌。抽濾出沉澱之固體，以二氯甲烷洗滌 ，並在高真空下乾燥。此得到185毫克之混合物，其係進一步反應而無需另外純化及分析。 實施例 50A 外消旋-1,1-二氟-5-(哌啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽
Figure 02_image154
4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-羧酸 外消旋-苯甲酯(405毫克，純度61%，1.11毫莫耳)係最初加入32毫升之THF中，並在氬氣下添加鈀(51毫克，活性碳之10%)。隨後，混合物在氫環境下氫化過夜。通過矽藻土過濾催化劑，並以THF洗滌。將含有氫氯酸之二乙基醚(840微升，2.0 M，1.7毫莫耳)添加至濾液中，且混合物在旋轉蒸發器上濃縮。殘餘物以二氯甲烷攪拌，在旋轉蒸發器上濃縮 ，並在高真空下乾燥。此得到280毫克之混合物，其係進一步反應而無需另外純化及分析。 實施例 51A 外消旋-3-(環丙基甲氧基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽
Figure 02_image156
3-(環丙基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸外消旋-苯甲酯(68.0毫克，純度68%，124微莫耳)係最初加入5毫升之THF中，並在氬氣下添加鈀(22毫克；活性碳之10%)。隨後，混合物在氫環境下氫化過夜。通過矽藻土過濾催化劑，並以THF洗滌。將含有氫氯酸之二乙基醚(93微升，2.0 M，186微莫耳)添加至濾液中，且混合物在旋轉蒸發器上濃縮。殘餘物以二氯甲烷攪拌，經濃縮，並在高真空下乾燥。此得到51毫克之混合物，其係進一步反應而無需另外純化及分析。 實施例 52A 外消旋-3-[(環丁基氧基)甲基]-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽
Figure 02_image158
3-[(環丁基氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯(290毫克，純度46%，386微莫耳)係最初加入15毫升之THF中，並在氬氣下添加鈀(41毫克；活性碳之10%)。隨後，混合物在氫環境下氫化過夜。通過矽藻土過濾催化劑，並以THF洗滌。將含有氫氯酸之二乙基醚(259微升，2.0 M，518微莫耳)添加至濾液中，且混合物在旋轉蒸發器上濃縮。此得到225毫克之混合物，其係進一步反應而無需另外純化及分析。 實施例 53A 外消旋-3-[(環丙基甲氧基)甲基]-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽
Figure 02_image160
3-[(環丙基甲氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 外消旋-苯甲酯(241毫克，純度78%，486微莫耳)係最初加入20毫升之THF中，並在氬氣下添加鈀(58毫克；活性碳之10%)。隨後，混合物在氫環境下氫化過夜。通過矽藻土過濾催化劑，並以THF洗滌。將含有氫氯酸之二乙基醚(360微升，2.0 M，730微莫耳)添加至濾液中，且混合物在旋轉蒸發器上濃縮。此得到155毫克之混合物，其係進一步反應而無需另外純化及分析。 實施例 54A 4-[(3 R)-3-甲基哌啶-1-基]氮𠰢二鹽酸鹽
Figure 02_image162
將含有4M氫氯酸之1,4-二㗁烷(2.2毫升，4.0 M，8.6毫莫耳)添加至含有4-[(3 R)-3-甲基哌啶-1-基]氮𠰢-1-羧酸三級丁酯(215毫克)的5.4毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌。在2小時後，反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮 ，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到237毫克之混合物，其係進一步反應而無需另外純化及分析。 實施例 55A 非鏡像 混合 -3-[(3-氟丁氧基)甲基]-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽
Figure 02_image164
3-({[-2,2-二氟環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸 非鏡像混合 -苯甲酯(343毫克，純度56%，446微莫耳)係最初加入25毫升之THF中，並在氬氣下添加鈀(53毫克；活性碳之10%)。隨後，混合物在氫環境下氫化過夜。通過矽藻土過濾催化劑，並以THF洗滌。將含有氫氯酸之二乙基醚(330微升，2.0 M，670微莫耳)添加至濾液中，且混合物在旋轉蒸發器上濃縮。此得到218毫克之混合物，其係進一步反應而無需另外純化及分析。 實施例 56A 外消旋-3-{[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基}-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽
Figure 02_image166
3-{[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基}[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸外消旋-苯甲酯(287毫克，純度33%，217微莫耳)係最初加入15毫升之THF中，並在氬氣下添加鈀(26毫克；活性碳之10%)。隨後，混合物在氫環境下氫化過夜。通過矽藻土過濾催化劑，並以THF洗滌。將含有氫氯酸之二乙基醚(163微升，2.0 M，325微莫耳)添加至濾液中，且混合物在旋轉蒸發器上濃縮。此得到286毫克之混合物，其係進一步反應而無需另外純化及分析。 實施例 57A 2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯
Figure 02_image168
將含有5克(22.52毫莫耳)之甲基 2-溴-1,3-噻唑-5-羧酸酯、4.926克(22.52毫莫耳)之1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽及9.4毫升(67.55毫莫耳)之三乙基胺的30毫升之2-丙醇加熱至沸點(油浴溫度約100°C)，且在此溫度下攪拌過夜。在反應混合物冷卻後，溶液以旋轉蒸發器濃縮至乾。此得到14.29克(粗產物，純度約34%)之目標產物與三乙基胺鹽。混合物係進一步反應而無需另外純化。
LC-MS (方法4)：R t= 0.51分鐘；m/z = 324 (M+H) +。 實施例 58A2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽
Figure 02_image170
將14.29克之2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯與三乙基胺鹽之混合物溶於水中，並添加221毫升之1N NaOH溶液。將棕色油液分離，並藉由添加50毫升之THF而分離。隨後，將反應混合物加熱至60°C，並在此溫度下攪拌1小時。在反應混合物冷卻至室溫後，溶液在旋轉蒸發器上濃縮至乾，以水吸收，並以濃氫氯酸進行酸化。隨後，溶液再次濃縮至乾。此得到20.54克之米色固體，並藉由管柱層析術純化。
條件：以1克的份進行分離。RP管柱Chromatorex C18，10 µm；125x30mm，乙腈/水(+0.05%甲酸) 5/95 à 梯度超過20分鐘à 乙腈/水(+0.05%甲酸) 95/5，流速75毫升/分鐘。
最後，將含有產物之分液合併，並在減壓下濃縮至乾。此得到4.75克(12.42毫莫耳，理論值之83%)之目標化合物，為淺米色固體。
LC-MS (方法1)：R t= 0.54分鐘；m/z = 310 (M+H-2HCl) +。 實施例 59A3-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,2,4-㗁二唑-5-羧酸
Figure 02_image172
在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2.0毫升，2.0 M，4.0毫莫耳)中，將3-溴-1,2,4-㗁二唑-5-羧酸乙酯(100毫克，452微莫耳)與(3R)-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(173毫克，679微莫耳)攪拌。在30分鐘後，反應混合物以2N氫氯酸進行酸化，並藉由製備型HPLC純化(管柱：Chromatorex C18 10 µm，250 x 30 mm，移動相A為水，B為乙腈；梯度：0.0分鐘5% B；3分鐘5% B；20分鐘50% B；23分鐘100% B；26分鐘5% B；流速：50毫升/分鐘；0.1%甲酸)。將含有產物之分液合併並濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到25毫克(純度60%，理論值之11%)之目標化合物。 實施例 60A 外消旋-3-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image174
將三苯基膦(2.43克，9.25毫莫耳)添加至含有吡啶-3-醇(677毫克，7.12毫莫耳)的25毫升之THF溶液中，且混合物在冰浴中冷卻至0°C。在此溫度下，添加二異丙基偶氮二羧酸酯(1.3毫升，9.3毫莫耳)，且混合物在0°C下攪拌5分鐘。隨後，將含有 外消旋-2,2-二氟環丙烷甲醇(1.00克，9.25毫莫耳)的5毫升之THF溶液逐滴添加至混合物中。隨後，移開冰浴，且混合物在室溫下攪拌過夜。添加水，且反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以飽和NaCl溶液洗滌，以Na 2SO 4乾燥，經過濾及濃縮。油性殘餘物以75毫升之環己烷攪拌30分鐘。濾出沉澱之固體，並將濾液濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物溶於50毫升之MTBE，並添加5毫升之氫氯酸(4N，溶於1,4-二㗁烷)。抽濾出沉澱之固體，以MTBE洗滌 ，並在高真空下乾燥。此得到698毫克(純度93%，理論值之41%)之目標化合物。
LC-MS (方法4)：R t= 0.40分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 186 [M-HCl] +。 實施例 61A 非鏡像 混合 -3-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]哌啶硫酸酯鹽酸鹽
Figure 02_image176
在氬氣下，將 外消旋-3-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]吡啶鹽酸鹽(698毫克，純度93%，2.93毫莫耳)溶於35毫升之乙醇。添加硫酸(168微升，3.15毫莫耳)與氧化鉑(IV)(179毫克，0.79毫莫耳)，且混合物在氫環境下進行氫化過夜。通過Celite將催化劑濾出，並以乙醇洗滌。藉由蒸發將濾液濃縮，且殘餘物在高真空中乾燥。此得到761毫克(理論值之74%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：MS (ESIpos)：m/z = 192 [M-HCl-H 2SO 4] +。 實施例 62A3-(環丁基氧基)吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image178
將三苯基膦(7.17克，27.3毫莫耳)添加至含有吡啶-3-醇(2.00克，21.0毫莫耳)的70毫升之THF溶液中，且混合物在冰浴中冷卻至0°C。在此溫度下，添加二異丙基偶氮二羧酸酯(3.9毫升，27毫莫耳)，且混合物在0°C下攪拌5分鐘。隨後，將含有環丁醇(2.1毫升，27毫莫耳)的10毫升之THF溶液逐滴添加至混合物中。隨後，移開冰浴，且混合物在室溫下攪拌整個週末。添加水，且反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以飽和NaCl溶液洗滌，以Na 2SO 4乾燥，經過濾及濃縮。油性殘餘物以150毫升之環己烷攪拌30分鐘。濾出固體，並將濾液濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物溶於100毫升之MTBE中，並添加5毫升之氫氯酸(4N，溶於1,4-二㗁烷)。抽濾出沉澱之固體，以MTBE洗滌，並在高真空下乾燥。此得到2.02克(純度51%，理論值之26%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 1.34分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 150 [M-HCl] +。 實施例 63A 外消旋-3-(環丁基氧基)哌啶硫酸酯鹽酸鹽
Figure 02_image180
在氬氣下，將3-(環丁基氧基)吡啶鹽酸鹽(2.0克，純度51%，5.51毫莫耳)溶於95毫升之乙醇中。添加硫酸(550微升，10毫莫耳)與氧化鉑(IV)(612毫克，2.6毫莫耳)，且混合物在氫環境下進行氫化過夜。通過矽藻土(Celite)將催化劑濾出，並以乙醇洗滌。藉由蒸發將濾液濃縮，且殘餘物在高真空中乾燥。此得到2.52克(理論值之157%)之目標化合物。
LC/MS (方法4)：MS (ESIpos)：m/z = 156 [M-HCl-H 2SO 4] +。 實施例 64A3-[(3,3-二氟環丁基)氧基]吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image182
將三苯基膦(2.43克，9.25毫莫耳)添加至含有吡啶-3-醇(677毫克，7.12毫莫耳)的25毫升之THF溶液中，且混合物在冰浴中冷卻至0°C。在此溫度下，添加二異丙基偶氮二羧酸酯(1.3毫升，9.3毫莫耳)，且混合物在0°C下攪拌5分鐘。隨後，將含有3,3-二氟環丁醇(1.00克，9.25毫莫耳)的5毫升之THF溶液逐滴添加至混合物中。隨後，移開冰浴，且混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物在80°C下攪拌5小時，隨後在水與乙酸乙酯之間萃取。有機相以飽和NaCl溶液洗滌，以Na 2SO 4乾燥，經過濾及濃縮。油性殘餘物以150毫升之環己烷攪拌30分鐘。濾出沉澱之固體，並將濾液濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物溶於100毫升之MTBE中，並添加5毫升之氫氯酸(4N，溶於1,4-二㗁烷)。抽濾出沉澱之固體，以MTBE洗滌，並在高真空下乾燥。此得到289毫克(純度94%，理論值之17%)之目標化合物。
LC-MS (方法4)：R t= 1.01分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 186 [M-HCl] +。 實施例 65A 外消旋-3-[(3,3-二氟環丁基)氧基]哌啶硫酸酯鹽酸鹽
Figure 02_image184
在氬氣下，將3-[(3,3-二氟環丁基)氧基]吡啶鹽酸鹽(298毫克，1.34毫莫耳)溶於12毫升之乙醇中。添加硫酸(72微升，1.3毫莫耳)與氧化鉑(IV)(76.3毫克，336微莫耳)，且混合物在氫環境下進行氫化3小時。通過Celite將催化劑濾出，並以乙醇洗滌。藉由蒸發將濾液濃縮，且殘餘物在高真空中乾燥。此得到297毫克(理論值之68%)之目標化合物。
LC/MS (方法4)：MS (ESIpos)：m/z = 192 [M-HCl-H 2SO 4] +。 實施例 66A2-氯- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-㗁唑-4-甲醯胺
Figure 02_image186
將 N, N-二異丙基乙基胺(680微升，3.9毫莫耳)與丙基膦酸酐(1.0毫升，50%，溶於乙酸乙酯，1.7毫莫耳)添加至含有2-溴-1,3-㗁唑-4-羧酸(250毫克，1.30毫莫耳)與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽(283毫克，1.30毫莫耳)的10毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，且殘餘物以乙酸乙酯吸收，並以飽和NaHCO 3溶液、水及飽和NaCl溶液洗滌。有機相係以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。將殘餘物施加至Isolute ®中，且混合物藉由管柱層析術純化(Biotage ®Isolera One；管柱：Snap Ultra 10 g；Cy/EA梯度：8% EA - 66% EA；流速36毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到193毫克(理論值之46%，純度84%)之目標化合物，其係進一步反應而無需另外純化。
LC-MS (方法1)：R t= 1.32分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 274 [M+H] +。 實施例 67A2-溴- N-(5-氯-2-氟苯甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image188
將N,N-二異丙基乙基胺(630微升，3.6毫莫耳)與丙基膦酸酐(930微升，50%，溶於乙酸乙酯，1.6毫莫耳)添加至含有2-溴-1,3-噻唑-5-羧酸(250毫克，1.20毫莫耳)與1-(5-氯-2-氟苯基)甲胺(192毫克，1.20毫莫耳)的10毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，且殘餘物以乙酸乙酯吸收，並以飽和NaHCO 3溶液、水及飽和NaCl溶液洗滌。有機相係以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。將殘餘物施加至Isolute ®中，且混合物藉由管柱層析術純化(Biotage ®Isolera One；管柱：Snap Ultra 10 g；Cy/EA梯度：8% EA - 66% EA；流速36毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到106毫克(純度96%，理論值之24%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.85分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 348 [M+H] +。 實施例 68A(3 R)-3-羥基[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸苯甲酯
Figure 02_image190
將三乙基胺(3.0毫升，21毫莫耳)與乙酸(740微升，13毫莫耳)添加至含有苯甲基 4-側氧基哌啶-1-羧酸酯(2.00克，8.57毫莫耳)與(3R)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(2.36克，17.1毫莫耳)的100毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌1小時。隨後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(2.18克，10.3毫莫耳)添加至混合物中，且混合物在室溫下攪拌48小時。添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。將殘餘物施加至Isolute ®中，且混合物藉由管柱層析術純化(Biotage ®Isolera One；管柱：Snap Ultra 50 g；DCM/MeOH梯度：2% MeOH - 20% MeOH；流速100毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到1.79克(純度100%，理論值之66%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.87分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 319 [M+H] +。 實施例 69A(3 R)-3-(環丙基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸苯甲酯
Figure 02_image192
在氬氣下，(3 R)-3-羥基[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸苯甲酯(1.79克，5.62毫莫耳)係最初加入40毫升之THF中，且混合物以冰浴冷卻至0°C。在此溫度下，添加氫化鈉(337毫克，純度60%，8.43毫莫耳)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，添加(溴甲基)環丙烷(820微升，8.4毫莫耳)，且反應混合物在60°C下攪拌過夜。添加(溴甲基)環丙烷(820微升，8.4毫莫耳)與氫化鈉(337毫克，純度60%，8.43毫莫耳)，且混合物在60°C下另外攪拌24小時。添加水，且反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以水與飽和NaCl溶液洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。產物藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：Phenomenex Kinetex C18 5µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%強度之甲酸水溶液，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘，室溫，波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(63毫升)，移動相B：0至2分鐘(7毫升)，移動相A：2至10分鐘(63毫升至39毫升)及移動相B (7毫升至31毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到100.0毫克(純度100%，理論值之4.8%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.19分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 373 [M+H] +。 實施例 70A(3 R)-3-(環丙基甲氧基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽
Figure 02_image194
(3 R)-3-(環丙基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-羧酸苯甲酯(100毫克，268微莫耳)係最初加入7.5毫升之THF中，並在氬氣下添加鈀(32.1毫克；活性碳之10%)。隨後，混合物在氫環境下進行氫化2小時。通過矽藻土過濾催化劑，並以THF洗滌。將含有氫氯酸之二乙基醚(200微升，2.0 M，400微莫耳)添加至濾液中，且混合物在旋轉蒸發器上濃縮。殘餘物以二氯甲烷攪拌，經濃縮，並在高真空下乾燥。此得到66毫克之混合物，其係進一步反應而無需另外純化及分析。 實施例 71A 外消旋-2-溴- N-[1-(2,5-二氟苯基)乙基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image196
將N,N-二異丙基乙基胺(630微升，3.6毫莫耳)與丙基膦酸酐(930微升，50%，溶於乙酸乙酯，1.6毫莫耳)添加至含有2-溴-1,3-噻唑-5-羧酸(250毫克，1.20毫莫耳)與 外消旋-1-(2,5-二氟苯基)乙胺(189毫克，1.20毫莫耳)的10毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，且殘餘物以乙酸乙酯吸收，並以飽和NaHCO 3溶液、水及飽和NaCl溶液洗滌。有機相係以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。將殘餘物施加至Isolute ®中，且混合物藉由管柱層析術純化(Biotage ®Isolera One；管柱：Snap Ultra 10 g；Cy/EA梯度：8% EA - 66% EA；流速36毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到148毫克(純度100%，理論值之35%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.81分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 346 [M+H] +。 實施例 72A4-(2-氯苯基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯
Figure 02_image198
將2-溴-4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(150毫克，433微莫耳)與(3R)-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(166毫克，649微莫耳)合併，並在120°C下之碳酸鈉溶液(870微升，2.0 M，1.7毫莫耳)中攪拌30分鐘。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，並過濾，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。殘餘物在高真空下乾燥。此得到199毫克(純度95%，理論值之98%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.34分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 449 [M+H] +。 實施例 82A 非鏡像 混合 -5-(3-氟哌啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽
Figure 02_image200
將含有4M氫氯酸之1,4-二㗁烷(720微升，4.0 M，2.9毫莫耳)添加至含有4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)-3-氟哌啶-1-羧酸 非鏡像混合 -三級丁酯(179毫克，573微莫耳)的8毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到162毫克之混合物，其係進一步反應而無需另外純化及分析。 實施例 73A4-(2-氯苯基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸
Figure 02_image202
將4-(2-氯苯基)-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(199毫克，444微莫耳)溶於10毫升之THF中。將氫氧化鈉水溶液(4毫升，2.0 M，8毫莫耳)添加至溶液中，且混合物在室溫下攪拌5天。在旋轉蒸發器上移除THF，且殘餘物以氫氯酸進行酸化。濾出沉澱之固體 ，並在高真空下乾燥。此得到160毫克(純度98%，理論值之84%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.97分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 420 [M+H] +。 實施例 74A4-溴-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸
Figure 02_image204
將2,4-二溴-1,3-噻唑-5-羧酸(150毫克，523微莫耳)與(3R)-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(133毫克，523微莫耳)合併，並在120°C下之碳酸鈉溶液(1.0毫升，2.0 M，2.1毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，將反應混合物濃縮至乾，並以DCM/MeOH 5:1攪拌。抽濾出不溶性鹽。藉由蒸發將濾液濃縮，且殘餘物在高真空中乾燥。此得到240毫克(純度100%，理論值之118%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.70分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 388 [M+H] +。 實施例 75A2-溴-4-氯- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image206
將N,N-二異丙基乙基胺(720微升，4.1毫莫耳)與丙基膦酸酐(800微升，50%，溶於乙酸乙酯，1.3毫莫耳)添加至含有2-溴-4-氯-1,3-噻唑-5-羧酸(250毫克，1.03毫莫耳)與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽(291毫克，1.34毫莫耳)的14毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，且殘餘物以乙酸乙酯吸收，並以飽和NaHCO 3溶液、水及飽和NaCl溶液洗滌。有機相係以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。殘餘物在高真空下乾燥。此得到250毫克(純度95%，理論值之62%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.79分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 367 [M+H] +。 實施例 76A2-溴-4-環丙基- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image208
將N,N-二異丙基乙基胺(560微升，3.2毫莫耳)與丙基膦酸酐(620微升，50%，溶於乙酸乙酯，1.0毫莫耳)添加至含有2-溴-4-環丙基-1,3-噻唑-5-羧酸(200毫克，806微莫耳)與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽(227毫克，1.05毫莫耳)的11毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，且殘餘物以乙酸乙酯吸收，並以飽和NaHCO 3溶液、水及飽和NaCl溶液洗滌。有機相係以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。殘餘物在高真空下乾燥。此得到239毫克(純度78%，理論值之62%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.87分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 373 [M+H] +。 實施例 77A2-溴-4-乙基-1,3-噻唑-5-羧酸
Figure 02_image210
將2-溴-4-乙基-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯(150毫克，600微莫耳)溶於3毫升之THF中。將氫氧化鈉水溶液(3毫升，2.0 M，6毫莫耳)添加至溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。在旋轉蒸發器上移除THF，且殘餘物以2N氫氯酸進行酸化。濾出沉澱之固體 ，並在高真空下乾燥。此得到100毫克(純度98%，理論值之69%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.30分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 235 [M+H] +。 實施例 78A2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-4-乙基-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image212
將N,N-二異丙基乙基胺(300微升，1.7毫莫耳)與丙基膦酸酐(330微升，50%，溶於乙酸乙酯，550微莫耳)添加至含有2-溴-4-乙基-1,3-噻唑-5-羧酸(100毫克，424微莫耳)與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽(120毫克，550微莫耳)的5.7毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，且殘餘物以乙酸乙酯吸收，並以飽和NaHCO 3溶液、水及飽和NaCl溶液洗滌。有機相係以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。殘餘物在高真空下乾燥。此得到150毫克(純度95%，理論值之93%)之目標化合物。
LC-MS (方法4)：R t= 0.86分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 364 [M+H] +。 實施例 79A4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)-3-氟哌啶-1-羧酸 非鏡像混合 -三級丁酯
Figure 02_image214
將 N, N-二異丙基乙基胺(570微升，3.3毫莫耳)添加至含有外消旋-1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(600毫克，3.27毫莫耳)的15毫升之1,2-二氯乙烷溶液中，並將混合物攪拌5分鐘，之後將3-氟-4-側氧基哌啶-1-羧酸外消旋-三級丁酯(355毫克，1.63毫莫耳)與乙酸(140微升，2.5毫莫耳)添加至混合物中。隨後，混合物在室溫下攪拌。在5小時後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(416毫克，1.96毫莫耳)添加至混合物中，且混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：Phenomenex Kinetex C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%強度之甲酸水溶液，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘，室溫，波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(70毫升)，移動相B：0至2分鐘(0毫升)，移動相A：2至10分鐘(70毫升至55毫升)及移動相B (0毫升至15毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到264毫克(純度100%，理論值之46%)之目標化合物。
LC-MS (方法4)：R t= 0.56分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 349 [M+H] +。 實施例 80A 非鏡像 混合 -1,1-二氟-5-(3-氟哌啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽
Figure 02_image216
將含有4M氫氯酸之1,4-二㗁烷(950微升，4.0 M，3.8毫莫耳)添加至含有4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)-3-氟哌啶-1-羧酸 非鏡像混合 -三級丁酯(264毫克，760微莫耳)的10毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到246毫克之混合物，其係進一步反應而無需另外純化及分析。 實施例 81A4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)-3-氟哌啶-1-羧酸 非鏡像混合 -三級丁酯
Figure 02_image218
將 N, N-二異丙基乙基胺(410微升，2.4毫莫耳)添加至含有5-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(350毫克，2.37毫莫耳)的10毫升之1,2-二氯乙烷溶液中，並將混合物攪拌5分鐘，之後將3-氟-4-側氧基哌啶-1-羧酸 外消旋-三級丁酯(257毫克，1.19毫莫耳)與乙酸(100微升，1.8毫莫耳)添加至混合物中。隨後，混合物在室溫下攪拌。在5小時後，三乙醯氧基硼氫化鈉(416毫克，1.96毫莫耳)添加至混合物中，且混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：Phenomenex Kinetex C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%強度之甲酸水溶液，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘，室溫，波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(70毫升)，移動相B：0至2分鐘(0毫升)，移動相A：2至10分鐘(70毫升至55毫升)及移動相B (0毫升至15毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到179毫克(純度100%，理論值之48%)之目標化合物。
LC-MS (方法4)：R t= 0.53分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 313 [M+H] +。 實施例 82A5-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯
Figure 02_image220
將3.67毫升(21.09毫莫耳)之 N, N-二異丙基乙基胺添加至含有1克(4.22毫莫耳)之5-溴-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯與1.077克(4.22毫莫耳)之1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽的25毫升之乙腈中，且混合物加熱至80°C，並在此溫度下攪拌過夜。在反應混合物冷卻後，溶液以乙酸乙酯稀釋，並以水洗滌。最後將有機相分離，隨後所得之有機溶液通過疏水性過濾器(摺疊過濾器MN 616 WA 1/4，D = 12.5公分)過濾，經乾燥，並在減壓下濃縮至乾。此得到1.29克(3.81毫莫耳，理論值之90%)之目標化合物，為紅色固體。
¹H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.77-0.87 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.30 (t, 3H)、1.34-1.46 (m, 1H)、1.48-1.67 (m, 5H)、1.72-1.85 (m, 3H)、2.06 (br. t, 1H)、2.48-2.58 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.74 (br. t, 2H)、3.24 (td, 2H)、3.98 (br. d, 2H)、4.34 (q, 2H)。
LC-MS (方法1)：R t= 0.82分鐘；m/z = 339 (M+H) +。 實施例 83A5-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3,4-噻二唑-2-羧酸
Figure 02_image222
將1.52克(4.49毫莫耳)之5-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯溶於8毫升之THF中，添加538毫克(22.45毫莫耳)之氫氧化鋰，隨後將5毫升之水添加至反應溶液中。隨後，反應溶液在室溫下攪拌數小時。在完成轉化後，反應溶液以1N HCl調整為pH 7，並在旋轉蒸發器上濃縮至乾。此得到2.95克之琥珀色油，並藉由管柱層析術純化。
條件：以約1克的份進行分離。RP管柱Chromatorex C18，10 µm；125x30mm，乙腈/水10/90 à 梯度超過38分鐘à 乙腈/水90/10，流速75毫升/分鐘。
最後，將含有產物之分液合併，並在減壓下濃縮至乾。此得到487毫克(1.57毫莫耳，理論值之35%)之目標化合物，為白色固體。
LC-MS (方法1)：R t= 0.39分鐘；m/z = 311 (M+H) +。 工作實施例： 實施例 1 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image224
將含有13克(38.91毫莫耳)之2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、8.51克(38.91毫莫耳)之(3 R)-3-甲基-1,4'-雙哌啶鹽酸鹽(1:1)(CAS註冊號1799475-27-6)與20.62克(194.53毫莫耳)之碳酸鈉的200毫升之水加熱至120°C，並在此溫度下攪拌過夜。在反應混合物冷卻後，溶液以乙酸乙酯萃取。隨後，分離之有機相通過疏水性過濾器(摺疊過濾器MN 616 WA 1/4，D = 12.5公分)過濾，經乾燥，並在旋轉蒸發器上濃縮至乾。所得之殘餘物係以乙腈吸收，加熱至80°C，並伴隨攪拌，緩慢冷卻回到室溫。抽濾沉澱之固體，並以乙腈洗滌。殘餘物再次以乙腈吸收，並再次進行再結晶。此得到10.75克(24.68毫莫耳，理論值之63%)之目標化合物，為淺米色固體。將兩母液合併，並在旋轉蒸發器上濃縮至乾。所得之殘餘物藉由矽膠管柱層析術另外純化(Isolera Biotage SNAP-Ultra 100 g管柱，移動相：二氯甲烷 à 梯度超過20 CV (CV為管柱體積) à 二氯甲烷/甲醇 9:1)。隨後，將所得之產物分液合併，在旋轉蒸發器上濃縮，並由乙腈再結晶。此另外得到3.28克(7.48毫莫耳，理論值之19%)之目標化合物，為淺米色固體。
1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.76-0.86 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.34-1.66 (m, 6H)、1.71-1.81 (m, 3H)、2.01-2.09 (m, 1H)、2.44-2.56 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.69-2.77 (m, 2H)、3.04 (td, 2H)、3.93 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、7.83 (s, 1H)、7.88-7.95 (m, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.71 (t, 1H)。
LC-MS (方法4)：R t= 0.50分鐘；m/z = 436 (M+H) +。
[α] D 20= -8.06° (c = 0.430，甲醇)。 實施例 2 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image226
在密閉容器中，將含有60毫克(0.18毫莫耳)之2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、51毫克(0.18毫莫耳)之2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉二鹽酸鹽及95毫克(0.9毫莫耳)之碳酸鈉的1毫升之水加熱至160°C，並在此溫度下攪拌30分鐘。在反應混合物冷卻後，添加水，且溶液以二氯甲烷萃取。隨後，分離之有機相通過疏水性過濾器(摺疊過濾器MN 616 WA 1/4，D = 12.5公分)過濾，經乾燥，並在旋轉蒸發器上濃縮至乾。所得之殘餘物藉由矽膠管柱層析術另外純化(Isolera Biotage SNAP-Ultra 10 g管柱，移動相：乙酸乙酯 à 梯度超過5 CV (CV為管柱體積) à 乙酸乙酯/甲醇 95:5)。隨後，將所得之產物分液合併，並在旋轉蒸發器上濃縮至乾。此得到62.7毫克(0.13毫莫耳，理論值之74%)之目標化合物，為黃色固體。
1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.55-1.65 (m, 2H)、1.86-1.94 (m, 2H)、2.67-2.73 (m, 1H)、2.73-2.81 (m, 4H)、3.12 (br. t, 2H)、3.70 (s, 2H)、3.97 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、7.01-7.12 (m, 4H)、7.85 (s, 1H)、7.93 (td, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.76 (t, 1H)。
LC-MS (方法1)：R t= 0.97分鐘；m/z = 470 (M+H) +。 實施例 32-[3-(環丙基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(外消旋體)
Figure 02_image228
在密閉容器中，將含有32毫克(0.10毫莫耳)之2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、22毫克(0.10毫莫耳)之3-(環丙基甲基)-1,4'-雙哌啶(外消旋體)及31毫克(0.29毫莫耳)之碳酸鈉的1毫升之水加熱至120°C，並在此溫度下攪拌30分鐘。在冷卻反應混合物後，溶液以二氯甲烷萃取。隨後，分離之有機相通過疏水性過濾器(摺疊過濾器MN 616 WA 1/4，D = 12.5公分)過濾，經乾燥，並在旋轉蒸發器上濃縮至乾。利用下列方法純化所得之殘餘物。
方法7：儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5µm 100x30 mm。
移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘，室溫，波長200-400 nm，在管柱進樣(完全進樣)。
梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內之恆定流速為5毫升/分鐘。
此得到40.8毫克(0.09毫莫耳，理論值之88%)之目標化合物，為白色凍乾物。
1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：-0.07-0.03 (m, 2H)、0.34-0.43 (m, 2H)、0.60-0.73 (m, 1H)、0.80-0.94 (m, 1H)、0.99-1.14 (m, 2H)、1.32-1.65 (m, 5H)、1.68-1.91 (m, 4H)、2.02-2.14 (m, 1H)、2.44-2.59 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.73 (br. d, 1H)、2.83 (br. d, 1H)、3.04 (br. t, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.52 (br. d, 2H)、7.83 (s, 1H)、7.87-7.96 (m, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.71 (t, 1H)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.13分鐘；m/z = 476 (M+H) +。
類似於實施例1至3，下列實施例4至14之化合物係由每一案例中所述之起始材料製備：
實施例 名稱 / 結構 / 起始材料 分析數據
4 2-[3-(二氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(外消旋體)
Figure 02_image230
來自2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與3-(二氟甲基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(外消旋體) 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.11-1.21 (m, 1H)、1.37-1.53 (m, 3H)、1.62-1.72 (m, 2H)、1.73-1.81 (m, 2H)、1.88-1.98 (m, 1H)、2.10-2.21 (m, 2H)、2.46-2.60 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.72 (br. d, 1H)、2.79 (br. d, 1H)、3.05 (td, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、5.82-6.06 (m, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.93 (td, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.75 (t, 1H)。 LC-MS (方法5)： R t= 1.51分鐘；m/z = 472 (M+H) +。
5 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(三氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(外消旋體)
Figure 02_image232
來自2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與3-(三氟甲基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(外消旋體) 		1H-NMR (500 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.15-1.27 (m, 1H)、1.38-1.56 (m, 3H)、1.65-1.73 (m, 1H)、1.74-1.82 (m, 2H)、1.82-1.88 (m, 1H)、2.06-2.20 (m, 2H)、2.32-2.44 (m, 1H)、2.57-2.66 (m, 1H)、2.81 (br. d, 1H)、2.96 (br. d, 1H)、3.00-3.10 (m, 2H)、3.95 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、7.83 (s, 1H)、7.88-7.95 (m, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.71 (t, 1H)。 LC-MS (方法5)： R t= 1.63分鐘；m/z = 490 (M+H) +。
6 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(外消旋體)
Figure 02_image234
來自2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與3-(氟甲基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(外消旋體) 		1H-NMR (500 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.95-1.07 (m, 1H)、1.37-1.54 (m, 3H)、1.61 (br. d, 2H)、1.73-1.91 (m, 3H)、2.02 (t, 1H)、2.15 (t, 1H)、2.47-2.57 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.68-2.75 (m, 1H)、2.80 (br. d, 1H)、3.01-3.10 (m, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.21-4.29 (m, 1H)、4.31-4.39 (m, 1H)、4.53 (br. d, 2H)、7.83 (s, 1H)、7.88-7.94 (m, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.71 (t, 1H)。 LC-MS (方法5)： R t= 1.48分鐘；m/z = 454 (M+H) +。
7 2-{3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(外消旋體)
Figure 02_image236
來自2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-1,4'-雙哌啶(外消旋體) 		1H-NMR (500 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.02-1.12 (m, 1H)、1.30-1.40 (m, 1H)、1.44-1.54 (m, 2H)、1.60-1.67 (m, 1H)、1.73-1.80 (m, 2H)、1.87-1.93 (m, 1H)、1.98 (br. t, 1H)、2.06-2.14 (m, 1H)、2.24-2.35 (m, 3H)、2.48-2.62 (m, 3H，部分被DMSO遮蔽)、2.62-2.68 (m, 1H)、2.95 (br. d, 1H)、3.04 (br. t, 2H)、3.24-3.30 (m, 1H)、3.41-3.50 (m, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、7.83 (s, 1H)、7.88-7.95 (m, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.71 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.11分鐘；m/z = 542 (M+H) +。
8 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image238
來自2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺與(3 R)-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽 		1H-NMR (500 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.76-0.88 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.34-1.67 (m, 6H)、1.71-1.82 (m, 3H)、2.05 (br. t, 1H)、2.38 (s, 3H)、2.44-2.56 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.70-2.78 (m, 2H)、3.02 (br. t, 2H)、3.90 (br. d, 2H)、4.50 (br. d, 2H)、7.86-7.93 (m, 1H)、8.01 (t, 1H)、8.46 (d, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 0.98分鐘；m/z = 450 (M+H) +。
9 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺
Figure 02_image240
來自2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺與(3 R)-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽 		1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.73-0.92 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.32-1.68 (m, 6H)、1.70-1.86 (m, 3H)、1.97-2.14 (m, 1H)、2.38 (s, 3H)、2.44-2.58 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.69-2.82 (m, 2H)、3.03 (br. t, 2H)、3.90 (br. d, 2H)、4.50 (br. d, 2H)、7.86-7.95 (m, 1H)、8.02 (br. t, 1H)、8.46 (d, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 0.92分鐘；m/z = 450 (M+H) +。
10 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺
Figure 02_image242
來自2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺與(3 R)-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.76-0.87 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.36-1.45 (m, 1H)、1.46-1.55 (m, 3H)、1.56-1.67 (m, 2H)、1.73-1.84 (m, 3H)、2.06 (br. t, 1H)、2.44-2.56 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.71-2.80 (m, 2H)、3.02 (td, 2H)、3.97 (br. d, 2H)、4.58 (d, 2H)、7.38 (s, 1H)、7.89-7.95 (m, 1H)、8.46 (d, 1H)、8.48 (t, 1H)。 LC-MS (方法4)： R t= 0.56分鐘；m/z = 436 (M+H) +。
11 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image244
來自2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺與(3 R)-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.77-0.86 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.34-1.45 (m, 1H)、1.45-1.55 (m, 3H)、1.55-1.66 (m, 2H)、1.75 (t, 1H)、1.80 (br. d, 2H)、2.05 (td, 1H)、2.45-2.56 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.69-2.79 (m, 2H)、3.09 (td, 2H)、3.88 (br. d, 2H)、4.52 (br. d, 2H)、7.89-7.97 (m, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.90 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.24分鐘；m/z = 504 (M+H) +。
12 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-乙基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺
Figure 02_image246
來自2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-乙基-1,3-噻唑-4-甲醯胺與(3 R)-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.77-0.87 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.13 (t, 3H)、1.35-1.45 (m, 1H)、1.45-1.56 (m, 3H)、1.56-1.67 (m, 2H)、1.71-1.80 (m, 3H)、2.06 (br. t, 1H)、2.42-2.52 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.75 (br. t, 2H)、2.96 (td, 2H)、3.10 (q, 2H)、3.91 (br. d, 2H)、4.56 (d, 2H)、7.88-7.95 (m, 1H)、8.44 (t, 1H)、8.46 (d, 1H)。 LC-MS (方法4)： R t= 0.68分鐘；m/z = 464 (M+H) +。
13 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-㗁唑-4-甲醯胺
Figure 02_image248
來自2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-㗁唑-4-甲醯胺與(3 R)-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.76-0.88 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.33-1.67 (m, 6H)、1.71-1.82 (m, 3H)、2.01-2.10 (m, 1H)、2.40-2.56 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.69-2.79 (m, 2H)、2.97 (br. t, 2H)、3.99 (br. d, 2H)、4.56 (d, 2H)、7.89-7.95 (m, 1H)、8.02 (s, 1H)、8.24 (t, 1H)、8.47 (d, 1H)。 LC-MS (方法4)： R t= 0.52分鐘；m/z = 420 (M+H) +。
14 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-㗁唑-4-甲醯胺
Figure 02_image250
來自2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-1,3-㗁唑-4-甲醯胺與(3 R)-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.77-0.87 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.35-1.67 (m, 6H)、1.76 (br. d, 3H)、2.05 (br. t, 1H)、2.36-2.58 (m, 4H，部分被DMSO遮蔽，包括在2.50 (br. s, 3H))、2.70-2.80 (m, 2H)、2.92 (br. t, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.54 (br. d, 2H)、7.91 (br. t, 1H)、8.09 (br. t, 1H)、8.47 (br. s, 1H)。 LC-MS (方法4)： R t= 0.57分鐘；m/z = 434 (M+H) +。
實施例 15 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲氧基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image252
將100毫克(0.28毫莫耳)之 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺溶於5毫升之二氯甲烷中，並添加65毫克(0.57毫莫耳)之(3 R)-3-甲氧基哌啶與24微升(0.43毫莫耳)之冰醋酸。隨後，計量添加72毫克(0.34毫莫耳)之乙醯氧基硼氫化鈉，接著在室溫下繼續攪拌反應溶液過夜。隨後，反應混合物以二氯甲烷稀釋，並以碳酸氫鈉溶液洗滌。最後將有機相分離，隨後所得之有機溶液通過疏水性過濾器(摺疊過濾器MN 616 WA 1/4，D = 12.5公分)過濾，經乾燥，並在減壓下濃縮至乾。利用下列方法純化所得之殘餘物。
方法8：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5µm 100x30 mm。
移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘，室溫，波長200-400 nm，在管柱進樣(完全進樣)。
梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(63毫升)，移動相B：0至2分鐘(7毫升)，移動相A：2至10分鐘(63毫升至39毫升)及移動相B (7毫升至31毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內之恆定流速為5毫升/分鐘。
此得到62毫克(0.14毫莫耳，理論值之48%)之目標化合物，為白色凍乾物。
1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.00-1.11 (m, 1H)、1.30-1.40 (m, 1H)、1.43-1.54 (m, 2H)、1.59-1.66 (m, 1H)、1.77 (br. d, 2H)、1.86-1.93 (m, 1H)、1.98 (t, 1H)、2.11 (t, 1H)、2.47-2.58 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.64 (br. d, 1H)、2.94 (br. d, 1H)、3.04 (br. t, 2H)、3.12-3.19 (m, 1H)、3.23 (s, 3H)、3.94 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、7.83 (s, 1H)、7.91 (td, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.71 (t, 1H)。
LC-MS (方法1)：R t= 0.83分鐘；m/z = 452 (M+H) +。 實施例 162-[3-(二氟甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(外消旋體)
Figure 02_image254
將100毫克(0.28毫莫耳)之 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺溶於5毫升之二氯甲烷中，並添加86毫克(0.57毫莫耳)之3-(二氟甲氧基)哌啶(外消旋體)與24微升(0.43毫莫耳)之冰醋酸。隨後，計量添加72毫克(0.34毫莫耳)之乙醯氧基硼氫化鈉，接著在室溫下繼續攪拌反應溶液過夜。隨後，反應混合物以二氯甲烷稀釋，並以碳酸氫鈉溶液洗滌。最後將有機相分離，隨後所得之有機溶液通過疏水性過濾器(摺疊過濾器MN 616 WA 1/4，D = 12.5公分)過濾，經乾燥，並在減壓下濃縮至乾。利用下列方法純化所得之殘餘物。
方法9：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5µm 100x30 mm。
移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘，室溫，波長200-400 nm，在管柱進樣(完全進樣)。
梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內之恆定流速為5毫升/分鐘。
此得到60毫克(0.12毫莫耳，理論值之44%)之目標化合物，為白色凍乾物。
1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.27-1.36 (m, 1H)、1.36-1.53 (m, 3H)、1.62-1.69 (m, 1H)、1.73-1.81 (m, 2H)、1.85-1.93 (m, 1H)、2.13-2.25 (m, 2H)、2.54-2.67 (m, 2H)、2.90 (br. d, 1H)、3.05 (br. t, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.01-4.08 (m, 1H)、4.53 (d, 2H)、6.57-6.88 (m, 1H)、7.83 (s, 1H)、7.91 (t, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.72 (t, 1H)。
LC-MS (方法1)：R t= 0.91分鐘；m/z = 488 (M+H) +。 實施例 17 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-乙基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(外消旋體)
Figure 02_image256
將100毫克(0.28毫莫耳)之 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺溶於5毫升之二氯甲烷，並添加64毫克(0.57毫莫耳)之3-乙基哌啶(外消旋體)與24微升(0.43毫莫耳)之冰醋酸。隨後，計量添加72毫克(0.34毫莫耳)之乙醯氧基硼氫化鈉，接著在室溫下繼續攪拌反應溶液過夜。隨後，反應混合物以二氯甲烷稀釋，並以碳酸氫鈉溶液洗滌。最後將有機相分離，隨後所得之有機溶液通過疏水性過濾器(摺疊過濾器MN 616 WA 1/4，D = 12.5公分)過濾，經乾燥，並在減壓下濃縮至乾。利用下列方法純化所得之殘餘物。
方法7：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5µm 100x30 mm。
移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘，室溫，波長200-400 nm，在管柱進樣(完全進樣)。
梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內之恆定流速為5毫升/分鐘。
此得到46毫克(0.10毫莫耳，理論值之36%)之目標化合物，為白色凍乾物。
1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.76-0.87 (m, 4H，包括在0.85 (t, 3H))、1.09-1.25 (m, 2H)、1.26-1.34 (m, 1H)、1.34-1.43 (m, 1H)、1.44-1.53 (m, 2H)、1.55-1.62 (m, 1H)、1.65-1.71 (m, 1H)、1.73-1.83 (m, 3H)、2.08 (br. t 1H)、2.46-2.56 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.70-2.79 (m, 2H)、3.04 (br. t, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、7.82 (s, 1H)、7.89 (br. t, 1H)、8.46 (d, 1H)、8.67 (t, 1H)。
LC-MS (方法1)：R t= 0.99分鐘；m/z = 450 (M+H) +。 實施例 182-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image258
將0.46毫升(2.62毫莫耳)之 N, N-二異丙基乙基胺添加至含有200毫克(0.52毫莫耳)之2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與122毫克(0.58毫莫耳)之1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(1:1)的20毫升之乙腈中，隨後在室溫下將含有0.34毫升(0.58毫莫耳)之50%強度溶液之T3P (2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷 2,4,6-三氧化物)的乙酸乙酯逐滴添加至反應溶液中。在添加結束後，反應溶液在室溫下攪拌過夜。隨後，反應混合物以水及以二氯甲烷萃取。最後將有機相分離，隨後所得之有機溶液通過疏水性過濾器(摺疊過濾器MN 616 WA 1/4，D = 12.5公分)過濾，經乾燥，並在減壓下濃縮至乾。利用下列方法純化所得之殘餘物。
方法7：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5µm 100x30 mm。
移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘，室溫，波長200-400 nm，在管柱進樣(完全進樣)。
梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內之恆定流速為5毫升/分鐘。
此得到55毫克(0.12毫莫耳，理論值之23%)之目標化合物，為白色凍乾物。
1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.74-0.89 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.34-1.68 (m, 6H)、1.70-1.84 (m, 3H)、1.99-2.11 (m, 1H)、2.44-2.58 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.69-2.80 (m, 2H)、3.06 (td, 2H)、3.95 (br. d, 2H)、4.59 (d, 2H)、7.62 (s, 1H)、7.67 (d, 1H)、7.87 (s, 1H)、8.81 (d, 1H)、8.89 (t, 1H)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.05分鐘；m/z = 469 (M+H) +。 實施例 192-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image260
將100毫克(0.26毫莫耳)之2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽溶於10毫升之二氯甲烷中，添加56毫克(0.42毫莫耳)之1-氯- N, N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後，劑量添加60微升之吡啶與接著46毫克(0.26毫莫耳)之1-[3-(三氟甲基)苯基]甲胺至反應溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。在添加水後，抽濾出所得之沉澱物。將所得之雙相濾液分離，且所得之有機相係通過疏水性過濾器(摺疊過濾器MN 616 WA 1/4，D = 12.5公分)過濾，經乾燥，並在減壓下濃縮至乾。利用下列方法純化所得之殘餘物。
方法11：
儀器：Abimed Gilson 305；管柱：Reprosil C18 10 µm，250 mm x 30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈；梯度：0-3分鐘10% B，3-27分鐘10% B → 95% B，27-34.5分鐘95% B，34.5-35.5分鐘95% B → 10% B，35.5-36.5分鐘10% B；流速：50毫升/分鐘；室溫；UV檢測：210 nm。
此得到45毫克(0.10毫莫耳，理論值之37%)之目標化合物。
1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.78-0.91 (m, 4H，包括在0.83 (d, 3H))、1.37-1.69 (m, 6H)、1.73-1.94 (m, 3H)、2.05-2.23 (m, 1H)、2.56-2.67 (m, 1H)、2.73-2.90 (m, 2H)、3.06 (br. t, 2H)、3.96 (br. d, 2H)、4.48 (d, 2H)、7.54-7.65 (m, 4H)、7.84 (s, 1H)、8.84 (t, 1H)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.31分鐘；m/z = 467 (M+H) +。 實施例 20 N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image262
將0.18毫升(1.05毫莫耳)之 N, N-二異丙基乙基胺添加至含有100毫克(0.26毫莫耳)之2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與47毫克(0.29毫莫耳)之1-(3-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(1:1)的10毫升之乙腈中，隨後在室溫下將含有0.17毫升(0.29毫莫耳)之50%強度溶液之T3P (2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷 2,4,6-三氧化物)的乙酸乙酯計量添加至反應溶液中。在添加結束後，反應溶液在室溫下攪拌過夜。隨後，反應混合物以水及以二氯甲烷萃取。最後將有機相分離，隨後所得之有機溶液通過疏水性過濾器(摺疊過濾器MN 616 WA 1/4，D = 12.5公分)過濾，經乾燥，並在減壓下濃縮至乾。利用下列方法純化所得之殘餘物。
方法9：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5µm 100x30 mm。
移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘，室溫，波長200-400 nm，在管柱進樣(完全進樣)。
梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內之恆定流速為5毫升/分鐘。
此得到5.4毫克(0.01毫莫耳，理論值之5%)之目標化合物，為白色凍乾物。
1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.75-0.89 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.33-1.68 (m, 6H)、1.71-1.83 (m, 3H)、2.05 (br. t, 1H)、2.44-2.58 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.69-2.80 (m, 2H)、3.05 (td, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.56 (dd, 2H)、7.36-7.43 (m, 1H)、7.64-7.72 (m, 1H)、7.84 (s, 1H)、8.38 (dt, 1H)、8.69 (t, 1H)。
LC-MS (方法4)：R t= 0.48分鐘；m/z = 418 (M+H) +。 實施例 21 N-(5-氯-2-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image264
將0.18毫升(1.05毫莫耳)之 N, N-二異丙基乙基胺添加至含有100毫克(0.26毫莫耳)之2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與46毫克(0.29毫莫耳)之1-(5-氯-2-氟苯基)甲胺的10毫升之乙腈中，隨後在室溫下將含有0.17毫升(0.29毫莫耳)之50%強度溶液之T3P (2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷 2,4,6-三氧化物)的乙酸乙酯計量添加至反應溶液中。在添加結束後，反應溶液在室溫下攪拌過夜。隨後，反應混合物以水及以二氯甲烷萃取。最後將有機相分離，隨後所得之有機溶液通過疏水性過濾器(摺疊過濾器MN 616 WA 1/4，D = 12.5公分)過濾，經乾燥，並在減壓下濃縮至乾。利用下列方法純化所得之殘餘物。
方法7：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5µm 100x30 mm。
移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘，室溫，波長200-400 nm，在管柱進樣(完全進樣)。
梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內之恆定流速為5毫升/分鐘。
此得到45毫克之混合物，其另外藉由矽膠管柱層析術純化(Isolera Biotage SNAP-Ultra 10 g管柱；移動相：環己烷/乙酸乙酯8:2 à 梯度超過15 CV (CV為管柱體積) à 環己烷/乙酸乙酯 2:8)。此得到16毫克(0.04毫莫耳，理論值之14%)之目標化合物，為米色固體。
1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.76-0.87 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.35-1.67 (m, 6H)、1.72-1.82 (m, 3H)、2.05 (br. t, 1H)、2.45-2.57 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.74 (br. t, 2H)、3.05 (td, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.41 (d, 2H)、7.26 (t, 1H)、7.33-7.40 (m, 2H)、7.85 (s, 1H)、8.76 (t, 1H)。
LC-MS (方法4)：R t= 0.68分鐘；m/z = 451/453 (M+H) +。 實施例 222-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image266
將0.22毫升(1.23毫莫耳)之 N, N-二異丙基乙基胺添加至含有200毫克(0.31毫莫耳，純度59%)之2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與59毫克(0.34毫莫耳)之1-[4-(三氟甲基)苯基]甲胺的10毫升之乙腈中，隨後在室溫下將含有0.2毫升(0.34毫莫耳)之50%強度溶液之T3P(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷 2,4,6-三氧化物)的乙酸乙酯計量添加至反應溶液中。在添加結束後，反應溶液在室溫下攪拌過夜。隨後，反應混合物以水及以二氯甲烷萃取。最後將有機相分離，隨後所得之有機溶液通過疏水性過濾器(摺疊過濾器MN 616 WA 1/4，D = 12.5公分)過濾，經乾燥，並在減壓下濃縮至乾。利用下列方法純化所得之殘餘物。
方法10：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5µm 100x30 mm。
移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C 2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘，室溫，波長200-400 nm，在管柱進樣(完全進樣)。
梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(39毫升)，移動相B：0至2分鐘(31毫升)，移動相A：2至10分鐘(39毫升至15毫升)及移動相B (31毫升至55毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內之恆定流速為5毫升/分鐘。
此得到25毫克(0.05毫莫耳，理論值之17%)之目標化合物，為白色凍乾物。
1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.74-0.89 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.33-1.68 (m, 6H)、1.71-1.83 (m, 3H)、2.00-2.10 (m, 1H)、2.45-2.57 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.70-2.79 (m, 2H)、3.06 (td, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.47 (d, 2H)、7.50 (d, 2H)、7.70 (d, 2H)、7.84 (s, 1H)、8.83 (t, 1H)。
LC-MS (方法1)：R t= 1.27分鐘；m/z = 467 (M+H) +。
類似於實施例18至22，下列 實施例 23 至 37之化合物係由每一案例中所述之起始材料製備：
實施例 名稱 / 結構 / 起始材料 分析數據
23 N-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image268
來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(1:1) 		1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.74-0.88 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.32-1.67 (m, 6H)、1.71-1.82 (m, 3H)、2.00-2.10 (m, 1H)、2.44-2.58 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.69-2.79 (m, 2H)、3.04 (td, 2H)、3.93 (br. d, 2H)、4.53 (dd, 2H)、7.83 (s, 1H)、8.06 (dd, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.73 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.04分鐘；m/z = 452/454 (M+H) +。
24 2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image270
來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-(3-甲基吡啶-2-基)甲胺 		1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.75-0.88 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.33-1.68 (m, 6H)、1.70-1.83 (m, 3H)、2.00-2.11 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.43-2.58 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.69-2.80 (m, 2H)、3.04 (td, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.50 (d, 2H)、7.21 (dd, 1H)、7.57 (dd, 1H)、7.86 (s, 1H)、8.35 (dd, 1H)、8.54 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 0.66分鐘；m/z = 414 (M+H) +。
25 2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image272
來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-(4-甲基吡啶-2-基)甲胺 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.77-0.86 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.35-1.67 (m, 6H)、1.71-1.81 (m, 3H)、2.05 (br. t, 1H)、2.29 (s, 3H)、2.46-2.53 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.74 (br. t, 2H)、3.05 (td, 2H)、3.95 (br. d, 2H)、4.44 (d, 2H)、7.09 (d, 1H)、7.11 (s, 1H)、7.86 (s, 1H)、8.35 (d, 1H)、8.78 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 0.63分鐘；m/z = 414 (M+H) +。
26 N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image274
來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-(3-氯吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(1:1) 		1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.75-0.88 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.33-1.68 (m, 6H)、1.71-1.83 (m, 3H)、2.05 (br. t, 1H)、2.44-2.57 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.69-2.80 (m, 2H)、3.05 (br. t, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.60 (d, 2H)、7.36 (dd, 1H)、7.86 (s, 1H)、7.92 (dd, 1H)、8.50 (dd, 1H)、8.64 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 0.93分鐘；m/z = 434/436 (M+H) +。
27 N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image276
來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與(3-氟吡啶-2-基)- N-甲基甲胺 		1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.74-0.88 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.32-1.67 (m, 6H)、1.70-1.83 (m, 3H)、2.05 (br. t, 1H)、2.43-2.58 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.69-2.79 (m, 2H)、3.04 (td, 2H)、3.16 (br. s, 3H)、3.94 (br. d, 2H)、4.86 (s, 2H)、7.38-7.46 (m, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.68-7.77 (m, 1H)、8.37-8.45 (m, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 0.91分鐘；m/z = 432 (M+H) +。
28 2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image278
來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺鹽酸鹽(1:1) 		1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.75-0.88 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.33-1.68 (m, 6H)、1.71-1.83 (m, 3H)、2.05 (br. t, 1H)、2.45-2.58 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.69-2.79 (m, 2H)、3.06 (td, 2H)、3.95 (br. d, 2H)、4.54 (d, 2H)、7.61 (d, 1H)、7.79 (d, 1H)、7.87 (s, 1H)、8.07 (t, 1H)、8.95 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.09分鐘；m/z = 468 (M+H) +。
29 N-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺 來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-(5-氯吡啶-2-基)甲胺 LC-MS (方法1)： R t= 0.91分鐘；m/z = 434/436 (M+H) +。
30 N-[1-(2,5-二氟苯基)乙基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(非鏡像異構體混合物)
Figure 02_image280
來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-(2,5-二氟苯基)乙胺(外消旋體) 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.76-0.86 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.32-1.66 (m, 9H，包括在1.42 (d, 3H))、1.71-1.81 (m, 3H)、2.05 (td, 1H)、2.46-2.56 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.73 (br. t, 2H)、3.01-3.09 (m, 2H)、3.90-3.99 (m, 2H)、5.22-5.29 (m, 1H)、7.09-7.16 (m, 1H)、7.19-7.26 (m, 2H)、7.92 (s, 1H)、8.55 (d, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.22分鐘；m/z = 449 (M+H) +。
31 N-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺 來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(1:1) 1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.75-0.88 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.33-1.68 (m, 6H)、1.71-1.83 (m, 3H)、2.06 (br. t, 1H)、2.44-2.57 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.69-2.80 (m, 2H)、3.05 (br. t, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.57 (d, 2H)、7.85 (s, 1H)、8.09 (dd, 1H)、8.57 (d, 1H)、8.66 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.02分鐘；m/z = 452/454 (M+H) +。
32 2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-{[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺 來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]甲胺 1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.75-0.89 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.33-1.68 (m, 6H)、1.71-1.83 (m, 3H)、2.05 (br. t, 1H)、2.43-2.57 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.69-2.79 (m, 2H)、3.06 (br. t, 2H)、3.95 (br. d, 2H)、4.44 (d, 2H)、7.16 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、7.86 (s, 1H)、7.99 (t, 1H)、8.87 (t, 1H)。 LC-MS (方法4)： R t= 0.65分鐘；m/z = 484 (M+H) +。
33 N-(4-氯苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image282
來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-(4-氯苯基)甲胺 		1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.75-0.88 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.33-1.68 (m, 6H)、1.71-1.83 (m, 3H)、2.00-2.10 (m, 1H)、2.44-2.57 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.69-2.79 (m, 2H)、3.05 (br. td, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.37 (d, 2H)、7.27-7.33 (m, 2H)、7.35-7.42 (m, 2H)、7.82 (s, 1H)、8.75 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.18分鐘；m/z = 433/435 (M+H) +。
34 N-(2-氯-5-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺 來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-(2-氯-5-氟苯基)甲胺 1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.76-0.87 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.35-1.67 (m, 6H)、1.72-1.83 (m, 3H)、2.05 (td, 1H)、2.46-2.57 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.74 (br. t, 2H)、3.06 (td, 2H)、3.96 (br. d, 2H)、4.44 (d, 2H)、7.13 (dd, 1H)、7.18 (td, 1H)、7.51 (dd, 1H)、7.88 (s, 1H)、8.77 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.23分鐘；m/z = 451/453 (M+H) +。
35 N-(4-甲基苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image284
來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-(4-甲基苯基)甲胺 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.76-0.87 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.34-1.66 (m, 6H)、1.71-1.81 (m, 3H)、2.05 (br. t, 1H)、2.27 (s, 3H)、2.45-2.56 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.73 (br. t, 2H)、3.04 (td, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.34 (d, 2H)、7.15 (q, 4H)、7.81 (s, 1H)、8.68 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.19分鐘；m/z = 413 (M+H) +。
36 N-(3-甲基苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image286
來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-(3-甲基苯基)甲胺 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.76-0.87 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.35-1.67 (m, 6H)、1.71-1.81 (m, 3H)、2.05 (br. t, 1H)、3.02 (s, 3H)、2.45-2.56 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.74 (br. t, 2H)、3.04 (td, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.35 (d, 2H)、7.03-7.11 (m, 3H)、7.20 (t, 1H)、7.82 (s, 1H)、8.69 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.19分鐘；m/z = 413 (M+H) +。
37 N-(2-甲基苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image288
來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-(2-甲基苯基)甲胺 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.77-0.86 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.35-1.66 (m, 6H)、1.72-1.81 (m, 3H)、2.05 (br. t, 1H)、3.05 (s, 3H)、2.46-2.55 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.74 (br. t, 2H)、3.04 (td, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.37 (d, 2H)、7.13-7.18 (m, 3H)、7.19-7.24 (m, 1H)、7.85 (s, 1H)、8.58 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.16分鐘；m/z = 413 (M+H) +。
實施例 38 與實施例 392-[3-(二氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 1 與 2)
Figure 02_image290
203毫克(0.43毫莫耳)之外消旋2-[3-(二氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(實施例4)在手性相上藉由製備型HPLC [管柱：Daicel Chiralpak AY-H，5 µm，250 mm x 20 mm；移動相：2-丙醇 + 0.2%二乙基胺/正庚烷50:50；流速：20毫升/分鐘；UV檢測：220 nm；溫度：40°C]分離出鏡像異構體： 實施例 38 ( 鏡像異構體 1 ) ：2-[(3 S)-3-(二氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image292
產率：97毫克。
R t= 4.93分鐘；化學純度＞99%；＞99% ee。
[管柱：Chiraltek AY-3，3 µm，100 mm x 4.6 mm；移動相：異己烷/2-丙醇 + 0.2%二乙基胺20:80；流速：1毫升/分鐘；溫度：25°C；UV檢測：220 nm]。 LC-MS (方法5)：R t= 1.52分鐘；m/z = 472 (M+H) +。 實施例 39 ( 鏡像異構體 2 ) ：2-[(3 R)-3-(二氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image294
產率：101毫克。
R t= 6.03分鐘；化學純度＞96%；＞94% ee。
[管柱：Chiraltek AY-3，3 µm，100 mm x 4.6 mm；移動相：異己烷/2-丙醇 + 0.2%二乙基胺20:80；流速：1毫升/分鐘；溫度：25°C；UV檢測：220 nm]。
LC-MS (方法5)：R t= 1.52分鐘；m/z = 472 (M+H) +。
1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.11-1.22 (m, 1H)、1.37-1.54 (m, 3H)、1.62-1.72 (m, 2H)、1.73-1.81 (m, 2H)、1.88-1.99 (m, 1H)、2.10-2.21 (m, 2H)、2.47-2.60 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.72 (br. d, 1H)、2.79 (br. d, 1H)、3.05 (br. t, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、5.82-6.06 (m, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.93 (td, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.75 (t, 1H)。 實施例 40 與實施例 41 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 1 與 2)
Figure 02_image296
144毫克(0.32毫莫耳)之外消旋 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(實施例6)在手性相上藉由製備型HPLC [管柱：Daicel Chiralpak IG，5 µm，250 mm x 20 mm；移動相：乙醇；流速：15毫升/分鐘；UV檢測：220 nm；溫度：70°C]分離出鏡像異構體： 實施例 40 ( 鏡像異構體 1 ) ： N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 S)-3-(氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image298
產率：71毫克
R t= 10.94分鐘；化學純度99%；99% ee。
[管柱：Daicel Chiralcel IG，5 µm，250 mm x 4.6 mm；移動相：乙醇 + 0.2%二乙基胺；流速：1毫升/分鐘；溫度：40°C；UV檢測：235 nm]。
LC-MS (方法1)：R t= 0.85分鐘；m/z = 454 (M+H) +。 實施例 41 ( 鏡像異構體 2 ) ： N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-(氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image300
產率：70毫克。
R t= 12.21分鐘；化學純度99%；99% ee。
[管柱：Daicel Chiralcel IG，5 µm，250 mm x 4.6 mm；移動相：乙醇 + 0.2%二乙基胺；流速：1毫升/分鐘；溫度：40°C；UV檢測：235 nm]。
LC-MS (方法1)：R t= 0.84分鐘；m/z = 454 (M+H) +。
1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.94-1.10 (m, 1H)、1.35-1.55 (m, 3H)、1.61 (br. d, 2H)、1.72-1.92 (m, 3H)、2.03 (t, 1H)、2.16 (br. t, 1H)、2.47-2.57 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.65-2.76 (m, 1H)、2.80 (br. d, 1H)、3.05 (br. t, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.19-4.29 (m, 1H)、4.31-4.41 (m, 1H)、4.53 (br. d, 2H)、7.83 (s, 1H)、7.87-7.96 (m, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.71 (t, 1H)。 實施例 42 與實施例 43 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(三氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 1 與 2)
Figure 02_image302
143毫克(0.29毫莫耳)之 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(三氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(實施例5)在手性相上藉由製備型HPLC [管柱：Daicel Chiralpak IG，5 µm，250 mm x 20 mm；移動相：乙醇；流速：15毫升/分鐘；UV檢測：220 nm；溫度：40°C]分離出鏡像異構體： 實施例 42 ( 鏡像異構體 1 ) ： N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 S)-3-(三氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image304
產率：67毫克。
R t= 11.22分鐘；化學純度99%；99% ee。
[管柱：Daicel Chiralcel IG，5 µm，250 mm x 4.6 mm；移動相：乙醇 + 0.2%二乙基胺；流速：1毫升/分鐘；溫度：50°C；UV檢測：235 nm]。
LC-MS (方法1)：R t= 0.97分鐘；m/z = 490 (M+H) +。 實施例 43 ( 鏡像異構體 2 ) ： N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-(三氟甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image306
產率：67毫克。
R t= 11.87分鐘；化學純度99%；＞96% ee。
[管柱：Daicel Chiralcel IG，5 µm，250 mm x 4.6 mm；移動相：乙醇 + 0.2%二乙基胺；流速：1毫升/分鐘；溫度：50°C；UV檢測：235 nm]。
LC-MS (方法1)：R t= 0.96分鐘；m/z = 490 (M+H) +。
1H-NMR (500 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.14-1.27 (m, 1H)、1.39-1.57 (m, 3H)、1.65-1.73 (m, 1H)、1.74-1.82 (m, 2H)、1.82-1.88 (m, 1H)、2.06-2.20 (m, 2H)、2.32-2.44 (m, 1H)、2.61 (br. t, 1H)、2.81 (br. d, 1H)、2.96 (br. d, 1H)、3.05 (td, 2H)、3.95 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、7.83 (s, 1H)、7.88-7.94 (m, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.71 (t, 1H)。 實施例 44 與實施例 452-{3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 1 與 2)
Figure 02_image308
251毫克(0.46毫莫耳)之2-{3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(實施例7)在手性相上藉由製備型HPLC [管柱：Daicel Chiralcel OD-H，5 µm，250 mm x 20 mm；移動相：正庚烷/2-丙醇 + 0.2%二乙基胺50:50；流速：20毫升/分鐘；UV檢測：220 nm；溫度：30°C]分離出鏡像異構體： 實施例 44 ( 鏡像異構體 1 ) ：2-{(3 R)-3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image310
產率：93毫克。
R t= 1.50分鐘；化學純度＞99%；99% ee。
[管柱：Phenomenex Cellulose-1，3 µm，50 mm x 4.6 mm；移動相：正庚烷/2-丙醇 + 0.2%二乙基胺)；流速：1毫升/分鐘；溫度：25°C；UV檢測：220 nm]。
LC-MS (方法4)：R t= 0.63分鐘；m/z = 542 (M+H) +。 實施例 45 ( 鏡像異構體 2 ) ：2-{(3 S)-3-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image312
產率：86毫克。
R t= 2.21分鐘；化學純度＞99%；99% ee。
[管柱：Phenomenex Cellulose-1，3 µm，50 mm x 4.6 mm；移動相：正庚烷/2-丙醇 + 0.2%二乙基胺)；流速：1毫升/分鐘；溫度：25°C；UV檢測：220 nm]。
LC-MS (方法4)：R t= 0.62分鐘；m/z = 542 (M+H) +。
1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.02-1.12 (m, 1H)、1.30-1.42 (m, 1H)、1.42-1.56 (m, 2H)、1.58-1.68 (m, 1H)、1.72-1.83 (m, 2H)、1.85-1.94 (m, 1H)、1.99 (br. t, 1H)、2.10 (br. t, 1H)、2.21-2.38 (m, 3H)、2.48-2.62 (m, 3H，部分被DMSO遮蔽)、2.62-2.70 (m, 1H)、2.95 (br. d, 1H)、3.04 (br. t, 2H)、3.22-3.34 (m, 1H，部分被H2O遮蔽)、3.40-3.51 (m, 2H)、3.95 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、7.83 (s, 1H)、7.87-7.95 (m, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.71 (t, 1H)。 實施例 46 與實施例 47 N-[1-(2,5-二氟苯基)乙基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 非鏡像異構體 1 與 2)
Figure 02_image314
51毫克(0.11毫莫耳)之非鏡像異構體混合物 N-[1-(2,5-二氟苯基)乙基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(實施例30)在手性相上藉由製備型HPLC [管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5 µm，250 mm x 20 mm；移動相：正庚烷/乙醇50:50；流速：20毫升/分鐘；UV檢測：220 nm；溫度：40°C] 分離出非鏡像異構體： 實施例 46 ( 非鏡像 異構體 1 ) ：
產率：20毫克。
R t= 1.32分鐘；化學純度＞99%；99% ee。
[管柱：Daicel Chiralpak OX-3, 3 µm，50 mm x 4.6 mm；移動相：正庚烷/乙醇 + 0.2%二乙基胺；流速：1毫升/分鐘；溫度：25°C；UV檢測：220 nm]。
LC-MS (方法1)：R t= 1.22分鐘；m/z = 449 (M+H) +。
1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.76-0.87 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.34-1.66 (m, 9H，包括在1.42 (d, 3H))、1.70-1.84 (m, 3H)、2.00-2.12 (m, 1H)、2.44-2.56 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.68-2.80 (m, 2H)、3.00-3.09 (m, 2H)、3.95 (br. t, 2H)、5.21-5.29 (m, 1H)、7.09-7.16 (m, 1H)、7.19-7.25 (m, 2H)、7.92 (s, 1H)、8.56 (d, 1H)。 實施例 47 ( 非鏡像 異構體 2 ) ：
產率：19毫克。
R t= 1.78分鐘；化學純度＞99%；99% ee。
[管柱：Daicel Chiralpak OX-3。3 µm，50 mm x 4.6 mm；移動相：正庚烷/乙醇 + 0.2%二乙基胺；流速：1毫升/分鐘；溫度：25°C；UV檢測：220 nm]。
LC-MS (方法1)：R t= 1.19分鐘；m/z = 449 (M+H) +。
1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.76-0.89 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.34-1.67 (m, 9H，包括在1.42 (d, 3H))、1.72-1.84 (m, 3H)、2.00-2.12 (m, 1H)、2.44-2.60 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.69-2.81 (m, 2H)、3.05 (br. t, 2H)、3.89-4.00 (m, 2H)、5.21-5.29 (m, 1H)、7.09-7.16 (m, 1H)、7.18-7.26 (m, 2H)、7.92 (s, 1H)、8.56 (d, 1H)。 實施例 48 外消旋-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image316
將2-溴-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(124毫克，370微莫耳)與外消旋-3-(甲氧基甲基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(123毫克，純度75%，285微莫耳)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2.0毫升，2.0 M，4.0毫莫耳)中攪拌1小時。反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，經過濾，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長：200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到60.0毫克(純度100%，理論值之35%)之目標化合物。
LC-MS (方法4)：R t= 0.51分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 466 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.903 (0.47)、0.918 (0.53)、1.389 (0.42)、1.409 (0.44)、1.432 (0.44)、1.445 (0.53)、1.452 (0.88)、1.460 (0.62)、1.465 (0.64)、1.472 (0.94)、1.480 (0.56)、1.578 (1.12)、1.596 (1.00)、1.716 (0.49)、1.755 (1.11)、1.774 (0.96)、1.878 (0.66)、1.895 (1.06)、1.912 (0.56)、2.091 (0.43)、2.106 (0.78)、2.109 (0.78)、2.124 (0.42)、2.483 (0.43)、2.520 (0.42)、2.706 (0.61)、2.724 (0.57)、2.795 (0.63)、2.809 (0.61)、3.018 (0.74)、3.023 (0.88)、3.040 (1.54)、3.043 (1.52)、3.060 (0.87)、3.064 (0.76)、3.129 (0.51)、3.144 (1.48)、3.157 (1.78)、3.159 (1.83)、3.169 (1.56)、3.175 (0.63)、3.184 (0.52)、3.200 (16.00)、3.920 (1.12)、3.941 (1.06)、4.521 (2.22)、4.530 (2.22)、7.828 (5.37)、7.893 (0.59)、7.897 (0.63)、7.910 (0.90)、7.913 (0.94)、7.925 (0.60)、7.929 (0.62)、8.465 (2.32)、8.468 (2.28)、8.701 (0.73)、8.710 (1.47)、8.720 (0.71)。 實施例 49 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-3-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺
Figure 02_image318
將N,N-二異丙基乙基胺(44微升，250毫莫耳)與丙基膦酸酐(66微升，50%，溶於乙酸乙酯，110微莫耳)添加至含有3-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,2,4-㗁二唑-5-羧酸(25.0毫克，84.9微莫耳)與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽(24.0毫克，110微莫耳)的1毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌。在1.5小時後，反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，經過濾，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長：200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到7.00毫克(純度100%，理論值之20%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.96分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 421 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.780 (0.59)、0.786 (0.66)、0.813 (14.94)、0.824 (16.00)、0.841 (0.69)、0.847 (0.57)、1.370 (0.56)、1.377 (0.45)、1.391 (1.47)、1.411 (1.58)、1.431 (1.38)、1.437 (1.22)、1.457 (2.49)、1.472 (2.70)、1.493 (1.64)、1.498 (1.66)、1.510 (1.34)、1.516 (1.25)、1.522 (1.29)、1.527 (1.13)、1.567 (1.91)、1.583 (1.19)、1.588 (1.52)、1.618 (1.61)、1.639 (1.55)、1.744 (2.47)、1.760 (5.97)、1.778 (4.64)、2.040 (1.21)、2.055 (2.23)、2.074 (1.19)、2.449 (1.19)、2.467 (2.20)、2.487 (1.30)、2.732 (2.07)、2.746 (3.74)、2.763 (1.77)、2.931 (2.53)、2.949 (4.76)、2.969 (2.54)、3.905 (3.81)、3.927 (3.64)、4.586 (6.49)、4.596 (6.41)、7.930 (1.47)、7.934 (1.53)、7.949 (2.60)、7.962 (1.51)、7.966 (1.50)、8.476 (5.87)、8.479 (5.69)、9.631 (1.76)、9.641 (3.44)、9.651 (1.75)。 實施例 50 非鏡像 混合- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image320
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(200毫克，599微莫耳)與非鏡像混合-(3 R)-3'-氟-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(142毫克，519微莫耳)合併，並在120°C下之1.2毫升之碳酸鈉溶液(1.2毫升，2.0 M，2.4毫莫耳)中攪拌30分鐘。隨後，反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，經過濾，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長：200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到192毫克(純度100%，理論值之70%)之目標化合物。
LC-MS (方法4)：R t= 0.54分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 454 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.807 (8.04)、0.818 (8.54)、0.823 (9.19)、0.833 (9.26)、0.845 (1.26)、0.851 (1.27)、0.865 (0.57)、0.872 (0.48)、1.375 (0.72)、1.396 (0.88)、1.425 (0.72)、1.513 (0.76)、1.524 (0.78)、1.550 (1.22)、1.572 (1.24)、1.578 (1.30)、1.600 (1.01)、1.624 (1.99)、1.639 (1.94)、1.647 (1.92)、1.795 (1.24)、1.817 (0.99)、1.923 (0.96)、1.932 (0.79)、1.940 (1.73)、1.948 (1.32)、1.958 (1.00)、1.964 (0.66)、2.226 (1.04)、2.245 (1.98)、2.264 (1.01)、2.424 (0.59)、2.653 (0.51)、2.730 (2.22)、2.744 (2.48)、2.801 (1.20)、2.813 (1.28)、3.129 (1.00)、3.134 (1.13)、3.154 (1.85)、3.169 (1.17)、3.214 (0.84)、3.226 (1.61)、3.235 (1.14)、3.247 (1.52)、3.261 (0.83)、3.286 (0.43)、3.705 (1.26)、3.726 (1.18)、4.117 (0.76)、4.123 (0.88)、4.136 (1.42)、4.144 (1.43)、4.156 (0.80)、4.162 (0.74)、4.527 (5.54)、4.536 (5.52)、4.691 (0.60)、4.698 (0.88)、4.705 (1.12)、4.713 (0.79)、4.719 (0.57)、4.773 (0.59)、4.779 (0.81)、4.787 (1.13)、4.794 (0.85)、4.801 (0.57)、7.844 (16.00)、7.899 (1.65)、7.903 (1.77)、7.916 (2.25)、7.918 (2.38)、7.931 (1.68)、7.935 (1.72)、8.468 (6.33)、8.472 (6.30)、8.754 (1.79)、8.764 (3.76)、8.773 (1.86)。 實施例 51 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 1)
Figure 02_image322
190毫克之非鏡像混合- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak IA，5 µm，250 x 20 mm；移動相：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；流速20毫升/分鐘；溫度60°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為7.873分鐘之立體異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak IE 5 µm，流速1毫升/分鐘；移動相：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；溫度60°C；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到88毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.93分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 454 [M+H] +。
1H.NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：δ 8.72 (t, 1H)、8.47 (d, 1H)、7.94-7.89 (m, 1H)、7.82 (s, 1H)、5.10 (d, 1H)、4.53 (d, 2H)、4.18 (m, 1H)、4.00 (m, 1H)、3.32 (dd, 1H)、3.18-3.11 (m, 1H)、2.82 (m, 2H)、2.70-2.57 (m, 1H)、2.20-2.14 (m, 1H)、1.94-1.83 (m, 2H)、1.70-1.51 (m, 4H)、1.43-1.33 (m, 1H)、0.88-0.78 (m, 1H)、0.82 (d, 3H)。 實施例 52 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 2)
Figure 02_image322
190毫克之 非鏡像 混合-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak IA，5 µm，250 x 20 mm；移動相：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；流速20毫升/分鐘；溫度60°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為10.179分鐘之立體異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak IE 5 µm，流速1毫升/分鐘；移動相：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；溫度60°C；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到91毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.93分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 454 [M+H] +。
1H.NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：δ 8.72 (t, 1H)、8.47 (d, 1H)、7.94-7.89 (m, 1H)、7.82 (s, 1H)、5.10 (d, 1H)、4.53 (d, 2H)、4.18 (m, 1H)、4.00 (m, 1H)、3.32 (dd, 1H)、3.19-3.12 (m, 1H)、2.82 (d br, 2H)、2.70-2.57 (m, 1H)、2.21-2.15 (m, 1H)、1.94-1.84 (m, 2H)、1.70-1.56 (m, 3H)、1.53-1.38 (m, 2H)、0.88-0.78 (m, 1H)、0.81 (d, 3H)。 實施例 53 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(4-甲基氮𠰢-1-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image324
將 N, N-二異丙基乙基胺(49微升，280微莫耳)與乙酸(9.7微升，170微莫耳)依次添加至含有 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(50.0毫克，142微莫耳)與外消旋-4-甲基氮𠰢(32.1毫克，284微莫耳)的2.5毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(45.1毫克，213微莫耳)，並在室溫下繼續攪拌混合物。在2小時後，添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長：200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到43.0毫克(100%純度，理論值之67%)之標題化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.98分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.874 (16.00)、0.886 (15.94)、1.166 (1.35)、1.173 (2.14)、1.180 (1.44)、1.189 (2.16)、1.195 (1.69)、1.206 (1.49)、1.223 (2.09)、1.240 (2.28)、1.257 (1.07)、1.262 (0.94)、1.417 (1.40)、1.431 (3.73)、1.438 (3.97)、1.451 (4.78)、1.457 (4.63)、1.471 (3.48)、1.478 (2.98)、1.491 (1.13)、1.499 (0.91)、1.566 (1.97)、1.572 (1.71)、1.590 (2.05)、1.609 (1.83)、1.632 (4.40)、1.642 (4.13)、1.649 (3.78)、1.727 (2.59)、1.747 (4.36)、1.766 (2.28)、2.519 (3.82)、2.525 (2.88)、2.567 (1.76)、2.574 (1.84)、2.588 (3.16)、2.594 (2.42)、2.603 (2.38)、2.610 (2.22)、2.636 (3.23)、2.645 (6.11)、2.653 (6.12)、2.664 (4.76)、2.675 (3.65)、2.684 (1.53)、3.020 (3.04)、3.038 (5.45)、3.059 (3.16)、3.327 (0.99)、3.921 (4.02)、3.941 (3.84)、4.523 (7.77)、4.532 (7.71)、7.819 (13.98)、7.877 (1.85)、7.881 (1.92)、7.895 (3.21)、7.897 (3.22)、7.909 (1.86)、7.913 (1.83)、8.458 (6.41)、8.462 (6.13)、8.662 (2.36)、8.671 (4.40)、8.680 (2.29)。 實施例 54 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(3-甲基氮𠰢-1-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image326
將 N, N-二異丙基乙基胺(49微升，280微莫耳)與乙酸(9.7微升，170微莫耳)依次添加至含有 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(50.0毫克，142微莫耳)與 外消旋-3-甲基氮𠰢鹽酸鹽(42.5毫克，284微莫耳)的2.5毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(45.1毫克，213微莫耳)，並在室溫下繼續攪拌混合物。在2小時後，添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長： 200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到40.0毫克(純度100%，理論值之63%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.97分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.813 (15.55)、0.823 (16.00)、1.127 (0.63)、1.144 (1.47)、1.151 (1.29)、1.168 (1.44)、1.409 (0.90)、1.422 (3.44)、1.428 (3.08)、1.440 (5.99)、1.449 (4.90)、1.461 (3.41)、1.468 (2.80)、1.481 (1.05)、1.561 (1.44)、1.573 (1.70)、1.589 (0.97)、1.610 (3.22)、1.629 (4.80)、1.637 (3.85)、1.648 (2.15)、1.738 (3.86)、1.757 (3.39)、2.188 (2.20)、2.202 (2.24)、2.210 (2.45)、2.224 (2.31)、2.569 (0.93)、2.578 (1.13)、2.591 (2.08)、2.600 (2.09)、2.609 (1.71)、2.630 (1.60)、2.639 (4.89)、2.644 (4.73)、2.660 (4.71)、2.664 (4.78)、2.683 (1.26)、3.018 (2.77)、3.035 (5.01)、3.039 (4.91)、3.056 (2.76)、3.256 (0.45)、3.933 (3.56)、3.953 (3.40)、4.524 (7.13)、4.533 (7.07)、7.819 (13.92)、7.880 (1.63)、7.883 (1.71)、7.896 (2.87)、7.899 (2.96)、7.911 (1.68)、7.915 (1.70)、8.460 (6.36)、8.463 (6.29)、8.662 (2.12)、8.672 (4.27)、8.681 (2.16)。 實施例 55 非鏡像 混合- N-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image328
將N,N-二異丙基乙基胺(182微升，105微莫耳)與丙基膦酸酐(86微升，50%，溶於乙酸乙酯，290微莫耳)添加至含有2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽(100毫克，262微莫耳)與 外消旋-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙胺(45.5毫克，288微莫耳)的5毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，經過濾，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長：200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到12.0毫克(純度100%，理論值之10%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.02分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.788 (0.72)、0.811 (14.96)、0.822 (16.00)、0.843 (0.68)、1.389 (1.55)、1.409 (1.64)、1.440 (14.70)、1.452 (14.49)、1.480 (2.90)、1.502 (2.05)、1.564 (1.99)、1.586 (1.51)、1.615 (1.65)、1.636 (1.56)、1.735 (1.85)、1.753 (4.97)、1.779 (3.32)、2.032 (1.18)、2.049 (2.19)、2.069 (1.17)、2.423 (0.65)、2.466 (1.28)、2.653 (0.49)、2.716 (2.04)、2.731 (3.74)、2.748 (1.88)、3.015 (2.36)、3.036 (4.36)、3.057 (2.38)、3.224 (0.42)、3.249 (0.65)、3.316 (0.89)、3.913 (2.65)、5.317 (0.57)、5.329 (2.00)、5.341 (3.01)、5.353 (1.96)、7.861 (1.44)、7.876 (2.73)、7.893 (1.49)、7.912 (11.30)、8.468 (5.59)、8.531 (3.80)、8.543 (3.75)。 實施例 56 N-[(5-氯-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image330
將N,N-二異丙基乙基胺(230微升，1.3毫莫耳)與丙基膦酸酐(86微升，50%，溶於乙酸乙酯，290微莫耳)添加至含有2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽(100毫克，262微莫耳)與1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(53.2毫克，288微莫耳)的5毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，經過濾，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長：200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到14.0毫克(純度100%，理論值之12%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.00分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 440 [M+H] +。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：-0.149 (0.78)、0.146 (0.87)、0.811 (14.60)、0.827 (16.00)、1.475 (2.13)、1.498 (2.88)、1.605 (1.71)、1.729 (1.52)、1.756 (3.69)、1.802 (2.53)、2.051 (1.90)、2.366 (1.52)、2.710 (2.65)、3.041 (2.14)、3.067 (3.51)、3.098 (1.95)、3.937 (2.72)、3.966 (2.56)、4.573 (8.03)、4.588 (7.85)、7.731 (15.89)、7.837 (15.31)、9.094 (1.71)、9.108 (3.31)、9.122 (1.68)。 實施例 57 N-[(5-氟-2-噻吩基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image332
將N,N-二異丙基乙基胺(180微升，1.0毫莫耳)與丙基膦酸酐(86微升，50%，溶於乙酸乙酯，290微莫耳)添加至含有2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽(100毫克，262微莫耳)與1-(5-氟-2-噻吩基)甲胺(37.7毫克，288微莫耳)的5毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，經過濾，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長：200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到12.0毫克(純度100%，理論值之11%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.09分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 423 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.783 (0.52)、0.790 (0.59)、0.813 (15.03)、0.824 (16.00)、0.843 (0.57)、0.850 (0.47)、1.370 (0.50)、1.391 (1.25)、1.411 (1.35)、1.431 (0.57)、1.454 (0.72)、1.474 (1.98)、1.494 (2.47)、1.511 (1.80)、1.529 (0.96)、1.540 (0.58)、1.565 (1.59)、1.571 (1.23)、1.582 (0.96)、1.587 (1.28)、1.616 (1.32)、1.637 (1.24)、1.737 (1.79)、1.754 (3.23)、1.771 (4.08)、1.788 (2.51)、2.036 (1.05)、2.050 (1.91)、2.054 (1.88)、2.069 (1.04)、2.471 (1.13)、2.477 (0.78)、2.722 (1.66)、2.734 (3.05)、2.752 (1.45)、3.031 (1.84)、3.035 (2.16)、3.052 (3.73)、3.055 (3.70)、3.072 (2.12)、3.077 (1.85)、3.257 (0.59)、3.278 (0.99)、3.927 (2.78)、3.948 (2.65)、4.394 (4.22)、4.398 (4.54)、4.404 (4.54)、4.408 (4.29)、6.512 (3.08)、6.516 (3.37)、6.518 (3.69)、6.522 (3.52)、6.660 (2.25)、6.666 (4.14)、6.672 (2.16)、7.780 (13.01)、8.786 (1.58)、8.796 (3.27)、8.806 (1.66)。 實施例 582-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-(吡啶-4-基甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image334
將N,N-二異丙基乙基胺(180微升，1.0毫莫耳)與丙基膦酸酐(86微升，50%，溶於乙酸乙酯，290微莫耳)添加至含有2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽(100毫克，262微莫耳)與1-(吡啶-4-基)甲胺(31.1毫克，288微莫耳)的5毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，經過濾，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長：200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到7.00毫克(純度100%，理論值之7%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.48分鐘；MS (ESIneg)：m/z = 398 [M-H] -。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.776 (0.54)、0.796 (1.55)、0.812 (14.81)、0.828 (16.00)、0.855 (0.65)、0.865 (0.55)、0.950 (1.20)、0.966 (1.16)、1.356 (0.44)、1.387 (1.16)、1.417 (1.35)、1.446 (1.24)、1.474 (2.25)、1.499 (2.83)、1.525 (1.95)、1.534 (1.73)、1.563 (1.86)、1.604 (1.82)、1.645 (1.30)、1.731 (1.87)、1.758 (4.55)、1.783 (2.68)、1.796 (2.56)、2.030 (1.05)、2.052 (1.88)、2.058 (1.85)、2.080 (1.06)、2.366 (0.57)、2.473 (1.30)、2.725 (2.30)、2.741 (2.70)、3.031 (2.07)、3.057 (3.71)、3.088 (2.13)、3.932 (2.97)、3.965 (2.79)、4.401 (6.43)、4.416 (6.43)、7.269 (4.34)、7.280 (4.58)、7.849 (13.88)、8.505 (1.83)、8.800 (1.58)、8.815 (3.27)、8.830 (1.59)。 實施例 59 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-{3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image336
將2-溴-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(118毫克，353微莫耳)與 外消旋-3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(164毫克，純度75%，348微莫耳)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，濾出乾燥劑，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到56.0毫克(純度100%，理論值之30%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 1.64分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 534 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.937 (0.65)、0.955 (1.56)、0.970 (1.59)、0.988 (0.67)、1.381 (0.58)、1.402 (1.31)、1.420 (1.45)、1.431 (1.19)、1.439 (1.22)、1.452 (2.08)、1.458 (1.80)、1.465 (1.92)、1.471 (3.02)、1.478 (1.98)、1.485 (1.91)、1.492 (2.15)、1.505 (0.81)、1.512 (0.59)、1.589 (3.51)、1.605 (3.09)、1.767 (4.45)、1.952 (1.98)、1.969 (3.12)、1.986 (1.74)、2.133 (1.36)、2.148 (2.51)、2.166 (1.33)、2.513 (2.55)、2.689 (1.93)、2.707 (1.83)、2.776 (2.08)、2.791 (2.00)、3.029 (2.57)、3.049 (4.90)、3.070 (2.56)、3.425 (0.45)、3.443 (7.66)、3.454 (8.96)、3.925 (3.82)、3.947 (3.63)、3.976 (3.33)、3.992 (9.56)、4.008 (9.29)、4.023 (3.00)、4.525 (7.17)、4.534 (7.14)、7.824 (16.00)、7.877 (1.74)、7.881 (1.86)、7.897 (2.97)、7.909 (1.76)、7.913 (1.81)、8.458 (6.85)、8.462 (6.81)、8.666 (2.27)、8.676 (4.58)、8.685 (2.26)。 實施例 60 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-({[1-(氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image338
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(75.5毫克，226微莫耳)與 外消旋-3-({[1-(氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(133毫克)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，濾出乾燥劑，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到10.5毫克(純度100%，理論值之9%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 1.65分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 538 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.500 (0.62)、0.507 (0.85)、0.526 (0.86)、0.531 (1.03)、1.601 (0.40)、3.051 (0.52)、3.242 (1.08)、3.253 (1.11)、3.279 (2.71)、3.289 (16.00)、3.923 (0.41)、3.943 (0.40)、4.219 (0.96)、4.301 (0.97)、4.524 (0.77)、4.533 (0.76)、7.824 (1.56)、8.459 (0.67)、8.463 (0.68)、8.675 (0.48)。 實施例 61 外消旋-2-[3-({[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image340
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(100毫克，300微莫耳)與外消旋-3-({[1-(二氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(112毫克)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，濾出乾燥劑，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到49.8毫克(純度100%，理論值之30%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 1.71分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 556 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.608 (6.75)、0.611 (6.72)、0.725 (3.50)、0.733 (9.17)、0.735 (8.79)、0.743 (2.54)、0.904 (0.57)、0.921 (1.21)、0.936 (1.35)、0.955 (0.59)、1.372 (0.53)、1.391 (1.17)、1.411 (1.22)、1.437 (0.65)、1.444 (0.72)、1.456 (1.67)、1.466 (1.85)、1.476 (2.47)、1.485 (1.95)、1.496 (1.74)、1.515 (0.52)、1.587 (2.51)、1.592 (2.61)、1.599 (2.32)、1.722 (1.44)、1.739 (1.01)、1.759 (2.61)、1.781 (2.25)、1.909 (1.70)、1.926 (2.76)、1.943 (1.48)、2.109 (1.17)、2.125 (2.16)、2.142 (1.16)、2.486 (1.43)、2.522 (1.19)、2.699 (1.73)、2.718 (1.60)、2.791 (1.81)、2.806 (1.75)、3.029 (2.22)、3.050 (4.07)、3.071 (2.19)、3.237 (7.84)、3.248 (8.49)、3.384 (0.66)、3.403 (16.00)、3.422 (0.65)、3.922 (3.21)、3.943 (3.05)、4.524 (6.21)、4.533 (6.24)、5.805 (2.61)、5.901 (5.22)、5.996 (2.47)、7.824 (12.56)、7.878 (1.45)、7.882 (1.55)、7.897 (2.60)、7.910 (1.53)、7.914 (1.57)、8.458 (5.72)、8.462 (5.73)、8.666 (1.94)、8.675 (3.99)、8.684 (2.01)。 實施例 62 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-({[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image342
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(110毫克，329微莫耳)與 外消旋-3-({[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基}甲基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(129毫克)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，濾出乾燥劑，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到56.0毫克(純度100%，理論值之30%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 1.78分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 574 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.808 (7.29)、0.908 (0.91)、0.926 (1.41)、0.934 (3.81)、0.942 (9.64)、0.953 (2.74)、1.393 (1.17)、1.411 (1.23)、1.432 (0.90)、1.440 (0.99)、1.452 (1.48)、1.460 (2.20)、1.470 (2.07)、1.480 (2.36)、1.500 (0.99)、1.584 (2.93)、1.600 (2.53)、1.721 (1.36)、1.757 (2.85)、1.779 (2.43)、1.907 (1.65)、1.925 (2.68)、1.941 (1.46)、2.110 (1.18)、2.125 (2.13)、2.144 (1.12)、2.482 (1.29)、2.519 (1.31)、2.699 (1.69)、2.717 (1.59)、2.788 (1.78)、2.804 (1.71)、3.031 (2.12)、3.052 (3.86)、3.073 (2.08)、3.233 (0.60)、3.252 (5.22)、3.262 (7.02)、3.456 (0.42)、3.475 (16.00)、3.495 (0.43)、3.920 (3.15)、3.942 (3.00)、4.524 (6.08)、4.533 (6.04)、7.824 (11.55)、7.879 (1.35)、7.883 (1.50)、7.897 (2.52)、7.911 (1.45)、7.914 (1.45)、8.459 (5.46)、8.462 (5.45)、8.666 (1.84)、8.675 (3.81)、8.685 (1.89)。 實施例 63 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3,3-二甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image344
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(50.0毫克，150微莫耳)與3,3-二甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(52.3毫克)最初加入1毫升之水中。添加碳酸鈉(63.4毫克，599微莫耳)，且混合物在120°C下攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，濾出乾燥劑，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(39毫升)，移動相B：0至2分鐘(31毫升)，移動相A：2至10分鐘(39毫升至15毫升)及移動相B (31毫升至55毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到37.0毫克(純度100%，理論值之55%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.95分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.882 (16.00)、1.150 (0.79)、1.160 (1.14)、1.170 (0.89)、1.468 (1.40)、1.479 (1.32)、1.488 (1.33)、1.729 (0.86)、1.747 (0.73)、2.097 (2.01)、2.392 (0.76)、2.473 (0.61)、3.034 (0.54)、3.038 (0.63)、3.056 (1.10)、3.076 (0.63)、3.080 (0.54)、3.902 (0.87)、3.923 (0.82)、4.520 (1.58)、4.529 (1.56)、7.826 (3.86)、7.894 (0.42)、7.898 (0.44)、7.911 (0.63)、7.913 (0.67)、7.926 (0.43)、7.930 (0.43)、8.464 (1.64)、8.468 (1.59)、8.699 (0.51)、8.709 (1.03)、8.719 (0.50)。 實施例 642-[4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image346
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(200毫克，599微莫耳)與5-(哌啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽(180毫克)最初加入2毫升之水中。添加碳酸鈉(254毫克，2.39毫莫耳)，且混合物在120°C下攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，濾出乾燥劑，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到108毫克(純度100%，理論值之40%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.90分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 448 [M+H] +。
1H.NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：δ 8.70 (t, 1H)、8.46 (d, 1H)、7.94-7.89 (m, 1H)、7.82 (s, 1H)、4.52 (d, 2H)、3.90 (d br, 2H)、3.08-3.02 (m, 2H)、2.47-2.40 (m, 3H)、2.19 (s, 2H) 1.77 (d br, 2H)、1.57 (m, 2H)、1.50-1.40 (m, 2H)、1.24 (t, 2H)、0.28-0.21 (m, 4H)。 實施例 65 外消旋-2-[4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image348
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(100毫克，299微莫耳)與 外消旋-1,1-二氟-5-(哌啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽(104毫克)最初加入1毫升之水中。添加碳酸鈉(127毫克，1.20毫莫耳)，且混合物在120°C下攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，濾出乾燥劑，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到62.0毫克(純度100%，理論值之43%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 1.56分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 484 [M+H] +。
1H.NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：δ 8.71 (t, 1H)、8.46 (d, 1H)、7.94-7.89 (m, 1H)、7.83 (s, 1H)、4.52 (d, 2H)、3.92 (d br, 2H)、3.10-3.02 (m, 2H)、2.67-2.57 (m, 3H)、2.44-2.37 (m, 2H)、1.78 (t br, 2H)、1.60 (m, 1H)、1.53-1.42 (m, 5H)、1.26-1.14 (m, 2H)。 實施例 66 外消旋-2-[3-(環丁基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image350
將N,N-二異丙基乙基胺(49微升，280微莫耳)與乙酸(12微升，210微莫耳)依次添加至含有N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(50.0毫克，142微莫耳)與外消旋-3-(環丁基甲氧基)哌啶鹽酸鹽(58.4毫克，284微莫耳)的5毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(36.1毫克，170微莫耳)，並在室溫下繼續攪拌混合物。在1.5小時後，添加更多的三乙醯氧基硼氫化鈉(36.1毫克，170微莫耳)，並在室溫下繼續攪拌混合物。在2小時後，添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長：200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到5.00毫克(純度100%，理論值之7%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.22分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 506 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.009 (0.53)、1.016 (0.59)、1.029 (1.45)、1.036 (1.37)、1.053 (1.53)、1.066 (0.71)、1.074 (0.56)、1.316 (0.60)、1.337 (1.44)、1.357 (1.50)、1.376 (0.65)、1.453 (0.95)、1.472 (2.73)、1.492 (2.83)、1.511 (1.08)、1.610 (1.84)、1.632 (1.99)、1.643 (3.00)、1.657 (3.90)、1.672 (3.26)、1.685 (1.32)、1.759 (3.93)、1.781 (4.11)、1.796 (2.12)、1.808 (3.21)、1.822 (4.29)、1.836 (2.48)、1.840 (1.45)、1.849 (0.87)、1.854 (0.98)、1.867 (0.44)、1.890 (1.64)、1.904 (1.62)、1.919 (1.99)、1.931 (3.81)、1.945 (6.23)、1.953 (3.44)、1.961 (4.23)、1.974 (1.09)、2.059 (1.35)、2.073 (2.48)、2.092 (1.33)、2.403 (1.00)、2.415 (2.19)、2.427 (2.80)、2.440 (2.11)、2.452 (0.94)、2.564 (1.15)、2.652 (2.37)、2.669 (1.88)、2.942 (1.96)、2.954 (1.82)、3.018 (2.55)、3.038 (4.84)、3.058 (2.54)、3.205 (1.36)、3.214 (1.73)、3.221 (2.34)、3.229 (1.64)、3.237 (1.32)、3.244 (0.74)、3.293 (0.74)、3.354 (1.90)、3.365 (2.08)、3.370 (5.42)、3.382 (7.32)、3.394 (5.38)、3.399 (2.01)、3.410 (1.64)、3.929 (3.33)、3.949 (3.21)、4.520 (6.95)、4.530 (6.93)、7.828 (16.00)、7.894 (1.82)、7.898 (1.94)、7.913 (2.92)、7.926 (1.83)、7.930 (1.88)、8.465 (7.15)、8.468 (7.02)、8.701 (2.24)、8.711 (4.57)、8.721 (2.24)。 實施例 67 外消旋-2-[3-(環丙基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image352
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(60.8毫克，182微莫耳)與外消旋-3-(環丙基甲氧基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(50.0毫克)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，濾出乾燥劑，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到20.0毫克(純度100%，理論值之22%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.06分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 492 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.114 (2.20)、0.122 (7.19)、0.129 (7.41)、0.137 (2.33)、0.410 (2.11)、0.416 (6.34)、0.419 (6.12)、0.430 (6.52)、0.433 (6.08)、0.439 (1.85)、0.923 (1.53)、0.935 (2.28)、0.947 (1.44)、1.024 (0.64)、1.038 (1.55)、1.060 (1.59)、1.075 (0.78)、1.316 (0.66)、1.336 (1.50)、1.357 (1.60)、1.376 (0.70)、1.451 (1.00)、1.471 (2.74)、1.482 (2.39)、1.491 (2.85)、1.499 (1.88)、1.511 (1.16)、1.610 (1.97)、1.633 (1.67)、1.758 (3.91)、1.777 (3.38)、1.886 (1.71)、1.900 (1.62)、1.926 (2.05)、1.942 (3.48)、1.959 (2.11)、2.062 (1.42)、2.077 (2.57)、2.095 (1.40)、2.423 (0.62)、2.520 (1.90)、2.558 (1.22)、2.652 (2.62)、2.669 (2.02)、2.943 (2.00)、2.956 (1.92)、3.018 (2.70)、3.037 (5.11)、3.057 (2.70)、3.240 (13.81)、3.251 (14.04)、3.264 (2.67)、3.271 (1.87)、3.280 (1.60)、3.288 (1.56)、3.344 (0.84)、3.927 (3.48)、3.946 (3.30)、4.520 (7.38)、4.529 (7.39)、7.827 (16.00)、7.895 (1.83)、7.899 (1.91)、7.915 (3.15)、7.927 (1.89)、7.931 (1.94)、8.465 (7.46)、8.469 (7.11)、8.702 (2.42)、8.711 (4.84)、8.721 (2.39)。 實施例 68 外消旋-2-{3-[(環丁基氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image354
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(100毫克，299微莫耳)與外消旋-3-[(環丁基氧基)甲基]-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(144毫克)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，濾出乾燥劑，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長：200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到38.0毫克(純度100%，理論值之25%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.11分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 506 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.880 (0.72)、0.897 (1.70)、0.913 (1.85)、0.932 (0.78)、1.361 (0.72)、1.381 (1.75)、1.387 (1.75)、1.404 (2.77)、1.418 (3.45)、1.435 (3.99)、1.443 (2.72)、1.450 (3.84)、1.463 (3.80)、1.483 (2.61)、1.574 (4.23)、1.588 (6.01)、1.604 (4.37)、1.622 (1.30)、1.659 (1.93)、1.753 (6.08)、1.761 (6.58)、1.768 (6.61)、1.774 (6.32)、1.804 (0.59)、1.883 (2.18)、1.900 (3.68)、1.917 (1.93)、2.099 (5.66)、2.113 (7.26)、2.131 (2.89)、2.522 (1.55)、2.691 (2.43)、2.709 (2.25)、2.788 (2.57)、2.802 (2.45)、3.022 (3.24)、3.041 (6.13)、3.061 (3.30)、3.084 (4.70)、3.098 (4.88)、3.101 (5.01)、3.111 (4.67)、3.117 (2.12)、3.127 (1.53)、3.294 (0.66)、3.357 (0.67)、3.793 (0.85)、3.805 (3.00)、3.818 (4.35)、3.829 (2.93)、3.842 (0.82)、3.924 (4.69)、3.945 (4.39)、4.520 (8.81)、4.529 (8.73)、7.827 (16.00)、7.896 (1.92)、7.911 (3.69)、7.926 (1.86)、8.464 (7.34)、8.467 (7.27)、8.700 (2.70)、8.709 (5.37)、8.719 (2.66)。 實施例 69 外消旋-2-{3-[(環丙基甲氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image356
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(50.9毫克，152微莫耳)與外消旋-3-[(環丙基甲氧基)甲基]-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(44.0毫克)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，濾出乾燥劑，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到15.0毫克(純度100%，理論值之19%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.12分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 506 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.118 (2.25)、0.126 (9.10)、0.134 (9.17)、0.142 (2.22)、0.419 (2.38)、0.426 (7.33)、0.427 (7.44)、0.439 (7.57)、0.441 (7.33)、0.448 (1.98)、0.889 (0.73)、0.904 (1.72)、0.922 (2.00)、0.947 (2.51)、0.958 (2.65)、0.969 (1.73)、0.978 (0.81)、1.369 (0.75)、1.388 (1.75)、1.409 (1.76)、1.428 (1.26)、1.435 (1.20)、1.447 (2.46)、1.467 (3.67)、1.487 (2.56)、1.507 (0.71)、1.573 (2.43)、1.579 (2.59)、1.593 (4.27)、1.609 (2.19)、1.705 (1.94)、1.766 (3.63)、1.894 (2.27)、1.911 (3.77)、1.928 (1.94)、2.099 (1.66)、2.114 (3.06)、2.132 (1.60)、2.526 (1.44)、2.701 (2.49)、2.719 (2.26)、2.802 (2.62)、2.817 (2.51)、3.026 (3.23)、3.045 (6.22)、3.064 (3.23)、3.147 (0.41)、3.165 (13.68)、3.176 (13.45)、3.191 (1.65)、3.206 (5.08)、3.219 (9.08)、3.228 (5.08)、3.234 (1.95)、3.244 (1.30)、3.296 (0.60)、3.923 (4.82)、3.944 (4.45)、4.521 (8.96)、4.530 (8.75)、7.827 (16.00)、7.893 (2.03)、7.896 (2.11)、7.911 (3.75)、7.924 (2.05)、7.928 (2.02)、8.464 (8.06)、8.467 (7.70)、8.700 (2.76)、8.710 (5.37)、8.719 (2.62)。 實施例 70 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-乙氧基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image358
將乙酸(12微升，210微莫耳)添加至含有 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(50.0毫克，142微莫耳)與外消旋-3-乙氧基哌啶(36.7毫克，284微莫耳)的5毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(36.1毫克，170微莫耳)，並在室溫下繼續攪拌混合物。在4小時後，添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到15.0毫克(純度100%，理論值之23%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.94分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 466 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.021 (0.44)、1.035 (0.92)、1.042 (0.86)、1.057 (8.38)、1.068 (16.00)、1.080 (8.12)、1.320 (0.40)、1.342 (0.87)、1.360 (0.89)、1.472 (1.63)、1.492 (1.70)、1.511 (0.65)、1.611 (1.11)、1.617 (0.92)、1.627 (0.80)、1.634 (1.00)、1.759 (2.28)、1.778 (1.99)、1.887 (0.97)、1.901 (0.93)、1.935 (1.27)、1.951 (2.00)、1.967 (1.30)、2.062 (0.81)、2.076 (1.56)、2.080 (1.49)、2.095 (0.84)、2.523 (1.00)、2.561 (0.76)、2.652 (1.54)、2.670 (1.13)、2.938 (1.14)、2.949 (1.07)、3.019 (1.52)、3.038 (2.87)、3.058 (1.56)、3.221 (0.46)、3.228 (0.88)、3.235 (1.05)、3.244 (1.46)、3.251 (1.03)、3.259 (0.83)、3.266 (0.45)、3.346 (0.70)、3.351 (0.76)、3.423 (0.98)、3.427 (1.06)、3.434 (1.21)、3.438 (4.04)、3.450 (6.06)、3.461 (4.04)、3.465 (1.20)、3.473 (1.09)、3.477 (0.96)、3.927 (1.96)、3.948 (1.87)、4.521 (4.14)、4.530 (4.13)、7.828 (11.05)、7.895 (1.16)、7.899 (1.24)、7.912 (1.70)、7.914 (1.80)、7.927 (1.19)、7.931 (1.24)、8.465 (4.56)、8.469 (4.52)、8.702 (1.37)、8.712 (2.80)、8.721 (1.38)。 實施例 71 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-{4-[(3 R)-3-甲基哌啶-1-基]氮𠰢-1-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image360
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(70.0毫克，209微莫耳)與4-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]氮𠰢二鹽酸鹽(48.8毫克)最初加入1毫升之水中。添加碳酸鈉(88.8毫克，838微莫耳)，且混合物在120°C下攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，濾出乾燥劑，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到38.0毫克(純度100%，理論值之40%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 1.80分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.763 (0.66)、0.790 (11.01)、0.794 (11.81)、0.800 (12.77)、0.805 (11.44)、1.354 (1.54)、1.368 (3.05)、1.373 (2.83)、1.387 (2.70)、1.409 (1.20)、1.488 (1.52)、1.534 (2.35)、1.556 (2.32)、1.593 (2.70)、1.614 (2.01)、1.688 (1.57)、1.705 (1.69)、1.722 (0.79)、1.740 (1.27)、1.757 (4.10)、1.773 (4.04)、1.790 (2.51)、1.894 (3.01)、2.065 (1.69)、2.383 (1.59)、2.399 (2.60)、2.417 (1.27)、2.599 (4.31)、2.615 (3.21)、3.354 (1.52)、3.378 (2.77)、3.397 (2.73)、3.655 (1.75)、4.519 (7.77)、4.528 (7.74)、7.825 (16.00)、7.893 (1.86)、7.897 (1.91)、7.909 (3.18)、7.924 (1.95)、7.928 (1.92)、8.463 (7.52)、8.467 (7.26)、8.646 (2.37)、8.656 (4.74)、8.665 (2.33)。 實施例 722-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image362
N,N-二異丙基乙基胺(180微升，1.0毫莫耳)與丙基膦酸酐(86微升，50%，溶於乙酸乙酯，290微莫耳)添加至含有2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽(100毫克，262微莫耳)與1-(6-甲基吡啶-3-基)甲胺(35.1毫克，288微莫耳)的5毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，經過濾，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到19.0毫克(純度100%，理論值之18%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.55分鐘；MS (ESIneg)：m/z = 412 [M-H] -。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.799 (0.74)、0.811 (7.56)、0.822 (8.04)、1.388 (0.65)、1.408 (0.66)、1.466 (1.03)、1.490 (1.23)、1.508 (0.93)、1.519 (0.60)、1.525 (0.54)、1.564 (0.83)、1.580 (0.51)、1.586 (0.67)、1.615 (0.70)、1.636 (0.67)、1.732 (0.88)、1.750 (1.63)、1.767 (2.09)、1.783 (1.34)、2.032 (0.52)、2.046 (0.96)、2.050 (0.94)、2.065 (0.52)、2.431 (16.00)、2.470 (0.64)、2.720 (0.87)、2.734 (1.57)、2.751 (0.74)、3.026 (1.11)、3.044 (1.97)、3.064 (1.13)、3.924 (1.42)、3.945 (1.35)、4.349 (3.74)、4.359 (3.72)、7.196 (2.33)、7.210 (2.52)、7.556 (1.53)、7.560 (1.54)、7.570 (1.45)、7.573 (1.43)、7.795 (6.86)、8.366 (2.40)、8.370 (2.40)、8.711 (0.92)、8.721 (1.84)、8.731 (0.92)。 實施例 73 N-苯甲基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image364
將 N,N-二異丙基乙基胺(100微升，580微莫耳)與丙基膦酸酐(47微升，50%，溶於乙酸乙酯，160微莫耳)添加至含有2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸鹽酸鹽(50.0毫克，145微莫耳)與1-苯基甲胺(17微升，160微莫耳)的5毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌。在30分鐘後，反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，經過濾，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到25.0毫克(純度100%，理論值之43%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.04分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 399 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.785 (0.53)、0.791 (0.62)、0.815 (14.94)、0.826 (16.00)、0.844 (0.63)、0.851 (0.53)、1.372 (0.52)、1.393 (1.35)、1.407 (0.92)、1.413 (1.45)、1.433 (0.62)、1.458 (0.78)、1.477 (2.21)、1.496 (2.75)、1.513 (2.00)、1.531 (1.04)、1.542 (0.63)、1.567 (1.74)、1.572 (1.34)、1.583 (1.05)、1.589 (1.39)、1.617 (1.47)、1.638 (1.39)、1.739 (1.91)、1.757 (3.65)、1.773 (4.17)、1.788 (2.83)、2.038 (1.12)、2.053 (2.08)、2.056 (2.04)、2.071 (1.14)、2.471 (1.17)、2.477 (0.82)、2.724 (1.87)、2.736 (3.43)、2.754 (1.63)、3.030 (2.28)、3.048 (4.18)、3.068 (2.31)、3.929 (3.15)、3.951 (2.98)、4.387 (7.95)、4.397 (7.93)、7.225 (1.22)、7.237 (3.31)、7.248 (2.13)、7.277 (4.54)、7.289 (8.70)、7.310 (6.60)、7.322 (7.31)、7.336 (2.52)、7.822 (11.60)、8.684 (1.68)、8.694 (3.35)、8.704 (1.70)。 實施例 74 非鏡像 混合- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-({[3-氟丁基]氧基}甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image366
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(100毫克，299微莫耳)與非鏡像混合-3-[(3-氟丁氧基)甲基]-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(92.4毫克)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，濾出乾燥劑，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到45.0毫克(純度100%，理論值之29%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.10分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 526 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.894 (0.51)、0.910 (1.21)、0.927 (1.31)、0.946 (0.55)、1.231 (1.01)、1.249 (9.88)、1.259 (9.97)、1.289 (9.92)、1.300 (9.69)、1.367 (0.53)、1.387 (1.24)、1.407 (1.28)、1.426 (0.92)、1.434 (0.92)、1.445 (1.68)、1.455 (1.93)、1.465 (2.52)、1.476 (2.04)、1.485 (1.80)、1.493 (0.81)、1.504 (0.53)、1.574 (1.89)、1.589 (2.71)、1.595 (2.68)、1.698 (1.15)、1.710 (1.65)、1.721 (1.89)、1.729 (1.76)、1.734 (1.74)、1.742 (2.56)、1.752 (3.56)、1.758 (3.71)、1.768 (3.79)、1.771 (3.66)、1.777 (3.74)、1.780 (3.74)、1.787 (2.97)、1.799 (1.97)、1.808 (0.76)、1.900 (1.21)、1.915 (2.14)、1.931 (1.08)、2.101 (1.15)、2.115 (2.11)、2.133 (1.13)、2.485 (1.36)、2.522 (1.14)、2.698 (1.78)、2.716 (1.64)、2.788 (1.77)、2.804 (1.72)、3.023 (2.35)、3.043 (4.47)、3.064 (2.31)、3.181 (0.85)、3.197 (1.94)、3.209 (5.46)、3.221 (4.27)、3.231 (1.98)、3.237 (1.28)、3.247 (0.88)、3.368 (0.58)、3.378 (1.01)、3.384 (1.18)、3.387 (0.79)、3.394 (1.92)、3.401 (3.11)、3.411 (4.27)、3.421 (2.19)、3.428 (1.41)、3.431 (1.34)、3.441 (1.12)、3.444 (0.79)、3.457 (0.56)、3.921 (3.36)、3.943 (3.18)、4.521 (6.49)、4.530 (6.43)、4.687 (0.71)、4.698 (0.98)、4.708 (0.96)、4.718 (0.66)、4.769 (0.74)、4.780 (1.12)、4.790 (1.10)、4.800 (0.71)、7.828 (16.00)、7.892 (1.77)、7.896 (1.83)、7.909 (2.66)、7.911 (2.78)、7.924 (1.78)、7.928 (1.78)、8.463 (7.00)、8.467 (6.72)、8.701 (2.17)、8.710 (4.39)、8.720 (2.11)。 實施例 75 外消旋-2-(3-{[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基}[1,4'-雙哌啶]-1'-基)- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image368
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(100毫克，299微莫耳)與 外消旋-3-{[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]甲基}-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(286毫克)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，濾出乾燥劑，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到42.0毫克(純度100%，理論值之25%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.20分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 556 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.911 (0.78)、0.928 (1.72)、0.945 (1.85)、0.963 (0.81)、1.374 (0.78)、1.394 (1.76)、1.414 (1.76)、1.434 (1.28)、1.441 (1.17)、1.454 (2.40)、1.466 (2.42)、1.473 (3.58)、1.486 (2.51)、1.493 (2.58)、1.596 (3.83)、1.731 (2.04)、1.759 (4.07)、1.917 (2.39)、1.935 (3.91)、1.952 (2.04)、2.110 (1.73)、2.126 (3.13)、2.144 (1.58)、2.261 (0.89)、2.274 (1.32)、2.295 (3.70)、2.317 (5.95)、2.336 (3.61)、2.485 (2.03)、2.521 (1.62)、2.564 (2.23)、2.574 (2.41)、2.578 (2.59)、2.587 (3.86)、2.601 (2.66)、2.611 (2.16)、2.701 (2.47)、2.719 (2.29)、2.789 (2.63)、2.804 (2.46)、3.029 (3.08)、3.050 (5.72)、3.070 (3.05)、3.231 (0.68)、3.247 (9.82)、3.258 (11.25)、3.358 (0.88)、3.381 (7.63)、3.389 (5.10)、3.405 (0.86)、3.921 (4.65)、3.943 (4.34)、4.524 (8.79)、4.534 (8.71)、7.823 (16.00)、7.878 (1.95)、7.882 (2.02)、7.897 (3.64)、7.910 (1.95)、7.914 (2.00)、8.458 (7.56)、8.462 (7.46)、8.665 (2.65)、8.674 (5.27)、8.684 (2.62)。 實施例 76 N-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image370
將 N,N-二異丙基乙基胺(180微升，1.0毫莫耳)與丙基膦酸酐(86微升，50%，溶於乙酸乙酯，290微莫耳)添加至含有2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸鹽酸鹽(100毫克，262微莫耳)與1-(3-氟吡啶-4-基)甲胺(36.3毫克，288微莫耳)的5毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，經過濾，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到21.0毫克(純度100%，理論值之19%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.82分鐘；MS (ESIneg)：m/z = 416 [M-H] -。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.788 (0.58)、0.814 (15.04)、0.825 (16.00)、0.842 (0.70)、1.371 (0.56)、1.392 (1.36)、1.412 (1.46)、1.432 (0.62)、1.473 (2.29)、1.493 (2.88)、1.511 (2.09)、1.568 (1.79)、1.589 (1.42)、1.618 (1.54)、1.640 (1.49)、1.738 (1.72)、1.756 (3.14)、1.773 (4.60)、1.792 (2.86)、2.037 (1.07)、2.056 (2.00)、2.071 (1.12)、2.425 (0.56)、2.520 (1.70)、2.653 (0.50)、2.726 (1.87)、2.738 (3.35)、2.757 (1.60)、3.042 (2.38)、3.059 (4.22)、3.080 (2.39)、3.287 (0.93)、3.937 (3.04)、3.959 (2.92)、4.466 (7.56)、4.476 (7.60)、7.336 (2.33)、7.345 (3.35)、7.355 (2.45)、7.859 (12.63)、8.383 (4.52)、8.391 (4.59)、8.511 (6.60)、8.513 (6.51)、8.819 (1.88)、8.829 (3.81)、8.839 (1.85)。 實施例 77 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image372
將乙酸(12微升，210微莫耳)添加至含有 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(50.0毫克，142微莫耳)與外消旋-3-(2,2,2-三氟乙氧基)哌啶(52.0毫克，284微莫耳)的5毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(36.1毫克，170微莫耳)，並在室溫下繼續攪拌混合物。在1.5小時後，添加更多的三乙醯氧基硼氫化鈉(36.1毫克，170微莫耳)，並在室溫下繼續攪拌混合物。在2小時後，添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到7.00毫克(純度100%，理論值之9%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.06分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 520 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.124 (1.34)、1.147 (1.39)、1.160 (0.64)、1.343 (1.36)、1.365 (1.39)、1.475 (1.80)、1.496 (2.67)、1.516 (1.84)、1.637 (1.77)、1.658 (1.46)、1.758 (3.69)、1.777 (3.15)、1.916 (1.56)、2.015 (1.74)、2.032 (2.94)、2.048 (1.77)、2.106 (1.29)、2.120 (2.39)、2.138 (1.28)、2.423 (0.93)、2.565 (2.35)、2.584 (0.93)、2.640 (1.95)、2.652 (2.04)、2.658 (1.76)、2.969 (1.90)、2.981 (1.80)、3.025 (2.41)、3.045 (4.81)、3.065 (2.50)、3.282 (1.41)、3.289 (0.62)、3.345 (1.02)、3.350 (0.92)、3.447 (1.28)、3.455 (1.66)、3.462 (2.19)、3.470 (1.56)、3.478 (1.17)、3.934 (3.16)、3.953 (3.03)、4.042 (1.46)、4.049 (1.60)、4.058 (4.17)、4.065 (4.12)、4.073 (4.05)、4.081 (3.91)、4.096 (1.27)、4.520 (6.74)、4.529 (6.68)、7.828 (16.00)、7.895 (1.76)、7.900 (1.83)、7.915 (2.87)、7.927 (1.78)、7.931 (1.82)、8.465 (6.78)、8.469 (6.85)、8.703 (2.10)、8.712 (4.35)、8.722 (2.21)。 實施例 78 N-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image374
將 N,N-二異丙基乙基胺(180微升，1.0毫莫耳)與丙基膦酸酐(86微升，50%，溶於乙酸乙酯，290微莫耳)添加至含有2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸鹽酸鹽(100毫克，262微莫耳)與1-(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺(39.2毫克，288微莫耳)的5毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，經過濾，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm；移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)；總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到8.00毫克(純度100%，理論值之7%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.53分鐘；MS (ESIneg)：m/z = 426 [M-H] -。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：-0.149 (0.57)、0.146 (0.57)、0.808 (8.12)、0.825 (8.74)、1.382 (0.62)、1.413 (0.76)、1.422 (0.69)、1.465 (1.17)、1.486 (1.46)、1.494 (1.54)、1.513 (0.97)、1.559 (0.97)、1.601 (0.93)、1.640 (0.67)、1.724 (1.01)、1.751 (2.71)、1.776 (1.44)、1.786 (1.36)、2.023 (0.58)、2.045 (0.99)、2.073 (0.56)、2.263 (16.00)、2.327 (0.71)、2.366 (1.24)、2.386 (15.84)、2.459 (0.67)、2.669 (0.76)、2.674 (0.57)、2.710 (2.03)、2.736 (1.41)、3.013 (1.10)、3.039 (1.91)、3.070 (1.13)、3.294 (2.40)、3.916 (1.56)、3.949 (1.50)、4.352 (3.75)、4.366 (3.82)、7.051 (3.86)、7.802 (8.23)、8.243 (4.42)、8.518 (0.89)、8.532 (1.87)、8.546 (0.89)。 實施例 79 N-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image376
在室溫下將含有30.9毫克(0.10毫莫耳)之2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸、53.2毫克(0.14毫莫耳)之HATU及50微升之4-甲基嗎啉溶於0.7毫升之DMF中並攪拌30分鐘。隨後，將溶液添加至29.2毫克(0.20毫莫耳)之1-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺中，其已在最初加入96孔多滴定盤之孔中，並將多滴定盤密封且在室溫下搖晃過夜。隨後，添加0.2毫升之水，過濾混合物，並藉由製備型LC-MS分離出濾液之組分，其中使用下列之一方法：
製備型LC-MS方法：
MS儀器：Waters，HPLC儀器：Waters (管柱Waters X-Bridge C18，19 mm x 50 mm，5 µm，移動相A：水 + 0.375%氨，移動相B：乙腈 (ULC) + 0.375%氨，使用梯度；流速：40毫升/分鐘；UV檢測：DAD；210-400 nm)。
或者：
MS儀器：Waters，HPLC儀器：Waters (管柱Phenomenex  Luna 5µ C18(2) 100A，AXIA Tech. 50 x 21.2 mm，移動相A：水 + 0.0375%甲酸，移動相B：乙腈 (ULC) + 0.0375%甲酸，使用梯度；流速：40毫升/分鐘；UV檢測：DAD；210-400 nm)。
因此，取得27.7毫克(理論值之63%，96%純度)之標題化合物。
LC-MS (方法6，ESIpos)：R t= 0.69分鐘；m/z = 437 (M+H) +。
1H-NMR (500 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.90 (d, 3H)、1.03-1.15 (m, 1H)、1.60-1.90 (m, 6H)、2.05-2.14 (m, 2H)、2.56-2.65 (m, 1H)、2.80-2.91 (m, 1H)、3.12 (br. t, 2H)、3.33 (br. d, 1H)、3.36-3.51 (m, 1H，部分被H 2O遮蔽)、3.82 (s, 3H)、4.08 (br. d, 2H)、4.45 (d, 2H)、7.49 (s, 1H)、7.85 (s, 1H)、8.68 (t, 1H)、8.96-9.04 (m, 1H)。
在類似於實施例79之平行合成方式中，下列實施例80至98之化合物係由2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸與適當之胺或其鹽製備：
實施例 IUPAC 名稱 / 結構 ( 產率；純度 ) LC-MS ( 方法 6)
80  N-(3-甲氧基苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image378
(理論值之66%；純度94%) 		R t= 0.73分鐘；m/z = 429 (M+H) + 
81  N-(2,5-二氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image380
(理論值之16%；純度100%) 		R t= 0.75分鐘；m/z = 435 (M+H) +
82  N-(3-羥基苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image382
(理論值之67%；純度90%) 		R t= 0.66分鐘；m/z = 415 (M+H) +
83  rel-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(2R)-2-苯基丙基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(2 非鏡像異構體)
Figure 02_image384
(理論值之50%；純度98%) 		R t= 0.76分鐘；m/z = 427 (M+H) +
84  N-(4-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image386
(理論值之81%；純度99%) 		R t= 0.73分鐘；m/z = 417 (M+H) +
85  2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-(吡啶-3-基甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image388
(理論值之32%；純度90%) 		R t= 0.63分鐘；m/z = 400 (M+H) +
86  N-(3-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image390
(理論值之96%；純度91%) 		R t= 0.72分鐘；m/z = 417 (M+H) +
87  N-(2-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image392
(理論值之72%；純度93%) 		R t= 0.73分鐘；m/z = 417 (M+H) +
88  N-(2-氯-4-氟苯基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image394
(理論值之10%；純度100%) 		R t= 0.76分鐘；m/z = 437 (M+H) +
89  N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image396
(理論值之14%；純度94%) 		R t= 0.77分鐘；m/z = 428 (M+H) +
90  N-甲基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-(吡啶-3-基甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image398
(理論值之41%；純度96%) 		R t= 0.60分鐘；m/z = 414 (M+H) +
91  N-甲基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-N-(吡啶-4-基甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image400
(理論值之47%；純度96%) 		R t= 0.57分鐘；m/z = 414 (M+H) +
92  N-苯甲基-N-甲基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image402
(理論值之11%；純度100%) 		R t= 0.75分鐘；m/z = 413 (M+H) +
93  N-(2-環丙基苯基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image404
(理論值之6%；純度100%) 		R t= 0.87分鐘；m/z = 425 (M+H) +
94  N-(3-氯苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image406
(理論值之35%；純度98%) 		R t= 0.85分鐘；m/z = 433 (M+H) +
95  rel-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(2 非鏡像異構體)  
Figure 02_image408
(理論值之12%；純度99%) 		R t= 0.87分鐘；m/z = 427 (M+H) +
96  N-(5-氯-2-羥基苯基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image410
(理論值之12%；純度96%) 		R t= 0.85分鐘；m/z = 435 (M+H) +
97  N-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image412
(理論值之22%；純度97%) 		R t= 0.87分鐘；m/z = 433 (M+H) +
98  N-(2-乙基吡啶-4-基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image414
(理論值之4%；純度91%) 		R t= 0.65分鐘；m/z = 414 (M+H) +
實施例 99 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 1)
Figure 02_image416
45毫克之 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel® Chiralpak IG，5 µm，250 x 20 mm；移動相：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；流速15毫升/分鐘；溫度55°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為10.838分鐘之鏡像異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak IE 5 µm，流速1毫升/分鐘；移動相：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；溫度60°C；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到23毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.89分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 466 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.911 (0.66)、0.927 (0.72)、1.392 (0.58)、1.410 (0.63)、1.436 (0.52)、1.457 (1.21)、1.477 (1.28)、1.497 (0.51)、1.582 (1.53)、1.598 (1.39)、1.719 (0.66)、1.758 (1.52)、1.778 (1.33)、1.887 (0.89)、1.904 (1.48)、1.921 (0.77)、2.097 (0.59)、2.114 (1.12)、2.132 (0.59)、2.707 (0.80)、2.726 (0.79)、2.796 (0.89)、2.809 (0.83)、3.026 (1.13)、3.044 (2.13)、3.065 (1.14)、3.136 (0.55)、3.151 (1.82)、3.164 (3.39)、3.173 (1.89)、3.189 (0.57)、3.203 (16.00)、3.919 (1.63)、3.941 (1.53)、4.522 (2.97)、4.531 (2.96)、7.822 (5.28)、7.879 (0.69)、7.897 (1.23)、7.910 (0.69)、8.459 (2.58)、8.462 (2.46)、8.663 (0.90)、8.673 (1.76)、8.682 (0.91)。 實施例 100 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 2)
Figure 02_image418
45毫克之 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak IG，5 µm，250 x 20 mm；移動相：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；流速15毫升/分鐘；溫度55°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為11.879分鐘之鏡像異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak IE 5 µm，流速1毫升/分鐘；移動相：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；溫度60°C；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到19毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.87分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 466 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.912 (0.54)、0.927 (0.59)、1.393 (0.47)、1.411 (0.49)、1.437 (0.45)、1.458 (0.99)、1.469 (0.70)、1.478 (1.03)、1.497 (0.43)、1.582 (1.26)、1.599 (1.14)、1.720 (0.53)、1.759 (1.25)、1.778 (1.08)、1.887 (0.77)、1.904 (1.24)、1.921 (0.65)、2.098 (0.48)、2.113 (0.90)、2.132 (0.48)、2.521 (0.54)、2.708 (0.69)、2.725 (0.65)、2.795 (0.72)、2.809 (0.70)、3.027 (0.95)、3.044 (1.74)、3.065 (0.96)、3.136 (0.52)、3.151 (1.62)、3.164 (3.04)、3.173 (1.73)、3.179 (0.62)、3.189 (0.51)、3.203 (16.00)、3.920 (1.30)、3.942 (1.23)、4.523 (2.44)、4.532 (2.44)、7.822 (5.22)、7.878 (0.60)、7.882 (0.63)、7.897 (1.01)、7.910 (0.61)、7.914 (0.60)、8.459 (2.33)、8.462 (2.25)、8.664 (0.75)、8.673 (1.50)、8.683 (0.73)。 實施例 101 映-2-{3-[(環丁基氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(鏡像異構體1)
Figure 02_image420
28毫克之 外消旋-2-{3-[(環丁基氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak IG，5 µm，250 x 20 mm；移動相：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；流速15毫升/分鐘；溫度35°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為13.192分鐘之鏡像異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak IG 5 µm，流速1毫升/分鐘；移動相：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；溫度40°C；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到11毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法4)：R t= 0.61分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 506 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.890 (0.70)、0.905 (1.48)、0.923 (1.66)、0.941 (0.75)、1.236 (0.70)、1.365 (0.68)、1.384 (1.52)、1.391 (1.55)、1.405 (2.41)、1.409 (2.43)、1.422 (3.30)、1.426 (2.37)、1.436 (2.51)、1.439 (3.65)、1.453 (3.11)、1.457 (3.28)、1.469 (3.44)、1.477 (2.22)、1.488 (2.22)、1.576 (3.79)、1.592 (5.01)、1.608 (3.25)、1.626 (1.13)、1.661 (1.66)、1.736 (0.87)、1.757 (5.34)、1.765 (5.46)、1.772 (5.55)、1.779 (5.30)、1.809 (0.51)、1.892 (2.15)、1.909 (3.40)、1.926 (1.85)、2.088 (1.66)、2.092 (2.09)、2.105 (5.13)、2.120 (5.86)、2.132 (1.97)、2.136 (2.23)、2.421 (0.40)、2.523 (1.40)、2.693 (2.11)、2.711 (1.92)、2.788 (2.15)、2.803 (2.11)、3.027 (2.76)、3.045 (5.15)、3.065 (2.86)、3.077 (1.68)、3.093 (4.48)、3.106 (7.14)、3.117 (4.69)、3.123 (1.81)、3.132 (1.31)、3.260 (0.75)、3.797 (0.82)、3.810 (2.77)、3.822 (3.96)、3.834 (2.63)、3.846 (0.73)、3.924 (4.03)、3.945 (3.80)、4.523 (7.43)、4.532 (7.38)、7.822 (16.00)、7.878 (1.81)、7.882 (1.92)、7.897 (3.16)、7.910 (1.88)、7.913 (1.87)、8.458 (7.01)、8.462 (6.89)、8.664 (2.34)、8.673 (4.66)、8.683 (2.34)。 實施例 102 映-2-{3-[(環丁基氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(鏡像異構體2)
Figure 02_image422
28毫克之 外消旋-2-{3-[(環丁基氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak IG，5 µm，250 x 20 mm；移動相：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；流速15毫升/分鐘；溫度35°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為15.649分鐘之鏡像異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak IG 5 µm，流速1毫升/分鐘；移動相：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；溫度40°C；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到15毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法4)：R t= 0.61分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 506 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.892 (0.70)、0.911 (1.47)、0.925 (1.61)、0.944 (0.75)、1.181 (0.58)、1.236 (0.75)、1.393 (1.83)、1.406 (2.67)、1.410 (2.79)、1.423 (3.49)、1.427 (2.71)、1.437 (2.88)、1.441 (3.93)、1.454 (3.44)、1.458 (3.62)、1.471 (3.83)、1.479 (2.52)、1.490 (2.38)、1.578 (4.21)、1.593 (5.37)、1.609 (3.64)、1.627 (1.42)、1.664 (1.80)、1.737 (1.27)、1.758 (5.60)、1.766 (5.97)、1.773 (5.87)、1.781 (5.68)、1.810 (0.82)、1.898 (1.60)、1.915 (2.56)、1.931 (1.34)、2.089 (2.00)、2.093 (2.40)、2.107 (5.04)、2.111 (4.26)、2.117 (4.59)、2.122 (4.87)、2.136 (2.03)、2.423 (0.43)、2.572 (0.60)、2.697 (1.87)、2.716 (1.71)、2.793 (2.04)、2.808 (1.91)、3.028 (2.85)、3.046 (5.10)、3.066 (3.05)、3.078 (2.04)、3.094 (4.70)、3.108 (6.61)、3.118 (4.75)、3.124 (2.06)、3.134 (1.53)、3.798 (0.78)、3.811 (2.64)、3.822 (3.74)、3.835 (2.51)、3.847 (0.68)、3.926 (3.99)、3.947 (3.69)、4.524 (7.26)、4.533 (7.00)、7.824 (16.00)、7.878 (2.01)、7.882 (2.03)、7.895 (2.96)、7.898 (2.98)、7.910 (1.94)、7.914 (1.86)、8.459 (7.08)、8.463 (6.55)、8.665 (2.41)、8.675 (4.52)、8.684 (2.21)。 實施例 103 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-異丙基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image424
將N,N-二異丙基乙基胺(49微升，280微莫耳)與乙酸(9.7微升，170微莫耳)依次添加至含有 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(50.0毫克，142微莫耳)與 外消旋-3-異丙基哌啶(36.1毫克，284微莫耳)的3毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌6小時。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(45.1毫克，213微莫耳)，並在室溫下繼續攪拌混合物。在15小時後，添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到23.0毫克(100%純度，理論值之35%)之標題化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 1.85分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 464 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.837 (14.82)、0.843 (15.99)、0.848 (16.00)、0.854 (15.31)、0.877 (1.10)、0.883 (1.12)、0.897 (1.16)、0.903 (1.14)、0.917 (0.49)、0.923 (0.43)、1.160 (0.54)、1.171 (0.93)、1.177 (1.09)、1.183 (0.97)、1.188 (1.09)、1.195 (0.85)、1.206 (0.49)、1.334 (0.44)、1.354 (1.17)、1.375 (1.58)、1.387 (1.58)、1.398 (2.24)、1.409 (1.94)、1.420 (1.12)、1.441 (0.42)、1.448 (0.49)、1.461 (1.12)、1.467 (1.32)、1.486 (1.96)、1.506 (1.42)、1.525 (0.55)、1.533 (0.43)、1.600 (1.43)、1.606 (1.16)、1.616 (0.92)、1.622 (1.22)、1.627 (0.94)、1.647 (1.19)、1.668 (1.14)、1.765 (1.59)、1.778 (2.27)、1.792 (1.35)、1.866 (1.66)、1.883 (3.02)、1.901 (1.55)、2.024 (1.02)、2.038 (1.80)、2.042 (1.78)、2.057 (1.01)、2.524 (1.03)、2.733 (1.42)、2.751 (1.37)、2.770 (1.47)、2.786 (1.40)、3.020 (1.59)、3.026 (1.23)、3.041 (2.88)、3.057 (1.18)、3.063 (1.59)、3.931 (2.24)、3.948 (2.14)、4.523 (4.92)、4.532 (4.94)、7.821 (13.40)、7.879 (1.40)、7.883 (1.52)、7.895 (2.03)、7.898 (2.11)、7.910 (1.43)、7.914 (1.50)、8.459 (5.28)、8.462 (5.28)、8.662 (1.61)、8.672 (3.25)、8.681 (1.63)。 實施例 104 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(4-甲基氮𠰢-1-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 1)
Figure 02_image426
33毫克之 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(4-甲基氮𠰢-1-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak AY-H，5 µm，250 x 20 mm；移動相：70%正庚烷，移動相B：30%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；流速15毫升/分鐘；溫度60°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為10.241分鐘之鏡像異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak AY-H 5 µm，流速1毫升/分鐘；移動相A：70%正庚烷，移動相B：30%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；溫度60°C；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到15毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.98分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.876 (16.00)、0.887 (15.94)、1.181 (1.40)、1.200 (1.81)、1.223 (2.27)、1.240 (2.37)、1.257 (1.01)、1.446 (2.85)、1.460 (3.55)、1.479 (2.38)、1.572 (1.57)、1.595 (1.81)、1.613 (1.45)、1.619 (1.81)、1.642 (3.31)、1.648 (3.08)、1.655 (2.78)、1.756 (2.90)、2.422 (0.41)、2.611 (1.54)、2.668 (2.96)、3.023 (2.75)、3.040 (5.00)、3.061 (2.82)、3.926 (3.42)、3.946 (3.24)、4.523 (7.45)、4.532 (7.44)、7.820 (14.18)、7.879 (1.77)、7.882 (1.83)、7.895 (3.04)、7.910 (1.83)、7.914 (1.85)、8.458 (6.84)、8.462 (6.66)、8.663 (2.10)、8.672 (4.24)、8.682 (2.21)。 實施例 105 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(4-甲基氮𠰢-1-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 2)
Figure 02_image428
33毫克之 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(4-甲基氮𠰢-1-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak AY-H，5 µm，250 x 20 mm；移動相：70%正庚烷，移動相B：30%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；流速15毫升/分鐘；溫度60°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為10.783分鐘之鏡像異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak AY-H 5 µm，流速1毫升/分鐘；移動相A：70%正庚烷，移動相B：30%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；溫度60°C；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到16毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.98分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 450 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.876 (15.76)、0.887 (16.00)、1.181 (1.39)、1.201 (1.73)、1.223 (2.16)、1.240 (2.40)、1.257 (1.05)、1.444 (2.79)、1.458 (3.56)、1.477 (2.43)、1.572 (1.52)、1.596 (1.76)、1.641 (3.34)、1.647 (3.12)、1.655 (2.79)、1.754 (3.00)、2.610 (1.55)、2.664 (3.12)、3.023 (2.70)、3.040 (4.97)、3.060 (2.82)、3.258 (0.86)、3.324 (0.78)、3.924 (3.44)、3.944 (3.25)、4.522 (7.39)、4.531 (7.46)、7.819 (14.10)、7.879 (1.72)、7.882 (1.79)、7.895 (3.01)、7.910 (1.67)、7.914 (1.76)、8.458 (6.66)、8.462 (6.47)、8.663 (2.16)、8.672 (4.25)、8.682 (2.15)。 實施例 106 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-{3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 1)
Figure 02_image430
53毫克之 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-{3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak AY-H，5 µm，250 x 20 mm；移動相A：55%正庚烷，移動相B：45%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；流速15毫升/分鐘；溫度60°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為5.622分鐘之鏡像異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak AY-H 5 µm，流速1毫升/分鐘；移動相A：50%正庚烷，移動相B：50%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；溫度70°C；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到27毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.09分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 534 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.957 (1.60)、0.972 (1.65)、0.991 (0.73)、1.405 (1.42)、1.422 (1.56)、1.433 (1.26)、1.453 (2.17)、1.474 (3.10)、1.493 (2.23)、1.591 (3.88)、1.609 (3.56)、1.771 (4.73)、1.974 (1.76)、2.155 (1.88)、2.697 (1.60)、2.780 (1.80)、2.796 (1.72)、3.030 (2.88)、3.051 (5.58)、3.071 (2.93)、3.322 (0.44)、3.426 (0.55)、3.443 (8.06)、3.454 (9.47)、3.926 (4.21)、3.948 (4.04)、3.977 (3.49)、3.993 (10.05)、4.008 (9.84)、4.024 (3.21)、4.524 (8.20)、4.533 (8.19)、7.823 (16.00)、7.879 (1.88)、7.882 (2.06)、7.898 (3.42)、7.910 (1.91)、7.914 (2.03)、8.458 (7.35)、8.462 (7.51)、8.667 (2.44)、8.676 (4.94)、8.685 (2.45)。 實施例 107 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-{3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 2)
Figure 02_image432
53毫克之 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-{3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak AY-H，5 µm，250 x 20 mm；移動相A：55%正庚烷，移動相B：45%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；流速15毫升/分鐘；溫度60°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為6.301分鐘之鏡像異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak AY-H 5 µm，流速1毫升/分鐘；移動相A：50%正庚烷，移動相B：50%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；溫度70°C；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到25毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.08分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 534 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.956 (1.27)、0.972 (1.33)、1.403 (1.14)、1.422 (1.29)、1.433 (1.11)、1.453 (1.79)、1.473 (2.52)、1.493 (1.88)、1.592 (3.06)、1.608 (2.89)、1.770 (3.84)、1.973 (1.45)、2.154 (1.54)、2.693 (1.28)、2.780 (1.42)、2.794 (1.42)、3.030 (2.30)、3.050 (4.43)、3.071 (2.43)、3.426 (0.52)、3.443 (6.29)、3.454 (7.83)、3.926 (3.34)、3.947 (3.28)、3.977 (3.35)、3.992 (9.35)、4.008 (9.05)、4.024 (3.07)、4.524 (6.38)、4.532 (6.45)、7.823 (16.00)、7.878 (1.79)、7.882 (1.93)、7.895 (2.60)、7.897 (2.76)、7.910 (1.89)、7.914 (1.90)、8.458 (6.68)、8.462 (6.64)、8.666 (2.02)、8.676 (4.13)、8.685 (2.11)。 實施例 108 非鏡像 混合-2-{3-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image433
將 N, N-二異丙基乙基胺(200微升，1.1毫莫耳)添加至含有 非鏡像 混合-3-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]哌啶硫酸酯鹽酸鹽(185毫克，568微莫耳)的5毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物攪拌5分鐘，之後將 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(100毫克，284微莫耳)與乙酸(19微升，340微莫耳)添加至混合物中。隨後，混合物在室溫下攪拌。在3小時後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(90.2毫克，426微莫耳)添加至混合物中，且混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到10.0毫克(純度100%，理論值之7%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.05分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 528 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.074 (1.61)、1.091 (1.50)、1.237 (1.72)、1.251 (1.61)、1.348 (1.50)、1.367 (1.61)、1.488 (2.47)、1.548 (1.93)、1.556 (1.40)、1.568 (1.83)、1.623 (1.83)、1.764 (3.97)、1.783 (3.54)、1.907 (2.58)、1.963 (1.61)、1.982 (2.79)、1.997 (1.61)、2.098 (1.83)、2.383 (0.97)、2.422 (1.29)、2.566 (1.40)、2.611 (0.86)、2.651 (2.79)、2.942 (2.04)、2.956 (1.93)、3.023 (2.79)、3.043 (5.26)、3.063 (2.79)、3.254 (1.40)、3.260 (0.64)、3.315 (3.76)、3.322 (3.97)、3.375 (1.07)、3.391 (2.58)、3.406 (2.79)、3.423 (1.40)、3.570 (2.04)、3.581 (1.93)、3.928 (3.65)、3.950 (3.44)、4.524 (7.73)、4.532 (7.84)、7.822 (16.00)、7.879 (1.93)、7.883 (2.15)、7.897 (3.22)、7.910 (2.04)、7.914 (2.04)、8.459 (7.30)、8.462 (7.41)、8.666 (2.36)、8.675 (4.83)、8.685 (2.36)。 實施例 109 外消旋-2-[3-(環丁基氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image435
將 N, N-二異丙基乙基胺(200微升，1.1毫莫耳)與乙酸(19微升，340微莫耳)依次添加至含有 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(100毫克，284微莫耳)與 外消旋-3-(環丁基氧基)哌啶硫酸酯鹽酸鹽(164毫克，568微莫耳)的5毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌5小時。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(90.2毫克，426微莫耳)，且混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到10.0毫克(純度100%，理論值之7%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.04分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 492 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.034 (0.72)、1.046 (1.63)、1.069 (1.63)、1.083 (0.81)、1.091 (0.68)、1.311 (0.68)、1.333 (1.54)、1.352 (1.72)、1.372 (1.08)、1.385 (1.04)、1.390 (1.58)、1.403 (2.76)、1.407 (1.72)、1.416 (1.72)、1.420 (3.07)、1.433 (1.99)、1.438 (2.26)、1.445 (1.31)、1.458 (2.98)、1.464 (3.12)、1.478 (3.30)、1.485 (3.12)、1.498 (1.45)、1.505 (1.27)、1.550 (0.90)、1.567 (2.53)、1.585 (2.71)、1.600 (2.85)、1.623 (1.76)、1.757 (4.84)、1.777 (6.37)、1.790 (4.07)、1.810 (3.30)、1.823 (2.53)、1.838 (1.76)、1.937 (2.21)、1.953 (3.66)、1.969 (2.26)、2.046 (1.49)、2.064 (2.71)、2.079 (1.54)、2.112 (3.44)、2.120 (3.39)、2.383 (0.45)、2.422 (0.59)、2.465 (0.50)、2.611 (0.54)、2.641 (2.26)、2.651 (1.94)、2.659 (2.12)、2.864 (2.08)、2.882 (1.94)、3.019 (2.89)、3.037 (5.24)、3.057 (2.94)、3.234 (1.63)、3.243 (2.12)、3.250 (2.85)、3.257 (3.12)、3.924 (3.98)、3.946 (3.84)、3.968 (0.90)、3.980 (2.71)、3.993 (3.80)、4.005 (2.62)、4.017 (0.77)、4.523 (7.73)、4.532 (7.73)、7.823 (16.00)、7.879 (1.90)、7.882 (2.08)、7.897 (3.30)、7.910 (1.99)、7.914 (2.03)、8.459 (7.28)、8.462 (7.37)、8.666 (2.44)、8.676 (4.79)、8.685 (2.44)。 實施例 110 外消旋-2-{3-[(3,3-二氟環丁基)氧基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image437
將 N, N-二異丙基乙基胺(200微升，1.1毫莫耳)與乙酸(19微升，340微莫耳)依次添加至含有 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(100毫克，284微莫耳)與 外消旋-3-[(3,3-二氟環丁基)氧基]哌啶硫酸酯鹽酸鹽(185毫克，568微莫耳)的5毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌5小時。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(90.2毫克，426微莫耳)，且混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到30.0毫克(純度100%，理論值之20%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.06分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 528 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.083 (0.83)、1.097 (2.04)、1.119 (2.12)、1.134 (0.94)、1.324 (0.86)、1.344 (1.99)、1.364 (2.10)、1.384 (0.88)、1.478 (3.86)、1.498 (4.08)、1.518 (1.52)、1.621 (2.46)、1.643 (2.15)、1.757 (5.57)、1.777 (4.80)、1.853 (2.32)、1.867 (2.21)、2.003 (2.54)、2.019 (4.36)、2.035 (2.65)、2.084 (1.85)、2.100 (3.42)、2.117 (1.88)、2.422 (2.26)、2.431 (2.76)、2.441 (2.59)、2.446 (2.68)、2.451 (2.73)、2.459 (2.87)、2.468 (2.12)、2.524 (2.07)、2.561 (1.68)、2.636 (2.87)、2.654 (2.79)、2.874 (4.00)、2.884 (5.49)、2.901 (3.70)、3.019 (3.59)、3.040 (6.90)、3.061 (3.56)、3.257 (0.66)、3.265 (0.69)、3.308 (2.37)、3.317 (2.76)、3.325 (3.06)、3.331 (2.48)、3.340 (1.74)、3.929 (5.08)、3.951 (4.86)、4.101 (2.37)、4.524 (9.90)、4.533 (9.74)、7.824 (16.00)、7.882 (2.21)、7.897 (4.14)、7.914 (2.18)、8.459 (7.92)、8.462 (8.17)、8.667 (2.84)、8.677 (5.71)、8.686 (2.92)。 實施例 111 非鏡像 混合- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺
Figure 02_image439
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(100毫克，299微莫耳)與 非鏡像混合-(3 R)-3'-氟-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(70.9毫克，259微莫耳)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥 ，並過濾，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm，移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到78.0毫克(純度100%，理論值之57%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.95分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 454 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.816 (10.43)、0.823 (12.35)、0.826 (12.52)、0.834 (10.93)、0.849 (1.65)、0.869 (0.67)、1.386 (0.84)、1.406 (1.13)、1.428 (1.10)、1.448 (0.90)、1.469 (0.43)、1.497 (0.61)、1.503 (0.75)、1.514 (0.75)、1.552 (0.84)、1.572 (2.20)、1.588 (1.25)、1.594 (1.45)、1.629 (1.77)、1.649 (1.68)、1.689 (1.68)、1.706 (1.97)、1.887 (1.48)、1.896 (1.86)、1.904 (2.87)、1.917 (2.26)、1.923 (2.52)、1.938 (1.57)、1.946 (1.48)、1.958 (0.55)、1.965 (0.43)、2.175 (1.28)、2.193 (2.38)、2.210 (1.19)、2.591 (1.04)、2.596 (1.01)、2.611 (1.25)、2.650 (1.25)、2.672 (1.01)、2.838 (3.19)、2.846 (3.16)、3.105 (1.42)、3.122 (2.61)、3.126 (2.52)、3.143 (1.42)、3.213 (2.09)、3.236 (2.17)、3.262 (0.78)、3.279 (3.51)、3.302 (2.87)、4.028 (1.68)、4.049 (1.59)、4.189 (1.10)、4.210 (2.03)、4.229 (1.01)、4.578 (7.30)、4.588 (7.30)、5.065 (2.26)、5.149 (2.29)、7.373 (16.00)、7.883 (1.88)、7.887 (2.00)、7.902 (2.96)、7.915 (1.88)、7.919 (1.94)、8.452 (7.65)、8.456 (8.70)、8.467 (4.12)、8.477 (2.09)。 實施例 112 非鏡像 混合- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-㗁唑-4-甲醯胺
Figure 02_image441
將2-氯- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-㗁唑-4-甲醯胺(100毫克，314微莫耳)與 非鏡像混合-(3 R)-3'-氟-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(86.5毫克，317微莫耳)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，並過濾，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm，移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到81.0毫克(純度100%，理論值之51%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.88分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 438 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.809 (11.35)、0.817 (14.02)、0.820 (14.57)、0.827 (12.10)、0.841 (2.08)、0.862 (0.75)、1.379 (1.01)、1.398 (1.40)、1.419 (1.40)、1.440 (1.11)、1.460 (0.55)、1.505 (0.91)、1.564 (2.73)、1.586 (1.85)、1.623 (2.24)、1.644 (4.13)、1.665 (2.50)、1.864 (1.53)、1.880 (3.45)、1.889 (3.32)、1.900 (2.57)、1.906 (2.57)、2.068 (5.46)、2.160 (1.56)、2.178 (3.09)、2.197 (1.63)、2.578 (1.40)、2.615 (1.46)、2.636 (1.33)、2.824 (4.33)、3.057 (1.72)、3.075 (3.28)、3.096 (1.76)、3.181 (2.67)、3.205 (2.83)、3.246 (2.83)、3.259 (1.01)、3.271 (3.77)、3.317 (0.52)、4.085 (2.37)、4.106 (2.28)、4.130 (1.63)、4.150 (2.67)、4.173 (1.46)、4.561 (9.04)、4.570 (9.01)、5.028 (2.86)、5.111 (2.89)、7.883 (2.02)、7.887 (2.05)、7.901 (3.64)、7.915 (2.05)、7.919 (2.02)、8.004 (16.00)、8.207 (2.47)、8.217 (4.81)、8.226 (2.37)、8.459 (7.93)、8.463 (7.61)。 實施例 113 非鏡像 混合- N-(5-氯-2-氟苯甲基)-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image442
將2-溴- N-(5-氯-2-氟苯甲基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(100毫克，286微莫耳)與 非鏡像混合-(3 R)-3'-氟-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(67.7毫克，248微莫耳)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，並過濾，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm，移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到25.0毫克(純度97%，理論值之18%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.17分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 469 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.809 (11.21)、0.818 (13.98)、0.820 (14.09)、0.828 (11.39)、0.843 (2.02)、0.863 (0.72)、1.122 (0.47)、1.381 (0.94)、1.401 (1.30)、1.423 (1.26)、1.443 (1.08)、1.464 (0.58)、1.496 (0.90)、1.565 (2.85)、1.587 (1.84)、1.623 (2.16)、1.645 (2.09)、1.681 (1.98)、1.699 (2.38)、1.884 (3.14)、1.892 (3.71)、1.909 (2.56)、1.927 (0.58)、2.162 (1.41)、2.180 (2.70)、2.199 (1.41)、2.384 (0.43)、2.422 (0.47)、2.607 (1.37)、2.622 (1.15)、2.665 (1.15)、2.682 (1.15)、2.823 (4.07)、3.143 (1.62)、3.160 (3.03)、3.181 (1.69)、3.241 (2.59)、3.265 (3.96)、3.307 (3.14)、3.332 (2.49)、3.411 (0.86)、4.001 (2.09)、4.024 (1.98)、4.174 (1.37)、4.195 (2.34)、4.217 (1.23)、4.405 (10.20)、4.414 (10.13)、5.058 (2.77)、5.140 (2.74)、7.231 (3.17)、7.247 (6.09)、7.262 (3.96)、7.352 (4.36)、7.362 (6.56)、7.375 (2.56)、7.382 (2.45)、7.822 (16.00)、8.713 (2.52)、8.722 (5.01)、8.732 (2.56)。 實施例 1142-[(3 R)-3-(環丙基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image444
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(80.2毫克，240微莫耳)與(3 R)-3-(環丙基甲氧基)-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(66.0毫克，212微莫耳)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，並過濾，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm，移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫，波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到46.0毫克(純度100%，理論值之39%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.01分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 492 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.116 (2.25)、0.124 (7.52)、0.131 (7.71)、0.140 (2.25)、0.411 (2.21)、0.417 (6.60)、0.420 (6.38)、0.431 (6.78)、0.433 (6.27)、0.440 (1.84)、0.915 (0.77)、0.926 (1.59)、0.937 (2.32)、0.948 (1.55)、1.023 (0.59)、1.030 (0.66)、1.044 (1.59)、1.067 (1.66)、1.080 (0.77)、1.088 (0.66)、1.320 (0.70)、1.339 (1.59)、1.359 (1.62)、1.380 (0.70)、1.455 (1.11)、1.474 (2.95)、1.486 (2.40)、1.494 (3.13)、1.514 (1.25)、1.613 (2.06)、1.636 (1.73)、1.762 (4.17)、1.781 (3.65)、1.885 (1.81)、1.900 (1.73)、1.933 (2.21)、1.949 (3.69)、1.965 (2.25)、2.067 (1.51)、2.081 (2.73)、2.099 (1.47)、2.422 (0.44)、2.521 (1.73)、2.557 (1.33)、2.652 (2.54)、2.671 (2.14)、2.943 (2.18)、2.955 (2.03)、3.021 (2.80)、3.040 (5.46)、3.060 (2.88)、3.243 (14.49)、3.255 (14.56)、3.268 (3.61)、3.320 (0.81)、3.927 (3.80)、3.946 (3.61)、4.523 (7.74)、4.532 (7.71)、7.822 (16.00)、7.878 (1.92)、7.882 (1.99)、7.895 (3.17)、7.910 (1.95)、7.914 (1.92)、8.459 (7.37)、8.462 (7.12)、8.665 (2.43)、8.675 (4.83)、8.684 (2.40)。 實施例 115 映-2-{3-[(環丙基甲氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 1)
Figure 02_image446
67毫克之 外消旋-2-{3-[(環丙基甲氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak AY-H，5 µm，250 x 20 mm；移動相A：60%正庚烷，移動相B：40%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；流速15毫升/分鐘；溫度55°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為8.062分鐘之鏡像異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak AY-H 5 µm，流速1毫升/分鐘；移動相A：50%正庚烷，移動相B：50%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；溫度55°C；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到30毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.07分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 506 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：-0.146 (2.10)、-0.024 (1.44)、-0.017 (5.45)、-0.009 (5.51)、0.275 (1.55)、0.282 (4.53)、0.285 (4.49)、0.288 (2.09)、0.295 (4.69)、0.298 (4.42)、0.305 (1.34)、0.755 (0.46)、0.773 (1.01)、0.791 (1.41)、0.794 (1.44)、0.804 (1.40)、0.807 (1.47)、0.815 (1.92)、0.823 (1.00)、0.826 (1.08)、0.835 (0.50)、1.230 (0.43)、1.249 (1.00)、1.269 (1.02)、1.290 (0.76)、1.298 (0.72)、1.310 (1.42)、1.322 (1.47)、1.330 (2.10)、1.338 (1.53)、1.350 (1.51)、1.369 (0.44)、1.433 (1.41)、1.439 (1.58)、1.451 (2.33)、1.467 (1.38)、1.566 (1.12)、1.617 (2.07)、1.623 (2.07)、1.764 (0.92)、1.781 (1.55)、1.798 (0.81)、1.965 (0.79)、1.983 (1.44)、2.000 (0.76)、2.352 (9.20)、2.355 (11.79)、2.357 (8.79)、2.369 (1.29)、2.394 (16.00)、2.580 (1.15)、2.662 (1.37)、2.678 (1.31)、2.885 (1.91)、2.904 (3.60)、2.923 (1.91)、3.026 (9.38)、3.037 (9.30)、3.053 (1.05)、3.069 (3.29)、3.080 (5.47)、3.089 (3.47)、3.095 (1.22)、3.105 (0.91)、3.143 (10.67)、3.780 (2.83)、3.801 (2.66)、4.379 (5.25)、4.388 (5.22)、7.679 (11.00)、7.732 (1.28)、7.735 (1.33)、7.748 (2.15)、7.750 (2.18)、7.763 (1.30)、7.767 (1.30)、8.313 (4.95)、8.316 (4.80)、8.520 (1.64)、8.529 (3.26)、8.538 (1.62)。 實施例 116 映-2-{3-[(環丙基甲氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 2)
Figure 02_image448
67毫克之 外消旋-2-{3-[(環丙基甲氧基)甲基][1,4'-雙哌啶]-1'-基}- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak AY-H，5 µm，250 x 20 mm；移動相A：60%正庚烷，移動相B：40%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；流速15毫升/分鐘；溫度55°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為8.740分鐘之鏡像異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak AY-H 5 µm，流速1毫升/分鐘；移動相A：50%正庚烷，移動相B：50%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；溫度55°C；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到28毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.07分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 506 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：-0.146 (2.11)、-0.024 (0.87)、-0.017 (3.12)、-0.015 (3.03)、-0.009 (3.17)、-0.007 (3.10)、0.275 (0.95)、0.282 (2.68)、0.285 (2.76)、0.288 (1.22)、0.292 (1.19)、0.295 (2.78)、0.298 (2.72)、0.305 (0.83)、0.774 (0.55)、0.791 (0.83)、0.793 (0.81)、0.804 (0.78)、0.807 (0.82)、0.815 (1.19)、0.823 (0.58)、0.826 (0.62)、1.250 (0.55)、1.270 (0.56)、1.291 (0.42)、1.298 (0.41)、1.310 (0.79)、1.322 (0.82)、1.330 (1.17)、1.338 (0.85)、1.350 (0.84)、1.452 (1.28)、1.467 (0.79)、1.567 (0.60)、1.623 (1.14)、1.766 (0.43)、1.783 (0.69)、1.984 (0.68)、2.351 (8.08)、2.354 (10.97)、2.357 (8.10)、2.369 (0.63)、2.393 (16.00)、2.581 (0.58)、2.662 (0.72)、2.679 (0.68)、2.886 (1.09)、2.904 (2.03)、2.924 (1.09)、3.026 (5.94)、3.037 (5.84)、3.054 (0.64)、3.069 (1.97)、3.081 (3.29)、3.089 (2.05)、3.095 (0.72)、3.105 (0.53)、3.141 (15.73)、3.779 (1.60)、3.801 (1.51)、4.378 (3.00)、4.387 (2.96)、7.678 (7.07)、7.732 (0.80)、7.736 (0.84)、7.749 (1.21)、7.751 (1.24)、7.764 (0.81)、7.768 (0.81)、8.312 (3.04)、8.316 (2.99)、8.519 (0.96)、8.529 (1.94)、8.538 (0.95)。 實施例 117 非鏡像 混合- N-[1-(2,5-二氟苯基)乙基]-2-[(3 R)-3'-氟-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image449
將 外消旋-2-溴- N-[1-(2,5-二氟苯基)乙基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(145毫克，418微莫耳)與 非鏡像混合-(3 R)-3'-氟-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(98.9毫克，362微莫耳)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，並過濾，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到117毫克(純度100%，理論值之60%)之目標化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.18分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 467 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.808 (6.23)、0.816 (13.24)、0.826 (12.53)、0.841 (1.66)、0.861 (0.65)、1.378 (1.12)、1.398 (1.48)、1.417 (16.00)、1.429 (15.57)、1.544 (1.06)、1.563 (2.56)、1.580 (1.42)、1.585 (1.64)、1.622 (1.79)、1.643 (1.71)、1.675 (1.64)、1.693 (1.97)、1.863 (1.00)、1.872 (2.46)、1.888 (3.25)、1.905 (2.33)、2.157 (1.20)、2.176 (2.36)、2.194 (1.22)、2.617 (1.14)、2.655 (1.04)、2.676 (1.00)、2.805 (1.54)、2.820 (3.23)、3.131 (1.10)、3.153 (2.11)、3.175 (1.10)、3.232 (1.60)、3.257 (2.09)、3.322 (1.73)、3.998 (1.42)、4.018 (1.34)、4.194 (1.34)、5.053 (2.25)、5.135 (2.27)、5.228 (0.55)、5.240 (2.19)、5.251 (3.23)、5.263 (2.17)、5.276 (0.51)、7.099 (1.22)、7.113 (2.42)、7.120 (1.81)、7.127 (1.62)、7.133 (0.85)、7.195 (1.64)、7.203 (2.01)、7.211 (4.14)、7.218 (4.04)、7.226 (2.84)、7.233 (2.40)、7.902 (11.61)、7.914 (0.51)、8.535 (3.76)、8.547 (3.57)。 實施例 1184-(2-氯苯基)- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image451
將 N,N-二異丙基乙基胺(250微升，1.4毫莫耳)與丙基膦酸酐(280微升，50%，溶於乙酸乙酯，460微莫耳)添加至含有4-(2-氯苯基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸(150毫克，357微莫耳)與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽(101毫克，464微莫耳)的4.8毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，經過濾，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫，波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(39毫升)，移動相B：0至2分鐘(31毫升)，移動相A：2至10分鐘(39毫升至15毫升)及移動相B (31毫升至55毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到19.0毫克(純度100%，理論值之10%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 2.13分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 546 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.796 (0.63)、0.819 (15.20)、0.830 (16.00)、0.850 (0.61)、0.857 (0.57)、1.377 (0.51)、1.397 (1.27)、1.418 (1.39)、1.438 (0.57)、1.485 (0.85)、1.492 (1.06)、1.505 (2.64)、1.512 (3.04)、1.525 (3.40)、1.531 (3.30)、1.544 (1.54)、1.573 (1.65)、1.595 (1.35)、1.621 (1.37)、1.642 (1.31)、1.746 (1.78)、1.763 (3.06)、1.782 (3.83)、1.806 (2.62)、2.040 (1.06)、2.055 (1.90)、2.073 (1.06)、2.423 (0.40)、2.474 (1.12)、2.740 (1.75)、2.753 (3.19)、2.770 (1.50)、3.061 (2.13)、3.078 (3.80)、3.098 (2.16)、3.258 (0.53)、3.314 (0.63)、3.319 (0.53)、3.917 (2.75)、3.939 (2.62)、4.384 (5.88)、4.392 (5.81)、7.141 (1.88)、7.149 (3.80)、7.157 (1.86)、7.393 (1.10)、7.404 (3.34)、7.417 (3.30)、7.427 (4.23)、7.430 (5.09)、7.440 (2.18)、7.443 (1.73)、7.480 (1.46)、7.484 (1.25)、7.494 (3.15)、7.497 (2.71)、7.506 (2.41)、7.508 (2.30)、7.522 (5.28)、7.535 (2.37)、7.857 (1.42)、7.861 (1.52)、7.873 (2.37)、7.877 (2.47)、7.889 (1.48)、7.893 (1.52)、8.248 (5.85)、8.252 (5.81)。 實施例 1194-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image453
將 N,N-二異丙基乙基胺(180微升，1.0毫莫耳)與丙基膦酸酐(200微升，50%，溶於乙酸乙酯，330微莫耳)添加至含有4-溴-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸(100毫克，258微莫耳)與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽(72.7毫克，335微莫耳)的4.0毫升之乙腈溶液中，且混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，經過濾，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫，波長200-400 nm，完全進樣；梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(39毫升)，移動相B：0至2分鐘(31毫升)，移動相A：2至10分鐘(39毫升至15毫升)及移動相B (31毫升至55毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到24.0毫克(純度100%，理論值之18%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 2.00分鐘；MS (ESIneg)：m/z = 513 [M-H] -。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.785 (0.48)、0.791 (0.54)、0.805 (1.48)、0.815 (15.08)、0.826 (16.00)、0.845 (0.61)、0.851 (0.50)、1.371 (0.48)、1.391 (1.23)、1.411 (1.30)、1.425 (0.40)、1.432 (0.56)、1.458 (0.71)、1.479 (1.90)、1.495 (2.41)、1.500 (2.41)、1.512 (1.82)、1.518 (1.65)、1.529 (0.94)、1.541 (0.59)、1.567 (1.57)、1.573 (1.21)、1.583 (0.96)、1.589 (1.26)、1.617 (1.28)、1.638 (1.25)、1.737 (1.80)、1.754 (3.05)、1.772 (3.93)、1.795 (2.40)、2.035 (1.03)、2.050 (1.90)、2.054 (1.86)、2.069 (1.69)、2.482 (1.21)、2.519 (1.17)、2.722 (1.72)、2.734 (2.95)、2.751 (1.42)、3.063 (1.74)、3.068 (2.05)、3.085 (3.51)、3.088 (3.41)、3.105 (2.05)、3.110 (1.76)、3.318 (0.48)、3.876 (2.18)、3.898 (2.07)、4.591 (5.46)、4.600 (5.48)、7.911 (1.44)、7.915 (1.53)、7.928 (2.03)、7.930 (2.15)、7.943 (1.48)、7.947 (1.55)、8.178 (1.69)、8.187 (3.45)、8.196 (1.71)、8.478 (5.56)、8.482 (5.54)。 實施例 1204-氯- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image455
將2-溴-4-氯- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(100毫克，271微莫耳)與(3 R)-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(69.2毫克，271微莫耳)合併，並在120°C下之碳酸鈉溶液(540微升，2.0 M，1.1毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，抽濾出所得之固體，以MTBE洗滌 ，並在高真空下乾燥。此得到111毫克(純度100%，理論值之87%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 1.96分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 470 [M+H] +。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：-0.149 (0.48)、0.146 (0.50)、0.773 (0.60)、0.810 (14.86)、0.826 (16.00)、0.852 (0.70)、0.862 (0.57)、1.352 (0.47)、1.383 (1.15)、1.413 (1.36)、1.443 (1.27)、1.472 (2.29)、1.495 (2.91)、1.504 (2.92)、1.522 (2.00)、1.531 (1.75)、1.560 (1.89)、1.602 (1.85)、1.641 (1.32)、1.725 (1.91)、1.751 (3.63)、1.775 (3.60)、1.797 (2.47)、2.023 (1.08)、2.046 (1.94)、2.052 (1.91)、2.074 (1.10)、2.328 (0.60)、2.367 (0.85)、2.670 (0.64)、2.674 (0.49)、2.710 (2.59)、2.719 (2.45)、2.736 (2.63)、3.055 (2.04)、3.080 (3.62)、3.111 (2.12)、3.868 (2.52)、3.900 (2.37)、4.580 (5.48)、4.593 (5.48)、7.910 (1.38)、7.916 (1.50)、7.935 (2.01)、7.938 (2.12)、7.941 (1.91)、7.957 (1.46)、7.963 (1.55)、8.146 (1.68)、8.159 (3.47)、8.173 (1.63)、8.483 (4.79)、8.489 (4.63)。 實施例 121 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-丙基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image457
將 N, N-二異丙基乙基胺(49微升，280微莫耳)與乙酸(9.7微升，170微莫耳)依次添加至含有 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(50毫克，142微莫耳)與 外消旋-3-丙基哌啶(36.1毫克，284微莫耳)的3毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌6小時。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(45.1毫克，213微莫耳)，且混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(39毫升)，移動相B：0至2分鐘(31毫升)，移動相A：2至10分鐘(39毫升至15毫升)及移動相B (31毫升至55毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並濃縮，且殘餘物在高真空下乾燥。此得到9.00毫克(純度100%，理論值之14%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 1.89分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 464 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.782 (0.42)、0.796 (0.99)、0.802 (1.00)、0.815 (1.07)、0.822 (1.05)、0.834 (7.50)、0.847 (16.00)、0.859 (8.04)、1.080 (0.68)、1.091 (0.99)、1.094 (0.85)、1.103 (1.64)、1.116 (1.70)、1.128 (1.13)、1.137 (1.31)、1.152 (1.62)、1.163 (1.21)、1.174 (0.77)、1.185 (0.44)、1.249 (0.74)、1.261 (2.17)、1.274 (3.33)、1.286 (2.73)、1.298 (1.24)、1.354 (0.40)、1.374 (1.15)、1.380 (0.89)、1.393 (1.72)、1.409 (1.32)、1.414 (1.31)、1.420 (1.00)、1.426 (0.70)、1.440 (0.48)、1.448 (0.57)、1.461 (1.18)、1.470 (1.54)、1.480 (1.76)、1.490 (1.64)、1.499 (1.26)、1.509 (0.64)、1.570 (1.35)、1.575 (1.08)、1.586 (0.84)、1.591 (1.10)、1.654 (1.11)、1.659 (1.08)、1.667 (0.72)、1.675 (1.11)、1.762 (2.32)、1.778 (3.07)、1.795 (2.67)、1.813 (1.30)、2.057 (0.93)、2.072 (1.64)、2.075 (1.62)、2.090 (0.89)、2.473 (0.92)、2.479 (0.63)、2.727 (1.42)、2.743 (2.48)、2.753 (1.62)、3.021 (1.72)、3.041 (3.32)、3.062 (1.72)、3.923 (2.55)、3.944 (2.45)、4.524 (4.71)、4.533 (4.70)、7.822 (12.11)、7.878 (1.31)、7.882 (1.39)、7.894 (1.90)、7.897 (1.97)、7.909 (1.32)、7.913 (1.36)、8.458 (5.03)、8.462 (4.90)、8.663 (1.52)、8.673 (3.08)、8.683 (1.51)。 實施例 1224-環丙基- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image459
將2-溴-4-環丙基- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(100毫克，267微莫耳)與(3 R)-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(68.2毫克，267微莫耳)合併，並在120°C下之碳酸鈉溶液(530微升，2.0 M，1.1毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，並過濾，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(39毫升)，移動相B：0至2分鐘(31毫升)，移動相A：2至10分鐘(39毫升至15毫升)及移動相B (31毫升至55毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到80.0毫克(純度98%，理論值之62%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 2.11分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 476 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.787 (0.64)、0.801 (1.39)、0.812 (15.16)、0.823 (16.00)、0.834 (1.40)、0.841 (3.13)、0.846 (4.94)、0.850 (3.91)、0.855 (2.63)、0.860 (5.16)、0.868 (3.30)、0.872 (4.59)、0.876 (4.88)、0.880 (5.43)、0.884 (3.26)、0.892 (0.83)、1.366 (0.47)、1.387 (1.21)、1.407 (1.28)、1.431 (1.04)、1.444 (2.03)、1.451 (2.08)、1.464 (2.21)、1.471 (2.10)、1.485 (1.20)、1.491 (1.33)、1.502 (0.89)、1.508 (1.05)、1.519 (1.03)、1.526 (0.92)、1.564 (1.52)、1.580 (0.92)、1.585 (1.23)、1.615 (1.25)、1.636 (1.21)、1.733 (1.89)、1.750 (5.64)、1.768 (3.44)、2.029 (1.03)、2.044 (1.84)、2.048 (1.84)、2.063 (1.02)、2.423 (0.47)、2.442 (1.04)、2.461 (1.92)、2.479 (1.09)、2.652 (0.41)、2.715 (1.59)、2.728 (2.95)、2.746 (1.40)、2.772 (0.74)、2.781 (1.42)、2.786 (1.50)、2.794 (2.41)、2.802 (1.38)、2.807 (1.33)、2.816 (0.65)、2.974 (1.92)、2.991 (3.49)、3.012 (1.96)、3.264 (0.81)、3.321 (0.75)、3.826 (2.55)、3.847 (2.41)、4.507 (5.32)、4.516 (5.29)、7.868 (1.47)、7.872 (1.67)、7.885 (2.09)、7.887 (2.23)、7.888 (2.12)、7.900 (1.60)、7.903 (1.61)、7.955 (1.67)、7.964 (3.49)、7.973 (1.71)、8.452 (5.76)、8.455 (5.74)。 實施例 123 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-乙氧基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 1)
Figure 02_image461
97毫克之 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-乙氧基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak ID，5 µm，250 x 20 mm；移動相A：40%正庚烷，移動相B：60%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；流速20毫升/分鐘；溫度50°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為2.336分鐘之鏡像異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak ID-3 3 µm，流速1毫升/分鐘；移動相A：50%正庚烷，移動相B：50%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到38毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法2)：R t= 0.52分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 466 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.060 (8.60)、1.071 (16.00)、1.083 (8.26)、1.235 (0.59)、1.346 (1.07)、1.365 (1.08)、1.478 (2.05)、1.497 (2.16)、1.615 (1.29)、1.638 (1.12)、1.765 (2.83)、1.784 (2.51)、1.886 (1.30)、1.901 (1.26)、1.943 (0.94)、1.959 (1.62)、1.975 (0.96)、2.066 (0.82)、2.084 (1.44)、2.100 (0.79)、2.422 (0.44)、2.651 (1.43)、2.936 (1.37)、2.952 (1.34)、3.024 (2.23)、3.043 (4.12)、3.061 (2.16)、3.248 (1.59)、3.263 (1.29)、3.312 (0.54)、3.431 (1.22)、3.442 (3.89)、3.453 (5.34)、3.464 (4.14)、3.476 (1.31)、3.479 (1.09)、3.929 (2.79)、3.948 (2.67)、4.524 (6.31)、4.533 (6.25)、7.824 (13.37)、7.879 (1.72)、7.882 (1.81)、7.898 (2.60)、7.910 (1.70)、7.914 (1.78)、8.459 (6.60)、8.462 (6.49)、8.666 (1.78)、8.676 (3.41)、8.685 (1.73)。 實施例 124 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-乙氧基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 2)
Figure 02_image463
97毫克之 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-乙氧基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak ID，5 µm，250 x 20 mm；移動相A：40%正庚烷，移動相B：60%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；流速20毫升/分鐘；溫度50°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為4.263分鐘之鏡像異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak ID-3 3 µm，流速1毫升/分鐘；移動相A：50%正庚烷，移動相B：50%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到37毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法2)：R t= 0.52分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 466 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.858 (0.50)、1.060 (8.69)、1.072 (16.00)、1.083 (8.44)、1.236 (1.50)、1.355 (1.34)、1.366 (1.33)、1.479 (2.47)、1.498 (2.65)、1.616 (1.60)、1.767 (3.37)、1.785 (3.03)、1.888 (1.68)、1.904 (1.66)、1.960 (1.76)、2.084 (1.62)、2.611 (0.50)、2.652 (1.56)、2.939 (1.58)、3.024 (2.76)、3.044 (5.20)、3.064 (2.72)、3.251 (2.20)、3.431 (1.40)、3.443 (4.13)、3.454 (5.81)、3.465 (4.31)、3.477 (1.43)、3.930 (3.48)、3.951 (3.36)、4.524 (8.10)、4.533 (8.05)、7.824 (12.08)、7.879 (1.78)、7.882 (1.96)、7.897 (3.40)、7.910 (1.75)、7.914 (1.92)、8.459 (7.08)、8.462 (7.27)、8.667 (2.01)、8.676 (3.85)、8.685 (1.99)。 實施例 125 映-2-[3-(環丁基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 1)
Figure 02_image464
60毫克之 外消旋-2-[3-(環丁基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak IF，5 µm，250 x 20 mm；移動相A：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；流速18毫升/分鐘；溫度70°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為9.999分鐘之鏡像異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak IF 5 µm，流速1毫升/分鐘；移動相A：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；溫度70°C；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到28毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.17分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 506 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.040 (2.07)、1.059 (2.23)、1.146 (0.91)、1.158 (1.69)、1.171 (1.07)、1.234 (0.93)、1.341 (2.06)、1.360 (2.22)、1.478 (3.96)、1.497 (4.40)、1.615 (2.66)、1.645 (5.09)、1.661 (6.44)、1.675 (5.50)、1.690 (2.56)、1.765 (5.75)、1.784 (6.56)、1.809 (6.11)、1.824 (6.18)、1.837 (3.88)、1.856 (1.91)、1.888 (2.92)、1.904 (2.89)、1.922 (3.01)、1.936 (6.49)、1.950 (8.09)、2.081 (3.01)、2.405 (1.46)、2.418 (3.03)、2.430 (3.84)、2.442 (3.00)、2.455 (1.53)、2.654 (3.03)、2.941 (2.94)、2.954 (2.67)、3.022 (4.06)、3.041 (7.67)、3.061 (4.38)、3.225 (3.06)、3.357 (3.40)、3.373 (7.35)、3.384 (12.29)、3.396 (7.41)、3.411 (2.89)、3.929 (5.35)、3.950 (5.23)、4.523 (11.02)、4.532 (11.02)、7.823 (16.00)、7.878 (2.73)、7.895 (4.72)、7.910 (2.65)、8.458 (9.67)、8.664 (3.17)、8.674 (5.69)、8.683 (3.01)。 實施例 126 映-2-[3-(環丁基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 2)
Figure 02_image466
60毫克之 外消旋-2-[3-(環丁基甲氧基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak IF，5 µm，250 x 20 mm；移動相A：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；流速18毫升/分鐘；溫度70°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為13.165分鐘之鏡像異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak IF 5 µm，流速1毫升/分鐘；移動相A：100%乙醇 + 0.2%二乙基胺；溫度70°C；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到28毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 1.17分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 506 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.023 (0.51)、1.037 (1.19)、1.060 (1.31)、1.078 (0.73)、1.143 (1.12)、1.155 (2.25)、1.167 (1.19)、1.235 (0.77)、1.321 (0.52)、1.341 (1.20)、1.361 (1.25)、1.381 (0.56)、1.477 (2.28)、1.497 (2.44)、1.516 (0.97)、1.614 (1.60)、1.635 (1.78)、1.647 (2.81)、1.662 (3.59)、1.677 (2.98)、1.690 (1.31)、1.766 (3.39)、1.775 (2.10)、1.785 (3.78)、1.793 (2.73)、1.800 (2.08)、1.810 (3.38)、1.815 (1.70)、1.824 (4.53)、1.829 (1.22)、1.838 (2.43)、1.842 (1.48)、1.852 (0.85)、1.857 (0.97)、1.870 (0.53)、1.889 (1.42)、1.903 (1.41)、1.923 (1.61)、1.927 (1.22)、1.932 (1.92)、1.936 (3.89)、1.945 (3.31)、1.953 (4.52)、1.956 (4.37)、1.964 (2.83)、1.970 (2.58)、1.978 (1.21)、2.065 (1.01)、2.082 (1.80)、2.099 (0.98)、2.406 (0.92)、2.418 (1.98)、2.431 (2.54)、2.443 (1.88)、2.456 (0.85)、2.564 (0.87)、2.655 (1.60)、2.672 (1.48)、2.908 (0.92)、2.921 (0.98)、2.942 (1.72)、2.955 (1.58)、3.023 (2.34)、3.042 (4.41)、3.061 (2.35)、3.210 (1.08)、3.218 (1.46)、3.225 (1.90)、3.233 (1.43)、3.242 (1.19)、3.317 (0.46)、3.357 (1.62)、3.369 (1.91)、3.373 (5.39)、3.385 (10.05)、3.396 (5.32)、3.401 (1.89)、3.412 (1.57)、3.930 (3.09)、3.950 (2.94)、4.524 (6.50)、4.533 (6.41)、7.813 (0.48)、7.824 (16.00)、7.878 (1.87)、7.882 (1.93)、7.894 (2.71)、7.897 (2.72)、7.910 (1.85)、7.913 (1.87)、8.458 (7.25)、8.462 (6.95)、8.665 (2.10)、8.675 (4.20)、8.684 (2.03)。 實施例 127 外消旋-甲酸 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(2-氟乙基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image467
將 N, N-二異丙基乙基胺(49微升，280微莫耳)與乙酸(9.7微升，170微莫耳)依次添加至含有 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(50毫克，142微莫耳)與外消旋-3-(2-氟乙基)哌啶(37.2毫克，284微莫耳)的3毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌6小時。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(45.1毫克，213微莫耳)，且混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：Phenomenex Kinetex C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%強度之甲酸水溶液，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(63毫升)，移動相B：0至2分鐘(7毫升)，移動相A：2至10分鐘(63毫升至39毫升)及移動相B (7毫升至31毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到8.3毫克(純度90%，理論值之62%)之目標化合物。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.891 (0.41)、0.908 (0.96)、0.929 (1.03)、0.943 (0.48)、1.380 (0.46)、1.401 (1.07)、1.421 (1.24)、1.440 (0.58)、1.471 (1.05)、1.485 (2.38)、1.491 (3.31)、1.504 (2.79)、1.511 (2.62)、1.524 (1.89)、1.532 (1.25)、1.542 (0.86)、1.552 (1.29)、1.562 (1.40)、1.586 (2.60)、1.592 (3.22)、1.598 (2.82)、1.609 (2.29)、1.613 (2.28)、1.620 (2.03)、1.630 (0.77)、1.681 (1.29)、1.702 (1.25)、1.774 (3.02)、1.794 (2.62)、1.901 (1.30)、1.917 (2.00)、1.934 (1.18)、2.135 (1.06)、2.150 (1.91)、2.154 (1.87)、2.168 (1.12)、2.520 (0.99)、2.564 (1.18)、2.652 (0.44)、2.735 (1.56)、2.754 (1.54)、2.781 (1.79)、2.799 (1.71)、3.028 (2.21)、3.048 (4.09)、3.068 (2.26)、3.102 (0.54)、3.480 (1.58)、3.563 (1.40)、3.934 (3.17)、3.955 (3.05)、4.430 (1.61)、4.438 (3.14)、4.448 (1.87)、4.509 (1.96)、4.519 (4.42)、4.525 (6.57)、4.533 (5.92)、7.824 (16.00)、7.865 (0.74)、7.879 (1.67)、7.883 (1.74)、7.895 (2.30)、7.898 (2.39)、7.910 (1.74)、7.914 (1.69)、8.171 (3.02)、8.459 (6.28)、8.463 (6.04)、8.668 (1.79)、8.678 (3.62)、8.687 (1.72)。 實施例 1282-([1,4'-雙哌啶]-1'-基)- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image469
將乙酸(9.7微升，170微莫耳)添加至含有 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(100.0毫克，284微莫耳)與哌啶(56微升，570微莫耳)的2毫升之二氯甲烷溶液中，且混合物在室溫下攪拌4小時。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(90.2毫克，426微莫耳)，且混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相在旋轉蒸發器上濃縮，並將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)。總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到22.0毫克(100%純度，理論值之18%)之標題化合物。
LC-MS (方法1)：R t= 0.80分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 422 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.366 (3.44)、1.375 (2.92)、1.444 (1.06)、1.453 (3.16)、1.463 (7.91)、1.471 (9.96)、1.482 (6.13)、1.490 (4.09)、1.504 (1.17)、1.512 (1.00)、1.769 (3.09)、1.790 (2.71)、2.430 (5.90)、2.439 (8.35)、2.447 (6.39)、2.466 (1.66)、2.471 (2.35)、2.517 (0.56)、2.651 (0.41)、3.021 (2.01)、3.025 (2.37)、3.042 (4.07)、3.045 (4.08)、3.062 (2.33)、3.067 (2.09)、3.259 (0.66)、3.920 (3.18)、3.942 (3.09)、4.523 (5.69)、4.532 (5.70)、7.821 (16.00)、7.879 (1.63)、7.882 (1.78)、7.895 (2.33)、7.897 (2.41)、7.910 (1.70)、7.914 (1.76)、8.458 (6.16)、8.462 (6.16)、8.664 (1.76)、8.673 (3.62)、8.683 (1.83)。 實施例 129 N-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)環丙基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image471
將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(32.6毫克，170微莫耳)、1-羥基-1 H-苯并三唑水合物(26.0毫克，170微莫耳)及 N, N-二異丙基乙基胺(110微升，650微莫耳)添加至含有2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽(50.0毫克，131微莫耳)的2毫升之DMF溶液中，且混合物攪拌5分鐘，之後添加1-(3,5-二氟吡啶-2-基)環丙胺鹽酸鹽(1:1)(29.7毫克，144微莫耳)。隨後，混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物藉由製備型HPLC純化[儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(47毫升)，移動相B：0至2分鐘(23毫升)，移動相A：2至10分鐘(47毫升至23毫升)及移動相B (23毫升至47毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到37.0毫克(100%純度，理論值之61%)之標題化合物。
LC-MS (方法2)：R t= 0.56分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 462 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.782 (0.51)、0.788 (0.60)、0.812 (15.17)、0.823 (16.00)、0.842 (0.59)、0.848 (0.53)、0.955 (0.47)、1.174 (2.26)、1.182 (6.55)、1.187 (6.16)、1.194 (2.43)、1.369 (0.51)、1.389 (1.31)、1.409 (1.42)、1.429 (0.62)、1.449 (0.85)、1.464 (2.23)、1.477 (4.28)、1.484 (9.56)、1.488 (8.40)、1.496 (3.72)、1.521 (1.41)、1.527 (1.17)、1.565 (1.73)、1.581 (1.06)、1.586 (1.39)、1.615 (1.46)、1.636 (1.39)、1.737 (1.83)、1.755 (5.18)、1.772 (2.86)、1.779 (2.96)、2.036 (1.15)、2.051 (2.05)、2.070 (1.12)、2.470 (1.22)、2.720 (1.75)、2.732 (3.29)、2.748 (1.72)、2.956 (0.44)、3.020 (2.17)、3.037 (3.83)、3.058 (2.15)、3.915 (2.81)、3.936 (2.67)、6.779 (0.67)、6.785 (0.65)、7.120 (0.64)、7.125 (0.60)、7.740 (1.36)、7.744 (1.44)、7.755 (1.57)、7.759 (2.67)、7.763 (1.55)、7.774 (1.38)、7.778 (1.38)、7.835 (11.84)、8.360 (5.23)、8.364 (4.87)、8.928 (5.56)。 實施例 130 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-4-乙基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image473
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-4-乙基-1,3-噻唑-5-甲醯胺(150毫克，414微莫耳)與(3 R)-3-甲基-1,4'-雙哌啶二鹽酸鹽(106毫克，414微莫耳)合併，並在120°C下之碳酸鈉溶液(830微升，2.0 M，1.7毫莫耳)中攪拌1小時。隨後，反應混合物藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(39毫升)，移動相B：0至2分鐘(31毫升)，移動相A：2至10分鐘(39毫升至15毫升)及移動相B (31毫升至55毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到74.0毫克(純度100%，理論值之39%)之目標化合物。
LC-MS (方法2)：R t= 0.60分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 464 [M+H] +。
¹H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.799 (1.09)、0.813 (11.56)、0.827 (12.24)、0.847 (0.47)、1.091 (7.29)、1.106 (16.00)、1.121 (7.29)、1.388 (0.88)、1.395 (0.58)、1.412 (0.97)、1.438 (0.80)、1.447 (0.69)、1.464 (1.55)、1.472 (1.65)、1.488 (2.07)、1.495 (2.07)、1.510 (1.47)、1.521 (1.26)、1.530 (0.74)、1.544 (0.47)、1.565 (1.25)、1.571 (0.94)、1.584 (0.71)、1.591 (0.92)、1.598 (0.74)、1.615 (0.99)、1.641 (0.96)、1.733 (1.37)、1.754 (2.49)、1.774 (2.92)、1.793 (1.87)、2.029 (0.79)、2.047 (1.42)、2.052 (1.39)、2.069 (0.80)、2.453 (0.77)、2.459 (0.54)、2.469 (0.96)、2.475 (1.59)、2.482 (1.28)、2.523 (0.42)、2.727 (1.39)、2.740 (2.26)、2.760 (1.12)、2.789 (1.99)、2.804 (6.09)、2.819 (5.92)、2.834 (1.81)、2.998 (1.35)、3.003 (1.59)、3.024 (2.79)、3.028 (2.70)、3.048 (1.59)、3.891 (2.15)、3.917 (2.01)、4.488 (4.13)、4.499 (4.03)、7.879 (1.35)、7.883 (1.42)、7.897 (1.69)、7.899 (1.75)、7.901 (1.82)、7.903 (1.63)、7.917 (1.34)、7.921 (1.38)、7.989 (1.38)、8.000 (2.84)、8.011 (1.31)、8.452 (4.92)、8.456 (4.69)。 實施例 131 映-2-[4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 1)
Figure 02_image475
60毫克之外消旋-2-[4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak ID，5 µm，250 x 20 mm；移動相A：30%正庚烷，移動相B：70%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；流速20毫升/分鐘；溫度40°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為1.927分鐘之鏡像異構體(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak ID-3 3 µm，流速1毫升/分鐘；移動相A：50%正庚烷，移動相B：50%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到23毫克(98% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 1.56分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 484 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.146 (0.84)、1.158 (2.52)、1.170 (2.50)、1.186 (1.37)、1.198 (1.48)、1.215 (2.36)、1.226 (2.39)、1.436 (0.92)、1.456 (3.88)、1.476 (8.04)、1.494 (7.15)、1.603 (2.19)、1.755 (2.31)、1.776 (4.13)、1.799 (1.99)、2.377 (2.43)、2.396 (3.21)、2.422 (2.44)、2.514 (4.21)、2.568 (1.52)、2.620 (1.95)、3.046 (3.16)、3.063 (5.74)、3.083 (3.23)、3.907 (3.91)、3.926 (3.72)、4.523 (8.18)、4.532 (8.18)、7.822 (16.00)、7.878 (1.98)、7.882 (2.00)、7.897 (3.37)、7.910 (2.00)、7.913 (1.97)、8.458 (7.68)、8.461 (7.29)、8.666 (2.49)、8.676 (4.92)、8.685 (2.41)。 實施例 132 映-2-[4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 鏡像異構體 2)
Figure 02_image477
60毫克之 外消旋-2-[4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺藉由手性HPLC分離出鏡像異構體(製備型HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak ID，5 µm，250 x 20 mm；移動相A：30%正庚烷，移動相B：70%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；流速20毫升/分鐘；溫度40°C，檢測：220 nm)。收集滯留時間為 之鏡像異構體 3.317分鐘(HPLC：管柱Daicel ®Chiralpak ID-3 3 µm，流速1毫升/分鐘；移動相A：50%正庚烷，移動相B：50%乙醇 + 0.2%二乙基胺(在B中)；檢測：220 nm)。將溶劑移除，得到23毫克(99% ee)之標題化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 1.56分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 484 [M+H] +。
¹H-NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：1.146 (0.75)、1.158 (1.98)、1.171 (1.91)、1.186 (1.08)、1.198 (1.15)、1.215 (1.81)、1.227 (1.85)、1.239 (0.96)、1.436 (0.80)、1.456 (2.96)、1.477 (5.97)、1.495 (5.35)、1.522 (1.38)、1.603 (1.63)、1.613 (1.24)、1.756 (1.75)、1.780 (3.00)、1.800 (1.48)、2.377 (1.82)、2.396 (2.41)、2.422 (1.92)、2.514 (3.06)、2.568 (1.08)、2.620 (1.43)、2.651 (0.41)、3.042 (2.15)、3.046 (2.46)、3.063 (4.28)、3.083 (2.49)、3.088 (2.11)、3.906 (2.87)、3.926 (2.70)、4.523 (6.11)、4.532 (6.07)、7.822 (16.00)、7.878 (1.73)、7.882 (1.81)、7.895 (2.55)、7.897 (2.67)、7.910 (1.78)、7.914 (1.86)、8.458 (6.46)、8.461 (6.36)、8.667 (1.89)、8.676 (3.89)、8.686 (1.94)。 實施例 133 外消旋- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(3-苯基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image479
將 N, N-二異丙基乙基胺(69微升，400微莫耳)與乙酸(14微升，240微莫耳)依次添加至含有 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺(70.0毫克，199微莫耳)與 外消旋-3-苯基哌啶(64.1毫克，397微莫耳)的4.2毫升之二氯甲烷溶液中  ，且混合物在室溫下攪拌過夜。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(63.2毫克，298微莫耳)，且混合物在室溫下攪拌5小時。隨後，添加飽和NaHCO 3溶液，且反應混合物以二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。濾出乾燥劑，並將濾液濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(70毫升)，移動相B：0至2分鐘(0毫升)，移動相A：2至10分鐘(70毫升至0毫升)及移動相B (0毫升至70毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到17.0毫克(純度100%，理論值之17%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 1.74分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 498 [M+H] +。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：-0.149 (0.91)、0.146 (0.77)、1.378 (0.42)、1.400 (1.08)、1.408 (1.16)、1.430 (1.35)、1.439 (1.38)、1.461 (1.11)、1.496 (1.85)、1.510 (2.16)、1.528 (2.44)、1.560 (1.50)、1.704 (1.58)、1.736 (1.16)、1.796 (3.14)、1.819 (2.95)、2.073 (2.48)、2.157 (1.25)、2.185 (1.75)、2.201 (1.77)、2.228 (3.01)、2.255 (1.62)、2.328 (1.28)、2.367 (1.69)、2.524 (3.95)、2.574 (2.01)、2.601 (0.88)、2.666 (1.83)、2.670 (1.83)、2.693 (1.57)、2.711 (2.19)、2.856 (2.82)、2.883 (2.55)、3.015 (1.85)、3.045 (3.45)、3.075 (1.89)、3.921 (2.88)、3.954 (2.64)、4.514 (4.86)、4.527 (4.95)、7.166 (1.21)、7.172 (0.84)、7.182 (3.04)、7.193 (1.08)、7.199 (1.96)、7.204 (1.62)、7.241 (2.91)、7.257 (12.12)、7.263 (16.00)、7.280 (6.40)、7.299 (1.70)、7.820 (15.56)、7.881 (1.54)、7.887 (1.58)、7.906 (2.02)、7.910 (2.10)、7.929 (1.58)、7.935 (1.60)、8.173 (0.95)、8.460 (4.70)、8.465 (4.61)、8.685 (1.67)、8.699 (3.57)、8.713 (1.70)。 實施例 134 非鏡像 混合-2-[4-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)-3-氟哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image481
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(100毫克，299微莫耳)與 非鏡像混合-1,1-二氟-5-(3-氟哌啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽(96.1毫克，299微莫耳)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌30小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，並過濾，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到46.0毫克(純度100%，理論值之31%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 1.52分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 502 [M+H] +。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：-0.149 (0.40)、1.174 (2.35)、1.195 (4.08)、1.216 (2.33)、1.232 (0.76)、1.462 (1.17)、1.481 (2.78)、1.501 (4.70)、1.523 (1.86)、1.608 (1.52)、1.623 (1.37)、1.668 (1.19)、1.703 (1.07)、1.846 (0.95)、1.858 (1.09)、1.879 (1.18)、1.890 (1.21)、1.911 (0.72)、1.923 (0.63)、2.328 (0.44)、2.367 (0.65)、2.524 (3.86)、2.604 (2.69)、2.633 (1.49)、2.670 (1.14)、2.699 (2.14)、2.710 (2.28)、2.769 (0.60)、2.788 (0.77)、3.126 (1.00)、3.158 (1.99)、3.190 (1.15)、3.214 (1.44)、3.250 (1.52)、3.987 (1.42)、4.019 (1.34)、4.153 (0.87)、4.187 (1.56)、4.217 (0.79)、4.521 (5.39)、4.534 (5.43)、5.026 (1.17)、5.056 (0.66)、5.149 (1.18)、5.177 (0.67)、7.812 (16.00)、7.885 (1.58)、7.891 (1.73)、7.908 (2.00)、7.910 (2.18)、7.913 (2.27)、7.916 (2.13)、7.933 (1.66)、7.938 (1.74)、8.464 (5.05)、8.470 (5.00)、8.709 (1.84)、8.724 (3.89)、8.738 (1.87)。 實施例 135 非鏡像 混合-2-[4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)-3-氟哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image483
將2-溴- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(100毫克，299微莫耳)與 非鏡像混合-5-(3-氟哌啶-4-基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽(85.4毫克，299微莫耳)合併，並在120°C下之2毫升之碳酸鈉溶液(2毫升，2.0 M，4毫莫耳)中攪拌30小時。隨後，反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。有機相係以Na 2SO 4乾燥，並過濾，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶於DMSO，並藉由製備型HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5 µm 100x30 mm。移動相A：水，移動相B：乙腈，移動相C：2%氨水，移動相D：乙腈/水(80體積%/20體積%)，總流速：80毫升/分鐘；室溫；波長200-400 nm，完全進樣。梯度曲線：移動相A：0至2分鐘(55毫升)，移動相B：0至2分鐘(15毫升)，移動相A：2至10分鐘(55毫升至31毫升)及移動相B (15毫升至39毫升)，10至12分鐘內0毫升之移動相A與70毫升之移動相B。移動相C與移動相D在整個運行時間內各別之恆定流速為5毫升/分鐘)。將含有產物之分液合併並凍乾。此得到18.0毫克(純度100%，理論值之13%)之目標化合物。
LC-MS (方法5)：R t= 1.52分鐘；MS (ESIpos)：m/z = 466 [M+H] +。
¹H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ [ppm]：0.236 (9.32)、0.259 (7.85)、0.278 (1.43)、0.294 (0.46)、1.209 (0.58)、1.227 (1.61)、1.242 (3.77)、1.257 (3.72)、1.271 (1.81)、1.290 (0.55)、1.561 (2.71)、1.571 (3.44)、1.585 (2.57)、1.669 (1.21)、1.694 (1.73)、1.787 (0.48)、1.797 (0.60)、1.818 (1.34)、1.828 (1.46)、1.849 (1.31)、1.860 (1.24)、1.880 (0.46)、2.073 (1.21)、2.269 (1.36)、2.297 (5.25)、2.313 (4.36)、2.328 (0.76)、2.339 (1.10)、2.367 (0.61)、2.577 (4.23)、2.589 (5.56)、2.602 (3.30)、2.635 (0.93)、2.644 (0.90)、2.666 (1.15)、2.710 (0.57)、3.110 (1.17)、3.136 (2.08)、3.142 (2.03)、3.167 (1.24)、3.199 (1.78)、3.235 (2.02)、3.968 (1.52)、4.001 (1.41)、4.142 (0.95)、4.172 (1.62)、4.206 (0.88)、4.520 (5.56)、4.533 (5.59)、5.026 (1.83)、5.148 (1.86)、7.810 (16.00)、7.884 (1.64)、7.890 (1.76)、7.909 (2.28)、7.913 (2.39)、7.915 (2.23)、7.932 (1.72)、7.938 (1.80)、8.164 (0.74)、8.463 (5.37)、8.469 (5.31)、8.706 (1.86)、8.720 (3.88)、8.734 (1.86)。
類似於實施例15至17，下列 實施例 136 至 149之化合物係由每一案例中所述之起始材料製備：
實施例 名稱 / 結構 / 起始材料 分析數據
136 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image485
來自 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺與2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷草酸(2:1) 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.37-1.44 (m, 2H)、1.46-1.56 (m, 2H)、1.57-1.65 (m, 2H)、1.78 (br. d, 2H)、2.37 (br. s, 2H)、2.52-2.63 (m, 3H，部分被DMSO遮蔽)、3.07 (td, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.19 (s, 4H)、4.53 (d, 2H)、7.83 (s, 1H)、7.90 (td, 1H)、8.46 (d, 1H)、8.68 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 0.76分鐘；m/z = 464 (M+H) +。
137 2-(3-環丙基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 外消旋性)
Figure 02_image487
來自 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺與3-環丙基哌啶鹽酸鹽(1:1)( 外消旋性) 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.01-0.08 (m, 2H)、0.29-0.37 (m, 2H)、0.47-0.54 (m, 1H)、0.63-0.72 (m, 1H)、0.99 (qd, 1H)、1.28-1.38 (m, 1H)、1.42-1.54 (m, 2H)、1.56-1.63 (m, 1H)、1.66-1.72 (m, 1H)、1.74-1.81 (m, 2H)、1.99 (t, 1H)、2.05-2.12 (m, 1H)、2.47-2.55 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.71 (br. d, 1H)、2.80 (br. d, 1H)、3.04 (td, 2H)、3.93 (br. d, 2H)、4.52 (d, 2H)、7.82 (s, 1H)、7.89 (td, 1H)、8.46 (d, 1H)、8.67 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.02分鐘；m/z = 462 (M+H) +。
138 2-(3-環丁基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 外消旋性)
Figure 02_image489
來自 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺與3-環丁基哌啶( 外消旋性) 所得之產物利用方法10 (製備型HPLC)純化。 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.67-0.75 (m, 1H)、1.30-1.40 (m, 2H)、1.41-1.52 (m, 2H)、1.54-1.83 (m, 9H)、1.88-1.95 (m, 2H)、1.97-2.10 (m, 2H)、2.44-2.52 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.67 (br. d, 1H)、2.71 (br. d, 1H)、2.99-3.08 (m, 2H)、3.93 (br. d, 2H)、4.53 (d, 2H)、7.82 (s, 1H)、7.89 (td, 1H)、8.46 (d, 1H)、8.67 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.13分鐘；m/z = 476 (M+H)。
139 2-[4-(7-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image491
來自 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺與7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉 		1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.51-1.66 (m, 2H)、1.89 (br. d, 2H)、2.65-2.80 (m, 5H)、3.12 (br. t, 2H)、3.70 (s, 2H)、3.96 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、7.07-7.18 (m, 3H)、7.84 (s, 1H)、7.88-7.95 (m, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.72 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.10分鐘；m/z = 504/506 (M+H) +。
140 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image493
來自 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺與8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉 		1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.51-1.66 (m, 2H)、1.90 (br. d, 2H)、2.65-2.79 (m, 5H)、3.12 (br. t, 2H)、3.58 (s, 2H)、3.75 (s, 3H)、3.97 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、6.68 (d, 1H)、6.74 (d, 1H)、7.08 (t, 1H)、7.85 (s, 1H)、7.91 (ddd, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.72 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.01分鐘；m/z = 500 (M+H) +。
141 2-[4-(8-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image495
來自 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺與8-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉 		1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.53-1.67 (m, 2H)、1.92 (br. d, 2H)、2.70-2.85 (m, 5H)、3.13 (br. t, 2H)、3.70 (s, 2H)、3.99 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、7.10 (d, 1H)、7.16 (t, 1H)、7.24 (d, 1H)、7.85 (s, 1H)、7.91 (ddd, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.72 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.07分鐘；m/z = 504/506 (M+H) +。
142 2-[4-(5-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-基]- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image497
來自 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺與5-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉 		1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.52-1.66 (m, 2H)、1.90 (br. d, 2H)、2.67-2.77 (m, 3H)、2.78-2.85 (m, 2H)、3.12 (br. t, 2H)、3.72 (s, 2H)、3.97 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、7.06 (d, 1H)、7.15 (t, 1H)、7.25 (d, 1H)、7.85 (s, 1H)、7.91 (ddd, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.72 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.07分鐘；m/z = 504/506 (M+H) +。
143 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(7-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image499
來自 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺與7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉 		1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.52-1.66 (m, 2H)、1.90 (br. d, 2H)、2.22 (s, 3H)、2.61-2.78 (m, 5H)、3.12 (br. t, 2H)、3.65 (s, 2H)、3.96 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、6.85 (s, 1H)、6.90 (d, 1H)、6.95 (d, 1H)、7.85 (s, 1H)、7.91 (ddd, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.72 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.06分鐘；m/z = 484 (M+H) +。
144 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(8-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image501
來自 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺與8-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(1:1) 		1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.53-1.67 (m, 2H)、1.91 (br. d, 2H)、2.72-2.84 (m, 5H)、3.12 (br. t, 2H)、3.70 (s, 2H)、3.98 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、6.91-6.98 (m, 2H)、7.11-7.19 (m, 1H)、7.85 (s, 1H)、7.91 (ddd, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.72 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.00分鐘；m/z = 488 (M+H) +。
145 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image503
來自 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺與6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.53-1.64 (m, 2H)、1.89 (br. d, 2H)、2.65-2.71 (m, 1H)、2.71-2.78 (m, 4H)、3.12 (br. t, 2H)、3.63 (s, 2H)、3.69 (s, 3H)、3.95 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、6.64 (d, 1H)、6.67 (dd, 1H)、6.95 (d, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.90 (ddd, 1H)、8.46 (d, 1H)、8.69 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.00分鐘；m/z = 500 (M+H) +。
146 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(6-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image505
來自 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺與6-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(1:1) 		1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.51-1.66 (m, 2H)、1.90 (br. d, 2H)、2.22 (s, 3H)、2.64-2.78 (m, 5H)、3.11 (br. t, 2H)、3.65 (s, 2H)、3.96 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、6.85-6.95 (m, 3H)、7.84 (s, 1H)、7.91 (ddd, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.72 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.06分鐘；m/z = 484 (M+H) +。
147 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[4-(5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image507
來自 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺與5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：1.55-1.65 (m, 2H)、1.90 (br. d, 2H)、2.68-2.76 (m, 3H)、2.76-2.82 (m, 2H)、3.12 (br. t, 2H)、3.72 (s, 2H)、3.97 (br. d, 2H)、4.53 (d, 2H)、6.89-6.97 (m, 2H)、7.11-7.16 (m, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.90 (td, 1H)、8.46 (d, 1H)、8.69 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.00分鐘；m/z = 488 (M+H) +。
148 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(2-甲氧基乙基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 外消旋性)
Figure 02_image509
來自 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺與3-(2-甲氧基乙基)哌啶鹽酸鹽(1:1) ( 外消旋性) 所得之產物利用方法9 (製備型HPLC)純化。 		1H-NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.77-0.92 (m, 1H)、1.25-1.89 (m, 13H)、2.03-2.15 (m, 1H)、2.38-2.58 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.64-2.78 (m, 2H)、3.04 (br. t, 2H)、3.20 (s, 3H)、3.94 (br. d, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、7.83 (s, 1H)、7.87-7.95 (m, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.71 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 0.90分鐘；m/z = 480 (M+H) +。
149 2-(3-三級丁基[1,4'-雙哌啶]-1'-基)- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺( 外消旋性)
Figure 02_image511
來自 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-(4-側氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺與3-三級丁基哌啶鹽酸鹽(1:1)( 外消旋性) 所得之產物利用方法10 (製備型HPLC)純化。 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.78-0.96 (m, 10H，包括在0.84 (s, 9H))、1.18 (br. t, 1H)、1.30-1.40 (m, 1H)、1.43-1.56 (m, 2H)、1.64 (br. d, 1H)、1.70 (br. d, 1H)、1.75-1.82 (m, 2H)、1.86 (t, 1H)、1.98 (br. t, 1H)、2.48-2.55 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.78 (br. d, 1H)、2.87 (br. d, 1H)、3.00-3.09 (m, 2H)、4.53 (br. d, 2H)、7.82 (s, 1H)、7.88 (td, 1H)、8.46 (d, 1H)、8.67 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.14分鐘；m/z = 478 (M+H) +。
類似於實施例18至22，下列實施例150至152之化合物係由每一案例中所述之起始材料製備：
實施例 名稱 / 結構 / 起始材料 分析數據
150 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]- N-甲基-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image513
來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)- N-甲基甲胺鹽酸鹽(1:1) 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.76-0.87 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.35-1.67 (m, 6H)、1.71-1.82 (m, 3H)、2.05 (br. t, 1H)、2.45-2.56 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.74 (br. t, 2H)、3.05 (t, 2H)、3.16 (br. s, 3H)、3.94 (br. d, 2H)、4.83 (br. s, 2H)、7.59 (s, 1H)、7.93 (t, 1H)、8.48 (d, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 0.99分鐘；m/z = 450 (M+H) +。
151 N-(2-氯苯甲基)-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺
Figure 02_image515
來自2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-羧酸二鹽酸鹽與1-(2-氯苯基)甲胺 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.77-0.87 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.34-1.67 (m, 6H)、1.72-1.82 (m, 3H)、2.01-2.10 (m, 1H)、2.45-2.56 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.74 (br. t, 2H)、3.06 (td, 2H)、3.95 (br. d, 2H)、4.46 (d, 2H)、7.26-7.37 (m, 3H)、7.41-7.49 (m, 1H)、7.87 (s, 1H)、7.87 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 1.17分鐘；m/z = 433/435 (M+H) +。
152 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-5-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺
Figure 02_image517
來自5-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3,4-噻二唑-2-羧酸與1-(3,5-二氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽 		1H-NMR (600 MHz，DMSO- d 6 ，δ/ppm)：0.78-0.87 (m, 4H，包括在0.82 (d, 3H))、1.36-1.45 (m, 1H)、1.48-1.67 (m, 5H)、1.73-1.84 (m, 3H)、2.02-2.10 (m, 1H)、2.45-2.57 (m, 1H，部分被DMSO遮蔽)、2.70-2.78 (m, 2H)、3.20 (td, 2H)、3.94 (br. d, 2H)、4.59 (d, 2H)、7.91 (td, 1H)、8.46 (d, 1H)、9.11 (t, 1H)。 LC-MS (方法1)： R t= 0.94分鐘；m/z = 437 (M+H) +。
B. 式 (I) 化合物之藥理學功效的評估
式(I)化合物之藥理學活性可藉由本領域技術人員已知之體外與體內研究而證實。下列應用實例說明本發明化合物之生物學作用，但本發明不侷限於彼等實例。進行結合研究(B-1.)與活性研究(B-2.)，分別用於體外確認受體/受質交互作用及測定生物活性。 B-1 體外放射性配體結合研究以用於測定人類腎上腺素受體 ADRA2C 之解離常數 K i(Eurofins Panlabs Discovery Services, Taiwan, Ltd)
利用基於以[ 3H]蘿芙素(rauwolscine)作為放射性配體之競爭試驗，測定受測物質對人類ADRA2C受體之結合親和力。
為了配置競爭試驗，在飽和實驗中測定放射性配體[ 3H]蘿芙素之平衡解離常數K d。為此，將重組表達人類ADRA2C受體之CHO-K1細胞均質物與濃度增加之放射性追蹤劑在4°C之結合緩衝液(50 mM Tris-HCl、1 mM EDTA，pH 7.4)中一起培養1小時。藉由添加過量之非放射性標記之配體哌拉唑辛(10 μM)而測定非特異性結合。在閃爍計數器中測定放射活性。
競爭實驗係於0.5 nM [ 3H]蘿芙素與濃度增加之欲確認之受測物質存在下於上述條件下進行。取代50%之放射性標記配體的物質濃度係稱為IC 50值。
從競爭實驗中測量之IC 50值及從飽和實驗中測量之K d值，計算出抑制劑之平衡常數Ki，其描述受測物質與受體之親和力，其中使用Cheng Prusoff 方程式[Cheng Y, Prusoff WH. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction. Biochem Pharmacol. 22 (23)：3099–108. doi:10.1016/0006-2952(73)90196-2. PMID 4202581 PMID: 4202581]。 公式1
Figure 02_image519
Cheng Prusoff方程式。K i為抑制劑之平衡常數，IC 50為取代50%之配體的濃度，K d為配體之平衡常數，L為配體之濃度。
下表1a顯示本發明代表性具體實施例之人類ADRA2C受體之結合親和力(Ki [nM])及人類ADRA2C受體之半最大抑制作用(IC50 [nM])： 表 1a
實施例編號 hARα 2C IC 50[nM] hARα 2C K i[nM]
1 54 24
100 5 2
表1a之數據顯示，所列之測試化合物皆結合人類ADRA2C受體且阻斷人類ADRA2C受體之生物活性。據此，表1之結果確認了本發明化合物作為ADRA2C抑制劑之作用機制。 B-2. 體外活性試驗以測定重組 ADRA2C 之抑制作用
人類ADRA2C受體屬於G蛋白(鳥糞嘌呤依賴性蛋白)-偶聯受體，其主要功能為將信號傳遞至細胞內部。
重組人類ADRA2C受體之抑制作用的研究係以穩定轉染CHO-K1細胞進行，該細胞共表達G α q蛋白與鈣敏感性光蛋白水母素(aequorin)。在此重組系統中，協同劑正腎上腺素與ADRA2C受體之結合在活化信號級聯之後導致鈣從細胞內儲存中釋放，其係藉由細胞內鈣傳感器水母素作為生物發光信號而檢測。該方法詳述於下列參考文獻中。[Wunder F., Kalthof B., Muller T., Hueser J. Functional Cell-Based Assays in Microliter Volumes for Ultra-High Throughput Screening. Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, Volume 11, Number 7, 2008, pp. 495-504(10)。doi.org/10.2174/138620708785204054]
受測物質之活性係經由其抑制協同劑誘發之生物發光信號增加的能力而決定。可抑制該信號增加一半之濃度稱為IC 50。IC 50值係利用4參數邏輯函數(希爾函數(Hill function))計算： 公式2：希爾函數
Figure 02_image521
Top為上限閾值，Bottom為下限閾值，Slope為斜率，IC 50為轉折點
下表2列出本發明之各別工作實施例中由該試驗所測得之IC 50值(有些為來自多個獨立個體所測定之平均值)： 表 2a
實施例編號 ARα 2C IC 50[nM]
1 121
2 5.2
3 2.9
4 169
5 335
6 335
7 49.6
8 591
9 170
10 21.4
11 140
12 107
13 209
14 211
15 1850
16 2000
17 26.5
18 6800
19 690
20 110
21 7.2
22 640
23 17
24 1060
25 2400
26 280
27 310
28 890
29 96
31 89
32 640
33 15
34 640
35 1000
36 190
37 200
38 2340
39 135
41 243
43 261
44 41.2
46 8.3
47 25
48 17
49 56
50 73.5
51 150
52 6.7
53 110
54 230
55 150
56 240
57 830
58 870
59 11
60 74
61 87
62 130
63 570
64 1.4
65 4.5
66 1.5
67 2.2
68 4.3
69 5.5
70 22
71 100
72 180
73 219
74 285
75 345
76 400
77 640
78 755
79 50.3
80 90.5
81 22.2
82 102
83 98.1
84 65
85 600
86 28
87 25.5
88 489
89 230
90 971
91 284
92 85
93 630
94 150
95 800
96 1000
97 1300
98 1600
99 590
100 2.9
101 2.3
102 0.085
103 0.83
104 10
105 4.3
106 0.5
107 37
108 0.37
109 0.85
110 1.5
111 0.49
112 1.2
113 0.61
114 1.3
115 0.61
116 11
117 0.65
118 7.7
119 30
120 41
121 0.65
122 13
123 260
124 2.9
125 0.49
126 2.3
127 8.4
128 550
129 10
130 0.54
131 1.9
132 0.71
133 0.95
134 0.74
135 0.26
136 320
137 19
138 6.5
139 0.65
140 0.32
141 8.7
142 6.7
143 0.42
144 1.8
145 1.0
146 1.72
148 1.3
149 35
150 200
151 170
152 660
表2a中之數據顯示所列之受測物質抑制人類ADRA2C受體之生物活性。據此，表1中之結果確認本發明化合物作為ADRA2C抑制劑之作用機制。 B-3 豬隻之阻塞性睡眠呼吸中止之動物模式
使用負壓可能使經麻醉之自主呼吸的豬隻出現虛脫且從而阻塞上呼吸道[Wirth et al., Sleep36, 699-708 (2013)]。
使用德國長白豬(German Landrace pig)。豬隻係經麻醉及氣管切開。每一套管插入氣管之嘴部與尾部。使用T型連接器，使得嘴側套管一方面連接至產生負壓之裝置，另一方面連接至尾部套管。使用T型連接器，使得尾端套管連接至嘴端套管與一管，其容許繞過上呼吸道自主呼吸。因此，通過適當地閉管與開管，在上呼吸道經隔離並連接至用於產生負壓之裝置期間，豬隻可能從正常的鼻子呼吸變為通過尾管呼吸。利用肌電圖(EMG)記錄頦舌肌之肌肉活動。
在特定時間點，豬隻經由尾管呼吸，且上呼吸道施加-50、-100及-150公分水位差(cmH 2O)的負壓，測試上呼吸道之塌陷。這會導致上呼吸道塌陷，表現出氣流中斷及管道系統之壓力下降。該測試在施加受測物質之前及施加受測物質之後的特定時間間隔進行。適當有效之受測物質可防止在吸氣期之呼吸道塌陷。
受測物質可鼻內、靜脈、皮下、腹膜內、十二指腸內或胃內投予。 C. 實驗方法 – α2- 腎上腺素受體 C 亞型 ( α -2C) 拮抗劑 與 TASK1/3 通道阻斷劑之組合
α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑與TASK1/3通道阻斷劑之組合的有利藥理學特性可藉由下列方法確定。
本發明之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑與TASK1/3通道阻斷劑之組合在睡眠呼吸終止的治療潛力可於阻塞性睡眠呼吸終止(OSA)之豬隻模式中進行臨床前評估。
使用負壓可能使經麻醉之自主呼吸的豬隻出現虛脫且從而阻塞上呼吸道(Wirth K.J. et al., Sleep 36(5) (2013) pp. 699-708)。
使用德國長白豬。豬隻係經麻醉及氣管切開。將兩根套管插入氣管中，一根插入氣管嘴部，另一根插入氣管尾部。使用連接件，使得嘴部套管連接至一管，該管通向負壓裝置及遠端氣管套管。遠端氣管套管另外經由一連接件連接至一管，該管具有通向大氣環境之開口端，用於自由氣管呼吸，其繞過上氣道。藉由適當地打開及夾緊該等管，呼吸可從鼻呼吸切換為尾部氣管套管呼吸，其繞過上氣道，且(分離之)上氣道可連接至負壓裝置，使氣流通入吸氣方向。
在特定時間點，豬隻經由尾管呼吸，且上呼吸道施加-50、-100及-150公分水位差(cmH 2O)的負壓，測試上呼吸道之塌陷。這會導致上呼吸道塌陷，表現出氣流中斷及管道系統之壓力下降。該測試在投予受測物質之前及投予受測物質之後的特定時間間隔進行。適當有效之受測物質可防止在吸氣期之呼吸道塌陷。
在此OSA豬隻模式中，十二指腸內投予0.01毫克/公斤之全身性施加之式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑(如 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺)，僅在十二指腸內施加後150與180分鐘時間點，在-50、-100及-150公分水位差(cm H 2O)之所有負壓下抑制所有豬隻之上氣道塌陷。在十二指腸內投予後230分鐘時間點，在-50、-100及-150公分水位差(cm H 2O)之所有負壓下引發所有豬隻之上氣道塌陷。此非有效劑量之式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與非有效劑量(0.3微克)之TASK1/TASK3通道阻斷劑((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮之組合在-50、-100及-150公分水位差(cm H 2O)之所有負壓下抑制上氣道塌陷超過3小時(參見 表 1、 2與 3及 圖 1)。
圖 1：在不同負壓水平之上氣道塌陷實驗開始後，在0分鐘時間點十二指腸內投予0.01毫克/公斤之式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與在230分鐘時間點鼻內投予0.3微克之TASK1/TASK3通道阻斷劑((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮之組合的效果。提供不具塌陷之豬隻比率。取平均值。 表 1：非有效劑量之 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與非有效劑量(0.3微克)之((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮之組合在-50公分水位差(cm H 2O)之所有負壓下抑制上氣道塌陷
  時間，分鐘 -50 cm H 2O 下無塌陷之豬隻百分比， %
  0 0
  30 0
  60 0
  90 33
  120 100
  150 100
  180 100
  210 67
經鼻施加TASK1/3 通道阻斷劑 230 0
  240 100
  270 100
  300 100
  330 100
  360 100
  390 100
  420 100
表 2：非有效劑量之 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與非有效劑量(0.3微克)之((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮之組合在-100公分水位差(cm H 2O)之所有負壓下抑制上氣道塌陷
  時間，分鐘 -100 cm H 2O 下無塌陷之豬隻百分比， %
  0 0
  30 0
  60 0
  90 33
  120 100
  150 100
  180 100
  210 33
經鼻施加TASK1/3 通道阻斷劑 230 0
  240 100
  270 100
  300 100
  330 100
  360 100
  390 100
  420 100
表 3：非有效劑量之 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與非有效劑量(0.3微克)之((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮之組合在-150公分水位差(cm H 2O)之所有負壓下抑制上氣道塌陷
  時間，分鐘 -150 cm H 2O 下無塌陷之豬隻百分比， %
  0 0
  30 0
  60 0
  90 33
  120 67
  150 100
  180 100
  210 0
經鼻施加TASK1/3 通道阻斷劑 230 0
  240 100
  270 100
  300 100
  330 100
  360 100
  390 100
  420 100
表 4 、 5 與 6 及圖 2 ：在0分鐘時間點鼻內投予0.3微克之TASK1/TASK3通道阻斷劑((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮對不同負壓水平之上氣道道塌陷的效果。提供不具塌陷之豬隻比率。取平均值。 表 4：在-50公分水位差(cm H 2O)之負壓下鼻內投予0.3微克之TASK1/TASK3通道阻斷劑((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮
時間，分鐘 -50 cm H 2O 下無塌陷之豬隻百分比， %
0 0
10 33
30 0
60 0
90 0
表 5：在-100公分水位差(cm H 2O)之負壓下鼻內投予0.3微克之TASK1/TASK3通道阻斷劑((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮
時間，分鐘 -100 cm H 2O 下無塌陷之豬隻百分比， %
0 0
10 33
30 0
60 0
90 0
表 6：在-150公分水位差(cm H 2O)之負壓下鼻內投予0.3微克之TASK1/TASK3通道阻斷劑((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮
時間，分鐘 -150 cm H 2O 下無塌陷之豬隻百分比， %
0 0
10 0
30 0
60 0
90 0
在此OSA豬隻模式之第二組實驗中，十二指腸內投予0.01毫克/公斤之全身性施加之式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑(如 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺)，在十二指腸內施加後之任何時間點，在-50、-100及-150公分水位差(cm H 2O)之所有負壓下抑制所有豬隻之上氣道塌陷。在十二指腸內投予後90分鐘時間點，在-100及-150公分水位差(cm H 2O)之負壓下引發上氣道塌陷，僅在-50公分水位差(cm H 2O)之負壓下抑制上氣道塌陷。在十二指腸內投予後120分鐘時間點，在-150公分水位差(cm H 2O)之負壓下引發上氣道塌陷，僅在-50及-100公分水位差(cm H 2O)之負壓下抑制上氣道塌陷。在十二指腸內投予後180分鐘時間點，在-50、-100及-150公分水位差(cm H 2O)之所有負壓下引發所有豬隻之上氣道塌陷。此非有效劑量之式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與非有效劑量(0.3微克)之TASK1/TASK3通道阻斷劑(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之組合在-50、-100及-150公分水位差(cm H 2O)之所有負壓下抑制上氣道塌陷90分鐘(參見 表 7、 8與 9及 圖 3)。
圖 3：在不同負壓水平之上氣道塌陷實驗開始後，在0分鐘時間點十二指腸內投予0.01毫克/公斤之式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與在180分鐘時間點鼻內投予0.3微克之TASK1/TASK3通道阻斷劑(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之組合的效果。提供不具塌陷之豬隻比率。取平均值。 表 7：非有效劑量之 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與非有效劑量(0.3微克)之(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之組合在-50公分水位差(cm H 2O)之負壓下抑制上氣道塌陷
  時間，分鐘 -50 cm H 2O 下無塌陷之豬隻百分比， %
  0 0
  30 0
  60 50
  90 100
  120 100
  150 50
經鼻施加TASK1/3 通道阻斷劑 180 0
  190 100
  210 100
  240 100
  270 100
  300 100
  330 100
表 8：非有效劑量之 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與非有效劑量(0.3微克)之(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之組合在-100公分水位差(cm H 2O)之負壓下抑制上氣道塌陷
  時間，分鐘 -100 cm H 2O 下無塌陷之豬隻百分比， %
  0 0
  30 0
  60 0
  90 50
  120 100
  150 0
經鼻施加TASK1/3 通道阻斷劑 180 0
  190 50
  210 100
  240 100
  270 100
  300 100
  330 50
表 9：非有效劑量之 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與非有效劑量(0.3微克)之(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之組合在-150公分水位差(cm H 2O)之負壓下抑制上氣道塌陷
  時間，分鐘 -150 cm H 2O 下無塌陷之豬隻百分比， %
  0 0
  30 0
  60 0
  90 50
  120 0
  150 0
經鼻施加TASK1/3 通道阻斷劑 180 0
  190 50
  210 100
  240 100
  270 100
  300 100
  330 50
在此OSA豬隻模式之第三組實驗中，以靜脈速注投予15微克/公斤，全身性施加式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑(如 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺)之，隨後靜脈輸注(5微克/公斤/小時)四小時，在靜脈施加後之任何時間點，在-50、-100及-150公分水位差(cm H 2O)之所有負壓下抑制所有豬隻之上氣道塌陷。在靜脈投予後120分鐘時間點，非有效劑量(0.3微克)之TASK1/TASK3通道阻斷劑(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮係鼻內投予。此非有效劑量之式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑(如 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺)與非有效劑量(0.3微克)之TASK1/TASK3通道阻斷劑(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之組合在-50、-100及-150公分水位差(cm H 2O)之所有負壓下抑制上氣道塌陷超過4小時(參見 表 10、 11與 12及 圖 4)。
圖 4：在不同負壓水平之上氣道塌陷實驗開始後，在0分鐘時間點靜脈速注投予15微克/公斤且隨後靜脈輸注(5微克/公斤/小時)四小時之式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑(如 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺)與在120分鐘時間點鼻內投予0.3微克之TASK1/TASK3通道阻斷劑(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之組合的效果。提供不具塌陷之豬隻比率。取平均值。 表 10：非有效劑量之 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與非有效劑量(0.3微克)之(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之組合在-50公分水位差(cm H 2O)之負壓下抑制上氣道塌陷
  時間，分鐘 -50 cm H 2O 下無塌陷之豬隻百分比， %
  0 0
  30 0
  60 0
  90 50
經鼻施加TASK1/3 通道阻斷劑 120 0
  130 100
  150 100
  180 100
  240 100
  300 100
  360 100
表 11：非有效劑量之 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與非有效劑量(0.3微克)之(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之組合在-100公分水位差(cm H 2O)之負壓下抑制上氣道塌陷
  時間，分鐘 -100 cm H 2O 下無塌陷之豬隻百分比， %
  0 0
  30 0
  60 0
  90 50
經鼻施加TASK1/3 通道阻斷劑 120 0
  130 100
  150 100
  180 100
  240 100
  300 100
  360 100
表 12：非有效劑量之 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與非有效劑量(0.3微克)之(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之組合在-150公分水位差(cm H 2O)之負壓下抑制上氣道塌陷
  時間，分鐘 -150 cm H 2O 下無塌陷之豬隻百分比， %
  0 0
  30 0
  60 0
  90 50
經鼻施加TASK1/3 通道阻斷劑 120 0
  130 100
  150 100
  180 100
  240 100
  300 100
  360 100
表 13 、 14 與 15 及 圖 5 ：在0分鐘時間點鼻內投予0.3微克之TASK1/TASK3通道阻斷劑(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮對不同負壓水平之上氣道塌陷的效果。提供不具塌陷之豬隻比率。取平均值。 表 13：在-50公分水位差(cm H 2O)之負壓下鼻內投予0.3微克之TASK1/TASK3通道阻斷劑(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
時間，分鐘 -50 cm H 2O 下無塌陷之豬隻百分比， %
0 0
10 0
30 0
60 0
表 14：在-100公分水位差(cm H 2O)之負壓下鼻內投予0.3微克之TASK1/TASK3通道阻斷劑(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
時間，分鐘 -100 cm H 2O 下無塌陷之豬隻百分比， %
0 0
10 0
30 0
60 0
表 15：在-150公分水位差(cm H 2O)之負壓下鼻內投予0.3微克之TASK1/TASK3通道阻斷劑(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
時間，分鐘 -150 cm H 2O 下無塌陷之豬隻百分比， %
0 0
10 0
30 0
60 0
由上述數據可推導出，式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑與TASK1/3通道阻斷劑之組合抑制上氣道塌陷，其相較於單獨之各別治療，具有更高的功效，因此適用於治療睡眠相關之呼吸病症，較佳地阻塞性與中樞性睡眠呼吸中止及打鼾。
圖 1：OSA豬隻模式：在不同負壓水平之上氣道塌陷實驗開始後，在0分鐘時間點十二指腸內投予非有效劑量(0.01毫克/公斤)之式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與在230分鐘時間點鼻內投予非有效劑量(0.3微克)之TASK1/TASK3通道阻斷劑((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮之組合的效果。提供不具塌陷之豬隻比率。取平均值。此非有效劑量之式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與非有效劑量(0.3微克)之TASK1/TASK3通道阻斷劑((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮之組合在-50、-100及-150公分水位差(cm H 2O)之所有負壓下抑制上氣道塌陷超過3小時。
圖 2：OSA豬隻模式：在0分鐘時間點之鼻內投予0.3微克之TASK1/TASK3通道阻斷劑((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮對不同負壓水平之上氣道道塌陷的效果。提供不具塌陷之豬隻比率。取平均值。
圖 3：OSA豬隻模式：在不同負壓水平之上氣道塌陷實驗開始後，在0分鐘時間點十二指腸內投予非有效劑量(0.01毫克/公斤)之式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與在180分鐘時間點鼻內投予非有效劑量(0.3微克)之TASK1/TASK3通道阻斷劑(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之組合的效果。提供不具塌陷之豬隻比率。取平均值。此非有效劑量之式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺與非有效劑量(0.3微克)之TASK1/TASK3通道阻斷劑(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之組合在-50、-100及-150公分水位差(cm H 2O)之所有負壓下抑制上氣道塌陷90分鐘。
圖 4：OSA豬隻模式：在不同負壓水平之上氣道塌陷實驗開始後，在0分鐘時間點將式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑(如 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺)以靜脈速注投予非有效劑量(15微克/公斤)，隨後靜脈輸注(5微克/公斤/小時)四小時，與在120分鐘時間點鼻內投予非有效劑量(0.3微克)之TASK1/TASK3通道阻斷劑(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之組合的效果。提供不具塌陷之豬隻比率。取平均值。此非有效劑量之式(I)之α2-腎上腺素受體C亞型(α-2C)拮抗劑( 映- N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺)與非有效劑量(0.3微克)之TASK1/TASK3通道阻斷劑(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之組合在-50、-100及-150公分水位差(cm H 2O)之所有負壓下抑制上氣道塌陷超過4小時。
圖 5：在不同負壓水平之上氣道塌陷實驗開始後，在0分鐘時間點鼻內投予0.3微克之TASK1/TASK3通道阻斷劑(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮對不同負壓水平之上氣道道塌陷的效果。提供不具塌陷之豬隻比率。取平均值。
Figure 110124563-A0101-11-0002-1

Claims (13)

  1. 一種式(I)化合物與式(II)化合物之組合，
    Figure 03_image001
    (I) 其中 X表示S、N或O； Y表示N、S或O， 其中 若X表示S，則Y表示N； Z表示C、O或N， 其中 若X表示N且Y表示N，則Z表示O； R 1表示5或6員雜芳基或苯基， 其中5或6員雜芳基可經1或2個獨立地選自於由下列組成之群組取代：(C 1-C 4)烷基、(C 1‑C 4)烷氧基及鹵素； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經鹵素至多三取代， 其中(C 1‑C 4)烷氧基可依次經鹵素至多三取代， 其中苯基可經1或2個獨立地選自於由下列組成之群組取代：(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 5)環烷基、(C 1-C 4)烷氧基、氰基、羥基及鹵素； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經鹵素至多三取代， R 2表示氫或(C 1-C 4)烷基； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經鹵素至多三取代， 或 與R 2所附接之碳原子一起形成(C 3-C 4)環烷基環， R 3表示氫或(C 1-C 4)烷基； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經鹵素至多三取代， R 4在Z表示N或O時係不存在； 在Z表示C時，其表示氫、(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 4)環烷基、苯基或鹵素； 其中(C 1-C 4)烷基可依次經鹵素至多三取代，且苯基可依次經鹵素取代， R 5表示氫、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷氧基或鹵素， R 6表示式a)、式b)、式c)、式d)、式e)、式f)或式g)之基團
    Figure 03_image007
    其中***標示與相鄰哌啶環之鍵結， 其中R 7表示氫、(C 1-C 4)烷基、(C 3-C 4)環烷基、(C 1-C 4)烷氧基、(C 3-C 4)環烷氧基或苯基， 其中(C 1-C 4)烷基依次可經(C 3-C 4)環烷基、(C 1-C 4)烷氧基、(C 3-C 4)環烷氧基取代，且可經鹵素至多三取代， 其中(C 1-C 4)烷氧基依次可經(C 3-C 4)環烷基取代，且可經鹵素至多三取代， 其中(C 3-C 4)環烷基依次可經單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代，且可經鹵素至多雙取代， 其中(C 1-C 4)烷氧基依次可經(C 3-C 4)環烷基取代，且可經鹵素至多三取代， 其中(C 3-C 4)環烷基依次可經鹵素單取代或雙取代， 其中(C 3-C 4)環烷氧基依次可經鹵素至多雙取代， 其中R 8表示氫或氟， 其中R 9表示氫、(C 1-C 4)烷基、(C 1-C 4)烷氧基或鹵素； 其中(C 1-C 4)烷基依次可經(C 1-C 4)烷氧基取代， n表示0或1， m表示0、1或2， p表示0、1或2，及 q表示0、1或2，
    Figure 03_image003
    (II) 其中 環Q表示下式之哌𠯤或二氮雜雜雙環系統
    Figure 03_image010
    其中*表示與相鄰CHR’ 2基團之鍵結，且**表示與羰基之鍵結， W 1、W 2或W 3表示CH或N， R’ 1表示鹵素、氰基、(C 1-C 4)烷基、環丙基或環丁基 其中(C 1-C 4)烷基可經氟至多三取代，且環丙基與環丁基可經氟至多雙取代， 及 R’ 2表示(C 4-C 6)環烷基，其中環CH 2基團可經-O-置換， 或 R’ 2表示式(a)之苯基、式(b)或式(c)之吡啶基或式(d)、式(e)、式(f)或式(g)之唑基，
    Figure 03_image012
    其中***標示與相鄰羰基之鍵結，及 R’ 3表示氫、氟、氯、溴或甲基， R’ 4表示氫、氟、氯、溴、氰基、(C 1-C 3)烷基或(C 1-C 3)烷氧基， 其中(C 1-C 3)烷基與(C 1-C 3)烷氧基可各自經氟至多三取代， R’ 5表示氫、氟、氯、溴或甲基， R’ 6表示氫、(C 1-C 3)烷氧基、環丁基氧基、氧雜環丁-3-基氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫-2 H-哌喃-4-基氧基、單(C 1-C 3)烷基胺基、二(C 1-C 3)烷基胺基或(C 1-C 3)烷基氫硫基， 其中(C 1-C 3)烷氧基可經氟至多三取代， R 7表示氫、氟、氯、溴、(C 1-C 3)烷基或(C 1-C 3)烷氧基， R 8A與R 8B係相同或不同且彼此獨立地表示氫、氟、氯、溴、(C 1-C 3)烷基、環丙基或(C 1-C 3)烷氧基 其中(C 1-C 3)烷基與(C 1-C 3)烷氧基可各自經氟至多三取代， R 9表示氫、(C 1-C 3)烷基或胺基 及 其中在子式(d)中 Y表示O、S或N(CH 3)， 其中在子式(e)與式(f)中 Y表示O或S， 或 R’ 2表示-OR 10或-NR 11R 12基團，其中 R 10表示(C 1-C 6)烷基、(C 4-C 6)環烷基或[(C 3-C 6)環烷基]甲基， R 11表示氫或(C 1-C 3)烷基 及 R 12表示(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、苯基或苯甲基、1-苯基乙基或2-苯基乙基， 其中(C 1-C 6)烷基可經氟至多三取代， 及 其中苯基與在苯甲基、1-苯基乙基及2-苯基乙基中之苯基基團可經選自於由下列組成群組之相同或不同的基團至多三取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基及(三氟甲基)氫硫基 或 R 11與R 12彼此附接，且與其所鍵結之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶、嗎啉或硫代嗎啉環，或 R 11與R 12彼此附接，且與其所鍵結之氮原子一起形成式(c)之四氫喹啉環或式(d)之四氫異喹啉環，
    Figure 03_image014
    其中**標示與羰基之鍵結， 及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
  2. 如請求項1之組合， 其中式(I)化合物： X、Y及Z係選自於S、N、O或C以形成1,3-噻唑基、1,3-㗁唑基或1,2,4-㗁二唑基 R 1表示吡啶基、2-乙基吡啶基、4,6-二甲基吡啶基、3,5-二氟吡啶基、3-氟吡啶基、4-三氟甲基吡啶基、6-三氟甲基吡啶基、5-氯-3-氟吡啶基、3-氯-5-氟吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、6-甲基吡啶基 3-氯吡啶基、5-氯吡啶基、6-三氟甲氧基吡啶基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-羥基苯基、2,5-二氟苯基、5-氯-2-羥基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氯-2-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氰基-4-氟苯基、2-環丙基苯基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑基、5-氯-1,3-噻唑基、5-氟-2-噻吩基； R 2表示氫或甲基； R 3表示氫或甲基； R 4表示氫、甲基、乙基或三氟甲基； R 5表示氫或氟， R 6表示式a)、式c‘)或式c‘‘)之基團，
    Figure 03_image044
    其中***標示與相鄰哌啶環之鍵結， 其中R 7或R’ 7彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、2-氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、3,3-二氟環丁基甲氧基、環丁基甲氧基、環丙基甲氧基、環丙基-甲氧基甲基、環丁基氧基甲基、3-氟丁基氧基甲基、3,3-二氟環丁基-甲氧基甲基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、2,2-二氟環丙基-甲氧基、環丁基氧基、3,3-二氟環丁基氧基、氟甲基環丙基甲氧基、二氟甲基環丙基甲氧基、三氟甲基環丙基甲氧基或氟； n表示0或1， m表示1， 其中化合物(II)： 環Q表示下式之哌𠯤或二氮雜雜雙環系統
    Figure 03_image040
    其中*表示與相鄰CHR 2基團之鍵結，且**表示與羰基之鍵結， W 2表示CH， W 1、W 3表示CH或N， R’ 1表示氟、氯、溴、甲基、三級丁基、異丙基、環丙基或環丁基， 及 R’ 2表示環丁基、環戊基或環己基， 或 R’ 2表示式(a)之苯基、式(b)之吡啶基或式(d)或式(g)之唑基
    Figure 03_image042
    其中***標示與相鄰羰基之鍵結，及 R’ 3表示氫、氟或氯， R’ 4表示氟、氯、甲基、異丙基、甲氧基或乙氧基， R’ 5表示氫、氟、氯、溴或甲基， R 6表示甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、異丙氧基、環丁基氧基或甲基氫硫基， R 8A與R 8B係相同或不同且彼此獨立地表示氫、甲基、三氟甲基、乙基、異丙基或環丙基， 及 R 9表示甲基或胺基 Y表示O或S或N(CH 3) 及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
  3. 如請求項1或2之組合，其中 X、Y及Z係選自於S、N、O及C之群組以形成1,3-噻唑基、1,3-㗁唑基或1,2,4-㗁二唑基； R 1代表吡啶基、2-乙基吡啶基、4,6-二甲基吡啶基、3,5-二氟吡啶基、3-氟吡啶基、4-三氟甲基吡啶基、6-三氟甲基吡啶基、5-氯-3-氟吡啶基、3-氯-5-氟吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、6-甲基吡啶基 3-氯吡啶基、5-氯吡啶基、6-三氟甲氧基吡啶基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-羥基苯基、2,5-二氟苯基、5-氯-2-羥基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氯-2-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氰基-4-氟苯基、2-環丙基苯基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑基、5-氯-1,3-噻唑基、5-氟-2-噻吩基； R 2表示氫或甲基； R 3表示氫或甲基； R 4表示氫、甲基、乙基或三氟甲基； 其中苯基可依次經氯取代， R 5表示氫或氟， R 6表示式a)、式c‘)或式c‘‘)之基團，
    Figure 03_image044
    其中***標示與相鄰哌啶環之鍵結， 其中R 7或R’ 7彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、2-氟乙基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、3,3-二氟環丁基甲氧基、環丁基甲氧基、環丙基甲氧基、環丙基-甲氧基甲基、環丁基氧基甲基、3-氟丁基氧基甲基、3,3-二氟環丁基-甲氧基甲基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、2,2-二氟環丙基-甲氧基、環丁基氧基、3,3-二氟環丁基氧基、氟甲基環丙基甲氧基、二氟甲基環丙基甲氧基、三氟甲基環丙基甲氧基或氟； n表示0或1， m表示1， 及式(II)化合物， 其中 環Q表示下式之二氮雜雜雙環系統
    Figure 03_image533
    其中*表示與相鄰CHR 2基團之鍵結，且**表示與羰基之鍵結， W 1表示CH， W 2表示CH， W 3表示N， R’ 1表示氯、溴、異丙基或環丁基， 及 R’ 2表示環戊基或環己基， 或 R’ 2表示式(a)之苯基、式(b)之吡啶基或式(d)、式(e)或式(f)之唑基
    Figure 03_image054
    其中***標示與相鄰羰基之鍵結，及 R 4表示氫、氟或氯， R 5表示氟、氯、甲基、異丙基、甲氧基或乙氧基， R 6表示氫、氟、氯、溴或甲基， R 7表示甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、異丙氧基、環丁基氧基或甲基氫硫基， R 9A與R 9B係相同或不同且彼此獨立地表示氫、甲基、三氟甲基、乙基、異丙基或環丙基， 及 Y表示O或S， 及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
  4. 如請求項1之組合，其中式(I)化合物係選自於下列組成之群組： N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5 -甲醯胺、2-[4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-基)哌啶-1-基]-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R*)-3-(甲氧基甲基)[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺、4-氯-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺及N-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基)環丙基]-2-[(3R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺 及 式(II)化合物係選自於下列組成之群組： (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮及(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮。
  5. 如請求項1之組合，其中式(I)化合物為 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺 及式(II)化合物係選自於下列組成之群組： (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(環戊基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(環戊基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(2-氟苯基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-異丙氧基吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮、(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基]甲酮、[5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-基](6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮、(-)-[(1 S,4 S)-5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基](6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(-)-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[(1 S,4 S)-5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]甲酮、(-)-[(1 S,4 S)-5-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(-)-(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(5-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)­[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(5-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮、(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-環丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、3-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-8-氧雜-3,10-二氮雜雙環[4.3.1]癸-10-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、[3-{[2-(5-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基](3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基]甲酮。
  6. 如請求項1之組合，其中式(I)化合物為 N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-2-[(3 R)-3-甲基[1,4'-雙哌啶]-1'-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺且式(II)化合物為 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌𠯤-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮或(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-{[2-(4-異丙基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮。
  7. 如請求項1至6中任一項所定義之組合，其用於治療及/或預防呼吸病症、睡眠相關之呼吸病症、阻塞性睡眠呼吸中止、中樞性睡眠呼吸中止、打鼾、心律不整、神經退化性病症、神經發炎性病症及神經免疫病症之方法。
  8. 一種如請求項1至6中任一項所定義之組合之用途，其用於生產用於治療及/或預防呼吸病症、睡眠相關之呼吸病症、阻塞性睡眠呼吸中止、中樞性睡眠呼吸中止、打鼾、心律不整、神經退化性病症、神經發炎性病症及神經免疫病症之藥劑。
  9. 一種藥劑，其包含如請求項1至6中任一項定義之組合結合一或多種惰性、無毒、藥學上適用之賦形劑。
  10. 一種藥劑，其包含如請求項1至6中任一項所定義之組合並結合一或多個其他選自於由下列組成群組之活性成分：蕈毒鹼受體拮抗劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、利尿劑、皮質類固醇。
  11. 如請求項9或10之藥劑，其用於治療及/或預防呼吸病症、睡眠相關之呼吸病症、阻塞性睡眠呼吸中止、中樞性睡眠呼吸中止、打鼾、心律不整、神經退化性病症、神經發炎性病症及神經免疫病症。
  12. 一種治療及/或預防人類及動物中之呼吸病症、睡眠相關之呼吸病症、阻塞性睡眠呼吸中止、中樞性睡眠呼吸中止、打鼾、心律不整、神經退化性病症、神經發炎性病症及神經免疫病症的方法，其係藉由投予一有效量之至少一種如請求項1至6中任一項所定義之組合或如請求項9至11中任一項所定義之藥劑。
  13. 如請求項7之用途，其中該等睡眠相關之呼吸病症為阻塞性與中樞性睡眠呼吸中止及打鼾。
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