EA046358B1 - Замещенные гетероциклические карбоксамиды и их применение - Google Patents
Замещенные гетероциклические карбоксамиды и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA046358B1 EA046358B1 EA202291394 EA046358B1 EA 046358 B1 EA046358 B1 EA 046358B1 EA 202291394 EA202291394 EA 202291394 EA 046358 B1 EA046358 B1 EA 046358B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- fluorine
- methyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 308
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 303
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 133
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 132
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 131
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 102
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 100
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 73
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 69
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 65
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 62
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 61
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 61
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 59
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 57
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 50
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 45
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 41
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 29
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 claims description 27
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 claims description 22
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 21
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 21
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 18
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 17
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 claims description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 11
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- MHIKKABFNRIARW-UHFFFAOYSA-N fluoro cyanate Chemical compound FOC#N MHIKKABFNRIARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 8
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 7
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 6
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 claims description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 101710155073 2-amino-3,7-dideoxy-D-threo-hept-6-ulosonate synthase Proteins 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 5
- ZXLCCKDEIOTTKN-UHFFFAOYSA-N FC1(C(C1)COC(OC(OF)(C1(C(C1(OC1CC(C1)(F)F)OC1CCC1)(OCC1CC1)CF)C(F)F)C(F)(F)F)C1CC1)F Chemical compound FC1(C(C1)COC(OC(OF)(C1(C(C1(OC1CC(C1)(F)F)OC1CCC1)(OCC1CC1)CF)C(F)F)C(F)(F)F)C1CC1)F ZXLCCKDEIOTTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 claims description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 201000002545 drug psychosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 5
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 4
- 206010063968 Upper airway resistance syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 claims description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940066293 respiratory stimulants Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010065044 Apparent life threatening event Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 claims description 3
- 102100040460 P2X purinoceptor 3 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710189970 P2X purinoceptor 3 Proteins 0.000 claims description 3
- 208000034654 Resolved Unexplained Event Brief Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 claims description 3
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical group COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010066131 Congenital central hypoventilation syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 208000036970 congenital 1 with or without Hirschsprung disease central hypoventilation syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 claims description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 10
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims 4
- WMSFMRUUAJDNIZ-UHFFFAOYSA-N C1CC11CN(CCC1)C1CCN(CC1)C=1SC(=CN=1)C(=O)NCC1=NC=C(C=C1F)F Chemical compound C1CC11CN(CCC1)C1CCN(CC1)C=1SC(=CN=1)C(=O)NCC1=NC=C(C=C1F)F WMSFMRUUAJDNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOMRPTUJPIQXAG-CYBMUJFWSA-N C[C@H](CCC1)CN1C(CC1)CCN1C1=NC(Cl)=C(C(NCC(C(F)=C2)=NC=C2F)=O)S1 Chemical compound C[C@H](CCC1)CN1C(CC1)CCN1C1=NC(Cl)=C(C(NCC(C(F)=C2)=NC=C2F)=O)S1 IOMRPTUJPIQXAG-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 claims 1
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 114
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 43
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 30
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 23
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 23
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 19
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 17
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 10
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 10
- PSLBYBLVOWTECG-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluoropyridin-2-yl)methanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1=NC=C(F)C=C1F PSLBYBLVOWTECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KVAMTYQZCNTUEF-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KVAMTYQZCNTUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 8
- VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000540 fraction c Anatomy 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 6
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 6
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 6
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 6
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 6
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 4
- 206010054044 Diabetic microangiopathy Diseases 0.000 description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 4
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 4
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJWVEDMJFKIJFB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine-1'-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCC1N1CCCCC1 FJWVEDMJFKIJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 3
- 101710122864 Major tegument protein Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710148592 PTS system fructose-like EIIA component Proteins 0.000 description 3
- 101710169713 PTS system fructose-specific EIIA component Proteins 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 101710199973 Tail tube protein Proteins 0.000 description 3
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002990 hypoglossal effect Effects 0.000 description 3
- 210000001169 hypoglossal nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 3
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 3
- XOLSMTBBIZDHSG-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluorocyclopropyl)methanol Chemical compound OCC1CC1(F)F XOLSMTBBIZDHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDZKTVVUZBIKGI-UHFFFAOYSA-N (3,3-difluorocyclobutyl)methanol Chemical compound OCC1CC(F)(F)C1 MDZKTVVUZBIKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEGMWWXJUXDNJN-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-methylpiperidine Chemical compound C[C@@H]1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical class C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFJRNBWSFXEHSA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1,2-benzoxazol-5-yl)-n-[4-[2-[(dimethylamino)methyl]imidazol-1-yl]-2-fluorophenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1=NC=CN1C(C=C1F)=CC=C1NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(ON=C2N)C2=C1 OFJRNBWSFXEHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAGFOLWUUWNCNJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,3-difluorocyclobutyl)methoxy]pyridine Chemical compound FC1(F)CC(COc2cccnc2)C1 OAGFOLWUUWNCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000599985 Beijerinckia mobilis Species 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010071445 Bladder outlet obstruction Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKSATDMYYFOUNX-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)COC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(CC1)COC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LKSATDMYYFOUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEYFANMCNWBCGE-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)COCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(CC1)COCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NEYFANMCNWBCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOCNGPYZEBRYKT-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)OCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(CCC1)OCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YOCNGPYZEBRYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHNJEVMEADNXDK-UHFFFAOYSA-N C1CC11CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1CC11CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YHNJEVMEADNXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTOSUGIETMAXHE-UHFFFAOYSA-N CC1(CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC1(CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C ZTOSUGIETMAXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031168 CCN family member 2 Human genes 0.000 description 2
- AIGWVUVMMYHKBB-UHFFFAOYSA-N COCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound COCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AIGWVUVMMYHKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUTDPIYCLXNPLY-GFCCVEGCSA-N C[C@H]1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C=1SC(=CN=1)C(=O)OC Chemical compound C[C@H]1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C=1SC(=CN=1)C(=O)OC MUTDPIYCLXNPLY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- FJDBTJOYDJZVCO-GICMACPYSA-N C[C@H]1CN(CCC1)C1CCN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C[C@H]1CN(CCC1)C1CCN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C FJDBTJOYDJZVCO-GICMACPYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 206010008501 Cheyne-Stokes respiration Diseases 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 201000008163 Dentatorubral pallidoluysian atrophy Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 2
- JLOPMDFMLKKXOO-UHFFFAOYSA-N FC(C1(CC1)COCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)F Chemical compound FC(C1(CC1)COCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)F JLOPMDFMLKKXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUBSZRSHZRPNEO-UHFFFAOYSA-N FC(C1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)F Chemical compound FC(C1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)F WUBSZRSHZRPNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZZMMNNUNWIARH-UHFFFAOYSA-N FC(COCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(F)F Chemical compound FC(COCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(F)F UZZMMNNUNWIARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHJPTRRBQMRIR-UHFFFAOYSA-N FC1(CC(C1)COCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)F Chemical compound FC1(CC(C1)COCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)F CIHJPTRRBQMRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUNCCRMADWPWMS-UHFFFAOYSA-N FC1(CC11CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)F Chemical compound FC1(CC11CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)F SUNCCRMADWPWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 2
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000777550 Homo sapiens CCN family member 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 2
- 208000017463 Infantile neuroaxonal dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 102100040607 Lysophosphatidic acid receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710149745 Lysophosphatidic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 2
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 2
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 2
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 102100037591 Neuroserpin Human genes 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DENBZEZVZTZIPP-UHFFFAOYSA-N O=C(N(CC1)CCC1N(CCC1)CC1C(F)(F)F)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C(N(CC1)CCC1N(CCC1)CC1C(F)(F)F)OCC1=CC=CC=C1 DENBZEZVZTZIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 2
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003800 Urinary Bladder Neck Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 2
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 2
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITBWDFKPOLEDMN-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound OC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ITBWDFKPOLEDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOGTVPCQRFGZFK-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound OCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NOGTVPCQRFGZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 2
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N darusentan Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(O[C@H](C(O)=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 229950008833 darusentan Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical class 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- CDIDCIDDYQNFDJ-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-1-ium;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CCNCC1 CDIDCIDDYQNFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 2
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 208000033510 neuroaxonal dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 201000007601 neurodegeneration with brain iron accumulation Diseases 0.000 description 2
- 201000007599 neurodegeneration with brain iron accumulation 2a Diseases 0.000 description 2
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 108010080874 neuroserpin Proteins 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 2
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 2
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000000019 pro-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 2
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N (2R)-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methyl-6-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinyl]oxy]-2-propanol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@H](O)C)=C1 WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]-2-oxiranecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)OCC)CO1 DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 NXWGWUVGUSFQJC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- DMYZJLOWGSRVKP-RTBURBONSA-N (2r,4r)-1-n-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-2-n-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound N1([C@H](C[C@H](C1)O)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)N1C(COCC1)=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 DMYZJLOWGSRVKP-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- KWDXGALCQUZREM-VKHMYHEASA-N (2s)-2-(methoxyamino)butanedioic acid Chemical compound CON[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KWDXGALCQUZREM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N (2s)-2-cyclopentyl-2-[3-[(2,4-dimethylpyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl]-n-[(1r)-2-hydroxy-1-phenylethyl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](C=2C=CC=C(C=2)CN2C3=CC=CC=C3C3=C(C)C=C(N=C32)C)C(=O)N[C@@H](CO)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N 0.000 description 1
- LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N (2s)-3-(7-carbamimidoylnaphthalen-2-yl)-2-[4-[(3s)-1-ethanimidoylpyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]propanoic acid;hydron;chloride;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.Cl.C1N(C(=N)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C([C@H](CC=2C=C3C=C(C=CC3=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)C=C1 LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N 0.000 description 1
- FWIVDMJALNEADT-SFTDATJTSA-N (2s)-n-(1-cyanocyclopropyl)-4-fluoro-4-methyl-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-methylsulfonylphenyl)phenyl]ethyl]amino]pentanamide Chemical compound C1=CC([C@H](N[C@@H](CC(C)(F)C)C(=O)NC2(CC2)C#N)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 FWIVDMJALNEADT-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- BSNNEZYFIRDEOB-YQFADDPSSA-N (3R)-3-methyl-1-piperidin-4-ylpiperidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@@H]1CCCN(C1)C1CCNCC1 BSNNEZYFIRDEOB-YQFADDPSSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- DIJAKMCTWBGMNQ-FYZOBXCZSA-N (3r)-3-methylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1CCCNC1 DIJAKMCTWBGMNQ-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC=3C(C)=CN=C(C2=3)OCC)C(N)=O)=CC=C(C#N)C=C1OC BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N (9e,12e)-n-(1-phenylethyl)octadeca-9,12-dienamide Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- XFDJYSQDBULQSI-QFIPXVFZSA-N (R)-doxapram Chemical compound C([C@H]1CN(C(C1(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)CN1CCOCC1 XFDJYSQDBULQSI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRIVGLVHHUSHB-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CC1CC1 FGRIVGLVHHUSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUCFGSAENWHFPO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OCCCO)=C1 ZUCFGSAENWHFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMGZJNCIQHGNLT-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]-4-(3-phenoxyphenyl)butane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)C(S(O)(=O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 PMGZJNCIQHGNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZOGVBFSOBEOW-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-5-azaspiro[2.5]octane;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1(F)CC11CNCCC1 DXZOGVBFSOBEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;2-methyl-1h-imidazole Chemical compound ClCC1CO1.CC1=NC=CN1 DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSRVYUCBOCBLY-XOOFNSLWSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(4-chlorophenyl)-2-[(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanylmethyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CSC=4N(C=NN=4)C)(OC3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=2)C=C1 HQSRVYUCBOCBLY-XOOFNSLWSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLUGNQVANVZHY-POURPWNDSA-N 2-[1-[2-[(3r,5s)-1-(3-acetyloxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chloro-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-5h-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N(CC(C)(C)COC(C)=O)C(=O)[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC CMLUGNQVANVZHY-POURPWNDSA-N 0.000 description 1
- FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-[[1-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKHIVNAUVKXIIY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 GKHIVNAUVKXIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOJMJBUYXYEPFX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-hydroxy-3-propan-2-ylphenoxy)-3,5-dimethylanilino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(NC(=O)C(O)=O)=CC=2C)C)=C1 UOJMJBUYXYEPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHVBWSIFLCIXBD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[3-(diaminomethylidene)-6-oxocyclohexa-1,4-dien-1-yl]oxy-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]-methylamino]acetic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=C(F)C(N(CC(O)=O)C)=C(F)C=1OC1=CC(=C(N)N)C=CC1=O QHVBWSIFLCIXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- OLHDAGXOANXUHG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC(Br)=N1 OLHDAGXOANXUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEGREHRAUWCAHV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(Br)=N1 BEGREHRAUWCAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESGTWHUMYHYEQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(Br)S1 BESGTWHUMYHYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDAZSADIUMSBH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC(Br)=NC=1C(F)(F)F KDDAZSADIUMSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMSQZHBSTZZNGI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC=1N=C(Br)SC=1C(O)=O HMSQZHBSTZZNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODRVRAMGBHXAW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-ethyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC=1SC(Br)=NC=1C(O)=O LODRVRAMGBHXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZIUHFDUUSYKH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1SC(Br)=NC=1C(O)=O XSZIUHFDUUSYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-UHFFFAOYSA-N 2/3/6893 Natural products IC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFLCYDVYEGKWSQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclobutan-1-ol Chemical compound OC1CC(F)(F)C1 BFLCYDVYEGKWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCNC1 CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBZLGTVZWMELF-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-1-piperidin-4-ylpiperidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C(OC1CCCN(C1)C1CCNCC1)C1CC1 ZYBZLGTVZWMELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSDOLONHQYNBB-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)C1CCCNC1 DCSDOLONHQYNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONWFBAHZLZNPGT-UHFFFAOYSA-N 3-(fluoromethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FCC1CCCNC1 ONWFBAHZLZNPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOHFJTBDUSVGQB-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCCNC1 JOHFJTBDUSVGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNFHMWPLZYWKC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclobutyloxypyridine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C1)Oc1cccnc1 WFNFHMWPLZYWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOBZETMXGVAWIM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-carbamimidoyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl)oxymethyl]-1-pyridin-4-ylpiperidine-4-carboxylic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=C2CN(C(=N)N)CCC2=CC=C1OCC(CC1)(C(O)=O)CCN1C1=CC=NC=C1 NOBZETMXGVAWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(COC=2C=3OC=CC=3C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1 QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLWURFKMDLAKOD-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)oxy-2-methoxy-4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(N)N=C1N HLWURFKMDLAKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006969 5-HT2B Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072584 5-HT2B Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- NEYKRKVLEWKOBI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 NEYKRKVLEWKOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNOMGZZFCMNBCN-UHFFFAOYSA-N 5-azaspiro[2.5]octane Chemical compound C1CC11CNCCC1 UNOMGZZFCMNBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIEAVVIJPFEHCX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-[5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-2-propoxyphenyl]-7-propyl-4a,7a-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(C=C1C1=NC2C(N(CC)C=C2CCC)C(=O)N1)S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 YIEAVVIJPFEHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCJYGWGQCPDYSL-HZPDHXFCSA-N 7-[(3-bromo-4-methoxyphenyl)methyl]-1-ethyl-8-[[(1r,2r)-2-hydroxycyclopentyl]amino]-3-(2-hydroxyethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(OC)C(Br)=CC=1CN1C=2C(=O)N(CC)C(=O)N(CCO)C=2N=C1N[C@@H]1CCC[C@H]1O RCJYGWGQCPDYSL-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010000748 Acute febrile neutrophilic dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 241001385733 Aesculus indica Species 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 201000010053 Alcoholic Cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010002065 Anaemia megaloblastic Diseases 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000003017 Aortic Valve Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002921 Aortitis Diseases 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 101100096578 Arabidopsis thaliana SQD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 208000006808 Atrioventricular Nodal Reentry Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 1
- 229940110385 Benzodiazepine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- OXAJPYBFJSPQNF-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)CC1CN(CCC1)C1CCNCC1 Chemical compound C1(CC1)CC1CN(CCC1)C1CCNCC1 OXAJPYBFJSPQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOVWHRBODPTLE-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(Br)=NC=1C(O)=O Chemical compound CC=1OC(Br)=NC=1C(O)=O WTOVWHRBODPTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010007637 Cardiomyopathy alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 206010007982 Central-alveolar hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000031288 Combined hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014526 Conduction disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026292 Cystic Kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 208000002087 Endarteritis Diseases 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010065563 Eosinophilic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N Epanolol Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1OCC(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YARKMNAWFIMDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- UOTSVBRAQSBKJV-UHFFFAOYSA-N FC(C1(CC1)COCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(F)F Chemical compound FC(C1(CC1)COCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(F)F UOTSVBRAQSBKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGCUYPHYLENGC-UHFFFAOYSA-N FC1(CC(C1)COC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)F Chemical compound FC1(CC(C1)COC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)F KVGCUYPHYLENGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXGFSGMSKKVSAW-UHFFFAOYSA-N FC1(CC(C1)COC1CN(CCC1)C1CCNCC1)F Chemical compound FC1(CC(C1)COC1CN(CCC1)C1CCNCC1)F IXGFSGMSKKVSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGACLKYGKFHTCX-UHFFFAOYSA-N FCC1(CC1)COCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound FCC1(CC1)COCC1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGACLKYGKFHTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004252 FT/ICR mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000005232 Glossitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000003695 Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 206010069070 Histiocytic necrotising lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 101001049835 Homo sapiens Potassium channel subfamily K member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001050878 Homo sapiens Potassium channel subfamily K member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000588476 Homo sapiens [heparan sulfate]-glucosamine N-sulfotransferase NDST3 Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N Indiplon Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010048858 Ischaemic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000015282 Kikuchi-Fujimoto disease Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027982 Morphoea Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 1
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- XVKRDEVWWIODAC-UHFFFAOYSA-N O=C(N(CC1)CCC1N1CC(CF)CCC1)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C(N(CC1)CCC1N1CC(CF)CCC1)OCC1=CC=CC=C1 XVKRDEVWWIODAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036576 Obstructive uropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 241001420836 Ophthalmitis Species 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034665 Peritoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 229940122054 Peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063985 Phytosterolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 102100023207 Potassium channel subfamily K member 3 Human genes 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033063 Progressive myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 108091006335 Prostaglandin I receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037448 Pulmonary valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010038423 Renal cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006614 SLC10A2 Proteins 0.000 description 1
- IGMKTIJBFUMVIN-UHFFFAOYSA-N Sabeluzole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1N(C)C(CC1)CCN1CC(O)COC1=CC=C(F)C=C1 IGMKTIJBFUMVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100220269 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CHL4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040639 Sick sinus syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002227 Sitosterolemia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010065342 Supraventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000010265 Sweet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000005463 Tandutinib Substances 0.000 description 1
- 208000001163 Tangier disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043395 Thalassaemia sickle cell Diseases 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 208000009979 Traumatic Amputation Diseases 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001943 Tricuspid Valve Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010044642 Tricuspid valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010067775 Upper airway obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 208000008131 Ventricular Flutter Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010065341 Ventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 201000008803 Wolff-Parkinson-white syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000035222 X-linked skeletal dysplasia-intellectual disability syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N Y-27632 Chemical compound C1C[C@@H]([C@H](N)C)CC[C@@H]1C(=O)NC1=CC=NC=C1 IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPYIICYIHBXOEB-UHFFFAOYSA-N [1-(difluoromethyl)cyclopropyl]methanol Chemical compound OCC1(C(F)F)CC1 PPYIICYIHBXOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFLMQHCAJMPCS-UHFFFAOYSA-N [1-(fluoromethyl)cyclopropyl]methanol Chemical compound OCC1(CF)CC1 IRFLMQHCAJMPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYWSKSKIJXVNTH-UHFFFAOYSA-N [1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methanol Chemical compound OCC1(C(F)(F)F)CC1 YYWSKSKIJXVNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBCRLDPMQHPGIM-QGZVFWFLSA-N [2-fluoro-4-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]phenyl]-[(3r)-3-hydroxypiperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C#CC(C=C1F)=CC=C1C(=O)N1C[C@H](O)CCC1 QBCRLDPMQHPGIM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- GTPJMRHVDZUPND-UHFFFAOYSA-M [3-(dimethylcarbamoyloxy)phenyl]-trimethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 GTPJMRHVDZUPND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031395 [heparan sulfate]-glucosamine N-sulfotransferase NDST3 Human genes 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 description 1
- 201000005180 acute myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- IPGLIOFIFLXLKR-AXYNENQYSA-N adaprolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CC(=O)OCCC1(C2)C[C@@H](C3)C[C@H]2C[C@@H]3C1 IPGLIOFIFLXLKR-AXYNENQYSA-N 0.000 description 1
- 229950000221 adaprolol Drugs 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003055 anti-obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003698 antivitamin K Substances 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002064 aortic valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004823 armodafinil Drugs 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N armodafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N avanafil Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)NCC1=NC=CC=N1 WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960000307 avanafil Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- JECCYYOJLNSUHX-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-fluoro-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)C(F)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JECCYYOJLNSUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 229950005341 bucindolol Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 1
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000011496 cAMP-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- ZJKZKKPIKDNHDM-UHFFFAOYSA-L calcium;6-(5-carboxylato-5-methylhexoxy)-2,2-dimethylhexanoate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(C)(C)CCCCOCCCCC(C)(C)C([O-])=O ZJKZKKPIKDNHDM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010353 central nervous system vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000020020 complex sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 description 1
- IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N darexaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(O)=C1NC(=O)C1=CC=C(N2CCN(C)CCC2)C=C1 IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003418 dasantafil Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- CARVNSROHCBVAO-BUGJESOBSA-N depelestat Chemical compound O=C([C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)NC(=O)[C@H]4N(CCC4)C(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC3=O)C(C)C)CSSC2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CARVNSROHCBVAO-BUGJESOBSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960001767 dextrothyroxine Drugs 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPUQGCOBYOXAED-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[2-[3-(dimethylcarbamoyl)-4-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl]amino]phenyl]acetyl]oxymethyl]-2-phenylpropanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)COC(=O)CC(C=C1C(=O)N(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FPUQGCOBYOXAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKMNJXYOFSTBE-UHFFFAOYSA-N disodium;iron(4+);nitroxyl anion;pentacyanide;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Fe+4].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].O=[N-] XRKMNJXYOFSTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002955 doxapram Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 1
- PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N edoxaban tosylate hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N elobixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000010048 endomyocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002711 epanolol Drugs 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUBBWDWIGBTUPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[3-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylanilino]-2-oxoacetate Chemical compound CC1=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C)=C1OC1=CC=C(O)C(C(O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 FUBBWDWIGBTUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPHHQVOADRTJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-1,2,4-oxadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(Br)=NO1 SVPHHQVOADRTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006213 etomoxir Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 1
- NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N fasudil Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002435 fasudil Drugs 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229950010034 fidexaban Drugs 0.000 description 1
- 229950004408 finerenone Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 1
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 230000002431 foraging effect Effects 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940121285 gefapixant Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001932 glossopharyngeal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000005033 granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000002628 heparin derivative Substances 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026621 hypolipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022368 idiopathic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 229950005809 implitapide Drugs 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 229950003867 indiplon Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 208000018337 inherited hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- WMDSZGFJQKSLLH-RBBKRZOGSA-N landiolol Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@H]1COC(=O)CCC(C=C1)=CC=C1OC[C@@H](O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1 WMDSZGFJQKSLLH-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 1
- 229950005241 landiolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=C[CH]C2=N1 SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960003566 lomitapide Drugs 0.000 description 1
- QKVKOFVWUHNEBX-UHFFFAOYSA-N lomitapide mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QKVKOFVWUHNEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 description 1
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 1
- 229950008446 melinamide Drugs 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 229960003134 mepindolol Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- HNLVIKMXFBRZDF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(Br)S1 HNLVIKMXFBRZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950002245 mirodenafil Drugs 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 208000005907 mitral valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000006887 mitral valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006646 mixed sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002580 nephropathic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004007 neuromodulation Effects 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E nonasodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dimethoxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-di Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)OC)[C@H](O3)C([O-])=O)OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)OS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009755 odanacatib Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 208000024449 overflow incontinence Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950006299 pelitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IENZFHBNCRQMNP-UHFFFAOYSA-N prx-08066 Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC=C1CN1CCC(NC=2C=3C=C(Cl)SC=3N=CN=2)CC1 IENZFHBNCRQMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010298 pulmonary valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000009138 pulmonary valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002804 pyramidal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 description 1
- 229950010535 razaxaban Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116157 regranex Drugs 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229960000529 riociguat Drugs 0.000 description 1
- WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N riociguat Chemical compound N1=C(N)C(N(C)C(=O)OC)=C(N)N=C1C(C1=CC=CN=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229950008900 sabeluzole Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003841 selexipag Drugs 0.000 description 1
- QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N selexipag Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC(N(CCCCOCC(=O)NS(C)(=O)=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N sivelestat Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC(O)=O BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009343 sivelestat Drugs 0.000 description 1
- 208000025869 skeletal dysplasia-intellectual disability syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N spiro[2.5]octyl Chemical group [CH]1CC11CCCCC1 LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N tandutinib Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(OC(C)C)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009893 tandutinib Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 1
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 1
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 1
- 229950004186 telatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 description 1
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- JZNWQLLPLOQGOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)C(F)C1 JZNWQLLPLOQGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLBUVZPRKXMOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxoazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(=O)CC1 PMLBUVZPRKXMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N tramazoline Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1CCCC2 QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 description 1
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005533 tritiation Methods 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000438 udenafil Drugs 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к новым замещенным гетероциклическим карбоксамидам, к способам их получения, к их применению отдельно или в комбинациях для лечения и/или профилактики заболеваний, а также к их применению для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для лечения и/или профилактики затруднений дыхания, включая затруднения дыхания во сне, такие как центральное и обструктивное апноэ сна, храп (первичный и обструктивный храп), дисфагия, нарушения периферических и сердечных сосудов, включая диабетические микроангиопатии и нарушения периферических и центральных нервной системы, включая нейродегенеративные и нейровоспалительные заболевания.
а2-Адренорецепторы (а2-АР) относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белком. Они связываются с чувствительными к коклюшному токсину ингибирующими G-белками G, и G0 и снижают активность аденилатциклазы. Они участвуют в опосредовании разнообразных физиологических эффектов в различных тканях после стимуляции эндогенными катехоламинами (адреналин, норадреналин), которые либо высвобождаются синапсами, либо достигают места действия через кровь. а2-АР играют важную физиологическую роль, главным образом, для сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы. Биохимические, физиологические и фармакологические исследования показали, что, в дополнение к различным подтипам a1 -AR, существует три подтипа a2-AR (a2A, a2B и a2C) во многих клеткахмишенях и тканях сердечно-сосудистой системы и нейронных клетках-мишенях и тканях, что делает их привлекательными белками-мишенями для терапевтических вмешательств. Однако выяснение точной физиологической задачи подтипов рецепторов на сегодняшний день остается трудным из-за отсутствия высокоселективных лигандов и/или антагонистов соответствующих a2-AR [Gyires et al., a2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009; Tan and Limbird, The a2Adrenergic Receptors: Adrenergic Receptors in the 21st Century/Receptors, 2005, 241-265].
Обструктивное апноэ сна (СОАС) представляет собой связанное со сном расстройство дыхания, характеризующееся повторяющимися эпизодами обструкции верхних дыхательных путей.
При вдохе проходимость верхних дыхательных путей обеспечивается взаимодействием двух противоположных сил. Расширяющее действие мускулатуры верхних дыхательных путей противодействует отрицательному внутрипросветному давлению, которое сужает просвет. Активное сокращение диафрагмы и других вспомогательных дыхательных мышц создает отрицательное давление в дыхательных путях, что создает движущую силу дыхания. Стабильность верхних дыхательных путей в значительной степени определяется координацией и способностью к сокращению расширяющих мышц верхних дыхательных путей.
Предполагается, что коллапс верхних дыхательных путей при СОАС происходит рано во время сна, поскольку снижается активность некоторых мышц-расширителей верхних дыхательных путей, в результате чего анатомически восприимчивые дыхательные пути больше не остаются открытыми. Однако некоторые расширяющие мышцы верхних дыхательных путей, включая подбородочно-язычную мышцу, которая является наиболее важным разгибателем верхних дыхательных путей и иннервируется подъязычным нервом, могут повышать активность во время сна в ответ на дыхательные стимулы и, возможно, противодействовать некоторым из этих изменений во время раннего сна. Было замечено, что у пациентов с СОАС есть интервалы без апноэ, в которых активность подбородочно-язычной мышцы только на 2540% выше по сравнению с фазами сна с частым обструктивным апноэ [Jordan AS, White DP, Lo YL et al., Airway dilator muscle activity and lung volume during stable breathing in obstructive sleep apnea. Sleep 2009, 32(3): 361-8]. Норадреналин является нейромодулятором активности подъязычных мотонейронов [Homer R.L. Neuromodulation of hypoglossal motoneurons during sleep. Respir Physiol Neurobiol 2008, 164 (1-2): 179-196]. Предполагается, что снижение норадренергической стимуляции приводит к индуцированному сном снижению возбудимости подъязычных мотонейронов, что приводит к снижению активности дилататорных мышц верхних дыхательных путей, в частности к снижению активности подбородочноязычного нерва.
Пациенты, страдающие обструктивным апноэ сна, имеют высокую смертность и заболеваемость в результате сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, инфаркт миокарда и инсульт [Vrints et al., Acta Clin Belg., 68, 169-78 (2013)].
а2С-адренорецепторы регулируют высвобождение норадреналина из центральных норадренергических нейронов. Они представляют собой авторецепторы, участвующие в ингибировании пресинаптической обратной связи норадреналина [Hein L. et al., Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission Nature 1999, 402(6758): 181-184].
Повышенная активность моторных нейронов подъязычного нерва за счет антагонизма к альфа2садренорецепторам может стабилизировать верхние дыхательные пути и защитить от коллапса и окклюзии. Кроме того, храп также можно подавить за счет стабилизации верхних дыхательных путей.
При первичном храпе обструкции верхних дыхательных путей нет. Однако из-за сужения верхних дыхательных путей увеличивается скорость потока вдыхаемого и выдыхаемого воздуха. Это, в сочетании с расслабленной мускулатурой, заставляет мягкие ткани ротовой полости и глотки трепетать в потоке воздуха. Эта нежная вибрация затем генерирует типичные звуки храпа.
- 1 046358
Обструктивный храп (синдром резистентности верхних дыхательных путей, тяжелый храп, синдром гипопноэ) обусловлен повторяющейся частичной обструкцией верхних дыхательных путей во время сна. Это приводит к увеличению сопротивления дыхательных путей и, следовательно, увеличению работы дыхания при значительных колебаниях внутригрудного давления. Во время вдоха отрицательное внутригрудное давление может достигать значений, сходных с теми, которые возникают в результате полной обструкции дыхательных путей при синдроме обструктивного апноэ сна. Патофизиологические последствия для сердца, кровообращения и качества сна соответствуют таковым при обструктивном апноэ сна. Как и при обструктивном апноэ сна, в патогенезе предполагается нарушение деятельности глоточно-расширяющих мышц во время вдоха во время сна. Часто обструктивный храп является предварительной стадией обструктивного апноэ сна [Hollandt et al., HNO, 48, 628-634 (2000)].
Центральное апноэ сна (CSA) возникает, когда нарушается функция мозга или контроль над дыханием. CSA характеризуется отсутствием дыхательных стимулов во время сна, что приводит к повторяющимся эпизодам недостаточности дыхания или отсутствия дыхания и нарушению газообмена. Существуют различные проявления ССА. К ним относятся периодическое дыхание на больших высотах, идиопатическая CSA (ICSA), центральное апноэ, вызванное наркотиками, гиповентиляционный синдром (OHS) и дыхание Чейна-Стокса (CSB). Точные механизмы различных типов CSA могут значительно различаться; однако одной из основных характеристик является нестабильная стимуляция дыхания во время сна [Eckert D.J. et al., Central sleep apnea: Pathophysiology and treatment. Chest 2007, 131(2): 595-607].
Дисфагия представляет собой затруднение глотания, которое может иметь различные причины. Сложная регуляция глотания происходит в различных структурах головного мозга. Это двусторонняя связь между корой головного мозга, кортико-бульбарным трактом, стволом мозга и периферической глотательной мускулатурой. В регуляции и выполнении акта глотания участвуют пять черепных нервов (тройничный нерв (V), лицевой нерв (VII), языкоглоточный нерв (IX), блуждающий нерв (X) и подъязычный нерв (XII)) и более 25 мышечных пар [Arens С, Position paper of the German Society of Oto-RhinoLaryngology, Head and Neck Surgery and the German Society of Phoniatrics and Pediatric Audiology - current state of clinical and endoscopic diagnostics, evaluation, and therapy of swallowing disorders in children and adults. Laryngorhinootologie, 2015 Mar; 94 Suppl 1:306-54].
Дисфагия может иметь самые разные причины, например, структурные нарушения полости рта и/или гортани, психогенные причины и неврологические расстройства (нейрогенная дисфагия), такие как, среди прочего, болезнь Паркинсона, миотоническая дистрофия, боковой амиотрофический склероз, церебральный инфаркт, черепно-мозговая травма, поражения ствола головного мозга, миозиты и нервномышечные нарушения [Karkos PD, Current evaluation of the dysphagic patient. Hippokratia. 2009 Jul; 13(3):141-6].
Норадренергические нейроны и а2-АР играют роль в координации глотания и дыхания [Yamanishi Т., Alpha2-adrenoceptors coordinate swallowing and respiration. J Dent Res 2010, 89(3): 258-2639].
a2-AR также играет важную роль в сердечно-сосудистых изменениях. Например, регуляция сократительной способности сердца регулируется, во-первых, центральной модуляцией симпатических эфферентных нервов. Кроме того, симпатическая эфферентная система также регулирует прямое воздействие на гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки сосудов. Таким образом, симпатическая система участвует в регуляции выброса сердца, а также в контроле локальной перфузии различных сосудистых русел. Это также контролируется через a2-AR, участвующие в регуляции периферического сопротивления. Таким образом, кровеносные сосуды иннервируются симпатическими нервными волокнами, которые проходят в адвентиции и чьи окончания снабжены варикозитами для высвобождения норадреналина. Высвобожденный норадреналин модулирует через a2-AR в эндотелиальных клетках и клетках гладкой мускулатуры соответствующий локальный сосудистый тонус.
В дополнение к влиянию на симпатические эфферентные нервы функция периферической сердечно-сосудистой системы также регулируется пре- и постсинаптическими а2-АР. Гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки экспрессируют разные подтипы a2-AR. Активация рецепторов a2A, a2B и а2С на гладкомышечных клетках приводит к сокращению с результирующей вазоконстрикцией [Kanagy, Clinical Science 109: 431-437, (2005)]. Однако распределение соответствующих подтипов рецепторов различается в разных сосудистых ложах, между видами и между сосудами разных размеров. Таким образом, a2AAR, по-видимому, экспрессируется практически исключительно в крупных артериях, тогда как a2B-AR в большей степени влияет на тонус сосудов в мелких артериях и венах. ARa2B, по-видимому, играет роль в индуцированной солью гипертензии [Gyires et al., a2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, (2009)]. Роль ARa2C в гемодинамике еще полностью не изучена; однако, рецепторы ARa2C, по-видимому, опосредуют венозную вазоконстрикцию. Они также участвуют в индуцированном холодом усилении адренорецептор-индуцированной вазоконстрикции [Chotani et al., Silent a2C adrenergic receptors enable cold-induced vasoconstriction in cutaneous arteries. Am J Physiol 278:H1075-H1083, 2000; Gyires et al., a2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, (2009)]. Холод и другие факторы (например, тканевые белки, эстроген) регулируют функциональное связывание ARa2C с внутриклеточными
- 2 046358 сигнальными путями [Chotani et al., Distinct cAMP signaling pathways differentially regulate a2C adrenenoxceptor expression: role in serum induction in human arteriolar smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H69-H76, (2005)].
В патофизиологических условиях может активироваться адренергическая система, что может привести, например, к артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, повышенной активации тромбоцитов, эндотелиальной дисфункции, атеросклерозу, стенокардии, инфаркту миокарда, тромбозам, нарушениям периферического кровообращения, инсульту и половой дисфункции. Так, например, патофизиология синдрома Рейно и склеродермии в значительной степени неясна, но связана с измененной адренергической активностью. Таким образом, пациенты, страдающие спастическим синдромом Рейно, обнаруживают, например, значительно повышенную экспрессию рецептора ARa2 на своих тромбоцитах. Это может быть связано с вазоспастическими приступами, наблюдаемыми у этих больных [Keenan and Porter, a2-Adrenergic receptors in platelets from patients with Raynaud's syndrome, Surgery, V94(2), (1983)].
В силу ожидаемой высокой эффективности и низкого уровня побочных эффектов возможное лечение таких нарушений, направленное на модуляцию активированной адренергической системы организма, является перспективным подходом. В частности, у диабетиков, у которых часто повышен уровень катехоламинов, большую роль играют нарушения периферического кровообращения (микроангиопатии), такие как диабетическая ретинопатия, нефропатия или другие выраженные нарушения заживления ран (диабетические язвы стопы). При периферическом облитерирующем заболевании сахарный диабет является одним из важнейших сопутствующих заболеваний, а также играет решающую роль в прогрессировании заболевания (микро- и макроангиопатии). Более высокая экспрессия адренорецепторов а2С, рецепторов, связанных с повышенным уровнем катехоламинов, может быть вовлечена в эти патофизиологические процессы у диабетиков.
В 2011 г. во всем мире насчитывалось 350 миллионов диабетиков (»6,6% населения), и ожидается, что к 2028 г. это число удвоится. Диабетические язвы стоп являются наиболее частой причиной госпитализаций диабетиков. Риск развития у диабетика диабетической язвы стопы в течение жизни составляет 15-25%, 15% всех диабетических язв стопы приводят к ампутации. Во всем мире 40-70% всех нетравматических ампутаций приходится на диабетиков. Факторами риска диабетических язв стопы являются травмы, плохой метаболический контроль, сенсорная, моторная и вегетативная полиневропатия, неподходящая обувь, инфекции и заболевания периферических артерий. Лечение диабетических язв стопы требует междисциплинарных команд и использует многофакторный подход: снижение веса, реваскуляризация (в случае окклюзионной болезни периферических артерий, PAOD), улучшение метаболического контроля, иссечение раны, повязки, далтепарин, регранекс (PDGF) и ампутация. Стоимость лечения одной диабетической язвы стопы (без ампутации) составляет 7000-10 000 долларов США. 33% всех диабетических язв стопы не заживают в течение 2 лет, при этом отмечается высокая частота рецидивов (34% в течение первого года, 61% в течение 3 лет).
Соединения согласно настоящему изобретению подходят для профилактики и лечения заболеваний, вызванных активацией или активированным а2С-адренорецептором, и заболеваний, вторичных по отношению к повреждению, связанному с а2С-адренергическим рецептором.
Заболевания, которые могут быть упомянуты в этом контексте, включают, в частности, затрудненное дыхание, затрудненное дыхание во сне, такое как центральное и обструктивное апноэ сна, смешанное апноэ сна, дыхание Чейна-Стокса, храп (первичный и обструктивный храп), нарушение центральной дыхательной функции, внезапное младенческая смертность, послеоперационная гипоксия и апноэ, мышечные нарушения дыхания, нарушения дыхания после длительной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации в высокогорье, дисфагия, острые и хронические заболевания легких с гипоксией и гиперкапнией, нарушения периферического кровообращения (микроангиопатии), такие как диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и нарушения заживления ран (диабетические язвы стопы), заболевания периферической и центральной нервной системы, в частности деменция, депрессия, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью или без нее (ADHS), синдром Туретта, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, блефароспазм или другие фокальные дистонии, психозы, вызванные лекарственными препаратами, височная эпилепсия с психозом, паническое расстройство, расстройства, вызванные изменениями половых гормонов, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона.
Соответственно, целью настоящего изобретения является создание новых веществ, которые действуют как сильнодействующие и селективные антагонисты а2С-адренорецепторов и как таковые подходят для лечения и/или профилактики затруднений дыхания, вызванных сном затруднений дыхания, таких как обструктивное и центральное апноэ сна, храп, дисфагия, нарушений периферической и центральной нервной системы и нарушений периферического кровообращения (микроангиопатии), таких как диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и нарушения заживления ран (диабетические язвы стопы).
- 3 046358
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
в которой X представляет собой S, N или О;
Y представляет собой N, S или О, где если X представляет собой S, тогда Y представляет собой N;
где если X представляет собой О, тогда Y представляет собой N;
Z представляет собой CR4, О или NR4, где если X представляет собой N и Y представляет собой N, тогда Z представляет собой О;
где если X представляет собой S, тогда Z представляет собой CR4 или NR4,
R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, фенил, где 5-6-членный гетероарил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С4)-алкила, (С1-С4)-алкокси, галогена;
где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном, где (С1-С4)-алкокси может быть до тризамещенным галогеном, где фенил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С4)-алкила, (С3-С5)-циклоалкила, (С1-С4)-алкокси, циано, гидрокси, галогена;
где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном,
R2 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил;
где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном, или вместе с атомом углерода, к которому R2 присоединен, образует (С3-С4)-циклоалкильное кольцо,
R3 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном,
R4 в CR4 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С3-С4)-циклоалкил, фенил, галоген;
где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном, и фенил может быть замещен галогеном, в NR4 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С3-С4)-циклоалкил, фенил;
где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном, и фенил может быть замещен галогеном,
R5 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкокси, галоген,
R6 представляет собой группу формулы а), b), с), d), e), f) или g)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу, где R7 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С3-С4)-циклоалкил, (С1-С4)-алкокси, (С3-С4)циклоалкокси, фенил, где (С1-С4)-алкил может быть замещен (С3-С4)-циклоалкилом, (С1-С4)-алкокси, (С3-С4)циклоалкокси и до тризамещенным галогеном, где (С1-С4)-алкокси может быть замещен (С3-С4)-циклоалкилом и до тризамещенным галогеном, где (С3-С4)-циклоалкил может быть замещен монофторметилом, дифторметилом или трифторметилом и до дизамещенным галогеном, где (С1-С4)-алкокси может быть замещен (С3-С4)-циклоалкилом и до тризамещенным галогеном, где (С3-С4)-циклоалкил может быть моно- или дизамещенным галогеном, где (С3-С4)-циклоалкокси может быть до дизамещенным галогеном, где R8 представляет собой водород или фтор, где R9 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкокси, галоген;
где (С1-С4)-алкил может быть замещен (С1-С4)-алкокси, n представляет собой 0 или 1, m представляет собой 0, 1 или 2, р представляет собой 0, 1 или 2 и q представляет собой 0, 1 или 2, и их солям, сольватам и сольватам солей.
- 4 046358
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
в которой X представляет собой S, N, О;
Y представляет собой N, S, О, где если X представляет собой S, тогда Y представляет собой N;
Z представляет собой С, О, N, где если X представляет собой N, и Y представляет собой N, тогда Z представляет собой О;
R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, фенил, где 5-6-членный гетероарил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С4)-алкила, (С1-С4)-алкокси, галогена;
где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном, где (С1-С4)-алкокси может быть до тризамещенным галогеном, где фенил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С4)-алкила, (С3-С5)-циклоалкила, (С1-С4)-алкокси, циано, гидрокси, галогена;
где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном,
R2 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил;
где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном, или вместе с атомом углерода, к которому R2 присоединен, образует (С3-С4)-циклоалкильное кольцо,
R3 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном,
R4 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С3-С4)-циклоалкил, фенил, галоген;
где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном, и фенил может быть замещен галогеном,
R5 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкокси, галоген,
R6 представляет собой группу формулы а), b), с), d), e), f) или g)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу, где R7 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С3-С4)-циклоалкил, (С1-С4)-алкокси, (С3-С4)циклоалкокси, фенил, где (С1-С4)-алкил может быть замещен (С3-С4)-циклоалкилом, (С1-С4)-алкокси, (С3-С4)циклоалкокси и до тризамещенным галогеном, где (С1-С4)-алкокси может быть замещен (С3-С4)-циклоалкилом и до тризамещенным галогеном, где (С3-С4)-циклоалкил может быть замещен монофторметилом, дифторметилом или трифторметилом и до дизамещенным галогеном, где (С1-С4)-алкокси может быть замещен (С3-С4)-циклоалкилом и до тризамещенным галогеном, где (С3-С4)-циклоалкил может быть моно- или дизамещенным галогеном, где (С3-С4)-циклоалкокси может быть до дизамещенным галогеном, где R8 представляет собой водород или фтор, где R9 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкокси, галоген;
где (С1-С4)-алкил может быть замещен (С1-С4)-алкокси, n представляет собой 0 или 1, m представляет собой 0, 1 или 2, р представляет собой 0, 1 или 2 и q представляет собой 0, 1 или 2, и их солям, сольватам и сольватам солей.
Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, соединения, которые охватываются формулой (I) и имеют формулы, указанные ниже, а также их соли, сольваты и сольваты соли и соединения, охватываемые формулой (I) и цитируемые ниже в качестве рабочих примеров, и их соли, сольваты и сольваты солей, если соединения, охватываемые формулой (I) и упомянутые ниже, еще не представляют собой соли, сольваты и сольваты солей
Соединения согласно настоящему изобретению также представляют собой N-оксиды и S -оксиды
- 5 046358 соединений формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей.
Предпочтительными солями в контексте настоящего изобретения являются физиологически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению. Также включены соли, которые сами по себе не подходят для фармацевтических применений, но могут быть использованы, например, для выделения, очистки или хранения соединений согласно настоящему изобретению.
Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединений согласно настоящему изобретению может быть, например, кислотно-аддитивной солью соединения согласно настоящему настоящему изобретению, несущего достаточно основной атом азота в цепи или в кольце, такая как кислотно-аддитивная соль с неорганической кислотой или минеральной кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, бисерная кислота, фосфорная кислота или азотная кислота, например, или с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, ацетоуксусная кислота, пировиноградная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, ундекановая кислота, лауриновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, камфорная кислота, коричная кислота, циклопентанпропионовая кислота, диглюконовая кислота, 3гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, памовая кислота, пектиновая кислота, 3фенилпропионовая кислота, пивалиновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, итаконовая кислота, трифторметансульфоновая кислота, додецилсерная кислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота, метансульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, нафталиндисульфокислота, камфорсульфокислота, лимонная кислота, винная кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, D-глюконовая кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, глюкогептановая кислота, глицерофосфорная кислота, аспарагиновая кислота, сульфосалициловая кислота или тиоциановая кислота, например.
Кроме того, другой подходящей фармацевтически приемлемой солью достаточно кислого соединения согласно настоящему изобретению является соль щелочного металла, например, соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например, соль кальция, магния или стронция, или соль алюминия или соль цинка или соль аммония, полученная из аммиака или органического первичного, вторичного или третичного амина, имеющего от 1 до 20 атомов углерода, такого как этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, диэтиламиноэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, 1,2-этилендиамин, N-метилпиперидин, N-метилглюкамин, N,Nдиметилглюкамин, N-этилглюкамин, 1,6-гександиамин, глюкозамин, саркозин, серинол, 2-амино-1,3пропандиол, 3-амино-1,2-пропандиол, 4-амино-1,2,3-бутантриол или соль с ионом четвертичного аммония, имеющая от 1 до 20 углеродных атомов, как например, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетра(н-пропил)аммоний, тетра(н-бутил)аммоний, №бензил-ЫЩЩ-триметиламмоний, холин или бензалконий.
Специалистам в данной области техники также будет понятно, что кислотно-аддитивные соли заявляемых соединений можно получать реакцией соединений с соответствующей неорганической или органической кислотой любым из ряда известных способов. Альтернативно, соли щелочных и щелочноземельных металлов кислотных соединений согласно настоящему изобретению получают реакцией соединений согласно настоящему изобретению с соответствующим основанием с помощью множества известных способов.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных солей или в виде любой смеси указанных солей в любом соотношении.
В настоящем документе, в частности в экспериментальной части, для синтеза промежуточных соединений и примеров по настоящему изобретению, когда соединение упоминается в виде формы соли с соответствующим основанием или кислотой, точный стехиометрический состав указанной формы соли, полученный соответствующим способом получения и/или очистки, в большинстве случаев неизвестен. Если не указано иное, суффиксы к химическим названиям или структурным формулам, относящиеся к солям, такие как гидрохлорид, трифторацетат, натриевая соль или xHCl, xCF3COOH, х Na+, например, означают форму соли, причем стехиометрия этой соли не указана. Это относится аналогично к случаям, когда промежуточные продукты синтеза или их примеры соединений или солей были получены в виде сольватов, например гидратов, с помощью описанных способов получения и/или очистки.
Сольваты в контексте настоящего изобретения описываются как такие формы соединений согласно настоящему изобретению, которые образуют комплекс в твердом или жидком состоянии путем координации с молекулами растворителя. Гидраты представляют собой особую форму сольватов, в которых координация осуществляется с водой. Сольваты, предпочтительные в контексте настоящего изобретения, представляют собой гидраты.
Соединения согласно настоящему изобретению могут, в зависимости от их структуры, существовать в различных стереоизомерных формах, т.е. в форме конфигурационных изомеров или же, при необходимости, в виде конформационных изомеров (энантиомеров и/или диастереомеров, включая таковые в
- 6 046358 случае атропоизомеров). Таким образом, настоящее изобретение охватывает энантиомеры и диастереомеры и их соответствующие смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров можно выделить стереоизомерно гомогенные компоненты известным способом. Предпочтение отдается использованию для этой цели хроматографических методов, особенно ВЭЖХ хроматографии на ахиральных или хиральных фазах разделения. В случае карбоновых кислот в качестве промежуточных или конечных продуктов разделение также возможно разделение с помощью диастереомерных солей с использованием хиральных аминовых оснований.
В контексте настоящего изобретения термин энантиомерно чистый понимается в том смысле, что рассматриваемое соединение в отношении абсолютной конфигурации хиральных центров присутствует в энантиомерном избытке более 95%, предпочтительно более 98%. Энантиомерный избыток, ее, рассчитывается в данном случае путем оценки хроматограммы анализа ВЭЖХ на хиральной фазе с использованием следующей формулы:
|_| Энантиомер 1 (Процент площади) - Энантиомер 2 (Процент площади) I _ 1 пп0/ ес I , ч I х 1ии/о.
I Энантиомер 1 (Процент площади) + Энантиомер 2 (Процент площади) I
Если соединения согласно настоящему изобретению могут встречаться в таутомерных формах, настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы s.
Настоящее изобретение также охватывает все подходящие изотопные варианты соединений согласно настоящему изобретению. Под изотопным вариантом соединения согласно настоящему изобретению в настоящем документе понимается соединение, в котором по меньшей мере один атом в составе соединения согласно изобретению заменен на другой атом с тем же атомным номером, но с атомной массой, отличной от исходной атомной массы, которая обычно или преимущественно встречается в природе (неестественная доля). Под выражением неестественная доля понимают долю такого изотопа выше его собственной частоты. Собственные частоты изотопов, которые следует использовать в этой связи, можно найти в Isotopic Compositions of the Elements 1997, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединение согласно изобретению, являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13С, 14С, 15N, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I и 131I. Конкретные изотопные варианты соединения согласно изобретению, особенно те, в которые включены один или несколько радиоактивных изотопов, могут быть полезными, например, для изучения механизма действия или распределения активного ингредиента в организме; из-за сравнительно легкой подготовки и обнаружения для этой цели подходят особенно соединения, меченные изотопами Н или С. Кроме того, включение изотопов, например дейтерия, может привести к особым терапевтическим преимуществам вследствие большей метаболической стабильности соединения, например, к увеличению периода полувыведения в организме или снижению необходимой активной дозы; такие модификации соединений согласно изобретению, следовательно, могут также представлять собой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.
Что касается лечения и/или профилактики указанных в настоящем документе нарушений, изотопный вариант(ы) соединений общей формулы (I) предпочтительно содержат дейтерий (дейтерийсодержащие соединения общей формулы (I)). Изотопные варианты соединений общей формулы (I), в которые включены один или несколько радиоактивных изотопов, таких как 3Н или 14С, полезны, например, в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Эти изотопы особенно предпочтительны из-за их легкого включения и обнаружения. Возможно включение испускающих позитроны изотопов, таких как 18F или 11С, в соединение общей формулы (I). Эти изотопные варианты соединений общей формулы (I) подходят для использования в применения визуализации in vivo. Содержащие дейтерий и 13С-содержащие соединения общей формулы (I) можно использовать в рамках доклинических или клинических исследований в масс-спектрометрическом анализе (Н. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131). Изотопные варианты соединений согласно изобретению могут быть получены широко используемыми способами, известными специалистам в данной области техники, например, способами, описанными ниже, и процедурами, описанными в рабочих примерах, с использованием соответствующих изотопных модификаций соответствующих реагентов и/или исходных соединений.
Изотопные варианты соединений общей формулы (I), как правило, могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, как описано в схемах и/или примерах, описанных в настоящем документе, путем замены реагента изотопным вариантом реагента, предпочтительно дейтерийсодержащим реагентом. В соответствии с желаемыми центрами дейтерирования в некоторых случаях можно включать дейтерий из D2O либо непосредственно в соединения, либо в реагенты, которые можно использовать для синтеза таких соединений (Esaki et al., Tetrahedron, 2006, 62, 10954; Esaki et al., Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052). Также был описан метод фотохимического дейтерирования и тритиирования (Y. Y. Loh et al., Science 10.1126/science.aap9674 (2017). Другим полезным реагентом для включения дейтерия в молекулы является газообразный дейтерий. Быстрым способом включения дейтерия является каталитический дейтерирование олефиновых связей (Н. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131; J. R. Morandi et al., J. Org. Chem., 1969, 34 (6), 1889) и ацетиленовых связей (N. H. Khan, J. Am. Chem. Soc, 1952, 74 (12), 3018; S. Chandrasekhar et al., Tetrahedron, 2011, 52, 3865). Для прямого обмена водорода на
- 7 046358 дейтерий в углеводородах, содержащих функциональные группы, также возможно использовать металлические катализаторы (т.е. Pd, Pt и Rh) в присутствии газообразного дейтерия (JG Atkinson et al., патент США 3966781).Различные дейтерированные реагенты и устройства для синтеза коммерчески доступны от таких компаний, как например, C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; и CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA. Дополнительную информацию, относящуюся к известному уровню техники в отношении обмена дейтерия-водорода, можно найти, например, в Hanzlik et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 3992-3997; R. P. Hanzlik et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 160, 844; P. J. Reider et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 3326-3334; M. Jarman et al., Carcinogenesis, 1993, 16(4), 683-688; J. Atzrodt et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744; K. Matoishi et al., 2000, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1519-1520; K. Kassahun et al., WO 2012/112363.
Термин дейтерийсодержащее соединение общей формулы (I) определяется как соединение общей формулы (I), в котором один или несколько атомов водорода заменены одним или несколькими атомами дейтерия и в котором частота дейтерия в каждом дейтерированном положении в соединении общей формулы (I) выше собственной частоты дейтерия, которая составляет около 0,015%. Более конкретно, в дейтерийсодержащем соединении общей формулы (I) частота присутствия дейтерия в каждом дейтерированном положении в соединении общей формулы (I) более 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80%, предпочтительно более 90%, 95%, 96% или 97%, еще более предпочтительно более 98% или 99%, в этом положении или этих положениях. Будет очевидно, что частота дейтерия в каждом дейтерированном положении не зависит от частоты дейтерия в других дейтерированных положениях.
Селективное включение одного или нескольких атомов дейтерия в соединение общей формулы (I) может изменить физико-химические свойства (например, кислотность [A. Streitwieser et al., J. Am. Chem. Soc, 1963, 55, 2759; С L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 4490], основность [С. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc, 2003, 125, 15008; С. L. Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry, 44, 144; C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 9641], липофильность [В. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) и/или метаболический профиль молекулы, и вызывать изменения отношения исходного соединения к метаболитам или количества образовавшихся метаболитов. Такие изменения могут привести к определенным терапевтическим преимуществам и, следовательно, предпочтительнее при определенных обстоятельствах. Сообщалось о снижении скорости метаболизма и метаболических переключений, когда соотношение метаболитов изменяется (D. J. Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79; A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Эти изменения воздействия исходного соединения и метаболитов могут иметь важные последствия в отношении фармакодинамики, переносимости и эффективности дейтерийсодержащего соединения общей формулы (I). В некоторых случаях замещение дейтерием уменьшает или устраняет образование нежелательного или токсического метаболита и усиливает образование желаемого метаболита (например, Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Uetrecht et al., Chemical Research in Toxicology, 2008, 21, 9, 1862; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). В других случаях основным эффектом дейтерирования является снижение скорости системного клиренса. В результате биологический период полураспада соединения увеличивается. Потенциальные клинические преимущества будут включать в себя способность поддерживать одинаковое системное воздействие со сниженными пиковыми уровнями и повышенными минимальными уровнями. Это может привести к уменьшению побочных эффектов и повышению эффективности в зависимости от фармакокинетических/фармакодинамических отношений конкретного соединения. Indiplon (A. J. Morales et al., Abstract 285, The 15th North American Meeting of the International Society of Xenobiotics, San Diego, CA, October 12-16, 2008), ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208), и Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/112363) являются примерами этого эффекта дейтерия. Сообщалось и о других случаях, когда снижение скорости метаболизма приводило к увеличению экспозиции лекарственного средства без изменения скорости системного клиренса (например. Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Дейтерированные лекарственные средства, демонстрирующие этот эффект, могут иметь меньшие требования к дозировке (например, меньшее количество доз или меньшая доза для достижения желаемого эффекта) и/или могут давать меньшую нагрузку метаболитов.
Соединение общей формулы (I) может иметь несколько потенциальных мест атаки для метаболизма. Для оптимизации вышеописанных воздействий на физико-химические свойства и метаболический профиль могут быть выбраны дейтерийсодержащие соединения общей формулы (I), имеющие определенную схему одного или нескольких обменов дейтерий-водород. В частности, атом(ы) дейтерия дейтерийсодержащего соединения(й) общей формулы (I) присоединен/присоединены к атому углерода и/или находится/расположены в тех положениях соединения общей формулы (I), которые являются местами атаки метаболизирующих ферментов, таких как, например, цитохром Р450.
Настоящее изобретение дополнительно также охватывает пролекарства соединений согласно настоящему изобретению. Термин пролекарства относится в настоящем документе к соединениям, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, но превращаются, находясь в организме, например, метаболическим или гидролитическим путем, в соединения согласно настоящему изобретению.
- 8 046358
В контексте настоящего изобретения, если не указано иное, заместители определяются следующим образом:
Алкил в контексте изобретения представляет собой алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий конкретное указанное число атомов углерода. Примеры включают метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 1-метилпропил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 1-этилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4метилпентил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,4-диметилпентил, 4,4-диметилпентил и 1,4,4-триметилпентил.
Алкокси в контексте изобретения представляет собой алкоксирадикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси.
Циклоалкокси в контексте изобретения представляет собой циклический алкоксирадикал, содержащий от 3 до 4 атомов углерода. Примеры включают циклопропокси или циклобутокси.
Циклоалкил или карбоцикл в контексте изобретения представляет собой моно-, поли- или спироциклический, предпочтительно моно- или бициклический, насыщенный карбоцикл, имеющий в общей сложности от 3 до 8 атомов в кольце. Моноциклический насыщенный карбоцикл называют синонимом циклоалкила. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, спиро[2.3]гексил, спиро[2.4]гептил, спиро[2.5]октил, бицикло[1.1.1]пентил, бицикло [2.2.1]гептил, бицикло[4.1.0]гептил, бицикло[2.2.2]октил, трицикло[3.3.1.13,7]децил. Предпочтителен моноциклический циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил или циклопентил.
5- или 6-членный гетероарил в контексте изобретения представляет собой моноциклический ароматический гетероцикл (гетероароматический), который имеет всего 5 или 6 атомов в кольце, содержит до трех одинаковых или разных гетероатомов в кольце из ряда N, О и/или S и присоединен через кольцевой атом углерода или необязательно через кольцевой атом азота. Примеры включают фурил, пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил.
В целом, если не указано иное, гетероарильные группы включают все возможные изомерные формы, например, таутомеры и позиционные изомеры по отношению к точке присоединения к остальной части молекулы. Таким образом, термин пиридил включает, в качестве неограничивающих примеров, 2пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил, или термин тиенил включает 2-тиенил и 3-тиенил.
Галоген в контексте изобретения включает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтение отдается хлору или фтору.
Когда радикалы в соединениях согласно настоящему изобретению замещены, радикалы могут быть моно- или полизамещенными, если не указано иное. В контексте настоящего изобретения все радикалы, встречающиеся более одного раза, определяются независимо друг от друга. Когда радикалы в соединениях согласно изобретению замещены, радикалы могут быть моно- или полизамещенными, если не указано иное. Предпочтительно замещение одним заместителем или двумя одинаковыми или разными заместителями.
В контексте настоящего изобретения термин лечение или лечение включает ингибирование, замедление, сдерживание, облегчение, ослабление, ограничение, уменьшение, подавление, отталкивание или излечение заболевания, состояния, расстройства, травмы или проблема со здоровьем или развитие, течение или прогрессирование таких состояний и/или симптомов таких состояний. Термин терапия понимается в настоящем документе как синоним термина лечение.
Термины профилактика, профилактика и исключение используются как синонимы в контексте настоящего изобретения и относятся к предотвращению или уменьшению риска заражения, переживания, страдания или наличия заболевания, состояния, нарушения, травмы или проблемы со здоровьем, или развития или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний.
Лечение или предупреждение заболевания, состояния, нарушения, травмы или проблемы со здоровьем может быть частичным или полным.
Предпочтение в контексте настоящего изобретения отдается соединениям формулы (I), в которых
X представляет собой S или N;
Y представляет собой N, S или О, где если X представляет собой S, тогда Y представляет собой N;
Z представляет собой CR4. N или О, где если X представляет собой N и Y представляет собой N, тогда Z представляет собой О;
где если X представляет собой S, тогда Z представляет собой N или CR4;
Ri представляет собой пиридинил, пиразолил, тиазолил, тиенил, фенил, где пиридинил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси, где пиразолил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, фтора, хлора, трифторметила,
- 9 046358 где тиазолил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтора, хлора, где тиенил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтора, хлора, где фенил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, (С3-С4)-циклоалкила, метокси, циано, гидрокси, фтора, хлора, трифторметила;
R2 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил, или вместе с атомом углерода, к которому R2 присоединен, образует циклопропильное кольцо,
R3 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил;
R4 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил, (С3-С4)-циклоалкил, трифторметил, бром, хлор, фенил;
где фенил может быть замещен галогеном,
R5 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил, метокси, фтор;
R6 представляет собой группу формулы а), b), с) или е)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу, где R7 или R'7 независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С4)-алкил, (С3-С4)циклоалкил, (С1-С2)-алкокси, (С3-С4)-циклоалкокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, фенил, где (С1-С4)-алкил может быть замещен метокси, н-бутокси, циклопропилом, циклобутокси и до дизамещенным фтором, где метокси может быть замещен циклопропилом, циклобутилом, трифторметилом, где циклопропил может быть замещен монофторметилом, дифторметилом, трифторметилом, где циклобутил может быть до дизамещенным фтором, где н-бутокси может быть до дизамещенным фтором, где (С1-С2)-алкокси может быть замещен циклопропилом, циклобутилом, циклобутокси, трифторметил и где циклопропил и циклобутил может быть до дизамещенным фтором, где (С3-С4)-циклоалкокси может быть до дизамещенным фтором, где R8 или R'8 независимо друг от друга представляют собой водород или фтор, где R9 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С1-С2)-алкокси, метоксиэтил, фтор, хлор;
n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 1 или 2, q представляет собой 0 или 2, и их солям, сольватам и сольватам солей.
Предпочтение в контексте настоящего изобретения отдается соединениям формулы (I), в которых
X представляет собой S, N;
Y представляет собой N, S, О, где если X представляет собой S, тогда Y представляет собой N;
Z представляет собой С, О, где если X представляет собой N, и Y представляет собой N, тогда Z представляет собой О;
R1 представляет собой пиридинил, пиразолил, тиазолил, тиенил, фенил, где пиридинил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси, где пиразолил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, фтора, хлора, трифторметила, где тиазолил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтора, хлора, где тиенил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтора, хлора, где фенил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, (С3-С4)-циклоалкила, метокси, циано, гидрокси, фтора, хлора, трифторметила;
R2 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил, или вместе с атомом углерода, к которому R2 присоединен, образует циклопропильное кольцо,
R3 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил;
R4 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил, (С3-С4)-циклоалкил, трифторметил, бром, хлор, фенил;
где фенил может быть замещен галогеном,
R5 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил, метокси, фтор;
- 10 046358
R6 представляет собой группу формулы а), b), с) или е)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу, где R7 или R'7 независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С4)-алкил, (С3-С4)циклоалкил, (С1-С2)-алкокси, (С3-С4)-циклоалкокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, фенил, где (С1-С4)-алкил может быть замещен метокси, н-бутокси, циклопропилом, циклобутокси и до дизамещенным фтором, где метокси может быть замещен циклопропилом, циклобутилом, трифторметилом, где циклопропил может быть замещен монофторметилом, дифторметилом, трифторметилом, где циклобутил может быть до дизамещенным фтором, где н-бутокси может быть до дизамещенным фтором, где (С1-С2)-алкокси может быть замещен циклопропилом, циклобутилом, циклобутокси, трифторметилом и где циклопропил и циклобутил может быть до дизамещенным фтором, где (С3-С4)-циклоалкокси может быть до дизамещенным фтором, где R8 или R'8 независимо друг от друга представляют собой водород или фтор, где R9 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С1-С2)-алкокси, метоксиэтил, фтор, хлор;
n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 1 или 2, q представляет собой 0 или 2, и их солям, сольватам и сольватам солей.
Предпочтение в контексте настоящего изобретения отдается соединениям формулы (I), в которых
X, Y и Z выбраны таким образом, что ароматическое 5-членное кольцо имеет структурную формулу (h), (i), (j), (к) или (r)
где * обозначает присоединение к карбонильной группе, и ** обозначает присоединение к атому азота соседнего пиперидинового кольца, и
R1 представляет собой пиридинил, пиразолил, тиазолил, тиенил, фенил, где пиридинил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси, где пиразолил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, фтора, хлора, трифторметила, где тиазолил может быть замещен хлором, где тиенил может быть замещен фтором, где фенил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, (С3-С4)-циклоалкил, метокси, циано, гидрокси, фтора, хлора, трифторметила;
R2 представляет собой водород, метил, или вместе с атомом углерода, к которому R2 присоединен, образует циклопропильное кольцо,
R3 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил;
R4 представляет собой водород, метил, этил, циклопропил, трифторметил, бром, хлор, фенил;
где фенил может быть замещен хлором,
R5 представляет собой водород, фтор;
R6 представляет собой группу формулы a), b'), b), с'), с) или е)
С') с) е)
- 11 046358 где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу, где R7 или R'7 независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С4)-алкил, (С3-С4)циклоалкил, (С1-С2)-алкокси, (С3-С4)-циклоалкокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, фенил, где (С1-С4)-алкил может быть замещен метокси, н-бутокси, циклопропилом, циклобутокси и до дизамещенным фтором, где метокси может быть замещен циклопропилом, циклобутилом, трифторметилом, где циклопропил может быть замещен монофторметилом, дифторметилом, трифторметилом, где циклобутил может быть до дизамещенным фтором, где н-бутокси может быть до дизамещенным фтором, где (С1-С2)-алкокси может быть замещен циклопропилом, циклобутилом, циклобутокси, трифторметилом и где циклопропил и циклобутил может быть до дизамещенным фтором, где (С3-С4)-циклоалкокси может быть до дизамещенным фтором, где R9 представляет собой водород, метил, трет-бутил, метокси, метоксиметил, фтор, хлор;
n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 1 или 2, и их солям, сольватам и сольватам солей. Предпочтение в контексте настоящего изобретения отдается соединениям формулы (I), в которых X, Y и Z представляют собой группу формулы (h), (i), (j), (k) или (r)
где * обозначает присоединение к карбонильной группе, и ** обозначает присоединение к атому азота соседнего пиперидинового кольца, и
R1 представляет собой пиридинил, пиразолил, тиазолил, тиенил, фенил, где пиридинил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси, где пиразолил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, фтора, хлора, трифторметила, где тиазолил может быть замещен хлором, где тиенил может быть замещен фтором, где фенил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, (С3-С4)-циклоалкила, метокси, циано, гидрокси, фтора, хлора, трифторметила;
R2 представляет собой водород, метил, или вместе с атомом углерода, к которому R2 присоединен, образует циклопропильное кольцо,
R3 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил;
R4 представляет собой водород, метил, этил, циклопропил, трифторметил, бром, хлор, фенил;
где фенил может быть замещен хлором,
R5 представляет собой водород, фтор;
R6 представляет собой группу формулы a), b'), b), с'), с) или е)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу, где R7 или R'7 независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С4)-алкил, (С3-С4)циклоалкил, (С1-С2)-алкокси, (С3-С4)-циклоалкокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, фенил, где (С1-С4)-алкил может быть замещен метокси, н-бутокси, циклопропилом, циклобутокси и до дизамещенным фтором, где метокси может быть замещен циклопропилом, циклобутилом, трифторметилом,
- 12 046358 где циклопропил может быть замещен монофторметилом, дифторметилом, трифторметилом, где циклобутил может быть до дизамещенным фтором, где н-бутокси может быть до дизамещенным фтором, где (С1-С2)-алкокси может быть замещен циклопропилом, циклобутилом, циклобутокси, трифтор метилом и где циклопропил и циклобутил может быть до дизамещенным фтором, где (С3-С4)-циклоалкокси может быть до дизамещенным фтором, где R9 представляет собой водород, метил, трет-бутил, метокси, метоксиметил, фтор, хлор;
n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 1 или 2, и их солям, сольватам и сольватам солей.
Предпочтение в контексте настоящего изобретения отдается соединениям формулы (I), в которых
X, Y и Z выбраны таким образом, что ароматическое 5-членное кольцо имеет структурную формулу (h')> (О, (D или (k) sr (h') (i') O') ’
R1 представляет собой пиридинил, 2-этилпиридинил, 4,6-диметилпиридинил, 3,5дифторпиридинил, 3-фторпиридинил, 4-трифторметилпиридинил, 6-трифторметилпиридинил, 5-хлор-3фторпиридинил, 3-хлор-5-фторпиридинил, 3-метилпиридинил, 4-метилпиридинил, 6-метилпиридинил, 3хлорпиридинил, 5-хлорпиридинил, 6-трифторметоксипиридинил, фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-гидроксифенил, 2,5-дифторфенил, 5-хлор-2-гидроксифенил, 5фтор-2-метоксифенил, 5-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 3-циано-4фторфенил, 2-циклопропилфенил, 4-хлор-1-метил-1Н-пиразолил, 5-хлор-1,3-тиазолил, 5-фтор-2-тиенил;
R2 представляет собой водород или метил;
R3 представляет собой водород, метил;
R4 представляет собой водород, этил, трифторметил;
R5 представляет собой водород, фтор;
R6 представляет собой группу формулы а), с') или с)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу, где R7 и R'7 независимо друг от друга представляют собой водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, 2-фторэтил, циклопропил, циклобутил, циклопропилметил, метокси, этокси, метоксиметил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, 3,3-дифторциклобутилметокси, циклобутилметокси, циклопропилметокси, циклопропилметоксиметил, циклобутилоксиметил, 3фторбутилоксиметил, 3,3-дифторциклобутилметоксиметил, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2трифторэтоксиметил, 2,2-дифторциклопропилметокси, циклобутилокси, 3,3-дифторциклобутилокси, фторметилциклопропилметокси, дифторметилциклопропилметокси, трифторметилциклопропилметокси, фтор;
n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 1, и их солям, сольватам и сольватам солей.
Предпочтение в контексте настоящего изобретения отдается соединениям формулы (I), в которых
X, Y и Z представляет собой 1,3-тиазолил, 1,3-оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил;
R1 представляет собой пиридинил, 2-этилпиридинил, 4,6-диметилпиридинил, 3,5дифторпиридинил, 3-фторпиридинил, 4-трифторметилпиридинил, 6-трифторметилпиридинил, 5-хлор-3фторпиридинил, 3-хлор-5-фторпиридинил, 3-метилпиридинил, 4-метилпиридинил, 6-метилпиридинил, 3хлорпиридинил, 5-хлорпиридинил, 6-трифторметоксипиридинил, фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-гидроксифенил, 2,5-дифторфенил, 5-хлор-2-гидроксифенил, 5фтор-2-метоксифенил, 5-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 3-циано-4фторфенил, 2-циклопропилфенил, 4-хлор-1-метил-1Н-пиразолил, 5-хлор-1,3-тиазолил, 5-фтор-2-тиенил;
R2 представляет собой водород или метил;
- 13 046358
R3 представляет собой водород, метил;
R4 представляет собой водород или метил, этил, трифторметил;
R5 представляет собой водород, фтор;
R6 представляет собой группу формулы а), с') или с)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу, где R7 и R'7 независимо друг от друга представляют собой водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, 2-фторэтил, циклопропил, циклобутил, циклопропилметил, метокси, этокси, метоксиметил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, 3,3-дифторциклобутилметокси, циклобутилметокси, циклопропилметокси, циклопропилметоксиметил, циклобутилоксиметил, 3фторбутилоксиметил, 3,3-дифторциклобутилметоксиметил, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2трифторэтоксиметил, 2,2-дифторциклопропилметокси, циклобутилокси, 3,3-дифторциклобутилокси, фторметилциклопропилметокси, дифторметилциклопропилметокси, трифторметилциклопропилметокси, фтор;
n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 1, и их солям, сольватам и сольватам солей.
Предпочтение в контексте настоящего изобретения отдается соединениям формулы (I), в которых
X, Y и Z выбраны таким образом, что ароматическое 5-членное кольцо имеет структурную формулу (h') * **
V-N (h')
R1 представляет собой пиридинил, 2-этилпиридинил, 4,6-диметилпиридинил, 3,5дифторпиридинил, 3-фторпиридинил, 4-трифторметилпиридинил, 6-трифторметилпиридинил, 5-хлор-3фторпиридинил, 3-хлор-5-фторпиридинил, 3-метилпиридинил, 4-метилпиридинил, 6-метилпиридинил, 3хлорпиридинил, 5-хлорпиридинил, 6-трифторметоксипиридинил, фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-гидроксифенил, 2,5-дифторфенил, 5-хлор-2-гидроксифенил, 5фтор-2-метоксифенил, 5-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 3-циано-4фторфенил, 2-циклопропилфенил, 4-хлор-1-метил-Ш-пиразолил, 5-хлор-1,3-тиазолил, 5-фтор-2-тиенил;
R2 представляет собой водород или метил;
R3 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород, фтор;
R6 представляет собой группу формулы а), с') или с)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу, где R7 и R'7 независимо друг от друга представляют собой водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, 2-фторэтил, циклопропил, циклобутил, циклопропилметил, метокси, этокси, метоксиметил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, 3,3-дифторциклобутилметокси, циклобутилметокси, циклопропилметокси, циклопропилметоксиметил, циклобутилоксиметил, 3фторбутилоксиметил, 3,3-дифторциклобутилметоксиметил, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2трифторэтоксиметил, 2,2-дифторциклопропилметокси, циклобутилокси, 3,3-дифторциклобутилокси, фторметилциклопропилметокси, дифторметилциклопропилметокси, трифторметилциклопропилметокси, фтор;
n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 1, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
X, Y и Z выбраны таким образом, что ароматическое 5-членное кольцо имеет структурную формулу (h), (i), (j), (k) или (r)
- 14 046358
где * обозначает присоединение к карбонильной группе, и ** обозначает присоединение к атому азота соседнего пиперидинового кольца и
R4 представляет собой водород, метил, этил, циклопропил, трифторметил, бром, хлор, фенил;
где фенил может быть замещен хлором, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
X, Y и Z представляют собой группу формулы (h) или (i)
где * обозначает присоединение к карбонильной группе, и ** обозначает присоединение к атому азота соседнего пиперидинового кольца и
R4 представляет собой водород, метил, этил, циклопропил, трифторметил, бром, хлор, фенил;
где фенил может быть замещен хлором, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
X, Y и Z выбраны таким образом, что ароматическое 5-членное кольцо имеет структурную формулу (h) или (i)
где * обозначает присоединение к карбонильной группе, и ** обозначает присоединение к атому азота соседнего пиперидинового кольца и
R4 представляет собой водород, метил, этил, циклопропил, трифторметил, бром, хлор, фенил;
где фенил может быть замещен хлор, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В очень предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
X, Y и Z представляет собой группу формулы (h)
где * обозначает присоединение к карбонильной группе, и ** обозначает присоединение к атому азота соседнего пиперидинового кольца, и
R4 представляет собой водород, метил, этил, трифторметил, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В очень предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
X, Y и Z выбраны таким образом, что ароматическое 5-членное кольцо имеет структурную формулу (h)
где * обозначает присоединение к карбонильной группе, и ** обозначает присоединение к атому азота соседнего пиперидинового кольца, и
R4 представляет собой водород, метил, этил, трифторметил, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В очень предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
X, Y и Z выбраны таким образом, что ароматическое 5-членное кольцо имеет структурную формулу (h)
- 15 046358
(h) где * обозначает присоединение к карбонильной группе, и ** обозначает присоединение к атому азота соседнего пиперидинового кольца, и
R4 представляет собой водород, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R1 представляет собой пиридинил, пиразолил, тиазолил, тиенил, фенил;
где пиридинил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси, где пиразолил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы метила, хлора, где тиазолил может быть замещен хлором, где тиенил может быть замещен фтором, где фенил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, (С3-С4)-циклоалкила, метокси, циано, гидрокси, фтора, хлора, трифторметила;
и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R1 представляет собой пиридинил, фенил, где пиридинил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы метила, этила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси, где фенил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы метила, циклопропила, метокси, циано, гидрокси, фтора, хлора, трифторметила;
и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R1 представляет собой группу формулы (f)
F
(0 где # обозначает присоединение к соседней группе -[CHR2]nNR3CO-, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R2 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил;
где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном, или вместе с атомом углерода, к которому R2 присоединен, образует (С3-С4)-циклоалкильное кольцо, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R2 представляет собой водород, метил или вместе с атомом углерода, к которому R2 присоединен, образует циклопропильное кольцо;
и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R2 представляет собой водород;
и их солям, сольватам и сольватам солей.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R3 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R3 представляет собой водород, метил;
- 16 046358 и их соли, сольваты и сольваты солей.
и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R3 представляет собой водород;
и их солям, сольватам и сольватам солей.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R4 представляет собой водород, метил, этил, циклопропил, трифторметил, бром, хлор, фенил;
где фенил может быть замещен хлором, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R4 представляет собой водород, метил, этил, трифторметил, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R4 представляет собой водород, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R5 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкокси, галоген, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R5 представляет собой водород, фтор, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R5 представляет собой водород, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R6 представляет собой группу формулы a), b'), b) или с'), с) или е)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу и
R7 представляет собой водород или метил,
R'7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, 2-фторэтил, циклопропил, циклобутил, циклопропилметил, метокси, этокси, метоксиметил, монофтор метил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, 3,3-дифторциклобутилметокси, циклобутилметокси, циклопропилметокси, циклопропилметоксиметил, циклобутилоксиметил, 3-фторбутилоксиметил, 3,3дифторциклобутилметоксиметил, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трифторэтоксиметил, 2,2дифторциклопропилметокси, циклобутилокси, 3,3-дифторциклобутилокси, фторметилциклопропилметокси, дифторметилциклопропилметокси, трифторметилциклопропилметокси, фтор,
R9 представляет собой водород, метил, трет-бутил, метокси, метоксиметил, фтор, хлор;
и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R6 представляет собой группу формулы а), с') или с)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу, и R7 представляет собой водород,
- 17 046358
R'7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, 2-фторэтил, циклопропил, циклобутил, циклопропилметил, метокси, этокси, метоксиметил, монофтор метил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, 3,3-дифторциклобутилметокси, циклобутилметокси, циклопропилметокси, циклопропилметоксиметил, циклобутилоксиметил, 3-фторбутилоксиметил, 3,3дифторциклобутилметоксиметил, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трифторэтоксиметил, 2,2дифторциклопропилметокси, циклобутилокси, 3,3-дифторциклобутилокси, фторметилциклопропилметокси, дифторметилциклопропилметокси, трифторметилциклопропилметокси, фтор, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых
R6 представляет собой группу формулы а)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу, и
R7 представляет собой водород,
R'7 представляет собой метил, этил, изопропил, пропил, этокси, метоксиметил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, 3,3-дифторциклобутилметокси, 2,2,2-трифторэтоксиметил, циклопропилметил, 1-фторметилциклопропилметоксиметил, 1-дифторметилциклопропилметоксиметил, 1трифторметилциклопропилметоксиметил, циклобутилметокси, циклопропилметокси, циклобутилоксиметил, циклопропилметоксиметил, 3,3-дифторциклобутилметоксиметил, 3-фторбутилоксиметил, 2,2дифторциклопропилметокси, циклобутилокси, 3,3-дифторциклобутилокси, 2-фторэтил, циклопропил, циклобутил, 2-метоксиэтил, трет-бутил, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых n представляет собой 0 или 1, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых n представляет собой 1, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых m представляет собой 1 или 2, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых m представляет собой 1, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых р представляет собой 0, 1 или 2, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых р представляет собой 1.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых q представляет собой 0 или 2, и их солям, сольватам и сольватам солей.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которых q представляет собой 2, и их солям, сольватам и сольватам солей.
Отдельные определения радикалов, указанные в соответствующих комбинациях или предпочтительных комбинациях радикалов, независимо от соответствующих комбинаций указанных радикалов также при необходимости заменяются определениями радикалов других комбинаций.
Особое предпочтение отдается комбинациям двух или более вышеупомянутых предпочтительных диапазонов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) или их солей, их сольватов или сольватов их солей, где
[А] соединения формулы (II)
в которой X, Y, Z, R1, R2, R3 и R4 и n имеют значения, указанные выше, Hal представляет собой уходящую группу, предпочтительно хлор, бром, йод или метилсульфонил, вводят в реакцию в присутствии основания с соединениями формулы (III)
- 18 046358 в которой R5 и R6 и m имеют значения, указанные выше, с получением соединений формулы (I-A)
или
[В] соединения формулы (IV)
в которой X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 и R5 и n и m имеют значения, указанные выше, вводят в реакцию с соединениями формулы (V) н—fl 6 (V), в которой R6 имеет значение, указанное выше, в присутствии восстанавливающего агента и необязательно кислоты, предпочтительно боргидридов щелочных металлов и уксусной кислоты, с получением соединений формулы (I-B)
или
[С] соединения формулы (VI)
в которой X, Y, Z, R4, R5 и R6 и n и m имеют значения, указанные выше, вводят в реакцию с соединениями формулы (VII)
в которой R1, R2 и R3 и n имеют значения, указанные выше, в присутствии конденсирующего или активирующего агента, предпочтительно соединения фосфора, с получением соединений формулы (I-C)
и соединения формул (I-A), (I-B), (I-C), полученные таким образом, необязательно разделяют на энантиомеры и/или диастереомеры и/или необязательно превращают с подходящими (i) растворителями и/или (ii) кислотами в их сольваты, соли и/или сольваты солей.
Реакция соединения (II) с соединением (III) на стадии способа [А] с получением соединения (IA) представляет собой замещение группы Hal в соединении (II) атомом азота пиперидинового кольца соединения (III), где реакцию, в зависимости от реакционной способности в каждом конкретном случае, можно проводить, например, при нагревании в растворителе или диспергаторе щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, основание третичного амина, такое как триэтиламин, Н^диизопропилэтиламин, N-метилморфолин (NMM), N-метилпиперидин (NMP), пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,10-о-фенантролин или 4-Ы^-диметиламинопиридин (DMAP). Используемым основанием предпочтительно является карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия. Добавление катализатора алкилирования, например, бромида лития, йодида натрия, йо
- 19 046358 дида калия, бромида тетра-н-бутиламмония, йодида меди(1) или хлорида бензилтриэтиламмония, может быть выгодным.
Основание предпочтительно используют в эквимолярном количестве или в избытке, обычно в 1-5 раз, предпочтительно в 5 раз, по отношению к молярному количеству.
Кроме того, реакция может также протекать с палладиевым катализом с использованием Pd2(dba)3, карбоната цезия в качестве вспомогательного основания и следующих лигандов: 1,1'-[1,1'-бинафталин]2,2'-диилбис [1,1 -дифенилфосфин] или 1,1'-(9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис [1,1 -дифенилфосфин] (см. WO 2008052934 или WO 2015017305).
Подходящими инертными растворителями для стадии процесса [А] являются, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис(2-метоксиэтил) эфир, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан, гептан, циклогексан или фракции минерального масла, или диполярные апротонные растворители, такие как ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, У^диметилформамид (DMF), N.N-диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (DMSO), N.N'-диметилпропиленмочевина (DMPU) или N-метилпирролидинон (NMP). Также можно использовать смеси таких растворителей. Предпочтение отдается использованию ацетонитрила или диметилформамида.
Реакцию (II) + (III) ^ (IA) обычно проводят в диапазоне температур от 0°С до +150°С, предпочтительно от +20°С до +100°С.
Реакция соединения (IV) с (V) с получением соединения (IB) на стадии способа [В] представляет собой восстановительное аминирование. Подходящие восстанавливающие агенты для восстановительного аминирования боргидриды щелочных металлов, обычные для таких целей, такие как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия; предпочтение отдается использованию триацетоксиборгидрида натрия. Добавление кислоты, такой как, в частности, уксусная кислота, и/или дегидратирующего агента, например, молекулярного сита, или триметилортоформиата, или триэтилортоформиата, может быть выгодным в этих реакциях.
Подходящими растворителями для этих реакций являются, в частности, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, простые эфиры, такие как диизопропиловый эфир, метил-третбутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, полярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил или Ы,М-диметилформамид (DMF) или смеси таких растворителей; предпочтение отдается использованию тетрагидрофурана. Реакции обычно осуществляются в диапазоне температур от 0°С до +50°С.
Защитная группа PG, используемая в соединении (XI) или (XI'), может представлять собой стандартную аминозащитную группу, например, трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Z) или (9Н-флуорен-9-илметокси)карбонил (Fmoc); предпочтение отдается использованию третбутоксикарбонила (Boc). Удаление защитной группы на стадии процесса осуществляют известными способами. Так, трет-бутоксикарбонильная группа обычно отщепляется обработкой сильной кислотой, такой как хлористый водород, бромистый водород или трифторуксусная кислота, в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, дихлорметан или уксусная кислота. В случае бензилоксикарбонила в качестве защитной группы его предпочтительно удаляют гидрогенолизом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как палладий на активированном угле. (9Н-флуорен-9илметокси)карбонильную группу обычно отщепляют с помощью основания вторичного амина, такого как диэтиламин или пиперидин [см., например, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; PJ. Kocienski, Protecting Groups, 3rd edition, Thieme, 2005].
Стадия способа [В] (VI) + (VII) ^(IC) [образование амида] осуществляется известными способами с помощью конденсирующего или активирующего агента. Подходящими такими агентами являются, например, карбодиимиды, такие как У^-диэтил-, У^-дипропил-, У^-диизопропил-, N,N'дициклогексилкарбодиимид (DCC) или №(3-гидрохлорид диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида (EDC), производные фосгена, такие как КН'-карбонилдиимидазол (CDI) или изобутилхлорформиат, соединения 1,2-оксазолия, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий 3-сульфат или 2-трет-бутил-5метилизоксазолия перхлорат, ациламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2дигидрохинолин, α-хлоренамины, такие как 1-хлор-Ы,У2-триметилпроп-1-ен-1-амин, производные 1,3,5триазина, такие как хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния, соединения фосфора, такие как n-пропанфосфоновый ангидрид (РРА, Т3Р®), диэтилцианофосфонат, дифенилфосфорилазид (DPPA), бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид, бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат или бензотриазол-1илокситрис(пирролидино)гексафторфосфат фосфония (РуВОР) или соединения урония, такие как О(бензотриазол-1-ил)-Ы,у№,№-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), О-(1Н-1-хлорбензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TCTU), О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,у№Х'тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,у№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU) или 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TPTU), необязательно в комбинации с дополнительные вспомогательные вещества, такие как 1
- 20 046358 гидроксибензотриазол (HOBt) или N-гидроксисукцинимид (HOSu), и подходящими основаниями являются карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия или карбонат калия, или основания третичного амина, такие как триэтиламин, N-метилморфолин (NMM), N-метилпиперидин (NMP), DIPEA, пиридин или 4-Ы^-диметиламинопиридин (DMAP). Конденсирующий агент или активирующий агент, используемый предпочтительно, представляет собой О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№тетраметилурония гексафторфосфат (HATU) в сочетании с Н^диизопропилэтиламином в качестве основания.
Подходящими инертными растворителями для этих амидообразующих реакций являются, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис(2-метоксиэтил)эфир, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан или циклогексан, галогенуглеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или полярные апротонные растворители, такие как ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, ацетонитрил, бутиронитрил, пиридин, диметилсульфоксид (DMSO), Н^диметилформамид (DMF), N,N'диметилпропиленмочевину (DMPU) или N-метилпирролидинон (NMP); также можно использовать смеси таких растворителей. Предпочтительно используют дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, Н^диметилформамид или смеси этих растворителей. Реакции обычно проводят в диапазоне температур от -20°С до +60°С, предпочтительно от 0°С до +40°С.
Со своей стороны, соединения формулы (II) могут быть получены способами, известными из литературы [образование амида], путем взаимодействия амина (VII) с
в которой R1, R2 и R3 и n имеют значения, указанные выше, под действием конденсирующего или активирующего агента с соединением формулы (X)
в которой X, Y, Z, R4 и Hal имеют значения, указанные выше, с получением соединения формулы (II)
Соединения формулы (III) могут быть получены способами, известными из литературы [восстановительное аминирование], путем взаимодействия амина (V) н—rr 6 (V), в которой R6 имеет значение, указанное выше, с защищенным производным пиперидина формулы (XI)
в которой R5 и m имеют значения, указанные выше и
PG представляет собой подходящую аминозащитную группу, предпочтительно третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или (9Н-флуорен-9-илметокси)карбонил, с получением соединений формулы (III')
в которой PG и R5 и R6 и m имеют значения, указанные выше, с последующим удалением защитной группы PG с получением соединений формулы (III)
- 21 046358
Соединения формулы (IV) могут быть получены известным из литературы способом [алкилирование] путем взаимодействия соединений формулы (II)
в которой X, Y, Z, Rb R2, R3 и R4 и Hal и n имеют значения, указанные выше, в присутствии основания с соединениями формулы (XII)
в которой R5 и m имеют значения, указанные выше, с последующим расщеплением в кислых условиях с получением соединения (IV)
Со своей стороны, соединения формулы (VI) могут быть получены известным из литературы способом [алкилирование] путем взаимодействия соединений формулы (XIII)
в которой X, Y, Z, R4 и Hal имеют значения, указанные выше, и T1 представляет собой -О-(С1-С4)-алкил, в присутствии основания с соединениями формулы (III)
в которой R5, R6 и m имеют значения, указанные выше, и гидролиз в условиях, известных из литературы, с получением соединений формулы (VI)
Гидролиз сложноэфирной группы T1 проводят обычными методами, обрабатывая сложные эфиры в инертных растворителях кислотами или основаниями, причем в последнем варианте первоначально образовавшиеся соли превращают в свободные карбоновые кислоты путем обработки кислотой. В случае трет-бутиловых эфиров гидролиз эфира предпочтительно проводят кислотами.
Подходящими инертными растворителями для этих реакций являются вода или органические растворители, обычные для расщепления сложных эфиров. Они предпочтительно включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, или другие растворители, такие как дихлорметан, ацетон, метилэтилкетон, ^^диметилформамид или диметилсульфоксид. В равной степени можно использовать смеси этих растворителей. В случае гидролиза основного эфира предпочтение отдается использованию смесей воды с диоксаном, тетрагидрофураном, метанолом, этанолом и/или диметилформамидом. В случае реакции с трифторуксусной кислотой предпочтительно используют дихлорметан, а в случае реакции с хлористым водородом предпочтительно используют тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан или воду.
Подходящими основаниями являются обычные неорганические основания. В частности, они вклю
- 22 046358 чают гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария, или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат кальция. Предпочтение отдается гидроксиду лития, гидроксиду натрия или гидроксиду калия.
Подходящими кислотами для гидролиза сложных эфиров обычно являются серная кислота, хлористый водород, соляная кислота, бромистый водород/бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, толуолсульфокислота, метансульфокислота или трифторметансульфокислота или их смеси, необязательно с добавлением воды. Предпочтение отдается хлороводороду или трифторуксусной кислоте в случае трет-бутиловых эфиров и соляной кислоте в случае метиловых.
Гидролиз сложного эфира обычно проводят в диапазоне температур от -20°С до +120°С, предпочтительно от 0°С до +80°С.
Получение соединений согласно настоящему изобретению может быть проиллюстрировано в качестве примера следующей схемой реакции.
Схема 1
Ка.ССс.'Н/Д 120'С
F р R'7 сУгяЛхдиоУ (-AJ ) разделение энантиомеров ( посредстве ВЭЖХ
F О 8¾ Fо 3ДД Ό О * =Дд я ιΗΖΗΖ) (Wfl
Схема 2 дУУ- - ay.дгУдО
W (MJ
W
УгЛдо-о
Разделение энантиомеров посредством ВЭЖХ дУУнх^ · д5г«·ддсдо <«) («.)
- 23 046358
Схема 3
(PC') |W·)
Соединения согласно настоящему изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами и могут применяться для профилактики и лечения заболеваний у человека и животных.
Соединения согласно настоящему изобретению являются сильнодействующими и селективными антагонистами а2С-адренорецептора и поэтому подходят для лечения и/или профилактики нарушений и патологических процессов, в частности вызванных активацией или активированным а2Садренорецептором, и заболеваний, вторичных по отношению к повреждению, связанному с α2адренергическим рецептором.
Соединения согласно настоящему изобретению применяют в способе лечения и/или профилактики затрудненного дыхания, дисфагии, нарушений периферических и сердечных сосудов и заболеваний периферической и центральной нервной системы.
Соединения согласно настоящему изобретению также применяют в способе лечения и/или профилактики затруднений дыхания, включая затруднения дыхания во сне, такие как центральное и обструктивное апноэ сна, храп (первичный и обструктивный храп), дисфагия, периферические и сердечные сосудистые нарушения, в том числе диабетические микроангиопатии, и нарушения периферической и центральной нервной системы, включая нейродегенеративные и нейровоспалительные нарушения.
В контексте настоящего изобретения они включают, в частности, нарушения, такие как затрудненное дыхание и затрудненное дыхание, вызванное сном, такие как, среди прочего, обструктивное апноэ сна (у взрослых и детей), первичный храп, обструктивный храп (синдром резистентности верхних дыхательных путей, тяжелый храп, синдром гипопноэ), центральное апноэ сна, дыхание Чейна-Стокса, первичное апноэ сна в младенчестве, очевидное угрожающее жизни событие, центральное апноэ сна в результате применения медикаментов или других веществ, ожирение, синдром гиповентиляции, нарушение активности дыхательного центра, внезапная смерть младенцев, синдром первичной альвеолярной гиповентиляции, послеоперационная гипоксия и апноэ, мышечные нарушения дыхания, нарушения дыхания после длительной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации в условиях высокогорья, острые и хронические заболевания легких с гипоксией и гиперкапнией, связанная со сном необструктивная альвеолярная гиповентиляция и врожденный синдром центральной альвеолярной гиповентиляции и дисфагия.
Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно применяют в способе лечения и/или профилактики затруднений дыхания, включая затруднения дыхания во сне, такие как, среди прочего, обструктивное апноэ сна (у взрослых и детей), первичный храп, обструктивный храп (синдром резистентности верхних дыхательных путей, тяжелый храп, синдром гипопноэ), центральное апноэ сна, дыхание Чейна-Стокса, первичное апноэ сна в младенчестве, очевидное угрожающее жизни событие, центральное апноэ сна в результате применения медикаментов или других веществ, синдром ожирения, гиповентиляция, нарушение активности дыхательного центра, внезапная смерть младенцев, синдром первичной альвеолярной гиповентиляции, послеоперационная гипоксия и апноэ, мышечные нарушения дыхания, нарушения дыхания после длительной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации в условиях высокогорья, острые и хронические заболевания легких с гипоксией и гиперкапнией, связанная со сном необструктивная альвеолярная гиповентиляция и врожденный синдром центральной альвеолярной гиповентиляции и дисфагия.
В контексте настоящего изобретения заболевания периферических и сердечных сосудов включают диабетические микроангиопатии, диабетические язвы на конечностях, в частности, для стимуляции заживления ран диабетических язв стопы, диабетическую сердечную недостаточность, диабетические коронарные микрососудистые заболевания сердца, тромбоэмболические нарушения и ишемию, периферические нарушения кровообращения, феномен Рейно, системную склеродермию, CREST-синдром, нару
- 24 046358 шения микроциркуляции и перемежающуюся хромоту.
Также предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению применяют в способе лечения и/или профилактики заболеваний периферических и сердечных сосудов, включая диабетические микроангиопатии, диабетические язвы на конечностях, в частности, для стимуляции заживления ран диабетических язв стопы, диабетическую сердечную недостаточность, диабетические коронарные микрососудистые заболевания сердца, тромбоэмболические нарушения и ишемию, периферические нарушения кровообращения, феномен Рейно, системную склеродермию, CREST-синдром, нарушения микроциркуляции и перемежающуюся хромоту.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в способе лечения и/или профилактики нарушений периферической и центральной нервной системы, таких как слабоумие, депрессия, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью или без нее (ADHS), синдром Туретта, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, блефароспазм или другие фокальные дистонии, медикаментозный психоз, височная эпилепсия с психозом, паническое расстройство, расстройства, вызванные изменениями половых гормонов, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, болезнь Пика, болезнь Вильсона, прогрессирующий надъядерный парез, кортико-базальная дегенерация, таупатия, лобновисочная деменция и паркинсонизм, связанный с хромосомой 17, мультисистемная атрофия, спиноцеребеллярные атаксии, спинобульбарная мышечная атрофия типа Кеннеди, атаксия Фридрейха, дентаторубро-паллидолуизова атрофия, боковой амиотрофический склероз, первичный латеральный склероз, спинальная мышечная атрофия, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и варианты болезни Крейтцфельдта-Якоба, инфантильная нейроаксональная дистрофия, нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге, лобно-височная долевая дегенерация с убиквитиновой протеасомной системой и семейная энцефалопатия с включениями нейросерпинов.
Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно применяют в способе лечения и/или профилактики нарушений периферической и центральной нервной системы, включая деменцию, депрессию, шизофрению, синдром дефицита внимания с гиперактивностью или без нее (ADHS), синдром Туретта, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, блефароспазм или другие фокальные дистонии, медикаментозный психоз, височную эпилепсию с психозом, паническое расстройство, расстройства, вызванные изменениями половых гормонов, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона.
Соединения согласно настоящему изобретению также применяют в способе лечения и/или профилактики заболеваний периферической и центральной нервной системы, таких как деменция, депрессия, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью или без нее (ADHS), синдром Туретта, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, блефароспазм или другие фокальные дистонии, медикаментозный психоз, височная эпилепсия с психозом, паническое расстройство, расстройства, вызванные изменениями половых гормонов, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, болезнь Пика, болезнь Вильсона, прогрессирующий надъядерный парез, кортико-базальная дегенерация, таупатия, лобно-височная деменция и паркинсонизм, связанный с хромосомой 17, мультисистемная атрофия, спиноцеребеллярные атаксии, спинобульбарная мышечная атрофия типа Кеннеди, атаксия Фридрейха, дентаторубрально-паллидолуизова атрофия, боковой амиотрофический склероз, первичный боковой склероз, спинальная мышечная атрофия, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и варианты болезни Крейтцфельдта-Якоба, инфантильная нейроаксональная дистрофия, нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге, лобно-височная долевая дегенерация с убиквитиновой протеасомной системой и семейная энцефалопатия с включениями нейросерпинов.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению также подходят для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как, например, аритмии, предсердные и желудочковые аритмии и нарушения проводимости, такие как, например, атриовентрикулярные блокады I-III степени, наджелудочковая тахиаритмия, предсердная мерцательная аритмия, трепетание предсердий, фибрилляция желудочков, трепетание желудочков, желудочковая тахиаритмия, пируэтная тахикардия, предсердная и желудочковая экстрасистолы, AV-узловые экстрасистолы, синдром слабости синусового узла, обмороки, AV-узловая риентри-тахикардия, высокое кровяное давление (гипертония), сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, стабильная и нестабильная стенокардия, почечная гипертензия, заболевания периферических и кардиальных сосудов, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, острый коронарный синдром (ACS), аутоиммунные заболевания сердца (перикардит, эндокардит, вальволит, аортит, кардиомиопатии), боксерская кардиомиопатия, аневризмы, шок, такой как кардиогенный шок, септический шок и анафилактический шок, кроме того, для лечения и/или профилактики тромбоэмболических нарушений и ишемий, таких как ишемия миокарда, инфаркт миокарда, инсульт, гипертрофия сердца, транзиторные и ишемические приступы, преэклампсия, воспалительные сердечно-сосудистые заболевания, спазмы коронарных артерий и периферических артерий, образование отеков, такие как, например, отек легких, отек головного мозга, отек почек или отек, вызванный сердечной недостаточностью, нарушения периферического кровообращения, реперфузионные повреждения, артериальные и венозные
- 25 046358 тромбозы, микроальбуминурия, недостаточность миокарда, дисфункция эндотелия, микро- и макрососудистые повреждения (васкулиты), а также для предотвращения рестенозов, например, после терапии тромболизиса, чрескожной транслюминальной ангиопластики (РТА), чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА), трансплантации сердца, операций шунтирования, легочная артериальная гипертензия (РАН) и другие формы легочной гипертензии (РН).
В контексте настоящего изобретения термин сердечная недостаточность охватывает как острую, так и хроническую формы сердечной недостаточности, а также специфические или родственные им типы заболеваний, такие как острая декомпенсированная сердечная недостаточность, правожелудочковая недостаточность, левожелудочковая недостаточность, глобальная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилатативная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, идиопатическая кардиомиопатия, врожденные пороки сердца, пороки клапанов сердца, сердечная недостаточность, связанная с пороками клапанов сердца, стеноз митрального клапана, недостаточность митрального клапана, стеноз аортального клапана, недостаточность аортального клапана, стеноз трикуспидального клапана, недостаточность трикуспидального клапана, стеноз клапана легочной артерии, недостаточность клапана легочной артерии, комбинированные пороки клапанов сердца, воспаление миокарда (миокардит), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, диабетическая сердечная недостаточность, алкогольная кардиомиопатия, сердечные нарушения накопления и диастолическая и систолическая сердечная недостаточность.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения и/или профилактики астматических заболеваний различной степени тяжести с прерывистыми или постоянными характеристиками (рефракционная астма, бронхиальная астма, аллергическая астма, внутренняя астма, внешняя астма, медикаментозная или пылевая астма), различных форм бронхита (хронический бронхит, инфекционный бронхит, эозинофильный бронхит), бронхоэктатической болезни, пневмонии, фермерского легкого и родственных заболеваний, кашля и простуды (хронический воспалительный кашель, ятрогенный кашель), воспаления слизистой оболочки носа (в том числе медикаментозного ринит, вазомоторный ринит и сезонный аллергический ринит, например сенная лихорадка) и полипов.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения и/или профилактики почечных заболеваний, в частности почечной недостаточности и повреждения почек. В контексте настоящего изобретения термины почечная недостаточность и повреждение почек охватывают как их острые, так и хронические проявления, а также лежащие в основе или связанные с ними почечные расстройства, такие как почечная гипоперфузия, интрадиализная гипотензия, обструктивная уропатия, гломерулопатии, гломерулонефрит, острый гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоинтерстициальные заболевания, нефропатические заболевания, такие как первичные и врожденные заболевания почек, нефрит, иммунологические заболевания почек, такие как отторжение почечного трансплантата и нарушения почек, вызванные иммунокомплексами, нефропатия, вызванная токсическими веществами, нефропатия, вызванная контрастными веществами, диабетическая и недиабетическая нефропатия, пиелонефрит, почечные кисты, нефросклероз, гипертонический нефросклероз и нефротический синдром, которые могут быть диагностически охарактеризованы, например, аномально сниженным выделением креатинина и/или воды, аномально повышенными концентрациями мочевины, азота, калия и/или креатинина в крови, измененная активность почечных ферментов, например глутамилсинтетазы, измененная осмолярность мочи или объем мочи, повышенная микроальбуминурия, макроальбуминурия, поражение клубочков и артериол, дилатация канальцев, гиперфосфатемия и/или потребность в диализе. Настоящее изобретение также охватывает применение соединений согласно настоящему изобретению для лечения и/или предотвращения последствий почечной недостаточности, например, гипертензии, отека легких, сердечной недостаточности, уремии, анемии, нарушений электролитного баланса (например, гиперкалиемии, гипонатриемии) и нарушений в костном и углеводном обмене.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения и/или профилактики заболеваний мочеполовой системы, например, синдрома доброкачественной простаты (BPS), доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН), доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРЕ), обструкции выходного отверстия мочевого пузыря (BOO), синдрома нижних мочевыводящих путей (LUTS), нейрогенного гиперактивного мочевого пузыря (ОАВ), недержания мочи, например, смешанного недержания мочи, ургентного недержания мочи, стрессового недержания мочи или недержания мочи из-за переполнения (MUI, UUI, SUI, OUI), тазовой боли, а также эректильной дисфункции и женской сексуальной дисфункции.
Соединения согласно настоящему изобретению также подходят для лечения и/или профилактики воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний, таких как, например, ревматоидные заболевания, воспалительные заболевания глаз, сепсис (ССВО), хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), острый респираторный дистресс-синдром. (ARDS), острое повреждение легких (ALI), дефицит альфа-1-антитрипсина (AATD), эмфизема легких (например, эмфизема легких, вызванная сигаретным дымом), кистозный фиброз (CF), полиорганная недостаточность (MODS, MOF), воспалительные заболевания почек, хронические воспаления кишечника (ВЗК, болезнь Крона, язвенный колит), панкреатит, перитонит, цистит, уретрит, простатит, эпидимитит, оофорит, сальпингит, вульвовагинит, а также
- 26 046358 для лечения и/или профилактики фиброзных поражений внутренних органов, таких как, например, легкие, сердце, почки, костный мозг и особенно печень, а также дерматологические фиброзы и фиброзные заболевания глаз. В контексте настоящего изобретения термин фиброзные нарушения включает, в частности, нарушения, такие как фиброз печени, цирроз печени, легочный фиброз, эндомиокардиальный фиброз, нефропатия, гломерулонефрит, интерстициальный почечный фиброз, фиброзное поражение, возникающее в результате диабета, фиброзное поражение костного мозга, перитонеальный фиброз и подобные фиброзные расстройства, склеродермия, морфея, келоиды, гипертрофические рубцы, невусы, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витроретинопатия и заболевания соединительной ткани (например, саркоидоз). Соединения согласно настоящему изобретению можно также использовать для стимуляции заживления ран, для борьбы с послеоперационным рубцеванием, например, после операций по поводу глаукомы, и в косметических целях для стареющей или ороговевшей кожи.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения и/или профилактики неопластических заболеваний, таких как, например, рак кожи, рак молочной железы, рак легких, рак толстой кишки и рак предстательной железы.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения и/или профилактики атеросклероза, нарушений липидного обмена и дислипидемий (гиполипопротеинемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, комбинированных гиперлипидемий, гиперхолестеринемии, абеталипопротеинемии, ситостеролемии), ксантоматоза, болезни Танжера, ожирения, нарушения обмена веществ (метаболический синдром, гипергликемия, инсулинозависимый диабет, инсулиннезависимый диабет, диабет беременных, гиперинсулинемия, резистентность к инсулину, непереносимость глюкозы и последствия диабета, такие как ретинопатия, нефропатия и нейропатия), анемий, таких как гемолитическая анемия гемоглобинопатии, такие как серповидно-клеточная анемия и талассемия, мегалобластные анемии, железодефицитные анемии, анемии вследствие острой кровопотери, анемии смещения и апластические анемии, заболеваний желудочно-кишечного тракта и органов брюшной полости (глоссит, гингивит, пародонтит, эзофагит, эозинофильная гастроэзофагеальная анемия, энтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, проктит, зуд заднего прохода, диарея, глютеновая болезнь, гепатит, фиброз печени, цирроз печени, панкреатит и холецистит), поражений центральной нервной системы и нейродегенеративных расстройств (инсульт, эпилепсия, депрессии), иммунных нарушений, заболеваний щитовидной железы (гипертиреоз), кожных заболеваний (псориаз, акне, экзема, нейродермит, различные формы дерматитов, а также кератиты, буллезы, васкулиты, флегмоны, панникулиты, красная волчанка, эритема, лимфомы, рак кожи, свит синдром, синдром Вебера-Крисчена, образование рубцов, образование бородавок, обморожение), воспалительных заболеваний глаз (саркоидоз, блефарит, конъюнктивит, ирит, увеит, хориоидит, офтальмит), вирусных заболеваний (вызванных гриппом, адено- и коронавирусами, такими как, например, HPV, HCMV, HIV, SARS), заболеваний костей скелета и суставов, а также скелетных мышц, воспалительных изменений артерий (множественное различные формы артериита, такие как, например, эндартериит, мезартериит, периартериит, панартериит, ревматический артериит, деформирующий артериит, височный артериит, краниальный артериит, гигантоцеллюлярный артериит и гранулематозный артериит, а также синдром Хортона, синдром Чарга-Стросса и артериит Такаясу), синдрома Макла-Уэльса, болезни Кикучи, полихондрита, дерматосклероза, а также других заболеваний, имеющих воспалительный или иммунологический компонент, таких как, например, катаракта, кахексия, остеопороз, подагра, недержание мочи, лепра, синдром Сезари и паранеопластический синдром, для реакций отторжения после трансплантации органов и для заживления ран и ангиогенеза, в частности, в случае хронических ран.
В силу своего профиля свойств соединения согласно настоящему изобретению особенно подходят для лечения и/или профилактики затруднений дыхания, включая затруднения дыхания во сне, такие как центральное и обструктивное апноэ сна, храп (первичный и обструктивный храп), дисфагию, заболевания периферических и сердечных сосудов, включая диабетическую микроангиопатию и нарушения периферического кровообращения и центральной нервной системы, включая нейродегенеративные и нейровоспалительные нарушения.
Вышеупомянутые хорошо охарактеризованные заболевания у людей также могут возникать с сопоставимой этиологией у других млекопитающих, и их также можно лечить с помощью соединений согласно настоящему изобретению.
В контексте настоящего изобретения термин лечение или лечить включает ингибирование, замедление, сдерживание, облегчение, ослабление, ограничение, уменьшение, подавление, отталкивание или излечение заболевания, состояния, нарушения, травмы или проблем со здоровьем или развитием, течения или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний. Термин терапия понимается в настоящем документе как синоним термина лечение.
Термины профилактика, профилактика и предупреждение используются как синонимы в контексте настоящего изобретения и относятся к предотвращению или уменьшению риска заражения, переживания, страдания или наличия заболевания, состояния, нарушения, травма или проблем со здоровьем, или развития или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний.
Лечение или предупреждение заболевания, состояния, нарушения, травмы или проблемы со здоровьем может быть частичным или полным.
- 27 046358
Таким образом, настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединений согласно настоящему изобретению для лечения и/или профилактики нарушений, особенно вышеупомянутых нарушений.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединений согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушений, особенно вышеупомянутых нарушений.
Настоящее изобретение дополнительно относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему изобретению, для лечения и/или профилактики нарушений, особенно вышеупомянутых нарушений.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединений согласно настоящему изобретению в способе лечения и/или профилактики заболеваний, особенно вышеупомянутых нарушений.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ лечения и/или профилактики нарушений, особенно вышеупомянутых нарушений, с использованием эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать отдельно или, при необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами при условии, что эта комбинация не приводит к нежелательным и неприемлемым побочным эффектам. Таким образом, настоящее изобретение дополнительно относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему изобретению и один или несколько дополнительных активных ингредиентов, особенно для лечения и/или профилактики вышеупомянутых нарушений. Предпочтительные примеры активных ингредиентов для комбинации, подходящих для этой цели, включают:
блокаторы каналов TASK1 и TASK3, такие как, в качестве примера и предпочтительно, раскрытые в WO 2017/097792 A1, WO 2017/097671 A1, WO 2018/015196 A1, WO 2018/228907 A1, WO 2018/228909 А1;
антагонисты рецептора Р2Х3, такие как, в качестве примера и предпочтительно, гефапиксант;
респираторные стимуляторы, такие как, например и предпочтительно, теофиллин, доксапрам, никетамид, кофеин;
психостимуляторы, такие как, например, предпочтительно модафинил, армодафинил;
амфетамины и производные амфетамина, такие как, в качестве примера и предпочтительно, амфетамин, метафетамин, метилфенидат;
ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как, например и предпочтительно, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, сертралин, флувоксамин, тразодон;
предшественники серотонина, такие как, в качестве примера и предпочтительно, L-триптофан;
селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, такие как, в качестве примера и предпочтительно, венлафаксин, дулоксетин;
норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты, такие как, в качестве примера и предпочтительно, миртазапин;
селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как, в качестве примера и предпочтительно, атомоксетин и ребоксетин;
антагонисты мускариновых рецепторов, такие как, например, предпочтительно оксибутинин;
трициклические антидепрессанты, такие как, например, предпочтительно амитриптилин, протриптилин, доксепин, тримипрамин, имипрамин, кломипрамин, дезипрамин;
агонисты GABA, такие как, например, предпочтительно баклофен;
альфа-симпатомиметики, такие как, в качестве примера и предпочтительно, ксилометазолин, оксиметазолин, фенилэфрин, нафазолин, тетризолин, трамазолин;
глюкокортикоиды, такие как, например и предпочтительно, флутиказон, будесонид, беклометазон, мометазон, тиксокортол пивалат, триамцинолона ацетонид;
агонисты и антагонисты каннабиноидных рецепторов;
ингибиторы карбоангидразы, такие как, например, предпочтительно ацетазоламид, метазоламид и диклофенамид;
антагонисты опиоидных и бензодиазепиновых рецепторов, такие как, например, предпочтительно флумазенил, налоксон, налтрексон;
ингибиторы холинэстеразы, такие как, например и предпочтительно, неостигмин, пиридостигмин, физостигмин донепезил, галантамин, ривастигмин;
антагонисты №метил-О-аспартата и глутамата, в качестве примера и предпочтительно амантадин, мемантин, сабелузол;
агонисты никотиновых рецепторов;
антагонисты лейкотриеновых рецепторов, такие как, в качестве примера и предпочтительно, монтелукаст, трипелукаст;
антагонисты дофаминовых рецепторов, такие как, например и предпочтительно, дромперидон, ме
- 28 046358 токлопрамид, бензамид, бутирофенон, фенотиазин;
средства, подавляющие аппетит, такие как, в качестве примера и предпочтительно, сибутрамин, топирамат, ингибиторы липазы, антагонисты каннабиноидных рецепторов, фентермин;
ингибиторы протонной помпы, такие как, например, предпочтительно пантопразол, омепразол, эзомепразол, лансопразол, рабепразол;
гипотензивные активные соединения, например и предпочтительно из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина AII, ингибиторов АПФ, ингибиторов вазопептидазы, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, а также диуретики;
активные соединения, которые изменяют метаболизм липидов, в качестве примера и предпочтительно из группы агонистов рецепторов щитовидной железы, ингибиторов синтеза холестерина, таких как, в качестве примера и предпочтительно, ингибиторы HMG-KoA-редуктазы или ингибиторы синтеза сквалена, ингибиторы АСАТ ингибиторы СЕТР, ингибиторы МТР, агонисты PPAR-альфа, PPAR-гамма и/или PPAR-дельта, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы липазы, полимерные адсорбенты желчных кислот, ингибиторы реабсорбции желчных кислот и антагонисты липопротеина(а);
азоорганические нитраты и доноры NO, например нитропруссид натрия, нитроглицерин, изосорбида мононитрат, изосорбида динитрат, молсидомин или SIN-1, ингаляционный NO;
соединения, которые ингибируют расщепление циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и/или циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), например, ингибиторы фосфодиэстераз (ФДЭ) 1, 2, 3, 4 и/или 5, особенно ингибиторы ФДЭ 5, такие как силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил, дасантафил, аванафил, мироденафил или лоденафил;
NO- и гем-независимые активаторы растворимой гуанилатциклазы (sGC), такие как, в частности, соединения, описанные в WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 и WO 02/070510;
NO-независимые, но гем-зависимые стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC), такие как, в частности, риоцигуат и соединения, описанные в WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 и WO 2012/059549;
соединения, влияющие на энергетический метаболизм сердца, например, предпочтительно этомоксир, дихлорацетат, ранолазин или триметазидин;
антитромботические средства, например и предпочтительно из группы ингибиторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов и профибринолитических веществ;
противообструктивные средства, используемые, например, для лечения хронической обструктивной болезни легких (COPD) или бронхиальной астмы, в качестве примера и предпочтительно из группы ингаляционно или системно вводимых агонистов бета-адренергических рецепторов (бета-миметики) и ингаляционно вводимых антимускаринэргических веществ;
противовоспалительные, иммуномодулирующие, иммуносупрессивные и/или цитотоксические средства, например и предпочтительно из группы системно или ингаляционно вводимых кортикостероидов, а также диметилфумарат, финголимод, глатирамера ацетат, бета-интерфероны, натализумаб, терифлуномид, митоксантрон, иммуноглобулины, ацетилцистеин, монтелукаст, трипелукаст, азатиоприн, циклофосфамид, гидроксикарбамид, азитромицин, IFN-у, пирфенидон или этанерцепт;
соединения, которые ингибируют каскад передачи сигнала, в качестве примера и предпочтительно из группы ингибиторов киназы, в частности из группы ингибиторов тирозинкиназы и/или серин/треонинкиназы, в качестве примера и предпочтительно нинтеданиб, дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб, регорафениб, сорафениб, сунитиниб, цедираниб, акситиниб, телатиниб, иматиниб, бриваниб, пазопаниб, ваталаниб, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, канертиниб, лестауртиниб, пелитиниб, семаксаниб или тандутиниб;
аналоги простациклина и агонисты рецептора IP, в качестве примера и предпочтительно илопрост, берапрост, трепростинил, эпопростенол или селексипаг;
антагонисты эндотелиновых рецепторов, в качестве примера и предпочтительно босентан, дарусентан, амбризентан или ситакссентан;
соединения, которые ингибируют эластазу нейтрофилов человека (HNE), например, предпочтительно сивелестат или DX-890 (релтран);
соединения, которые ингибируют деградацию и изменение внеклеточного матрикса, например, предпочтительно ингибиторы матриксных металлопротеаз (ММР), особенно ингибиторы стромелизина, коллагеназ, желатиназ и аггреканаз (в данном контексте, в частности, ММР-1, ММР-3, ММР-8, ММР-9, ММР-10, ММР-11 и ММР-13) и металлоэластазы (ММП-12);
соединения, которые блокируют связывание серотонина с его рецепторами, в качестве примера и предпочтительно антагонисты рецептора 5-HT2B, такие как PRX-08066;
антагонисты факторов роста, цитокинов и хемокинов, в качестве примера и предпочтительно антагонисты TGF-P, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 и интегринов;
соединения, ингибирующие киназу Rho, в качестве примера и предпочтительно фасудил, Y-27632,
- 29 046358
SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 или ВА-1049; и/или антифибротические агенты, например и предпочтительно пирфенидон, антагонисты рецептора 1 лизофосфатидной кислоты (LPA-1), ингибиторы CTGF, антагонисты IL-4, антагонисты IL-13, антагонисты TGF.
В особенно предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными соединениями, выбранными из группы, состоящей из стимуляторов дыхания, психостимуляторов, ингибиторов обратного захвата серотонина, норадренергических, серотонинергических и трициклических антидепрессантов, антагонистов Р2Х3, стимуляторов sGC, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, противовоспалительных препаратов, иммуномодуляторов, иммунодепрессантов и цитотоксических лекарственных средств.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с агонистом бета-адренергического рецептора, в качестве примера и предпочтительно альбутеролом, изопротеренолом, метапротеренолом, тербуталином, фенотеролом, формотеролом, репротеролом, сальбутамолом или салметеролом.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с антимускаринергическим веществом, в качестве примера и предпочтительно ипратропия бромида, тиотропия бромида или окситропия бромида.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с кортикостероидом, в качестве примера и предпочтительно преднизолоном, преднизолоном, метилпреднизолоном, триамцинолоном, дексаметазоном, беклометазоном, бетаметазоном, флунизолидом, будесонидом или флутиказоном.
Под антитромботическими агентами предпочтительно понимают соединения из группы ингибиторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов и профибринолитических веществ.
В предпочтительном варианте осуществления соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором агрегации тромбоцитов, в качестве примера и предпочтительно с аспирином, клопидогрелем, тиклопидином или дипиридамолом.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с ингибитором тромбина, в качестве примера и предпочтительно ксимелагатрана, мелагатрана, дабигатрана, бивалирудина или клексана.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с антагонистом GPIIb/IIIa, в качестве примера и предпочтительно тирофибана или абциксимаба.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с ингибитором фактора Ха, в качестве примера и предпочтительно ривароксабаном, апиксабаном, фидексабаном, разаксабаном, фондапаринуксом, идрапаринуксом, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 или SSR-128428.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с гепарином или с низкомолекулярным (LMW) производным гепарина.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с антагонистом витамина К, например, предпочтительно кумарином.
Под гипотензивными средствами предпочтительно понимают соединения из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина АН, ингибиторов АПФ, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов и диуретиков.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с антагонистом кальция, в качестве примера и предпочтительно нифедипином, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с блокатором рецептора альфа-1, в качестве примера и предпочтительно празозином.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с блокатором бета-рецепторов, в качестве примера и предпочтительно пропранолол, атенолол, тимолол, пиндолол, альпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепиндолол, каразалол, соталол, метопролол, бетаксолол, целипролол, бисопролол, картеолол, эсмолол, лабеталол, карведилол, адапролол, ландиолол, небиволол, эпанолол или буциндолол.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с антагонистом ангиотензина AII, в качестве примера и предпочтительно лозартаном, кандесартаном, валсартаном, телмисартаном или эмбурсатаном.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с ингибитором АСЕ, например, предпочтительно эналаприлом, каптоприлом, лизиноприлом, рамиприлом, делаприлом, фозиноприлом, хиноприлом, периндоприлом или трандоприлом.
- 30 046358
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с антагонистом эндотелина, в качестве примера и предпочтительно бозентаном, дарузентаном, амбризентаном или ситакссентаном.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с ингибитором ренина, в качестве примера и предпочтительно алискиреном, SPP-600 или SPP-800.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с антагонистом минералокортикоидного рецептора, в качестве примера и предпочтительно спиронолактоном, эплереноном или финереноном.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с диуретиком, например, предпочтительно фуросемидом, буметанидом, торасемидом, бендрофлуметиазидом, хлоротиазидом, гидрохлоротиазидом, гидрофлуметиазидом, метиклотиазидом, политиазидом, трихлорметиазидом, хлорталидоном, индапамид, метолазон, квинетазон, ацетазоламид, дихлорфенамид, метазоламид, глицерин, изосорбид, маннит, амилорид или триамтерен.
Под модификаторами метаболизма липидов предпочтительно понимают соединения из группы ингибиторов СЕТР, агонистов рецепторов щитовидной железы, ингибиторов синтеза холестерина, таких как ингибиторы HMG-KoA-редуктазы или ингибиторы синтеза сквалена, ингибиторы АСАТ, ингибиторы МТР, PPAR-альфа, PPAR-гамма. и/или агонисты PPAR-дельта, ингибиторы абсорбции холестерина, полимерные адсорберы желчных кислот, ингибиторы реабсорбции желчных кислот, ингибиторы липазы и антагонисты липопротеина (а).
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с ингибитором СЕТР, например, предпочтительно торцетрапиб (СР-529 414), JJT-705 или вакцину СЕТР (Avant).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с агонистом рецептора щитовидной железы, в качестве примера и предпочтительно D-тироксином, 3,5,3'-трийодтиронином (Т3), CGS 23425 или акситиромом (CGS 26214).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с ингибитором HMG-KoA-редуктазы из класса статинов, в качестве примера и предпочтительно ловастатина, симвастатина, правастатина, флувастатина, аторвастатина, розувастатина или питавастатина.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с ингибитором синтеза сквалена, в качестве примера и предпочтительно BMS-188494 или TAK-475.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с ингибитором АСАТ, в качестве примера и предпочтительно авасимибом, мелинамидом, пактимибом, эфлуцимибом или SMP-797.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с ингибитором МТР, например, предпочтительно имплитапидом, BMS-201038, R103757 или JTT-130.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с агонистом PPAR-гамма, например, предпочтительно пиоглитазоном или розиглитазоном.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с агонистом PPAR-дельта, в качестве примера и предпочтительно GW 501516 или BAY 68-5042.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с ингибитором абсорбции холестерина, например, предпочтительно эзетимибом, тиквезидом или памакезидом.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с ингибитором липазы, например, предпочтительно с орлистатом.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с полимерным адсорбером желчных кислот, в качестве примера и предпочтительно холестирамином, колестиполом, колесольвамом, холестагелем или колестимидом.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с ингибитором реабсорбции желчных кислот, в качестве примера и предпочтительно с ингибиторами ASBT (= IBAT), например, AZD-7806, S-8921, AK-105, БАРИ-1741, SC-435 или SC-635.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с антагонистом липопротеина (а), в качестве примера и предпочтительно гемкабеном кальция (CI-1027) или никотиновой кислотой.
Особое предпочтение отдается комбинациям соединений согласно настоящему изобретению с одним или несколькими дополнительными активными соединениями, выбранными из группы респираторных стимуляторов, психостимуляторов, ингибиторов обратного захвата серотонина, норадренергиче
- 31 046358 ских, серотонинергических и трициклических антидепрессантов, стимуляторов sGC, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, противовоспалительных средств, иммуномодуляторы, иммунодепрессанты и цитостатики.
Если требуется, соединения изобретения можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими медицинскими средствами при условии, что такое сочетание не приводит к нежелательным и неприемлемым побочным эффектам. Предпочтительные примеры медицинских средств, подходящих для этой цели, включают:
устройства для вентиляции с положительным давлением в дыхательных путях, такие как, в качестве примера и предпочтительно, устройства СРАР (постоянное положительное давление в дыхательных путях), устройства BiPAP (двухуровневое положительное давление в дыхательных путях) и устройства IPPV (перемежающаяся вентиляция с положительным давлением);
нейростимуляторы подъязычного нерва;
внутриротовые средства, такие как, в качестве примера и предпочтительно, протрузионные брекеты;
носовые одноразовые клапаны;
носовые стенты.
Настоящее изобретение дополнительно относится к лекарственным средствам, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически подходящими эксципиентами, и для их применения в вышеупомянутых целях.
Соединения изобретения могут действовать системно и/или локально. Для этой цели их можно вводить подходящим образом, например, перорально, парентерально, легочно, назально, фарингеально, подъязычно, язычно, трансбуккально, ректально, дермально, чрескожно, конъюнктивально или ушно, или в виде имплантата или стента.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в формах введения, подходящих для этих путей введения.
Подходящими формами для перорального введения являются те, которые работают в соответствии с предшествующим уровнем техники и высвобождают соединения согласно настоящему изобретению быстро и/или модифицированным образом, и которые содержат соединения согласно настоящему изобретению в кристаллической, и/или аморфизованной, и/или растворенной форме, например, таблетки (непокрытые или покрытые оболочкой таблетки, например, с устойчивым к желудочному соку или замедленным растворением или нерастворимым покрытием, которое регулирует высвобождение соединения согласно настоящему изобретению), таблетки или пленки/сплющенные таблетки, которые быстро распадаются в ротовой полости, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, лепешки, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное введение может миновать стадию абсорбции (например, осуществляться внутривенно, внутриартериально, интракардиально, интраспинально или внутрипояснично) или включать абсорбцию (например, осуществляться ингаляционно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Формы введения, подходящие для парентерального введения, включают среди прочего препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для других путей введения подходящими примерами являются лекарственные формы для ингаляций (включая порошковые ингаляторы, небулайзеры, дозированные аэрозоли), назальные капли, растворы или спреи, спреи для горла, таблетки, пленки/сплющенные таблетки или капсулы для лингвального, подъязычного или трансбуккального введения, суппозитории, ушные или глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, смеси для встряхивания), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молоко, пасты, пены, порошки для разбрызгивания, имплантаты или стенты.
Предпочтительны пероральное, парентеральное и местное введение, в частности пероральное, внутривенное, интраназальное и фарингеальное введение.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть преобразованы в указанные формы введения. Этого можно достичь известным способом путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически подходящими эксципиентами. Эти эксципиенты включают среди прочего носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергирующие или смачивающие агенты (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, например аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, например оксиды железа) и корректоры вкуса и/или запаха.
В общем, было обнаружено, что в случае парентерального введения предпочтительно вводить количества около от 0,001 до 1 мг/кг, предпочтительно около от 0,01 до 0,5 мг/кг массы тела для достиже
- 32 046358 ния эффективных результатов. В случае перорального введения дозировка составляет около от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно около от 0,01 до 20 мг/кг и наиболее предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. В случае внутрилегочного введения количество обычно составляет около от 0,1 до 50 мг на ингаляцию.
Тем не менее, в некоторых случаях может быть необходимо отклоняться от указанных количеств, особенно в зависимости от массы тела, пути введения, индивидуальной реакции на активный ингредиент, характера препарата и времени или интервала, в течение которого происходит введение. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточно меньше вышеупомянутой минимальной суммы, в то время как в других случаях должен быть превышен упомянутый верхний предел. В случае введения больших количеств может быть целесообразно разделить их на несколько индивидуальных доз в течение дня.
Следующие рабочие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Изобретение не ограничивается примерами.
А. Примеры.
Аббревиатуры и сокращения:
| абс. | Абсолютный |
| Ас | Ацетил |
| вод. | водный, водный раствор |
| Вос | /77/9С/77-буТОКСИКарбоНИЛ |
| br. | широкий (в сигнале ЯМР) |
| Пр. | пример |
| Ви | Бутил |
| с | концентрация |
| кат. | каталитический |
| CI | химическая ионизация (в MS) |
| d | дублет (в ЯМР) |
| д | день (дни) |
| DCI | прямая химическая ионизация (в MS) |
| dd | дублет дублетов (в ЯМР) |
| diamix | смесь диастереомеров |
| DMF | Ν,Ν- диметилформамид |
| DMSO | диметилсульфоксид |
| dq dt | дублет квартетов (в ЯМР) дублет триплета (в ЯМР) |
| o. t. | от теоретического выхода (по химическому выходу) |
| EI | ионизация электронным ударом (в MS) |
| ЭКВ. | эквивалент(ы) |
| ESI | ионизация электрораспылением (в MS) |
| Et | Этил |
| 4 | час (час) |
| HATU | О-(7-азабензотриазол-1-ил)-ААг,7\7.У'тетраметилурония гексафторфосфат |
| HOBt | 1 -гидрокси- 1Я-бензотриазола гидрат |
| ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография высокого давления |
| iPr | изопропил |
| конц. | концентрированный (в случае раствора) |
- 33 046358
LC жидкостная хроматография
LC-MS масс-спектрометрия в сочетании с жидкостной хроматографией lit. литература (ссылка) ш мультиплет (в ЯМР)
Me Метил мин минута (минуты)
MS масс-спектрометрии
ЯМР спектрометрия ядерного магнитного резонанса
Ph Фенил
Рг пропил q квартет (в ЯМР) колич. количественный (по химическому выходу)
RP обращенная фаза (в ВЭЖХ)
RT комнатная температура
Rt время удерживания (в ВЭЖХ, LC-MS) s синглет (в ЯМР) t триплет (в ЯМР) tBu трет-бутил
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
UV ультрафиолетовая спектрометрия v/v отношение объема к объему (раствора) tog. вместе
LC-MS, GC-MS и ВЭЖХ способы. Способ 1 (LC-MS): MS тип устройства: Thermo Scientific FT-MS; тип устройства UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; колонка: Waters, HSST3, 2.1 x 75 мм, С18 1.8 мкм; подвижная фракция А: 1 л воды + 0.01% муравьиная кислота; подвижная фракция В: 1 л ацетонитрила + 0.01% муравьиная кислота; градиент: 0.0 мин 10% В ^ 2.5 мин 95% В ^ 3.5 мин 95% В; печь: 50°С; скорость потока: 0.90 мл/мин; УФобнаружение: 210 нм/оптимальный путь интеграции 210-300 нм.
Способ 2 (LC-MS):
MS тип устройства: Waters TOF устройство; UPLC тип устройства: Waters Acquity I-CLASS; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм 50 x 1 мм; подвижная фракция А: 1 л воды + 0.100 мл 99% концентрированная муравьиная кислота; подвижная фракция В: 1 л ацетонитрила + 0.100 мл 99% концентрированная муравьиная кислота; градиент: 0.0 мин 90% А ^ 1.2 мин 5% А ^ 2.0 мин 5% А; печь: 50°С; скорость потока: 0.40 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм.
Способ 3 (GC-MS):
Устройство: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; колонка: Restek RTX-35MS, 15 m x 200 мкм x 0.33 мкм; постоянная скорость потока с гелием: 1.20 мл/мин; печь: 60°С; вход: 220°С; градиент: 60°С, 30°С/мин ^ 300°С (поддержание в течение 3.33 мин).
Способ 4 (LC-MS):
Устройство: Waters ACQUITY SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм 50 x 1 мм; подвижная фракция А: 1 л воды + 0.25 мл 99% концентрированная муравьиная кислота, подвижная фракция В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99% концентрированная муравьиная кислота; градиент: 0.0 мин 90% А ^1.2 мин 5% А ^ 2.0 мин 5% А; печь: 50°С; скорость потока: 0.40 мл/мин; УФобнаружение: 210 нм.
Способ 5 (LC-MS):
Устройство: Waters Single Quad MS System; устройство Waters UPLC Acquity; колонка: Waters ВЕН С18 1.7 μ 50 x 2.1 мм; подвижная фракция А: 1 л воды + 1.0 мл (25% концентрированная аммиака)/л, подвижная фракция В: 1 л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 92% А ^ 0.1 мин 92% А ^ 1.8 мин 5% А ^ 3.5 мин 5% А; печь: 50°С; скорость потока: 0.45 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм.
Способ 6 (LC-MS):
- 34 046358
MS устройство: Waters SQD2 HPLC устройство: Waters UPLC; колонка: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 мм x 2.1 мм, 1.8 мкм; подвижная фракция А: вода + 0.025% муравьиная кислота, подвижная фракция В: ацетонитрил (ULC) + 0.025% муравьиная кислота; градиент: 0.0 мин 98% А - 0.9 мин 25% А - 1.0 мин 5% А - 1.4 мин 5% А - 1.41 мин 98%А -1.5 мин 98%А; печь: 40°С; скорость потока: 0.600 мл/мин; УФобнаружение: DAD; 210 нм.
Способ 7 (препаративная ВЭЖХ):
Устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм.
Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, Впрыск в колонку (полный впрыск).
Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0-2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода.
Способ 8 (препаративная ВЭЖХ):
Устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм.
Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, Впрыск в колонку (полный впрыск).
Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 63 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 7 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 63 мл до 39 мл и подвижная фракция В от 7 мл до 31 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода.
Способ 9 (препаративная ВЭЖХ):
Устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм.
Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, Впрыск в колонку (полный впрыск).
Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода.
Способ 10 (препаративная ВЭЖХ):
Устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм.
Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, Впрыск в колонку (полный впрыск).
Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 39 мл, подвижная фракция В О - 2 мин 31 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 39 мл до 15 мл и подвижная фракция В от 31 мл до 55 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода.
Способ 11 (препаративная ВЭЖХ):
Устройство: Abimed Gilson 305; колонка: Reprosil C18 10 мкм, 250 мм x 30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил; градиент: 0-3 мин 10% В, 3-27 мин 10% В ^ 95% В, 27-34.5 мин 95% В, 34.5-35.5 мин 95% В ^ 10% В, 35.5-36.5 мин 10% В; скорость потока: 50 мл/мин; комнатная температура; УФ-обнаружение: 210 нм.
Способ 12 (LC-MS):
Устройство: Waters ACQUITY SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм 50 x 1 мм; подвижная фракция А: 1 л воды + 0.25 мл 99% концентрированная муравьиная кислота, подвижная фракция В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99% концентрированная муравьиная кислота; градиент: 0.0 мин 95% А ^ 6.0 мин 5% А ^ 7.5 мин 5% А; печь: 50°С; скорость потока: 0.35 мл/мин; УФобнаружение: 210 нм.
Более подробная информация.
Приведенные ниже описания паттернов связи сигналов 1Н ЯМР основаны на внешнем виде рассматриваемых сигналов и не обязательно соответствуют строгой, физически правильной интерпретации. Как правило, указанный химический сдвиг относится к центру рассматриваемого сигнала; в случае широких мультиплетов обычно указывается интервал.
Все цифры в спектрах ЯМР Н указывают химические сдвиги δ [ppm] = в ppm.
Множественность сигналов протонов в спектрах 1Н ЯМР, которые приведены в следующих параграфах, указывают форму сигнала, наблюдаемую в каждом случае, и не учитывают явления сигналов более высокого порядка. В общем, утверждение о химическом сдвиге относится к центру рассматривае
- 35 046358 мого сигнала. В случае широких мультиплетов дается интервал. Сигналы, скрытые растворителями или водой, либо отнесены условно, либо не указаны. Значительно уширенные сигналы, вызванные, например, быстрым вращением частей молекул или за счет обмена протонами, также отнесены условно (часто их называют широким мультиплетом или широким синглетом) или не указаны.
Данные 1Н ЯМР выбранных соединений записаны в виде списков сигналов 1Н ЯМР. Для каждого пика сигнала перечислены δ-значение в ppm с последующей интенсивностью сигнала в круглых скобках. Между парами δ-значений интенсивности различных пиков стоят точка с запятой в качестве разделителей. Поэтому перечень пиков описан общей формой: δ1 (интенсивность^, δ2 (интенсивность2), ..., δΐ (интенсивности), ..., δη (интенсивностьп).
Интенсивность резкого сигнала коррелирует с высотой (в см) сигнала в печатном спектре ЯМР. При сравнении с другими сигналами эти данные могут быть соотнесены с реальными соотношениями интенсивностей сигналов. В случае широких сигналов отображаются более одного пика или центр сигнала вместе с их относительной интенсивностью по сравнению с наиболее интенсивным сигналом, отображаемым в спектре. Перечень пиков 1H ЯМР аналогичен классическому показанию 1H ЯМР и, таким образом, обычно содержит все пики, перечисленные в классической интерпретации ЯМР. Кроме того, как и в классических распечатках 1Н ЯМР, в перечнях пиков могут отображаться сигналы растворителя, сигналы, полученные от стереоизомеров конкретного целевого соединения, пики примесей, сателлитные пики 13С и/или боковые полосы вращения. Пики стереоизомеров целевых соединений и/или пики примесей обычно имеют в среднем более низкую интенсивность, чем пики целевых соединений (например, с чистотой > 90%). Такие стереоизомеры и/или примеси могут быть типичными для конкретного процесса получения. Поэтому их пики могут помочь идентифицировать воспроизводимость нашего процесса получения с помощью отпечатков пальцев побочных продуктов. Эксперт, который рассчитывает пики целевых соединений с помощью известных способов (MestreC, ACD-моделирования, но также и с эмпирически оцененных средних значений) может выделить пики целевых соединений при необходимости, используя дополнительные фильтры интенсивности. Такое выделение будет аналогично соответствующему пику классической интерпретации 1Н ЯМР. Дальнейшие подробности описания ЯМР-данных со списками пиков можно найти в публикации Citation of ЯМР Peaklist Data within Patent Applications (cf. http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures, Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 01 августа 2014). В ходе сбора пиков, как описано в Research Disclosure Database Number 605005, параметр MinimumHeight может быть установлен от 1% до 4%. Однако в зависимости от химической структуры и/или в зависимости от концентрации измеряемого соединения может быть целесообразно установить параметр MinimumHeight <1%.
Точки плавления и интервалы плавления, если они указаны, не являются коррективными.
В тех случаях, когда продукты реакции получали растиранием, перемешиванием или перекристаллизацией, часто можно было выделить дополнительные количества продукта из соответствующего маточного раствора с помощью хроматографии. Однако описание этой хроматографии здесь ниже, за исключением случаев, когда большая часть общего выхода может быть выделена только на этой стадии.
Все реагенты или реагенты, получение которых подробно не описано здесь и далее, были приобретены на коммерческой основе из общедоступных источников. Для всех других реагентов или реагентов, получение которых также не описано здесь и которые не были коммерчески доступны или были получены из источников, которые обычно не доступны, дана ссылка на опубликованную литературу, в которой описано их получение.
Исходные вещества и промежуточные соединения.
Пример 1А.
2-Бром-Н-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
50.24 мл (288.41 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина добавляли к раствору 20 г (96,14 ммоль) 2бром-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты и 29,21 г (134,59 ммоль) 1-(3,5-дифторпиридин-2-ил)метанамина дигидрохлорида в 450 мл ацетонитрила, смесь охлаждали до 0°С с помощью бани со льдом и добавляли 74,4 мл (124,98 ммоль) 50%-ного раствора Т3Р (2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан(2,4,6триоксид в этилацетате затем к добавляли реакционному раствору по каплям. По окончании добавления реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 4 часов. Затем к раствору добавляли около 250 мл воды. Полученную водную фазу затем экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы затем фильтровали через гидрофобный фильтр (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12,5 см), сушили и концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром и затем сушили на воздухе. Получали 27,3 г (81,7 ммоль, 85% теории) целевого продукта в виде твердого вещества светло-бежевого цвета. Извлеченный маточный раствор упаривали досуха при пониженном давлении, а полученный оста
- 36 046358 ток дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (колонка Isolera Biotage SNAPUltra 100 г; подвижная фаза: циклогексан/этилацетат 9:1, ^градиент за 15 CV (CV = объем колонки) ^циклогексан/этилацетат 1:1). Получали еще 2,1 г (6,28 ммоль, 6,5% от теории) целевого соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 4.59 (d, 2H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.32 (br. t, 1H).
LC-MS (способ 1): Rt = 1.38 мин; m/z = 333/335 (M+H)+.
Аналогично примеру 1А, следующие соединения примеров 2А-8А получали из исходных веществ, указанных в каждом случае:
| Пример | Название/структура/исходные вещества | Аналитические данные |
| 2А | 2-бром-А- [(3,5 -д ифторпиридин-2ил)метил ] -4-метил-1,3 -тиазол-5 карбоксамид F О АВг An F н3с из 2-бром-4-метил-1,3-тиазол-5- карбоновой кислоты и 1-(3,5- дифторпиридин-2-ил)метанамин дигидрохлорида | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 2.48-2.56 (s, ЗН, частично затенен DMSO), 4.56 (d, 2Н), 7.91-7.97 (ш, 1Н), 8.48 (d, 1Н), 8.83 (br. t, 1Н). LC-MS (способ 1): Rt = 1.55 мин; m/z = 349/347 (M+H)+. |
| ЗА | 2-бром-А- [(3,5 -д ифторпиридин-2ил)метил ] -5 -метил-1,3 -тиазол-4карбоксамид F О Г it н \Г Авг As F н3с из 2-бром-5-метил-1,3-тиазол-4- карбоновой кислоты и 1-(3,5- дифторпиридин-2-ил)метанамин дигидрохлорида | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 2.48-2.56 (s, ЗН, частично затенен DMSO), 4.56 (d, 2Н), 7.90-7.97 (т, 1Н), 8.48 (d, 1Н), 8.83 (br. t, 1Н). LC-MS (способ 1): Rt = 1.51 мин; m/z = 349/347 (M+H)+. |
| 4А | 2-бром-А- [(3,5 -д ифторпиридин-2ил)метил ] -1,3 -тиазол-4-карбоксамид F О Г π н п АВг из 2-бром-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты и 1-(3,5-дифторпиридин-2ил)метанамин дигидрохлорида | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 4.60 (d, 2Н), 7.89-7.96 (т, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 8.47 (d, 1Н), 8.89 (br. t, 1Н). LC-MS (способ 1): Rt = 1.56 мин; m/z = 333/335 (M+H)+. |
- 37 046358
| 5A | 2-бром-А - [(3,5-дифтор пир ид ин-2ил)метил ] -4-(трифторметил)-1,3 -тиазол-5 карбоксамид F О Г ιΓ н Т >-вг А,- из 2-бром-4-(трифторметил)-1,3 -тиазол-5карбоновой кислоты и 1-(3,5- дифторпиридин-2-ил)метанамин дигидрохлорида | LC-MS (способ 1): Rt = 1.71 мин; m/z = 401/403 (М+Н)+. |
| 6A | 2-бром-А-[(3,5 -д ифторпиридин-2ил)метил ] -5 -этил-1,3 -тиазол-4карбоксамид F О сн3 из 2-бром-5 -этил-1,3 -тиазол-4-карбоновой кислоты и 1-(3,5-дифторпиридин-2ил)метанамин дигидрохлорида | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 1.20 (t, ЗН), 3.23 (q, 2Н), 4.58 (d, 2Н), 7.89-7.96 (m, 1Н), 8.47 (d, 1Н), 8.73 (br. t, 1Н). LC-MS (способ 1): Rt = 2.06 мин; m/z = 361/363 (М+Н)+. |
| 7A | 2-бром-А-[(3,5 -д ифторпиридин-2ил)метил ] -1,3 -оксазол-4-карбоксамид F О Г и н μ ^Вг из 2-бром-1,3 -оксазол-4-карбоновой кислоты и 1-(3,5-дифторпиридин-2ил)метанамин дигидрохлорида | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 4.57 (d, 2Н), 7.89-7.95 (m, 1Н), 8.46 (d, 1Н), 8.77 (s, 1Н), 8.81 (br. t, 1Н). LC-MS (способ 1): Rt = 1.37 мин; m/z = 317/319 (М+Н)+. |
| 8A | 2-бром-А- [(3,5 -д ифторпиридин-2ил)метил ] -5 -метил-1,3 -оксазол-4карбоксамид F О Н3Ь из 2-бром-5-метил-1,3-оксазол-4- карбоновой кислоты и 1-(3,5- дифторпиридин-2-ил)метанамин дигидрохлорида | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 2.56 (s, ЗН), 4.54 (d, 2Н), 7.88-7.94 (т, 1Н), 8.46 (d, 1Н), 8.85 (br. t, 1Н). LC-MS (способ 1): Rt = 1.64 мин; m/z = 331/333 (М+Н)+. |
- 38 046358
Пример 9А.
К-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-1,3-тиазол-5карбоксамид
F о ААгОО г (5.99 ммоль) 2-бром-К-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида растворяли в 30 мл THF, и 4.88 г (14.96 ммоль) карбоната цезия добавляли. 1.29 г (8.98 ммоль) 1,4-диокса-8азаспиро[4.5]декан затем отмеряли в реакционный раствор, который затем перемешивали при температуре возврата флегмы всю ночь. После охлаждения, реакционную смесь наносили непосредственно на силикагель и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (Isolera Biotage SNAPUltra 50 г колонка; подвижная фракция: циклогексан/этилацетат 85:15 ^ градиент за 15 CV (CV = объемы колонки) ^ этилацетат). Затем полученные фракции продукта объединяли, концентрировали на роторном испарителе и сушили при пониженном давлении. Получали 1.40 г (3.53 ммоль, 99% от теоретического выхода) целевого соединения в виде твердого вещества светло-бежевого цвета.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d, δ/ppm): 1.71 (t, 4Н), 3.56 (t, 4Н), 3.92 (s, 4Н), 4.53 (br. d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.74 (t, 1H).
LC-MS (способ 2): Rt = 0.73 мин; m/z = 397 (М+Н)+.
Пример 10А.
№[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил] -2-(4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид
F о
Г Г н Y >-N )=о >—f
2.3 г (5.80 ммоль) №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-1,3тиазол-5-карбоксамида растворяли в 15 мл ацетона, и 15 мл полуконцентрированной водной соляной кислоты добавляли. Реакционный раствор затем перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Затем реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и затем растворяли в воде. Затем рН водного раствора доводили до 7, используя насыщенный раствор бикарбоната натрия. Образовавшийся осадок отсасывали, многократно промывали водой и сушили при пониженном давлении. Получали 1.96 г (5.49 ммоль, 95% от теоретического выхода) целевого соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 2.48-2.56 (t, 4H, частично затенен DMSO), 3.82 (t, 4H), 4.54 (br. d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.78 (t, 1H).
LC-MS (способ 1): Rt = 1.09 мин; m/z = 353 (М+Н)+.
Пример 11А.
3-[(3,3-Дифторциклобутил)метокси] пиридин
X r Y г (21.03 ммоль) пиридин-3-ола растворяли в 40 мл ТГФ и добавляли 7,17 г (27,34 ммоль) трифенилфосфина. Прозрачный раствор затем охлаждали до 0°С. К полученной суспензии добавляли еще 30 мл ТГФ. К этой суспензии добавляли 5,53 г (27,34 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата и смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин. Затем по каплям добавляли 3,34 г (27,34 ммоль) (дифторциклобутил)метанола, растворенного в 10 мл ТГФ, и после окончания добавления баню со льдом удаляли. Около через час перемешивания при комнатной температуре образовался прозрачный желтый раствор, который перемешивали при этой температуре в течение ночи. Затем добавляли воду и реакционный раствор трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, отделяли и фильтровали через гидрофобный фильтр (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12,5 см), сушили и концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали около со 150 мл циклогексана. Затем выпавший в осадок трифенилфосфиноксид отсасывали и многократно промывали циклогексаном. Полученные фильтраты объединяли и концентрировали досуха при пониженном давлении. Получали 3.69 г (18.52 ммоль, 88% от теоретического выхода) целевого соединения в виде желтого масла. Полученное целевое соединение подвергали дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 2.42-2.55 (m, 2H, частично затенен DMSO), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2H). 4.11 (d, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H).
- 39 046358
LC-MS (способ 1): R = 1.12 мин; m/z = 200 (М+Н)+.
Пример 12А.
3-[(3,3-Дифторциклобутил)метокси]пиперидин ацетат (1:1) (рацемат)
F I л сн3 н°Ч р 0 oV <5
2.5 г (12.55 ммоль) 3-[(3,3-дифторциклобутил)метокси]пиридина растворяли в 20 мл ледяной уксусной кислоты и гидрировали с использованием H-Cube (ThalesNano H-CubePro™-1.7).
Условия реакции:
катализатор: Pd/C 10%; растворитель: ледяная уксусная кислота; давление в картридже: 80 бар водорода; скорость потока: 1 мл/мин; температура: 80°С.
После завершения реакции реакционную смесь концентрировали досуха. Полученный остаток сушили при пониженном давлении при комнатной температуре в течение ночи. Получали 4,2 г целевого соединения в виде желтого масла. Целевое соединение подвергали дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
GC-MS (способ 3): R = 3.87 мин; m/z = 205 (М^НАЛ
Пример 13А.
Бензил 3-(дифторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (рацемат)
г (4.29 ммоль) бензил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата, 883 мг (5.14 ммоль) 3(дифторметил)пиперидин гидрохлорида (1:1) и 0.9 мл (5.14 ммоль) ^№диизопропилэтиламина в 15 мл дихлорметана (в реакционный раствор дополнительно добавляли небольшое количество молекулярного сита 4А) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 1,363 г (6,43 ммоль) ацетоксиборгидрида натрия и продолжали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи. Молекулярное сито затем отфильтровывали и промывали дихлорметаном, а полученный фильтрат дважды промывали раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу окончательно отделяют и затем полученный органический раствор фильтруют через гидрофобные фильтры (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12,5 см), сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получали 1.39 г (3.54 ммоль, чистота 89%, 83% от теоретического выхода) целевого соединения в виде прозрачного бесцветного масла. Целевое соединение подвергали дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
LC-MS (способ 1): R = 1.04 мин; m/z = 353 (М+Н)+.
Аналогично примеру 13 А, следующие соединения примеров 14А-17А получали из исходных ве ществ, указанных в каждом случае:
- 40 046358
| Пример | Название/структура/исходные вещества | Аналитические данные |
| 14А | Бензил 3-(трифторметил)[1,4'- бипиперидин]-1 '-карбоксилат (рацемат) ΛΑ FF У—F \ / \ /“\ / О > ' > ' из бензил 4-оксопипер идин-1- карбоксилата и 3- (трифторметил)пиперидина | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 1.15-1.24 (m, 1Н), 1.24-1.38 (m, 2Н), 1.38-1.48 (m, 1Н), 1.69 (br. d, ЗН), 1.84 (br. d, 1Н), 2.06-2.17 (m, 2Н), 2.31-2.42 (m, 1Н), 2.48-2.58 (m, 1Н, частично затенен DMSO), 2.68-2.88 (m, ЗН), 2.92 (br. d, 1Н), 4.16 (br. d, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.29-7.41 (m, 5H). LC-MS (способ 4): Rt = 0.62 мин; m/z = 371 (M+H)+. |
| 15А | бензил 3-(фторметил)[ 1,4'-бипиперидин]Г-карбоксилат (рацемат) /—F \ / \ О > ' > ' из бензил 4-оксопипер идин-1- карбоксилата и 3-(фторметил)пиперидин гидрохлорида (1:1) | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-i4, δ/ppm): 0.96-1.04 (m, 1H), 1.25-1.35 (m, 2H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.60 (br. d, 2H), 1.68 (br. d, 2H), 1.77-1.89 (m, 1H), 2.00 (t, 1H), 2.13 (t, 1H), 2.392.47 (m, 1H), 2.64-2.88 (m, 4H), 4.02 (br. d, 2H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.29-7.40 (m, 5H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.02 мин; m/z = 335(M+H)+. |
- 41 046358 бензил дифторциклобутил )метокси] [1,4'бипиперидин]-1 '-карбоксилат (рацемат)
3-[(3,34-оксопиперидин-1 карбоксилата
3-[(3,3и дифторциклобутил )метокси]пиперидин ацетата (1:1) (рацемат) 'll-ЯМР (600 МГц, DMSO-б/б, δ/ppm):
1.25-1.40 (ш, ЗН),
1.00-1.12 (т, ЗН), 1.85-1.92 (m, 1Н), 1.57-1.73 (ш, 1Н), бензил
-(циклопропилметил)[ 1,4'бипиперидин]-1 '-карбоксилат (рацемат)
карбоксилата и
(циклопропилметил)пиперидина (рацемат)
1.96 (t, 1Н), 2.08 (t, 1H), 2.222.36 (m, 3H), 2.46 (t, 1H), 2.48-2.66 (m, ЗН, частично затенен DMSO), 2.66-2.87 (m, 2H), 2.92 (br. d, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 4.03 (br. d, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H).
LC-MS (способ 4):
Rt = 0.69 мин; m/z = 423 (M+H)+.
LC-MS (способ 4):
Rt = 0.68 мин; m/z = 357 (M+H)+.
4-оксопиперидин-1 3Пример 18А.
rac-Бензил 3-(гидроксиметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат
Уксусную кислоту (1.8 мл, 32 ммоль) добавляли к раствору rac-бензил 4-оксопиперидин-1карбоксилата (5.00 г, 21.4 ммоль) и пиперидин-3-илметанола (4.94 г, 42.9 ммоль) а 50 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Затем к реакционной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5,45 г, 25,7 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли нас раствор NaHCO3 и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4. Осушитель отсасывали, фильтрат концентрировали и остаток наносили на Isolute®. Затем смесь очищали колоночной хроматографией (Biotage® Isolera One; колонка: Snap Ultra 100 г; градиент DCM/МеОН: 2% МеОН - 20% МеОН; скорость потока 100 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 4.37 г (чистота 100%, 61% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.92 мин; MS (ESIpos): m/z = 333 [М+Н]+.
Пример 19А.
rac-Бензил 3-{[(метилсульфонил)окси]метил}[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат
В атмосфере аргона rac-бензил 3-(гидроксиметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (5.42 г, 16.3 ммоль) сначала помещали в 65 мл дихлорметана, затем добавляли триэтиламин (3,0 мл, 21 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С. При этой температуре по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,5 мл, 20
- 42 046358 ммоль). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, после чего баню со льдом убирали и продолжали перемешивание при комнатной температуре. Через 15 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и последовательно промывали 1 н. соляной кислотой, насыщ. раствором NaHCO3 и насыщ. раствором NaCl. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили в высоком вакууме и подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки. Получали 6.16 г (чистота 100%, 92% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 12): R = 1.39 мин; MS (ESIpos): m/z = 411 [М+Н]+.
Пример 20А.
rac-Бензил 3-(метоксиметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат о
ί%ΤοΛ Ν%
Раствор метоксида натрия (840 мкл, 25% в метаноле, 3.7 ммоль) добавляли к раствору rac-бензил 3{[(метилсульфонил)окси]метил}[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилата (500 мг, 1.22 ммоль) в 10 мл DMF, и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Растворитель удаляли на роторном испарителе, остаток растворяли в этилацетате, последовательно промывали водой и насыщ. раствором NaCl. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток наносили на Isolute® и смесь очищали колоночной хроматографией (Biotage® Isolera One; колонка: Snap Ultra 25 г; градиент DCM/MeOH: 2% МеОН - 20% МеОН; скорость потока 75 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 146 мг (чистота 100%, 35% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 4): Rt = 0.59 мин; MS (ESIpos): m/z = 347 [М+Н]+.
Пример 21А.
diamix-бензил(3R)-3 '-фтор-3-метил[ 1,4'-бипиперидин] -1 '-карбоксилат
Уксусную кислоту (1.71 мл, 29.85 ммоль) добавляли к раствору rac-бензил 3-фтор-4оксопиперидин-1-карбоксилата (5 г, 19.9 ммоль) и(3R)-3-метилпиперидина (5.4 г, 39.8 ммоль) в 200 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5,06 г, 23,88 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и последовательно промывали насыщ. раствор NaHCO3, водой и насыщ. раствором NaCl. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток наносили на Isolute® и очищали колоночной хроматографией (Biotage® Isolera One; колонка: Snap Ultra 100 г; градиент DCM/MeOH: 2% МеОН - 20% МеОН; скорость потока 100 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 5.13 г (чистота 55%, 42% от теоретического выхода) целево го соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+.
Пример 22А.
diamix-трет-бутил(3R)-3'-фтор-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат
(3R)-3-Метилпиперидин гидрохлорид (6.24 г, 46.0 ммоль) загружали в 250 мл 1,2-дихлорэтана. Добавляли Н^диизопропилэтиламин (8,0 мл, 46 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. rac-трет-бутил 3-фтор-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (5.00 г, 23.0 ммоль) и уксусную кислоту (2.0 мл, 35 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5,85 г, 27,6 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и последовательно промывали насыщ. раствором NaHCO3, водой и насыщ. раствором NaCl. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (прибор: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge С18 5 мкм 100 x 30 мм; подвижная фаза А: вода, подвижная фаза В: ацетонитрил, подвижная фаза С: 2% аммиака в воде, подвижная фаза D: ацетонитрил/вода (80% по объему/20% по объему), общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температу
- 43 046358 ра, длина волны 200-400 нм, полное введение, профиль градиента: подвижная фаза А от 0 до 2 мин 47 мл, подвижная фаза В от 0 до 2 мин 23 мл, подвижная фаза А от 2 до 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фаза В от 23 мл до 47 мл, от 10 до 12 мин 0 мл подвижной фазы А и 70 мл подвижной фазы В. Подвижная фаза С и подвижная фаза D при постоянной скорости потока 5 мл/мин каждая в течение всего времени работы). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали на роторном испарителе, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 5.30 г (чистота 100%, 77% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 4): Rt = 0.52 мин; MS (ESIpos): m/z = 301 [М+Н]+.
Пример 23А.
rac-Бензил 3-[(2,2,2-трифторэтокси)метил] [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-карбоксилат
В атмосфере аргона сначала загружали 2,2,2-трифторэтанол (66 мкл, 910 мкмоль) в 5 мл ДМФ и смесь охлаждали на бане со льдом до 0°С. При этой температуре добавляли гидрид натрия (36,5 мг, чистота 60%, 913 мкмоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли rac-бензил-3-{[(метилсульфонил)окси]метил}[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (250 мг, 609 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С. Через 6 часов добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщ. раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили в высоком вакууме. Получали 218 мг (чистота 81%, 70% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.33 мин; MS (ESIpos): m/z = 415 [М+Н]+.
Пример 24А.
rac-Бензил 3-({[1-(фторметил)циклопропил]метокси}метил)[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат
В атмосфере аргона [1-(фторметил)циклопропил]метанол (95.1 мг, 913 мкмоль) сначала загружали в 5 мл DMF, и смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. При этой температуре, гидрид натрия (36.5 мг, чистота 60%, 913 мкмоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, rac-бензил 3-{[(метилсульфонил)окси]метил}[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (250 мг, 609 мкмоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 60°С всю ночь. Воду затем добавляли, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщ. раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили в высоком вакууме. Получали 204 мг (чистота 40%, 32% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.36 мин; MS (ESIpos): m/z = 419 [М+Н]+.
Пример 25А.
rac-Бензил 3-({[1 -(дифторметил)циклопропил]метокси} метил) [ 1,4'-бипиперидин] -1 '-карбоксилат
В атмосфере аргона [1-(дифторметил)циклопропил]метанол (112 мг, 913 мкмоль) сначала загружали в 5 мл DMF, и смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. При этой температуре, гидрид натрия (36.5 мг, чистота 60%, 913 мкмоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, rac-бензил 3-{[(метилсульфонил)окси]метил}[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (250 мг, 609 мкмоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 60°С. Через 6 ч воду добавляли и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщ. раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили в высоком вакууме. Получали 197 мг (чистота 51%, 37% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.41 мин; MS (ESIpos): m/z = 437 [М+Н]+.
Пример 26А.
rac-Бензил 3-({[1-(трифторметил)циклопропил]метокси}метил)[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат
- 44 046358
В атмосфере аргона [1-(трифторметил)циклопропил]метанол (128 мг, 913 мкмоль) сначала загружали в 5 мл DMF, и смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. При этой температуре, гидрид натрия (36.5 мг, чистота 60%, 913 мкмоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, rac-бензил 3-{[(метилсульфонил)окси]метил}[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (250 мг, 609 мкмоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 60°С. Через 6 ч воду добавляли и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщ. раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили в высоком вакууме. Получали 212 мг (чистота 58%, 44% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.48 мин; MS (ESIpos): m/z = 455 [М+Н]+.
Пример 27А.
Бензил 3,3-диметил[1,4'-бипиперидин] -1 '-карбоксилат
Уксусную кислоту (74 мкл, 1.3 ммоль) добавляли к раствору бензил 4-оксопиперидин-1карбоксилата (200 мг, чистота 58%, 857 мкмоль) и 3,3-диметилпиперидина (240 мкл, 1.7 ммоль) в 7 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем к реакционной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (218 мг, 1,03 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и насыщ. раствором NaCl и сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали и остаток сушили в высоком вакууме. Получали 280 мг (чистота 81%, 80% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.18 мин; MS (ESIpos): m/z = 331 [М+Н]+.
Пример 28А.
Бензил 4-(5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Уксусную кислоту (110 мкл, 1.9 ммоль) добавляли к раствору бензил 4-оксопиперидин-1карбоксилата (300 мг, 1.29 ммоль) и 5-азаспиро[2.5]октана (286 мг, 2.57 ммоль) в 10 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (327 мг, 1.54 ммоль) добавляли в реакцию и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Насыщ. Раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали и остаток сушили в высоком вакууме. Получали 368 мг (чистота 40%, 35% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): R = 1.12 мин; MS (ESIpos): m/z = 329 [М+Н]+.
Пример 29А.
rac-Бензил 4-(1,1-дифтор-5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Уксусную кислоту (110 мкл, 1.9 ммоль) добавляли к раствору бензил 4-оксопиперидин-1карбоксилата (300 мг, 1.29 ммоль) и rac-1,1-дифтор-5-азаспиро[2.5]октан гидрохлорида (354 мг, 1.93 ммоль) в 10 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (327 мг, 1.54 ммоль) добавляли в реакцию и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4. Осушитель отфильт
- 45 046358 ровывали, фильтрат концентрировали на роторном испарителе и остаток сушили в высоком вакууме. Получали 405 мг (чистота 61%, 53% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.14 мин; MS (ESIpos): m/z = 365 [М+Н]+.
Пример 30А.
rac-Бензил 3 -гидрокси[ 1,4'-бипиперидин] -1 '-карбоксилат
Триэтиламин (1.8 мл, 13 ммоль) и уксусную кислоту (740 мкл, 13 ммоль) добавляли в раствор бензил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата (2.00 г, 8.57 ммоль) и пиперидин-3-ола (1.73 г, 17.1 ммоль) в 100 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (2.18 г, 10.3 ммоль) добавляли в реакцию и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток наносили на Isolute® и смесь очищали колоночной хроматографией (Biotage® Isolera One; колонка: Snap Ultra 50 г; градиент DCM/МеОН: 2% МеОН - 20% МеОН; скорость потока 100 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 1.87 г (чистота 100%, 68% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.88 мин; MS (ESIpos): m/z = 319 [М+Н]+.
Пример 31А.
rac-Бензил 3 -(циклопропилметокси) [ 1,4'-бипиперидин] -1 '-карбоксилат
В атмосфере аргона rac-бензил 3-гидрокси[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (250 мг, 785 мкмоль) сначала загружали в 5 мл THF, и смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. При этой температуре, гидрид натрия (47.1 мг, чистота 60%, 1.18 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, (бромметил)циклопропан (110 мкл, 1.2 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 60°С всю ночь. (Бромметил)циклопропан (110 мкл, 1.2 ммоль) и гидрид натрия (47.1 мг, чистота 60%, 1.18 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 60°С в течение еще 24 ч. Затем продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Chromatorex C18 10 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза А=вода, В=ацетонитрил; градиент: 0,0 мин 5% В; 3 мин 5% В; 20 мин 50% В; 23 мин 100% В; 26 мин 5% В; скорость потока: 50 мл/мин; 0,1% муравьиная кислота). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали на роторном испарителе, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 68.0 мг (чистота 68%, 16% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.25 мин; MS (ESIpos): m/z = 373 [М+Н]+.
Пример 32А.
rac-Бензил 3-[(циклобутилокси)метил][1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат
В атмосфере аргона циклобутанол (72 мкл, 910 мкмоль) сначала загружали в 5 мл DMF, и смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. При этой температуре, гидрид натрия (36.5 мг, чистота 60%, 913 мкмоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, racбензил 3-{[(метилсульфонил)окси]метил}[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (250 мг, 609 мкмоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 60°С всю ночь. Воду затем добавляли, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщ. раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток сушили в высоком вакууме. Получали 290 мг (чистота 46%, 57% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 4): Rt = 0.73 мин; MS (ESIpos): m/z = 387 [М+Н]+.
- 46 046358
Пример 33А.
rac-Бензил 3-[(циклопропилметокси)метил] [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-карбоксилат
В атмосфере аргона гидрид натрия (268 мг, чистота 60%, 6.70 ммоль) сначала загружали в 25 мл DMF, и смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. При этой температуре, циклопропилметанол (540 мкл, 6.7 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, racбензил 3-{[(метилсульфонил)окси]метил}[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (2.50 г, 6.09 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 55°С всю ночь. Циклопропилметанол (540 мкл, 6.7 ммоль) и гидрид натрия (268 мг, чистота 60%, 6.70 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 55°С в течение еще 24 ч. Воду затем добавляли, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщ. раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (прибор: Waters Prep LC/MS System, колонка: Phenomenex Kinetex С18 5 мкм 100 x 30 мм; подвижная фаза А: вода, подвижная фаза В: ацетонитрил, подвижная фаза С: 2%-ная муравьиная кислота в воде, подвижная фаза D: ацетонитрил/вода (80% по объему /20% по объему), общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, полное введение, профиль градиента: подвижная фаза А 0 до 2 мин 63 мл, подвижная фаза В от 0 до 2 мин 7 мл, подвижная фаза А от 2 до 10 мин от 63 мл до 39 мл и подвижная фаза В от 7 мл до 31 мл, от 10 до 12 мин 0 мл подвижной фазы А и 70 мл подвижной фазы В. Подвижная фаза С и подвижная фаза D (постоянная скорость потока 5 мл/мин каждая в течение всего времени работы). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 241 мг (чистота 78%, 8% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.27 мин; MS (ESIpos): m/z = 387 [М+Н]+.
Пример 34А.
трет-бутил 4- [(3R)-3 -метилпиперидин-1 -ил] азепан-1 -карбоксилат
Уксусную кислоту (72 мкл, 1.3 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 4-оксоазепан-1карбоксилат (179 мг, 840 мкмоль) и (3R)-3-метилпиперидин (167 мг, 1.68 ммоль) в 5 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 5 ч триацетоксиборгидрид натрия (214 мг, 1.01 ммоль) добавляли в реакцию и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Затем, насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали с отсасыванием, фильтрат концентрировали на роторном испарителе и остаток сушили в высоком вакууме. Получали 215 мг смеси, которую подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки и анализа.
Пример 35А.
diamix-бензил 3-({ [-2,2-дифторциклопропил] метокси } метил) [ 1,4'-бипиперидин] -1 '-карбоксилат
В атмосфере аргона rac-(2,2-дифторциклопропил)метанол (98.7 мг, 913 мкмоль) сначала загружали в 5 мл DMF, и смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. При этой температуре, гидрид натрия (36.5 мг, чистота 60%, 913 мкмоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, rac-бензил 3-{[(метилсульфонил)окси]метил}[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (250 мг, 609 мкмоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 60°С всю ночь. Воду добавляли и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщ. раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток сушили в высоком вакууме. Получали 343 мг (чистота 56%, 74% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.32 мин; MS (ESIpos): m/z = 423 [М+Н]+.
- 47 046358
Пример 36А.
rac-Бензил 3-{ [(3,3-дифторциклобутил)метокси]метил} [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-карбоксилат
В атмосфере аргона (3,3-дифторциклобутил)метанол (112 мг, 913 мкмоль) сначала загружали в 5 мл DMF, и смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. При этой температуре, гидрид натрия (36.5 мг, чистота 60%, 913 мкмоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, rac-бензил 3-{[(метилсульфонил)окси]метил}[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (250 мг, 609 мкмоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 60°С. Через 6 ч воду добавляли и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщ. раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток сушили в высоком вакууме. Получали 287 мг (чистота 33%, 36% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.44 мин; MS (ESIpos): m/z = 437 [М+Н]+.
Пример 37А.
3-(Дифторметил)-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (рацемат)
1.35 г (3.83 ммоль) бензил 3-(дифторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилата (рацемат) растворяли в 100 мл этанола и гидрировали с использованием H-Cube (ThalesNano H-Cube Pro™ -1,7).
Условия реакции:
катализатор: Pd/C 10%; растворитель: этанол; давление в картридже: 1 бар водорода; скорость потока: 1 мл/мин; температура: 50°С.
После завершения превращения добавляли 4 н. HCl (в диоксане) и реакционную смесь концентрировали досуха. Полученный остаток сушили при пониженном давлении при комнатной температуре в течение ночи. Получали 1,107 г (3.80 ммоль, 99% от теоретического выхода) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Целевое соединение подвергали дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
GC-MS (способ 3): Rt = 4.87 мин; m/z = 218 (M-2HCl)+.
Пример 38А.
3-[(3,3-Дифторциклобутил)метокси]-1,4'-бипиперидин (рацемат)
2.7 г (6.39 ммоль) бензил 3-[(3,3-дифторциклобутил)метокси][1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (рацемат) растворяли в 90 мл этанола и гидрировали с использованием Н-Cube. (ThalesNano H-Cube ProTM-1.7).
Условия реакции:
катализатор: Pd/C 10%; растворитель: этанол; давление картриджа: 50 бар водорода; скорость потока: 1 мл/мин; температура: 50°С.
После завершения реакции реакционную смесь концентрировали досуха. Полученный остаток сушили при пониженном давлении при комнатной температуре в течение ночи. Получали 1.27 г (4.40 ммоль, 69% от теоретического выхода) целевого соединения в виде желтого масла. Целевое соединение подвергали дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
Gc-MS (способ 3): Rt = 6.42 мин; m/z = 288 (М)+.
Аналогично примерам 37А и 38А, следующие соединения примеров 39А-41А получали из исходных веществ, указанных в каждом случае:
- 48 046358
| Пример | Название/структура/исходные вещества | Аналитические данные |
| 39А | 3 -(трифторметил)-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (рацемат) F F 2 х HCI У-F ηνΟΟ из бензил 3-(трифторметил)[1,4'- бипиперидин]-1 '-карбоксилата (рацемат) | GC-MS (способ 3): Rt = 4.33 мин; m/z = 236 (М2НС1)+. |
| 40А | 3 -(фторметил)-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (рацемат) 2 х HCI F hi/ ^—/ из бензил 3-(фторметил)[1,4'- бипиперидин]-1 '-карбоксилата (рацемат) | GC-MS (способ 3): Rt = 5,07 мин; m/z = 200 (М2НС1)+. |
| 41А | 3 -(циклопропилметил)-1,4'-бипиперидин (рацемат) —|/ из бензил 3-(циклопропилметил)[1,4'бипиперидин]-1 '-карбоксилата (рацемат) | GC-MS (способ 3): Rt = 5.81 мин; m/z = 222 (М)+. |
Пример 42А.
гас-З-(Метоксиметил)-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид
rac-Бензил 3-(метоксиметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (145 мг, 419 мкмоль) сначала загружали в 5 мл THF, и палладий (50,0 мг; 10% на активированном угле) добавляли в атмосфере аргона. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровывали через кизельгур и промывали ТГФ. К фильтрату добавляли соляную кислоту в диэтиловом эфире (310 мкл, 2,0 М, 630 мкмоль) и выпавшее в осадок твердое вещество отсасывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в высоком вакууме. Получали 92.0 мг (чистота 76%, 59% от теоретического выхода) целевого соединения.
GC-MS (способ 3): Rt = 5.45 мин; MS (ESIpos): m/z = 212 [M-HCl]+.
Пример 43А.
diamix-(3R)-3'-Фтор-3-метил-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид
Способ синтеза 1.
diamix-Бензил(3R)-3'-фтор-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (5.13 г, чистота 55%, 8.40 ммоль) сначала загружали в 250 мл THF, и добавляли палладий (382 мг; 10% на активированном угле) в атмосфере аргона. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровывали через кизельгур и промывали ТГФ. К фильтрату добавляли соляную кислоту в диэтиловом эфире (6,3 мл, 2,0 М, 13 ммоль) и смесь концентрировали на роторном испарителе. Остаток перемешивали с дихлорметаном, твердое вещество отсасывали, промывали дихлорметаном и сушили в высоком вакууме. Получали 2.31 г (100% от теоретического выхода) целевого соединения.
- 49 046358
LC-MS (способ 4): MS (ESIpos): m/z = 200 [M-2HCl]+.
Способ синтеза 2:
М соляную кислоту в 1,4-диоксане (22 мл, 4,0 М, 88 ммоль) добавляли к раствору diamix-третбутил (3R)-3'-фтор-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилата (5.30 г, 17.6 ммоль) в 250 мл дихлорметане, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Осажденное твердое вещество отсасывали, промывали дихлорметаном и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение ночи. Получали 3.47 г (чистота 100%, 72% от теоретического выхода) целевого соединения.
GC-MS (способ 3): MS (ESIpos): m/z = 200 [M-2HCl]+.
Пример 44А.
rac-3-[(2,2,2-Трифторэтокси)метил]-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид
rac-Бензил 3-[(2,2,2-трифторэтокси)метил][1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (218 мг, чистота 81%, 526 мкмоль) сначала загружали в 12 мл THF, и добавляли палладий (63 мг; 10% на активированном угле) в атмосфере аргона. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода. Через 3,5 ч катализатор отфильтровывали через кизельгур и промывали ТГФ. К фильтрату добавляли соляную кислоту в диэтиловом эфире (390 мкл, 2,0 М, 790 мкмоль) и смесь концентрировали на роторном испарителе. Получали 164 мг (чистота 74%, 66% от теоретического выхода) целевого соединения.
GC-MS (способ 3): Rt = 5.26 мин; MS (full ms): m/z = 280 [M-2HCl]+.
Пример 45А.
rac-3-({[1-(Фторметил)циклопропил]метокси}метил)-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид
rac-Бензил 3-({[1 -(фторметил)циклопропил]метокси} метил) [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-карбоксилат (204 мг, чистота 40%, 487 мкмоль) сначала загружали в 10 мл THF, и добавляли палладий (58 мг; 10% на активированном угле) в атмосфере аргона. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода. Через 2 ч катализатор отфильтровывали через кизельгур и промывали ТГФ. К фильтрату добавляли соляную кислоту в диэтиловом эфире (370 мкл, 2,0 М, 740 мкмоль) и смесь концентрировали на роторном испарителе. Получали 133 мг смеси, которую подвергали реакции без дополнительной очистки и анализа.
Пример 46А.
rac-3-( {[ 1 -(Дифторметил)циклопропил]метокси}метил)-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид
rac-Бензил 3-({[1 -(дифторметил)циклопропил] метокси} метил) [ 1,4'-бипиперидин] -1 '-карбоксилат (197 мг, чистота 51%, 451 мкмоль) сначала загружали в 10 мл THF, и палладий (54 мг; 10% на активированном угле) добавляли в атмосфере аргона. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода. Через 1,5 ч катализатор отфильтровывали через кизельгур и промывали ТГФ. К фильтрату добавляли соляную кислоту в диэтиловом эфире (374 мкл, 2,0 М, 680 мкмоль) и смесь концентрировали на роторном испарителе. Получали 112 мг смеси, которую подвергали реакции без дополнительной очистки и анализа.
Пример 47А.
rac-3-( {[ 1 -(Трифторметил)циклопропил]метокси}метил)-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид
rac-Бензил 3-({[1 -(трифторметил)циклопропил] метокси} метил) [ 1,4'-бипиперидин] -1 '-карбоксилат (212 мг, чистота 58%, 466 мкмоль) сначала загружали в 10 мл THF, и палладий (56 мг; 10% на активированном угле) добавляли в атмосфере аргона. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода. Через 1,5 ч катализатор отфильтровывали через кизельгур и промывали ТГФ. К фильтрату добавляли соляную ки
- 50 046358 слоту в диэтиловом эфире (350 мкл, 2,0 М, 700 мкмоль) и смесь концентрировали на роторном испарителе. Получали 129 смеси, которую подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки и анализа.
Пример 48А.
3,3-диметил-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид
Бензил 3,3-диметил[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (260 мг, чистота 81%, 637 мкмоль) сначала загружали в 18 мл THF, и палладий (27 мг; 10% на активированном угле, 255 мкмоль) добавляли в атмосфере аргона. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровывали через кизельгур и промывали ТГФ. К фильтрату добавляли соляную кислоту в диэтиловом эфире (478 мкл, 2,0 М, 956 мкмоль) и смесь концентрировали на роторном испарителе. Остаток перемешивали с дихлорметаном, концентрировали и сушили в высоком вакууме. Получали 180 смеси, которую подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки и анализа.
Пример 49А.
5-(Пиперидин-4-ил)-5-азаспиро[2.5]октан дигидрохлорид
Бензил 4-(5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (368 мг, чистота 40%, 1.12 ммоль) сначала загружали в 32 мл THF, и палладий (51 мг, 10% на активированном угле) добавляли в атмосфере аргона. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровывали через кизельгур и промывали ТГФ. К фильтрату добавляли соляную кислоту в диэтиловом эфире (840 мкл, 2,0 М, 1,7 ммоль) и смесь концентрировали на роторном испарителе. Остаток перемешивали с дихлорметаном. Осажденное твердое вещество отсасывают, промывают дихлорметаном и сушат в высоком вакууме. Получали 185 смеси, которую подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки и анализа.
Пример 50А.
rac-1,1-Дифтор-5-(пиперидин-4-ил)-5-азаспиро[2.5]октан дигидрохлорид
rac-Бензил 4-(1,1-дифтор-5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (405 мг, чистота 61%, 1.11 ммоль) сначала загружали в 32 мл THF, и палладий (51 мг, 10% на активированном угле) добавляли в атмосфере аргона. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровывали через кизельгур и промывали ТГФ. К фильтрату добавляли соляную кислоту в диэтиловом эфире (840 мкл, 2,0 М, 1,7 ммоль) и смесь концентрировали на роторном испарителе. Остаток перемешивали с дихлорметаном, концентрировали на роторном испарителе и сушили в высоком вакууме. Получали 280 смеси, которую подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки и анализа.
Пример 51А.
rac-3-(Циклопропилметокси)-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид
rac-Бензил 3-(циклопропилметокси)[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (68.0 мг, чистота 68%, 124 мкмоль) сначала загружали в 5 мл THF, и палладий (22 мг; 10% на активированном угле) добавляли в атмосфере аргона. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода всю ночь. Катализатор отфильтровывали через кизельгур и промывали ТГФ. К фильтрату добавляли соляную кислоту в диэтиловом эфире (93 мкл, 2,0 М, 186 мкмоль) и смесь концентрировали на роторном испарителе. Остаток перемешивали с дихлорметаном, концентрировали и сушили в высоком вакууме. Получали 51 смеси, которую подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки и анализа.
- 51 046358
Пример 52А.
гас-3-[(Циклобутилокси)метил]-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид
rac-Бензил 3-[(циклобутилокси)метил][1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (290 мг, чистота 46%, 386 мкмоль) сначала загружали в 15 мл THF, и палладий (41 мг; 10% на активированном угле) добавляли в атмосфере аргона. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода всю ночь. Катализатор отфильтровывали через кизельгур и промывали ТГФ. К фильтрату добавляли соляную кислоту в диэтиловом эфире (259 мкл, 2,0 М, 518 мкмоль) и смесь концентрировали на роторном испарителе. Получали 225 смеси, которую подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки и анализа.
Пример 53А.
rac-3-[(Циклопропилметокси)метил]-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид
rac-Бензил 3-[(циклопропилметокси)метил][1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (241 мг, чистота 78%, 486 мкмоль) сначала загружали в 20 мл THF, и палладий (58 мг; 10% на активированном угле) добавляли в атмосфере аргона. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода всю ночь. Катализатор отфильтровывали через кизельгур и промывали ТГФ. К фильтрату добавляли соляную кислоту в диэтиловом эфире (360 мкл, 2,0 М, 730 мкмоль) и смесь концентрировали на роторном испарителе. Получали 155 смеси, которую подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки и анализа.
Пример 54А.
4-[(3R)-3-Метилпиперидин-1-ил]азепан дигидрохлорид
М соляную кислоту в 1,4-диоксане (2.2 мл, 4.0 М, 8.6 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 4[(3R)-3-метилпиперидин-1-ил]азепан-1-карбоксилата (215 мг) в 5.4 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток сушили в высоком вакууме. Получали 237 смеси, которую подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки и анализа.
Пример 55А.
diamix-3-[(3-Фторбутокси)метил]-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид
diamix-бензил 3-({[-2,2-дифторциклопропил]метокси}метил)[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (343 мг, чистота 56%, 446 мкмоль) сначала загружали в 25 мл THF, и палладий (53 мг; 10% на активированном угле) добавляли в атмосфере аргона. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода всю ночь. Катализатор отфильтровывали через кизельгур и промывали ТГФ. К фильтрату добавляли соляную кислоту в диэтиловом эфире (330 мкл, 2,0 М, 670 мкмоль) и смесь концентрировали на роторном испарителе. Получали 218 смеси, которую подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки и анализа.
Пример 56А.
rac-3 - {[(3,3-Дифторциклобутил)метокси] метил }-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид
- 52 046358 rac-Бензил 3-{[(3,3-дифторциклобутил)метокси]метил}[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (287 мг, чистота 33%, 217 мкмоль) сначала загружали в 15 мл THF, и палладий (26 мг; 10% на активированном угле) добавляли в атмосфере аргона. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода всю ночь. Катализатор отфильтровывали через кизельгур и промывали ТГФ. К фильтрату добавляли соляную кислоту в диэтиловом эфире (163 мкл, 2.0 М, 325 мкмоль) добавляли и смесь концентрировали на роторном испарителе. Получали 286 смеси, которую подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очи стки и анализа.
Пример 57А.
Метил 2-[(3R)-3-метил[ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксилат
г (22.52 ммоль) метил 2-бром-1,3-тиазол-5-карбоксилата, 4.926 г (22.52 ммоль) 1-(3,5дифторпиридин-2-ил)метанамин дигидрохлорида и 9.4 мл (67.55 ммоль) триэтиламина в 30 мл 2пропанола нагревали до температуры кипения (температура масляной бани ~100°С) и перемешивали при этой температуре в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси раствор концентрировали досуха с помощью роторного испарителя. Получали 14.29 г (неочищенный продукт, чистота ~34%) целевого продукта и солей триэтиламина. Смесь подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки.
LC-MS (способ 4): R = 0.51 мин; m/z = 324 (М+Н)+.
Пример 58А.
2-[(3R)-3-Метил [1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты дигидрохлорид 2хНС| сн, .o/y-od о
14.29 г смеси метил 2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксилат и соли триэтиламина растворяли в воде, и добавляли 221 мл 1 н. раствора NaOH. Отделяли коричневое масло, которое растворяли добавлением 50 мл ТГФ. Затем реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали при этой температуре в течение одного часа. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры раствор досуха концентрировали на роторном испарителе, растворяли в воде и подкисляли концентрированной соляной кислотой. Затем раствор еще раз концентрировали досуха. Получали 20.54 г твердого вещества бежевого цвета, которое очищали колоночной хроматографией.
Условия: Разделение проводили порциями по 1 г. ОФ колонка Chromatorex С18, 10 мкм; 125x30 мм, ацетонитрил/вода (+0,05% муравьиной кислоты) 5/95 ^ градиент в течение 20 минут ^ ацетонитрил/вода (+0,05% муравьиная кислота) 95/5, скорость потока 75 мл/мин.
Наконец, фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали досуха при пониженном давлении и сушили. Получали 4.75 г (12.42 ммоль, 83% от теоретического выхода) целевого соединения в виде твердого вещества светло-бежевого цвета.
LC-MS (способ 1): R = 0.54 мин; m/z = 310 (M+H-2HCl)+.
Пример 59А.
3-[(3R)-3-Метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,2,4-оксадиαзол-5-карбоновой кислоты о но— \=N
У-Ν^Λ УН3 °-Ό
Этил 3-бром-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат (100 мг, 452 мкмоль) и (3R)-3-метил-1,4'-бипиперидин дигидрохлорида (173 мг, 679 мкмоль) перемешивали в 2 мл раствора карбоната натрия (2,0 мл, 2,0 М, 4,0 ммоль) при 120°С. Через 30 мин реакционную смесь подкисляли 2 н. соляной кислотой и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Chromatorex C18 10 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза А=вода, В=ацетонитрил; градиент: 0,0 мин 5% В; 3 мин 5% В; 20 мин 50% В; 23 мин 100% В; 26 мин 5% В; скорость потока: 50 мл/мин; 0,1% муравьиная кислота). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 25 мг (чистота 60%, 11% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.47 мин; MS (ESIpos): m/z = 295 [М+Н]+.
Пример 60А.
rac-3-[(2,2-Дифторциклопропил)метокси]пиридин гидрохлорид
- 53 046358
Трифенилфосфин (2.43 г, 9.25 ммоль) добавляли к раствору пиридин-3-ола (677 мг, 7.12 ммоль) в 25 мл THF и смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. При этой температуре, диизопропил азодикарбоксилат (1.3 мл, 9.3 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Затем, раствор rac-2,2дифторциклопропанметанола (1.00 г, 9.25 ммоль) в 5 мл THF добавляли по каплям к смеси. Затем ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщ. раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Маслянистый остаток перемешивали с 75 мл циклогексана в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в 50 мл МТВЕ, и 5 мл соляной кислоты (4 н. в 1,4диоксане). Осажденное твердое вещество отсасывали, промывали МТВЕ и сушили в высоком вакууме. Получали 698 мг (чистота 93%, 41% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 4): Rt = 0.40 мин; MS (ESIpos): m/z = 186 [M-HCl]+.
Пример 61А.
diamix-3-[(2,2-Дифторциклопропил)метокси]пиперидин сульфат гидрохлорид
В атмосфере аргона rac-3-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]пирuдин гидрохлорид (698 мг, чистота 93%, 2.93 ммоль) растворяли в 35 мл этанола. Добавляли серную кислоту (168 мкл, 3,15 ммоль) и оксид платины(1У) (179 мг, 0,79 ммоль) и смесь гидрировали в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровывали через целит и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали выпариванием и остаток сушили в высоком вакууме. Получали 761 мг (74% от теоретического выхода) целевого соедине ния.
LC-MS (способ 5): MS (ESIpos): m/z = 192 [M-HC1-H2SO4]+.
Пример 62А.
-(Циклобутилокси)пиридин гидрохлорид
Трифенилфосфин (7,17 г, 27,3 ммоль) добавляли к раствору пиридин-3-ола (2,00 г, 21,0 ммоль) в 70 мл ТГФ и смесь охлаждали на бане со льдом до 0°С. При этой температуре добавляли диизопропилазодикарбоксилат (3,9 мл, 27 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Затем к смеси по каплям добавляли раствор циклобутанола (2,1 мл, 27 ммоль) в 10 мл ТГФ. Затем ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщ. раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Маслянистый остаток перемешивали со 150 мл циклогексана в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в 100 мл МТВЕ и добавляли 5 мл соляной кислоты (4 н. в 1,4-диоксане). Осажденное твердое вещество отсасывали, промывали МТВЕ и сушили в высоком вакууме. Получали 2.02 г (чистота 51%, 26% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 1.34 мин; MS (ESIpos): m/z = 150 [M-HCl]+.
Пример 63А.
гас-3-(Циклобутилокси)пиперидин сульфат гидрохлорид
В атмосфере аргона 3-(циклобутилокси)пиридин гидрохлорид (2.0 г, чистота 51%, 5.51 ммоль) рас
- 54 046358 творяли в 95 мл этанола. Добавляли серную кислоту (550 мкл, 10 ммоль) и оксид платины(1У) (612 мг, 2,6 ммоль) и смесь гидрировали в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровывали через целит и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали выпариванием и остаток сушили в высоком вакууме. Получали 2.52 г (157% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC/MS (способ 4): MS (ESIpos): m/z = 156 [M-HC1-H2SO4]+.
Пример 64А.
3-[(3,3-Дифторциклобутил)окси] пиридин гидрохлорид
Трифенилфосфин (2.43 г, 9.25 ммоль) добавляли к раствору пиридин-3-ола (677 мг, 7.12 ммоль) в 25 мл THF и смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. При этой температуре, диизопропил азодикарбоксилат (1.3 мл, 9.3 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Затем, раствор 3,3дифторциклобутанола (1.00 г, 9.25 ммоль) в 5 мл THF добавляли по каплям к смеси. Ледяную баню затем удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч и затем экстрагировали водой и этилацетатом.
Органическую фазу промывали с насыщ. раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Только остаток перемешивали с 150 мл циклогексана в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в 100 мл МТВЕ, и 5 мл соляной кислоты (4N в 1,4-диоксана) добавляли. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали с МТВЕ и сушили под высоким вакуумом. Получали 289 мг (чистота 94%, 17% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 4): Rt = 1.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 186 [M-HCl]+.
Пример 65А.
гас-3-[(3,3-Дифторциклобутил)окси|пиперидин сульфат гидрохлорид
В атмосфере аргона 3-[(3,3-дифторциклобутил)окси]пиридин гидрохлорид (298 мг, 1.34 ммоль) растворяли в 12 мл этанола. Серную кислоту (72 мкл, 1,3 ммоль) и оксид платины^У) (76,3 мг, 336 мкмоль) добавляли и гидрировали в атмосфере водорода в течение 3 часов. Катализатор отфильтровывали через целит и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали выпариванием и остаток сушили в высоком вакууме. Получали 297 мг (68% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC/MS (способ 4): MS (ESIpos): m/z = 192 [M-HCl-H2SO4]+.
Пример 66А.
2-Хлор-Щ(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (680 мкл, 3.9 ммоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (1.0 мл, 50% в этилацетате, 1.7 ммоль) добавляли в раствор 2-бром-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты (250 мг, 1.30 ммоль) и 1-(3,5-дифторпиридин-2-ил)метанамин дигидрохлорида (283 мг, 1.30 ммоль) в 10 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщ. раствором NaHCO3, водой и насыщ. раствором NaCl. Органическую фазу сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток наносили на Isolute® и смесь очищали посредством колоночной хроматографии (Biotage® Isolera One; колонка: Snap Ultra 10 g; Cy/EA градиент: 8% EA - 66% EA; скорость потока 36 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 193 мг (46% от теоретического выхода, чистота 84%) целевого соединения, которое применяли дальнейшему взаимодействию без дальнейшей реакции.
- 55 046358
LC-MS (способ 1): Rt = 1.32 мин; MS (ESIpos): m/z = 274 [М+Н]+.
Пример 67А.
2-Бром-№-(5-хлор-2-фторбензил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид F
Cl H s
К,К-Диизопропилэтиламин (630 мкл, 3.6 ммоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (930 мкл, 50% в этилацетате, 1.6 ммоль) добавляли в раствор 2-бром-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (250 мг, 1.20 ммоль) и 1-(5-хлор-2-фторфенил)метанамина (192 мг, 1.20 ммоль) в 10 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали с насыщ. раствором NaHCO3, водой и насыщ. раствором. NaCl. Органическую фазу сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток наносили на Isolute® и смесь очищали посредством колоночной хроматографии (Biotage® Isolera One; колонка: Snap Ultra 10 g; Cy/EA градиент: 8% EA - 66% EA; скорость потока 36 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 106 мг (чистота 96%, 24% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.85 мин; MS (ESIpos): m/z = 348 [М+Н]+.
Пример 68А.
Бензил (3R)-3-гидрокси[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат
СР-П он
Триэтиламин (3.0 мл, 21 ммоль) и уксусную кислоту (740 мкл, 13 ммоль) добавляли в раствор бензил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата (2.00 г, 8.57 ммоль) и (3R)-пиперидин-3-ол гидрохлорида (2.36 г, 17.1 ммоль) в 100 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (2.18 г, 10.3 ммоль) добавляли в смесь и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток наносили на Isolute® и смесь очищали посредством колоночной хроматографии (Biotage® Isolera One; колонка: Snap Ultra 50 g; DCM/MeOH градиент: 2% MeOH - 20% MeOH; скорость потока 100 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 1.79 г (чистота 100%, 66% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 319 [М+Н]+.
Пример 69А.
Бензил (3R)-3-(циклопропилметокси)[1,4'-бипиперидин]-1 '-карбоксилат
В атмосфере аргона бензил(3R)-3-гидрокси[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (1.79 г, 5.62 ммоль) сначала загружали в 40 мл THF, и смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С. При этой температуре, гидрид натрия (337 мг, чистота 60%, 8.43 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, (бромметил)циклопропан (820 мкл, 8.4 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 60°С всю ночь. (Бромметил)циклопропан (820 мкл, 8.4 ммоль) и гидрид натрия (337 мг, чистота 60%, 8.43 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 60°С в течение еще 24 ч. Вода добавляли и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщ. раствором NaCl и сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: Phenomenex Kinetex C18 5 мкм 100x30 мм. подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% концентрированная муравьиная кислота в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 63 мл, подвижная фракция В 0-2 мин 7 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 63 мл до 39 мл и подвижная
- 56 046358 фракция В от 7 мл до 31 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 100.0 мг (чистота 100%, 4.8% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.19 мин; MS (ESIpos): m/z = 373 [М+Н]+.
Пример 70А.
(3R)-3 -(Циклопропилметокси) -1,4' - бипиперидин дигидрохлорид
Бензил(3R)-3-(циклопропилметокси)[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (100 мг, 268 мкмоль) сначала загружали в 7.5 мл THF, и палладий (32.1 мг; 10% на активированном угле) добавляли в атмосфере аргона. Затем смесь гидрировали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали через кизельгур и промывали ТГФ. К фильтрату добавляли соляную кислоту в диэтиловом эфире (200 мкл, 2.0 М, 400 мкмоль) и смесь концентрировали на роторном испарителе. Остаток перемешивали с дихлорметаном, концентрировали и сушили под высоким вакуумом. Получали 66 смеси, которую подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки и анализа.
Пример 71А.
rac-2-Бром-N-[1-(2,5-дифторфенил)этил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
Н^Диизопропилэтиламин (630 мкл, 3.6 ммоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (930 мкл, 50% в этилацетате, 1.6 ммоль) добавляли в раствор 2-бром-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (250 мг, 1.20 ммоль) и rac-1-(2,5-дифторфенил)этанамина (189 мг, 1.20 ммоль) в 10 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали с насыщ. раствором NaHCO3, водой и насыщ. раствором NaCl. Органическую фазу сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток наносили на Isolute® и смесь очищали посредством колоночной хроматографии (Biotage® Isolera One; колонка: Snap Ultra 10 g; Cy/EA градиент: 8% EA - 66% EA; скорость потока 36 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 148 мг (чистота 100%, 35% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.81 мин; MS (ESIpos): m/z = 346 [М+Н]+.
Пример 72А.
Этил 4-(2-хлорфенил)-2-[(3R)-3 -метил[1,4'-бипиперидин] -1 '-ил] -1,3-тиазол-5 -карбоксилат
Этил 2-бром-4-(2-хлорфенил)-1,3-тиазол-5-карбоксилат (150 мг, 433 мкмоль) и (3R)-3-метил-1,4'бипиперидин дигидрохлорид (166 мг, 649 мкмоль) объединяли и перемешивали при 120°С в растворе карбоната натрия (870 мкл, 2.0 М, 1.7 ммоль) for 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и фильтровали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток сушили в высоком вакууме. Получали 199 мг (чистота 95%, 98% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.34 мин; MS (ESIpos): m/z = 449 [М+Н]+.
Пример 82А.
diamix-5 -(3 -Фторпиперидин-4-ил)-5-азаспиро [2.5]октан дигидрохлорид
- 57 046358
М соляную кислоту в 1,4-диоксане (720 мкл, 4.0 М, 2.9 ммоль) добавляли к раствору diamix-третбутил 4-(5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (179 мг, 573 мкмоль) в 8 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Затем, реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток сушили в высоком вакууме. Получали 162 смеси, которую подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки и анализа.
Пример 73А.
4-(2-Хлорфенил)-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты
Этил 4-(2-хлорфенил)-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксилат (199 мг, 444 мкмоль) растворяли в 10 мл THF. Водный раствор гидроксида натрия (4 мл, 2.0 М, 8 ммоль) добавляли к раствору и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. THF удаляли на роторном испарителе и остаток подкисляли соляной кислотой. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили под высоким вакуумом. Получали 160 мг (чистота 98%, 84% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): R, = 0.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 420 [М+Н]+.
Пример 74А.
4-Бром-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты
2,4-дибром-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 523 мкмоль) и (3R)-3-метил-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (133 мг, 523 мкмоль) объединяли и перемешивали при 120°С в растворе карбоната натрия (1.0 мл, 2.0 М, 2.1 ммоль) в течение 1 ч. Затем, реакционную смесь концентрировали до сухости и перемешивали с DCM/MeOH 5:1. Нерастворимые соли отфильтровывали отсасыванием. Фильтрат концентрировали выпариванием и остаток сушили в высоком вакууме. Получали 240 мг (чистота 100%, 118% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.70 мин; MS (ESIpos): m/z = 388 [М+Н]+.
Пример 75А.
2-Бром-4-хлор-^[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
^^Диизопропилэтиламин (720 мкл, 4.1 ммоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (800 мкл, 50% в этилацетате, 1.3 ммоль) добавляли в раствор 2-бром-4-хлор-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (250 мг, 1.03 ммоль) и 1-(3,5-дифторпиридин-2-ил)метанамин дигидрохлорида (291 мг, 1.34 ммоль) в 14 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали с насыщ. раствором NaHCO3, водой и насыщ. раствором NaCl. Органическую фазу сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток сушили в высоком вакууме. Получали 250 мг (чистота 95%, 62% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.79 мин; MS (ESIpos): m/z = 367 [М+Н]+.
Пример 76А.
2-Бром-4-циклопропил-^[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (560 мкл, 3.2 ммоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (620 мкл, 50% в этилацетате, 1.0 ммоль) добавляли в раствор 2-бром-4-циклопропил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (200 мг, 806 мкмоль) и 1-(3,5-дифторпиридин-2-ил)метанамин дигидрохлорида (227 мг, 1.05 ммоль) в 11 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали с насыщ. раствором NaHCO3, водой и насыщ. раствором NaCl. Органическую фазу сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтро
- 58 046358 вывали и фильтрат концентрировали. Остаток сушили в высоком вакууме. Получали 239 мг (чистота 78%, 62% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 373 [М+Н]+.
Пример 77А.
2-Бром-4-этил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты
Метил 2-бром-4-этил-1,3-тиазол-5-карбоксилат (150 мг, 600 мкмоль) растворяли в 3 мл THF. Водный раствор гидроксида натрия (3 мл, 2.0 М, 6 ммоль) добавляли к раствору и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. ТГФ удаляли на роторном испарителе, а часть подкисляли 2 н. соляной кислотой. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили под высоким вакуумом. Получали 100 мг (чистота 98%, 69% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.30 мин; MS (ESIpos): m/z = 235 [М+Н]+.
Пример 78А.
2-Бром-Щ(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-4-этил-1,3-тиазол-5-карбоксамид
Н^Диизопропилэтиламин (300 мкл, 1.7 ммоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (330 мкл, 50% в этилацетате, 550 мкмоль) добавляли в раствор 2-бром-4-этил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 424 мкмоль) и 1-(3,5-дифторпиридин-2-ил)метанамин дигидрохлорида (120 мг, 550 мкмоль) в 5.7 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали с растворяли в этилацетате и промывали с насыщ. Органическую фазу сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток сушили в высоком вакууме. Получали 150 мг (чистота 95%, 93% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 4): Rt = 0.86 мин; MS (ESIpos): m/z = 364 [М+Н]+.
Пример 79А.
diamix-трет-бутил 4-(1,1-дифтор-5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (570 мкл, 3.3 ммоль) добавляли к раствору гас-1,1-дифтор-5азаспиро[2.5]октан гидрохлорида (600 мг, 3.27 ммоль) в 15 мл 1,2-дихлорэтана, и смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего rac-трет-бутил 3-фтор-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (355 мг, 1.63 ммоль) и уксусную кислоту (140 мкл, 2.5 ммоль) добавляли в смесь. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре. Через 5 ч триацетоксиборгидрид натрия (416 мг, 1.96 ммоль) добавляли в смесь и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: Phenomenex Kinetex C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% концентрированная муравьиная кислота в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 70 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 0 мл, подвижная фракция А 2 -10 мин от 70 мл до 55 мл и подвижная фракция В от 0 мл до 15 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 264 мг (чистота 100%, 46% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 4): Rt = 0.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 349 [М+Н]+.
Пример 80А.
diamix-1,1-Дифтор-5-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-азаспиро[2.5]октан дигидрохлорид
- 59 046358
М соляную кислоту в 1,4-диоксане (950 мкл, 4.0 М, 3.8 ммоль) добавляли к раствору diamix-третбутил 4-(1,1-дифтор-5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилату (264 мг, 760 мкмоль) в 10 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Затем, реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и Остаток сушили в высоком вакууме. Получали 246 смеси, которую подвергали дальнейшему взаимодействию без дополнительной очистки и анализа.
Пример 81А.
diamix-трет-бутил 4-(5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат
^^Диизопропилэтиламин (410 мкл, 2.4 ммоль) добавляли к раствору 5-азаспиро[2.5]октан гидрохлорида (350 мг, 2.37 ммоль) в 10 мл 1,2-дихлоэтана, и смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего rac-трет-бутил 3-фтор-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (257 мг, 1.19 ммоль) и уксусную кислоту (100 мкл, 1.8 ммоль) добавляли в смесь. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре. Через 5 ч триацетоксиборгидрид натрия (416 мг, 1.96 ммоль) добавляли в смесь и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: Phenomenex Kinetex C18 5 мкм 100x30 мм. подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% концентрированная муравьиная кислота в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 70 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 0 мл, подвижная фракция А 2 -10 мин от 70 мл до 55 мл и подвижная фракция В от 0 мл до 15 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 179 мг (чистота 100%, 48% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 4): Rt = 0.53 мин; MS (ESIpos): m/z = 313 [М+Н]+.
Пример 82А.
Этил 5-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилат
3.67 мл (21.09 ммоль) ^№диизопропилэтиламина добавляли к 1 г (4.22 ммоль) этил 5-бром-1,3,4тиадиазол-2-карбоксилата и 1.077 г (4.22 ммоль) 1-(3,5-дифторпиридин-2-ил)метанамин дигидрохлорида в 25 мл ацетонитрила, и смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре всю ночь. После охлаждения реакционной смеси, раствор разбавляли этилацетатом и промывали с водой. Органическую фазу наконец разделяли, и полученный органический раствор затем фильтровали через гидрофобные фильтры (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12.5 см) сушили и концентрировали до высыхания при пониженном давлении. Получали 1.29 г (3.81 ммоль, 90% от теоретического выхода) целевого соединения в виде твердого вещества красного цвета.
1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.77-0.87 (m, 4Н, включая при 0.82 (d, 3Н)), 1.30 (t, 3Н), 1.341.46 (m, 1H), 1.48-1.67 (m, 5H), 1.72-1.85 (m, 3H), 2.06 (br. t, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.74 (br. t, 2H), 3.24 (td, 2H), 3.98 (br. d, 2H), 4.34 (q, 2H).
LC-MS (способ 1): Rt = 0.82 мин; m/z = 339 (М+Н)+.
Пример 83А.
5-[(3R)-3-Метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3,4-тиадиазол-2-карбоновая кислота
1.52 г (4.49 ммоль) этил 5-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилата
- 60 046358 растворяли в 8 мл THF, добавляли 538 мг (22,45 ммоль) гидроксида лития и затем к реакционному раствору добавляли 5 мл воды. Затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов. После полного превращения рН реакционного раствора доводили до 7 с помощью 1 н. HCl и концентрировали досуха на роторном испарителе. Получали 2,95 г масла янтарного цвета, которое очищали колоночной хроматографией.
Условия: Разделение проводили порциями около 1 г. ОФ колонка Chromatorex С18, 10 мкм; 125x30 мм, ^градиент ацетонитрил/вода 10/90 в течение 38 мин ^ацетонитрил/вода 90/10, скорость потока 75 мл/мин.
Наконец, фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали досуха при пониженном давлении и сушили. Получали 487 мг (1.57 ммоль, 35% от теоретического выхода) целевого соединения в виде белого твердого вещества.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.39 мин; m/z = 311 (М+Н)+.
Пример 84А.
rac-трет-бутил 4-(5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)азепан-1-карбоксилат
К исходной загрузке гидрохлорида 5-азаспиро[2,5]октана (346 мг, 2,34 ммоль) в 7 мл 1,2дихлорэтана добавляли К,К-диизопропилэтиламин (410 мкл, 2,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин, перед добавлением трет-бутил-4-оксоазепан-1-карбоксилата (250 мг, 1,17 ммоль) и уксусной кислоты (100 мкл, 1,8 ммоль). Затем следует перемешивание при комнатной температуре в течение 5 часов. По истечении этого времени к смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (298 мг, 1,41 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и последовательно промывали насыщ. раствором NaHCO3 и вода. Органическую фазу сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: Phenomenex Kinetex C18 5 мкм 100 x 30 мм элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил, элюент С: 2% муравьиная кислота в воде, элюент D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, впрыск в колонку (полный впрыск), профиль градиента: элюент А 0 - 2 мин 70 мл, элюент В 0 - 2 мин 0 мл, элюент А 2 - 10 мин от 70 мл до 0 мл и элюент В от 0 мл до 70 мл, 10-12 мин 0 мл элюента А и 70 мл элюента В. Элюент С и элюент D при постоянной скорости потока 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). После удаления растворителей получают 140 мг (39% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (способ 4): MS (ESIpos): m/z = 309 [М+Н]+.
Пример 85А.
rac-5-(Азепан-4-ил)-5-азаспиро[2.5]октан гидрохлорид
rac-трет-бутил 4-(5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)азепан-1-карбоксилат (140 мг, 454 мкмоль) растворяли в 4 мл дихлорметана, HCl в диоксане (570 мкл, 4.0 М, 2.3 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали и остаток сушили в высоком вакууме. 139 мг (125% от теоретического выхода) целевого соединения получали.
LC-MS (способ 4): MS (ESIpos): m/z = 208 [M-HCl]+.
Пример 86А.
diamix-трет-бутил 4-(1,1-дифтор-5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)азепан-1-карбоксилат
К начальной загрузке гас-1,1-дифтор-5-азаспиро[2.5]октан гидрохлорида (500 мг, 2.72 ммоль) в 10 мл 1,2-дихлорэтана добавляли К,К-диизопропилэтиламин (470 мкл, 2.7 ммоль), и смесь перемешивали
- 61 046358 при комнатной температуре в течение 5 мин до того, как трет-бутил 4-оксоазепан-1-карбоксилат (290 мг, 1.36 ммоль) и уксусную кислоту (120 мкл, 2.0 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После этого времени триацетоксиборгидрид натрия (346 мг, 1.63 ммоль) добавляли в смесь, которую перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали последовательно насыщ. раствором NaHCO3 и водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100 x 30 мм. Элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил, элюент С: 2% муравьиная кислота в воде, элюент D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, полный впрыск, профиль градиента: элюент А 0 - 2 мин 70 мл, элюент В 0 - 2 мин 0 мл, элюент А 2 - 10 мин от 70 мл до 0 мл и элюент В от 0 мл до 70 мл, 10-12 мин 0 мл элюента А и 70 мл элюента В. Постоянная скорость потока элюента С и элюента D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. 292 мг (62% от теоретического выхода) целевого соединения получали.
LC-MS (способ 4): MS (ESIpos): m/z = 345 [М+Н]+.
Пример 87А.
diamix-5-(Азепан-4-ил)-1,1-дифтор-5-азаспиро[2.5]октан дигидрохлорид
В раствор diamix-трет-бутил 4-(1,1-дифтор-5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)азепан-1-карбоксилата (292 мг, 848 мкмоль) в 8 мл дихлорметана добавляли HCl в диоксане (1.1 мл, 4.0 М, 4.2 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Затем, реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток сушили в высоком вакууме. 194 мг (72% от теоретического выхода) целевого соединения получали.
LC-MS (способ 4): MS (ESIpos): m/z = 245 [M-2HCl]+.
Пример 88А.
diamix-трет-бутил(3R)-2',3-диметил[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат
К (31<)-3-метил11и11ериди11 гидрохлориду (318 мг, 2.34 ммоль) в 5.8 мл 1,2-дихлорэтана добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (410 мкл, 2.3 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, прежде чем rac-трет-бутил 2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (250 мг, 1.17 ммоль) и уксусную кислоту (100 мкл, 1.8 ммоль) добавляли. Затем, смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Затем триацетоксиборгидрид натрия (298 мг, 1.41 ммоль) добавляли в смесь, которую перемешивали при комнатной температуре в течение еще 5 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали последовательно насыщ. раствором NaHCO3 и водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток (340 мг) использовали далее без анализа.
Пример 89А.
diamix-(3R)-2',3-диметил-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид
diamix-трет-бутил(3R)-2',3-диметил[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (340 мг, 1.15 ммоль) растворяли в 16 мл дихлорметана, HCl в диоксане (1.4 мл, 4.0 М, 5.7 ммоль) добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 h. Реакционную смесь концентрировали и остаток сушили в высоком вакууме. Остаток (290 мг) применяли далее без анализа.
Пример 90А.
№[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(3-этил-4-оксопиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид
- 62 046358
г (2.99 ммоль) 2-бром-М-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида добавляли к 40 мл воды и смешивали с 1.9 г (17.96 ммоль) карбоната натрия. 538 мг (3.29 ммоль) 3-этилпиперидин4-он гидрохлорида затем отмеряли в реакционный раствор, который затем перемешивали при температуре возврата флегмы всю ночь. После охлаждения, реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученную органическую фазу промывали раствором гидрокарбоната натрия, отделяли и фильтровали через водоотталкивающий фильтр (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12.5 см). Полученный фильтрат затем концентрировали на роторном испарителе и сушили при пониженном давлении. Получали 1,1 г (2,89 ммоль, 97% от теории) целевого соединения в виде аморфного твердого вещества, которое без дополнительной очистки разделяли на энантиомеры с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.42 мин; m/z = 381 (М+Н)+.
Пример 91А и пример 92А.
N-[(3,5 -Дифторпиридин-2-ил)метил] -2-(3 -этил-4-оксопиперидин-1 -ил)- 1,3-тиазол-5 -карбоксамид (энантиомеры 1 и 2)
1.1 г (2.89 ммоль) рацемического №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(3-этил-4-оксопиперидин1-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамида разделяли на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Daicel Chiralpak AY-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм (SFC); элюент: ОТ^-пропанол 55:45; давление: 90 бар; скорость потока: 95 g/мин; УФ-обнаружение: 210 нм; температура: 40°С]:
Пример 91А (энантиомер 1):
N-[(3,5 -Дифторпиридин-2-ил)метил] -2-(3 -этил-4-оксопиперидин-1 -ил)- 1,3-тиазол-5 -карбоксамид Выход: 487 мг.
Rt = 4.02 мин; хиральная чистота >99%; >97% ее.
[колонка: Chiraltek AY-3, 3 мкм, 100 мм х 4.6 мм; элюент: СО2/этанол) 90:10; скорость потока: 3 мл/мин; давление: 130 бар; температура: 40°С; УФ-обнаружение: 210 нм].
LC-MS (способ 1): Rt = 1.41 мин; m/z = 381 (М+Н)+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.89 (t, 3Н), 1.25-1.33 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 2.41-2.48 (1, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H, частично закрыт DMSO), 2.56-2.63 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.964.04 (m, 1H), 4.05-4.11 (m, 1H), 4.55 (br. d, 2H), 7.87-7.94 (m, 2H), 7.93 8.47 (d, 1H), 8.76 (t, 1H).
[a]D 20 = -14.69° (c = 0.440, метанол).
Пример 92А (энантиомер 2):
N-[(3,5 -Дифторпиридин-2-ил)метил] -2-(3 -этил-4-оксопиперидин-1 -ил)- 1,3-тиазол-5 -карбоксамид
Выход: 476 мг;
Rt = 5.98 мин; хиральная чистота >99%; >97% ее;
[колонка: Chiraltek AY-3, 3 мкм, 100 мм х 4.6 мм; элюент: ОТ2/Этанол) 90:10; скорость потока: 3 мл/мин; давление: 130 бар; температура: 40°С; УФ-обнаружение: 210 нм].
LC-MS (способ 1): Rt = 1.41 мин; m/z = 381 (М+Н)+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.89 (t, 3Н), 1.25-1.33 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 2.42-2.48 (1, 2Н), 2.48-2.56 (m, 1H, частично закрыт DMSO), 2.55-2.63 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.964.03 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 1H), 4.55 (br. d, 2H), 7.87-7.94 (т, 2Н), 7.93 8.47 (d, 1H), 8.76 (t, 1H).
[a]D 20 = +11.64° (с = 0.435, метанол).
Пример 93А.
Diamix-cis-Бензил (3R)-3,3'-диметил[l,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат
К начальной загрузке (3R)-3-метилпиперидин гидрохлорида (1000 мг, 4.04 ммоль) в 25 мл дихлорметане добавляли ^^диизопропилэтиламин (1.41 мл, 8.1 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин прежде, чем rac-бензил 3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1.1 г, 8.1 ммоль) и уксусную кислоту (0.35 мл, 6.1 ммоль) добавляли. Затем триацетоксиборгидрид натрия (1.03 г, 4.85 ммоль) добавляли в смесь, которую перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и последовательно промывали насыщ. раствором NaHCO3 и во
- 63 046358 дой. Органическую фазу сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в смеси 18 мл ацетонитрила + МеОН и очищали посредством препаративной ВЭЖХ.
Способ: устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм.
элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил, элюент С: 1% аммиак в воде; общая скорость потока: 80 мл/мин, 40°С, длина волны 210 нм.
Профиль градиента: элюент А 0 - 4 мин 25%, элюент В 0 - 4 мин 70%, элюент С 0 - 4 мин 5%. Элюент А 4 - 4.71 мин 0%, элюент В 4 - 4.71 мин 95%, элюент С 4 - 4.71 мин 5%. Элюент А 4.71 - 4.78 мин 25%, элюент В 4.71 - 4.78 мин 70%, элюент С 4.71 - 4.78 мин 5%.
После удаления растворителей 716 мг (2.13 ммоль, 98% чистота, 53% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76 (d, 3H), 0.79-0.90 (m, 4H, включая при 0.82 (d, 3H)), 1.221.33 (m, 1H), 1.33-1.44 (m, 1H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.60-2.96 (m, 4H), 3.88 (br. d, 1H), 4.07 (br. d, 1H), 5.06 (s, 2Н), 7.27-7.41 (m, 5H).
Пример 94А и пример 95А.
cis-Бензил(3R)-3,3'-диметил[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат (диастереомер 1 и 2)
716 мг (2.17 ммоль) смеси цис-диастереомеров diamix-cis-бензил (3R)-3,3'-диметил[1,4'бипиперидин]-1'-карбоксилата разделяли на цис-диастереомеры 1 и 2 посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Daicel Chiralpak AY-H, 5 мкм, 250 мм x 20 мм; элюент: н-гептан/(этанол + 0.2% диэтиламин) 95:5; скорость потока: 15 мл/мин; УФ-обнаружение: 220 нм; температура: 30°С]:
Пример 94A (cis диастереомер 1):
cis-Бензил (3R)-3,3'-диметил [ 1,4'-бипиперидин] -1 '-карбоксилат
Выход: 287 мг;
Rt = 7.44 мин; хиральная чистота >99%; >99% de
[колонка: Chiralpak AY-H, 5 мкм, 250 мм x 4.6 мм; элюент: н-гептан/(этанол + 0.2% диэтиламин) 95:5; скорость потока: 1 мл/мин; температура: 30°С; УФ-обнаружение: 220 нм].
LC-MS (способ 1): Rt = 1.02 мин; m/z = 331 (М+Н)+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76 (d, 3Н), 0.79-0.90 (m, 4H, включая при 0.82 (d, 3Н)), 1.221.33 (m, 1H), 1.33-1.44 (m, 1H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.60-2.96 (m, 4H), 3.88 (br. d, 1H), 4.07 (br. d, 1H), 5.06 (s, 2Н), 7.27-7.41 (m, 5H).
Пример 95А (cis диастереомер 2):
cis-Бензил (3R)-3,3'-диметил [ 1,4'-бипиперидин] -1 '-карбоксилат
Выход: 135 мг.
Rt = 8.06 мин; хиральная чистота >99%; >99% de
[колонка: Chiralpak AY-H, 5 мкм, 250 мм x 4.6 мм; элюент: н-гептан/(этанол + 0.2% диэтиламин) 95:5; скорость потока: 1 мл/мин; температура: 30°С; УФ-обнаружение: 220 нм].
LC-MS (способ 1): Rt = 1.02 мин; m/z = 331 (М+Н)+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76 (d, 3Н), 0.79-0.89 (m, 4H, включая при 0.83 (d, 3Н)), 1.221.32 (m, 1H), 1.33-1.43 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.62-2.99 (m, 4H), 3.88 (br. d, 1H), 4.07 (br. d, 1H), 5.06 (s, 2Н), 7.27-7.40 (m, 5H).
Пример 96А.
Cis-(3R)-3,3'-диметил-1,4'-бипиперидин дигидробромид (диастереомер 1)
280 мг (0.85 ммоль) cis-бензил(3R)-3,3'-диметил[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилата (диастереомер 1; пример 94А) растворяли в 5 мл HBr/ледяной уксусной кислоты при охлаждении льдом и перемешивании при 0°С в течение 15 мин. Затем баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь смешивали с диэтиловым эфиром, образовавшийся осадок отсасывали, многократно промывали диэтиловым эфиром и сушили в высоком вакууме.
Получали 260 мг (0,73 ммоль, 86% теории) указанного в заголовке соединения, которое подвергали дальнейшей конверсии без дополнительного анализа.
- 64 046358
Пример 97А.
Cis-(3R)-3,3'-диметил-1,4'-бипиперидин дигидробромид (диастереомер 2)
130 мг (0.39 ммоль) cis-бензил(3R)-3,3'-диметил[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилата (диастереомер 2; пример 95А) растворяли в 3 мл HBr/ледяной уксусной кислоты при охлаждении льдом и перемешивании при 0°С в течение 15 мин. Затем баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь смешивали с диэтиловым эфиром, образовавшийся осадок отсасывали, многократно промывали диэтиловым эфиром и сушили в высоком вакууме. Получали 124 мг (0,35 ммоль, 88% теории) указанного в заголовке соединения, которое подвергали дальнейшему преобразованию без дополнительного анализа.
Рабочие примеры.
Пример 1.
N-[(3,5-Дифторпирuдин-2-ил)метил]-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
г (38.91 ммоль) 2-бром-М-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида, 8.51 г (38.91 ммоль) (3R)-3-метил-1,4'-бипиперидин гидрохлорида (1:1) (WO2015091420 Пример 1А; CAS Registry Number 1799475-27-6) и 20.62 г (194.53 ммоль) карбоната натрия в 200 мл воды нагревали до 120°С и перемешивали при этой температуре всю ночь. После охлаждения реакционной смеси раствор экстрагировали этилацетатом. Отделенную органическую фазу затем фильтровали через гидрофобный фильтр (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12,5 см), сушили и концентрировали досуха на роторном испарителе. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле, нагревали до 80°С и при перемешивании медленно охлаждали до комнатной температуры. Осажденное твердое вещество отсасывали и промывали ацетонитрилом. Остаток затем снова растворяли в ацетонитриле и снова перекристаллизовывали. Это дало 10,75 г (24,68 ммоль, 63% от теории) целевого соединения в виде твердого вещества светлобежевого цвета. Два маточных раствора объединяли и концентрировали досуха на роторном испарителе. Полученный остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (колонка Isolera Biotage SNAP-Ultra 100 г, подвижная фаза: ^градиент дихлорметана более 20 CV (CV = объемы колонки) ^дихлорметан/метанол 9:1). Затем полученные фракции продукта объединяли, концентрировали на роторном испарителе и перекристаллизовывали из ацетонитрила. Это дало еще 3,28 г (7,48 ммоль, 19% от теории) целевого соединения в виде твердого вещества светло-бежевого цвета.
'11 ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.86 (m, 4H, включая при 0.82 (d, 3Н)), 1.34-1.66 (m, 6H), 1.71-1.81 (m, 3Н), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.04 (td, 2H), 3.93 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
LC-MS (способ 4): Rt = 0.50 мин; m/z = 436 (М+Н)+.
[a]D 20 = -8.06° (с = 0.430, метанол).
Пример 2.
N-[(3,5 -Дифторпиридин-2-ил)метил] -2-[4-(3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Щ-ил^иперидин-1 -ил] -1,3тиазол-5-карбоксамид
мг (0.18 ммоль) 2-бром-М-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида, 51 мг (0.18 ммоль) 2-(пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин дигидрохлорида и 95 мг (0.9 ммоль) карбоната натрия в 1 мл воды в закрытом сосуде нагревали до 160°С и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси добавляли воду и раствор экстрагировали дихлорметаном. Отделенную органическую фазу затем фильтровали через гидрофобный фильтр (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12,5 см), сушили и концентрировали досуха на роторном испарителе. Полученный остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (колонка Isolera Biotage SNAP-Ultra 10 г, подвижная фаза: ^градиент этилацетата в течение 5 CV (CV = объемы колонки) ^этилацетат/метанол 95:5). Полученные фракции продукта затем объединяли и концентрировали досуха на роторном испарителе. Это дало 62,7 мг (0,13 ммоль, 74% теории) целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
- 65 046358
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 1.55-1.65 (m, 2Н), 1.86-1.94 (m, 2Н), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.732.81 (m, 4H), 3.12 (br. t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.01-7.12 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.76 (t, 1H).
LC-MS (способ 1): Rt = 0.97 мин; m/z = 470 (M+H)+.
Пример 3.
2-[3 -(Циклопропилметил) [ 1,4'-бипиперидин] - 1'-ил] -N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил] -1,3-тиазол5-карбоксамид (рацемат)
мг (0.10 ммоль) 2-бром-Щ(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида, 22 мг (0.10 ммоль) 3-(циклопропилметил)-1,4'-бипиперидина (рацемат) и 31 мг (0.29 ммоль) карбоната натрия в 1 мл воды в закрытом сосуде нагревали до 120°С и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси раствор экстрагировали дихлорметаном. Отделенную органическую фазу затем фильтровали через гидрофобный фильтр (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12,5 см), сушили и концентрировали досуха на роторном испарителе. Полученный остаток очищали следующим способом.
Способ 7: устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм.
Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, Впрыск в колонку (полный впрыск)
Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода.
Получали 40.8 мг (0.09 ммоль, 88% от теоретического выхода) целевого соединения в виде лиофилизата белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): -0.07-0.03 (m, 2H), 0.34-0.43 (m, 2H), 0.60-0.73 (m, 1H), 0.800.94 (m, 1H), 0.99-1.14 (m, 2H), 1.32-1.65 (m, 5H), 1.68-1.91 (m, 4H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.44-2.59 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.73 (br. d, 1H), 2.83 (br. d, 1H), 3.04 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.52 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
LC-MS (способ 1): Rt = 1.13 мин; m/z = 476 (M+H)+.
Аналогично примерам 1-3, следующие соединения согласно примерам 4-14 получали из исходных веществ, указанных в каждом случае:
| Пример | Название/структура/исходные вещества | Аналитические данные |
| 4 | 2-[3 -(дифторметил)[ 1,4'-бипиперидин]-1 ил] -N- [(3,5 -д ифторпирид ин-2-ил)метил] 1,3-тиазол-5-карбоксамид (рацемат) F F О \—F ,ΑγΝχ-οο из 2-бром-А-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида и 3(дифтор метил)-1,4'-бипиперидина дигидрохлорид (рацемат) | ‘Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-Jg, δ/ppm): 1.11-1.21 (m, 1Н), 1.37-1.53 (m, ЗН), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, Ш), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.46-2.60 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.72 (br. d, 1H), 2.79 (br. d, 1H), 3.05 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 5.82-6.06 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.75 (t, 1H). LC-MS (способ 5): Rt = 1.51 мин; m/z = 472 (M+H)+. |
- 66 046358
| 5 | TV- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -2- [3 (трифторметил)[ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]1,3 -тиазол-5 -карбоксамид (рацемат) из 2-бром-7У-[(3,5-дифторпиридин-2- ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида и 3(трифторметил)-1,4'-бипиперидин дигидрохлорида (рацемат) | Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 1.15-1.27 (m, 1Н), 1.38-1.56 (т, ЗН), 1.65-1.73 (т, 1Н), 1.74-1.82 (т, 2Н), 1.82-1.88 (т, 1Н), 2.06-2.20 (т, 2Н), 2.32-2.44 (т, 1Н), 2.57-2.66 (т, 1Н), 2.81 (br. d, 1Н), 2.96 (br. d, 1Н), 3.00-3.10 (т, 2Н), 3.95 (br. d, 2Н), 4.53 (br. d, 2Н), 7.83 (s, 1Н), 7.887.95 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H). LC-MS (способ 5): Rt = 1.63 мин; m/z = 490 (M+H)+. |
| 6 | N- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -2- [3 (фтор метил) [ 1,4'-бипиперид ин] -1 '-ил] -1,3тиазол-5-карбоксамид (рацемат) F О F из 2-бром-7У-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида и 3(фтор метил)-1,4'-бипипер идин дигидрохлорида (рацемат) | 'Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-A, δ/ppm): 0.95-1.07 (m, 1H), 1.37-1.54 (m, 3H), 1.61 (br. d, 2H), 1.73-1.91 (m, 3H), 2.02 (t, 1H), 2.15 (t, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.80 (br. d, 1H), 3.01-3.10 (m, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.21-4.29 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H). LC-MS (способ 5): Rt = 1.48 мин; m/z = 454 (M+H)+. |
- 67 046358
| 7 | 2-{3-[(3,3- дифторциклобутил)метокси] [1,4'- бипиперидин] - Г-ил } -7V-[(3,5 дифторпирид ин-2-ил)метил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид (рацемат) . . А из 2-бром-А-[(3,5 -дифторпиридин-2- ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида и 3[(3,3 -д ифторциклобутил)метокси] -1,4'бипиперидина(рацемат) | 'Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 1.02-1.12 (m, 1Н), 1.30-1.40 (m, 1Н), 1.44-1.54 (m, 2Н), 1.60-1.67 (т, 1Н), 1.73-1.80 (т, 2Н), 1.87-1.93 (т, 1Н), 1.98 (br. t, 1Н), 2.062.14 (т, 1Н), 2.24-2.35 (т, ЗН), 2.48-2.62 (т, ЗН, частично затенен DMSO), 2.62-2.68 (m, 1Н), 2.95 (br. d, 1Н), 3.04 (br. t, 2Н), 3.24-3.30 (m, 1Н), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.11 мин; m/z = 542 (M+H)+. |
| 8 | N- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -4метил-2-[(37?)-3-метил[1,4'-бипиперидин]1 '-ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоксамид из 2-бром-А-[(3,5 -д ифторпиридин-2- ил)метил ] -4-метил-1,3 -тиазол-5 - карбоксамида и (37?)-3-метил-1,4'бипиперидин дигидрохлорида | 'Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-t/g, δ/ppm): 0.76-0.88 (m, 4H, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.34-1.67 (m, 6H), 1.71-1.82 (m, ЗН), 2.05 (br. t, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.44-2.56 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.70-2.78 (m, 2H), 3.02 (br. t, 2H), 3.90 (br. d, 2H), 4.50 (br. d, 2H), 7.86-7.93 (m, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.46 (d, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 0.98 мин; m/z = 450 (M+H)+. |
- 68 046358
| 9 | TV- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -5 метил-2-[(37?)-3-метил[1,4'-бипиперидин]1 '-ил] -1,3 -тиазол-4-карбоксамид ,аа-оо“· н3ь из 2-бром-А-[(3,5 -д ифторпиридин-2- ил)метил ] -5 -метил-1,3 -тиазол-4- карбоксамида и (37?)-3-метил-1,4'- бипиперидин дигидрохлорида | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-a δ/ppm): 0.73-0.92 (m, 4Н, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.32-1.68 (m, 6Н), 1.70-1.86 (m, ЗН), 1.97-2.14 (m, 1Н), 2.38 (s, ЗН), 2.44-2.58 (m, 1Н, частично затенен DMSO), 2.69-2.82 (m, 2Н), 3.03 (br. t, 2Н), 3.90 (br. d, 2Н), 4.50 (br. d, 2Н), 7.86-7.95 (m, 1Н), 8.02 (br. t, 1H), 8.46 (d, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 0.92 мин; m/z = 450 (M+H)+. |
| 10 | N- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -2[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]1,3-тиазол-4-карбоксамид аднуб' из 2-бром-А-[(3,5 -д ифторпиридин-2- ил)метил ] -1,3 -тиазол-4-карбоксамида и (37?)-3 -метил-1,4'-бипиперидин дигидрохлорида | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-б/, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4H, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.36-1.45 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 3H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.73-1.84 (m, 3H), 2.06 (br. t, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.71-2.80 (m, 2H), 3.02 (td, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 4.58 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.89-7.95 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.48 (t, 1H). LC-MS (способ 4): Rt = 0.56 мин; m/z = 436 (M+H)+. |
- 69 046358
| 11 | TV- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -2[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-4(трифторметил)-1,3 -тиазол-5 -карбоксамид Ϊ S из 2-бром-А-[(3,5 -д ифторпиридин-2- ил)метил ] -4-(трифторметил)-1,3 -тиазол-5 карбоксамида и (37?)-3-метил-1,4'- бипиперидин дигидрохлорида | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-бД δ/ppm): 0.77-0.86 (m, 4Н, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.34-1.45 (m, 1Н), 1.45-1.55 (m, ЗН), 1.55-1.66 (m, 2Н), 1.75 (t, 1Н), 1.80 (br. d, 2Н), 2.05 (td, 1Н), 2.45-2.56 (m, 1Н, частично затенен DMSO), 2.69-2.79 (m, 2Н), 3.09 (td, 2Н), 3.88 (br. d, 2Н), 4.52 (br. d, 2Н), 7.89-7.97 (m, 1Н), 8.47 (d, 1H), 8.90 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.24 мин; m/z = 504 (M+H)+ |
| 12 | N- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -5 этил-2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]1 '-ил] -1,3 -тиазол-4-карбоксамид I 1 “’ FJu χΥΌ-Ο сн3 из 2-бром-А-[(3,5 -д ифторпиридин-2- ил)метил ] -5 -этил-1,3 -тиазол-4- карбоксамида и (ЗЛ)-З-метил-1,4'- бипиперидин дигидрохлорида | 'Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 0.77-0.87 (m, 4H, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.13 (t, ЗН), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 3H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 3H), 2.06 (br. t, 1H), 2.42-2.52 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.75 (br. t, 2H), 2.96 (td, 2H), 3.10 (q, 2H), 3.91 (br. d, 2H), 4.56 (d, 2H), 7.88-7.95 (m, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.46 (d, 1H). LC-MS (способ 4): Rt = 0.68 мин; m/z = 464 (M+H)+. |
- 70 046358
| 13 | У-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2[(37?)-3-метил [ 1,4'-бипиперидин]-Г-ил]1,3 -оксазол-4-карбоксамид из 2-бром-У-[(3, 5-д ифторпиридин-2- ил)метил ] -1,3 -оксазол-4-карбоксамида и (ЗЛ)-З -метил-1,4'-бипиперидин дигидрохлорида | Щ-ЯМР (600 МГц, DMSO-сД, δ/ppm): 0.76-0.88 (m, 4Н, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.33-1.67 (m, 6Н), 1.71-1.82 (т, ЗН), 2.01-2.10 (т, 1Н), 2.40-2.56 (т, 1Н, частично затенен DMSO), 2.69-2.79 (т, 2Н), 2.97 (br. t, 2Н), 3.99 (br. d, 2Н), 4.56 (d, 2Н), 7.89-7.95 (т, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 8.24 (t, 1Н), 8.47 (d, 1Н). LC-MS (способ 4): Rt = 0.52 мин; m/z = 420 (М+Н)+. |
| 14 | N- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -5 метил-2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперид ин]1 '-ил] -1,3 -оксазол-4-кар боксамид н3и из 2-бром-У-[(3, 5-д ифторпиридин-2- ил)метил]-5 -метил-1,3 -оксазол-4- карбоксамида и (37?)-3-метил-1,4'- бипиперидин дигидрохлорида | ‘Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-c/g, δ/ppm): 0.77-0.87 (т, 4Н, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.35-1.67 (т, 6Н), 1.76 (br. d, ЗН), 2.05 (br. t, 1Н), 2.36-2.58 (т, 4Н, частично затенен DMSO, включая при 2.50 (br. s, ЗН)), 2.70-2.80 (m, 2Н), 2.92 (br. t, 2Н), 3.94 (br. d, 2Н), 4.54 (br. d, 2H), 7.91 (br. t, 1H), 8.09 (br. t, 1H), 8.47 (br. s, 1H). LC-MS (способ 4): Rt = 0.57 мин; m/z = 434 (M+H)+. |
Пример 15.
N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3R)-3-метокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
100 мг (0.28 ммоль) №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5карбоксамида растворяли в 5 мл дихлорметана, и 65 мг (0.57 ммоль) (3R)-3-метоксипиперидина и 24 мкл (0.43 ммоль) ледяной уксусной кислоты добавляли. 72 мг (0.34 ммоль) ацетоксиборгидрида натрия затем отмеряли и перемешивание реакционного раствора затем продолжали при комнатной температуре всю ночь. Затем, реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали с раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу наконец разделяли, и полученный органический раствор затем фильтровали через гидрофобные фильтры (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12.5 см) сушили и концентрировали до высыхания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали следующим способом.
Способ 8.
Устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм.
Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, Впрыск в колонку (полный впрыск).
Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 63 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 7 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 63 мл до 39 мл и подвижная фракция В от 7 мл до 31 мл, 10 - 12 мин
- 71 046358 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода.
Получали 62 мг (0.14 ммоль, 48% от теоретического выхода) целевого соединения в виде лиофилизата белого цвета.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 1.00-1.11 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.43-1.54 (m, 2H), 1.591.66 (m, 1H), 1.77 (br. d, 2H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.98 (t, 1H), 2.11 (t, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.64 (br. d, 1H), 2.94 (br. d, 1H), 3.04 (br. t, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.94 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (td, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
LC-MS (способ 1): Rt = 0.83 мин; m/z = 452 (M+H)+.
Пример 16.
2-[3-(Дифторметокси)[1,4'-бипиперидин]-Г-ил]-№[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5карбоксамид (рацемат)
F
100 мг (0.28 ммоль) №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5карбоксамида растворяли в 5 мл дихлорметана, и 86 мг (0.57 ммоль) 3-(дифторметокси)пиперидина (рацемат) и 24 мкл (0.43 ммоль) ледяной уксусной кислоты добавляли. 72 мг (0.34 ммоль) ацетоксиборгидрида натрия затем отмеряли и перемешивание реакционного раствора затем продолжали при комнатной температуре всю ночь. Затем, реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали с раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу наконец разделяли, и полученный органический раствор затем фильтровали через гидрофобные фильтры (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12.5 см) сушили и концентрировали до высыхания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали следующим способом.
Способ 9.
Устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм.
Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, Впрыск в колонку (полный впрыск)
Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода.
Получали 60 мг (0.12 ммоль, 44% от теоретического выхода) целевого соединения в виде лиофилизата белого цвета.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 1.27-1.36 (m, 1H), 1.36-1.53 (m, 3H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.731.81 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 2H), 2.54-2.67 (m, 2H), 2.90 (br. d, 1H), 3.05 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 6.57-6.88 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.72 (t, 1H).
LC-MS (способ 1): Rt = 0.91 мин; m/z = 488 (M+H)+.
Пример 17.
№[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(3-этил[1,4'-бипиперидин]-Г-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид (рацемат)
100 мг (0.28 ммоль) №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5карбоксамида растворяли в 5 мл дихлорметана, и 64 мг (0.57 ммоль) 3-этилпиперидина (рацемат) и 24 мкл (0.43 ммоль) ледяной уксусной кислоты добавляли. 72 мг (0.34 ммоль) ацетоксиборгидрида натрия затем отмеряли и перемешивание реакционного раствора продолжали при комнатной температуре всю ночь. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу наконец разделяли, и полученный органический раствор затем фильтровали через гидрофобные фильтры (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12.5 см) сушили и концентрировали до высыхания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали следующим способом.
Способ 7.
Устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм.
Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин,
- 72 046358 комнатная температура, длина волны 200-400 нм, Впрыск в колонку (полный впрыск).
Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода.
Получали 46 мг (0.10 ммоль, 36% от теоретического выхода) целевого соединения в виде лиофилизата белого цвета.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4H, включая при 0.85 (t, 3Н)), 1.09-1.25 (m, 2H), 1.26-1.34 (m, 1H), 1.34-1.43 (m, 1H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 3Н), 2.08 (br. t 1H), 2.46-2.56 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.70-2.79 (m, 2H), 3.04 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (br. t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.67 (t, 1H).
LC-MS (способ 1): Rt = 0.99 мин; m/z = 450 (M+H)+.
Пример 18.
2-[(3R)-3-Метил[ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-М- {[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}-1,3-тиазол-5карбоксамид
0.46 мл (2.62 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина добавляли - 200 мг (0.52 ммоль) 2-[(3R)-3метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты дигидрохлорида и 122 мг (0.58 ммоль) 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]метанамин гидрохлорида (1:1) в 20 мл ацетонитрила, и 0.34 мл (0.58 ммоль) 50%-ого концентрированного раствора Т3Р (2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксафосфоринан 2,4,6-триоксид) в этилацетате затем добавляли по каплям в реакционный раствор при комнатной температуре. После завершения добавления, реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь затем экстрагировали водой и дихлорметаном. Органическую фазу наконец разделяли, и полученный органический раствор затем фильтровали через гидрофобные фильтры (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12.5 см) сушили и концентрировали до высыхания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали следующим способом.
Способ 7.
Устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм.
Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, Впрыск в колонку (полный впрыск)
Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода.
Получали 55 мг (0.12 ммоль, 23% от теоретического выхода) целевого соединения в виде лиофилизата белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.74-0.89 (m, 4H, включая при 0.82 (d, 3Н)), 1.34-1.68 (m, 6H), 1.70-1.84 (m, 3Н), 1.99-2.11 (m, 1H), 2.44-2.58 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.69-2.80 (m, 2H), 3.06 (td, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.59 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.89 (t, 1H).
LC-MS (способ 1): Rt = 1.05 мин; m/z = 469 (М+Н)+.
Пример 19.
2-[(3R)-3-Метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-N-[3-(трифторметил)бензил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
100 мг (0.26 ммоль) 2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты дигидрохлорида растворяли в 10 мл дихлорметана, 56 мг (0.42 ммоль) 1-хлор-М,М,2-триметилпроп-1-ен-1амин добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, 60 мкл пиридина и затем 46 мг (0.26 ммоль) 1-[3-(трифторметил)фенил]метанамина отмеряли в реакционный раствор и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После добавления воды образовавшийся осадок отфильтровывали с отсасыванием. Полученный двухфазный фильтрат отделяли и образовавшуюся органическую фазу фильтровали через гидрофобные фильтры (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12.5 см) сушили и концентрировали до высыхания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали следующим способом.
Способ 11.
Устройство: Abimed Gilson 305; колонка: Reprosil C18 10 мкм, 250 мм x 30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил; градиент: 0-3 мин 10% В, 3-27 мин 10% В ^ 95% В, 27-34.5
- 73 046358 мин 95% В, 34.5-35.5 мин 95% В ^ 10% В, 35.5-36.5 мин 10% В; скорость потока: 50 мл/мин; комнатная температура; УФ-обнаружение: 210 нм.
Получали 45 мг (0.10 ммоль, 37% от теоретического выхода) целевого соединения.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.78-0.91 (m, 4H, включая при 0.83 (d, 3Н)), 1.37-1.69 (m, 6H), 1.73-1.94 (m, 3Н), 2.05-2.23 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.73-2.90 (m, 2H), 3.06 (br. t, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 4.48 (d, 2H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 8.84 (t, 1H).
LC-MS (способ 1): Rt = 1.31 мин; m/z = 467 (m+H)+.
Пример 20.
N-[(3 -Фторпиридин-2-ил)метил] -2-[(3R)-3 -метил[1,4'-бипиперидин] -1 '-ил] -1,3-тиазол-5 карбоксамид
0.18 мл (1.05 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина добавляли к 100 мг (0.26 ммоль) 2-[(3R)-3метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты дигидрохлорида и 47 мг (0.29 ммоль) 1-(3-фторпиридин-2-ил)метанамин гидрохлорида (1:1) в 10 мл ацетонитрила и 0.17 мл (0.29 ммоль) 50%ого концентрированного раствора Т3Р (2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксафосфоринан 2,4,6-триоксид) в этилацетате затем отмеряли в реакционный раствор при комнатной температуре. После завершения добавления, реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь затем экстрагировали водой и дихлорметаном. Органическую фазу наконец разделяли, и полученный органический раствор затем фильтровали через гидрофобные фильтры (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12.5 см) сушили и концентрировали до высыхания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали следующим способом.
Способ 9.
Устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм.
Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, Впрыск в колонку (полный впрыск)
Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода.
Получали 5.4 мг (0.01 ммоль, 5% от теоретического выхода) целевого соединения в виде лиофилизата белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.75-0.89 (m, 4H, включая при 0.82 (d, 3Н)), 1.33-1.68 (m, 6H), 1.71-1.83 (m, 3H), 2.05 (br. t, 1H), 2.44-2.58 (m, 1H, частично затенен
DMSO), 2.69-2.80 (m, 2H), 3.05 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.56 (dd, 2H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.38 (dt, 1H), 8.69 (t, 1H).
LC-MS (способ 4): Rt = 0.48 мин; m/z = 418 (M+H)+.
Пример 21.
N-(5-Хлор-2-фторбензил)-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиαзол-5-карбоксамид
ci
0.18 мл (1.05 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина добавляли к 100 мг (0.26 ммоль) 2-[(3R)-3метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты дигидрохлорида и 46 мг (0.29 ммоль) 1-(5-хлор-2-фторфенил)метанамина в 10 мл ацетонитрила и 0.17 мл (0.29 ммоль) 50%-ого концентрированного раствора Т3Р (2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксафосфоринан 2,4,6-триоксид) в этилацетате затем отмеряли в реакционный раствор при комнатной температуре. После завершения добавления, реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь затем экстрагировали водой и дихлорметаном. Органическую фазу наконец разделяли, и полученный органический раствор затем фильтровали через гидрофобные фильтры (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12.5 см) сушили и концентрировали до высыхания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали следующим способом.
Способ 7.
Устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм.
Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин,
- 74 046358 комнатная температура, длина волны 200-400 нм, Впрыск в колонку (полный впрыск)
Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода.
Получали 45 мг смеси, которую очищали далее посредством колоночной хроматографии на силикагеле (Isolera Biotage SNAP-Ultra 10 г колонка; подвижная фракция: циклогексан/этилацетат 8:2 ^ градиент за 15 CV (CV = объемы колонки) ^ циклогексан/этилацетат 2:8). Получали 16 мг (0.04 ммоль, 14% от теоретического выхода) целевого соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4H, включая при 0.82 (d, 3Н)), 1.35-1.67 (m, 6H), 1.72-1.82 (m, 3Н), 2.05 (br. t, 1H), 2.45-2.57 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.74 (br. t, 2H), 3.05 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.41 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.33-7.40 (m, 2Н), 7.85 (s, 1H), 8.76 (t, 1H).
LC-MS (способ 4): Rt = 0.68 мин; m/z = 451/453 (M+H)+.
Пример 22.
2-[(3R)-3-Метил[1,4'-биnиперидин]-1'-ил]-N-[4-(трифторметил)бензил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
0.22 мл (1.23 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина добавляли - 200 мг (0.31 ммоль, чистота 59%) 2[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты дигидрохлорида и 59 мг (0.34 ммоль) 1-[4-(трифторметил)фенил]метанамина в 10 мл ацетонитрила, и 0.2 мл (0.34 ммоль) 50%-ого концентрированного раствора Т3Р (2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксафосфоринан 2,4,6-триоксид) в этилацетате затем отмеряли в реакционный раствор при комнатной температуре. После завершения добавления, реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь затем экстрагировали водой и дихлорметаном. Органическую фазу наконец разделяли, и полученный органический раствор затем фильтровали через гидрофобные фильтры (гофрированный фильтр MN 616 WA 1/4, D = 12.5 см) сушили и концентрировали до высыхания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали следующим способом.
Способ 10.
Устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм.
Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, Впрыск в колонку (полный впрыск)
Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 39 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 31 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 39 мл до 15 мл и подвижная фракция В от 31 мл до 55 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода.
Получали 25 мг (0.05 ммоль, 17% от теоретического выхода) целевого соединения в виде лиофилизата белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.74-0.89 (m, 4H, включая при 0.82 (d, 3Н)), 1.33-1.68 (m, 6H), 1.71-1.83 (m, 3Н), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.45-2.57 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.70-2.79 (m, 2H), 3.06 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.47 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.70 (d, 2Н), 7.84 (s, 1H), 8.83 (t, 1H).
LC-MS (способ 1): Rt = 1.27 мин; m/z = 467 (М+Н)+.
Аналогично примерам 18-22, следующие соединения согласно примерами 23-37 получали из исходных веществ, указанных в каждом случае:
- 75 046358
| Пример | Название/структура/исходное вещество | Аналитические данные |
| 23 | N- [(5 -хлор-3 -фторпиридин-2-ил) метил] -2[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин] -1 '-ил]1,3 -тиазол-5 -карбоксамид 0ώΑ>·ο·ό· из 2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-(5-хлор-3- фторпиридин-2-ил)метанамин гидрохлорида (1:1) | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 0.74-0.88 (m, 4Н, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.32-1.67 (m, 6Н), 1.71-1.82 (m, ЗН), 2.00-2.10 (m, 1Н), 2.44-2.58 (m, 1Н, частично затенен DMSO), 2.69-2.79 (ш, 2Н), 3.04 (td, 2Н), 3.93 (br. d, 2Н), 4.53 (dd, 2Н), 7.83 (s, 1Н), 8.06 (dd, 1Н), 8.48 (d, 1Н), 8.73 (t, 1Н). LC-MS (способ 1): Rt = 1.04 мин; m/z = 452/454 (М+Н)+. |
| 24 | 2-[(37?)-3-метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 -ил]- Ν- [(3 -метилпиридин-2-ил)метил] -1,3тиазол-5-карбоксамид Снз О СН3 ιχΑ.Η+6 из 2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-(3-метилпиридин-2ил)метанамина | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 0.75-0.88 (m, 4Н, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.33-1.68 (т, 6Н), 1.70-1.83 (т, ЗН), 2.00-2.11 (т, 1Н), 2.31 (s, ЗН), 2.43-2.58 (т, 1Н, частично затенен DMSO), 2.69-2.80 (m, 2Н), 3.04 (td, 2Н), 3.94 (br. d, 2Н), 4.50 (d, 2Н), 7.21 (dd, 1Н), 7.57 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.54 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 0.66 мин; m/z = 414 (M+H)+. |
| 25 | 2-[(37?)-3-метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 -ил]Ν- [(4-метилпиридин-2-ил)метил] -1,3тиазол-5-карбоксамид ТгЛмХ)' из 2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-(4-метилпиридин-2ил)метанамина | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-J6, δ/ppm): 0.77-0.86 (m, 4H, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.35-1.67 (m, 6H), 1.71-1.81 (m, 3H), 2.05 (br. t, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.46-2.53 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.74 (br. t, 2H), 3.05 (td, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.44 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.78 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 0.63 мин; m/z = 414 (M+H)+. |
- 76 046358
| 26 | N- [(3 -хлорпирид ин-2-ил)метил] -2- [(3//)-3 метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-1,3 тиазол-5 -карбоксамид 1 S из 2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-(3-хлорпир идин-2 ил)метанамин гидрохлорида (1:1) | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.75-0.88 (m, 4Н, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.33-1.68 (т, 6Н), 1.71-1.83 (т, ЗН), 2.05 (br. t, 1Н), 2.442.57 (т, 1Н, частично затенен DMSO), 2.69-2.80 (m, 2Н), 3.05 (br. t, 2Н), 3.94 (br. d, 2H), 4.60 (d, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.64 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 0.93 мин; m/z = 434/436 (M+H)+. |
| 27 | N- [(3 -фторпиридин-2-ил)метил] -N-метил2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]1,3 -тиазол-5 -карбоксамид (ААнмГ из 2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и (З-фторпиридин-2-ил)Λ -метил метанам и на | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/g, δ/ppm): 0.74-0.88 (m, 4H, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.32-1.67 (m, 6H), 1.70-1.83 (m, 3H), 2.05 (br. t, 1H), 2.432.58 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.69-2.79 (m, 2H), 3.04 (td, 2H), 3.16 (br. s, 3H), 3.94 (br. d, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68-7.77 (m, 1H), 8.37-8.45 (m, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 0.91 мин; m/z = 432 (M+H)+. |
- 77 046358
| 28 | 2-((37()-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 -ил]N- {[6-(трифторметил)пиридин-2ил]метил } -1,3 -тиазол-5-карбоксамид ° θΗ3 \ II Η Η >-N )-N ) l^N vv W F'i^F F из 2-((37()-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-[6- (трифторметил)пиридин-2-ил]метанамин гидрохлорида (1:1) | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 0.75-0.88 (m, 4Н, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.33-1.68 (m, 6Н), 1.71-1.83 (m, ЗН), 2.05 (br. t, 1Н), 2.452.58 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.69-2.79 (m, 2H), 3.06 (td, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.54 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.07 (t, 1H), 8.95 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.09 мин; m/z = 468 (M+H)+. |
| 29 | N- [(5 -хлорпирид ин-2-ил)метил] -2- [(3/()-3 метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-1,3 тиазол-5 -карбоксамид из 2-((37()-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-(5-хлорпир идин-2 ил)метанамина | LC-MS (способ 1): Rt = 0.91 мин; m/z = 434/436 (M+H)+. |
- 78 046358
| 30 | TV- [ 1 -(2,5 -дифторфенил)этил] -2-[(37?)-3 метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-1,3 тиазол-5 -карбоксамид (диастереомер mixture) F СН3 О СН, 1 1 0 II х 3 от иЛггОО F из 2-[(37?)-3-метил [1,4'-бипиперидин]-Гил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-(2,5- дифторфенил)этанамина (рацемат) | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-tZ6, δ/ppm): 0.76-0.86 (m, 4Н, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.32-1.66 (m, 9Н, включая при 1.42 (d, ЗН)), 1.71-1.81 (т, ЗН), 2.05 (td, 1Н), 2.46-2.56 (т, 1Н, частично затенен DMSO), 2.73 (br. t, 2Н), 3.013.09 (m, 2Н), 3.90-3.99 (m, 2Н), 5.22-5.29 (m, 1Н), 7.097.16 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.55 (d, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.22 мин; m/z = 449 (M+H)+. |
| 31 | N- [(3 -хлор-5 -фторпиридин-2-ил)метил] -2[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]1,3 -тиазол-5 -карбоксамид из 2-[(37?)-3-метил [1,4'-бипипер идин]-Гил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-(3-хлор-5- фторпиридин-2-ил)метанамин гидрохлорида (1:1) | 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 0.75-0.88 (m, 4H, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.33-1.68 (m, 6H), 1.71-1.83 (m, ЗН), 2.06 (br. t, 1H), 2.442.57 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.69-2.80 (m, 2H), 3.05 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.57 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.66 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.02 мин; m/z = 452/454 (M+H)+. |
- 79 046358
| 32 | 2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 -ил]N- {[6-(трифторметокси)пиридин-2ил]метил } -1,3 -тиазол-5-карбоксамид из 2-[(37?)-3-метил [1,4'-бипиперидин]-Гил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-[6- (трифторметокси)пиридин-2ил] метанамина | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 0.75-0.89 (m, 4Н, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.33-1.68 (m, 6Н), 1.71-1.83 (m, ЗН), 2.05 (br. t, 1Н), 2.432.57 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.69-2.79 (m, 2H), 3.06 (br. t, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.44 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.87 (t, 1H). LC-MS (способ 4): Rt = 0.65 мин; m/z = 484 (M+H)+. |
| 33 | А-(4-хлорбензил)-2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'бипиперидин] -1 '-ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид ° 'СНз ГА Г 11 Н 1 )-N ) СГ^Х N из 2-[(37?)-3-метил [1,4'-бипипер идин]-Гил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-(4- хлорфенил)метанамина | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/g, δ/ppm): 0.75-0.88 (m, 4H, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.33-1.68 (m, 6H), 1.71-1.83 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.44-2.57 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.69-2.79 (m, 2H), 3.05 (br. td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.37 (d, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.75 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.18 мин; m/z = 433/435 (M+H)+. |
- 80 046358
| 34 | Л-(2-хлор-5-фторбензил)-2-[(3/?)-3- метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-1,3 тиазол-5 -карбоксамид из 2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-(2-хлор-5- фторфенил)метанамина | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4Н, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.35-1.67 (т, 6Н), 1.72-1.83 (т, ЗН), 2.05 (td, 1Н), 2.462.57 (т, 1Н, частично затенен DMSO), 2.74 (br. t, 2Н), 3.06 (td, 2Н), 3.96 (br. d, 2H), 4.44 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.77 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.23 мин; m/z = 451/453 (M+H)+. |
| 35 | А-(4-метилбензил)-2-[(37?)-3-метил [1,4'бипиперидин] -1 '-ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид ° θΗ3 при if /^n\P-nQ> н3с>^ W из 2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-(4- метил ф енил)метанамина | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/g, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4H, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.34-1.66 (m, 6H), 1.71-1.81 (m, 3H), 2.05 (br. t, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.45-2.56 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.73 (br. t, 2H), 3.04 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.34 (d, 2H), 7.15 (q, 4H), 7.81 (s, 1H), 8.68 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.19 мин; m/z = 413 (M+H)+. |
- 81 046358
| 36 | N-(3 -метилбензил)-2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'бипиперидин] -1 -ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид ΎγΝημΤ из 2-[(37?)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-Гил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-(3- метил ф енил)метанамина | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-J6, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4Н, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.35-1.67 (ш, 6Н), 1.71-1.81 (т, ЗН), 2.05 (br. t, 1Н), 3.02 (s, ЗН), 2.45-2.56 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.74 (br. t, 2H), 3.04 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.35 (d, 2H), 7.03-7.11 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.69 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.19 мин; m/z = 413 (M+H)+. |
| 37 | А%2-метилбензил)-2-[(3/?)-3-метил[1,4'бипиперидин] -1 -ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид СИз О СНз φτΝχΟΌ из 2-[(37?)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-(2- метил ф енил)метанамина | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-i/6, δ/ppm): 0.77-0.86 (m, 4H, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.35-1.66 (m, 6H), 1.72-1.81 (m, 3H), 2.05 (br. t, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.46-2.55 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.74 (br. t, 2H), 3.04 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.37 (d, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.58 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.16 мин; m/z = 413 (M+H)+. |
Пример 38 и пример 39.
2-[3-(Дифторметил)[1,4'-бипиперидин]-Г-ил]-У-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5карбоксамид (энантиомеры 1 и 2)
203 мг (0.43 ммоль) рацемического 2-[3-(дифторметил)[1,4'-бипиперидин]-Г-ил]-У-[(3,5дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида (Пример 4) разделяли на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Daicel Chiralpak AY-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; подвижная фракция: 2-пропанол + 0.2% диэтиламин/н-гептан 50:50; скорость потока: 20 мл/мин; УФобнаружение: 220 нм; температура: 40°С]:
Пример 38 (энантиомер 1).
2-[^)-3-(Дифторметил)[1,4'-бипиперидин]-Г-ил]-У-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол5-карбоксамид
выход: 97 мг;
- 82 046358
Rt = 4.93 мин; хиральная чистота >99%; >99% ее;
[колонка: Chiraltek AY-3, 3 мкм, 100 мм х 4.6 мм; подвижная фракция: изогексан/2-пропанол + 0.2% диэтиламин 20:80; скорость потока: 1 мл/мин; температура: 25°С; УФ-обнаружение: 220 нм].
LC-MS (способ 5): Rt = 1.52 мин; m/z = 472 (М+Н)+.
Пример 39 (энантиомер 2):
2-[(3R)-3-(Дифторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол5-карбоксамид выход: 101 мг;
Rt = 6.03 мин; хиральная чистота >96%; >94% ее;
[колонка: Chiraltek AY-3, 3 мкм, 100 мм х 4.6 мм; подвижная фракция: изогексан/2-пропанол + 0.2% диэтиламин 20:80; скорость потока: 1 мл/мин; температура: 25°С; УФ-обнаружение: 220 нм].
LC-MS (способ 5): Rt = 1.52 мин; m/z = 472 (М+Н)+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 1.11-1.22 (m, 1H), 1.37-1.54 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.731.81 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.47-2.60 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.72 (br. d, 1H), 2.79 (br. d, 1H), 3.05 (br. t, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2Н), 5.82-6.06 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.75 (t, 1H).
Пример 40 и пример 41.
№[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[3-(фторметил)[1,4'-бипиперидин]-Г-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид (энантиомеры 1 и 2)
144 мг (0.32 ммоль) рацемического №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[3-(фторметил)[1,4'бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида (Пример 6) разделяли на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Daicel Chiralpak IG, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; подвижная фракция: этанол; скорость потока: 15 мл/мин; УФ-обнаружение: 220 нм; температура: 70°С]:
Пример 40 (энантиомер 1).
N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3S)-3-(фторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид выход: 71 мг;
Rt = 10.94 мин; хиральная чистота 99%; 99% ее;
[колонка: Daicel Chiralcel IG, 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; подвижная фракция: этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-обнаружение: 235 нм].
LC-MS (способ 1): Rt = 0.85 мин; m/z = 454 (М+Н)+.
Пример 41 (энантиомер 2):
N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3R)-3-(фторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид выход: 70 мг;
Rt = 12.21 мин; хиральная чистота 99%; 99% ее;
[колонка: Daicel Chiralcel IG, 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; подвижная фракция: этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока: 1 мл/мин; температура: 40°С; УФ-обнаружение: 235 нм].
LC-MS (способ 1): Rt = 0.84 мин; m/z = 454 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.94-1.10 (m, 1H), 1.35-1.55 (m, 3Н), 1.61 (br. d, 2H), 1.72-1.92 (m, 3Н), 2.03 (t, 1H), 2.16 (br. t, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.80 (br. d, 1H), 3.05 (br. t, 2Н), 3.94 (br. d, 2H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H),
- 83 046358
7.87-7.96 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
Пример 42 и пример 43.
№[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[3-(трифторметил)[1,4'-бипиперидин]-Г-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид (энантиомеры 1 и 2)
143 мг (0.29 ммоль) №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[3-(трифторметил)[1,4'-бипиперидин]-Гил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида (Пример 5) разделяли на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Daicel Chiralpak IG, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; подвижная фракция: этанол; скорость потока: 15 мл/мин; УФ-обнаружение: 220 нм; температура: 40°С]:
Пример 42 (энантиомер 1).
N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3S)-3-(трифторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол5-карбоксамид
выход: 67 мг;
Rt = 11.22 мин; хиральная чистота 99%; 99% ее;
[колонка: Daicel Chiralcel IG, 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; подвижная фракция: этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока: 1 мл/мин; температура: 50°С; УФ-обнаружение: 235 нм].
LC-MS (способ 1): Rt = 0.97 мин; m/z = 490 (М+Н)+.
Пример 43 (энантиомер 2):
N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3R)-3-(трифторметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиαзол5-карбоксамид
выход: 67 мг;
Rt = 11.87 мин; хиральная чистота 99%; >96% ее;
[колонка: Daicel Chiralcel IG, 5 мкм, 250 мм х 4.6 мм; подвижная фракция: этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока: 1 мл/мин; температура: 50°С; УФ-обнаружение: 235 нм].
LC-MS (способ 1): Rt = 0.96 мин; m/z = 490 (М+Н)+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 1.14-1.27 (m, 1H), 1.39-1.57 (m, 3H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.741.82 (m, 2H), 1.82-1.88 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 1H), 2.61 (br. t, 1H), 2.81 (br. d, 1H), 2.96 (br. d, 1H), 3.05 (td, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
Пример 44 и пример 45.
2-{3-[(3,3-Дифторциклобутил)метокси][1,4'-бипиперидин]-Г-ил}-М-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (энантиомеры 1 и 2)
251 мг (0.46 ммоль) 2-{3-[(3,3-дифторциклобутил)метокси][1,4'-бипиперидин]-Г-ил}-М-[(3,5дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида (Пример 7) разделяли на энантиомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Daicel Chiralcel OD-H, 5 мкм, 250 мм х 20 мм; подвижная фракция: н-гептан/2-пропанол + 0.2% диэтиламин 50:50; скорость потока: 20 мл/мин; УФобнаружение: 220 нм; температура: 30°С]:
Пример 44 (энантиомер 1):
2-{(3R)-3-[(3,3-Дифторциклобутил)метокси] [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил} -№[(3,5-дифторпиридин-2- 84 046358 ил)метил] -1,3-тиазол-5-карбоксамид
выход: 93 мг;
Rt = 1.50 мин; хиральная чистота >99%; 99% ее;
[колонка: Phenomenex Cellulose-1, 3 мкм, 50 мм х 4.6 мм; подвижная фракция: н-гептан/2-пропанол + 0.2% диэтиламин); скорость потока: 1 мл/мин; температура: 25°С; УФ-обнаружение: 220 нм].
LC-MS (способ 4): Rt = 0.63 мин; m/z = 542 (М+Н)+.
Пример 45 (энантиомер 2):
2-{(3S)-3- [(3,3-Дифторциклобутил)метокси] [ 1,4'-бипиперидин] -1 '-βλ}-Ν-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил] -1,3-тиазол-5-карбоксамид
выход: 86 мг;
Rt = 2.21 мин; хиральная чистота >99%; 99% ее;
[колонка: Phenomenex Cellulose-1, 3 мкм, 50 мм х 4.6 мм; подвижная фракция: н-гептан/2-пропанол + 0.2% диэтиламин); скорость потока: 1 мл/мин; температура: 25°С; УФ-обнаружение: 220 нм].
LC-MS (способ 4): Rt = 0.62 мин; m/z = 542 (М+Н)+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 1.02-1.12 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 1H), 1.42-1.56 (m, 2H), 1.581.68 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.99 (br. t, 1H), 2.10 (br. t, 1H), 2.21-2.38 (m, 3Н), 2.482.62 (m, 3Н, частично затенен DMSO), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.95 (br. d, 1H), 3.04 (br. t, 2H), 3.22-3.34 (m, 1H, частично затенен Н2О), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H).
Пример 46 и пример 47.
N-[1-(2,5-Дифторфенил)этил]-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (диастереомеры 1 и 2)
мг (0.11 ммоль) диастереомерной смеси N-[1-(2,5-дифторфенил)этил]-2-[(3R)-3-метил[1,4'бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида (Пример 30) разделяли на диастереомеры посредством препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе [колонка: Daicel Chiralcel OX-H 5 мкм, 250 мм х 20 мм; подвижная фракция: н-гептан/этанол 50:50; скорость потока: 20 мл/мин; УФ-обнаружение: 220 нм; температура: 40°С]:
Пример 46 (диастереомер 1):
выход: 20 мг;
Rt = 1.32 мин; хиральная чистота >99%; 99% ее;
[колонка: Daicel Chiralpak OX-3, 3 мкм, 50 мм х 4.6 мм; подвижная фракция: н-гептан/этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока: 1 мл/мин; температура: 25°С; УФ-обнаружение: 220 нм].
LC-MS (способ 1): Rt = 1.22 мин; m/z = 449 (М+Н)+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4H, включая при 0.82 (d, 3Н)), 1.34-1.66 (m, 9Н, включая при 1.42 (d, 3Н)), 1.70-1.84 (m, 3Н), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.68-2.80 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 2H), 3.95 (br. t, 2H), 5.21-5.29 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.56 (d, 1H).
Пример 47 (диастереомер 2):
выход: 19 мг;
Rt = 1.78 мин; хиральная чистота >99%; 99% ее;
- 85 046358
[колонка: Daicel Chiralpak OX-3, 3 мкм, 50 мм x 4.6 мм; подвижная фракция: н-гептан/этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока: 1 мл/мин; температура: 25°С; УФ-обнаружение: 220 нм].
LC-MS (способ 1): Rt = 1.19 мин; m/z = 449 (М+Н)+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76-0.89 (m, 4H, включая при 0.82 (d, 3Н)), 1.34-1.67 (m, 9H, включая при 1.42 (d, 3Н)), 1.72-1.84 (m, 3Н), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.44-2.60 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.69-2.81 (m, 2H), 3.05 (br. t, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 5.21-5.29 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.56 (d, 1H).
Пример 48.
rac-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[3-(метоксиметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
2-Бром-И-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (124 мг, 370 мкмоль) и rac-3(метоксиметил)-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (123 мг, чистота 75%, 285 мкмоль) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2.0 мл, 2.0 М, 4.0 ммоль) в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны:
200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 60.0 мг (чистота 100%, 35% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 4): Rt = 0.51 мин; MS (ESIpos): m/z = 466 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.903 (0.47), 0.918 (0.53), 1.389 (0.42), 1.409 (0.44), 1.432 (0.44), 1.445 (0.53), 1.452 (0.88), 1.460 (0.62), 1.465 (0.64), 1.472 (0.94), 1.480 (0.56), 1.578 (1.12), 1.596 (1.00), 1.716 (0.49), 1.755 (1.11), 1.774 (0.96), 1.878 (0.66), 1.895 (1.06), 1.912 (0.56), 2.091 (0.43),2.106 (0.78), 2.109 (0.78), 2.124 (0.42), 2.483 (0.43), 2.520 (0.42), 2.706 (0.61), 2.724 (0.57), 2.795 (0.63),2.809 (0.61), 3.018 (0.74), 3.023 (0.88), 3.040 (1.54), 3.043 (1.52), 3.060 (0.87), 3.064 (0.76), 3.129 (0.51),3.144 (1.48), 3.157 (1.78), 3.159 (1.83), 3.169 (1.56), 3.175 (0.63), 3.184 (0.52), 3.200 (16.00), 3.920 (1.12), 3.941 (1.06), 4.521 (2.22), 4.530 (2.22), 7.828 (5.37), 7.893 (0.59), 7.897 (0.63), 7.910 (0.90), 7.913 (0.94), 7.925 (0.60), 7.929 (0.62), 8.465 (2.32), 8.468 (2.28), 8.701 (0.73), 8.710 (1.47), 8.720 (0.71).
Пример 49.
N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-3-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,2,4-оксадиазол-5карбоксамид
Н^Диизопропилэтиламин (44 мкл, 250 ммоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (66 мкл, 50% в этилацетате, 110 мкмоль) добавляли в раствор 3-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,2,4оксадиазол-5-карбоновой кислоты (25.0 мг, 84.9 мкмоль) и 1-(3,5-дифторпиридин-2-ил)метанамин дигидрохлорида (24.0 мг, 110 мкмоль) в 1 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1.5 ч реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge С18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны: 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента:
подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 7.00 мг (чистота 100%, 20% от теоретического выхода) целевого соединения.
- 86 046358
LC-MS (способ 1): Rt = 0.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 421 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.780 (0.59), 0.786 (0.66), 0.813 (14.94), 0.824 (16.00), 0.841 (0.69), 0.847 (0.57), 1.370 (0.56), 1.377 (0.45), 1.391 (1.47), 1.411 (1.58), 1.431 (1.38), 1.437 (1.22), 1.457 (2.49), 1.472 (2.70), 1.493 (1.64), 1.498 (1.66), 1.510 (1.34), 1.516 (1.25), 1.522 (1.29), 1.527 (1.13),1.567 (1.91), 1.583 (1.19), 1.588 (1.52), 1.618 (1.61), 1.639 (1.55), 1.744 (2.47), 1.760 (5.97), 1.778 (4.64),2.040 (1.21), 2.055 (2.23), 2.074 (1.19), 2.449 (1.19), 2.467 (2.20), 2.487 (1.30), 2.732 (2.07), 2.746 (3.74),2.763 (1.77), 2.931 (2.53), 2.949 (4.76), 2.969 (2.54), 3.905 (3.81), 3.927 (3.64), 4.586 (6.49), 4.596 (6.41),7.930 (1.47), 7.934 (1.53), 7.949 (2.60), 7.962 (1.51), 7.966 (1.50), 8.476 (5.87), 8.479 (5.69), 9.631 (1.76),9.641 (3.44), 9.651 (1.75).
Пример 50.
diamix-N -[(3,5 -Дифторпиридин-2-ил)метил] -2-[(3R)-3'^TOp-3 -метил[ 1,4'-бипиперидин] -1 '-ил] -1,3тиазол-5-карбоксамид
2-Бром^-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (200 мг, 599 мкмоль) и diamix-(3R)-3'-фтор-3-метил-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (142 мг, 519 мкмоль) объединяли и перемешивали при 120°С в 1.2 мл раствора карбоната натрия (1.2 мл, 2.0 М, 2.4 ммоль) в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны: 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 192 мг (чистота 100%, 70% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 4): Rt = 0.54 мин; MS (ESIpos): m/z = 454 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.807 (8.04), 0.818 (8.54), 0.823 (9.19), 0.833 (9.26), 0.845 (1.26), 0.851 (1.27), 0.865 (0.57), 0.872 (0.48), 1.375 (0.72), 1.396 (0.88), 1.425 (0.72), 1.513 (0.76), 1.524 (0.78), 1.550 (1.22), 1.572 (1.24), 1.578 (1.30), 1.600 (1.01), 1.624 (1.99), 1.639 (1.94), 1.647 (1.92),1.795 (1.24), 1.817 (0.99), 1.923 (0.96), 1.932 (0.79), 1.940 (1.73), 1.948 (1.32), 1.958 (1.00), 1.964 (0.66),2.226 (1.04), 2.245 (1.98), 2.264 (1.01), 2.424 (0.59), 2.653 (0.51), 2.730 (2.22), 2.744 (2.48), 2.801 (1.20),2.813 (1.28), 3.129 (1.00), 3.134 (1.13), 3.154 (1.85), 3.169 (1.17), 3.214 (0.84), 3.226 (1.61), 3.235 (1.14),3.247 (1.52), 3.261 (0.83), 3.286 (0.43), 3.705 (1.26), 3.726 (1.18), 4.117 (0.76), 4.123 (0.88), 4.136 (1.42),4.144 (1.43), 4.156 (0.80), 4.162 (0.74), 4.527 (5.54), 4.536 (5.52), 4.691 (0.60), 4.698 (0.88), 4.705 (1.12),4.713 (0.79), 4.719 (0.57), 4.773 (0.59), 4.779 (0.81), 4.787 (1.13), 4.794 (0.85), 4.801 (0.57), 7.844 (16.00), 7.899 (1.65), 7.903 (1.77), 7.916 (2.25), 7.918 (2.38), 7.931 (1.68), 7.935 (1.72), 8.468 (6.33), 8.472 (6.30), 8.754 (1.79), 8.764 (3.76), 8.773 (1.86).
Пример 51.
ent-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3R)-3'-фтор-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3тиазол-5-карбоксамид (энантиомер 1)
190 мг diamix-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3R)-3'-фтор-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'ил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида разделяли на стереоизомеры посредством хиральной HPLC (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak IA, 5 мкм, 250x20 мм; подвижная фракция: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока 20 мл/мин; температура 60°С, обнаружение: 220 нм). Стереоизомер, имеющий время удерживания 7.873 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak IE 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; температура 60°С; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 88 мг (99% ее) указанного в названии соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 454 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.72 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 1H), 0.88-0.78 (m, 1H), 0.82 (d,
- 87 046358
3H).
Пример 52.
ent-N-[(3,5 -Дифторпиридин-2-ил)метил] -2-[(3R)-3 '-фтор-3 -метил[ 1,4'-бипиперидин] -1 '-ил] -1,3тиазол-5-карбоксамид (энантиомер 2)
190 мг diamix-N-[(3,5-дифторпиридин-2-uл)метил]-2-[(3R)-3'-фтор-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'ил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида разделяли на стереоизомеры посредством хиральной HPLC (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak IA, 5 мкм, 250 х 20 мм; подвижная фракция: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока 20 мл/мин; температура 60°С, обнаружение: 220 нм). Стереоизомер, имеющий время удерживания 10.179 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak IE 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; температура 60°С; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 91 мг (99% ее) указанного в названии соеди нения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 454 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.72 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.82 (d br, 2H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 3Н), 1.53-1.38 (m, 2H), 0.88-0.78 (m, 1H), 0.81 (d, 3Н).
Пример 53.
rac-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил] -2-[4-(4-метилазепан-1 -ил)пиперидин-1 -ил] - 1,3-тиазол-5 карбоксамид
Н^Диизопропилэтиламин (49 мкл, 280 мкмоль) и уксусную кислоту (9.7 мкл, 170 мкмоль) добавляли последовательно в раствор №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3тиазол-5-карбоксамида (50.0 мг, 142 мкмоль) и rac-4-метилазепана (32.1 мг, 284 мкмоль) в 2.5 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (45.1 мг, 213 мкмоль) добавляли и перемешивание смеси при комнатной температуре продолжали. Через 2 ч насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge С18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны: 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 43.0 мг (100% чистота, 67% от теоретического выхода) указанного в названии со единения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 450 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.874 (16.00), 0.886 (15.94), 1.166 (1.35), 1.173 (2.14), 1.180 (1.44), 1.189 (2.16), 1.195 (1.69), 1.206 (1.49),1.223 (1.40), 1.431 (3.73), 1.438 (3.97), 1.451 (4.78),1.457 (0.91), 1.566 (1.97), 1.572 (1.71), 1.590 (2.05),1.609 (2.59), 1.747 (4.36), 1.766 (2.28), 2.519 (3.82),2.525 (2.42), 2.603 (2.38), 2.610 (2.22), 2.636 (3.23),2.645 (1.53), 3.020 (3.04), 3.038 (5.45), 3.059 (3.16),3.327 (7.71), 7.819 (13.98), 7.877 (1.85), 7.881 (1.92), 7.895 (6.41), 8.462 (6.13), 8.662 (2.36), 8.671 (4.40), 8.680 (2.
(2.09), 1.240 (2.28), 1.257 (1.07), 1.262 (0.94),1.417 (4.63), 1.471 (3.48), 1.478 (2.98), 1.491 (1.13),1.499 (1.83), 1.632 (4.40), 1.642 (4.13), 1.649 (3.78),1.727 (2.88), 2.567 (1.76), 2.574 (1.84), 2.588 (3.16),2.594 (6.11), 2.653 (6.12), 2.664 (4.76), 2.675 (3.65),2.684 (0.99), 3.921 (4.02), 3.941 (3.84), 4.523 (7.77),4.532 (3.21), 7.897 (3.22), 7.909 (1.86), 7.913 (1.83),8.458
29).
- 88 046358
Пример 54.
гас-№[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[4-(3-метилазепан-1-ил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид f о
сн3
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (49 мкл, 280 мкмоль) и уксусную кислоту (9.7 мкл, 170 мкмоль) добавляли последовательно в раствор №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3тиазол-5-карбоксамида (50.0 мг, 142 мкмоль) и rac-3-метилазепан гидрохлорида (42.5 мг, 284 мкмоль) в 2.5 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (45.1 мг, 213 мкмоль) добавляли и перемешивание смеси при комнатной температуре продолжали. После того, как 2 ч насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны: 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 40.0 мг (чистота 100%, 63% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.97 мин; MS (ESIpos): m/z = 450 [М+Н]+ 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.813 (15.55), 0.823 (16.00), 1.127 (0.63), 1.144 (1.47), 1.151 (1.29), 1.168 (1.44), 1.409 (0.90), 1.422 (3.44), 1.428 (3.08), 1.440 (5.99), 1.449 (4.90), 1.461 (3.41), 1.468 (2.80), 1.481 (1.05), 1.561 (1.44), 1.573 (1.70), 1.589 (0.97), 1.610 (3.22), 1.629 (4.80), 1.637 (3.85), 1.648 (2.15), 1.738 (3.86), 1.757 (3.39),2.188 (2.20), 2.202 (2.24), 2.210 (2.45), 2.224 (2.31), 2.569 (0.93), 2.578 (1.13), 2.591 (2.08), 2.600 (2.09),2.609 (1.71), 2.630 (1.60), 2.639 (4.89), 2.644 (4.73), 2.660 (4.71), 2.664 (4.78), 2.683 (1.26), 3.018 (2.77),3.035 (5.01), 3.039 (4.91), 3.056 (2.76), 3.256 (0.45), 3.933 (3.56), 3.953 (3.40), 4.524 (7.13), 4.533 (7.07),7.819 (13.92), 7.880 (1.63), 7.883 (1.71), 7.896 (2.87), 7.899 (2.96), 7.911 (1.68), 7.915 (1.70), 8.460 (6.36), 8.463 (6.29), 8.662 (2.12), 8.672 (4.27), 8.681 (2.16).
Пример 55.
diamix-N-[1-(3,5-Дифторпиридин-2-ил)этил]-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
Н^Диизопропилэтиламин (182 мкл, 105 мкмоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (86 мкл, 50% в этилацетате, 290 мкмоль) добавляли в раствор 2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3тиазол-5-карбоновой кислоты дигидрохлорида (100 мг, 262 мкмоль) и rac-1-(3,5-дифторпиридин-2ил)этанамина (45.5 мг, 288 мкмоль) в 5 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge С18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны: 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 12.0 мг (чистота 100%, 10% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.02 мин; MS (ESIpos): m/z = 450 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (0.72), 0.811 (14.96), 0.822 (16.00), 0.843 (0.68), 1.389 (1.55), 1.409 (1.64), 1.440 (14.70), 1.452 (14.49), 1.480 (2.90), 1.502 (2.05), 1.564 (1.99), 1.586 (1.51), 1.615 (1.65), 1.636 (1.56), 1.735 (1.85), 1.753 (4.97), 1.779 (3.32), 2.032 (1.18), 2.049 (2.19), 2.069 (1.17),2.423 (0.65), 2.466 (1.28), 2.653 (0.49), 2.716 (2.04), 2.731 (3.74), 2.748 (1.88), 3.015 (2.36), 3.036 (4.36),3.057 (2.38), 3.224 (0.42), 3.249 (0.65), 3.316 (0.89), 3.913 (2.65), 5.317 (0.57), 5.329 (2.00), 5.341 (3.01),5.353
- 89 046358 (1.96), 7.861 (1.44), 7.876 (2.73), 7.893 (1.49), 7.912 (11.30), 8.468 (5.59), 8.531 (3.80), 8.543 (3.75).
Пример 56.
N-[(5-Хлор-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (230 мкл, 1.3 ммоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (86 мкл, 50% в этилацетате, 290 мкмоль) добавляли в раствор 2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3тиазол-5-карбоновой кислоты дигидрохлорида (100 мг, 262 мкмоль) и 1-(5-хлор-1,3-тиазол-2ил)метанамин гидрохлорида (53.2 мг, 288 мкмоль) в 5 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge С18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны: 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 14.0 мг (чистота 100%, 12% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 440 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.78), 0.146 (0.87), 0.811 (14.60), 0.827 (16.00), 1.475 (2.13), 1.498 (2.88), 1.605 (1.71), 1.729 (1.52), 1.756 (3.69), 1.802 (2.53), 2.051 (1.90), 2.366 (1.52), 2.710 (2.65), 3.041 (2.14), 3.067 (3.51), 3.098 (1.95), 3.937 (2.72), 3.966 (2.56), 4.573 (8.03), 4.588 (7.85), 7.731 (15.89), 7.837 (15.31), 9.094 (1.71), 9.108 (3.31), 9.122 (1.68).
Пример 57.
N-[(5-Фтор-2-тиенил)метил] -2-[(3R)-3 -метил[1,4'-бипиперидин] -1 '-ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоксамид
Н^Диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (86 мкл, 50% в этилацетате, 290 мкмоль) добавляли в раствор 2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3тиазол-5-карбоновой кислоты дигидрохлорида (100 мг, 262 мкмоль) и 1-(5-фтор-2-тиенил)метанамин (37.7 мг, 288 мкмоль) в 5 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны: 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 12.0 мг (чистота 100%, 11% от теоретического выхода) целе вого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 423 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.783 (0.52), 0.790 (0.59), 0.813 (15.03), 0.824 (16.00), 0.843 (0.57), 0.850 (0.47), 1.370 (0.50), 1.391 (1.25), 1.411 (1.35), 1.431 (0.57), 1.454 (0.72), 1.474 (1.98), 1.494 (2.47), 1.511 (1.80), 1.529 (0.96), 1.540 (0.58), 1.565 (1.59), 1.571 (1.23), 1.582 (0.96), 1.587 (1.28),1.616 (1.32), 1.637 (1.24), 1.737 (1.79), 1.754 (3.23), 1.771 (4.08), 1.788 (2.51), 2.036 (1.05), 2.050 (1.91),2.054 (1.88), 2.069 (1.04), 2.471 (1.13), 2.477 (0.78), 2.722 (1.66), 2.734 (3.05), 2.752 (1.45), 3.031 (1.84),3.035 (2.16), 3.052 (3.73), 3.055 (3.70), 3.072 (2.12), 3.077 (1.85), 3.257 (0.59), 3.278 (0.99), 3.927 (2.78),3.948 (2.65), 4.394 (4.22), 4.398 (4.54), 4.404 (4.54), 4.408 (4.29), 6.512 (3.08), 6.516 (3.37), 6.518 (3.69),6.522 (3.52), 6.660 (2.25), 6.666 (4.14), 6.672 (2.16), 7.780 (13.01), 8.786 (1.58), 8.796 (3.27), 8.806 (1.66).
- 90 046358
Пример 58.
2-[(3R)-3 -Метил[1,4'-бипиперидин] -1 '-ил] -Щпиридин-4-илметил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид
о
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (86 мкл, 50% в этилацетате, 290 мкмоль) добавляли в раствор 2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3тиазол-5-карбоновой кислоты дигидрохлорида (100 мг, 262 мкмоль) и 1-(пиридин-4-ил)метанамина (31.1 мг, 288 мкмоль) в 5 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны: 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 7.00 мг (чистота 100%, 7% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.48 мин; MS (ESIneg): m/z = 398 [М-Н]-.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.776 (0.54), 0.796 (1.55), 0.812 (14.81), 0.828 (16.00), 0.855 (0.65), 0.865 (0.55), 0.950 (1.20), 0.966 (1.16), 1.356 (0.44), 1.387 (1.16), 1.417 (1.35), 1.446 (1.24), 1.474 (2.25), 1.499 (2.83), 1.525 (1.95), 1.534 (1.73), 1.563 (1.86), 1.604 (1.82), 1.645 (1.30), 1.731 (1.87),1.758 (4.55), 1.783 (2.68), 1.796 (2.56), 2.030 (1.05), 2.052 (1.88), 2.058 (1.85), 2.080 (1.06), 2.366 (0.57),2.473 (1.30), 2.725 (2.30), 2.741 (2.70), 3.031 (2.07), 3.057 (3.71), 3.088 (2.13), 3.932 (2.97), 3.965 (2.79),4.401 (6.43), 4.416 (6.43), 7.269 (4.34), 7.280 (4.58), 7.849 (13.88), 8.505 (1.83), 8.800 (1.58), 8.815 (3.27),8.830 (1.59).
Пример 59.
rac-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-{3-[(2,2,2-трифторэтокси)метил][1,4'-бипиперидин]-1'ил}-1,3-тиазол-5-карбоксамид
2-Бром^-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (118 мг, 353 мкмоль) и rac-3[(2,2,2-трифторэтокси)метил]-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (164 мг, чистота 75%, 348 мкмоль) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0-2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 56.0 мг (чистота 100%, 30% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 1.64 мин; MS (ESIpos): m/z = 534 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.937 (0.65), 0.955 (1.56), 0.970 (1.59), 0.988 (0.67), 1.381 (0.58), 1.402 (1.31), 1.420 (1.45), 1.431 (1.19), 1.439 (1.22), 1.452 (2.08), 1.458 (1.80), 1.465 (1.92), 1.471 (3.02), 1.478 (1.98), 1.485 (1.91), 1.492 (2.15), 1.505 (0.81), 1.512 (0.59), 1.589 (3.51), 1.605 (3.09),1.767 (4.45), 1.952 (1.98), 1.969 (3.12), 1.986 (1.74), 2.133 (1.36), 2.148 (2.51), 2.166 (1.33), 2.513 (2.55),2.689 (1.93), 2.707 (1.83), 2.776 (2.08), 2.791 (2.00), 3.029 (2.57), 3.049 (4.90), 3.070 (2.56), 3.425 (0.45),3.443 (7.66), 3.454 (8.96), 3.925 (3.82), 3.947 (3.63), 3.976 (3.33), 3.992 (9.56), 4.008 (9.29), 4.023 (3.00),4.525 (7.17), 4.534 (7.14), 7.824 (16.00), 7.877 (1.74), 7.881 (1.86), 7.897 (2.97), 7.909 (1.76), 7.913 (1.81), 8.458 (6.85), 8.462 (6.81), 8.666 (2.27), 8.676 (4.58), 8.685 (2.26).
- 91 046358
Пример 60.
гас-У-[(3.5-Дифтор11ириди11-2-ил)метил] -2-[3-({[1 -(фторметил)циклопропил]метокси}метил) [1,4'бипиперидин]-1 '-ил]- 1,3-тиазол-5-карбоксамид
2-Бром-№[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (75.5 мг, 226 мкмоль) и rac3-({[1-(фторметил)циклопропил]метокси}метил)-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (133 мг) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge С18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 10.5 мг (чистота 100%, 9% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 1.65 мин; MS (ESIpos): m/z = 538 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.500 (0.62), 0.507 (0.85), 0.526 (0.86), 0.531 (1.03), 1.601 (0.40), 3.051 (0.52), 3.242 (1.08), 3.253 (1.11), 3.279 (2.71), 3.289 (16.00), 3.923 (0.41), 3.943 (0.40), 4.219 (0.96), 4.301 (0.97), 4.524 (0.77), 4.533 (0.76), 7.824 (1.56), 8.459 (0.67), 8.463 (0.68), 8.675 (0.48).
Пример 61.
гас-2-[3-({[1-(Дифторметил)циклопропил]метокси}метил)[1,4'-бипиперидин]-Г-ил]-№[(3,5дифторпиридин-2-ил)метил] -1,3 -тиазол-5 -карбоксамид
2-Бром-№[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (100 мг, 300 мкмоль) и гас-3({[1-(дифторметил)циклопропил]метокси}метил)-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (112 мг) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge С18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 49.8 мг (чистота 100%, 30% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 1.71 мин; MS (ESIpos): m/z = 556 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.608 (6.75), 0.611 (6.72), 0.725 (3.50), 0.733 (9.17), 0.735 (8.79), 0.743 (2.54), 0.904 (0.57), 0.921 (1.21), 0.936 (1.35), 0.955 (0.59), 1.372 (0.53), 1.391 (1.17), 1.411 (1.22), 1.437 (0.65), 1.444 (0.72), 1.456 (1.67), 1.466 (1.85), 1.476 (2.47), 1.485 (1.95), 1.496 (1.74),1.515 (0.52), 1.587 (2.51), 1.592 (2.61), 1.599 (2.32), 1.722 (1.44), 1.739 (1.01), 1.759 (2.61), 1.781 (2.25),1.909 (1.70), 1.926 (2.76), 1.943 (1.48), 2.109 (1.17), 2.125 (2.16), 2.142 (1.16), 2.486 (1.43), 2.522 (1.19),2.699 (1.73), 2.718 (1.60), 2.791 (1.81), 2.806 (1.75), 3.029 (2.22), 3.050 (4.07), 3.071 (2.19), 3.237 (7.84),3.248 (8.49), 3.384 (0.66), 3.403 (16.00), 3.422 (0.65), 3.922 (3.21), 3.943 (3.05), 4.524 (6.21), 4.533 (6.24), 5.805 (2.61), 5.901 (5.22), 5.996 (2.47), 7.824 (12.56), 7.878 (1.45), 7.882 (1.55), 7.897 (2.60), 7.910 (1.53), 7.914 (1.57), 8.458 (5.72), 8.462 (5.73), 8.666 (1.94), 8.675 (3.99), 8.684 (2.01).
- 92 046358
Пример 62.
гас-У-[(3.5-Дифтор11ириди11-2-ил)метил]-2-[3 -({[1 -(трифторметил)циклопропил] метокси} метил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
2-Бром-№[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (110 мг, 329 мкмоль) и rac-3({[1-(трифторметил)циклопропил]метокси}метил)-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (129 мг) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS Sys tem, колонка: XBridge С18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 56.0 мг (чистота 100%, 30% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 1.78 мин; MS (ESIpos): m/z = 574 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.808 (7.29), 0.908 (0.91), 0.926 (1.41), 0.934 (3.81), 0.942 (9.64), 0.953 (2.74), 1.393 (1.17), 1.411 (1.23), 1.432 (0.90), 1.440 (0.99), 1.452 (1.48), 1.460 (2.20), 1.470 (2.07), 1.480 (2.36), 1.500 (0.99), 1.584 (2.93), 1.600 (2.53), 1.721 (1.36), 1.757 (2.85), 1.779 (2.43),1.907 (1.65), 1.925 (2.68), 1.941 (1.46), 2.110 (1.18), 2.125 (2.13), 2.144 (1.12), 2.482 (1.29), 2.519 (1.31),2.699 (1.69), 2.717 (1.59), 2.788 (1.78), 2.804 (1.71), 3.031 (2.12), 3.052 (3.86), 3.073 (2.08), 3.233 (0.60),3.252 (5.22), 3.262 (7.02), 3.456 (0.42), 3.475 (16.00), 3.495 (0.43), 3.920 (3.15), 3.942 (3.00), 4.524 (6.08), 4.533 (6.04), 7.824 (11.55), 7.879 (1.35), 7.883 (1.50), 7.897 (2.52), 7.911 (1.45), 7.914 (1.45), 8.459 (5.46), 8.462 (5.45), 8.666 (1.84), 8.675 (3.81), 8.685 (1.89).
Пример 63.
№[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(3,3-диметил[1,4'-бипиперидин]-1 '-ил)- 1,3-тиазол-5карбоксамид
2-Бром-^[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (50.0 мг, 150 мкмоль) и 3,3диметил-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (52.3 мг) изначально загружали в 1 мл воды. Карбонат натрия (63.4 мг, 599 мкмоль) добавляли и смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 39 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 31 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 39 мл до 15 мл и подвижная фракция В от 31 мл до 55 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 37.0 мг (чистота 100%, 55% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.95 мин; MS (ESIpos): m/z = 450 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.882 (16.00), 1.150 (0.79), 1.160 (1.14), 1.170 (0.89),1.468 (1.40), 1.479 (1.32), 1.488 (1.33), 1.729 (0.86), 1.747 (0.73), 2.097 (2.01), 2.392 (0.76), 2.473 (0.61),3.034 (0.54), 3.038 (0.63), 3.056 (1.10), 3.076 (0.63), 3.080 (0.54), 3.902 (0.87), 3.923 (0.82), 4.520 (1.58),4.529 (1.56), 7.826 (3.86), 7.894 (0.42), 7.898 (0.44), 7.911 (0.63), 7.913 (0.67), 7.926 (0.43), 7.930 (0.43),8.464 (1.64), 8.468 (1.59), 8.699 (0.51), 8.709 (1.03), 8.719 (0.50).
- 93 046358
Пример 64.
2-[4-(5-Азаспиро[2.5]октан-5-ил)пиперидин-1-ил]-№[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
2-Бром-№[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (200 мг, 599 мкмоль) и 5(пиперидин-4-ил)-5-азаспиро[2.5]октан дигидрохлорид (180 мг) изначально загружали в 2 мл воды. Карбонат натрия (254 мг, 2.39 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters
Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 108 мг (чистота 100%, 40% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.90 мин; MS (ESIpos): m/z = 448 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.70 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.52 (d, 2Н), 3.90 (d br, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 3Н), 2.19 (s, 2H) 1.77 (d br, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.501.40 (m, 2H), 1.24 (t, 2H), 0.28-0.21 (m, 4H).
Пример 65.
rac-2-[4-(1,1-Дифтор-5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)пиперидин-1-ил]-N-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил] -1,3 -тиазол-5 -карбоксамид
2-Бром-№[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (100 мг, 299 мкмоль) и rac1,1-дифтор-5-(пиперидин-4-ил)-5-азаспиро[2.5]октан дигидрохлорид (104 мг) изначально загружали в 1 мл воды. Карбонат натрия (127 мг, 1.20 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 62.0 мг (чистота 100%, 43% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 1.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 484 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: δ 8.71 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.52 (d, 2Н), 3.92 (d br, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 3Н), 2.44-2.37 (m, 2H), 1.78 (t br, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 5H), 1.26-1.14 (m, 2H).
Пример 66.
rac-2-[3-(Циклобутилметокси) [1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-№[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3тиазол-5-карбоксамид
- 94 046358
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (49 мкл, 280 мкмоль) и уксусную кислоту (12 мкл, 210 мкмоль) добавляли последовательно в раствор №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3тиазол-5-карбоксамида (50.0 мг, 142 мкмоль) и rac-3-(циклобутилметокси)пиперидин гидрохлорида (58.4 мг, 284 мкмоль) в 5 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (36.1 мг, 170 мкмоль) добавляли и перемешивание смеси при комнатной температуре продолжали. Через еще 1.5 ч триацетоксиборгидрид натрия (36.1 мг, 170 мкмоль) добавляли и перемешивание смеси при комнатной температуре продолжали. Через 2 ч насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны: 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0-2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 5.00 мг (чистота 100%, 7% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.22 мин; MS (ESIpos): m/z = 506 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.009 (0.53), 1.016 (0.59), 1.029 (1.45), 1.036 (1.37), 1.053 (1.53), 1.066 (0.71), 1.074 (0.56), 1.316 (0.60), 1.337 (1.44), 1.357 (1.50), 1.376 (0.65), 1.453 (0.95), 1.472 (2.73), 1.492 (2.83), 1.511 (1.08), 1.610 (1.84), 1.632 (1.99), 1.643 (3.00), 1.657 (3.90), 1.672 (3.26),1.685 (1.32), 1.759 (3.93), 1.781 (4.11), 1.796 (2.12), 1.808 (3.21), 1.822 (4.29), 1.836 (2.48), 1.840 (1.45),1.849 (0.87), 1.854 (0.98), 1.867 (0.44), 1.890 (1.64), 1.904 (1.62), 1.919 (1.99), 1.931 (3.81), 1.945 (6.23),1.953 (3.44), 1.961 (4.23), 1.974 (1.09), 2.059 (1.35), 2.073 (2.48), 2.092 (1.33), 2.403 (1.00), 2.415 (2.19),2.427 (2.80), 2.440 (2.11), 2.452 (0.94), 2.564 (1.15), 2.652 (2.37), 2.669 (1.88), 2.942 (1.96), 2.954 (1.82),3.018 (2.55), 3.038 (4.84), 3.058 (2.54), 3.205 (1.36), 3.214 (1.73), 3.221 (2.34), 3.229 (1.64), 3.237 (1.32),3.244 (0.74), 3.293 (0.74), 3.354 (1.90), 3.365 (2.08), 3.370 (5.42), 3.382 (7.32), 3.394 (5.38), 3.399 (2.01),3.410 (1.64), 3.929 (3.33), 3.949 (3.21), 4.520 (6.95), 4.530 (6.93), 7.828 (16.00), 7.894 (1.82), 7.898 (1.94), 7.913 (2.92), 7.926 (1.83), 7.930 (1.88), 8.465 (7.15), 8.468 (7.02), 8.701 (2.24), 8.711 (4.57), 8.721 (2.24).
Пример 67.
rac-2-[3-(Циклопропилметокси)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3тиазол-5-карбоксамид
2-Бром-Щ(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (60.8 мг, 182 мкмоль) и rac3-(циклопропилметокси)-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (50.0 мг) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 1 часа. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 20.0 мг (чистота 100%, 22% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.06 мин; MS (ESIpos): m/z = 492 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.114 (2.20), 0.122 (7.19), 0.129 (7.41), 0.137 (2.33), 0.410 (2.11), 0.416 (6.34), 0.419 (6.12), 0.430 (6.52), 0.433 (6.08), 0.439 (1.85), 0.923 (1.53), 0.935 (2.28), 0.947 (1.44), 1.024 (0.64), 1.038 (1.55), 1.060 (1.59), 1.075 (0.78), 1.316 (0.66), 1.336 (1.50), 1.357 (1.60),1.376 (0.70), 1.451 (1.00), 1.471 (2.74), 1.482 (2.39), 1.491 (2.85), 1.499 (1.88), 1.511 (1.16), 1.610 (1.97),1.633 (1.67), 1.758 (3.91), 1.777 (3.38), 1.886 (1.71), 1.900 (1.62), 1.926 (2.05), 1.942 (3.48), 1.959 (2.11),2.062 (1.42), 2.077 (2.57), 2.095 (1.40), 2.423 (0.62), 2.520 (1.90), 2.558 (1.22), 2.652 (2.62), 2.669 (2.02),2.943 (2.00), 2.956 (1.92), 3.018 (2.70), 3.037 (5.11), 3.057 (2.70), 3.240 (13.81), 3.251 (14.04), 3.264 (2.67), 3.271
- 95 046358 (1.87), 3.280 (1.60), 3.288 (1.56), 3.344 (0.84), 3.927 (3.48), 3.946 (3.30), 4.520 (7.38), 4.529 (7.39), 7.827 (16.00), 7.895 (1.83), 7.899 (1.91), 7.915 (3.15), 7.927 (1.89), 7.931 (1.94), 8.465 (7.46), 8.469 (7.11), 8.702 (2.42), 8.711 (4.84), 8.721 (2.39).
Пример 68.
гас-2-{3-[(Циклобутилокси)метил][1,4'-бипиперидин]-Г-ил}-М-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-
1,3- тиазол-5-карбоксамид
2-Бром-М-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (100 мг, 299 мкмоль) и rac-3[(циклобутилокси)метил]-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (144 мг) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 1 часа. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны: 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 38.0 мг (чистота 100%, 25% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt= 1.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 506 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.880 (0.72), 0.897 (1.70), 0.913 (1.85), 0.932 (0.78), 1.361 (0.72), 1.381 (1.75), 1.387 (1.75), 1.404 (2.77), 1.418 (3.45), 1.435 (3.99), 1.443 (2.72), 1.450 (3.84), 1.463 (3.80), 1.483 (2.61), 1.574 (4.23), 1.588 (6.01), 1.604 (4.37), 1.622 (1.30), 1.659 (1.93), 1.753 (6.08),1.761 (6.58), 1.768 (6.61), 1.774 (6.32), 1.804 (0.59), 1.883 (2.18), 1.900 (3.68), 1.917 (1.93), 2.099 (5.66),2.113 (7.26), 2.131 (2.89), 2.522 (1.55), 2.691 (2.43), 2.709 (2.25), 2.788 (2.57), 2.802 (2.45), 3.022 (3.24),3.041 (6.13), 3.061 (3.30), 3.084 (4.70), 3.098 (4.88), 3.101 (5.01), 3.111 (4.67), 3.117 (2.12), 3.127 (1.53),3.294 (0.66), 3.357 (0.67), 3.793 (0.85), 3.805 (3.00), 3.818 (4.35), 3.829 (2.93), 3.842 (0.82), 3.924 (4.69),3.945 (4.39), 4.520 (8.81), 4.529 (8.73), 7.827 (16.00), 7.896 (1.92), 7.911 (3.69), 7.926 (1.86), 8.464 (7.34), 8.467 (7.27), 8.700 (2.70), 8.709 (5.37), 8.719 (2.66).
Пример 69.
rac-2-{3-[(Циклопропилметокси)метил][1,4'-бипиперидин]-1'-ил}-N-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
2-Бром-М-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (50.9 мг, 152 мкмоль) и rac3-[(циклопропилметокси)метил]-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (44.0 мг) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 1 часа. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 15.0 мг (чистота 100%, 19% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.12 мин; MS (ESIpos): m/z = 506 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.118 (2.25), 0.126 (9.10), 0.134 (9.17), 0.142 (2.22), 0.419
- 96 046358 (2.38), 0.426 (7.33), 0.427 (7.44), 0.439 (7.57), 0.441 (7.33), 0.448 (1.98), 0.889 (0.73), 0.904 (1.72),0.922 (2.00), 0.947 (2.51), 0.958 (2.65), 0.969 (1.73), 0.978 (0.81), 1.369 (0.75), 1.388 (1.75), 1.409 (1.76),1.428 (1.26), 1.435 (1.20), 1.447 (2.46), 1.467 (3.67), 1.487 (2.56), 1.507 (0.71), 1.573 (2.43), 1.579 (2.59),1.593 (4.27), 1.609 (2.19), 1.705 (1.94), 1.766 (3.63), 1.894 (2.27), 1.911 (3.77), 1.928 (1.94), 2.099 (1.66),2.114 (3.06), 2.132 (1.60), 2.526 (1.44), 2.701 (2.49), 2.719 (2.26), 2.802 (2.62), 2.817 (2.51), 3.026 (3.23),3.045 (6.22), 3.064 (3.23), 3.147 (0.41), 3.165 (13.68), 3.176 (13.45), 3.191 (1.65), 3.206 (5.08), 3.219 (9.08), 3.228 (5.08), 3.234 (1.95), 3.244 (1.30), 3.296 (0.60), 3.923 (4.82), 3.944 (4.45), 4.521 (8.96), 4.530 (8.75), 7.827 (16.00), 7.893 (2.03), 7.896 (2.11), 7.911 (3.75), 7.924 (2.05), 7.928 (2.02), 8.464 (8.06), 8.467 (7.70), 8.700 (2.76), 8.710 (5.37), 8.719 (2.62).
Пример 70.
гас-К-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[3-этокси[1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
Уксусную кислоту (12 мкл, 210 мкмоль) добавляли к раствору №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]2-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид а (50.0 мг, 142 мкмоль) и rac-3-этоксипиперидина (36.7 мг, 284 мкмоль) в 5 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (36.1 мг, 170 мкмоль) добавляли и перемешивание смеси при комнатной температуре продолжали. Через 4 ч насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0-2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 15.0 мг (чистота 100%, 23% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.94 мин; MS (ESIpos): m/z = 466 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.021 (0.44), 1.035 (0.92), 1.042 (0.86), 1.057 (8.38), 1.068 (16.00), 1.080 (8.12), 1.320 (0.40), 1.342 (0.87), 1.360 (0.89), 1.472 (1.63), 1.492 (1.70), 1.511 (0.65), 1.611 (1.11), 1.617 (0.92), 1.627 (0.80), 1.634 (1.00), 1.759 (2.28), 1.778 (1.99), 1.887 (0.97), 1.901 (0.93), 1.935 (1.27), 1.951 (2.00), 1.967 (1.30), 2.062 (0.81), 2.076 (1.56), 2.080 (1.49), 2.095 (0.84), 2.523 (1.00),2.561 (0.76), 2.652 (1.54), 2.670 (1.13), 2.938 (1.14), 2.949 (1.07), 3.019 (1.52), 3.038 (2.87), 3.058 (1.56),3.221 (0.46), 3.228 (0.88), 3.235 (1.05), 3.244 (1.46), 3.251 (1.03), 3.259 (0.83), 3.266 (0.45), 3.346 (0.70),3.351 (0.76), 3.423 (0.98), 3.427 (1.06), 3.434 (1.21), 3.438 (4.04), 3.450 (6.06), 3.461 (4.04), 3.465 (1.20),3.473 (1.09), 3.477 (0.96), 3.927 (1.96), 3.948 (1.87), 4.521 (4.14), 4.530 (4.13), 7.828 (11.05), 7.895 (1.16), 7.899 (1.24), 7.912 (1.70), 7.914 (1.80), 7.927 (1.19), 7.931 (1.24), 8.465 (4.56), 8.469 (4.52), 8.702 (1.37), 8.712 (2.80), 8.721 (1.38).
Пример 71.
N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-{4-[(3R)-3-метилпиперидин-1-ил]азепан-1-ил}-1,3-тиазол-5карбоксамид
2-Бром-М-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (70.0 мг, 209 мкмоль) и 4[(3R)-3-метилпиперидин-1-ил]азепан дигидрохлорид (48.8 мг) изначально загружали в 1 мл воды. Карбонат натрия (88.8 мг, 838 мкмоль) добавляли и смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge С18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20
- 97 046358 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 38.0 мг (чистота 100%, 40% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 1.80 мин; MS (ESIpos): m/z = 450 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.763 (0.66), 0.790 (11.01), 0.794 (11.81), 0.800 (12.77), 0.805 (11.44), 1.354 (1.54), 1.368 (3.05), 1.373 (2.83), 1.387 (2.70), 1.409 (1.20), 1.488 (1.52), 1.534 (2.35), 1.556 (2.32), 1.593 (2.70), 1.614 (2.01), 1.688 (1.57), 1.705 (1.69), 1.722 (0.79), 1.740 (1.27), 1.757 (4.10), 1.773 (4.04), 1.790 (2.51), 1.894 (3.01), 2.065 (1.69), 2.383 (1.59), 2.399 (2.60), 2.417 (1.27), 2.599 (4.31),2.615 (3.21), 3.354 (1.52), 3.378 (2.77), 3.397 (2.73), 3.655 (1.75), 4.519 (7.77), 4.528 (7.74), 7.825 (16.00),7.893 (1.86), 7.897 (1.91), 7.909 (3.18), 7.924 (1.95), 7.928 (1.92), 8.463 (7.52), 8.467 (7.26), 8.646 (2.37),8.656 (4.74), 8.665 (2.33).
Пример 72.
2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-К-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
К,К-Диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (86 мкл, 50% в этилацетате, 290 мкмоль) добавляли в раствор 2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3тиазол-5-карбоновой кислоты дигидрохлорида (100 мг, 262 мкмоль) и 1-(6-метилпиридин-3ил)метанамина (35.1 мг, 288 мкмоль) в 5 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge С18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 19.0 мг (чистота 100%, 18% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.55 мин; MS (ESIneg): m/z = 412 [М-Н]-.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.799 (0.74), 0.811 (7.56), 0.822 (8.04), 1.388 (0.65), 1.408 (0.66), 1.466 (1.03), 1.490 (1.23), 1.508 (0.93), 1.519 (0.60), 1.525 (0.54), 1.564 (0.83), 1.580 (0.51), 1.586 (0.67), 1.615 (0.70), 1.636 (0.67), 1.732 (0.88), 1.750 (1.63), 1.767 (2.09), 1.783 (1.34), 2.032 (0.52),2.046 (0.96), 2.050 (0.94), 2.065 (0.52), 2.431 (16.00), 2.470 (0.64), 2.720 (0.87), 2.734 (1.57), 2.751 (0.74),3.026 (1.11), 3.044 (1.97), 3.064 (1.13), 3.924 (1.42), 3.945 (1.35), 4.349 (3.74), 4.359 (3.72), 7.196 (2.33),7.210 (2.52), 7.556 (1.53), 7.560 (1.54), 7.570 (1.45), 7.573 (1.43), 7.795 (6.86), 8.366 (2.40), 8.370 (2.40),8.711 (0.92), 8.721 (1.84), 8.731 (0.92).
Пример 73.
N-Бензил-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
о
К,К-Диизопропилэтиламин (100 мкл, 580 мкмоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (47 мкл, 50% в этилацетате, 160 мкмоль) добавляли в раствор 2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3тиазол-5-карбоновой кислоты гидрохлорида (50.0 мг, 145 мкмоль) и 1-фенилметанамина (17 мкл, 160 мкмоль) в 5 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная
- 98 046358 фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 25.0 мг (чистота 100%, 43% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 399 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (0.53), 0.791 (0.62), 0.815 (14.94), 0.826 (16.00), 0.844 (0.63), 0.851 (0.53), 1.372 (0.52), 1.393 (1.35), 1.407 (0.92), 1.413 (1.45), 1.433 (0.62), 1.458 (0.78), 1.477 (2.21), 1.496 (2.75), 1.513 (2.00), 1.531 (1.04), 1.542 (0.63), 1.567 (1.74), 1.572 (1.34), 1.583 (1.05),1.589 (1.39), 1.617 (1.47), 1.638 (1.39), 1.739 (1.91), 1.757 (3.65), 1.773 (4.17), 1.788 (2.83), 2.038 (1.12),2.053 (2.08), 2.056 (2.04), 2.071 (1.14), 2.471 (1.17), 2.477 (0.82), 2.724 (1.87), 2.736 (3.43), 2.754 (1.63),3.030 (2.28), 3.048 (4.18), 3.068 (2.31), 3.929 (3.15), 3.951 (2.98), 4.387 (7.95), 4.397 (7.93), 7.225 (1.22),7.237 (3.31), 7.248 (2.13), 7.277 (4.54), 7.289 (8.70), 7.310 (6.60), 7.322 (7.31), 7.336 (2.52), 7.822 (11.60), 8.684 (1.68), 8.694 (3.35), 8.704 (1.70).
Пример 74.
diamix-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[3-({[3-фторбутил]окси}метил)[1,4'-бипиперидин]-1'ил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
2-Бром-М-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (100 мг, 299 мкмоль) и diamix-3-[(3-фторбутокси)метил]-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (92.4 мг) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 1 часа. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 45.0 мг (чистота 100%, 29% от теоретического выхода) целе вого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.10 мин; MS (ESIpos): m/z = 526 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.894 (0.51), 0.910 (1.21), 0.927 (1.31), 0.946 (0.55), 1.231 (1.01), 1.249 (9.88), 1.259 (9.97), 1.289 (9.92), 1.300 (9.69), 1.367 (0.53), 1.387 (1.24), 1.407 (1.28), 1.426 (0.92), 1.434 (0.92), 1.445 (1.68), 1.455 (1.93), 1.465 (2.52), 1.476 (2.04), 1.485 (1.80), 1.493 (0.81),1.504 (0.53), 1.574 (1.89), 1.589 (2.71), 1.595 (2.68), 1.698 (1.15), 1.710 (1.65), 1.721 (1.89), 1.729 (1.76),1.734 (1.74), 1.742 (2.56), 1.752 (3.56), 1.758 (3.71), 1.768 (3.79), 1.771 (3.66), 1.777 (3.74), 1.780 (3.74),1.787 (2.97), 1.799 (1.97), 1.808 (0.76), 1.900 (1.21), 1.915 (2.14), 1.931 (1.08), 2.101 (1.15), 2.115 (2.11),2.133 (1.13), 2.485 (1.36), 2.522 (1.14), 2.698 (1.78), 2.716 (1.64), 2.788 (1.77), 2.804 (1.72), 3.023 (2.35),3.043 (4.47), 3.064 (2.31), 3.181 (0.85), 3.197 (1.94), 3.209 (5.46), 3.221 (4.27), 3.231 (1.98), 3.237 (1.28),3.247 (0.88), 3.368 (0.58), 3.378 (1.01), 3.384 (1.18), 3.387 (0.79), 3.394 (1.92), 3.401 (3.11), 3.411 (4.27),3.421 (2.19), 3.428 (1.41), 3.431 (1.34), 3.441 (1.12), 3.444 (0.79), 3.457 (0.56), 3.921 (3.36), 3.943 (3.18),4.521 (6.49), 4.530 (6.43), 4.687 (0.71), 4.698 (0.98), 4.708 (0.96), 4.718 (0.66), 4.769 (0.74), 4.780 (1.12),4.790 (1.10), 4.800 (0.71), 7.828 (16.00), 7.892 (1.77), 7.896 (1.83), 7.909 (2.66), 7.911 (2.78), 7.924 (1.78), 7.928 (1.78), 8.463 (7.00), 8.467 (6.72), 8.701 (2.17), 8.710 (4.39), 8.720 (2.11).
Пример 75.
rac-2-(3-{[(3,3-Дифторциклобутил)метокси]метил}[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-N-[(3,5дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
- 99 046358
2-Бром-М-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (100 мг, 299 мкмоль) и rac-3{[(3,3-дифторциклобутил)метокси]метил}-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (286 мг) объединяли и пере мешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 1 часа. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS Sys tem, колонка: XBridge С18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 42.0 мг (чистота 100%, 25% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.20 мин; MS (ESIpos): m/z = 556 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.911 (0.78), 0.928 (1.72), 0.945 (1.85), 0.963 (0.81), 1.374 (0.78), 1.394 (1.76), 1.414 (1.76), 1.434 (1.28), 1.441 (1.17), 1.454 (2.40), 1.466 (2.42), 1.473 (3.58), 1.486 (2.51), 1.493 (2.58), 1.596 (3.83), 1.731 (2.04), 1.759 (4.07), 1.917 (2.39), 1.935 (3.91), 1.952 (2.04),2.110 (1.73), 2.126 (3.13), 2.144 (1.58), 2.261 (0.89), 2.274 (1.32), 2.295 (3.70), 2.317 (5.95), 2.336 (3.61),2.485 (2.03), 2.521 (1.62), 2.564 (2.23), 2.574 (2.41), 2.578 (2.59), 2.587 (3.86), 2.601 (2.66), 2.611 (2.16),2.701 (2.47), 2.719 (2.29), 2.789 (2.63), 2.804 (2.46), 3.029 (3.08), 3.050 (5.72), 3.070 (3.05), 3.231 (0.68),3.247 (9.82), 3.258 (11.25), 3.358 (0.88), 3.381 (7.63), 3.389 (5.10), 3.405 (0.86), 3.921 (4.65), 3.943 (4.34), 4.524 (8.79), 4.534 (8.71), 7.823 (16.00), 7.878 (1.95), 7.882 (2.02), 7.897 (3.64), 7.910 (1.95), 7.914 (2.00), 8.458 (7.56), 8.462 (7.46), 8.665 (2.65), 8.674 (5.27), 8.684 (2.62).
Пример 76.
N-[(3-Фторпиридин-4-ил)метил]-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
Н^Диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (86 мкл, 50% в этилацетате, 290 мкмоль) добавляли в раствор 2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3тиазол-5-карбоновой кислоты гидрохлорида (100 мг, 262 мкмоль) и 1-(3-фторпиридин-4-ил)метанамина (36.3 мг, 288 мкмоль) в 5 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь затем концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge С18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 21.0 мг (чистота 100%, 19% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.82 мин; MS (ESIneg): m/z = 416 [М-Н]-.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (0.58), 0.814 (15.04), 0.825 (16.00), 0.842 (0.70), 1.371 (0.56), 1.392 (1.36), 1.412 (1.46), 1.432 (0.62), 1.473 (2.29), 1.493 (2.88), 1.511 (2.09), 1.568 (1.79), 1.589 (1.42), 1.618 (1.54), 1.640 (1.49), 1.738 (1.72), 1.756 (3.14), 1.773 (4.60), 1.792 (2.86), 2.037 (1.07),2.056 (2.00), 2.071 (1.12), 2.425 (0.56), 2.520 (1.70), 2.653 (0.50), 2.726 (1.87), 2.738 (3.35), 2.757 (1.60),3.042 (2.38), 3.059 (4.22), 3.080 (2.39), 3.287 (0.93), 3.937 (3.04), 3.959 (2.92), 4.466 (7.56), 4.476 (7.60),7.336 (2.33), 7.345 (3.35), 7.355 (2.45), 7.859 (12.63), 8.383 (4.52), 8.391 (4.59), 8.511 (6.60), 8.513 (6.51), 8.819 (1.88), 8.829 (3.81), 8.839 (1.85).
- 100 046358
Пример 77.
гас-У-[(3,5-Дифтор11ириди11-2-ил)метил]-2-[3-(2,2,2-трифторэтокси)[1,4'-би11И11ериди11]-Г-ил]-1,3тиазол-5-карбоксамид
Уксусную кислоту (12 мкл, 210 мкмоль) добавляли к раствору №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]2-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид а (50.0 мг, 142 мкмоль) и rac-3-(2,2,2трифторэтокси)пиперидина (52.0 мг, 284 мкмоль) в 5 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (36.1 мг, 170 мкмоль) добавляли и перемешивание смеси при комнатной температуре продолжали. Через еще 1.5 ч триацетоксиборгидрид натрия (36.1 мг, 170 мкмоль) добавляли и перемешивание смеси при комнатной температуре продолжали. Через 2 ч насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0-2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 7.00 мг (чистота 100%, 9% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.06 мин; MS (ESIpos): m/z = 520 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.124 (1.34), 1.147 (1.39), 1.160 (0.64), 1.343 (1.36), 1.365 (1.39), 1.475 (1.80), 1.496 (2.67), 1.516 (1.84), 1.637 (1.77), 1.658 (1.46), 1.758 (з.69), 1.777 (з.15), 1.916 (1.56), 2.015 (1.74), 2.032 (2.94), 2.048 (1.77), 2.106 (1.29), 2.120 (2.39), 2.138 (1.28), 2.423 (о.9з),2.565 (2.35), 2.584 (0.93), 2.640 (1.95), 2.652 (2.04), 2.658 (1.76), 2.969 (1.90), 2.981 (1.80), 3.025 (2.41),3.045 (4.81), 3.065 (2.50), 3.282 (1.41), 3.289 (0.62), 3.345 (1.02), 3.350 (0.92), 3.447 (1.28), 3.455 (1.66),3.462 (2.19), 3.470 (1.56), 3.478 (1.17), 3.934 (з.16) 3.953 (з.0з), 4.042 (1.46), 4.049 (1.6θ), 4.058 (4.17),4.065 (4.12), 4.073 (4.05), 4.081 (3.91), 4.096 (1.27), 4.520 (6.74), 4.529 (6.68), 7.828 (16.00), 7.895 (1.76), 7.900 (1.83), 7.915 (2.87), 7.927 (1.78), 7.931 (1.82), 8.465 (6.78), 8.469 (6.85), 8.703 (2.10), 8.712 (4.35), 8.722 (2.21).
Пример 78.
N-[(4,6-диметилпиридин-3-ил)метил]-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
Н^Диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (86 мкл, 50% в этилацетате, 290 мкмоль) добавляли в раствор 2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3тиазол-5-карбоновой кислоты гидрохлорида (100 мг, 262 мкмоль) и 1-(4,6-диметилпиридин-3ил)метанамина (39.2 мг, 288 мкмоль) в 5 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь затем концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge С18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%); общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 8.00 мг (чистота 100%, 7% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.53 мин; MS (ESIneg): m/z = 426 [М-Н]-.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.57), 0.146 (0.57), 0.808 (8.12), 0.825 (8.74),1.382 (0.62), 1.413 (0.76), 1.422 (0.69), 1.465 (1.17), 1.486 (1.46), 1.494 (1.54), 1.513 (о.97), 1.559 (о.97),1.601 (0.93), 1.640 (0.67), 1.724 (1.01), 1.751 (2.71), 1.776 (1.44), 1.786 (1.36), 2.023 (0.58), 2.045 (0.99),2.073
- 101 046358 (0.56), 2.263 (16.00), 2.327 (0.71), 2.366 (1.24), 2.386 (15.84), 2.459 (0.67), 2.669 (0.76), 2.674 (0.57), 2.710 (2.03), 2.736 (1.41), 3.013 (1.10), 3.039 (1.91), 3.070 (1.13), 3.294 (2.40), 3.916 (1.56), 3.949 (1.50), 4.352 (3.75), 4.366 (3.82), 7.051 (3.86), 7.802 (8.23), 8.243 (4.42), 8.518 (0.89), 8.532 (1.87), 8.546 (0.89).
Пример 79.
N-[(4-Хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил]-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
30.9 мг (0.10 ммоль) 2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты, 53.2 мг (0.14 ммоль) HATU и 50 мкл 4-метилморфолина растворяли в 0.7 мл DMF и перемешивали при RT в течение 30 мин. Затем добавляют раствор - 29,2 мг (0,20 ммоль) 1-(4-хлор-1-метил-Ш-пиразол-5ил)метанамина, который изначально загружали в лунку 96-луночного мультититрационного планшета, и мультититровальный планшет запечатывали и встряхивали при комнатной температуре всю ночь. Затем добавляли 0,2 мл воды, смесь фильтровали и фильтрат разделяли на компоненты с помощью препаративной ЖХ-МС с использованием одного из следующих способов:
Препаративные LC-MS способы:
MS устройство: Waters, HPLC устройство: Waters (колонка Waters X-Bridge С18, 19 мм х 50 мм, 5 мкм, подвижная фракция А: вода + 0.375% аммиака, подвижная фракция В: ацетонитрил (ULC) + 0.375% аммиака с градиентом; скорость потока: 40 мл/мин; УФ-обнаружение: DAD; 210-400 нм).
или альтернативно:
MS устройство: Waters, HPLC устройство: Waters (колонка Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 х 21.2 мм, подвижная фракция А: вода + 0.0375% муравьиная кислота, подвижная фракция В: ацетонитрил (ULC) + 0.0375% муравьиная кислота с градиентом; скорость потока: 40 мл/мин; УФобнаружение: DAD; 210-400 нм).
Таким образом получали 27.7 мг (63% от теоретического выхода, 96% чистота) указанного в названии соединения.
LC-MS (способ 6, ESIpos): Rt = 0.69 мин; m/z = 437 (М+Н)+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, δ/ppm): 0.90 (d, 3Н), 1.03-1.15 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 6Н), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.12 (br. t, 2H), 3.33 (br. d, 1H), 3.36-3.51 (m, 1H, частично затенен НО), 3.82 (s, 3H), 4.08 (br. d, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.96-9.04 (m, 1H).
Параллельным синтетическим способом аналогично примеру 79, следующие соединения согласно примерам 80-98 получали из 2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты и соответствующего амина или его соли:
- 102 046358
| Пример | Название ИЮПАК/структура (выход; чистота) | LC-MS (Способ 6) |
| 80 | ?/-(3-метоксибензил)-2-[(37?)-3-метил[1,4'бипиперидин] -1 '-ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид н3сч о Са HN // \\ θ (66% от теоретического выхода; чистота 94%) | Rt = 0.73 мин; m/z = 429 (М+Н)+ |
| 81 | А-(2,5-дифторбензил)-2-[(37?)-3метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-1,3 тиазол-5 -карбоксамид HN // \\ N у О (16% от теоретического выхода; чистота 100%) | Rt = 0.75 мин; m/z = 435 (М+Н)+ |
- 103 046358
N-(3 -гидроксибензил)-2- [(37()-3 метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-1,3 тиазол-5-карбоксамид
СН3 (67% от теоретического выхода; чистота 90%) rel-2-[(3R)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил] -7V-[(2R)-2-(|)eHminponmi] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид (2
сн3 диастереомера)
Rt = 0.66 мин; m/z = 415 (М+Н)+
Rt = 0.76 мин; m/z = 427 (М+Н)+
- 104 046358
| 84 | Л-(4-фторбензил )-2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'бипиперидин] -1 '-ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид F / п~ Ч hn J \V /7—у ,<4^3 θ (81% от теоретического выхода; чистота 99%) | Rt = 0.73 мин; m/z = 417 (М+Н)+ |
| 85 | 2-[(37?)-3 -Метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]Л-(п ир идин-3 -илметил)-1,3 -тиазол-5 карбоксамид HN // \\ о ^NQ (32% от теоретического выхода; чистота 90%) | Rt = 0.63 мин; m/z = 400 (М+Н)+ |
| 86 | А-(3-фторбензил)-2-[(37?)-3-метил [1,4'бипиперидин] -1 '-ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид F Сд HN // \\ y^s^N \ ^СНз о (96% от теоретического выхода; чистота 91%) | Rt = 0.72 мин; m/z = 417 (М+Н)+ |
- 105 046358
| 87 | Л-(2-фторбензил )-2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'бипиперидин] -1 '-ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид OfF HN // \\ \ 4·>θΗ;3 ° (72% от теоретического выхода; чистота 93%) | Rt = 0.73 мин; m/z = 417 (М+Н)+ |
| 88 | 7/-(2-хлор-4-фторфенил)-2-[(37?)-3метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-1,3 тиазол-5 -карбоксамид F ci-χχ / Λ-Νν HN\ J/ /> N у * C H 3 о ^NQ (10% от теоретического выхода; чистота 100%) | Rt = 0.76 мин; m/z = 437 (М+Н)+ |
- 106 046358
| 89 | N-(3 -циано-4-фторфенил)-2- [(37?)-3 метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-1,3 тиазол-5 -карбоксамид N с ц Г HN J W \ ЧСН3 о (14% от теоретического выхода; чистота 94%) | Rt = 0.77 мин; m/z = 428 (М+Н)+ |
| 90 | /У-метил-2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'бипиперидин]-1 '-ил] -Ν-(ππρ идин-3 илметил)-1,3 -тиазол-5 -карбоксамид Ν / J СН3 —Ν // \\ θ (41% от теоретического выхода; чистота 96%) | Rt = 0.60 мин; m/z = 414 (М+Н)+ |
| 91 | А-метил-2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'бипиперидин]-1 '-ил]-М-(пиридин-4илметил)-1,3 -тиазол-5 -карбоксамид РНз Л-N ΝΖ^ΚΟ-ν0°Η· (47% от теоретического выхода; чистота 96%) | Rt = 0.57 мин; m/z = 414 (М+Н)+ |
- 107 046358
| 92 | Л-бензил-М-метил-2-[(3/?)-3 -метил [ 1,4'бипиперидин] -1 '-ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид рНз г— N /^Х О V /—hr''! (11% от теоретического выхода; чистота 100%) | Rt = 0.75 мин; m/z = 413 (М+Н)+ |
| 93 | 7У-(2-циклопропилфенил)-2- [(37?)-3 метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-1,3 тиазол-5 -карбоксамид ΗΝ // \\ \ чсн3 о (6% от теоретического выхода; чистота 100%) | Rt = 0.87 мин; m/z = 425 (М+Н)+ |
| 94 | 7У-(3-хлорбензил)-2-[(37?)-3-метил[1,4'бипиперидин] -1 '-ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид CI θ / Д-Ч hn Ju θ (35% от теоретического выхода; чистота 98%) | Rt = 0.85 мин; m/z = 433 (М+Н)+ |
- 108 046358
| 95 | ге/-2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин] - Гил ] -N- [(1R)-1 -(4-метил ф енил)этил ] -1,3тиазол-5-карбоксамид (2 диастереомера) Η3\__ О нУ^Ск0СНз (12% от теоретического выхода; чистота 99%) | Rt = 0.87 мин; m/z = 427 (М+Н)+ |
| 96 | Ν-(5 -хлор-2-гидроксифенил)-2-[(37?)-3 метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-1,3тиазол-5 -карбоксамид HN // \\ \ ЧСН3 о (12% от теоретического выхода; чистота 96%) | Rt = 0.85 мин; m/z = 435 (М+Н)+ |
| 97 | А-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-[(37?)-3метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-1,3 тиазол-5 -карбоксамид /T4--F Н3С JI 1 Г н\ J/ V „и о (22% от теоретического выхода; чистота 97%) | Rt = 0.87 мин; m/z = 433 (М+Н)+ |
| 98 | А-(2-этил п ир и д и н-4-ил)-2-[(3//)-3 метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-1,3 тиазол-5 -карбоксамид H3C-^\^N О hn 7/ А о (4% от теоретического выхода; чистота 91%) | Rt = 0.65 мин; m/z = 414 (М+Н)+ |
Пример 99.
еЫ-У-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[3-(метоксиметил)[1,4'-бипиперидин]-Г-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид (энантиомер 1)
- 109 046358
мг гас-^[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[3-(метоксиметил)[1,4'-бипиперидин]-Г-ил]-1,3тиазол-5-карбоксамида разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak IG, 5 мкм, 250 х 20 мм; подвижная фракция: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока 15 мл/мин; температура 55°С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 10.838 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak IE 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; температура 60°С; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 23 мг (99% ее) указанного в названии соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.89 мин; MS (ESIpos): m/z = 466 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.911 (0.66), 0.927 (0.72), 1.392 (0.58), 1.410 (0.63), 1.436 (0.52), 1.457 (1.21), 1.477 (1.28), 1.497 (0.51), 1.582 (1.53), 1.598 (1.39), 1.719 (0.66), 1.758 (1.52), 1.778 (1.33), 1.887 (0.89), 1.904 (1.48), 1.921 (0.77), 2.097 (0.59), 2.114 (1.12), 2.132 (0.59), 2.707 (0.80),2.726 (0.79), 2.796 (0.89), 2.809 (0.83), 3.026 (1.13), 3.044 (2.13), 3.065 (1.14), 3.136 (0.55), 3.151 (1.82),3.164 (3.39), 3.173 (1.89), 3.189 (0.57), 3.203 (16.00), 3.919 (1.63), 3.941 (1.53), 4.522 (2.97), 4.531 (2.96),7.822 (5.28), 7.879 (0.69), 7.897 (1.23), 7.910 (0.69), 8.459 (2.58), 8.462 (2.46), 8.663 (0.90), 8.673 (1.76),8.682 (0.91).
Пример 100.
ent-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[3-(метоксиметил) [1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол5-карбоксамид (энантиомер 2) сн3
мг rac-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[3-(метоксиметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3тиазол-5-карбоксамида разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak IG, 5 мкм, 250 х 20 мм; подвижная фракция: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока 15 мл/мин; температура 55°С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 11.879 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak IE 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; температура 60°С; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 19 мг (99% ее) указанного в названии соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.87 мин; MS (ESIpos): m/z = 466 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.912 (0.54), 0.927 (0.59), 1.393 (0.47), 1.411 (0.49),1.437 (0.45), 1.458 (0.99), 1.469 (0.70), 1.478 (1.03), 1.497 (0.43), 1.582 (1.26), 1.599 (1.14), 1.720 (0.53),1.759 (1.25), 1.778 (1.08), 1.887 (0.77), 1.904 (1.24), 1.921 (0.65), 2.098 (0.48), 2.113 (0.90), 2.132 (0.48),2.521 (0.54), 2.708 (0.69), 2.725 (0.65), 2.795 (0.72), 2.809 (0.70), 3.027 (0.95), 3.044 (1.74), 3.065 (0.96),3.136 (0.52), 3.151 (1.62), 3.164 (3.04), 3.173 (1.73), 3.179 (0.62), 3.189 (0.51), 3.203 (16.00), 3.920 (1.30), 3.942 (1.23), 4.523 (2.44), 4.532 (2.44), 7.822 (5.22), 7.878 (0.60), 7.882 (0.63), 7.897 (1.01), 7.910 (0.61), 7.914 (0.60), 8.459 (2.33), 8.462 (2.25), 8.664 (0.75), 8.673 (1.50), 8.683 (0.73).
Пример 101.
ent-2-{3-[(Циклобутилокси)метил][1,4'-бипиперидин]-1'-ил}-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]1,3-тиазол-5-карбоксамид (энантиомер 1)
мг rac-2-{3-[(циклобутилокси)метил][1,4'-бипиперидин]-1'-ил}-N-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak IG, 5 мкм, 250 х 20 мм; подвижная фракция: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока 15 мл/мин; температура 35°С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 13.192 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak IG 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; температура 40°С; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 11 мг (99% ее) указанного в названии соеди нения.
LC-MS (способ 4): Rt = 0.61 мин; MS (ESIpos): m/z = 506 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.890 (0.70), 0.905 (1.48), 0.923 (1.66), 0.941 (0.75), 1.236
- 110 046358 (0.70), 1.365 (0.68), 1.384 (1.52), 1.391 (1.55), 1.405 (2.41), 1.409 (2.43), 1.422 (3.30), 1.426 (2.37),1.436 (2.51), 1.439 (3.65), 1.453 (3.11), 1.457 (3.28), 1.469 (3.44), 1.477 (2.22), 1.488 (2.22), 1.576 (3.79),1.592 (5.01), 1.608 (3.25), 1.626 (1.13), 1.661 (1.66), 1.736 (0.87), 1.757 (5.34), 1.765 (5.46), 1.772 (5.55),1.779 (5.30), 1.809 (0.51), 1.892 (2.15), 1.909 (3.40), 1.926 (1.85), 2.088 (1.66), 2.092 (2.09), 2.105 (5.13),2.120 (5.86), 2.132 (1.97), 2.136 (2.23), 2.421 (0.40), 2.523 (1.40), 2.693 (2.11), 2.711 (1.92), 2.788 (2.15),2.803 (2.11), 3.027 (2.76), 3.045 (5.15), 3.065 (2.86), 3.077 (1.68), 3.093 (4.48), 3.106 (7.14), 3.117 (4.69),3.123 (1.81), 3.132 (1.31), 3.260 (0.75), 3.797 (0.82), 3.810 (2.77), 3.822 (3.96), 3.834 (2.63), 3.846 (0.73),3.924 (4.03), 3.945 (3.80), 4.523 (7.43), 4.532 (7.38), 7.822 (16.00), 7.878 (1.81), 7.882 (1.92), 7.897 (3.16), 7.910 (1.88), 7.913 (1.87), 8.458 (7.01), 8.462 (6.89), 8.664 (2.34), 8.673 (4.66), 8.683 (2.34).
Пример 102.
епР2-{3-[(Циклобутилокси)метил][1,4'-бипиперидин]-Г-ил}-^[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]1,3-тиазол-5-карбоксамид (энантиомер 2)
мг rac-2-{ 3 - [(циклобутилокси)метил] [ 1,4'-бипиперидин] -1 '-ил} -N-[(3,5 -дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak IG, 5 мкм, 250 х 20 мм; подвижная фракция: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока 15 мл/мин; температура 35°С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 15.649 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak IG 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; температура 40°С; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 15 мг (99% ее) указанного в названии соеди нения.
LC-MS (способ 4): Rt = 0.61 мин; MS (ESIpos): m/z = 506 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.892 (0.70), 0.911 (1.47), 0.925 (1.61), 0.944 (0.75), 1.181 (0.58), 1.236 (0.75), 1.393 (1.83), 1.406 (2.67), 1.410 (2.79), 1.423 (3.49), 1.427 (2.71), 1.437 (2.88), 1.441 (3.93), 1.454 (3.44), 1.458 (3.62), 1.471 (3.83), 1.479 (2.52), 1.490 (2.38), 1.578 (4.21), 1.593 (5.37),1.609 (3.64), 1.627 (1.42), 1.664 (1.80), 1.737 (1.27), 1.758 (5.60), 1.766 (5.97), 1.773 (5.87), 1.781 (5.68),1.810 (0.82), 1.898 (1.60), 1.915 (2.56), 1.931 (1.34), 2.089 (2.00), 2.093 (2.40), 2.107 (5.04), 2.111 (4.26),2.117 (4.59), 2.122 (4.87), 2.136 (2.03), 2.423 (0.43), 2.572 (0.60), 2.697 (1.87), 2.716 (1.71), 2.793 (2.04),2.808 (1.91), 3.028 (2.85), 3.046 (5.10), 3.066 (3.05), 3.078 (2.04), 3.094 (4.70), 3.108 (6.61), 3.118 (4.75),3.124 (2.06), 3.134 (1.53), 3.798 (0.78), 3.811 (2.64), 3.822 (3.74), 3.835 (2.51), 3.847 (0.68), 3.926 (3.99),3.947 (3.69), 4.524 (7.26), 4.533 (7.00), 7.824 (16.00), 7.878 (2.01), 7.882 (2.03), 7.895 (2.96), 7.898 (2.98), 7.910 (1.94), 7.914 (1.86), 8.459 (7.08), 8.463 (6.55), 8.665 (2.41), 8.675 (4.52), 8.684 (2.21).
Пример 103.
rac-N-[(3,5 -Дифторпиридин-2-ил)метил] -2-(3 -изопропил[1,4'-бипиперидин] -1 '-ил)-1,3-тиазол-5карбоксамид
Н^Диизопропилэтиламин (49 мкл, 280 мкмоль) и уксусную кислоту (9.7 мкл, 170 мкмоль) добавляли последовательно в раствор №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3тиазол-5-карбоксамида (50.0 мг, 142 мкмоль) и rac-3-изопропилпиперидина (36.1 мг, 284 мкмоль) в 3 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре 6 ч. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (45.1 мг, 213 мкмоль) добавляли и перемешивание смеси при комнатной температуре продолжали. Через 15 ч насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 23.0 мг (100% чистота, 35% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
- 111 046358
LC-MS (способ 5): Rt = 1.85 мин; MS (ESIpos): m/z = 464 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.837 (14.82), 0.843 (15.99), 0.848 (16.00), 0.854 (15.31), 0.877 (1.10), 0.883 (1.12), 0.897 (1.16), 0.903 (1.14), 0.917 (0.49), 0.923 (0.43), 1.160 (0.54), 1.171 (0.93), 1.177 (1.09), 1.183 (0.97), 1.188 (1.09), 1.195 (0.85), 1.206 (0.49), 1.334 (0.44), 1.354 (1.17), 1.375 (1.58),1.387 (1.58), 1.398 (2.24), 1.409 (1.94), 1.420 (1.12), 1.441 (0.42), 1.448 (0.49), 1.461 (1.12), 1.467 (1.32),1.486 (1.96), 1.506 (1.42), 1.525 (0.55), 1.533 (0.43), 1.600 (1.43), 1.606 (1.16), 1.616 (0.92), 1.622 (1.22),1.627 (0.94), 1.647 (1.19), 1.668 (1.14), 1.765 (1.59), 1.778 (2.27), 1.792 (1.35), 1.866 (1.66), 1.883 (3.02),1.901 (1.55), 2.024 (1.02), 2.038 (1.80), 2.042 (1.78), 2.057 (1.01), 2.524 (1.03), 2.733 (1.42), 2.751 (1.37),2.770 (1.47), 2.786 (1.40), 3.020 (1.59), 3.026 (1.23), 3.041 (2.88), 3.057 (1.18), 3.063 (1.59), 3.931 (2.24),3.948 (2.14), 4.523 (4.92), 4.532 (4.94), 7.821 (13.40), 7.879 (1.40), 7.883 (1.52), 7.895 (2.03), 7.898 (2.11), 7.910 (1.43), 7.914 (1.50), 8.459 (5.28), 8.462 (5.28), 8.662 (1.61), 8.672 (3.25), 8.681 (1.63).
Пример 104.
ent-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[4-(4-метилазепан-1 -ил)пиперидин-1 -ил] -1,3-тиазол-5карбоксамид (энантиомер 1)
мг rac-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил] -2- [4-(4-метилазепан-1 -ил)пиперидин-1 -ил] -1,3тиазол-5-карбоксамида разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная
ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak AY-H, 5 мкм, 250 х 20 мм; подвижная фракция: 70% н-гептан, подвижная фракция В: 30% этанол + 0.2% диэтиламин в В; скорость потока 15 мл/мин; температура 60 °С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 10.241 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak AY-H 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция А: 70% н-гептан, подвижная фракция В: 30% этанол + 0.2% диэтиламин в В; температура 60°С; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 15 мг (99% ее) указанного в названии соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 450 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.876 (16.00), 0.887 (15.94), 1.181 (1.40), 1.200 (1.81), 1.223 (2.27), 1.240 (2.37), 1.257 (1.01), 1.446 (2.85), 1.460 (3.55), 1.479 (2.38), 1.572 (1.57), 1.595 (1.81), 1.613 (1.45), 1.619 (1.81), 1.642 (3.31), 1.648 (3.08), 1.655 (2.78), 1.756 (2.90), 2.422 (0.41), 2.611 (1.54),2.668 (2.96), 3.023 (2.75), 3.040 (5.00), 3.061 (2.82), 3.926 (3.42), 3.946 (3.24), 4.523 (7.45), 4.532 (7.44),7.820 (14.18), 7.879 (1.77), 7.882 (1.83), 7.895 (3.04), 7.910 (1.83), 7.914 (1.85), 8.458 (6.84), 8.462 (6.66),8.663 (2.10), 8.672 (4.24), 8.682 (2.21).
Пример 105.
ent-N-[(3,5-Дифторпирuдин-2-ил)метил]-2-[4-(4-метилазепан-1-ил)пиперидин-1-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид (энантиомер 2)
мг rac-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил] -2- [4-(4-метилазепан-1 -ил)пиперидин-1 -ил] -1,3 тиазол-5-карбоксамида разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak AY-H, 5 мкм, 250 х 20 мм; подвижная фракция: 70% н-гептан, подвижная фракция В: 30% этанол + 0.2% диэтиламин в В; скорость потока 15 мл/мин; температура 60°С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 10.783 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak AY-H 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция А: 70% н-гептан, подвижная фракция В: 30% этанол + 0.2% диэтиламин в В; температура 60°С; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 16 мг (99% ее) указанного в названии соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.98 мин; MS (ESIpos): m/z = 450 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.876 (15.76), 0.887 (16.00), 1.181 (1.39), 1.201 (1.73), 1.223 (2.16), 1.240 (2.40), 1.257 (1.05), 1.444 (2.79), 1.458 (3.56), 1.477 (2.43), 1.572 (1.52), 1.596 (1.76), 1.641 (3.34), 1.647 (3.12), 1.655 (2.79), 1.754 (3.00), 2.610 (1.55), 2.664 (3.12), 3.023 (2.70), 3.040 (4.97), 3.060 (2.82), 3.258 (0.86), 3.324 (0.78), 3.924 (3.44), 3.944 (3.25), 4.522 (7.39), 4.531 (7.46), 7.819 (14.10), 7.879 (1.72), 7.882 (1.79), 7.895 (3.01), 7.910 (1.67), 7.914 (1.76), 8.458 (6.66), 8.462 (6.47), 8.663 (2.16), 8.672 (4.25), 8.682 (2.15).
Пример 106.
ent-N-[(3,5-Дифторпирuдин-2-ил)метил]-2-{3-[(2,2,2-трифторэтокси)метил][1,4'-бипиперидин]-1'ил}-1,3-тиазол-5-карбоксамид (энантиомер I)
- 112 046358
мг гас-У-[(3.5-дифтор11ириди11-2-ил)\1етил]-2-{3-[(2.2.2-трифторэтокси)метил][ 1.4'бипиперидин]-1'-ил}-1,3-тиазол-5-карбоксамида разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak AY-H, 5 мкм, 250 х 20 мм; подвижная фракция А: 55% н-гептан, подвижная фракция В: 45% этанол + 0.2% диэтиламин в В; скорость потока 15 мл/мин; температура 60°С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 5.622 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak AY-H 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция А: 50% н-гептан, подвижная фракция В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин в В; температура 70°С; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 27 мг (99% ее) указанного в названии соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.09 мин; MS (ESIpos): m/z = 534 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.957 (1.60), 0.972 (1.65), 0.991 (0.73), 1.405 (1.42),1.422 (1.56), 1.433 (1.26), 1.453 (2.17), 1.474 (3.10), 1.493 (2.23), 1.591 (3.88), 1.609 (3.56), 1.771 (4.73),1.974 (1.76), 2.155 (1.88), 2.697 (1.60), 2.780 (1.80), 2.796 (1.72), 3.030 (2.88), 3.051 (5.58), 3.071 (2.93),3.322 (0.44), 3.426 (0.55), 3.443 (8.06), 3.454 (9.47), 3.926 (4.21), 3.948 (4.04), 3.977 (3.49), 3.993 (10.05),4.008 (9.84), 4.024 (3.21), 4.524 (8.20), 4.533 (8.19), 7.823 (16.00), 7.879 (1.88), 7.882 (2.06), 7.898 (3.42),7.910 (1.91), 7.914 (2.03), 8.458 (7.35), 8.462 (7.51), 8.667 (2.44), 8.676 (4.94), 8.685 (2.45).
Пример 107.
ent-N- [(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил] -2-{3- [(2,2,2-трифторэтокси)метил] [ 1,4'-бипиперидин] -1'ил}-1,3-тиазол-5-карбоксамид (энантиомер 2)
F F
мг rac-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-{3-[(2,2,2-трифторэтокси)метил][1,4'бипиперидин]-1'-ил}-1,3-тиазол-5-карбоксамида разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak AY-H, 5 мкм, 250 х 20 мм; подвижная фракция А: 55% н-гептан, подвижная фракция В: 45% этанол + 0.2% диэтиламин в В; скорость потока 15 мл/мин; температура 60°С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 6.301 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak AY-H 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция А: 50% н-гептан, подвижная фракция В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин в В; температура 70°С; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 25 мг (99% ее) указанного в названии соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.08 мин; MS (ESIpos): m/z = 534 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.956 (1.27), 0.972 (1.33), 1.403 (1.14), 1.422 (1.29),1.433 (1.11), 1.453 (1.79), 1.473 (2.52), 1.493 (1.88), 1.592 (3.06), 1.608 (2.89), 1.770 (3.84), 1.973 (1.45),2.154 (1.54), 2.693 (1.28), 2.780 (1.42), 2.794 (1.42), 3.030 (2.30), 3.050 (4.43), 3.071 (2.43), 3.426 (0.52),3.443 (6.29), 3.454 (7.83), 3.926 (3.34), 3.947 (3.28), 3.977 (3.35), 3.992 (9.35), 4.008 (9.05), 4.024 (3.07),4.524 (6.38), 4.532 (6.45), 7.823 (16.00), 7.878 (1.79), 7.882 (1.93), 7.895 (2.60), 7.897 (2.76), 7.910 (1.89), 7.914 (1.90), 8.458 (6.68), 8.462 (6.64), 8.666 (2.02), 8.676 (4.13), 8.685 (2.11).
Пример 108.
diamix-2- {3- [(2,2-Дифторциклопропил)метокси] [ 1,4'-бипиперидин] -1 '-ил} - Щ(3,5-дифторпиридин2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (200 мкл, 1.1 ммоль) добавляли к раствору diamix-3-[(2,2дифторциклопропил)метокси]пиперидин сульфат гидрохлорида (185 мг, 568 мкмоль) в 5 мл дихлорметана, и смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил-2-(4оксопиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид (100 мг, 284 мкмоль) и уксусную кислоту (19 мкл, 340 мкмоль) добавляли в смесь. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч триаце
- 113 046358 токсиборгидрид натрия (90.2 мг, 426 мкмоль) добавляли в смесь и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 10.0 мг (чистота 100%, 7% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.05 мин; MS (ESIpos): m/z = 528 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.074 (1.61), 1.091 (1.50), 1.237 (1.72), 1.251 (1.61), 1.348 (1.50), 1.367 (1.61), 1.488 (2.47), 1.548 (1.93), 1.556 (1.40), 1.568 (1.83), 1.623 (1.83), 1.764 (3.97), 1.783 (3.54), 1.907 (2.58), 1.963 (1.61), 1.982 (2.79), 1.997 (1.61), 2.098 (1.83), 2.383 (0.97), 2.422 (1.29),2.566 (1.40), 2.611 (0.86), 2.651 (2.79), 2.942 (2.04), 2.956 (1.93), 3.023 (2.79), 3.043 (5.26), 3.063 (2.79),3.254 (1.40), 3.260 (0.64), 3.315 (3.76), 3.322 (3.97), 3.375 (1.07), 3.391 (2.58), 3.406 (2.79), 3.423 (1.40),3.570 (2.04), 3.581 (1.93), 3.928 (3.65), 3.950 (3.44), 4.524 (7.73), 4.532 (7.84), 7.822 (16.00), 7.879 (1.93), 7.883 (2.15), 7.897 (3.22), 7.910 (2.04), 7.914 (2.04), 8.459 (7.30), 8.462 (7.41), 8.666 (2.36), 8.675 (4.83), 8.685 (2.36).
Пример 109.
rac-2-[3-(Циклобутилокси)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3тиазол-5-карбоксамид
Н^Диизопропилэтиламин (200 мкл, 1.1 ммоль) и уксусную кислоту (19 мкл, 340 мкмоль) добавляли последовательно в раствор №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3-тиазол5-карбоксамида (100 мг, 284 мкмоль) и rac-3-(циклобутилокси)пиперидин сульфат гидрохлорида (164 мг, 568 мкмоль) в 5 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (90.2 мг, 426 мкмоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 10.0 мг (чистота 100%, 7% от теоретического выхода) целевого со единения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.04 мин; MS (ESIpos): m/z = 492 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.034 (0.72), 1.046 (1.63), 1.069 (1.63), 1.083 (0.81), 1.091 (0.68), 1.311 (0.68), 1.333 (1.54), 1.352 (1.72), 1.372 (1.08), 1.385 (1.04), 1.390 (1.58), 1.403 (2.76), 1.407 (1.72), 1.416 (1.72), 1.420 (3.07), 1.433 (1.99), 1.438 (2.26), 1.445 (1.31), 1.458 (2.98), 1.464 (3.12),1.478 (3.30), 1.485 (3.12), 1.498 (1.45), 1.505 (1.27), 1.550 (0.90), 1.567 (2.53), 1.585 (2.71), 1.600 (2.85),1.623 (1.76), 1.757 (4.84), 1.777 (6.37), 1.790 (4.07), 1.810 (3.30), 1.823 (2.53), 1.838 (1.76), 1.937 (2.21),1.953 (3.66), 1.969 (2.26), 2.046 (1.49), 2.064 (2.71), 2.079 (1.54), 2.112 (3.44), 2.120 (3.39), 2.383 (0.45),2.422 (0.59), 2.465 (0.50), 2.611 (0.54), 2.641 (2.26), 2.651 (1.94), 2.659 (2.12), 2.864 (2.08), 2.882 (1.94),3.019 (2.89), 3.037 (5.24), 3.057 (2.94), 3.234 (1.63), 3.243 (2.12), 3.250 (2.85), 3.257 (3.12), 3.924 (3.98),3.946 (3.84), 3.968 (0.90), 3.980 (2.71), 3.993 (3.80), 4.005 (2.62), 4.017 (0.77), 4.523 (7.73), 4.532 (7.73),7.823 (16.00), 7.879 (1.90), 7.882 (2.08), 7.897 (3.30), 7.910 (1.99), 7.914 (2.03), 8.459 (7.28), 8.462 (7.37), 8.666 (2.44), 8.676 (4.79), 8.685 (2.44).
- 114 046358
Пример 110.
гас-2-{3-[(3,3-Дифторциклобутил)окси] [ 1,4'-бипиперидин] -1'-ил} -№[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (200 мкл, 1.1 ммоль) и уксусную кислоту (19 мкл, 340 мкмоль) добавляли последовательно в раствор №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3-тиазол5-карбоксамида (100 мг, 284 мкмоль) и гac-3-[(3,3-дифторциклобутил)окси]пиперидин сульфат гидрохлорида (185 мг, 568 мкмоль) в 5 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (90.2 мг, 426 мкмоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 30.0 мг (чистота 100%, 20% от теоретического выхода) це левого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.06 мин; MS (ESIpos): m/z = 528 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.083 (0.83), 1.097 (2.04), 1.119 (2.12), 1.134 (0.94), 1.324 (0.86), 1.344 (1.99), 1.364 (2.10), 1.384 (0.88), 1.478 (3.86), 1.498 (4.08), 1.518 (1.52), 1.621 (2.46), 1.643 (2.15), 1.757 (5.57), 1.777 (4.80), 1.853 (2.32), 1.867 (2.21), 2.003 (2.54), 2.019 (4.36), 2.035 (2.65),2.084 (1.85), 2.100 (3.42), 2.117 (1.88), 2.422 (2.26), 2.431 (2.76), 2.441 (2.59), 2.446 (2.68), 2.451 (2.73),2.459 (2.87), 2.468 (2.12), 2.524 (2.07), 2.561 (1.68), 2.636 (2.87), 2.654 (2.79), 2.874 (4.00), 2.884 (5.49),2.901 (3.70), 3.019 (3.59), 3.040 (6.90), 3.061 (3.56), 3.257 (0.66), 3.265 (0.69), 3.308 (2.37), 3.317 (2.76),3.325 (3.06), 3.331 (2.48), 3.340 (1.74), 3.929 (5.08), 3.951 (4.86), 4.101 (2.37), 4.524 (9.90), 4.533 (9.74),7.824 (16.00), 7.882 (2.21), 7.897 (4.14), 7.914 (2.18), 8.459 (7.92), 8.462 (8.17), 8.667 (2.84), 8.677 (5.71), 8.686 (2.92).
Пример 111.
diamix-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3R)-3'-фтор-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3тиазол-4-карбоксамид
2-Бром-№[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (100 мг, 299 мкмоль) и diamix-(3R)-3'-фтор-3-метил-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (70.9 мг, 259 мкмоль) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и фильтровали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм, подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 78.0 мг (чистота 100%, 57% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.95 мин; MS (ESIpos): m/z = 454 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.816 (10.43), 0.823 (12.35), 0.826 (12.52), 0.834 (10.93), 0.849 (1.65), 0.869 (0.67), 1.386 (0.84), 1.406 (1.13), 1.428 (1.10), 1.448 (0.90), 1.469 (0.43), 1.497 (0.61), 1.503
- 115 046358 (0.75), 1.514 (0.75), 1.552 (0.84), 1.572 (2.20), 1.588 (1.25), 1.594 (1.45), 1.629 (1.77), 1.649 (1.68),1.689 (1.68), 1.706 (1.97), 1.887 (1.48), 1.896 (1.86), 1.904 (2.87), 1.917 (2.26), 1.923 (2.52), 1.938 (1.57),1.946 (1.48), 1.958 (0.55), 1.965 (0.43), 2.175 (1.28), 2.193 (2.38), 2.210 (1.19), 2.591 (1.04), 2.596 (1.01),2.611 (1.25), 2.650 (1.25), 2.672 (1.01), 2.838 (3.19), 2.846 (3.16), 3.105 (1.42), 3.122 (2.61), 3.126 (2.52),3.143 (1.42), 3.213 (2.09), 3.236 (2.17), 3.262 (0.78), 3.279 (3.51), 3.302 (2.87), 4.028 (1.68), 4.049 (1.59),4.189 (1.10), 4.210 (2.03), 4.229 (1.01), 4.578 (7.30), 4.588 (7.30), 5.065 (2.26), 5.149 (2.29), 7.373 (16.00), 7.883 (1.88), 7.887 (2.00), 7.902 (2.96), 7.915 (1.88), 7.919 (1.94), 8.452 (7.65), 8.456 (8.70), 8.467 (4.12), 8.477 (2.09).
Пример 112.
diamix-N-[(3,5-Дифторпирuдин-2-ил)метил]-2-[(3R)-3'-фтор-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3оксазол-4-карбоксамид
2-Хлор-^[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-оксазол-4-карбоксамид (100 мг, 314 мкмоль) и diamix-(3R)-3'-фтор-3-метил-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (86.5 мг, 317 мкмоль) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 1 часа. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и фильтровали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм, подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 81.0 мг (чистота 100%, 51% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.88 мин; MS (ESIpos): m/z = 438 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.809 (11.35), 0.817 (14.02), 0.820 (14.57), 0.827 (12.10), 0.841 (2.08), 0.862 (0.75), 1.379 (1.01), 1.398 (1.40), 1.419 (1.40), 1.440 (1.11), 1.460 (0.55), 1.505 (0.91), 1.564 (2.73), 1.586 (1.85), 1.623 (2.24), 1.644 (4.13), 1.665 (2.50), 1.864 (1.53), 1.880 (3.45), 1.889 (3.32),1.900 (2.57), 1.906 (2.57), 2.068 (5.46), 2.160 (1.56), 2.178 (3.09), 2.197 (1.63), 2.578 (1.40), 2.615 (1.46),2.636 (1.33), 2.824 (4.33), 3.057 (1.72), 3.075 (3.28), 3.096 (1.76), 3.181 (2.67), 3.205 (2.83), 3.246 (2.83),3.259 (1.01), 3.271 (3.77), 3.317 (0.52), 4.085 (2.37), 4.106 (2.28), 4.130 (1.63), 4.150 (2.67), 4.173 (1.46),4.561 (9.04), 4.570 (9.01), 5.028 (2.86), 5.111 (2.89), 7.883 (2.02), 7.887 (2.05), 7.901 (3.64), 7.915 (2.05),7.919 (2.02), 8.004 (16.00), 8.207 (2.47), 8.217 (4.81), 8.226 (2.37), 8.459 (7.93), 8.463 (7.61).
Пример 113.
diamix-N-(5-Хлор-2-фторбензил)-2-[(3R)-3'-фтор-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
ci
2-Бром-^(5-хлор-2-фторбензил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид (100 мг, 286 мкмоль) и diamix-(3R)-3'фтор-3-метил-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (67.7 мг, 248 мкмоль) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и фильтровали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм, подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 25.0 мг (чистота 97%, 18% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.17 мин; MS (ESIpos): m/z = 469 [М+Н]+.
- 116 046358
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.809 (11.21), 0.818 (13.98), 0.820 (14.09), 0.828 (11.39), 0.843 (2.02), 0.863 (0.72), 1.122 (0.47), 1.381 (0.94), 1.401 (1.30), 1.423 (1.26), 1.443 (1.08), 1.464 (0.58), 1.496 (0.90), 1.565 (2.85), 1.587 (1.84), 1.623 (2.16), 1.645 (2.09), 1.681 (1.98), 1.699 (2.38), 1.884 (3.14),1.892 (3.71), 1.909 (2.56), 1.927 (0.58), 2.162 (1.41), 2.180 (2.70), 2.199 (1.41), 2.384 (0.43), 2.422 (0.47),2.607 (1.37), 2.622 (1.15), 2.665 (1.15), 2.682 (1.15), 2.823 (4.07), 3.143 (1.62), 3.160 (3.03), 3.181 (1.69),3.241 (2.59), 3.265 (3.96), 3.307 (3.14), 3.332 (2.49), 3.411 (0.86), 4.001 (2.09), 4.024 (1.98), 4.174 (1.37),4.195 (2.34), 4.217 (1.23), 4.405 (10.20), 4.414 (10.13), 5.058 (2.77), 5.140 (2.74), 7.231 (3.17), 7.247 (6.09), 7.262 (3.96), 7.352 (4.36), 7.362 (6.56), 7.375 (2.56), 7.382 (2.45), 7.822 (16.00), 8.713 (2.52), 8.722 (5.01), 8.732 (2.56).
Пример 114.
2-[(3R)-3-(Циклопропилметокси)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3тиазол-5-карбоксамид
2-Бром-М-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (80.2 мг, 240 мкмоль) и (3R)3-(циклопропилметокси)-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (66.0 мг, 212 мкмоль) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 1 часа. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и фильтровали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм, подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура, длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 46.0 мг (чистота 100%, 39% от теоретического выхода) целе вого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 492 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.116 (2.25), 0.124 (7.52), 0.131 (7.71), 0.140 (2.25), 0.411 (2.21), 0.417 (6.60), 0.420 (6.38), 0.431 (6.78), 0.433 (6.27), 0.440 (1.84), 0.915 (0.77), 0.926 (1.59), 0.937 (2.32), 0.948 (1.55), 1.023 (0.59), 1.030 (0.66), 1.044 (1.59), 1.067 (1.66), 1.080 (0.77), 1.088 (0.66),1.320 (0.70), 1.339 (1.59), 1.359 (1.62), 1.380 (0.70), 1.455 (1.11), 1.474 (2.95), 1.486 (2.40), 1.494 (3.13),1.514 (1.25), 1.613 (2.06), 1.636 (1.73), 1.762 (4.17), 1.781 (3.65), 1.885 (1.81), 1.900 (1.73), 1.933 (2.21),1.949 (3.69), 1.965 (2.25), 2.067 (1.51), 2.081 (2.73), 2.099 (1.47), 2.422 (0.44), 2.521 (1.73), 2.557 (1.33),2.652 (2.54), 2.671 (2.14), 2.943 (2.18), 2.955 (2.03), 3.021 (2.80), 3.040 (5.46), 3.060 (2.88), 3.243 (14.49), 3.255 (14.56), 3.268 (3.61), 3.320 (0.81), 3.927 (3.80), 3.946 (3.61), 4.523 (7.74), 4.532 (7.71), 7.822 (16.00), 7.878 (1.92), 7.882 (1.99), 7.895 (3.17), 7.910 (1.95), 7.914 (1.92), 8.459 (7.37), 8.462 (7.12), 8.665 (2.43), 8.675 (4.83), 8.684 (2.40).
Пример 115.
ent-2-{3-[(Циклопропилметокси)метил][1,4'-бипиперидин]-1'-ил}-N-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (энантиомер 1)
мг rac-2-{3-[(циклопропилметокси)метил][1,4'-бипиперидин]-1'-ил}-N-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak AY-H, 5 мкм, 250 х 20 мм; подвижная фракция А: 60% нгептан, подвижная фракция В: 40% этанол + 0.2% диэтиламин в В; скорость потока 15 мл/мин; температура 55°С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 8.062 мин (HPLC: колонка DaicelR Chiralpak AY-H 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция А: 50% н-гептан, подвижная фракция В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин в В; температура 55°С; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 30 мг (99% ее) указанного в названии соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 506 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.146 (2.10), -0.024 (1.44), -0.017 (5.45), -0.009 (5.51), 0.275
- 117 046358 (1.55), 0.282 (4.53), 0.285 (4.49), 0.288 (2.09), 0.295 (4.69), 0.298 (4.42), 0.305 (1.34), 0.755 (0.46),0.773 (1.01), 0.791 (1.41), 0.794 (1.44), 0.804 (1.40), 0.807 (1.47), 0.815 (1.92), 0.823 (1.00), 0.826 (1.08),0.835 (0.50), 1.230 (0.43), 1.249 (1.00), 1.269 (1.02), 1.290 (0.76), 1.298 (0.72), 1.310 (1.42), 1.322 (1.47),1.330 (2.10), 1.338 (1.53), 1.350 (1.51), 1.369 (0.44), 1.433 (1.41), 1.439 (1.58), 1.451 (2.33), 1.467 (1.38),1.566 (1.12), 1.617 (2.07), 1.623 (2.07), 1.764 (0.92), 1.781 (1.55), 1.798 (0.81), 1.965 (0.79), 1.983 (1.44),2.000 (0.76), 2.352 (9.20), 2.355 (11.79), 2.357 (8.79), 2.369 (1.29), 2.394 (16.00), 2.580 (1.15), 2.662 (1.37),2.678 (1.31), 2.885 (1.91), 2.904 (3.60), 2.923 (1.91), 3.026 (9.38), 3.037 (9.30), 3.053 (1.05), 3.069 (3.29),3.080 (5.47), 3.089 (3.47), 3.095 (1.22), 3.105 (0.91), 3.143 (10.67), 3.780 (2.83), 3.801 (2.66), 4.379 (5.25),4.388 (5.22), 7.679 (11.00), 7.732 (1.28), 7.735 (1.33), 7.748 (2.15), 7.750 (2.18), 7.763 (1.30), 7.767 (1.30),8.313 (4.95), 8.316 (4.80), 8.520 (1.64), 8.529 (3.26), 8.538 (1.62).
Пример 116.
епН2-{3-[(Циклопропилметокси)метил][1,4'-бипиперидин]-Г-ил}-Щ(3,5-дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (энантиомер 2)
мг rac-2-{3-[(циклопропилметокси)метил][ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил}-N-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak AY-H, 5 мкм, 250 х 20 мм; подвижная фракция А: 60% нгептан, подвижная фракция В: 40% этанол + 0.2% диэтиламин в В; скорость потока 15 мл/мин; температура 55°С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 8.740 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak AY-H 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция А: 50% н-гептан, подвижная фракция В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин в В; температура 55°С; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 28 мг (99% ее) указанного в названии соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 506 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.146 (2.11), -0.024 (0.87), -0.017 (3.12), -0.015 (3.03), -0.009 (3.17), -0.007 (3.10), 0.275 (0.95), 0.282 (2.68), 0.285 (2.76), 0.288 (1.22), 0.292 (1.19), 0.295 (2.78), 0.298 (2.72), 0.305 (0.83), 0.774 (0.55), 0.791 (0.83), 0.793 (0.81), 0.804 (0.78), 0.807 (0.82), 0.815 (1.19),0.823 (0.58), 0.826 (0.62), 1.250 (0.55), 1.270 (0.56), 1.291 (0.42), 1.298 (0.41), 1.310 (0.79), 1.322 (0.82),1.330 (1.17), 1.338 (0.85), 1.350 (0.84), 1.452 (1.28), 1.467 (0.79), 1.567 (0.60), 1.623 (1.14), 1.766 (0.43),1.783 (0.69), 1.984 (0.68), 2.351 (8.08), 2.354 (10.97), 2.357 (8.10), 2.369 (0.63), 2.393 (16.00), 2.581 (0.58), 2.662 (0.72), 2.679 (0.68), 2.886 (1.09), 2.904 (2.03), 2.924 (1.09), 3.026 (5.94), 3.037 (5.84), 3.054 (0.64), 3.069 (1.97), 3.081 (3.29), 3.089 (2.05), 3.095 (0.72), 3.105 (0.53), 3.141 (15.73), 3.779 (1.60), 3.801 (1.51), 4.378 (3.00), 4.387 (2.96), 7.678 (7.07), 7.732 (0.80), 7.736 (0.84), 7.749 (1.21), 7.751 (1.24), 7.764 (0.81), 7.768 (0.81), 8.312 (3.04), 8.316 (2.99), 8.519 (0.96), 8.529 (1.94), 8.538 (0.95).
Пример 117.
diamix-N-[1-(2,5-Дифторфенил)этил]-2-[(3R)-3'-фтор-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
rac-2-Бром-N-[1-(2,5-дифторфенил)этил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (145 мг, 418 мкмоль) и diamix(3R)-3'-фтор-3-метил-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (98.9 мг, 362 мкмоль) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и фильтровали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 117 мг (чистота 100%, 60% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.18 мин; MS (ESIpos): m/z = 467 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.808 (6.23), 0.816 (13.24), 0.826 (12.53), 0.841 (1.66), 0.861
- 118 046358 (0.65), 1.378 (1.12), 1.398 (1.48), 1.417 (16.00), 1.429 (15.57), 1.544 (1.06), 1.563 (2.56), 1.580 (1.42), 1.585 (1.64), 1.622 (1.79), 1.643 (1.71), 1.675 (1.64), 1.693 (1.97), 1.863 (1.00), 1.872 (2.46), 1.888 (3.25), 1.905 (2.33), 2.157 (1.20), 2.176 (2.36), 2.194 (1.22), 2.617 (1.14), 2.655 (1.04), 2.676 (1.00), 2.805 (1.54),2.820 (3.23), 3.131 (1.10), 3.153 (2.11), 3.175 (1.10), 3.232 (1.60), 3.257 (2.09), 3.322 (1.73), 3.998 (1.42),4.018 (1.34), 4.194 (1.34), 5.053 (2.25), 5.135 (2.27), 5.228 (0.55), 5.240 (2.19), 5.251 (3.23), 5.263 (2.17),5.276 (0.51), 7.099 (1.22), 7.113 (2.42), 7.120 (1.81), 7.127 (1.62), 7.133 (0.85), 7.195 (1.64), 7.203 (2.01),7.211 (4.14), 7.218 (4.04), 7.226 (2.84), 7.233 (2.40), 7.902 (11.61), 7.914 (0.51), 8.535 (3.76), 8.547 (3.57).
Пример 118.
4-(2-Хлорфенил)-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3тиазол-5-карбоксамид
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (250 мкл, 1.4 ммоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (280 мкл, 50% в этилацетате, 460 мкмоль) добавляли в раствор 4-(2-хлорфенил)-2-[(3R)-3-метил[1,4'бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 357 мкмоль) и 1-(3,5-дифторпиридин-2ил)метанамин дигидрохлорида (101 мг, 464 мкмоль) в 4.8 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура, длина волны 200400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 39 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 31 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 39 мл до 15 мл и подвижная фракция В от 31 мл до 55 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 19.0 мг (чистота 100%, 10% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 2.13 мин; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.796 (0.63), 0.819 (15.20), 0.830 (16.00), 0.850 (0.61), 0.857 (0.57), 1.377 (0.51), 1.397 (1.27), 1.418 (1.39), 1.438 (0.57), 1.485 (0.85), 1.492 (1.06), 1.505 (2.64), 1.512 (3.04), 1.525 (3.40), 1.531 (3.30), 1.544 (1.54), 1.573 (1.65), 1.595 (1.35), 1.621 (1.37), 1.642 (1.31),1.746 (1.78), 1.763 (з.0б), 1.782 (з.8з), 1.806 (2.62), 2.040 (1.06), 2.055 (1.9θ), 2.073 (1.06), 2.423 (о.4о),2.474 (1.12), 2.740 (1.75), 2.753 (з.19), 2.770 (1.5θ), 3.061 (2.1з), 3.078 (з.8о), 3.098 (2.16), 3.258 (о.5з),3.314 (0.63), 3.319 (0.53), 3.917 (2.75), 3.939 (2.62), 4.384 (5.88), 4.392 (5.81), 7.141 (1.88), 7.149 (3.80),7.157 (1.86), 7.393 (1.1θ), 7.404 (з.34), 7.417 (з.Зо), 7.427 (4.23), 7.430 (5.09), 7.440 (2.18), 7.443 (1.73),7.480 (1.46), 7.484 (1.25), 7.494 (з.15) 7.497 (2.71), 7.506 (2.41), 7.508 (2.3θ), 7.522 (5.28), 7.535 (2.37),7.857 (1.42), 7.861 (1.52), 7.873 (2.37), 7.877 (2.47), 7.889 (1.48), 7.893 (1.52), 8.248 (5.85), 8.252 (5.81).
Пример 119.
4-Бром-Щ(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил] -2- [(3R)-3 -метил[ 1,4'-бипиперидин] -1 '-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль) и пропилфосфоновой кислоты ангидрид (200 мкл, 50% в этилацетате, 330 мкмоль) добавляли в раствор 4-бром-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 258 мкмоль) и 1-(3,5-дифторпиридин-2-ил)метанамин дигидрохлорида (72.7 мг, 335 мкмоль) в 4.0 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура, длина волны 200-400 нм, полный впрыск; профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 39 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 31 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 39 мл до 15 мл и подвижная фракция В от 31 мл до 55 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содер
- 119 046358 жащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 24.0 мг (чистота 100%, 18% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 2.00 мин; MS (ESIneg): m/z = 513 [М-Н]-.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (0.48), 0.791 (0.54), 0.805 (1.48), 0.815 (15.08), 0.826 (16.00), 0.845 (0.61), 0.851 (0.50), 1.371 (0.48), 1.391 (1.23), 1.411 (1.30), 1.425 (0.40), 1.432 (0.56), 1.458 (0.71), 1.479 (1.90), 1.495 (2.41), 1.500 (2.41), 1.512 (1.82), 1.518 (1.65), 1.529 (0.94), 1.541 (0.59),1.567 (1.57), 1.573 (1.21), 1.583 (0.96), 1.589 (1.26), 1.617 (1.28), 1.638 (1.25), 1.737 (1.80), 1.754 (3.05),1.772 (3.93), 1.795 (2.40), 2.035 (1.03), 2.050 (1.90), 2.054 (1.86), 2.069 (1.69), 2.482 (1.21), 2.519 (1.17),2.722 (1.72), 2.734 (2.95), 2.751 (1.42), 3.063 (1.74), 3.068 (2.05), 3.085 (3.51), 3.088 (3.41), 3.105 (2.05),3.110 (1.76), 3.318 (0.48), 3.876 (2.18), 3.898 (2.07), 4.591 (5.46), 4.600 (5.48), 7.911 (1.44), 7.915 (1.53),7.928 (2.03), 7.930 (2.15), 7.943 (1.48), 7.947 (1.55), 8.178 (1.69), 8.187 (3.45), 8.196 (1.71), 8.478 (5.56),8.482 (5.54).
Пример 120.
4-Хлор-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
2-Бром-4-хлорХ-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (100 мг, 271 мкмоль) и (3R)-3-метил-1,4'-бипиперuдин дигидрохлорид (69.2 мг, 271 мкмоль) объединяли и перемешивали при
120°С в растворе карбоната натрия (540 мкл, 2.0 М, 1.1 ммоль) в течение 1 ч. Полученное твердое вещество затем отфильтровывали с помощью отсоса, промывали с МТВЕ и сушили под высоким вакуумом. Получали 111 мг (чистота 100%, 87% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 1.96 мин; MS (ESIpos): m/z = 470 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.48), 0.146 (0.50), 0.773 (0.60), 0.810 (14.86), 0.826 (16.00), 0.852 (0.70), 0.862 (0.57), 1.352 (0.47), 1.383 (1.15), 1.413 (1.36), 1.443 (1.27), 1.472 (2.29), 1.495 (2.91), 1.504 (2.92), 1.522 (2.00), 1.531 (1.75),1.560 (3.63), 1.775 (3.60), 1.797 (2.47), 2.023 (1.08),2.046 (0.85), 2.670 (0.64), 2.674 (0.49), 2.710 (2.59),2.719 (2.12), 3.868 (2.52), 3.900 (2.37), 4.580 (5.48),4.593 (2.12), 7.941 (1.91), 7.957 (1.46), 7.963 (1.55),8.146 (4.63).
(1.89), 1.602 (1.85), 1.641 (1.32), 1.725 (1.91),1.751 (1.94), 2.052 (1.91), 2.074 (1.10), 2.328 (0.60),2.367 (2.45), 2.736 (2.63), 3.055 (2.04), 3.080 (3.62),3.111 (5.48), 7.910 (1.38), 7.916 (1.50), 7.935 (2.01),7.938 (1.68), 8.159 (3.47), 8.173 (1.63), 8.483 (4.79),8.489
Пример 121.
rac-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(3-пропил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1,3-тиазол-5карбоксамид
Х^Диизопропилэтиламин (49 мкл, 280 мкмоль) и уксусную кислоту (9.7 мкл, 170 мкмоль) добавляли последовательно в раствор №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3тиазол-5-карбоксамида (50 мг, 142 мкмоль) и rac-3-пропилпиперидина (36.1 мг, 284 мкмоль) в 3 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (45.1 мг, 213 мкмоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%), общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 39 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 31 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 39 мл до 15 мл и подвижная фракция В от 31 мл до 55 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток сушили в высоком вакууме. Получали 9.00 мг (чистота 100%, 14% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 1.89 мин; MS (ESIpos): m/z = 464 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.782 (0.42), 0.796 (0.99), 0.802 (1.00), 0.815 (1.07), 0.822 (1.05), 0.834 (7.50), 0.847 (16.00), 0.859 (8.04), 1.080 (0.68), 1.091 (0.99), 1.094 (0.85), 1.103 (1.64), 1.116
- 120 046358 (1.70), (2.17), (1.32), (1.76), (1.11), (0.93), (1.62),
1.128 (1.13), 1.137 (1.31), 1.152 (1.62), 1.163 (1.21), 1.174 (0.77), 1.185 (0.44), 1.249 (0.74),1.261
1.274 (3.33), 1.286 (2.73), 1.298 (1.24), 1.354 (0.40), 1.374 (1.15), 1.380 (0.89), 1.393 (1.72),1.409
1.414 (1.31), 1.420 (1.00), 1.426 (0.70), 1.440 (0.48), 1.448 (0.57), 1.461 (1.18), 1.470 (1.54),1.480
1.490 (1.64), 1.499 (1.26), 1.509 (0.64), 1.570 (1.35), 1.575 (1.08), 1.586 (0.84), 1.591 (1.10),1.654
1.659 (1.08), 1.667 (0.72), 1.675 (1.11), 1.762 (2.32), 1.778 (3.07), 1.795 (2.67), 1.813 (1.30),2.057
2.072 (1.64), 2.075 (1.62), 2.090 (0.89), 2.473 (0.92), 2.479 (0.63), 2.727 (1.42), 2.743 (2.48),2.753
3.021 (1.72), 3.041 (3.32), 3.062 (1.72), 3.923 (2.55), 3.944 (2.45), 4.524 (4.71), 4.533 (4.70),7.822 (12.11), 7.878 (1.31), 7.882 (1.39), 7.894 (1.90), 7.897 (1.97), 7.909 (1.32), 7.913 (1.36), 8.458 (5.03), 8.462 (4.90), 8.663 (1.52), 8.673 (3.08), 8.683 (1.51).
Пример 122.
4-Циклопропил-№[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил] -2-[(3R)-3 -метил[ 1,4'-бипиперидин] -1 '-ил] -1,3тиазол-5-карбоксамид
2-Бром-4-циклопропил-^[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (100 мг, 267 мкмоль) и (3R)-3-метил-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (68.2 мг, 267 мкмоль) объединяли и перемешивали при 120°С в растворе карбоната натрия (530 мкл, 2.0 М, 1.1 ммоль) в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и фильтровали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%), общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 39 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 31 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 39 мл до 15 мл и подвижная фракция В от 31 мл до 55 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 80.0 мг (чистота 98%, 62% от теоретического выхода) целево го соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 2.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 476 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.787 (0.64), 0.801 (1.39), 0.812 (15.16), 0.823 (16.00), 0.834 (1.40), 0.841 (3.13), 0.846 (4.94), 0.850 (3.91), 0.855 (2.63), 0.860 (5.16), 0.868 (3.30), 0.872 (4.59), 0.876 (4.88), 0.880 (5.43), 0.884 (3.26), 0.892 (0.83), 1.366 (0.47), 1.387 (1.21), 1.407 (1.28), 1.431 (1.04),1.444 (2.03), 1.451 (2.08), 1.464 (2.21), 1.471 (2.10), 1.485 (1.20), 1.491 (1.33), 1.502 (0.89), 1.508 (1.05),1.519 (1.03), 1.526 (0.92), 1.564 (1.52), 1.580 (0.92), 1.585 (1.23), 1.615 (1.25), 1.636 (1.21), 1.733 (1.89),1.750 (5.64), 1.768 (3.44), 2.029 (1.03), 2.044 (1.84), 2.048 (1.84), 2.063 (1.02), 2.423 (0.47), 2.442 (1.04),2.461 (1.92), 2.479 (1.09), 2.652 (0.41), 2.715 (1.59), 2.728 (2.95), 2.746 (1.40), 2.772 (0.74), 2.781 (1.42),2.786 (1.50), 2.794 (2.41), 2.802 (1.38), 2.807 (1.33), 2.816 (0.65), 2.974 (1.92), 2.991 (3.49), 3.012 (1.96),3.264 (0.81), 3.321 (0.75), 3.826 (2.55), 3.847 (2.41), 4.507 (5.32), 4.516 (5.29), 7.868 (1.47), 7.872 (1.67),7.885 (2.09), 7.887 (2.23), 7.888 (2.12), 7.900 (1.60), 7.903 (1.61), 7.955 (1.67), 7.964 (3.49), 7.973 (1.71),8.452 (5.76), 8.455 (5.74).
Пример 123.
ent-N -[(3,5 -Дифторпиридин-2-ил)метил] -2-(3 -этокси[1,4'-бипиперидин] -1 '-ил)-1,3-тиазол-5карбоксамид (энантиомер 1)
мг rac-N-[(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2-(3 -этокси[ 1,4'-бипиперидин] -1 '-ил)-1,3-тиазол-5 карбоксамид разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak ID, 5 мкм, 250 x 20 мм; подвижная фракция А: 40% н-гептан, подвижная фракция В: 60% этанол + 0.2% диэтиламин в В; скорость потока 20 мл/мин; температура 50°С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 2.336 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak ID-3 3 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция А: 50% н-гептан, подвижная фракция В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин в В; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 38 мг (99% ее) указанного в названии соединения.
- 121 046358
LC-MS (способ 2): Rt = 0.52 мин; MS (ESIpos): m/z = 466 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.060 (8.60), 1.071 (16.00), 1.083 (8.26), 1.235 (0.59), 1.346 (1.07), 1.365 (1.08), 1.478 (2.05), 1.497 (2.16), 1.615 (1.29), 1.638 (1.12), 1.765 (2.83), 1.784 (2.51), 1.886 (1.30), 1.901 (1.26), 1.943 (0.94), 1.959 (1.62), 1.975 (0.96), 2.066 (0.82), 2.084 (1.44), 2.100 (0.79),2.422 (0.44), 2.651 (1.43), 2.936 (1.37), 2.952 (1.34), 3.024 (2.23), 3.043 (4.12), 3.061 (2.16), 3.248 (1.59),3.263 (1.29), 3.312 (0.54), 3.431 (1.22), 3.442 (3.89), 3.453 (5.34), 3.464 (4.14), 3.476 (1.31), 3.479 (1.09),3.929 (2.79), 3.948 (2.67), 4.524 (6.31), 4.533 (6.25), 7.824 (13.37), 7.879 (1.72), 7.882 (1.81), 7.898 (2.60),7.910 (1.70), 7.914 (1.78), 8.459 (6.60), 8.462 (6.49), 8.666 (1.78), 8.676 (3.41), 8.685 (1.73).
Пример 124.
ent-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(3-этокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1,3-тиазол-5карбоксамид (энантиомер 2) сн3 F о мг rac-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(3-этокси[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)-1,3-тиазол-5карбоксамид разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak ID, 5 мкм, 250 х 20 мм; подвижная фракция А: 40% н-гептан, подвижная фракция В: 60% этанол + 0.2% диэтиламин в В; скорость потока 20 мл/мин; температура 50°С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 4.263 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak ID-3 3 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция А: 50% н-гептан, подвижная фракция В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин в В; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 37 мг (99% ее) указанного в названии соединения.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.52 мин; MS (ESIpos): m/z = 466 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.858 (0.50), 1.060 (8.69), 1.072 (16.00), 1.083 (8.44), 1.236 (1.50), 1.355 (1.34), 1.366 (1.33), 1.479 (2.47), 1.498 (2.65), 1.616 (1.60), 1.767 (3.37), 1.785 (3.03), 1.888 (1.68), 1.904 (1.66), 1.960 (1.76), 2.084 (1.62), 2.611 (0.50), 2.652 (1.56), 2.939 (1.58), 3.024 (2.76),3.044 (5.20), 3.064 (2.72), 3.251 (2.20), 3.431 (1.40), 3.443 (4.13), 3.454 (5.81), 3.465 (4.31), 3.477 (1.43),3.930 (3.48), 3.951 (3.36), 4.524 (8.10), 4.533 (8.05), 7.824 (12.08), 7.879 (1.78), 7.882 (1.96), 7.897 (3.40),7.910 (1.75), 7.914 (1.92), 8.459 (7.08), 8.462 (7.27), 8.667 (2.01), 8.676 (3.85), 8.685 (1.99).
Пример 125.
ent-2-[3-(Циклобутилметокси)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3тиазол-5-карбоксамид (энантиомер 1)
мг rac-2-[3-(циклобутилметокси)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]1,3-тиазол-5-карбоксамид разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak IF, 5 мкм, 250 х 20 мм; подвижная фракция А: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока 18 мл/мин; температура 70°С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 9.999 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak IF 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция А: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; температура 70°С; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 28 мг (99% ее) указанного в названии соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.17 мин; MS (ESIpos): m/z = 506 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.040 (2.07), 1.059 (2.23), 1.146 (0.91), 1.158 (1.69), 1.171 (1.07), 1.234 (0.93), 1.341 (2.06), 1.360 (2.22), 1.478 (3.96), 1.497 (4.40), 1.615 (2.66), 1.645 (5.09), 1.661 (6.44), 1.675 (5.50), 1.690 (2.56), 1.765 (5.75), 1.784 (6.56), 1.809 (6.11), 1.824 (6.18), 1.837 (3.88),1.856 (1.91), 1.888 (2.92), 1.904 (2.89), 1.922 (3.01), 1.936 (6.49), 1.950 (8.09), 2.081 (3.01), 2.405 (1.46),2.418 (3.03), 2.430 (3.84), 2.442 (3.00), 2.455 (1.53), 2.654 (3.03), 2.941 (2.94), 2.954 (2.67), 3.022 (4.06),3.041 (7.67), 3.061 (4.38), 3.225 (3.06), 3.357 (3.40), 3.373 (7.35), 3.384 (12.29), 3.396 (7.41), 3.411 (2.89), 3.929 (5.35), 3.950 (5.23), 4.523 (11.02), 4.532 (11.02), 7.823 (16.00), 7.878 (2.73), 7.895 (4.72), 7.910 (2.65), 8.458 (9.67), 8.664 (3.17), 8.674 (5.69), 8.683 (3.01).
- 122 046358
Пример 126.
епЕ2-[3-(Циклобутилметокси)[1,4'-бипиперидин]-Г-ил]-^[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3тиазол-5-карбоксамид (энантиомер 2)
мг rac-2-[3-(циклобутилметокси)[ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]-№[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]1,3-тиазол-5-карбоксамид разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak IF, 5 мкм, 250 х 20 мм; подвижная фракция А: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока 18 мл/мин; температура 70°С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 13.165 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak IF 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция А: 100% этанол + 0.2% диэтиламин; температура 70°С; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 28 мг (99% ее) указанного в названии соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 1.17 мин; MS (ESIpos): m/z = 506 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.023 (0.51), 1.037 (1.19), 1.060 (1.31), 1.078 (0.73), 1.143 (1.12), 1.155 (2.25), 1.167 (1.19), 1.235 (0.77), 1.321 (0.52), 1.341 (1.20), 1.361 (1.25), 1.381 (0.56), 1.477 (2.28), 1.497 (2.44), 1.516 (0.97), 1.614 (1.60), 1.635 (1.78), 1.647 (2.81), 1.662 (3.59), 1.677 (2.98),1.690 (1.31), 1.766 (3.39), 1.775 (2.10), 1.785 (3.78), 1.793 (2.73), 1.800 (2.08), 1.810 (3.38), 1.815 (1.70),1.824 (4.53), 1.829 (1.22), 1.838 (2.43), 1.842 (1.48), 1.852 (0.85), 1.857 (0.97), 1.870 (0.53), 1.889 (1.42),1.903 (1.41), 1.923 (1.61), 1.927 (1.22), 1.932 (1.92), 1.936 (3.89), 1.945 (3.31), 1.953 (4.52), 1.956 (4.37),1.964 (2.83), 1.970 (2.58), 1.978 (1.21), 2.065 (1.01), 2.082 (1.80), 2.099 (0.98), 2.406 (0.92), 2.418 (1.98),2.431 (2.54), 2.443 (1.88), 2.456 (0.85), 2.564 (0.87), 2.655 (1.60), 2.672 (1.48), 2.908 (0.92), 2.921 (0.98),2.942 (1.72), 2.955 (1.58), 3.023 (2.34), 3.042 (4.41), 3.061 (2.35), 3.210 (1.08), 3.218 (1.46), 3.225 (1.90),3.233 (1.43), 3.242 (1.19), 3.317 (0.46), 3.357 (1.62), 3.369 (1.91), 3.373 (5.39), 3.385 (10.05), 3.396 (5.32), 3.401 (1.89), 3.412 (1.57), 3.930 (3.09), 3.950 (2.94), 4.524 (6.50), 4.533 (6.41), 7.813 (0.48), 7.824 (16.00), 7.878 (1.87), 7.882 (1.93), 7.894 (2.71), 7.897 (2.72), 7.910 (1.85), 7.913 (1.87), 8.458 (7.25), 8.462 (6.95), 8.665 (2.10), 8.675 (4.20), 8.684 (2.03).
Пример 127.
rac-Муравьиная кислота №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[3-(2-фторэтил)[1,4'-бипиперидин]1 '-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
^^Диизопропилэтиламин (49 мкл, 280 мкмоль) и уксусную кислоту (9.7 мкл, 170 мкмоль) добавляли последовательно в раствор №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3тиазол-5-карбоксамида (50 мг, 142 мкмоль) и rac-3-(2-фторэтил)пиперидина (37.2 мг, 284 мкмоль) в 3 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (45.1 мг, 213 мкмоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Насыщ. Раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: Phenomenex Kinetex C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% концентрированная муравьиная кислота в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 63 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 7 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 63 мл до 39 мл и подвижная фракция В от 7 мл до 31 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 8.3 мг (чистота 90%, 62% от теоретического выхода) целевого соединения.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.891 (0.41), 0.908 (0.96), 0.929 (1.03), 0.943 (0.48),1.380 (0.46), 1.401 (1.07), 1.421 (1.24), 1.440 (0.58), 1.471 (1.05), 1.485 (2.38), 1.491 (3.31), 1.504 (2.79),1.511 (2.62), 1.524 (1.89), 1.532 (1.25), 1.542 (0.86), 1.552 (1.29), 1.562 (1.40), 1.586 (2.60), 1.592 (3.22),1.598 (2.82), 1.609 (2.29), 1.613 (2.28), 1.620 (2.03), 1.630 (0.77), 1.681 (1.29), 1.702 (1.25), 1.774 (3.02),1.794
- 123 046358 (2.62), 1.901 (1.30), 1.917 (2.00), 1.934 (1.18), 2.135 (1.06), 2.150 (1.91), 2.154 (1.87), 2.168 (1.12),2.520 (0.99), 2.564 (1.18), 2.652 (0.44), 2.735 (1.56), 2.754 (1.54), 2.781 (1.79), 2.799 (1.71), 3.028 (2.21),3.048 (4.09), 3.068 (2.26), 3.102 (0.54), 3.480 (1.58), 3.563 (1.40), 3.934 (3.17), 3.955 (3.05), 4.430 (1.61),4.438 (3.14), 4.448 (1.87), 4.509 (1.96), 4.519 (4.42), 4.525 (6.57), 4.533 (5.92), 7.824 (16.00), 7.865 (0.74),7.879 (1.67), 7.883 (1.74), 7.895 (2.30), 7.898 (2.39), 7.910 (1.74), 7.914 (1.69), 8.171 (3.02), 8.459 (6.28), 8.463 (6.04), 8.668 (1.79), 8.678 (3.62), 8.687 (1.72).
Пример 128.
2-([1,4'-бипиперидин]-Г-ил)-^[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
Уксусную кислоту (9.7 мкл, 170 мкмоль) добавляли к раствору ^[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]2-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-карбоксамида (100.0 мг, 284 мкмоль) и пиперидина (56 мкл, 570 мкмоль) в 2 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (90.2 мг, 426 мкмоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Затем, насыщ. раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%). Общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0-2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 22.0 мг (100% чистота, 18% от теоретического выхода) ука занного в названии соединения.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.80 мин; MS (ESIpos): m/z = 422 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.366 (3.44), 1.375 (2.92), 1.444 (1.06), 1.453 (3.16),1.463 (7.91), 1.471 (9.96), 1.482 (6.13), 1.490 (4.09), 1.504 (1.17), 1.512 (1.00), 1.769 (3.09), 1.790 (2.71),2.430 (5.90), 2.439 (8.35), 2.447 (6.39), 2.466 (1.66), 2.471 (2.35), 2.517 (0.56), 2.651 (0.41), 3.021 (2.01),3.025 (2.37), 3.042 (4.07), 3.045 (4.08), 3.062 (2.33), 3.067 (2.09), 3.259 (0.66), 3.920 (3.18), 3.942 (3.09),4.523 (5.69), 4.532 (5.70), 7.821 (16.00), 7.879 (1.63), 7.882 (1.78), 7.895 (2.33), 7.897 (2.41), 7.910 (1.70), 7.914 (1.76), 8.458 (6.16), 8.462 (6.16), 8.664 (1.76), 8.673 (3.62), 8.683 (1.83).
Пример 129.
N-[1-(3,5-Дифторпиридин-2-ил)циклопропил] -2- [(3R)-3 -метил[ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил] - 1,3-тиазол5-карбоксамид
F
1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (32.6 мг, 170 мкмоль), 1-гидрокси-Шбензотриазол гидрат (26.0 мг, 170 мкмоль) и Н^диизопропилэтиламин (110 мкл, 650 мкмоль) добавляли в раствор 2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты дигидрохлорида (50.0 мг, 131 мкмоль) в 2 мл DMF и смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего 1-(3,5дифторпиридин-2-ил)циклопропанамин гидрохлорид (1:1) (29.7 мг, 144 мкмоль) добавляли. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ [устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 47 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 23 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и подвижная фракция В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 37.0 мг (100% чистота, 61% от теоретического выхода) указанного в названии соединения.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 462 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.782 (0.51), 0.788 (0.60), 0.812 (15.17), 0.823 (16.00), 0.842
- 124 046358 (0.59), 0.848 (0.53), 0.955 (0.47), 1.174 (2.26), 1.182 (6.55), 1.187 (6.16), 1.194 (2.43), 1.369 (0.51),1.389 (1.31), 1.409 (1.42), 1.429 (0.62), 1.449 (0.85), 1.464 (2.23), 1.477 (4.28), 1.484 (9.56), 1.488 (8.40),1.496 (3.72), 1.521 (1.41), 1.527 (1.17), 1.565 (1.73), 1.581 (1.06), 1.586 (1.39), 1.615 (1.46), 1.636 (1.39),1.737 (1.83), 1.755 (5.18), 1.772 (2.86), 1.779 (2.96), 2.036 (1.15), 2.051 (2.05), 2.070 (1.12), 2.470 (1.22),2.720 (1.75), 2.732 (3.29), 2.748 (1.72), 2.956 (0.44), 3.020 (2.17), 3.037 (3.83), 3.058 (2.15), 3.915 (2.81),3.936 (2.67), 6.779 (0.67), 6.785 (0.65), 7.120 (0.64), 7.125 (0.60), 7.740 (1.36), 7.744 (1.44), 7.755 (1.57),7.759 (2.67), 7.763 (1.55), 7.774 (1.38), 7.778 (1.38), 7.835 (11.84), 8.360 (5.23), 8.364 (4.87), 8.928 (5.56).
Пример 130.
N-[(3,5-Дифторпирцдин-2-ил)метил]-4-этил-2-[(3R)-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид сн3
сн3
2-Бром-№[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-4-этил-1,3-тиазол-5-карбоксамид (150 мг, 414 мкмоль) и (3R)-3-метил-1,4'-бипиперuдин дигидрохлорид (106 мг, 414 мкмоль) объединяли и перемешивали при 120°С в растворе карбоната натрия (830 мкл, 2.0 М, 1.7 ммоль) в течение 1 ч. Реакционную смесь затем очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 39 мл, подвижная фракция В 0-2 мин 31 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 39 мл до 15 мл и подвижная фракция В от 31 мл до 55 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 74.0 мг (чистота 100%, 39% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 2): Rt = 0.60 мин; MS (ESIpos): m/z = 464 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.799 (1.09), 0.813 (11.56), 0.827 (12.24), 0.847 (0.47), 1.091 (7.29), 1.106 (16.00), 1.121 (7.29), 1.388 (0.88), 1.395 (0.58), 1.412 (0.97), 1.438 (0.80), 1.447 (0.69), 1.464 (1.55), 1.472 (1.65), 1.488 (2.07), 1.495 (2.07), 1.510 (1.47), 1.521 (1.26), 1.530 (0.74), 1.544 (0.47), 1.565 (1.25), 1.571 (0.94), 1.584 (0.71), 1.591 (0.92), 1.598 (0.74), 1.615 (0.99), 1.641 (0.96), 1.733 (1.37),1.754 (2.49), 1.774 (2.92), 1.793 (1.87), 2.029 (0.79), 2.047 (1.42), 2.052 (1.39), 2.069 (0.80), 2.453 (0.77),2.459 (0.54), 2.469 (0.96), 2.475 (1.59), 2.482 (1.28), 2.523 (0.42), 2.727 (1.39), 2.740 (2.26), 2.760 (1.12),2.789 (1.99), 2.804 (6.09), 2.819 (5.92), 2.834 (1.81), 2.998 (1.35), 3.003 (1.59), 3.024 (2.79), 3.028 (2.70),3.048 (1.59), 3.891 (2.15), 3.917 (2.01), 4.488 (4.13), 4.499 (4.03), 7.879 (1.35), 7.883 (1.42), 7.897 (1.69),7.899 (1.75), 7.901 (1.82), 7.903 (1.63), 7.917 (1.34), 7.921 (1.38), 7.989 (1.38), 8.000 (2.84), 8.011 (1.31),8.452 (4.92), 8.456 (4.69).
Пример 131.
ent-2-[4-(1,1-Дифтор-5-азаспиро[2.5]октан-5-uл)пиперцдин-1-ил]-N-[(3,5-дифторпирцдин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (энантиомер 1)
мг rac-2-[4-(1,1-дифтор-5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)пиперuдин-1-ил]-N-[(3,5-дифторпирuдин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak ID, 5 мкм, 250 x 20 мм; подвижная фракция А: 30% н-гептан, подвижная фракция В: 70% этанол + 0.2% диэтиламин в В; скорость потока 20 мл/мин; температура 40°С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 1.927 мин (HPLC: колонка Daicel®з Chiralpak ID-3 3 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция А: 50% н-гептан, подвижная фракция В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин в В; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 23 мг (98% ее) указанного в названии соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 1.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 484 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.146 (0.84), 1.158 (2.52), 1.170 (2.50), 1.186 (1.37),1.198 (1.48), 1.215 (2.36), 1.226 (2.39), 1.436 (0.92), 1.456 (3.88), 1.476 (8.04), 1.494 (7.15), 1.603 (2.19),1.755 (2.31), 1.776 (4.13), 1.799 (1.99), 2.377 (2.43), 2.396 (3.21), 2.422 (2.44), 2.514 (4.21), 2.568 (1.52),2.620 (1.95), 3.046 (3.16), 3.063 (5.74), 3.083 (3.23), 3.907 (3.91), 3.926 (3.72), 4.523 (8.18), 4.532 (8.18),7.822
- 125 046358 (16.00), 7.878 (1.98), 7.882 (2.00), 7.897 (3.37), 7.910 (2.00), 7.913 (1.97), 8.458 (7.68), 8.461 (7.29), 8.666 (2.49), 8.676 (4.92), 8.685 (2.41).
Пример 132.
ent-2- [4-( 1,1 -Дифтор-5-азаспиро [2.5]октан-5-ил)пиперидин-1 -ил]-К-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (энантиомер 2)
F
мг rac-2- [4-( 1,1 -дифтор-5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)пиперидин-1 -ил]-К-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида разделяли на энантиомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: колонка Daicel® Chiralpak ID, 5 мкм, 250 х 20 мм; подвижная фракция А: 30% н-гептан, подвижная фракция В: 70% этанол + 0.2% диэтиламин в В; скорость потока 20 мл/мин; температура 40°С, обнаружение: 220 нм). Энантиомер, имеющий время удерживания 3.317 мин (HPLC: колонка Daicel® Chiralpak ID-3 3 мкм, скорость потока 1 мл/мин; подвижная фракция А: 50% н-гептан, подвижная фракция В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин в В; обнаружение: 220 нм), собирали. Посредством удаления растворителей получали 23 мг (99% ее) указанного в названии соединения.
LC-MS (Способ 5): Rt = 1.56 мин; MS (ESIpos): m/z = 484 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.146 (0.75), 1.158 (1.98), 1.171 (1.91), 1.186 (1.08),1.198 (1.15), 1.215 (1.81), 1.227 (1.85), 1.239 (0.96), 1.436 (0.80), 1.456 (2.96), 1.477 (5.97), 1.495 (5.35),1.522 (1.38), 1.603 (1.63), 1.613 (1.24), 1.756 (1.75), 1.780 (3.00), 1.800 (1.48), 2.377 (1.82), 2.396 (2.41),2.422 (1.92), 2.514 (3.06), 2.568 (1.08), 2.620 (1.43), 2.651 (0.41), 3.042 (2.15), 3.046 (2.46), 3.063 (4.28),3.083 (2.49), 3.088 (2.11), 3.906 (2.87), 3.926 (2.70), 4.523 (6.11), 4.532 (6.07), 7.822 (16.00), 7.878 (1.73), 7.882 (1.81), 7.895 (2.55), 7.897 (2.67), 7.910 (1.78), 7.914 (1.86), 8.458 (6.46), 8.461 (6.36), 8.667 (1.89), 8.676 (3.89), 8.686 (1.94).
Пример 133.
rac-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(3-фенил[ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил)-1,3-тиазол-5карбоксамид
F О
К,К-Диизопропилэтиламин (69 мкл, 400 мкмоль) и уксусную кислоту (14 мкл, 240 мкмоль) добавляли последовательно в раствор К-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-(4-оксопиперидин-1-ил)-1,3тиазол-5-карбоксамида (70.0 мг, 199 мкмоль) и rac-3-фенилпиперидина (64.1 мг, 397 мкмоль) в 4.2 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Затем, триацетоксиборгидрид натрия (63.2 мг, 298 мкмоль) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем, насыщ. Раствор NaHCO3 добавляли и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой и сушили над Na2SO4. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 70 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 0 мл, подвижная фракция А 2 -10 мин от 70 мл до 0 мл и подвижная фракция В от 0 мл до 70 мл, 10-12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 17.0 мг (чистота 100%, 17% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 1.74 мин; MS (ESIpos): m/z = 498 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.91), 0.146 (0.77), 1.378 (0.42), 1.400 (1.08), 1.408 (1.16), 1.430 (1.35), 1.439 (1.38), 1.461 (1.11), 1.496 (1.85), 1.510 (2.16), 1.528 (2.44), 1.560 (1.50), 1.704 (1.58), 1.736 (1.16), 1.796 (3.14), 1.819 (2.95), 2.073 (2.48), 2.157 (1.25), 2.185 (1.75), 2.201 (1.77),2.228 (3.01), 2.255 (1.62), 2.328 (1.28), 2.367 (1.69), 2.524 (3.95), 2.574 (2.01), 2.601 (0.88), 2.666 (1.83),2.670 (1.83), 2.693 (1.57), 2.711 (2.19), 2.856 (2.82), 2.883 (2.55), 3.015 (1.85), 3.045 (3.45), 3.075 (1.89),3.921 (2.88), 3.954 (2.64), 4.514 (4.86), 4.527 (4.95), 7.166 (1.21), 7.172 (0.84), 7.182 (3.04), 7.193 (1.08),7.199 (1.96), 7.204 (1.62), 7.241 (2.91), 7.257 (12.12), 7.263 (16.00), 7.280 (6.40), 7.299 (1.70), 7.820 (15.56), 7.881 (1.54), 7.887 (1.58), 7.906 (2.02), 7.910 (2.10), 7.929 (1.58), 7.935 (1.60), 8.173 (0.95), 8.460 (4.70), 8.465
- 126 046358 (4.61), 8.685 (1.67), 8.699 (3.57), 8.713 (1.70).
Пример 134.
diamix-2-[4-(1,1-Дифтор-5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)-3-фторпиперидин-1-ил]-N-[(3,5дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
2-Бром-К-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (100 мг, 299 мкмоль) и diamix-1,1-дифтор-5-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-азаспиро[2.5]октан дигидрохлорид (96.1 мг, 299 мкмоль) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 30 часов. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и фильтровали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 46.0 мг (чистота 100%, 31% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 1.52 мин; MS (ESIpos): m/z = 502 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.40), 1.174 (2.35), 1.195 (4.08), 1.216 (2.33), 1.232 (0.76), 1.462 (1.17), 1.481 (2.78), 1.501 (4.70), 1.523 (1.86), 1.608 (1.52), 1.623 (1.37), 1.668 (1.19), 1.703 (1.07), 1.846 (0.95), 1.858 (1.09), 1.879 (1.18), 1.890 (1.21), 1.911 (0.72), 1.923 (0.63), 2.328 (0.44),2.367 (0.65), 2.524 (3.86), 2.604 (2.69), 2.633 (1.49), 2.670 (1.14), 2.699 (2.14), 2.710 (2.28), 2.769 (0.60),2.788 (0.77), 3.126 (1.00), 3.158 (1.99), 3.190 (1.15), 3.214 (1.44), 3.250 (1.52), 3.987 (1.42), 4.019 (1.34),4.153 (0.87), 4.187 (1.56), 4.217 (0.79), 4.521 (5.39), 4.534 (5.43), 5.026 (1.17), 5.056 (0.66), 5.149 (1.18),5.177 (0.67), 7.812 (16.00), 7.885 (1.58), 7.891 (1.73), 7.908 (2.00), 7.910 (2.18), 7.913 (2.27), 7.916 (2.13), 7.933 (1.66), 7.938 (1.74), 8.464 (5.05), 8.470 (5.00), 8.709 (1.84), 8.724 (3.89), 8.738 (1.87).
Пример 135.
diamix-2-[4-(5-Азаспиро[2.5]октан-5-ил)-3-фторпиперидин-1-ил]-N-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
2-Бром-М-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (100 мг, 299 мкмоль) и diamix-5-(3-фторпиперидин-4-ил)-5-азаспиро[2.5]октан дигидрохлорид (85.4 мг, 299 мкмоль) объединяли и перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2 мл, 2.0 М, 4 ммоль) в течение 30 часов. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и фильтровали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100x30 мм. Подвижная фракция А: вода, подвижная фракция В: ацетонитрил, подвижная фракция С: 2% аммиак в воде, подвижная фракция D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин; комнатная температура; длина волны 200-400 нм, полный впрыск. Профиль градиента: подвижная фракция А 0 - 2 мин 55 мл, подвижная фракция В 0 - 2 мин 15 мл, подвижная фракция А 2 - 10 мин от 55 мл до 31 мл и подвижная фракция В от 15 мл до 39 мл, 10 - 12 мин 0 мл подвижная фракция А и 70 мл подвижная фракция В. Постоянная скорость потока подвижной фракции С и подвижной фракции D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 18.0 мг (чистота 100%, 13% от теоретического выхода) целевого соединения.
LC-MS (способ 5): Rt = 1.52 мин; MS (ESIpos): m/z = 466 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.236 (9.32), 0.259 (7.85), 0.278 (1.43), 0.294 (0.46), 1.209 (0.58), 1.227 (1.61), 1.242 (3.77), 1.257 (3.72), 1.271 (1.81), 1.290 (0.55), 1.561 (2.71), 1.571 (3.44), 1.585 (2.57), 1.669 (1.21), 1.694 (1.73), 1.787 (0.48), 1.797 (0.60), 1.818 (1.34), 1.828 (1.46), 1.849 (1.31),1.860 (1.24), 1.880 (0.46), 2.073 (1.21), 2.269 (1.36), 2.297 (5.25), 2.313 (4.36), 2.328 (0.76), 2.339 (1.10),2.367 (0.61), 2.577 (4.23), 2.589 (5.56), 2.602 (3.30), 2.635 (0.93), 2.644 (0.90), 2.666 (1.15), 2.710 (0.57),3.110 (1.17), 3.136 (2.08), 3.142 (2.03), 3.167 (1.24), 3.199 (1.78), 3.235 (2.02), 3.968 (1.52), 4.001 (1.41),4.142
- 127 046358 (0.95), 4.172 (1.62), 4.206 (0.88), 4.520 (5.56), 4.533 (5.59), 5.026 (1.83), 5.148 (1.86), 7.810 (16.00), 7.884 (1.64), 7.890 (1.76), 7.909 (2.28), 7.913 (2.39), 7.915 (2.23), 7.932 (1.72), 7.938 (1.80), 8.164 (0.74), 8.463 (5.37), 8.469 (5.31), 8.706 (1.86), 8.720 (3.88), 8.734 (1.86).
Аналогично примерам 15-17, следующие соединения согласно примерам 136-149 получали из исходных веществ, указанных в каждом случае:
| Пример | Название/структура/исходные вещества | Аналитические данные |
| 136 | N- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -2-[4(2-окса-6-азаспиро[3.5]нонан-6ил)пиперид ин-1 -ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид ./гЛу-о-Д из N- [(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2(4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3 -тиазол-5карбоксамида и 2-окса-6- азаспиро [3.5 ] нонанщавелевой кислоты (2:1) | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/, δ/ppm): 1.37-1.44 (m, 2Н), 1.46-1.56 (m, 2Н), 1.57-1.65 (m, 2Н), 1.78 (br. d, 2Н), 2.37 (br. s, 2H), 2.52-2.63 (m, ЗН, частично затенен DMSO), 3.07 (td, 2Н), 3.94 (br. d, 2H), 4.19 (s, 4H), 4.53 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (td, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.68 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 0.76 мин; m/z = 464 (M+H)+. |
| 137 | 2-(3 -циклопропил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил)-#- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] - 1,3 -тиазол-5 -карбоксамид (рацемический) из N- [(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2(4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3 -тиазол-5карбоксамида и 3-циклопропилпиперидин гидрохлорида (1:1) (рацемический) | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/, δ/ppm): 0.01-0.08 (m, 2H), 0.29-0.37 (m, 2H), 0.47-0.54 (m, 1H), 0.63-0.72 (m, 1H), 0.99 (qd, 1H), 1.28-1.38 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.561.63 (m, 1H), 1.66-1.72 (m, 1H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.99 (t, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.472.55 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.71 (br. d, 1H), 2.80 (br. d, 1H), 3.04 (td, 2H), 3.93 (br. d, 2H), 4.52 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (td, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.67 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.02 мин; m/z = 462 (M+H)+. |
- 128 046358
| 138 | 2-(3 -циклобутил [ 1,4'-бипиперидин]-1 -ил)N- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -1,3тиазол-5-карбоксамид (рацемический) f о J3 из N- [(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2(4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3 -тиазол-5 - карбоксамида и 3-циклобутилпиперидина (рацемический) Полученный продукт очищали с применением Способа 10 (препаративная ВЭЖХ). | Ή-ЯМР (600 МГц, DM SOX, δ/ppm): 0.67-0.75 (m, 1Н), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.54-1.83 (m, 9H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.44-2.52 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.67 (br. d, 1H), 2.71 (br. d, 1H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.93 (br. d, 2H), 4.53 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (td, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.67 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.13 мин; m/z = 476 (M+H)+. |
| 139 | 2-(4-(7-хлор-3,4-дигидроизохинолин- 2( 1Я)-ил)пиперидин-1 -ил] -7V-[(3,5 дифторпирид ин-2-ил)метил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид CI из N- [(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2(4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3 -тиазол-5 - карбоксамида и 7-хлор-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина | 'Н-ЯМР (400 МГц, DMSOX, δ/ppm): 1.51-1.66 (m, 2H), 1.89 (br. d, 2H), 2.65-2.80 (m, 5H), 3.12 (br. t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.07-7.18 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.72 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.10 мин; m/z = 504/506 (M+H)+. |
- 129 046358
| 140 | TV- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -2- [4(8-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)пиперид ин-1 -ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид н3с-о из N- [(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2(4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3 -тиазол-5карбоксамида и 8-метокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолина | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 1.51-1.66 (m, 2Н), 1.90 (br. d, 2Н), 2.65-2.79 (т, 5Н), 3.12 (br. t, 2Н), 3.58 (s, 2Н), 3.75 (s, ЗН), 3.97 (br. d, 2Н), 4.53 (br. d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (ddd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.72 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.01 мин; m/z = 500 (M+H)+. |
| 141 | 2-[4-(8-хлор-3,4-дигидроизохинолин- 2(1 Н)-ил)пиперидин-1 -ил] -7V-[(3,5 дифторпирид ин-2-ил)метил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид CI ,ΑΑη>Ή из Ν- [(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2(4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3 -тиазол-5карбоксамида и 8-хлор-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-J6, δ/ppm): 1.53-1.67 (m, 2H), 1.92 (br. d, 2H), 2.70-2.85 (m, 5H), 3.13 (br. t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.99 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (ddd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.72 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.07 мин; m/z = 504/506 (M+H)+. |
- 130 046358
| 142 | 2-[4-(5-хлор-3,4-дигидроизохинолин- 2( 1 Я)-ил) п и пер ид и н-1 -ил] -TV-[(3,5 дифторпирид ин-2-ил)метил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид '--n '---' '---' Cl из TV- [(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2(4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3 -тиазол-5 - карбоксамида и 5-хлор-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 1.52-1.66 (m, 2Н), 1.90 (br. d, 2Н), 2.67-2.77 (т, ЗН), 2.78-2.85 (т, 2Н), 3.12 (br. t, 2Н), 3.72 (s, 2Н), 3.97 (br. d, 2Н), 4.53 (br. d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (ddd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.72 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.07 мин; m/z = 504/506 (M+H)+. |
| 143 | TV- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -2- [4(7-метил-3,4-дигидроизохинолин-2( 1Д)ил)пиперид ин-1 -ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид сн3 из TV- [(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2(4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3 -тиазол-5 карбоксамида и 7-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/g, δ/ppm): 1.52-1.66 (m, 2H), 1.90 (br. d, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.61-2.78 (m, 5H), 3.12 (br. t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (ddd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.72 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.06 мин; m/z = 484 (M+H)+. |
- 131 046358
| 144 | TV- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -2-[4(8-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2( 1Я)ил)пиперид ин-1 -ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид из #-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил] -2(4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3 -тиазол-5карбоксамида и 8-фтор-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин гидрохлорида (1:1) | ‘Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 1.53-1.67 (m, 2Н), 1.91 (br. d, 2Н), 2.72-2.84 (т, 5Н), 3.12 (br. t, 2Н), 3.70 (s, 2Н), 3.98 (br. d, 2Н), 4.53 (br. d, 2H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (ddd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.72 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.00 мин; m/z = 488 (M+H)+. |
| 145 | N- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -2- [4(6-метокси-3,4-д игидроизохинолин-2( Ш)ил)пиперид ин-1 -ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид из N- [(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2(4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3 -тиазол-5карбоксамида и 6-метокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолина | ‘Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 1.53-1.64 (m, 2H), 1.89 (br. d, 2H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 4H), 3.12 (br. t, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.95 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.90 (ddd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.69 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.00 мин; m/z = 500 (M+H)+. |
- 132 046358
| 146 | TV- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -2-[4(6-метил-3,4-дигидроизохинолин-2( Ш)ил)пиперид ин-1 -ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид .ДАу-осЯ· из #-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил] -2(4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3 -тиазол-5 карбоксамида и 6-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин гидрохлорида (1:1) | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 1.51-1.66 (m, 2Н), 1.90 (br. d, 2Н), 2.22 (s, ЗН), 2.64-2.78 (т, 5Н), 3.11 (br. t, 2Н), 3.65 (s, 2Н), 3.96 (br. d, 2Н), 4.53 (br. d, 2H), 6.85-6.95 (m, ЗН), 7.84 (s, 1H), 7.91 (ddd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.72 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.06 мин; m/z = 484 (M+H)+. |
| 147 | #-[(3,5-д ифторпиридин-2-ил)метил] -2-[4(5 -фтор-3,4-дигидроизохинолин-2( 1Н)ил)пиперид ин-1 -ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид f ° /=\ из #-[(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2(4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3 -тиазол-5 - карбоксамида и 5-фтор-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/g, δ/ppm): 1.55-1.65 (m, 2H), 1.90 (br. d, 2H), 2.68-2.76 (m, 3H), 2.76-2.82 (m, 2H), 3.12 (br. t, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 4.53 (d, 2H), 6.896.97 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.90 (td, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.69 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.00 мин; m/z = 488 (M+H)+. |
- 133 046358
| 148 | N- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -2- [3 (2-метоксиэтил) [ 1,4'-бипиперидин] -1 '-ил] 1,3 -тиазол-5 -карбоксамид (рацемический) О-СНз из N- [(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2(4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3 -тиазол-5 карбоксамида и 3-(2- метоксиэтил)пиперидин гидрохлорида (1:1) (рацемический) Полученный продукт очищали с применением Способа 9 (препаративная ВЭЖХ). | Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-бД δ/ppm): 0.77-0.92 (m, 1Н), 1.25-1.89 (т, 13Н), 2.03-2.15 (т, 1Н), 2.38-2.58 (т, 1Н, частично затенен DMSO), 2.64-2.78 (m, 2Н), 3.04 (br. t, 2Н), 3.20 (s, ЗН), 3.94 (br. d, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 0.90 мин; m/z = 480 (M+H)+. |
| 149 | 2-(3 -трет-бутил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил)N- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -1,3тиазол-5-карбоксамид (рацемический) н3с сн3 .УЛнт-сГ' из N- [(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2(4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3 -тиазол-5 - карбоксамида и 3-трет-бутилпиперидин гидрохлорида (1:1) (рацемический) Полученный продукт очищали с применением Способа 10 (препаративная ВЭЖХ). | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 0.78-0.96 (m, 10H, включая при 0.84 (s, 9H)), 1.18 (br. t, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.64 (br. d, 1H), 1.70 (br. d, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.86 (t, 1H), 1.98 (br. t, 1H), 2.48-2.55 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.78 (br. d, 1H), 2.87 (br. d, 1H), 3.00-3.09 (m, 2H), 4.53 (br. d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (td, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.67 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.14 мин; m/z = 478 (M+H)+. |
Аналогично примерам 18-22, следующие соединения согласно примерам 150-152 получали из исходных веществ, указанных в каждом случае:
- 134 046358
| Пример | Название/структура/исходное вещество | Аналитические данные |
| 150 | #-[(3,5-д ифторпиридин-2-ил)метил] -Nметил-2-[(37?)-3-метил[1,4'-бипиперидин]1 '-ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоксамид /гДг-od из 2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-(3,5-дифторпиридин2-ил)-#-метилметанамин гидрохлорида (1:1) | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 0.76-0.87 (m, 4Н, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.35-1.67 (т, 6Н), 1.71-1.82 (т, ЗН), 2.05 (br. t, 1Н), 2.452.56 (т, 1Н, частично затенен DMSO), 2.74 (br. t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.16 (br. s, ЗН), 3.94 (br. d, 2H), 4.83 (br. s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.48 (d, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 0.99 мин; m/z = 450 (M+H)+. |
| 151 | #-(2-хлорбензил)-2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'бипиперидин] -1 '-ил] -1,3 -тиазол-5 карбоксамид Ϊ1 5 /Нз φτΝχ-ΟΌ из 2-[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоновой кислоты дигидрохлорида и 1-(2- хлорфенил)метанамина | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/g, δ/ppm): 0.77-0.87 (m, 4H, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.34-1.67 (m, 6H), 1.72-1.82 (m, 3H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.45-2.56 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.74 (br. t, 2H), 3.06 (td, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 4.46 (d, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.87 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 1.17 мин; m/z = 433/435 (M+H)+. |
| 152 | Ν- [(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метил] -5 [(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 '-ил]1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамид F О CH, Г II Н II У- Ν )—N ) ν^ν ζ W W из 5-[(37?)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил] -1,3,4-тиадиазол-2-карбоновой кислоты и 1-(3,5 -д ифторпиридин-2-ил)метанамин дигидрохлорида | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/6, δ/ppm): 0.78-0.87 (m, 4H, включая при 0.82 (d, ЗН)), 1.36-1.45 (m, 1H), 1.48-1.67 (m, 5H), 1.73-1.84 (m, 3H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.45-2.57 (m, 1H, частично затенен DMSO), 2.70-2.78 (m, 2H), 3.20 (td, 2H), 3.94 (br. d, 2H), 4.59 (d, 2H), 7.91 (td, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.11 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 0.94 мин; m/z = 437 (M+H)+. |
- 135 046358
Пример 153.
гас-2-[4-(5-Азаспиро[2.5]октан-5-ил)азепан-1-ил]А-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5карбоксамид
2-БромА-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (190 мг, 568 мкмоль) и rac-5(азепан-4-ил)-5-азаспиро[2.5]октан гидрохлорид (139 мг, 568 мкмоль) перемешивали при 120°С в 5 мл раствора карбоната натрия (5.0 мл, 2.0 М, 10 ммоль). Через 30 мин, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100 x 30 мм. Элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил, элюент С: 2% аммиак в воде, элюент D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, полный впрыск, профиль градиента: элюент А 0 - 2 мин 47 мл, элюент В 0 - 2 мин 23 мл, элюент А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и элюент В от 23 мл до 47 мл, 10 - 12 мин 0 мл элюента А и 70 мл элюента В. Постоянная скорость потока элюента С и элюента D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. 65.0 мг (100% чистота, 25% от теоретического выхода) целевого соединения получали.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 462 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.198 (5.60), -0.018 (0.69), 0.010 (2.52), 0.016 (1.67), 0.027 (1.99), 0.043 (6.17), 0.048 (4.92), 0.054 (2.80), 0.067 (0.96), 1.018 (3.68), 1.147 (0.51), 1.152 (0.58), 1.169 (1.67), 1.187 (1.84), 1.205 (0.77), 1.209 (0.68), 1.340 (3.14), 1.348 (4.28), 1.356 (3.45), 1.366 (1.72),1.379 (1.32), 1.390 (1.15), 1.397 (1.21), 1.413 (0.50), 1.455 (0.48), 1.462 (0.56), 1.471 (0.99), 1.478 (1.45),1.486 (1.01), 1.495 (1.57), 1.501 (1.15), 1.511 (0.68), 1.518 (0.59), 1.554 (1.38), 1.576 (1.21), 1.662 (1.28),1.672 (1.28), 1.691 (2.34), 1.714 (1.18), 1.945 (10.99), 2.175 (1.22), 2.192 (2.33), 2.209 (1.29), 2.241 (4.34),2.301 (9.23), 2.303 (11.81), 2.306 (8.61), 2.342 (16.00), 3.113 (4.59), 3.166 (1.35), 3.172 (1.41), 3.189 (2.63),3.195 (2.20), 3.206 (2.26), 3.212 (2.58), 3.229 (1.15), 4.325 (6.54), 4.334 (6.54), 7.620 (13.19), 7.677 (1.57),7.681 (1.61), 7.694 (2.63), 7.696 (2.64), 7.709 (1.63), 7.713 (1.61), 8.258 (6.08), 8.262 (5.84), 8.410 (2.03),8.420 (3.98), 8.429 (2.01).
Пример 154.
ent-2- [4-(5-Азаспиро [2.5]октан-5-ил)-3-фторпиперидин-1 -ил] -N - [(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил] 1,3-тиазол-5-карбоксамид (энантиомер 1)
мг diamix-2-[4-(5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)-3-фторпиперидин-1-ил]-N-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид разделяли на стереоизомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: Daicel® Chiralpak AY-H колонка, 5 мкм, 250 х 20 мм; элюент А: 50% н-гептан, элюент В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока 17 мл/мин; температура 60°С, обнаружение: 300 нм). Стереоизомер, имеющий время удерживания 7.369 мин (HPLC: Daicel® Chiralpak AY-H колонка, 5 мкм 250 x 4.6 мм, скорость потока 1 мл/мин; элюент А: 50% н-гептан, элюент В: 50% этанол; температура 40°С; обнаружение: 300 нм), собирали. После удаления растворителей 13.8 мг (95% чистота, 44% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.89 мин; MS (ESIpos): m/z = 466 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.236 (10.79), 0.258 (8.99), 1.090 (0.54), 1.108 (1.06), 1.125 (0.51), 1.209 (0.73), 1.227 (2.07), 1.241 (4.56), 1.256 (4.39), 1.270 (2.23), 1.288 (0.77), 1.560 (3.15), 1.572 (4.03), 1.585 (3.05), 1.668 (1.38), 1.693 (2.00), 1.787 (0.54), 1.797 (0.68), 1.818 (1.54), 1.828 (1.68),1.849 (1.49), 1.860 (1.48), 1.880 (0.52), 1.892 (0.43), 2.154 (0.91), 2.267 (1.33), 2.296 (5.50), 2.311 (4.85),2.338 (1.24), 2.366 (1.57), 2.575 (5.38), 2.588 (6.31), 2.601 (3.87), 2.641 (1.14), 2.665 (1.32), 2.670 (1.33),2.710 (1.63), 3.110 (1.26), 3.135 (2.36), 3.141 (2.29), 3.167 (1.39), 3.199 (1.92), 3.234 (1.99), 3.332 (3.95),3.968 (1.80), 4.000 (1.68), 4.142 (1.13), 4.171 (1.92), 4.206 (1.06), 4.520 (6.58), 4.533 (6.75), 5.025 (2.13),5.148 (2.16), 7.811 (16.00), 7.885 (1.66), 7.891 (1.75), 7.909 (2.58), 7.915 (2.63), 7.933 (1.75), 7.939 (1.80), 8.464 (5.71), 8.469 (5.60), 8.705 (2.14), 8.719 (4.42), 8.734 (2.16).
- 136 046358
Пример 155.
ent-2-[4-(5-A3acnupo [2.5]октан-5-ил)-3 -фторпиперидин-1 -ил] -N -[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил] 1,3-тиазол-5-карбоксамид (энантиомер 2)
мг diamix-2-[4-(5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)-3-фторпиперидин-1-ил]-N-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид разделяли на стереоизомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: Daicel® Chiralpak AY-H колонка, 5 мкм, 250 х 20 мм; элюент А: 50% н-гептан, элюент В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока 17 мл/мин; температура 60°С, обнаружение: 300 нм). Стереоизомер, имеющий время удерживания 10.529 мин (HPLC: Daicel® Chiralpak AY-H колонка, 5 мкм, скорость потока 1 мл/мин; элюент А: 50% н-гептан, элюент В: 50% этанол; температура 40°С; обнаружение: 300 нм), собирали. После удаления растворителей 14 мг (94% чистота, 99% ее) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.91 мин; MS (ESIpos): m/z = 466 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.236 (11.06), 0.258 (9.20), 1.090 (0.62), 1.107 (1.28), 1.125 (0.64), 1.209 (0.81), 1.241 (4.81), 1.256 (4.57), 1.270 (2.32), 1.288 (0.85), 1.560 (3.23), 1.570 (4.14), 1.584 (3.10), 1.667 (1.44), 1.693 (2.05), 1.786 (0.58), 1.797 (0.71), 1.817 (1.60), 1.828 (1.73), 1.848 (1.56),1.859 (1.52), 1.879 (0.55), 1.891 (0.45), 2.153 (1.06), 2.267 (1.39), 2.296 (5.60), 2.311 (4.94), 2.337 (1.29),2.366 (0.85), 2.575 (5.05), 2.587 (6.35), 2.600 (3.87), 2.640 (1.11), 2.670 (1.33), 2.710 (0.84), 3.109 (1.29),3.134 (2.45), 3.141 (2.38), 3.166 (1.37), 3.198 (1.98), 3.234 (2.01), 3.332 (4.25), 3.967 (1.85), 4.000 (1.74),4.141 (1.18), 4.171 (1.95), 4.206 (1.08), 4.519 (6.81), 4.533 (6.87), 5.025 (2.18), 5.147 (2.20), 7.810 (16.00), 7.885 (1.65), 7.891 (1.70), 7.909 (2.59), 7.914 (2.63), 7.933 (1.70), 7.938 (1.74), 8.463 (5.57), 8.469 (5.44), 8.705 (2.16), 8.719 (4.49), 8.733 (2.19).
Пример 156.
diamix-2- [4-(1,1 -Дифтор-5-азаспиро [2.5]октан-5-ил)азепан-1 -ил] -N - [(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
2-Бром-М-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (204 мг, 612 мкмоль) и diamix-5-(азепан-4-ил)-1,1-дифтор-5-азаспиро[2.5]октан дигидрохлорид (194 мг, 612 мкмоль) перемешивали при 120°С в 5 мл раствора карбоната натрия (5.0 мл, 2.0 М, 10 ммоль). Через 30 мин, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100 х 30 мм. Элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил, элюент С: 2% аммиак в воде, элюент D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, полный впрыск, профиль градиента: элюент А 0 - 2 мин 47 мл, элюент В 0 2 мин 23 мл, элюент А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и элюент В от 23 мл до 47 мл, 10-12 мин 0 мл элюента А и 70 мл элюента В. Постоянная скорость потока элюента С и элюента D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. 189 мг (100% чистота, 62% от теоретического выхода) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.94 мин; MS (ESIpos): m/z = 498 [М+Н]+
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.133 (2.06), 1.142 (1.83), 1.164 (0.97), 1.178 (0.90), 1.186 (1.69), 1.197 (1.47), 1.206 (1.48), 1.215 (0.88), 1.227 (0.45), 1.351 (1.08), 1.369 (1.22), 1.374 (0.96), 1.381 (0.58), 1.387 (0.62), 1.395 (0.96), 1.399 (1.20), 1.417 (1.58), 1.422 (1.32), 1.436 (1.96), 1.458 (3.65),1.476 (4.32), 1.490 (2.59), 1.503 (1.49), 1.579 (2.76), 1.587 (2.68), 1.593 (2.48), 1.597 (2.45), 1.602 (2.32),1.620 (1.16), 1.644 (0.54), 1.660 (0.68), 1.666 (1.01), 1.683 (1.31), 1.689 (1.08), 1.699 (1.04), 1.705 (1.28),1.722 (1.03), 1.729 (0.74), 1.739 (0.47), 1.786 (1.62), 1.808 (0.81), 1.885 (1.92), 1.902 (2.88), 1.908 (2.66),2.338 (1.81), 2.357 (2.71), 2.384 (1.25), 2.397 (1.98), 2.402 (1.93), 2.420 (3.53), 2.435 (3.12), 2.453 (2.78),2.466 (2.20), 2.482 (1.24), 3.315 (0.82), 3.374 (1.71), 3.379 (1.45), 3.391 (2.82), 3.396 (3.31), 3.413 (2.79),3.432 (0.78), 3.634 (1.33), 3.668 (1.30), 4.523 (8.18), 4.531 (8.26), 7.820 (16.00), 7.876 (2.24), 7.880 (2.38), 7.892 (3.31), 7.895 (3.49), 7.907 (2.32), 7.911 (2.36), 8.455 (7.27), 8.459 (7.23), 8.612 (2.58), 8.621 (5.17), 8.631 (2.61).
Пример 157.
ent-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3R)-3'-фтор-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3- 137 046358 тиазол-4-карбоксамид (диастереомер 1)
мг diamix-N -[(3,5 -дифторпиридин-2 -ил)метил] -2-[(3 R)-3 '-фтор-3 -метил[ 1,4'-бипиперидин] -1 '-ил] 1,3-тиазол-4-карбоксамида разделяли на стереоизомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: Daicel® Chiralcel OZ-H колонка, 5 мкм, 250 х 20 мм; элюент А: 50% н-гептан, элюент В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока 18 мл/мин; температура 50°С, обнаружение: 210 нм). Стереоизомер, имеющий время удерживания 4.883 мин (HPLC: Chiraltec OZ-3 колонка, 3 мкм, скорость потока 1 мл/мин; элюент А: 50% изогексан, элюент В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин; обнаружение: 220 нм), собирали. После удаления растворителей 21 мг (100% чистота, 99% ее) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.94 мин; MS (ESIpos): m/z = 454 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.823 (14.86), 0.835 (16.00), 0.849 (1.42), 0.869 (0.63), 1.236 (0.85), 1.387 (1.14), 1.407 (1.22), 1.573 (2.13), 1.596 (1.28), 1.630 (1.35), 1.650 (1.31), 1.689 (1.24), 1.707 (1.39), 1.889 (1.27), 1.906 (2.38), 1.916 (1.76), 1.923 (2.52), 1.937 (1.47), 1.945 (1.32), 1.957 (0.51),2.068 (0.62), 2.175 (0.82), 2.194 (1.52), 2.212 (0.85), 2.383 (0.49), 2.422 (0.58), 2.596 (0.68), 2.611 (1.03),2.651 (1.20), 2.672 (0.67), 2.827 (1.46), 2.845 (2.46), 2.865 (1.33), 3.106 (1.10), 3.123 (2.00), 3.127 (1.96),3.144 (1.09), 3.213 (1.63), 3.237 (1.65), 3.256 (0.81), 3.300 (5.24), 3.319 (0.75), 4.026 (1.36), 4.047 (1.35),4.190 (0.88), 4.213 (1.55), 4.233 (0.86), 4.577 (5.51), 4.587 (5.59), 5.068 (1.55), 5.149 (1.56), 7.373 (13.52), 7.883 (1.47), 7.887 (1.57), 7.900 (2.20), 7.902 (2.27), 7.915 (1.59), 7.919 (1.70), 8.452 (6.07), 8.456 (7.08), 8.467 (3.22), 8.476 (1.57).
Пример 158.
ent-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3R)-3'-фтор-3-метил[1,4'-бипиnеридин]-1'-ил]-1,3тиазол-4-карбоксамид (диастереомер 2)
мг diamix-N -[(3,5 -дифторпиридин-2 -ил)метил] -2-[(3 R)-3 '-фтор-3 -метил[ 1,4'-бипиперидин] -1 '-ил] 1,3-тиазол-4-карбоксамида разделяли на стереоизомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: Daicel® Chiralcel OZ-H колонка, 5 мкм, 250 х 20 мм; элюент А: 50% н-гептан, элюент В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока 18 мл/мин; температура 50°С, обнаружение: 210 нм). Стереоизомер, имеющий время удерживания 6.565 мин (HPLC: Chiraltec OZ-3 колонка, 3 мкм, скорость потока 1 мл/мин; элюент А: 50% изогексан, элюент В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин; обнаружение: 220 нм), собирали. После удаления растворителей 22 мг (100% чистота, 99% ее) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.95 мин; MS (ESIpos): m/z = 454 [М+Н]+ 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.816 (14.95), 0.827 (16.00), 0.844 (1.56), 0.850 (1.48), 0.865 (0.73), 1.235 (0.95), 1.259 (0.49), 1.429 (1.23), 1.449 (1.33), 1.469 (0.69), 1.505 (1.15), 1.577 (1.72), 1.598 (1.31), 1.629 (1.49), 1.651 (1.43), 1.690 (1.29), 1.708 (1.52), 1.883 (0.96), 1.897 (2.04), 1.918 (2.19), 1.925 (1.68), 1.939 (1.52), 1.947 (1.43),1.960 (0.55), 2.068 (1.18), 2.177 (0.94), 2.194 (1.68), 2.212 (0.97), 2.422 (0.40), 2.595 (0.72), 2.614 (0.91),2.651 (1.01), 2.675 (0.67), 2.837 (2.71), 2.855 (2.60), 3.105 (1.16), 3.122 (2.09), 3.126 (2.06), 3.143 (1.18),3.214 (1.69), 3.237 (1.76), 3.255 (0.67), 3.302 (3.65), 4.031 (1.52), 4.052 (1.43), 4.186 (0.95), 4.209 (1.64),4.229 (0.90), 4.578 (5.83), 4.587 (5.87), 5.066 (1.70), 5.149 (1.74), 7.373 (12.51), 7.883 (1.46), 7.887 (1.60), 7.902 (2.37), 7.915 (1.61), 7.919 (1.65), 8.452 (6.19), 8.456 (7.23), 8.466 (3.38), 8.476 (1.74).
Пример 159.
ent-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3R)-3'-фтор-3-метил[1,4'-бипиnеридин]-1'-ил]-1,3оксазол-4-карбоксамид (диастереомер 1)
мг diamix-N -[(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2-[(3R)-3'^TOp-3 -метил[ 1,4'-бипиперидин] -1 '-ил] 1,3-оксазол-4-карбоксамида разделяли на стереоизомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: Daicel® Chiralcel OZ-H колонка, 5 мкм, 250 х 20 мм; элюент А: 50% н-гептан, элюент В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока 17 мл/мин; температура 50°С, обнаружение: 210 нм). Стереоизомер, имеющий время удерживания 4.187 мин (HPLC: Chiraltec OZ-3 колонка, 3 мкм, скорость потока 1 мл/мин; элюент А: 50% изогексан, элюент В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин; обнаружение: 220 нм), собирали. После удаления растворителей 24 мг (100% чистота, 99% ее) указанного в названии со
- 138 046358 единения получали.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.88 мин; MS (ESIpos): m/z = 438 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.817 (14.98), 0.828 (16.00), 0.842 (1.57), 0.848 (1.55), 0.862 (0.71), 1.183 (1.16), 1.236 (0.78), 1.259 (0.42), 1.360 (0.49), 1.380 (1.19), 1.400 (1.28), 1.420 (0.55), 1.545 (1.16), 1.566 (2.24), 1.582 (1.25), 1.587 (1.43), 1.623 (1.47), 1.650 (2.35), 1.670 (1.45), 1.853 (0.52),1.861 (0.65), 1.874 (2.32), 1.882 (1.97), 1.895 (2.84), 1.903 (1.88), 1.924 (0.60), 2.163 (θ.76), 2.182 (1.38),2.200 (0.80), 2.560 (0.76), 2.581 (0.60), 2.624 (0.62), 2.643 (0.58), 2.813 (1.42), 2.832 (2.40), 2.853 (1.29),3.057 (1.11), 3.074 (2.04), 3.078 (2.01), 3.096 (1.15), 3.182 (1.64), 3.206 (1.68), 3.247 (1.77), 3.272 (2.52),4.084 (1.52), 4.102 (1.38), 4.106 (1.50), 4.132 (1.01), 4.150 (1.66), 4.154 (1.57), 4.174 (0.92), 4.560 (5.67),4.570 (5.70), 5.030 (1.59), 5.112 (1.58), 7.883 (1.46), 7.887 (1.54), 7.900 (2.18), 7.903 (2.27), 7.915 (1.53),7.919 (1.60), 8.005 (12.95), 8.206 (1.59), 8.216 (3.17), 8.226 (1.64), 8.459 (5.78), 8.463 (5.70).
Пример 160.
ent-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3R)-3'-фтор-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3оксазол-4-карбоксамид (диастереомер 2)
мг diamix-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3R)-3'-фтор-3-метил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]1,3-оксазол-4-карбоксамида разделяли на стереоизомеры посредством хиральной ВЭЖХ (препаративная ВЭЖХ: Daicel® Chiralcel OZ-H колонка, 5 мкм, 250 х 20 мм; элюент А: 50% н-гептан, элюент В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин; скорость потока 17 мл/мин; температура 50°С, обнаружение: 210 нм). Стереоизомер, имеющий время удерживания 5.588 мин (HPLC: Chiraltec OZ-3 колонка, 3 мкм, скорость потока 1 мл/мин; элюент А: 50% изогексан, элюент В: 50% этанол + 0.2% диэтиламин; обнаружение: 220 нм), собирали. После удаления растворителей 25 мг (100% чистота, 99% ее) указанного в названии соединения получали.
LC-MS (способ 1): Rt = 0.88 мин; MS (ESIpos): m/z = 438 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.809 (14.88), 0.821 (16.00), 0.837 (1.47), 0.843 (1.50), 0.859 (1.88), 0.870 (0.67), 1.181 (1.27), 1.237 (1.02), 1.401 (0.50), 1.421 (1.11), 1.441 (1.23), 1.462 (0.67), 1.495 (1.05), 1.569 (1.52), 1.591 (1.21), 1.624 (1.48), 1.645 (2.41), 1.665 (1.40), 1.865 (1.31), 1.879 (2.59),1.886 (2.46), 1.900 (2.08), 1.907 (1.57), 1.921 (0.62), 1.928 (0.53), 2.068 (1.85), 2.166 (0.82), 2.182 (1.46),2.200 (0.85), 2.560 (0.89), 2.580 (0.67), 2.617 (0.67), 2.640 (0.60), 2.651 (0.55), 2.824 (2.58), 2.841 (2.48),3.058 (1.09), 3.075 (1.99), 3.079 (1.97), 3.097 (1.09), 3.167 (0.69), 3.175 (0.78), 3.182 (1.67), 3.206 (1.64),3.248 (1.85), 3.257 (0.98), 3.260 (0.94), 3.272 (2.79), 3.320 (0.82), 4.085 (1.49), 4.107 (1.48), 4.131 (0.98),4.150 (1.59), 4.173 (о.9о), 4.560 (5.51), 4.570 (5.53), 5.031 (1.47), 5.112 (1.47), 7.884 (1.53), 7.888 (1.65),7.900 (2.13), 7.903 (2.27), 7.915 (1.60), 7.920 (1.63), 8.005 (13.82), 8.206 (1.60), 8.216 (3.12), 8.226 (1.56),8.459 (5.88), 8.463 (5.86).
Пример 161.
ent-N-[(3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил]-2-[(3R)-2',3-диметил[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5карбоксамид (диастереомер 1)
2-Бром-Щ(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (190 мг, 568 мкмоль) и diamix-(3R)-2',3-диметил-1,4'-бипиперидин дигидрохлорид (80.6 мг, 299 мкмоль) перемешивали при 120°С в 2 мл раствора карбоната натрия (2.0 мл, 2.0 М, 4 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над Na2SO4, осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DMSO и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (устройство: Waters Prep LC/MS System, колонка: XBridge C18 5 мкм 100 х 30 мм. Элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил, элюент С: 2% аммиак в воде, элюент D: ацетонитрил/вода (80 об.%/20 об.%) общая скорость потока: 80 мл/мин, комнатная температура, длина волны 200-400 нм, полный впрыск, профиль градиента: элюент А 0 - 2 мин 47 мл, элюент В 0 - 2 мин 23 мл, элюент А 2 - 10 мин от 47 мл до 23 мл и элюент В от 23 мл до 47 мл, 10 - 12 мин 0 мл элюента А и 70 мл элюента В. Постоянная скорость потока элюента С и элюента D 5 мл/мин в каждом случае за все время прохода). Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. 8.00 мг (82% чистота, 5% от теоретического выхода) целевого соединения получали.
LC-MS (способ 5): Rt = 1.72 мин; MS (ESIpos): m/z = 450 [М+Н]+
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.146 (0.43), 0.771 (0.56), 0.809 (13.00), 0.826 (15.28), 0.844 (2.58), 0.851 (2.10), 1.166 (14.79), 1.183 (15.12), 1.235 (0.44), 1.296 (1.97), 1.301 (1.60), 1.312 (2.07), 1.317 (1.56), 1.373 (1.37), 1.383 (1.84), 1.393 (2.21), 1.404 (2.07), 1.413 (2.10), 1.423 (2.05), 1.434 (1.41), 1.454
- 139 046358 (0.86), 1.512 (1.28), 1.560 (2.23), 1.592 (2.05), 1.618 (2.40), 1.637 (2.72), 1.652 (3.46), 1.665 (4.32),1.676 (3.70), 1.728 (1.19), 1.754 (2.06), 1.764 (1.63), 1.790 (3.56), 1.817 (2.90), 2.012 (0.60), 2.041 (1.19),2.074 (1.20), 2.102 (0.58), 2.328 (0.62), 2.366 (0.89), 2.670 (0.69), 2.710 (3.13), 2.725 (3.59), 2.732 (3.58),3.123 (1.06), 3.149 (1.93), 3.155 (1.93), 3.182 (1.13), 3.820 (1.15), 3.852 (1.08), 4.364 (1.34), 4.517 (6.60),4.530 (6.70), 7.811 (3.31), 7.822 (16.00), 7.885 (1.94), 7.891 (2.06), 7.910 (2.71), 7.913 (2.88), 7.932 (1.99), 7.938 (2.02), 8.462 (6.46), 8.468 (6.34), 8.644 (0.43), 8.659 (0.91), 8.673 (2.24), 8.687 (3.93), 8.701 (1.91).
Аналогично примерам 15-17, следующие соединения согласно примерам 162-163 получали из реагентов, указанных в каждом случае:
| 162 | N- [(3,5 -Дифтор пир идин-2-ил)метил] -2[(3//)-3 '-этил-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]- 1 '-ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоксамид (cis диастереомер 7) F о -_сн3 сн3 ,ώΥΐΧ>·ό из Ν- [(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2(3 -этил-4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3- тиазол-5-карбоксамида (Пример 91А (Энантиомер 7)), и (3//)-3- метилпиперидин гидрохлорида | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 0.79-0.88 (m, 4Н, включая при 0.84 (d, ЗН)), 0.88-0.94 (т, ЗН), 1.02-1.12 (т, 1Н), 1.33-1.56 (т, 5Н), 1.57-1.67 (т, 2Н), 1.74-1.81 (т, 1Н), 1.81-1.91 (т, 2Н), 2.12-2.20 (т, 1Н), 2.82-2.90 (т, 1Н), 2.91-3.05 (т, ЗН), 3.92-4.04 (т, 2Н), 4.52 (br. d, 2Н), 7.79 (s, 1Н), 7.87-7.93 (т, 1Н), 8.46 (d, 1H), 8.66 (t, 1H). LC-MS (способ 4): Rt = 0.56 мин; m/z = 464 (M+H)+. [oc]d20 = -20.21° (c = 0.310, метанол). |
| 163 | N- [(3,5 -Дифтор пир идин-2-ил)метил] -2[(37/)-3 '-этил-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин]- 1 '-ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоксамид (cis диастереомер 2) F о -_сн3 сн3 ,ώΥΐΧ>·ό из Ν- [(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил] -2(3 -этил-4-оксопиперидин-1 -ил)-1,3- тиазол-5-карбоксамида (Пример 92 А (Энантиомер 2)) и (37/)-3- метилпиперидин гидрохлорида | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 0.80-0.88 (m, 4H, включая при 0.84 (d, ЗН)), 0.88-0.94 (m, ЗН), 1.02-1.12 (m, 1H), 1.33-1.57 (m, 5H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.82-3.05 (m, 4H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.52 (br. d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.66 (t, 1H). LC-MS (способ 4): Rt = 0.56 мин; m/z = 464 (M+H)+. [oc]d20 = -17.69° (c = 0.360, метанол). |
Аналогично примерам 1-3, следующие соединения согласно примерам 164-165 получали из реагентов, указанных в каждом случае:
- 140 046358
| Пример | Название/структура/реагенты | Аналитические данные |
| 164 | #-[(3,5 -Дифтор пир идин-2-ил)метил] -2[(37?)-3,3 '-диметил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоксамид (cis- диастереомер 7) f 9 СН3 сн3 из 2-бром-7У-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил ] -1,3 -тиазол-5 -карбоксамида и (37?)-3,3 '-диметил-1,4'-бипиперидин дигидробромида (cis-диастереомер 7, Пример 96А) | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-J6, δ/ppm): 0.79-0.88 (m, 7Н), 1.37-1.55 (m, 4Н), 1.57-1.67 (m, 2Н), 1.75-1.85 (m, 2Н), 2.13-2.18 (m, 1Н), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 3H), 3.14 (dd, 1H), 3.80 (br. d, 1H), 3.99 (br. d, 1H), 4.53 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (td, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.65 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 0.88 мин; m/z = 450 (M+H)+. [oc]d20 = -12.17° (c = 0.345, метанол). |
| 165 | N- [(3,5 -Дифтор пир идин-2-ил)метил] -2[(37?)-3,3 '-диметил [ 1,4'-бипиперидин]-1 'ил] -1,3 -тиазол-5 -карбоксамид (cis- диастереомер 2) F О CH, СН, из 2-бром-7У-[(3,5 -дифторпиридин-2-ил)метил]-1,3-тиазол-5-карбоксамида и (37?)3,3 '-диметил-1,4'-бипиперидин дигидробромида (cis-диастереомер 2, Пример 97А) | Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-t/б, δ/ppm): 0.79-0.90 (m, 7H), 1.35-1.49 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.81-1.87 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.20-2.26 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.78 (br. d, 1H), 4.00 (br. d, 1H), 4.52 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.65 (t, 1H). LC-MS (способ 1): Rt = 0.88 мин; m/z = 450 (M+H)+. [oc]d20 = -25.14° (c = 0.350, метанол). |
В. Оценка фармакологической эффективности.
Фармакологическая активность соединений согласно настоящему изобретению может быть продемонстрирована в исследованиях in vitro и in vivo, известных специалистам в данной области техники. Следующие примеры применения описывают биологическое действие соединений согласно настоящему изобретению, не ограничивая изобретение этими примерами. Исследования связывания (В-1) и исследования активности (В-2) проводили для характеристики in vitro взаимодействия рецептор/вещество и определения биологической активности соответственно.
В-1. Исследования связывания радиолиганда in vitro для определения констант диссоциации Ki при адренорецепторе человека ADRA2C (Eurofins Panlabs Discovery Services, Taiwan, Ltd).
Конкурентный анализ на основе [3Н] раувольсцина в качестве радиолигандена использовали для определения аффинности связывания испытуемых веществ с рецептором ADRA2C человека.
Для настройки конкурентного анализа в эксперименте по насыщению определяли равновесную константу диссоциации Kd радиолиганда [3Н] раувольсцина. Для этого гомогенаты клеток CHO-K1, рекомбинантно экспрессирующих рецептор ADRA2C человека, инкубировали с возрастающими концентрациями радиофармпрепаратов в течение 1 ч при 4°С в буфере для связывания (50 мМ Tris-HCl, 1 мМ EDTA, рН 7,4). Неспецифическое связывание определяли добавлением избытка нерадиоактивно мечено
- 141 046358 го лиганда празозина (10 мкМ). Радиоактивность определяли в сцинтиционном счетчике.
Конкурентные эксперименты проводили в присутствии 0,5 нМ [3Н] раувольсцина и возрастающих концентраций испытуемых веществ, которые должны быть охарактеризованы, в условиях, описанных выше. Концентрация вещества, которая замещает 50% меченного радиоактивным изотопом лиганда, называется значением IC50.
Из значения IC50, измеренного в конкурентном эксперименте, и значения Kd из эксперимента по насыщению рассчитывали константу равновесия Ki ингибитора, которая описывает сродство испытуемых веществ к рецептору, используя уравнение Ченга-Прусова [Cheng Y, Prusoff WH. Relationship between the inhibition constant (Ki) и the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction. Biochem Pharmacol. 22 (23): 3099-108. doi: 10.1016/0006-2952(73)90196-2. PMID 4202581 PMID: 4202581].
Формула 1 ir. IC50
Уравнение Ченга-Прусова. Ki = константа равновесия ингибитора, IC50 = концентрация, замещающая 50% лиганда, Kd = константа равновесия лиганда, L = концентрация лиганда
В приведенной ниже табл. 1 показаны аффинность связывания с рецептором ADRA2C человека (Ki [нМ]) и полумаксимальное ингибирование рецептора ADRA2C человека (IC50 [нМ]) репрезентативных вариантов осуществления изобретения:
Таблица 1
| Пример № | hAR«2C 1С50 [нМ] | hAR«2C К [нМ] |
| 1 | 54 | 24 |
| 41 | 130 | 56 |
| 64 | 6.2 | 2.8 |
| 124 | 5.1 | 2.3 |
Данные в табл. 1 показывают, что перечисленные испытуемые вещества связываются с рецептором ADRA2C человека и блокируют биологическую активность рецептора ADRA2C человека. Соответственно, результаты в табл. 1 подтверждают механизм действия соединений согласно настоящему изобретению в качестве ингибиторов ADRA2C.
В-2. In vitro анализ активности для определения ингибирования рекомбинантного ADRA2C.
Рецептор ADRA2C человека относится к рецепторам, связанным с G-белком (гуанин-зависимым белком), основной функцией которых является передача сигналов внутрь клетки.
Рецептор ADRA2C человека относится к рецепторам, связанным с G-белком (гуанин-зависимым белком), основной функцией которых является передача сигналов внутрь клетки.
Исследования ингибирования рекомбинантных рецепторов ADRA2C человека проводили на стабильно трансфицированных клетках CHO-K1, коэкспрессирующих белок Gaq и кальций-чувствительный фотопротеин экворин. В этой рекомбинантной системе связывание агонистов норадреналина с рецептором ADRA2C приводит после активации сигнального каскада к высвобождению кальция из внутриклеточных депо, что детектируется внутриклеточным кальциевым сенсором экворином в виде биолюминесцентного сигнала. Метод подробно описан в ссылке ниже. [Wunder F., Kalthof В., Muller Т., Hueser J. Functional Cell-Based Assays in Microliter Volumes for Ultra-High Throughput Screening. Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, Volume 11, Number 7, 2008, pp. 495-504(10). doi.org/10.2174/138620708785204054].
Активность испытуемых веществ определяли по их способности ингибировать индуцированное агонистом усиление сигнала биолюминесценции. Концентрация, которая может блокировать половину этого увеличения сигнала, обозначается как IC50. Значение IC50 рассчитывается с использованием логистической функции с 4 параметрами (функция Хилла):
Формула 2: функция Хилла
Верх - Низ
Y (х) — Низ 4--т,—ч---------4 у 1д(1од2С50+х)-наклонХилла
Верх = верхний порог, Низ = нижний порог, Наклон = наклон, IC50 = точка поворота.
В приведенной ниже табл. 2 перечислены значения IC50 из этого анализа, определенные для отдельных рабочих примеров настоящего изобретения (некоторые из них представляют собой средние значения из нескольких независимых индивидуальных определений):
- 142 046358
Таблица 2
| Пример № | AR«2C 1С50 [нМ] |
| 1 | 121 |
| 2 | 5.2 |
| 3 | 2.9 |
| 4 | 169 |
| 5 | 335 |
| 6 | 335 |
| 7 | 49.6 |
| 8 | 591 |
| 9 | 170 |
| 10 | 21.4 |
| И | 140 |
| 23 | 17 |
| 24 | 1060 |
| 25 | 2400 |
| 26 | 280 |
| 27 | 310 |
| 28 | 890 |
| 29 | 96 |
| 31 | 89 |
| 32 | 640 |
| 33 | 15 |
| 34 | 640 |
| 35 | 1000 |
| 36 | 190 |
| 37 | 200 |
| 38 | 2340 |
| 39 | 135 |
| 41 | 243 |
| 43 | 261 |
| 44 | 41.2 |
| 46 | 8.3 |
| 47 | 25 |
| 48 | 17 |
| 49 | 56 |
| 50 | 73.5 |
| 51 | 150 |
| 52 | 6.7 |
| 53 | 110 |
| 54 | 230 |
| 55 | 150 |
| 56 | 240 |
| 57 | 830 |
| 58 | 870 |
| Пример № | AR«2C 1С50 [нМ] |
| 12 | 107 |
| 13 | 209 |
| 14 | 211 |
| 15 | 1850 |
| 16 | 2000 |
| 17 | 26.5 |
| 18 | 6800 |
| 19 | 690 |
| 20 | 110 |
| 21 | 7.2 |
| 22 | 640 |
| 59 | И |
| 60 | 74 |
| 61 | 87 |
| 62 | 130 |
| 63 | 570 |
| 64 | 1.4 |
| 65 | 4.5 |
| 66 | 1.5 |
| 67 | 2.2 |
| 68 | 4.3 |
| 69 | 5.5 |
| 70 | 22 |
| 71 | 100 |
| 72 | 180 |
| 73 | 219 |
| 74 | 285 |
| 75 | 345 |
| 76 | 400 |
| 77 | 640 |
| 78 | 755 |
| 79 | 50.3 |
| 80 | 90.5 |
| 81 | 22.2 |
| 82 | 102 |
| 83 | 98.1 |
| 84 | 65 |
| 85 | 600 |
| 86 | 28 |
| 87 | 25.5 |
| 88 | 489 |
| 89 | 230 |
| 90 | 971 |
- 143 046358
| 122 | 13 |
| 123 | 260 |
| 124 | 2.9 |
| 125 | 0.49 |
| 126 | 2.3 |
| 127 | 8.4 |
| 128 | 550 |
| 129 | 10 |
| 130 | 0.54 |
| 131 | 1.9 |
| 132 | 0.71 |
| 133 | 0.95 |
| 134 | 0.74 |
| 135 | 0.26 |
| 136 | 320 |
| 137 | 19 |
| 138 | 6.5 |
| 139 | 0.65 |
| 140 | 0.32 |
| 141 | 8.7 |
| 142 | 6.7 |
| 143 | 0.42 |
| 144 | 1.8 |
| 145 | 1.0 |
| 146 | 1.72 |
| 148 | 1.3 |
| 149 | 35 |
| 150 | 200 |
| 151 | 170 |
| 152 | 660 |
| 153 | 23 |
| 154 | 31 |
| 155 | 2.5 |
| 156 | 36 |
| 157 | 2.7 |
| 158 | 98 |
| 159 | 25 |
| 160 | 435 |
| 161 | 233 |
| 162 | 810 |
| 163 | 480 |
| 164 | 24 |
| 165 | 410 |
Данные в табл. 2 показывают, что перечисленные испытуемые вещества блокируют биологическую активность рецептора ADRA2C человека. Соответственно, результаты в табл. 1 подтверждают механизм действия соединений согласно настоящему изобретению в качестве ингибиторов ADRA2C.
В-3. Животная модель обструктивного апноэ сна у свиньи.
Используя отрицательное давление, можно вызвать коллапс и, таким образом, закупорку верхних
- 144 046358 дыхательных путей у наркотизированных спонтанно дышащих свиней [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013)].
Для модели использовали свиньи породы немецкий ландрас. Свиней анестезируют и подвергают трахеотомии. По одной канюле вводят в ростральную и каудальную части трахеи. С помощью Тобразного соединителя ростральная канюля соединяется, с одной стороны, с устройством, создающим отрицательное давление, а с другой стороны, с каудальной канюлей. С помощью Т-образного соединителя каудальная канюля соединяется с ростральной канюлей и с трубкой, которая обеспечивает спонтанное дыхание в обход верхних дыхательных путей. Таким образом, за счет соответствующего закрытия и открытия трубок у свиньи появляется возможность перейти от нормального носового дыхания к дыханию через каудальную канюлю в то время, когда верхние дыхательные пути изолированы и подключены к устройству для создания отрицательного давления. Мышечная активность подбородочно-язычной мышцы регистрируется с помощью электромиограммы (EMG).
В определенные моменты времени сгибаемость верхних дыхательных путей проверяют, заставляя свинью дышать через хвостовую канюлю и прикладывая к верхним дыхательным путям отрицательное давление -50, -100 и -150 см водяного столба (см Н2О). Это вызывает коллапс верхних дыхательных путей, что проявляется в прекращении воздушного потока и падении давления в системе трубок. Этот тест проводят до введения тестируемого вещества и через определенные промежутки времени после введения тестируемого вещества. Надлежащим образом эффективное тестируемое вещество может предотвратить коллапс дыхательных путей в фазе вдоха.
Введение тестируемого вещества может быть интраназальным, внутривенным, подкожным, внутрибрюшинным, интрадуоденальным или интрагастральным.
С. Рабочие примеры фармацевтических композиций.
Соединения согласно настоящему изобретению можно превратить в фармацевтические препараты следующим образом:
Таблетка.
Состав.
100 мг соединения согласно настоящему изобретению, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг кукурузного крахмала (нативный), 10 мг поливинилпирролидона (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) и 2 мг стеарата магния.
Масса таблетки 212 мг. Диаметр 8 мм, радиус кривизны 12 мм.
Получение.
Смесь соединения согласно настоящему изобретению, лактозы и крахмала гранулируют с 5% раствором (мас./мас.) PVP в воде. Гранулы сушат и затем смешивают со стеаратом магния в течение 5 минут. Эту смесь прессуют с использованием обычного таблеточного пресса (формат таблетки см. выше). Ориентировочное значение, используемое для прессования, составляет усилие прессования 15 кН.
Суспензия для перорального введения.
Состав.
1000 мг соединения согласно настоящему изобретению, 1000 мг этанола (96%), 400 мг Rhodigel® (ксантановая камедь от FMC, Pennsylvania, USA) и 99 г воды.
мл пероральной суспензии соответствуют разовой дозе 100 мг соединения по изобретению.
Получение.
Родигель суспендируют в этаноле; к суспензии добавляют соединение по изобретению. Воду добавляют при перемешивании. Смесь перемешивают около 6 ч до полного набухания родигеля.
Раствор для перорально введения.
Состав.
500 мг соединения согласно настоящему изобретению, 2,5 г полисорбата и 97 г полиэтиленгликоля 400. 20 г перорального раствора соответствуют разовой дозе 100 мг соединения согласно настоящему изобретению.
Получение.
Соединение согласно настоящему изобретению суспендируют в смеси полиэтиленгликоля и полисорбата при перемешивании. Операцию перемешивания продолжают до полного растворения соединения изобретения.
Внутривенный раствор.
Соединение согласно настоящему изобретению растворяют в концентрации ниже растворимости при насыщении в физиологически приемлемом растворителе (например, изотоническом солевом растворе, 5% растворе глюкозы и/или 30% растворе ПЭГ 400). Раствор подвергают стерильной фильтрации и разливают в стерильные и апирогенные инъекционные сосуды.
Раствор для назального введения.
Соединение согласно настоящему изобретению растворяют в концентрации ниже растворимости при насыщении в физиологически приемлемом растворителе (например, в очищенной воде, фосфатном буфере, цитратном буфере). Раствор может содержать дополнительные добавки для изотонизации, консервации, регулирования рН, улучшения растворимости и/или стабилизации.
Claims (29)
1. Соединение общей формулы (I)
в которой X представляет собой S, N или О;
Y представляет собой N, S или О, где если X представляет собой S, тогда Y представляет собой N;
где если X представляет собой О, тогда Y представляет собой N;
Z представляет собой CR4, О или NR4, где если X представляет собой N, и Y представляет собой N, тогда Z представляет собой О;
где если X представляет собой S, тогда Z представляет собой CR4 или NR4;
R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, представляющий собой моноциклический ароматический гетероцикл, который имеет всего 5 или 6 атомов в кольце, содержащий до трех одинаковых или разных гетероатомов в кольце из ряда N, О и/или S, или фенил, где 5-6-членный гетероарил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (C1-С4)-αлкила, (С1-С4)-алкокси, галогена;
где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном, где (С1-С4)-алкокси может быть до тризамещенным галогеном, где фенил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С4)-алкила, (С3-С5)-циклоалкила, (С1-С4)-алкокси, циано, гидрокси, галогена;
где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном,
R2 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил;
где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном, или вместе с атомом углерода, к которому R2 присоединен, образует (С3-С4)-циклоалкильное кольцо,
R3 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном,
R4 в CR4 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С3-С4)-циклоалкил, фенил, галоген;
где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном, и фенил может быть замещен галогеном, в NR4 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С3-С4)-циклоалкил, фенил;
где (С1-С4)-алкил может быть до тризамещенным галогеном, и фенил может быть замещен галогеном,
R5 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкокси, галоген,
R6 представляет собой группу формулы а), b), с), d), e), f) или g)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу, где R7 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С3-С4)-циклоалкил, (С1-С4)-алкокси, (С3-С4)циклоалкокси, фенил, где (С1-С4)-алкил может быть замещен (С3-С4)-циклоалкилом, (С1-С4)-алкокси, (С3-С4)циклоалкокси и до тризамещенным галогеном, где (С1-С4)-алкокси может быть замещен (С3-С4)-циклоалкилом и до тризамещенным галогеном, где (С3-С4)-циклоалкил может быть замещен монофторметилом, дифторметилом или трифторметилом и до дизамещенным галогеном, где (С1-С4)-алкокси может быть замещен (С3-С4)-циклоалкилом и до тризамещенным галогеном, где (С3-С4)-циклоалкил может быть моно- или дизамещенным галогеном, где (С3-С4)-циклоалкокси может быть до дизамещенным галогеном, где R8 представляет собой водород или фтор, где R9 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкокси, галоген;
где (С1-С4)-алкил может быть замещен (С1-С4)-алкокси, n представляет собой 0 или 1, m представляет собой 0, 1 или 2,
- 146 046358 р представляет собой 0, 1 или 2 и q представляет собой 0, 1 или 2, и его соли.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
X представляет собой S или N;
Y представляет собой N, S или О, где если X представляет собой S, тогда Y представляет собой N;
Z представляет собой CR4, N или О, где если X представляет собой N, и Y представляет собой N, тогда Z представляет собой О;
где если X представляет собой S, тогда Z представляет собой N или CR4;
R1 представляет собой пиридинил, пиразолил, тиазолил, тиенил, фенил, где пиридинил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси, где пиразолил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, фтора, хлора, трифторметила, где тиазолил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтора, хлора, где тиенил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы фтора, хлора, где фенил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С^^-алкила, (С3-С4)-циклоалкила, метокси, циано, гидрокси, фтора, хлора, трифторметила;
R2 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил, или вместе с атомом углерода, к которому R2 присоединен, образует циклопропильное кольцо,
R3 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил;
R4 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил, (С3-С4)-циклоалкил, трифторметил, бром, хлор, фенил;
где фенил может быть замещен галогеном,
R5 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил, метокси, фтор;
R6 представляет собой группу формулы а), b), с) или е)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу, где R7 или R'7 независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С4)-алкил, (С3-С4)циклоалкил, (С1-С2)-алкокси, (С3-С4)-циклоалкокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, фенил, где (С1-С4)-алкил может быть замещен метокси, н-бутокси, циклопропилом, циклобутокси и до дизамещенным фтором, где метокси может быть замещен циклопропилом, циклобутилом, трифторметилом, где циклопропил может быть замещен монофторметилом, дифторметилом, трифторметилом, где циклобутил может быть до дизамещенным фтором, где н-бутокси может быть до дизамещенным фтором, где (С1-С2)-алкокси может быть замещен циклопропилом, циклобутилом, циклобутокси, трифторметилом и где циклопропил и циклобутил могут быть до дизамещенными фтором, где (С3-С4)-циклоалкокси может быть до дизамещенным фтором, где R8 или R'8 независимо друг от друга представляют собой водород или фтор, где R9 представляет собой водород, (С1-С4)-алкил, (С1-С2)-алкокси, метоксиэтил, фтор, хлор;
n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 1 или 2, q представляет собой 0 или 2, и его соли.
3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
X, Y и Z выбраны таким образом, что ароматическое 5-членное кольцо имеет структурную формулу (h), (i), (j), (k) или (r)
- 147 046358
где * обозначает присоединение к карбонильной группе, и ** обозначает присоединение к атому азота соседнего пиперидинового кольца и
R1 представляет собой пиридинил, пиразолил, тиазолил, тиенил, фенил, где пиридинил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси, где пиразолил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, фтора, хлора, трифторметила, где тиазолил может быть замещен хлором, где тиенил может быть замещен фтором, где фенил может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы (С1-С2)-алкила, (С3-С4)-циклоалкила, метокси, циано, гидрокси, фтора, хлора, трифторметила;
R2 представляет собой водород, метил, или вместе с атомом углерода, к которому R2 присоединен, образует циклопропильное кольцо,
R3 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил;
R4 представляет собой водород, метил, этил, циклопропил, трифторметил, бром, хлор, фенил;
где фенил может быть замещен хлором,
R5 представляет собой водород, фтор;
R6 представляет собой группу формулы a), b'), b), с'), с) или е)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу, где R7 или R'7 независимо друг от друга представляют собой водород, (С1-С4)-алкил, (С3-С4)циклоалкил, (С1-С2)-алкокси, (С3-С4)-циклоалкокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, фенил, где (С1-С4)-алкил может быть замещен метокси, н-бутокси, циклопропилом, циклобутокси и до дизамещенным фтором, где метокси может быть замещен циклопропилом, циклобутилом, трифторметилом, где циклопропил может быть замещен монофторметилом, дифторметилом, трифторметилом, где циклобутил может быть до дизамещенным фтором, где н-бутокси может быть до дизамещенным фтором, где (С1-С2)-алкокси может быть замещен циклопропилом, циклобутилом, циклобутокси, трифторметилом и где циклопропил и циклобутил могут быть до дизамещенными фтором, где (С3-С4)-циклоалкокси может быть до дизамещенным фтором, где R9 представляет собой водород, метил, трет-бутил, метокси, метоксиметил, фтор, хлор;
n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 1 или 2, и его соли.
4. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
X, Y и Z выбраны таким образом, что ароматическое 5-членное кольцо имеет структурную формулу (h'), (i'), (j') или (k)
- 148 046358
* N ,** 'Ύ' Y
Ο-Ν (к)
R1 представляет собой пиридинил, 2-этилпиридинил, 4,6-диметилпиридинил, 3,5дифторпиридинил, 3-фторпиридинил, 4-трифторметилпиридинил, 6-трифторметилпиридинил, 5-хлор-3фторпиридинил, 3-хлор-5-фторпиридинил, 3-метилпиридинил, 4-метилпиридинил, 6-метилпиридинил, 3хлорпиридинил, 5-хлорпиридинил, 6-трифторметоксипиридинил, фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-гидроксифенил, 2,5-дифторфенил, 5-хлор-2-гидроксифенил, 5фтор-2-метоксифенил, 5-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 3-циано-4фторфенил, 2-циклопропилфенил, 4-хлор-1-метил-1Н-пиразолил, 5-хлор-1,3-тиазолил, 5-фтор-2-тиенил;
R2 представляет собой водород или метил;
R3 представляет собой водород, метил;
R4 представляет собой водород, этил, трифторметил;
R5 представляет собой водород, фтор;
R6 представляет собой группу формулы а), с') или с)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу, где R7 и R'7 независимо друг от друга представляют собой водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, 2-фторэтил, циклопропил, циклобутил, циклопропилметил, метокси, этокси, метоксиметил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, 3,3-дифторциклобутилметокси, циклобутилметокси, циклопропилметокси, циклопропилметоксиметил, циклобутилоксиметил, 3фторбутилоксиметил, 3,3-дифторциклобутилметоксиметил, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2трифторэтоксиметил, 2,2-дифторциклопропилметокси, циклобутилокси, 3,3-дифторциклобутилокси, фторметилциклопропилметокси, дифторметилциклопропилметокси, трифторметилциклопропилметокси, фтор;
n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 1, и его соли.
5. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
X, Y и Z выбраны таким образом, что ароматическое 5-членное кольцо имеет структурную формулу (h')
R1 представляет собой пиридинил, 2-этилпиридинил, 4,6-диметилпиридинил, 3,5дифторпиридинил, 3-фторпиридинил, 4-трифторметилпиридинил, 6-трифторметилпиридинил, 5-хлор-3фторпиридинил, 3-хлор-5-фторпиридинил, 3-метилпиридинил, 4-метилпиридинил, 6-метилпиридинил, 3хлорпиридинил, 5-хлорпиридинил, 6-трифторметоксипиридинил, фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-гидроксифенил, 2,5-дифторфенил, 5-хлор-2-гидроксифенил, 5фтор-2-метоксифенил, 5-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 3-циано-4фторфенил, 2-циклопропилфенил, 4-хлор-1-метил-1Н-пиразолил, 5-хлор-1,3-тиазолил, 5-фтор-2-тиенил;
R2 представляет собой водород или метил;
R3 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород, фтор;
R6 представляет собой группу формулы а), с') или с)
где *** обозначает присоединение к соседнему пиперидиновому кольцу,
- 149 046358 где R7 и R'7 независимо друг от друга представляют собой водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, 2-фторэтил, циклопропил, циклобутил, циклопропилметил, метокси, этокси, метоксиметил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, 3,3-дифторциклобутилметокси, циклобутилметокси, циклопропилметокси, циклопропилметоксиметил, циклобутилоксиметил, 3фторбутилоксиметил, 3,3-дифторциклобутилметоксиметил, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2трифторэтоксиметил, 2,2-дифторциклопропилметокси, циклобутилокси, 3,3-дифторциклобутилокси, фторметилциклопропилметокси, дифторметилциклопропилметокси, трифторметилциклопропилметокси, фтор;
n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 1, и его соли.
6. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой №[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]-2[(3R)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин] -1 '-ил] -1,3-тиазол-5 -карбоксамид формулы
7. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 2-[4-(5-азаспиро[2.5]октан-5 ил)пиперидин-1 -ил] -№-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил] -1,3-тиазол-5-карбоксамид формулы
8. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой ent-N-[(3,5-дифторпиридин-2-ил)метил]2-[3-(метоксиметил)[1,4'-бипиперидин]-1'-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (энантиомер 2) формулы
9. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 4-хлор-№-[(3,5-дифторпиридин-2ил)метил] -2- [(3R)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин] -1 '-ил] -1,3-тиазол-5-карбоксамид формулы
10. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой №[1-(3,5-дифторпиридин-2ил)циклопропил] -2-[(3R)-3 -метил [ 1,4'-бипиперидин] -1 '-ил] -1,3-тиазол-5-карбоксамид формулы
11. Способ получения соединений формулы (I) или их солей, сольватов или сольватов солей, где [А] соединения формулы (II)
в которой X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 и n имеют значения, указанные выше, Hal представляет собой уходящую группу, вводят в реакцию в присутствии основания с соединениями формулы (III)
- 150 046358 в которой R5 и R6 и m имеют значения, указанные выше, с получением соединений формулы (I-A)
и соединение формулы (I-A), полученное таким образом, при необходимости разделяют на его энантиомеры и/или диастереомеры и/или при необходимости превращают с подходящими (i) растворителями и/или (ii) кислотами в его сольваты, соли и/или сольваты солей.
12. Способ получения соединений формулы (I) или их солей, сольватов или сольватов солей, где
[В] соединения формулы (IV)
в которой X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 и n и m имеют значения, указанные выше, вводят в реакцию с соединениями формулы (V)
в которой R6 имеет значение, указанное выше, в присутствии восстанавливающего агента и необязательно кислоты с получением соединений формулы (I-B)
и соединение формулы (I-B), полученное таким образом, при необходимости разделяют на его энантиомеры и/или диастереомеры и/или при необходимости превращают с подходящими (i) растворителями и/или (ii) кислотами в его сольваты, соли и/или сольваты солей.
13. Способ получения соединений формулы (I) или их солей, сольватов или сольватов солей, где
[С] соединения формулы (VI)
в которой X, Y, Z, R4, R5, R6 и n и m имеют значения, указанные выше, вводят в реакцию с соединениями формулы (VII)
в которой R1, R2, R3 и n имеют значения, указанные выше, в присутствии конденсирующего или активирующего агента с получением соединений формулы (I-С)
и соединения формулы (I-С), полученное таким образом, при необходимости разделяют на его энантиомеры и/или диастереомеры и/или при необходимости превращают с подходящими (i) растворителями и/или (ii) кислотами в его сольваты, соли и/или сольваты солей.
14. Применение соединения как определено в любом из пп.1-10 для приготовления лекарственного средства.
- 151 046358
15. Применение соединения как определено в любом из пп.1-10 для лечения и/или профилактики затрудненного дыхания, дисфагии, нарушений периферических и сердечных сосудов и нарушений периферической и центральной нервной системы.
16. Применение соединения как определено в любом из пп.1-10 в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики затруднений дыхания, дисфагии, нарушений периферических и сердечных сосудов и нарушений периферической и центральной нервной системы.
17. Применение по п.16, причем затруднения дыхания выбраны из затрудненного дыхания, вызванного сном, центрального и обструктивного апноэ сна, первичного и обструктивного храпа, нарушения периферических и сердечных сосудов выбраны из диабетических микроангиопатий, и нарушения периферической и центральной нервной системы выбраны из нейродегенеративных и нейровоспалительных нарушений.
18. Применение соединения как определено в любом из пп.1-10 для лечения и/или профилактики затруднений дыхания и дисфагии.
19. Применение по п.18, причем затруднения дыхания выбраны из затрудненного дыхания, вызванного сном, обструктивного апноэ сна у взрослых и детей, первичного храпа, обструктивного храпа, синдрома резистентности верхних дыхательных путей, тяжелого храпа, синдрома гипопноэ, центрального апноэ сна, дыхания Чейна-Стокса, первичного апноэ сна в младенчестве, очевидного угрожающего жизни события, центрального апноэ сна в результате применения медикаментов или других веществ, синдрома гиповентиляции вследствие ожирения, нарушения активности дыхательного центра, внезапной смерти младенцев, синдрома первичной альвеолярной гиповентиляции, послеоперационной гипоксии и апноэ, мышечных нарушений дыхания, нарушений дыхания после длительной вентиляции легких, нарушений дыхания при адаптации в условиях высокогорья, острых и хронических заболеваний легких с гипоксией и гиперкапнией, связанной со сном необструктивной альвеолярной гиповентиляции и врожденного синдрома центральной альвеолярной гиповентиляции.
20. Применение соединения как определено в любом из пп.1-10 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний периферических и сердечных сосудов.
21. Применение по п.20, причем заболевания периферических и сердечных сосудов выбраны из диабетических микроангиопатий, диабетических язв на конечностях, в частности, для стимуляции заживления ран диабетических язв стопы, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых нарушений сердца, нарушений периферических и сердечных сосудов, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, синдрома Рейно, системной склеродермии, CREST-синдрома, нарушений микроциркуляции и перемежающейся хромоты.
22. Применение соединения как определено в любом из пп.1-10 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушений периферической и центральной нервной системы.
23. Применение по п.22, причем нарушения периферической и центральной нервной системы выбраны из деменции, депрессии, шизофрении, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью или без нее (ADHS), синдрома Туретта, посттравматического стрессового расстройства, обсессивнокомпульсивного расстройства, блефароспазма или других фокальных дистоний, медикаментозного психоза, височной эпилепсии с психозом, панического расстройства, расстройств, вызванных изменениями половых гормонов, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона.
24. Лекарственное средство, содержащее соединение как определено в любом из пп.1-10 в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически подходящими эксципиентами.
25. Лекарственное средство, содержащее соединение как определено в любом из пп.1-10 в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными соединениями, выбранными из группы, состоящей из респираторных стимуляторов, психостимулирующих соединений, ингибиторов обратного захвата серотонина, норадренергических, серотонинергических и трициклических антидепрессантов, антагонистов Р2Х3, стимуляторов sGC, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, противовоспалительных лекарственных средств, иммуномодуляторов, иммунодепрессантов и цитотоксических лекарственных средств.
26. Лекарственное средство по п.24 или 25 для лечения и/или профилактики затруднений дыхания, дисфагии, нарушений периферических и сердечных сосудов и нарушений периферической и центральной нервной системы.
27. Лекарственное средство по п.26, причем затруднения дыхания выбраны из затрудненного дыхания, вызванного сном, центрального и обструктивного апноэ сна, первичного и обструктивного храпа, нарушения периферических и сердечных сосудов выбраны из диабетических микроангиопатий, и нарушения периферической и центральной нервной системы выбраны из нейродегенеративных и нейровоспалительных нарушений.
28. Способ лечения и/или профилактики затруднений дыхания, дисфагии, нарушений периферических и сердечных сосудов и нарушений периферической и центральной нервной системы у человека и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения как определе
- 152 046358 но в любом из пп.1-10 или лекарственного средства как определено в любом из пп.24-27.
29. Способ по п.28, причем затруднения дыхания выбраны из затрудненного дыхания, вызванного сном, центрального и обструктивного апноэ сна, первичного и обструктивного храпа, нарушения периферических и сердечных сосудов выбраны из диабетических микроангиопатий, и нарушения периферической и центральной нервной системы выбраны из нейродегенеративных и нейровоспалительных нарушений.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19207536.4 | 2019-11-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046358B1 true EA046358B1 (ru) | 2024-03-06 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3638675B1 (de) | Diazabicyclisch substituierte imidazopyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von atemstörungen | |
| EP3386979B1 (de) | 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-derivate als blocker der task-1 und task-2 kanäle zur behandlung von schlafbedingten atemstörungen | |
| AU2017298421B2 (en) | Substituted diazahetero-bicyclic compounds and their use | |
| US10414765B2 (en) | Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same | |
| WO2021089683A1 (en) | Inhibitors of adrenoreceptor adrac2 | |
| US20160318866A1 (en) | Substituted bipiperidinyl derivatives | |
| US9605000B2 (en) | Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as SSTR antagonists | |
| US20240000767A1 (en) | Combination of an alpha2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonist with a task1/3 channel blocker for the treatment of sleep apnea | |
| EA046358B1 (ru) | Замещенные гетероциклические карбоксамиды и их применение | |
| EA040559B1 (ru) | Диазабициклические замещенные имидазопиримидины и их применение |