BR112021008153A2

BR112021008153A2 - processo para a produção de formas de administração farmacêuticas contendo inibidores de canais task-1 e task-3 e seu uso para a terapia de distúrbios respiratórios

Info

Publication number: BR112021008153A2
Application number: BR112021008153-4A
Authority: BR
Inventors: Michelle Stein; Moritz Beck-Broichsitter; Andrea Arntz; Janine NICOLAI
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft; Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 2018-11-27
Filing date: 2019-11-20
Publication date: 2021-08-03
Also published as: DOP2021000105A; GEP20247606B; CR20210277A; CO2021006814A2; AU2019389215A1; US20210393624A1; CA3120775A1; MA54275A; ECSP21036326A; EP3886806A1; MX2021006081A; JP7474760B2; JOP20210121A1; EA202191480A1; WO2020109109A1; IL283324A; CL2021001359A1; CN113194924A; PH12021551186A1; JP2022508217A

Abstract

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO FARMACÊUTICAS CONTENDO INIBIDORES DE CANAIS TASK-1 E TASK-3 E SEU USO PARA A TERAPIA DE DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS. A presente invenção refere-se a um processo para a produção de formas de administração farmacêuticas contendo inibidores potentes e seletivos de canais TASK-1 e/ou TAKS-3 e o uso das formas de administração obtidas com o processo de produção, para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios respiratórios, inclusive distúrbios respiratórios relacionados ao sono, tais como apneias do sono obstrutivas e centrais e roncos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE FORMAS DE

ADMINISTRAÇÃO FARMACÊUTICAS CONTENDO INIBIDORES DE CANAIS TASK-1 E TASK-3 E SEU USO PARA A TERAPIA DE DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS".

[001] O presente pedido refere-se a um processo para a produção de formas de administração farmacêuticas contendo inibidores potentes e seletivos de canais TAKS-1 e/ou TASK-3 e o uso das formas de administração obtidas com o processo de produção, para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios respiratórios, inclusive distúrbios respiratórios relacionados ao sono, tais como apneias do sono obstrutivas e centrais e roncos.

[002] Os canais de potássio são proteínas de membranas que ocorrem de forma quase unipresente, que participam de inúmeros processos fisiológicos diferentes. Nesses são incluídos também a regulação do potencial de membrana e a excitabilidade elétrica de neurônios e células musculares. Os canais de potássio são divididos em três grupos maiores, que diferem no número de domínios de transmembranas (2, 4 ou 6). O grupo de canais de potássio, no qual dois domínios formadores de poros de quatro domínios de transmembrana são flanqueados, é denominado como canais K2P (two- pore domain K+). Em termos funcionais, os canais K2P transmitem correntes de base K+ amplamente independentes de tempo e tensão e participam decisivamente para a manutenção do potencial de membrana em repouso. A família dos canais K2P compreende 15 membros, que são subdivididos em seis subfamílias, com base nas semelhanças em sequência, estrutura e função: TWIK (tandem pore domain halothane inhibited K+ channel), TREK (TWIK-related K+ channel), TASK (TWIK-related acid-sensitive K+ channel), TALK (TWIK- related alkaline pH activated K+ channel), THIK (tandem pore domain halothane inhibited K+ channel) e TRESK (TWIK-related spinal cord K+ channel).

[003] De particular interesse são o TASK-1 (KCNK3 ou K2P3.1) e TASK-3 (KCNK9 ou K2P9.1) da subfamília TASK (TWIK-related acid- sensitive K+ channel). Esses canais, em termos funcionais, são caracterizados pelo fato, de que através dos mesmos, ao obter a cinética independente de tensão, fluem as chamadas correntes de “vazamento” ou “base”, sendo que essas reagem sobre inúmeras influências fisiológicas e patológicas com um aumento ou redução da atividade. Para os canais TASK é característica a reação sensível sobre uma alteração do valor de pH extracelular: os canais são inibidos com valor de pH ácido e ativados com valor de pH alcalino.

[004] Os canais TASK-1 e TAKS-3 desempenham um importante papel na regulação da respiração. Ambos os canais são expressos nos neurônios respiratórios do centro respiratório no tronco cerebral, entre outros em neurônios, que geram o ritmo respiratório (grupo respiratório ventral com o pré-complexo de Bötzinger) e no locus coeruleus noradrenérgico, assim como em neurônios serotoninérgicos dos núcleos Raphe. Devido à dependência de pH, os canais TASK assumem, aqui, a função de um sensor, que converte as alterações extracelulares do valor de pH em sinais celulares correspondentes [Bayliss e colaboradores, Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]. Os TASK-1 e TASK-3 são expressos também no glomus carotídeo, um paraganglioma, que mede o valor de pH e a taxa de O2 e CO2 do sangue e transmite sinais ao centro respiratório no tronco cerebral, a fim de regular a respiração. Foi verificado, que camundongos knock-out TASK- 1 apresentam uma reação ventilatória diminuída (aumento da frequência respiratória e do volume de respiração) sobre a hipóxia e hipercapnia normóxica [Trapp e colaboradores, J. Neurosci. 28, 8844- 8850 (2008)]. Além disso, os canais TASK-1 e TASK-3 são detectados em neurônios motores do nervo hipoglosso, no XIIo nervo cerebral, que exerce uma importante função para manter as vias respiratórias superiores abertas [Berg e colaboradores, J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)].

[005] Em um modelo de apneia do sono no porco anestesiado, a administração nasal de um bloqueador do canal de potássio, que bloqueia o canal TASK-1 na região nanomolar, levou a uma inibição da colapsabilidade da musculatura das vias respiratórias faríngeas e a uma sensibilização do reflexo de pressão negativo das vias respiratórias superiores. Supõe-se, que a administração nasal do bloqueador do canal de potássio despolariza os mecanorreceptores nas vias respiratórias superiores e através da ativação do reflexo de pressão negativa, leve a um aumento da atividade da musculatura das vias respiratórias superiores, com o que ocorre uma estabilização das vias respiratórias superiores e evita um colapso. Através de uma tal estabilização das vias respiratórias superiores, o bloqueio do canal TASK pode ser de grande significado para a apneia do sono obstrutiva e também para o ronco [Wirth e colaboradores, Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper e colaboradores, Pflugers Arch, 467, 1081-1090 (2015)].

[006] A apneia do sono obstrutiva (OSA) é um distúrbio respiratório relacionado ao sono, que é caracterizada por episódios repetidos da obstrução das vias respiratórias superiores. Na inspiração, a permeabilidade das vias respiratórias superiores é garantida pela interação de duas forças contrárias. Os efeitos dilatadores da musculatura das vias respiratórias superiores reagem contra a pressão intraluminal negativo que estreita o lúmen. A contração ativa do diafragma e dos outros músculos auxiliares de respiração produz uma subpressão nas vias respiratórias e representa, assim, a força motriz para a respiração. A estabilidade das vias respiratórias superiores é decisivamente determinada pela coordenação e propriedade de contração dos músculos dilatadores das vias respiratórias superiores.

[007] O músculo genioglosso desempenha um papel decisivo na patogênese da OSA. A atividade do músculo genioglosso aumenta com a redução da pressão na faringe no sentido de um mecanismo de compensação dilatador. Inervado pelo nervo hipoglosso, ele puxa a língua para frente e para baixo, expandindo desta maneira a via aérea faríngea [Verse e colaboradores, Somnologie 3, 14-20 (1999)]. A tensão dos músculos dilatadores das vias respiratórias superiores é modulada, entre outros, através de mecanorreceptores/receptores de dilatação no espaço naso-faríngeo [Brouillette e colaboradores, J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 49, 772-779 (1979)]. Através de anestesia local das vias aéreas superiores, é possível observar, em pacientes com grave apneia do sono, uma redução adicional da atividade do músculo genioglosso [Berry e colaboradores, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]. Pacientes com OSA têm uma alta mortalidade e morbidade em consequência de doenças cardiovasculares, tais como, por exemplo, hipertensão arterial, infarto cardíaco e acidente vascular cerebral [Vrints e colaboradores, Acta Clin. Belg. 68, 169-178 (2013)].

[008] Na apneia do sono central, em consequência de uma função cerebral perturbada ou uma regulação respiratória perturbada, ocorrem inibições episódicas do impulso respiratório. Distúrbios respiratórios centrais relacionados levam a paradas respiratórias mecânica, isto é, durante esses episódios não se realiza qualquer atividade respiratória, todos os músculos respiratórios inclusive o diafragma, param temporariamente. Na apneia do sono central não há qualquer obstrução das vias respiratórias superiores.

[009] No ronco primário não ocorre, do mesmo modo, qualquer obstrução das vias respiratórias superiores. Através do estreitamento das vias respiratórias superiores, a velocidade de corrente de ar inspirado e expirado, no entanto, aumenta. Em conjunto com os músculos relaxados isso causa que os tecidos moles da boca e garganta vibram na corrente de ar. Essa leve vibração produz, então, os típicos ruídos do ronco.

[0010] O ronco obstrutivo (upper airway resistance syndrome, heavy snoring, síndrome da hipoapneia) é provocado por uma obstrução parcial repetida das vias respiratórias superiores no sono. Por esse meio, ocorre um aumento da resistência das vias respiratórias e, assim, um aumento do trabalho respiratório com consideráveis oscilações de pressão intratorácica. O desenvolvimento de pressão intratorácica negativa durante a inspiração, neste caso, pode atingir valores, tais como ocorrem em consequência de uma completa obstrução das vias respiratórias na OSA. Os efeitos patofisiológicos sobre o coração, circulação e qualidade do sono correspondem àqueles da apneia do sono obstrutiva. A patogênese, tal como na OSA, é admitida em um mecanismo de reflexo perturbado dos músculos dilatadores da faringe no sono durante a inspiração. O ronco obstrutivo representa frequentemente a pré-etapa para a OSA [Hollandt e colaboradores, HNO 48, 628-634 (2000)].

[0011] As possibilidades de terapia de ronco e OSA atualmente disponíveis são limitadas. A partir dos anos 1980 são conhecidas misturas de substâncias tensoativas, que devem reduzir a resistências das vias respiratórias superiores e o ronco [Widdicombe e colaboradores, Eur. Resp J 1, 785-791 (1988)]. Essas misturas contêm cloreto de sódio, glicerol, polisorbato 80 e cloreto de benzalcônio. A partir de ensaios em cães, aos quais essas misturas foram administradas por meio de injeção na faringe, concluiu-se que essas misturas reduzem a resistências das vias respiratórias superiores, aumentam a atividade do músculo genioglosso durante a inspiração e expiração e reduzem os ruídos do ronco. A OSA não é citada no artigo de Widdicombe e nesse modelo também não foi mostrado, que um colapso das vias aéreas superiores, que leva a uma apneia, poderia ser prevenido. Assim, o modelo de Widdicombe e Davies não é preditivo para OSA.

[0012] Uma composição à base de glicerol, polisorbato 80, cloreto de sódio e 0,15% de sorbato de potássio (sem cloreto de benzalcônio) está disponível no mercado como Asonor® para a terapia do ronco. Em um estudo da University State Hospital em Copenhagen foi pesquisada a eficácia de uma aplicação nasal de Asonor® em comparação com “Asonor®++ sem polisorbato 80 em relação a uma melhora do ronco. Tanto o Asonor® quanto também o “Asonor®++ sem polisorbato 80 causam uma melhora significativa do ronco [Report from the Department of Neurology, University State Hospital, Copenhagen, Dinamarca. The effect of nasal application of Asonor® and Polyglycoside 80 on sorning and sleep apnoea, 1989, [http://www.chrapat.sk/img/klinicka- dokumentacia.pdf].

[0013] O documento WO-A 2012/010358 reivindica um produto farmacêutico, que compreende um recipiente, que contém uma substância anti-ronco líquida, sendo que o recipiente contém uma seção de saída de líquida, que é configurada para distribuir a substância anti- ronco líquida diretamente em um meato nasal na forma de uma corrente de jato. A substância anti-ronco líquida é uma solução anti-ronco, que compreende cloreto de sódio, glicerol, polisorbato e edetato de sódio e opcionalmente sorbato de potássio como conservante. Uma terapia de apneia ou OSA não é publicada no documento WO-A 2012/010358. No relatório de patente EP-B 2595685, a substância descrita é descrita para o uso no tratamento do ronco e parada respiratória (apneia).

[0014] Para a terapia da OSA não há atualmente qualquer terapia farmacológica. As cirurgias e dispositivos orais são apenas limitadamente eficazes. O padrão de tratamento é a terapia com o sistema Continuous Positive Airway Pressure (CPAP). A taxa de manutenção dessa terapia, no entanto, devido ao transtorno para o paciente, em apenas 50-70% e o sistema, em média, não é usado por mais de 4 horas por noite.

[0015] Novas substâncias, que agem como inibidores potentes e seletivos de canais TASK-1 e/ou TASK-3 e que são adequados como tais, em particular, para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios respiratórios, inclusive distúrbios respiratórios relacionados ao sono, tais como apneias do sono obstrutivas e centrais e ronco, assim como outras doenças, são conhecidas a partir do documento WO-A 2017097792 e WO-A 2017/097671, WO-A 2018/015196, EP

17176046.5 (não publicado), assim como PCT/CN2017/088237 (não publicado). Os inibidores potentes e seletivos dos canais TASK-1 e/ou TASK-3 ali publicados, representam, assim, uma alternativa para o sistema CPAP para o tratamento de distúrbios de respiração relacionados ao sono, tais como apneias do sono obstrutivas e centrais e ronco. Com isso, os inibidores potentes e seletivos dos canais TASK- 1 e/ou TASK-3 podem aumentar a taxa de manutenção de um tratamento e/ou prevenção de distúrbios de respiração, inclusive de distúrbios de respiração relacionados ao sono, tais como apneias do sono obstrutivas e centrais e ronco em comparação com o padrão de terapia atual (terapia de OSA: sistema CPAP) pelo paciente. Para isso, essa terapia alternativa deveria ser aplicável de forma simples e cômoda e não perturbar o paciente que está dormindo. Além disso, essa terapia alternativa com uma dosagem diária única antes de dormir, deveria permitir um repouso noturno não perturbado sem uma nova medicação.

[0016] Os inibidores potentes e seletivos dos canais TASK-1 e/ou TASK-3 conhecidos a partir dos documentos WO-A 2017/097792 e WO- A 2017/097671, WO-A 2018/015196, EP 17176046.5 (não publicado), assim como PCT/CN2017/088237 (não publicado) são substâncias ativas sensíveis à luz, temperatura e oxidação, que durante a produção da formulação e armazenamento em solução aquosa, não tamponada, levam a uma degradação indesejada. Além disso, os inibidores potentes e seletivos conhecidos dos canais TASK-1 e/ou TASK-3 caracterizam- se por uma má solubilidade em água, que não é suficiente para acomodar a quantidade de substância ativa necessária para o efeito farmacológico no volume de aplicação limitado (no caso da aplicação nasal, cerca de 50 a 300 µl). Usando promotores de dissolução autorizados e/ou conhecidos para a rota de aplicação nasal ou faríngea, tais como, por exemplo, cossolventes (por exemplo, polietilenoglicol 400 (PEG400) ou agentes tensoativos (por exemplo, polisorbato 80), é possível, de fato, obter a solubilidade desejada, no entanto, apesar da presença dos promotores de dissolução conhecidos em solução aquosa, observa-se uma baixa velocidade de dissolução dos inibidores potentes e seletivos dos canais TASK-1 e/ou TASK-3 conhecidos, que leva a tempos de processo significativamente prolongados durante a produção e, com isso, a uma degradação indesejada associada das substâncias ativas usadas.

[0017] As formulações aquosas dos inibidores potentes e seletivos dos canais TASK-1 e/ou TASK-3 conhecidas a partir dos documentos WO-A 2018/114501, assim como WO-A 2018/114503, contêm polietilenoglicol 400 ou glicerol, pelo menos um agente auxiliar selecionado a partir do grupo dos reguladores de pH, pelo menos um agente auxiliar selecionado a partir do grupo dos promotores de dissolução, pelo menos um agente auxiliar selecionado a partir do grupo dos estabilizadores.

[0018] A desvantagem das formulações contendo inibidores dos canais TASK-1 e/ou TASK-3 descritas no estado da técnica, é que no processo de produção já podem resultar produtos de degradação da substância ativa, assim como descolorações indesejadas. Também durante o armazenamento pode ocorrer uma degradação aumentada da substância ativa. Além disso, a produção das formulações, também em pequenas quantidades de cerca de 100 ml, está associada com um considerável gasto de tempo (> 24 horas), que é condicionado pela solubilidade apenas insuficiente dos compostos das substâncias ativas.

[0019] Além disso, as substâncias farmacologicamente eficazes para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios respiratórios, deveriam estar presentes em uma formulação farmacêutica, que é percebida como tendo um sabor neutro, em particular, também em comparação entre formulações farmacêuticas, que contêm as substâncias farmacologicamente eficazes (verdadeiras) e com aquelas, que não as contêm (placebo).

[0020] O objeto da presente invenção consistiu, por conseguinte, em fornecer um processo melhorado para a produção de formulações aquosas estáveis à base de inibidores potentes e seletivos dos canais TASK-1 e/ou TASK-3, para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios respiratórios, inclusive doenças das vias respiratórias relacionadas ao sono, tais como apneias do sono obstrutivas e centrais e ronco, que garantem uma estabilidade suficiente da substância ativa na formulação aquosa resultante durante a produção e armazenamento e a substância ativa possa ser adicionalmente dissolvida em concentrações suficientemente altas sem, neste caso, ter que considerar um indesejado gasto de tempo elevado durante o processo de produção.

[0021] Além disso, o objeto da presente invenção consistiu também no fornecimento de formulações aquosas à base de inibidores potentes e seletivos dos canais TASK-1 e/ou TASK-3, para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios respiratórios, inclusive de doenças das vias respiratórias relacionadas ao sono, tais como apneias do sono obstrutivas e centrais, que são percebidas como tendo um sabor neutro.

[0022] Surpreendentemente foi verificado, que a velocidade de dissolução dos inibidores potentes e seletivos dos canais TASK-1 e/ou TASK-3 pode ser reduzida e, com isso, o tempo para a produção de formulações aquosa diminui de forma significativa, se os inibidores dos canais TASK-1 e/ou TASK-3 forem previamente dissolvidos no agente tensoativo (por exemplo, polisorbato 80) e/ou em cossolventes (por exemplo, PEG 400). Neste caso, do mesmo modo, foi surpreendentemente verificado, que as descolorações indesejadas, assim como os produtos de degradação, podem ser evitados na produção e armazenamento, se o estabilizador, do mesmo modo, for previamente dissolvido na mistura de agente tensoativo e/ou cossolvente e, em seguida, forem acrescentados primeiramente os inibidores dos canais TASK-1 e/ou TASK-3.

[0023] Um outro efeito inesperado das formulações de acordo com a invenção, é que essas estão em condição de se sobrepor ao componente que confere sabor dos agentes tensoativos usados e das substâncias farmacologicamente eficazes usando adoçantes.

[0024] O objetivo da presente invenção é um processo para a produção de formulações farmacêuticas estáveis, caracterizado pelo fato de que em uma primeira etapa, são previamente introduzidos pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo como promotor de dissolução e/ou PEG 400 como cossolvente, nesse são dissolvidos pelo menos um antioxidante e uma quantidades terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável e, em seguida, são acrescentados pelo menos um regulador de pH, água e opcionalmente glicerol, éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo ou PEG400 e opcionalmente pelo menos um adoçante e o valor de pH da solução resultante situa-se entre 6,8 e 8,2, preferivelmente entre 6,8 a 7,8.

[0025] O objetivo da presente invenção são formulações farmacêuticas, que são obtidas pelo processo de acordo com a invenção.

[0026] Em uma forma de concretização preferida do processo de acordo com a invenção, são previamente introduzidos pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo como promotor de dissolução e/ou PEG 400 como cossolvente, em seguida, é acrescentado antioxidante e, a seguir, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável dissolvido nesse.

[0027] Em uma outra forma de concretização preferida do processo de acordo com a invenção, inicialmente - é preparada uma solução primária (A), que contém pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo (polisorbato) e/ou PEG 400, assim como pelo menos um antioxidante e nessa mistura, em uma outra etapa, é dissolvida uma mistura terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável e essa é - acrescentada à solução (B), que contém pelo menos um regulador de pH, água e opcionalmente glicerol ou PEG400 e opcionalmente pelo menos um adoçante e o valor de pH da solução resultante situa-se entre 6,8 e 8,2, preferivelmente entre 6,8 a 7,8.

[0028] Preferivelmente, a adição da solução primária (A) à solução (B) se realiza dentro de um espaço de tempo de 15 a 30 minutos, preferivelmente dentro de 30 minutos. Do mesmo modo, é possível transferir a solução (B) para a pré-solução (A).

[0029] Em uma forma de concretização particularmente preferida do processo de acordo com a invenção, em uma primeira etapa é previamente introduzido pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, em seguida, é acrescentado o antioxidante e, a seguir, uma mistura terapeuticamente eficaz de (3- cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3-{[2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 3-il]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona é dissolvida no mesmo e, em seguida, é acrescentado pelo menos um regulador de pH, opcionalmente pelo menos um adoçante e água.

[0030] Em uma forma de concretização muito particularmente preferida do processo de acordo com a invenção, em uma primeira etapa é previamente introduzido pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, em seguida, é acrescentado o antioxidante e, a seguir, uma mistura terapeuticamente eficaz de (3- cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3-{[2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 3-il]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona é dissolvida no mesmo e, em seguida, é acrescentado pelo menos um regulador de pH, opcionalmente pelo menos um adoçante e água.

[0031] Em uma forma de concretização, do mesmo modo, muito particularmente preferida do processo de acordo com a invenção, em uma primeira etapa é previamente introduzido pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, em seguida, é acrescentado o antioxidante e, a seguir, uma mistura terapeuticamente eficaz de (3- cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3-{[2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 3-il]metil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona é dissolvida no mesmo e, em seguida, é acrescentado pelo menos um regulador de pH e água.

[0032] Em uma outra forma de concretização particularmente preferida do processo de acordo com a invenção, em uma primeira etapa é previamente introduzido pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, em seguida, é acrescentado o antioxidante e, a seguir, é dissolvida uma mistura terapeuticamente eficaz de (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin-1- il)(6-metoxipiridin-2-il)metanona e, em seguida, é acrescentado pelo menos um regulador de pH, glicerol ou PEG 400, opcionalmente um adoçante e água.

[0033] Em uma outra forma de concretização particularmente preferida do processo de acordo com a invenção, em uma primeira etapa é previamente introduzido PEG 400, em seguida, é acrescentado o antioxidante e, a seguir, é dissolvida uma mistura terapeuticamente eficaz de (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin-1- il)(6-metoxipiridin-2-il)metanona e, em seguida, acrescentado pelo menos um regulador de pH, pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, opcionalmente um adoçante, assim como água.

[0034] Em uma outra forma de concretização particularmente preferida do processo de acordo com a invenção, em uma primeira etapa é previamente introduzido pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, em seguida, é acrescentado o antioxidante e, a seguir, é dissolvida uma mistura terapeuticamente eficaz de (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin-1- il)(6-metoxipiridin-2-il)metanona e, em seguida, é acrescentado pelo menos um regulador de pH, glicerol ou PEG 400, pelo menos um adoçante e água.

[0035] As formulações farmacêuticas de acordo com a invenção, contêm pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, pelo menos um antioxidante e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, opcionalmente glicerol ou PEG 400, assim como opcionalmente pelo menos um adoçante, pelo menos um regulador de pH e água, sendo que o valor de pH da solução resultante situa-se entre 6,8 e 8,2, preferivelmente entre 6,8 a 7,8.

[0036] Preferivelmente, as formulações farmacêuticas de acordo com a invenção, contêm pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo (polisorbato) como promotor de dissolução e/ou um cossolvente, pelo menos um antioxidante e uma quantidade terapeuticamente eficaz de (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3- {[2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona, pelo menos um adoçante, opcionalmente pelo menos um regulador de pH e água, sendo que o valor de pH da solução resultante situa-se entre 6,8 e 8,2, preferivelmente entre 6,8 a 7,8.

[0037] De modo particularmente preferido, as formulações farmacêuticas de acordo com a invenção, contêm pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo (polisorbato) como promotor de dissolução e/ou um cossolvente, pelo menos um antioxidante e uma quantidade terapeuticamente eficaz de (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3- {[2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona, pelo menos um adoçante, pelo menos um regulador de pH e água, sendo que o valor de pH da solução resultante situa-se entre 6,8 e 8,2, preferivelmente entre 6,8 a 7,8.

[0038] De modo particularmente preferido, as formulações farmacêuticas de acordo com a invenção, contêm pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo (polisorbato) como promotor de dissolução e/ou um cossolvente, pelo menos um antioxidante e uma quantidade terapeuticamente eficaz de (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3- {[2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona, opcionalmente um adoçante, pelo menos um regulador de pH e água, sendo que o valor de pH da solução resultante situa-se entre 6,8 e 8,2, preferivelmente entre 6,8 a 7,8.

[0039] Em uma forma de concretização (A), a formulação de acordo com a invenção contém - 1 a 21% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, - 0,001 a 0,20% em peso, de um antioxidante, - 0,002 a 0,10% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 0,3 a 25% em peso, de glicerol e - 53,5 a 98% em peso, de uma solução tampão com uma concentração da quantidade de substância de 25 a 200 mM.

[0040] Preferivelmente, a formulação (A) de acordo com a invenção, contém - 2,5 a 16% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, - 0,002 a 0,1% em peso, de um antioxidante, - 0,005 a 0,07% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 1 a 12% em peso, de glicerol e - 71 a 96% em peso, de uma solução tampão com uma concentração de quantidade de substância de 25 a 200 mM.

[0041] De modo muito particularmente preferido, a formulação (A) de acordo com a invenção, contém - 5 a 13% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, - 0,005 a 0,05% em peso, de um antioxidante, - 0,006 a 0,06% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 2 a 6% em peso, de glicerol e - 80,5 a 92% em peso, de uma solução tampão com uma concentração de quantidade de substância de 25 a 200 mM.

[0042] Em uma outra forma de concretização (B), a formulação de acordo com a invenção, contém - 1 a 20% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, - 0,001 a 0,2% em peso, de um antioxidante, - 0,002 a 0,10% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 3,0 a 60% em peso, de PEG 400 e - 19 a 95,5% em peso, de uma solução tampão com uma concentração de quantidade de substância de 25 a 200 mM.

[0043] Preferivelmente, a formulação (B) de acordo com a invenção, contém - 2,5 a 15% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, - 0,002 a 0,10% em peso, de um antioxidante, - 0,005 a 0,07% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 6 a 36% em peso, de PEG 400 e - 48 a 91% em peso, de uma solução tampão com uma concentração de quantidade de substância de 25 a 200 mM.

[0044] De modo particularmente preferido, a formulação (B) de acordo com a invenção, contém - 5 a 13% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, - 0,005 a 0,05% em peso, de um antioxidante, - 0,006 a 0,06% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 12 a 23,5% em peso, de PEG 400 e - 63 a 82,5% em peso, de uma solução tampão com uma concentração de quantidade de substância de 25 a 200 mM.

[0045] De modo muito particularmente preferido, as formulações (A) e (B) de acordo com a invenção, contêm como inibidor do canal TASK- 1 e/ou TASK-3 a 4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-1-il)(6-metoxipiridin-2-il)-metanona.

[0046] Em uma outra forma de concretização (C), a formulação de acordo com a invenção, contém - 1 a 21% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, - 0,001 a 0,2% em peso, de um antioxidante, - 0,002 a 0,1% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 0,01 a 6% em peso, de adoçante e - 72 a 98,5% em peso, de uma solução tampão com uma concentração de quantidade de substância de 25 a 200 mM.

[0047] Preferivelmente, a formulação (C) de acordo com a invenção, contém - 2,5 a 16% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, - 0,002 a 0,1% em peso, de um antioxidante, - 0,005 a 0,07% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 0,02 a 1% em peso, de adoçante e - 82,5 a 97% em peso, de uma solução tampão com uma concentração de quantidade de substância de 25 a 200 mM.

[0048] De modo particularmente preferido, a formulação (C) de acordo com a invenção, contém - 5 a 13% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, - 0,005 a 0,05% em peso, de um antioxidante, - 0,006 a 0,06% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 0,05 a 0,2% em peso, de adoçante e - 86 a 94% em peso, de uma solução tampão com uma concentração de quantidade de substância de 25 a 200 mM.

[0049] De modo muito particularmente preferido, a formulação (C) de acordo com a invenção, contém como inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3, a (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3-{[2-(4- isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona.

[0050] Em uma outra forma de concretização (C’), a formulação de acordo com a invenção, contém - 1,4 a 22,7% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo,

- 0,001 a 0,2% em peso, de um antioxidante, - 0,002 a 0,1% em peso, de (3-cloro-6-metoxipiridin-2- il)(3-{[2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 0 a 4% em peso, de adoçante e - 73 a 98,5% em peso, de uma solução tampão com uma concentração de quantidade de substância de 25 a 200 mM.

[0051] Preferivelmente, a formulação (C’) de acordo com a invenção, contém - 2,9 a 15,8% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, - 0,002 a 0,1% em peso, de um antioxidante, - 0,005 a 0,07% em peso, de (3-cloro-6-metoxipiridin-2- il)(3-{[2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 0,01 a 2% em peso, de adoçante e - 82 a 97% em peso, de uma solução tampão com uma concentração de quantidade de substância de 25 a 200 mM.

[0052] De modo particularmente preferido, a formulação (C’) de acordo com a invenção, contém - 5,4 a 13% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, - 0,005 a 0,05% em peso, de um antioxidante, - 0,006 a 0,05% em peso, de (3-cloro-6-metoxipiridin-2- il)(3-{[2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 0,02 a 1% em peso, de adoçante e

- 85,9 a 94,5% em peso, de uma solução tampão com uma concentração de quantidade de substância de 25 a 200 mM.

[0053] Em uma outra forma de concretização (D), a formulação de acordo com a invenção, contém - 1 a 21% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, - 0,001 a 0,2% em peso, de um antioxidante, - 0,002 a 0,1% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 0,3 a 25% em peso, de glicerol, - 0,01 a 5,5% em peso, de adoçante e - 48 a 98% em peso, de uma solução tampão com uma concentração de quantidade de substância de 25 a 200 mM.

[0054] Preferivelmente, a formulação (D) de acordo com a invenção, contém - 2,5 a 16% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, - 0,002 a 0,1% em peso, de um antioxidante, - 0,005 a 0,07% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 1 a 12% em peso, de glicerol, - 0,02 a 1% em peso, de adoçante e - 70 a 96% em peso, de uma solução tampão com uma concentração de quantidade de substância de 25 a 200 mM.

[0055] De modo particularmente preferido, a formulação (D) de acordo com a invenção, contém

- 5 a 13% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitanograxo, - 0,005 a 0,05% em peso, de um antioxidante, - 0,006 a 0,06% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 2,5 a 6% em peso, de glicerol, - 0,05 a 0,3% em peso, de adoçante e - 80 a 92% em peso, de uma solução tampão com uma concentração de quantidade de substância de 25 a 200 mM.

[0056] De modo muito particularmente preferido, a formulação (D) de acordo com a invenção, contém como inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 a 4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin-1- il)(6-metoxipiridin-2-il)-metanona.

[0057] Ésteres de ácido polioxietilenossorbitanograxo adequados de acordo com a invenção, são, por exemplo, o polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80. O polisorbato 80 é preferido.

[0058] Como antioxidantes são adequados, por exemplo, o butil- hidroxianisol ou butil-hidroxitolueno. O butil-hidroxianisol é preferido.

[0059] Adoçantes adequados de acordo com a invenção são, por exemplo, a sucralose ou sorbitol. A sucralose é preferida.

[0060] Em uma forma de concretização preferida, o antioxidante, preferivelmente butil-hidroxianisol, está presente em forma triturada, de modo particularmente preferido, os cristais são menores do que 1 mm de diâmetro.

[0061] Em uma forma de concretização preferida, o inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, está presente em forma micronizada com um tamanho médio de partícula (x50) de 1 a 8 µm e com um limite superior (x90) de 20 µm.

[0062] Preferivelmente é usada uma solução tampão selecionada a partir do grupo, que contém tampão fosfato, ácido 2-(4-(2-hidroxietil)-1- piperazinil)-etanossulfônico (HEPES), 2-amino-2-(hidroximetil)propan- 1,3-diol (TRIS) ou ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico (MOPS).

[0063] De modo particularmente preferido, a solução tampão de fosfato contém dihidrogenofosfato dihidrato de sódio e hidrogenofosfato dissódico e água com um valor de pH de 7,0.

[0064] De modo particularmente preferido, a solução tampão de HEPES contém ácido 2-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)-etanossulfônico e água, ajustada com lixívia de soda cáustica para um valor de pH de 7,6.

[0065] De modo particularmente preferido, a solução tampão de TRIS contém 2-amino-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol e água, ajustada com ácido clorídrico para um valor de pH de 8,0.

[0066] De modo particularmente preferido, a solução tampão de MOPS contém ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico e água, ajustada com lixívia de soda cáustica para um valor de pH de 7,5.

[0067] De modo muito particularmente preferido, o regulador de pH é uma solução tampão de fosfato ou ácido 2-(4-(2-hidroxietil)-1- piperazinil)-etanossulfônico (HEPES).

[0068] Um objetivo da presente invenção são formulações farmacêuticas para aplicação nasal ou faríngea, que é obtida pelo processo de acordo com a invenção.

[0069] As formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção podem conter opcionalmente outros agentes auxiliares.

[0070] Exemplos de agentes auxiliares no sentido da presente invenção são estabilizadores, espessantes, conservantes, substâncias que ajustam a tonicidade, aromas, substâncias aromáticas ou corantes.

[0071] Os espessantes, no sentido da presente invenção são, por exemplo, borrachas naturais, ácido álgico, pectinas, amidos e derivados de amido, gelatinas, poloxâmeros (copolímeros em bloco de polioxipropileno-polioxietileno), derivados de celulose, polímeros de ácido acrílico ou polímeros de vinila.

[0072] No contexto da presente invenção, uma substância ativa é definida como sendo um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável do mesmo.

[0073] Formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção são, por exemplo, aquelas formulações, nas quais o pelo um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 é selecionado a partir dos compostos de acordo com a fórmula (I) descritos nos documentos WO 2017/097671, WO 2017/097792, WO 2018/015196, assim como EP176046.5 e PCT/CN2017/088237, assim como seus sais, solvatos e solvatos dos sais. A síntese desses compostos é descrita no WO 2017/097792.

[0074] Compostos preferidos da fórmula (I) são selecionados a partir do grupo, que contém compostos da Tabela 1: Compostos da WO 2017/097671, WO 2017/097792, WO 2018/015196, assim como EP176046.5 e PCT/CN2017/088237 exemplo nome 1 WO 2017/097671, exemplo 4: [5-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]metil}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H) il](6- metoxipiridin-2-il)metanona 2 WO 2017/097671, exemplo 10: [[5-{[2-(4- bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3 il]metil}hexahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il](3-metoxifenil)metanona 3 WO 2017/097671, exemplo 24: [5-{[2-(4- bromofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3 il]metil}hexahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il](6-metoxipiridin-2-il)metanona 4 WO 2017/097671, exemplo 26: (2-fluorfenil)[5-{[2-(4- isopropilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}hexahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]metanona exemplo nome 5 WO 2017/097792, exemplo 2: (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]metil}piperazin-1-il)(ciclopentil)metanona 6 WO 2017/097792, exemplo 3: (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]metil}piperazin-1-il)(6-metoxipiridin-2-il)metanona 7 WO 2017/097792, exemplo 4: (4-{[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]metil}piperazin-1-il)(2-fluorfenil)metanona 8 WO 2017/097792, exemplo 42: (3-brom-6-metoxipiridin-2-il)(4- {[2-(4-chlor-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-piperazin-1- il)metanona 9 WO 2017/097792, exemplo 43: (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(4- {[2-(4-chlor-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-piperazin-1- il)metanona 10 WO 2018/015196, exemplo 21: (-)-[(1S,4S)-5-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-2,5-diazabiciclo[2.2.2]- oct-2-il](6-metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) 11 WO 2018/015196, exemplo 24: (5-{[2-(5-cloropiridin-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)- (3-fluor-6-metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) 12 WO 2018/015196, exemplo 26: (-)-(5-{[2-(5-cloropiridin-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2 il)- (6-metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) 13 WO 2018/015196, exemplo 29: (7-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]metil}-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9 il)-(6- metoxipiridin-2-il)metanona 14 WO 2018/015196, exemplo 126: (3-fluor-6-metoxipiridin-2-il)(5- {[2-(6-isopropilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-metil}-2,5- diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)metanona (enantiômero 1) 15 WO 2018/015196, exemplo 200: (5-{[2-(5-cloropiridin-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)- [6-(difluormetoxi)piridin-2-il]metanona (enantiômero 1) 16 EP17176046.5, exemplo 24: (5-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2- a]pirimidin-3-il]metil}-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-(3 fluor-6- metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 2) 17 EP17176046.5, exemplo 26: (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(5-{[2- (4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5- diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)metanona (enantiômero 2) 18 EP17176046.5, exemplo 28: (3-fluor-6-metoxipiridin-2-il)(3-{[2- (4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona 19 EP17176046.5, exemplo 29: (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3-{[2- (4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona exemplo nome 20 PCT/CN2017/088237, exemplo 11: 3-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-8-oxa-3,10- diazabiciclo[4.3.1]dec-10-il](3-fluor-6-metoxipiridin-2- il)metanona (enantiômero 1) 21 PCT/CN2017/088237, exemplo 12: 3-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-8-oxa-3,10- diazabiciclo[4.3.1]dec-10-il](3-fluor-6-metoxipiridin-2- il)metanona (enantiômero 2) 22 PCT/CN2017/088237, exemplo 13: 3-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-8-oxa-3,10- diazabiciclo[4.3.1]dec-10-il](3-fluor-6-metoxipiridin-2- il)metanona (enantiômero 1) 23 PCT/CN2017/088237, exemplo 14: 3-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-8-oxa-3,10- diazabiciclo[4.3.1]dec-10-il](3-fluor-6-metoxipiridin-2- il)metanona (enantiômero 2) 24 PCT/CN2017/088237, exemplo 15: [3-{[2-(5-cloropiridin-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-3,9-diazabiciclo[4.2.1]non-9- il](3-fluor-6-metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) 25 PCT/CN2017/088237, exemplo 38: [6-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-2,6- diazabiciclo[3.2.2]non-2-il](3-fluor-6-metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) 26 PCT/CN2017/088237, exemplo 82: [3-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,9- diazabiciclo[4.2.1]non-9-il](3-fluor-6-metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) 27 PCT/CN2017/088237, exemplo 101: (3-cloro-6-metoxipiridin-2- il)[3-{[2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,9- diazabiciclo[4.2.1]nonan-9-il]metanona (enantiômero 1) 28 PCT/CN2017/088237, exemplo 102: (3-fluor-6-metoxipiridin-2- il)[3-{[2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,9- diazabiciclo[4.2.1]nonan-9-il]metanona (enantiômero 1) 29 PCT/CN2017/088237, exemplo 104: [3-{[2-(4- Isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,9- diazabiciclo[4.2.1]nonan-9-il](6-metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) assim como um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável.

[0075] Particularmente são preferidos compostos selecionados a partir do grupo, que contém compostos exemplo nome 6 WO 2017/097792, exemplo 3: (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]metil}piperazin-1-il)(6-metoxipiridin-2-il)metanona 7 WO 2017/097792, exemplo 4: (4-{[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]metil}piperazin-1-il)(2-fluorfenil)metanona 10 WO 2018/015196, exemplo 21: (-)-[(1S,4S)-5-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-2,5-diazabiciclo[2.2.2]- oct-2-il](6-metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) 11 WO 2018/015196, exemplo 24: (5-{[2-(5-cloropiridin-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)- (3-fluor-6-metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) 12 WO 2018/015196, exemplo 26: (-)-(5-{[2-(5-cloropiridin-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2 il)-(6- metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) 14 WO 2018/015196, exemplo 126: (3-fluor-6-metoxipiridin-2-il)(5- {[2-(6-isopropilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-metil}-2,5- diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)metanona (enantiômero 1) 17 EP17176046.5, exemplo 26: (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(5-{[2- (4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-2,5- diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)metanona (enantiômero 2) 19 EP17176046.5, exemplo 29: (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3-{[2- (4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona 21 PCT/CN2017/088237, exemplo 12: 3-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-8-oxa-3,10- diazabiciclo[4.3.1]dec-10-il](3-fluor-6-metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 2) 24 PCT/CN2017/088237, exemplo 15: [3-{[2-(5-cloropiridin-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-3,9-diazabiciclo[4.2.1]non-9-il](3- fluor-6-metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) 25 PCT/CN2017/088237, exemplo 38: [6-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-2,6- diazabiciclo[3.2.2]non-2-il](3-fluor-6-metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) 26 PCT/CN2017/088237, exemplo 82: [3-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,9- diazabiciclo[4.2.1]non-9-il](3-fluor-6-metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) assim como um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável.

[0076] De modo muito particular são preferidos compostos,

selecionados a partir do grupo, que contém os compostos exemplo nome 6 WO 2017/097792, exemplo 3: (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]metil}piperazin-1-il)(6-metoxipiridin-2-il)metanona 11 WO 2018/015196, Bsp. 24: (5-{[2-(5-cloropiridin-2-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]metil}-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-(3-fluor-6- metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) 12 WO 2018/015196, exemplo 26: (-)-(5-{[2-(5-cloropiridin-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2 il)-(6- metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) 14 WO 2018/015196, exemplo 126: (3-fluor-6-metoxipiridin-2-il)(5- {[2-(6-isopropilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-metil}-2,5- diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il)metanona (enantiômero 1) 19 EP17176046.5, exemplo 29: (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3-{[2- (4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona 21 PCT/CN2017/088237, exemplo 12: 3-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-8-oxa-3,10- diazabiciclo[4.3.1]dec-10-il](3-fluor-6-metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 2) 24 PCT/CN2017/088237, exemplo 15: [3-{[2-(5-cloropiridin-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}-3,9-diazabiciclo[4.2.1]non-9-il](3- fluor-6-metoxipiridin-2-il)metanona (enantiômero 1) assim como um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável.

[0077] Formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção, são também aquelas formulações, nas quais o pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 é selecionado a partir do grupo, que consiste em (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin-1-il)(6- metoxipiridin-2-il)metanona e/ou (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3-{[2-(4- isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-

diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona, assim como um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável.

[0078] Formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção, são também aquelas formulações, nas quais o pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 é (4-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin-1-il)(6-metoxipiridin- 2-il)metanona.

[0079] Formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção, são também aquelas formulações, nas quais o pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 é (3-cloro-6-metoxipiridin-2- il)(3-{[2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona.

[0080] Uma outra forma de concretização da presente invenção, são as formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção, para aplicação nasal ou faríngea, para o tratamento e/ou prevenção de doenças.

[0081] Uma outra forma de concretização da presente invenção, são as formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção, para aplicação nasal ou faríngea para o uso em um processo para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados ao sono, apneias do sono obstrutivas, apneias do sono centrais, roncos, distúrbios do ritmo cardíaco, arritmias, doenças neurodegenerativas, doenças neuroinflamatórias e doenças neuroimunológicas.

[0082] Uma outra forma de concretização da presente invenção, são as formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para aplicação nasal ou faríngea para o uso em um processo para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados ao sono, apneias do sono obstrutivas,

apneias do sono centrais, roncos, distúrbios do ritmo cardíaco, arritmias, doenças neurodegenerativas, doenças neuroinflamatórias e doenças neuroimunológicas, sendo que a aplicação nasal ou faríngea ocorre com auxílio de sprays nasais, gotas nasais, soluções nasais, inaladores de pó, nebulizadores, aerossóis doseadores ou géis semissólidos.

[0083] Uma outra forma de concretização da presente invenção, são as formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para aplicação nasal ou faríngea para o uso em um processo para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados ao sono, apneias do sono obstrutivas, apneias do sono centrais, roncos, distúrbios do ritmo cardíaco, arritmias, doenças neurodegenerativas, doenças neuroinflamatórias e doenças neuroimunológicas.

[0084] Uma outra forma de concretização da presente invenção, são as formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para aplicação nasal ou faríngea para o uso em um processo para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados ao sono, apneias do sono obstrutivas, apneias do sono centrais, roncos, distúrbios do ritmo cardíaco, arritmias, doenças neurodegenerativas, doenças neuroinflamatórias e doenças neuroimunológicas.

[0085] Uma outra forma de concretização da presente invenção, são as formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para aplicação nasal ou faríngea para o uso em um processo para o tratamento e/ou prevenção de apneias do sono obstrutivas ou roncos, contendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin- 1-il)(6-metoxipiridin-2-il)-metanona ou (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3- {[2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8-

diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona e/ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável do mesmo em 1,0 a 21% em peso, de polisorbato 80, 0,001% em peso a 0,2% em peso, de butil-hidroxianisol e pelo menos um outro agente auxiliar, que são dissolvidos na solução tampão de fosfato ou HEPES com uma concentração da quantidade de substância de 25 a 200 mM e o valor de pH da formulação é ajustado para 6,8 a 8,2.

[0086] Uma outra forma de concretização da presente invenção, são as formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção para aplicação nasal ou faríngea para o uso em um processo para o tratamento e/ou prevenção de apneias do sono obstrutivas ou roncos, contendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin- 1-il)(6-metoxipiridin-2-il)-metanona ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável do mesmo em 1,0 a 21% em peso, de polisorbato 80, 0,001% em peso a 0,2% em peso, de butil-hidroxianisol, 0,3 a 24,5% em peso, de glicerol e pelo menos um outro agente auxiliar, que são dissolvidos na solução tampão de fosfato ou HEPES com uma concentração da quantidade de substância de 25 a 200 mM e o valor de pH da formulação é ajustado para 6,8 a 8,2, preferivelmente para 6,8 até 7,8.

[0087] Uma outra forma de concretização da presente invenção, são as formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção, para aplicação nasal ou faríngea para uso em um processo para o tratamento e/ou prevenção de apneias do sono obstrutivas ou roncos, contendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin- 1-il)(6-metoxipiridin-2-il)-metanona e/ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável do mesmo em 1,0 a 21% em peso, de polisorbato 80, 0,001% em peso a 0,2% em peso, de butil-hidroxianisol, 3 a 60% em peso, de PEG 400 e pelo menos um outro agente auxiliar, que são dissolvidos na solução tampão de fosfato ou HEPES com uma concentração da quantidade de substância de 25 a 200 mM e o valor de pH da formulação é ajustado para 6,8 a 8,2, preferivelmente para 6,8 a 7,8.

[0088] Uma outra forma de concretização da presente invenção, são as formulações farmacêuticas estáveis de acordo com a invenção, para aplicação nasal ou faríngea para o uso em um processo para o tratamento e/ou prevenção de apneias do sono obstrutivas ou roncos, contendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin- 1-il)(6-metoxipiridin-2-il)-metanona e/ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável do mesmo em 1,0 a 21% em peso, de polisorbato 80, 0,001% em peso a 0,2% em peso, de butil-hidroxianisol, 0,05 a 0,25% em peso, de sucralose e pelo menos um outro agente auxiliar, que são dissolvidos na solução tampão de fosfato ou HEPES com uma concentração da quantidade de substância de 25 a 200 mM e o valor de pH da formulação é ajustado para 6,8 a 8,2, preferivelmente para 6,8 a 7,8.

[0089] As formulações de acordo com a invenção, podem ser usadas individualmente ou, caso necessário, em combinação com uma ou várias outras substâncias farmacologicamente eficazes, desde que essa combinação não leve a efeitos colaterais indesejados e inaceitáveis. Outro objetivo da presente invenção, por conseguinte, são fármacos, contendo pelo menos uma das formulações de acordo com a invenção e uma ou várias outras substâncias ativas, em particular, para o tratamento e/ou prevenção das doenças mencionadas acima. Como substâncias ativas de combinação adequadas para esse fim, sejam mencionadas, por exemplo e preferivelmente: ● estimulantes de respiração, tais como, por exemplo e preferivelmente teofilina, doxapram, nicetamida ou cafeína; ● compostos psicoestimulantes, tais como, por exemplo e preferivelmente modafinila ou armodafinila; ● anfetaminas e derivados de anfetamina, tais como, por exemplo, e preferivelmente anfetamina, metanfetamina ou metilfenidato; ● inibidores seletivos de recaptação de serotonina, tais como, por exemplo, e preferivelmente fluoxetina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sertralina, fluvoxamina ou trazodona; ● precursores de serotonina, tais como, por exemplo, e preferivelmente L-triptofano; ● inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina, tais como por exemplo, e preferivelmente venlafaxina ou duloxetina; ● antidepressivos noradrenérgicos e especificamente serotonérgicos, tais como, por exemplo, e preferivelmente mirtazapina; ● inibidores seletivos de recaptação de noradrenalina, tais como, por exemplo, e preferivelmente reboxetina; ● antidepressivos tricíclicos, tais como, por exemplo, e preferivelmente amitriptilina, protriptilina, doxepina, trimipramina, imipramina, clomipramina ou desipramina; ● agonistas alfa2-adrenérgicos, tais como, por exemplo e preferivelmente clonidina; ● agonistas GABA, tais como por exemplo, e preferivelmente baclofeno; ● alfa-simpatomiméticos, tais como, por exemplo, e preferivelmente xilometazolina, oximetazolina, fenilefrina, nafazolina, tetrizolina ou tramazolina; ● glicocorticóides, tais como, por exemplo, e preferivelmente fluticasona, budesonida, beclometasona, mometasona, tixocortol ou triamcinolona; ● agonistas do receptor cababinóide; ● inibidores de carboanidrase, tais como, por exemplo, e preferivelmente acetazolamina, metazolamida ou diclofenamida; ● antagonistas do receptor opioide e benzodiazepina, tais como, por exemplo, e preferivelmente flumazenila, naloxona ou naltrexona; ● inibidores de colinesterase, tais como, por exemplo e preferivelmente neostigmina, piridostigmina, fisostigmina, donepezila, galantamina ou rivastigmina; ● antagonistas de N-metil-D-aspartato e glutamato, tais como, por exemplo e preferivelmente amantadina, nemantina ou sabeluzol; ● agonistas do receptor nicotina; ● antagonistas do receptor leucotrieno, tais como, por exemplo e preferivelmente montelucaste ou tripelucast; ● antagonistas do receptor dopamina, tais como, por exemplo e preferivelmente dromperidona, metoclopramida ou derivados de benzamida, butirofenona ou fenotiazina; ● supressores de apetite, tais como, por exemplo e preferivelmente sibutramina, topiramato, fentermna, inibidores de lipase ou antagonistas do receptor canabinóide; ● inibidores de bombas de prótons, tais como, por exemplo e preferivelmente pantoprazol, omeprazol, esoprazol, lansoprazol ou rabeprazol; ● nitratos orgânicos e doadores de NO, tais como, por exemplo, nitroprussida de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina ou SIN-1, assim como NO inalatório; ● compostos, que inibem a degradação de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) e/ou do monofosfato de adenosina cíclica (camada polimérica), tais como, por exemplo, inibidores de fosfodiesterases

(PDE), inibidores de 1, 2, 3, 4 e/ou 5, em particular, PDE-5, tais como sildenafil, vardenafil, tadalafil, udenafil, dasantafil, avanafil, mirodenafil ou lodenafil; ● ativadores de guanilatociclase solúvel (sGC) independentes de NO e hemo, tais como, em particular, os compostos descritos nos documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 e WO 02/070510; ● estimulantes da guanilatociclase solúvel (sGC) independentes de NO, contudo, dependentes de hemo, tais como, em particular, riociguato, vericiguato, assim como os compostos descritos nos documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 e WO 2012/059549; ● análogos da prostaciclina e agonistas do receptor IP, tais como, por exemplo e preferivelmente hoprost, beraprost, treprostinil, epoprostenol ou selexipag; ● antagonistas do receptor endotelina, tais como, por exemplo e preferivelmente bosentano, darusentano, ambrisentano ou sitaxsentano; ● compostos, que inibem a elastase neutrofílica humana (HNE), tais como, por exemplo e preferivelmente sivelestat ou DX-890 (reltran); ● compostos, que inibem a degradação ou transformação da matriz extracelular, por exemplo e preferivelmente inibidores das metalproteinases da matriz (MMPs), em particular, inibidores da estromelisina, colagenases, gelatinases e agrecanases (aqui principalmente de MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 e MMP-13), assim como das metalo-elastase (MMP-12); ● compostos, que bloqueiam a ligação de serotonina a esse receptor, por exemplo e preferivelmente antagonistas do receptor 5-HT2B, tal como PRX-08066; ● antagonistas de fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas, por exemplo e preferivelmente antagonistas de TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL- 5, IL-6, IL-8, IL-13 e integrinas; ● compostos inibidores da rho-cinase, tais como, por exemplo e preferivelmente fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF- 66853, KI-23095 ou BA-1049; ● compostos que influenciam o metabolismo de energia do coração, tais como, por exemplo e preferivelmente etomoxir, dicloracetato, ranolazina ou trimetazidina; ● compostos inibidores da cascata de transdução de sinal, por exemplo e preferivelmente a partir do grupo dos inibidores de cinase, em particular, a partir do grupo dos inibidores de tirosina quinase e/ou serina/treonina quinase, tais como, por exemplo e preferivelmente nintedanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, canertinib, lestaurtinib, pelitinib, semaxanib ou tandutinib; ● agentes de ação anti-obstrutiva, tais como são usados, por exemplo, para a terapia da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou de uma asma brônquica, por exemplo e preferivelmente a partir do grupo dos agonistas do receptor beta-adrenérgico aplicado através de inalação ou sistemicamente (beta-miméticos) e as substâncias anti- muscarinérgicas aplicadas por inalação; ● agentes inibidores de inflamação, imunomoduladores, imunossupressores e/ou citotóxicos, por exemplo e preferivelmente a partir do grupo dos corticosteróides aplicados sistemicamente ou por inalação, assim como fumarato de dimetila, fingolimod, acetato de glatirâmero, β-interferona, natalizumab, teriflunomida, mitoxantrona, imunoglobulina, acetilcisteína, montelucaste, tripelucast, azatioprina, ciclofosfamida, hidroxicarbamida, azitromicina, interferon-γ, pirfenidona ou etanercept;

● agentes de ação antifibrótica, tais como, por exemplo e preferivelmente antagonistas do receptor 1 de ácido lisofosfatídico (LPA-1), inibidores de CTGF, antagonistas de IL-4, antagonistas de IL- 13, antagonistas de TGF-β ou pirfenidona; ● agentes de ação antitrombótica, por exemplo e preferivelmente a partir do grupo dos inibidores da agregação de trombócitos, dos anticoagulantes e das substâncias pró-fibrinolíticas; ● substâncias ativas anti-hipertensivos, por exemplo e preferivelmente a partir do grupo dos antagonistas do cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, inibidores de vasopeptidase, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores de receptores alfa, bloqueadores de receptores beta, antagonistas do receptor mineralocorticoide, assim como diuréticos; e/ou ● substâncias ativas, que modificam o metabolismo graxo, por exemplo e preferivelmente a partir do grupo dos agonistas do receptor tireoideano, inibidores da síntese do colesterol, tais como, por exemplo e preferivelmente inibidores da HMG-CoA-redutase ou da síntese do esqualeno, dos inibidores de ACAT, inibidores da CETP, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores da absorção de colesterol, inibidores da lipase, adsorventes de ácido biliar polimérico, inibidores da reabsorção de ácido biliar e antagonistas de lipoproteína(a).

[0090] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção, são administradas em combinação com um agonista do receptor beta-adrenérgico, tais como, por exemplo e preferivelmente albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutalina, fenoterol, formoterol, reproterol, salbutamol ou salmeterol.

[0091] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção, são administradas em combinação com uma substância anti-muscarinérgica, tal como, por exemplo e preferivelmente brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio ou brometo de oxitrópio.

[0092] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um corticosteroide, tal como, por exemplo e preferivelmente prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, dexametasona, betametasona, beclometasona, flunisolida, budesonida ou fluticasona.

[0093] Por agentes de ação antitrombótica são entendidos preferivelmente compostos a partir do grupo dos inibidores de agregação plaquetária, dos anticoagulantes e das substâncias profibrinolíticas.

[0094] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de agregação plaquetária, tais como, por exemplo e preferivelmente aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamol.

[0095] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de trombina, tal como, por exemplo e preferivelmente ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudina ou clexane.

[0096] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um antagonista de GPIIb/IIIa, tal como, por exemplo e preferivelmente tirofiban ou abeiximab.

[0097] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor do fator Xa, tal como, por exemplo e preferivelmente rivaroxaban, apixaban, fidexaban, razaxaban,

fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.

[0098] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com heparina ou com um derivado de heparina low molecular weight (LMW).

[0099] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um antagonista da vitamina K, tal como, por exemplo e preferivelmente cumarina.

[00100] Por agentes anti-hipertensivos são entendidos preferivelmente compostos a partir do grupo dos antagonistas do cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores de receptores alfa, bloqueadores de receptores beta, antagonistas do receptor mineralocorticoide, assim como dos diuréticos.

[00101] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um antagonista de cálcio, tal como, por exemplo e preferivelmente nifedipina, amlodipina, verapamila ou diltiazem.

[00102] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um bloqueador de receptores alfa-1, tal como, por exemplo e preferivelmente prazosina.

[00103] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um bloqueador de receptores beta, tal como, por exemplo e preferivelmente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol,

mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, ceprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvediolo, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.

[00104] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um antagonista de angiotensina AII, tal como, por exemplo e preferivelmente losartana, candesartana, valsartana, telmisartana ou embusartana.

[00105] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de ACE, tal como, por exemplo e preferivelmente enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril ou trandopril.

[00106] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um antagonista de endotelina, tal como, por exemplo e preferivelmente bosentano, darusentano, ambrisentano ou sitaxsentano.

[00107] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de renina, tal como, por exemplo e preferivelmente aliskiren, SPP-600 ou SPP-800.

[00108] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um antagonista do receptor mineralocorticoide, tal como, por exemplo e preferivelmente espironolactona, eplerenona ou finerenona.

[00109] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um diurético, tal como, por exemplo e preferivelmente furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clortiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorofenamida, metazolamida, glicerolina, isosorbida, manitol, amilorida ou triantereno.

[00110] Por agentes modificadores do metabolismo graxo são entendidos preferivelmente os compostos a partir do grupo dos inibidores da CETP, agonistas do receptor tireoidiano, inibidores da síntese do colesterol, tais como inibidores da HMG-CoA-redutase ou da síntese do esqualeno, dos inibidores de ACAT, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores da absorção de colesterol, adsorventes de ácido biliar polimérico, inibidores da reabsorção de ácido biliar, inibidores da lipase, assim como antagonistas da lipoproteína(a).

[00111] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor da CETP, tal como, por exemplo e preferivelmente torcetrapib (CP-529414), JJT-705 ou vacina de CETP (Avant).

[00112] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um agonista do receptor tireoidiano, tal como, por exemplo e preferivelmente D-tiroxina, 3,5,3’-triiodotironina (T3), CGS 23425 ou axitiroma (CGS 26214).

[00113] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor da HMG-CoA-redutase da classe das estatinas, tais como, por exemplo e preferivelmente lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, rosuvastatina ou pitavastatina.

[00114] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor da síntese do esqualeno, tal como, por exemplo e preferivelmente BMS-188494 ou TAK-475.

[00115] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de ACAT, tal como, por exemplo e preferivelmente avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe ou SMP-

797.

[00116] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor de MTP, tal como, por exemplo e preferivelmente implitapid, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.

[00117] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um agonista de PPAR-gama, tal como, por exemplo e preferivelmente pioglitazona ou rosiglitazona.

[00118] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um agonista de PPAR-delta, tal como, por exemplo e preferivelmente GW 501516 ou BAY 68-5042.

[00119] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor da absorção de colesterol, tal como, por exemplo e preferivelmente ezetimibe, tiqueside ou pamaqueside.

[00120] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor da lipase, tal como, por exemplo e preferivelmente orlistat.

[00121] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um adsorvente de ácido biliar polimérico, tal como, por exemplo e preferivelmente colestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel ou colestimid.

[00122] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um inibidor da reabsorção do ácido biliar, tal como, por exemplo e preferivelmente inibidores de ASBT (= IBAT), tais como, por exemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.

[00123] Em uma forma de concretização preferida da invenção, as formulações de acordo com a invenção são administradas em combinação com um antagonista de lipoproteína(a), tal como, por exemplo e preferivelmente gemcabene cálcio (CI-1027) ou ácido nicotínico.

[00124] Particularmente são preferidas combinações das formulações de acordo com a invenção com uma ou várias outras substâncias ativas, selecionadas a partir do grupo, que consiste em estimulantes respiratórios, compostos psicoestimulantes, inibidores seletivos de recaptação de serotonina, noradrenérgicos, antidepressivos serotonérgicos e tricíclicos, estimulantes de sGC, agentes de ação imunomoduladora, agentes de ação imunossupressora e agentes de ação citotóxica.

[00125] As formulações de acordo com a invenção, caso necessário, também podem ser usadas associadas com o uso de um ou vários equipamentos de tecnologia médica ou agentes auxiliares, desde que isso não leve a efeitos colaterais indesejados e inaceitáveis. Equipamentos médicos e agentes auxiliares que são incluídos para uma tal aplicação combinada, são, por exemplo e preferivelmente ● equipamentos para ventilação positiva nas vias respiratórias, tais como, por exemplo e preferivelmente equipamentos CPAP (continuous positive airway pressure), equipamentos BiPAP (bilevel positive airway pressure) e IPPV (intermittent positive pressure ventilation); ● neuroestimulantes do nervo hipoglosso; ● agentes auxiliares intraorais, tais como, por exemplo e preferivelmente cintas de protrusão; ● válvulas nasais unilaterais; ● stents nasais.

[00126] De acordo com uma forma de concretização, a dosagem na aplicação intranasal é cerca de 0,1 µg a 500 µg por dia. De acordo com uma outra forma de concretização, a dosagem na aplicação intranasal é cerca de 1 µg a 250 µg por dia. De acordo com uma outra forma de concretização, a dosagem na aplicação intranasal é cerca de 1 µg a 100 µg por dia. De acordo com uma outra forma de concretização, a dose de cerca de 0,1 µg a 500 µg por dia ou de cerca de 1 µg a 250 µg por dia ou de cerca de 1 µg a 100 µg por dia é aplicada uma vez por dia por via nasal antes de dormir. De acordo com uma forma de concretização, a dose de cerca de 0,1 µg a 500 µg por dia ou de cerca de 1 µg a 250 µg por dia ou de cerca de 1 µg a 100 µg por dia é aplicada metade em cada narina uma vez ao dia. De acordo com uma forma de concretização, a dose de cerca de 0,1 µg a 500 µg por dia ou de cerca de 1 µg a 250 µg por dia ou de cerca de 1 µg a 100 µg por dia é aplicada metade em cada narina uma vez ao dia antes de dormir.

[00127] Apesar disso, opcionalmente pode ser necessário, desviar das quantidades mencionadas e, de fato, dependendo do peso corporal, meio de aplicação, comportamento individual em relação à substância ativa, tipo da preparação e período ou intervalo, no qual a aplicação ocorre. Assim, em alguns casos pode ser suficiente usar menos do que a quantidade mínima mencionada acima, enquanto em outros casos o limite superior mencionado deve ser ultrapassado. No caso da aplicação de maiores quantidades, pode ser recomendável dividir as mesmas em várias administrações individuais durante o dia.

Exemplos Lista de abreviações OSA apenia do sono obstrutiva PEG 400 polietilenoglicol 400, CAS-no 25322-68-3 TWEEN® 80 polisorbato 80; CAS-no 9005-65-6 ESTD método padrão externo PP tampão de fosfato (hidrogenofosfato dissódico e dihidrogenofosfato sódico) BHA butil-hidroxianisol TASK TWIK-related acid-sensitive K+ channel HPLC cromatografia líquida de alta performance (em inglês: high performance liquid chromatography) WFI água para injeções ESTD padrão externo rpm rotações por minuto h horas min minutos Métodos de HPLC Método 1 para a (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-1-il)(6-metoxipiridin-2-il)metanona

[00128] As amostras não diluídas são analisadas por meio de HPLC de fase reversa em um equipamento de HPLC e UHPLC da Hewlett- Packard/Agilent (DE). 2,0 µl da solução da amostra foram colocados, então, em uma coluna de metal de aço inoxidável, por exemplo, Agilent Eclipse Plus RRHD C18 (150 mm x 3,0 mm com um tamanho de partícula de 1,8 µm), que é mantida a uma temperatura de 25°C (taxa de vazão de 0,5 ml/min).

[00129] As amostras foram mantidas usando um gradiente B de 10- 45% (v/v) durante 10 minutos, seguido de 45-80% (v/v) durante 5 minutos e, em seguida, durante 5 minutos a 80% (v/v), analisadas com uma fase móvel, que consisti em um solvente A (H2O, com 1 ml de ácido trifluoracético) e um solvente B (acetonitrila; Riedel-de-Haën, DE com 1 ml de ácido trifluoracético). As formulações são examinadas com um detetor UV a 238 nm por meio de um método padrão externo (ESTD). Método 2 para (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3-{[2-(4- isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona

[00130] Depois de diluir as amostras com uma mistura de água e metanol, essas são analisadas por meio de HPLC de fase reversa em um equipamento de HPLC ou UHLPC da Hewlett-Packard/Agilent. 3,0 µl da solução da amostra foram colocados, então, em uma coluna de metal de aço inoxidável, por exemplo, Waters Acquity UPLC HSS T3 (50 mm x 2,1 mm com um tamanho de partícula de 1,8 µm), que foi mantida a uma temperatura de 40oC (taxa de vazão de 10 ml/min).

[00131] As amostras foram mantidas usando um gradiente B de 5- 30% (v/v) durante 2,5 minutos, seguido de 30-50% (v/v) durante 5,5 minutos, seguido de 50-80% (v/v) durante 1 minuto e, em seguida, a 80% (v/v), analisadas com uma fase móvel, que consiste em um solvente A (0,77 g de acetato de amônio/ 1 litro de H2O, ajustado para pH de cerca de 9 com amoníaco) e em um solvente B (acetonitrila: Riedel-de Haën, DE). As formulações são examinadas com um detetor UV a 220 nm por meio do método padrão externo (ESTD) para o teor e método de porcentagem de área para os produtos de degradação. Método 3 para (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3-{[2-(4- isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona

[00132] Depois de diluir as amostras com uma mistura de água e acetonitrila, essas são analisadas por meio de HPLC de fase reversa em um equipamento de HPLC ou UHLPC da Hewlett-Packard/Agilent (DE). 4,0 µl da solução da amostra foram colocados, então, em uma coluna de metal de aço inoxidável, por exemplo, Waters Acquity ULPC BEH Phenyl (100 mm x 2,1 mm com um tamanho de partícula de 1,7 µm), que é mantida a uma temperatura de 50oC (taxa de vazão de 0,5 ml/min).

[00133] As amostras foram mantidas usando um gradiente B de 5- 51% (v/v) durante 10 minutos, seguido de 51-68% (v/v) durante 7 minutos, seguido de 68-90% (v/v) durante 3 minutos e, em seguida, 10 minutos a 90% (v/v), analisadas com uma fase móvel, que consiste em um solvente A (114 mg de acetato de amônio e 0,49 ml de ácido acético glacial / 1 litro de H2O, pH de cerca de 4) e em um solvente B (acetonitrila: Riedel-de Haën, DE). As formulações são examinadas com um detetor UV a 238 nm por meio do método padrão externo (ESTD). Exemplos para sequência de produção Exemplo 1 (solução primária A) é acrescentada a B, de acordo com a invenção)

[00134] Um recipiente adequado é selecionado para a fase anfifílica, no qual é possível agitar ou com um núcleo de agitador magnético ou com um agitador de pás a uma velocidade de agitação de 200 a 300 rotações por minuto. Neste recipiente são previamente introduzidos, antes da massa total a ser preparada, 10% em volume, de polisorbato

80. Em seguida, com agitação, acrescenta-se 0,02% em volume/massa de butil-hidroxianisol (BHA) e dissolve-se. Através de prévia trituração do BHA, o tempo de dissolução pode ser muito reduzido. Somente depois que o BHA estiver completamente dissolvido, acrescenta-se com agitação 0,015% em volume/massa da substância ativa micronizada (4- {[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin-1-il)(6- metoxipiridin-2-il)metanona.

[00135] Em um outro recipiente, no qual a massa total da preparação é colocada e que deve ser equipado, do mesmo modo, com um agitador, é preparada a fase aquosa. Previamente são introduzidos cerca de 70%

da água para injeções (WFI) necessária. Com agitação a 200 até 300 rotações por minuto, os sais tampão hidrogenofosfato dissódico e dihidrogenofosfato sódico dihidrato (quantidade total da substância 0,063 mM de fosfato, pH 7,0) são dissolvidos. Depois que os sais tampão estiverem completamente dissolvidos, são acrescentados 2,5% em volume, de glicerol ou 20% em volume, de PEG 400 (vide a tabela 2, 3, 4) e esses são agitados até a homogeneidade.

[00136] Quando a substância ativa na fase anfifílica estiver completamente dissolvida, essa é acrescentada à fase aquosa dentro de 30 minutos.

[00137] O recipiente da fase anfifílica é lavado em três etapas com WFI para garantir, que a fase anfifílica foi quantitativamente transferida. Em seguida, o valor de pH de toda a formulação é opcionalmente ajustado entre 6,8 e 7,2 com HCl a 10% ou com NaOH 1N.

[00138] A formulação total é completada, agora, para a massa final com WFI. Exemplo 2 (de acordo com a invenção)

[00139] Um recipiente adequado é selecionado para a fase anfifílica, no qual é possível agitar ou com um núcleo de agitador magnético ou com um agitador de pás a uma velocidade de agitação de 200 a 300 rotações por minuto e no qual é colocada a massa total da preparação. Neste recipiente são previamente introduzidos, antes da massa total a ser preparada, 10% em volume, de polisorbato 80. Em seguida, com agitação, acrescenta-se 0,02% em volume/massa de BHA e dissolve- se. Através de prévia trituração do BHA, o tempo de dissolução pode ser muito reduzido. Somente depois que o BHA estiver completamente dissolvido, acrescenta-se com agitação 0,015% em volume/massa da substância ativa micronizada (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-1-il)(6-metoxipiridin-2-il)metanona.

[00140] Em um outro recipiente, que do mesmo modo deve ser equipado com um agitador, é preparada a fase aquosa. Previamente são introduzidos cerca de 70% de WFI necessária. Com agitação a 200 até 300 rotações por minuto, os sais tampão hidrogenofosfato dissódico e dihidrogenofosfato sódico dihidrato (quantidade total da substância 0,063 mM de fosfato, pH 7,0) são dissolvidos. Depois que os sais tampão estiverem completamente dissolvidos, são acrescentados 2,5% em volume, de glicerol ou 20% em volume, de PEG 400 (vide a tabela 2) e esses são agitados até a homogeneidade.

[00141] Quando a substância ativa na fase anfifílica estiver completamente dissolvida, toda a fase aquosa é acrescentada à fase anfifílica dentro de 30 minutos.

[00142] Opcionalmente, o valor de pH é ajustado entre 6,8 e 7 com HCl a 10% ou NaOH 1N.

[00143] A formulação total é completada, agora, para a massa final. Exemplo 3 (exemplo comparativo)

[00144] Em um recipiente adequado, no qual é colocada a massa total da preparação e no qual pode ser agitado com um núcleo de agitador magnético ou com um agitador de pás a uma velocidade de agitação de 200 a 300 rotações por minuto, são previamente introduzidos cerca de 70% da WFI necessária. Neste recipiente, são colocados, com agitação, os sais tampão hidrogenofosfato dissódico e dihidrogenofosfato sódico dihidrato (quantidade total da substância 0,063 mM de fosfato, pH 7,0). Depois que os sais tampão estiverem completamente dissolvidos, são acrescentados 2,5% em volume, de glicerol ou 20% em volume, de PEG 400 (vide a tabela 2, 3, 4) e esses são agitados até a homogeneidade. Em seguida, dentro de 30 minutos, são acrescentados, com agitação, 10% em volume, de polisorbato 80. Quando o polisorbato estiver completamente dissolvido, acrescenta-se 0,02% em volume/massa de BHA e dissolve-se. Através de prévia trituração do BHA, o tempo de dissolução pode ser muito reduzido.

Somente depois que o BHA estiver completamente dissolvido, acrescenta-se com agitação 0,015% em volume/massa da substância ativa micronizada (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-1-il)(6-metoxipiridin-2-il)metanona. Depois que também a substância ativa estiver completamente dissolvida, o valor de pH da formulação total é opcionalmente ajustado entre 6,8 e 7,2 com HCl a 10% ou NaOH 1N.

[00145] A formulação total é completada, agora, com WFI para a massa final. Exemplo 4 (de acordo com a invenção)

[00146] Em um recipiente adequado, no qual é colocada a massa total da preparação e no qual pode ser agitado com um núcleo de agitador magnético ou com um agitador de pás a uma velocidade de agitação de 200 a 300 rotações por minuto, são previamente introduzidos 20% em volume, de PEG 400 (vide a tabela 2). Neste recipiente acrescenta-se, com agitação, 0,02% em volume/massa de BHA e dissolve-se. Através de prévia trituração do BHA o tempo de dissolução pode ser muito reduzido. A seguir, com agitação, acrescenta- se 0,015% em volume/massa, da substância ativa micronizada (4-{[2- (4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin-1-il)(6- metoxipiridin-2-il)metanona. Depois que também a substância ativa estiver completamente dissolvida, são acrescentados cerca de 70% da WFI necessária e essa é agitada até a homogeneidade. Em seguida, os sais tampão hidrogenofosfato dissódico e dihidrogenofosfato sódico dihidrato (quantidade total da substância 0,063 mM de fosfato, pH 7,0) são dissolvidos. A seguir, dentro de 30 minutos, são acrescentados 10% de polisorbato 80 com agitação. Depois que também o polisorbato estiver completamente dissolvido, o valor de pH da formulação total é opcionalmente ajustado entre 6,8 e 7,2 com HCl a 10% ou NaOH 1N.

[00147] A formulação total é completada com WFI para a massa final.

Exemplo 5 (de acordo com a invenção)

[00148] Em um recipiente adequado, no qual é colocada a massa total da preparação e no qual pode ser agitado com um núcleo de agitador magnético ou com um agitador de pás a uma velocidade de agitação de 200 a 300 rotações por minuto, são previamente introduzidos 10% em volume, de polisorbato 80. Neste recipiente acrescenta-se, com agitação, 0,02% em volume/massa de BHA e dissolve-se. Através de prévia trituração do BHA, o tempo de dissolução pode ser muito reduzido. A seguir, com agitação, acrescenta-se 0,015% em volume/ massa da substância ativa micronizada (4-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin-1-il)(6-metoxipiridin- 2-il)metanona. Depois que também a substância ativa estiver completamente dissolvida, são acrescentados 2,5% em volume, de glicerol ou 20% em volume, de PEG 400 (vide a tabela 2) e essa é agitada até a homogeneidade. Em seguida, são acrescentados cerca de 70% da WFI necessária. Depois de resultar uma solução homogênea, os sais tampão hidrogenofosfato dissódico e dihidrogenofosfato sódico dihidrato (quantidade total da substância 0,063 mM de fosfato, pH 7,0) são acrescentados com agitação. Quando também os sais tampão estiverem dissolvidos, o valor de pH da formulação total é opcionalmente ajustado entre 6,8 e 7,2 com HCl a 10% ou NaOH 1N.

[00149] A formulação total é completada com WFI para a massa final. Exemplo 6 (de acordo com a invenção)

[00150] Em um recipiente adequado, no qual é colocada a massa total da preparação e no qual pode ser agitado com um núcleo de agitador magnético ou com um agitador de pás a uma velocidade de agitação de 200 a 300 rotações por minuto, são previamente introduzidos 10% em volume, de polisorbato 80. Neste recipiente acrescenta-se, com agitação, 0,02% em volume/massa de BHA e dissolve-se. Através de prévia trituração do BHA, o tempo de dissolução pode ser muito reduzido. A seguir, com agitação, acrescenta-se 0,015% em volume/ massa da substância ativa micronizada. Depois que também a substância ativa estiver completamente dissolvida, são acrescentados cerca de 70% da WFI necessária e essa é agitada até a homogeneidade. Em seguida, os sais tampão hidrogenofosfato dissódico e dihidrogenofosfato sódico dihidrato (quantidade total da substância 0,063 mM de fosfato, pH 7,0) são acrescentados e dissolvidos. A seguir, são acrescentados 2,5% em volume, de glicerol ou 20% em volume, de PEG 400 (vide a tabela 2, 3, 4) e, do mesmo modo, agitados até a homogeneidade. Quando também os sais tampão estiverem dissolvidos, o valor de pH da formulação total é revisado. Caso este não estiver entre 6,8 e 7,2, esse é reajustado com HCl a 10% ou com NaOH 1 N.

[00151] A formulação total é completada, agora, com WFI para a massa final. Exemplo 7 (exemplo comparativo)

[00152] Em um recipiente adequado, no qual é colocada a massa total da preparação e no qual pode ser agitado com um núcleo de agitador magnético ou com um agitador de pás a uma velocidade de agitação de 200 a 300 rotações por minuto, são previamente introduzidos 10% em volume, de polisorbato 80. Neste recipiente acrescenta-se, com agitação, 0,015% em volume/massa da substância ativa micronizada. Depois que a substância ativa estiver completamente dissolvida, são acrescentados cerca de 70% da WFI necessária. Depois de resultar uma solução homogênea, os sais tampão hidrogenofosfato dissódico e dihidrogenofosfato sódico dihidrato (quantidade total da substância 0,063 mM de fosfato, pH 7,0) são acrescentados com agitação. A seguir, são acrescentados 2,5% em volume, de glicerol ou 20% em volume, de PEG 400 (vide a tabela 2, 3, 4) e, do mesmo modo,

são agitados até a homogeneidade. Em seguida, acrescenta-se, sob agitação, 0,02% em volume/massa de BHA e dissolve-se. Através de prévia trituração do BHA, o tempo de dissolução pode ser muito reduzido. Quando também o BHA estiver dissolvido, o valor de pH da formulação total é revisado. Caso este não estiver entre 6,8 e 7,2, esse é reajustado com HCl a 10% ou com NaOH 1 N.

[00153] A formulação total é completada, agora, com WFI para a massa final. Tabela 2: Substância ativa usada: (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-1-il)(6-metoxipiridin-2-il)metanona exemplo formulação duração da teor [%] soma dos de preparação produtos de preparação [min] degradação [%] exemplo 1 glicerol 140 min 98,15 <0,10 PEG 400 100 min 95,94 <0,10 exemplo 2 glicerol 150 min 97,89 <0,10 PEG 400 115 min 97,00 0,41 exemplo 3* glicerol >480min 98,45 0,59 PEG 400 >440min 93,94 0,20 exemplo 4 glicerol não preparável PEG 400 140 min 97,21 <0,10 exemplo 5 glicerol 110 min 98,567 <0,10 PEG 400 250 min 96,09 0,95 exemplo 6 glicerol 120 min 97,32 <0,10 PEG 400 195 min 96,00 <0,10 exemplo 7* glicerol >360min 96,72 0,16 PEG 400 >360min 96,75 0,19 * exemplos comparativos

[00154] Para outras formas de concretização do processo de acordo com a invenção, os exemplos de preparação 1, 3, 6 e 7 foram realizados para a avaliação da duração de preparação. Os ensaios foram realizados para dois processos de acordo com a invenção de acordo com o exemplo 1 e 6, assim como de acordo com os exemplos comparativos 3 e 7. A adição da sucralose ocorreu, em cada caso, depois da adição dos sais tampão.

Tabela 3: Substância ativa usada: (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-1-il)(6-metoxipiridin-2-il)metanona exemplo de formulação de acordo com o duração da preparação exemplo de preparação com… preparação[min] glicerol e adicionalmente sucralose 150 exemplo 1 glicerol e HEPES (em vez de PP) 125 glicerol e adicionalmente sucralose >480 exemplo 3* glicerol e HEPES (em vez de PP) >480 glicerol e adicionalmente sucralose 165 exemplo 6 glicerol e HEPES (em vez de PP) 140 glicerol e adicionalmente sucralose >360 exemplo 7* glicerol e HEPES (em vez de PP) >360 Tabela 4: Substância ativa usada: (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3-{[2-(4- isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona exemplo de formulação de acordo com o duração da produção exemplo de produção sem produção[min] glicerol ou PEG, mas com… exemplo 1 adicionalmente sucralose 155 HEPES (em vez de PP) e 160 adicionalmente sucralose exemplo 3* adicionalmente sucralose >480 HEPES (em vez de PP) e >600 adicionalmente sucralose exemplo 6 adicionalmente sucralose 145 HEPES (em vez de PP) e 180 adicionalmente sucralose exemplo 7* adicionalmente sucralose >360 HEPES (em vez de PP) e >360 adicionalmente sucralose

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a produção de formulações farmaceuticamente estáveis, caracterizado pelo fato de que em uma primeira etapa são previamente introduzidos pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitano como promotor de dissolução e/ou PEG 400 como cossolvente, nesse são dissolvidos pelo menos um antioxidante e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável e, em seguida, é acrescentado pelo menos um regulador de pH, água e opcionalmente glicerol, éster de ácido polioxietilenossorbitano ou PEG 400 e opcionalmente pelo menos um adoçante e o valor de pH da solução resultante situa-se entre 6,8 e 8,2.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que são previamente introduzidos pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitano como promotor de dissolução e/ou PEG 400 como cossolvente, em seguida, é acrescentado o antioxidante e a seguir, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável é dissolvida no mesmo.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que inicialmente - é preparada uma solução primária (A), que contém pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitano (polisorbato) e/ou PEG 400, assim como pelo menos um antioxidante e nessa mistura, em uma outra etapa, é dissolvida uma mistura terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TASK-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólito do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável e essa é

- acrescentada à solução (B), que contém pelo menos um regulador de pH, água e opcionalmente glicerol ou PEG400 e opcionalmente pelo menos um adoçante e o valor de pH da solução resultante situa-se entre 6,8 e 8,2.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que em uma primeira etapa é previamente introduzido pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitano, em seguida, é acrescentado o antioxidante e, a seguir, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3-{[2-(4- isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona é dissolvida no mesmo e, em seguida, é acrescentado pelo menos um regulador de pH, pelo menos um adoçante e água.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que em uma primeira etapa é previamente introduzido pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitano, em seguida, é acrescentado o antioxidante e, a seguir, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)(3-{[2-(4- isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona é dissolvida no mesmo e, em seguida, é acrescentado pelo menos um regulador de pH e água.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que em uma primeira etapa é previamente introduzido pelo menos um éster de ácido polioxietilenossorbitano, em seguida, é acrescentado o antioxidante e, a seguir, é dissolvida uma quantidade terapeuticamente eficaz de (4-{[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]metil}piperazin-1-il)(6-metoxipiridin-2-il)metanona e, em seguida, acrescentado pelo menos um regulador de pH, glicerol ou PEG 400, opcionalmente um adoçante e água.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que em uma primeira etapa é previamente introduzido PEG 400, em seguida, é acrescentado o antioxidante e, a seguir, é dissolvida uma quantidade terapeuticamente eficaz de (4-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin-1-il)(6-metoxipiridin- 2-il)metanona e, em seguida, são acrescentados pelo menos, um regulador de pH, um éster de ácido polioxietilenossorbitano, opcionalmente um adoçante, assim como água.

8. Formulações farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que podem ser obtidas de acordo com a reivindicação 1 a 7.

9. Formulações farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadas pelo fato de que essas contêm - 1 a 21% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitano, - 0,001 a 0,20% em peso, de um antioxidante, - 0,002 a 0,10% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 0,3 a 0,25% em peso, de glicerol e - 53,5 a 98% em peso, de uma solução tampão com uma concentração da quantidade de substância de 25 a 200 mM.

10. Formulações farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadas pelo fato de que essas contêm - 1 a 20% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitano, - 0,001 a 0,2% em peso, de um antioxidante, - 0,002 a 0,10% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável,

- 3,0 a 60% em peso, de PEG 400 e - 19 a 95,5% em peso, de uma solução tampão com uma concentração da quantidade de substância de 25 a 200 mM.

11. Formulações farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizadas pelo fato de que essas contêm como inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 a (4-{[2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]metil}piperazin-1-il)(6-metoxipiridin- 2-il)metanona.

12. Formulações farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadas pelo fato de que essas contêm - 1 a 21% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitano, - 0,001 a 0,2% em peso, de um antioxidante, - 0,002 a 0,1% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 0,01 a 6% em peso, de adoçante e - 72 a 98,5% em peso, de uma solução tampão com uma concentração da quantidade de substância de 25 a 200 mM.

13. Formulações farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadas pelo fato de que essas contêm - 1,4 a 22,7% em peso, de um éster de ácido polioxietilenossorbitano, - 0,001 a 0,2% em peso, de um antioxidante, - 0,002 a 0,1% em peso, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 ou um hidrato, solvato, polimorfo ou metabólitos do mesmo ou um sal farmaceuticamente utilizável, - 0 a 4% em peso, de adoçante e

- 73 a 98,5% em peso, de uma solução tampão com uma concentração da quantidade de substância de 25 a 200 mM.

14. Formulações farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizadas pelo fato de que essas contêm como inibidor do canal TASK-1 e/ou TAKS-3 a (3-cloro-6-metoxipiridin- 2-il)(3-{[2-(4-isopropilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)metanona.

15. Formulação farmacêutica para aplicação nasal ou faríngea, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento e/ou prevenção de doenças.

16. Formulação farmacêutica para aplicação nasal ou faríngea, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que é para uso em um processo para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados ao sono, apneias do sono obstrutivas, apneias do sono centrais, roncos, distúrbios do ritmo cardíaco, arritmias, doenças neurodegenerativas, doenças neuroinflamatórias e doenças neuroimunológicas.

17. Formulação farmacêutica para aplicação nasal ou faríngea, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que é para uso em um processo para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios relacionados ao sono, apneias do sono obstrutivas, apneias do sono centrais, roncos, distúrbios do ritmo cardíaco, arritmias, doenças neurodegenerativas, doenças neuroinflamatórias e doenças neuroimunológicas, sendo que a aplicação nasal ou faríngea ocorre com auxílio de sprays nasais, gotas nasais, soluções nasais, inaladores de pó, nebulizadores, aerossóis doseadores ou géis semissólidos.