JP2022508217A - Task-1およびtask-3チャンネル阻害剤を含有する医薬投薬形態の製造方法、ならびに呼吸障害治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
第一工程において、少なくとも1つのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが可溶化剤として最初に充填され、および/または、PEG400が共溶媒として最初に充填され、少なくとも1つの抗酸化剤および少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩がその中に溶解され、続いて、少なくとも1つのpH調節剤、水、および、任意にグリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルもしくはPEG400、および、任意に少なくとも1つの甘味料が添加され、得られる溶液のpHが6.8~8.2、好ましくは、6.8~7.8であることを特徴とする方法を提供する。
最初に、
少なくとも1つのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(ポリソルベート)および/またはPEG400、ならびに、さらに少なくとも1つの抗酸化剤を含む一次溶液(A)が調製され、そして、さらなる工程において、少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩がこの混合物に溶解され、そして、これが、
少なくとも1つのpH調節剤、水、および、任意にグリセロールまたはPEG400、および、任意に少なくとも1つの甘味料を含む溶液(B)に添加され、
得られる溶液のpHは、6.8~8.2、好ましくは、6.8~7.8である。
- 1~21重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.001~0.20重量%の抗酸化剤、
- 0.002~0.10重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 0.3~25重量%のグリセロール、及び
- 53.5~98重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。
- 2.5~16重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.002~0.1重量%の抗酸化剤、
- 0.005~0.07重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 1~12重量%のグリセロール、及び
- 71~96重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。
- 5~13重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.005~0.05重量%の抗酸化剤、
- 0.006~0.06重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 2~6重量%のグリセロール、及び
- 80.5~92重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。
- 1~20重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.001~0.2重量%の抗酸化剤、
- 0.002~0.10重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 3.0~60重量%のPEG400、及び
- 19~95.5重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。
- 2.5~15重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.002~0.10重量%の抗酸化剤、
- 0.005~0.07重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 6~36重量%のPEG400、及び
- 48~91重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。
- 5~13重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.005~0.05重量%の抗酸化剤、
- 0.006~0.06重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 12~23.5重量%のPEG400、及び
- 63~82.5重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。
- 1~21重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.001~0.2重量%の抗酸化剤、
- 0.002~0.1重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 0.01~6重量%の甘味料、及び
- 72~98.5重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。
- 2.5~16重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.002~0.1重量%の抗酸化剤、
- 0.005~0.07重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 0.02~1重量%の甘味料、及び
- 82.5~97重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。
- 5~13重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.005~0.05重量%の抗酸化剤、
- 0.006~0.06重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 0.05~0.2重量%の甘味料、及び
- 86~94重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。
- 1.4~22.7重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.001~0.2重量%の抗酸化剤、
- 0.002~0.1重量%の(3-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イル)(3-{[2-(4-イソプロピルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)メタノン、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 0~4重量%の甘味料、及び
- 73~98.5重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。
- 2.9~15.8重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.002~0.1重量%の抗酸化剤、
- 0.005~0.07重量%の(3-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イル)(3-{[2-(4-イソプロピルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)メタノン、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 0.01~2重量%の甘味料、及び
- 82~97重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。
- 5.4~13重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.005~0.05重量%の抗酸化剤、
- 0.006~0.05重量%の(3-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イル)(3-{[2-(4-イソプロピルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)メタノン、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 0.02~1重量%の甘味料、及び
- 85.9~94.5重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。
- 1~21重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.001~0.2重量%の抗酸化剤、
- 0.002~0.1重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 0.3~25重量%のグリセロール、
- 0.01~5.5重量%の甘味料、及び
- 48~98重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。
- 2.5~16重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.002~0.1重量%の抗酸化剤、
- 0.005~0.07重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 1~12重量%のグリセロール、
- 0.02~1重量%の甘味料、及び
- 70~96重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。
- 5~13重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.005~0.05重量%の抗酸化剤、
- 0.006~0.06重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 2.5~6重量%のグリセロール、
- 0.05~0.3重量%の甘味料、及び
- 80~92重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。
WO2017/097671、WO2017/097792、WO2018/015196、EP17176046.5およびPCT/CN2017/088237からの化合物
治療的有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤である(4-{[2-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル)(6-メトキシピリジン-2-イル)メタノン又は(3-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イル)(3-{[2-(4-イソプロピルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)メタノン、及び/又は、その水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容されるその塩を、1.0~21重量%のポリソルベート80、0.001~0.2重量%のブチル化ヒドロキシアニソール、及び少なくとも1つの更なる補助剤(これは、25~200mMの物質濃度のリン酸塩またはHEPES緩衝液に溶解され、製剤のpHは、6.8~8.2に調整される)中に含む。
治療的有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤である(3-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イル)(3-{[2-(4-イソプロピルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)メタノン、及び/又は、その水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容されるその塩を、1.0~21重量%のポリソルベート80、0.001~0.2重量%のブチル化ヒドロキシアニソール、0.05~0.25重量%のスクラロース、及び少なくとも1つの更なる補助剤(これは、25~200mMの物質濃度のリン酸塩またはHEPES緩衝液に溶解され、製剤のpHは、6.8~8.2、好ましくは6.8~7.8に調整される)中に含む。
● 呼吸刺激薬、例として及び好ましくは、テオフィリン、ドキサプラム、ニケタミドまたはカフェイン;
● 神経刺激薬、例として及び好ましくは、モダフィニルまたはアルモダフィニル;
● アンフェタミンおよびアンフェタミン誘導体、例として及び好ましくは、アンフェタミン、メタンフェタミンまたはメチルフェニデート;
● セロトニン再取り込み阻害薬、例として及び好ましくは、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、フルボキサミンまたはトラゾドン;
● セロトニン前駆体、例として及び好ましくは、L-トリプトファン;
● 選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例として及び好ましくは、ベンラファキシンまたはデュロキセチン;
● ノルアドレナリン性および特異的セロトニン性抗うつ薬、例として及び好ましくは、ミルタザピン;
● 選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例として及び好ましくは、レボキセチン;
● 三環系抗うつ薬、例として及び好ましくは、アミトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン、クロミプラミンまたはデシプラミン;
● α2アドレナリン作動薬、例として及び好ましくは、クロニジン;
● GABA作動薬、例として及び好ましくは、バクロフェン;
● α交感神経刺激薬、例として及び好ましくは、キシロメタゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、テトリゾリンまたはトラマゾリン;
● グルココルチコイド、例として及び好ましくは、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、チキソコルトールまたはトリアムシノロン;
● カンナビノイド受容体作動薬;
● カルボアンハイドラーゼ阻害薬、例として及び好ましくは、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはジクロフェナミド;
● オピオイドおよびベンゾジアゼピン受容体アンタゴニスト、例として及び好ましくは、フルマゼニル、ナロキソンまたはナルトレキソン;
● コリンエステラーゼ阻害薬、例として及び好ましくは、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、フィゾスチグミン、ドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミン);
● N-メチル-D-アスパラギン酸およびグルタミン酸アンタゴニスト、例として及び好ましくは、アマンタジン、メマンチン、サベルゾール;
● ニコチン受容体作動薬;
● ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例として及び好ましくは、モンテルカストまたはチペルカスト;
● ドパミン受容体アンタゴニスト、例として及び好ましくは、ドロンペリドン、メトクロプラミドまたはベンズアミド、ブチロフェノンまたはフェノチアジン誘導体;
● 食欲抑制剤、例として及び好ましくは、シブトラミン、トピラマート、フェンテルミン、リパーゼ阻害剤またはカンナビノイド受容体アンタゴニスト;
● プロトンポンプ阻害剤、例として及び好ましくは、パントプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾール;
● 有機硝酸塩およびNO供与体、例として及び好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN-1、および吸入NO;
● 環状グアノシン一リン酸(cGMP)および/または環状アデノシン一リン酸(cAMP)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4および/または5阻害剤、とりわけシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ユデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィルまたはロデナフィルのようなPDE5阻害剤;
● 可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNOおよびヘム非依存性アクチベーター、例えば特に、WO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462およびWO02/070510に記載されている化合物;
● 可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)のNO非依存性であるが血液依存性の刺激物質、例えば特にリオシグアト、ベルイシグアト、ならびにWO00/06568、WO00/06569、WO02/42301、WO03/095451、WO2011/147809、WO2012/004258、WO2012/028647およびWO2012/059549に記載されている化合物;
● プロスタサイクリンアナログおよびIP受容体作動薬、例として及び好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールまたはセレキシパグ;
● エンドセリン受容体アンタゴニスト、例として及び好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタックスセンタン;
● ヒト好中球エラスターゼ(HNE)を阻害する化合物、例として及び好ましくは、シベレスタットまたはDX-890(レルトラン);
● 細胞外マトリックスの分解および変化を阻害する化合物、例として及び好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤、特に、ストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグリカナーゼの阻害剤(特にここではMMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11およびMMP-13)およびメタロエラスターゼ(MMP-12)阻害剤;
● セロトニンの受容体への結合を阻害する化合物、例として及び好ましくは、PRX-08066のような5-HT2B受容体のアンタゴニスト;
● 成長因子、サイトカインおよびケモカインのアンタゴニスト、例として及び好ましくは、TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13およびインテグリンアンタゴニスト;
● Rhoキナーゼ阻害化合物、例として及び好ましくは、ファスジル、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095またはBA-1049;
● 心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例として及び好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン;
● シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例として及び好ましくは、キナーゼ阻害剤類、特に、チロシンキナーゼおよび/またはセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤類、例として及び好ましくは、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマキサニブまたはタンズチニブ;
● 例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)または気管支喘息の治療のために使用される抗閉塞薬、例として及び好ましくは、吸入または全身投与されるβアドレナリン受容体作動薬(β-模倣薬)および吸入投与される抗ムスカリン物質;
● 抗炎症薬、免疫調節薬、免疫抑制薬および/または細胞毒性薬、例として及び好ましくは、全身投与または吸入投与されるコルチコステロイド類、ならびに、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、酢酸グラチラマー、β-インターフェロン、ナタリズマブ、テリフルノミド、ミトキサントロン、免疫グロブリン、アセチルシステイン、モンテルカスト、チペルカスト、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシカルバミド、アジスロマイシン、インターフェロン-γ、ピルフェニドンまたはエタネルセプト;
● 抗線維化剤、例として及び好ましくは、リゾホスファチジン酸受容体1(LPA-1)アンタゴニスト、CTGF阻害剤、IL-4アンタゴニスト、IL-13アンタゴニスト、TGF-βアンタゴニストまたはピルフェニドン;
● 抗血栓剤、例として及び好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤およびプロフィブリン分解物質群;
● 降圧活性成分、例として及び好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害薬、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび/または利尿薬類;および/または
● 脂質代謝を変化させる活性成分、例として及び好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例として及び好ましくは、HMG-CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR-アルファ、PPAR-ガンマおよび/またはPPAR-デルタ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸収剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニスト類。
● 気道陽圧換気装置、例として及び好ましくは、CPAP(持続的気道陽圧)装置、BiPAP(二値気道陽圧)装置、IPPV(間欠的陽圧換気)装置;
● 舌下神経の神経刺激装置;
● 口腔内補助具、例として及び好ましくは、突起装具;
● 鼻用使い捨て弁;
● 鼻ステント。
(4-{[2-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル)(6-メトキシピリジン-2-イル)メタノンのための方法1
希釈していないサンプルを、Hewlett-Packard/Agilent HPLCおよびUHPLC装置(DE)上の逆相HPLCによって分析する。次いで、サンプル溶液の2.0μlを、25℃の温度(流速0.5ml/分)に保たれたステンレス鋼、例えば、Agilent Eclipse Plus RRHD C18(150mm×3.0mm、粒径1.8μmを有する)の金属カラムに適用した。
サンプルを水およびメタノールの混合物で希釈し、次いで、Hewlett-Packard/Agilent HPLCまたはUHPLC装置(DE)上の逆相HPLCによって分析する。次いで、試料溶液の3.0μlを、40℃の温度(流速10ml/分)に保たれたステンレス鋼、例えば、Waters Acquity UPLC HSS T3(50mm×2.1mm、粒径1.8μmを有する)の金属カラムに適用した。
サンプルを水およびアセトニトリルの混合物で希釈し、次いで、Hewlett-Packard/Agilent HPLCまたはUHPLC装置(DE)上の逆相HPLCによって分析する。次いで、4.0μlのサンプル溶液を、ステンレス鋼の金属カラム、例えば、50℃の温度(流速0.5ml/分)に保たれたWaters Acquity UPLC BEH Phenyl(100mm×2.1mm、粒径1.7μmを有する)に適用した。
実施例1(本発明に従って一次溶液A)をB)に添加する)
200~300rpmの撹拌速度でマグネチックスターラーバーまたは羽根つき攪拌機のいずれかを用いて撹拌を可能にする適切な容器が、両親媒性相について選択される。ポリソルベート80の10体積%(調製されるべき全材料の)が、この容器に最初に充填される。続いて、0.02%(w/v)のブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)を撹拌しながら添加し、溶解させる。モルタル中でBHAを予め粉砕することにより、溶解時間を実質的に短縮することができる。BHAが完全に溶解した後にのみ、0.015%(w/v)の微粉化活性化合物(4-{[2-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル)(6-メトキシピリジン-2-イル)メタノンを撹拌しながら添加する。
200~300rpmの撹拌速度で、バッチの材料全体のために十分な大きさで、マグネチックスターラーバーまたは羽根つき攪拌機のいずれかを用いて撹拌を可能にする適切な容器が両親媒性相のために選択される。ポリソルベート80の10体積%(調製されるべき全材料の)が、この容器に最初に充填される。続いて、0.02%(w/v)のBHAを撹拌しながら添加し、溶解させる。モルタル中でBHAを予め粉砕することにより、溶解時間を実質的に短縮することができる。BHAが完全に溶解した後にのみ、0.015%(w/v)の微粉化活性化合物(4-{[2-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル)(6-メトキシピリジン-2-イル)メタノンを撹拌しながら添加する。
必要とされるWFIの約70%を、最初に、バッチの材料全体のために十分な大きさであり、200~300rpmの撹拌速度で磁気撹拌棒またはブレード撹拌機のいずれかを用いて撹拌することを可能にする適切な容器に充填する。撹拌しながら、緩衝塩であるリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物(総量0.063mMリン酸塩、pH7.0)をこの容器に導入する。緩衝塩が完全に溶解したら、2.5体積%のグリセロールまたは20体積%のPEG400(表2、3、4参照)を添加し、混合物を均質になるまで撹拌する。続いて、30分間かけて、10容量%のポリソルベート80を撹拌しながら添加する。ポリソルベートが完全に溶解したら、0.02%(w/v)のBHAを添加し、溶解する。モルタル中でBHAを予め粉砕することにより、溶解時間を実質的に短縮することができる。BHAが完全に溶解した後にのみ、0.015%(w/v)の微粉化活性化合物(4-{[2-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル)(6-メトキシピリジン-2-イル)メタノンを撹拌しながら添加する。活性化合物も完全に溶解したら、必要に応じて、10%濃度のHClまたは1N NaOHを用いて、製剤全体のpHを6.8~7.2に調整する。次いで、WFIを用いて、製剤全体を最終質量にする。
20体積%のPEG400(表2参照)を、最初に、バッチの材料全体のために十分な大きさであり、200~300rpmの撹拌速度で磁気撹拌棒またはブレード撹拌機のいずれかを用いて撹拌することを可能にする適切な容器に充填する。この容器に、0.02%(w/v)のBHAを撹拌しながら添加し、溶解させる。モルタル中でBHAを予め粉砕することにより、溶解時間を実質的に短縮することができる。続いて、0.015%(w/v)の微粉化活性化合物(4-{[2-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル)(6-メトキシピリジン-2-イル)メタノンを撹拌しながら添加する。活性化合物も完全に溶解したら、必要なWFIの約70%を添加し、混合物を均質になるまで撹拌する。続いて、緩衝塩であるリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物(総量0.063mMリン酸塩、pH7.0)を溶解する。次いで、30分間かけて、10容量%のポリソルベート80を撹拌しながら添加する。ポリソルベートも完全に溶解したら、必要に応じて、10%濃度のHClまたは1N NaOHを用いて、製剤全体のpHを6.8~7.2に調整する。次いで、WFIを用いて、製剤全体を最終質量にする。
最初に、10容量%のポリソルベート80を、バッチの材料全体のために十分な大きさであり、200~300rpmの撹拌速度でマグネチックスターラーバーまたは羽根つき攪拌機のいずれかで撹拌することができる適切な容器に充填する。この容器に、0.02%(w/v)のBHAを撹拌しながら添加し、溶解させる。モルタル中でBHAを予め粉砕することにより、溶解時間を実質的に短縮することができる。続いて、0.015%(w/v)の微粉化活性化合物(4-{[2-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル)(6-メトキシピリジン-2-イル)メタノンを撹拌しながら添加する。活性化合物も完全に溶解したら、2.5体積%のグリセロールまたは20体積%のPEG400(表2参照)を添加し、混合物を均質になるまで撹拌する。続いて、必要なWFIの約70%を添加する。均一な溶液が形成されたら、緩衝塩であるリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物(総量0.063mMリン酸塩、pH7.0)を撹拌しながら添加する。緩衝塩も溶解したら、必要に応じて、10%濃度のHClまたは1N NaOHを用いて、製剤全体のpHを6.8~7.2に調整する。次いで、WFIを用いて、製剤全体を最終質量にする。
最初に、10容量%のポリソルベート80を、バッチの材料全体のために十分な大きさであり、200~300rpmの撹拌速度でマグネチックスターラーバーまたは羽根つき攪拌機のいずれかで撹拌することができる適切な容器に充填する。この容器に、0.02%(w/v)のBHAを撹拌しながら添加し、溶解させる。モルタル中でBHAを予め粉砕することにより、溶解時間を実質的に短縮することができる。次いで、0.015%(w/v)の微粉化活性化合物を撹拌しながら添加する。活性化合物も完全に溶解したら、必要なWFIの約70%を添加し、混合物を均質になるまで撹拌する。続いて、緩衝塩であるリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物(総量0.063mMリン酸塩、pH7.0)を添加し、溶解する。次いで、2.5体積%のグリセロールまたは20体積%のPEG400(表2、3、4参照)を添加し、混合物を再び撹拌して均質にする。緩衝塩も溶液中に入ったら、製剤全体のpHをチェックする。pHが6.8~7.2でない場合、10%濃度のHClまたは1N NaOHを用いて再調整する。次いで、WFIを用いて、製剤全体を最終質量にする。
最初に、10容量%のポリソルベート80を、バッチの材料全体のために十分な大きさであり、200~300rpmの撹拌速度でマグネチックスターラーバーまたは羽根つき攪拌機のいずれかで撹拌することができる適切な容器に充填する。この容器に、0.015%(w/v)の微粉化活性化合物を撹拌しながら添加する。活性化合物が完全に溶解したら、必要なWFIの約70%を添加する。均一な溶液が形成されたら、緩衝塩であるリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物(総量0.063mMリン酸塩、pH7.0)を撹拌しながら添加する。次いで、2.5体積%のグリセロールまたは20体積%のPEG400(表2、3、4参照)を添加し、混合物を再び撹拌して均質にする。続いて、0.02%(w/v)のBHAを撹拌しながら添加し、溶解させる。モルタル中でBHAを予め粉砕することにより、溶解時間を実質的に短縮することができる。BHAも溶液中に入ったら、製剤全体のpHをチェックする。pHが6.8~7.2でない場合、10%濃度のHClまたは1N NaOHを用いて再調整する。次いで、WFIを用いて、製剤全体を最終量にする。
Claims (17)
- 安定な医薬製剤を製造するための方法であって、
第一工程において、少なくとも1つのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが可溶化剤として最初に充填され、および/または、PEG400が共溶媒として最初に充填され、少なくとも1つの抗酸化剤および少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩をその中に溶解させ、続いて、少なくとも1つのpH調節剤、水および、任意にグリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルもしくはPEG400、および、任意に少なくとも1つの甘味料が添加され、得られる溶液のpHが6.8~8.2である、ことを特徴とする方法。 - 可溶化剤としての少なくとも1つのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよび/または共溶媒としてのPEG400が最初に充填され、次いで、抗酸化剤が添加され、続いて、少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩がその中に溶解されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 最初に、
少なくとも1つのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(ポリソルベート)および/またはPEG400、ならびに、さらに少なくとも1つの抗酸化剤を含む一次溶液(A)が調製され、そして、さらなる工程において、少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩がこの混合物に溶解され、そして、これが、
少なくとも1つのpH調節剤、水、および、任意にグリセロールまたはPEG400、および、任意に少なくとも1つの甘味料を含む溶液(B)に添加され、
得られる溶液のpHが6.8~8.2である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 第1の工程において、少なくとも1つのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが最初に充填され、次いで酸化防止剤が添加され、続いて、治療有効量の(3-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イル)(3-{[2-(4-イソプロピルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)メタノンがその中に溶解され、次いで、少なくとも1つのpH調節剤、少なくとも1つの甘味料および水が添加されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 第1の工程において、少なくとも1つのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが最初に充填され、次いで酸化防止剤が添加され、続いて治療有効量の(3-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イル)(3-{[2-(4-イソプロピルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)メタノンがその中に溶解され、次いで少なくとも1つのpH調節剤および水が添加されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 第1の工程において、少なくとも1つのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが最初に充填され、次いで酸化防止剤が添加され、続いて治療有効量の(4-{[2-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル)(6-メトキシピリジン-2-イル)メタノンが溶解され、次いで少なくとも1つのpH調節剤、グリセロールまたはPEG400、任意に甘味料および水が添加されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 第1の工程において、PEG400が最初に充填され、次いで、抗酸化剤が添加され、続いて、治療有効量の(4-{[2-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル)(6-メトキシピリジン-2-イル)メタノンが溶解され、次いで、少なくとも1つのpH調節剤、少なくとも1つのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、任意に甘味料および水が添加されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 請求項1~7のいずれかの方法により得られ得る、医薬製剤。
- 以下を含むことを特徴とする、請求項8に記載の医薬製剤;
- 1~21重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.001~0.20重量%の抗酸化剤、
- 0.002~0.10重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 0.3~25重量%のグリセロール、及び
- 53.5~98重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。 - 以下を含むことを特徴とする、請求項8に記載の医薬製剤;
- 1~20重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.001~0.2重量%の抗酸化剤、
- 0.002~0.10重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 3.0~60重量%のPEG400、及び
- 19~95.5重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。 - TASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤として、4-{[2-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-イル)(6-メトキシピリジン-2-イル)メタノンを含むことを特徴とする、請求項9または10に記載の医薬製剤。
- 以下を含むことを特徴とする、請求項8に記載の医薬製剤;
- 1~21重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.001~0.2重量%の抗酸化剤、
- 0.002~0.1重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 0.01~6重量%の甘味料、及び
- 72~98.5重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。 - 以下を含むことを特徴とする、請求項8に記載の医薬製剤;
- 1.4~22.7重量%のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
- 0.001~0.2重量%の抗酸化剤、
- 0.002~0.1重量%の少なくとも1つの治療有効量のTASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤、またはその水和物、溶媒和物、多形もしくは代謝物、または薬学的に許容される塩、
- 0~4重量%の甘味料、及び
- 73~98.5重量%の、25~200mMの物質濃度を有する緩衝溶液。 - TASK-1および/またはTASK-3チャンネル阻害剤として、(3-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イル)(3-{[2-(4-イソプロピルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)メタノンを含むことを特徴とする請求項12または13に記載の医薬製剤。
- 疾患の治療および/または予防のための、請求項1~14のいずれかに記載の鼻または咽頭投与のための医薬製剤。
- 呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、心不整脈、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害の治療および/または予防のための方法に使用する、請求項1~14のいずれかに記載の鼻または咽頭投与用の医薬製剤。
- 呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、心不整脈、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害の治療および/または予防のための方法において使用するための、請求項1~14のいずれかに記載の鼻または咽頭投与用の医薬製剤であって、ここで、鼻または咽頭への投与は、鼻腔スプレー、点鼻薬(nasal drop)、点鼻液(nasal solution)、粉末吸入器、ネブライザー、定量投与エアロゾルまたは半固体ゲルにより補助される、医薬製剤。
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