BR112021007830A2

BR112021007830A2 - antagonistas do adrenoceptor-alfa2 do subtipo c (al-fa-2c) para o tratamento da apneia do sono

Info

Publication number: BR112021007830A2
Application number: BR112021007830-4A
Authority: BR
Inventors: Martina Delbeck; Michael Hahn
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 2018-11-20
Filing date: 2019-11-13
Publication date: 2021-08-03
Also published as: AU2019382737A1; CA3120152A1; UA127906C2; JOP20210113A1; JP2022507733A; EA202191375A1; CN113166166A; KR20210093949A; MX2021005842A; WO2020104266A1; CL2021001315A1; EP3883933A1; US20220016113A1; MA55129A; IL283183A

Abstract

ANTAGONISTAS DO ADRENOCEPTOR-ALFA2 DO SUBTIPO C (ALFA-2C) PARA O TRATAMENTO DA APNEIA DO SONO. A presente invenção refere-se aos antagonistas do adrenoceptor-alfa2 do subtipo C (alfa-2C), em particular piperidinil-pirimidinil-tetrahidroquinolinas substituídas e piperidinil-piridinil-tetrahidroquinolinas da fórmula (I) para o uso em um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados ao sono, particularmente apneia obstrutiva do sono, apneia central do sono e ronco.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTA- GONISTAS DO ADRENOCEPTOR-ALFA2 DO SUBTIPO C (ALFA- 2C) PARA O TRATAMENTO DA APNEIA DO SONO".

[001] A presente invenção refere-se aos antagonistas do adreno- ceptor-α2 do subtipo C (alfa-2C), em particular piperidinil-pirimidinil- tetrahidroquinolinas substituídas e piperidinil-piridinil- tetrahidroquinolinas da fórmula (I) para o uso em um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados ao sono, particularmente apneia obstrutiva do sono, apneia central do so- no e ronco. Contexto da invenção

[002] A apneia obstrutiva do sono (SAOS) é um distúrbio respira- tório relacionado ao sono o qual é caracterizado por episódios contí- nuos de obstrução das vias aéreas superiores. Ao inspirar, a permea- bilidade das vias aéreas superiores é garantida pela interação de duas forças opostas. Os efeitos da dilatação da musculatura das vias áreas superiores neutraliza a pressão intraluminal negativa, que contrai o lúmen. A contração ativa do diafragma e dos demais músculos auxilia- res respiratórios gera uma pressão negativa nas vias aéreas, consti- tuindo assim a força motriz da respiração. A estabilidade do trato respi- ratório superior é substancialmente determinada pela propriedade de coordenação e contração dos músculos dilatadores das vias aéreas superiores.

[003] Acredita-se que o colapso das vias aéreas superiores na SAOS ocorra no início do sono devido à redução da atividade de vá- rios músculos dilatadores das vias aéreas superiores, que, como con- sequência, são incapazes de manter as vias aéreas que são anatomi- camente vulneráveis abertas. No entanto, alguns músculos dilatadores das vias aéreas superiores, incluindo o músculo genioglosso, que é o mais importante dos músculos dilatadores das vias respiratórias supe-

riores e que é inervado pelo nervo hipoglosso, podem aumentar a ati- vidade durante o sono em resposta a estímulos respiratórios, potenci- almente neutralizando alguns dessas mudanças no início do sono. Observou-se que os pacientes de SAOS apresentam intervalos sem manifestação da apneia em que a atividade do músculo genioglosso está apenas de 25% a 40% maior do que quando comparado com as fases de manifestação frequente de apneias obstrutivas do sono (Jor- dan AS, White DP, Lo YL et al., Airway dilator muscle activity and lung volume during stable breathing in obstructive sleep apnea. [Atividade do músculo dilatador das vias aéreas e volume pulmonar durante a respiração estável na apneia obstrutiva do sono 2009, 32(3): 361-8). A noradrenalina é um dos neuromoduladores mais potentes da atividade do motoneurônio hipoglosso (Horner R.L. Neuromodulation of hypo- glossal motoneurons during sleep [Neuromodulação dos motoneurô- nios hipoglossos durante o sono]. Respir Physiol Neurobiol 2008, 164 (1-2): 179-196). Pensa-se que a diminuição do impulso noradrenérgico leva ao declínio dependente do sono da excitabilidade do motoneurô- nio hipoglosso, resultando na redução da atividade do músculo dilata- dor das vias aéreas superiores, especialmente a redução da atividade do músculo genioglosso.

[004] Os adrenoceptores alfa-2C regulam a liberação da nora- drenalina de neurônios noradrenérgicos centrais, eles são autorrecep- tores envolvidos na inibição da resposta pré-sináptica da noradrenalina (Hein L. et al, Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors re- gulate sympathetic neurotransmission [Dois receptores alfa-2- adrenérgicos funcionalmente distintos regulam a neurotransmissão simpática] Nature 1999, 402(6758): 181-184). Um aumento na ativida- de dos monoteurônios do nervo hipoglosso através do antagonismo do adrenoceptor alfa-2C pode estabilizar as vias aéreas superiores e pro- tegê-las de um colapso e oclusão. Além disso, o ronco também pode ser inibido por meio do mecanismo de estabilização das vias respirató- rias superiores.

[005] Para o ronco simples, não há obstrução das vias respirató- rias superiores. Pelo estreitamento das vias aéreas superiores, a velo- cidade do fluxo do ar inspirado e expirado aumenta. Isso, junto com os músculos relaxados, causa vibração dos tecidos moles da boca e da garganta no fluxo de ar. Essa pequena vibração gera os sons típicos de ronco.

[006] O ronco obstrutivo (síndrome de resistência das vias aéreas superiores, ronco pesado, síndrome de hipopneia) é causado por uma obstrução parcial recorrente das vias aéreas superiores durante o so- no. Isso resulta em um aumento na resistência das vias aéreas e, por- tanto, em um aumento no trabalho respiratório com flutuações signifi- cativas da pressão intratorácica. O desenvolvimento da pressão intra- torácica negativa durante a inspiração pode, portanto, atingir valores à medida que ocorrem como resultado de uma obstrução completa das vias aéreas na SAOS. Os efeitos fisiopatológicos no coração, na circu- lação e na qualidade do sono são os mesmos da apneia obstrutiva do sono. A patogênese é provavelmente a mesma da SAOS. O ronco obstrutivo frequentemente fornece o precursos para o SAOS (Hollandt J.H. et al., Upper airway resistance syndrome (UARS)-obstructive sno- ring [Síndrome de resistência das vias aéreas superiores (SRVAS) - ronco obstrutivo]. HNO 2000, 48(8): 628-634).

[007] A apneia central do sono (ACS) ocorre como um resultado de uma função cerebral perturbada ou regulação respiratória prejudi- cada. A ACS se caracteriza por falta de impulso para respirar durante o sono, resultando em períodos repetitivos de ventilação insuficiente ou ausente e troca gasosa comprometida. Existem várias manifesta- ções de ACS. Isso inclui respiração periódica induzida por altitude ele- vada, ACS idiopática (ACSI), apnéia central induzida por narcóticos,

síndrome de hipoventilação da obesidade (SHO) e respiração de Cheyne-Stokes (RCS). Embora os mecanismos precipitantes precisos envolvidos nos vários tipos de ACS possam variar consideravelmente, o impulso ventilatório instável durante o sono é a principal característi- ca subjacente (Eckert D.J. et al., Central sleep apnea: Pathophysiology and treatment [Apneia central do sono: Fisiopatologia e tratamento]. Chest 2007, 131(2): 595-607).

[008] A US 2018/0235934 A1 descreve os métodos para o trata- mento de distúrbios tais como a apneia obstrutiva do sono utilizando agentes para promover a excitabilidade do motoneurônio hipoglosso. Como agentes para a promoção da excitabilidade do motoneurônio hipoglosso, é descrito um desinibidor e/ou estimulante dos neurônios noradrênicos centrais. Em algumas representações, o desinibidor dos neurônios noradrenérgicos centrais em um antagonista do adrenocep- tor alfa-2 tal como a ioimbina ou antagonistas do adrenoceptor alfa-2 do subtipo A (alfa-2A) ou antagonista do adrenoceptor alfa-2 do subti- po C (alfa-2C). Os antagonistas do adrenoceptor alfa-2 são seleciona- dos a partir do grupo consistindo de Atipamezol, MK-912, RS-79948, RX 821002, [3H]2-metoxi-idazoxan e JP-1302.

[009] Os adrenoceptores alfa-2C pertencem à família dos recep- tores acoplados à proteína G. Ao lado dos diferentes adrenoceptores alfa-1, existem três subtipos diferentes de adrenoceptores alfa-2 (Alfa- 2A, Alfa-2B, Alfa-2C). Eles estão envolvidos na mediação de vários efeitos fisiológicos diversos em diferentes tecidos após estimulação por catecolaminas endógenas (epinefrina, norepinefrina), derivados de sinapses ou através do sangue. Os adrenoceptores alfa-2 desempe- nham um importante papel fisiológico, principalmente no sistema car- diovascular e no sistema nervoso central. Os adrenoceptores Alfa-2A e Alfa-2C são os principais autorreceptores envolvidos na inibição da resposta pré-sináptica da noradrenalina no sistema nervoso central. A potência e afinidade da noradrenalina no adrenoceptor Alfa-2C são maiores do que no adrenoceptor Alfa-2A. O adrenoceptor Alfa-2C inibe a liberação da noradrenalina em baixas concentrações endógenas de noradrenalina, enquanto os adrenoceptores Alfa-2A inibem a liberação de noradrenalina em altas concentrações endógenas de noradrenalina (Uys M.M. et al. Therapeutic Potential of Selectively Targeting the α2C- Adrenoceptor in Cognition, Depression, and Schizophrenia - New De- velopments and Future Perspective [Potencial Terapêutico de Direcio- namento Seletivo do Adrenoceptor α-2C na cognição, depressão e es- quizofrenia - novos desenvolvimentos e perspectiva futura]. Frontiers in Psychiatry 2017, 14 de agosto;8:144. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00144. eCollection 2017).

[0010] As piperidinil-pirimidinil-tetrahidroquinolinas substituídas e as piperidinil-piridinil-tetrahidroquinolinas tais como os antagonistas do adrenoceptor α-2 do subtipo C (alfa-2C) bem como suas preparações e os usos dos mesmos como medicamento são conhecidas a partir da WO 2015/091414 A1 e da WO 2015/091417 A1 nos quais os compos- tos são divulgados como úteis para o tratamento e/ou profilaxia de formas primárias e secundárias de microangiopatias diabéticas, cica- trização de feridas diabéticas, úlceras diabéticas nas extremidades, em particular para promover a cicatrização de úlceras diabéticas no pé, retinopatia diabética, nefropatia diabética, disfunção erétil diabéti- ca, insuficiência cardíaca diabética, doenças microvasculares cardía- cas coronárias diabéticas, doenças vasculares periféricas e cardíacas, distúrbios tromboembólicos e isquemias, distúrbios circulatórios perifé- ricos, fenômeno de Raynaud, síndrome CREST, distúrbios da micro- circulação, claudicação intermitente e neuropatias periféricas e autô- nomas. Não há nada divulgado sobre o uso desses compostos no tra- tamento de distúrbios respiratórios relacionados ao sono, particular- mente para apneias obstrutivas e centrais do sono e ronco.

[0011] O tratamento padrão ouro atual para pacientes com SAOS é a pressão positiva contínua nas vias aéreas (PPCVA). A pressão po- sitiva ao fluxo de ar que é gerada por uma bomba de turbina de fluxo de ar abre as vias aéreas superiores, revertendo todas as causas po- tenciais de colapso da faringe, evitando assim hipopneias, apneias e fragmentação do sono. Infelizmente, até 50% de todos os pacientes com SAOS não toleram PPCVA em longo prazo (M. Kohler, D. Smith, V. Tippett et al., Thorax de 2010 65(9):829-32: Predictors of long-term compliance with continuous positive airway pressure [Preditores de conformidade a longo prazo com pressão positiva contínua nas vias aéreas]). Portanto, ainda existe a necessidade de encontrar agentes terapêuticos eficazes para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados ao sono, como a apneia obstrutiva do sono. Portanto, o objetivo da presente invenção é fornecer um agente tera- pêutico eficaz para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respirató- rios relacionados ao sono, por exemplo, apneia obstrutiva do sono, apneia central do sono e ronco.

[0012] Surpreendentemente, foi descoberto recentemente que a piperidinil-pirimidinil-tetrahidroquinolina substituída e a piperidinil- piridinil-tetrahidroquinolina da fórmula (I) da presente invenção inibem a colapsibilidade das vias aéreas superiores e são, portanto, adequa- dos para a produção de medicamentos para o uso no tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados ao sono, em particu- lar apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono e ronco.

[0013] A presente invenção relaciona-se aos compostos da fórmu- la (I)

(I) no qual X é um grupo * * ou , R1 representa C1-C6-alquila ou C3-C5-cicloalquila,

[0014] No qual a alquila é substituída por 1 ou 2 substitutos inde- pendentemente um do outro selecionados a partir do grupo consistindo de hidroxi, C1-C4-alcoxi e haloalcoxi

[0015] e

[0016] R2 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila,

[0017] ou

[0018] R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam um heterociclo-N de 4 a 7 membros,

[0019] em que o heterociclo-N pode ser substituído por de 1 a 3 substitutos independentemente um do outro selecionado a partir do grupo consistindo de oxo, hidroxi, monofluormetila, difluormetila, trifluo- rmetila, hidroxicarbonila, terc-butoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4- alquila, C1-C4-alcoxi, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquila, halogênio e hidroxial- quila,

[0020] ou

[0021] em que o heterociclo-N pode possuir dois substitutos os quais, juntos com o átomo de carbono do heterociclo-N, ao qual estão ligados junto um ao outro, formam um heterociclo de 4 a 6 membros,

[0022] em que esse heterociclo, por sua vez, possa ser substituído por de 1 a 3 substitutos independentemente um do outro selecionados a partir do grupos consistindo de oxo, metila e etila,

[0023] R3 representa hidrogênio, fluorina, metóxi ou etóxi

[0024] e

[0025] R4 representa hidrogênio, fluorina, metóxi ou etóxi,

[0026] E sais dos mesmos, de solvatos dos mesmos e de solvatos de sais dos mesmos,

[0027] para o uso em um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados ao sono, em particular apneia obstrutiva do sono, apneia central do sono e ronco.

[0028] No contexto da presente invenção, a menos que especifi- cado de outra forma, os substitutos são definidos como segue:

[0029] Alquila por si só e "Alq" e "alquila" em alcoxi, alcoxialquila, alquilamino e alcoxicarbonila representa um radical alquila de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, a título de exemplo e com preferência metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila , n-pentila e n- hexila.

[0030] Alcóxi, a título de exemplo e com preferência, representa metóxi, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo e terc-butoxilo.

[0031] Alcoxialquila, a título de exemplo e com preferência, repre- senta metoximetila, etoximetila, n-propoximetila, isopropoximetila, n- butoximetila, terc-butoximetila, metoxietila, etoxietila, n-propoxietila, isopropoxietila, n-butoxietila e terc-butoxietila.

[0032] O Heterociclo-N na definição dos radicais R1 e R2 represen- ta um radical monocíclico saturado e parcialmente insaturado com 4 a 7 átomos no anel com um heteroátomo de nitrogênio e até 3 outros heteroátomos e/ou grupos hetero a partir do grupo que consiste em S, O, N, SO e SO2, onde um átomo de nitrogênio também pode formar um N-óxido, a título de exemplo e com preferência azetidina, pirrolidi- na, piperidina, azepano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 1- oxidotiomorfolina e 1,1-dioxidotiomorfolina, com particular preferência por azetidina, pirrolidina, morfolina e 1,1-dioxidotiomorfolina.

[0033] Heterocciclo na definição dos radicais R1 e R2, tendo um átomo de carbono conjunto com o heterociclo-N ao qual está ligado, representa um radical monocíclico saturado e parcialmente insaturado com 4 a 6 átomos no anel e até 4 heteroátomos e/ou grupos hetero do grupo que consiste em S, O, N, SO e SO2, em que um átomo de nitro- gênio também pode formar um N-óxido, a título de exemplo e com pre- ferência azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, piperi- dina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, tetrahidropirano e 1,1- dioxidotietano, com particular preferência por azetidina e oxetano e ainda mais preferencialmente oxetano.

[0034] Halogênio representa fluorina, clorina, bromina e iodina, preferencialmente fluorina e clorina.

[0035] O termo "hidroxi", conforme empregado neste documento como tal ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo –OH.

[0036] A expressão "compostos da invenção", conforme emprega- da neste documento, refere-se aos compostos da fórmula I.

[0037] Os sais farmacologicamente aceitáveis, por exemplo, os sais de adição de ácido, com ácidos orgânicos e inorgânicos, são co- nhecidos no campo dos produtos farmacêuticos. Exemplos representa- tivos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis inclu- em, mas não estão limitados a, cloretos, brometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, metanossulfonatos, formiatos, tartaratos, malea- tos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos, acetatos e oxalatos.

[0038] Os hidratos ou solvatos são designados de acordo com a invenção como aquelas formas dos compostos da fórmula (I) que no estado sólido ou líquido formam um composto molecular ou um com-

plexo por hidratação com água ou coordenação com moléculas de sol- vente. Exemplos de hidratos são sesqui-hidratos, monohidratos, di- hidratos ou tri-hidratos. Igualmente, os hidratos ou solvatos de sais dos compostos de acordo com a invenção também são adequados.

[0039] Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis, quando aplicá- veis, podem ser preparados por métodos conhecidos usando ácidos farmaceuticamente aceitáveis que são convencionais no campo dos produtos farmacêuticos e que retêm as propriedades farmacológicas da forma livre. Exemplos não limitativos destes ésteres incluem éste- res de álcoois alifáticos ou aromáticos. Exemplos representativos de ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limita- dos a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila e benzilésteres.

[0040] A invenção inclui no seu âmbito todos os isômeros geomé- tricos possíveis dos compostos, isto é, isômeros Z e E (isômeros cis e trans), bem como todos os isômeros ópticos possíveis, e. diastereôme- ros e enantiômeros dos compostos. Além disso, a invenção inclui no seu âmbito tanto os isômeros individuais como quaisquer misturas dos mesmos, por exemplo, misturas racêmicas. Os isômeros individuais podem ser obtidos utilizando as formas isoméricas correspondentes do material de partida ou podem ser separados após a preparação do composto final de acordo com métodos de separação convencionais. Para a separação de isômeros ópticos, por exemplo, enantiômeros, a partir da sua mistura, pode-se usar métodos de resolução convencio- nais, por exemplo, a cristalização fracionada.

[0041] Uma representação em particular da presente invenção se refere a compostos da fórmula (I) em que

[0042] R1 representa C1-C6-alquila ou C3-C5-cicloalquila,

[0043] no qual a alquila é substituída por 1 ou 2 substitutos inde- pendentemente um do outro selecionados a partir do grupo consistindo de hidroxi, C1-C4-alcoxi,

[0044] e

[0045] R2 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila,

[0046] ou

[0047] R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam um heterociclo-N de 4 a 7 membros,

[0048] em que o heterociclo-N pode ser substituído por de 1 a 3 substitutos independentemente um do outro selecionado a partir do grupo consistindo de oxo, hidroxi, monofluormetila, difluormetila, trifluo- rmetila, hidroxicarbonila, terc-butoxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4- alquila, C1-C4-alcoxi e halogênio,

[0049] ou

[0050] em que o heterociclo-N pode possuir dois substitutos os quais, juntos com o átomo de carbono do heterociclo-N, ao qual estão ligados junto um ao outro, formam um heterociclo de 4 a 6 membros,

[0051] em que esse heterociclo, por sua vez, possa ser substituído por de 1 a 3 substitutos independentemente um do outro selecionados a partir do grupos consistindo de oxo, metila e etila,

[0052] R3 representa hidrogênio, fluorina, metóxi ou etóxi,

[0053] e

[0054] R4 representa hidrogênio, fluorina, metóxi ou etóxi,

[0055] e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais, para utilização em um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados com o sono.

[0056] Uma outra representação em particular da presente inven- ção se refere a compostos da fórmula (I) em que

[0057] R1 representa C2-C6-alquila,

[0058] no qual a alquila é substituída por um substituto seleciona- do a partir do grupo consistindo de hidroxi, metóxi e etoxilo,

[0059] e

[0060] R2 representa hidrogênio,

[0061] ou

[0062] R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam uma azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, pipera- zina, morfolina, tiomorfolina, 1-oxidotiomorfolina ou 1,1- dioxidotiomorfolina,

[0063] no qual a azetidina, a pirrolidina, a piperidina, o azepano, a piperazina, a morfolina, a tiomorfolina, a 1-oxidotiomorfolina e a 1,1- dioxidotiomorfolina podem ser substituídas por 1 ou 2 substitutos, in- dependentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consis- tindo de hidroxi, , triflúormetila, hidroxicarbonila, C1-C3-alquila, metoxi e metoximetila,

[0064] ou

[0065] em que a azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, pipera- zina e morfolina podem possuir dois substitutos os quais, juntos com o átomo de carbono da azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, pipe- razina ou morofolina ao qual estão ligados junto um ao outro, formam uma azetidina, um oxetano ou um 1,1-dioxidotietano,

[0066] em que essa azetidina, oxetano ou 1,1-dioxidotietano, por sua vez, possa ser substituído por de 1 a 2 substitutos independente- mente um do outro selecionados a partir do grupo consistindo de meti- la e etila,

[0067] R3 representa hidrogênio

[0068] e

[0069] R4 representa hidrogênio, fluorina ou metóxi,

[0070] ou

[0071] R3 representa hidrogênio, fluorina ou metóxi

[0072] e

[0073] R4 representa hidrogênio,

[0074] e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais, para utilização em um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados com o sono.

[0075] Uma outra representação em particular da presente inven- ção se refere a compostos da fórmula (I) em que

[0076] R1 representa C2-C4-alquila,

[0077] no qual a alquila é substituída por um substituto seleciona- do a partir do grupo consistindo de hidroxi e metóxi,

[0078] e

[0079] R2 representa hidrogênio,

[0080] ou

[0081] R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam uma azetidina, pirrolidina, morfolina ou 1,1- dioxidotiomorfolina,

[0082] em que a azetidina, pirrolidina, morfolina ou 1,1- dioxidotiomorfolina pode ser substituída por 1 ou 2 substitutos selecio- nados independentemente a partir do grupo consistindo em hidroxicar- bonila, metila, triflúormetila, metoxi e metoximetila,

[0083] ou

[0084] R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam uma azetidina,

[0085] em que a azetidina pode possuir dois substitutos os quais, juntos com o átomo de carbono da azetidina, ao qual estão ligados junto um ao outro, formam um oxetano ou um 1,1-dioxidotietano,

[0086] R3 representa hidrogênio, fluorina ou metóxi

[0087] e

[0088] R4 representa hidrogênio,

[0089] ou

[0090] R3 representa hidrogênio,

[0091] e

[0092] R4 representa hidrogênio, fluorina ou metóxi,

[0093] e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais, para utilização em um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados com o sono.

[0094] Uma outra representação em particular da presente inven- ção se refere a compostos da fórmula (I) em que

[0095] R1 representa C2-C4-alquila,

[0096] no qual a alquila é substituída por um substituto seleciona- do a partir do grupo consistindo de hidroxi e metóxi,

[0097] e

[0098] R2 representa hidrogênio,

[0099] ou

[00100] R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam uma azetidina, pirrolidina, morfolina ou 1,1- dioxidotiomorfolina,

[00101] em que a azetidina, pirrolidina, morfolina ou 1,1- dioxidotiomorfolina pode ser substituída por 1 ou 2 substitutos selecio- nados independentemente a partir do grupo consistindo em hidroxicar- bonila e metila, triflúormetila, metoxi e metoximetila,

[00102] ou

[00103] R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam uma azetidina,

[00104] em que a azetidina pode possuir dois substitutos os quais, juntos com o átomo de carbono da azetidina, ao qual estão ligados junto um ao outro, formam um oxetano ou um 1,1-dioxidotietano

[00105] R3 representa hidrogênio ou fluorina,

[00106] e

[00107] R4 representa hidrogênio, fluorina ou metóxi,

[00108] e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais, para utilização em um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados com o sono.

[00109] Uma outra representação em particular que se dá preferên- cia da presente invenção se refere a compostos da fórmula (I) em que

[00110] X é um grupo *

[00111] R1 representa C2-C4-alquila,

[00112] no qual a alquila é substituída por um substituto seleciona- do a partir do grupo consistindo de hidroxi e metóxi,

[00113] e

[00114] R2 representa hidrogênio,

[00115] ou

[00116] R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam uma azetidina, pirrolidina, morfolina ou 1,1- dioxidotiomorfolina,

[00117] em que a azetidina, pirrolidina, morfolina ou 1,1- dioxidotiomorfolina pode ser substituída por 1 ou 2 substitutos selecio- nados independentemente a partir do grupo consistindo em hidroxicar- bonila e metila,

[00118] ou

[00119] R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam uma azetidina,

[00120] em que a azetidina pode possuir dois substitutos os quais, juntos com o átomo de carbono da azetidina, ao qual estão ligados junto um ao outro, formam um oxetano,

[00121] R3 representa hidrogênio, flúor ou metóxi,

[00122] e

[00123] R4 representa hidrogênio,

[00124] ou

[00125] R3 representa hidrogênio,

[00126] e

[00127] R4 representa hidrogênio, flúor ou metóxi,

[00128] e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais, para utilização em um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados com o sono.

[00129] Uma outra representação em particular que se dá preferên- cia da presente invenção se refere a compostos da fórmula (I) em que

[00130] X é um grupo *

[00131] R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam uma azetidina,

[00132] em que a azetidina possui dois substitutos os quais, juntos com o átomo de carbono da azetidina, ao qual estão ligados junto um ao outro, formam um oxetano,

[00133] R3 representa hidrogênio,

[00134] e

[00135] R4 representa hidrogênio,

[00136] e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais, para utilização em um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados com o sono.

[00137] Também se dá preferência aos compostos da fórmula (I) em que R2 representa hidrogênio.

[00138] Também se dá preferência aos compostos da fórmula (I) em que R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga- dos representam o 2-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il.

[00139] Também se dá preferência aos compostos da fórmula (I) em que R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão liga- dos representam o 1,1-dioxidotiomorfolin-4-il.

[00140] Também se dá preferência aos compostos da fórmula (I) em que R3 representa hidrogênio.

[00141] Também se dá preferência aos compostos da fórmula (I) em que R4 representa hidrogênio.

[00142] Também se dá preferência aos compostos da fórmula (I) em que R3 e R4 representam hidrogênio.

[00143] Em uma representação preferida, a presente invenção rela- ciona-se a um composto da fórmula (I) selecionado a partir do grupo consistindo em: [4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]{2-[(2- metoxietil)amino]pirimidin-5-il}metanona, [4-(7-Flúor-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]{2-[(1-metoxibutan-2- il)amino]pirimidin-5-il}metanona, [4-(6-Flúor-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il)piperidin-1-il]{2-[(1-metoxibutan-2-il)amino]pirimidin-5- il}metanona, {2-[(1-Metoxibutan-2-il)amino]pirimidin-5-il}[4-(7-metoxi- 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]metanona, {2-[(1- Metoxibutan-2-il)amino]pirimidin-5-il}[4-(6-metoxi-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]metanona, [4-(3,4- Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]{2-[(1-metoxibutan-2- il)amino]pirimidin-5-il}metanona, [4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)- il)piperidin-1-il]{2-[(1-hidroxibutan-2-il)amino]pirimidin-5-il}metanona, [4- (3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][2-(2-oxa-6- azaspiro[3,3]hept-6-il)pirimidin-5-il]metanona, [4-(7-Flúor-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6- il)pirimidin-5-il]metanona, [4-(6-Metóxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)piperidin-1-il][2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)pirimidin-5- il]metanona, 1-(5-{[4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1- il]carbonil}pirimidin-2-il)-D-cloridrato de prolina, [4-(3,4- Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)pirimidin-5-il]metanona, [4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-

il][2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirimidin-5-il]metanona, [4-(3,4- Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][2-(2,6-dimetilmorfolin-4- il)pirimidin-5-il]metanona, [4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1- il][2-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)pirimidin-5-il]metanona, [4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]{6-[(2- metoxietil)amino]piridin-3-il}metanona, [4-(7-Flúor-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]{6-[(2-metoxietil)amino]piridin-3- il}metanona, [4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][6- (morfolin-4-il)piridin-3-il]metanona, [4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)- il)piperidin-1-il][6-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)piridin-3-il]metanona, [4- (3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]{6-[(2R)-2- (metoximetil)pirrolidin-1-il]piridin-3-il}metanona, 1-(5-{[4-(3,4- Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]carbonil}piridin-2-il)-D-prolina, [4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il](6-{[(2S)-1-hidroxibutan- 2-il]amino}piridin-3-il)metanona, [4-(6-Flúor-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il)piperidin-1-il][6-(3-metoxipirrolidin-1-il)piridin-3-il]metanona, [4- (6-Metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][6-(3- metoxipirrolidin-1-il)piridin-3-il]metanona, [4-(3,4-Dihidroisoquinolin- 2(1H)-il)piperidin-1-il][6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-il)piridin-3- il]metanona, [4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][6-(2,6- dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il]metanona, [4-(3,4-Dihidroisoquinolin- 2(1H)-il)piperidin-1-il][6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il]metanona, [4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][6-(2,2-dimetilmorfolin- 4-il)piridin-3-il]metanona, [4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1- il]{6-[2-(trifluormetil)morfolin-4-il]piridin-3-il}metanona, [4-(3,4- Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][6-(2,2-dioxido-2-tia-6- azaspiro[3,3]hept-6-il)piridin-3-il]metanona e também seus sais e solvatos dos sais para o uso em um método pa- ra o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados ao sono, em particular apneia obstrutiva do sono, apneia central do sono e ronco.

[00144] Em uma representação particularmente preferida, a presen- te invenção refere-se ao composto [4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)- il)piperidin-1-il][2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)pirimidin-5- il]metanona, e também seus sais, solvatos e solvatos dos sais para o uso em um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados ao sono, em particular apneia obstrutiva do sono, apneia central do sono e ronco.

[00145] O compostos da fórmula (I), sua produção e sua ação como antagonistas alfa-2C para a utilização em um método para o tratamen- to e/ou profilaxia das formas primária e secundária de microangiopati- as diabéticas, cicatrização de feridas diabéticas, úlceras diabéticas nas extremidades, em particular para promover a cicatrização de úlceras do pé diabético, retinopatia diabética, nefropatia diabética, disfunção erétil diabética, insuficiência cardíaca diabética, doenças microvascu- lares cardíacas coronárias diabéticas, doenças vasculares periféricas e cardíacas , distúrbios tromboembólicos e isquemias, distúrbios circu- latórios periféricos, fenômeno de Raynaud, síndrome CREST, distúr- bios da microcirculação, claudicação intermitente e neuropatias perifé- ricas e autônomas estão divulgados na WO 2015/091414 e na WO 2015/091417, em geral e especialmente os compostos são especifi- camente uma parte explícita da descrição da presente invenção e são aqui incorporados por referência.

[00146] O termo "quantidade eficaz", tal como aqui utilizado, refere- se a uma quantidade de um composto de fórmula (I) que é eficaz para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados ao sono, de preferência apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono e ronco.

[00147] A presente invenção refere-se aos antagonistas do (alfa-

2C), em particular as piperidinil-pirimidinil-tetrahidroquinolinas substitu- ídas e as piperidinil-piridinil-tetrahidroquinolinas da fórmula (I) para o uso em um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios res- piratórios relacionados ao sono, particularmente apneia obstrutiva do sono, apneia central do sono e ronco.

[00148] A presente invenção refere-se ainda ao uso de compostos da fórmula (I) para a fabricação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados ao sono, de pre- ferência apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono e ron- co.

[00149] Um outro assunto da presente invenção é o uso de uma combinação de um ou mais compostos da fórmula (I) com um ou mais outros compostos ativos em um método para o tratamento e/ou profi- laxia de distúrbios respiratórios relacionados ao sono, de preferência apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono e ronco.

[00150] Um outro assunto da presente invenção é uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto da fórmula (I) em combinação com um ou mais excipientes inertes não tóxicos farma- ceuticamente adequados para a utilização em um método para o tra- tamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados ao so- no, de preferência apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono e ronco.

[00151] A presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica que compreende uma combinação com um ou mais ou- tros compostos ativos em combinação com um ou mais excipientes inertes não tóxicos farmaceuticamente adequados para a utilização em um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados ao sono, de preferência apneias obstrutivas do sono, ap- neias centrais do sono e ronco.

[00152] A presente invenção também é direcionada a um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relaciona- dos ao sono, pela administração sistêmica e/ou local de uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) ou um medicamento compreendendo pelo menos um composto da fórmula (I) em combinação com um aditivo inerte, não tóxico e farma- ceuticamente aceitável.

[00153] Um outro assunto da presente invenção é a combinação de um ou mais compostos da fórmula (I) com um ou mais outros compos- tos ativos para a utilização em um método para o tratamento e/ou pro- filaxia de distúrbios respiratórios relacionados ao sono, de preferência apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono e ronco.

[00154] As piperidinil-pirimidinil-tetrahidroquinolinas e as piperidinil- piridinil-tetrahidroquinolinas substituídas da fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser utilizadas sozinhas ou, se necessário, em com- binação com um ou mais outras substâncias farmacologicamente ati- vas, desde que esta combinação não conduza a efeitos colaterais in- desejáveis e inaceitáveis. Exemplos preferidos de combinação ade- quada para o propósito de tratar distúrbios respiratórios relacionados ao sono, de preferência apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono e ronco, incluem: • estimulantes respiratórios, tais como, a título de exemplo e de preferência, teofilina, doxapram, nicetamida ou cafeína; • psicoestimulantes tais como, a título de exemplo e de preferência, modafinila ou armodafinila; • anfetaminas e derivados de anfetaminas, tais como, a tí- tulo de exemplo e de preferência, anfetamina, metanfetamina ou metil- fenidato; • inibidores da recaptação da serotonina, tais como, a títu- lo de exemplo e de preferência, fluoxetina, paroxetina, citalopram, es- citalopram, sertralina, fluvoxamina ou trazodona;

• precursores da serotonina, tais como, a título de exemplo e de preferência, L-triptofano; • inibidores seletivos da recaptação da serotonina e nora- drenalina, tais como, a título de exemplo e de preferência, venlafaxina ou duloxetina; • antidepressivos noradrenérgicos e serotonérgicos espe- cíficos, tais como, a título de exemplo e de preferência, mirtazapina; • inibidores seletivos da recaptação da noradrenalina, tais como, a título de exemplo e de preferência, reboxetina ou atomoxetina; • antidepressivos tricíclicos tais como, a título de exemplo e de preferência, amitriptilina, protriptilina, doxepina, trimipramina, imi- pramina, clomipramina ou desipramina; • antagonistas do receptor muscarínico, a título de exem- plo e de preferência, oxibutinina; • Agonistas do ácido gama-aminobutírico (GABA), tais co- mo, a título de exemplo e de preferência, L-triptofano; • glicocorticóides tais como, a título de exemplo e de prefe- rência, fluticasona, budesonida, beclometasona, mometasona, tixocor- tol ou triancinolona; • agonistas do receptor canabinóide; • inibidores da carboanidrase, tais como, a título de exem- plo e de preferência, acetazolamida, metazolamida ou diclofenamida; • antagonistas do receptor de opióides e benzodiazepina, tais como, a título de exemplo e de preferência, flumazenila, naloxona ou naltrexona; • inibidores da colinesterase, tais como, a título de exem- plo e de preferência, neostigmina, piridostigmina, fisostigmina donepe- zilo, galantamina ou rivastigmina; • supressores do apetite, tais como, a título de exemplo e com preferência, sibutramina, opiramato, fentermina, inibidores da li-

pase ou antagonistas do receptor canabinóide; • antagonistas do receptor mineralocorticóide.

[00155] Um assunto preferido da presente invenção é uma combi- nação de um ou mais compostos da fórmula (I) com um ou mais outros compostos ativos selecionados a partir dos grupos que consistem em antagonistas do receptor muscarínico, antagonistas do receptor mine- ralocorticóide, diuréticos, corticosteróides para a utilização em um mé- todo para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relaci- onados ao sono, de preferência apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono e ronco.

[00156] Em uma representação preferida da invenção, os compos- tos da invenção são administrados em combinação com um antagonis- ta do receptor muscarínico, a título de exemplo e de preferência, a oxi- butinina.

[00157] Em uma representação preferida da invenção, os compos- tos da invenção são administrados em combinação com um antagonis- ta do receptor mineralocorticóide, a título de exemplo e de preferência, espironolactona, eplerenona ou finerenona.

[00158] Em uma representação preferida da invenção, os compos- tos da invenção são administrados com um diurético, a título de exem- plo e de preferência, furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflume- tiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, qui- netazona, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, glicerol, isos- sorbida, manitol, amiloride ou triantereno.

[00159] Em uma representação preferida da invenção, os compos- tos da invenção são administrados com um corticosteróide, a título de exemplo e de preferência, prednisona, prednisolona, metilprednisolo- na, triancinolona, dexametasona, betametasona, beclometasona, flu- nisolida, budesonida ou fluticasona.

[00160] Se necessário, as arilpiperazinas da fórmula (I) de acordo com a invenção também podem ser empregadas em conjunto com a utilização de um ou mais dispositivos ou auxiliares técnicos médicos, desde que isso não conduza a efeitos secundários indesejáveis e ina- ceitáveis. Os dispositivos médicos e auxiliares adequados para tal aplicação combinada são, a título de exemplo e de preferência: • Dispositivos para pressão positiva contínua das vias aé- reas, como dispositivos PPCVA (pressão positiva contínua da via aé- rea) e dispositivos VPPI (ventilação de pressão positiva intermitente); • neuroestimuladores do nervos hipoglosso; • eletrodomésticos, tais como, a título de exemplo e de preferência, dispositivos de avanço mandibular; • válvulas descartáveis nasais; • stents nasais.

[00161] As piperidinil-pirimidinil-tetrahidroquinolinas e as piperidinil- piridinil-tetrahidroquinolinas substituídas da fórmula (I) em conformida- de com a invenção podem agir de maneira sistemática e/ou local. Para este propósito, eles podem ser administrados de maneira adequada, por exemplo, de forma oral, parenteral, pulmonar, intrapulmonar (inala- tória), nasal, intranasal, faríngeo, lingual, sublingual, bucal, retal, dér- mico, transdérmico, conjuntival ou ou como implante ou stent.

[00162] Um assunto adicional da presente invenção é uma compo- sição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) para a administração sistemática e/ou local de forma oral, parenteral, pulmo- nar, intrapulmonar (inalatória), nasal, intranasal, faríngeo, sublingual, , bucal, retal, dérmico, transdérmico, conjuntival ou rota, ou como im- plante ou stent. A administração preferida é através da rota oral.

[00163] Para estas rotas de administração, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados em formas de administração adequadas.

[00164] Para a administração oral, as formas de administração que funcionam de acordo com o estado da técnica, liberando os compostos de acordo com a invenção rapidamente e/ou de forma modificada, que contêm os compostos de acordo com a invenção em forma cristalina e/ou amorfizada e/ou dissolvida como por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, com dissolu- ção resistente ao suco gástrico ou atraso de dissolução ou revestimen- tos insolúveis, que controlam a liberação do composto de acordo com a invenção), os comprimidos se desintegrando rapidamente na cavi- dade oral ou nos filmes/pastilhas, filmes/liofilizantes, cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina dura ou macia), drageias, grânulos, pel- lets, pós, emulsões, suspensões, aerosóis ou soluções são adequa- das.

[00165] A administração parenteral pode ser efetuada omitindo uma etapa de absorção (por exemplo, administração intravenosa, intra- arterial, intracardial, intrapinal ou intracatural) ou envolvendo a absor- ção (por exemplo, administração intra-muscular, subcutânea, intracu- tânea, percutânea ou intraperitoneal). Formas de administração ade- quadas para administração parenteral incluem preparações de injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizantes ou pós estéreis.

[00166] Para as outras rotas de administração, por exemplo, formu- lações de inalação (incluindo inaladores de pó e nebulizadores), gotas nasais, soluções ou sprays, comprimidos para administração lingual, sublingual ou bucal, comprimidos, filmes/pastilhas ou cápsulas, suposi- tórios, preparações orais ou oftálmicas, cápsulas, suspensões aquo- sas (loções, soluções para mistura), suspensões lipofílicas, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, emplas- tros), leite, pastas, espumas, pós para polvilhar, implantes ou stents são adequados.

[00167] Prefere-se a administração oral ou parenteral, em particular a administração oral e intravenosa,

[00168] Os compostos de acordo com a invenção podem ser con- vertidos nas formas de administração declaradas. Isso pode ser efetu- ado de uma maneira conhecida por si só, misturando-se com aditivos inertes, não tóxicos e farmaceuticamente adequados. Estes aditivos incluem transmissores (por exemplo celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietilenoglicóis líquidos), emulsio- nantes e dispersantes ou agentes umectantes (por exemplo, dodeci- lsulfato de sódio, oleato polioxisorbitano), ligantes (por exemplo polivi- nilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo, antioxidantes como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, como por exemplo, óxidos de ferro) e os corretores de odor.

[00169] Em geral, para atingir resultados efetivos na administração parenteral, foi considerada vantajosa para administrar quantidades de cerca de 0,001 a 10 mg / kg, de preferência cerca de 0,01 a 1 mg / kg de peso corporal. Na administração oral, a dosagem é de cerca de 0,01 bis 100 mg / kg, de preferência cerca de 0,01 a 20 mg / kg e, es- pecialmente, de preferência de 0,1 a 15 mg / kg de peso corporal.

[00170] No entanto, às vezes pode ser necessário desviar das refe- ridas quantidades, nomeadamente, dependendo do peso corporal, rota de administração, resposta individual à substância ativa, natureza da preparação e tempo ou intervalo em que a administração ocorre. As- sim, em alguns casos, pode ser suficiente para gerenciar com menos do que a quantidade mínima acima mencionada, enquanto em outros casos o limite superior declarado deve ser excedido. Em caso de ad- ministração de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividir es- tas em várias administrações individuais durante o dia.

[00171] Os exames práticos a seguir ilustram a invenção. A inven-

ção não se limita aos exemplos. Exemplos A. Métodos Experimentais

[00172] Propriedades farmacológicas vantajosas dos compostos da presente invenção podem ser determinadas pelos seguintes métodos.

[00173] O potencial terapêutico dos compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção em apneia do sono foi avaliado pré- clinicamente em um modelo de porco apresentando apneia obstrutiva do sono (SAOS).

[00174] Usando a pressão negativa, é possível induzir o colapso e, assim, obstrução do trato respiratório superior em porcos anestesiados respirando espontaneamente (Wirth K.J. et al., Sleep 36(5) (2013) pp. 699-708).

[00175] Porcos alemães Landrace são utilizados para o modelo. Os porcos são anestesiados e traqueotomizados. Duas cânulas traqueais são inseridas na traqueia, uma na parte rostral e outra para a parte caudal da traqueia. Usando uma peça de conexão, a cânula rostral é conectada a um tubo para o dispositivo de pressão negativa e à cânula traqueal distal. A cânula traqueal distal é adicionalmente conectada a um tubo com uma extremidade aberta à atmosfera através de uma pe- ça de conexão que serviu para a respiração traqueal gratuita, contor- nando as vias aéreas superiores. Através da abertura e fixação ade- quadas desses tubos, a respiração pode ser trocada da respiração na- sal para respiração através da cânula traqueal caudal, contornando as vias aéreas superiores, e as vias aéreas superiores (isoladas) podem ser conectadas ao dispositivo de pressão negativa, causando fluxo de ar na direção inspiratória .

[00176] Em certos pontos no tempo, a colapsabilidade do trato res- piratório superior é testada fazendo com que o porco respire através da cânula caudal e aplicando pressões negativas de -50, -100 e -150 cm de pressão de coluna (cm H2O) para o trato respiratório superior. Isso faz com que o trato respiratório superior colapse, que se manifes- ta em uma interrupção do fluxo de ar e de uma queda de pressão no sistema de tubo. Este teste é realizado antes da administração da substância de teste e em certos intervalos após a administração da substância de teste. Uma substância de teste adequadamente eficaz pode impedir esse colapso do trato respiratório na fase inspiratória.

[00177] Nesse modelo de porco com SAOS, a aplicação sistêmica dos antagonistas do adrenoceptor-α2 subtipo (alfa-2C) da [4-(3,4- Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept- 6-il)pirimidin-5-il]metanona com uma injeção intravenosa de bolus de 0,007 mg / kg seguido por um infusão intravenosa de 0,0025 mg / kg / h por quatro horas inibindo o colapso das vias aéreas superiores a uma pressão negativa de -50 cm de pressão de coluna por até duas horas e a uma pressão negativa de -100 cm de pressão de coluna por até 90 minutos. A [4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][2-(2- oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)pirimidin-5-il]metanona com uma injeção intravenosa de bolus de 0,07 mg/kg seguido por uma infusão intrave- nosa de 0,025 mg/kg/h por quatro horas inibindo o colapso das vias aéreas superiores a uma pressão negativa de -150 cm de pressão de coluna por até duas horas e a uma pressão negativa de -50 e -100 cm de pressão de coluna por até quatro horas.

[00178] Figura 1: Efeito da injeção intravenosa de bolus de 0,007 mg/kg seguindo por uma infusão intravenosa de 0,0025 mg/kg/h por quatro horas composta de [4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin- 1-il][2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)pirimidin-5-il]metanona na colap- sabilidade das vias aéreas superiores, administrada aos 0 minutos e em diferentes níveis de pressão negativa. Apresenta-se a porcenta- gem de suínos sem colapso. Valores médios.

[00179] Figura 2: Efeito da injeção intravenosa de bolus de 0,07 mg/kg seguindo por uma infusão intravenosa de 0,025 mg/kg/h por quatro horas composta de [4-(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)piperidin- 1-il][2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)pirimidin-5-il]metanona na colap- sabilidade das vias aéreas superiores, administrada aos 0 minutos e em diferentes níveis de pressão negativa. Apresenta-se a porcenta- gem de suínos sem colapso. Valores médios.

[00180] A partir dos dados mencionados anteriormente, pode se deduzir que os antagonistas do adrenoceptor-2 subtipo C (alfa-2C) da fórmula (I) são adequados para tratar distúrbios respiratórios relacio- nados ao sono, preferencialmente apneias obstrutivas do sono, apnei- as centrais do sono e ronco.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de compostos da Fórmula (I)

O

X N 3

R

N 4 R (I) em que X é um grupo * *

N 1 1

R R

N N N N 2 2 R ou R , R1 representa C1-C6-alquila ou C3-C5-cicloalquila, sendo que a alquila é substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente um do outro selecionados a partir do grupo con- sistindo em hidróxi, C1-C4-alcóxi e haloalcóxi e R2 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam um heterociclo-N de 4 a 7 membros, sendo que o heterociclo-N pode ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente um do outro selecionado a partir do grupo consistindo em oxo, hidróxi, monofluormetila, difluormetila, triflu- ormetila, hidróxicarbonila, terc-butóxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4- alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila, halogênio e hidróxial- quila, ou sendo que o heterociclo-N pode apresentar dois substituin- tes os quais, juntos com o átomo de carbono do heterociclo-N, ao qual estão ligados junto um ao outro, formam um heterociclo de 4 a 6 membros, sendo que esse heterociclo, por sua vez, possa ser substi- tuído por 1 a 3 substituintes independentemente um do outro selecio- nados a partir do grupos consistindo em oxo, metila e etila, R3 representa hidrogênio, flúor, metóxi ou etóxi e R4 representa hidrogênio, flúor, metóxi ou etóxi, e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais, o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para preparação de medicamento para tratamento e/ou profilaxia de distúr- bios respiratórios relacionados com o sono.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, nos compostos: R1 representa C1-C6-alquila ou C3-C5-cicloalquila, no qual a alquila é substituída por 1 ou 2 substituintes inde- pendentemente um do outro selecionados a partir do grupo consistindo em hidróxi, C1-C4-alcóxi, e R2 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam um heterociclo-N de 4 a 7 membros, sendo que o heterociclo-N pode ser substituído por 1 a 3 substituintes independentemente um do outro selecionado a partir do grupo consistindo em oxo, hidróxi, monofluormetila, difluormetila, triflu- ormetila, hidróxicarbonila, terc-butóxicarbonila, aminocarbonila, C1-C4- alquila, C1-C4-alcóxi e halogênio, ou sendo que o heterociclo-N pode apresentar dois substituin- tes os quais, juntos com o átomo de carbono do heterociclo-N, ao qual estão ligados junto um ao outro, formam um heterociclo de 4 a 6 membros, sendo que esse heterociclo, por sua vez, possa ser substi- tuído por 1 a 3 substituintes independentemente um do outro selecio- nados a partir do grupos consistindo em oxo, metila e etila, R3 representa hidrogênio, flúor, metóxi ou etóxi, e R4 representa hidrogênio, flúor, metóxi ou etóxi, e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais, para preparação de medicamentos para tratamento e/ou profila- xia de distúrbios respiratórios relacionados com o sono.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, nos compostos: R1 representa C2-C6-alquila, no qual a alquila é substituída por um substituinte selecio- nado a partir do grupo consistindo em hidróxi, metóxi e etóxi, e R2 representa hidrogênio, ou R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam uma azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, pipera- zina, morfolina, tiomorfolina, 1-óxidotiomorfolina ou 1,1- dióxidotiomorfolina, no qual a azetidina, a pirrolidina, a piperidina, o azepano, a piperazina, a morfolina, a tiomorfolina, a 1-óxidotiomorfolina e a 1,1- dióxidotiomorfolina podem ser substituídos por 1 ou 2 substituintes, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo con- sistindo em hidróxi, triflúormetila, hidróxicarbonila, C1-C3-alquila, metó-

xi e metóximetila, ou sendo que a azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, pi- perazina e morfolina podem apresentar dois substituintes os quais, juntos com o átomo de carbono da azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, piperazina ou morofolina ao qual estão ligados junto um ao outro, formam uma azetidina, um oxetano ou um 1,1-dióxidotietano, sendo que essa azetidina, oxetano ou 1,1-dióxidotietano, por sua vez, pode ser substituído por 1 a 2 substituintes independen- temente um do outro selecionados a partir do grupo consistindo em metila e etila, R3 representa hidrogênio e R4 representa hidrogênio, flúor ou metóxi, ou R3 representa hidrogênio, flúor ou metóxi e R4 representa hidrogênio, e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais, para preparação de medicamentos para tratamento e/ou profila- xia de distúrbios respiratórios relacionados com o sono.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, nos compostos: R1 representa C2-C4-alquila, no qual a alquila é substituída por um substituinte selecio- nado a partir do grupo consistindo em hidróxi e metóxi, e R2 representa hidrogênio, ou R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li-

gados formam uma azetidina, pirrolidina, morfolina ou 1,1- dióxidotiomorfolina, sendo que a azetidina, pirrolidina, morfolina ou 1,1- dióxidotiomorfolina pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes sele- cionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidróxi- carbonila, metila, triflúormetila, metóxi e metóximetila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam uma azetidina, sendo que a azetidina pode apresentar dois substituintes os quais, juntos com o átomo de carbono da azetidina, ao qual estão liga- dos junto um ao outro, formam um oxetano ou um 1,1-dióxidotietano, R3 representa hidrogênio, flúor ou metóxi, e R4 representa hidrogênio, ou R3 representa hidrogênio, e R4 representa hidrogênio, flúor ou metóxi, e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais, para preparação de medicamentos para tratamento e/ou profila- xia de distúrbios respiratórios relacionados com o sono.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, nos compostos: R1 representa C2-C4-alquila, sendo que a alquila é substituída por um substituinte sele- cionado a partir do grupo consistindo em hidróxi e metóxi, e R2 representa hidrogênio, ou

R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam uma azetidina, pirrolidina, morfolina ou 1,1- dióxidotiomorfolina, sendo que a azetidina, pirrolidina, morfolina ou 1,1- dióxidotiomorfolina pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes sele- cionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidróxi- carbonila e metila, triflúormetila, metóxi e metóximetila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam uma azetidina, sendo que a azetidina pode apresentar dois substituintes os quais, juntos com o átomo de carbono da azetidina, ao qual estão liga- dos junto um ao outro, formam um oxetano ou um 1,1-dióxidotietano R3 representa hidrogênio ou flúor, e R4 representa hidrogênio, flúor ou metóxi, e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais, para preparação de medicamentos para tratamento e/ou profila- xia de distúrbios respiratórios relacionados com o sono.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, nos compostos: X é um grupo *

N 1

R

N N 2 R , R1 representa C2-C4-alquila, no qual a alquila é substituída por um substituinte selecio- nado a partir do grupo consistindo em hidróxi e metóxi, e R2 representa hidrogênio,

ou R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam uma azetidina, pirrolidina, morfolina ou 1,1- dióxidotiomorfolina, sendo que a azetidina, pirrolidina, morfolina ou 1,1- dióxidotiomorfolina pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes sele- cionados independentemente a partir do grupo consistindo em hidróxi- carbonila e metila, ou R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam uma azetidina, sendo que a azetidina pode apresentar dois substituintes os quais, juntos com o átomo de carbono da azetidina, ao qual estão liga- dos junto um ao outro, formam um oxetano, R3 representa hidrogênio, flúor ou metóxi, e R4 representa hidrogênio, ou R3 representa hidrogênio, e R4 representa hidrogênio, flúor ou metóxi, e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais, para preparação de meciamentos para tratamento e/ou profilaxia de distúrbios respiratórios relacionados com o sono.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que, nos compostos: R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão li- gados formam uma azetidina, sendo que a azetidina apresenta dois substituintes os quais, juntos com o átomo de carbono da azetidina, ao qual estão liga-

dos junto um ao outro, formam um oxetano, R3 representa hidrogênio, e R4 representa hidrogênio, e os seus sais, os seus solvatos e os solvatos dos seus sais, para preparação de medicamentos para tratamento e/ou profila- xia de distúrbios respiratórios relacionados com o sono.

12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que os distúrbios respiratórios relacio- nados ao sono são apneias obstrutivas do sono, apneias centrais do sono e ronco.

13. Combinação para tratamento e/ou profilaxia de distúr- bios respiratórios relacionados com o sono, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos da Fórmula (I), como defini- dos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, com um ou mais ou- tros compostos ativos.

14. Composição farmacêutica para tratamento e/ou profila- xia de distúrbios respiratórios relacionados com o sono, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto da Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em combi- nação com um ou mais excipientes farmaceuticamente adequados não tóxicos inertes.

15. Composição farmacêutica para tratamento e/ou profila- xia de distúrbios respiratórios relacionados com o sono, caracterizada pelo fato de que compreende uma combinação, como definida na rei- vindicação 9, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuti- camente não-tóxicos inertes.

12. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compre- ende um composto da Fórmula (I), como definido em qualquer das rei- vindicações 1 a 7, em combinação com um ou mais ingredientes ativos selecionados do grupo que consiste em antagonistas do receptor mus- carínico, antagonistas do receptor mineralocorticóide, diuréticos, corti- costeróides.

13. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concre- tizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inici- almente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.