CN103930420B - 茚满基取代的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、它们作为药物的用途和包含它们的药物制剂 - Google Patents

茚满基取代的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、它们作为药物的用途和包含它们的药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的取代的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、它们作为药物的用途和含有它们的药物制剂。式(I)化合物作用于TASK-1钾通道。所述化合物具体适用于治疗或预防房性心律不齐例如心房颤动(AF)或心房扑动。

Description

茚满基取代的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、它们作为药物的用途和包含它们的药物制剂
技术领域
本发明涉及式I的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶化合物、它们的制备和它们的用途，具体地为在药物中的用途，所述式I为：
式I化合物作用于TASK-1(KCNK3)钾通道。所述化合物适于治疗数种病理(pathologies)，并且具体地适于用作抗心律不齐活性成分，具体是用于治疗和预防房性心律不齐例如心房颤动(AF)或心房扑动。
背景技术
钾通道是分布广泛的膜蛋白，由于它们对细胞膜电位的影响，它们在多种生理过程中发挥重要作用。在各种类型的钾通道中，差异集中在三大组之间的分子结构上，所述三大组的特征在于跨膜区的数目(2、4或6)。具有四个跨膜片段的钾通道组与其它两组的区别在于，它们的代表物各自具有两孔结构域(twoporedomain)，这是为什么这些通道也被称作K2P通道的原因(CoetzeeW.J.etal；MoleculardiversityofK+channels；Ann.NewYorkAcad.Sci.1999(868),233-285)。在功能性术语中，K2P通道的特征在于流经它们的“泄露(link)”或“背景(background)”电流，它们对于平息膜电位发挥重要作用，并因此对神经或肌肉细胞的兴奋性也发挥重要作用。
K2P通道中特别重要的家族为TASK通道(在弱内向整流K+通道中P结构域的串联，[TWIK]-相关酸敏感K+通道)，其包括TASK-1、TASK-3和TASK-5亚型(D.A.Bayliss,P.Barrett,TrendsinPharmacologicalSciences,2008,29(11),566-575)。文献中用于潜在基因的其它术语为KCNK3或K2P3.1(TASK-1)、KCNK9或K2P9.1(TASK-3)和KCNK15或K2P15.1(TASK-5)。该家族中拥有最大同源性的是TASK-1和TASK-3通道，其氨基酸同一性为大于50％。K2P通道的二聚形成具有总计四个孔单元的功能性钾通道。流经这些通道的流在文献中被称作IKso流。除了同二聚作用(例如两个TASK-1或两个TASK-3蛋白)，TASK-1和TASK-3的异二聚在该背景下也是可能的(BergA.P.,TalleyE.M.,MangerJ.P.,BaylissD.A.；MotoneuronsexpressHeteromericTWIK-relatedacid-sensitiveK+(TASK)ChannelscontainingTASK-1(KCNK3)andTASK-3(KCNK9)subunits；J.Neuroscience2004(24),6693-6702)。
所述TASK通道因其对生理范围内的细胞外pH(pK为约6.5-7.5)非常强的依赖性而尤其引人注意。所述通道在酸性pH被抑制，并在碱性pH被激活。由于该pH依赖性，将细胞外pH小的变化翻译成相应细胞信号的传感器的生理功能归功于TASK通道(DupratF.,LesageF.,FinkM.,ReyesR.,HeurteauxC.,LazdunskiM.；TASK,ahumanbackgroundK+channeltosenseexternalpHvariationsnearphysiologicalpH；EMBOJ.1997(16),5464-5471；PatelA.J.,HonoreE.；Propertiesandmodulationofmammalian2PdomainK+通道；TrendsNeurosci.2001(24),339-346)。
TASK-1敲除的小鼠表现为温和亚型，并且被描述为且总体看来是健康的，和显示正常的繁殖行为(JournalofNeuroscience(2005),25(49),11455-11467)。
TASK-1在脑中表达，也在脊神经节和一些外周组织中表达，例如在胰腺、胎盘、子宫、肺、心脏、肾脏、小肠和胃中表达。此外，在脑干和颈动脉体的化学敏感细胞中检测到TASK-1，在舌下神经的运动神经元中也检测到TASK-1(MedhurstA.D.,RennieG.,ChapmanC.G.,MeadowsH.,DuckworthM.D.,KelsellR.E.,GloberI.I.,PangalosM.N.；Distributionanalysisofhumantwoporedomainpotassiumchannelsintissuesofthecentralnervoussystemandperiphery；Mol.BrainRes.2001(86),101-114)。
已在舌下神经的运动神经元和蓝斑中检测到由TASK-1钾通道形成的电流，所述舌下神经的运动神经元为一种运动脑神经，其最重要的功能是用于维持和开放上呼吸道路径。已发现，TASK-1通道牵涉在脑干呼吸神经元中的呼吸调节中、颈动脉体中的呼吸调节中和舌下神经的运动神经元中的呼吸调节中，以及肺的神经上皮细胞中的呼吸调节中。在不充足呼吸的情况下(缺氧、呼吸受阻)和在生理应激的情况下，由于CO2浓度升高和由此所导致的酸中毒或由于酸性代谢物，出现pH降低并且因此发生pH-依赖性TASK-1通道的阻断。这使所述细胞去极化，而该去极化使参予呼吸调节的神经元激活(BucklerK.J.,WilliamsB.A.,HonoreE.；Anoxygen-,acid-andanaesthetic-sensitiveTASK-likebackgroundpotassiumchannelinratarterialchemoreceptorcells；J.Physiol.2000(525),135-142；BaylissD.A.,TalleyE.M.,SiroisJ.E.,LeiQ.；TASK-1isahighlymodulatedpH-sensitive‘leak’K+channelexpressedinbrainstemrespiratoryneurons；RespirationPhysiology2001(129),159-174)。
通过阻断TASK-1通道使化学敏感性神经元的活性增加并伴随舌下神经的运动神经元的激活，这可刺激呼吸作用并且同时使上呼吸道稳定，从而保护它们不萎陷和不阻塞。此外，通过增加咽部肌肉活性使上呼吸道稳定可抑制打鼾。因此，阻断TASK-1离子通道可用于治疗呼吸系统障碍例如睡眠呼吸暂停(Brendel,J.；Goegelein,H.；Wirth,K.；Kamm,W.,WO2007124849)。
已证明，在经培养的小脑颗粒细胞中，TASK通道的遗传性失活产生神经保护作用(LauritzenI.,ZanzouriM.,HonoréE.,DupratF.,EhrengruberM.U.,LazdunskiM.,PatelA.J.；K+-dependentcerebellargranuleneuronapoptosis-RoleofTaskleakK+channel；J.Biol.Chem.2003(278),32068-32076)。也已证明的是，在颗粒细胞中，TASK-1通道负责程序性细胞死亡(细胞凋亡)，并且所述细胞死亡可通过阻断TASK-3而被阻止。因此，开发TASK-1/3通道的特异性抑制剂可用于治疗神经变性障碍(PatelA.J.,LazdunskiM.,The2P-domainK+channel:roleinapoptosisandtumorigenesis,PflugersArch.2004(448),261-273)。
据称，TASK-1与设定静息膜电位和平衡在T细胞和神经元上表达的神经元兴奋性有关，并且是自免疫性中枢神经系统炎症中T细胞免疫和神经变性的重要调节子。在诱导实验性自免疫脑脊髓炎(模拟多发性硬化的实验模型)后，TASK1(-/-)小鼠与野生型对照相比，显示明显降低的临床严重性和显著降低的轴索变性。来自TASK1(-/-)小鼠的T细胞表现出受损的T细胞增殖和细胞因子生成，但整个免疫系统却是正常的。除了对系统性T细胞应答的这些作用，TASK1表现出独立的神经保护作用，这是用与激活的T细胞共培养的急性制备的脑切片模型以及用分离的视神经进行的体外培养实验证明的。如通过磁共振成像所评估的那样，预防性阻断TASK1明显改善免疫后的实验性自免疫脑脊髓炎并且显著减小疾病的严重程度，以及能够降低脑实质容量的进行性损失。因此，TASK-1阻断剂为用于治疗炎症性和退行性中枢神经系统障碍的有效化合物(BittnerStefan；MeuthSvenG；GobelKerstin；MelzerNico；HerrmannAlexanderM；SimonOleJ；WeishauptAndreas；BuddeThomas；BaylissDouglasA；BendszusMartin；WiendlHeinz,Brain:ajournalofneurology(2009),132(Pt9),2501-16)。
TASK-1为两孔结构域(K2P)钾通道家族的成员，其近来是作为心房颤动的药理学治疗的靶点出现的。两孔结构域(K2P)钾通道介导背景钾电流，使静息膜电位稳定并加速动作电位复极化。在心脏中，TASK-1通道已被证明在心脏复极化中发挥作用(BasicResCardiol.2011Jan；106(1):75-87,PutzkeC,K,SachseFB,RinnéS,G,LiXT,JaéL,EckhardtI,WischmeyerE,WulfH,Preisig-MüllerR,DautJ,DecherN(2007),CardiovascularResearch,75:59-68)。
心房颤动(AF)和心房扑动是非常常见的、造成大量发病和助长死亡的心律障碍(JournalofClinicalInvest.2011；121(8):2955-2968)。目前可用的治疗方法具有重要缺陷，包括有限的效力和潜在的严重副作用例如诱导恶性室性心律不齐或负性肌力作用。AF的发病随着年龄而增加并且通常导致致命后遗症例如中风。目前使用的I类和III类抗心律不齐药降低了AF的复发率，但由于它们潜在的促心律不齐副作用和有限效力而仅以有限程度使用。不断增加的AF的发病率使识别适当治疗特别是安全、有效并且与改进的临床结果的相关的药物重要性越来越突出。已证明的是，在心房颤动和扑动中，折返机理在心律不齐的诱导和维持中发挥重要作用。当心脏组织具有低传导速率并且与此同时具有短的不应期时，出现这种复返或折返波。通过延长动作电位增加心肌不应期是公认的用于终止心律不齐或用于预防它们恶化的机理(T.J.Colatskyetal.,DrugDev.Res.19,1990,129-140；“Potassiumchannelsastargetsforantiarrhythmicdrugaction“)。动作电位的长短基本上是通过经由各种K+通道流出细胞的复极K+电流的程度确定的。TASK-1构成了那些复极钾电流之一。对其进行的抑制延长了所述动作电位并由此增加不应性。
已知的III类抗心律不齐药(例如，多非利特、E4031和右旋-索他洛尔)中的大多数主要或排他性地阻断快速激活的钾通道IKr，这一点可在人心室的细胞中和在心房中检测到。已表现出来的是，这些化合物在低或正常心率的情况下具有增加的促心律不齐风险，并且已具体观察到被称为尖端扭转(Torsadesdepointe)的心律不齐(D.M.Roden,Am.J.Cardiol.72,1993,44B-49B；“CurrentstatusofclassIIIantiarrhythmicdrugtherapy“)。除了具有所述促心律不齐风险，在心动过速(电心动过度心房重塑)的情况下，发现IKr阻断剂的治疗效力下降。
人心脏中的TASK-1表达已被证明只限于心房，在心室中没有或有非常少的表达。另一个优点是，与窦性心律患者相比，TASK-1表达在心房颤动患者中未减少，而是轻微增加，相比之下，与窦性心律患者相比，其它心房K+通道的表达在心房颤动患者中减少:参见，例如Basic.Res.Cardiol.2003,98,137-148,JACCVol.37,No.3,2001)。因此，TASK-1在目标患者群中仍被表达(JournalofMolecularMedicine2004,308-316；EuropeanJournalofPhysiology2005,450,201-208,WO2005/016965；JournalofThoracicandCardiovascularSurgery2005)。
尽管TASK通道具有很高的生理学重要性，但迄今为止，在文献中仅知道非常少的这些通道的药理学调节剂。据称，TASK-1通道的激活可通过吸入性麻醉剂氟烷和异氟烷的治疗浓缩物来实现(PatelA.J.,HonoréE.,LesageF.,FinkM.,RomeyG.,LazdunskiM.；Inhalationalanestheticsactivatetwo-pore-domainbackgroundK+channels；NatureNeurosci.1999(2),422-426)。此外，也抑制TASK-1通道的一些Kv1.5阻断剂描述在现有技术中(Brendel,J.；Goegelein,H.；Wirth,K.；Kamm,W.,WO2007124849,Brendel,J.；Englert,H.C.；Wirth,K.；Wagner,M.；Ruxer,J.-M.；Pilorge,F.,WO2006136304)。A1899为之前描述的Kv1.5阻断剂(Peukert,S.,Brendel,J.,Pirard,B.,Brueggemann,A.,Below,P.,Kleemann,H.-W.,Hemmerle,H.,Schmidt,W.；Identification,Synthesis,andActivityofNovelBlockersoftheVoltage-GatedPotassiumChannelKv1.5.；JournalofMedicinalChemistry(2003),46(4),486-498)，其已被描述为是TASK-1阻断剂(Streit,A.K.；Netter,M.F.,Kempf,F.,Walecki,M.,Rinne,S.,Bollepalli,M.K.；Preisig-Mueller,R.；Renigunta,V.；Daut,J.；Baukrowitz,T.；Sansom,M.S.P.；Stansfeld,P.J.；Decher,N..ASpecificTwo-poreDomainPotassiumChannelBlockerDefinestheStructureoftheTASK-1OpenPore；JournalofBiologicalChemistry(2011),286(16),13977-13984)。同样，花生四烯酸酰胺花生四烯酸乙醇酰胺(大麻素受体的内源性配体)及其甲基花生四烯酸乙醇酰胺同系物已被描述为是TASK-1阻断剂(MaingretF.,PatelA.J.,LazdunskiM.,HonoréE.；TheendocannabinoidanandamideisadirectandselectiveblockerofthebackgroundK+channelTASK-1；EMBOJ.2001(20),47-54)。多沙普仑被用于治疗呼吸系统障碍，其已被描述为是TASK-1阻断剂(CottenJ.F.,KeshavaprasadB.,LasterM.J.,EgerE.I.,YostC.S.；TheVentilatoryStimulantDoxapramInhibitsTASKTandemPore(K2P)PotassiumChannelFunctionbutDoesNotAffectMinimumAlveolarAnestheticConcentration；Anesth.Analg.2006(102)779-785)。
发明内容
因此，本发明的一个目标是提供适于治疗和预防TASK-1相关病症的有效的TASK-1抑制剂。本发明涉及式I的TASK-1阻断剂和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物和/或式I化合物生理学耐受的盐，所述式I为：
其中
A＝(C6-C10)-芳基或包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基-、(C1-C6)-烷基-S-、NC-、(C1-C6)-烷基-OC(O)-、(C1-C6)-烷基-SO2-、(C1-C6)-烷基氧基-(C1-C6)-烷基-或R12R13N-C(O)-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R1＝R10-C(O)-、R11-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-SO2-
或R12R13N-C(O)-(C1-C6)-烷基-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R2＝H、OH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基-、(C1-C6)-烷基-C(O)O-；
R3＝H、(C1-C6)-烷基；
R4＝H、F、(C1-C6)-烷基，
其中，所述烷基残基的一个或多个氢原子可被氟替换；
R5＝H、F、(C1-C6)-烷基，
其中，所述烷基残基的一个或多个氢原子可被氟替换；
R6至R9各自独立地选自H、F、Cl、Br、NC-、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基-SO2-、(C1-C6)-烷基-OC(O)-、(C1-C6)-烷基氧基-、(C1-C6)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R10＝H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基-、(C1-C6)-烷基-S-、HO-(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基-或R12R13N-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换，和
R11＝H、(C3-C6)-环烷基、OH、(C1-C6)-烷基氧基-或(C1-C6)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R12和R13各自独立地为H或(C1-C6)-烷基。
特别合适的化合物为式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或些形式的混合物，和/或式I化合物生理学耐受的盐，其中
A＝苯基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基或1,3,4-三唑基，
这些基团任选取代有1、2或3个独立选自以下的残基：F、Cl、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S-、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-OC(O)-、(C1-C4)-烷基-SO2-、NC-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R1＝R10-C(O)-、R11-(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或(C1-C2)-烷基-SO2-；
R2＝H、OH、(C1-C4)-烷基氧基-或(C1-C4)-烷基-C(O)O-；
R3＝H、(C1-C6)-烷基；
R4＝H、F、(C1-C6)-烷基，其中，所述烷基残基的一个或多个氢原子可被氟替换；
R5＝H、F、(C1-C6)-烷基，其中，所述烷基残基的一个或多个氢原子可被氟替换；
R6至R9各自独立地选自H、F、Cl、Br、NC-、(C1-C4)-烷基、环丙基、(C1-C2)-烷基-SO2-、(C1-C4)-烷基-OC(O)-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S-；
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R10＝(C1-C4)-烷基、环丙基、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S-、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、环丙基-(C1-C4)-烷基-、R12R13N-；
R11＝H、环丙基、OH、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R12和R13各自独立地为H或(C1-C4)-烷基。
优选的化合物为式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或式I化合物生理学耐受的盐，其中，
A＝苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、异噻唑基、噻唑基或噻吩基，这些基团任选取代有1、2或3个独立选自F、Cl、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、NC-、CF3O-、CF3的残基；
R1＝R10-C(O)-、R11-(C1-C4)-烷基-或CH3-SO2-；
R2＝OH、甲氧基、乙氧基、甲基-C(O)O-、乙基-C(O)O-；
R3＝H、甲基，
R4、R5＝H，
R6至R9各自独立地选自H、F、Cl、Br、NC-、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、甲基-S-、乙基-S-、CF3；
R10＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、(C1-C2)-烷基-O-(C1-C2)-烷基、环丙基-(C1-C2)-烷基-、R12R13N-；
R11＝H、环丙基、甲氧基、乙氧基、CF3；和
R12和R13各自独立地为H、甲基或乙基。
特别优选的是式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或式I化合物生理学耐受的盐，其中
A＝苯基、吡啶基、异噻唑基、噻唑基或噻吩基，
所述基团任选取代有1或2个独立选自F、Cl、甲氧基、甲基、NC-、CF3O-、CF3的残基；
R1＝R10-C(O)-、R11-(CnH2n)-、异丙基、叔丁基或CH3-SO2-,
其中n＝1、2或3；
R2＝OH、甲氧基；
R3＝H、甲基；
R4、R5、R6＝H；
R7、R8独立地选自H、F、Cl、Br；
R9＝H、F、Cl、Br、NC-、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、甲基-S-、乙基-S-或CF3；
R10＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基、甲氧基甲基-；和
R11＝H、环丙基、甲氧基、CF3。
另一个实施方案描述了式I化合物，其中A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基，其中所述芳基中的每一个例如苯基为未取代的或取代有1、2或3个独立选自以下的残基：F、Cl、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S-、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-OC(O)-、(C1-C4)-烷基-SO2-、NC-、其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换。基团A的优选取代基为F、Cl、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、NC-、CF3O-、CF3。
烷基基团具有1-6个，优选1-4个碳原子并且可为直链或支链的。如果烷基基团为取代的或存在于其它基团例如存在于烷基氧基(烷氧基)中或存在于氟化烷基中，所述烷基基团也可为直链或支链的。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷基中的一个或多个例如1、2、3、4、5、6、7、8或9个氢原子可被氟原子替换。优选的氟化烷基为CF3、CF2H和CFH2。取代的烷基可在任意位置被取代。优选的烷基氧基为甲氧基和乙氧基。关于烷基的这些解释说明相应地适用于在式I化合物的基团的定义中与两个相邻基团连接或联于两个基团并且可被认为是二价烷基(烷二基基团、亚烷基基团)的烷基基团，如在取代的烷基的烷基部分的情况下(例如基团(C1-C6)-烷基氧基-(C1-C6)-烷基-或基团R11-(C1-C6)-烷基-)，在这些基团中以及同样在其它基团中，末端连字符代表所述基团经由其连接的游离键，并由此表示亚基团，其中由亚基团构成的基团经由所述亚基团进行连接。因此，所述基团也可为直链或支链的，连于相邻基团的键可位于任意位置并且可自相同的碳原子开始或自不同的碳原子开始，并且它们可为未取代的或独立于任意其它取代基被氟取代基取代。所述二价烷基的实例为亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,1-亚丙基、1,2-亚丙基、2,2-亚丙基、1,3-亚丙基、1,1-亚丁基、1,4-亚丁基等。
具有3-6个C原子的环烷基的实例为环丙基、环丁基、1-甲基环丙基-、2-甲基环丙基-、环丁基、2-甲基环丁基-、3-甲基环丁基-、环戊基、2-甲基环戊基-、3-甲基环戊基-、环己基等。
优选的杂芳基残基为包含1-3个选自N、O和S的杂原子的五或六-元环，其中杂芳基环优选仅包含一个O或S原子。优选的杂芳基为噻吩-2-基、噻吩-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基，其中特别优选的为吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。所述杂芳基残基可为未取代的或取代有一个或两个取代基。所述杂芳基残基的优选取代基为F、Cl、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、NC-、CF3O-、CF3。
优选的芳基残基为苯基，其中一个或两个氢可被取代基替换，优选地，所述取代基选自F、Cl、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、NC-、CF3O-、CF3。
如果基团为二取代的或三取代的，则所述取代基可为相同的或不同的。
如果式I化合物包含一个或多个碱性基团或一个或多个碱性杂环，则本发明还包括相应的生理学可接受的盐(包括三氟乙酸盐)，尤其是可药用盐。因此，具有一个或多个碱性即可质子化基团或包含一个或多个碱性杂环的式I化合物也可按它们的与无机或有机酸的生理学耐受的酸加成盐形式使用，例如按盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡萄糖酸盐等形式使用。可通过常规方法从式I化合物获得盐，所述方法为例如在溶剂或分散剂中与酸结合，或通过与其它盐进行阴离子交换。式I化合物也可在酸性基团上被去质子化并且可被用作例如碱金属盐(优选钠或钾盐)，或被用作铵盐(例如被用作与氨或有机胺或氨基酸的盐)。
在本发明另一个实施方案中，如上所述的通式I化合物被本申请覆盖，条件是不包括1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；1-[1-((1S,2S)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-甲氧基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈和1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-甲氧基-茚满-1-基)-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮。
特别优选的是式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或式I化合物生理学耐受的盐，其中，
A＝苯基，其取代有选自Cl、NC-或CF3的残基，优选在间位取代；
R1＝R10-C(O)-；
R2＝OH；
R3、R4、R5、R6和R8＝H；
R7、R9独立地选自F和Cl；和
R10＝甲基、乙基、异丙基、环丙基。
式I化合物可按立体异构形式存在。所存在的不对称中心可彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体，例如对映异构体或非对映异构体和两种或更多种立体异构形式(例如对映异构体和/或非对映异构体)任意比例的混合物。因此，本发明包括例如对映异构体纯形式(左旋对映体和右旋对映体)的对映异构体，和两种对映异构体各种比例的混合物形式或外消旋体形式的对映异构体。单独的立体异构体可根据需要，通过常规方法分级拆分混合物或例如采用立体选择性合成来制备。
在优选的实施方案中，式I化合物中的1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶部分和残基R2在式I化合物中优选具有反式构型。
为了制备式I化合物，可使用下面的方法。
在所述的各种化学方法中，残基R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和A具有与式I化合物中相同的含义，条件是未提及所述各残基的具体定义。在下面的反应方案中，残基R4和R5为氢原子。然而，这些反应可用R4和R5具有上述非氢定义的化合物类似地进行。
不同的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中间体的制备可按照之前描述的合成(EP0086422A2)根据方案1(方法A)来完成。所述合成适用于变化较大的不同基团A。因此，从商购1-乙酰基-4-哌啶酮开始获得1-(4-(吗啉-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙酮(烯胺1)。在该方法中，在对甲苯磺酸一水合物(催化性PTSA)存在下，将吗啉加至1-乙酰基-4-哌啶酮的溶液中。在用商购酰氯酰化后，并在酸性水溶液水解后，得到二酮2，可用水合肼使所述二酮2环闭合，得到相应的不同的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中间体3。
方案1
所述酰氯可选择地通过标准操作从相应的酸来制备，例如，通过在催化量DMF存在下与亚硫酰氯反应(参见，例如Dalisay,D.S.；Quach,T.；Nicholas,G.N.；Molinski,T.F.,AngewandteChemie,InternationalEdition,2009,vol.48,4367-4371)。如果A为杂芳基，则有时，可替换的合成是优选的并且可如方案1(方法B)中所示来使用。因此，从商购酸开始，通过与氯甲酸异丁酯反应形成混合酸酐。可用强碱如六甲基二硅基氨基锂使1-乙酰基-4-哌啶酮去质子，并与上述混合酸酐反应。得到所述二酮2，并用水合肼使其经历环闭合，得到相应的不同的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中间体3。
在所述TASK-1阻断剂合成中所需的第二中间体可如方案2中所示，通过遵照之前公开的反应顺序(WO2010/025856，具体的是在114-117页)经由环氧化各种取代的茚5来获得。所述茚可为商业购买的或从茚满-1-酮开始以短的反应顺序合成。因此，用硼氢化钠还原得到相应的茚满-1-醇4。在消除了水(例如通过在催化量的对甲苯磺酸一水合物的存在下在甲苯中加热)后，得到相应的茚5。所述环氧化可根据方案2中的反应步骤A或B以对映选择方式通过使用Jacobsen催化剂来进行，所述Jacobsen催化剂为商购的(Larrow,JayF.；Roberts,Ed；Verhoeven,ThomasR.；Ryan,KenM.；Senanayake,ChrisH.；Reider,PaulJ.；Jacobsen,EricN.,OrganicSyntheses(1999),76)。对于反应步骤A，使用(S,S)-Jacobsen催化剂，对于反应B，(R,R)-Jacobsen催化剂与4-(3-苯基丙基)吡啶N-氧化物一起使用。可选择地，所述外消旋环氧化物可通过使用间氯过氧苯甲酸作为试剂(反应步骤C)来获得。另一种方法为用N-溴琥珀酰亚胺进行的2步氧化，然后用NaOH消除HBr(反应步骤D)。
方案2
另一套中间体可如方案3中所示通过使茚满-1-酮烷基化来获得(根据Mahapatra,Tridib；Jana,Nandan；Nanda,S,Tetrahedron:Asymmetry(2008),19(10),1224-1232)。例如，在用强碱如二异丙基氨基锂去质子化并与亲电试剂如烷基卤化物(例如式R3I的烷基卤化物)反应后，获得取代的衍生物7。在用硼氢化钠还原成取代的2-烷基-茚满-1-醇8并通过在甲苯中加热消除后，在催化量对甲苯磺酸一水合物存在下获得2-烷基-1H-茚9，所述2-烷基-1H-茚9可如上所述经历不同的环氧化步骤，得到环氧化物10。为了制备外消旋环氧化物，具体地，添加间氯过氧苯甲酸作为试剂是适当的。
方案3
已发现，如方案4-6中所示，4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中间体3可成功地与上述环氧化物反应得到2-羟基-茚满-1-基取代的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶11。因此，在过量碱例如K2CO3存在下，在惰性溶剂如CH3CN中，通过加热4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中间体3和环氧化物6的混合物可获得化合物11。可选择地，可用强碱如NaH使化合物3去质子，并用环氧化物6将它们烷基化。
方案4
方案5
方案6
已进一步发现，如方案7中所示，4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中间体3可成功地在“Mitsunobu-型”反应(Bull.Chem.Soc.Japan1967,40,2380-2382)中与氨基茚满-1-醇4'/8'反应。在该反应中，在膦如三正丁基膦和1,1'-(偶氮二羰基)化合物如1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶存在下，通过加热4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中间体3和氨基茚满-1-醇4'/8'的混合物得到相应的有效TASK-1阻断剂12。在所述反应中使用的化合物4'和8'中的残基R2的定义优选不包含羟基。优选地，R2为H或(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C6)-烷基-C(O)O-基团。R2为(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基或(C1-C6)-烷基-C(O)O-的化合物4'和8'可与方案2和3类似地制备。
方案7
如方案8中所示，可合成性地改变基团R1。可通过加热化合物11/12的酸性水溶液(例如在乙醇和2NHCl水溶液的混合物中)来裂解N-乙酰基。可通过多种方式来修饰相应的胺13，例如如方案9中所示，在惰性溶剂如CH2Cl2中和在碱如三乙胺的存在下，通过酰化来修饰胺13。N-酰化的化合物14已被发现是有效的TASK-1阻断剂。当R2＝OH时，有时也可分离出作为副产物的二酰化化合物15，其已被发现也是TASK-1阻断剂。在A含有CN基团(氰基，NC-)的情况下，该基团可被部分转化成氨甲酰基团。这些副产物可被容易地分离出来。
方案8
方案9
可按照方案10将化合物11(其中R3优选为氢)中的羟基烷基化。例如，在用强碱如六甲基二硅基氨基钠或NaH去质子化后，随后用烷基卤化物(R-Hal，其中R为(C1-C6)-烷基)进行烷基化。获得烷氧基16并且发现其为有活性的TASK-1阻断剂
方案10
如方案11中所示，可额外改变基团R1并且转化成新的尿烷化合物17，例如通过在惰性溶剂如CH2Cl2中和在碱如三乙胺存在下，化合物13与氯甲酸烷基酯反应，其中残基R为(C1-C6)-烷基。
方案11
如方案12中所示，也可将基团R1改变为新的胺18，例如通过在惰性溶剂如CH3CN或DMF中和在碱如三乙胺存在下，化合物13与未取代的或取代的烷基卤化物反应。适当的烷基卤化物具有式R1-Hal，其中R1选自残基R11-(C1-C6)-烷基-。可使用其它方法，其为醛的还原氨化(参见E.W.BaxterandA.B.Reitz,OrganicReactions,1,59,2002的综述)。
方案12
按照方案13，从基团R5、R6、R7、R8中的一个为卤素例如溴的化合物11'/12'开始，烷基基团R可被引入到化合物中。化合物11'和12'的残基R1优选为R10-C(O)-，特别优选的为CH3-C(O)-。例如，在惰性溶剂中，在高温和在催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在用四烷基锡(SnR4，其中R等于(C1-C6)-烷基)处理后(Macdonald,SimonJ.F.；McKenzie,ThomasC.；Hassen,WesleyD.,JournaloftheChemicalSociety,ChemicalCommunications(1987)、(20),1528-30)，可获得新的烷基取代的化合物19，其为有活性的TASK-1阻断剂。
方案13
按照方案14，从基团R5、R6、R7、R8中的一个为卤素例如溴的化合物11'/12'开始，可用Suzuki反应(N.Miyaura,A.Suzuki:J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1979,S.866-867)将环丙基或芳基引入到化合物中。化合物11'和12'的残基R1优选为R10-C(O)-，特别优选的为CH3-C(O)-。例如，在惰性溶剂中，在高温和在催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)/CH3CN/水与碱如K2CO3的存在下，用环丙基硼酸处理后，可得到新的环丙基取代的化合物20，其为有活性的TASK-1阻断剂。
方案14
按照方案15，从基团R5、R6、R7、R8中的一个为卤素例如溴或碘的化合物11'/12'开始，可将卤素或腈基团X引入到化合物中。化合物11'和12'的残基R1优选为R10-C(O)-，特别优选的为CH3-C(O)-。例如，在惰性溶剂例如二甲基亚砜中，在高温和在微波中，在与CuX一起加热后可获得新的X-取代的化合物21，其为有活性的TASK-1阻断剂。硫醚21'有时可额外地以副产物形式分离出来，其来自溶剂二甲基亚砜的部分降解。这些化合物可为TASK-1阻断剂。
方案15
如方案16中所示，基团R1也可被变化为新的磺酰胺23，例如通过在惰性溶剂如CH2Cl2中和在碱例如三乙胺存在下，化合物13与烷基磺酰氯(R-SO2Cl，其中R等于(C1-C6)-烷基)反应。
方案16
如方案17-18中所示，基团R1也可经变化成为新的脲22/22'，其中22'中的R12等于(C1-C6)-烷基，例如通过化合物13与异氰酸酯的反应或通过先后与光气和胺的逐步反应(关于类似反应，参见，例如JournalofMedicinalChemistry(2010),53(24),8468-8484)。
方案17
方案18
后处理和产物和/或中间体的视需要的纯化是通过常规方法例如萃取、色谱法或结晶和常规干燥进行的。
为了制备式I化合物，方案8至18中所示的反应可按不同顺序来进行。优选地，化合物11/12可按照方案4、5、6或7的方法来制备。随后，在化合物11/12中，可根据方案13、14或15引入具体的残基R6至R9，如果需要，可根据方案10对残基R2进行修饰，并且任选地，根据方案8和9、11、12、16、17或18引入残基R1。其中，在优选的顺序中，残基R6至R9的引入是在残基R2的修饰之前进行的。残基R1优选是被最后引入的。
由于TASK-1-抑制性质，式I化合物和/或它们药学相容的盐适于预防和治疗由激活TASK-1或由激活的TASK-1造成的障碍，并且也可用于预防和治疗其中具有的TASK-1-相关损伤看上去是继发于另一种原发性原因的障碍。
式I化合物和/或其生理性相容的盐也可被用于治疗和预防仅需要部分抑制TASK-1(例如通过使用较低剂量)的障碍。
式I化合物和/或它们的药用盐可被用来生产具有TASK-1通道-阻断作用的药物，用于治疗和预防TASK-1通道介导的疾病。式I化合物和/或它们的药用盐可进一步被用于治疗或预防心脏心律不齐，例如，治疗或预防响应于动作电位的形状的变化(主要是动作电位的延长)的心律不齐，其是由TASK-1阻断诱导的。
式I化合物和/或它们的药用盐可被用于终止现存心房颤动或扑动以恢复窦性心律(心脏复律)。此外，所述化合物降低发展出新心房颤动事件的敏感性，因此，所述化合物适于通过维持窦性心律来进行预防性治疗(心律控制)。所述物质不具有室性促心律不齐风险(QT-间期的延长和尖端扭转心律不齐)。
式I化合物和/或它们的药用盐可被用于生产用于治疗和/或预防心律不齐的药物，具体为房性快速性心律不齐、心房颤动和心房扑动。
式I化合物和/或它们的药用盐进一步适于生产用于治疗或预防以下疾病的药物：睡眠相关呼吸系统障碍、中枢和阻塞性睡眠呼吸暂停、上气道阻力综合征、潮式呼吸(Cheyne-Stokesrespiration)、打鼾、中枢呼吸驱动受损(disruptedcentralrespiratorydrive)、儿童猝死(suddenchilddeath)、术后缺氧和呼吸暂停、肌肉相关的呼吸系统障碍、长期机械换气(戒断)后的呼吸系统障碍、高山适应过程中的呼吸系统障碍、急性和慢性呼吸系统障碍(acuteandforrespiratorydisorder)、伴有缺氧和高碳酸血症的慢性肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)和肥胖通气不足综合征。
式I化合物和/或它们的药用盐进一步适于作为呼吸兴奋剂，用于预防和治疗与以小的干预或诊断为目的的麻醉或操作镇静相关的呼吸抑制，用于治疗和预防在慢性疼痛治疗(例如，在癌症治疗中)或在姑息治疗或操作镇静中由阿片样物质引起的呼吸抑制，和/或用于自长期机械换气戒断
式I化合物和/或它们的药用盐进一步适于治疗和/或预防多发性硬化症和中枢神经系统的炎症性和退行性障碍。
本发明的式I化合物和它们的药用盐因此可用于动物，优选用于哺乳动物，并且特别是用于人，以药物本身、与另一种药物的混合物或药物制剂形式。
因此，本发明的另一个实施方案为药物制剂或药物组合物，其包含有效量的式I化合物和/或其药用盐以及药用载体和添加剂，单独地或与其它药理学活性成分或药物组合。所述药物制剂通常包含0.1至90重量％的式I化合物和/或它们的药用盐。所述药物制剂可按本身已知的方式生产。出于该目的，式I化合物和/或它们的药用盐与一种或多种固体或液体药用媒介物和/或赋形剂一起并且视需要与其它药物活性成分组合，被转化成适当的剂型，其然后可在人用药学或兽用药学中用作药物。
此外，包含式I化合物和/或其药用盐的药物可被口服给药、静脉内给药、肌内给药、皮下给药、鼻腔给药、局部给药、眼部给药或通过吸入给药，并且优选的给药依赖于个体病例，例如依赖于所述障碍的具体表现。此外，式I化合物可单独使用或与药用赋形剂一起使用，具体地既在兽用药学中又用在人用药学中。所述药物包含每剂量单位约0.01mg至1g的量的式I和/或它们的药用盐作为活性成分。
本领域技术人员基于其专业知识熟知哪种赋形剂适于所期望的药物制剂。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性物质载体，还有可能使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、掩味剂、防腐剂、助溶剂、用于实现储库作用的试剂、缓冲物质或着色剂。
对于口服使用的形式，将活性化合物与适于该目的的添加剂例如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化成适当的形式，例如片剂；包衣片剂；两片装胶囊(two-piececapsule)；水性、醇性或油性溶液剂。可使用的惰性载体的实例为阿拉伯胶、氧化镁(magnesia)、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。制备既可按干颗粒形式进行又可按湿颗粒形式进行。适于作为油性载体或溶剂的是例如植物油或动物油例如葵花籽油或鱼肝油。用于水性或醇性溶液剂的适当溶剂为例如水、乙醇或糖溶液或它们的混合物。其它赋形剂(也用于其它给药形式)的实例为聚乙二醇和聚丙二醇。
对于皮下、肌内或静脉内给药，所述活性化合物视需要与通常用于该目的的物质例如助溶剂、乳化剂或其它赋形剂一起被转化成溶液剂、混悬剂或乳剂。式I化合物和/或它们的药用盐也可被冻干并且所得冻干物被用于例如生产注射或输注用产品。适当溶剂的实例为:水、生理盐水或醇(例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液例如葡萄糖或甘露醇溶液)或所提及的各种溶剂的混合物。
适于以气雾剂或喷雾剂形式给药的药物制剂为例如作为活性成分的式I或它们的药用盐于药用溶剂(例如，具体为乙醇或水或所述溶剂的混合物)中的溶液剂、混悬剂或乳剂。所述制剂可视需要包含其它药用赋形剂例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，和推进剂气体。所述制剂包含浓度通常为约0.1至10重量％，特别是约0.3至3重量％的活性成分。
所给药的活性成分或其药用盐的剂量依赖于个体病例并且应当被调整以适于所述个体病例的惯常情况，从而实现最佳作用。因此，其通常依赖于给药频率和用于治疗或预防的具体化合物的作用的效力和持续时间，而且还依赖于待治疗的疾病的类型和严重程度，并且依赖于待治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体应答，以及依赖于所述治疗是否为急性的或预防性的。
用于体重为约75kg的患者的式I化合物和/或其药用盐的每日剂量通常为至少0.001mg/kg体重至100mg/kg体重，优选为0.01mg/kg至20mg/kg。对于所述疾病的急性发作(例如在重症监护病房中)，也可能有必要需要较高剂量。可能有必要需要最高800mg/天。所述剂量可为单一剂量形式或可被分成多个例如两个、三个或四个单一剂量。通过注射或输注进行的胃肠外给药例如连续的静脉内输注也可为有利的，特别是在治疗心脏心律不齐的急性病例(例如在重症监护病房中)中更是如此。
具体实施方式
实施例
下面的实施例说明了本发明的各种实施方案。
实施例1:1-(4-(吗啉-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙酮(1)
根据方案1，步骤1:将吗啉(67.85g,0.779mol)、1-乙酰基-4-哌啶酮(99.95g,0.708mol)和对甲苯磺酸一水合物(0.366g,2.1mmol)于甲苯(300ml)中的混合物在迪安-斯达克分水装置中回流加热16小时。真空蒸发溶剂得到149g1-(4-(吗啉-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙酮(1)，将其不经任何进一步的纯化即用于下一步骤。
实施例2和3:
3-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-苯甲腈(3a)
根据方案1，步骤2-3:在0℃，向1-(4-(吗啉-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙酮(1)(6.35g,30.2mmol)于无水二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入三乙胺(3.056g,30.2mmol)并在0℃搅拌所述溶液10分钟，然后添加3-氰基苯甲酰氯(5g,30.2mmol)。将所述混合物在0℃搅拌45分钟，然后将所述混合物温热至室温并搅拌整夜。加入5％HCl水溶液并将所述混合物搅拌2小时。将所述混合物用二氯甲烷萃取并将有机层用水洗涤，用短的硅胶垫过滤并蒸干得到8g3-(1-乙酰基-4-氧代-哌啶-3-羰基)-苯甲腈(2a)，将其不经纯化立即用于下一步骤。
在10℃，向3-(1-乙酰基-4-氧代-哌啶-3-羰基)-苯甲腈(2a)(8g,29.6mmol)于乙醇(26ml)中的混合物中历时5分钟缓慢添加水合肼(4.44g,88.8mmol)。将混合物搅拌3小时并使其温热至室温，过夜。将混合物浓缩至其体积的1/4直到形成析出物。将悬浮液搅拌2小时，冷却下来并过滤。将所述固体用少量乙醇洗涤。过夜后，第二份产物自滤液中析出，将其与第一份固体合并得到4.02g3-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-苯甲腈(3a)，其为固体。
Rt＝1.20min(LC方法7)。所检测的质量:267.15[M+H+]
根据方案1，按照(3a)合成的反应顺序获得下面表1中的中间体。
表1:
实施例4:4-溴-6-氟-茚满-1-醇(4a):
根据方案2，步骤1:在0℃，向4-溴-6-氟-茚满-1-酮(10.0g,43.7mmol)于乙醇(183ml)中的溶液中分份加入NaBH4(3.67g,97.0mmol)，然后将混合物在室温搅拌18小时。真空蒸发溶剂后，向残余物中添加水，将溶液用乙酸乙酯萃取3次，然后加入2NHCl水溶液并将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。用Na2SO4干燥并过滤后，真空蒸发溶剂得到10.0g4-溴-6-氟-茚满-1-醇(4a)，将其不经纯化立即用于下一步骤。
Rt＝1.19min(LC方法4)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)＝1.7-1.9(m,1H)；2.38-2.45(m,1H)；2.66-2.70(m,1H)；2.8-2.9(m,1H)；5.1(d,1H)；5.5(d,1H)；7.15(dd,1H)；7.4(dd,1H)。
实施例5:7-溴-5-氟-1H-茚(5a)
根据方案2，步骤2:将4-溴-6-氟-茚满-1-醇(4a)(10.0g,43.3mmol)和对甲苯磺酸一水合物(372mg,2.16mmol)于甲苯中的混合物回流加热2.5小时。将溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发溶剂得到9.0g7-溴-5-氟-1H-茚(5a)，将其不经纯化立即用于下一步骤。
Rt＝1.38min(LC方法4)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)＝2.5(m,2H)；3.4(m,2H)；6.8(m,1H)；7(dt,1H)；7.3(m,2H)。
实施例6:
(1aS,6aR)-5-溴-3-氟-6,6a-二氢-1aH-1-氧杂-环丙并[a]茚(6a)
根据方案2，步骤I/II:
制备缓冲的次氯酸钠溶液:向383ml水中加入67.5ml商购NaOCl溶液(10-13％游离氯)，并通过添加少量NaH2PO4将pH调整至11.3。将溶液在4℃贮存最长24小时。
在0℃，向9g(42.3mmol)7-溴-5-氟-1H-茚(5a)于CH2Cl2中的溶液中加入(S,S)-(+)-N,N'-二(3,5-二-叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基锰(III)-氯化物(Jacobsen催化剂；1.2g,1.7mmol)和4-(3-苯基丙基)吡啶N-氧化物(1.8g,8.5mmol)。在0℃搅拌15分钟，然后加入0℃的冷却的缓冲的次氯酸钠溶液并将混合物在0℃搅拌3小时。分离出所得液体层并将水层用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸发溶剂并将粗制产物通过硅胶色谱法(用5-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)纯化。将产物用庚烷重结晶得到3.2g(1aS,6aR)-5-溴-3-氟-6,6a-二氢-1aH-1-氧杂-环丙并[a]茚(6a)，其为白色针状物。
Rt＝1.25min(LC方法4).
1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)＝2.9(m,1H)；3.0(m,1H)；4.26(t,1H)；4.47(dd,1H)；7.4(dd1H)；7.5(dd,1H)。
根据方案2，按照合成(6a)所用的反应顺序获得下面表2中的中间体。
表2:
所述化合物通过下面的1H-NMR光谱来表征:
根据方案2，按照(6a)合成的反应顺序获得下面表3中的中间体，但是在最后一步中使用(R,R-(+)-N,N'-二(3,5-二-叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基锰(III)氯化物(Jacobsen催化剂)。
表3:
所述化合物通过下面的1H-NMR光谱来表征:
外消旋(1aS,6aR)-3,4-二氯-6,6a-二氢-1aH-1-氧杂-环丙并[a]茚(6g)
根据方案2，步骤IV:在10℃，向5,6-二氯-1H-茚(5f)(1.28g,6.92mmol)(其是按照(5a)合成的反应顺序根据方案2获得的)于二甲基亚砜(6.5ml)和水(0.16ml)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(2.44g,13.7mmol)，并将所述混合物在25℃搅拌1小时。将所述混合物倒在水中，搅拌30分钟并过滤出固体物质。将粗制产物通过硅胶色谱法(用0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)来纯化得到1.46g2-溴-5,6-二氯-茚满-1-醇，将其立即溶解在四氢呋喃(35ml)中。添加微细粉末化的NaOH(1.37g,34.2mmol)并将混合物在25℃搅拌2小时。将混合物用短的硅藻土垫来过滤并用少量乙酸乙酯洗涤。蒸干滤液得到1g外消旋(1aS,6aR)-3,4-二氯-6,6a-二氢-1aH-1-氧杂-环丙并[a]茚(6f)，将其不经纯化即用在下一步骤中。
Rt＝1.90min(LC方法9).
1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)＝2.96-2,99(dd,1H)；3.07-3.11(d,1H)；4,20(t,1H)；4,38(d,1H)；7,54(s,1H)；7,83(s,1H)。
外消旋(1aS,6aR)-2,4-二氯-6,6a-二氢-1aH-1-氧杂-环丙并[a]茚(6h)
根据方案2，步骤III:向5,6-二氯-1H-茚(5g)(4.35g,23.5mmol)(其是根据方案2按照(5a)合成的反应顺序获得的)于CH2Cl2(80ml)中的溶液中添加间氯过氧苯甲酸(6.28g,25.5mmol)，将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物用CH2Cl2稀释，过滤出固体。将所述溶液用饱和Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干溶液。将粗制产物通过硅胶色谱法(用15至100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)来纯化，得到2.84g外消旋(1aS,6aR)-2,4-二氯-6,6a-二氢-1aH-1-氧杂-环丙并[a]茚(6g)。
Rt＝2.22min(LC方法9).
1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)＝3.06-3.1(dd,1H)；3.17-3.20(d,1H)；4.21(t,1H)；4.47(d,1H)；7.35(s,1H)；7,43(s,1H)。
实施例7:4,6-二氟-2-甲基-茚满-1-酮(7a)
根据方案3，步骤1:在-78℃向4,6-二氟-茚满-1-酮(5.0g,29.8mmol)于无水四氢呋喃(100ml)中的溶液中滴加2M二异丙基氨基锂(16.4ml,32,7mmol)于四氢呋喃中的溶液并将混合物在-78℃搅拌1小时。然后加入碘甲烷(4.64g,32.7mmol)并将混合物缓慢温热至25℃。添加饱和NaHCO3水溶液后，将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤，真空蒸发溶剂。将粗制产物通过硅胶色谱法(用0％-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)来纯化得到1.15g4,6-二氟-2-甲基-茚满-1-酮(7a)。
Rt＝4.28min(LC方法2)。所检测的质量:183.25[M+H+]。
实施例8:4,6-二氟-2-甲基-茚满-1-醇(8a)
根据方案3，步骤2:在0℃，向4,6-二氟-2-甲基-茚满-1-酮(7a)(1.27g,6.97mmol)于乙醇(30ml)中的溶液中分份加入NaBH4(0.26g,6.97mmol)，然后将所述混合物在室温搅拌18小时。真空蒸发溶剂后，向残余物中加入水，将所述溶液用乙酸乙酯萃取3次，然后加入2NHCl水溶液并将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。用Na2SO4干燥并过滤后，真空蒸发溶剂得到650mg4,6-二氟-2-甲基-茚满-1-醇(8a)，将其不经纯化立即用于下一步骤。
Rt＝3.97min(LC方法2)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)＝0.96(d,3H)；1.2(3H,d)；2.1-2.6(m,2H),2.84-2.89(m,0.4H)；2.98-3.03(m,0.6H)；4.5(m,0.6H)；4.85(m,0.4H)；5.24(d；0.4H)；5.59(d,0.6H)；6.93-7.02(m,2H)。
实施例9:5,7-二氟-2-甲基-1H-茚(9a)
根据方案3，步骤3:将4,6-二氟-2-甲基-茚满-1-醇(8a)(0.65g,3.53mmol)和对甲苯磺酸一水合物(30mg,0.18mmol)于甲苯中的混合物回流加热1小时。将溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发溶剂。将粗制产物通过硅胶色谱法(用0％-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)来纯化得到0.50g5,7-二氟-2-甲基-1H-茚(9a)，将其立即用在下一步骤中。
Rt＝4.90min(LC方法2)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)2.15、(s,3H)；2.50(m,2H)；6.54(m,1H)；6.83-6.88(dt,1H)；6.98-7.00(dd,1H)。
实施例10:外消旋(1aS,6aR)-3,5-二氟-6a-甲基-6,6a-二氢-1aH-1-氧杂-环丙并[a]茚(10a)
根据方案2，步骤4:向5,7-二氟-2-甲基-1H-茚(9a)(0.44g,2.65mmol)于CH2Cl2(3ml)中的溶液中添加间氯过氧苯甲酸(707mg,2.87mmol)并将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物用CH2Cl2稀释并过滤出固体。将溶液用饱和Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干溶液得到242mg外消旋(1aS,6aR)-3,5-二氟-6a-甲基-6,6a-二氢-1aH-1-氧杂-环丙并[a]茚(10a)。
Rt＝1.81min(LC方法9)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ(ppm)＝1.62(s,3H)；2.89-2.93(d,1H)；3.05-3.08(d,1H)；4.22(s,1H)；7.09-7.13(dt,1H)；7.28-7.30(dd,1H)。
实施例11:
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(11a)
根据方案4:
将1-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(3e)(0.461mmol)、0.44g,2.65mmol)、(1aS,6aR)-3,5-二氟-6,6a-二氢-1aH-1-氧杂-环丙并[a]茚(6b)(0.077g,0.461mmol)和K2CO3(127mg,0.922mmol)于5mlCH3CN中的混合物在50℃搅拌24小时。加入水，将混合物用CH2Cl2萃取3次，将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸干溶液。将粗制产物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到53mg1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(11a)。
Rt＝1.2min(LC方法4)。所检测的质量:494.14[M+H+]
下面表4中的实施例化合物是根据方案4-6按照(11a)的合成获得的。反应条件在反应时间(1-3天)、温度(50-80℃)和1-3当量环氧化物方面发生轻微变化。
表4:
实施例12:
1-[(R)-3-(4-氟-苯基)-1-茚满-1-基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(12a)
根据方案7:将1-[3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(3b)(0.2g,0.771mmol)、三-正丁基膦(0.312g,1.54mmol)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.389g,1.54mmol)和(S)-1-茚满醇于无水甲苯(2.5ml)中的混合物在80℃搅拌2小时。真空蒸发溶剂。将粗制产物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到81mg1-[(R)-3-(4-氟-苯基)-1-茚满-1-基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(12a)。
Rt＝2.46min(LC方法6)。所检测的质量:376.17[M+H+]。
1-[(S)-3-(4-氟-苯基)-1-茚满-1-基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(12b)
根据方案7:与(12a)的合成类似，但取而代之的是使用(R)-1-茚满醇，获得1-[(S)-3-(4-氟-苯基)-1-茚满-1-基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(12b)。
Rt＝2.46min(LC方法6)。所检测的质量:376.17[M+H+]。
实施例13:
(1R,2R)-4,6-二氟-1-[3-(4-氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-茚满-2-醇(13a)
根据方案8:将(1R,2R)-4,6-二氟-1-[3-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-茚满-2-醇(11ae)(0.2g,0.468mmol)、乙醇(14ml)和2NHCl水溶液(14ml)的混合物在80℃搅拌6小时。真空浓缩混合物。添加饱和NaHCO3水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取3次，真空蒸发溶剂并将残余物用CH3CN-水冷冻干燥得到0.170g(1R,2R)-4,6-二氟-1-[3-(4-氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-茚满-2-醇(13a)。
Rt＝1.04min(LC方法4)。所检测的质量:386.3[M+H+]。
下面表5中的化合物是根据方案8按照与用于合成(13a)类似的反应获得的。反应条件在反应时间(6小时-3天)方面发生轻微变化，并且在一些情况下将产物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化:
表:
实施例14:
3-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-5-丙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(14a)
根据方案9:在0℃，向3-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(13c)(0.05g,0.127mmol)于CH2Cl2(2ml)中的溶液中添加三乙胺(19mg,0.191mmol)和丙酰氯(13mg,0.140mmol)，并将混合物在0-5℃搅拌30分钟。添加饱和NaHCO3水溶液(2ml)，将混合物用CH2Cl2(10ml)萃取，将有机层用Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂并将粗制产物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到15mg3-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-5-丙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(14a)。
Rt＝1.24min(LC方法4)。所检测的质量:449.18[M+H+].
下面表6中的实施例是根据方案9按照与合成(14a)类似的反应获得的。反应条件在反应时间(1小时-18小时)和反应温度(0℃-25℃)方面发生轻微变化。
表6:
实施例15:
下面表7中的实施例化合物是分别作为化合物14a和14b合成中的副产物获得的。
表7:
实施例16:
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-甲氧基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(16a)
根据方案10:在-10℃，向3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(11t)(0.10g,0.276mmol)于无水DMF(1ml)中的溶液中添加NaHMDS(50mg)。5分钟后，加入碘甲烷(39mg,0.276mmol)并使混合物温热至25℃。90分钟后，将混合物冷却至-10℃并再次加入相同量的NaHMDS和碘甲烷。搅拌整夜后，将混合物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到27mg3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-甲氧基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(16a)。
Rt＝1.29min(LC方法4)。所检测的质量:449.32[M+H+]。
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-甲氧基-茚满-1-基)-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(16b)
根据方案10:1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-甲氧基-茚满-1-基)-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮(16b)是按照合成(16a)的反应获得的。
Rt＝1.32min(LC方法4)。所检测的质量:442.28[M+H+]。
实施例17:
3-(3-氰基-苯基)-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸甲基酯(17a)
根据方案11:在0℃，向3-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(11t)(0.05g,0.123mmol)于无水CH2Cl2(2ml)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(12mg,0.13mmol)和NEt3(19mg,0.191mmol)，将混合物在0-5℃搅拌60分钟，然后在25℃搅拌18小时。添加饱和NaHCO3水溶液(2ml)后，将混合物用CH2Cl2(10ml)萃取，用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发溶剂并将粗制产物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到31mg3-(3-氰基-苯基)-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸甲基酯(17a)。
Rt＝1.27min(LC方法4)。所检测的质量:451.17[M+H+]。
实施例18:
(1R,2R)-1-[5-环丙基甲基-3-(4-氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4,6-二氟-茚满-2-醇盐酸盐(18a)
根据方案12:将(1R,2R)-4,6-二氟-1-[3-(4-氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-茚满-2-醇(13a)(0.05g,0.13mmol)、NEt3(39mg,0.389mmol)和环丙基甲基溴化物(21mg,0.155mmol)于N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在90℃搅拌18小时。将混合物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化。添加NaHCO3水溶液并用乙酸乙酯萃取后，蒸干有机层，重新溶解在CH3CN和2MHCl水溶液中并冷冻干燥得到31mg(1R,2R)-1-[5-环丙基甲基-3-(4-氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4,6-二氟-茚满-2-醇盐酸盐(18a)。
Rt＝1.09min(LC方法4)。所检测的质量:440.34[M+H+]。
下面表8中的实施例是根据方案12按照合成(18a)的反应获得的。有时，用CH3CN代替DMF并将温度降至50℃。
表8:
下面表9中的实施例是作为化合物18c合成过程中的副产物获得的。
表9:
实施例19:
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-6-氟-2-羟基-4-甲基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(19a)
根据方案13:将3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4-溴-6-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(11d)(0.05g,0.10mmol)、四甲基锡(101mg,0.566mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(6mg,0.005mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在110℃搅拌18小时。将混合物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到23mg3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-6-氟-2-羟基-4-甲基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(19a)。
Rt＝1.21min(LC方法1)。所检测的质量:431.17[M+H+]。
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4-乙基-6-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(19b)
根据方案13:3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4-乙基-6-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(19b)是按照合成(19a)的反应获得的，不同的是用四乙基锡代替四甲基锡。
Rt＝1.25min(LC方法1)。所检测的质量:445.18[M+H+]。
实施例20:
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4-环丙基-6-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(20a)
根据方案14:将环丙基硼酸(28mg,0.33mmol)、3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4-溴-6-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(11d)(0.05g,0.10mmol)、K2CO3(83mg,0.606mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(17mg,0.005,0.015mmol)于CH3CN(2ml)和水(0.75ml)中的混合物在微波照射下在110℃搅拌2小时。将混合物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到9mg3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4-环丙基-6-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(20a)。
Rt＝1.25min(LC方法4)。所检测的质量:457.15[M+H+]。
实施例21:
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4-氯-6-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(21a)
根据方案15:将3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4-溴-6-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(11d)(0.15g,0.303mmol)和CuCl(60mg,0.606mmol)于二甲基亚砜(2ml)中的混合物在微波照射下在180℃搅拌90分钟。将混合物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到15mg3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4-氯-6-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(21a)。
Rt＝1.23min(LC方法4)。所检测的质量:451.09[M+H+]。
(1R,2R)-1-[5-乙酰基-3-(3-氰基-苯基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-6-氟-2-羟基-茚满-4-甲腈(21b)
根据方案15:将3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4-溴-6-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(11d)(0.15g,0.303mmol)和CuCN(54mg,0.606mmol)于二甲基亚砜(2ml)中的混合物在微波照射下在180℃搅拌90分钟。将混合物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到27mg(1R,2R)-1-[5-乙酰基-3-(3-氰基-苯基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-6-氟-2-羟基-茚满-4-甲腈(21b)。
Rt＝1.16min(LC方法4)。所检测的质量:442.12[M+H+]。
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-6-氟-2-羟基-4-甲基硫基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(21c)
根据方案15:10mg3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-6-氟-2-羟基-4-甲基硫基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(21c)是作为(21b)合成过程中的副产物获得的。
Rt＝1.22min(LC方法4)。所检测的质量:463.12[M+H+]。
实施例22:
3-(3-氰基-苯基)-1-((1R,2R)-4,6-二氯-2-羟基-茚满-1-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰乙胺(22a)
根据方案17:在0℃，向3-[1-((1R,2R)-4,6-二氯-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(13e)(0.03g,0.071mmol)于无水CH2Cl2中的溶液中添加三乙胺(57mg,0.564mmol)和异氰酸乙酯(5.5mg,0.077mmol)。将混合物在室温搅拌1小时并通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化，得到31mg3-(3-氰基-苯基)-1-((1R,2R)-4,6-二氯-2-羟基-茚满-1-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酰乙胺(22a)。
Rt＝1.99min(LC方法9)。所检测的质量:496.31[M+H+]。
实施例23:
3-[1-((1R,2R)-4,6-二氯-2-羟基-茚满-1-基)-5-甲磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(23a)
在-70℃，向3-[1-((1R,2R)-4,6-二氯-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(13e)(0.02g,0.047mmol)于无水四氢呋喃中的溶液中缓慢并逐份添加100μl甲磺酰氯溶液(100μl于10ml无水四氢呋喃中)，5分钟后添加三乙胺(21mg,0.208mmol)。将混合物在-70℃搅拌15分钟，然后加入第二份上述甲磺酰基/四氢呋喃溶液(100μl)。将混合物在-70℃搅拌15分钟，然后加入第三份上述甲磺酰基/四氢呋喃溶液(50μl)。将混合物在-70℃搅拌3分钟，用NaHCO3水溶液淬灭并用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机层蒸干并将残余物通过反相HPLC(含有0.1％三氟乙酸的CH3CN/水梯度)来纯化得到15mg3-[1-((1R,2R)-4,6-二氯-2-羟基-茚满-1-基)-5-甲磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(23a)。
Rt＝2.00min(LC方法9)。所检测的质量:503.12[M+H+]。
下面的LC方法用于分析示例性实施方案:
使用下面的缩写：FA代表甲酸，TFA代表三氟乙酸和ACN代表乙腈。
LC方法1:
固定相:WatersUPLCBEHC182,1*50mm；1.7μ
梯度:H2O+0.05％FA:ACN+0.035％FA95:5(0min)至5:95(1.1min)至5:95(1.7min)至95:5(1.9min)至95:5(2min)
流速:0.9ml/min,55℃
LC方法2:
固定相:WatersXBridgeC184.6*50mm；2.5μ
Gradient:H2O+0.1％FA:ACN+0.1％FA97:3(0min)至40:60(3.5min)至2:98(4min)至2:98(5min)至97:3(5.2min)至
97:3(6.5min)；
流速:1.3mL/min
LC方法3:
固定相:WatersXBridgeC18,4,6*50；2.5μ
梯度:H2O+0.05％TFA:ACN+0.05％TFA95:5(0min)至95:5(0.2min)至5:95(2.4min)至5:95(3.2min)至95:5(3,3min)至95:5(4.0min)
流速:1.7ml/min,40℃
LC方法4:
固定相:WatersUPLCBEHC182,1*50mm；1.7μ
梯度:H2O+0.1％FA:ACN+0.08％FA95:5(0min)至5:95(1.1min)至5:95(1.7min)至95:5(1.8min)至95:5(2min)
流速:0.9ml/min55℃
LC方法5:
固定相:WatersXBridgeC18,4,6*50,2.5μ
梯度:H2O+0.05％TFA:ACN+0.05％TFA95:5(0min)至95:5(0.2min)至5:95(2.4min)至5:95(3.5min)至95:5(3.6min)至95:5(4.5min)
流速:1.7ml/min,50℃
LC方法6:
固定相:WatersXBridgeC18,4,6*50,2.5μ
梯度:H2O+0.05％TFA:ACN+0.05％TFA95:5(0min)至5:95(2.6min)至5:95(3.0min)至95:5(3.1min)至95:5(4.0min)
流速:1.7ml/min,40℃
LC方法7:
固定相:MerckChromolithfastGradRP/18e,50x2mm
梯度:H2O+0.05％TFA:ACN+0.05％TFA98:2(0min)至98:2(0.2min)至2:98(2.4min)至2:98(3.2min)至98:2(3.3min)至98:2(4min)
流速:2ml/min,50℃
LC方法8:
固定相:WatersXBridgeC18,4,6*50,2.5μ.
梯度:H2O+0.05％TFA:ACN+0.05％TFA95:5(0min)至95:5(0.3min)至5:95(3.5min)至5:95(4min)
流速:1.3ml/min,40℃
LC方法9:
固定相:WatersUPLCBEHC182,1*50mm；1.7μ.
梯度:H2O+0.05％FA:ACN+0.035％FA98:2(0min)至5:95(2min)至5:95(2.6min)至95:5(2.7min)至95:5(3min)
流速:0.9ml/min55°
LC方法10:
固定相:0.2μl10X20LunaC18,3μ.
梯度:0min93％H2O(0.05％TFA)-1.0min-95％ACN；95％ACN至1.45min；7％ACN1.50min
流速:1ml/min55°
在爪蟾卵中确定对TASK-1通道的活性:
使人TASK-1通道在爪蟾卵中表达。出于该目的，从爪蟾中分离出卵母细胞并去滤泡膜。随后，将在体外合成的TASK-1-编码RNA注射到所述卵母细胞中。在TASK-1蛋白表达两天后，通过2-微电极电压箝测量TASK-1电流。收集数据并用连于ITC-16界面(InstrutechCorp.,LongIsland,USA)和Pulse软件(HEKAElektronik,Lambrecht,Germany)的TEC-10cx放大器(NPIElectronic,Tamm,Germany)进行分析。将卵母细胞夹紧于-90mV并在500ms电压脉冲至40mV内测量TASK-1介导的电流。将卵母细胞用ND96缓冲液连续浇盖，所述ND96缓冲液含有:NaCl96mM、KCl2mM、CaCl21.8mM、MgCl21mM、HEPES5mM(用NaOH调整至pH7.4)。所有实验都是在室温进行的。
随后将测试物质以增加的浓度加至浴溶液中。计算化合物作用，其为施用化合物前TASK-1对照电流的抑制百分比。通过将所述数据拟合成一般剂量-应答方程来获得IC50值。
在所述测定中通过使用在上述实施例中获得的相应形式(盐或游离碱)测试以下产物/化合物，并且测量下面的活性(IC50(表10)或在5μM时的抑制％(表11)):
表10:
表11:
实施例编号 抑制％(5μM) 实施例编号 抑制％(5μM)
11ae 61％ 18e 81％
14d 94％ 18f 67％
14e 72％ 18g 56％
15a 51％ 18h 39％
15b 24％ 19b 82％
18c 91％ 21c 87％
18d 83％ 23a 80％
在猪中考察不应期和左-心房易损性:
如文献中所述，测试所述化合物在延长经麻醉的猪的心房的不应期方面和抗心律不齐活性(Knoblochetal.2002.Naunyn-Schmiedberg'sArch.Pharmacol.366；482-487)。其中，抗心律不齐作用与抑制出现心律不齐的发作相关，所述心律不齐的发作是由左心房中早置性额外刺激(S2)诱导的(＝左-心房易损性)。不应期值表示为注射后15分钟时基础值的百分比。不应期的中值来自三种心率(150、200和250/min)。抑制心律不齐发作的抑制值是指给药前的3次测量值(3个时间点)相比于给药所述化合物后第一小时内的3次测量值。
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-6-氯-4-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈(11j)在经麻醉的猪中在推注给药1mg/kg后对左心房的不应期的作用和抗心律不齐活性显示在表12中。从表12中所示的结果可以看出，可防止所诱导的心律不齐中的82％。
表12:
中值
不应期的增加百分比(％) 20％
心律不齐的抑制百分比(％) 82％
动物数 n＝2

Claims (15)

1.式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或式I化合物生理学耐受的盐，所述式I为：
其中
A＝苯基或吡啶基，
其中所述苯基和吡啶基任选取代有1-3独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基-、NC-或R12R13N-C(O)-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R1＝R10-C(O)-、R11-(C1-C6)-烷基-或(C1-C6)-烷基-SO2-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R2＝H、OH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基-、(C1-C6)-烷基-C(O)O-；
R3＝H、(C1-C6)-烷基；
R4＝H；
R5＝H；
R6至R9各自独立地选自H、F、Cl、Br、NC-、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基或(C1-C6)-烷基-S-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢可被氟替换；
R10＝H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基氧基-、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C6)-烷基-或R12R13N-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢可被氟替换，和
R11＝H、(C3-C6)-环烷基、OH或(C1-C6)-烷基氧基，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢可被氟替换；
R12和R13各自独立地为H或(C1-C6)-烷基。
2.权利要求1的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或式I化合物生理学耐受的盐，其中
A＝苯基、吡啶基，
所述基团任选取代有1、2或3个独立选自以下的残基：F、Cl、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基、NC-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R1＝R10-C(O)-、R11-(C1-C4)-烷基-或(C1-C2)-烷基-SO2-；
R2＝H、OH、(C1-C4)-烷基氧基-或(C1-C4)-烷基-C(O)O-；
R3＝H、(C1-C6)-烷基；
R4＝H；
R5＝H；
R6至R9各自独立地选自H、F、Cl、Br、NC-、(C1-C4)-烷基、环丙基或(C1-C4)-烷基-S-；
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R10＝(C1-C4)-烷基、环丙基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、环丙基-(C1-C4)-烷基-、R12R13N-；
R11＝H、环丙基、OH或(C1-C4)-烷基氧基-，
其中，所述烷基部分的一个或多个氢原子可被氟替换；
R12和R13各自独立地为H或(C1-C4)-烷基。
3.权利要求1或2的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或式I化合物生理学耐受的盐，其中
A＝苯基、吡啶基，所述基团任选取代有1、2或3个独立选自以下的残基：F、Cl、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、NC-、CF3O-、CF3；
R1＝R10-C(O)-、R11-(C1-C4)-烷基-或CH3-SO2-；
R2＝OH、甲氧基、乙氧基、甲基-C(O)O-、乙基-C(O)O-；
R3＝H、甲基
R4、R5＝H，
R6至R9各自独立地选自H、F、Cl、Br、NC-、甲基、乙基、环丙基、甲基-S-、乙基-S-、CF3；
R10＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、(C1-C2)-烷基-O-(C1-C2)-烷基-、环丙基-(C1-C2)-烷基-、R12R13N-；
R11＝H、环丙基、甲氧基、乙氧基、CF3；
R12和R13各自独立地为H、甲基或乙基。
4.权利要求1或2的化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的混合物，和/或式I化合物生理学耐受的盐，其中
A＝苯基、吡啶基，
所述基团任选取代有1或2个独立选自以下的残基：F、Cl、甲氧基、甲基、NC-、CF3O-、CF3；
R1＝R10-C(O)-、R11-(CnH2n)-、异丙基、叔丁基或CH3-SO2-，其中n＝1、2或3；
R2＝OH、甲氧基；
R3＝H、甲基；
R4、R5＝H；
R6＝H；
R7、R8独立地选自H、F、Cl、Br；
R9＝H、F、Cl、Br、NC-、甲基、乙基、环丙基、甲基-S-、乙基-S-或CF3；
R10＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基、甲氧基甲基-；
R11＝H、环丙基、甲氧基、CF3。
5.权利要求1或2的化合物，所述化合物选自：
3-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-5-丙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
3-[5-环丙基羰基-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[3-(3-氯-苯基)-1-((1S,2S)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4-溴-6-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-6-氟-2-羟基-4-甲基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
3-[5-环丙基羰基-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
3-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-5-异丁酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
3-(3-氰基-苯基)-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸甲基酯；
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4,6-二氯-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
1-[1-((1S,2S)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
外消旋1-[1-((1S,2S)-4,6-二氟-2-羟基-2-甲基-茚满-1-基)-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
3-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-5-(3,3,3-三氟-丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4-氯-6-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-6-氯-4-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-甲氧基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
1-[(S)-3-(4-氟-苯基)-1-茚满-1-基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4-环丙基-6-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
(1R,2R)-1-[5-环丙基甲基-3-(4-氟-苯基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4,6-二氟-茚满-2-醇；
丙酸(1R,2R)-1-[3-(3-氰基-苯基)-5-丙酰基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4,6-二氟-茚满-2-基酯；
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氯-2-羟基-茚满-1-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
(1R,2R)-4,6-二氟-1-[3-(4-氟-苯基)-5-(2-甲氧基-乙基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-茚满-2-醇；
1-[1-((1R,2R)-6-氯-4-氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
(1R,2R)-4,6-二氟-1-[3-(4-氟-苯基)-5-丙基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-茚满-2-醇；
3-[5-乙酰基-1-((1S,2S)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-6-氯-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
1-[(R)-3-(4-氟-苯基)-1-茚满-1-基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
3-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-5-(2-甲氧基-乙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[1-((1S,2S)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[1-((1R,2R)-6-氯-2-羟基-茚满-1-基)-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
3-[5-环丙基甲基-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4-乙基-6-氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
3-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-5-(2-甲氧基-乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-6-氟-2-羟基-4-甲基硫基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
3-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-5-(3,3,3-三氟-丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
3-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
外消旋1-[1-((1R,2R)-5,6-二氯-2-羟基-茚满-1-基)-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-甲氧基-茚满-1-基)-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[3-(3-氯-苯基)-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
外消旋3-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-2-甲基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈；
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-对甲苯基-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
5-[5-乙酰基-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-2-氟-苯甲腈；
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(3-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[3-(4-氯-苯基)-1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
外消旋1-[1-((1R,2R)-5,7-二氯-2-羟基-茚满-1-基)-3-(4-氟-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
1-[1-((1R,2R)-4,6-二氟-2-羟基-茚满-1-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙酮；
(1R,2R)-4,6-二氟-1-[3-(4-氟-苯基)-5-异丙基-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-茚满-2-醇；
(1R,2R)-1-[5-乙酰基-3-(3-氰基-苯基)-4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-6-氟-2-羟基-茚满-4-甲腈；
3-[1-((1R,2R)-4,6-二氯-2-羟基-茚满-1-基)-5-甲磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苯甲腈，它们的立体异构形式和/或其生理学上耐受的盐。
6.药物，其包含权利要求1-5中任一项的式I化合物和/或其药用盐。
7.权利要求1-5中任一项的式I化合物和/或其药用盐在制备用于治疗或预防TASK-1通道介导的疾病的药物中的用途。
8.权利要求1-5中任一项的式I化合物和/或其药用盐在制备用于治疗或预防心律不齐，具体地治疗或预防房性快速性心律不齐、心房颤动和心房扑动的药物中的用途。
9.权利要求1-5中任一项的式I化合物和/或其药用盐在制备用于治疗或预防睡眠相关呼吸系统障碍、中枢和阻塞性睡眠呼吸暂停、上气道阻力综合征、潮式呼吸、打鼾、中枢呼吸驱动受损、儿童猝死、术后缺氧和呼吸暂停、肌肉相关的呼吸系统障碍、长期机械换气(戒断)后的呼吸系统障碍、高山适应过程中的呼吸系统障碍、急性和慢性呼吸系统障碍、伴有缺氧和高碳酸血症的慢性肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)和肥胖通气不足综合征的药物中的用途。
10.权利要求1-5中任一项的式I化合物和/或其药用盐作为用于治疗或预防与麻醉或操作镇静相关的呼吸抑制的呼吸兴奋剂的用途，其中所述麻醉或操作镇静用于小的干预或用于诊断目的。
11.权利要求1-5中任一项的式I化合物和/或其药用盐作为用于治疗或预防在慢性疼痛治疗中具体地在癌症治疗中或在姑息治疗或操作镇静中由阿片样物质引起的呼吸抑制的呼吸兴奋剂的用途，和/或作为用于从长期机械换气戒断的呼吸兴奋剂的用途。
12.权利要求1-5中任一项的式I化合物和/或其药用盐在制备用于治疗或预防多发性硬化和中枢神经系统的炎症或退行性障碍的药物中的用途。
13.权利要求1-5中任一项的式I化合物和/或其药用盐在制备用于静脉内给药、口服给药、鼻腔给药、肌内给药、皮下给药、吸入给药、局部给药或咽部给药的药物中的用途。
14.制备权利要求1-5中任一项的式I化合物的方法，其包括通过以下方法使4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶3与环氧化物6或10反应来制备2-羟基-茚满-1-基取代的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶11：在过量碱存在下在惰性溶剂中加热化合物3与环氧化物6的混合物，或用碱使化合物3去质子并用环氧化物6将其烷基化，
其中残基A、R3、R6、R7、R8、R9具有与权利要求1-5中所述相同的含义。
15.用于制备权利要求1-5中任一项的式I化合物的方法，包括通过在膦和1,1'-(偶氮二羰基)化合物的存在下加热化合物3与氨基茚满-1-醇4'或8'的混合物来使4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶3与氨基茚满-1-醇4'或8'反应，得到化合物12，
其中残基A、R3、R6、R7、R8、R9具有与权利要求1-5中所述相同的含义，并且其中R2为H或(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基-、(C1-C6)-烷基-C(O)O-。
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