CN102112469B - 神经元nAChR的安静减敏剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一方面涉及作为烟碱乙酰基胆碱受体的配体的杂环化合物。本发明的第二方面涉及本发明化合物用于调节哺乳动物烟碱乙酰基胆碱受体的用途。

Description

神经元nAChR的安静减敏剂及其使用方法
相关申请 
本申请要求2008年5月23日递交的美国申请系列号61/128,721的优先权权益,在此作为参考完全并入本发明。
政府支持 
本发明在国家健康研究所DA12976号授权下接受政府支持。政府具有本发明的某些权利。
背景 
内原性胆碱能神经传递质,乙酰基胆碱(ACh),通过两种类型的胆碱能受体产生其生物作用:毒蕈碱ACh受体和烟碱乙酰基胆碱受体(nAChRs)。因为毒蕈碱ACh受体在对记忆与认知重要的脑部区域中相比nAChRs在数量上占优,目的在于开发用于治疗记忆相关病症的试剂的许多研究已集中于毒蕈碱ACh受体配体的合成。但最近已对nAChR配体的开发表现出兴趣。
几种疾病与胆碱能体系的退化相关,如阿耳茨海默氏型老年性痴呆,血管痴呆和与酒中毒直接有关的脑器官损伤所造成的认知损害。几种CNS病症的确可归因于胆碱能缺陷,多巴胺能缺陷,肾上腺能缺陷或血清缺陷。阿耳茨海默氏疾病的特征在于胆碱能神经元,即,释放乙酰基胆碱的神经元的严重消耗所引起的记忆和认知功能的明显损失。nAChRs数的减少还可在阿耳茨海默氏疾病的发展中观察到(Whitehouse PJ等人(1986)阿耳茨海默氏疾病中的烟碱乙酰基胆碱结合位。大脑研究371(1):146-151)。使用nAChR配体治疗阿耳茨海默氏患者预期不仅可提高患者的记忆,而且能够保持这些神经元的存活。 
但胆碱能体系的退化不限于患有例如阿耳茨海默氏疾病的个体,而且还可见于健康的成年人和鼠。因此,胆碱能体系涉及且部分地对老年动物和人所出现的记忆干扰负责。烟碱受体配体因此可用于治疗阿耳茨海默氏疾病,记忆损失,记忆功能障碍,AIDS-痴呆,老年痴呆或神经退化性病症。 
帕金森氏疾病似乎涉及多巴胺能神经元的退化。观察到该疾病的一个症状是与多巴胺能神经元有关和可能妨碍释放多巴胺的过程的nAChRs损失。因为持续尼古丁给药增加受体的存在量,nAChR配体的给药可改善帕金森氏疾病的症状。归因于多巴胺能体系缺陷的其他病况或病症或疾病是:药物成瘾,抑郁,肥胖和嗜眠发作。 
Tourette's综合症是涉及许多神经病学和行为症状的神经精神病症。据信与神经传递质功能障碍有关,但病理尚未可知,且尼古丁对治疗疾病有益(Devor等人Lancet,vol.8670 p.1046,1989)。 
精神分裂症是一种严重的精神疾病。神经抑制化合物已被用于治疗疾病;该化合物的作用据信基于在多巴胺能体系中的相互作用。尼古丁被认为对治疗精神分裂症有效(Merriam等人Psychiatr.Annals,Vol.23,p.171-178,1993和Adler等人，生物精神病学,Vol.32,p.607-616,1992.) 
尼古丁已被报道对几个系统中的神经传递物质释放有影响。已经报道了在尼古丁给药时通过神经元释放乙酰基胆碱和多巴胺(J.Neurochem.vol.43,1593-1598,1984),而且还报道了降肾上腺素的释放(Hall等人,生物Chem.Pharmocol,vol.21,1829-1838,1972),5-羟色胺的释放(Hery等人,Arch.Int.Pharmocodyn.Ther.vol.296.p.91-97,1977),和谷氨酸盐的释放(Toth et.,Neurochem.Res.vol.17,p.265-271,1992)。
5-羟色胺体系和血清体系的功能紊乱据信涉及例如以下的疾病或病况或病症:焦虑,抑郁,饮食病症,强迫性强制病症,恐慌病症,化学物质滥用,酒精中毒,疼痛,记忆欠缺和焦虑,假痴呆,Ganser's综合症,偏头风疼痛,食欲过盛,肥胖,月经前综合症或在晚黄体期综合症,烟草滥用,创伤后综合症,社交恐惧症,慢性疲劳综合症,过早射精,勃起困难,神经性厌食,睡眠紊乱,自闭症,缄默症和拔毛发癖。 
尼古丁提高注意力和工作效能。因此,具有nAChR调节性能的化合物往往可用于治疗学习欠缺,认知欠缺,注意力欠缺,注意力欠缺机能亢进病症和难语症。 
烟草使用和尤其吸烟被认为是一种严重的健康问题。但与戒烟相关的尼古丁戒断症状使得难以打破该习惯。戒断症状包括愤怒,焦虑,难以集中,不安定,心率下降以及食欲增加和体重增加。尼古丁自身则能够减轻戒断症状。 
对成瘾物质,如鸦片剂,苯并地西泮,乙醇,烟草或尼古丁的戒断一般是一个特征在于焦虑和受挫的创伤经历。尼古丁已被发现能够有效地减少愤怒,烦躁,受挫和紧张感而不造成一般的响应抑郁,倦睡或镇静且靶向nAChRs的化合物往往具有相同作用。 
轻度至中度疼痛通常可用NSAIDs(非甾族抗炎症药物)治疗,而鸦片剂优先用于中度至严重的疼痛。鸦片剂具有一些熟知的副作用,包括化学依赖性和滥用潜力,以及对呼吸和胃肠体系的抑制作用。因此,迫切要求止痛药化合物不具有这些副作用和可缓和轻度,中度和严重的急性,慢性或再发性质的疼痛,以及偏头风疼痛,术后疼痛,和幻肢疼痛。 
地棘蛙素,一种从有毒蛙的皮肤上分离出的化合物,是一种具有近似200倍吗啡效力的非常有效的镇痛剂。止痛药作用不受纳洛酮的影响,后者表示对鸦片剂受体的可忽略的亲和性。地棘蛙素是一种nAChR激动剂,因此具有该受体调节性质的化合物非常有可能也显示强镇痛反应。熟知的是,尼古丁对食欲有影响,因此在尼古丁ACh受体上的配体预期可作为食欲抑制剂用于治疗肥胖和食用病症。 
除了地棘蛙素,各种具有止痛药和低血压活性的杂环2-吡咯烷基氧基-取代的化合物已被Scheffler等人(U.S.Pat.No.4,643,995)和Tomioka等人(Chem.Pharm.Bull,38:2133-5,1990)公开。 
某些其他2-吡啶基氧基-取代的化合物尤其被Engel等人在U.S.Pat.No.4,946,836中公开为具有止痛药活性。 
具有在3-位上被杂环氧基基团取代的吡咯烷或sazetidine部分的各种其他化合物也被公开(参见,例如, U.S.Pat. No.4,592,866, A.D.Cale; U.S.Pat. No.4,705,853, A.D.Cale; U.S.Pat.No.4,956,359,Taylor等人;U.S.Pat.No.5,037,841,Schoehe等人;US Pat.申请No.2008/0132486, Kozikowski等人;PCT专利申请No.WO 2008/011484 A2,Xiao等人;和欧洲Pat.App.No.EP296560 A2,Sugimoto等人)。 
胆碱能受体在肌肉,器官的功能发挥中和一般在中枢神经系统中起着重要的作用。胆碱能受体和其他神经传递质的受体如多巴胺,5-羟色胺和去甲肾上腺素的功能之间也有复杂的相互作用。 
综述 
本发明一方面涉及作为nAChR配体(即,烟碱配体)和能够具有烟碱药理学,优先没有与尼古丁自身相关的副作用的化合物。另外,该化合物预期能够作为神经传递质分泌的调节剂和抑制与神经传递质集中相关的症状。在某种程度上,本发明涉及化合物具有结构式I:
或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯,其中
Y是O,S或N(Rc);
Rc是氢,烷基或芳烷基氧基羰基;
Het是视需要取代的杂环基;
Z是视需要取代的亚芳基或视需要取代的杂亚芳基;
R1,R3和R4独立地选自氢,烷基,链烯基,炔基,卤代,羟基,烷氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,氰基,硝基,甲酰基,羧基,烷基氧基羰基,氨基羰基,烷基氨基羰基,二烷基氨基羰基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤代烷基氨基,二(卤代烷基)氨基,甲硅烷基和甲硅烷基氧基,其中所述烷基,链烯基和炔基可被一个,两个,三个或四个选自羟基,烷氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,氰基,硝基,甲酰基,羧基,烷基氧基羰基,氨基羰基,烷基氨基羰基,二烷基氨基羰基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤代烷基氨基,二(卤代烷基)氨基,甲硅烷基和甲硅烷基氧基的取代基取代;
R2是
RA是氢或烷基;
RB是氢或烷基;
n是0,1,2,3或4;和
X是氢,卤代,羟基,烷基氧基,三氟甲基或烷基。
在另一实施方案中,本发明涉及一种调节哺乳动物的尼古丁ACh受体的方法,包括向哺乳动物给药具有结构式I的烟碱减敏剂,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯。 
在另一实施方案中,本发明涉及一种治疗与以下相关的一种或多种病况或疾病的方法:老化,成瘾,疼痛,肥胖,精神分裂症,癫痫症,躁狂和噪狂抑郁,焦虑,阿耳茨海默氏疾病,学习欠缺,认知欠缺,注意力欠缺,记忆损失,Lewy体痴呆,注意力欠缺机能亢进病症,帕金森氏疾病,杭廷顿氏舞蹈病,Tourette's综合症,肌萎缩性侧索硬化,炎症,中风和脊髓损伤,炎症,炎症皮肤病况,克罗恩氏病,炎症肠疾病,溃疡性结肠炎,腹泻,内分泌病症,甲状腺中毒,嗜铬细胞瘤,高血压,和咳嗽,包括给药治疗有效量具有结构式I的烟碱减敏剂,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯。 
在另一实施方案中,本发明涉及一种控制体重的方法,包括给药治疗有效量具有结构式I的烟碱减敏剂,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯。 
在另一实施方案中,本发明涉及一种用于治疗组合成瘾,如尼古丁和醇,或尼古丁和可卡因的方法,包括给药治疗有效量具有结构式I的烟碱减敏剂,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯。 
正如在此更详细地描述,本发明容易地使得能够针对温血动物,包括人和哺乳动物,进行试验的设计和实施,这是容易地确定或调节本发明任何组合物的形式和计量所需的。 
本发明的这些实施方案,其他实施方案,和其特性和特征显然从以下的说明书,附图和权利要求书中得出。 
附图的简要描述 
图1描绘[a]用于合成sazetidine A的路径;[b]用于合成三氮杂环丁烷O(sazetidine A的三唑类似物)的路径;和[c]sazetidine A和三氮杂环丁烷O对尼古丁受体的作用;所示的IC50值是减敏剂试验的结果。
图2描绘clog P和PSA的预测值。 
图3描绘了开发本发明所选化合物的过程。 
图4描绘烷基链取代基对选择性的作用。 
图5描绘一种制备具有N-取代的氮杂环丁烷基部分的本发明化合物的路径。 
图6描绘用于将羟基转化成甲氧基-,氟-和三氟甲基-取代的本发明化合物的路径。 
图7描绘Pd-为媒的Negishi偶联用于制备本发明三唑化合物的用途。 
图8描绘可用于图7所示Negishi反应的有机锌试剂的代表性系列。 
图9描绘一种使用非外消旋烷炔制备含非外消旋三唑的化合物的路径;和制备可用于三唑合成的非外消旋烷炔的两种路径。 
详细描述 
药物滥用在美国的影响是破坏性的。违禁药物和酒精的滥用在2000年导致102,000人死亡。仅烟制品的滥用在同一年里导致435,000人死亡。酒精,尼古丁,和违禁药物滥用对美国的医学,经济,犯罪,和社会影响总和估计在每年5000亿美元以上。药物成瘾一般主要地被视为社会问题,而非健康问题。这导致医师可用于治疗化学依赖性的医学途径不一致。药物成瘾现在被称作慢性大脑疾病。药物成瘾没有可靠的治疗,且复发率可高达60％,与其他慢性疾病相关。因此,迫切需要通过开发用于治疗药物滥用的新型小分子剂(如烟碱减敏剂)而直接解决该治疗方案不足的问题。
成瘾 
滥用的药物具有不同作用机理,但对物理依赖性有共同的路径。胼胝体多巴胺路径被广泛认为是一种产生成瘾药物的报答作用的中心路径。该路径包括在中脑腹侧被盖区(VTA)中的多巴胺能神经元和其在边缘前脑中的目标,尤其伏隔核(NAc)。所有滥用药物,与其作用机理无关,在VTA-NAc路径上集中。对成瘾药物的急性暴露导致多巴胺水平的上升,这是一个促进重复药物摄入的报答发信事件。成瘾随后通过在被去除时产生负面情绪症状的药物而增强,形成一个敏化阶段,和对药物有关的环境线索的联想学习。
nAChRs可以是用于治疗多重成瘾,不仅仅尼古丁的重要的靶。中心nAChRs的激活已经表现出也可参与其他滥用药物,包括醇和可卡因的增强作用。尼古丁,苯丙胺,或可卡因所引起的行为敏化表现出与[3H]多巴胺在伏隔核片中的电诱发释放有关,表明这三种不同药物的相关路径。 
nAChR和烟碱配体。 
nAChRα4β2子型在尼古丁的成瘾作用中涉及。一般来说,nAChRs是具有约290 kDa和受体-偶联离子通道的Cys-环总科成分的嵌膜蛋白质。这些受体是可渗透阳离子,尤其Na+,K+,和Ca++的配体-门离子通道。神经元nAChRs是由5个亚单元组成的五聚体膜蛋白质。迄今,9个α子单元(α2-α10)和三个β子单元(β2-β4)已在脊椎动物中发现。这些α和β子单元的不同组合确定了nAChR子型。尽管潜在子型的理论数非常大,许多较小数目的天然nAChR子型表示大多数的神经元nAChRs,包括两种异源子型,α4β2和α3β4,和一种同源子型,α7。在哺乳动物大脑的大部分区域,靶子型α4β2表示主要的nAChRs聚居群。 
nAChRs是通过改变通道门的状态而响应ACh在结合位上的作用以实现nAChR功能的变构蛋白质。受体具有至少三种不同的构象态:静止态(关闭),开启态(开启)和减敏态(关闭)。特殊的烟碱配体,如ACh,具有对这三种状态中的每一状态的某种亲和性。在不存在结合配体的情况下,nAChRs在所有三种构象态之间波动,但大多数时候它们处于静止态。配体与某种态的受体的结合增加了受体处于该态的可能性。例如,激动剂以相当高的亲合性与开启态的受体结合,和因此增加了自己成为开启(活性)构象态的可能性。对于一群受体,激动剂的总体起始作用是将受体的某一亚群从静止态变化成开启态。在开启态,阳离子流动通过通道。但激动剂对受体的减敏态具有甚至更高的亲合性;因此,激动剂的最后作用是将受体群从静止和开启态"驱动"至减敏态,其中受体保持关闭。用于状态之间过渡的动力学速率对于不同的nAChR亚型差异很大,这归因于神经元nAChRs的大的功能多样性。 
除了ACh和尼古丁,许多其他天然产物和合成化合物作用于nAChRs(Cassels BK,Bermudez I,Dajas F,Abin-Carriquiry JA和Wonnacott S(2005)从配体设计到治疗效力:烟碱受体研究的挑战。Drug Discov Today 10(23-24):1657-1665;Daly JW(2005)天然来源的烟碱激动剂,拮抗剂,和调节剂。Cell Mol Neurobiol 25(3-4):513-552;Jensen AA,Frolund B,Liljefors T和Krogsgaard-Larsen P(2005)神经元烟碱乙酰基胆碱受体:结构揭示,目标确认,和治疗灵感。药用化学杂志48(15):4705-4745;Paterson D和Nordberg A(2000)人脑中的神经元烟碱受体。神经生物学进展61(1):75-111)。烟碱配体根据其作用属于以下四个主要类别(传统定义)。 
(1)激动剂。烟碱激动剂,如ACh或尼古丁,激活nAChRs,导致其通道的开启,使得阳离子穿过膜;但激动剂的长期存在减敏受体。可通过如上所述的三态型号来解释其作用。激动剂具有低结合亲合性(在nAChRs的静止态下),较高亲合性(在开启态下),和最高结合亲合性(在减敏态下)。在激动剂结合之后,迅速从静止态向开启态过渡,但慢慢地从开启态向减敏态过渡。因此,激动剂可起始激活受体以开启其通道,但如果存在较长时间,激动剂减敏受体以关闭通道。 
(2)竞争性拮抗剂。竞争性拮抗剂,如二氢-β-刺桐定(DHβE),不激活nAChRs但通过占据ACh结合位而防止激动剂激活受体。可能的机理是,竞争性拮抗剂在受体的静止态下比在开启态下具有较高结合亲合性;因此,它们不增加开启态的可能性而是可防止激动剂结合至ACh位上。 
(3)非竞争性拮抗剂。非竞争性拮抗剂,如美卡拉明,不激活nAChRs但通过结合至与ACh位不同的位置上而防止激动剂激活nAChRs。例如,美卡拉明的结合位处于受体的中心孔中,因此阻断了离子的通道,防止激动剂的功能活性。 
(4)变构调节剂。变构调节剂,如黄体酮(Buisson和Bertrand,1998),不结合至乙酰基胆碱结合位(邻位),而是通过其与变构位的结合而调整nAChR发信。NAChRs有正和负变构调节剂且其中某些表现出对nAChR亚型的选择性。 
在主要的nAChR子型中,α4β2子型不仅因为其普遍存在于大部分脑中,而且因为它通过鼠的慢性尼古丁给药而增加(Flores CM,Rogers SW,Pabreza LA,Wolfe BB和Kellar KJ(1992)。鼠大脑中的一种子型烟碱胆碱能受体由α4和β2子单元组成和通过慢性尼古丁处置而向上调节。分子药理学41(1):31-37;Marks MJ,Burch JB和Collins AC(1983)慢性尼古丁浸泡对耐受性发展和烟碱受体的影响。药理学和实验治疗杂志226(3):817-825;Schwartz RD和Kellar KJ(1983)脑中的烟碱胆碱能受体结合位:体内调节。科学(New York,NY 220(4593):214-216)和在吸烟者的人脑(Benwell ME,Balfour DJ和Anderson JM(1988)中,证明吸烟增加人脑中的(-)-[3H]尼古丁结合位的密度。神经化学杂志50(4):1243-1247;Breese CR,Marks MJ,Logel J,Adams CE,Sullivan B,Collins AC和Leonard S(1997)吸烟历史对人死后大脑中的[3H]尼古丁结合的作用。药理学和实验治疗杂志282(1):7-13;Perry DC,Davila-Garcia MI,Stockmeier CA和Kellar KJ(1999)吸烟者大脑中的增加的烟碱受体:膜结合和自体放射照相法研究。药理学和实验治疗杂志289(3):1545-1552)。另外,最近的体内研究(吸烟者的成像大脑α4β2 nAChRs)表明,这些受体基本上被在单一香烟的吸烟过程中摄入的尼古丁所饱和(Brody AL,Mandelkern MA,London ED,Olmstead RE,Farahi J,Scheibal D,Jou J,Allen V,Tiongson E,Chefer SI,Koren AO和Mukhin AG(2006)吸烟使大脑α4 β2烟碱乙酰基胆碱受体饱和。Arch Gen Psychiatry 63(8):907-915)。因此,吸烟者脑中的大部分α4β2 nAChRs往往在上瘾个人在典型速率下清醒和吸烟时处于减敏状态。实际上,随着尼古丁浓度的下降和增加数的减敏受体开始恢复功能,通过甚至相对少量的这些受体进行的内原性乙酰基胆碱发信可向该个体提供关键性的神经生理提示去抽吸他/她的香烟并通过再一次减敏受体而停止这些提示。在该情况下,成瘾个体的吸烟不是为了实现来自尼古丁的直接正向报答,而是为了防止当增加数的α4β2 nAChRs返回功能态时所引起的副作用(Xiao Y,Fan H,Musachio JL,Wei ZL,Chellappan SK,Kozikowski AP和Kellar KJ(2006) Sazetidine-A,一种减敏α4β2烟碱乙酰基胆碱受体而不激活它们的新配体。分子药理学70(4):1454-1460)。 
Sazetidine A,选择性α4β2-减敏剂 
Sazetidine-A(Saz-A)是一种新的高度选择性α4β2 nAChR配体。在放射性配体结合分析中,Saz-A具有非常高的α4β2 nAChRs亲和性和,更重要的是,它分别具有大于10,000倍和3,500倍选择性,相比其在α3β4和α7 nAChRs上的亲和性。尽管其在放射性配体结合研究中对α4β2 nAChRs具有高亲和性,在仅加入Saz-A时功能测量仅检出低激动剂活性。另外,当与激动剂,如尼古丁同时加入时,在这些α4β2受体上没有检出典型的拮抗剂活性。但在它用这些细胞预培养10 min时,Saz-A有效地(EC50=26 nM)和完全地减敏α4β2 nAChRs(Xiao Y,Fan H,Musachio JL,Wei ZL,Chellappan SK,Kozikowski AP和Kellar KJ(2006) Sazetidine-A,一种减敏α4β2烟碱乙酰基胆碱受体而不激活它们的新配体。分子药理学70(4):1454-1460)。与其在结合研究中对α4β2受体的高亲和性相一致,浓度高达10μM的Saz-A对α3β4 nAChRs的功能没有作用,甚至在预培养之后(Xiao Y,Fan H,Musachio JL,Wei ZL,Chellappan SK,Kozikowski AP和Kellar KJ(2006) Sazetidine-A,一种减敏α4β2烟碱乙酰基胆碱受体而不激活它们的新配体。分子药理学70(4):1454-1460)。
Saz-A是一种用于药物发现的优异的引导分子并在几种动物模型中表现出重要的性能(Cucchiaro G,Xiao Y,Gonzalez-Sulser A和Kellar KJ(2008) Sazetidine-A,一种新烟碱胆碱能药物的止痛药作用。麻醉学109(3):512-519;Levin ED,Hampton D,Xiao Y和Kellar KJ(2007) Sazetidine-A,烟碱减敏剂,降低鼠的尼古丁自我调节。生物化学药理学74(8):SMA-43;Xiao Y,Woolverton WL,Sahibzada N,Yasuda RP和Kellar KJ(2007)sazetidine-A,α4β2烟碱乙酰基胆碱受体的一种减敏剂的药理性能,在神经科学协会第37界年会上,摘要(#574.6),San Diego),其中指出将可用于阻断疼痛,辅助戒烟和治疗其他病况。 
在某些实施方案中,本发明化合物也可用于阻断疼痛,辅助戒烟和和治疗其他病况。 
本发明的所选化合物 
在某种程度上,本发明涉及化合物具有结构式I:
或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯,其中
Y是O,S或N(Rc);
Rc是氢,烷基或芳烷基氧基羰基;
Het是视需要取代的杂环基;
Z是视需要取代的亚芳基或视需要取代的杂亚芳基;
R1,R3和R4独立地选自氢,烷基,链烯基,炔基,卤代,羟基,烷氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,氰基,硝基,甲酰基,羧基,烷基氧基羰基,氨基羰基,烷基氨基羰基,二烷基氨基羰基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤代烷基氨基,二(卤代烷基)氨基,甲硅烷基和甲硅烷基氧基,其中所述烷基,链烯基和炔基可被一个,两个,三个或四个选自羟基,烷氧基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,氰基,硝基,甲酰基,羧基,烷基氧基羰基,氨基羰基,烷基氨基羰基,二烷基氨基羰基,卤代烷基,卤代烷氧基,卤代烷基氨基,二(卤代烷基)氨基,甲硅烷基和甲硅烷基氧基的取代基取代;
R2是
RA是氢或烷基;RB是氢或烷基;
n是0,1,2,3或4;和
X是氢,卤代,羟基,烷基氧基,三氟甲基或烷基。
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中Y是O。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中Y是S。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中Y是N(Rc)。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中Y是N(Rc);和Rc是氢。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中Y是N(RC);和Rc是烷基。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中Y是N(RC);和Rc是-CH3,-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)CH2CH3或-CH(CH2CH3)2。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中Het是视需要取代的氮杂环丁烯基或视需要取代的吡咯烷基。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中Het是。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物, 其中Het是。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R是氢。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R是烷基。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R是-CH3,-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)CH2CH3或-CH(CH2CH3)2。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R是芳烷基氧基羰基。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R是苄基氧基羰基(Boc)。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中Z是 
A是与R2的键;W是O,S或N(RD);和RD是氢,烷基或芳烷基氧基羰基。
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中Z是或；和A是与R2的键。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中Z是 
；
A是与R2的键;W是O,S或N(RD);和RD是氢,烷基或芳烷基氧基羰基。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中W是O。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中W是S。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中W是N(RD)。
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中RD是氢。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中RD是烷基。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中RD是-CH3,-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)CH2CH3或-CH(CH2CH3)2。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中Z是 
和A是与R2的键。
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中Z是 
和A是与R2的键。
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R1是氢,卤代或烷基。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R1是氢。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R1是氯。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R1是-CH3。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R3是氢,卤代或烷基。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R3是氢。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R3是氯。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R3是-CH3。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R4是氢,卤代或烷基。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R4是氢。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R4是氯。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R4是-CH3。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R2是。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R2是。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R2是。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R2是。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中R2是。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中n是0。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中n是1。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中n是2。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中n是3。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中n是4。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中X是氢。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中X是卤代。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中X是氟。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中X是羟基。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中X是三氟甲基。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中X是烷基。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中X是-CH3,-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)CH2CH3或-CH(CH2CH3)2。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中RA是氢。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中RA是烷基。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中RA是-CH2或-CH2CH3。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中RB是氢。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中RB是烷基。在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述化合物,其中RB是-CH2或-CH2CH3。 
在某些实施方案中,本发明涉及选自以下的具有结构式I的化合物: 
。
在另一实施方案中,本发明涉及一种药物组合物,包含具有结构式I的化合物,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯,和药物可接受赋形剂。 
如果具有结构式I的化合物,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯具有不饱和碳-碳双键,顺式(Z)和反式(E)异构体都在本发明的范围内。如果该化合物可以互变异构体形式,如酮-烯醇互变异构体形式存在,如 
每一互变异构体形式被认为包括在本发明内,无论处于平衡或通过用R,合适取代而被锁定成一种形式。任何取代基在任一情况下的含义独立于在任何其他情况下的其含义,或任何其他取代基的含义。
本发明尼古丁AChR配体化合物还包括具有结构式I的化合物的前药,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯。前药被认为是能够在体内释放活性母药物的任何共价键接的载体。 
本发明化合物可以未溶剂化以及与药物可接受溶剂如水,乙醇和类似物的溶剂化形式存在。一般来说,溶剂化形式在本发明中被认为相当于未溶剂化形式。 
在另一实施方案中,本发明涉及具有结构式I的化合物,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯,一种烟碱减敏剂。 
在另一实施方案中,具有结构式I的烟碱减敏剂,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯在基于哺乳动物尼古丁ACh受体的分析中具有低于1μM的IC50。在另一实施方案中,具有结构式I的烟碱减敏剂,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯在基于哺乳动物尼古丁ACh受体的分析中具有低于100 nM的IC50。在另一实施方案中,具有结构式I的烟碱减敏剂,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯在基于哺乳动物尼古丁ACh受体的分析中具有低于10 nM的IC50。在另一实施方案中,具有结构式I的烟碱减敏剂,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯在基于哺乳动物尼古丁ACh受体的分析中具有低于1 nM的IC50。 
在另一实施方案中,本发明涉及具有结构式I的烟碱减敏剂,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯,其EC50低于1μM。在另一实施方案中,具有结构式I的烟碱减敏剂,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯在基于哺乳动物尼古丁ACh受体的分析中具有低于100 nM的IC50。在另一实施方案中,具有结构式I的烟碱减敏剂,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯在基于哺乳动物尼古丁ACh受体的分析中具有低于10 nM的IC50。 
在一个实施方案中,具有结构式I的烟碱减敏剂,或药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或其酯是这样一种化合物,其中(1)其对nAChR子型的结合亲合性(Kd或Kj)低于约1,000 nM;(2)其对nAChR子型的激动剂活性(Emax)低于约10％典型烟碱激动剂对nAChR子型的Emax;和(3)当该化合物与典型激动剂同时被施用到nAChR子型上时,对典型烟碱激动剂的nAChR子型的受体激活的抑制(IC50(A))超过约1,000 nM。 
在一个实施方案中,具有结构式I的烟碱减敏剂,或药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或其酯是这样一种化合物其中(1)对nAChR子型的激动剂活性(Emax)低于典型烟碱激动剂对nAChR子型的Emax的约10％;(2)当该化合物与典型激动剂同时被施用到nAChR子型上时,对典型烟碱激动剂的nAChR子型的受体激活的抑制(IC50(A))超过约1,000 nM;和(4)IC50(D)低于IC50(A);其中减敏包括将该化合物与nAChR子型接触一段时间,然后将典型烟碱激动剂施用到nAChR子型上。 
在另一实施方案中,本发明涉及具有结构式I的化合物或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯,其中化合物是单个立体异构体。 
所选的使用方法 
在另一实施方案中,本发明涉及一种调节有需求的患者的尼古丁受体的方法,包括向患者给药有效量具有结构式I的化合物,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯。
在另一实施方案中,本发明涉及一种调节哺乳动物的尼古丁ACh受体的方法,包括给药至哺乳动物有效量具有结构式I的化合物,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯,其中化合物,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯,是给药口服。 
在另一实施方案中,本发明涉及一种治疗与以下相关的一种或多种病况或疾病的方法:老化,成瘾,疼痛,肥胖,精神分裂症,癫痫症,躁狂和噪狂抑郁,焦虑,阿耳茨海默氏疾病,学习欠缺,认知欠缺,注意力欠缺,记忆损失,Lewy体痴呆,注意力欠缺,机能亢进病症,帕金森氏疾病,杭廷顿氏舞蹈病,Tourette's综合症,肌萎缩性侧索硬化,炎症,中风和脊髓损伤;炎症,炎症皮肤病况,克罗恩氏病,炎症肠疾病,溃疡性结肠炎,腹泻,内分泌病症,甲状腺中毒,嗜铬细胞瘤,高血压,和咳嗽,包括向有需求的患者给药治疗有效量具有结构式I的烟碱减敏剂,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯。 
在另一实施方案中,本发明涉及一种控制体重的方法,包括向有需求的患者给药治疗有效量具有结构式I的烟碱减敏剂,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯,这样控制所述患者的体重。 
在另一实施方案中,本发明涉及方法用于治疗成瘾,如尼古丁,醇,或可卡因成瘾,包括向有需求的患者给药治疗有效量具有结构式I的烟碱减敏剂,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯。 
在另一实施方案中,本发明涉及一种用于治疗组合成瘾,如尼古丁和醇,或尼古丁和可卡因的方法,包括向有需求的患者给药治疗有效量具有结构式I的烟碱减敏剂,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述方法,其中该化合物,或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯被静脉内,舌下,眼镜,透皮,直肠,阴道,局部,肌内,皮下,口腔,或鼻给药。 
在某些实施方案中,本发明涉及任何一种前述方法,其中所述患者是人。 
化合物的合成 
本发明化合物可通过可用于制备类似化合物和如下实施例所述的任何常规方法而制备。用于本专利申请所述方法的起始原料是已知的或可通过已知的方法由市售材料而制备。另外,本发明化合物可使用常规方法转化成另一本发明化合物。本文所述的反应产物通过常规方式如萃取,结晶,蒸馏,色谱,和类似方法而分离。
本领域熟练技术人员可以理解,本发明化合物包含几个手性中心和这些化合物以异构体(即,对映异构体)的形式存在。本发明包括所有这些异构体和其任何混合物,包括外消旋混合物。 
外消旋形式可通过已知的方法,例如,通过用光学活性酸分离其非对映体盐,和通过用碱处理释放光学活性胺化合物而被拆分成光学对映体。另一用于将消旋体拆分成光学对映体的方法基于在光学有源基质上的色谱。本发明外消旋化合物可因此如,通过例如D-或L-(酒石酸盐,杏仁酸盐,或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶而被拆分成其光学对映体.本发明化合物也可通过将本发明化合物与光学活性激活羧酸如衍生自(+)或(-)苯基丙氨酸,(+)或(-)苯基甘氨酸,(+)或(-)樟脑酸的那些羧酸反应形成非对映体酰胺,或通过通过将本发明化合物与光学活性氯甲酸酯或类似物反应形成非对映体氨基甲酸酯而拆分。 
可以使用本领域熟练技术人员已知用于拆分光学异构体的其他方法,这对本领域普通技术人员是显然的。这些方法包括J.Jaques,A.Collet,和S.Wilen在"对映异构体, 消旋体, 和拆分", John Wiley和Sons,New York(1981)中讨论的那些。光学活性化合物也可由光学活性起始原料制备。 
可制造性 
潜在药物代表的可制造性是药物开发的一个重要考虑因素。药物开发中所要解决的关键参数包括吸收率,渗透性,和稳定性。可通过化学结构改性而调节的相应物化性质分别是log P,极性表面积(PSA),和结晶度。Log P是由n-辛醇和水之间的药物分配系数的对数得到的值,log([辛醇]/[水])。Log P是对与吸收率非常相关的化合物亲水性的已知度量。例如,低亲水性,和因此较高的log P值,造成不好的药物吸收。一般来说,化合物具有合适的被吸收率,如果其log P值在2和5之间。PSA被定义为所有极性原子的表面总和,(通常氧和氮),还包括连接的氢原子。PSA与分子细胞膜的能力相关。大于140平方埃的PSA值通常表示,该分子不可渗透细胞膜。为了渗透血脑屏障(这是开发药物以治疗药物成瘾所需的),PSA通常应该低于60平方埃。
结晶度对解决许多复杂问题如配制的药物代表是一个重要性能。用于制造的理想药物代表的熔点应该超过150摄氏度。熔点低于100摄氏度的药物代表通常在压片时遇到问题。而且,处于液态或熔点低于60摄氏度的化合物通常表现出不太理想的稳定性,需要冷冻。潜在药物代表的熔点最好是所考虑的第一物理化学特征之一。 
剂量 
本发明任何组合物的剂量根据病人的症状,年龄和体重,所要治疗的病症的性质和严重性,给药途径,和所述组合物的形式而变化。任何所述配方可单剂量或分剂量给药。本发明组合物的有效剂量可通过本领域熟练技术人员已知的或本文所教导的技术而容易地确定。可选择剂量以减轻患者的病症,使得提供至少部分缓解,如果不是完全缓解。熟练技术人员可根据本文所提供的以及通过使用本领域已知的其他方法而确定该量。
在某些实施方案中,所述化合物的剂量一般是约0.01 ng至约10 g/kg体重,具体地约1 ng至约0.1 g/kg,和更具体地约100 ng至约10 mg/kg。 
有效剂量或量,和对配方的给药时间选择的任何可能影响需要针对本发明任何特定的组合物确定。这可通过本文所述的常规实验,使用一组或多组动物(优选每组至少五只动物),或在人试验(如果合适)中而实现。任何所述组合物和治疗方法的有效性可通过给药该组合物和通过测量一个或多个可应用的指标,并将这些指标的治疗后的值和治疗之前的值比较而评估给药的作用。对给定病人产生最有效治疗的任何特定所述组合物的精确给药时间和量取决于所述组合物的活性,药代动力学,和生物可利用率,患者的生理情况(包括年龄,性别,疾病类型和阶段,综合身体状况,对给定剂量的响应性和药物的类型),给药途径等。本文所给出的指导方针可用于优化治疗,如,确定给药的最佳时间和/或量,这只需要进行常规实验,即监控患者和调节剂量和/或时间选择。 
尽管患者正在治疗,患者的健康可通过在治疗过程中在预定时间测量一个或多个相应指数而监测。可根据这些监测的结果对治疗进行优化,包括组合物,量,给药次数和配方。可通过测量相同参数定期对患者进行再评估以确定改进的范围。可基于这些再评估调节所给药的组合物的量和给药时间。 
可用低于最佳剂量化合物的较小剂量开始。然后,剂量可通过小的增量而增加直至实现最佳治疗作用。 
所述组合物的使用可减少包含在组合物中的任何个别试剂所需的剂量,因为不同试剂的作用的开始和持续时间可以是互补的。 
所述组合物的毒性和治疗效力可通过如,用于确定LD50和ED50的在细胞培养物或实验动物中的标准药物步骤而确定。 
由细胞培养物分析和动物研究得到的数据可用于配制用于人的剂量范围。任何所述组合物的剂量优选在循环浓度的范围内,包括具有较小或没有毒性的ED50。剂量可在该范围内变化,取决于所用的剂型和所用的给药途径。对于本发明组合物,治疗有效剂量可起始从细胞培养物分析开始估计。 
药物组合物 
按照本发明,本发明化合物可被制成特别可用于治疗神经退化性疾病或成瘾病症的药物组合物。这些组合物包含本发明化合物或其药物可接受互变异构体,盐,溶剂合物和/或酯,和药物可接受载体和/或赋形剂。
本发明组合物可通过各种方式给药,取决于其预期用途,这是本领域熟知的。例如,如果本发明组合物要口服给药,它们可被配制成片剂,胶囊,粒剂,粉末或糖浆。另外,本发明配方可作为注射剂(静脉内,肌内或皮下),滴灌制剂或栓剂而胃肠外给药。对于通过眼睛粘膜路径进行的施用,本发明组合物可被配制成滴眼剂或眼软膏。这些配方可通过常规方式制备,和,如果需要,组合物可与任何常规添加剂,如赋形剂,粘结剂,崩解剂,润滑剂,矫味剂,增溶剂,悬浮助剂,乳化剂或包衣剂混合。 
在本发明的配方中,润湿剂,乳化剂和润滑剂,如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁,以及着色剂,释放剂,包衣剂,增甜,香味和增香剂,防腐剂和抗氧化剂可存在于配制剂中。 
所述组合物可适用于口服,鼻,局部(包括口腔和舌下),直肠,阴道,气溶胶和/或不经肠道给药。配方可适宜地以单元剂型提供和通过药学领域熟知的任何方法而制成。可与载体材料相结合以产生单个剂量的组合物的量取决于正在治疗的患者,和特殊给药模式。 
制备这些配方的方法包括将本发明组合物与载体和,视需要,一种或多种辅助成分相结合的步骤。一般来说,配方通过将试剂与液体载体,或细分固体载体,或两者进行结合而制备,并随后,如果需要,将产品成型。 
适用于口服给药的配方可以是胶囊,扁囊剂,丸剂,片剂,锭剂(使用香味基料,通常蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶),粉末,粒剂的形式,或作为在含水或非水液体中的溶液或悬浮液,或作为水包油或油包水液体乳液,或作为酏剂或糖浆,或作为锭剂(使用惰性基料,如明胶和甘油,或蔗糖和阿拉伯胶),分别包含预定量的所述组合物作为活性成分。本发明组合物也可作为大丸剂,干药糖剂,或糊给药。 
在用于口服给药的固体剂型(胶囊,片剂,丸剂,糖衣丸,粉末,粒剂和类似物)中,所述组合物与一种或多种药物可接受载体,如枸橼酸钠或二磷酸钙,和/或任何以下物质混合:(1)填料或增量剂,如淀粉,乳糖,蔗糖,葡萄糖,甘露醇,和/或硅酸;(2)粘结剂,如,例如,羧甲纤维素,藻酸盐,明胶,聚乙烯基吡咯烷酮,蔗糖和/或阿拉伯胶;(3)润湿剂,如甘油;(4)崩解剂,如琼脂,碳酸钙,马铃薯或木薯淀粉淀粉,藻酸,某些硅酸盐,和碳酸钠;(5)溶液延迟剂,如石蜡;(6)吸收促进剂,如季铵化合物;(7)润湿剂,如,例如,乙酰醇和甘油单硬脂酸酯;(8)吸收剂,如白陶土和膨润土粘土;(9)润滑剂,这种滑石,硬脂酸钙,硬脂酸镁,固体聚乙二醇,月桂基硫酸钠,和其混合物;和(10)着色剂。在胶囊,片剂和丸剂的情况下,组合物也可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可作为填料用于软和硬填充的明胶胶囊,其中使用赋形剂如乳糖,以及高分子量聚乙二醇和类似物。 
片剂可通过压制或模塑,视需要使用一种或多种辅助成分而制成。压制片剂可使用粘结剂(例如,明胶或羟基丙基甲基纤维素),润滑剂,惰性稀释剂,防腐剂,崩解剂(例如,钠淀粉羟乙酸盐或交联钠羧基甲基纤维素),表面活性或分散剂而制备。模塑片剂可通过将用惰性液体稀释剂润湿的所述组合物的混合物在合适的机器中模塑而制成。片剂,和其他固体剂型,如糖衣丸,胶囊,丸剂和粒剂,可视需要被刻划或制备成具有涂层和外壳,如药物配制领域熟知的肠溶衣和其他包衣。 
对于口服给药的液体剂型包括药物可接受乳液,微乳液,溶液,悬浮液,糖浆和酏剂。除了所述组合物,液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂,例如,水或其他溶剂,增溶剂和乳化剂,如乙醇,异丙醇,碳酸乙酯,乙酸乙酯,苯甲醇,苯甲酸苄酯,丙二醇,1,3-丁二醇,油(尤其是,棉籽,落花生,谷物,芽孢,橄榄,蓖麻和芝麻油),甘油,四氢呋喃醇,聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯,和其混合物。 
除了所述组合物,悬浮液可包含悬浮剂,例如,乙氧基化异硬脂醇,聚氧基亚乙基山梨醇和脱水山梨醇酯,微晶纤维素,一水合氢氧化铝,膨润土,琼脂和黄芪胶,和其混合物。 
用于直肠或阴道给药的配方可作为栓剂而呈现,它可通过将所述组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包括,例如,可可脂,聚乙二醇,栓剂蜡或水杨酸酯)混合而制成,且它在室温下是固体,但在体温下是液体,因此,在体腔中熔化和释放活性剂。适用于阴道给药的配方还包括包含本领域已知的合适的载体的阴道栓剂,棉塞,膏,凝胶,糊,泡沫剂或喷雾配方。 
用于所述组合物的透皮给药的剂型包括粉末,喷雾,软膏,糊,膏,洗剂,凝胶,溶液,贴和吸入剂。活性组分可在无菌条件下与药物可接受载体,和与任何防腐剂,缓冲剂,或推进剂(如果需要)混合。 
除了所述组合物,赋形剂,软膏,糊,膏和凝胶可包含,如动物和植物脂肪,油,蜡,石蜡,淀粉,黄芪胶,纤维素衍生物,聚乙二醇,硅氧烷,膨润土,硅酸,滑石和氧化锌,或其混合物。除了主体组合物,粉末和喷剂可包含赋形剂如乳糖,滑石,硅酸,氢氧化铝,硅酸钙和聚酰胺粉末,或这些物质的混合物。喷剂可另外包含常规的推进剂,如氯氟烃和挥发性未取代的烃,如丁烷和丙烷。本发明组合物可另外通过气溶胶给药。 
这通过制备包含该化合物的含水气溶胶,脂质体制剂或固体颗粒而实现。可以使用非水(如,氟碳推进剂)悬浮液。可以使用声学喷雾器,因为它们能使试剂最少地暴露于剪切,否则可导致包含在所述组合物中的化合物的变质。 
含水气溶胶通常通过将所述组合物的水溶液或悬浮液与常规药物可接受载体和稳定剂一起配制而制成。载体和稳定剂根据特定的所述组合物的要求而不同,但通常包括非离子表面活性剂(Tweens,Pluronics?,或聚乙二醇),无害蛋白质如血清白蛋白,脱水山梨醇酯,油酸,卵磷脂,氨基酸如甘氨酸,缓冲剂,盐,糖或糖醇。气溶胶一般由等渗溶液制备。 
适用于不经肠道给药的本发明药物组合物包含主题组合物以及相结合的一种或多种药物可接受无菌等渗含水或非水溶液,分散体,悬浮液或乳液,或可就在使用之前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末,可包含抗氧化剂,缓冲剂,制菌剂,使得配方与预期受者或悬浮或增稠剂的血液等渗的溶质。 
可用于本发明药物组合物的合适的含水和非水载体的例子包括水,乙醇,多元醇(如甘油,丙二醇,聚乙二醇,和类似物),和其合适的混合物,植物油,如橄榄油,和可注射有机酯,如油酸乙酯。合适的流动性可例如,通过使用包衣材料,如卵磷脂,在分散体的情况下通过保持所需的颗粒尺寸,和通过使用表面活性剂而保持。 
在某些实施方案中,药物组合物被配制成片剂,丸剂胶囊或其他合适的可消化配方,以在10或更少的可消化配方中提供治疗剂量。在另一实施例中,治疗剂量在50,40,30,20,15,10,5或3种可消化配方中提供。 
套装 
本发明还提供用于便利地和有效地实现本发明方法的套装。这些套装包含任何主题组合物,和与本发明方法相适应的装置。这些套装提供一种方便的和有效的方式,确保所要处理的主题组合物以正确的剂量以正确的方式呈现合适的活性。这些套装的适应性装置包括任何有助于将活性物按照本发明方法给药的装置。这些适应性装置包括指示,包装,和分配装置,和其组合。套装元件可被包装成用于手工或部分或完全自动实现前述方法。在涉及套装的其他实施方案中,本发明考虑一种包括本发明组合物,和视需要关于其使用的指示的套装。
例如,本发明还提供包含至少一种剂量的主题组合物(通常许多剂量),和用于治疗方法的其他材料的套装。例如,在一个实施方案中,本发明套装包含用于五至三十天的足够的主题组合物和可有可无的测量与治疗方法相关的一个或多个指标所需的设备和备件。 
在另一实施方案中,本发明套装包含用于实现本发明任何方法的所有的原料及供应品,包括主题组合物。在另一实施方案中,如上所述的本发明套装另外包括关于主题组合物的使用和给药的指示。 
生物筛选 
许多不同分析方法可用于确定化合物本发明的活性。这些分析方法包括,例如,以下方法,而且包括本领域普通技术人员已知的其他方法。
脑中的烟碱ACh受体是由不同于骨胳肌肉中所存在的亚单元组成的五聚体结构。已经描述,哺乳动物大脑中存在八种α-子单元(α2-α9)和三种β-子单元(β2-β4)。 
对尼古丁具有高亲和性的主要子型由三种α-子单元和两种β-子单元组成。 
例如,本发明化合物对烟碱ACh受体的亲和性可在如下所述用于抑制的试验中研究。 
A.细胞系和细胞培养物。 
细胞系KXα3β4R2(表达鼠α3β4 nAChRs),和KXα4β2(表达鼠α4β2 nAChRs)事先通过用鼠nAChR 子单元基因的组合稳定地转染人胚胎肾293个细胞而确定。这些细胞系在37摄氏度下5％CO2下在潮湿孵化器中保持补充有10％胎畜牛血清,100个单位/mL青霉素,100 mg/mL链霉素,和0.7 mg/mL G418(Geneticin)的最小必须培养基中。细胞系SH-EPl-pcDNA-hα4β2(表达人α4β2 nAChRs)如前所述且可得到。SH-EPl-pcDNA-hα4β2细胞在37摄氏度5％CO2下在潮湿孵化器中在补充有5％胎畜牛血清,10％马血清,100个单位/mL青霉素,100μg/mL链霉素,320μg/mL潮霉素B(CalbioChem,La Jolla,CA),400个单位/mL Zeocin的Dulbecco's改性Eagle's介质中生长。 
B.nAChR结合亲合性和子型选择性分析。 
化合物结合至α3β4,α4β2和其他nAChR子型上的Ki值通过与[3H]地棘蛙素或其他标记配体的竞争实验而测定。无意于受任何一种方案的局限,以下描述一种用于测量[3H]地棘蛙素与nAChRs的结合的放射性配体结合分析。 
简要地说,将处于约80％汇合以上的培养细胞用一个一次性细胞刮刀从烧瓶(80 cm2)中取出并放在10 mL 50 mM Tris-HCl缓冲剂,pH 7.4,4摄氏度中。细胞悬浮液在10,000g下离心5 min和收集粒料。对于在培养过程中用烟碱激动剂进行延长处理的细胞,粒料通过在新鲜缓冲剂中离心而洗涤两次以上以去除残余药物。细胞粒料随后在10 mL缓冲剂中用Polytron匀化器(12-mm聚集体,26,000 rpm,20秒;PT2100型;Kinematica,Basel,瑞士)匀化和在4摄氏度下在36,000 g下离心10 min。膜粒料再悬浮在新鲜缓冲剂中,并将相当于30至200μg蛋白质的膜制剂的等分试样用于结合分析。所用的[3H]地棘蛙素的浓度是100 pM(用于竞争结合分析)和2.4 nM(是用于α4β2受体子型的饱和浓度,用于测量受体密度)。非特定结合在300μM尼古丁的存在下在平行培养中评估。结合和游离配体通过真空过滤通过用0.5％聚亚乙基亚胺处理的Whatman GF/C过滤器而分离。过滤器-保留的放射性通过液体闪烁计数而测定。特定结合被定义为总结合和非特定结合之间的差异。来自饱和度和竞争结合分析的数据使用Prism 4(GraphPad软件,San Diego,CA)分析。 
C.nAChR功能分析。本发明化合物的激动剂,拮抗剂和/或减敏剂活性可通过测量其尼古丁-刺激86Rb+流出的阻断作用而评估。无意于受任何一种方案的局限,以下描述一种使用86Rb+流出分析测量化合物在转染细胞所表达的nAChRs上的功能性的方法。 
简要地说,将细胞制板到涂有聚-D-赖氨酸的24-井板中。制板细胞在37摄氏度下生长18至24 h以达到85至95％汇合。细胞随后在37摄氏度下在包含86Rb+(2μCi/mL)的生长介质(0.5 mL/井)中培养4 h。负荷混合物随后被吸取,并用1 mL缓冲剂(15 mM HEPES,140 mM NaCl,2 mM KCl,1 mM MgSO4,1.8 mM CaCl2,和11 mM葡萄糖,pH 7.4)将细胞洗涤四次。随后将有或没有所测试的化合物的1毫升缓冲剂加入每个井中。在培养2 min之后,收集分析缓冲剂用于测量从细胞中释放的86Rb+。细胞随后通过将1 mL 100 mM NaOH加入每个井而溶解,和收集溶胞产物用于确定在流出分析结束时存在于细胞中的86Rb+的量。分析样品和溶胞产物的放射性通过液体闪烁计数而测定。总负荷(cpm)被计算为每个井的分析样品和溶胞产物的总和。86Rb+流出的量被表示为所加载的86Rb+的百分数。受激86Rb+流出被定义为在存在和不存在尼古丁的情况下流出之间的差异。为了得到IC50值,构造抑制曲线,其中不同浓度的拮抗剂被包括在分析中以抑制由100μM尼古丁刺激的流出。IC50值通过非线性最小二乘回归研究(GraphPad软件)而确定。 
PCT专利申请No.WO 2008/011484 A2(Xiao等人,在此作为参考完全并入本发明,在结合分析,激动剂试验,拮抗剂试验和减敏剂试验中对α4β2 nChRs具有高亲和性的化合物进一步进行动物模型试验。类似方法可用于本发明化合物。 
D.减敏的测量。无意于受任何一种方法的局限,减敏可,例如,通过以下描述的方法测量。 
nAChR的减敏通过在有或没有10 min预处理的情况下将本发明化合物对nAChR通道功能的作用比较而测定。在表达人α4β2和鼠α3β4 nAChRs的细胞中进行如上所述的86Rb+流出分析。细胞用仅缓冲剂预培养并随后同时暴露于100μM尼古丁和指定浓度的药物(0 min,没有预处理组),或细胞在仅药物的某一浓度下预培养10 min和暴露于100μM尼古丁加上药物(10 min,预处理组)。对七个独立的实验计算浓度-作用曲线。 
定义 
就本发明而言,化学元素按照元素周期表(CAS版本,化学和物理手册,第67版,1986-87,内封面)确定。
本文所用的冠词是指一种或超过一种(即,至至少一种)的该冠词的语法宾语。例如,"元素"是指一种元素或超过一种元素。 
本文所用的术语"链烯基"是指包含2至10个碳和包含至少一个通过去除两个氢而形成的碳-碳双键的直或支链烃。链烯基的代表性例子包括,但不限于,乙烯基,2-丙烯基,2-甲基-2-丙烯基,3-丁烯基,4-戊烯基,5-己烯基,2-庚烯基,2-甲基-l-庚烯基,和3-葵烯基。 
术语"烷氧基"是指通过氧原子附加至母分子部分上的本文所定义的烷基基团。烷氧基的代表性例子包括,但不限于,甲氧基,乙氧基,丙氧基,2-丙氧基,丁氧基,叔丁氧基,戊基氧基,和己基氧基。 
术语"烷氧基羰基"是指通过本文所定义的表示为-C(=O)-的羰基基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷氧基基团。烷氧基羰基的代表性例子包括,但不限于,甲氧基羰基,乙氧基羰基,和叔丁氧基羰基。 
本文所用的术语"烷氧基磺酰基"是指通过本文所定义的磺酰基基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷基基团。烷氧基磺酰基的代表性例子包括,但不限于,甲氧基磺酰基,乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。 
本文所用的术语"芳基烷氧基"和"杂芳基烷氧基"是指通过本文所定义的烷氧基基团附加至母分子部分上的本文所定义的芳基基团或杂芳基基团。芳基烷氧基的代表性例子包括,但不限于,2-氯苯基甲氧基,3-三氟甲基乙氧基,和2,3-甲基甲氧基。 
本文所用的术语"芳烷基"是指通过本文所定义的烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的芳基基团。 
烷氧基烷基的代表性例子包括,但不限于,叔丁氧基甲基,2-乙氧基乙基,2-甲氧基乙基,和甲氧基甲基。 
术语"烷基"是指包含伯,仲,叔或环碳原子的烃。例如,烷基基团可具有1至20个碳原子(即,C1-C20烷基),1至10个碳原子(即,C1-C10烷基),或1至6个碳原子(即,C1-C6烷基)。烷基的代表性例子包括,但不限于,甲基,乙基,n-丙基,异丙基,n-丁基,sec-丁基,异丁基,叔丁基,n-戊基,异戊基,新戊基,和n-己基。 
本文所用的术语"烷基羰基"是指通过本文所定义的羰基基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷基基团。 
烷基羰基的代表性例子包括,但不限于,乙酰基,1-氧代丙基,2,2-二甲基-l-氧代丙基,1-氧代丁基,和1-氧代戊基。 
本文所用的术语"烷基羰基氧基"和"芳基羰基氧基"是指通过本文所定义的氧原子附加至母分子部分上的本文所定义的烷基羰基或芳基羰基基团。其他基团,如"杂芳基羰基氧基"同样被定义。烷基羰基氧基的代表性例子包括,但不限于,乙酰基氧基,乙基羰基氧基,和叔丁基羰基氧基。芳基羰基氧基的代表性例子包括,但不限于苯基羰基氧基。 
本文所用的术语"烷基磺酰基"和"芳基磺酰基"是指通过本文所定义的磺酰基基团作为附加至母分子部分上的本文所定义的烷基或芳基基团。其他基团,如"杂芳基磺酰基"同样被定义。烷基磺酰基的代表性例子包括,但不限于,甲基磺酰基和乙基磺酰基。本文所用的术语"芳基磺酰基"是指通过本文所定义的磺酰基基团附加至母分子部分上的本文所定义的芳基基团。烷基磺酰基的一个例子是甲苯磺酰基,是p-甲苯磺酰基(CH3C6H4SO2-);和芳基磺酰基的一个例子是甲磺酰基,即甲基磺酰基(CH3SO2-)。 
本文所用的术语"烷硫基"是指通过硫原子附加至母分子部分上的本文所定义的烷基基团。烷基硫代的代表性例子包括,但是不限定,甲基硫代,乙基硫代,叔丁基硫代,和己基硫代。术语"芳基硫代,""链烯基硫代"和"芳基烷基硫代,"例如,被同样定义。 
本文所用的术语"炔基"是指包含2至10个碳和包含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团。炔基的代表性例子包括,但是不限定,至乙炔基,1-丙炔基,2-丙炔基,3-丁炔基,2-戊炔基,和1-丁炔基。本文所用的术语"氨基"是指-NH2。术语"烷基氨基"是指通过-N(H)-基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷基基团。术语"烷基羰基氨基"是指通过-N(H)-基团附加至母分子部分上的本文所定义的烷基羰基基团。术语"二烷基氨基"是指都通过氮原子附加至母分子部分上的两个本文所定义的烷基基团(可相同或不同)。其他基团,如"芳基氨基"同样被定义。代表性例子包括,但不限于甲基氨基,乙酰基氨基,和乙酰基甲基氨基。 
术语"芳族"是指一种平面或多环结构,其特征在于包含4n+2个电子的环共轭的分子部分,其中n是整数的绝对值。包含稠合,或结合的环的芳族分子也被称作双环芳族环。例如,在烃环结构中包含杂原子的双环芳族环被称作双环杂芳基环。 
本文所用的术语"芳基"是指通过从母芳族环体系的单个碳原子上去除一个氢原子而得到的芳族烃基团。例如,芳基基团可具有6至20个碳原子,6至14个碳原子,或6至12个碳原子。典型芳基基团包括,但不限于,由苯(如,苯基),取代的苯,萘,蒽,联苯,和类似物得到的基团。本发明的芳基基团可视需要用1,2,3,4,或5个独立地选自链烯基,烷氧基,烷氧基羰基,烷氧基磺酰基,烷基,烷基羰基,烷基羰基氧基,烷基磺酰基,烷基硫代,炔基,氨基,羧基,氰基,甲酰基,卤代,卤代烷氧基,卤代烷基,羟基,羟基烷基,巯基,硝基,甲硅烷基和甲硅烷基氧基的取代基取代。 
本文所用的术语"亚芳基"是本领域认可的,是指通过去除以上定义的芳基环的两个氢原子而得到的双齿部分。 
本文所用的术语"芳烷基"是指通过本文所定义的烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的芳基基团。芳基烷基的代表性例子包括,但不限于,苄基,2-苯基乙基,3-苯基丙基,和2-萘-2-基乙基。 
本文所用的术语"芳基烷氧基"是指通过氧原子附加至母分子部分上的本文所定义的芳烷基基团。其他基团,如"杂芳基氧基"同样被定义。 
本文所用的术语"芳基烷基硫代"和"杂芳基烷基硫代"是指通过硫附加至母分子部分上的本文所定义的芳基烷基或杂芳基烷基基团。其他基团,如"烷基芳基氧基"同样被定义。 
本文所用的术语"芳基链烯基"是指通过链烯基基团附加至母分子部分上的本文所定义的芳基基团。典型实例是苯基亚乙基。 
本文所用的术语"芳基炔基"是指通过炔基基团附加至母分子部分上的本文所定义的芳基基团。典型实例是苯基乙炔基。 
本文所用的术语"芳基羰基"是指通过本文所定义的羰基基团附加至母分子部分上的本文所定义的芳基基团。芳基羰基的代表性例子包括,但不限于,苯甲酰基和萘基。 
本文所用的术语"芳基羰基烷基"是指通过本文所定义的烷基基团键接至母分子上的本文所定义的芳基羰基。 
本文所用的术语"芳基羰基烷氧基"是指通过氧键接至母分子上的本文所定义的芳基羰基烷基基团。 
本文所用的术语"芳氧基"是指通过氧附加至母分子部分上的本文所定义的芳基基团。本文所用的术语"杂芳基氧基"是指通过氧附加至母分子部分上的本文所定义的杂芳基基团。 
本文所用的术语"羰基"是指-C(=O)-基团。 
本文所用的术语"羧基"是指-CO2H基团。 
本文所用的术语"环烷基"是指包含3至12个完全饱和的碳原子或具有一种或多种不饱和键但没有达到芳族基团的单环状或多环状(如,双环,三环状,等)烃。环烷基基团的例子包括环丙基,环丁基,环戊基,环戊烯基,环己基和环己烯基。 
术语"环烷氧基"是指通过氧附加至母分子部分上的本文所定义的环烷基基团。 
本文所用的术语"氰基"是指-CN基团。 
本文所用的术语"甲酰基"是指-C(=O)H基团。 
术语"卤代"或"卤素"是指-Cl,-Br,-I或-F。 
本文所用的术语"卤代烷氧基"是指通过本文所定义的烷氧基基团附加至母分子部分上的至少一个本文所定义的卤素。 
卤代烷氧基的代表性例子包括,但不限于,氯甲氧基,2-氟乙氧基,三氟甲氧基,和五氟乙氧基。 
术语"卤代烷基"是指通过本文所定义的烷基基团附加至母分子部分上的至少一个本文所定义的卤素。卤代烷基的代表性例子包括,但不限于,氯甲基,2-氟乙基,三氟甲基,五氟乙基,和2-氯-3-氟戊基。 
本文所用的术语"杂环基"包括非芳族,环体系,包括,但不限于,单环,双环和三环,它可完全饱和的或可包含一个或多个不饱和度单元,为避免疑问,不饱和度的程度不会导致芳族环体系和具有3至12个原子,包括至少一个杂原子,如氮,氧,或硫。以下例证不应理解为对本发明范围的限定,杂环环的例子是:氮杂环庚烷,氮杂环丁烷基,吗啉基,氧代哌啶基,氧代吡咯烷基,哌嗪基,哌啶基,吡咯烷基,quinicludinyl,硫代吗啉基,四氢吡喃基和四氢呋喃基。本发明的杂环基基团被0,1,2,或3个独立地选自链烯基,烷氧基,烷氧基羰基,烷氧基磺酰基,烷基,烷基羰基,烷基羰基氧基,烷基磺酰基,烷基硫代,炔基,氨基,羧基,氰基,甲酰基,卤代,卤代烷氧基,卤代烷基,羟基,羟基烷基,巯基,硝基,甲硅烷基和甲硅烷基氧基的取代基取代。如果杂环基包含氮,该氮可同样被取代。 
本文所用的术语"杂芳基"包括芳族环体系,包括,但不限于,具有3至12个原子的单环,双环和三环,包括至少一个杂原子,如氮,氧,或硫。以下给出不应被理解为限定本发明范围的例子:氮杂吲哚基,苯并(b)噻吩基,苯并咪唑基,苯并呋喃基,苯并唑基,苯并噻唑基,苯并噻二唑基,苯并三唑基,苯并二唑基,呋喃基,咪唑基,咪唑吡啶基,吲哚基,二氢吲哚基,吲唑基,异二氢吲哚基,异唑基,异噻唑基,异喹啉基,氧杂二唑基,唑基,嘌呤基,吡喃基,吡嗪基,吡唑基,吡啶基,嘧啶基,吡咯基,吡咯并[2,3-d]嘧啶基,吡唑并[3,4-d]嘧啶基,喹啉基,喹唑啉基,三唑基,噻唑基,硫代苯基,四氢吲哚基,四唑基,噻二唑基,噻吩基,硫代吗啉基,三唑基或托烷基。本发明的杂芳基基团可被0,1,2,或3个独立地选自链烯基,烷氧基,烷氧基羰基,烷氧基磺酰基,烷基,烷基羰基,烷基羰基氧基,烷基磺酰基,烷基硫代,炔基,氨基,羧基,氰基,甲酰基,卤代,卤代烷氧基,卤代烷基,羟基,羟基烷基,巯基,硝基,甲硅烷基和甲硅烷基氧基的取代基取代。 
本文所用的术语"杂亚芳基"是本领域认可的,是指通过去除以上定义的杂芳基环的两个氢原子而得到的双齿部分。 
本文所用的术语"杂芳基烷基"是指通过本文所定义的烷基基团附加至母分子部分上的本文所定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性例子杂芳基烷基包括,但不限于,吡啶-3-基甲基和2-(噻吩-2-基)乙基。 
本文所用的术语"羟基"是指-OH基团。 
本文所用的术语"羟基烷基"是指通过本文所定义的烷基基团附加至母分子部分上的至少一个本文所定义的羟基基团。羟基烷基的代表性例子包括,但不限于,羟基甲基,2-羟基乙基,3-羟基丙基,2,3-二羟基戊基,和2-乙基-4-羟基庚基。 
本文所用的术语"巯基"是指-SH基团。 
本文所用的术语"硝基"是指-NO2基团。这里所用的术语"甲硅烷基"包括甲硅烷基(H3Si-)基团的烃基衍生物(即,(烃基-Si-),其中烃基基团是通过从烃上去除氢原子而形成的单价基团,如,乙基,苯基,吡啶基。烃基基团可以是不同基团的组合物,。这些基团可改变以得到许多甲硅烷基基团,如三甲基甲硅烷基(TMS),叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS),叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS),三异丙基甲硅烷基(TIPS),和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。 
这里所用的术语"甲硅烷基氧基"是指,本文所定义的甲硅烷基基团通过氧原子附加至母分子上。 
本文所用的术语"磺酰基"是指-S(=O)2-基团。术语"ED50"是指产生50％的其最大响应或作用的药物剂量。另外,在50％的试验主体或制剂中产生预定响应的剂量。 
术语"LD50"是指在50％被试者中致死的药物剂量。 
术语"治疗指数"是指药物的治疗指数,定义为LD50/ED50。 
术语"结构-活性关系(SAR)"是指,药物的分子结构的改变如何改变其与受体,酶,等的相互作用。 
术语"激动剂"是指模拟天然传递质的作用或,如果天然传递质不是已知的,在不存在其他受体配体的情况下造成受体配合物变化的化合物。 
术语"拮抗剂"是指结合至受体位上,但不造成任何生理改变的化合物,除非存在另一受体配体。 
术语"反激动剂"是指结合至构造上活性的受体位上和减少其生理功能的化合物。 
术语"竞争性拮抗剂"是指结合至受体位上的化合物;其作用可通过增加激动剂的浓度而克服。术语"部分激动剂"是指结合至受体位上但与其浓度无关不产生最大作用的化合物。 
术语"配体"是指在受体位上结合的化合物;和这里所用的是指任何有机化合物。配体的例子包括,但不限于肽,蛋白质,核苷酸或其链段,聚合物,和具有分子量约1,500道尔顿或更低的天然或合成小分子。 
这里所用的术语"烟碱减敏剂"是指配体可以显著方式减敏烟碱乙酰基胆碱受体(nAChR)的配体。更具体地,烟碱减敏剂是一种具有以下特性的配体:(1)在结合分析中具有与烟碱乙酰基胆碱受体(nAChR)子型的高结合亲合性;(2)不具有对受体子型的全激动剂活性;(3)if与激动剂同时施加到nAChR上,不有效地抑制激动剂的通道激活;和(4)如果在施加激动剂之前将受体与配体预培养一段时间,有效地抑制激动剂的通道激活。优选,烟碱减敏剂是一种具有所有上述特性的配体。应该理解,这里所用的术语"烟碱减敏剂"包括具有特殊化学结构的烟碱减敏剂的所有的互变异构体,立体异构体,非对映体,和对映异构体。 
"其酯"是指烟碱减敏剂的任何酯,其中该分子的任何-COOH功能被替换为-COOR功能,其中酯的R部分是形成稳定酯部分的任何含碳的基团,包括但不限于烷基,链烯基,炔基,环烷基,环烷基烷基,芳基,芳基烷基,杂环基,杂环基烷基和其取代的衍生物。术语"其酯"包括但不限于其药物可接受酯。 
"其盐"是指根据本发明烟碱减敏剂任何酸和/或碱加成盐;优选其药物可接受盐。 
"其溶剂合物"是指通过溶剂化(溶剂分子与溶质的分子或离子的结合)而形成的烟碱减敏剂,或由溶质离子或分子(烟碱减敏剂)与一个或多个溶剂分子组成的聚集体。 
"药物可接受盐"是指烟碱减敏剂的盐,它在合理的医学判断范围内适用于与人和较低动物的组织接触而没有异常毒性,刺激,变态反应性响应等,相应具有合理的益处/危险比率,一般水或油溶性或可分散的,和有效地用于其预期用途。在与烟碱减敏剂的化学性能一起使用时,该术语包括药物可接受酸加成盐和药物可接受碱加成盐。对合适的盐的列举在,如,S.M.Birge等人,J.Pharm.ScLl 1977,66,pp.1-19中找到。 
本文所用的术语"前药"是指通过一些生理化学过程而被体内转化成母药物的试剂(如,前药在接触生理pH时被转化成所需药物形式)。前药通常是有用的,因为,在一些情形下,它们可比母药物更容易给药。它们可,例如,通过口服给药而被生物利用,但母药物不能。前药相比母药物也可在药理组合物中具有改进的溶解度。前药可以是例如,但不限于,本发明的化合物,其中它作为酯("前药")给药以有助于传输经过细胞膜,此处其中水溶解度不是有益的,但随后一旦在其中水溶解度是有益的细胞内,它就被代谢水解成羧酸。前药具有许多有用的性能。例如,前药可比最终药物更可溶于水,这样有助于药物的静脉内给药。前药也可具有高于最终药物的口服生物可利用率水平。在给药之后,前药被酶或化学方式分解以在血液或组织中传输最终药物。 
示例性前药通过裂解而释放相应游离酸,和本发明化合物的这些可水解的成酯残基包括但不限于羧酸取代基(如,-C(O)2H或包含羧酸)的部分,其中游离氢被替换为(C1-C4)烷基,(C2-C12)烷酰基氧基甲基,(C4-C9)1-(烷酰基氧基)乙基,具有5至10个碳原子的1-甲基-l-(烷酰基氧基)-乙基,具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基,具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基,具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基,具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基,具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基,3-肽基,4-巴豆内酯基,γ-丁内酯-4-基,二N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基),氨基甲酰基-(C1-C2)烷基,N,N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基-,吡啶基-或吗啉代(C2-C3)烷基。 
其他示例性前药释放本发明化合物的醇或视需要取代的胺,其中羟基取代基或视需要取代的胺取代基的游离氢被替换为(C1-C6)烷酰基氧基甲基,1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基,1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基,(C1-C6)烷氧基羰基-氧基甲基,N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基,琥珀酰基,(C1-C6)烷酰基,α-氨基(C1-C4)烷酰基,芳基乙酰基和α-氨基酰基,或α-氨基酰基-1-氨基酰基,其中所述α-氨基酰基部分独立地是蛋白质中任何自然存在的L-氨基酸,-P(O)(OH)2,-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或葡糖基(从碳水化合物的半缩醛的羟基上脱离得到的基团)。 
本文所用的"治疗"是指对患者的病症或疾病的任何治疗,或预防,或抑制和包括,例如:(a)防止易感染疾病或病症,但尚未被诊断患有它的被试者出现该疾病或病症;(b)抑制疾病或病症,即,阻止其进行;或(c)减轻或改善疾病或病症,即,造成退行。 
实施例
本发明现进行一般性描述,通过参考以下实施例更容易理解,这些实施例仅用于说明本发明的某些方面和实施方案,且无意于限定本发明。 
实施例1--Sazetidine A的克级合成 
Sazetidine A的克级合成在图1a中描绘。Boc-保护的氮杂环丁烷基甲醇2和3-溴-5-羟基吡啶(3)都是市售的。根据Mitsunobu程序用PPh3和DEAD处理,形成醚衍生物4,70％产率。溴-取代的吡啶4与5-己炔-l-醇在改性的Sonogashira条件下进行钯-为媒的偶联,得到Boc-保护sazetidine A 73％产率。Boc-基团用HCl去保护,预期得到盐形式的sazetidine A,如文献所公开。但在几次尝试之后发现,HCl盐,尤其在较大规模时,是一种在惰性气氛下通过烦琐的过滤只能以中等产率得到的白色固体。该材料暴露于空气,立即导致该材料分解成黄棕色湿固体。因此发现,为了得到克数量级的纯sazetidine A,需要立即用NH4OH处理去保护的材料并随后分离sazetidine A的游离碱。该产物随后被吸收在HCl的水溶液中,得到sazetidine A的HCl盐的溶液。该改性的方法得到较纯的材料和确实被发现比文献所报道的更有效。
实施例2--三氮杂环丁烷O,Sazetidine A的三唑类似物的设计和合成 
如上所述,为了药物开发,需要使得药物可制造。结晶度是被推荐用于成功开发药物代表的物理化学性质。不同于log P和PSA,没有可靠的计算法可预测一种化合物是结晶的。作为联芳化合物通常被分离成结晶形式,因此推测,通过将sazetidine A中的炔基基团替换为小芳基生物电子等排体,sazetidine A的选择性和效力被保持和该化合物是结晶的。例如,炔基基团可被替换为三唑基团,得到新类似物.这种类似物(在此称作三氮杂环丁烷O)的合成在图1b中给出。
3-溴-5-羟基吡啶(3)根据Liang和合作者的方法进行铜I为媒的转化,得到3-叠氮基-5-羟基吡啶(6),40％产率醇2在Mitsunobu条件下醚化,随后得到产物7,54％产率。使用Sharpless click化学方法,叠氮化物官能度与5-己炔-l-醇通过[3+2]Huisgen环加成而偶联,得到保护的三氮杂环丁烷O,99％产率。用HCl-Et2O溶液去保护,随后用NH4OH进行碱处理,得到三氮杂环丁烷O作为白色固体(mp=180-181摄氏度)。 
三氮杂环丁烷O的物理性能是对sazetidine A的一个主要改进。如上所述,大于150摄氏度的熔点是药物可制造所必需的,和三氮杂环丁烷O满足该要求。 
三氮杂环丁烷O的NMR和MS数据:1H NMR(CD3OD): 1.58-1.65(m,2H), 1.76-1.84(m,2H), 1.91(s,1H), 2.67-2.70(m,2H), 2.82(t,J=7.4 Hz,2H), 3.28-3.30(m,2H), 3.60(t,J=6.5 Hz,2H), 4.08-4.16(m,2H), 4.51-4.63(m,2H), 8.05-8.07(m,1H), 8.48(d,J=2.4 Hz,1H), 8.57(s,1H), 8.77(d,J=1.9 Hz,1H); 13C NMR: 20.4, 24.6, 25.3, 31.6, 43.4, 58.9, 61.1, 67.3, 113.5, 120.6, 133.4, 134.5, 137.7, 149.0, 155.0. TOF-MS 测定值 304.1765(M+H)+,计算值 303.1695[M=C15H20N2O2]。 
实施例3--Sazetidine A和三氮杂环丁烷O的药理对比 
三氮杂环丁烷O的选择性通过比较其对α4β2和α3β4 nAChRs的亲和性(图1c)而评估。结果显示,三唑基团是烷炔的活性等排体。三氮杂环丁烷O的Ki是3.51 nM(对于α4β2受体)和62,000 nM(对于α3β4),反映对于α4β2受体的17,692倍选择性。三氮杂环丁烷O也是一种有效的α4β2脱敏剂,IC50 100 nM。与sazetidine A相比,三氮杂环丁烷对α4β2受体的相对亲和性从0.41 nM降至3.51 nM。与活性下降无关,三氮杂环丁烷O仍为次纳摩配体和保持对α4β2受体的难以置信的选择性。而且,三氮杂环丁烷O具有优于sazetidine A的物化性能,使得它成为适用于进一步药物开发的代表。总之,三氮杂环丁烷O表示一类新的具有制造所需性能的可溶,结晶,有效的,α4β2-选择性减敏剂。
实施例4-Log P和PSA的计算 
如上所述,log P和PSA可通过计算机计算(计算的log P被指定为clog P)而合理地估计。我们建议药物的药物代表的可制造性取决于结晶度,这通过合成三氮杂环丁烷O(引入联芳结构的一种sazetidine类似物)而成功地解决。log P和PSA值与药物的体内效力有关。用于我们改进的吸收率的目标log P值是2至5。用于增加血脑屏障透过的目标PSA是约60平方埃。三氮杂环丁烷O是用于可制造性的相对sazetidine A的主要改进。但进一步优化三氮杂环丁烷O的相对不好的预测效力,因为其clog P被计算为0.80和其PSA是156.6平方埃。
图2表示一组代表性分子的计算出的分子量,clog P,和PSA。注意,这些类似物解决了三氮杂环丁烷O(我们的可制造的药物代表的引导物)的不足的clog P和PSA值。 
分子的PSA可用于预测将穿过血脑屏障的能力。Sazetidiene A具有113.5平方埃的相对高的PSA,表明相对低的体内效力。在图4中,最活性的选择性类似物(系列中最后的化合物)具有类似于作为sazetidine A的药理分布,但具有几种结构改进。即,烷基链的羟基被替换为氟原子,4-元氮杂环丁烷基环被替换为5-元吡咯烷环,和胺氮被甲基基团封端。该化合物被报道为一种油,和因此不适用于进一步开发。这些改变导致该分子的PSA值下降,同时保持显著的nAChR-子型选择性和效力。这些结果可用于设计预期具有优于sazetidine A的血脑屏障透过的新类似物。 
起始,三氮杂环丁烷O类似物通过将胺氮用甲基,乙基,异丁基,和乙酸根封端而改性。胺氮原子与合适的醛缩合进行还原性烷基化,随后将相应亚胺用NaCNBH3还原,如图5a所示,得到叔胺。 
乙酸根基团的封端简单地通过将游离胺用乙酰氯处理而实现,得到二-乙酰基化产物,也是一种用于测试的合理的类似物.游离羟基的形成通过用含水NaOH在THF中处理而进行(图5b)。 
在羟基基团上的转化需要使用Boc-保护的前体8。首先,底物在碱性条件下通过用MeI处理而转化成甲醚。Boc-保护基团进行酸-催化去除,随后碱性处理,得到产物(图6a)。通过起始碘化,随后用AgF处理而转化成单-氟衍生物,得到氟化碳。酸处理之后进行碱性处理,随后得到所需产物(图6b)。而且,最后CF3基团可通过将包含CF3基团的Grignard试剂加成到具有缩短碳链的前体8的甲苯磺酸盐衍生物上而引入。如前,酸处理之后进行碱性处理,得到具有端CF3-基团的产物(图6c)。 
所建议的每一操作导致计算PSA的明显降低。测试这些类似物的nAChR结合-亲合性,α4β2和α3β4子型选择性,nAChR 减敏(本文所述的方法)。 
实施例5~结晶化合物的制备 
结晶度已通过将炔基基团替换为三唑环体系而实现,如上所述。尽管三唑环被证明是炔烃的生物电子等排体,所得类似物具有约10倍的Ki下降。为了研究其他芳族基团是否可得到具有与sazetidine A相当的活性和保持结晶度,合成三氮杂环丁烷O的一系列联芳类似物。图3所示的代替芳基基团的合成方法需要在芳基基团上的双官能把手。我们的芳基基团的同素化可通过中间体4与合适的芳基锌试剂的Pd-为媒的Negishi偶联而进行(图7a)。
预期用于合成锌试剂的双官能把手是碘-取代的芳基醛。sazetidine A的烷基链可通过醛与4-碘-l-苄基氧基丁烷的磷翁盐的Wittig反应而附加(10)。锌试剂通过Knochel的方法而形成,得到用于与芳基-溴化物4的钯-为媒的连接的交联剂(图7b)。脱苄基得到游离醇,这也影响烯烃还原成烷烃。Boc-基团的去保护,碱性处理,和使用甲醛的还原胺化得到所需类似物,如图7a所示。 
一系列用于Negishi反应的代表性的这些有机锌试剂以及它们要提供的相应的类似物在图8中给出。 
实施例6--具有改性的烷基链的化合物的制备 
与A-85380相比,A-85380的吡啶环上的5-碘-取代导致Ki值的α3β4:α4β2比率增加,表明对α4β2子型更具选择性(参见图4)。sazetidine A的烷基链从吡啶环的5-位延伸,因为该区域的空间体预期增加对α4β2的选择性。如预期,5-炔基衍生物在增加碳链长度的同时显示出增加的选择性(图4)。对α4β2子型的选择性结合模式的计算研究表明,含氮基团应该结合至α子单元上,而脂族附加物预期与β子单元中的非保留残基相互作用。基于可得到的有限数据,该烷基链预期涉及与受体的相互作用。
首先,探究立体化学在与脂族链相互作用的推定β子单元结合辖区中的重要性。按照以上提供的用于三唑合成的方法,一系列非外消旋烷炔用作叠氮化物7的偶联参与物(图9a)。 
炔基前体的合成包括使用一种改性方法,包括如Hruby所述使用官能化有机锌试剂12的非对称Michael加成至唑烷酮11上。Knochel已经很好地描述了包含酯官能度作为通用亲核试剂的有机锌试剂用于非对称加成到醛上。但该试剂据信以前尚未用于非对称Michael加成。该策略代表一种用于合成远程甲基立体中心的新方法(图9b)。烷炔的详细处理包括用TFA选择性去除t-Bu基团所得羧酸的硼烷-为媒的还原,和醇的保护,得到化合物14。唑烷酮用LiAlH4还原,随后Swern氧化得到醛15。Corey-Fuchs炔基化随后得到必需的烷炔16。 
这种类型的反应对设置季碳也有意义,这在有机合成中仍具挑战性。如图9c所示,官能化有机锌试剂加成到三-取代的烯烃17上以得到产物18,可随后如上所述处理成烷炔19。 
作为参考引入 
本文引用的所有U.S.专利和U.S.专利申请出版物在此作为参考并入本发明。
等同物 
本领域熟练技术人员只不过使用常规实验就可以认识,或能够确认本文所述的本发明特定实施方案的许多等同物。

Claims (42)

1.具有结构式I的化合物:
或其药物可接受盐,
其中
Y是O;
Het是  ,其中R选自氢和C1-C10烷基;
Z是
 或 ; 
A是与R2的键；
R1是氢、卤代或C1-C10烷基；
R3是氢、卤代或C1-C10烷基；
R4是氢、卤代或C1-C10烷基；
R2是
 或  ；
RA是氢或C1-C10烷基;
RB是氢或C1-C10烷基;
n是0,1,2,3或4;和
X是氢,卤代,羟基,C1-C10烷基氧基,三氟甲基或C1-C10烷基。
2.权利要求1的化合物,其中R是氢。
3.权利要求1的化合物,其中R是C1-C10烷基。
4.权利要求1的化合物,其中R是-CH3,-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)CH2CH3或-CH(CH2CH3)2。
5.权利要求1的化合物,其中R1是氢。
6.权利要求1的化合物,其中R1是氯。
7.权利要求1的化合物,其中R1是-CH3。
8.权利要求1的化合物,其中R3是氢。
9.权利要求1的化合物,其中R3是氯。
10.权利要求1的化合物,其中R3是-CH3。
11.权利要求1的化合物,其中R4是氢。
12.权利要求1的化合物,其中R4是氯。
13.权利要求1的化合物,其中R4是-CH3。
14.权利要求1的化合物,其中R2是。
15.权利要求1的化合物,其中R2是。
16.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中n是0。
17.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中n是1。
18.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中n是2。
19.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中n是3。
20.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中n是4。
21.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中X是氢。
22.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中X是卤代。
23.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中X是氟。
24.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中X是羟基。
25.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中X是三氟甲基。
26.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中X是C1-C10烷基。
27.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中X是-CH3,-CH2CH3,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)CH2CH3或-CH(CH2CH3)2。
28.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中RA是氢。
29.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中RA是C1-C10烷基。
30.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中RA是-CH3或-CH2CH3。
31.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中RB是氢。
32.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中RB是C1-C10烷基。
33.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中RB是-CH3或-CH2CH3。
34.化合物,选自:
 和 。
35.化合物，其由下式表示：
 
。
 
36.化合物，其由下式表示：
 
。
 
37.药物组合物,其包含权利要求1-15和34－36中任何一项的化合物,或其药物可接受的盐,和药物可接受赋形剂。
38.权利要求1-15和34－36中任何一项的化合物,或其药物可接受的盐在制备用于治疗下列疾病的药物中的应用:成瘾,疼痛,肥胖,精神分裂症,抑郁,焦虑,阿耳茨海默氏疾病,学习欠缺,认知欠缺,注意力欠缺,记忆损失,Lewy体痴呆,注意力欠缺机能亢进病症,或帕金森氏疾病。
39.权利要求1-15和34－36中任何一项的化合物,或其药物可接受的盐在制备用于治疗成瘾的药物中的应用。
40.权利要求39的应用,其中所述成瘾是尼古丁成瘾,醇成瘾或可卡因成瘾。
41.权利要求39的应用，其中所述成瘾是组合成瘾。
42.权利要求41的应用,其中组合成瘾是对尼古丁和醇的成瘾,或对尼古丁和可卡因的成瘾。
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