JP2011520987A - ニューロンnAChRの無痛性脱感作剤およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Yは、O、S、またはN(RC)であり;
RC は、水素、アルキル、またはアラルキルオキシカルボニルであり;
Hetは、随意的に置換されたヘテロシクリルであり;
Zは、随意的に置換されたアリーレン、または随意的に置換されたヘテロアリーレンであり;
R1、R3、およびR4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ジ(ハロアルキル)アミノ、シリルおよびシリルオキシからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ジ(ハロアルキル)アミノ、シリルおよびシリルオキシからなる群より選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されて差し支えなく;
R2は、
RAは水素またはアルキルであり;
RBは水素またはアルキルであり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
Xは、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、またはアルキルである。
乱用薬物は、異なる作用機序を有するが、身体的依存に向けて共通の経路を有する。中脳辺縁系ドーパミン経路は、依存性薬物の報酬効果を生じる中枢経路として、広く認められている。この経路は、中脳の腹側被蓋領域(VTA)におけるドーパミン作動性ニューロンおよび、辺縁前脳(limbic forebrain)、特に側坐核(NAc)におけるそれらの標的を含む。すべての乱用薬物は、それらの作用機序にかかわらず、VTA−NAc経路に集中する。依存性薬物への急性曝露の結果、報酬信号伝達事象であるドーパミンレベルが上昇し、これが度重なる薬物摂取を促進する。その後、依存症は、薬物が除去されると陰性の情動性症状を生じる薬物によって促進され、感作期間、および薬物関連の環境信号への連合学習が進行する。
nAChRα4β2亜型は、ニコチンの中毒作用に関係している。一般に、nAChRは、約290kDaの内在性膜タンパクであり、受容体結合イオン・チャネルのCysループスーパーファミリーの一員である。これらの受容体は、陽イオン、特にNa+、K+、およびCa++に透過性のリガンド依存性イオン・チャネルである。ニューロンの nAChRは、5つのサブユニットで構成される5量体の膜タンパクである。今日までに、脊椎動物では9つのαサブユニット(α2〜α10)と3つのβサブユニット(β2〜β4)が確認されている。これらαおよびβのサブユニットの異なる組合せは、nAChR亜型を定義する。亜型の可能性の理論的な数は非常に広範であるが、2つの異種亜型(heteromeric subtype)であるα4β2およびα3β4、および1つの同種亜型であるα7を含めた、非常に少数の天然のnAChR亜型が、ニューロンのnAChRの大部分を占める。哺乳動物の脳のほとんどの部分では、対象とする亜型α4β2はnAChRの優位的分布を示した。
AChまたはニコチンなどのニコチンアゴニストはnAChRを活性化し、それらのチャネルの開放を誘発し、陽イオンを膜通過させる;しかしながら、アゴニストの長期にわたる存在が受容体を脱感作する。上述の三状態モデルによって、その作用を説明することができる。アゴニストは、nAChRの静止状態では結合親和性は低く、開口状態では親和性は高く、脱感作状態において最も結合親和性が高い。アゴニストの結合後、静止状態から開口状態への遷移は速いが、開口状態から脱感作状態への遷移は遅い。したがって、アゴニストは、初めは受容体を活性化して、それらのチャネルを開放することができるが、長期間存在する場合には、アゴニストは受容体を脱感作してチャネルを閉じる。
ジヒドロ−β−エリスロイジン(DHβE)などの競合的アンタゴニストは、nAChRを活性化はしないが、ACh結合部位を占領することによって、アゴニストによる受容体の活性化を妨げる。可能性のあるメカニズムは、競合的アンタゴニストは、受容体の静止状態において、開口状態よりも高い結合親和性を有し;したがって、競合的アンタゴニストは開口状態の確率を増大させはしないが、アゴニストがACh部位に結合するのを防ぐことができる、というものである。
メカミラミンなどの非競合的アンタゴニストは、nAChRを活性化はしないが、ACh部位とは異なる部位に結合することによって、アゴニストによるnAChRの活性化を妨げる。例えば、メカミラミンの結合部位は受容体の孔隙の中枢に存在することから、イオンの経路を遮断し、アゴニストの機能活性を抑止する。
プロゲステロン(Buisson and Bertrand, 1998)などのアロステリック調節因子は、アセチルコリン結合部位(オルソステリック部位)には結合しないが、アロステリック部位への結合を通じてnAChR信号伝達を調節する。nAChRの正および負のアロステリック調節因子が存在し、それらの一部はnAChR亜型の中でも選択性を示す。
サゼチジンA(Saz−A)は、新規の高選択的α4β2 nAChRリガンドである。放射活性リガンド結合アッセイでは、Saz−Aは、α4β2 nAChRに対し非常に高い親和性を有していたが、さらに重要なことには、Saz−Aは、α3β4およびα7 nAChRの親和性と比較して、それぞれ10,000倍および3,500倍を上回る選択性を示した。放射活性リガンド結合試験におけるα4β2 nAChRの高い親和性にもかかわらず、Saz−Aを単独で加えた場合には、機能的測定は低いアゴニスト活性しか示さなかった。さらには、ニコチンなどのアゴニストとともに同時に加えた場合には、これらのα4β2受容体における典型的なアンタゴニスト活性も示さなかった。しかしながら、これらの細胞と一緒に10分間プレインキュベーションした場合には、Saz−Aは、α4β2 nAChRを、強く(EC50=26nM)かつ十分に脱感作した(Xiao Y, Fan H, Musachio JL, Wei ZL, Chellappan SK, Kozikowski AP and Kellar KJ (2006) Sazetidine-A, a novel ligand that desensitizes alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptors without activating them. Molecular Pharmacology 70(4):1454-1460)。結合試験におけるα4β2受容体についての高選択性と一致して、10μMまでの濃度におけるSaz−Aは、プレインキュベーションの後でさえも、α3β4 nAChRの機能には影響を与えなかった(Xiao Y, Fan H, Musachio JL, Wei ZL, Chellappan SK, Kozikowski AP and Kellar KJ (2006) Sazetidine-A, a novel ligand that desensitizes alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptors without activating them. Molecular Pharmacology 70(4):1454-1460)。
Yは、O、S、またはN(RC)であり;
RCは、水素、アルキル、またはアラルキルオキシカルボニルであり;
Hetは、随意的に置換されたヘテロシクリルであり;
Zは、随意的に置換されたアリーレン、または随意的に置換されたヘテロアリーレンであり;
R1、R3、およびR4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ジ(ハロアルキル)アミノ、シリルおよびシリルオキシ、ここで、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ジ(ハロアルキル)アミノ、シリルおよびシリルオキシからなる群より選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されて差し支えなく;
R2は
RAは水素またはアルキルであり;
RBは水素またはアルキルであり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
Xは、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、またはアルキルである。
AはR2への結合であり;Wは、O、SまたはN(RD)であり;RDは、水素、アルキル、またはアラルキルオキシカルボニルである。
AはR2への結合である。
AはR2への結合であり;Wは、O、SまたはN(RD)であり;RDは、水素、アルキル、またはアラルキルオキシカルボニルである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、WはOである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、WはSである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、WはN(RD)である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、RDは水素である。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、RDはアルキルである。特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれかに関し、ここで、RDは、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3または−CH(CH2CH3)2である。
AはR2への結合である。
AはR2への結合である。
別の実施の形態では、本発明は、必要とする被験体においてニコチン受容体を調節する方法に関し、該方法は、式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および/またはエステルを有効量で被験体に投与することを含む。
本発明の化合物は、類似化合物の調製に有用な任意の従来の方法によって、および下記実施例に記載されるように、調製して差し支えない。本特許出願に記載の方法のための出発材料は周知であるか、または市販の材料から既知の方法によって調製することができる。加えて、本発明の化合物は、従来の方法を使用して、本発明の別の化合物へと転換することができる。本明細書に記載の反応生成物は、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィなどの従来の手段によって単離される。
潜在的な薬剤候補の製造可能性は、薬剤開発における重要な考慮すべき事項である。薬剤開発において取り組むべき重要なパラメータとして、吸収性、浸透性、および安定性が挙げられる。化学構造の改質によって調整可能な、対応する物理化学的特性は、それぞれ、log P、極性表面積(PSA)、および結晶化度である。Log Pは、n−オクタノールと水の薬物分配係数の対数、log([オクタノール]/[水])から導かれる値である。Log Pは、吸収性と関連している化合物の親水性の確立された測定法である。例えば、低い親水性、したがって高いlog P値は、薬物の吸収不良を生じる。原則として、化合物は、それらのlog P値が2〜5の場合、吸収される合理的な確率を有する。PSAは、付加した水素原子を含めた、極性原子(通常は酸素および窒素)全体の表面和として定義される。PSAは、分子が細胞膜を浸透する能力と関連がある。140Å2を超えるPSA値は、通常、その分子が細胞膜を通過しないであろうことを示す。薬物依存症を治療する薬物の開発に必要不可欠である、血液脳関門を通過させるためには、PSAは60Å2未満であるべきであると一般的に認められている。
本発明の組成物の用量は、患者の症状、年齢および体重、治療すべき疾患の性質および重症度、投与経路、および本目的の組成物の形態に応じて変化するであろう。対象とする製剤はいずれも、単回用量または分割用量で投与して差し支えない。本発明の組成物のための有効な用量は、当業者に既知の技術によって、または本明細書の教示から、容易に決定されよう。用量は、完全に除去されない場合にも少なくともある程度の軽減を提供するような方法で、被験体の疾患を緩和するように選択されて差し支えない。当業者は、本明細書に提供されるように、および、当技術分野で周知の他の方法を使用することによって、この量を特定して構わない。
本発明にしたがって、本発明の化合物は、神経変性疾患または嗜癖障害の治療に特に有用な医薬組成物として調製されうる。これらの組成物は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および/またはエステル、および薬学的に許容される担体および/または賦形剤を含む。
本発明は、本発明の方法を便利かつ効果的に実施するためのキットも提供する。このようなキットは、任意の目的の組成物、および本発明の方法の順守を助けるための手段を含む。このようなキットは、治療されるべき被験体が、正しい用量、正しい方法で適切な活性薬剤を摂取することを保証するための便利かつ効果的な手段を提供する。これらのキットの順守手段には、本発明の方法にしたがった活性薬剤の投与を助ける任意の手段が含まれる。このような順守手段として、使用説明書、包装、および分配手段、およびそれらの組合せは挙げられる。キットの構成要素は、前述の方法を手動で、または部分的にまたは完全に自動で実施するために、パッケージ化されていて差し支えない。キットを含む他の実施の形態では、本発明は、本発明の組成物、および随意的に使用するための使用説明書を含む、キットを意図する。
多くの異なるアッセイ方法を使用して、本発明の化合物の活性を決定することができる。これらのアッセイ方法としては、例えば次のものが挙げられるが、当業者に周知の他の方法も含まれる。
ラットα3β4 nAChRを発現する細胞株KXα3β4R2、および、ラットα4β2 nAChRを発現するKXα4β2は、ヒト胚腎臓293細胞をラットnAChRサブユニット遺伝子と組み合わせて安定にトランスフェクトすることによって、以前に確立されている。これらの細胞株は、加湿インキュベータ中、10%のウシ胎仔血清、100単位/mLのペニシリンG、100mg/mLのストレプトマイシン、および0.7mg/mLのG418(ジェネティシン)を加えた最小必須培地内で、5%のCO2と共に37℃で維持される。ヒトα4β2 nAChRsを発現する細胞株SH−EP1−pcDNA−hα4β2は、以前に説明されており、入手可能である。SH−EP1−pcDNA−hα4β2細胞は、加湿インキュベータ中、5%のウシ胎仔血清、10%のウマ血清、100単位/mLのペニシリンG、100μg/mLのストレプトマイシン、320μg/mLのハイグロマイシンB(Calbiochem社(米国カリフォルニア州ラ・ホーヤ所在)製)、400単位/mLのゼオシン(Zeocin)を加えたダルベッコ変法イーグル培地内で、5%のCO2と共に37℃で増殖させる。
α3β4、α4β2および他のnAChR亜型に結合するための化合物のKi値は、[3H]エピバチジンまたは他の標識化リガンドを用いた競合実験で測定する。1つの方法に縛られることは意図していないが、[3H]エピバチジンのnAChRへの結合を測定するのに用いられる放射活性リガンド結合アッセイの1つを以下に記載する。
アゴニスト、アンタゴニストおよび/または本発明の化合物の脱感作活性は、ニコチン刺激性の86Rb+流出の阻害を測定することによって評価することができる。いずれか1つの方法に縛られることは意図しないが、86Rb+流出アッセイを使用する、トランスフェクトされた細胞において発現されたnAChRにおける化合物の機能特性を測定するための手法の1つを以下に説明する。
いずれか1つの方法に縛られることは意図しないが、脱感作は、例えば、後述の方法によって測定して差し支えない。
本発明の目的では、化学元素は、CASバージョンの「化学および物理ハンドブック」第67版(1986−87)の内表紙の元素周期表に従って識別される。
サゼチジンAのグラム規模の合成の概要を図1aに記載する。Boc−保護化アゼチジルメチルアルコール(2)および3−ブロモ-5−ヒドロキシピリジン(3)は、両方とも、市販されている。光延プロトコルに従ってPPh3およびDEAD処理し、70%の収率でエーテル誘導体(4)を形成した。薗頭の改良条件下、ブロモ置換ピリジン(4)の5−ヘキシン−1−オルとのパラジウム触媒を介したカップリングは、Boc−保護化サゼチジンAを73%の収率で与えた。HClを用いたBoc基の脱保護化により、文献に開示されるように、塩の形態のサゼチジンAが得られると予想された。しかしながら、幾つかの試みの後、HCl塩は、特に大規模では、不活性雰囲気下、うんざりするほど長いろ過によっても中程度の収率でしか得られない、白色固体であることが分かった。材料を空気に曝露するとすぐに、材料は、黄褐色の湿った固体に分解された。
上記概略のように、薬剤開発の目的では、その薬物が製造可能であることが不可欠ある。結晶化度は、薬剤候補の開発の成功のために推奨される物理化学的特性である。log PおよびPSAとは異なり、化合物が結晶性であろうと予測するための信頼できる計算方法は存在しない。ビアリール化合物は、しばしば結晶性形状で単離されるため、サゼチジンAにおけるアルキニル基を小さいアリールの生物学的等価体で置換することにより、サゼチジンAの選択性および有効性は保持され、その化合物は結晶性であろうと仮定した。例えば、アルキニル基をトリアゾール基で置換して、新規の類似体を得ることができる。このような類似体(ここではトリアゼチジンOと呼ばれる)の合成を、図1bに示す。
実施例3−サゼチジンAとトリアゼチジンOの薬理学的比較
トリアゼチジンOの選択性を、α4β2およびα3β4 nAChRについての親和性を比較することにより評価した(図1c)。結果は、トリアゾール基がアルキンの活性な等価物であることを明らかにした。トリアゼチジンOのKiは、α4β2受容体で3.51nM 、α3β4で62,000nMであり、α4β2受容体についての17,692倍の選択性を反映している。トリアゼチジンOはまた、100nMのIC50を有するα4β2の強力な脱感作剤である。サゼチジンAと比較した、α4β2受容体についてのトリアゼチジンOの相対的親和性は、0.41nMから3.51nMに低下した。活性の低下にもかかわらず、トリアゼチジンOは依然としてサブナノモルのリガンドであり、α4β2受容体についての驚くべき選択性を維持した。また、トリアゼチジンOは、サゼチジンAより優れた物理化学的特性を有し、さらなる薬剤開発にとって適切な候補薬物である。全体的に見て、トリアゼチジンOは、製造に必要な品質を有する、溶解性かつ結晶性の、強力な新規タイプのα4β2−選択的脱感作剤に相当する。
上述のように、log PおよびPSAは、コンピュータによる計算によって合理的に推定することができる(log Pの計算値はclog Pと表す)。我々が提案する薬剤候補の製造可能性は、結晶化度によって決まり、これは、ビアリール構造を取り込んだサゼチジンの類似体であるトリアゼチジンOの合成によって、成功裏に対処した。log PおよびPSAの値は、インビボにおける薬物の有効性に関係している。吸収性を改善するという我々の目的のための標的とするlog P値は、2〜5である。血液脳関門の浸透の増大のための標的とするPSAは、約60Å2である。トリアゼチジンOは、サゼチジンAと比較して、製造可能性が大幅に改善されている。しかしながら、そのclog Pが0.80であると計算され、PSAが156.6Å2であることを考慮してトリアゼチジンOについて予測される比較的乏しい有効性を考えれば、さらなる最適化が必要である。
結晶化度は、上述の通り、アルキニル基をトリアゾール環系で置換することによって達成した。トリアゾール環はアルキンの生物学的等価体であることが証明されたが、得られた類似体は、Kiが約10倍低下した。他の芳香族基がサゼチジンAと同程度の活性を有する化合物を与え、結晶化度を維持しうるか否かを詳細に調べるため、トリアゼチジンOの一連のビアリール類似体を合成する。図3に示すアリール基を置換するための合成方法は、アリール基上に二官能性のハンドルを必要とする。我々のアリール基は、中間体4を適切なアリール亜鉛試薬とPd媒介性の根岸カップリングさせることによって達成されうる(図7a)。
A−85380と比較して、A−85380のピリジン環上の5−ヨード置換は、ki値のα3β4:α4β2比を増大させ、α4β2亜型についてのより高い選択性を示す(図4参照)。ピリジン環の5位の領域における立体的嵩高さがα4β2の選択性を増大させると予想されたことから、サゼチジンAのアルキル鎖は、ピリジン環の5位から伸びる。予想通り、5−アルキニル誘導体は、炭素鎖の長さの増大に伴う選択性の増大を示した(図4)。α4β2亜型に対する選択的結合方式についてのコンピュータによる研究は、窒素含有基がαサブユニットに結合しなければならないのに対し、脂肪族化合物の付加は、βサブユニットにおける非保存残基と相互作用することが予想されることを示唆した。利用可能な限られたデータに基づいて、アルキル鎖は、受容体との重要な相互作用に関係することが予想される。
本明細書で引用したすべての米国特許公報および米国特許出願公開公報は、参照することによって本明細書に取り込まれる。
当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な実施の形態には多くの等価物が存在することを認識し、または日常的な実験のみを用いて、究明することができるであろう。
Claims (70)
- 式I:
Yは、O、S、またはN(Rc)であり;
RCは、水素、アルキル、またはアラルキルオキシカルボニルであり;
Hetは、随意的に置換されたヘテロシクリルであり;
Zは、随意的に置換されたアリーレン、または随意的に置換されたヘテロアリーレンであり;
R1、R3、およびR4は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ジ(ハロアルキル)アミノ、シリルおよびシリルオキシからなる群より選択され、ここで、
前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ジ(ハロアルキル)アミノ、シリルおよびシリルオキシからなる群より選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されて差し支えなく;
R2は、
RAは水素またはアルキルであり;
RBは水素またはアルキルであり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
Xは、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、またはアルキルである、
化合物。 - YがOであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- YがSであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- YがN(RC)であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- YがN(RC)であり、RCが水素であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- YがN(RC)であり、RCがアルキルであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- YがN(RC)であり、RCが、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3または−CH(CH2CH3)2であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Hetが、随意的に置換されたアゼチデニル(azetidenyl)、または随意的に置換されたピロリジニルであることを特徴とする請求項1〜7いずれか1項記載の化合物。
- Rが水素であることを特徴とする請求項9または10記載の化合物。
- Rがアルキルであることを特徴とする請求項9または10記載の化合物。
- Rが、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3または−CH(CH2CH3)2であることを特徴とする請求項9または10記載の化合物。
- Rがアラルキルオキシカルボニルであることを特徴とする請求項9または10記載の化合物。
- Rがベンジルオキシカルボニル(Boc)であることを特徴とする請求項9または10記載の化合物。
- WがOであることを特徴とする請求項18記載の化合物。
- WがSであることを特徴とする請求項18記載の化合物。
- WがN(RD)であることを特徴とする請求項18記載の化合物。
- RDが水素であることを特徴とする請求項21記載の化合物。
- RDがアルキルであることを特徴とする請求項21記載の化合物。
- RDが、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3または−CH(CH2CH3)2であることを特徴とする請求項21記載の化合物。
- R1が、水素、ハロ、またはアルキルであることを特徴とする請求項1〜26いずれか1項記載の化合物。
- R1が水素であることを特徴とする請求項1〜26いずれか1項記載の化合物。
- R1がクロロであることを特徴とする請求項1〜26いずれか1項記載の化合物。
- R1が−CH3であることを特徴とする請求項1〜26いずれか1項記載の化合物。
- R3が、水素、ハロ、またはアルキルであることを特徴とする請求項1〜30いずれか1項記載の化合物。
- R3が水素であることを特徴とする請求項1〜30いずれか1項記載の化合物。
- R3がクロロであることを特徴とする請求項1〜30いずれか1項記載の化合物。
- R3が−CH3であることを特徴とする請求項1〜30いずれか1項記載の化合物。
- R4 が、水素、ハロ、またはアルキルであることを特徴とする請求項1〜34いずれか1項記載の化合物。
- R4 が水素であることを特徴とする請求項1〜34いずれか1項記載の化合物。
- R4 がクロロであることを特徴とする請求項1〜34いずれか1項記載の化合物。
- R4 が−CH3であることを特徴とする請求項1〜34いずれか1項記載の化合物。
- nが0であることを特徴とする請求項39〜43いずれか1項記載の化合物。
- nが1であることを特徴とする請求項39〜43いずれか1項記載の化合物。
- nが2であることを特徴とする請求項39〜43いずれか1項記載の化合物。
- nが3であることを特徴とする請求項39〜43いずれか1項記載の化合物。
- nが4であることを特徴とする請求項39〜43いずれか1項記載の化合物。
- Xが水素であることを特徴とする請求項39〜48いずれか1項記載の化合物。
- Xがハロであることを特徴とする請求項39〜48いずれか1項記載の化合物。
- Xがフルオロであることを特徴とする請求項39〜48いずれか1項記載の化合物。
- Xがヒドロキシであることを特徴とする請求項39〜48いずれか1項記載の化合物。
- Xがトリフルオロメチルであることを特徴とする請求項39〜48いずれか1項記載の化合物。
- Xがアルキルであることを特徴とする請求項39〜48いずれか1項記載の化合物。
- Xが、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、または−CH(CH2CH3)2ことを特徴とする請求項39〜48いずれか1項記載の化合物。
- RAが水素であることを特徴とする請求項39〜55いずれか1項記載の化合物。
- RAがアルキルであることを特徴とする請求項39〜55いずれか1項記載の化合物。
- RAが−CH2または−CH2CH3であることを特徴とする請求項39〜55いずれか1項記載の化合物。
- RBが水素であることを特徴とする請求項39〜58いずれか1項記載の化合物。
- RBがアルキルであることを特徴とする請求項39〜58いずれか1項記載の化合物。
- RBが−CH2または−CH2CH3であることを特徴とする請求項39〜58いずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜62いずれか1項記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および/またはエステルと、
薬学的に許容される賦形剤と
を含んでなる、医薬組成物。 - 被験体におけるニコチン受容体を調節する方法であって、
請求項1〜62いずれか1項記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および/またはエステルを有効量で、前記被験体に投与することを含む、方法。 - 老化、依存症、疼痛、肥満、統合失調症、てんかん、躁鬱病、不安神経症、アルツハイマー病、学習障害、認知欠損、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット・シンドローム、筋萎縮性側索硬化症、炎症、ストーク(stoke)および脊髄の損傷;炎症、炎症性皮膚疾患、クローン病、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、下痢、内分泌疾患、甲状腺機能高進症、褐色細胞腫、高血圧症、および咳に関連する1つ以上の症状または疾患を治療する方法であって、
請求項1〜62いずれか1項記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および/またはエステルのニコチン酸脱感作剤を、治療に有効な量で、それらを必要とする被験体に投与することを含む、方法。 - 体重を管理する方法であって、
請求項1〜62いずれか1項記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および/またはエステルを、治療に有効な量で、それらを必要とする被験体に投与し、それによって、前記被験体の体重管理を行う方法。 - 被験体における依存症を治療するための方法であって、
請求項1〜62いずれか1項記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および/またはエステルを、治療に有効な量で、それらを必要とする被験体に投与し、それによって、依存症の組合せを治療する、方法。 - 前記依存症が、ニコチン依存症、アルコール依存症、またはコカイン依存症であることを特徴とする請求項67記載の方法。
- 被験体における依存症の組合せを治療する方法であって、
請求項1〜62いずれか1項記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される互変異性体、塩、溶媒和物、および/またはエステルを、治療に有効な量で、それらを必要とする被験体に投与し、それによって、依存症の組合せを治療する、方法。 - 前記依存症の組合せが、ニコチンおよびアルコールに対する依存症、またはニコチンおよびコカインに対する依存症であることを特徴とする請求項69記載の方法。
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