CN101166735A - 新颖的二唑衍生物及其医药应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及发现为烟碱性乙酰胆碱受体调节剂的式(I)的新颖的二唑衍生物。本发明的化合物因其药理学特性而可以用于治疗如下各种疾病或障碍：与中枢神经系统(CNS)的胆碱能系统、外周神经系统(PNS)相关的疾病或障碍、与平滑肌收缩相关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性相关的疾病或障碍、与炎症相关的疾病或障碍、疼痛和因终止滥用化学物质导致的戒断症状。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的二唑衍生物，发现它们为烟碱性乙酰胆碱受体调节剂。本发明的化合物因其药理学特性而可以用于治疗如下各种疾病或障碍：与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的疾病或障碍、与平滑肌收缩相关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性相关的疾病或障碍、与炎症相关的疾病或障碍、疼痛和因终止滥用化学物质导致的戒断症状。
背景技术
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体，即毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)发挥其生物作用。
烟碱性乙酰胆碱受体(nAChRs)为五聚化配体门控离子通道并且广泛分布于中枢(CNS)和周围(PNS)神经系统中。已经在神经组织中鉴定了至少12种亚单位蛋白质，即α2-α10和β2-β4。这些亚单位提供了大量导致各种受体亚型的同数(homomeric)和异数(heteromeric)组合。例如，在脑组织中与烟碱的高度亲和力有关的主要受体具有组成α4β2，而另一种主要的受体群由同聚化α7组成。
几种CNS障碍中nAChRs起重要作用的发现已经引起了对这些膜蛋白和能够调节其功能的配体的关注。以多水平存在的不同亚型已经使得对此受体生理角色的理解复杂化，但同时增加了发现选择性化合物的尝试以便改善对这类受体的药理学表征并且使得其调节剂的可能治疗应用更为安全。
发明概述
本发明致力于提供新颖的烟碱性受体调节剂，这些调节剂用于治疗与烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)相关的疾病或障碍。
本发明的化合物因其药理学特性而可以用于治疗如下各种疾病或障碍：与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的疾病或障碍、与平滑肌收缩相关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性相关的疾病或障碍、与炎症相关的疾病或障碍、疼痛和因终止滥用化学物质，特别是烟碱导致的戒断症状。
本发明的化合物还可以用作各种诊断方法中且特别是体内受体成像(神经影像)中的诊断工具或监测试剂，并且它们可以以标记或未标记形式使用。
本发明在其第一个方面中提供了式I的二唑衍生物：
任意的其异构体或任意的异构体混合物、其N-氧化物、前体药物或药学上可接受的加成盐，其中
n为0、1、2或3；
Ar1表示选自环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的单环碳环或杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基；且
Ar2表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基和吡啶基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基和氨基。
本发明在第二个方面中提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明二唑衍生物或其药学上可接受的加成盐以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
从另一个方面中看出，本发明涉及本发明的二唑衍生物或其药学上可接受的加成盐在制备用于治疗、预防或缓解哺乳动物，包括人的疾病、障碍或病症的药物组合物/药剂中的应用，所述的疾病、障碍或病症对调节胆碱能受体有应答。
本发明在另一个方面中提供了治疗、预防或缓解活的动物体，包括人的疾病、障碍或病症的方法，所述的障碍、疾病或病症对调节胆碱能受体有应答，并且该方法包含对有此需要的这类活的动物体给予这类有效量的本发明二唑衍生物的步骤。
本发明的其它目的对本领域技术人员而言从如下详细描述和实施例中显而易见。
本发明的详细公开
二唑衍生物
本发明在其第一个方面中提供了式I的二唑衍生物：
任意的其异构体或任意的异构体混合物、其N-氧化物、前体药物或药学上可接受的加成盐，其中
n为0、1、2或3；
Ar1表示选自环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的单环碳环或杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基；且
Ar2表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基和吡啶基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基和氨基。
在优选的实施方案中，本发明的二唑衍生物为式I的化合物，不过，条件是该化合物不为：
3-(5-(5-硝基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；或3-(5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶。
在优选的实施方案中，本发明的二唑衍生物为式I的化合物，其中n为0、1、2或3。
在更优选的实施方案中，n为0或1。
在甚至更优选的实施方案中，n为0。
在更优选的实施方案中，n为1。
在另一个优选的实施方案中，本发明的二唑衍生物为式I的化合物，其中：
Ar1表示选自环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的单环碳环或杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基。
在更优选的实施方案中，Ar1表示环烷基，特别是环丙基。
在更优选的实施方案中，Ar1表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在另一个优选的实施方案中，Ar1表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的芳族单环碳环或杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基。
在更优选的实施方案中，Ar1表示选自苯基和萘基的芳族单环碳环基，该芳族单环碳环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基。
在甚至更优选的实施方案中，Ar1表示任选被取代基取代一次或两次的苯基，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基。
在更优选的实施方案中，Ar1表示任选被如下基团取代的苯基：卤素，特别是氟或氯；卤代烷基，特别是三氟甲基；卤代烷氧基，特别是三氟甲氧基；硝基或氰基。
在更优选的实施方案中，Ar1表示任选被氟、氯或硝基取代的苯基。
在另一个更优选的实施方案中，Ar1表示任选被氯取代的苯基。
在第三个优选的实施方案中，Ar1表示选自噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的芳族单环杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基。
在更优选的实施方案中，Ar1表示选自噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的芳族单环杂环基，该单环碳环杂环基任选被选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基和氰基的取代基取代一次或两次。
在甚至更优选的实施方案中，Ar1表示选自下列基团的芳族单环杂环基：噻吩基，特别是噻吩-2-基或噻吩-3-基；呋喃基，特别是呋喃-2-基或呋喃-3-基；吡啶基，特别是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；和吡嗪基，特别是吡嗪-2-基。
在第三个优选的实施方案中，本发明的二唑衍生物为式I的化合物，其中Ar2表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基和吡啶基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基和氨基。
在更优选的实施方案中，Ar2表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基和吡啶基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基和氨基。
在甚至更优选的实施方案中，Ar2表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基和吡啶基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被取代基取代一次或两次，所述的取代基选自烷基，特别是甲基、乙基或丙基；环烷基，特别是环丙基；卤素，特别是氟或氯；卤代烷基，特别是三氟甲基；硝基；氰基和氨基。
在更优选的实施方案中，Ar2表示选自噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡唑基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基。
在更优选的实施方案中，Ar2表示选自呋喃基、吡咯基和吡唑基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基的取代基取代一次或两次。
在另一个更优选的实施方案中，Ar2表示选自呋喃基、吡咯基和吡唑基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基或氰基取代。
在另一个更优选的实施方案中，Ar2表示选自呋喃基、吡咯基和吡唑基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被烷基，特别是甲基；或硝基取代。
在另一个更优选的实施方案中，Ar2表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基和吡啶基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被下列基团取代：烷基，特别是甲基、乙基或丙基；卤素，特别是氟或氯；卤代烷基，特别是三氟甲基；硝基；氰基或氨基。
在另一个更优选的实施方案中，Ar2表示任选被如下基团取代的苯基：烷基，特别是甲基，乙基或丙基；卤素，特别是氟或氯；卤代烷基，特别是三氟甲基；硝基；氰基或氨基。
在另一个更优选的实施方案中，Ar2表示任选被如下基团取代的噻吩基或呋喃基：烷基，特别是甲基，乙基或丙基；卤素，特别是氟或氯；卤代烷基，特别是三氟甲基；硝基；氰基或氨基。
在另一个更优选的实施方案中，Ar2表示任选被如下基团取代的吡咯基或吡唑基：烷基，特别是甲基，乙基或丙基；卤素，特别是氟或氯；卤代烷基，特别是三氟甲基；硝基；氰基或氨基。
在另一个更优选的实施方案中，Ar2表示任选被如下基团取代的噻唑基或1，3，4-噻二唑基：烷基，特别是甲基，乙基或丙基；卤素，特别是氟或氯；卤代烷基，特别是三氟甲基；硝基；氰基或氨基。
在另一个更优选的实施方案中，Ar2表示任选被如下基团取代的吡啶基：烷基，特别是甲基，乙基或丙基；卤素，特别是氟或氯；卤代烷基，特别是三氟甲基；硝基；氰基或氨基。
在第四个优选的实施方案中，本发明的二唑衍生物为式I的化合物，
n为0或1；
Ar1表示环烷基，特别是环丙基；且
Ar2表示噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡唑基，该芳族单环杂环基任选被如下基团取代：烷基，特别是甲基：卤素，特别是氟或氯；卤代烷基，特别是三氟甲基；羟基；烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基；卤代烷氧基，特别是三氟甲氧基；硝基或氰基。
在第五个优选的实施方案中，本发明的二唑衍生物为式I的化合物，其中
n为0或1；
Ar1为任选被取代基取代一次或两次的苯基，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基或氰基；且
Ar2表示噻吩基、呋喃基、吡啶基。
在第六个优选的实施方案中，本发明的二唑衍生物为式I的化合物，其中n为0或1；
Ar1表示噻吩基或呋喃基；且
Ar2表示任选被烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基或氨基取代的噻吩基或呋喃基。
在第七个优选的实施方案中，本发明的二唑衍生物为式I的化合物，其中n为0或1；
Ar1表示任选被选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基或氰基的取代基取代的吡啶基或吡嗪基；且
Ar2表示任选被烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基和氨基取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或噻唑基。
在第八个优选的实施方案中，本发明的二唑衍生物为式I的化合物，其中
n为0；
Ar1表示环烷基，特别是环丙基；或
Ar1表示任选被取代基取代一次或两次的苯基，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基；或
Ar1表示选自噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的芳族单环杂环基，该单环碳环或杂环基任选被选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基和氰基的取代基取代一次或两次；且
Ar2表示选自呋喃基、吡咯基和吡唑基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被如下基团取代：烷基，特别是甲基或乙基；卤素，特别是氟或氯；卤代烷基，特别是三氟甲基；羟基；烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基；卤代烷氧基，特别是三氟甲氧基；硝基或氰基。
在第九个优选的实施方案中，本发明的二唑衍生物为式I的化合物，其中
n为1；
Ar1表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的芳族单环碳环或杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基；且
Ar2表示选自呋喃基、吡咯基和吡唑基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被如下基团取代：烷基，特别是甲基或乙基；卤素，特别是氟或氯；卤代烷基，特别是三氟甲基；羟基；烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基；卤代烷氧基，特别是三氟甲氧基；硝基或氰基。
在第十个优选的实施方案中，本发明的二唑衍生物为式I的化合物，其中
n为1；
Ar1表示任选被取代基取代一次或两次的苯基，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基；且
Ar2表示选自呋喃基、吡咯基和吡唑基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被如下基团取代：烷基，特别是甲基或乙基；卤素，特别是氟或氯；卤代烷基，特别是三氟甲基；羟基；烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基；卤代烷氧基，特别是三氟甲氧基；硝基或氰基。
在更优选的实施方案中，本发明的二唑衍生物为：
3-环丙基-5-(5-硝基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑；
5-(5-硝基-呋喃-2-基)-3-苯基-[1，2，4]二唑；
5-(5-硝基-呋喃-2-基)-3-(4-氟)-苯基-[1，2，4]二唑；
5-(5-硝基-呋喃-2-基)-3-苄基-[1，2，4]二唑；
5-(5-硝基-呋喃-2-基)-3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑；
2-(5-(5-硝基-呋喃-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；
3-(5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；
3-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；
3-(5-(5-硝基-呋喃-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；
3-(5-呋喃-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；
3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
4-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；
2-[5-(5-硝基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡嗪；
3-[5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-[5-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-[5-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
2-[5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；
3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-苄腈；
3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-苯基-5-(噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑；
4-[5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
2-[5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡嗪；
3-苯基-5-(噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑；
3-[5-(2-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-[3-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶；
6-(吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶-2-腈；
5-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-呋喃-2-腈；
5-(3-吡啶-3-基-[1.2.4]二唑-5-基)-噻吩-2-腈；或
3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基胺；
任意的其异构体或任意的异构体混合物或其药学上可接受的加成盐。
认为本文所述的实施方案中的两种或多种的任意组合属于本发明的范围。
取代基定义
在本发明上下文中，烷基表示单价饱和的、直链或支链的烃链。该烃链优选含有一至十八个碳原子(C1-18-烷基)，更优选一至六个碳原子(C1-6-烷基，低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在一个优选的实施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一个优选的实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，其可特别地为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，环烷基表示环状烷基，优选含有三至七个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明的上下文中，环烷基-烷基表示如上述所定义的环烷基，该环烷基在烷基上也如上述所定义的被取代。本发明优选的环烷基-烷基的实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明的上下文中，烷氧基表示烷基-O-，其中烷基如上述所定义。优选的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
在本发明的上下文中，环烷氧基表示″环烷基-O-″，其中环烷基如上述所定义。
在本发明的上下文中，氰基-烷基表示被CN取代的烷基，其中烷基如上述所定义。
在本发明的上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘，且卤代烷基表示如本文定义的烷基，该烷基被卤素取代一次或多次。因此三卤代甲基表示：例如三氟甲基、三氯甲基和类似的三卤素-取代的甲基。本发明优选的卤代烷基包括三卤代甲基，优选-CF3。
在本发明的上下文中，卤代烷氧基表示如本文定义的烷氧基，该烷氧基被卤素取代一次或多次。本发明优选的卤代烷氧基包括三卤代甲氧基，优选-OCF3。
在本发明的上下文中，芳基表示单环或多环芳族烃基。本发明优选的芳基的实例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。本发明最优选的芳基为苯基。
在本发明上下文中，杂芳基表示芳族单环-或多环杂环基，其在其环结构中含有一或多个杂原子。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)、和硫(S)。
药学上可接受的盐
本发明的二唑衍生物可以任何适合预期给药的形式提供。适合的形式包括本发明化合物的药学(即生理学)上可接受的盐类以及前药(predrug)或药物前体(prodrug)形式。
药学上可接受的加成盐类的例子包括但不限于：非毒性无机和有机酸加成盐类，诸如盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，过氯酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲酸盐，乙酸盐，乌头酸盐，抗坏血酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，双羟萘酸盐，庚酸盐，富马酸盐，谷氨酸盐，乙醇酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，萘-2-磺酸盐，酞酸盐，水杨酸盐，山梨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，甲苯-对-磺酸盐等。这样的盐类可通过本领域中熟知和描述的方法形成。
本发明化合物的金属盐类包括碱金属盐，诸如含有羧基的本发明化合物的钠盐。
在本发明上下文中，含N化合物的“盐”也被认为是药学上可接受的盐。优选的“盐”包括烷基-盐、环烷基-盐和环烷基烷基-盐。本发明特别优选的盐包括那些在下式I′的N′位上生成的盐：
异构体
本领域技术人员会理解本发明的化合物可以以不同立体异构体形式存在，包括对映体、非对映体和几何异构体(顺式-反式异构体)。本发明包括所有这类异构体及其混合物，包括外消旋混合物。
可以通过公知方法和技术将外消旋形式拆分成旋光对映体。分离对映体化合物(包括对映体中间体)的一种方式通过使用光学活性胺并且通过使用酸处理释放非对映体的拆分的盐来进行。另一种拆分外消旋物为旋光异构体的方法基于光学活性基质的色谱法。由此，例如可以通过对例如D-或L-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶将本发明的外消旋化合物拆分成其旋光异构体。
用于拆分旋光异构体的其它方法为本领域中公知的。这类方法包括那些由Jaques J，Collet A，&Wilen S在″Enantiomers.Racemates， And Resolutions″.John Wiley和Sons，New York(1981)中描述的方法。
还可以由光学活性原料或中间体制备光学活性化合物。
生产二唑衍生物的方法
可以通过用于化学合成的常规方法，例如那些描述在制备实施例中的方法制备本发明的二唑衍生物。用于本发明中所述方法的原料为公知的或易于通过常规方法由商购化学品制备。
此外，可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。
可以通过常规技术，例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱等分离本文所述反应中的终产物。
生物活性
本发明致力于提供新颖的烟碱性受体调节剂，这些调节剂用于治疗与烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)相关的疾病或病症。本发明优选的化合物表现出对烟碱性乙酰胆碱受体α4β2受体亚型的正向变构调节作用。
本发明的化合物因其药理学特性而可以用于治疗与如下有关的各种疾病或障碍：与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的疾病或障碍、与平滑肌收缩相关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性相关的疾病或障碍、与炎症相关的疾病或障碍、疼痛和因终止滥用化学物质、特别是烟碱导致的戒断症状。
在一个优选的实施方案中，所述的疾病、障碍或病症涉及中枢神经系统。
本发明的化合物还可以用作各种诊断方法中且特别是体内受体成像(神经影像)中的诊断工具或监测试剂，并且它们可以以标记或未标记形式使用。
在另一个优选的实施方案中，所述的疾病、障碍或病症为认知障碍、学习能力缺失、记忆缺失和机能障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷、注意涣散多动症(ADHD)、图雷特氏综合征、精神病、抑郁症、双相性精神障碍、躁狂症、躁狂性抑郁症、精神分裂症、与精神分裂症相关的认知或注意力缺陷、强迫观念与行为障碍(OCD)、惊恐性障碍；进食障碍，诸如神经性厌食、食欲过盛和肥胖；昏睡病；伤害感受；AIDS-痴呆、老年性痴呆、孤独症；帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)；焦虑、非-OCD焦虑症、惊厥性障碍、惊厥、癫痫、神经变性障碍、暂时性缺氧、诱导的神经变性、神经病、糖尿病性神经病；periferic诵读困难；迟发性运动障碍、运动过度；疼痛、轻度疼痛、中度或重度疼痛、急性、慢性或复发性疼痛、偏头痛导致的疼痛、术后痛、幻肢痛、炎性疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病相关、与治疗后神经痛或与外周神经损伤相关的疼痛；食欲过盛；创伤后综合征；社交恐怖症；睡眠障碍；假性痴呆；甘塞氏综合征、月经前期综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征；哑症；拔毛癖；时差综合征；心律失常、平滑肌收缩、心绞痛；早产；腹泻；哮喘；迟发性运动障碍、运动过度；早泄、勃起困难；高血压；炎性病症、炎性皮肤病、痤疮、酒渣鼻；克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹泻；或因终止使用成瘾物质导致的戒断症状，所述的成瘾物质包括含烟碱的产品，诸如烟草，阿片类物质，诸如海洛因、可卡因和吗啡；苯二氮杂类和苯二氮杂样药物和酒精。
在更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗、预防或缓解疼痛、轻度疼痛、中度或重度疼痛、急性、慢性或复发性疼痛、偏头痛导致的疼痛、术后痛、幻肢痛、炎性疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病相关、与治疗后神经痛或与外周神经损伤相关的疼痛。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗、预防或缓解平滑肌收缩、惊厥性疾患、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动过度、早泄或勃起困难。
在第三个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗、预防或缓解神经变性病症、暂时性缺氧或诱导的神经变性。
在第四个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗、预防或缓解炎性病症、炎性皮肤病、痤疮、酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎或腹泻。
在第五个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗、预防或缓解糖尿病性神经病、精神分裂症、与精神分裂症相关的认知或注意力缺陷或抑郁症。
在第六个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗、预防或缓解疼痛，特别是神经性疼痛、糖尿病性神经病、精神分裂症和与精神分裂症相关的认知或注意力缺陷、抑郁症，并且有助于实现戒烟。
在第七个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗、预防或缓解因终止使用成瘾物质导致的戒断症状，所述的成瘾物质包括含烟碱的产品，诸如烟草，阿片类物质，诸如海洛因、可卡因和吗啡；苯二氮杂类和苯二氮杂样药物和酒精。
在第八个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗焦虑、认知障碍、学习能力缺陷、记忆缺陷和机能障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷、注意涣散多动症(ADHD)、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、吉累斯·德拉图雷特综合征、精神病、抑郁症、躁狂症、躁狂性抑郁症、精神分裂症、强迫观念与行为障碍(OCD)、惊恐性障碍、进食障碍，诸如神经性厌食、食欲过盛和肥胖；昏睡病；伤害感受；AIDS-痴呆、老年性痴呆；周围神经病(perifericneuropathy)；孤独症；诵读困难；迟发性运动障碍、运动过度；癫痫；食欲过盛；创伤后综合征；社交恐怖症；睡眠障碍；假性痴呆；甘塞氏综合征、月经前期综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征；哑症；拔毛癖；和时差综合征。
在第九个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗认知障碍、精神病、精神分裂症和/或抑郁症。
在第十个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗与平滑肌收缩相关的疾病、障碍或病症，包括惊厥性疾患、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动过度、早泄和勃起困难。
在第十一个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗内分泌障碍，诸如甲状腺毒症，嗜铬细胞瘤，高血压和心律失常。
在第十二个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗神经变性障碍，包括暂时性缺氧和诱导的神经变性。
在第十三个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗炎性疾病、障碍或病症，包括炎性皮肤病，诸如痤疮和酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻。
在第十四个更优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗疼痛、轻度、中度或重度疼痛、急性、慢性或复发性疼痛，以及偏头痛导致的疼痛和术后痛和幻肢痛。所述的疼痛可以特别为神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病相关、与治疗后神经痛或与外周神经损伤相关的疼痛。
最终，在最优选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗抑郁症、认知、痴呆、肥胖或与烟碱成瘾导致的戒断症状相关的情况。
在上下文中，″治疗″包括治疗、预防、预防性和缓解戒断症状和禁忌以及导致自愿减少成瘾物质摄取的治疗。
在另一个方面中，本发明的化合物用作诊断试剂，例如用于鉴定各种组织中的烟碱性受体及其定位。
药物组合物
在另一个方面中，本发明提供新颖的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明二唑衍生物。
尽管用于治疗的本发明化合物可以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分、任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规的药物辅料一起引入成为药物组合物。
在优选的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的二唑衍生物或其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体和任选地与其它本领域已知和使用的治疗性和/或预防性组分。该载体必须是″可接受的″，即与制剂中的其它组分相容且不会对其接受者有害。
本发明的药物组合物可以通过适合于所需疗法的任意便利途经给予。优选的给药途径包括：口服给药，特别是以片剂、胶囊、锭剂、粉剂或液体剂型的形式；和非肠道给药，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉内注射。本领域技术人员可以通过使用适合于所需制剂的标准方法和常规技术制备本发明的药物组合物。如果需要，可以使用适合于使得活性组分缓释的组合物。
在优选的实施方案中，当指定将本发明的药物组合物用于治疗具有因烟碱成瘾导致的戒断症状的患者时，关注诸如树胶、贴剂、喷雾剂、吸入剂、气溶胶等这类制剂。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的Reminaton′s Pharmaceutical Sciences(Maack PublishingCo.Easton，PA)上找到。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判断范围之内，可以根据本发明具体情况对剂量的反应而改变，以产生所需的治疗效果。然而，目前预期含有从约0.1至约500mg活性组分/单个剂量、优选从约1至约100mg、更优选从约1至约10mg的活性成分/单个剂量的药物组合物对于治疗性治疗是合适的。
活性组分可以每日一或数剂给予。在某些情况中，以低至0.1μg/kg(静脉内)及1μg/kg(口服)的剂量可以获得令人满意的结果。目前认为剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。优选范围为从约0.1μg/kg至约10mg/kg/日(静脉内)和从约1μg/kg至约100mg/kg/日(口服)。
治疗方法
本发明的二唑衍生物为有价值的烟碱性和单胺受体调节剂且由此用于这类一定范围的疾病，包括胆碱能机能障碍以及一系列对nAChR调节剂的作用有应答的障碍。
本发明在另一个方面中提供了治疗、预防或缓解活的动物体，包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述的疾病、障碍或病症对调节胆碱能受体和/或单胺受体有应答，该方法包含对有此需要的这类活的动物体，包括人给予有效量的本发明二唑衍生物。
在本发明的上下文中，术语″治疗″涵盖治疗、预防、预防性或缓解，并且术语″疾病″包括病、疾病、与所述疾病相关的障碍和病症。
预期的本发明优选的适应症如上所述。
目前预期，适当的剂量范围是每日0.1至1000mg，每日10至500mg，及特别是每日30-100mg，通常取决于确切的给药方式，给药形式，给药所针对的适应症，所涉及的患者及所涉及患者的体重，及进一步地，主管医师或兽医的偏好及经验。
在某些情况中，以低至0.005mg/kg(静脉内)及0.01mg/kg(口服)的剂量可以获得令人满意的结果。剂量范围的上限是约10mg/kg(静脉内)及100mg/kg(口服)。优选范围为从约0.001至约1mg/kg/日(静脉内)和从约0.1至约10mg/kg/日(口服)。
实施例
参照下列实施例进一步解释本发明，但这些实施例不以任何方式来限定请求保护的本发明范围。
实施例
制备实施例
尽管3-(5-(5-硝基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶(化合物1)可以获自Ambinter Screening Library，Ambinter，Paris，France，并且3-(5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶(化合物2)可以获自ComGenex Inc.，Budapest，Hungary，但是下列实施例描述了本发明大量有代表性的化合物的合成。
在氮气和无水溶剂中进行涉及空气敏感性试剂或中间体的所有反应。
实施例1
N-羟基-烟碱脒(中间体化合物)
将烟腈(1g；10mmol)和1.3g羟基胺盐酸盐(19mmol)溶于15ml水。连续加入在10ml水中的碳酸钠(2g；24mmol)，搅拌所得溶液并且在约70℃下加热6小时。然后不再有原料剩余(通过TLC检查)，将该反应混合物冷却至室温，加入氯化钠至饱和并且用50ml乙酸乙酯萃取4次。用硫酸钠干燥有机层并且蒸发得到固体。产率1g(76％)，为白色固体粉末。
类似地制备(中间体化合物)：
N-羟基-苄脒；
N-羟基-异烟脒；
4-氟-N-羟基-苄脒；
N-羟基-噻吩-2-甲脒；
N-羟基-环丙烷-甲脒；
N-羟基-吡嗪-2-甲脒；
N-羟基-2-苯基-乙脒；
N-羟基-烟脒；
N-羟基-吡啶-2-甲脒；和
N-羟基-3-硝基-苄脒。
实施例2
1H-吡咯-2-羰基氯(中间体化合物)
将在氮气环境中的草酰氯(6.7g；53mmol)冷却至0-5℃并且加入0.5g吡咯-2-甲酸(4mmol)。使该反应混合物达到室温并且加热至50℃，并且在该温度下搅拌至反应终止(通过TLC控制)。将该反应混合物冷却至室温并且蒸发至得到油状物，用甲苯洗涤残余物并且干燥。
将产物照此用于下一步反应。
类似地制备(中间体化合物)：
1H-吡唑-4-羰基氯；
5-硝基-呋喃-2-羰基氯；
2-甲基-噻唑-4-羰基氯；
苯甲酰氯；
噻吩-2-羰基氯；
3-氟-苯甲酰氯；
2-硝基-苯甲酰氯；
3-氰基-苯甲酰氯；
4-硝基-苯甲酰氯；
3-氯-苯甲酰氯；
3-硝基-苯甲酰氯；
噻吩-2-羰基氯；
5-溴-噻吩-2-羰基氯；
5-溴-呋喃-2-羰基氯；和
6-溴-吡啶-2-羰基氯。
实施例3
3-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶(化合物3.1)
将在15ml二氯甲烷中的呋喃-2-甲酸(0.8g；7mmol)冷却至0℃，并且缓慢加入0.76g1，3-二环己基碳二亚胺(4mmol)。将该反应混合物在0-5℃下搅拌2小时并且过滤。蒸发滤液，将残余物溶于15ml吡啶并且加入0.43gN-羟基-烟脒(3.2mmol)。将该反应混合物在回流状态下加热至反应终止(通过TLC测定)，然后冷却至室温并且倾入100ml水中。通过过滤分离沉淀并且在真空中干燥。通过柱色谱法分离产物。产率0.23g(15％)。Mp.110-114℃。
类似地制备：3-(5-呋喃-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶(化合物3.2)；Mp.105-108℃。
实施例4
5-(5-硝基-呋喃-2-基)-3-苯基-[1，2，4]二唑(化合物4.1)
将N-羟基-苄脒(0.3g；2.1mmol)溶于10ml干燥吡啶并且加入0.5g5-硝基-呋喃-2-羰基氯(2.8mmol)。将该反应混合物在回流状态下加热3小时，冷却至室温并且倾入50ml冰/水中，产物从溶液中沉淀出来并且通过过滤分离。产率0.3g(41％)，为黄色固体。Mp.164-166℃。
类似地制备：
3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基-吡啶(化合物4.2)；Mp.200-203℃；
3-(4-氟-苯基)-5-(5-硝基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑(化合物4.3)；Mp.162-164℃；
3-苄基-5-(5-硝基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑(化合物4.4)；Mp.77-79℃；
5-(5-硝基-呋喃-2-基)-3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑(化合物4.5)；Mp.181-185℃；
2-{5-(5-硝基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基}-吡啶(化合物4.6)；Mp.190-191℃；
2-{5-(5-硝基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基}-吡嗪(化合物4.7)；Mp.187-189℃；
3-环丙基-5-(5-硝基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑(化合物4.8)；Mp.67-70℃；
4-{5-(5-硝基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基}-吡啶(化合物4.9)；Mp.157-160℃；
3-{5-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基}-吡啶(化合物4.10)；Mp.219-221℃；
3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶(化合物4.11)；Mp.152-154℃；
3-[5-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶(化合物4.12)；Mp.179-181℃；
2-[5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶(化合物4.13)；170-171℃；
3-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶(化合物4.14)；Mp.142-143℃；
3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-苄腈(化合物4.15)；Mp.154-156℃；
3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶(化合物4.16)；Mp.122-123℃；
3-苯基-5-(噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑(化合物4.17)；Mp.Mp.107-109℃；
4-[5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶(化合物4.18)；Mp.151-153℃；
3-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶(化合物4.19)；Mp.112-113℃；
2-[5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡嗪(化合物4.20)；Mp.180-182℃；
3-苯基-5-(噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑(化合物4.21)；Mp.107-109℃；
3-[5-(2-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶(化合物4.22)；Mp.104-105℃；
3-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶(化合物4.23)；Mp.78-83℃；
3-[3-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶(化合物4.24)；Mp.173-175℃；
N-[3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-乙酰胺(中间体)；
2-溴-6-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶(中间体)；
3-[5-(5-溴-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶(中间体)；和
3-[5-(5-溴-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶(中间体)。
实施例5
3-{5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基}-吡啶(化合
物5.1)
向在-70℃下在15ml干燥THF中的3-{5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基}-吡啶(1g；0.5mmol)中加入0.18g六甲基二硅氮化钠(sodium hexamethyl disilazide)(1mmol)，将该反应混合物在-70℃下搅拌30分钟并且在0℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至-70℃并且加入0.076g碘甲烷(0.52mmol)。将该反应混合物在-70℃下搅拌1/2小时，然后在室温下搅拌过夜。通过柱色谱法分离产物。产率：0.04g，为黄色固体(37％)。Mp.108-109℃。
实施例6
6-(吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶-2-腈(化合物6.1)
将在15ml乙腈中的2-溴-6-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶(250mg，0.83mmol)和80mg氰化钾(1.24mmol)脱气三次(真空/氮气)，加入24μl在庚烷中的氯化三丁基锡(1μmol)，加入2.3mg双-(二苯基膦基)二茂铁(4.1μmol)和4mg双三(二亚苄基丙酮)钯(4.1μmol)。将该混悬液脱气三次并且在环境温度下搅拌30分钟。再次给该混合物脱气并且在80℃下加热17小时。浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释残余物并且用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，浓缩并且通过使用20％在石油醚中的乙酸乙酯的硅胶柱色谱法纯化，产率80mg。Mp201-203℃。
类似地制备：
5-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-呋喃-2-腈(化合物6.2)Mp.141-144℃；和
5-(3-吡啶-3-基-[1.2.4]二唑-5-基)-噻吩-2-腈(化合物6.3)Mp.159-161℃。
实施例7
3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基胺(化合物7.1)
向在0℃下氯化氢在乙醇(20ml)中的饱和溶液中逐步加入0.48gN-[3-吡啶-3-基[1，2，4]二唑-5-基]-苯基]-乙酰胺(1.7mmol)，此后使该反应混合物达到室温并且在50℃下加热15小时。将该反应混合物蒸发至得到油状物并且加入水。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠(水溶液)并且用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发至得到油状物。通过柱色谱法分离产物。产率0.2g(48％)。Mp.161-163℃。
实施例8
使用FLIPR表征hα4β2正向变构调节剂
本实验证实本发明有代表性的化合物(3-(5-(5-硝基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；化合物1)正向调节由表达人烟碱性乙酰胆碱受体亚型α4β2的人HEK细胞中烟碱的次最大浓度(EC20-30)诱导的应答的能力。与最大烟碱应答(通常为100μM)相比较测定该能力。如下文更详细描述的，按照使用荧光图像平板读出器(FLIPR)的荧光法的标准测定法测定活性。
生成全浓度/应答曲线并且基于峰值计算EC50值。EC50值(有效浓度)代表了测试物质的浓度，此时烟碱诱导的EC20-30应答得到正向调节，使得应答的大小等于50％的最大烟碱对照应答。与参比(烟碱)应答相比较测定最大正向调节的应答。
本实验结果列在下表1中。
表1
FLIPR nAChRα4β2正向变构调节剂活性
| 化合物 | EC50值(μM) | 与烟碱相比较的最大应答(％) |
| 化合物1 | 6.8 | 97 |
Claims (17)
1.由式I表示的二唑衍生物：
任意的其异构体或任意的异构体混合物、其N-氧化物、前体药物或药学上可接受的加成盐，其中：
n为0、1、2或3；
Ar1表示选自环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的单环碳环或杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基；且
Ar2表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基和吡啶基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基和氨基。
2.权利要求1所述的二唑衍生物，其中n为0、1、2或3。
3.权利要求2所述的二唑衍生物，其中n为0或1。
4.权利要求1-3中任意一项所述的二唑衍生物，其中：
Ar1表示选自环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的单环碳环或杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基。
5.权利要求4所述的二唑衍生物，其中Ar1表示环烷基，特别是环丙基。
6.权利要求4所述的二唑衍生物，其中：
Ar1表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的芳族单环碳环或杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基。
7.权利要求6所述的二唑衍生物，其中：
Ar1表示任选被取代基取代一次或两次的苯基，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基。
8.权利要求6所述的二唑衍生物，其中：
Ar1表示选自噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的芳族单环杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基和氰基。
9.权利要求8所述的二唑衍生物，其中：
Ar1表示选自噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡嗪基的芳族单环杂环基，该单环碳环或杂环基任选被取代基取代一次或两次，所述的取代基选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基和氰基。
10.权利要求1-9中任意一项所述的二唑衍生物，其中：
Ar2表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基和吡啶基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被取代基取代一次或多次，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基和氨基。
11.权利要求10所述的二唑衍生物，其中：
Ar2表示选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基和吡啶基的芳族单环杂环基，该芳族单环杂环基任选被下列基团取代：烷基，特别是甲基、乙基或丙基；卤素，特别是氟或氯；卤代烷基，特别是三氟甲基；硝基；氰基或氨基。
12.权利要求1所述的二唑衍生物，其中：
n为0或1；
Ar1表示环烷基，特别是环丙基，且
Ar2表示噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡唑基，该芳族单环杂环基任选被下列基团取代：烷基，特别是甲基；卤素，特别是氟或氯；卤代烷基，特别是三氟甲基；羟基；烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基；卤代烷氧基，特别是三氟甲氧基；硝基；或氰基。
13.权利要求1所述的二唑衍生物，其为：
3-环丙基-5-(5-硝基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑；
5-(5-硝基-呋喃-2-基)-3-苯基-[1，2，4]二唑；
5-(5-硝基-呋喃-2-基)-3-(4-氟)-苯基-[1，2，4]二唑；
5-(5-硝基-呋喃-2-基)-3-苄基-[1，2，4]二唑；
5-(5-硝基-呋喃-2-基)-3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑；
2-(5-(5-硝基-呋喃-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；
3-(5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；
3-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；
3-(5-(5-硝基-呋喃-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；
3-(5-呋喃-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；
3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
4-(5-呋喃-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；
2-[5-(5-硝基-呋喃-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡嗪；
3-[5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-[5-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-[5-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
2-[5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-吡啶；
3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-苄腈；
3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-苯基-5-(噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑；
4-[5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
2-[5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡嗪；
3-苯基-5-(噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑；
3-[5-(2-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-[5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶；
3-[3-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶；
6-(吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶-2-腈；
5-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-呋喃-2-腈；
5-(3-吡啶-3-基-[1.2.4]二唑-5-基)-噻吩-2-腈；或
3-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基胺；
任意的其异构体或任意的异构体混合物或其药学上可接受的加成盐。
14.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-13中任意一项的二唑衍生物或其药学上可接受的加成盐以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
15.权利要求1-13中任意一项的二唑衍生物或其药学上可接受的加成盐在制备用于治疗、预防或缓解哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物/药剂中的应用，所述的疾病、障碍或病症对调节胆碱能受体有应答。
16.权利要求15所述的应用，其中所述的疾病、障碍或病症为认知障碍、学习能力缺失、记忆缺失和机能障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷、注意涣散多动症(ADHD)、图雷特氏综合征、精神病、抑郁症、双相性精神障碍、躁狂症、躁狂性抑郁症、精神分裂症、与精神分裂症相关的认知或注意力缺陷、强迫观念与行为障碍(OCD)、惊恐性障碍；进食障碍诸如神经性厌食、食欲过盛和肥胖；昏睡病；伤害感受；AIDS-痴呆、老年性痴呆；孤独症；帕金森氏病；亨廷顿氏舞蹈病；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；焦虑、非-OCD焦虑症、惊厥性障碍、惊厥、癫痫、经变性障碍、暂时性缺氧、诱导的神经变性、神经病、糖尿病性神经病、periferic诵读困难、迟发性运动障碍、运动过度；疼痛、轻度疼痛、中度或重度疼痛、急性、慢性或复发性疼痛、偏头痛导致的疼痛、术后痛、幻肢痛、炎性疼痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病相关、与治疗后神经痛或与外周神经损伤相关的疼痛；食欲过盛；创伤后综合征；社交恐怖症；睡眠障碍；假性痴呆；甘塞氏综合征、月经前期综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征；哑症；拔毛癖；时差综合征；心律失常、平滑肌收缩、心绞痛；早产；腹泻；哮喘；迟发性运动障碍、运动过度；早泄、勃起困难；高血压；炎性病症、炎性皮肤病、痤疮、酒渣鼻；克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹泻；或因终止使用成瘾物质导致的戒断症状，所述的成瘾物质包括含烟碱的产品，诸如烟草，阿片类物质，诸如海洛因、可卡因和吗啡；苯二氮杂类和苯二氮杂样药物和酒精。
17.治疗、预防或缓解活的动物体，包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述的障碍、疾病或病症对调节胆碱能受体有应答，该方法包含对有这类需要的活的动物体给予治疗有效量的权利要求1-13中任意一项的二唑衍生物。
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