CN103189370B - 作为gaba受体用配体的三唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新三唑化合物以及其药用盐，其中A、X、Y、u、v、R1、R2和R3如本文所述。本发明的活性化合物对于GABAAα5受体具有亲和性和选择性。此外，本发明涉及式(I)的化合物的制备，包含它们的药物组合物和它们作为药物的应用。

Description

作为GABA受体用配体的三唑衍生物
本发明涉及对GABAAα5受体具有亲合性和选择性的三唑化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物的应用。
本发明涉及式(I)的化合物
其中A、X、Y、u、v、R1、R2和R3如下面和权利要求中所述，及其药用盐。
用于主要抑制性神经递质即γ-氨基丁酸(GABA)的受体分成两种主要类别：(1)GABA A受体，其是配体门控离子通道超家族的成员，和(2)GABA B受体，其是G-蛋白连接的受体家族的成员。GABA A受体配合物是膜结合的杂五聚体蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亚单位组成。目前已经克隆并且测序了GABAA受体的总共21个亚单位。三种类型的亚单位(α，β和γ)是构造重组GABA A受体所需要的，所述重组GABA A受体最接近地模拟从哺乳动物脑细胞中得到的天然GABA A受体的生物化学的、电生理学的和药理学的功能。有强有力的证据表明苯并二氮杂结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟典型I型苯并二氮杂受体(BzR)亚型的许多作用，而α2β2γ2，α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称作II型BzR(R.M. McKernan，P.J.Whiting，在Recombinant Cell Surface Receptors中：Focal Point for TherapeuticIntervention，M.J.Browne(编辑)(1997)第8章：155-173，R.G.Landes Co.，Austin，TX)。
已经由McNamara和Skelton(Psychobiology，1993，21：101-108)显示：苯并二氮杂受体逆激动剂β-CCM增强在Morris水迷宫(watermaze)中的空间学习力。但是，β-CCM和其他常规苯并二氮杂受体逆激动剂是促惊厥药或惊厥药，这阻止了它们用作人的认知增强药。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位内是非选择性的，而在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点处相对没有活性的GABAAα5受体部分或全部逆激动剂可以被用来提供药物，其可以用于在降低或没有促惊厥活性的情况下增强认知。还可以使用GABAAα5逆激动剂，其在GABAAα1和/或α2和/或α3受体结合位点处不是没有活性，但是其对于含α5的亚单位是功能选择性的。然而，优选对于GABAAα5亚单位是选择性并且在GABAAα1，α2和α3受体结合位点处相对没有活性的逆激动剂。
已经发表了文献以建立GABA Aα5亚单位和中枢神经系统的各种疾病的治疗之间的联系(Neuroscience Letts.(2005)381：108-13，Neuropsychobiology(2001)43(3)：141-44，Amer.J.Med.Genetics(2004)131B：51-9，Autism(2007)11(2)：135-47，Investigacion Clinica(2007)48：529-41，Nature Neuroscience(2007)10：411-13，Neuroscience Letts.(2008)433：22-7，Cell(2008)135：549-60)。
本发明的目的在于式I化合物及它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗或预防涉及GABA Aα5的疾病中的应用。本发明的化合物优选是GABAAα5的逆激动剂。
本发明的化合物及它们的药用盐对于GABA Aα5受体具有高亲和性和选择性，并且可以单独地或与其它药物组合地用作认知性增强剂或用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍(acute and/or chronic neurologicaldisorders)，认知性障碍(cognitive disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)，记忆缺失(memory deficits)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状(positive，negative and/orcognitive symptoms associated with schizophrenia)，双相性精神障碍(bipolardisorders)，孤独症(autism)，唐氏综合征(Down syndrome)，I型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type I)，睡眠障碍(sleep disorders)，昼夜节律紊乱(disorders of circadian rhythms)，肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)(ALS)，由艾滋病引起的痴呆(dementia caused by AIDS)，精神病症(psychotic disorders)，物质诱导的精神病症(substance-induced psychoticdisorder)，焦虑症(anxiety disorders)，泛化性焦虑症(generalized anxietydisorder)，惊恐性障碍(panic disorder)，妄想性障碍(delusional disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorders)，急性应激障碍(acute stressdisorder)，药瘾症(drug addictions)，运动障碍(movement disorders)，帕金森病(Parkinson’s disease)，多动腿综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷症(cognition deficiency disorders)，多梗塞性痴呆(multi-infarct dementia)，情绪症(mood disorders)，抑郁症(depression)，神经精神病症(neuropsychiatric conditions)，精神病(psychosis)，注意力缺乏/多动症(attention-deficit/hyperactivity disorder)，神经病疼痛(neuropathic pain)，卒中(stroke)和注意性障碍(attentional disorders)。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文描述的那些相似或等价的方法和材料也可以在本发明的实施和测试中使用，但是在下面将描述合适的方法和材料。
除非另外指出，在本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法。
除非另外提及，在本文的结构式中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任意开放的化合价表示氢的存在。
本文所描述的定义不管所讨论的术语单独还是组合出现都适用。所预期的是本文描述的定义可以附加以形成化学上相关的组合，例如“杂环烷基-芳基”，“卤代烷基-杂芳基”，“芳基-烷基-杂环烷基”，或“烷氧基-烷基”。组合的最后一个成员是被组合的其他成员以倒序取代的自由基。
术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以发生但不是必须发生，并且是指该描述包括事件或情形发生的情况，和它不发生的情况。
术语“取代基”是指代替母体分子上的氢原子的原子或原子团。
术语“取代的”是指规定的基团带有一个或多个取代基。在任意基团可以带有多个取代基，并且提供多个可能的取代基有情况下，取代基独立地选择并且不需要相同。术语“未取代的”意指规定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”意指规定的基团是未取代的或被一个或多个取代基取代的，所述的取代基独立地选自可能的取代基的组。当指出取代基的数目时，术语“一个或多个”意指一个取代基至最高可能数目的取代基，即一个氢被取代基的取代至所有的氢被取代基的取代。
术语“该发明的一种或多种化合物”和“本发明的一种或多种化合物”是指式(I)的化合物和它们的立体异构体，互变异构体，溶剂化物，以及盐(例如，药用盐)。
术语“药用盐”是指不是生物学上或其他方面不期望的盐。药用盐包括酸和碱加成盐这两者。
术语“药用酸加成盐”是指与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，碳酸，磷酸，以及选自以下各项的有机酸形成的那些药用盐：脂族、环脂族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，如甲酸，乙酸，丙酸，羟基乙酸，葡糖酸，乳酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，马来酸，丙二酸(maloneicacid)，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，天冬氨酸，抗坏血酸，谷氨酸，氨茴酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，扑酸，苯乙酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，以及水杨酸。
术语“药用碱加成盐”是指与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠，钾，铵，钙，镁，铁，锌，铜，锰，以及铝盐。得自药用有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二乙基氨基乙醇，三羧甲基氨基甲烷(trimethamine)，二环己胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，海巴明(hydrabamine)，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可碱，嘌呤类，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶，以及聚胺树脂。
术语“溶剂化物”是指具有或者化学计量或者非化学计量的量的结合在结晶晶格中的溶剂的晶形。如果所结合的溶剂是水，所形成的溶剂化物是水合物。当所结合的溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。
术语“立体异构体”是指拥有相同的分子连接关系和键多重度，但是在其原子在空间中的排列上不同的化合物。
术语“卤代”，“卤素”和“卤化物”在本文可以互换使用并且是指氟，氯，溴，或碘。本发明的特别卤素是氟。卤素的特别实例包括氟。
术语“烷基”是指1至12个碳原子的，尤其是1至7个碳原子的，更特别是1至4个碳原子的单价直链或支链饱和烃基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，或叔丁基。烷基的特别实例包括甲基和异丙基。
术语“烷氧基”是指式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，和叔丁氧基。
术语“卤代烷基”是指其中烷基的至少一个氢原子已经被相同的或不同的卤素原子，尤其是氟原子代替的烷基。卤代烷基的实例包括单氟-，二氟-或三氟-甲基，-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，氟甲基，或三氟甲基。术语“全卤代烷基”是指其中烷基的所有氢原子已经被相同的或不同的卤素原子代替的烷基。
术语“羟烷基”是指其中烷基的氢原子的至少一个已经被羟基代替的烷基。羟烷基的实例包括羟甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基或2-(羟甲基)-3-羟基丙基。
术语“环烷基”是指3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基，尤其是3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环意指由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成，即将两个环分离的桥是单键或者一个或两个碳原子的链。特别的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基，环丁烷基，环戊基，环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚烷基，双环[2.2.2]辛烷基或金刚烷基。
术语“杂环烷基”是指4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为碳。双环意指由具有两个共同环原子的两个环构成，即将两个环分离的桥是单键或者一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，异唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，高哌嗪基，或氧杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基，9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢-唑基，四氢-吡啶基，或二氢吡喃基。杂环烷基的特别实例包括氧杂环丁烷基，被一个甲基取代的氧杂环丁烷基，四氢吡喃基和吗啉基。
术语“芳香性的”是指如文献中，尤其是在IUPAC-Compendium ofChemical Terminology，2nd，A.D.McNaught & A.Wilkinson(编辑)Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中定义的芳香性的传统概念。
术语“芳基”是指包含6至10个碳环原子的单价芳香性碳环单环或双环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。芳基的特别实例包括苯基和由一个氟取代的苯基。
术语“芳氧基”是指式-O-R’的基团，其中R’是芳基。芳氧基的一个实例是苯氧基。
术语“杂芳基”是指5至12个环原子的单价芳香性杂环单环或二环体系，其包括选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂基，二氮杂基，异唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹啉基，咔唑基或吖啶基。杂芳基的一个特别实例包括吡啶基。
术语“亚烷基”是指1至7个碳原子的直链饱和二价烃基或3至7个碳原子的二价支链饱和二价烃基。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基、亚戊基、亚己基。
术语“活性药物成分”(或“API”)是指药物组合物中具有特定生物活性的化合物。
术语“药用的”是指可用于制备药物组合物的材料，其通常是安全的、无毒的，并且不是生物学上或其他方面不期望的，并且对于兽用以及人类药物应用是可接受的。
术语“药用赋形剂”是指在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且是无毒的任意成分，如崩解剂，粘合剂，填充剂，溶剂，缓冲剂，渗透剂(tonicity agents)，稳定剂，抗氧化剂，表面活性剂或润滑剂。
术语“药物组合物”(或“组合物”)是指对需要它的哺乳动物例如人类给药的包含与药用赋形剂一起的治疗有效量的活性药物成分的混合物或溶液。
术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂于受体的绝对结合亲和性。它利用竞争结合测定进行测量并且等于如果没有竞争配体(例如放射配体)存在，特定抑制剂将占据50％的受体情况下的浓度。Ki值可以对数地转变为pKi值(-log Ki)，其中值越大指数地指示效力越大。
发明详述
尤其是，本发明涉及式(I)的化合物，
其中
A    是-CH2-O-，或-CH＝CH-；
X    是S或CH；
Y    是O，NR9或CR9，条件是如果X是S，则Y是CR9，并且如果X是CH，则Y是O或NR9；
u，v各自表示单键或双键，条件是u和v不都是双键并且不都是单键；
R1，R2是烷基，任选地被1或2个卤素取代的芳基或任选地被1或2个卤素取代的杂芳基，其中R1和R2中的一个是烷基；
R3    是卤素，氰基，烷基，卤代烷基，硝基，-C(O)R4，或-C(O)NR5R6；
R4    是H，烷基，芳基，羟基，烷氧基或芳氧基；
R5    是H，烷基，卤代烷基，羟烷基，-(CH2)n-环烷基，-(CH2)n-杂环烷基，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-杂芳基，-(CH2)m-NR7R8，或-(CH2)m-OR7，其中环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基任选地被卤素，烷基，卤代烷基，羟烷基，或烷氧基取代。
R6    是H，烷基，或与R9一起是亚烷基；
或者R5和R6与它们所连接的氮一起形成杂环烷基；
R7，R8  独立地是H，烷基，或芳基；
R9    是H，烷基，或R9与R6一起是亚烷基；
n   是0至6的整数；
m   是2至6的整数；
及其药用盐。
本发明的特别实施方案是式(I)的化合物及其药用盐。
此外，应当理解的是涉及如本文公开的具体的残基A，X，Y，u，v，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8或R9的每一个实施方案可以与涉及如本文所公开的另一个残基A，X，Y，u，v，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8或R9的任意其他实施方案组合。
本发明的一个特别实施方案涉及式(I)的化合物，其中
A    是-CH2-O-，或-CH＝CH-；
X    是S或CH；
Y    是O，NR9或CR9，条件是如果X是S，则Y是CR9，并且如果X是CH，则Y是O或NR9；
u，v各自表示单键或双键，条件是u和v不都是双键并且不都是单键；
R1，R2是烷基，任选地被一个卤素取代的芳基或杂芳基，其中R1和R2中的一个是烷基；
R3    是-C(O)NR5R6；
R5    是烷基，或任选地被烷基取代的杂环烷基；
R6    是H；
R9    是H，或烷基；
及其药用盐。
在本发明的一个特别实施方案中，A经由碳原子连接至三唑环。
在本发明的一个特别实施方案中，A是-CH2-O-。
在本发明的一个特别实施方案中，A是-CH＝CH-。
在本发明的一个特别实施方案中，X是S，并且Y是CR9；或X是CH，并且Y是O；或X是CH，并且Y是NR9。
在本发明的一个特别实施方案中，X是S，Y是CR9，u是单键，并且v是双键；或X是CH，Y是O，u是双键，并且v是单键；或X是CH，Y是NR9，u是双键，并且v是单键。
在本发明的一个特别实施方案中，X和Y与它们所连接的碳和氮原子一起形成具有两个杂原子的5元杂芳基，尤其是X和Y与它们所连接的碳和氮原子一起形成选自噻唑-2-基，异唑-3-基和吡唑-3-基中的5元杂芳基。
本发明的一个特别实施方案涉及式(Ia)的化合物
其中A，R1，R2，R3和R9如本文所定义。
本发明的一个特别实施方案涉及式(Ib)的化合物
其中A，R1，R2和R3如本文所定义。
本发明的一个特别实施方案涉及式(Ic)的化合物
其中A，R1，R2，R3和R9如本文所定义。
本发明的一个特别实施方案涉及式(I’)的化合物
其中X，Y，u，v，R1，R2和R3如本文所定义。
本发明的一个特别实施方案涉及式(I”)的化合物
其中X，Y，u，v，R1，R2和R3如本文所定义。
在本发明的一个特别实施方案中，R1和R2中的一个是烷基，并且另一个是任选地被一个卤素取代的芳基或任选地被一个卤素取代的杂芳基。
在本发明的一个特别实施方案中，R1和R2中的一个是甲基，乙基或丁基，并且另一个是任选地被一个卤素取代的苯基，或任选地被一个卤素取代的吡啶基。
在本发明的一个特别实施方案中，R1和R2中的一个是甲基，并且另一个是被一个氟取代的苯基，或吡啶基。
在本发明的一个特别实施方案中，R1是烷基；和R2是芳基，或被一个卤素取代的芳基。
在本发明的一个特别实施方案中，R1是甲基，并且R2是被一个氟取代的苯基。
在本发明的一个特别实施方案中，R2是烷基；和R1是芳基，被一个卤素取代的芳基，杂芳基，或被一个卤素取代的杂芳基。
在本发明的一个特别实施方案中，R2是甲基，并且R1是被一个氟取代的苯基，或吡啶基。
在本发明的一个特别实施方案中，R3是-C(O)NR5R6。
在本发明的一个特别实施方案中，R5是烷基，或任选地被烷基取代的杂环烷基。
在本发明的一个特别实施方案中，R5是异丙基，被甲基取代的氧杂环丁烷基，四氢-吡喃基，或吗啉基。
在本发明的一个特别实施方案中，R6是H。
在本发明的一个特别实施方案中，R9是H，或烷基。
在本发明的一个特别实施方案中，R9是H，或甲基。
本发明的一个特别实施方案涉及如在实施例中作为单独的化合物描述的式(I)的化合物及其药用盐。此外，如在下面描述的具体实例中找到的取代基，独立地构成本发明的单独的特别实施方案。
本发明的式(I)的特别化合物是选自由以下各项组成的组的那些：
3-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-异唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
5-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺；
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
2-{(E)-2-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺；
2-{(E)-2-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
2-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
2-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺；
4-甲基-2-[(E)-2-(3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺；
4-甲基-2-[(E)-2-(3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；以及
其药用盐。
本发明还涉及一种用于制备如上定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
a)式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应，以给出式(I’)的化合物，其中A是-CH2-O-
或
b)式(IV)的化合物与式(V)的化合物的反应，以给出式(VI)的化合物，之后与式(VI)的化合物的后继反应，以给出式(I”)的化合物，其中A是-CH＝CH-
其中X，Y，u，v，R1，R2和R3如本文所定义。
本发明还涉及可通过如上所述的方法获得的如上所定义的式(I)的化合物。
除非另外提及，式(I)的化合物可以按照下面描述的标准方法制备，其中A，X，Y，u，v，R1，R2和R3如上面和权利要求中所述。
本发明的其中A是-CH2-O-并且R2是烷基的式(I’)的化合物及它们的药用盐可以根据方案1和2制备：
方案1
根据方案1，式(1)的化合物，其中R是烷基，可以与三苯基氧化膦和Tf2O在碱如三乙胺的存在下在合适的溶剂如1，2-二氯乙烷中反应，以给出式(2)的化合物。备选地，可以将式(1)的化合物用强碱如BuLi在氯甲酸乙酯的存在下在合适的溶剂中处理，以给出式(2)的化合物。式(2)的化合物可以与式(3)的化合物，其中i是1至7的整数，尤其是1、2或4，最特别是1，在合适的溶剂如苯中在加热下反应，以给出式(4)的化合物。可以将式(4)的化合物用还原剂如氢化铝锂在合适的溶剂如THF中处理以给出式(5)的化合物，式(5)的化合物可以在合适的溶剂如THF在水中用TBAF处理以给出式(6)的化合物。
方案2
根据方案2，式(6)的化合物可以与式(7)的化合物在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，在合适的溶剂如THF中反应，以给出式(I’)的化合物，其中A是-CH2-O-并且R2是烷基。
本发明的其中A是-CH2-O-并且R1是烷基的式(I’)的化合物和它们的药用盐可以根据方案3和2制备：
方案3
式(8)的化合物可以用式(9)的化合物处理，以给出式(10)的化合物，通过将其用碱如氢氧化钾在合适的溶剂如甲醇中处理，给出式(11)的化合物。之后可以将式(11)的化合物用强碱如BuLi在合适的溶剂如THF中处理，并且之后与DMF反应以给出式(12)的化合物。可以将式(12)的化合物用还原剂如硼氢化钠在合适的溶剂如甲醇中处理，以给出式(13)的化合物。式(13)的化合物在它们随后的反应性上等价于式(6)的化合物，并且因此可以如上所述地操作。本发明的其中A是-CH2-O-并且R1是烷基的式(I’)的化合物和它们的药用盐可以由式(13)的化合物根据方案3制备。
本发明的其中A是-CH＝CH-并且R2是烷基的式(I”)的化合物及它们的药用盐可以根据方案4和5制备：
方案4
根据方案4，式(14)的化合物与式(3)的化合物，其中i是1至7的整数，特别是1，2或4，最特别是1，在Cu(I)I的存在下在合适的溶剂如DMF中在碱如DIPEA的存在下反应，以给出式(15)的化合物，之后可以将其用TBAF在合适的溶剂如水中的THF中处理以给出式(16)的化合物。备选地，可以将式(14)的化合物用Cu(I)I与叠氮化钠以及式IR2的化合物(碘甲烷)在抗坏血酸的存在下在活化条件如超声处理下处理以给出式(16)的化合物。之后可以将式(16)的化合物用强碱如BuLi在合适的溶剂如THF中处理，并且之后与DMF反应以给出式(17)的化合物。
方案5
根据方案5，式(17)的化合物可以与式(18)的化合物在强碱如BuLi的存在下在合适的溶剂如THF中反应以给出式(19)的化合物。式(19)的化合物可以用硫酸处理以给出式(I”)的化合物。
本发明的其中A是-CH＝CH-并且R1是烷基的式(I”)的化合物和它们的药用盐可以根据方案3和5制备。式(16)的化合物在它们随后的反应性上等价于式(17)的化合物，并且因此可以如上所示地操作。
根据方案6，其中R3＝-C(O)NR5R6的式(I)的化合物可以按照标准方法由其中R3＝-C(O)R4的式(I)的化合物制备。
方案6
在它们的制备未在实施例中描述的范围内，式(I)的化合物以及所有中间体产物可以根据相似的方法或根据上面给出的方法制备。原材料是可商购的，本领域技术人员已知的或可以通过本领域中已知的或与其相似的方法制备。
本发明还涉及通过如上所述的方法制备的如上定义的式(I)的化合物。
BuLi＝正丁基锂
CDI＝1，1f-羰基二咪唑
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺(Hünigs碱)
DMF＝二甲基甲酰胺
EDAC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBt＝羟基苯并三唑
hv＝高真空
on＝过夜
r.t.＝室温
TBD＝1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯
TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐
Tf2O＝三氟甲磺酸酐
THF＝四氢呋喃
另一个实施方案提供包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物或药剂，以及使用本发明的化合物制备这些组合物和药剂的方法。
将该组合物配制、定剂量(dosed)，并且以符合优良医学实践的方式给药。在本文中要考虑的因素包括所治疗的具体疾病，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状态，疾病的诱因，药剂递送的部位，给药的方法，给药的时序安排，以及开业医生已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任意合适的方式给药，包括口服，局部(包括口腔和舌下)，直肠，阴道，透皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和脑膜外以及鼻内，以及，如果需要用于局部治疗，病灶内给药。肠胃外输注包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下给药。
本发明的化合物可以以任意方便的给药形式给药，所述给药形式如片剂，散剂，胶囊，溶液，分散剂，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶剂，乳剂，贴剂等。这些组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂，载体，pH改变剂，防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，食用香料，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂，抗氧化剂，以及其他活性剂。它们还可以包含其他治疗有价值物质。
典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员已知的并且详细描述在，例如，Ansel H.C.等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systens(2004)Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia；Gennaro A.R.等，Remington：The Science and Practice of Pharmacy (2000)Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia；以及Rowe R.C，Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press，Chicago中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其他已知添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的雅致外观或有助于药物产品(即，药剂)的制备。
本发明的化合物可以给药的剂量可以在宽范围内变化并且将，当然，在每个具体的情况下适合于个体的需要。通常，在口服给药的情况下，每人约0.1至1000mg的通式(I)的化合物的每日剂量将是合适的，虽然当需要时也可以超过以上上限。
合适的口服药物剂型的一个实例是包含以下各项的片剂：约100mg至500mg的本发明的化合物，配合有约90至30mg无水乳糖，约5至40mg交联羧甲基纤维素钠，约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30，以及约1至10mg硬脂酸镁。将粉末化的成分首先混合在一起并且之后与PVP的溶液混合。可以将所得到的组合物干燥，造粒，与硬脂酸镁混合并且使用传统的设备压制为片剂形式。
气雾剂制剂的一个实例可以通过如下制备：将本发明的化合物，例如10至100mg，溶解在合适的缓冲剂溶液中，例如磷酸盐缓冲剂中，如果需要，加入渗透剂，例如盐如氯化钠。可以将溶液过滤，例如使用0.2μm过滤器过滤，以移除杂质和污染物。
如上所述，本发明的新型化合物和它们的药用盐拥有有价值的药理学性质并且被发现是用于GABAAα5受体的配体。本发明的化合物因此可以单独地或与其他药物组合地，用于治疗或预防通过用于含有α5亚单位的GABAA受体的配体调节的疾病。这些疾病包括但是不限于：急性和/或慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由艾滋病引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中，注意性障碍，以及对于认知增强的需要。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用赋形剂的药物组合物。
本发明同样包括如上所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
本发明同样包括如上所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质，用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病。
本发明同样包括如上所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质，用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由艾滋病引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用作认知性增强剂。
本发明同样包括如上所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由艾滋病引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用作认知性增强剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病的方法。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由艾滋病引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍或用于认知增强的方法，所述方法包括将如上定义的化合物给药至人类或动物。
本发明还包括如上定义的化合物用于与GABA Aα5受体相关的疾病的治疗或预防的应用。
本发明还包括如上定义的化合物用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由艾滋病引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍或用于认知增强的应用。
本发明还涉及如上所述的化合物用于药物的制备的应用，所述药物用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病，尤其是用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍，认知性障碍，阿尔茨海默病，记忆缺失，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，双相性精神障碍，孤独症，唐氏综合征，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，由艾滋病引起的痴呆，精神病症，物质诱导的精神病症，焦虑症，泛化性焦虑症，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，帕金森病，多动腿综合征，认知缺陷症，多梗塞性痴呆，情绪症，抑郁症，神经精神病症，精神病，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用于制备认知性增强剂。这些药物包含如上所述的化合物。
更特别地，本发明涉及如上所述的化合物用于治疗、预防和/或延迟由神经发育缺陷引起的CNS症状的发展的应用，所述神经发育缺陷导致皮质和海马状突起中过量的GABA能(GABAergic)抑制，其中CNS症状选自在唐氏综合征中，在孤独症中，在I型神经纤维瘤病中或在卒中之后的认知性障碍。
认知性障碍，阿尔茨海默病，精神分裂症，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，唐氏综合征，以及I型神经纤维瘤病的治疗或预防是本发明的特别实施方案。
本发明的一个特别实施方案包括阿尔茨海默病的治疗或预防。
本发明的一个特别实施方案包括唐氏综合征的治疗或预防。
本发明的一个特别实施方案包括I型神经纤维瘤病的治疗或预防。
通过参考以下实施例将更完整地理解本发明。然而，它们不应当被解释为限制本发明的范围。
实施例1
3-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-异唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
a)(4-氟-苯基)-丙酸乙酯
与Synthesis Communications(1989)3：217-218类似地制备。向三苯基氧化膦(3.77g，14mmol)在1，2-二氯乙烷(42mL)中的溶液在0℃逐滴加入三氟甲磺酸酐(2.25mL，14mmol)，并将灰色悬浮液在0℃搅拌15分钟。之后加入3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(2.85g，14mmol)在1，2-二氯乙烷(14mL)中的溶液，之后在0℃滴加三乙胺(3.78mL，28mmol)。将棕色溶液回流2.5h。在冷却之后，将混合物倒入至冰水上，并将有机层分离并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过色谱(二氧化硅，庚烷中0至20％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(1.53g，59％)，为黄色固体。MS：m/e＝193.2[M+H]+。
b)5-(4-氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷基甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯
向(4-氟-苯基)-丙酸乙酯(1.45g，7.55mmol)在苯(25mL)中的溶液加入叠氮基甲基-三甲基-硅烷(1.17g，9.05mmol)，并且将反应混合物在氮下回流72h。加入随后批次的叠氮基甲基-三甲基-硅烷(0.29g，2.26mmol)并且继续回流5h。之后将混合物蒸发并通过色谱(二氧化硅，庚烷中0至50％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(1.0g，41％)，为黄色油状物。MS：m/e＝322.2[M+H]+。
c)[5-(4-氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷基甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇
向5-(4-氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷基甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(880mg，2.74mmol)在干THF(8.2mL)中的溶液在0℃逐份地加入氢化铝锂(119mg，3.15mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌1h。之后加入水(119μL)和NaOH(15％，119μL)，之后加入水(357μL)。之后将沉淀物过滤出并将滤液蒸发。通过色谱(二氧化硅，庚烷中0至100％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(649mg，85％)，为白色固体。MS：m/e＝280.1[M+H]+。
d)[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇
向[5-(4-氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷基甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(616mg，2.20mmol)在THF(37mL)中的溶液加入水(79μL，4.41mmol)，并且之后在0℃滴加四丁基氟化铵(THF中1M，2.65mL，2.65mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟。将所得到的混合物倒入至水中并且之后将THF蒸发。之后将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过色谱(二氧化硅，庚烷中0至100％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(410mg，90％)，为灰白色固体。MS：m/e＝208.0[M+H]+。
e)3-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲 酸甲酯
向[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(290mg，1.4mmol)在THF(30mL)中的溶液在环境温度在氩氛下加入3-羟基5-异唑甲酸甲酯(200mg，1.4mmol)和三苯膦(477mg，1.82mmol)。之后加入偶氮二羧酸二乙酯(641μL，3.5mmol)并且将反应混合物在室温搅拌72h。浓缩并通过色谱(二氧化硅，庚烷中20至50％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(464mg，100％)，为白色固体。MS：m/e＝333.2[M+H]+。
f)3-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸
将氢氧化钠的溶液(2N，10mL)滴加至3-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-异唑-5-甲酸甲酯(460mg，1.38mmol)在二烷(20mL)中的悬浮液并且之后将反应混合物在90℃加热1.5h。之后将反应混合物蒸发并用HCl(2N)酸化，并且将所得到的沉淀物过滤出，以给出标题产物(320mg，73％)，为白色固体，并且在下一步中直接使用。
g)3-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲 酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
向3-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-异唑-5-甲酸(40mg，0.13mmol)和TBTU(64.6mg，0.20mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液加入DIPEA(106.9μL，0.63mmol)。之后加入4-氨基四氢吡喃(14mg，0.14mmol)并且将混合物在室温在Ar下搅拌1h。之后将混合物蒸发并通过色谱(二氧化硅，庚烷中50至100％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(35mg，70％)，为白色固体。MS：m/e＝402.2[M+H]+。
实施例2
5-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
a)5-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡 唑-3-甲酸甲酯
向[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(290mg，1.4mmol)在THF(30mL)中的溶液在环境温度在氩氛下加入5-羟基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(218mg，1.4mmol)和三苯膦(477mg，1.82mmol)。之后加入偶氮二羧酸二乙酯(641μL，3.5mmol)并且将反应混合物在室温搅拌16h。浓缩并通过色谱(二氧化硅，庚烷中20至50％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(483mg，100％)，为白色固体。MS：m/e＝346.2[M+H]+。
b)5-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡 唑-3-甲酸
将氢氧化钠(2N，10mL)的溶液滴加至上面得到的化合物(NAME)(480mg，1.39mmol)在二烷(20mL)中的悬浮液，并且之后将反应混合物在90℃加热1.5h。之后将反应混合物蒸发并用HCl(2N)酸化，并且将所得到的沉淀物滤出，以给出标题产物(340mg，74％)，为白色固体并且直接在下一步中使用。MS：m/e＝330.2[M+H]+。
c)5-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡 唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
向上面得到的化合物(name)(40mg，0.13mmol)和TBTU(64.6mg，0.20mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液加入DIPEA(106.9μL，0.63mmol)。之后加入4-氨基四氢吡喃(13mg，0.13mmol)并且将混合物在室温在Ar下搅拌1h。之后将混合物蒸发并通过色谱(二氧化硅，庚烷中50至100％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(42mg，85％)，为白色固体。MS：m/e＝415.2[M+H]+。
实施例3
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
a)1-叠氮基-4-氟-苯
与J.Org.Chem.(1989)54：5938-5945类似地制备。向硫酸(40mL)和三氟乙酸(200mL)的溶液逐滴加入4-氟苯胺(22.1mL，0.23mol)。之后在30分钟内在15-18℃加入亚硝酸钠(20.6g，0.3mol)在水(200mL)中的冰冷却溶液。之后将溶液搅拌30分钟，同时保持在冰浴中。在30分钟内滴加叠氮化钠(25.42g，0.39mol)在水(150mL)中的溶液。将混合物发泡，并且温度升到10℃，同时用冰浴冷却。将反应混合物在没有冷却的情况下搅拌1h，之后用二乙醚萃取。将合并的有机层用水洗涤两次。之后将合并的有机层用饱和碳酸钠水溶液(500mL)稀释，直至混合物成为碱性。将有机相分离并用盐水洗涤，再次用二乙醚萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并在40℃，最小50毫巴(产物已经蒸馏)蒸发，以给出标题产物(30.42g，96％)，为棕色液体。
b)1-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-哌啶
与EP0433842A2类似地制备。将1-叠氮基-4-氟-苯(2.80g，20mmol)和1-(1-丙烯基)-哌啶(18％，14.2g，20mmol)的混合物在冰冷却下搅拌(开始时缓慢地放热)，并且在室温在没有光的情况下搅拌144h。之后将己烷加入至棕色溶液，并且形成固体，将其滤出，用己烷洗涤并在hv中干燥，以给出标题产物(1.1g)，为浅粉色固体。之后将滤液蒸发并通过色谱(二氧化硅，庚烷中10至50％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(4.34g)，为淡黄色固体。总产率(5.44g，98％)。MS：m/e＝263.1[M+H]+。
c)1-(4-氟-苯基)-4-甲基-1H-[1，2，3]三唑
与EP0433842A2类似地制备。将1-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-哌啶(1.15g，0.004mol)和在MeOH中的氢氧化钾(2N，29.2mL，58mmol)的混合物在回流下加热6h，之后冷却至室温。之后将混合物倒入至水中，并用二乙醚萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以给出标题产物(555mg)，为白色固体。将滤液蒸发并通过色谱(二氧化硅，庚烷中10至60％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(41mg，79％)，为灰白色固体。总产率(596mg，77％)。MS：m/e＝178.1[M+H]+。
d)3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲醛
向1-(4-氟-苯基)-4-甲基-1H-[1，2，3]三唑(3.67g，21mmol)在THF(110mL)中的溶液在-75℃在氩下逐滴加入n-BuLi(己烷中1.6M，15.53mL，25mmol)。将所得到的溶液在-75℃搅拌1h，之后在-75℃滴加DMF(2.1mL，27mmol)，并且使反应混合物在1h内升温至室温。之后将混合物倒入至饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过色谱(二氧化硅，庚烷中0至100％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(3.85g，91％)，为白色固体。MS：m/e＝206.2[M]+。
e)[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇
向3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲醛(2.28g，11mmol)在MeOH(180mL)中的溶液在0℃加入硼氢化钠(210mg，6.0mmol)，并且将所得到的混合物在0℃搅拌30分钟，之后将混合物倒入至饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以给出标题化合物(2.05g，89％)，为白色固体。MS：m/e＝208.2[M]+。
f)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡 唑-3-甲酸甲酯
向[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(500mg，2mmol)在THF(30mL)中的溶液在环境温度在氩氛下加入5-羟基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(377mg，2mmol)和三苯膦(823mg，3mmol)。之后加入偶氮二羧酸二乙酯(甲苯中～40％，1.44mL，3mmol)并且将反应混合物在室温搅拌24h。浓缩并通过色谱(二氧化硅，庚烷中20至50％乙酸乙酯，并且之后二氯甲烷中2％甲醇)提纯，给出标题化合物(671mg，81％)，为白色固体。MS：m/e＝346.1[M+H]+。
g)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡 唑-3-甲酸
将氢氧化锂一水合物(146mg，3.48mmol)在水(6mL)中的溶液滴加至5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(600mg，1.74mmol)在THF(6mL)中的悬浮液。之后将反应混合物在室温搅拌2h并且之后蒸发，并将残留物溶解在水中，用HCl(1N)酸化，并且将所得到的沉淀物过滤出，以给出标题产物(544mg，95％)，为白色固体。MS：m/e＝330.2[M-H]-。
h)5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡 唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
向5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(85mg，0.26mmol)和TBTU(91mg，0.28mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液加入DIPEA(220μL，1.28mmol)。之后加入4-氨基四氢吡喃(29mg，0.28mmol)并且将混合物在室温在Ar下搅拌30分钟。之后将混合物蒸发并通过色谱(二氧化硅，庚烷中50至100％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(72mg，68％)，为白色固体。MS：m/e＝415.4[M+H]+。
实施例4
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺
如对于实施例3描述的，使用4-氨基吗啉代替4-氨基四氢吡喃，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(85mg，0.26mmol)转化为标题化合物(86mg，81％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝416.3[M+H]+。
实施例5
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
如对于实施例3描述的，使用3-甲基-3-氧杂环丁烷胺代替4-氨基四氢吡喃，将5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(85mg，0.26mmol)转化为标题化合物(98mg，95％)，其作为白色固体获得。MS：m/e＝401.3[M+H]+。
实施例6
2-{(E)-2-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
a)4-(4-氟-苯基)-1-三甲基甲硅烷基甲基-1H-[1，2，3]三唑
向碘化亚铜(I)(1.14g，20摩尔％)在DMF(300mL)中的悬浮液在室温加入DIPEA(5.14mL，6.0mmol)和4-氟苯基乙炔(3.60g30mmol)，并且之后加入三甲基(叠氮甲基)硅烷(3.88g，30.0mmol)。将所得到的反应混合物在室温搅拌18h。将混合物倒至水∶盐水(1∶1)中，并且之后用乙酸乙酯萃取。之后将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过色谱(二氧化硅，庚烷中0至100％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(5.96g，80％)，为灰白色固体。MS：m/e＝250.1[M+H]+。
b)4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑
向4-(4-氟-苯基)-1-三甲基甲硅烷基甲基-1H-[1，2，3]三唑(5.80g，23mmol)在THF(85mL)中的溶液加入水(840μL，47mmol)，并且之后在0℃滴加四丁基氟化铵(THF中1M，27.9mL，28mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h。将所得到的混合物倒至水中，并且之后将THF蒸发。之后将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过色谱(二氧化硅，庚烷中50至100％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(4.0g，98％)，为灰白色固体。MS：m/e＝178.1[M+H]+。
c)5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲醛
向4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑(709mg，4.0mmol)在THF(20mL)中的溶液在-75℃在氩下逐滴加入n-BuLi(己烷中1.6M，3.0mL，4.8mmol)。将所得到的溶液在-75℃搅拌1h，之后在-75℃滴加DMF(401μL，5.2mmol)，并且使反应混合物在1h内升温至室温。之后将混合物倒入至饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过色谱(二氧化硅，庚烷中0至100％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(773mg，94％)，为白色固体。MS：m/e＝206.2[M]+。
d)2-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-羟基-乙基}-4- 甲基-噻唑-5-甲酸甲酯
向2，4-二甲基噻唑-5-甲酸(236mg，1.5mmol)在THF(12mL)中的悬浮液在Ar下在-75℃滴加n-BuLi(己烷中1.6M，1.88mL，3.0mmol)。将棕色悬浮液在-75℃搅拌2h并且之后在-75℃加入5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲醛(308mg，1.50mmol)在THF(4.5mL)中的溶液并且将棕色悬浮液在-75℃搅拌2h。之后将混合物用柠檬酸的水溶液(5％，15mL)猝灭，使其升温至室温。之后将混合物倒入至饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过色谱(二氧化硅，二氯甲烷中0％至30％甲醇)提纯，给出2-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-羟基-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(417mg，77％)，为黄色泡沫。之后将该酸溶解在甲醇(4mL)和二乙基醚(2mL)中，并且滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(二乙基醚中2M，5x0.38mL，3.75mmol)。将反应用几滴AcOH猝灭，并蒸发。向棕色油状物加入氢氧化钠(1N，20mL)并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过色谱(二氧化硅，二氯甲烷中0％至30％甲醇)提纯，给出标题化合物(214mg，38％)，为浅棕色泡沫。MS：m/e＝377.3[M+H]+。
e)2-{（E)-2-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲 基-噻唑-5-甲酸
将2-{2-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-羟基-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(204mg，0.54mmol)在硫酸(浓，3.19mL)中的悬浮液在160℃在Ar下加热2h。在冷却至室温之后，将混合物倒入至冰中并用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以给出标题化合物(165mg，88％)，为灰白色固体。MS：m/e＝343.0[M-H]-。
f)2-{(E)-2-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲 基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
向2-{(E)-2-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(75mg，0.22mmol)和TBTU(77mg，0.24mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液加入DIPEA(186μL，1.09mmol)。之后加入异丙胺(21μL，0.24mmol)并将混合物在室温在Ar下搅拌1h。之后将混合物蒸发并通过色谱(二氧化硅，二氯甲烷中1％至5％甲醇)提纯，在从乙酸乙酯和庚烷重结晶之后给出标题化合物(28mg，33％)，为灰白色固体。MS：m/e＝386.4[M+H]+。
实施例7
2-{(E)-2-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
如对于实施例6f描述的，使用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将2-{(E)-2-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(75mg，0.22mmol)转化为标题化合物(63mg，68％)，其为淡黄色固体获得。MS：m/e＝428.3[M+H]+。
实施例8
2-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
a)2-{2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-羟基-乙基}-4- 甲基-噻唑-5-甲酸甲酯
如对于实施例7d描述的，代替5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲醛，将3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲醛(630mg，3.1mmol)转化为标题化合物(392mg，34％)，其为浅棕色固体获得。MS：m/e＝377.3[M+H]+。
b)2-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲 基-噻唑-5-甲酸
将2-{2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-羟基-乙基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸甲酯(355mg，0.94mmol)在硫酸(浓，5.9mL)中的悬浮物在160℃在Ar下加热30分钟。在冷却至室温之后，将混合物倒入至冰中，并用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以给出标题化合物(249mg，77％)，为灰色固体。MS：m/e＝345.1[M+H]+。
c)2-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲 基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
向2-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(72mg，0.21mmol)和TBTU(74mg，0.23mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入DIPEA(178μL，1.05mmol)。之后加入4-氨基四氢吡喃(23mg，0.23mmol)并且将混合物在室温在Ar下搅拌2h。之后将混合物蒸发并通过色谱(二氧化硅，庚烷中30至80％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(68mg，76％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝428.3[M+H]+。
实施例9
2-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
如对于实施例8c描述的，使用异丙胺代替4-氨基四氢吡喃，将2-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(72mg，0.21mmol)转化为标题化合物(57mg，71％)，其作为灰白色固体获得。MS：m/e＝386.4[M+H]+。
实施例10
4-甲基-2-[(E)-2-(3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
a)2-乙炔基-吡啶
在室温，向2-吡啶甲醛(0.96mL，10mmol)在MeOH(43mL)中的混合物加入碳酸钾(2.76g，20mmol)，之后加入(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(2.14g，11mmol)在MeOH(14mL)中的溶液，并将所得到的混合物搅拌1.5h。之后将混合物倒入至碳酸钠溶液(1M)中，并用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过色谱(二氧化硅，二乙基醚)提纯，给出标题化合物(728mg，71％)，为黄色液体。MS：m/e＝103.0[M]+。
b)2-(1-三甲基甲硅烷基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-吡啶
向碘化亚铜(I)(1.36g，20摩尔％)在DMF(360mL)中的悬浮液在室温加入DIPEA(6.31mL，36mmol)和2-乙炔基-吡啶(110μL。1.00mmol)，并且之后加入三甲基(叠氮基甲基)硅烷(3.69g，36mmol)。将所得到的反应混合物在室温搅拌18h。将混合物倒入至水∶盐水(1∶1)中，并且之后用乙酸乙酯萃取。之后将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过色谱(二氧化硅，庚烷中0至50％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(6.05g，73％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝233.1[M+H]+。
c)2-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-吡啶
向2-(1-三甲基甲硅烷基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-吡啶(6.05g，26mmol)在THF(435mL)中的溶液加入水(0.94mL，52mmol)，并且之后在0℃滴加四丁基氟化铵(THF中1M，31.2mL，31mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h。将所得到的混合物倒入至水中并且之后将THF蒸发。之后将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过色谱(二氧化硅，庚烷中0至100％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(3.53g，85％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝161.2[M+H]+。
d)3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲醛
向2-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-吡啶(3.52g，22mmol)在THF(112mL)中的溶液在-75℃并且在Ar下逐滴加入n-BuLi(己烷中1.6M，16.5mL，4.96mmol)。将所得到的浅棕色悬浮液在-75℃搅拌1h。之后在-75℃滴加DMF(2.20mL，29mmol)，并且允许黄色溶液在1h内升温至室温。之后将混合物倒入至饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过色谱(二氧化硅，庚烷中0至100％乙酸乙酯)提纯，给出标题化合物(3.75g，91％)，为白色固体。MS：m/e＝188.0[M]+。
e)2-[2-羟基-2-(3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙基]-4-甲 基-噻唑-5-甲酸
向2，4-二甲基噻唑-5-甲酸(157mg，1.0mmol)在THF(8mL)中的悬浮液在Ar下在-75℃滴加n-BuLi(己烷中1.6M，1.25mL，2.0mmol)。将棕色悬浮液在-75℃搅拌2h并且之后在-75℃加入3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲醛(188mg，1.0mmol)在THF(3mL)中的溶液，并且将棕色悬浮液在-75℃搅拌2h。之后将混合物用柠檬酸的水溶液(5％，10mL)猝灭，允许其升温至室温。之后将混合物倒入至饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过从乙酸乙酯-庚烷重结晶提纯，给出标题化合物(288mg，83％)，为浅红色固体。MS：m/e＝344.0[M-H]-。
f)4-甲基-2-[(E)-2-(3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙烯基]- 噻唑-5-甲酸
将2-[2-羟基-2-(3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(152mg，0.44mmol)在硫酸(浓，2.59mL，48.4mmol)中的悬浮液在160℃在Ar下加热7h。在冷却至室温之后，将混合物倒入至冰中，用NaOH(6N)调节至pH4，并用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，在从甲醇-水研磨之后给出标题化合物(114mg，79％)，为黄色固体。MS：m/e＝326.2[M-H]-。
g)4-甲基-2-[(E)-2-(3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙烯基]- 噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
向4-甲基-2-[(E)-2-(3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(56mg，0.17mmol)和TBTU(60mg，0.19mmol)在DMF(0.9mL)中的溶液加入DIPEA(146μL，0.86mmol)。之后加入异丙胺(16μL，0.24mmol)并且将混合物在室温在Ar下搅拌1h。之后将混合物蒸发并通过色谱(二氧化硅，二氯甲烷中1至10％甲醇)提纯，在从甲醇-水重结晶之后给出标题化合物(36mg，57％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝369.2[M+H]+。
实施例11
4-甲基-2-[(E)-2-(3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
如对于实施例10g描述的，使用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺，将4-甲基-2-[(E)-2-(3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(56mg，0.17mmol)转化为标题化合物(46mg，66％)，其作为淡黄色固体获得。MS：m/e＝411.2[M+H]+。
生化试验
本发明化合物结合至GABA A受体亚型的能力通过对于结合到表达组成α1β2/3γ2，α2β3γ2，α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染的)或人(暂时转染的)受体的HEK293细胞的[3H]氟马西尼(85Ci/mmol；Roche)的竞争而测定。
膜制备
将细胞粒悬浮在Krebs-Tris缓冲液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH7.5；结合试验缓冲液)中，由polytron在冰上均化约20sec，并且在4℃离心60min(50000g；Sorvall，转子：SM24＝20000rpm)。将细胞粒再悬浮于Krebs-Tris缓冲液中并且由polytron在冰上均化约15sec。测量蛋白(Bradford法，Bio-Rad)，并且制备1mL的等分试样且将其于-80℃贮存。
放射性配体结合试验
在含有100mL的细胞膜，对于α1，α2和α3亚单位为1nM且对于α5亚单位为0.5nM的浓度的[3H]氟马西尼和在10-10-3x10-6M范围内的试验化合物的200mL容积(96-孔板)中进行放射性配体结合分析。非特异性结合由10-5M地西泮定义并且典型表示小于5％的总结合。将分析物在4℃温育至平衡1小时，并且使用Packard收获器并且用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH7.5)洗涤通过过滤收获到GF/C uni-filters(Packard)上。在干燥后，将过滤器保留的放射性由液体闪烁计数检测。
数据计算
Ki值使用Excel-Fit(Microsoft)计算并且是两次测定的平均值。
附随实施例的化合物在上述试验中测试，并且发现特定化合物对于从大鼠GABA A受体的α5亚单位替换[3H]氟马西尼具有100nM以下的Ki值。一个特定的实施方案包括35nM以下的Ki的化合物。在一个特定的实施方案中，本发明的化合物相对于α1，α2和α3亚单位，对于α5亚单位具有结合选择性。
通过以上描述的测量对表达人(h)受体的HEK293细胞的结合亲和性的试验获得的代表性试验结果在下面的表1中给出。
表1：代表性实施例的对表达人(h)受体的HEK293细胞的结合亲和性
实施例 hKi GABA Aα5[nM]
1 28.8
2 45.3
3 15.7
4 22.2
5 43.2
6 11.3
7 6.2
8 2.6
9 6.8
10 20.7
11 12.7

Claims (16)

1.一种式(I)的化合物，
其中
A是-CH2-O-，或-CH＝CH-；
X是S或CH；
Y是O，NR9或CR9，条件是如果X是S，则Y是CR9，并且如果X是CH，则Y是O或NR9；
u，v各自表示单键或双键，条件是u和v不都是双键并且不都是单键；
R1，R2是C1-7烷基，任选地被1或2个卤素取代的芳基或任选地被1或2个卤素取代的杂芳基，其中R1和R2中的一个是C1-7烷基；
R3是-C(O)NR5R6；
R5是C1-7烷基，或任选地被C1-7烷基取代的杂环烷基，
R6是H或C1-7烷基；
R9是H或C1-7烷基；
其中“芳基”是指包含6至10个碳环原子的单价芳香性碳环单环或双环体系，
“杂芳基”是指5至12个环原子的单价芳香性杂环单环或二环体系，其包括选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，剩余环原子是碳，
“杂环烷基”是指4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为碳，
及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
A是-CH2-O-，或-CH＝CH-；
X是S或CH；
Y是O，NR9或CR9，条件是如果X是S，则Y是CR9，并且如果X是CH，则Y是O或NR9；
u，v各自表示单键或双键，条件是u和v不都是双键并且不都是单键；
R1，R2是C1-7烷基，任选地被一个卤素取代的芳基，或杂芳基，其中R1和R2中的一个是C1-7烷基；
R3是-C(O)NR5R6；
R5是C1-7烷基，或任选地被C1-7烷基取代的杂环烷基；
R6是H；
R9是H，或C1-7烷基；
及其药用盐。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中X是S，Y是CR9，u是单键并且v是双键；或X是CH，Y是O，u是双键并且v是单键；或X是CH，Y是NR9，u是双键并且v是单键。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R1是C1-7烷基；并且R2是芳基，或被一个卤素取代的芳基。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R1是甲基；并且R2是被一个氟取代的苯基。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R2是C1-7烷基；并且R1是芳基，被一个卤素取代的芳基，杂芳基，或被一个卤素取代的杂芳基。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R2是甲基；并且R1是被一个氟取代的苯基，或吡啶基。
8.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R5是异丙基，被甲基取代的氧杂环丁烷基，四氢-吡喃基，或吗啉基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是H。
10.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R9是H，或甲基。
11.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
3-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-异唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
5-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吗啉-4-基酰胺；
5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；
2-{(E)-2-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺；
2-{(E)-2-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
2-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
2-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺；
4-甲基-2-[(E)-2-(3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸异丙基酰胺；
4-甲基-2-[(E)-2-(3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；以及
其药用盐。
12.一种用于制备根据权利要求1-11中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：
a)式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应，以给出式(I’)的化合物，其中A是-CH2-O-
b)式(IV)的化合物与式(V)的化合物的反应，以给出式(VI)的化合物，之后与式(VI)的化合物的后继反应，以给出式(I”)的化合物，其中A是-CH＝CH-
其中X、Y、u、v、R1、R2和R3如权利要求1至11中任一项所定义。
13.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-11中任一项所述的化合物和药用赋形剂。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物可用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍，认知性障碍，记忆缺失，与精神分裂症相关的积极的、消极的和/或认知性症状，孤独症，I型神经纤维瘤病，睡眠障碍，昼夜节律紊乱，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，惊恐性障碍，妄想性障碍，强迫症，急性应激障碍，药瘾症，运动障碍，多动腿综合征，认知缺陷症，情绪症，注意力缺乏/多动症，神经病疼痛，卒中和注意性障碍，或用作认知性增强剂。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物可用于治疗或预防阿尔茨海默病，精神分裂症，唐氏综合征，由艾滋病引起的痴呆，精神病症，焦虑症，帕金森病，多梗塞性痴呆，或抑郁症。
16.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物可用于治疗或预防双相性精神障碍，物质诱导的精神病症，泛化性焦虑症，或神经精神病症。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6223443B2 (ja) * 2012-06-26 2017-11-01 サニオナ・エイピイエス フェニルトリアゾール誘導体及びｇａｂａａ受容体複合体を調節するための該フェニルトリアゾール誘導体の使用
WO2014001280A1 (en) * 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014001278A1 (en) * 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
AR108838A1 (es) 2016-06-21 2018-10-03 Bristol Myers Squibb Co Ácidos de carbamoiloximetil triazol ciclohexilo como antagonistas de lpa
HU231223B1 (hu) 2018-09-28 2022-01-28 Richter Gedeon Nyrt. GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek
EP4126858A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 Richter Gedeon Nyrt. Dihydro-2-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators
EP4149933A1 (en) 2020-05-13 2023-03-22 F. Hoffmann-La Roche AG New triazolyl derivatives as gaba a alpha5 pam

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0229011A1 (de) * 1986-01-06 1987-07-15 Ciba-Geigy Ag Trisubstituierte Triazole
US6476030B1 (en) * 1998-10-16 2002-11-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Pyrazolo-triazine derivatives as ligands for GABA receptors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1237793B (it) 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
AU1816900A (en) * 1998-11-12 2000-05-29 Merck & Co., Inc. Therapeutic polymorphs of a gaba-a alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same
RU2006127575A (ru) * 2004-02-18 2008-03-27 Астразенека Аб (Se) Соединение триазола и их применение в качестве антагонистов метаботропного рецептора глутамата
TW200533346A (en) * 2004-03-18 2005-10-16 Hoffmann La Roche Novel ether derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
PE20080259A1 (es) * 2006-05-24 2008-04-10 Lilly Co Eli Compuestos y metodos para modular fxr
US7943619B2 (en) * 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
MY160771A (en) * 2008-06-19 2017-03-15 Takeda Pharmaceuticals Co Heterocyclic compound and use thereof
MX2011011273A (es) * 2009-05-05 2011-11-04 Hoffmann La Roche Derivados de isoxazol-pirazol.
EP2298296A1 (en) * 2009-08-25 2011-03-23 CNRS Centre National De La Recherche Scientifique Composition and method for treating cognitive impairments in down syndrome subjects

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0229011A1 (de) * 1986-01-06 1987-07-15 Ciba-Geigy Ag Trisubstituierte Triazole
US6476030B1 (en) * 1998-10-16 2002-11-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Pyrazolo-triazine derivatives as ligands for GABA receptors

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