JP5919291B2 - Gaba受容体リガンドとしてのトリアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
特に、本発明は、式(I):
[式中、
Aは、−CH2−O−又は−CH=CH−であり;
Xは、S又はCHであり;
Yは、O、NR9又はCR9(但し、XがSであるならば、Yは、CR9であり、そしてXがCHであるならば、Yは、O又はNR9である)であり;
u、vは、各々、単結合又は二重結合(但し、uとvとが、共に二重結合であることや共に単結合であることはない)を表し;
R1、R2は、アルキル、1もしくは2個のハロで場合により置換されているアリール又は1もしくは2個のハロで場合により置換されているヘテロアリールであり、ここでR1及びR2のうちの1つは、アルキルであり;
R3は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−C(O)R4又は−C(O)NR5R6であり;
R4は、H、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールオキシであり;
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)m−NR7R8又は−(CH2)m−OR7であり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシで場合により置換されており;
R6は、H、アルキルであるか、又はR9と一緒になってアルキレンであるか;
あるいはR5及びR6は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し;
R7、R8は、独立に、H、アルキル又はアリールであり;
R9は、H、アルキルであるか、又はR9は、R6と一緒になってアルキレンであり;
nは、0〜6の整数であり;
mは、2〜6の整数である]で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
[式中、
Aが、−CH2−O−又は−CH=CH−であり;
Xが、S又はCHであり;
Yが、O、NR9又はCR9(但し、XがSであるならば、Yは、CR9であり、そしてXがCHであるならば、Yは、O又はNR9である)であり;
u、vが、各々、単結合又は二重結合(但し、uとvとが、共に二重結合であることや共に単結合であることはない)を表し;
R1、R2が、アルキル、1個のハロで場合により置換されているアリールであるか、又はヘテロアリールであり、ここでR1及びR2のうちの1つは、アルキルであり;
R3が、−C(O)NR5R6であり;
R5が、アルキルであるか、又はアルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R6が、Hであり;
R9が、H又はアルキルである]で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
5−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド;
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミド;
2−{(E)−2−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド;
2−{(E)−2−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
2−{(E)−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
2−{(E)−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド;
4−メチル−2−[(E)−2−(3−メチル−5−ピリジン−2−イル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド;
4−メチル−2−[(E)−2−(3−メチル−5−ピリジン−2−イル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;及びその薬学的に許容しうる塩からなる群から選択されるそれらである。
a)式(I')[式中、Aは、−CH2−O−である]で示される化合物を与える、式(II)で示される化合物と式(III)で示される化合物との反応:
又は
b)式(VI)で示される化合物を与える、式(IV)で示される化合物と式(V)で示される化合物との反応、続く、式(I”)[式中、Aは、−CH=CH−である]で示される化合物を与える、式(VI)で示される化合物の反応:
[式中、X、Y、u、v、R1、R2及びR3は、本明細書において定義されたとおりである]を含む方法に関する。
スキーム1に従い、式(1)[式中、Rは、アルキルである]で示される化合物を、1,2−ジクロロエタンのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、トリフェニルホスフィンオキシド及びTf2Oと反応させて、式(2)で示される化合物を得ることができる。あるいは式(1)で示される化合物を、適切な溶媒中、クロロ蟻酸エチルの存在下、BuLiのような強塩基で処理して、式(2)で示される化合物を得ることができる。式(2)で示される化合物を、ベンゼンのような適切な溶媒中、式(3)[式中、iは、1〜7の整数、特に1、2又は4、最も特には、1である]で示される化合物で処理し、加熱すると、式(4)で示される化合物を得ることができる。式(4)で示される化合物を、THFのような適切な溶媒中、リチウムアルミニウムヒドリドのような還元剤で処理して、式(5)で示される化合物を得ることができる。式(5)で示される化合物を、水中のTHFのような適切な溶媒中、TBAFで処理して、式(6)で示される化合物を得ることができる。
スキーム2に従い、式(6)で示される化合物を、THFのような適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、式(7)で示される化合物で処理して、式(I')で示される化合物[式中、Aは、−CH2−O−であり、R2は、アルキルである]を得ることができる。
式(8)で示される化合物を、式(9)で示される化合物で処理して、式(10)で示される化合物を得て、これを、メタノールのような適切な溶媒中、水酸化カリウムのような塩基で処理して、式(11)で示される化合物を得ることができる。次に、式(11)で示される化合物を、THFのような適切な溶媒中、BuLiのような強塩基で処理し、そして次に、DMFで処理して、式(12)で示される化合物を得ることができる。式(12)で示される化合物を、メタノールのような適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理して、式(13)で示される化合物を得ることができる。式(13)で示される化合物は、その続く反応性において式(6)で示される化合物と等しく、したがって上に示したように処理することができる。本発明の式(I')[式中、Aは、−CH2−O−であり、R1は、アルキルである]で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、スキーム3に従い、式(13)で示される化合物から調製することができる。
スキーム4に従い、式(14)で示される化合物を、DMFのような適切な溶媒中のCu(I)Iの存在下、DIPEAのような塩基の存在下で、式(3)[式中、iは、1〜7の整数、特に1、2又は4、最も特に1である]で示される化合物と反応させて、式(15)で示される化合物を得て、次にこれを、水中のTHFのような適切な溶媒中、TBAFで処理して、式(16)で示される化合物を得る。あるいは式(14)で示される化合物を、アスコルビン酸の存在下、音波処理のような活性化条件下で、アジ化ナトリウム及び式IR2(ヨードメタン)で示される化合物と一緒にCu(I)Iで処理して、式(16)で示される化合物を得ることができる。次に式(16)で示される化合物を、THFのような適切な溶媒中、BuLiのような強塩基で処理し、そして次にDMFと反応させて、式(17)で示される化合物を得ることができる。
スキーム5に従い、式(17)で示される化合物を、THFのような適切な溶媒中、BuLiのような強塩基の存在下、式(18)で示される化合物で処理して、式(19)で示される化合物を得ることができる。式(19)で示される化合物を、硫酸で処理して、式(I”)で示される化合物を得ることができる。
その調製方法が実施例に記載されていない式(I)で示される化合物及びすべての中間体については、類似の方法又は上記記載の方法に従って調製することができる。出発原料は、市販されているか、当分野において公知であるか、又は当分野において公知であるかもしくはそれと類似の方法で調製することができる。
CDI=1,1'−カルボニルジイミダゾール
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMF=ジメチルホルムアミド
EDAC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt=ヒドロキシベンゾトリアゾール
hv=高真空
on=一晩
r.t.=室温
TBD=1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン
TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
Tf2O=トリフルオロメタンスルホン酸無水物
THF=テトラヒドロフラン
3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
a)(4−フルオロ−フェニル)−プロピン酸エチルエステル
Synthesis Communications (1989) 3:217-218と同様に調製した。1,2−ジクロロエタン(42mL)中のトリフェニルホスフィンオキシド(3.77g、14mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.25mL、14mmol)を0℃で滴下し、そして灰色の懸濁液を0℃で15分間撹拌した。次に1,2−ジクロロエタン(14mL)中の3−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(2.85g、14mmol)の溶液を加え、続いてトリエチルアミン(3.78mL、28mmol)を0℃で滴下した。褐色の溶液を、2.5時間還流した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、そして有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、0〜20%酢酸エチルヘプタン中)により精製して、標記化合物(1.53g、59%)を、黄色の固体として得た。 MS: m/e = 193.2 [M+H]+.
ベンゼン(25mL)中の(4−フルオロ−フェニル)−プロピン酸エチルエステル(1.45g、7.55mmol)の溶液に、アジドメチル−トリメチル−シラン(1.17g、9.05mmol)を加え、そして反応混合物を、窒素下、72時間還流した。アジドメチル−トリメチル−シラン(0.29g、2.26mmol)の次のバッチを加え、そして還流を5時間継続した。次に混合物を、蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.0g、41%)を黄色の油状物として得た。 MS: m/e = 322.2 [M+H]+.
乾燥THF(8.2mL)中の5−(4−フルオロ−フェニル)−3−トリメチルシラニルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(880mg、2.74mmol)の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド(119mg、3.15mmol)を0℃で少しずつ加え、そして反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次に水(119μL)及びNaOH(15%、119μL)、続いて水(357μL)を加えた。次に沈殿物を濾取し、そして濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(649mg、85%)を白色の固体として得た。 MS: m/e = 280.1 [M+H]+.
THF(37mL)中の[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−トリメチルシラニルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール(616mg、2.20mmol)の溶液に、水(79μL、4.41mmol)を加え、そして次にテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M、2.65mL、2.65mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌した。得られた混合物を、水に注ぎ、そして次にTHFを蒸発させた。次に水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(410mg、90%)をオフホワイトの固体として得た。 MS: m/e = 208.0 [M+H]+.
THF(30mL)中の[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール(290mg、1.4mmol)の溶液に、メチル3−ヒドロキシ5−イソオキサゾールカルボキシラート(200mg、1.4mmol)及びトリフェニルホスフィン(477mg、1.82mmol)を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。次にジエチルアゾジカルボキシラート(641μL、3.5mmol)を加え、そして反応混合物を室温で72時間撹拌した。濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(464mg、100%)を白色の固体として得た。 MS: m/e = 333.2 [M+H]+.
水酸化ナトリウム(2N、10mL)の溶液を、ジオキサン(20mL)中のメチル3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボキシラート(460mg、1.38mmol)の懸濁液に滴下し、そして次に反応混合物を90℃で1.5時間加熱した。次に反応混合物を蒸発させ、そしてHCl(2N)で酸性化し、そして得られた沈殿物を濾取して、標記生成物(320mg、73%)を白色の固体として得て、そして次の工程で直接使用した。
DMF(2.0mL)中の3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(40mg、0.13mmol)及びTBTU(64.6mg、0.20mmol)の溶液に、DIPEA(106.9μL、0.63mmol)を加えた。次に4−アミノテトラヒドロピラン(14mg、0.14mmol)を加え、そして混合物をアルゴン下、室温で1時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(35mg、70%)を白色の固体として得た。 MS: m/e = 402.2 [M+H]+.
5−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
a)メチル5−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキシラート
THF(30mL)中の[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール(290mg、1.4mmol)の溶液に、5−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(218mg、1.4mmol)及びトリフェニルホスフィン(477mg、1.82mmol)を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。次にジエチルアゾジカルボキシラート(641μL、3.5mmol)を加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(483mg、100%)を白色の固体として得た。 MS: m/e = 346.2 [M+H]+.
水酸化ナトリウム(2N、10mL)の溶液を、ジオキサン(20mL)中のNAME(480mg、1.39mmol)の懸濁液に滴下し、そして次に反応混合物を90℃で1.5時間加熱した。次に反応混合物を蒸発させ、そしてHCl(2N)で酸性化し、そして得られた沈殿物を濾取して、標記生成物(340mg、74%)を白色の固体として得て、そして次の工程で直接使用した。MS: m/e = 330.2 [M+H]+.
DMF(2.0mL)中のname(40mg、0.13mmol)及びTBTU(64.6mg、0.20mmol)の溶液に、DIPEA(106.9μL、0.63mmol)を加えた。次に4−アミノテトラヒドロピラン(13mg、0.13mmol)を加え、そして混合物をアルゴン下、室温で1時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(42mg、85%)を白色の固体として得た。 MS: m/e = 415.2 [M+H]+.
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
a)1−アジド−4−フルオロ−ベンゼン
J. Org. Chem. (1989) 54:5938-5945と同様に調製した。硫酸(40mL)及びトリフルオロ酢酸(200mL)の溶液に、4−フルオロアニリン(22.1mL、0.23mol)を滴下した。次に氷冷下、水(200mL)中の亜硝酸ナトリウム(20.6g、0.3mol)の溶液を、15〜18℃で30分間かけて加えた。次に溶液を、氷浴に保持したまま30分間撹拌した。水(150mL)中のナトリウムアジド(25.42g、0.39mol)の溶液を、30分間かけて滴下した。混合物を泡立て、そして氷浴で冷却しながら、温度を10℃まで上げた。反応混合物を、冷却せずに1時間撹拌し、次にジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で2回洗浄した。次に合わせた有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液(500mL)で混合物が塩基性になるまで希釈した。有機相を分離し、そしてブラインで洗浄し、再びジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして40℃で最小50mbarで蒸発(すでに生成物の蒸留)させて、標記生成物(30.42g、96%)を褐色の液体として得た。
EP 0 433 842 A2と同様に調製した。1−アジド−4−フルオロ−ベンゼン(2.80g、20mmol)及び1−(1−プロペニル)−ピペリジン(18%、14.2g、20mmol)の混合物を、氷冷下(最初は、徐々に発熱)及び室温で144時間、光のない状態で、撹拌した。ヘキサンを、次に褐色の溶液に加え、そして形成された固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、そして、高真空で乾燥させて、標記生成物(1.1g)を淡いピンク色の固体として得た。濾液を次に蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中10〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(4.34g)を淡黄色の固体として得た。全収率(5.44g、98%)。 MS: m/e = 263.1 [M+H]+.
EP 0 433 842 A2と同様に調製した。MeOH(2N、29.2mL、58mmol)中の1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ピペリジン(1.15g、0.004mol)及び水酸化カリウムの混合物を、還流下、6時間加熱し、次に室温に冷ました。次に混合物を水に注いで、そしてジエチルエーテルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記生成物(555mg)を白色の固体として得た。濾液を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中10〜60%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(41mg、79%)をオフホワイトの固体として得た。全収率(596mg、77%)。 MS: m/e = 178.1 [M+H]+.
THF(110mL)中の1−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール(3.67g、21mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、15.53mL、25mmol)を、アルゴン下、−75℃で滴下した。得られた溶液を、−75℃で1時間撹拌し、次にDMF(2.1mL、27mmol)を−75℃で滴下し、そして反応混合物を1時間かけて室温に温めるにまかせた。次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(3.85g、91%)を白色の固体として得た。 MS: m/e = 206.2 [M]+.
MeOH(180mL)中の3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボアルデヒド(2.28g、11mmol)の溶液に、ナトリウムボロヒドリド(210mg、6.0mmol)を0℃で加え、そして得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ、標記化合物(2.05g、89%)を白色の固体として得た。 MS: m/e = 208.2 [M]+.
THF(30mL)中の[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メタノール(500mg、2mmol)の溶液に、5−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(377mg、2mmol)及びトリフェニルホスフィン(823mg、3mmol)を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。次にジエチルアゾジカルボキシラート(トルエン中約40%、1.44mL、3mmol)を加え、そして反応混合物を室温で24時間撹拌した。濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20〜50%酢酸エチル、そして次にジクロロメタン中2%メタノール)により精製して、標記化合物(671mg、81%)を白色の固体として得た。 MS: m/e = 346.1 [M+H]+.
水(6mL)中の水酸化リチウム一水和物(146mg、3.48mmol)の溶液を、THF(6mL)中の5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(600mg、1.74mmol)の懸濁液に滴下した。次に反応混合物を室温で2時間撹拌し、そして次に蒸発させ、そして残留物を水に溶解し、HCl(1N)で酸性化し、そして得られた沈殿物を濾取して、標記生成物(544mg、95%)を白色の固体として得た。 MS: m/e = 330.2 [M−H]−.
DMF(3.0mL)の5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(85mg、0.26mmol)及びTBTU(91mg、0.28mmol)の溶液に、DIPEA(220μL、1.28mmol)を加えた。次に4−アミノテトラヒドロピラン(29mg、0.28mmol)を加え、そして混合物を、アルゴン下、室温で30分間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(72mg、68%)を白色の固体として得た。 MS: m/e = 415.4 [M+H]+.
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
実施例3に関して記載したように、5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(85mg、0.26mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに4−アミノモルホリンを用いて、標記化合物(86mg、81%)に変換し、白色の固体として得た。 MS: m/e = 416.3 [M+H]+.
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミド
実施例3に関して記載したように、5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(85mg、0.26mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに3−メチル−3−オキセタンアミンを用いて標記化合物(98mg、95%)に変換し、白色の固体として得た。 MS: m/e = 401.3 [M+H]+.
2−{(E)−2−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド
a)4−(4−フルオロ−フェニル)−1−トリメチルシラニルメチル−1H−[1,2,3]トリアゾール
DMF(300mL)中のヨウ化銅(I)(1.14g、20mol%)の懸濁液に、DIPEA(5.14mL、6.0mmol)及び4−フルオロフェニルアセチレン(3.60g、30mmol)を室温で加え、そして次にトリメチル(トリアゾメチル)シラン(3.88g、30.0mmol)を加えた。得られた反応混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を、水:ブライン(1:1)に注ぎ、そして次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(5.96g、80%)をオフホワイトの固体として得た。MS: m/e = 250.1 [M+H]+.
THF(85mL)中の4−(4−フルオロ−フェニル)−1−トリメチルシラニルメチル−1H−[1,2,3]トリアゾール(5.80g、23mmol)の溶液に、水(840μL、47mmol)を加え、そして次にテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M、27.9mL、28mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、そして次にTHFを蒸発させた。次に水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(4.0g、98%)をオフホワイトの固体として得た。 MS: m/e = 178.1 [M+H]+.
THF(20mL)中の4−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール(709mg、4.0mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、3.0mL、4.8mmol)を、アルゴン下、−75℃で滴下した。得られた溶液を、−75℃で1時間撹拌し、次にDMF(401μL、5.2mmol)を−75℃で滴下し、そして反応混合物を1時間かけて室温に温めるにまかせた。次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(773mg、94%)を白色の固体として得た。 MS: m/e = 206.2 [M]+.
THF(12mL)中の2,4−ジメチルチアゾール−5−カルボン酸(236mg、1.5mmol)の懸濁液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、1.88mL、3.0mmol)を、アルゴン下、−75℃で滴下した。褐色の懸濁液を、−75℃で2時間撹拌し、そして次にTHF(4.5mL)中の5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボアルデヒド(308mg、1.50mmol)の溶液を−75℃で加え、そして褐色の懸濁液を、−75℃で2時間撹拌した。次に混合物を、クエン酸(5%、15mL)水溶液でクエンチし、室温に温まるにまかせた。次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜30%メタノール)により精製して、2−{2−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−ヒドロキシ−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(417mg、77%)を黄色の泡状物として得た。次にこの酸をメタノール(4mL)及びジエチルエーテル(2mL)に溶解し、そしてトリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中2M、5x0.38mL、3.75mmol)を滴下した。反応物を、数滴のAcOHでクエンチし、そして蒸発させた。その褐色の油状物に、水酸化ナトリウム(1N、20mL)を加え、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜30%メタノール)により精製して、標記化合物(214mg、38%)を淡褐色の泡状物として得た。 MS: m/e = 377.3 [M+H]+.
硫酸(濃縮、3.19mL)中の2−{2−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−ヒドロキシ−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(204mg、0.54mmol)の懸濁液を、アルゴン下、160℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ、標記化合物(165mg、88%)をオフホワイトの固体として得た。 MS: m/e = 343.0 [M−H]−.
DMF(0.4mL)の2−{(E)−2−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(75mg、0.22mmol)及びTBTU(77mg、0.24mmol)の溶液に、DIPEA(186μL、1.09mmol)を加えた。次にイソプロピルアミン(21μL、0.24mmol)を加え、そして混合物をアルゴン下、室温で1時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中1〜5%メタノール)により精製して、標記化合物(28mg、33%)を、酢酸エチル及びヘプタンから再結晶させた後に、オフホワイトの固体として得た。 MS: m/e = 386.4 [M+H]+.
2−{(E)−2−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
実施例6fに関して記載したように、2−{(E)−2−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(75mg、0.22mmol)を、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを用いて変換して、標記化合物(63mg、68%)を淡黄色の固体として得た。 MS: m/e = 428.3 [M+H]+.
2−{(E)−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
a)2−{2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−ヒドロキシ−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル
実施例7dに関して記載したように、5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボアルデヒドの代わりに、3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボアルデヒド(630mg、3.1mmol)を変換して、標記化合物(392mg、34%)を淡褐色の固体として得た。 MS: m/e = 377.3 [M+H]+.
硫酸(濃縮、5.9mL)中の2−{2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−ヒドロキシ−エチル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(355mg、0.94mmol)の懸濁液を、アルゴン下、160℃で30分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物(249mg、77%)を灰色の固体として得た。 MS: m/e = 345.1 [M+H]+.
DMF(3mL)中の2−{(E)−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(72mg、0.21mmol)及びTBTU(74mg、0.23mmol)の溶液に、DIPEA(178μL、1.05mmol)を加えた。次に4−アミノテトラヒドロピラン(23mg、0.23mmol)を加え、そして混合物をアルゴン下、室温で2時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中30〜80%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(68mg、76%)を淡黄色の固体として得た。 MS: m/e = 428.3 [M+H]+.
2−{(E)−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例8cに関して記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを用いて、2−{(E)−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(72mg、0.21mmol)を変換して、標記化合物(57mg、71%)を、オフホワイトの固体として得た。 MS: m/e = 386.4 [M+H]+.
4−メチル−2−[(E)−2−(3−メチル−5−ピリジン−2−イル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド
a)2−エチニル−ピリジン
MeOH(43mL)中の2−ピリジンカルボアルデヒド(0.96mL、10mmol)の混合物に、炭酸カリウム(2.76g、20mmol)、続いてMeOH(14mL)中の(1−ジアゾ−2−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチルエステル(2.14g、11mmol)の溶液を室温で加え、そして得られた混合物を、1.5時間撹拌した。次に混合物を炭酸ナトリウム溶液(1M)に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジエチルエーテル)により精製して、標記化合物(728mg、71%)を黄色の液体として得た。 MS: m/e = 103.0 [M]+.
DMF(360mL)中のヨウ化銅(I)(1.36g、20mol%)の懸濁液に、DIPEA(6.31mL、36mmol)及び2−エチニル−ピリジン(110μL.1.00mmol)を室温で加え、そして次にトリメチル(トリアゾメチル)シラン(3.69g、36mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水:ブライン(1:1)に注ぎ、そして次に酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(6.05g、73%)を淡黄色の固体として得た。 MS: m/e = 233.1 [M+H]+.
THF(435mL)中の2−(1−トリメチルシラニルメチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリジン(6.05g、26mmol)の溶液に、水(0.94mL、52mmol)を加え、そして次にテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M、31.2mL、31mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、そして次にTHFを蒸発させた。次に水層を、酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(3.53g、85%)を淡褐色の固体として得た。 MS: m/e = 161.2 [M+H]+.
THF(112mL)中の2−(1−メチル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ピリジン(3.52g、22mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、16.5mL、4.96mmol)を、アルゴン下、−75℃で滴下した。得られた淡褐色の懸濁液を、−75℃で1時間撹拌した。次にDMF(2.20mL、29mmol)を−75℃で滴下し、そして黄色の溶液を、1時間かけて室温に温まるにまかせた。次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(3.75g、91%)を白色の固体として得た。 MS: m/e = 188.0 [M]+.
THF(8mL)中の2,4−ジメチルチアゾール−5−カルボン酸(157mg、1.0mmol)の懸濁液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、1.25mL、2.0mmol)を、アルゴン下、−75℃で滴下した。褐色の懸濁液を、−75℃で2時間撹拌し、そして次にTHF(3mL)中の3−メチル−5−ピリジン−2−イル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボアルデヒド(188mg、1.0mmol)の溶液を−75℃で加え、そして褐色の懸濁液を、−75℃で2時間撹拌した。次に混合物をクエン酸水溶液(5%、10mL)でクエンチし、室温に温まるにまかせた。次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチル−ヘプタンからの再結晶による精製により、標記化合物(288mg、83%)を淡赤色の固体として得た。 MS: m/e = 344.0 [M−H]−.
硫酸(濃縮、2.59mL、48.4mmol)中の2−[2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−5−ピリジン−2−イル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−エチル]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(152mg、0.44mmol)の懸濁液を、アルゴン下、160℃で7時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷に注いで、NaOH(6N)でpH4に調整し、そして酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物(114mg、79%)を、メタノール−水からトリチュレートした後、黄色の固体として得た。MS: m/e = 326.2 [M−H]−.
DMF(0.9mL)中の4−メチル−2−[(E)−2−(3−メチル−5−ピリジン−2−イル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(56mg、0.17mmol)及びTBTU(60mg、0.19mmol)の溶液に、DIPEA(146μL、0.86mmol)を加えた。次にイソプロピルアミン(16μL、0.24mmol)を加え、そして混合物をアルゴン下、室温で1時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中1〜10%メタノール)により精製して、標記化合物(36mg、57%)を、メタノール−水から再結晶させた後、淡黄色の固体として得た。 MS: m/e = 369.2 [M+H]+.
4−メチル−2−[(E)−2−(3−メチル−5−ピリジン−2−イル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
実施例10gに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを用いて、4−メチル−2−[(E)−2−(3−メチル−5−ピリジン−2−イル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(56mg、0.17mmol)を変換して、標記化合物(46mg、66%)を、淡黄色の固体として得た。 MS: m/e = 411.2 [M+H]+.
本発明の化合物の、GABA A受容体サブタイプに結合する能力を、α1β2/3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及びα5β3γ2の組成のラット(安定的にトランスフェクトされた)又はヒト(一時的にトランスフェクトされた)受容体を発現しているHEK293細胞への[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)の結合に対する競合により測定した。
細胞ペレットを、クレブス−トリス緩衝剤(4.8mM KCl、1.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、120mM NaCl、15mMトリス;pH7.5;結合アッセイ緩衝剤)に懸濁し、ポリトロンにより氷上で約20秒間ホモジェナイズし、60分間4℃(50000g;Sorvall、ローター:SM24=20000rpm)で遠心分離した。細胞ペレットを、クレブス−トリス緩衝剤に再懸濁し、ポリトロンにより氷上で約15秒間ホモジェナイズした。タンパク質を測定(Bradford方法、Bio-Rad)し、アリコート1mLを調製し、そして−80℃で保存した。
放射性リガンド結合アッセイは、細胞膜100mL、α1、α2、α3サブユニット用に1nMの濃度及びα5のサブユニット用に0.5nMの濃度の[3H]フルマゼニル、さらに10〜10−3x10−6Mの範囲の試験化合物を含有する、200mL(96穴プレート)の容量で実施した。非特異的結合は、10−5Mジアゼパムによって確定され、典型的には、総結合量の5%未満を示した。アッセイ物を4℃で1時間インキュベートして平衡化し、そしてPackard採取機を用いた濾過及び氷冷洗浄緩衝液(50mMトリス;pH7.5)を用いた洗浄により、GF/Cユニ−フィルター(Packard)上に収集した。乾燥後、フィルター上に保持された放射活性を、液体シンチレーション測定により検出した。
Ki値は、Excel-Fit(Microsoft)を使用して算出し、2つの測定値の平均で示す。
Claims (18)
- 式(I):
[式中、
Aは、−CH2−O−又は−CH=CH−であり;
Xは、S又はCHであり;
Yは、O、NR9又はCR9(但し、XがSであるならば、Yは、CR9であり、そしてXがCHであるならば、Yは、O又はNR9である)であり;
u、vは、各々、単結合又は二重結合(但し、uとvとが、共に二重結合であることや共に単結合であることはない)を表し;
R1、R2は、アルキル、1もしくは2個のハロで場合により置換されているアリール又は1もしくは2個のハロで場合により置換されているヘテロアリールであり、ここでR1及びR2のうちの1つは、アルキルであり;
R3は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、−C(O)R4又は−C(O)NR5R6であり;
R4は、H、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールオキシであり;
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−ヘテロアリール、−(CH2)m−NR7R8又は−(CH2)m−OR7であり、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシで場合により置換されており;
R6は、H、アルキルであるか、又はR9と一緒になってアルキレンであるか;
あるいはR5及びR6は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し;
R7、R8は、独立に、H、アルキル又はアリールであり;
R9は、H、アルキルであるか、又はR9は、R6と一緒になってアルキレンであり;
nは、0〜6の整数であり;
mは、2〜6の整数である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - Aが、−CH2−O−又は−CH=CH−であり;
Xが、S又はCHであり;
Yが、O、NR9又はCR9(但し、XがSであるならば、Yは、CR9であり、そしてXがCHであるならば、Yは、O又はNR9である)であり;
u、vが、各々、単結合又は二重結合(但し、uとvとが、共に二重結合であることや共に単結合であることはない)を表し;
R1、R2が、アルキル、1個のハロで場合により置換されているアリールであるか、又はヘテロアリールであり、ここでR1及びR2のうちの1つは、アルキルであり;
R3が、−C(O)NR5R6であり;
R5が、アルキルであるか、又はアルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R6が、Hであり;
R9が、H又はアルキルである、
請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - Xが、Sであり、Yが、CR9であり、uが、単結合であり、そしてvが、二重結合であるか;又はXが、CHであり、Yが、Oであり、uが、二重結合であり、そしてvが、単結合であるか;又はXが、CHであり、Yが、NR9であり、uが、二重結合であり、そしてvが、単結合である、請求項1〜2のいずれか記載の化合物。
- R1が、アルキルであり;そしてR2が、アリールであるか、又は1個のハロで置換されているアリールである、請求項1〜3のいずれか記載の化合物。
- R1が、メチルであり;そしてR2が、1個のフルオロで置換されているフェニルである、請求項1〜4のいずれか記載の化合物。
- R2が、アルキルであり;そしてR1が、アリール、1個のハロで置換されているアリール、ヘテロアリールであるか、又は1個のハロで置換されているヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれか記載の化合物。
- R2が、メチルであり;そしてR1が、1個のフルオロで置換されているフェニルであるか、又はピリジニルである、請求項1〜3及び6のいずれか記載の化合物。
- R3が、−C(O)NR5R6である、請求項1〜7のいずれか記載の化合物。
- R5が、アルキルであるか、又はアルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項1〜8のいずれか記載の化合物。
- R5が、イソ−プロピル、メチルで置換されているオキセタニル、テトラヒドロ−ピラニル又はモルホリニルである、請求項1〜9のいずれか記載の化合物。
- R6が、Hである、請求項1〜10のいずれか記載の化合物。
- R9が、H又はメチルである、請求項1〜11のいずれか記載の化合物。
- 以下:
3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−イソオキサゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
5−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド;
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ]−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アミド;
2−{(E)−2−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド;
2−{(E)−2−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
2−{(E)−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド;
2−{(E)−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ビニル}−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド;
4−メチル−2−[(E)−2−(3−メチル−5−ピリジン−2−イル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸イソプロピルアミド;
4−メチル−2−[(E)−2−(3−メチル−5−ピリジン−2−イル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ビニル]−チアゾール−5−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミドからなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1〜13のいずれか記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療上活性な物質としての使用のための、請求項1〜13のいずれか記載の化合物。
- 急性及び/もしくは慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症侯群、神経線維腫I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSに起因する認知症、精神障害、物質誘導性精神病障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥/多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中並びに注意障害の治療又は予防のための、あるいは向知性薬としての使用のための、請求項1〜13のいずれか記載の化合物。
- 急性及び/もしくは慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症侯群、神経線維腫I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSに起因する認知症、精神障害、物質誘導性精神病障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥/多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中並びに注意障害の治療又は予防のための、あるいは向知性薬としての使用のための請求項14記載の医薬組成物。
- 急性及び/もしくは慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症侯群、神経線維腫I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSに起因する認知症、精神障害、物質誘導性精神病障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥/多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中並びに注意障害の治療又は予防のために、あるいは向知性薬としての使用のために、有用な医薬の製造のための、請求項1〜13のいずれか記載の化合物の使用。
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