CN102180872A

CN102180872A - [1,3,4]噁二唑类衍生物及其应用

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Publication number: CN102180872A
Application number: CN2011100825551A
Authority: CN
Inventors: 张桂森; 陈寅; 徐祥清; 刘笔锋; 冯晓钧; 赵松; 刘世成; 于民权; 兰昱; 邱印利
Original assignee: Nhwa Pharmaceutical Corp; Huazhong University of Science and Technology
Current assignee: Nhwa Pharmaceutical Corp; Huazhong University of Science and Technology
Priority date: 2011-04-01
Filing date: 2011-04-01
Publication date: 2011-09-14
Anticipated expiration: 2031-04-01
Also published as: US20140024656A1; WO2012130183A1; CN102180872B; US8993575B2

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体公开了一种具有通式(I)结构的[1，3，4]噁二唑类衍生物。该化合物可应用于制备预防或治疗中枢神经系统疾病药物方面。

Description

[1,3,4]噁二唑类衍生物及其应用

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新的[1，3，4]噁二唑类衍生物，它们的制备方法及其在治疗精神神经疾病中的应用。

背景技术

精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包含的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。全球范围内约有1％的人患精神分裂症，而在所有接受治疗的患者中只有5％最终能够得以完全康复。典型抗精神病药物(如氯丙嗪，氟哌啶醇)阻断多巴胺D2受体，在严重阻断多巴胺受体导致包括锥体外系副作用(EPS)，迟发性运动障碍以及泌乳素分泌增加。此外，典型抗精神分裂药物对阴性症状无效。

不同于典型抗精神病药物，以氯氮平和利培酮为代表的“非典型”抗精神病药，发生锥体外系副作用(EPS)，迟发性运动障碍等副作用低，而且也能有效地改善阴性症状和认知障碍。但是这些药物有QT间隙延长，高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此，寻找新的既能有效地治愈了治疗精神分裂症而且副作用小的抗精神病药物是非常重要。

分析已经上市药物和正在研究的化合物，发现五个受体对精神分裂症非常重要的作用，即D₂，D₃，5-HT_1A，5-HT_2A和5HT_2C。D₃受体在脑内的分布情况主要选择性分布于边缘系统，而该系统与人的精神活动有着密切的关系，精神分裂症患者的D₃受体基因变异的频率明显高于对照人群，并且与药物治疗的反应密切相关。D₃R脑内有两条主要DA神经通路，一条是黑质.纹状体通路调控运动功能，另一条是中脑腹侧被盖区-伏隔核.前额叶皮层DA通路与学习认知和情感活动密切相关，其功能异常将导致精神分裂症，该DA通路也是脑内奖赏效应(reward efects)的主要通路，D_3R在两条DA神经通路中都有分布，并和其他DA受体亚型间存在着复杂相互作用，可能作为抗精神病药物治疗的一个目标，选择性D₃受体的拮抗作用能减少精神分裂症的消极和认知症状，此外能阻止锥体外系副作用，包括迟发性运动障碍，帕金森病。

5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近得到证明PFC和NMDA受体通道是5-HT1AR的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5-HT1AR可能是抗精神病药发展药物的新目标。5-HT1AR亲和力在临床疗效上已经向非典型的抗精神的药(olanzapine，aripiprazole)和它们的低的EPS副作用作出5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近研究表明5-HT1A激动剂与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。在应用非典型抗精神病药物氯氮平治疗精神分裂症中，人们发现5-HT2A在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5HT2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。另外，5HT2C受体与体重增加密切相关。

因此，现在寻找一个多受体结合的方式，提高抗精神分裂药物的作用范围，而且能降低副作用。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种具有药物活性的[1，3，4]噁二唑类衍生物。

本发明的另一目的是提供一种含有上述化合物的药物组合物。

本发明还有一个目的是提供上述化合物在预防或治疗中枢神经系统疾病方面的应用。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

本发明的[1，3，4]噁二唑类衍生物是一类具有通式(I)的化合物，

其中：

Q为O、S或N；

Y为O或S；

Z为N或CH；

n是1、2或3；

R1为氢、卤素、氰基、C_1-5烷氧基、取代或未取代的C_1-5烷基，其中所述C_1-5烷基的取代基选自氨基、羟基或氟中的一种或几种；

Ar₁为式II、式III或式IV，

L为CH或N；

X为O、NH、S或CH₂；

R2、R3或R4分别独立地为氢、卤素、氰基、芳环、羟基、C_1-5烷氧基、取代或未取代的C_1-5烷基，其中所述C_1-5烷基的取代基选自氨基、羟基或氟中的一种或几种。

式(I)化合物中，R1、R2、R3或R4优选分别独立地为氢、卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基或氟代C_1-5烷基。R1进一步优选为氢或卤素，R2、R3或R4进一步优选分别独立地为氢、甲氧基-、氯、氟或三氟甲基。R1最优选在6位，R2最优选在4位。

式(I)化合物中，Q优选为O或S；Y优选为S；n优选是1；X优选为S。

当Ar₁为式(II)时，各基团可以优选为：R1、R2独立选自氢、卤素、氰基、芳环、羟基、C_1-5烷基、氟代C_1-5烷基或C_1-5烷氧基，L选自CH或N，Q选自O、S和N，Z为N或CH，n是1、2或3，Y选自O或S。当Ar₁为式II时各基团可以进一步优选为：所述Q为O或S，所述Y为S，所述Z为N或CH，所述n是1，所述L为CH或N，所述R1或R2分别独立地为氢、甲氧基-、氯、氟或三氟甲基-。

当Ar₁为式(III)时，各基团可以优选为：R1、R3独立选自氢、卤素、氰基、芳环、羟基、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基，Q选自O、S或N，Z选自N或CH，n是1到3的整数，Y优选O或S。当Ar₁为式III时各基团可以进一步优选为：所述Q为O或S，所述Y为S，所述Z为N或CH，所述n是1，所述R1或R3分别独立地为氢或氟。

当Ar₁为式(IV)时，各基团可以优选为：R1、R4独立选自氢、卤素、氰基、芳环、羟基、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基，X选自O、NH、S或CH₂，Z选自N或CH，n是1到3的整数，YO或S。当Ar₁为式IV时各基团可以进一步优选为：所述Q为O或S，所述Y为S，所述Z为N或CH，所述n是1，所述R1或R4分别独立地为氢或氟。

式(I)化合物中，当Q为O时Z优选为CH；当Q为S时Z优选为N。

式(I)化合物的另一种优选的技术方案如下：

Ar₁为式(II)时，R1是氢或氟，Y是S，n是1，Q是S或O，Z是N或CH，L是CH或N，R2是氢、甲氧基、氯、三氟甲基或氟。进一步优选R1是氢时，Y是S，n是1，Q是S，Z是N，L是CH，R2是氢、甲氧基、氯，三氟甲基或氟；当R1是氟时，Y是S，n是1，Q是O，Z是CH，L是CH，R2是氢、甲氧基、氯、三氟甲基或氟；当R1和R2均是氢时，Y是S，n是1，Q是S，Z是N，L是N；当R1是氟时，Y是S，n是1，Q是O，Z是CH，L是N。

Ar₁为式(III)时，R1是氢或氟，Y是S，n是1，Q是S或O，Z是N或CH，R3是氢。进一步优选R1是氢，Y是S，n是1，Q是S，Z是N，R3是氢；当R1是氟，Y是S，n是1，Q是O，Z是CH，R3是氢。

Ar₁为式(IV)时，R1是氢或氟，Y是S，n是1，Q是S或O，Z是N或CH，X是S。进一步优选R1是氢，Y是S，n是1，Q是S，Z是氮N，X是S；R1是氟，Y是S，n是1，Q是O，Z是CH，X是S。

本发明的式(I)化合物，最优选选自下述化合物：

2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑；

2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑；

2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(4-三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(4-三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(4-氟)苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(4-氟)苯基)-1，3，4-噁二唑；

2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(1-萘基)-1，3，4-噁二唑；

2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(1-萘基)-1，3，4-噁二唑；

2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(2-噻吩基)-1，3，4-噁二唑；

2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(2-噻吩基)-1，3，4-噁二唑；

2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑；

2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑。

此外，本发明提供的化合物以及由化合物组成的药物组合物在制备用于治疗或预防中枢神经系统障碍药物的应用，所述中枢神经系统障碍选自精神障碍、焦虑症、人格障碍、抑郁症、狂躁症、偏头痛、癫痫或痉挛性障碍、儿童期障碍、帕金森病、认知障碍、神经变性、神经毒性和局部缺血；优选精神分裂症。

进而，本发明提供一种药物组合物，其包含式I化合物，和药学上可接受的辅料(如载体和/或赋形剂等)，该药物组合物是含有足以产生抗精神病作用的本发明化合物的抗精神病组合物。

本发明化合物的有效剂量可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。可将其包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。这些制剂应含有至少0.5wt％的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优先的组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物。

本发明提供的化合物，及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物可以与药学上可以接受的载体或稀释剂联合应用组成药物制剂。药学上可接受的适当的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。

本发明化合物的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。

本发明涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。

本发明提供的化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和粘合剂例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。

对于胃肠外施用，本发明提供的化合物可与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。

通式I的化合物可以含有手性中心，且由此可以以不同对映体和非对映体形式存在。本发明涉及通式I化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体，作为这类化合物的外消旋混合物和各对映体和非对映体的形式，且本发明分别涉及如上述所定义的含有或使用它们的所有药物组合物和治疗方法。

本发明所述化合物可与酸形成药学上可接受的阴离子盐：如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。

一般合成方案：

本发明的实施例采用取代羧酸在浓硫酸的条件下与乙醇成酯，酯用水合肼肼解得到相应的酰肼，酰肼与二硫化碳在氢氧化钾，无水乙醇的条件下成环得到1，3，4-噁二唑，将1，3，4-噁二唑与1，3-二溴丙烷(或1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷)用碳酸钾做缚酸剂的条件下得到溴代物，将溴代物与相应的取代哌嗪或哌啶反应得到目标产物。

反应条件：

(i)乙醇，浓硫酸，.(ii)80％水合肼；(iii)二硫化碳，氢氧化钾；(iv)1，3-二溴丙烷，氢氧化钾；(v)芳基哌嗪，无水碳酸钾.

体外受体结合试验表明，本发明所涉及的化合物对多巴胺D2，D3，5HT1A和5HT2A受体具有较高的亲和力，与5-HT2C(降低慢性下的肥胖风险治疗)亲和力低。来增加药物的作用(如改善阴性症状)降低副作用(如EPS，乳泌素增加，体重增加和QI间隙延长。

动物试验结果显示，这类化合物既能明显改善MK-801诱导的高活动性，又能有效的改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状，并且在有效剂量下不引起EPS。表明其有明显的抗精神分裂作用。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与多巴胺功能紊乱导致的神经系统疾病，特别是精神分裂症密切相关，因此提示本发明涉及的化合物具有治疗神经精神类疾病的作用，尤其对精神分裂症有治疗作用。各化合物详细药理数据见表1。

具体实施方式

下面的实施例只是以说明为目的的而不作为本发明的限制。除非另有说明，所有温度为摄氏温度(℃)。

实施例1、2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑

①6.1g苯甲酸和40ml无水乙醇加入到烧瓶中，在搅拌下缓慢滴加2ml浓硫酸，加热，回流反应6小时，冷却至室温，减压蒸去溶剂，用30ml乙酸乙酯和25ml水稀释，水层用乙酸乙酯(30mlX2)萃取，合并有几层，有几层用饱和的碳酸氢钠溶液洗至中性，然后用饱和NaCl洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得苯甲酸乙酯。

②在100ml三口瓶中加入40ml乙醇和6g苯甲酸乙酯，在搅拌下缓慢滴加12.5g85％的水合肼，滴加完毕，加热回流反应8小时，冷至室温，减压蒸去溶剂，加入水，有固体析出，放置30分钟，待固体完全析出，过滤并用水洗，然后用无水乙醇重结晶，得苯甲酰肼。

③在100ml烧瓶中加入2.7g苯甲酰肼，1.2g氢氧化钾的20ml乙醇溶液和3g二硫化碳，搅拌加热回流反应6小时，减压蒸去溶剂，加水将固体溶解，再用10％盐酸调pH至6-7，析出大量固体，过滤，用无水乙醇重结晶，得到5-苯基-2-巯基-1，3，4噁二唑，MP212-214℃。

④取5-苯基-2-巯基-1，3，4噁二唑，氢氧化钾，乙腈和1，3-二溴丙烷，加热回流反应，1小时，冷至室温，过滤，旋干溶剂，得浅黄色油状物，过柱得白色固体，熔点：61-63℃。

⑤取第四步产物，加入3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐，无水碳酸钾，碘化钾和乙腈，加热回流反应24小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，过柱得白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.11-2.14(m，2H)，2.64(t，2H，J＝13.6Hz)，2.72-2.74(m，4H)，3.40(t，2H，J＝14Hz)，3.58-3.60(m，4H)，7.33-7.37(m，1H)，7.44-7.52(m，4H)，7.80(d，1H，J＝8Hz)，7.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.99(d，1H，J＝2Hz)MS(ESI)m/z 438.2([M+H]⁺).

实施例2、2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑

①6.1g苯甲酸和40ml无水乙醇加入到烧瓶中，在搅拌下缓慢滴加2ml浓硫酸，加热回流反应6小时，冷却至室温，减压蒸去溶剂，用30ml乙酸乙酯和25ml水稀释，水层用乙酸乙酯(30mlX2)萃取，合并有几层，有几层用饱和的碳酸氢钠溶液洗至中性，然后用饱和NaCl洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得苯甲酸乙酯

②在100ml三口瓶中加入40ml乙醇和6g苯甲酸乙酯，在搅拌下缓慢滴加12.5g85％的水合肼，滴加完毕，加热回流反应8小时，冷至室温，减压蒸去溶剂，加入水，有固体析出，放置30分钟，待固体完全析出，过滤并用水洗，然后用无水乙醇重结晶，得苯甲酰肼.

③在100ml烧瓶中加入2.7g苯甲酰肼，1.2g氢氧化钾的20ml乙醇溶液和3g二硫化碳，搅拌加热回流6小时，反应完毕，减压蒸去溶剂，加水将固体溶解，再用10％盐酸调pH至6-7，析出大量固体，过滤，用无水乙醇重结晶，得到5-苯基-2-巯基-1，3，4噁二唑，熔点：212-214℃

④取5-苯基-2-巯基-1，3，4噁二唑，氢氧化钾，乙腈和1，3-二溴丙烷，加热回流反应，1小时，冷至室温，过滤，旋干溶剂，得浅黄色油状物，过柱得白色固体，熔点：61-63℃⑤取第四步产物，加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐，无水碳酸钾，碘化钾和乙腈，加热回流反应24小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，过柱得白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.05-2.18(m，8H)，2.57(t，2H，J＝13.6H)，3.05-3.09(m，4H)，3.40(t，2HH，J＝14.4Hz)，7.05(m，1H)，7.24(dd，1H，J1＝2Hz，J2＝2Hz)，7.49-7.51(m，3H)，7.68-7.71(m，1H)，7.99-8.02(m，2H)MS(ESI)m/z 439.2([M+H]⁺).

实施例3、2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑

用对甲氧基苯甲酸为起始原料，按实施例1的方法得到目标化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ2.08-2.11(m，2H)，2.61(t，2H，J＝13.6Hz)，2.69(t，4H，J＝9.6Hz)，3.38(t，2H，J＝14.4Hz)，3.57(t，4H，J＝9.6Hz)，3.87(s，3H)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35(t，1H)，7.46(t，1H)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)7.89-7.95(m，3H)MS(ESI)m/z 468.2([M+H]⁺).

实施例4、2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑

用对甲氧基苯甲酸为起始原料，按实施例2的方法得到目标化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.04-2.17(m，8H)，2.57(t，2H，J＝13.6Hz)，3.04-3.08(m，3H)，3.37(t，2H，J＝14Hz)，3.86(s，3H)，6.99-7.07(m，3H)，7.21-7.30(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.91-7.95(m，2H)7.80(d，1H，J＝8.4Hz)7.89-7.95(m，3H)MS(ESI)m/z 469.2([M+H]⁺).

实施例5、2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑

用对氯苯甲酸为起始原料，按实施例1的方法得到目标化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.08-2.12(m，2H)，2.59-2.67(m，6H)，3.07，(br，4H)，3.42(t，2H，J＝14.4Hz)，6.93-6.96(m，1H)，7.15(m，2H)，7.77(d，2H，J＝8Hz)，8.14(d，2H，J＝8.4Hz)MS(ESI)m/z 472.2([M+H]⁺).

实施例6、2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑

用对氯苯甲酸为起始原料，按实施例2的方法得到目标化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.08-2.20(m，8H)，2.58(m，2H)，3.06-3.09(m，3H)，3.40(t，2H，J＝14.4Hz)，7.06(m，1H)，7.46-7.48(m，2H)，7.68-7.72(m，1H)，7.94-7.96(m，2H)MS(ESI)m/z 473.2([M+H]⁺).

实施例7、2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(4-三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑用对三氟甲基苯甲酸为起始原料，按实施例1的方法得到目标化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.10-2.14(m，2H)，2.60-2.71(m，6H)，3.43(t，2H，J＝14Hz)，3.58(br，4H)，7.33-7.37(m，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.75-7.82(m，3H)，7.90(d，1H，J＝8Hz)，8.13(d，2H，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 506.2([M+H]⁺).

实施例8、2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(4-三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑

用对三氟甲基苯甲酸为起始原料，按实施例2的方法得到目标化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.08-2.19(m，8H)，2.59(t，2H J＝13.6Hz)，3.06-3.12(m，3H)，3.43(t，2H，J＝14Hz)，7.06-7.08(m，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.68-7.72(m，1H)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，8.14(d，1H，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 507.2([M+H]⁺).

实施例9、2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(4-氟)苯基)-1，3，4-噁二唑

用对氟苯甲酸为起始原料，按实施例1的方法得到目标化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.06-2.10(m，2H)，2.57-2.68(m，6H)，3.38(t，2H，J＝14Hz)，3.53-3.56(m，4H)，7.13-7，17(m，2H)，7.32-7.43(m，2H)，7.77-7.99(m，4H)MS(ESI)m/z 457.2([M+H]⁺).

实施例10、2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(4-氟)苯基)-1，3，4-噁二唑

用对氟苯甲酸为起始原料，按实施例2的方法得到目标化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.05-2.17(m，8H)，2.57(t，2H，J＝13.6Hz)，3.05-3.07(m，3H)，3.40(t，2H，J＝14Hz)，7.05-7.06(m，1H)，7.16-7.25(m，3H)，7.68-7.71(m，1H)，8.00-8.03(m，2H)MS(ESI)m/z 456.2([M+H]⁺).

实施例11、2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(1-萘基)-1，3，4-噁二唑

用1-萘甲酸为起始原料，按实施例1的方法得到目标化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.11-2.18(m，2H)，2.62-2.72(m，6H)，3.44(t，2H，J＝14Hz)，3.56-3.59(m，4H)，7.32-8.13(m，10H)，9.21(d，1H，J＝8.8Hz)MS(ESI)m/z 488.3([M+H]⁺).

实施例12、2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(1-萘基)-1，3，4-噁二唑用1-萘甲酸为起始原料，按实施例2的方法得到目标化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.06-2.16(m，8H)，2.60(t，2H，J＝6.8Hz)，3.07-3.10(m，3H)，3.45(t，2H，J＝14Hz)，7.05(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.56-7.59(m，2H)，7.67-7.69(m，2H)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，8.13(d，1H，J＝7.2Hz)，9.21(d，1H，J＝8.8Hz)MS(ESI)m/z 489.3([M+H]⁺).

实施例13、2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(2-噻吩基)-1，3，4-噁二唑

用噻吩-2-羧酸为起始原料，按实施例1的方法得到目标化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.07-2.11(m，2H)，2.60(t，2H，J＝13.6Hz)，2.68-2.70(m，4H)，3.38(t，2H，J＝14Hz)，3.55-3.58(m，4H)，7.13-7.15(m，1H)，7.35(t，1H，J＝15.2Hz)，7.51-7.53(m，1H)，7.69-7.70(m，1H)，7.80(d，1H，J＝8Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)MS(ESI)m/z 444.2([M+H]⁺).

实施例14、2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(2-噻吩基)-1，3，4-噁二唑

用噻吩-2-羧酸为起始原料，按实施例2的方法得到目标化合物

¹H NMR(CDCl₃)δ2.04-2.17(m，8H)，2.56(t，2H，J＝13.6Hz)，3.05-3.07(m，3H)，3.38(t，2H，J＝14.4Hz)，7.05-7.08(m，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.68-7.71(m，2H)MS(ESI)m/z 445.2([M+H]⁺).

实施例15、2-((3-(4-(3-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)丙硫基)-5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑

用4-吡啶甲酸为起始原料，按实施例1的方法得到目标化合物。

H NMR(CDCl₃)δ2.09-2.12(m，2H)，2.59-2.67(m，6H)，3.10(br，4H)，3.44(t，2H，J＝14Hz)，3.56(t，4H，J＝9.6Hz)，7.33-7.36(m，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.79-7.91(m，3H)，8.78-8.80(m，1H)MS(ESI)m/z 439.2([M+H]⁺).

实施例16、2-((3-(4-(3-(6-氟-苯并异恶唑))-1-哌啶基)丙硫基)-5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑

用4-吡啶甲酸为起始原料，按实施例2的方法得到目标化合物。

MS(ESI)m/z 440.2([M+H]⁺).

实施例17、5HT_1A受体结合试验

膜的制备

大鼠断头，冰上操作，迅速取脑纹状体，将2个纹状体合到一根离心试管中，加入3ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液，含0.1％的抗坏血酸、10um优降宁和4mM CaCl2)于4档3-4s匀浆，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液，含0.1％的抗坏血酸、10um优降宁和4mM CaCl2)，于37℃孵化10min，孵化完后试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入3mlB液，用旋涡混合器混匀，再加入5mlC液，离心，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。

受体结合实验材料：

同位素配基³H-8-OH-DPAT(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；5-HT，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。

实验方法：

(1)先将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的匀浆液呈50ml膜的混悬液，备用。

(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，匀浆液100μL。

(3)总结合管(TB)加入100μL匀浆液，非特异性结合管(NB)加入5-HT 100μL(终浓度10^-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10^-5M)；

(4)各反应管分别加入放射性配体³H-8-OH-DPAT 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。

(5)将各反应管37℃温孵10min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；

(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数

抑制率(I％)＝[(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)]×100％化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。

实验结果见表1。

实施例18、5HT_2A受体结合试验

5HT_2A膜的制备：

大鼠断头，冰上操作，迅速取脑纹状体，将2个纹状体合到一根离心试管中，加入3ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液：取6.05gTris溶于1000ml双蒸水中，用浓HCl调PH为7.5)于4档3-4s匀浆，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液，于37℃孵化10min，孵化完后试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入3mlA液，用旋涡混合器混匀，再加入5ml缓冲液，离心，(重复三次离心)，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。

受体结合实验材料：

同位素配基[³H]-Ketanserin(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；Methysergide，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。

实验方法：

(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，缓冲液100μL。

(3)总结合管(TB)加入100μL匀浆液，非特异性结合管(NB)加入MetHysergide100μL(终浓度10^-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10^-5M)；

(4)各反应管分别加入放射性配体³H-Ketanserin 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。

(5)将各反应管37℃温孵15min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；

(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数

实验结果见表1。

实施例19、D2受体结合试验

膜的制备

大鼠断头，冰上操作，迅速取脑纹状体，将2个纹状体合到一根离心试管中，加入3ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液，含NaCl 120mM、KCl 5mM、MgCl21mM、CaCl2 1mM)于4档3-4s匀浆，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液，将匀浆完的试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入3mlB液，用旋涡混合器混匀，再加入5mlB液，离心，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。

受体结合实验材料：

同位素配基³H-Spiperone(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；Butaclamol，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。

实验方法：

(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，缓冲液100μL。

(3)总结合管(TB)加入100μL匀浆液，非特异性结合管(NB)加入100μLButaclamol(终浓度10^-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10^-5M)；

(4)各反应管分别加入放射性配体³H-Spiperone 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。

(5)将各反应管37℃温孵20min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；

(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数

实验结果见表1。

实施例20、D3受体结合试验

细胞

HEK-293细胞，经48-72H(小时)后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃上清，收胞体，存放于-200C冰箱保存。实验时用Tris-Cl(pH 7.4)重悬。

实验材料：

D3受体同位素配基[3H]-Spiperone，购自AmersHam公司；(+)Butaclamol，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；脂溶性闪烁液。Tris由吉泰科技有限公司分装。

实验方法：

受体竞争结合实验：将待测化合物与放射性配基各20ul及160ul受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10μmol/L，30℃水浴孵育50min后，即刻移至冰浴终止其反应；在Millipore细胞样品收集器上，经过GF/C玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mM Tris-HCl，PH 7.4)3ml X 3次，用微波炉4～5min烘干，将滤纸移入0.5ml离心管中，加入500ul脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。

按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：

抑制率(I％)＝[(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)]×100％实验结果见表1。

实施例21、5HT_2C受体结合试验

膜的制备

受体结合实验材料：

同位素配基[³H]-mesulergine(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；mianserin，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。

实验方法：

(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，缓冲液100μL。

(3)总结合管(TB)加入100μL匀浆液，非特异性结合管(NB)加入Methysergide 100μL(终浓度10^-5M(摩尔/升))，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10^-5M)；

(4)各反应管分别加入放射性配体[³H]-mesulergine 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。

(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数

实验结果见表1。

体外实验结果表明化合物11，12，17，18，32对四种受体(D2，D3，5HT1A，5HT2A)较强的亲和力，特别是化合物11和12与阿立哌唑相当。

实施例22、MK-801诱导的高活动性化合物体内抗精神分裂活性

实验动物及试剂

健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重(20±2)g，由南京青龙山动物养殖中心提供。

抗坏血酸，国药集团化学试剂有限公司；

MK-801，由美国Sigma公司生产，配制方法：用0.1％的维生素C配成1mg/ml的溶液；

受试阳性药物：氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平；吐温80，浓度10％。

实验方法

选择体重合格的小鼠，随机分为空白组、模型组、阳性对照组(利培酮组)、药物组。空白组、模型组灌胃10％吐温0.1ml/10g，阳性对照组灌胃给利培酮0.1mg/kg，药物组分别灌胃给与相应剂量药物。给药后1H空白组腹腔注射0.1％抗坏血酸0.1ml/10g，模型组、阳性对照组(30min)、药物组腹腔注射MK-801溶液0.1mg/kg。其后测定各组小鼠90分钟内自发活动。结果见表3。

本实验结果表明：与模型组相比，利培酮，化合物4，6和12既能明显改善MK-801诱导的高活动性，又能有效的改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状，并且在有效剂量下不引起EPS，表明其有明显的抗精神分裂作用。

实施例23、阿扑吗啡诱导小鼠攀爬实验

实验动物

健康KM小鼠，雄性，体重18～22g，由南京青龙山动物养殖中心提供。

主要试剂

受试阳性药物：氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平；

阿扑吗啡，Sigma公司提供，临用前0.9％NaCl(含0.1％维生素C)溶解，现配现用；

维生素C，F20061113，国药集团化学试剂有限公司；

氯化钠注射液，H32026305，徐州市第五制药厂有限公司。

仪器：自制攀爬笼，秒表。

实验方法：阿扑吗啡诱导小鼠攀爬实验

KM小鼠，雄性，体重18～22g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药物各剂量组(利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平、奥氮平、氟哌啶醇、氯氮平)以及化合物各剂量组(具体给药剂量见下表2)，每组10只。阴性对照组和模型组灌胃给予相应溶剂双蒸水，阳性药物组灌胃给予相应阳性药物(溶解时先加微量乙酸，再加双蒸水)，化合物各剂量组灌胃给予相应剂量化合物，灌胃体积为0.1ml/10g。灌胃给药1H后皮下注射阿扑吗啡(1mg/kg)，体积为0.1ml/10g。注射阿扑吗啡后，立即放入攀爬笼中，适应5分钟，观察注射阿扑吗啡后第10-11，20-21，30-31分钟的行为，能明显缩短持续攀爬总路程数，与空白对照组、模型组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。实验结果见下表2。

实施例24、僵住症实验方法

实验动物

健康昆明种小鼠，雌雄各半，(22±2)g，由南京青龙山动物养殖中心提供。

主要试剂：受试药、氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮

仪器：自制抓棒器材：小鼠盒内放置直径0.3cm，高于工作台5cm的不锈钢棒。

实验方法：KM小鼠，雌雄各半，体重20～24g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药物各剂量组(利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平、奥氮平、氟哌啶醇、氯氮平)以及化合物各剂量组，每组10只。阴性对照组和模型组灌胃给予相应溶剂双蒸水，阳性药物组灌胃给予相应阳性药物(溶解时先加微量乙酸，再加双蒸水)，化合物各剂量组灌胃给予相应剂量化合物，灌胃体积为0.1ml/10g。灌胃给药30min、60min、90min时，将小鼠两只前爪轻柔地放在长20cm，直径0.3cm，高于工作台5.5cm的小棒上，再将动物后肢轻放于盒底面，记录小鼠两只前爪在棒上保持姿势的持续时间，以30s僵直不动为阳性反应。如果小鼠前爪一直没有放下，60s时终止观察。统计每个化合物剂量组阳性反应动物数。

实施例25、急性毒性研究

序贯法之限度实验取KM小鼠，雌雄各半，随机分为若干组，每组2-5只，分别为各化合物2000mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药。观察动物3日内的死亡情况。(如果动物在三日内有3只或3只以上存活，生命状态无明显异常时，继续观察，直至7日后实验结束。如果动物在三日内死亡3只或3只以上时，采用半数致死量法测定其LD50。)

半数致死量法预试验取KM小鼠，雌雄各半，随机分若干组，每组4只，分别为各化合物1500mg/kg、1000mg/kg、500mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药，观察动物1-3日内的死亡情况。

结果：小鼠单次灌服12的LD50大于2000mg/kg，与阿立哌唑(1400mg/kg)和齐拉西酮(2000mg/kg)相当，远远低于利培酮(82.1mg/kg)，具有较小的急性毒性。

制剂实施例

本发明制剂处方的典型实施例如下：

在本实施例中，化合物4可以被根据本发明的任意化合物等量替换，尤其是等量的任意例示化合物。

2.悬液

制备用于口服施用的水悬液，每一毫升中包含1到5mg的所述实施例中的一种、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的安息香酸钠、500mg山梨醇和水(加至1ml)。

3.注射剂

通过将1.5重量％的本发明中的活性成分置于10体积％的丙二醇和水中搅拌来制备胃肠外的组合物。

4.栓剂：

将含20mg式I活性成分的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可油一起熔化，倒入模具中使其冷却。每支栓剂含20mg活性成分。

应当认为合理的变化并不偏离本发明的范围。对于本领域技术人员显而易见的是，如上所述的本发明可在许多方面进行变化。

表1化合物对各受体的抑制率或IC50

注：a表示IC50值

表2.化合物对MK-801高活动小鼠90min内活动路程的影响

注：与模型组比较：**p＜0.01，*p＜0.05，与空白组比较：#p＜0.01。

表3.优选化合物体内动物模型结果

Claims

1.一种通式(I)的化合物，

其中：

Q为O、S或N；

Y为O或S；

Z为N或CH；

n是1、2或3；

Ar₁为式II、式III或式IV，

L为CH或N；

X为O、NH、S或CH₂；

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1、R2、R3或R4分别独立地为氢、卤素、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基或氟代C_1-5烷基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述R1为氢或卤素，所述R2、R3或R4分别独立地为氢、甲氧基、氯l、氟或三氟甲基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述Q为O或S。

5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述Y为S。

6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：n是1。

7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述X为S。

8.根据权利要求1～7中任一所述的化合物，其特征在于：所述Ar₁为式(II)时，所述Q为O或S，所述Y为S，所述Z为N或CH，所述n是1，所述L为CH或N，所述R1或R2分别独立地为氢、甲氧基-、氯、氟或三氟甲基。

9.根据权利要求1～7中任一所述的化合物，其特征在于：所述Ar₁为式(III)时，所述Q为O或S，所述Y为S，所述Z为N或CH，所述n是1，所述R1或R3分别独立地为氢或氟。

10.根据权利要求1～7中任一所述的化合物，其特征在于：所述Ar₁为式(IV)时，所述Q为O或S，所述Y为S，所述Z为N或CH，所述n是1，所述R1或R4分别独立地为氢或氟。

11.根据权利要求1～7中任一所述的化合物，其特征在于：所述Q为O时Z为CH；所述Q为S时Z为N。

12.根据权利要求1～7中任一所述的化合物，其特征在于：该化合物选自：

13.一种药物组合物，其特征在于：该药物组合物包含权利要求1所述的式(I)化合物和药学上可接受的辅料。

14.权利要求1所述的化合物在制备预防或治疗中枢神经系统疾病药物方面的应用。

15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于：所述中枢神经系统疾病是精神分裂症。