CN104955807A

CN104955807A - mGluR3的正变构调节剂

Info

Publication number: CN104955807A
Application number: CN201480007405.6A
Authority: CN
Inventors: J.波特尼克
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Prestwick Chemical SAS
Priority date: 2013-02-04
Filing date: 2014-01-22
Publication date: 2015-09-30
Also published as: JP6416125B2; JP2016506938A; US20150361046A1; EP2951157A1; WO2014117919A1; US10059671B2; AU2014211727B2; AU2014211727A1; CA2899954A1

Abstract

本发明涉及新颖的被取代的吡啶衍生物，其作为用于调节促代谢性谷氨酸受体亚型3 (mGluR3)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传递的正变构调节剂。

Description

mGluR3的正变构调节剂

技术领域

背景技术

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要氨基酸递质。谷氨酸在许多生理功能中起重要作用，诸如学习和记忆以及感官知觉、突触可塑性的发展、运动控制、呼吸、及心血管功能的调节。此外，谷氨酸是数种不同神经学和精神病学疾病的中心，在此存在谷氨酸能神经传递的失衡。

谷氨酸通过离子型谷氨酸受体通道(iGluR)（即NMDA、AMPA和红藻氨酸受体，它们负责快速兴奋性传导）的活化而介导突触神经传递(Nakanishi等人, (1998) Brain Res. Rev., 26:230-235)。

另外，谷氨酸会活化促代谢性谷氨酸受体(mGluR)，其具有更多促进突触效力的微调的调节作用。mGluR是具有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体(GPCR)，且与钙感知、GABAb和信息素受体一起属于GPCR家族3。mGluR家族由8个成员组成。根据序列同源性、药理学特性和活化的细胞内信号传递级联的性质，将它们分类成3组(组I包含mGluR1和mGluR5；组II包含mGluR2和mGluR3；组III包含mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8) (Schoepp等人, (1999) Neuropharmacology, 38: 1431-1476)。

谷氨酸通过结合受体的大型细胞外氨基端结构域（在本文中被称作正构结合位点）而活化mGluR。该活化诱发受体的构象变化，这导致G-蛋白和细胞内信号传递途径的活化。

组II mGlu受体通过第二信使活化（经由与Gi/o蛋白偶联）而调节谷氨酸传递，以负调节腺苷酸环化酶的活性。谷氨酸在突触周围的细胞外区域中的过度积累会触发mGlu2和mGlu3受体以抑制谷氨酸的进一步释放。因而，存在开发选择性的组II mGlu受体PAM和NAM的重大潜力，所述PAM和NAM用于治疗由异常的谷氨酸能信号传递造成的CNS疾病。

帕金森病(PD)病理学的常见终点是位于黑质的致密部(SNpc)中的多巴胺能神经元的进行性变性，所述致密部伸出并将多巴胺释放进纹状体中。当超过60%的SNpc神经元已经消失时，经常出现PD症状。这会导致深远的运动紊乱，包括休息性震颤、僵直和僵硬、步态和平衡控制功能障碍以及痴呆，它们急剧地恶化患者和家人生活质量。

当前治疗目的在于，通过给患者长期提供多巴胺前体L-DOPA、多巴胺分解代谢酶的抑制剂(MAO抑制剂)或直接的多巴胺受体激动剂，替换缺失的多巴胺或模仿它的作用。尽管这些治疗被证实相对有效地控制PD的主要症状，但是它们的长期施用与严重副作用有关。例如，在治疗几年以后，L-DOPA的效力常常倾向于在强度和稳定性方面减少，从而导致需要增加剂量的不均匀用药/停药周期（on/off periods）。另外，高剂量的L-DOPA的长期施用与不随意运动(运动障碍)的发生有关，所述不随意运动经常通过将L-DOPA的剂量减小与其它多巴胺能剂组合来克服。然而，多巴胺在脑中的大量供给还已经与精神病学障碍相关联，包括抑郁症、精神病症状、强迫行为、睡眠紊乱等。最后，当前药典中用于PD的化合物都没有表现出可以延迟疾病进展的神经保护活性。因此，为了解决这些重要的未满足的医学需要，需要努力开发用于PD的新治疗，其靶向在多巴胺自身下游的神经化学系统。

健康对象中的通过多巴胺的运动的控制遵循神经化学系统和脑结构相互作用的复杂模式(Wichmann和Delong, 2003, Adv Neurol 91:9-18)。主要由黑质(SN)以及纹状体和丘脑复合体组成的基底神经节构成这些相互作用的基石。苍白球的内囊(GPi)和SN网质部(SNpr)实现皮质区（其直接控制运动）和基底神经节本身之间的中继作用。GPi和SNpr接收来自基底神经节的抑制性的直接连接(直接途径)和兴奋性的间接输入(间接途径)。两个途径由具有相反化合价的多巴胺调节，使得直接途径在间接途径被多巴胺抑制时受到刺激。所以，在患病的脑中，多巴胺的缺乏会导致直接和间接途径的输出活性的调节异常。具体地，间接途径发生过度活化，这通过增加的GABA向苍白球外部段(GPe)中的释放来反映。结果，在SN致密部(SNpc)、GPi和SNpr中的谷氨酸释放增加。据信直接和间接途径中的神经传递的平衡的这些变化会导致运动控制异常和多巴胺能神经元的神经变性的沉积（precipitation）。这些途径的精细分析会提供关于以下可能性的洞察：靶向多巴胺下游的神经化学途径以恢复它在PD脑中的功能，而不直接干扰它。具体地，已经证实促代谢性谷氨酸受体(mGluR)会在突触前水平调节神经递质释放。

组II促代谢性谷氨酸(mGlu2/3)受体的活化会减少经常与神经变性和精神疾病有关的过量谷氨酸释放。LY379268 {(-)-2-氧杂-4-氨基二环[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸}（其为非常有效的和全身可利用的mGlu2/3受体激动剂）在中风、癫痫、药物滥用、精神分裂症和疼痛的几种动物模型中是有效的。

已经证实促代谢性谷氨酸受体会在突触前水平调节神经递质释放。具体地，主要在中枢神经系统(CNS)中表达的mGluR的亚型3 (mGluR3)被证实会抑制在STN - SNr (Bradley等人, 2000)和皮质-纹状体(Lovinger和McCool, 1995)突触处的谷氨酸神经传递。证据表明，通过突触前机制实现抑制，从而提供观察到的突触前受体定位的功能证实。此外，行为和组织学分析证实了刺激mGluR3在有症状的和神经变性的PD大鼠模型中的有益效果。例如，在氟哌啶醇施用以后观察到的僵硬行为和利舍平诱导的不动性都被非选择性的mGluR2/3激动剂逆转(Dawson等人, 2000; Murray等人, 2002; Bradley等人, 2000)。两个模型分别模仿人疾病的关键特征：僵直和运动不能。

非选择性的mGluR2/3激动剂已经在用神经毒素MPTP或6-羟基多巴胺(6-OHDA)（其选择性地杀死多巴胺能神经元）治疗的大鼠中表现出神经保护(Battaglia等人, 2009; Chan等人, 2010)。mGluR2和mGluR3敲除的小鼠的研究证实，mGluR3至少部分地通过诱导神经营养因子产生而介导这些神经保护作用(Battaglia等人, 2009; Corti等人, 2007)。令人感兴趣的是，已经证实mGluR3活化会增加神经胶质谷氨酸转运蛋白表达(Aronica等人, 2003)，从而提示，它们可以促进细胞外谷氨酸摄取和保护神经元免于兴奋性中毒(Zhou等人, 2006; Yao等人, 2005)。

总之，这些结果提示，mGluR3的刺激具有减轻患者的PD症状和给剩余神经元提供神经保护的巨大潜力。

一种开发作用于mGluR的选择性化合物的新方法是，鉴定通过变构机制起作用的分子，其通过结合不同于高度保守的正构结合位点的位点而调节受体。

mGluR的正变构调节剂最近已作为提供该有吸引力的替代物的新药理学实体出现。已经发现针对mGluR1、mGluR2、mGluR4、mGluR5、mGluR7和mGluR8的这类分子(Knoflach F. 等人(2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 13402-13407; Johnson M.P. 等人, (2002) Neuropharmacology, 43:799-808; O'Brien J.A. 等人, (2003) Mol. Pharmacol., 64:731 -740; Johnson M.P. 等人, (2003) J. Med. Chem., 46:3189-3192; Marino M.J. 等人, (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673; Mitsukawa等人, (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(51): 18712-18717; Wilson J. 等人, (2005) Neuropharmacology, 49:278；关于综述，参见Mutel V., (2002) Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1 -8; Kew J.N., (2004) Pharmacol. Ther., 104(3):233-244; Johnson M.P. 等人, (2004) Biochem. Soc. Trans., 32:881 -887；最近的Ritzen A., Mathiesen, J.M. 和Thomsen C, (2005) Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 97:202-213)。

具体地，已将分子描述为mGluR3正变构调节剂[Schann, Stephan; Mayer, Stanislas; Franchet, Christel; Frauli, Melanie; Steinberg, 编; Thomas, Mireille; Baron, Luc; Neuville, Pascal; Journal of Medicinal Chemistry；第53卷; nb. 24; (2010)；第8775–8779页]。

其它现有技术文件如下：

Paronikyan EG等人(Armyanskii Khimicheskii Zhurnal 1989, 42(12): 766-773)涉及吡喃并[3,4-c]吡啶的3-氨基衍生物的合成和抗惊厥活性。

Paronikyan EG等人(Armyanskii Khimicheskii Zhurnal 1990, 43(8): 518-523)涉及3-哌嗪基吡喃并[3,4-c]吡啶的合成和生物活性。

Paronikyan EG等人(Armyanskii Khimicheskii Zhurnal 1991, 44(4): 250-257)涉及3-氧代噻喃并[3,4-c]吡啶衍生物的合成、转化和抗惊厥活性。

Paronikyan EG等人(Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1993, 12: 1683-1687)公开了与四氢吡喃和四氢噻喃缩合的吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成。

WO 2001/010842描述了结合黑皮质素-4受体的化合物的制备。

WO 2002/062766涉及作为结合黑皮质素-4受体的化合物的、芳基-取代的四氢嘧啶和有关化合物的制备。

WO 2004/054505涉及用于治疗TNFα介导的疾病的、作为促分裂原活化蛋白激酶-活化的蛋白激酶-2的抑制剂的氨基氰基吡啶（尤其是三环衍生物）的制备。

WO 2004/055015公开了用于治疗TNFα介导的疾病的、作为促分裂原活化蛋白激酶-活化的蛋白激酶-2的抑制剂的氨基氰基吡啶的制备。

WO 2005/121100涉及结合黑皮质素-4受体的化合物的制备。

WO 2009/086303和US 2009/0163545涉及使用改变寿命的化合物（其用于改变真核生物的寿命）和筛选这样的化合物的方法。

WO 2009/051801公开了分化的抑制剂的化学抑制剂。

Sirakanyan SN等人(Hayastani Kimiakan Handes 2009, 62(2-4): 378-385)涉及哌嗪-取代的吡喃并[3,4-c]吡啶的新衍生物的合成。

Foloppe N等人(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009, 19(15): 4183-4190)公开了各种新的人CB1受体配体的发现和功能评价。

WO 2010/151799描述了用于调节RNA-结合蛋白的化合物及其用途。

Bruno A等人(Future Medicinal Chemistry 2011, 3(6): 665-681)涉及关于异源二聚体的和同源二聚体的5-HT2A受体亚型的3D模型的分子动力学模拟和docketing研究。

Ripphausen P等人(Journal of Chemical Information and Modeling 2011, 51(4): 837-824)涉及理论阐述SAR耐受性对于基于配体的虚拟筛选法的作用。

在本申请中对任何参考文献的引用不是承认：该参考文献是与本申请有关的现有技术。

发明内容

本发明具有提供新吡啶衍生物的目的。

在一个方面，本发明的目的已经令人惊讶地通过提供式(I)的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物）来解决：

(I)

其中：

X₁、X₂彼此独立地表示N或CW；

V表示选自以下的包含至少一个氮原子的基团：

(i) NR4R5；

(ii) CN；

R1独立地表示H、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或CN，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代；

或者R1和V与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个氮原子的杂环基或杂芳基，其可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代；

R2、R3彼此独立地表示H、CN、C(O)-N=C-(NYY)₂、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、C(O)-烷基、C(O)OH、C(O)O-烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基基团可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代；

或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代；

或者，如果X₂是CW，X₂和R3与它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代；

R4、R5彼此独立地表示H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代；

或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代；

W彼此独立地表示H、CN、NYY、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、C(O)-C(O)O-烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基基团可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代；

T彼此独立地表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO₂、NYY、CF₃、OCF₃、烷基-OH、烷基-NYY、烷基-CN、烷基-C(O)-杂环基、O-烷基、O-环烷基、O-烷基-环烷基、O-芳基、O-烷基-芳基、O-杂芳基、O-烷基-杂芳基、O-杂环基、O-烷基-杂环基、O-烷基-NYY、C(O)OY、C(O)NY-烷基-NYY、C(O)NYY、C(O)-C(O)-NYY、C(O)-烷基-NY-烷基、C(O)-烷基-NY-烷基-O-烷基、C(O)-烷基、C(O)-环烷基、C(O)-烷基-环烷基、C(O)-芳基、C(O)-烷基-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-烷基-杂芳基、C(O)-杂环基、C(O)-烷基-杂环基、C(O)NY-烷基、C(O)NY-环烷基、C(O)NY-烷基-环烷基、C(O)NY-芳基、C(O)NY-烷基-芳基、C(O)NY-杂芳基、C(O)NY-烷基-杂芳基、C(O)NY-杂环基、C(O)NY-烷基-杂环基、S(O)₂-烷基、S(O)₂-环烷基、S(O)₂-烷基-环烷基、S(O)₂-芳基、S(O)₂-烷基-芳基、S(O)₂-杂芳基、S(O)₂-烷基-杂芳基、S(O)₂-杂环基、S(O)₂-烷基-杂环基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基基团可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基Z取代；

Y彼此独立地表示H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基Z取代；

Z彼此独立地表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO₂、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂、NH-烷基-OH、NH-烷基-O-烷基、NH-烷基-芳基、CF₃、OCF₃、烷基-OH、烷基-NH₂、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)₂、烷基-CN、烷基-C(O)-杂环基、O-烷基、O-环烷基、O-烷基-环烷基、O-芳基、O-烷基-芳基、O-杂芳基、O-烷基-杂芳基、O-杂环基、O-烷基-杂环基、O-烷基-NH₂、C(O)OH、C(O)NH-烷基-NH₂、C(O)NH₂、C(O)-C(O)-NH₂、C(O)-烷基-NH-烷基、C(O)-烷基-NH-烷基-O-烷基、C(O)-烷基、C(O)-环烷基、C(O)-烷基-环烷基、C(O)-芳基、C(O)-烷基-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-烷基-杂芳基、C(O)-杂环基、C(O)-烷基-杂环基、C(O)-杂环基-烷基、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-芳基-卤素、C(O)NH-芳基-O-烷基、C(O)N(烷基)-芳基、C(O)N(芳基)₂、S(O)₂-烷基、S(O)₂-环烷基、S(O)₂-烷基-环烷基、S(O)₂-芳基、S(O)₂-烷基-芳基、S(O)₂-杂芳基、S(O)₂-烷基-杂芳基、S(O)₂-杂环基、S(O)₂-烷基-杂环基。

在一个优选的实施方案中，提供了根据式(I)的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物），其中：

R1表示CN。

在一个优选的实施方案中，提供了根据式(I)和以上实施方案的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物），其中：

V表示NR4R5。

R1和V与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个氮原子的杂环基或杂芳基，其可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代。

R1和V一起形成吡唑基，其可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代。

R1表示CN；

V表示NR4R5；

X₁表示N；

X₂表示CW；

W表示烷基或芳基，优选乙基、丙基、异丙基或苯基；

R2、R3彼此独立地表示H，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，优选环己基、四氢吡喃基或四氢噻喃基，其可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代；

R4、R5彼此独立地表示H、烷基或杂环基烷基，优选H、乙基、丙基或吗啉基-乙基，其可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，优选吗啉基，其可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代。

在另一个方面，本发明的目的已经令人惊讶地通过提供选自以下的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物）来解决：

为了避免疑惑，如果以上图解说明的化合物的化学名称和化学结构由于错误没有对应，化学结构被视为明确地定义化合物。

所有以上一般地或明确地公开的化合物，包括本文公开的式(I)和化合物1-8的优选子集/实施方案，在下文中被称作(本)发明的化合物。

本文用于定义化合物、尤其是根据本发明的化合物的命名法，通常基于IUPAC组织关于化合物和尤其是有机化合物的规则。

除非在说明书或在权利要求书中另外指明，否则为了解释以上本发明的化合物所表示的术语总是具有以下含义：

术语“未被取代的”意指，相应的残基、基团或部分没有取代基。

术语“取代的”意指，相应的残基、基团或部分具有一个或多个取代基。在残基具有多个取代基并且规定各个取代基的选择的情况下，所述取代基相互独立地进行选择并且不必相同。

为了本发明的目的，术语“烷基”或“A”以及具有前缀“alk”的其它基团表示无环的饱和或不饱和烃基，其可为支链或直链的，并且优选地具有1-10个碳原子，即C₁-C₁₀-烷烃基、C₂-C₁₀-烯基和C₂-C₁₀-炔基。烯基具有至少一个C-C双键，炔基具有至少一个C-C三键。炔基也可另外具有至少一个C-C双键。合适的烷基残基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲基-戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基、正二十二烷基、乙烯基(乙烯基)、丙烯基(-CH₂CH=CH₂; -CH=CH-CH₃、-C(=CH₂)-CH₃)、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八碳烯基、十八碳-9-烯基、二十碳烯基、二十碳-11-烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、二十二碳烯基、二十二碳-13-烯基、(Z)-二十二碳-13-烯基、乙炔基、丙炔基(-CH₂-C≡CH、-C≡C-CH₃)、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。特别优选的是C₁-₄-烷基。C₁-₄-烷基残基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。

为了本发明的目的，术语“环烷基”表示具有1-3个环的饱和的和部分不饱和的非芳族环状烃基/残基，其含有3-20个、优选3-12个、最优选3-8个碳原子。在例如环烷基残基通过任何可能和期望的环成员与本文定义的芳基、杂芳基或杂环基残基稠合的情况下，环烷基残基也可以是双环或多环系统的部分。经由环烷基残基的任何可能的环成员，可以实现与所述通式的化合物的键合。合适的环烷基残基的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。特别优选的是C₃-C₉-环烷基和C₄-C₈-环烷基。C₄-C₈-环烷基残基是例如环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。

为了本发明的目的，术语“杂环基”或“杂环”表示包含碳原子和1、2、3、4或5个相同或不同的杂原子（特别是氮、氧和/或硫）的3-20个、优选5或6至14个环原子的单环或多环系统。环状系统可为饱和的、单-或多不饱和的，但是不可为芳族的。在由至少两个环组成的环状系统的情况下，所述环可以稠合或螺-连接或者以其它方式连接。这样的“杂环基”残基可以经由任何环成员连接。术语“杂环基”也包括这样的系统：其中杂环为双环或多环饱和的、部分不饱和的和/或芳族系统的部分，例如其中杂环经由杂环基残基的任何期望和可能的环成员与本文定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。经由杂环基残基的任何可能的环成员，可以实现与所述通式的化合物的键合。合适的“杂环基”残基的例子是吡咯烷基、硫杂吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、噁二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、吲哚啉基、吲哚啉基甲基、咪唑烷基、2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷基。

为了本发明的目的，术语“芳基”表示具有3-14个、优选5-14个、更优选5-10个碳原子的单环或多环芳烃系统。术语“芳基”也包括这样的系统：其中芳环为双环或多环饱和的、部分不饱和的和/或芳族系统的部分，例如其中芳环经由芳基残基的任何期望和可能的环成员与本文定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。经由芳基残基的任何可能的环成员，可以实现与所述通式的化合物的键合。合适的“芳基”残基的例子是苯基、联苯、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，但是同样还有茚满基、茚基或1,2,3,4-四氢萘基。最优选的芳基是苯基。

为了本发明的目的，术语“杂芳基”表示3-15元、优选5-14元、更优选5、6或7元单环或多环芳烃基，其包含至少1个杂原子，在适当的情况下也包含2、3、4或5个杂原子，优选氮、氧和/或硫，其中所述杂原子是相同的或不同的。氮原子的数目优选地为0、1、2或3，并且氧和硫原子的数目独立地为0或1。术语“杂芳基”也包括这样的系统：其中芳环为双环或多环饱和的、部分不饱和的和/或芳族系统的部分，例如其中芳环经由杂芳基残基的任何期望和可能的环成员与本文定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。经由杂芳基残基的任何可能的环成员，可以实现与所述通式的化合物的键合。合适的“杂芳基”的例子是吖啶基、苯并二氧杂环己烯基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苄基呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩基、三嗪基、三唑基。

为了本发明的目的，术语“烷基-环烷基”、“环烷基烷基”、“烷基-杂环基”、“杂环基烷基”、“烷基-芳基”、“芳基烷基”、“烷基-杂芳基”和“杂芳基烷基”意指，烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基每一个如以上那样定义，并且环烷基、杂环基、芳基和杂芳基残基经由烷基残基、优选C₁-C₈-烷基残基、更优选C₁-C₄-烷基残基与所述通式的化合物键合。

为了本发明的目的，术语“烷基氧基”或“烷氧基”表示连接至氧原子的根据以上定义的烷基残基。与所述通式的化合物的连接是经由氧原子。例子是甲氧基、乙氧基和正丙氧基、丙氧基、异丙氧基。优选的是具有指定数目的碳原子的“C₁-C₄-烷基氧基”。

为了本发明的目的，术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”表示连接至氧原子的根据以上定义的环烷基残基。与所述通式的化合物的连接是经由氧原子。例子是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。优选的是具有指定数目的碳原子的“C₃-C₉环烷氧基”。

为了本发明的目的，术语“杂环基氧基”表示连接至氧原子的根据以上定义的杂环基残基。与所述通式的化合物的连接是经由氧原子。例子是吡咯烷基氧基、硫杂吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基。

为了本发明的目的，术语“芳氧基”表示连接至氧原子的根据以上定义的芳基残基。与所述通式的化合物的连接是经由氧原子。例子是苯氧基、2-萘基氧基、1-萘基氧基、联苯氧基、茚满基氧基。优选的是苯氧基。

为了本发明的目的，术语“杂芳基氧基”表示连接至氧原子的根据以上定义的杂芳基残基。与所述通式的化合物的连接是经由氧原子。例子是吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、咪唑基氧基、噻唑基氧基。

为了本发明的目的，术语“羰基”或“羰基基团”表示-C(O)-基团。

为了本发明的目的，术语“烷基羰基”表示“烷基-C(O)-”基团，其中烷基是如本文中定义的。

为了本发明的目的，术语“烷氧基羰基”或“烷基氧基羰基”表示“烷基-O-C(O)- ”基团，其中烷基是如本文中定义的。

为了本发明的目的，术语“烷氧基烷基”表示“烷基-O-烷基-”基团，其中烷基是如本文中定义的。

为了本发明的目的，术语“卤代烷基”表示如本文中定义的烷基，其包含至少一个碳原子取代基，所述取代基具有至少一个本文定义的卤素。

为了本发明的目的，术语“卤素”、“卤素原子”、“卤素取代基”或“Hal”表示一个或者在适当的情况下多个氟(F, 氟代)、溴(Br, 溴代)、氯(Cl, 氯代)或碘(I, 碘代)原子。命名“二卤素”、“三卤素”和“全卤素”分别指2、3和4个取代基，其中每一个取代基可以独立地选自氟、氯、溴和碘。“卤素”优选地意指氟、氯或溴原子。当卤素在烷基(卤代烷基)或烷氧基(例如CF₃和CF₃O)上取代时，氟为最优选的。

术语“羟基”或“氢氧基”意指OH基团。

为了本发明的目的，术语“组合物”（如在药物组合物中）意图包括含有活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及由任何两种或更多种成分组合、络合或聚集而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分分解而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接形成的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。

术语“施用”和“施用”化合物应理解为意指，给有需要的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。

本文使用的术语“有效量”表示，将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药学试剂的任何量，所述应答被例如研究人员或临床医师追求。此外，术语“治疗有效量”意指这样的任何量：与没有接受这种量的相应对象相比，其导致疾病、障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或缓解，或者疾病或障碍的进展速度的下降。该术语在其范围内也包括有效地增强正常生理功能的量。

预见到本发明的化合物的所有立体异构体，其呈混合物或纯的或基本上纯的形式。本发明的化合物可以具有在任何碳原子处的不对称中心。结果，它们可以以其外消旋体的形式、以纯对映异构体和/或非对映异构体的形式、或者以这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式存在。所述混合物可以具有立体异构体的任何期望的混合比。

因而，例如，通过本身已知的方法，可以将具有一个或多个手性中心且作为外消旋体或作为非对映异构体混合物存在的本发明化合物分级分离成它们的光学纯的异构体，即对映异构体或非对映异构体。通过在手性或非手性相上的柱分离，或者通过从任选光学活性溶剂中重结晶，或者使用光学活性的酸或碱，或者通过用光学活性试剂（例如光学活性醇）衍生化并随后消除残基，可以进行本发明的化合物的分离。

本发明的化合物可以以它们的双键异构体的形式（作为“纯的”E或Z异构体）或者以这些双键异构体的混合物的形式存在。

在可能的情况下，本发明的化合物可以以互变异构体（诸如酮-烯醇互变异构体）的形式存在。

本发明的化合物同样可能呈任何期望的前药（例如酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯）的形式，在所述情况下，实际生物活性形式仅通过代谢释放。可在体内转化以提供生物活性剂(即本发明的化合物)的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。

前药的各种形式是本领域众所周知的，并且例如描述于：

(i) Wermuth CG等人, 第31章: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996;

(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985；和

(iii) Bundgaard H, 第5章: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991。

所述参考文献通过引用并入本文。

进一步已知，化学物质在体内转化成代谢物，所述代谢物在适当的情况下同样可以引起期望的生物学效应——在某些情况下，甚至以更显著的形式。

在体内通过代谢从本发明的任何化合物转化成的任何生物活性化合物是在本发明的范围和精神内的代谢物。

此外，本发明的化合物意图包括其同位素标记的形式。除了以下事实以外，本发明的化合物的同位素标记的形式与所述化合物是等同的：所述化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中常见的所述原子的原子质量或质量数不同的一个或多个原子替换。易于商业购得且可以通过众所周知的方法引入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶CI。含有一个或多个上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前药、或其任一种的药学上可接受的盐意图成为本发明的一部分。同位素标记的本发明的化合物可以以多种有利的方式使用。例如，同位素标记的本发明的化合物（其中例如已经掺入放射性同位素如³H或¹⁴C）适合用于药物和/或底物组织分布测定。由于易于制备和优良的可检测性，特别优选这些放射性同位素，即氚(³H)和碳-14 (¹⁴C)。在本发明的化合物中引入较重的同位素如氘(²H)具有治疗优点，这归因于该同位素标记的化合物的较高代谢稳定性。较高代谢稳定性直接导致增加的体内半衰期或更低的剂量，其在大多数情况下代表本发明的优选实施方案。通常，通过进行在合成方案及有关描述中、在实施例部分中和在本说明书的制备部分中公开的操作，用易得的同位素标记的反应物替换非同位素标记的反应物，可以制备同位素标记的本发明的化合物。

为了通过初级动力学同位素效应控制所述化合物的氧化代谢的目的，还可以将氘(²H)引入本发明的化合物中。所述初级动力学同位素效应是由同位素核的交换而引起的化学反应速率的变化，所述变化又由在该同位素交换后共价键形成所需的基态能的变化引起。较重同位素的交换经常导致化学键的基态能的降低，因此使限速键断裂的速率降低。如果键断裂发生在沿多产物反应的坐标的鞍点区或其附近，则可以明显改变产物分布比率。例如：当氘与不可交换位点处的碳原子键合时，k_M/k_D = 2-7的速率差异是典型的。如果将该速率差异成功地应用于易于氧化的本发明的化合物，则可显著地改变所述化合物的体内性质，并导致改善的药代动力学性质。

在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员试图优化药代动力学参数，并同时保持合乎需要的体外性质。有理由推测，许多具有差药代动力学性质的化合物易于氧化代谢。目前可得到的体外肝微粒体测定会提供关于这类氧化代谢的过程的有价值的信息，所述信息又允许合理地设计通过对抗这类氧化代谢而具有提高的稳定性的氘化的本发明的化合物。由此得到本发明的化合物的药代动力学性质的显著改善，并且可以以下述方式定量地表示：体内半衰期(t/2)、最大治疗效果时的浓度(C_max)、剂量响应曲线下面积(AUC)以及F的增加；以及降低的清除率、剂量及材料成本。

以下内容意图解释上述内容：将具有氧化代谢的多个潜在攻击位点(例如苄基上的氢原子和与氮原子键合的氢原子)的本发明的化合物制备为一系列类似物，其中氢原子的不同组合被氘原子替代，以致于这些氢原子中的一些、大部分或全部被氘原子替代。半衰期确定能够有利地并精确地确定已经改善的氧化代谢抗性的改善的程度。以此方式，确定了作为这类氘-氢交换的结果，母体化合物的半衰期可以延长最多达100%。

本发明的化合物中的氘-氢交换也可以用于实现有利地改变起始化合物的代谢物谱，以便减少或消除不希望的有毒代谢物。例如，如果有毒代谢物通过氧化性的碳-氢(C-H)键裂解而产生，那么可以合理地假定，氘化的类似物将极大地减少或消除不希望的代谢物的产生，即使特定的氧化不是定速步骤。关于氘-氢交换的现有技术的其它信息，可以参见例如，Hanzlik等人, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider等人, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette等人, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 和Jarman等人. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。

本发明的化合物如果具有足够碱性的基团例如仲胺或叔胺，则所述化合物可以用无机和有机酸转化成盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐优选地用以下酸形成：盐酸、氢溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、苹果酸、双羟萘酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、牛磺胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸。形成的盐尤其为盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲基磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。此外，从本发明的化合物形成的盐的化学计量学可以为1的整数或非整数倍。

本发明的化合物如果含有足够酸性的基团例如羧基、磺酸、磷酸或酚基，则所述化合物可以用无机和有机碱转化成其生理学上耐受的盐。合适的无机碱的例子是铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，有机碱的例子是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脱氢松香胺、环己胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。此外，从本发明的化合物形成的盐的化学计量学可以为1的整数或非整数倍。

本发明的化合物同样可能呈其溶剂合物和特别是水合物的形式，所述溶剂合物和水合物可以例如通过从溶剂或从水性溶液中结晶得到。此外，可以使1、2、3个或任何数目的溶剂合物或水分子与本发明的化合物结合以产生溶剂合物和水合物。

术语“溶剂合物”是指结晶的水合物、醇合物或其它溶剂合物。

已知的是，化学物质形成以被称作多晶型形式或变型的不同有序状态存在的固体。多晶型物质的各种变型可以在它们的物理性质方面极大地不同。本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在，并且此外某些变型可以是亚稳定的。所述化合物的所有这些多晶型形式都被视作属于本发明。

本发明的化合物令人惊讶地特征在于促代谢性谷氨酸受体亚型-3 (mGluR3)的强烈的和/或选择性的调节，优选正变构调节(激动活性)。

由于它们的令人惊讶地强烈的和/或选择性的受体调节，本发明的化合物可以有利地以与现有技术的其它低效或低选择性的调节剂相比更低的剂量施用，同时仍然实现等同的或甚至更优的期望的生物学效应。另外，这种剂量减小可以有利地导致更少或者甚至没有药物不良反应。此外，本发明的化合物的高调节选择性可以转化成对其自身的不希望的副作用的下降，无论应用的剂量如何。

作为mGluR3正变构调节剂的本发明的化合物通常具有小于约100μM，优选地小于约10μM，且最优选地小于约1μM的半数最大有效浓度(EC₅₀)。

在另一个方面，本发明的目的已经令人惊讶地通过提供本发明的化合物用于调节促代谢性谷氨酸受体亚型3 (mGluR3)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传递的用途来解决。

为了本发明的目的，术语“调节（modulating）、改变（altering）、调节（modulation）和/或改变（alteration）”意图表示如下：“部分的或完全的活化、刺激、活化作用和/或刺激作用”。在该情况下，通过测量和测定的通常方法来测量和测定这样的活化、刺激、活化作用和/或刺激作用，是在本领域普通技术人员的专业知识范围内。因此，例如，可以与完全的活化、刺激、活化作用和/或刺激作用相关地测量和测定部分的活化、刺激、活化作用和/或刺激作用。

在另一个方面，本发明的目的已经令人惊讶地通过提供一种制备本发明的化合物的方法来解决，所述方法包括下述步骤：

(a) 使式(II)的化合物

(II)

其中

R1、R2、R3、X1、X2如上定义，

与式(III)的化合物反应

H-V (III)

其中

V如上定义，

以产生式(I)的化合物

(I)

其中

V、R1、R2、R3、X1、X2如上定义，

和任选地

(b) 将式(I)的化合物的碱或酸转化成其盐。

对一些粗产物进行分别使用含有甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、正庚烷或汽油醚的溶剂混合物的标准色谱法。

关于制备方法的进一步详细描述，也请参考实施例和优选条件的以下一般描述。

通过分离和/或处理通过所述的与酸或碱的反应而得到的本发明的化合物，也可以得到本发明的化合物的生理学上可接受的盐。

通过如在实施例中描述的方法，或者通过本身已知的方法，如在已知并适合于所述反应的反应条件下准确的文献中(例如在标准著作，诸如Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [有机化学的方法] , Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York中)描述的，制备本发明的化合物以及用于其制备的起始原料。这里也可以使用本身已知的但是在本文中没有更详细地提及的变体。

如果需要的话，用于要求保护的方法的起始原料也可以不经从反应混合物分离它们而原位形成，而是替代性地立即将其进一步转化成本发明的化合物。另一方面，可能逐步地进行反应。

优选地，在合适溶剂存在下进行化合物的反应，所述溶剂优选地在各自的反应条件下是惰性的。合适的溶剂的例子是：烃，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，诸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，诸如乙二醇单甲醚或单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，诸如丙酮或丁酮；酰胺，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈，诸如乙腈；亚砜，诸如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯，诸如乙酸乙酯；或者所述溶剂的混合物或与水的混合物。极性溶剂通常是优选的。合适的极性溶剂的例子是氯代烃、醇、乙二醇醚、腈、酰胺和亚砜或其混合物。更优选的是酰胺，尤其是二甲基甲酰胺(DMF)。

如上所述，反应温度是在约-100℃至300℃之间，这取决于反应步骤和所使用的条件。

反应时间通常是在几分钟至几天之间的范围内，这取决于各种化合物的反应性和各种反应条件。通过本领域已知的方法例如反应监测，易于确定合适的反应时间。基于以上给出的反应温度，合适的反应时间通常位于10 min至48小时之间的范围内。

可以使用酸将本发明的化合物的碱转化成相关的酸加成盐，例如通过优选地在惰性溶剂例如乙醇中使等量的碱与酸反应，随后蒸发。用于该反应的合适的酸具体地是产生生理学上可接受的盐的那些酸。因而，可能使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸诸如盐酸或氢溴酸、磷酸例如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对甲苯磺酸、羟基乙酸、双羟萘酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷甲酸、1-磷酸葡萄糖、萘单磺酸和萘二磺酸或月桂基硫酸。

用生理学上不可接受的酸形成的盐例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化本发明的化合物。

另一方面，本发明的化合物可以用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化成相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化成相应的铵盐。此外，合适的盐为被取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-和二异丙基-铵盐、单乙醇-、二乙醇-和二异丙醇-铵盐、环己基-和二环己基-铵盐、二苄基亚乙基二铵盐，此外还有例如用精氨酸或赖氨酸形成的盐。

如果需要的话，只要在分子中不存在其它酸性基团，通过用强碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾处理，可以使本发明的化合物的游离碱从其盐释放。在其中本发明的化合物具有游离酸基团的情况下，通过用碱处理同样可以实现盐形成。合适的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或者以伯、仲或叔胺形式存在的有机碱。

本文描述的每个反应步骤可以任选地继之以一个或多个后处理程序和/或分离程序。合适的此类程序是本领域已知的，例如从标准著作诸如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有机化学的方法], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)已知的。这样的程序的例子包括、但不限于蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分级结晶、提取程序、洗涤程序、消化程序、过滤程序、色谱法、通过HPLC进行的色谱法和干燥程序，尤其是在在真空中和/或在高温的干燥程序。

在另一个方面，本发明的目的已经令人惊讶地通过提供包含至少一种本发明的化合物的药物来解决。

在另一个方面，本发明的目的已经令人惊讶地通过提供包含至少一种本发明的化合物的药物来解决，所述药物用于治疗和/或预防选自以下的生理学和/或病理生理学病症：“受mGluR3变构调节剂的神经调节作用影响或促进的病症，中枢神经系统障碍，成瘾，耐受性或依赖性，情感障碍，诸如焦虑、广场恐怖、广泛性焦虑障碍(GAD)、强制性障碍(OCD)、惊恐障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症、其它恐怖症、物质诱导的焦虑障碍和急性应激障碍，心境障碍，双相型障碍(I和II)，循环型情感障碍，抑郁症，心境恶劣障碍，严重抑郁障碍，和物质诱导的心境障碍，精神病学疾病，诸如精神病和注意缺陷/多动症，帕金森病，和运动障碍诸如运动徐缓、僵直、张力失常、药物诱发的帕金森症、运动障碍、迟发性运动障碍、L-DOPA诱导的运动障碍、多巴胺激动剂诱导的运动障碍、运动机能亢进的运动障碍、抽动秽语综合征、休息性震颤、动作性震颤、运动不能、运动不能-强直综合征、静坐不能、手足徐动症、扑翼样震颤、抽动症、姿势不稳定性、脑炎后帕金森症、肌肉僵直、舞蹈病和舞蹈病型运动（choreaform movements）、痉挛状态、肌阵挛、偏侧投掷症、进行性核上性麻痹、不宁腿综合征和周期性肢体运动障碍，认知障碍诸如谵妄、物质诱导的持续性谵妄、痴呆、由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿病引起的痴呆、由帕金森病引起的痴呆、帕金森病-ALS痴呆复合体、阿尔茨海默型痴呆、物质诱导的持续性痴呆和轻度认知损害，神经障碍诸如神经变性，神经中毒或缺血诸如中风，脊髓损伤，脑缺氧，颅内血肿，记忆损害，阿尔茨海默氏病，痴呆，震颤性谵妄，其它形式的神经变性、神经中毒和缺血，由创伤性脑损伤引起的炎症和/或神经变性，炎症性的中枢神经系统障碍，诸如多发性硬化形式诸如良性多发性硬化、复发缓解型多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化和进行性复发性多发性硬化，偏头痛，癫痫和震颤，颞叶癫痫，继发于另一种疾病或损伤如慢性脑炎、创伤性脑损伤、中风或缺血的癫痫，髓母细胞瘤，炎症性或神经性疼痛，与谷氨酸功能障碍有关的代谢障碍，II型糖尿病，视网膜的疾病或障碍，视网膜变性或黄斑变性，胃肠道的疾病或障碍，包括胃食管反流疾病(GERD)、下食管括约肌疾病或障碍、胃肠活动的疾病、结肠炎、克罗恩氏病或肠易激综合征(IBS)，癌症”。意图包括用于治疗和/或预防前述病症的药物的制备的相应用途。还意图包括给有此需要的患者施用至少一种本发明的化合物的相应治疗方法。

为了药物、医学应用和治疗方法的目的，优选的是，在上面描述的和在上面描绘的被排除的化合物意图被术语“(本)发明的化合物”包含。

本发明的化合物可以与一种或多种其它活性物质(成分、药物)联合使用用于治疗、预防、抑制或缓解本发明的化合物或其它物质对其具有实用性的疾病或病症。通常，所述药物的组合比单独的任一种药物更安全或更有效，或者所述组合比基于各个药物的累加性质所预见到的结果更安全或更有效。这样的其它药物可以与本发明的化合物同时或依序通过常用的途径和量施用。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有这样的其它药物和本发明的化合物的组合产品是优选的。但是，联合疗法也包括这样的疗法：其中本发明的化合物与一种或多种其它药物以不同的重叠方案施用。预见到，当与其它活性成分联合使用时，本发明的化合物或其它活性成分或两者可以以比单独使用每一种时更低的剂量有效地使用。因此，本发明的药物组合物包括除了含有本发明的化合物以外还含有一种或多种其它活性成分的那些药物组合物。

可以与本发明的化合物联合施用、并且分开或在相同药物组合物中施用的其它活性物质(成分、药物)的例子包括、但不限于在下面列出的化合物类别和具体化合物：

左旋多巴、左旋多巴和选择性的脑外脱羧酶抑制剂、卡比多巴、恩他卡朋、COMT抑制剂、多巴胺激动剂、多巴胺受体激动剂、阿扑吗啡、抗胆碱能剂、胆碱能激动剂、丁酸酚酮精神抑制剂、二苯基丁基哌啶精神抑制剂、杂环二苯并氮杂环庚三烯精神抑制剂、吲哚酮精神抑制剂、吩噻嗪精神抑制剂、噻吨精神抑制剂、NMDA受体拮抗剂、MAO-B抑制剂、mGluR3 PAM或激动剂、mGluR4 PAM或激动剂、mGluR5拮抗剂或A2A拮抗剂。

在本发明的另一个方面，提供了根据以上方面和实施方案的药物，其中在这样的药物中包含至少一种另外的药理学活性物质(药物、成分)。

在一个优选的实施方案中，所述至少一种药理学活性物质是本文描述的物质。

在本发明的另一个方面，提供了根据以上方面和实施方案的药物，其中在用至少一种另外的药理学活性物质治疗之前和/或期间和/或之后施用所述药物。

在本发明的另一个方面，提供了包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物的药物组合物。

在一个优选的实施方案中，所述药物组合物含有至少一种另外的选自以下的化合物：生理学上可接受的赋形剂、辅助剂、佐剂、稀释剂、载体和/或除本发明的化合物以外的另外药学活性物质。

在本发明的另一个方面，公开了一种药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物、至少一种除本文描述的本发明的化合物以外的药理学活性物质、和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案是用于制备所述药物组合物的方法，其特征在于，将一种或多种根据本发明的化合物和一种或多种选自以下的化合物转化成合适的剂型：固体、液体或半液体赋形剂、辅助剂、佐剂、稀释剂、载体和除了本发明的化合物以外的药学活性剂。

在本发明的另一个方面，提供了一种试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物和/或至少一种本文描述的药物组合物以及治疗有效量的至少一种除了本发明的化合物以外的其它药理学活性物质。

本发明的药物组合物可以通过实现其预期目的的任何方式施用。例如，施用可以是通过口服、胃肠外、局部、肠内、静脉内、肌肉内、吸入、鼻、关节内、椎管内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、透皮或含服途径。可替换地或并行地，施用可以是通过口服途径。所施用的剂量将取决于接受者的年龄、健康和重量、并行治疗(如果有的话)的种类、治疗频率和所期望的作用的性质。胃肠外施用是优选的。口服施用是特别优选的。

合适的剂型包括、但不限于胶囊剂、片剂、丹剂、糖衣丸、半固体、粉剂、颗粒、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、吸入剂、注射剂、泥敷剂、凝胶剂、条带(tapes)、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混悬液、乳剂，它们可以根据本领域已知的方法生产，例如如下所述：

片剂：混合活性成分和辅助剂，将所述混合物压制为片剂(直接压片)，任选地在压制之前将混合物的部分制粒。

胶囊剂：混合活性成分和辅助剂以得到可流动的粉末，任选地将粉末制粒，将粉末/颗粒填充进打开的胶囊中，给胶囊封盖。

半固体(软膏剂、凝胶剂、乳膏剂)：将活性成分溶解/分散于水性载体或脂肪载体中，随后将水相/脂肪相与互补的脂肪/水相混合，匀浆化(仅对于乳膏剂)。

栓剂(直肠和阴道)：将活性成分溶解/分散于通过加热液化的载体材料中(直肠：载体材料通常为蜡；阴道：载体通常为胶凝剂的加热的溶液)，将所述混合物浇铸到栓剂模型中，退火并从所述模型中取出栓剂。

气雾剂：将活性剂分散/溶解于推进剂中，将所述混合物灌装进雾化器中。

一般而言，用于生产药物组合物和/或药物制剂的非化学途径包括在本领域已知的合适机械设备上的加工步骤，所述设备将一种或多种本发明的化合物转移进适合施用给需要这样治疗的患者的剂型中。通常，一种或多种本发明的化合物向这样的剂型中的转移包括加入一种或多种选自载体、赋形剂、辅助剂和除了本发明的化合物以外的药物活性成分的化合物。合适的加工步骤包括、但不限于合并、碾磨、混合、制粒、溶解、分散、均化、浇铸和/或压制各种活性成分和非活性成分。用于实施所述加工步骤的机械设备是本领域已知的，例如来自Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 第5版。在这方面，活性成分优选地是至少一种本发明的化合物和一种或多种除了本发明的化合物以外的另外化合物，所述另外化合物显示有价值的药物性质，优选本文公开的除了本发明的化合物以外的那些药物活性剂。

特别适合于口服使用的是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、汁液或滴剂，适合于直肠使用的是栓剂，适合于胃肠外使用的是溶液剂，优选基于油的溶液剂或水性溶液剂，此外还有混悬液、乳剂或植入剂，并且适合于局部使用的是软膏剂、乳膏剂或粉剂。也可以低压冻干本发明的化合物，并且使用得到的冻干粉剂，例如用于制备注射制剂。指明的制剂可以经过灭菌和/或包含助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或多种其它的活性成分，例如一种或多种维生素。

合适的赋形剂是这样的有机或无机物质：其适合于肠内(例如口服)、胃肠外或局部施用，并且不与本发明的化合物反应，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物诸如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉)、纤维素制剂和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。

如果需要的话，可以加入崩解剂，例如以上提及的淀粉以及羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。辅助剂包括、但不限于流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。如果需要的话，给糖衣丸芯提供合适的包衣，所述包衣可耐受胃液。为此目的，可以使用浓糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液的包衣或者提供赋予长效优点的剂型，片剂、糖衣丸或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈覆于前者上的包膜的形式。两种组分可以被肠溶层隔开，所述肠溶层用于抵抗在胃中的崩解和允许内部组分完整地穿过进入十二指肠或者延迟释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，使用这样的材料：其包括许多高分子酸和高分子酸与诸如以下材料的混合物：紫胶、乙酰基醇、合适的纤维素制剂如乙酰基-纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素或羟丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或颜料，例如用于鉴别或为了表征活性化合物剂量的组合。

合适的载体物质是这样的有机或无机物质：其适合于肠内(例如口服)或胃肠外施用或局部应用，并且不与新化合物反应，例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物诸如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和石油胶。具体地，将片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬液、滴剂或栓剂用于肠内施用，将溶液剂（优选油性或水性溶液剂）以及混悬液、乳剂或植入剂用于胃肠外施用，并且将软膏剂、乳膏剂或粉剂用于局部应用。也可以低压冻干本发明的化合物，并且得到的冻干粉剂可以用于例如生产注射制剂。

所指出的制剂可以经过灭菌和/或可以含有赋形剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、香料和/或芳香剂。如果需要的话，它们也可以含有一种或多种其它的活性化合物，例如一种或多种维生素。

可以口服使用的其它药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊剂，以及由明胶和增塑剂（诸如甘油或山梨醇）制成的软密封胶囊剂。推入配合胶囊剂可以含有呈颗粒形式的活性化合物，所述活性化合物可以与以下物质混合：填充剂诸如乳糖，粘合剂诸如淀粉，和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁，和任选的稳定剂。在软胶囊剂中，优选地将活性化合物溶解或悬浮于合适的液体（诸如脂肪油或液状石蜡）中。另外，可以加入稳定剂。

用于口服施用的、可以在其中掺入本发明的新组合物的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬液和含有食用油（诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油）的矫味乳剂，以及酏剂和类似的药物媒介物。用于水性混悬液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成的和天然的树胶诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基-吡咯烷酮或明胶。

用于胃肠外施用的合适制剂包括呈水溶性形式（例如水溶性盐和碱性溶液）的活性化合物的水溶液。另外，可以施用活性化合物的混悬液作为适当的油性注射混悬液。合适的亲脂溶剂或媒介物包括脂肪油例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400 (所述化合物可溶于PEG-400中)。

水性注射混悬液可以含有增加混悬液的粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，任选地，所述混悬液还可以含有稳定剂。

为了作为吸入喷雾剂施用，可能使用这样的喷雾剂：其中活性成分溶解或悬浮于推进剂气体或推进剂气体混合物(例如CO₂或含氯氟烃)中。这里有利地使用微粉化形式的活性成分，在该情况下，可能存在一种或多种另外的生理学上可接受的溶剂，例如乙醇。可以借助于常规吸入器施用吸入溶液剂。

可以直肠使用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质是例如天然的或合成的甘油三酯或石蜡烃。另外，也可能使用明胶直肠胶囊剂，其由活性化合物与基质的组合组成。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。

为了用在药物中，本发明的化合物将呈药学上可接受的盐的形式。但是，其它盐可以用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过混合根据本发明的化合物的溶液与诸如以下药学上可接受的酸的溶液形成：盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本发明的化合物带有酸性基团的情况下，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和用合适的有机碱形成的盐，例如季铵盐。

药物制剂可以用作人和兽医学中的药物。本文中使用的术语“有效量”意指这样的药物或药学试剂的量：其将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学应答，所述应答是例如研究人员或临床医师所追求的。此外，术语“治疗有效量”意指这样的任何量：与没有接受这种量的相应对象相比，其导致疾病、障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或缓解，或者疾病或障碍的进展速度的下降。该术语在其范围内也包括有效地增强正常生理功能的量。一种或多种本发明的化合物的所述治疗有效量是技术人员已知的，或者可以通过本领域已知的标准方法容易地确定。

本发明的化合物和另外的活性物质通常与商业制剂类似地施用。通常，治疗上有效的合适剂量位于0.0005 mg至1000 mg/剂量单位之间，优选地在0.005 mg至500 mg/剂量单位之间，尤其是在0.5 mg至100 mg/剂量单位之间。每日剂量优选地是在约0.001 mg/kg至10 mg/kg体重之间。

技术人员将容易地认识到，剂量水平可以作为具体化合物、症状的严重性和对象对副作用的易感性的函数而变化。一些具体化合物比其它具体化合物更有效。本领域技术人员通过多种手段易于确定对于给定化合物而言的优选剂量。一种优选的手段是测量给定化合物的生理学效能。

就本发明的目的而言，认为所有哺乳动物物种被包括在内。在一个优选的实施方案中，这样的哺乳动物选自“灵长类动物、人、啮齿动物、马科动物、牛科动物、犬科动物、猫科动物、家养动物、牛、家畜、宠物、奶牛、绵羊、猪、山羊、马、矮种马、驴、驴骡、骡子、野兔、兔、猫、狗、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”。更优选地，这样的哺乳动物是人。动物模型对实验研究具有意义，从而提供用于治疗人疾病的模型。

但是，用于个别患者的具体剂量取决于许多因素，例如取决于所采用的具体化合物的效力，取决于年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食种类，取决于施用时间和途径，取决于排泄速率、施用类型和要施用的剂型、药物组合和疗法所涉及的特定障碍的严重程度。用于个别患者的具体治疗有效剂量可以通过例行实验容易地确定，例如由建议或参加治疗性处理的医生或医师确定。

在许多障碍的情况下，特定细胞对用主题化合物治疗的敏感性可以通过体外试验来确定。通常，将细胞的培养物与不同浓度的主题化合物组合足以允许活性剂显示相关反应的时间段，通常在约1小时至1周之间。对于体外试验，可以使用得自活组织检查样品的培养细胞。

即使没有进一步详细说明，认为本领域技术人员能够在最广泛的范围内利用以上描述。优选的实施方案因此仅应视作描述性的公开，其绝对不以任何方式进行限制。

在上文和下文中，所有的温度以℃表示。在以下实施例中，“常规后处理”意指如果必要的话去除溶剂，如果必要的话加入水，如果必要的话将pH调至2-10之间（取决于最终产物的组成），将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相用饱和NaHCO₃溶液洗涤，如果需要的话用水和饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，并通过硅胶上的色谱法、通过制备型HPLC和/或通过结晶纯化产物。如果需要的话，将纯化的化合物冷冻干燥。

所有引用的参考文献的内容特此通过引用以其整体并入。本发明借助于下述实施例更详细地解释，但是不限于此。

实施例

I. 选择的本发明的化合物的合成

合成和/或表征了以下化合物。但是，不同地制备和/或表征这些化合物是在本领域技术人员的知识内。

步骤1-IS08641-042

1-异丙基-3-氧代-2,3,5,6,7,8-六氢异喹啉-4-甲腈

在室温向2-异丁酰基环己酮(13g, 0.0772 mol)在乙醇(250 mL)中的溶液中加入2-氰基乙酰胺(6.5 g, 0.0772 mol)和催化量的哌啶(3 mL)。反应结束(通过LCMS)以后，将沉淀的固体通过过滤进行收集并在真空下干燥。将它用乙酸乙酯制浆以得到作为白色固体的标题化合物(10 g, 59%)。

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.87 (s, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.19-1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。

步骤2-FS08641-051

1-异丙基-3-吗啉-4-基-5,6,7,8-四氢异喹啉-4-甲腈(化合物1)

在室温向1-异丙基-3-氧代-2, 3, 5, 6, 7, 8-六氢异喹啉-4-甲腈(3 g, 0.0138 mol)在DMF (60 mL)中的溶液中加入BOP试剂(4.5g, 0.0152 mol)、二异丙基乙胺(4.8 mL, 0.0277 mol)和吗啉(2.4 mL, 0.0277 mol)。将反应混合物在50℃搅拌6 h。反应结束(通过TLC)以后，将它冷却至室温并用水(100 mL)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。将有机层用水(100 mL)、盐水(100 mL)洗涤，经硫酸钠干燥和蒸发。使用石油醚和乙酸乙酯(9.5:0.5)作为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗制物质，得到作为白色固体的标题化合物(2.4 g, 60%)。

TLC: 石油醚/乙酸乙酯: (8/2), R_f = 0.5

LCMS: 实测质量(M+1, 286.2)

方法: A- 0.1%的TFA在H₂O中的溶液，B- 0.1%的TFA在ACN中的溶液，流速- 2.0 mL/min。

柱：Xbridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5μm, +ve模式

Rt (min): 5.8, 面积%- 97.2

HPLC > 98%

方法: A- 0.1%的TFA在H₂O中的溶液, B- 0.1%的TFA在ACN中的溶液, 流速- 2.0 mL/min。

柱：Xbridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5μm，

Rt (min): 5.8, 面积%- 98.9

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 3.71-3.69 (t, J = 9.4 Hz, 4H), 3.48-3.45 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.78 -2.76 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61-2.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.72-1.70 (t, J = 3.2 Hz, 4H), 1.13-1.12 (d, J = 6.6Hz, 6H)。

以下本发明的化合物是商购可得的:

II. 生物学测定

HEK293T-mGluR3-Gqi5钙动员测定

试剂：

细胞：HEK293T-mGluR3-Gqi5稳定细胞系(MultiSpan目录号CG1190)

培养基：

DMEM-GlutaMAX-1 (GIBCO #10566) + 10%FBS (经过透析和热灭活, Hyclone目录号SH 30079.03), 2 mM丙酮酸钠(GIBCO #11360), 1 μg/ml嘌呤霉素(GIBCO #0399)和250 ug/ml潮霉素(GIBCO # 10687-010)

HBSS (GIBCO #14025)，加入20 mM的HEPES达到pH7.4

384孔细胞平板: 聚-D-赖氨酸包被的、黑色/透明底微量培养板(Corning目录号3845)

Ca²⁺ 染料: FLIPR Ca-4测定试剂盒(Molecular Devices目录号R8142)

L-谷氨酸(Sigma目录号2834)。

细胞铺板

在黑色透明底384孔板(Corning 3845)中铺板8000个细胞/孔(1x10⁵个细胞/ml，在80 μl中)。将细胞平板在室温温育30分钟，然后在37℃、5%CO₂温育细胞16-24小时，然后测定。

使用FLIPR的Ca²⁺测定

使用Bravo自动化的移液器用HBSS洗涤细胞3次。剩余的HBSS体积是20 μl/孔。

将20 μl染料加载溶液加入每个孔中，并在37℃、5%CO₂温育细胞1小时。

制备化合物平板：

从10 mM浓度开始，以1:4比例在DMSO中系列稀释试验化合物。将500 nl经稀释的化合物转移至Matrix平板，并用Multidrop将30 μl 37℃HBSS加入每个孔中。化合物的最终起始浓度是33 uM。

在5x EC20浓度在HBSS中制备L-谷氨酸的溶液。使用Multidrop转移至384孔Matrix平板。通过试验平板确定EC20浓度，然后筛选（screen）。

测定：

使用FLIPR Tetra (Molecular Devices)测量细胞中的Ca²⁺ 荧光。在记录孔的基线1分钟以后，将10 ul经稀释的(5x)化合物加入细胞平板中并记录3分钟。将12.5 ul 5x L-谷氨酸加给细胞，并记录另外5分钟。

器械设置：在485 nm激发，在525 nm发射。

本发明的化合物的测量的半数最大有效浓度(EC₅₀)显示在表1中。

Claims

1. 式(I)的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物

(I)

其中：

X₁、X₂彼此独立地表示N或CW；

V表示选自以下的包含至少一个氮原子的基团：

(i) NR4R5；

(ii) CN；

Z彼此独立地表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO₂、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂、NH-烷基-OH、NH-烷基-O-烷基、NH-烷基-芳基、CF₃、OCF₃、烷基-OH、烷基-NH₂、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)₂、烷基-CN、烷基-C(O)-杂环基、O-烷基、O-环烷基、O-烷基-环烷基、O-芳基、O-烷基-芳基、O-杂芳基、O-烷基-杂芳基、O-杂环基、O-烷基-杂环基、O-烷基- NH₂、C(O)OH、C(O)NH-烷基-NH₂、C(O)NH₂、C(O)-C(O)-NH₂、C(O)-烷基-NH-烷基、C(O)-烷基-NH-烷基-O-烷基、C(O)-烷基、C(O)-环烷基、C(O)-烷基-环烷基、C(O)-芳基、C(O)-烷基-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-烷基-杂芳基、C(O)-杂环基、C(O)-烷基-杂环基、C(O)-杂环基-烷基、C(O)NH-烷基、C(O)NH-环烷基、C(O)NH-烷基-环烷基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-杂芳基、C(O)NH-烷基-杂芳基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-烷基-杂环基、C(O)NH-芳基-卤素、C(O)NH-芳基-O-烷基、C(O)N(烷基)-芳基、C(O)N(芳基)₂、S(O)₂-烷基、S(O)₂-环烷基、S(O)₂-烷基-环烷基、S(O)₂-芳基、S(O)₂-烷基-芳基、S(O)₂-杂芳基、S(O)₂-烷基-杂芳基、S(O)₂-杂环基、S(O)₂-烷基-杂环基。

2. 根据权利要求1所述的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中

R1表示CN。

3. 根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中

V表示NR4R5。

4. 根据权利要求1所述的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中

5. 根据权利要求4所述的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中

6. 根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，其中

R1表示CN；

V表示NR4R5；

X₁表示N；

X₂表示CW；

W表示烷基或芳基，优选乙基、丙基、异丙基或苯基；

7. 选自以下的化合物：

及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物。

8. 用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：

(a) 使式(II)的化合物

(II)

其中

R1、R2、R3、X1、X2如在权利要求1-6中的任一项中所定义，

与式(III)的化合物反应

H-V (III)

其中

V如在权利要求1-6中的任一项中所定义，

以产生式(I)的化合物

(I)

其中

V、R1、R2、R3、X1、X2如在权利要求1-6中的任一项中所定义，

和任选地

(b) 将式(I)的化合物的碱或酸转化成其盐。

9. 根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物用于调节促代谢性谷氨酸受体亚型3 (mGluR3)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传递的用途，优选这样的化合物另外包括根据权利要求1所述的被排除的化合物。

10. 包含至少一种根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物的药物，优选地这样的化合物另外包括根据权利要求1所述的被排除的化合物。

11. 用于治疗和/或预防选自以下的生理学病症和/或病理生理学病症的、包含至少一种根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物的药物：“受mGluR3变构调节剂的神经调节作用影响或促进的病症，中枢神经系统障碍，成瘾，耐受性或依赖性，情感障碍，诸如焦虑、广场恐怖、广泛性焦虑障碍(GAD)、强制性障碍(OCD)、惊恐障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症、其它恐怖症、物质诱导的焦虑障碍和急性应激障碍，心境障碍，双相型障碍(I和II)，循环型情感障碍，抑郁症，心境恶劣障碍，严重抑郁障碍，和物质诱导的心境障碍，精神病学疾病，诸如精神病和注意缺陷/多动症，帕金森病，和运动障碍诸如运动徐缓、僵直、张力失常、药物诱发的帕金森症、运动障碍、迟发性运动障碍、L-DOPA诱导的运动障碍、多巴胺激动剂诱导的运动障碍、运动机能亢进的运动障碍、抽动秽语综合征、休息性震颤、动作性震颤、运动不能、运动不能-强直综合征、静坐不能、手足徐动症、扑翼样震颤、抽动症、姿势不稳定性、脑炎后帕金森症、肌肉僵直、舞蹈病和舞蹈病型运动、痉挛状态、肌阵挛、偏侧投掷症、进行性核上性麻痹、不宁腿综合征和周期性肢体运动障碍，认知障碍诸如谵妄、物质诱导的持续性谵妄、痴呆、由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿病引起的痴呆、由帕金森病引起的痴呆、帕金森病-ALS痴呆复合体、阿尔茨海默型痴呆、物质诱导的持续性痴呆和轻度认知损害，神经障碍诸如神经变性，神经中毒或缺血诸如中风，脊髓损伤，脑缺氧，颅内血肿，记忆损害，阿尔茨海默氏病，痴呆，震颤性谵妄，其它形式的神经变性、神经中毒和缺血，由创伤性脑损伤引起的炎症和/或神经变性，炎症性的中枢神经系统障碍，诸如多发性硬化形式诸如良性多发性硬化、复发缓解型多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化和进行性复发性多发性硬化，偏头痛，癫痫和震颤，颞叶癫痫，继发于另一种疾病或损伤如慢性脑炎、创伤性脑损伤、中风或缺血的癫痫，髓母细胞瘤，炎症性或神经性疼痛，与谷氨酸功能障碍有关的代谢障碍，II型糖尿病，视网膜的疾病或障碍，视网膜变性或黄斑变性，胃肠道的疾病或障碍，包括胃食管反流疾病(GERD)、下食管括约肌疾病或障碍、胃肠活动的疾病、结肠炎、克罗恩氏病或肠易激综合征(IBS)，癌症”，优选地这样的化合物另外包括根据权利要求1所述的被排除的化合物。

12. 根据权利要求10-11中的任一项所述的药物，其中这样的药物包含至少一种另外的药理学活性物质。

13. 根据权利要求10-11中的任一项所述的药物，其中在用至少一种另外的药理学活性物质治疗之前和/或期间和/或之后施用所述药物。

14. 药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物，任选地进一步包含至少一种选自以下的另外化合物：生理学上可接受的赋形剂、辅助剂、佐剂、稀释剂、载体和/或除了根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物以外的另外药学活性物质。

15. 试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物和/或至少一种根据权利要求14所述的药物组合物和治疗有效量的除了根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物以外的至少一种其它药理学活性物质。