CN108834415B - 作为ii组代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的取代的三环1,4-苯并二氮杂䓬酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新的通式(I)的三环1,4‑苯并二氮杂
酮衍生物和含有它们的药物组合物。此外，还提供了用于在哺乳动物中治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的式(I)化合物和含有它们的药物组合物。式(I)的三环1,4‑苯并二氮杂
酮衍生物可以作为对谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂，特别是作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)的调节剂，这使得它们特别适合于急性和慢性神经和/或精神障碍的治疗和/或预防。本发明还提供了作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)调节剂、特别是mGluR的正向别构调节剂、更具体地是mGluR3的正向别构调节剂的式(I)的三环1,4‑苯并二氮杂
酮衍生物。
Description
本发明提供了新的通式(I)的三环1,4-苯并二氮杂
酮衍生物和含有它们的药物组合物。此外，还提供了用于在哺乳动物中治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的式(I)化合物和含有它们的药物组合物。式(I)的三环1,4-苯并二氮杂
酮衍生物可以作为对谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂，特别是作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)的调节剂，这使得它们特别适合于急性和慢性神经和/或精神障碍的治疗和/或预防。本发明还提供了作为代谢型谷氨酸受体(mGluR)调节剂、特别是mGluR的正向别构调节剂、更具体地是mGluR3的正向别构调节剂的式(I)的三环1,4-苯并二氮杂
酮衍生物。
谷氨酸能途径已被证实参与了许多神经元损害和损伤的病理生理学。许多神经系统病症涉及由谷氨酸水平不平衡引起的神经元细胞死亡，这些病症包括癫痫和慢性或急性退行性变过程例如阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化(Mattson MP.,Neuromolecular Med., 3(2),65-94,2003)，以及艾滋病引起的痴呆、多发性硬化、脊髓性肌萎缩、视网膜病、中风、缺血、缺氧、低血糖及各种创伤性脑损伤。还表明，药物引起的神经毒性，例如甲基苯丙胺(METH)对纹状体多巴胺能神经元的神经毒性作用，可以通过谷氨酸受体的过度刺激来介导(Stephans SE和 Yamamoto BK,Synapse 17(3),203-9,1994)。在小鼠中也观察到了作用于谷氨酸受体的化合物的抗抑郁和抗焦虑样作用，提示谷氨酸传递与情感障碍如重症抑郁症、精神分裂症和焦虑症的病理生理学有关(Palucha A等人,Pharmacol.Ther.115(1),116-47,2007；Cryan JF等人,Eur.J.Neurosc. 17(11),2409-17,2003；Conn PJ等人,Trends Pharmacol.Sci.30(1),25-31, 2009)。因此，任何能够调节谷氨酸信号转导或功能的化合物均可构成许多神经系统疾病的有前途的治疗剂。
此外，调节谷氨酸水平或信号转导的化合物对于不直接由谷氨酸水平和/或谷氨酸受体功能失调而引起、但可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的疾病和/或障碍也具有很大的治疗价值。
在中枢神经系统(CNS)中，L-谷氨酸(Glu)是主要的兴奋性神经递质，被称为兴奋性氨基酸(EAA)，而γ-氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神经递质。兴奋和抑制之间的平衡对中枢神经系统功能至关重要，两者中的任何一种功能失调都可能与各种神经退行性疾病或神经障碍有关。
谷氨酸以高浓度广泛分布于神经系统、特别是哺乳动物的大脑和脊髓中，它在那里作用于各种兴奋性突触，并因此参与了几乎所有的生理功能，如运动控制、视觉、心脏的中枢控制以及学习和记忆的过程。然而，大量的研究已经证实，涉及谷氨酸的细胞通讯也可导致细胞破坏的机制。这种神经兴奋活性和神经毒性特性的组合称为兴奋毒性。
谷氨酸通过两类受体产生作用(
H等人,J.Med. Chem.43(14),2609-45,2000)。第一类直接耦合到神经元细胞膜中的阳离子通道开口，即离子型谷氨酸受体(iGluR)。iGluR分为三个亚型，根据其选择性激动剂的去极化作用命名：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3- 羟基-5-甲基异
唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)。第二类由G蛋白偶联受体(GPCR)组成，称为代谢型谷氨酸受体(mGluR)。这些mGluR在突触前和突触后均有分布。它们与多个第二信使系统耦合，其作用是通过G 蛋白结合GTP来调节离子通道或产生第二信使的酶的活性(Nicoletti F等人；Neuropharmacol.,60(7-8),1017-41,2011)。虽然它们通常不直接参与快突触传递，但mGluR通过调节突触后通道及其受体，或调节谷氨酸的突触前释放或再捕获来调节突触的功效。因此，mGluR在各种生理学过程中起重要作用，如突触传递的长时程增强和长时程抑制、压力感受性反射的调节、空间学习、运动学习、姿势和运动整合。
迄今为止，已克隆出8种mGluR并根据其序列同源性、药理性质和信号转导机制将其分成了三组。I组由mGluR1和mGluR5组成，II组由 mGluR2和mGluR3组成，III组由mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8 组成(Schoepp DD等人,Neuropharmacology,38(10),1431-76,1999)。
mGluR调节剂可依据它们与受体相互作用的部位分为两个家族(综述参见
H等人,J.Med.Chem.43(14),2609-45,2000)。第一家族由正构调节剂(或竞争调节剂)组成，其能够与位于受体的大细胞外 N端部分(约560个氨基酸)的mGluR的谷氨酸结合位点相互作用。因此，它们是谷氨酸类似物，并且构成高极性的配体家族。正构调节剂的实例是第I组mGluR的S-DHPG或LY-367385，第II组mGluR的LY-354740 或LY-379268，以及第III组mGluR的ACPT-I或L-AP4。mGluR调节剂的第二家族由别构调节剂组成，其与受体的正构位点拓扑学不同的位点相互作用(综述参见Bridges TM等人,ACS ChemBiol,3(9),530-41,2008)。它们的作用导致内源性谷氨酸配体诱导的效应的调节。这种别构调节剂的例子是第I组mGluR的Ro-674853、MPEP或JNJ16259685，第II组 mGluR的CBiPES、BINA或LY487379，以及第III组mGluR的PHCCC、 VU0155041或VU0359516。
通过与别构结合位点相互作用，mGluR别构调节剂稳定受体构象和增加或降低受体的正构激动剂的亲和力和/或功效的平衡移位，但其本身并不激活受体(Bridges TM等人,ACS Chem Biol,3(9),530-41,2008)。这种调节剂分别称为正向别构调节剂(PAM)和负向别构调节剂(NAM)。
第II组mGluR激活或增强已被证实与下述动物模型中的阳性作用有关：焦虑(Swanson CJ.,Nat Rev Drug Discov,4,131-44,2005)、精神分裂症(Conn PJ等人,Trendsin Pharmacol Sci,30,25-31,2009)、精神分裂症的记忆缺陷(Pitsikas N和Markou A,Neuropharmacology,2014,85, 27-35)、药物成瘾(Adewale AS等人；J Pharmacol ExpTher,318,922-31, 2006–Justinova Z等人,Biol.Psychiatry,2015)、慢性疼痛(Jones CK等人； Neuropharmacology,49(Suppl 1),206-18,2005)、癫痫(Caulder EH等人,Epilepsy Res.,2014,108(2),171-81)、亨廷顿氏病(Reiner A等人,Brain Research,2012,161-72–Reiner A等人,Neurobiology of disease,2012,47, 75-91)、帕金森病(Battaglia G等人,PLoS ONE,2009,4(8),e6591– Battaglia G等人,Neuropharmacology,2003,45,155-66)或ALS(Battaglia G等人,Neurobiology of disease,2015,74,126-36)。
意大利的Ferdinando Nicoletti团队最近描述了mGluR3的神经保护作用(CortiC,等人,J.Neurosci,2007,27(31),8297-308.Battaglia G等人, PLoS ONE,2009,4(8),e6591)。他们表明，激活mGluR3而不激活似乎是神经毒性的mGluR2(Caraci F.等人,Mol.Pharmacol.,2011,79(3), 618-26.)，可以1)诱导生长因子如转化生长因子β(TGF-β)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)的生产、2)在兴奋性毒性模型中发挥体外神经保护作用，和3)在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病实验动物模型中保护黑质纹状体神经元。GDNF对于帕金森病(PD)的症状性和神经保护性治疗的巨大潜力已经被证实(Vastag,B.,Nature,2010, 466(7309),916-8)。例如，已发现GDNF与TGF-β一起在MPTP小鼠模型中发挥神经保护作用(Schober A.,等人Neurobiol Dis,2006,25(2), 378-91)，或者，GDNF的髓内(intraputaminal)灌注在两项临床试验中减轻帕金森氏症症状(GillSS.,Nat Med,2003,9(5),589-95和Slevin JT.J. Neurosurg.2005,102,216-222)。此外，GDNF还显示在其他神经退行性疾病如阿尔茨海默病(Revilla S等人,CNSNeurosci.Ther.,2014,20(11), 961-72–Pertusa M等人,Neurobiology Aging,2008,29(9),1366-79)或亨廷顿氏病(Ebert AB等人,Exp.Neurol.,2010,224(1),155-62)中发挥积极作用。
在研究文章和专利文献中记载了多种第II组mGluR PAM的实例(综述参见Trabanco AA,等人,Curr Med Chem,2011,18(1),47-68)。这些分子表现出双重mGluR2/mGluR3 PAM活性，或选择性的mGluR2 PAM活性。然而，仍然迫切需要新型的mGluR3 PAM，特别是相对于mGluR2 对mGluR3具有选择性的PAM。
在如下五篇仅仅论述有机化学的文章中描述了各种特定吡咯并-1,4- 苯并二氮杂
酮、咪唑并-1,4-苯并二氮杂
酮、吡咯烷并-1,4-苯并二氮杂
酮和吡唑并-1,4-苯并二氮杂
酮化合物的合成:Wang H等人, Tetrahedron,2009,65,8956-8960；Wang HJ等人,Tet.Lett.,2011,52, 541-543；Norris D等人,Tet.Lett.,2001,42,4297-4299；FaiglF等人, Chirality,2012,24,532-542和Hong-Jun Wang等人,Tetrahedron Letters, 56(8),2015,1030-1033。另外一些化合物记载于Anzini Maurizio, Medicinal ChemistryResearch,3(4),1993,249-256。这些出版物中记载的相关化合物并未公开其具有任何生物学活性。
Bertelli等人在Il Farmaco,53(4),1998,305-311中公开了1,2,3-三唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂
衍生物的合成。测试了该参考文献中的化合物 3a对苯并二氮杂
受体的亲和力。但是，仅显示弱的结合亲和力，没有显示出任何治疗效果。此外，该参考文献教导，氮杂
环的N-甲基化降低了受体结合，因此与本发明的教导是相背离的。
在US 2008/161292和Miyashiro J等人,Bioorg.Med.Chem.Lett. 2009,19,4050-4054中记载了某些吡咯并-1,4-苯并二氮杂
酮化合物和类似物。在US 4,130,716和US4,153,799中还记载了一系列吡唑并-1,4-苯并二氮杂
化合物。在US 4,863,920中公开了某些咪唑并二氮杂
衍生物。
WO 2014/117919公开了作为正向别构调节剂用于调节3型代谢型谷氨酸受体(mGluR3)的取代的吡啶衍生物。所公开的化合物与本发明的化合物结构相差很远。
本发明提供了对mGluR3表现出高度有效的正向别构调节剂活性以及有利的药代动力学性质的新化合物，这些性质使得它们特别适合作为治疗剂。本发明进一步提供了相对于mGluR2对mGluR3显示出有利的选择性的mGluR3 PAM化合物。因此，本发明解决了在与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的疾病、障碍和病症以及可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的医疗干预、特别是急性和慢性神经和/或精神障碍的治疗和/或预防中提供改进的手段和方法的问题。
因此，第一方面，本发明提供了用作药物的通式(I)的化合物:
或其可药用盐、溶剂化物或前药。
式(I)中，环原子X1、X2和X3彼此独立地是C或N。
各
独立地是单键或双键，其中任意两个相邻的键
中至少有一个是单键。
Z是O、S或N(-RZ)。
RZ选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
并且进一步地，如果RZ是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、 -NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
各R1独立地是基团-L1-R11。
各L1独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，
其中所述亚烷基、所述亚链烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OR12、-NR12R12、 -COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、-SR12、-SOR12、 -SO2R12、-SO2NR12R12和-NR12SO2R12，
并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、 -NR12-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
各R11独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NR12R12、-OR12、-SR12、-SOR12、-SO2R12、-COR12、-COOR12、 -OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、-SO2NR12R12、-NR12SO2R12和 -SO3R12，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、 -CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、 -SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13，
并且进一步地，如果R11是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、 -NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、 -CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13。
各R12独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
其中如果R12是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
并且进一步地，如果两个基团R12连接在相同的氮原子上，则这两个基团 R12还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R12和与它们所连接的氮原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。
各L11独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，
其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个 -CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、 -N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
各R13独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
n是0至4的整数。
R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；或者
R2和R3彼此独立地选自氢、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷基、 C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-SH、-S(C1-C10烷基)、-SO-(C1-C10烷基)、-SO2-(C1-C10烷基)、-CN、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
并且进一步地，如果R2和R3之一或同时是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或 C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；或者
R2和R3一起形成选自下列的二价基团：＝O、＝S、＝NH和＝N(C1-C10烷基)。
R4选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基，
其中所述烷基、所述链烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-O-(C1-C10卤代烷基)、-CN、 -OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基，
并且进一步地，如果R4是环烷基或杂环烷基，则所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、 C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基。
各R5独立地是基团-L5-R51。
各L5独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，
其中所述亚烷基、所述亚链烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OR52、-NR52R52、 -COR52、-COOR52、-OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、-SR52、-SOR52、 -SO2R52、-SO2NR52R52和-NR52SO2R52，
并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、 -NR52-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NR52R52、-OR52、-SR52、-SOR52、-SO2R52、-COR52、-COOR52、 -OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、-SO2NR52R52、-NR52SO2R52和 -SO3R52，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、 -CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、 -SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53，
并且进一步地，如果R51是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、 -NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、 -CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53。
各R52独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
其中如果R52是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R52连接在相同的氮原子上，则这两个基团 R52还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R52和与它们所连接的氮原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。
各L51独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，
其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个 -CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、 -N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
各R53独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
m是0至3的整数。
本发明还提供了新的化合物。具体地讲，在第二个方面，本发明涉及在本发明的第一个方面描述和定义的式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，条件是从式(I)中排除如下化合物:
5-烯丙基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[f]吡咯并-[1,2-a][1,4]二氮杂
-4(2H)-酮；
5-丁基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[f]吡咯并-[1,2-a][1,4]二氮杂
-4(2H)-酮；
5-甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；和
5-甲基-5,6-二氢-3,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮。
优选还从本发明的第二个方面中排除如下化合物:
5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-1,2,5,10b-四氮杂-苯并[e]
-3-甲酸乙酯；
5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
9-氟-5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
8-甲氧基-5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
3-溴-5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
5-(4-氯-丁基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；和
5-(4-氯-丁基)-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,6-二酮。
进一步更优选地，还从本发明的第二个方面中排除5-甲基-4-氧代 -5,6-二氢-4H-1,2,5,10b-四氮杂-苯并[e]
-3-甲酸甲酯。
优选还从式I中排除如下化合物:
5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-1,2,5,10b-四氮杂-苯并[e]
-3-甲酸乙酯；
5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
9-氟-5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
8-甲氧基-5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
3-溴-5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
5-(4-氯-丁基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；和
5-(4-氯-丁基)-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,6-二酮。
进一步更优选地，还从式I中排除5-甲基-4-氧代-5,6-二氢 -4H-1,2,5,10b-四氮杂-苯并[e]
-3-甲酸甲酯。
此外，本发明还提供了包含本发明的第一或第二个方面所定义的式 (I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药和任选的可药用赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的本发明的第一或第二个方面所定义的式(I)化合物及其可药用盐、溶剂化物和前药。本发明还涉及用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的包含本发明的第一或第二个方面所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药和任选的可药用赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及本发明的第一或第二个方面所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的药物中的用途。
本发明还提供了在哺乳动物中治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/ 或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的方法。因此，本发明涉及治疗和/或预防疾病或障碍、特别是与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗或预防的个体 (优选哺乳动物，更优选人)施用本发明的第一或第二个方面所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药或包含任何上述实体和任选的可药用赋形剂的药物组合物。
本发明的第一或第二个方面所定义的式(I)化合物可用作神经系统的 mGluR的调节剂，特别是mGluR的别构调节剂，首选mGluR3的正向别构调节剂(PAM)。
如上所述，本发明涉及用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的第一或第二个方面所定义的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物和前药，以及包含任何上述实体和任选的可药用赋形剂的药物组合物。
可用本发明的化合物或药物组合物治疗和/或预防的与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症具体包括:癫痫，包括新生儿、婴儿、儿童和成人综合征，部分 (局部相关)和全身性癫痫，伴有部分和全身性、惊厥和非惊厥性发作、有意识障碍和无意识障碍以及癫痫持续状态；痴呆和相关疾病，包括阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默病、皮克病、血管性痴呆、路易体病、代谢性、毒性和缺乏性疾病(包括酒精中毒、甲状腺功能减退和维生素B12缺乏症) 引起的痴呆、艾滋-痴呆复征、克-雅病和非典型亚急性海绵状脑病；帕金森综合征和运动障碍，包括帕金森病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、肝豆状核变性、舞蹈病(包括亨廷顿氏病和偏侧投掷症)、手足徐动症、肌张力异常(包括痉挛性斜颈、职业性运动障碍、吉尔斯-德拉特雷综合征)、迟发性或药物性运动障碍、震颤和肌阵挛；运动神经元病或肌萎缩侧索硬化症(ALS)；其它退行性和/或遗传性神经系统疾病，包括脊髓小脑变性例如弗里德利希共济失调和其他遗传性小脑共济失调，主要是脊髓性肌萎缩、遗传性神经病和斑痣性错构瘤病；周围神经系统疾病，包括三叉神经神经痛、面神经紊乱、其他颅神经紊乱、神经根及神经丛病、单神经炎例如腕管综合征和坐骨神经痛、遗传性和特发性周围神经病、炎性和中毒性神经病；多发性硬化和其他神经系统脱髓鞘疾病；婴儿脑性瘫痪(大脑性麻痹)、单瘫、截瘫或四肢麻痹；偏瘫和轻偏瘫、松弛或痉挛性瘫痪以及其他麻痹综合征；脑血管疾病，包括蛛网膜下腔出血、脑内出血、大脑前动脉闭塞和狭窄、脑动脉闭塞，包括血栓和栓塞、脑缺血、中风、短暂性缺血发作、动脉粥样硬化、脑血管性痴呆、动脉瘤、心脏搭桥手术和移植引起的脑功能缺损；偏头痛，包括典型偏头痛和丛集性头痛等变型；头疼；肌萎缩性疾病，包括重症肌无力、急性肌肉痉挛、肌病，包括肌营养不良、肌痛和家族性周期性麻痹；眼和视觉通路障碍，包括视网膜障碍和视觉障碍；颅内创伤/损伤及其后遗症；神经/脊髓创伤/损伤及其后遗症；非药物物质中毒和毒性作用；药品、药物和生物制剂引起的中枢、外周和自主神经系统的意外中毒；药品、药物和生物物质的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；通常在婴儿期、儿童期或青春期诊断的精神障碍，包括智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食及进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关障碍，包括与酒精相关的疾病、尼古丁相关疾病、与可卡因、阿片类药物、大麻、迷幻药和其他药物相关的疾病；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍，包括抑郁障碍和双相障碍；焦虑症，包括惊恐障碍、恐惧症、强迫症、应激障碍、广泛性焦虑症；进食障碍，包括厌食症和贪食症；睡眠障碍，包括睡眠障碍(失眠、嗜睡、发作性睡病、呼吸相关睡眠障碍)和深眠状态；药物引起的运动障碍(包括抗精神病药引起的帕金森病和迟发性运动障碍)；内分泌和代谢疾病，包括糖尿病、内分泌腺疾病、低血糖；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；肠易激综合征；或癌症。
具体地讲，可用本发明的化合物或药物组合物治疗和/或预防的与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症包括:痴呆和相关疾病，包括阿尔茨海默型痴呆 (DAT)、阿尔茨海默病、皮克病、血管性痴呆、路易体病、代谢性、毒性和缺乏性疾病(包括酒精中毒、甲状腺功能减退和维生素B12缺乏症)引起的痴呆、艾滋-痴呆复征、克-雅病和非典型亚急性海绵状脑病；帕金森综合征和运动障碍，包括帕金森病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、肝豆状核变性、舞蹈病(包括亨廷顿氏病和偏侧投掷症)、手足徐动症、肌张力异常(包括痉挛性斜颈、职业性运动障碍、吉尔斯-德拉特雷综合征)、迟发性或药物性运动障碍、震颤和肌阵挛；急性和慢性疼痛；焦虑症，包括惊恐障碍、恐惧症、强迫症、应激障碍和广泛性焦虑症；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍，包括抑郁障碍和双相障碍；内分泌和代谢疾病，包括糖尿病、内分泌腺疾病和低血糖；或癌症。
本发明特别涉及用于治疗或预防帕金森病的第一或第二个方面所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，或包含任何上述实体和任选的可药用赋形剂的药物组合物。
本发明还提供了鉴定与代谢型谷氨酸受体3(mGluR3)结合的试剂的方法，或者换句话说，提供了测定一种或多种测试试剂与mGluR3结合的能力的方法，该方法包括以下步骤：(a)使mGluR3与本发明第一或第二个方面所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药在允许化合物与mGluR3结合的条件下相接触，其中所述化合物是被标记的、优选为放射性标记或荧光标记的化合物，从而产生结合的标记化合物；(b)在没有测试试剂的情况下检测与结合的标记化合物的量相对应的信号；(c) 将结合的标记化合物与测试试剂接触；(d)在测试试剂的存在下检测与结合的标记化合物的量相对应的信号；和(e)将步骤(d)中检测到的信号与步骤(b)中检测到的信号进行比较，以确定测试试剂是否与mGluR3结合。可以理解，在步骤(d)中检测到的信号与步骤(b)中检测到的信号相比基本不变表明测试试剂不与受体结合，或者与受体的结合弱于式(I)化合物。与步骤(b)中检测到的信号相比，在步骤(d)中检测到的减少或增加的信号表明测试试剂与受体结合。因此，可以从该方法中所使用的测试试剂中鉴定出与mGluR3结合的试剂。可以进一步理解，优选在进行步骤(b)和(d)之前，例如在洗涤步骤中除去未结合的标记化合物。
在上述方法中使用的mGluR3可以是人类形式，例如登录号 NP_000831.2的蛋白质，或与登录号NP_000831.2的蛋白质具有至少 80％(优选至少90％，更优选至少95％，甚至更优选至少99％)氨基酸同一性的蛋白质；或非人类形式，包括小鼠形式或在不同物种中(例如，在不同哺乳动物物种中)发现的其同源物，或上述任何实体的突变蛋白，其中所述突变蛋白保留mGluR3活性。所述突变蛋白可优选通过取代、插入、添加和/或删除上述实体的一个或多个(例如，1至20，包括1至10 或1至3个)氨基酸残基而获得。上述方法中使用的mGluR3也可以是上述任何实体(包括所述突变蛋白)的功能片段，即保留上述各实体的mGluR3活性的片段，或者换句话说，具有与上述各实体基本上相同的生物学活性(即，至少约60％的活性，优选至少约70％的活性，更优选至少约80％的活性，甚至更优选至少约90％的活性)的片段。熟练技术人员很容易利用本领域已知的技术、例如敲除和拯救实验来确定是否保留了 mGluR3活性。优选地，上述方法中使用的mGluR3是人mGluR3。
本发明还涉及在第一或第二个方面所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药在研究中作为代谢型谷氨酸受体3的正向别构调节剂 (即，作为mGluR3 PAM)、特别是作为研究工具化合物的用途。因此，本发明涉及在第一或第二个方面所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药作为mGluR3 PAM的体外应用，特别是式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药作为起mGluR3 PAM作用的研究工具化合物的体外应用。mGluR3优选是人类mGluR3(例如，登录号NP_000831.2的蛋白质)，即，本发明优选涉及式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药作为人mGluR3的正向别构调节剂、特别是作为起人mGluR3的正向别构调节剂作用的研究工具化合物的体外应用。应该理解的是，术语“体外”是在“活的人或动物体外”这一特定语境中使用的，具体地讲，它包括在人工环境例如水溶液或培养基中用细胞、细胞或亚细胞提取物和/或生物分子进行的实验，所述水溶液或培养基可以例如，位于烧瓶、试管、培养皿、微量滴定板等中。
根据本发明第一和第二个方面的通式(I)化合物将在以下进行更详细的描述:
X1、X2和X3彼此独立地是C或N。
因此，X1、X2和X3彼此独立地是碳环原子或氮环原子。应当理解的是，这些碳或氮环原子中的每一个所连接的氢原子的存在以及数量取决于相应的环原子是通过单键还是双键与相邻的环原子连接的以及其是否携带任何取代基R5。
优选地，X1、X2和X3中至少有一个是C并且X1、X2和X3中其余的彼此独立地是C或N。更优选地，X1、X2和X3中至少有两个各自是C 并且X1、X2和X3中的另一个是C或N。进一步更优选地，X1是C或N 并且X2和X3各自是C。最优选地，X1、X2和X3各自是C。
各
独立地是单键或双键，其中任意两个相邻的键
中至少有一个是单键。
优选地，连接X2和X3的键
是单键并且其余的键
(即，连接 X1和X2的键以及连接X3和式(I)中所示的相邻碳环原子的键)彼此独立地是单键或双键。更优选地，连接X2和X3的键
是单键并且其余的键
或者都是单键或者都是双键。进一步更优选地，连接X2和X3的键
是单键并且其余的两个键
均是双键。
因此，特别优选含有X1、X2和X3的稠合的5元环部分选自：
更优选所述稠合的5元环部分选自：
进一步更优选所述稠合的5元环部分选自：
仍进一步更优选所述稠合的5元环部分是：
并且最优选所述稠合的5元环部分是：
Z是O、S或N(-RZ)。优选地，Z是O或S。更优选地，Z是O。
RZ选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
并且进一步地，如果RZ是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、 -OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
优选地，RZ选自氢、C1-C10烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代： C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，其中所述C1-C10烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基。
更优选地，RZ选自氢和C1-C10烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基。
进一步更优选地，RZ是氢或C1-C10烷基。
进一步更优选地，RZ是氢或C1-C4烷基(例如，甲基或乙基)。
各R1独立地是基团-L1-R11。
各L1独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，
其中所述亚烷基、所述亚链烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OR12、-NR12R12、-COR12、-COOR12、-OCOR12、 -CONR12R12、-NR12COR12、-SR12、-SOR12、-SO2R12、-SO2NR12R12和 -NR12SO2R12,
并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR12-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
优选地，各L1独立地选自键、C1-C10亚烷基和C2-C10亚链烯基，其中所述亚烷基和所述亚链烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、 -OR12、-NR12R12、-COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、 -NR12COR12、-SR12、-SOR12、-SO2R12、-SO2NR12R12和-NR12SO2R12，并且进一步地，其中所述亚烷基或所述亚链烯基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR12-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
更优选地，各L1独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR12、-NR12R12和-SR12，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR12-、 -CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
进一步更优选地，各L1独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SH和-S(C1-C4烷基)，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-和 -SO2-。
进一步更优选地，各L1独立地选自键和C1-C6亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团) 取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-和-SO2-。
仍更优选地，各L1独立地选自键和C1-C4亚烷基(例如，亚甲基或亚乙基)。
最优选地，L1是键。
各R11独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NR12R12、-OR12、-SR12、-SOR12、-SO2R12、-COR12、-COOR12、 -OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、-SO2NR12R12、-NR12SO2R12和 -SO3R12，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、 C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、 -(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13，
并且进一步地，如果R11是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、 -OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13。
优选地，各R11独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、-NR12R12、 -OR12、-SR12、-SO2R12、-COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、 -NR12COR12、-SO2NR12R12和-NR12SO2R12，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、 C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、 -CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13，并且进一步地，如果R11是C1-C10烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13。
更优选地，各R11独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、 -COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、 -CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且进一步地，如果R11是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、 -OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
进一步更优选地，各R11独立地选自：苯基；具有5至10个环成员的杂芳基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、吡唑基(例如，吡唑-4-基或吡唑-5-基)、
唑基(例如，
唑-5- 基)、噻唑基(例如，噻唑-5-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如，哒嗪-3-基)、吡嗪基(例如，吡嗪-2-基)或咪唑并[1,2-a]吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基))；C3-C7环烷基；具有5、6或7个环成员的杂环烷基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基)或吗啉基(例如，吗啉 -4-基))；C5-C7环烯基；和具有5、6或7个环成员的杂环烯基，其中1、 2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，1,2,3,6-四氢吡啶基(例如，1,2,3,6-四氢吡啶-4-基))；其中所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、C1-C4卤代烷基(例如，-CF3)、 -CN、C1-C4烷基(例如，甲基、乙基或正丙基)、-OH、-O(C1-C4烷基)(例如，-OCH3)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)(例如，-NHCH3)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如， -N(CH3)2)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)(例如，-COCH3)、-COOH、四唑基(例如，1H-四唑-5-基或2H-四唑-5-基)、-COO(C1-C4烷基)(例如，-COOCH3)、-SO2-NH(C1-C4烷基)(例如，-SO2-NHCH3)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如，-SO2-N(CH3)2)、环烷基(例如，环丙基)、杂环烷基(例如，哌啶基或吗啉基)、芳基(例如，苯基)和杂芳基(例如，嘧啶基)。
进一步更优选地，各R11独立地选自苯基、吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基，其中所述苯基、所述吡啶基和所述咪唑并[1,2-a]吡啶基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：卤素、 C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH。
仍更优选地，各R11独立地是吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)，其中所述吡啶基任选地被一个或两个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH。
最优选地，各R11独立地是吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；特别是吡啶-2-基或吡啶-3-基)，其被一个甲基或氟取代(例如， 2-甲基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基或5-氟吡啶-2-基；特别是2-甲基吡啶-3- 基或6-氟吡啶-3-基)。
各R12独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
其中如果R12是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
并且进一步地，如果两个基团R12连接在相同的氮原子上，则这两个基团 R12还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R12和与它们所连接的氮原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。
优选地，各R12独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，其中所述C1-C10烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R12连接在相同的氮原子上，则这两个基团R12还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R12和与它们所连接的氮原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。
更优选地，各R12独立地选自氢和C1-C10烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R12连接在相同的氮原子上，则这两个基团R12还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R12和与它们所连接的氮原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。
进一步更优选地，各R12独立地选自氢和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团) 取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，并且进一步地，如果两个基团R12连接在相同的氮原子上，则这两个基团R12还可以一起形成C4-C6亚烷基。
进一步更优选地，各R12独立地选自氢和C1-C4烷基，并且如果两个基团R12连接在相同的氮原子上，则这两个基团R12还可以一起形成C4-C6亚烷基。
最优选地，各R12独立地选自氢和C1-C4烷基(例如，甲基或乙基)。
各L11独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个 -CH2-单元(例如，一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
优选地，各L11独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如，一个或两个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-、-S-、-SO- 和-SO2-。
各R13独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、 C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、 -(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
优选地，各R13独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-SH和-S(C1-C4烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基。
n是0至4的整数(例如，1至4的整数)。优选地，n是0、1、2或 3(例如，1、2或3)。更优选地，n是0、1或2。进一步更优选地，n是1 或2。最优选地，n是1。
应当理解的是，n是指式(I)化合物的三环环系中所包含的苯基部分上所结合的取代基R1的数量。如果n是0，则该苯基部分未被任何基团R1取代，即，其被氢而不是R1所取代。
如果存在的话，基团R1在式(I)化合物的三环部分中所包含的苯环上的优选的连接点是所述三环部分的8位和9位(特别是9位)，如下所示:
因此，如果n是1，则优选相应的基团R1连接在如上所示的三环部分的8位或9位，最优选连接在9位。此外，如果n是2，则优选两个基团R1分别连接在如上所示的三环部分的8位和9位。
根据上述n、L1和R11的定义，特别优选式(I)的化合物包含一个基团 R1(即，n是1)，其连接在式(I)中所示的三环部分的9位(如以上描述和所示的)，并且其中所述的基团R1选自：苯基；具有5至10个环成员的杂芳基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4- 基)、吡唑基(例如，吡唑-4-基或吡唑-5-基)、
唑基(例如，
唑-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-5-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如，哒嗪-3- 基)、吡嗪基(例如，吡嗪-2-基)或咪唑并[1,2-a]吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a] 吡啶-6-基))；C3-C7环烷基；具有5、6或7个环成员的杂环烷基，其中1、 2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基)或吗啉基(例如，吗啉-4-基))； C5-C7环烯基；和具有5、6或7个环成员的杂环烯基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，1,2,3,6-四氢吡啶基(例如，1,2,3,6-四氢吡啶-4-基))；其中所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、C1-C4卤代烷基(例如，-CF3)、-CN、 C1-C4烷基(例如，甲基、乙基或正丙基)、-OH、-O(C1-C4烷基)(例如， -OCH3)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)(例如，-NHCH3)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如， -N(CH3)2)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)(例如，-COCH3)、-COOH、四唑基 (例如，1H-四唑-5-基或2H-四唑-5-基)、-COO(C1-C4烷基)(例如，-COOCH3)、-SO2-NH(C1-C4烷基)(例如，-SO2-NHCH3)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如，-SO2-N(CH3)2)、环烷基(例如，环丙基)、杂环烷基(例如，哌啶基或吗啉基)、芳基(例如，苯基)和杂芳基(例如，嘧啶基)。
进一步更优选地，n是1，基团R1连接在式(I)中所示的三环部分的9 位并且所述基团R1选自苯基、吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基，其中所述苯基、所述吡啶基和所述咪唑并[1,2-a]吡啶基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、 -CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH。
进一步更优选地，n是1，基团R1连接在式(I)中所示的三环部分的9 位并且所述基团R1是吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)，其中所述吡啶基任选地被一个或两个独立地选自下列的基团取代：卤素、 C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH。
仍更优选地，n是1，基团R1连接在式(I)中所示的三环部分的9位并且所述基团R1是被一个甲基或氟基团取代的吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；特别是吡啶-2-基或吡啶-3-基)；相应的，特别优选的 R1的例子包括2-甲基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基和5-氟吡啶-2-基。
最优选地，n是1，基团R1连接在式(I)中所示的三环部分的9位并且所述基团R1是2-甲基吡啶-3-基或6-氟吡啶-3-基。
R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；或者
R2和R3彼此独立地选自氢、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-SH、-S(C1-C10烷基)、-SO-(C1-C10烷基)、-SO2-(C1-C10烷基)、-CN、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
并且进一步地，如果R2和R3之一或同时是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或 C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；或者
R2和R3一起形成选自下列的二价基团：＝O、＝S、＝NH和＝N(C1-C10烷基)。
如果R2和R3相互连接，则优选R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基或含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的3至7元杂环烷基，更优选C3-C7环烷基，甚至更优选C3-C5环烷基(例如，环丙基、环丁基或环戊基)，并且最优选环丙基。应当理解的是，任何由R2、R3以及与它们所连接的碳原子所形成的所述环烷基或杂环烷基是螺环基团，因为所述碳原子也是式(I)化合物的中心环系中所包含的7 元环的环成员。
如果R2和R3彼此独立地选自以上所定义的基团，则优选它们彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、 -S(C1-C4烷基)、-SO-(C1-C4烷基)、-SO2-(C1-C4烷基)、-CN、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、 -O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果R2和R3之一或同时是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基；更优选地，R2和R3彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO-(C1-C4烷基)、-SO2-(C1-C4烷基)、-CN，其中所述C1-C4烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、 -O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；甚至更优选地，R2和R3彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)和-CN；进一步更优选地，R2和R3彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)；仍更优选地，R2和R3彼此独立地选自氢和C1-C4烷基(例如，甲基或乙基)。例如，R2和 R3可以同时是氢，或者可以同时独立地是C1-C4烷基(例如，它们可以同时是甲基)，或者可以是氢和C1-C4烷基(例如，R2可以是氢，并且R3可以是甲基或乙基)。
如果R2和R3一起形成二价基团，则优选它们形成基团＝O。
因此，特别优选R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如，环丙基、环丁基或环戊基)，或者R2和R3彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)。进一步更优选地，R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基(例如，环丙基)，或者R2和R3彼此独立地选自氢和C1-C4烷基(例如，甲基或乙基)。进一步更优选地，R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基。最优选地，R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
在本发明的一个优选实施方案中，R2和R3不都是氢。
R4选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基，
其中所述烷基、所述链烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-O-(C1-C10卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基，
并且进一步地，如果R4是环烷基或杂环烷基，则所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基。
应当注意，R4基团不能是氢。发明人发现，在该R4位置带有取代基对于对mGluR3的正向别构调节剂活性是非常重要的。
优选地，R4是C1-C10烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-O-(C1-C10卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基。
更优选地，R4是C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-O-(C1-C4卤代烷基)、-CN、-OH和-O(C1-C4烷基)。
进一步更优选地，R4是C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：-OH和-O(C1-C4烷基)(例如，-OCH3)；例如，R4可以是甲基，其任选地被一个或两个独立地选自-OH和-OCH3的基团取代，特别是被一个基团-OCH3取代。
进一步更优选地，R4是C1-C4烷基。
最优选地，R4是甲基(例如，-C(1H)3或-C(2H)3)。
在一个优选的实施方案中，R4是甲基(例如，-C(1H)3或-C(2H)3)或被一个基团-OCH3取代的甲基。
各R5独立地是基团-L5-R51。
各L5独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，
其中所述亚烷基、所述亚链烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OR52、-NR52R52、-COR52、-COOR52、-OCOR52、 -CONR52R52、-NR52COR52、-SR52、-SOR52、-SO2R52、-SO2NR52R52和 -NR52SO2R52，
并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR52-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
优选地，各L5独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR52、-NR52R52、-COR52、-COOR52、 -OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、-SR52、-SOR52、-SO2R52、 -SO2NR52R52和-NR52SO2R52，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR52-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
更优选地，各L5独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OR52、-NR52R52和-SR52，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR52-、 -CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
进一步更优选地，各L5独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SH和-S(C1-C4烷基)，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-和 -SO2-。
进一步更优选地，各L5独立地选自键和C1-C6亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团) 取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-和-SO2-。
进一步更优选地，各L5独立地选自键和C1-C4亚烷基。
仍更优选地，各L5独立地选自键和亚甲基。
最优选地，L5是键。
各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NR52R52、-OR52、-SR52、-SOR52、-SO2R52、-COR52、-COOR52、 -OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、-SO2NR52R52、-NR52SO2R52和 -SO3R52，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、 C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、 -(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53，
并且进一步地，如果R51是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、 -OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53。
优选地，各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、-NR52R52、 -OR52、-SR52、-SO2R52、-COR52、-COOR52、-OCOR52、-CONR52R52、 -NR52COR52、-SO2NR52R52和-NR52SO2R52，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、 C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、 -CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53，并且进一步地，如果R51是C1-C10烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53。
更优选地，各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、 -COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、 -CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且进一步地，如果R51是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、 -OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
进一步更优选地，各R51独立地选自：苯基；具有5或6个环成员的杂芳基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子；C3-C7环烷基；具有5、6或7个环成员的杂环烷基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子；C5-C7环烯基；具有5、6或7个环成员的杂环烯基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子；卤素；C1-C4卤代烷基；-CN；C1-C4烷基；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；-OH；和-O(C1-C4烷基)；其中所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、C1-C4卤代烷基(例如，-CF3)、 -CN、C1-C4烷基(例如，甲基、乙基或正丙基)、-OH、-O(C1-C4烷基)(例如，-OCH3)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)(例如，-NHCH3)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如， -N(CH3)2)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)(例如，-COCH3)、-COOH、四唑基 (例如，1H-四唑-5-基或2H-四唑-5-基)、-COO(C1-C4烷基)(例如，-COOCH3)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)(例如，-SO2-NHCH3)、 -SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如，-SO2-N(CH3)2)、环烷基(例如，环丙基)、杂环烷基(例如，哌啶基或吗啉基)、芳基(例如，苯基)和杂芳基(例如，嘧啶基)；并且进一步地，如果R51是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
进一步更优选地，各R51独立地选自：苯基；具有5或6个环成员的杂芳基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，吡啶基(例如，吡啶-3-基或吡啶-4-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基)、咪唑基(例如，1H-咪唑-2-基或3H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基或2H-吡唑-3-基)、
唑基(例如，
唑-5-基) 或
二唑基(例如，[1,3,4]
二唑-2-基))；C1-C4卤代烷基(例如，-CF3或-CHF2)；C1-C4烷基(例如，甲基或乙基)；-NH2；-NH(C1-C4烷基)(例如，-NHCH3)；-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如，-N(CH3)2)；-OH；和 -O(C1-C4烷基)；其中所述苯基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、 -CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)(例如，甲氧基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；并且进一步地，如果R51是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
进一步更优选地，R51是
二唑基(例如，[1,3,4]
二唑-2-基) 或-O(C1-C4烷基)(特别是甲氧基)，其中所述
二唑基任选地被一个选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
仍更优选地，R51是
二唑基(例如，[1,3,4]
二唑-2-基)，其中所述
二唑基任选地被一个选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、 C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
最优选地，R51是
二唑基(特别是[1,3,4]
二唑-2-基)。
在一个优选的实施方案中，各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH和-O(C1-C4烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、 -(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
各R52独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
其中如果R52是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
并且进一步地，如果两个基团R52连接在相同的氮原子上，则这两个基团 R52还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R52和与它们所连接的氮原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。
在一个优选的实施方案中，各R52独立地选自氢、C2-C10链烯基、 C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
其中如果R52是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
并且进一步地，如果两个基团R52连接在相同的氮原子上，则这两个基团 R52还可以一起形成C2-C8亚烷基。
优选地，各R52独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，其中所述C1-C10烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R52连接在相同的氮原子上，则这两个基团R52还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R52和与它们所连接的氮原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。
更优选地，各R52独立地选自氢和C1-C10烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R52连接在相同的氮原子上，则这两个基团R52还可以一起形成C2-C8亚烷基(从而所形成的基团是由两个基团R52和与它们所连接的氮原子形成的3至9元的含氮杂环烷基环)。
进一步更优选地，各R52独立地选自氢和C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团) 取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，并且进一步地，如果两个基团R52连接在相同的氮原子上，则这两个基团R52还可以一起形成C4-C6亚烷基。
进一步更优选地，各R52独立地选自氢和C1-C4烷基，并且如果两个基团R52连接在相同的氮原子上，则这两个基团R52还可以一起形成C4-C6亚烷基。
最优选地，各R52独立地选自氢和C1-C4烷基(例如，甲基或乙基)。
各L51独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个 -CH2-单元(例如，一个、两个或三个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-。
优选地，各L51独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基中包含的一个或多个-CH2-单元(例如，一个或两个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO-、-S-、-SO- 和-SO2-。
各R53独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、 C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、 -(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基。
优选地，各R53独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-SH和-S(C1-C4烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个、两个或三个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基和杂环烷基。
根据上述L5和R51的定义，特别优选各L5独立地是键或C1-C4亚烷基(特别是亚甲基)，并且各R51独立地选自：苯基；具有5或6个环成员的杂芳基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子(例如，吡啶基(例如，吡啶-3-基或吡啶-4-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基)、咪唑基(例如，1H-咪唑-2-基或3H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基或2H-吡唑-3-基)、
唑基(例如，
唑-5-基) 或
二唑基(例如，[1,3,4]
二唑-2-基))；C1-C4卤代烷基(例如，-CF3或-CHF2)；C1-C4烷基(例如，甲基或乙基)；-NH2；-NH(C1-C4烷基)(例如，-NHCH3)；-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(例如，-N(CH3)2)；-OH；和-O(C1-C4烷基)；其中所述苯基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)(例如，-OCH3)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；并且进一步地，如果R51是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团(例如一个或两个基团)取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
进一步更优选地，L5是键并且R51是
二唑基(例如，[1,3,4]
二唑-2- 基)，其中所述
二唑基任选地被一个选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，或者L5是C1-C4亚烷基(特别是亚甲基)并且R51是-O(C1-C4烷基)(特别是-OCH3)。因此，甚至更优选各R5(如果存在的话)独立地是
二唑基(例如，[1,3,4]
二唑-2-基)或-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)(特别是-CH2-O-CH3)，其中所述
二唑基任选地被一个选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、 -O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
进一步更优选地，L5是键并且R51是
二唑基(例如，[1,3,4]
二唑-2- 基)，其中所述
二唑基任选地被一个选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
最优选地，L5是键并且R51是
二唑基(特别是[1,3,4]
二唑-2-基)。
m是0至3的整数。优选地，m是0、1或2。更优选地，m是0或 1。进一步更优选地，m是0。
应当理解的是，m是指与式(I)化合物的三环环系中所包含的5元杂环基团(包含环原子X1、X2和X3)结合的取代基R5的数量。如果m是0，则该5元杂环基团未被任何基团R5取代，即，其被氢而不是R5所取代。进一步可以理解的是，m的上限、即取代基R5的最大数量取决于环原子 X1、X2和X3是C还是N以及连接这些环原子的键是单键还是双键。
R5的优选连接点是式(I)中所示的环原子X2。因此，优选至少一个基团R5(如果存在的话)与X2连接。因此，特别优选m是0或1，并且一个基团R5(如果存在的话，即，如果m是1)与X2连接。
在本发明的第一个方面，优选可以从式(I)中排除如下化合物:
5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-1,2,5,10b-四氮杂-苯并[e]
-3-甲酸乙酯；和
5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-1,2,5,10b-四氮杂-苯并[e]
-3-甲酸甲酯。
在本发明的第二个方面，从式(I)中排除如下化合物:
5-烯丙基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[f]吡咯并-[1,2-a][1,4]二氮杂
-4(2H)-酮；
5-丁基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[f]吡咯并-[1,2-a][1,4]二氮杂
-4(2H)-酮；
5-甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；和
5-甲基-5,6-二氢-3,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮。
在本发明的第二个方面，优选从式(I)中进一步排除如下化合物：
5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-1,2,5,10b-四氮杂-苯并[e]
-3-甲酸乙酯；
5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
9-氟-5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
8-甲氧基-5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
3-溴-5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
5-(4-氯-丁基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；和
5-(4-氯-丁基)-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,6-二酮。
进一步更优选地，在本发明的第二个方面，除上述化合物外，还从式 I中排除5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-1,2,5,10b-四氮杂-苯并[e]
-3-甲酸甲酯。
特别优选的本发明第一或第二个方面的式(I)化合物是本说明书的实施例部分所述的具体式(I)化合物之一，包括下文中进一步描述的实施例1 至223中的任意一个，无论是非盐的形式(例如，游离碱或游离酸的形式) 还是相应化合物的可药用盐、溶剂化物或前药的形式。
因此，特别优选本发明第一或第二个方面的式(I)化合物选自：
9-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-5-甲氧基甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-5-(甲基-d3)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
2,9-二溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-2-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-3-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-7-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-10-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-8-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-2-苯基-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-6,6-螺环丙基-5-甲基-2-苯基-5,6-二氢-3,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
8-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
7-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
10-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)- 酮；
8-溴-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-溴-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-溴-5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-溴-5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲氧基甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-乙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(1-甲基-吡唑-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(1-甲基-吡唑-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氟吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-氟吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-氟吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-三氟甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-甲基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3,4-二甲氧基-苯基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’- 环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-氰基苯基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-(1H-四唑-5-基)-苯基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(1-嘧啶-4-基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(4-甲基-
唑-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(4-甲基噻唑-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-乙腈-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)- 酮；
5-甲基-9-丙烯腈-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-丙腈-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)- 酮；
5-甲基-9-(6-氯吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-(甲基-d3)-9-(6-氟吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’- 环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(4-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-甲基-吡嗪-2-基)-5,6-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(4-甲基-嘧啶-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-丙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-环丙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’- 环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-(甲基-d3)-9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’- 环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-羟基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲氧基羰基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
7-氟-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
7-氟-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
10-氟-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
10-氟-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
8-氟-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
8-氟-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-1-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-2-氯-1-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-1-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氯-1-氟--5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-3-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
1-溴-5-甲基-9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’- 环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5,8-二甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮； 8-吗啉-4-基-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5,7-二甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；5,10-二甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；10-氰基-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)- 酮；
10-(2-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’- 环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-吡啶-3-基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯甲酸；
5-甲基-2-苯基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(5-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-三氟甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(4-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(嘧啶-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-甲基-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-吡嗪-2-基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-哒嗪-3-基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(5-氟-吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-乙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-二甲基氨基-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-氰基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-二甲基氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
8-吗啉-4-基-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2,9-二苯基-5-甲基-2-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(4-氨基-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'- 环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(6-氨基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'- 环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-氯-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(
唑-5-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯甲酸；
9-(1H-吡唑-4-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(4-氯-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(1H-吡唑-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-氰基-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)- 酮；
5-甲基-2-苯基-9-(吡咯烷-1-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'- 环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
N,N-二甲基-3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯磺酰胺；
N,N-二甲基-3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯磺酰胺；
5-甲基-2-(吡啶-3-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(吡啶-4-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-氯苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(3-氯苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(4-氯苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-氟苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(3-氟苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-氰基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-二甲基氨基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-环丙基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-环戊基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(噻唑-2-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(噻唑-2-基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-二甲基氨基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-氟苯基)-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-5-甲基-2-苯基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
9-(6-氨基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-4-酮；
5-乙基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-(甲基-d3)-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-溴-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(3-氰基苯基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-(甲基-d3)-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-甲基-9-溴-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-甲基-9-(3-氰基苯基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(
唑-5-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(3H-咪唑-4-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-2-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-2-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-(甲基-d3)-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-溴-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-氰基苯基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(环戊烷羰基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-乙酰基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(环戊基甲基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-乙基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2,5-二甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2,5-二甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基甲基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-二氟甲基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-羟基甲基-5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-羟基甲基-5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-羟基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-5-甲基-1,2,3,3a-四氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,3a-四氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
9-溴-5,6-二甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
9-溴-5-甲基-6-乙基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5,6-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
9-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-5,6-二甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-4-酮；
6-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5,6,6-三甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
9-氯-5,6,6-三甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5,6,6-三甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
以及任何一种上述化合物的可药用盐、溶剂化物和前药。
如上所述，特别优选m是0或1，并且甚至更优选m是0。在一个具体实施方案中，m是0，并且根据本发明第一或第二个方面的式(I)化合物中所包含的其它基团/变量具有如上文所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。在另一个具体实施方案中，m是1，R5是
二唑基(例如， [1,3,4]
二唑-2-基)，其中所述
二唑基任选地被一个选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，并且根据本发明第一或第二个方面的式(I)化合物中所包含的其它基团/变量具有如上文所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。在另一个具体实施方案中，m是1， R5是-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)(优选-CH2-O-CH3)，并且根据本发明第一或第二个方面的式(I)化合物中所包含的其它基团/变量具有如上文所描述和定义的相同的含义，包括优选的含义。
用于制备通式(I)化合物的各种路线对于合成化学领域的技术人员而言是显而易见的。例如，本发明的化合物可以按照实施例部分详细描述的或与之类似的合成路线进行制备。具体地讲，通式(I)化合物及其可药用盐可以按照如下流程中描述的方法合成，其中X表示卤素，M表示金属并且R表示通式(I)的相应位置上的任何基团。虽然以下流程中的基团R的编号与通式(I)中对基团的指定不同，但应当理解的是，这些流程用于解释式(I)化合物的制备，因此，这些基团根据通式(I)中相同连接位置上的相应基团进行定义。
中间体C可以通过反应物A和B之间的芳香族亲核取代制得。随后将C进行Kulinkovich-Szymoniak环丙烷化，经原位分子内环化形成核心结构(D)。将中间体D烷基化生成本发明的实施例化合物(F)。可将实施例的化合物进一步通过本领域公知的方法进行修饰。例如，可以通过与金属试剂G的交叉偶联反应引入R1基团。也可以将中间体F硼烷基化(J)以进行Suzuki-Miyaura反应，生成不同的化合物K(流程1)。
流程1:
可以通过类似的4步合成顺序将中间体B的吡咯环用吡唑(B’)或咪唑 (B”)类似物代替，如以下流程2所示：
流程2:
在另一种方法中，可以用氢化物源完成中间体C或C”的还原环化生成中间体L或L”(流程3)。
流程3:
当化合物C中的X1＝R6＝Br时，可以在环化形成苯并二氮杂
酮核心结构Di之前进行区域选择性反应生成中间体Ci(流程4)。
流程4:
当通式结构K中的R6是氢时，可以采用吡咯环领域公知的化学反应。例如，可以进行区域选择性的酰化或甲酰化。
当进行酰化时，可将形成的酮K1还原成烷基或(杂)环烷基部分K2。
当进行甲酰化时，可将形成的醛K3用于形成相应的甲酸K4和5-元的杂环K5。
K3还可以被还原成相应的醇K6，后者可被烷基化形成K7(流程5)。
流程5:
7-元的二氮杂
酮环还可以通过如下方法获得：首先形成酰胺连接以生成中间体S、S’或S”。随后可以采用分子内芳香族亲核取代进行关环，生成化合物T、T’和T”(流程6)。
流程6:
采用与流程6中所示相同的顺序，可以实现对R2和R3的修饰以得到除螺环丙基之外的其他基团:例如，从Q1开始得到单-甲基基团，或从 Q2开始得到单-乙基基团(流程7)。
流程7:
当使用偕-二甲基(Q4)时，可以在甲基化酰胺部分之前通过芳香族亲核取代实现S4的分子内环化，从而生成中间体T4(流程8)。
流程8:
除非另有明确说明，以下定义适用于本说明书。
本文中所用的术语“烃基”是指由碳原子和氢原子组成的基团。
术语“脂环族的”与环状基团结合使用，其指相应的环状基团是非芳香族的。
本文中所用的术语“烷基”是指单价的饱和无环(即，非环状的)烃基，其可以是直链或支链的。因此，“烷基”基团不包括任何碳碳双键或任何碳碳三键。“C1-C10烷基”是指含有1至10个碳原子的烷基基团。优选的烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或异丙基)或丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。除非另有定义，术语“烷基”优选是指C1-C6烷基，更优选是指C1-C4烷基，进一步更优选甲基或乙基，最优选甲基。
本文中所用的术语“链烯基”是指单价的不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个、两个或三个)碳碳双键，但不含任何碳碳三键。术语“C2-C10链烯基”是指含有2至10个碳原子的链烯基。优选的链烯基基团的实例是乙烯基、丙烯基(例如，丙-1-烯-1- 基、丙-1-烯-2-基或丙-2-烯-1-基)、丁烯基、丁二烯基(例如，丁-1,3-二烯 -1-基或丁-1,3-二烯-2-基)、戊烯基或戊二烯基(例如，异戊二烯基)。除非另有定义，术语“链烯基”优选是指C2-C6链烯基，更优选C2-C4链烯基。
本文中所用的术语“炔基”是指单价的不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳碳三键以及任选的一个或多个碳碳双键。术语“C2-C10炔基”是指含有2至10个碳原子的炔基。优选的炔基基团的实例是乙炔基、丙炔基(例如，炔丙基)或丁炔基。除非另有定义，术语“炔基”优选是指C2-C6炔基，更优选C2-C4炔基。
本文中所用的术语“亚烷基”是指烷烃二基，即，二价的饱和无环烃基，其可以是直链或支链的。“C1-C10亚烷基”是指含有1至10个碳原子的亚烷基。优选的亚烷基基团的实例是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(例如， -CH2-CH2-或-CH(-CH3)-)、亚丙基(例如，-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-CH(-CH3)-或-CH(-CH3)-CH2-)或亚丁基(例如， -CH2-CH2-CH2-CH2-)。除非另有定义，术语“亚烷基”优选是指C1-C6亚烷基，更优选C1-C4亚烷基(尤其包括直链C1-C4亚烷基)，进一步更优选亚甲基或亚乙基，首先亚甲基。
本文中所用的术语“亚链烯基”是指烯烃二基，即，二价的不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个或两个) 碳碳双键，但不包含任何碳碳三键。“C2-C10亚链烯基”是指含有2至10 个碳原子的亚链烯基。除非另有定义，术语“亚链烯基”优选是指C2-C6亚链烯基，更优选C2-C4亚链烯基(尤其包括直链C1-C4亚链烯基)。
本文中所用的术语“亚炔基”是指炔烃二基，即，二价的不饱和无环烃基，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳碳三键以及任选的一个或多个碳碳双键。“C2-C10亚炔基”是指含有2至 10个碳原子的亚炔基。除非另有定义，术语“亚炔基”优选是指C2-C6亚炔基，更优选C2-C4亚炔基(尤其包括直链C1-C4亚炔基)。
本文中所用的术语“芳基”是指芳香族烃环基团，包括单环芳香环以及包含至少一个芳香环的桥环和/或稠环体系(例如，由两个或三个稠合环组成的环系，其中这些稠合的环中至少有一个是芳香族的；或由两个或三个环组成的桥环系统，其中这些桥接的环中至少有一个是芳香族的)。“芳基”可以是指，例如苯基、萘基、二氢萘基(即，1,2-二氢萘基)、四氢萘基 (即，1,2,3,4-四氢萘基)、茚满基、茚基(例如，1H-茚基)、蒽基、菲基、9H- 芴基或
基。除非另有定义，“芳基”优选含有6至14个环原子，更优选6 至10个环原子，进一步更优选是指苯基或萘基，最优选是指苯基。
本文中所用的术语“杂芳基”是指芳香族环状基团，包括单环芳香环以及包含至少一个芳香环的桥环和/或稠环体系(例如，由两个或三个稠合环组成的环系，其中这些稠合的环中至少有一个是芳香族的；或由两个或三个环组成的桥环系统，其中这些桥接的环中至少有一个是芳香族的)，其中所述的芳香族环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地被氧化，并且进一步地，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。例如，所述芳香族环基团中所包含的各个含杂原子的环可以包含一个或两个O原子和/或一个或两个S原子 (其可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1至4个并且在相应的含杂原子的环中至少有一个碳环原子(其可任选地被氧化)。“杂芳基”可以是指例如噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基(例如， 2H-1-苯并吡喃基或4H-1-苯并吡喃基)、异苯并吡喃基(例如，1H-2-苯并吡喃基)、苯并吡喃酮基(chromonyl)、夹氧杂蒽基、二苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吡咯基(例如，2H-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基(例如，3H-吲哚基)、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基(例如，[1,10] 菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基或[4,7]菲咯啉基)、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻嗪基、
唑基、异
唑基、
二唑基(例如，1,2,4-
二唑基、1,2,5-
二唑基(即，呋咱基)或1,3,4-
二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基、 1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、吩
嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异
唑-3-基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并
唑基、苯并异
唑基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基(即，苯并噻吩基)、三唑基(例如，1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基或4H-1,2,4-三唑基)、苯并三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、三嗪基 (例如，1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、呋喃并[2,3-c]吡啶基、二氢呋喃并吡啶基(例如，2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基或1,3-二氢呋喃并 [3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[3,2-a] 吡啶基)、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基(例如，4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)、二苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯、苯并二氧杂环己基(例如，1,3-苯并二氧杂环己基或1,4-苯并二氧杂环己基)或香豆素基(coumarinyl)。除非另有定义，术语“杂芳基”优选是指5至14元的(更优选5至10元的)单环或稠合环系，其中包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S 环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；进一步更优选地，“杂芳基”是指5或6元的单环，其中包含一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。此外，除非另有定义，术语“杂芳基”特别优选是指吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、咪唑基、噻唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、噻吩基或嘧啶基。
本文中所用的术语“环烷基”是指饱和的烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合的环系(其可由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合的环组成的稠合的环系)。“环烷基”可以是指例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基或金刚烷基。除非另有定义，“环烷基”优选是指C3-C11环烷基，更优选是指C3-C7环烷基。特别优选的“环烷基”是含有3至7个环原子的单环饱和烃环(例如，环丙基或环己基)。
本文中所用的术语“杂环烷基”是指饱和的环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合的环系(其可由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合的环组成的稠合的环系)，其中所述的环基团含有一个或多个 (例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地被氧化，并且进一步地，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。例如，所述饱和环基团中所包含的各个含杂原子的环可以包含一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1至4个并且在相应的含杂原子的环中至少有一个碳环原子(其可任选地被氧化)。“杂环烷基”可以是指例如，氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基(例如，1,4-二氮杂环庚基)、
唑烷基、异
唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基(例如，吗啉-4-基)、硫代吗啉基(例如，硫代吗啉-4-基)、氧氮杂环庚基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己基、氧杂环庚基、硫杂环丙基、硫杂环丁基、四氢噻吩基(即，硫杂环戊基)、1,3-二硫杂环戊基、硫杂环己基、硫杂环庚基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1] 庚-5-基。除非另有定义，“杂环烷基”优选是指3至11元的饱和环基团，其是单环或稠合的环系(例如，由两个稠合的环组成的稠合环系)，其中所述环基团包含一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、 S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；更优选地，“杂环烷基”是指5至7元的饱和单环基团，其含有一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。此外，除非另有定义，“杂环烷基”进一步优选是指四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或四氢呋喃基。
本文中所用的术语“环烯基”是指不饱和的脂环族(非芳香族)烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合的环系(其可由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合的环组成的稠合的环系)，其中所述的烃环基团含有一个或多个(例如，一个或两个)碳碳双键并且不包含任何碳碳三键。“环烯基”可以是指例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基。除非另有定义，“环烯基”优选是指 C3-C11环烯基，并且更优选是指C3-C7环烯基。特别优选的“环烯基”是单环不饱和的脂环族烃环，其含有3至7个环原子并且含有一个或多个(例如，一个或两个；优选一个)碳碳双键。
本文中所用的术语“杂环烯基”是指不饱和的脂环族(非芳香族)环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合的环系(其可由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合的环组成的稠合的环系)，其中所述的环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S 和N的环杂原子并且其余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)，并且进一步地，其中所述的环基团包含至少一个相邻环原子间的双键并且不包含任何相邻环原子间的三键。例如，所述不饱和的脂环族环基团中所包含的各个含杂原子的环可以包含一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1至4个并且在相应的含杂原子的环中至少有一个碳环原子(其可任选地被氧化)。“杂环烯基”可以是指例如，咪唑啉基(例如，2-咪唑啉基(即，4,5-二氢-1H-咪唑基)、3-咪唑啉基或4-咪唑啉基)、四氢吡啶基(例如，1,2,3,6-四氢吡啶基)、吡喃基(例如，2H-吡喃基或4H-吡喃基)、噻喃基(例如，2H-噻喃基或4H-噻喃基)、八氢喹啉基(例如，1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢喹啉基)或八氢异喹啉基(例如，1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉基)。除非另有定义，“杂环烯基”优选是指 3至11元的不饱和脂环族(非芳香族)环基团，其是单环或稠合的环系(例如，由两个稠合的环组成的稠合环系)，其中所述环基团包含一个或多个 (例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述的环基团包含至少一个相邻环原子间的双键并且不包含任何相邻环原子间的三键；更优选地，“杂环烯基”是指5至7元的单环不饱和非芳香族环基团，其含有一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自 O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述的环基团包含至少一个相邻环原子间的双键并且不包含任何相邻环原子间的三键。
本文中所用的术语“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
本文中所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个(优选1至6个，更优选1至3个)卤素原子取代的烷基，所述卤素原子独立地选自氟、氯、溴和碘，并且优选全部是氟原子。应当理解的是，卤素原子的最大数量受可以利用的连接位点的数量的限制，因此取决于卤代烷基的烷基部分中所包含的碳原子数。“卤代烷基”可以是指例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、 -CF2-CH3、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF2-CH3、-CH2-CF2-CF3或-CH(CF3)2。特别优选的“卤代烷基”基团是-CF3。
在本说明书中，有各种各样的基团被称为是“任选取代的”。通常，这些基团可以带有一个或多个取代基，例如，一个、两个、三个或四个取代基。应当理解的是，取代基的最大数量受被取代的部分上可以利用的连接位点的数量的限制。除非另有定义，在本说明书中提到的“任选取代的”基团优选带有不超过两个取代基，特别是可以带有仅仅一个取代基。此外，除非另有定义，优选任选的取代基不存在，即，相应的基团是未取代的。
本文中所用的术语“任选的”、“任选地”和“可/可以”表示所指的特征可以存在但也可以不存在。当使用术语“任选的”、“任选地”和“可/可以”时，本发明具体涉及所有两种可能性，即，相应的特征存在，或者相应的特征不存在。例如，表述“X任选地被Y取代”(或者“X可以被Y取代”) 表示X或者被Y取代或者是未取代的。同样，如果组合物的一种成分被指明为是“任选的”，则本发明具体涉及所有两种可能性，即，相应的组分存在(包含在组合物中)或者在组合物中不存在相应的组分。
本领域技术人员可以理解，式(I)化合物中所包含的取代基可以通过相应的具体取代基上的多种不同位置与相应化合物的其余部分连接。除非另有定义，各种具体取代基的优选的连接位置如实施例中所示。
本文中所用的术语“约”优选是指指定数值的±10％，更优选指定数值的±5％，特别是确切的指定数值。
除非另有明确说明或者与上下文相矛盾，否则本文中所用的术语“包含”(或“含有”)的含义是“尤其含有”，即，“除其他任选的元素外，还含有”。此外，该术语还包括狭义的含义“基本由……组成”和“由……组成”。例如，术语“A包含B和C”的含义是“A尤其包含B和C”，其中A可含有其他任选的元素(例如，还包括“A包含B、C和D”)，但该术语也包括“A 基本由B和C组成”的含义以及“A由B和C组成”的含义(即，在A中不包含除B和C之外的其他成分)。
在下文中，当提到通式(I)化合物时，其所指的是根据本发明第一和/ 或第二个方面的式(I)化合物。
通式(I)的化合物可以以不同异构体的形式存在，特别是立体异构体 (包括几何异构体(或顺反异构体)、对映异构体和非对映异构体)或互变异构体。本发明化合物的所有这些异构体都被认为是本发明的一部分，无论是混合物的形式还是纯的或基本上纯的形式。对于立体异构体，本发明包括本发明化合物的混合物(如外消旋形式)和分离的光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法来拆分，例如，非对映异构体衍生物的分步结晶、分离或结晶，或通过手性柱色谱分离。
本发明的范围还包括其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素所取代的通式(I)的化合物。例如，本发明包括其中一个或多个氢原子(或例如所有氢原子)被氘原子(即2H；也被称为“D”)取代的式(I)的化合物。因此，本发明还包括富含氘的式(I)化合物。天然存在的氢是同位素混合物，其包含约99.98mol％的氢-1(1H)和约0.0156mol％的氘(2H或D)。使用本领域已知的氘化技术，可以增加式(I)化合物中一个或多个氢位置中氘的含量。例如，式(I)化合物或在式(I)化合物的合成中使用的反应物或前体化合物可以使用例如重水(D2O)进行H/D交换反应。其它合适的氘化技术描述在：Atzrodt J等人,Bioorg MedChem,20(18),5658-5667,2012；William JS等人,Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals, 53(11-12),635-644,2010；Modvig A等人,J Org Chem,79,5861-5868, 2014。氘的含量可以用质谱或核磁共振谱来确定。除非特别指出，否则优选式(I)化合物不富集氘。因此，优选在式(I)化合物中存在天然的氢原子或1H氢原子。本发明还包括其中一个或多个原子被相应原子的正电子发射同位素例如18F、11C、13N、15O、76Br、77Br、120I和/或124I取代的式(I) 化合物。这些化合物可以用作正电子发射断层扫描(PET)中的示踪剂或成像探针。因此，本发明包括：(i)其中一个或多个氟原子(或例如所有氟原子)被18F原子取代的式(I)化合物，(ii)其中一个或多个碳原子(或例如所有碳原子)被11C原子取代的式(I)化合物，(iii)其中一个或多个氮原子(或例如所有氮原子)被13N原子取代的式(I)化合物，(iv)其中一个或多个氧原子(或例如所有氧原子)被15O原子取代的式(I)化合物，(v)其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被76Br原子取代的式(I)化合物，(vi)其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被77Br原子取代的式(I)化合物，(vii)其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被120I原子取代的式(I)化合物，和(viii) 其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被124I原子取代的式(I)化合物。通常，优选式(I)化合物中的原子没有被特定同位素取代。
本发明的范围包括通式(I)化合物的所有可药用盐的形式，所述的可药用盐可以通过例如，将携带易被质子化的孤对电子的原子例如氨基用无机或有机酸质子化来形成，或形成羧酸基团与本领域公知的生理可接受的阳离子的盐的形式。示例性的碱加成盐包括，例如，碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；铵盐；脂肪族胺盐如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐或乙二胺盐；芳烷基胺盐如N,N-二苄基乙二胺盐、benetamine盐；杂环芳香胺盐如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；以及碱性氨基酸盐如精氨酸盐或赖氨酸盐。示例性的酸加成盐包括，例如，无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐(如，例如，磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、十一酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐或抗坏血酸盐；磺酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；酸性氨基酸盐如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
此外，本发明的范围包括任何溶剂化形式的通式(I)化合物的固体形式，包括例如与水的溶剂化物例如水合物，或与有机溶剂例如甲醇、乙醇或乙腈的溶剂化物，即甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物；或是任何多晶型的形式。
通式(I)化合物的可药用前药是具有化学可裂解或代谢可裂解基团的衍生物，并且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药学活性的式 (I)化合物。式(I)化合物的前药可以以常规方式利用化合物的官能团例如氨基、羟基或羧基来形成。前药衍生物形式通常具有溶解度、组织相容性或在哺乳动物有机体中延迟释放的优点(参见Bundgaard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9，21-24，Elsevier，阿姆斯特丹1985)。前药包括本领域技术人员所熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸性化合物与合适的醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与合适的胺反应制备的酰胺。当通式(I) 的化合物具有羧基时，通过将羧基与合适的醇反应而制备的酯衍生物或通过将羧基与合适的胺反应而制备的酰胺衍生物是示例性的前药。作为前药的一种特别优选的酯衍生物是甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯、吗啉代乙酯或N,N-二乙基乙醇酰胺基酯 (N,N-diethylglycolamidoester)。当式(I)化合物具有羟基时，通过将羟基与合适的酰基卤化物或合适的酸酐反应制备的酰氧基衍生物是示例性的前药。作为前药的一种特别优选的酰氧基衍生物是-OC(＝O)-CH3、 -OC(＝O)-C2H5、-OC(＝O)-C3H7、-OC(＝O)-(叔丁基)、-OC(＝O)-C15H31、 -OC(＝O)-CH2CH2COONa、-O(C＝O)-CH(NH2)CH3或 -OC(＝O)-CH2-N(CH3)2。当式(I)化合物具有氨基时，将氨基与合适的酸卤化物或合适的混合酸酐反应制备的酰胺衍生物是示例性的前药。作为前药的一种特别优选的酰胺衍生物是-NHC(＝O)-(CH2)2OCH3或-NHC(＝O)-CH(NH2)CH3。
通式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药可以以化合物本身的形式给药，或者可以配制成药物。在本发明的范围内，药物组合物包含作为活性成分的一种或多种通式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。药物组合物可任选地包含一种或多种可药用的赋形剂，如载体、稀释剂、填料、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、颜料、稳定剂、防腐剂或抗氧化剂。
药物组合物还可以包含一种或多种溶解度增强剂，例如聚(乙二醇)，包括分子量在约200至约5000 Da范围内的聚(乙二醇)、乙二醇、丙二醇、非离子表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨酯80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β- 环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧基烷基硫醚、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠，或它们的任何组合。
药物组合物可通过本领域技术人员已知的技术配制，例如 Remington’sPharmaceutical Sciences(第二十版)中公布的技术。药物组合物可配制成用于口服、胃肠外给药的剂型，如肌内、静脉内、皮下、皮内、动脉内、直肠、鼻腔、局部、气雾剂或阴道给药。口服给药剂型包括包衣片剂和未包衣片剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、含片、锭剂、溶液剂、乳剂、混悬液、糖浆、酏剂、用于重建的粉剂和颗粒剂、可分散的粉剂和颗粒剂、药物口香糖、咀嚼片和泡腾片。胃肠外给药的剂型包括溶液、乳剂、混悬液、分散液和用于重建的粉剂和颗粒剂。乳剂是胃肠外给药的优选剂型。直肠和阴道给药的剂型包括栓剂和胚珠。鼻腔给药的剂型可以通过吸入和吹入，例如通过计量吸入器进行给药。局部给药的剂型包括乳膏、凝胶、软膏、药膏、贴剂和透皮给药系统。
通式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药，或上述的药物组合物，可以通过任何方便的给药途径对个体给药，无论是系统性的/外周的还是在所需的作用部位给药，所述给药途径包括但不限于如下的一种或多种：口服(例如，片剂、胶囊或可服用的溶液)、局部(例如，经皮、鼻内、眼、颊和舌下)、胃肠外(例如，使用注射技术或输液技术，并且包括，例如，通过注射，例如皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、椎管内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、皮下、关节内、蛛网膜下腔或胸骨内注射，例如，通过皮下或肌肉内植入植入物)、肺部(例如，通过吸入或吹入疗法，使用例如气雾剂，例如通过口腔或鼻子)、胃肠道、子宫内、眼内、皮下、眼科(包括玻璃体内或前房内)、直肠和阴道给药。
如果所述化合物或药物组合物通过胃肠外给药，则所述给药的实例包括如下的一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给药化合物或药物组合物，和/或通过使用输液技术给药。对于胃肠外给药，该化合物最好以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可以含有其他物质，例如，足够的盐或葡萄糖使溶液与血液等渗。如果需要的话，水溶液应当适当缓冲(优选缓冲至pH 3到 9)。在无菌条件下制备合适的胃肠外制剂很容易通过本领域技术人员所熟知的标准药物技术来完成。
所述化合物或药物组合物也可以以片剂、胶囊剂、胚珠、酏剂、溶液或混悬液的形式口服给药，其可含有矫味剂或着色剂，用于立即释放、延迟释放、修饰释放、持续释放、脉冲释放或控释应用。
片剂可含有赋形剂，如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，以及造粒粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。此外，还可以包含润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。类似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填料。就此而言，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量的聚乙二醇。对于含水混悬液和/或酏剂，该试剂可以与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料组合，与乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇和甘油，以及它们的组合形式相组合。
所述化合物或药物组合物也可通过缓释系统给药。合适的缓释组合物的实例包括成形制品形式的半渗透性聚合物基质，例如薄膜或微胶囊。缓释基质包括例如聚乳酸(美国专利第3773919号)、L-谷氨酸和γ-乙基-L- 谷氨酸共聚物(Sidman,U.等人,Biopolymers22:547-556(1983))、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(R.Langer等人,J.Biomed.Mater.Res.15:167-277 (1981)和R.Langer,Chem.Tech.12:98-105(1982))、乙烯-乙酸乙烯酯(R. Langer等人,出处同上)或聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP133988)。缓释药物组合物还包括脂质体包封的化合物。含有本发明化合物的脂质体可通过本领域已知的方法制备，例如，在DE3218121；Epstein等人,Proc.Natl.Acad.Sci. (USA)82:3688-3692(1985)；Hwang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA) 77:4030-4034(1980)；EP0052322；EP0036676；EP088046；EP0143949； EP0142641；日本专利申请83-118008；美国专利第4,485,045和4,544,545 号；和EP0102324中的任何一篇中描述的方法。
或者，所述化合物或药物组合物可以以栓剂或阴道栓的形式施用，或者可以以凝胶、水凝胶、洗液、溶液、乳膏、软膏或爽身粉的形式局部应用。本发明的化合物也可以皮肤或透皮给药，例如，利用皮肤贴剂进行给药。
所述化合物或药物组合物也可通过肺途径、直肠途径或眼途径进行给药。对于眼科使用，它们可以在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成微细混悬液，或者优选地，在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成溶液，任选地与防腐剂例如苄基氯化铵组合使用。或者，它们可以配制成软膏，如凡士林。
对于局部应用于皮肤，所述化合物或药物组合物可配制为含有悬浮或溶解于例如具有下列一种或多种成分的混合物中的活性化合物的合适软膏：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、乳化蜡和水。或者，它们可以被配制成合适的乳液或乳膏，悬浮或溶解于例如一种或多种以下成分的混合物中：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、2-辛基十二醇、苄醇和水。
通常，医师将确定最适合于单个个体的实际剂量。对于任何特定个体的具体剂量水平和给药频率可以改变并且取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药用联用、具体病症的严重程度以及接受治疗的个体。
向人类(约70公斤体重)给药通式(I)化合物的建议但非限制性剂量可为每单位剂量0.05至2000 mg，优选0.1 mg至1000 mg活性成分。单位剂量可以每天给药例如1至4次。单位剂量也可以每周给药1至7次，例如，每天不超过一次给药。剂量取决于给药途径。可以理解，根据患者/ 个体的年龄和体重以及待治疗病症的严重程度，有可能需要对剂量进行常规改变。精确的剂量和给药途径最终取决于主治医生或兽医。
个体或患者，例如需要治疗或预防的个体，可以是动物(例如，非人类动物)、脊椎动物、哺乳动物(例如，非人类哺乳动物)、啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠(例如，小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长类动物、类人猿(例如猴子或猿)、猴子(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。在本发明的上下文中，特别设想所要治疗的动物是经济、农学或科学上重要的动物。科学上重要的生物包括但不限于老鼠、大鼠和兔子。低级生物，例如果蝇如黑腹果蝇(Drosophilamelagonaster)和线虫类如秀丽隐杆线虫 (Caenorhabditis elegans)，也可用于科学方法。农学上重要的动物的非限制性例子是绵羊、牛和猪，而猫和狗可以被认为是经济上重要的动物。优选地，个体/患者是哺乳动物。更优选地，个体/患者是人类或非人类哺乳动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、猫、马、猴、猿、狨猴、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、绵羊、牛或猪)。最优选地，个体/患者是人。
如本文所使用的术语“治疗”病症、障碍或疾病是本领域众所周知的。“治疗”病症、障碍或疾病意味着怀疑或者已经在患者/个体中诊断出障碍或疾病。疑似患有障碍或疾病的患者/个体通常显示特定的临床和/或病理症状，技术人员可以容易地将其归因于特定的病理状况(即诊断障碍或疾病)。
病症、障碍或疾病的治疗可以例如导致病症、障碍或疾病的进展停止(例如，无症状的恶化)或障碍或疾病的进展延迟(如果进展停止仅仅是暂时性的)。治疗也可导致患有病症、障碍或疾病的个体/患者的部分响应(例如症状缓解)或完全响应(例如症状消失)。病症、障碍或疾病的缓解可以例如导致障碍或疾病的进展停止或障碍或疾病的进展延迟。这种部分或完全响应可能伴随着复发。应当理解的是，个体/患者可能经历对治疗的广泛响应(例如，如上所述的示例性响应)。
病症、障碍或疾病的治疗尤其是包括治疗性治疗(优选导致完全响应并最终治愈障碍或疾病)和姑息治疗(包括症状缓解)。
如本文所使用的术语“预防”病症、障碍或疾病是本领域众所周知的。例如，怀疑易患本文所定义的病症、障碍或疾病的患者/个体尤其可以从病症或疾病的预防中获益。所述个体/患者可能对一种病症、障碍或疾病有易感性或患病倾向，包括但不限于遗传易感性。这种易感性可以通过标准检测来确定，例如使用遗传标记或表型指标。应当理解，根据本发明预防的病症、障碍或疾病尚未被诊断或不能在所述患者/个体中被诊断(例如，所述患者/个体没有显示任何临床或病理症状)。因此，术语“预防”包括在任何临床和/或病理症状被诊断或确定或者可以被诊断或确定之前由主治医师使用本发明的化合物。
应当理解，本发明具体涉及这里描述的特征和实施方案的每一种组合，包括一般和/或优选的特征/实施方案的任意组合。特别地，本发明具体涉及在通式(I)中包含的各种基团和变量的含义(包括一般和/或优选的含义)的每一种组合。
在本说明书中，引用了许多文献，包括专利申请和生产商的手册。虽然并不认为这些文献所披露的内容与本发明的专利性有关，但其全部内容以引用方式纳入本文。更具体地说，所有参考文献都以相同的程度通过引用被纳入，就如同每个单独的文献被特定和单独地指示为通过引用被纳入一样。
本发明还通过以下说明性附图来描述。附图显示：
图1:显示了式(I)的化合物在NMDA诱导的神经毒性试验中对皮层原代神经元的神经保护作用(参见实施例225)。
图2:显示了式(I)的化合物在NMDA诱导的神经毒性试验中对纹状体原代神经元的神经保护作用(参见实施例226)。
具体地讲，本发明涉及如下各项:
1.用作药物的通式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药：
其中:
X1、X2和X3彼此独立地是C或N；
各
独立地是单键或双键，其中任意两个相邻的键
中至少有一个是单键；
Z是O、S或N(-RZ)；
RZ选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、 -NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果RZ是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；
各R1独立地是基团-L1-R11；
各L1独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OR12、-NR12R12、-COR12、-COOR12、 -OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、-SR12、-SOR12、-SO2R12、 -SO2NR12R12和-NR12SO2R12，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR12-、-CO-、 -S-、-SO-和-SO2-；
各R11独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NR12R12、-OR12、-SR12、-SOR12、-SO2R12、-COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、 -SO2NR12R12、-NR12SO2R12和-SO3R12，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、 -CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13，并且进一步地，如果R11是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、 -COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13；
各R12独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、 C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
其中如果R12是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R12连接在相同的氮原子上，则这两个基团R12还可以一起形成C2-C8亚烷基；
各L11独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；各R13独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、 -(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、 -NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；
n是0至4的整数；
R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；或R2和R3彼此独立地选自氢、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-SH、-S(C1-C10烷基)、-SO-(C1-C10烷基)、-SO2-(C1-C10烷基)、-CN、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代： C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、 -(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果R2和R3之一或同时是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；或R2和R3一起形成选自下列的二价基团：＝O、＝S、＝NH和＝N(C1-C10烷基)；
R4选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基，其中所述烷基、所述链烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-O-(C1-C10卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基，并且进一步地，如果R4是环烷基或杂环烷基，则所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、 C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基；
各R5独立地是基团-L5-R51；
各L5独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OR52、-NR52R52、-COR52、-COOR52、 -OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、-SR52、-SOR52、-SO2R52、 -SO2NR52R52和-NR52SO2R52，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR52-、-CO-、 -S-、-SO-和-SO2-；
各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NR52R52、-OR52、-SR52、-SOR52、-SO2R52、-COR52、-COOR52、-OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、 -SO2NR52R52、-NR52SO2R52和-SO3R52，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、 -CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53，并且进一步地，如果R51是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、 -COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53；
各R52独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、 C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
其中如果R52是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R52连接在相同的氮原子上，则这两个基团R52还可以一起形成C2-C8亚烷基；
各L51独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
各R53独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、 -(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、 C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、 -NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；并且
m是0至3的整数。
2.通式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药：
其中:
X1、X2和X3彼此独立地是C或N；
各
独立地是单键或双键，其中任意两个相邻的键
中至少有一个是单键；
Z是O、S或N(-RZ)；
RZ选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、 -NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果RZ是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；
各R1独立地是基团-L1-R11；
各L1独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OR12、-NR12R12、-COR12、-COOR12、 -OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、-SR12、-SOR12、-SO2R12、 -SO2NR12R12和-NR12SO2R12，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR12-、-CO-、 -S-、-SO-和-SO2-；
各R11独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NR12R12、-OR12、-SR12、-SOR12、-SO2R12、-COR12、-COOR12、-OCOR12、-CONR12R12、-NR12COR12、 -SO2NR12R12、-NR12SO2R12和-SO3R12，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、 -CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13，并且进一步地，如果R11是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、 -COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L11-R13；
各R12独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、 C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
其中如果R12是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R12连接在相同的氮原子上，则这两个基团R12还可以一起形成C2-C8亚烷基；
各L11独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
各R13独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、 -(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、 C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、 -NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；
n是0至4的整数；
R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；或R2和R3彼此独立地选自氢、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-SH、-S(C1-C10烷基)、-SO-(C1-C10烷基)、-SO2-(C1-C10烷基)、-CN、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代： C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、 -(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果R2和R3之一或同时是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；或R2和R3一起形成选自下列的二价基团：＝O、＝S、＝NH和＝N(C1-C10烷基)；
R4选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、环烷基和杂环烷基，其中所述烷基、所述链烯基和所述炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-O-(C1-C10卤代烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基，并且进一步地，如果R4是环烷基或杂环烷基，则所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤素、 C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)和环烷基；
各R5独立地是基团-L5-R51；
各L5独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基和所述亚炔基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OR52、-NR52R52、-COR52、-COOR52、 -OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、-SR52、-SOR52、-SO2R52、 -SO2NR52R52和-NR52SO2R52，并且进一步地，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NR52-、-CO-、 -S-、-SO-和-SO2-；
各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NR52R52、-OR52、-SR52、-SOR52、-SO2R52、-COR52、-COOR52、-OCOR52、-CONR52R52、-NR52COR52、 -SO2NR52R52、-NR52SO2R52和-SO3R52，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、 -CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53，并且进一步地，如果R51是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、 -COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-L51-R53；
各R52独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C1-C10烷基、C2-C10链烯基、 C2-C10炔基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，
其中如果R52是C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C2-C10炔基，则所述烷基、所述链烯基或所述炔基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、-OH、 -O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基，并且进一步地，如果两个基团R52连接在相同的氮原子上，则这两个基团R52还可以一起形成C2-C8亚烷基；
各L51独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
各R53独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、 -(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、 C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、 -NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；并且
m是0至3的整数；
条件是从式(I)中排除如下化合物：
5-烯丙基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[f]吡咯并-[1,2-a][1,4]二氮杂
-4(2H)-酮；
5-丁基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[f]吡咯并-[1,2-a][1,4]二氮杂
-4(2H)-酮；
5-甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-5,6-二氢-3,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-1,2,5,10b-四氮杂-苯并[e]
-3-甲酸乙酯；
5-甲基-4-氧代-5,6-二氢-4H-1,2,5,10b-四氮杂-苯并[e]
-3-甲酸甲酯；
5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
9-氟-5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
8-甲氧基-5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
3-溴-5-甲基-5,6-二氢-1,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
5-(4-氯-丁基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；和
5-(4-氯-丁基)-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4,6-二酮。
3.用于第1项所述的用途的化合物或第2项的化合物，其中X1、X2和 X3中至少有两个是C并且X1、X2和X3中的另一个是C或N。
4.用于第1或3项所述的用途的化合物或第2或3项的化合物，其中含有X1、X2和X3的稠合的5元环部分选自：
5.用于第1、3或4项所述的用途的化合物或第2至4项中任意一项的化合物，其中含有X1、X2和X3的稠合的5元环部分是：
6.用于第1和3至5项中任意一项所述的用途的化合物或第2至5项中任意一项的化合物，其中Z是O。
7.用于第1和3至6项中任意一项所述的用途的化合物或第2至6项中任意一项的化合物，其中各L1独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SH和-S(C1-C4烷基)，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO- 和-SO2-。
8.用于第1和3至7项中任意一项所述的用途的化合物或第2至7项中任意一项的化合物，其中各L1独立地选自键和C1-C4亚烷基。
9.用于第1和3至8项中任意一项所述的用途的化合物或第2至8项中任意一项的化合物，其中各R11独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、 C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH 和-O(C1-C4烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且进一步地，如果 R11是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
10.用于第1和3至9项中任意一项所述的用途的化合物或第2至9项中任意一项的化合物，其中各R11独立地选自：苯基；具有5至10 个环成员的杂芳基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和 N的杂原子并且其余的环成员是碳原子；C3-C7环烷基；具有5、6 或7个环成员的杂环烷基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、 S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子；C5-C7环烯基；和具有 5、6或7个环成员的杂环烯基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子；其中所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、 C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
11.用于第1和3至10项中任意一项所述的用途的化合物或第2至10 项中任意一项的化合物，其中各R11独立地选自苯基、吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基，其中所述苯基、所述吡啶基和所述咪唑并[1,2-a] 吡啶基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、 C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH。
12.用于第1和3至11项中任意一项所述的用途的化合物或第2至11 项中任意一项的化合物，其中各R11独立地是吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一个或两个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH。
13.用于第1和3至12项中任意一项所述的用途的化合物或第2至12 项中任意一项的化合物，其中n是0、1或2。
14.用于第1和3至13项中任意一项所述的用途的化合物或第2至13 项中任意一项的化合物，其中n是1。
15.用于第14项所述的用途的化合物或第14项的化合物，其中R1连接在式(I)中所包含的三环部分的8或9位，优选连接在9位，其中的编号如下所示：
16.用于第1和3至6项中任意一项所述的用途的化合物或第2至6项中任意一项的化合物，其中n是1，其中R1连接在式(I)中所包含的三环部分的9位并且其中R1选自：苯基；具有5至10个环成员的杂芳基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子；C3-C7环烷基；具有5、6或7个环成员的杂环烷基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子；C5-C7环烯基；和具有5、6或 7个环成员的杂环烯基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、 S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子；其中所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、 -N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
17.用于第16项所述的用途的化合物或第16项的化合物，其中R1选自苯基、吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基，其中所述苯基、所述吡啶基和所述咪唑并[1,2-a]吡啶基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和 -COOH。
18.用于第16或17项所述的用途的化合物或第16或17项的化合物，其中R1是吡啶基并且其中所述吡啶基任选地被一个或两个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、 -O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH。
19.用于第16至18项中任意一项所述的用途的化合物或第16至18项中任意一项的化合物，其中R1是被一个甲基或氟基团取代的吡啶基。
20.用于第1和3至19项中任意一项所述的用途的化合物或第2至19 项中任意一项的化合物，其中R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基，或R2和R3彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、-OH和-O(C1-C4烷基)。
21.用于第1和3至20项中任意一项所述的用途的化合物或第2至20 项中任意一项的化合物，其中R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基。
22.用于第1和3至21项中任意一项所述的用途的化合物或第2至21 项中任意一项的化合物，其中R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
23.用于第1和3至22项中任意一项所述的用途的化合物或第2至22 项中任意一项的化合物，其中R4是C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-O-(C1-C4卤代烷基)、-CN、-OH和-O(C1-C4烷基)。
24.用于第1和3至23项中任意一项所述的用途的化合物或第2至23 项中任意一项的化合物，其中R4是甲基。
25.用于第1和3至24项中任意一项所述的用途的化合物或第2至24 项中任意一项的化合物，其中各L5独立地选自键和C1-C10亚烷基，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SH和-S(C1-C4烷基)，并且进一步地，其中所述亚烷基中包含的一个或两个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CO- 和-SO2-。
26.用于第1和3至25项中任意一项所述的用途的化合物或第2至25 项中任意一项的化合物，其中各L5独立地选自键和C1-C4亚烷基。
27.用于第1和3至26项中任意一项所述的用途的化合物或第2至26 项中任意一项的化合物，其中各R51独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、 C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OH 和-O(C1-C4烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且进一步地，如果R51是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、 -CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、 -CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
28.用于第1和3至27项中任意一项所述的用途的化合物或第2至27 项中任意一项的化合物，其中各R51独立地选自：苯基；具有5或6 个环成员的杂芳基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和 N的杂原子并且其余的环成员是碳原子；C1-C4卤代烷基；C1-C4烷基；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；-OH；和 -O(C1-C4烷基)；其中所述苯基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；并且进一步地，如果R51是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和 -N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
29.用于第1和3至28项中任意一项所述的用途的化合物或第2至28 项中任意一项的化合物，其中R51是
二唑基，其中所述
二唑基任选地被一个选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
30.用于第1和3至24项中任意一项所述的用途的化合物或第2至24 项中任意一项的化合物，其中各L5独立地是键或C1-C4亚烷基并且其中各R51独立地选自：苯基；具有5或6个环成员的杂芳基，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子；C1-C4卤代烷基；C1-C4烷基；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；-OH；和-O(C1-C4烷基)；其中所述苯基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；并且进一步地，如果R51是C1-C4烷基，则所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、-OH、 -O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
31.用于第1、3至24和30项中任意一项所述的用途的化合物或第2至 24和30项中任意一项的化合物，其中L5是键并且R51是
二唑基，其中所述
二唑基任选地被一个选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
32.用于第1和3至31项中任意一项所述的用途的化合物或第2至31 项中任意一项的化合物，其中m是0或1。
33.用于第32项所述的用途的化合物或第32项的化合物，其中基团R5如果存在的话，与式(I)中所示的环原子X2连接。
34.用于第1和3至33项中任意一项所述的用途的化合物或第2至33 项中任意一项的化合物，其中m是0。
35.用于第1项所述的用途的化合物或第2项的化合物，其中所述化合物选自：
9-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-5-甲氧基甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-5-(甲基-d3)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
2,9-二溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-2-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-3-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-7-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-10-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-8-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-2-苯基-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-6,6-螺环丙基-5-甲基-2-苯基-5,6-二氢-3,5,10b-三氮杂-苯并 [e]
-4-酮；
8-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
7-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
10-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
8-溴-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-溴-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-溴-5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-溴-5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲氧基甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-乙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(1-甲基-吡唑-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(1-甲基-吡唑-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氟吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-氟吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-氟吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-三氟甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-甲基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3,4-二甲氧基-苯基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-氰基苯基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-(1H-四唑-5-基)-苯基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(1-嘧啶-4-基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(4-甲基-
唑-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(4-甲基噻唑-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-乙腈-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-丙烯腈-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-丙腈-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氯吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-(甲基-d3)-9-(6-氟吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(4-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-甲基-吡嗪-2-基)-5,6-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(4-甲基-嘧啶-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-丙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-环丙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-(甲基-d3)-9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-羟基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲氧基羰基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
7-氟-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
7-氟-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
10-氟-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
10-氟-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
8-氟-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
8-氟-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-1-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-2-氯-1-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-1-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氯-1-氟--5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-3-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
1-溴-5-甲基-9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5,8-二甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
8-吗啉-4-基-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5,7-二甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5,10-二甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
10-氰基-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
10-(2-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-吡啶-3-基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯甲酸；
5-甲基-2-苯基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(5-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-三氟甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(4-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(嘧啶-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-甲基-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-吡嗪-2-基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-哒嗪-3-基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(5-氟-吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-乙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-二甲基氨基-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-氰基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-二甲基氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
8-吗啉-4-基-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2,9-二苯基-5-甲基-2-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(4-氨基-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(6-氨基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-氯-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(
唑-5-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯甲酸；
9-(1H-吡唑-4-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(4-氯-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(1H-吡唑-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-氰基-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(吡咯烷-1-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
N,N-二甲基-3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯磺酰胺；
N,N-二甲基-3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯磺酰胺；
5-甲基-2-(吡啶-3-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(吡啶-4-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-氯苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(3-氯苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(4-氯苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-氟苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(3-氟苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-氰基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-二甲基氨基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-环丙基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-环戊基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(噻唑-2-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(噻唑-2-基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-二甲基氨基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-氟苯基)-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-5-甲基-2-苯基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4- 酮；
9-(6-氨基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-乙基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-(甲基-d3)-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-溴-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(3-氰基苯基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-(甲基-d3)-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-甲基-9-溴-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-甲基-9-(3-氰基苯基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(
唑-5-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(3H-咪唑-4-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-2-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-2-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-(甲基-d3)-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-溴-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f] 吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-氰基苯基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(环戊烷羰基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-乙酰基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(环戊基甲基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-乙基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2,5-二甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2,5-二甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基甲基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-二氟甲基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-羟基甲基-5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-羟基甲基-5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-羟基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-5-甲基-1,2,3,3a-四氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,3a-四氢-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
9-溴-5,6-二甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
9-溴-5-甲基-6-乙基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4- 酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5,6-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-4-酮；
9-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-5,6-二甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
6-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5,6,6-三甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮； 9-氯-5,6,6-三甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4- 酮；
5,6,6-三甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
及其可药用盐、溶剂化物和前药。
36.包含第1至35项任意一项所定义的化合物和任选的可药用赋形剂的药物组合物。
37.用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的第1至35项任意一项所定义的化合物或第36项的药物组合物。
38.第1至35项任意一项所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的药物中的用途。
39.治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的方法，该方法包括向需要所述治疗或预防的个体施用第1至35项任意一项所定义的化合物或第36项的药物组合物。
40.用于第37项所述的用途的化合物或用于第37项所述的用途的药物组合物或第38项的用途或第39项的方法，其中所要治疗和预防的病症选自：癫痫；痴呆；帕金森病与运动障碍；运动神经元病；肌萎缩侧索硬化；退行性和/或遗传性神经系统疾病；周围神经系统疾病；多发性硬化和其他神经系统脱髓鞘疾病；婴儿大脑性麻痹；偏瘫和轻偏瘫以及其他麻痹综合征；脑血管障碍；偏头痛；头疼；肌神经障碍；眼和视觉通路障碍；颅内创伤/损伤；神经和脊髓创伤/ 损伤；中毒；药品、药物和生物制品的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食及进食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关障碍；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍；焦虑症；进食障碍；睡眠障碍；药物引起的运动障碍；内分泌和代谢疾病；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；肠易激综合征；和癌症。
41.用于治疗和/或预防帕金森病的第1至35项任意一项所定义的化合物或第36项的药物组合物。
42.第1至35项任意一项所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防帕金森病的药物中的用途。
43.在个体中治疗和/或预防帕金森病的方法，该方法包括向有此需要的个体施用第1至35项任意一项所定义的化合物或第36项的药物组合物。
44.第39、40或43项的方法，其中所述的个体是人。
45.第1至35项任意一项所定义的化合物作为mGluR3的正向别构调节剂的体外用途。
46.鉴定与代谢型谷氨酸受体3(mGluR3)结合的试剂的方法，该方法包括以下步骤：
(a)使mGluR3与第1至35项任意一项所定义的化合物在允许化合物与mGluR3结合的条件下相接触，其中所述化合物是放射性标记或荧光标记的，从而产生结合的标记化合物；
(b)在没有测试试剂的情况下检测与结合的标记化合物的量相对应的信号；
(c)将结合的标记化合物与测试试剂接触；
(d)在测试试剂的存在下检测与结合的标记化合物的量相对应的信号；和
(e)将步骤(d)中检测到的信号与步骤(b)中检测到的信号进行比较，以确定测试试剂是否与mGluR3结合。
现在将参照以下实施例来描述本发明，这些实施例仅仅是说明性的，并且不应被解释为本发明范围的限制。
实施例
在本部分，术语“化合物”是指合成中间体，术语“实施例”是指本发明的通式(I)的化合物。
在本部分所描述的化合物/实施例通过其化学结构式和其相应的化学名称进行定义。在化学结构式和文中所指出的相应的化学名称出现矛盾的情况下，本发明同时涉及由化学结构式所定义的化合物/实施例以及由化学名称所定义的化合物/实施例，并且特别涉及由化学结构式所定义的化合物/实施例。
实验:
实验部分
所有试剂均为商品级，无需进一步纯化即可使用。可商业购买到的无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。柱色谱常用硅胶为SDS硅胶(60AAC 40-63μM)。采用预涂硅胶F-254板进行薄层色谱。1H NMR谱在布鲁克AMX-400光谱仪上记录。质子化学位移相对于残留的CDCl3(7.27 ppm)、DMSO-D6(2.51 ppm)或D2O(4.60 ppm)列出。裂分模式被指定为s (单峰)、d(二重峰)、dd(双二重峰)、t(三重峰)、tt(三-三重峰)、td(三- 四重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sex(六重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、b(宽峰)。
在Waters微质量平台LCMS光谱仪上获得电喷雾质谱。
所有质谱均为全扫描实验(质量范围100-800 amu)。使用电喷雾电离获得质谱。HPLC系统为具有2767样品管理器、2525泵、光电二极管阵列检测器(190-400nM)的Waters平台。使用的柱是分析模式的 XBridge C18 3.5μM(4.6 x 50mm)和制备模式的XBridge C18OBD 5μM (30 x 100mm)。在这两种情况下的流动相均由适当梯度的A和B组成。 A为含有0.05％TFA的水，B为含有0.05％TFA的MeOH。流速为1mL/ 分钟(分析模式)和25mL/分钟(制备模式)。所有LCMS均在室温下进行。在各制备型HPLC的终端，收集试管并将TFA用碳酸钾中和，然后萃取或过滤出产物。微波实验在Biotage Initiator上进行。微波调制功率以尽可能快地达到选择所选择的温度。各实验的时间是在所选择的温度下的时间。
熔点用Barnstead Electrothermal 9100测定并且未校正。
通用方法I：从相应的氟-苄腈A和甲酯B、B’和B”形成中间体C、C’和C”(流程1和2)。
方法(i)：在油浴加热下：
在0℃下，向氢化钠(60％的油分散液，1.5当量)的DMF(0.80mol.L-1) 悬浮液中缓慢加入甲酯B、B’或B”(1.0当量)的DMF(0.65mol.L-1)溶液， 15分钟后，加入氟苄腈A(1.1当量)的DMF(0.65mol.L-1)溶液。将反应混合物于70℃(油浴)搅拌3小时，然后倒入冰冷的饱和NH4Cl水溶液中并用CH2Cl2萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(用EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂梯度洗脱)得到产物。
方法(ii)：在微波照射下：
在惰性气氛下，将氟苄腈A(1.0当量)、甲酯B、B’或B”(1.0当量) 和碳酸铯(2.5当量)在DMF(0.20mol.L-1)中的混合物在130℃下微波照射 10分钟。将反应混合物用HCl水溶液(1N)中和然后用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(用EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂梯度洗脱)得到产物。
化合物1:1-(5-溴-2-氰基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
化合物1按照通用方法I(i)制得，用4-溴-2-氟苄腈和2-吡咯甲酸甲酯作为原料。以80％的收率分离得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):7.91(m,3H,Ar)；7.38(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.11(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.43(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；3.66(s,3H,CH3)。 M/Z(M[79Br]-OCH3+H)+＝275。
化合物2:4-溴-1-(5-溴-2-氰基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
化合物2按照通用方法I(ii)制得，用4-溴-2-氟苄腈和4-溴-1H-吡咯-2- 甲酸甲酯作为原料。以72％的收率分离得到白色固体状产物。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.02(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.96(d,J 8.2Hz,1H, Ar)；7.93(dd,J 8.2,1.6Hz,1H,Ar)；7.65(d,J1.9Hz,1H,Ar)；7.18(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；3.67(s,3H,CH3)。M/Z(M[79Br][80Br]+H)+＝385。
化合物3:4-氯-1-(5-溴-2-氰基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
化合物3按照通用方法I(ii)制得，用4-溴-2-氟苄腈和4-氯-1H-吡咯-2- 甲酸甲酯作为原料。以46％的收率分离得到米色固体状产物。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.03(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.96(d,J 8.2Hz,1H, Ar)；7.93(dd,J 8.2,1.6Hz,1H,Ar)；7.64(d,J1.9Hz,1H,Ar)；7.14(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；3.67(s,3H,CH3)。M/Z(M[79Br][35Cl]+H)+＝339。
化合物4:3-氯-1-(5-溴-2-氰基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
化合物4按照通用方法I(ii)制得，用4-溴-2-氟苄腈和3-氯-1H-吡咯-2- 甲酸甲酯作为原料。以43％的收率分离得到白色固体状产物。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.00(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.95(d,J 8.2Hz,1H, Ar)；7.92(dd,J 8.2,1.6Hz,1H,Ar)；7.45(d,J3.1Hz,1H,Ar)；6.59(d,J 3.1Hz,1H,Ar)；3.67(s,3H,CH3)。M/Z(M[79Br][35Cl]+H)+＝339。
化合物5:1-(5-溴-2-氰基-3-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
化合物5按照通用方法I(i)制得，用4-溴-2,6-二氟苄腈和2-吡咯甲酸甲酯作为原料。以72％的收率分离得到白色固体状产物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):8.13(dd,J 8.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.87(m,1H,Ar)；7.41 (dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.13(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.45(dd,J 3.8, 2.8Hz,1H,Ar)；3.68(s,3H,CH3)。M/Z(M[79Br]+H)+＝323。
化合物6:1-(5-溴-2-氰基-6-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
化合物6按照通用方法I(i)制得，用4-溴-2,3-二氟苄腈和2-吡咯甲酸甲酯作为原料。以24％的收率分离得到黄色油状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.09(dd,J 8.5,6.6Hz,1H,Ar)；7.85(dd,J 8.5,1.5Hz,1H, Ar)；7.47(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.16(dd,J3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.49 (dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；3.68(s,3H,CH3)。M/Z(M[79Br]+H)+＝323。
化合物7:1-(5-溴-2-氰基-4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
化合物7按照通用方法I(i)制得，用4-溴-2,5-二氟苄腈和2-吡咯甲酸甲酯作为原料。以47％的收率分离得到白色固体状产物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):8.22(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.14(d,J 6.3Hz,1H,Ar)；7.37(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.11(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.43(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；3.67(s,3H,CH3)。M/Z(M[79Br]+H)+＝323。
化合物8:1-(5-溴-2-氰基-苯基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
化合物8按照通用方法I(ii)制得，用4-溴-2-氟苄腈和4-苯基-1H-吡咯 -2-甲酸甲酯作为原料。以70％的收率分离得到白色固体状产物。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.06(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.97(d,J 8.4Hz,1H, Ar)；7.93(m,2H,Ar)；7.70(m,2H,Ar)；7.55(d,J1.9Hz,1H,Ar)；7.39 (m,2H,Ar)；7.24(m,1H,Ar)；3.70(s,3H,CH3)。M/Z(M[79Br]-OCH3+H)+＝349。
化合物9:2-(5-溴-2-氰基-苯基)-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯a及其不希望的异构体b。
化合物9按照通用方法I(ii)制得，用4-溴-2-氟苄腈和3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯作为原料。以29％的收率分离得到白色固体状的1:1异构体a 和b的混合物。该混合物不经纯化直接用于下一步骤。M/Z(M[79Br]+H)+＝382.0。
化合物10:1-(5-溴-2-氰基-苯基)-4-苯基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。
化合物10按照通用方法I(ii)制得，用4-溴-2-氟苄腈和4-苯基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯作为原料。以81％的收率分离得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.33(s,1H,Ar)；8.23(d,J 1.7Hz,1H, Ar)；8.06(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.01(dd,J 8.3,1.7Hz,1H,Ar)；7.89(m,2H, Ar)；7.46(m,2H,Ar)；7.34(m,1H,Ar)；4.24(q,J 7.0Hz,2H,CH 2 -CH3)；1.19(t,J 7.0Hz,3H,CH2-CH 3 )。M/Z(M[79Br]+H)+＝396.0。
化合物11:1-(4-溴-2-氰基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
化合物11按照通用方法I(i)制得，用5-溴-2-氟苄腈和2-吡咯甲酸甲酯作为原料。以75％的收率分离得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.33(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；8.03(dd,J 8.4,2.2Hz,1H,Ar)； 7.54(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.36(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.12(dd,J 3.9, 1.8Hz,1H,Ar)；6.44(dd,J 3.9,2.8Hz,1H,Ar)；3.66(s,3H,CH3)。M/Z(M[79Br]-OCH3+H)+＝275。
化合物12:1-(3-溴-2-氰基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
化合物12按照通用方法I(i)制得，用6-溴-2-氟苄腈和2-吡咯甲酸甲酯作为原料。以81％的收率分离得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):7.99(dd,J 8.2,1.0Hz,1H,Ar)；7.75(t,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.61 (dd,J 8.2,1.0Hz,1H,Ar)；7.39(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.12(dd,J 3.9, 1.8Hz,1H,Ar)；6.44(dd,J 3.9,2.8Hz,1H,Ar)；3.66(s,3H,CH3)。M/Z (M[79Br]+H)+＝305。
化合物13:1-(6-溴-2-氰基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
化合物13按照通用方法I(i)制得，用3-溴-2-氟苄腈和2-吡咯甲酸甲酯作为原料。以50％的收率分离得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.13(dd,J 8.2,1.3Hz,1H,Ar)；7.04(dd,J 8.2,1.3Hz,1H, Ar)；7.61(t,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.32(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.11(dd,J 3.9,1.8Hz,1H,Ar)；6.47(dd,J 3.9,2.8Hz,1H,Ar)；3.64(s,3H,CH3)。 M/Z(M[79Br]+H)+＝305。
化合物14:1-(4-溴-2-氰基-苯基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
化合物14按照通用方法I(ii)制得，用5-溴-2-氟苄腈和4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯作为原料。以64％的收率分离得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.37(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；8.08(d,J 8.5, 2.2Hz,1H,Ar)；7.89(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.70(m,2H,Ar)；7.65(d,J 8.5 Hz,1H,Ar)；7.56(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.39(m,2H,Ar)；7.25(m,1H,Ar)；3.70(s,3H,CH3)。M/Z(M[79Br]+H)+＝381.1。
通用方法II：从中间体C、C’、C”、Ci形成苯并二氮杂
酮D、D’、D”、 Di(流程1、2和4)。
在惰性和无水条件下，在室温下，将乙基溴化镁(1M的THF溶液， 2.0当量)滴加到中间体C、C’、C”、Ci(1.0当量)和四异丙醇钛(1.0当量) 的CH2Cl2(0.20mol.L-1)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时得到深棕色的溶液。当反应不完全时，补加1.0-2.0当量乙基溴化镁(1M的THF 溶液)并将反应混合物继续在室温下搅拌1小时。冷却至0℃后，将反应混合物用HCl(1N的水溶液)水解并用CH2Cl2萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(用 EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱)得到产物。
化合物15:9-溴-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)- 酮
化合物15按照通用方法II制得，用化合物1作为原料。通过加入更多的乙基溴化镁(1M的THF溶液，1.0当量)使反应完全。以62％的收率分离得到棕色固体状的化合物15。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.62(s, 1H,NH)；7.76(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.58(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.51 (dd,J 8.2,1.9Hz,1H,Ar)；7.38(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；6.90(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；1.50(m,1H,环丙基)；1.20 (m,1H,环丙基)；0.79(m,1H,环丙基)；0.47(m,1H,环丙基)。M/Z (M[79Br]+H)+＝303。
化合物16:2,9-二溴-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物16按照通用方法II制得，用化合物2作为原料。通过加入更多的乙基溴化镁(1M的THF溶液，1.0当量)使反应完全。以49％的收率分离得到白色固体状的化合物16。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.79(s, 1H,NH)；7.82(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.80(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.55(dd,J 8.1,1.9Hz,1H,Ar)；7.39(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；6.91(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；1.53(m,1H,环丙基)；1.22(m,1H,环丙基)；0.85(m,1H,环丙基)；0.51 (m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br][81Br]+H)+＝383。
化合物17:9-溴-2-氯-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物17按照通用方法II制得，用化合物3作为原料，以57％的收率得到白色固体状的化合物17。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.79(s, 1H,NH)；7.82(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.78(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.54(dd,J 8.1,1.9Hz,1H,Ar)；7.38(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；6.86(d,J2.0Hz,1H,Ar)； 1.52(m,1H,环丙基)；1.21(m,1H,环丙基)；0.85(m,1H,环丙基)；0.51 (m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br][35Cl]+H)+＝337。
化合物18:9-溴-3-氯-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物18按照通用方法II制得，用化合物4作为原料。补加2次乙基溴化镁(1M的THF溶液，2.0当量)，每次均在搅拌1小时后补加以达到完全转化。以62％的收率分离得到米色固体状的化合物18。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.73(s,1H,NH)；7.70(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.46 (m,2H,Ar)；7.28(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；6.43(d,J 3.1Hz,1H,Ar)；1.43(m, 1H,环丙基)；1.09(m,1H,环丙基)；0.75(m,1H,环丙基)；0.42(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br][35Cl]+H)+＝337。
化合物19:9-溴-7-氟-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物19按照通用方法II制得，用化合物5作为原料。通过加入更多的乙基溴化镁(1M的THF溶液，2.0当量)使反应完全。以42％的收率分离得到棕色固体状的化合物19。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.78(s, 1H,NH)；7.64(m,1H,Ar)；7.61(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.55(dd,J 9.8, 1.9Hz,1H,Ar)；7.38(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；6.90(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.43(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；1.51(m,1H,环丙基)；1.40(m,1H,环丙基)；0.71(m,1H,环丙基)；0.51(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝ 321。
化合物20:9-溴-10-氟-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物20按照通用方法II制得，用化合物6作为原料。通过加入更多的乙基溴化镁(1M的THF溶液，2.0当量)使反应完全。以57％的收率分离得到棕色固体状的化合物20。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.69(s, 1H,NH)；7.67(dd,J 8.5,6.5Hz,1H,Ar)；7.44(m,1H,Ar)；7.25(dd,J 8.5, 1.5Hz,1H,Ar)；6.86(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.8,2.8Hz,1H, Ar)；1.50(m,1H,环丙基)；1.21(m,1H,环丙基)；0.76(m,1H,环丙基)； 0.52(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝321。
化合物21:9-溴-8-氟-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物21按照通用方法II制得，用化合物7作为原料。通过加入更多的乙基溴化镁(1M的THF溶液，1.5当量)使反应完全。以41％的收率分离得到米色固体状的化合物21。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.63(s, 1H,NH)；7.90(d,J 6.3Hz,1H,Ar)；7.55(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.49 (d,J 8.8Hz,1H,Ar)；6.88(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.41(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；1.58(m,1H,环丙基)；1.21(m,1H,环丙基)；0.79(m,1H,环丙基)；0.53(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝321。
化合物22:9-溴-2-苯基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物22按照通用方法II制得，用化合物8作为原料。通过加入更多的乙基溴化镁(1M的THF溶液，1.0当量)使反应完全。以64％的收率分离得到白色固体状的化合物22。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.70(s, 1H,NH)；8.12(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.93(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.78(m,2H, Ar)；7.54(dd,J 8.1,1.9Hz,1H,Ar)；7.40(m,3H,Ar)；7.33(d,J 2.0Hz,1H, Ar)；7.24(m,1H,Ar)；1.54(m,1H,环丙基)；1.24(m,1H,环丙基)；0.88 (m,1H,环丙基)；0.55(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝379。
化合物23:9-溴-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物23按照通用方法II制得，用化合物9(异构体的混合物)作为原料。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后补加2.0当量的乙基溴化镁(1M的THF溶液)以使反应完全。以53％的收率分离得到白色固体状的化合物23。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.20(s,1H,NH)；8.05(m, 3H,Ar)；7.61(dd,J 8.2,2.0Hz,1H,Ar)；7.58(s,1H,Ar)；7.52-7.40(m,4H,Ar)；1.62(m,1H,环丙基)；1.24(m,1H,环丙基)；1.03(m,1H,环丙基)； 0.61(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝380.0。
化合物24:9-溴-2-苯基-螺[苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物24按照通用方法II制得，用化合物10作为原料。将反应混合物在室温下搅拌16小时。以14％的收率分离得到白色固体状的化合物 24。M/Z(M[79Br]+H)+＝380.0。
化合物25:8-溴-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)- 酮
化合物25按照通用方法II制得，用化合物11作为原料。通过加入更多的乙基溴化镁(1M的THF溶液，1.0当量)使反应完全。以60％的收率分离得到米色固体状的化合物25。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 8.62(s,1H,NH)；7.65(dd,J 8.4,2.4Hz,1H,Ar)；7.60(d,J2.4Hz,1H, Ar)；7.49(m,2H,Ar)；6.90(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.8,2.8 Hz,1H,Ar)；1.62(m,1H,环丙基)；1.22(m,1H,环丙基)；0.80(m,1H,环丙基)；0.50(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝303。
化合物26:7-溴-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)- 酮
化合物26按照通用方法II制得，用化合物12作为原料。通过加入更多的乙基溴化镁(1M的THF溶液，1.0当量)使反应完全。以25％的收率分离得到棕色固体状的化合物26。M/Z(M[79Br]+H)+＝303。
化合物27:10-溴-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物27按照通用方法II制得，用化合物13作为原料。通过加入更多的乙基溴化镁(1M的THF溶液，1.0当量)使反应完全。以61％的收率分离得到黄色固体状的化合物27。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 8.65(s,1H,NH)；7.78(dd,J 8.2,1.3Hz,1H,Ar)；7.45(dd,J8.2,1.3Hz, 1H,Ar)；7.42(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；729(t,J 8.2Hz,1H,Ar)；6.77(dd, J3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.36(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；1.48(m,1H,环丙基)；1.17(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)；0.45(m,1H,环丙基)。 M/Z(M[79Br]+H)+＝303。
化合物28:8-溴-2-苯基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物28按照通用方法II制得，用化合物14作为原料。通过加入更多的乙基溴化镁(1M的THF溶液，1.5当量)使反应完全。以60％的收率分离得到棕色固体状的化合物28。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.71(s,1H,NH)；8.02(d,J 2.0Hz,1H, Ar)；7.76(m,2H,Ar)；7.70(dd,J 8.4,2.2Hz,1H,Ar)；7.63(m,2H,Ar)； 7.40(m,2H,Ar)；7.33(d,J2.0Hz,1H,Ar)；7.24(m,1H,Ar)；1.64(m,1H, 环丙基)；1.23(m,1H,环丙基)；0.88(m,1H,环丙基)；0.58(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝379。
通用方法III：用亲核试剂E从苯并二氮杂
酮D、D’、D”和Di形成N- 取代的苯并二氮杂
酮F、F’、F”和Fi(流程1、2、3和4)。
在无水条件下，向用冰浴冷却的苯并二氮杂
酮D、D’、D”或Di(1.0 当量)的DMF(c＝0.1mol.L-1)溶液中分三份加入NaH(60％矿物油分散液， 1.7当量)。将混合物搅拌15分钟，然后加入亲核试剂E(2.0当量)。移走冰浴并将反应混合物在室温下搅拌。当反应完全时，将混合物用HCl水溶液(1N)水解并通过过滤或用乙酸乙酯萃取收集产物。当萃取产物时，将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化。
实施例1:9-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例1按照通用方法III，用化合物15作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过快速硅胶柱色谱纯化 (MeOH的二氯甲烷溶液，0％至5％)，以80％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.78(d,J 1.9Hz 1H,Ar)；7.53(m,2H, Ar)；7.45(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；6.85(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.40(t,J3.0Hz,1H,Ar)；2.89(s,3H,CH3)；1.43(m,2H,环丙基)；0.88(m,1H,环丙基)；0.52(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝317。
实施例2:9-溴-5-甲氧基甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例2按照通用方法III，用化合物15作为原料在氯甲基甲基醚的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌1小时。水解后通过过滤纯化，以70％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 7.79(d,J 1.8Hz 1H,Ar)；7.60(dd,J 2.9,1.8Hz,1H,Ar)；7.52(dd,J 8.0, 1.8Hz,1H,Ar)；7.44(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.96(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.45(dd,J 3.7,2.9Hz,1H,Ar)；4.98(d,J 10.1Hz,1H,CH)；4.66(d,J 10.1 Hz,1H,CH)；2.93(s,3H,CH3)；1.66(m,1H,环丙基)；1.48(m,1H,环丙基)；0.86(m,1H,环丙基)；0.52(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝ 347。
实施例3:9-溴-5-(甲基-d3)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例3按照通用方法III，用化合物15作为原料在碘甲烷-d3的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过快速硅胶柱色谱纯化 (EtOAc的环己烷溶液，50％至100％)，以99％的收率得到米色固体状产物。M/Z(M[79Br]+H)+＝320。
实施例4:2,9-二溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例4按照通用方法III，用化合物16作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过快速硅胶柱色谱纯化 (EtOAc的环己烷溶液，50％至100％)，以70％的收率得到黄色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.84(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.76(d,J 1.9Hz 1H,Ar)；7.56(dd,J 8.2,1.9Hz,1H,Ar)；7.47(d,J 8.2Hz,1H,Ar)； 6.88(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；2.89(s,3H,CH3)；1.44(m,2H,环丙基)；0.96(m, 1H,环丙基)；0.59(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br][81Br]+H)+＝397。
实施例5:9-溴-2-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例5按照通用方法III，用化合物17作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过快速硅胶柱色谱纯化 (EtOAc的环己烷溶液，50％至100％)，以93％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.83(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.74(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.56(dd,J 8.1,1.9Hz,1H,Ar)；7.47(d,J 8.1Hz,1H,Ar)； 6.84(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；2.89(s,3H,CH3)；1.45(m,2H,环丙基)；0.96(m, 1H,环丙基)；0.58(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br][35Cl]+H)+＝351。
实施例6:9-溴-3-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例6按照通用方法III，用化合物18作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌2小时。水解后通过过滤纯化，以92％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.82(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.56(dd,J 8.1,1.9Hz 1H,Ar)；7.52(d,J3.1Hz,1H,Ar)； 7.46(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；6.51(d,J 3.1Hz,1H,Ar)；2.88(s,3H,CH3)；1.44(m,2H,环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)；0.57(m,1H,环丙基)。M/Z (M[79Br][35Cl]+H)+＝351。
实施例7:9-溴-7-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例7按照通用方法III，用化合物19作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过快速硅胶柱色谱纯化 (EtOAc的环己烷溶液，0％至60％)，以76％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.68(m,1H,Ar)；7.58(m,2H,Ar)；6.87 (dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H, CH3)；1.62(m,1H,环丙基)；1.45(m,1H,环丙基)；0.86(m,1H,环丙基)； 0.59(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝335。
实施例8:9-溴-10-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例8按照通用方法III，用化合物20作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过快速硅胶柱色谱纯化 (EtOAc的环己烷溶液，0％至50％)，以72％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.69(dd,J 8.4,6.6Hz,1H,Ar)；7.42(m, 1H,Ar)；7.34(dd,J 8.4,1.4Hz,1H,Ar)；6.83(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；2.88(s,3H,CH3)；1.44(m,2H,环丙基)； 0.86(m,1H,环丙基)；0.57(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝335。
实施例9:9-溴-8-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例9按照通用方法III，用化合物21作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌1小时。水解后通过过滤纯化，以89％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.93(d,J 5.6Hz,1H,Ar)；7.61(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.51(s,1H,Ar)；6.84(s,1H, Ar)；6.40(s,1H,Ar)；2.90(s,3H,CH3)；1.46(m,2H,环丙基)；0.89(m,1H,环丙基)；0.57(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝335。
实施例10:9-溴-2-苯基-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’- 环丙烷]-4(5H)-酮
实施例10按照通用方法III，用化合物22作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌3小时。水解后通过过滤纯化，以 91％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.10 (d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.90(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.79(m,2H,Ar)；7.52(dd, J 8.1,1.9Hz,1H,Ar)；7.40(m,3H,Ar)；7.31(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.22(m, 1H,Ar)；2.90(s,3H,CH3)；1.40(m,2H,环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)； 0.55(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝393。
实施例11:9-溴-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'- 环丙烷]-4(5H)-酮
实施例11按照通用方法III，用化合物23作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌2小时。水解后通过过滤纯化，以定量收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.04(m, 3H,Ar)；7.63(dd,J 8.0,1.8Hz,1H,Ar)；7.56(s,1H,Ar)；7.53(d,J 8.0Hz, 1H,Ar)；7.49(m,2H,Ar)；7.41(m,1H,Ar)；2.98(s,3H,CH3)；1.55(m, 2H,环丙基)；1.07(m,1H,环丙基)；0.62(m,1H,环丙基)。M/Z (M[79Br]+H)+＝394.0。
实施例12:9-溴-6,6-螺环丙基-5-甲基-2-苯基-5,6-二氢-3,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮
实施例12按照通用方法III，用化合物24作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌2小时。水解后通过过滤纯化，以91％的收率得到黄色固体状产物。M/Z(M[79Br]+H)+＝394.0。
实施例13:8-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例13按照通用方法III，用化合物25作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过快速硅胶柱色谱纯化 (EtOAc的环己烷溶液，0％至20％)，以68％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.74(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；7.68(dd,J 8.4, 2.3Hz,1H,Ar)；7.52(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.46(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)； 6.86(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.41(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；2.92(s,3H,CH3)；1.53(m,1H,环丙基)；1.42(m,1H,环丙基)；0.90(m,1H,环丙基)； 0.54(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝317。
实施例14:7-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例14按照通用方法III，用化合物26作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过快速硅胶柱色谱纯化 (EtOAc的环己烷溶液，0％至50％)，以74％的收率得到棕色固体状产物。 M/Z(M[79Br]+H)+＝317。
实施例15:10-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例15按照通用方法III，用化合物27作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过快速硅胶柱色谱纯化 (EtOAc的环己烷溶液，0％至50％)，以73％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.80(dd,J 8.2,1.3Hz,1H,Ar)；7.54(dd, J 8.2,1.3Hz,1H,Ar)；7.42(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.31(t,J 8.2Hz,1H,Ar)；6.74(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.36(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；2.85 (s,3H,CH3)；1.42(m,2H,环丙基)；0.77(m,1H,环丙基)；0.50(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝317。
实施例16:8-溴-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’- 环丙烷]-4(5H)-酮
实施例16按照通用方法III，用化合物28作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过快速硅胶柱色谱纯化 (MeOH的二氯甲烷溶液，0％至1％)，以83％的收率得到棕色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.98(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.75(m, 3H,Ar)；7.72(dd,J 8.5,2.2Hz,1H,Ar)；7.64(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.38(m,2H,Ar)；7.29(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.23(m,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)； 1.56(m,1H,环丙基)；1.44(m,1H,环丙基)；0.97(m,1H,环丙基)；0.62 (m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝393。
通用方法IV：从苯并二氮杂
酮F、Fi形成苯并二氮杂
酮硼酸酯J、Ji (流程1和4)
在惰性气氛下，将卤化物F、Fi(1.0当量)、双(频那醇合)二硼(2.0当量)、乙酸钠(2.5当量)和PdCl2(dppf)2(0.2当量)在DMF(0.10mol.L-1)中的混合物于80℃加热3天。冷却后，将反应混合物水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到产物。
化合物29:9-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物29按照通用方法IV制得，用实施例10作为原料。以91％的收率得到棕色固体状的化合物29，根据LC/MS分析，其中含有三分之一的硼酸类似物。其不经纯化以粗品的形式用于下一步骤。M/Z(M+H)+＝ 441.4(硼酸酯)。M/Z(M+H)+＝359.3(硼酸)。
化合物30:9-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物30按照通用方法IV制得，用实施例11作为原料。以定量收率得到棕色固体状的化合物30，根据LC/MS分析，其中含有三分之一的硼酸类似物。其不经纯化以粗品的形式用于下一步骤。M/Z(M+H)+＝ 442.1(硼酸酯)。M/Z(M+H)+＝360.1(硼酸)。
化合物31:5-甲基-9-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物31按照通用方法IV制得，用实施例1作为原料。在乙醚中研磨，以80％的收率得到米色固体状的粗产物。其不经纯化以粗品的形式用于下一步骤。M/Z(M+H)+＝365.3。
化合物32:5-(甲基-d3)-9-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-螺[苯并 [f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物32按照通用方法IV制得，用实施例3作为原料。在乙醚中研磨，以定量收率得到棕色固体状的粗产物。其不经纯化以粗品的形式用于下一步骤。M/Z(M+H)+＝368.4。
通用方法V：从二溴-取代的中间体C形成R1-取代的中间体Ci(流程4)
在惰性气氛下，将二溴-中间体C(1.0当量)、硼酸或酯G(1.1当量)、氟化铯(3.0当量)和四(三苯基膦)钯(0.10当量)在THF(0.15mol.L-1)中的混合物于70℃加热24小时。冷却后，将反应混合物水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速柱色谱纯化(用EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂梯度洗脱)得到产物。
化合物33:1-[2-氰基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
化合物33按照通用方法V制得，用化合物2和2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯作为原料。以78％的收率分离得到米色固体状产物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):8.53(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；8.09(d,J 7.9Hz,1H, Ar)；7.75(m,2H,Ar)；7.72(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.69(d,J 1.9Hz,1H, Ar)；7.36(dd,J 7.9,4.8Hz,1H,Ar)；7.17(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；3.67(s,3H, CH3)；2.47(s,3H,CH3)。M/Z(M[79Br]+H)+＝396。
化合物34:2-溴-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物34按照通用方法II制得，用化合物33作为原料。通过加入更多的乙基溴化镁(1M的THF溶液，1.0当量)使反应完全。以55％的收率分离得到白色固体状的化合物34。M/Z(M[79Br]+H)+＝394。
实施例17:2-溴-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例17按照通用方法III，用化合物34作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌3小时。水解后通过过滤纯化，以 88％的收率得到黄色固体状产物。M/Z(M[79Br]+H)+＝408.0。
化合物35:1-[2-氰基-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
化合物35按照通用方法V制得，用化合物2和2-甲基吡啶-5-硼酸作为原料。以54％的收率分离得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.94(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；8.17(dd,J 8.1,2.4Hz,1H,Ar)； 8.08(m,3H,Ar)；7.71(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.41(d,J8.1Hz,1H,Ar)； 7.20(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；3.67(s,3H,CH3)；2.54(s,3H,CH3)。M/Z (M[79Br]+H)+＝396。
化合物36:2-溴-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-6,6-螺环丙基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮
化合物36按照通用方法II制得，用化合物35作为原料。通过加入更多的乙基溴化镁(1M的THF溶液，1.0当量)使反应完全。以65％的收率分离得到灰色固体状的化合物36。M/Z(M[79Br]+H)+＝394。
实施例18:2-溴-5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例18按照通用方法III，用化合物36作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌1小时。水解后通过过滤纯化，以 97％的收率得到黄色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.88 (d,J 2.4Hz,1H,Ar)；8.11(dd,J 8.1,2.4Hz,1H,Ar)；7.93(d,J 2.0Hz,1H, Ar)；7.88(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.69(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.61(d,J7.8Hz,1H,Ar)；7.37(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；6.89(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；2.92 (s,3H,CH3)；2.52(s,3H,CH3)；1.49(m,2H,环丙基)；0.99(m,1H,环丙基)；0.62(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝408.0。
化合物37:1-[2-氰基-5-(2-乙基-吡啶-3-基)-苯基]-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
化合物37按照通用方法V制得，用化合物2和2-乙基吡啶-3-硼酸作为原料。以70％的收率分离得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.59(d,J 4.9Hz,1H,Ar)；8.09(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.69(m, 3H,Ar)；7.67(dd,J 7.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.35(dd,J8.3,4.9Hz,1H,Ar)； 7.18(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；3.67(s,3H,CH3)；2.74(q,J 7.7Hz,2H, CH 2 -CH3)；1.14(t,J 7.7Hz,3H,CH2-CH 3 )。M/Z(M[79Br]+H)+＝410。
化合物38:2-溴-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
化合物38按照通用方法II制得，用化合物37作为原料，以50％的收率得到棕色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.82(s,1H,NH)；8.55(dd,J 4.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.80(d,J2.0Hz 1H,Ar)；7.69(dd,J 7.8, 1.7Hz,1H,Ar)；7.56(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.51(d,J7.8Hz,1H,Ar)；7.34 (dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.31(dd,J 7.8,4.8Hz,1H,Ar)；6.91(d,J2.0 Hz,1H,Ar)；2.74(q,J 7.5Hz,2H,CH 2-CH3)；1.59(m,1H,环丙基)；1.23 (m,1H,环丙基)；1.14(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH 3)；0.88(m,1H,环丙基)； 0.59(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝408。
实施例19:2-溴-5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例19按照通用方法III，用化合物38作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌4小时。水解后通过过滤纯化，以 97％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.55 (dd,J 4.8,1.3Hz,1H,Ar)；7.78(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.70(dd,J 7.8,1.5 Hz,1H,Ar)；7.59(m,2H,Ar)；7.37(dd,J 7.7,1.3Hz,1H,Ar)；7.31(dd,J7.7,4.8Hz,1H,Ar)；6.89(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)；2.74(q, J 7.6Hz,2H,CH 2-CH3)；1.50(m,2H,环丙基)；1.16(t,J 7.6Hz,3H, CH2-CH 3 )；1.00(m,1H,环丙基)；0.65(m,1H,环丙基)。M/Z (M[79Br]+H)+＝422.0。
通用方法VI：从苯并二氮杂
酮F、F’、F”、Fi和硼酸衍生物G或从苯并二氮杂
酮J、Ji和卤化物衍生物I形成苯并二氮杂
酮K、K’和K”(流程1、2、3和4)。从中间体T、T’、T”、T1、T2、T3和T4形成R1-取代的苯并二氮杂
酮U、U’、U”、U1、U2、U3和U4(流程6、7和8)。
方法(i)：在微波照射下：
在惰性气氛下，将卤化物F、F’、F”、Fi、I、T、T’、T”、T1、T2、 T3或T4(1.0当量)、硼酸衍生物G或J、Ji(1.5当量)和PdCl2(dppf)2(0.10 当量)在DMF或DMA(0.10mol.L-1)和Na2CO3水溶液(1.2mol.L-1)的混合液中的混合物于150℃下微波照射15分钟。将反应混合物水解并用 EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并纯化得到产物。
方法(ii)：在油浴加热下：
在惰性气氛下，将卤化物F、F’、F”、Fi、I或T、T’、T”、T1、T2、 T3、T4(1.0当量)、硼酸衍生物G或J、Ji(1.5当量)和PdCl2(dppf)2(0.10 当量)在DMF或DMA(0.10mol.L-1)和Na2CO3水溶液(1.2mol.L-1)的混合液中的混合物于110℃加热16小时。冷却后，将反应混合物水解并用 EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并纯化得到产物。
通用方法VII：HCl盐的形成
方法(i)：在DCM中：
向游离碱的二氯甲烷溶液中加入HCl(2N的Et2O溶液，5当量)。收集形成的沉淀，用乙醚洗涤并在减压下用P2O5在50℃下干燥。
方法(ii)：从MeOH中浓缩：
向游离碱的甲醇溶液或悬浮液中加入HCl(1.25N的MeOH溶液，5 当量)。将混合物剧烈搅拌，然后浓缩。向残余物中加入乙醚。收集形成的固体，用乙醚洗涤并在减压下用P2O5在50℃下干燥。
方法(iii)：从MeOH中过滤：
将游离碱悬浮在MeOH中并加入HCl的甲醇溶液(1.25N的MeOH 溶液，5当量)。将悬浮液剧烈搅拌然后收集固体，用乙醚洗涤并在减压下用P2O5在50℃下干燥。
实施例20:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例20按照通用方法VI(ii)，用实施例1作为原料在2-甲基吡啶-3- 硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(MeOH的CH2Cl2溶液，1％至5％)得到灰色固体状产物，收率62％。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.50(dd,J 4.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.73(dd,J7.6,1.6Hz,1H, Ar)；7.60(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.58(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.56(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.38(dd,J 7.7,1.6Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 7.7,4.8Hz,1H, Ar)；6.87(dd,J3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.40(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.95 (s,3H,CH3)；2.69(s,3H,CH3)；1.50(m,2H,环丙基)；0.94(m,1H,环丙基)；0.59(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝330.0。MP:200-210℃。
实施例21:5-甲氧基甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例21按照通用方法VI(ii)，用实施例2作为原料在2-甲基吡啶 -3-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％EtOAc)，以20％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 8.42(dd,J 4.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.65(dd,J 7.7,1.6Hz,1H,Ar)；7.54(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.51(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.50(d,J 1.7Hz,1H,Ar)； 7.30(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.25(dd,J 7.7,4.8Hz,1H,Ar)；6.90(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.37(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；4.92(d,J 10.3Hz,1H, CH)；4.65(d,J10.3Hz,1H,CH)；2.91(s,3H,CH3)；2.38(s,3H,CH3)； 1.64(m,1H,环丙基)；1.48(m,1H,环丙基)；0.84(m,1H,环丙基)；0.52 (m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝360.0。MP:138-142℃。
实施例22:5-甲基-9-(吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例22按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在4-吡啶硼酸的存在下制得。通过制备型HPLC纯化得到灰色固体状产物，收率43％。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.97(bs,2H, Ar)；8.43(d,J 5.8Hz,2H,Ar)；8.11(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.95(dd,J 7.9, 1.7Hz,1H,Ar)；7.76(m,1H,Ar)；7.74(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；6.90(dd,J3.7, 1.8Hz,1H,Ar)；6.47(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)；1.53(m, 2H,环丙基)；0.96(m,1H,环丙基)；0.58(m,1H,环丙基)。未观察到HCl 盐的质子。M/Z(M+H)+＝316.3。MP>250℃。
实施例23:5-甲基-9-(吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例23按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在3-吡啶硼酸的存在下制得。通过制备型HPLC纯化得到灰色固体状产物，收率50％。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.28(s,1H, Ar)；8.83(d,J 5.2Hz,1H,Ar)；8.74(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；8.00(d,J 1.7Hz, 1H,Ar)；7.96(dd,J 8.0,5.2Hz,1H,Ar)；7.80(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.73(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.69(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；6.89(dd,J 3.7, 1.8Hz,1H,Ar)；6.46(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)；1.52(m, 2H,环丙基)；0.96(m,1H,环丙基)；0.56(m,1H,环丙基)。未观察到HCl 盐的质子。M/Z(M+H)+＝316.3。MP>250℃。
实施例24:5-甲基-9-(2-乙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例24按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在2-乙基吡啶-3- 硼酸的存在下制得。通过制备型HPLC纯化得到灰色固体状产物，收率 23％。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.76(d, J 5.1Hz,1H,Ar)；8.26(bs,1H,Ar)；7.78(bs,1H,Ar)；7.66(m,2H,Ar)； 7.53(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.42(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；6.88(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)； 2.94(q,J7.4Hz,2H,CH 2 -CH3)；1.51(m,2H,环丙基)；1.19(t,J 7.4Hz, 3H,CH2-CH 3 )；0.95(m,1H,环丙基)；0.59(m,1H,环丙基)。未观察到 HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝344.4。MP:136-143℃。
实施例25:5-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例25按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在2-甲基吡啶-5- 硼酸的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以69％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 8.99(d,J 1.3Hz,1H,Ar)；8.57(dd,J 8.5,1.3Hz,1H,Ar)；7.78(d,J 1.7Hz, 1H,Ar)；7.72(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.59(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.51 (dd,J 2.8,1.8Hz,Ar)；7.46(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；6.66(dd,J 3.7,1.8Hz, 1H,Ar)；6.23(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.71(s,3H,CH3)；2.55(s,3H, CH3)；1.29(m,2H,环丙基)；0.74(m,1H,环丙基)；0.34(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝330.4。MP:205-215℃。
实施例26:5-甲基-9-(2-甲基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例26按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在2-甲基吡啶-4- 硼酸的存在下制得。通过制备型HPLC纯化得到灰色固体状产物，收率 34％。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.82(d, J 6.1Hz,1H,Ar)；8.35(bs,1H,Ar)；8.25(d,J6.1Hz,1H,Ar)；8.09(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.93(dd,J 8.0,1.6Hz,1H,Ar)；7.73(m,2H,Ar)；6.90(dd, J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.47(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)； 2.76(s,3H,CH3)；1.52(m,2H,环丙基)；0.97(m,1H,环丙基)；0.59(m,1H, 环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝330.4。MP:183-193℃。
实施例27:5-甲基-9-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例27按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在3,5-二甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过制备型HPLC纯化得到灰色固体状产物，收率44％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.52(d,J 7.8Hz,1H, Ar)；7.47(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.42(d,J1.6Hz,1H,Ar)；7.26(dd, J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；6.84(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.39(dd,J3.7,2.8 Hz,1H,Ar)；2.92(s,3H,CH3)；2.25(s,6H,2CH3)；1.47(m,2H,环丙基)； 0.90(m,1H,环丙基)；0.56(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝333.4。MP: 115-125℃。
实施例28:5-甲基-9-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例28按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在3-三氟甲基-1H- 吡唑-4-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以54％的收率得到黄色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):13.83(bs,1H, NH)；8.34(s,1H,Ar)；7.56(m,2H,Ar)；7.51(dd,J2.8,1.8Hz,1H,Ar)； 7.37(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；6.86(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J3.7, 2.8Hz,1H,Ar)；2.92(s,3H,CH3)；1.47(m,2H,环丙基)；0.92(m,1H,环丙基)；0.57(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝373.4。MP>250℃。
实施例29:5-甲基-9-(1-甲基-吡唑-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例29按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在1-甲基吡唑-4- 硼酸频那醇酯的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以58％的收率得到黄色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.24(s,1H,Ar)；7.96 (s,1H,Ar)；7.70(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.56(dd,J2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.50 (dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.45(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；6.84(dd,J3.7,1.8 Hz,1H,Ar)；6.41(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；3.87(s,3H,CH3)；2.90(s,3H, CH3)；1.43(m,2H,环丙基)；0.88(m,1H,环丙基)；0.52(m,1H,环丙基)。 M/Z(M+H)+＝319.3。MP:75–83℃。
实施例30:5-甲基-9-(1-甲基-吡唑-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例30按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在1-甲基吡唑-5- 硼酸频那醇酯的存在下制得。通过制备型HPLC纯化得到灰色固体状产物，收率52％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.67(s,1H,Ar)；7.60(m, 2H,Ar)；7.49(m,2H,Ar)；6.86(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.53(d,J 1.8Hz, 1H,Ar)；6.41(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；3.90(s,3H,CH3)；2.93(s,3H, CH3)；1.49(m,2H,环丙基)；0.94(m,1H,环丙基)；0.57(m,1H,环丙基)。 M/Z(M+H)+＝319.4。MP:214–220℃。
实施例31:5-甲基-9-(6-氟吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例31按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在2-氟-5-吡啶基硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至50％)，以43％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.73(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；8.46(dt,J 8.3,2.6Hz,1H,Ar)；7.91 (d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.74(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.73(dd,J 7.8,1.6 Hz,1H,Ar)；7.67(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.37(dd,J 8.3,2.6Hz,1H,Ar)； 6.92(dd,J3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.48(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.98(s,3H, CH3)；1.54(m,2H,环丙基)；0.99(m,1H,环丙基)；0.60(m,1H,环丙基)。 M/Z(M+H)+＝334.3。MP:171–176℃。
实施例32:5-甲基-9-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例32按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在2-氟-6-甲基吡啶-5-硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液， 0％至50％)，以64％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):7.95(t,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.60(d,J7.8Hz,1H,Ar)；7.59(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.56(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.38(dd,J 7.8,1.6Hz,1H, Ar)；7.11(dd,J 8.2,3.0Hz,1H,Ar)；6.87(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.41 (dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)；2.43(s,3H,CH3)；1.50(m, 2H,环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)；0.58(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝348.3。MP:198–202℃。
实施例33:5-甲基-9-(2-氟吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例33按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在2-氟-3-吡啶硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至60％)，以70％的收率得到白色固体状产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.28(m,2H,Ar)；7.77(s,1H,Ar)；7.64 (d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.59(m,2H,Ar)；7.51(m,1H,Ar)；6.88(dd,J 3.7, 1.8Hz,1H,Ar)；6.43(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)；1.51(m, 2H,环丙基)；0.96(m,1H,环丙基)；0.58(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝334.3。MP:158–162℃。
实施例34:5-甲基-9-(2-氟吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例34按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在2-氟-4-吡啶硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至 60％)，以76％的收率得到米色固体状产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.33(d,J 5.3Hz,1H,Ar)；7.97(d,J 1.8 Hz,1H,Ar)；7.81(m,2H,Ar)；7.72(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.69(m, 1H,Ar)；7.65(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.88(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.44 (dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)；1.50(m,2H,环丙基)；0.93 (m,1H,环丙基)；0.56(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝334.3。MP:197– 201℃。
实施例35:5-甲基-9-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例35按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在2-三氟甲基吡啶-4-硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液， 20％至80％)，以89％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.86(d,J 5.1Hz,1H,Ar)；8.35(d,J1.3Hz,1H,Ar)；8.17(dd, J 5.1,1.3Hz,1H,Ar)；8.05(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.87(dd,J 7.9,1.6Hz,1H, Ar)；7.75(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.68(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；6.89(dd, J3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.45(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)； 1.51(m,2H,环丙基)；0.96(m,1H,环丙基)；0.57(m,1H,环丙基)。M/Z (M+H)+＝384.3。MP:169–174℃。
实施例36:5-甲基-9-(2-三氟甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例36按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在2-三氟甲基吡啶-3-硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液， 0％至60％)，以41％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.80(dd,J 4.7,1.0Hz,1H,Ar)；8.06(dd,J 7.9,1.0Hz,1H, Ar)；7.81(dd,J 7.9,4.7Hz,1H,Ar)；7.61(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.60(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.48(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 7.8,1.6Hz,1H, Ar)；6.87(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.40(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.94 (s,3H,CH3)；1.50(m,2H,环丙基)；0.94(m,1H,环丙基)；0.58(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝384.3。MP:160–165℃。
实施例37:5-甲基-9-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例37按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在4-三氟甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至60％)，以53％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):8.92(d,J 5.2Hz,1H,Ar)；8.82(s,1H,Ar)；7.89(d,J 5.2 Hz,1H,Ar)；7.64(m,2H,Ar)；7.51(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.37(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；6.88(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.7,2.8Hz,1H, Ar)；2.95(s,3H,CH3)；1.52(m,2H,环丙基)；0.96(m,1H,环丙基)；0.60 (m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝384.3。MP:67–78℃。
实施例38:5-甲基-9-(3-甲基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例38按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在3-甲基吡啶-4- 硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至50％)，以36％的收率得到棕色固体状产物。通过方法(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.90(s,1H,Ar)；8.82(d,J 5.8Hz,1H, Ar)；7.97(d,J 5.8Hz,1H,Ar)；7.71(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.69(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.57(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.51(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)； 6.88(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.43(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.94(s,3H, CH3)；2.44(s,3H,CH3)；1.52(m,2H,环丙基)；0.96(m,1H,环丙基)； 0.58(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝330.4。 MP>250℃。
实施例39:5-甲基-9-(3,4-二甲氧基-苯基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例39按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在3,4-二甲氧基苯基硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液， 0％至50％)，以72％的收率得到米色固体状产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.72(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.66(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.58(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；7.53(d,J 7.9Hz, 1H,Ar)；7.29(m,2H,Ar)；7.05(d,J8.2Hz,1H,Ar)；6.85(dd,J 3.7,1.8 Hz,1H,Ar)；6.41(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；3.85(s,3H,OCH3)；3.80(s, 3H,OCH3)；2.92(s,3H,CH3)；1.47(m,2H,环丙基)；0.91(m,1H,环丙基)；0.53(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝375.2。MP:150–154℃。
实施例40:5-甲基-9-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并
[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例40按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在2-氨基-3-三氟甲基吡啶-5-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化 (EtOAc的环己烷溶液，30％至80％)，以64％的收率得到米色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.67(s,1H, Ar)；8.27(s,1H,Ar)；7.80(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；7.68(dd,J 2.8,1.8Hz,1H, Ar)；7.62(dd,J 7.8,1.5Hz,1H,Ar)；7.55(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.15(bs,2H,NH2)；6.85(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.41(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.91 (s,3H,CH3)；1.47(m,2H,环丙基)；0.91(m,1H,环丙基)；0.52(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝399.3。MP>250℃。
实施例41:5-甲基-9-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例41按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在咪唑并[1,2-a] 吡啶-6-硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(MeOH的CH2Cl2溶液，0％至5％)，以59％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(ii) 进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.45(s,1H,Ar)；8.42(dd,J 9.4,1.3Hz,1H,Ar)；8.32(s,1H,Ar)；8.25(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.08(d,J9.4Hz,1H,Ar)；7.96(d,J 1.3Hz,1H,Ar)；7.76(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)； 7.71(d,J7.8Hz,1H,Ar)；7.69(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.90(dd,J 3.7, 1.8Hz,1H,Ar)；6.47(dd,J3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.95(s,3H,CH3)；1.52(m, 2H,环丙基)；0.97(m,1H,环丙基)；0.58(m,1H,环丙基)。未观察到HCl 盐的质子。M/Z(M+H)+＝355.2。MP>250℃。
实施例42:5-甲基-9-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例42按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在6-(吗啉-4-基) 吡啶-3-硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，30％至80％)，以57％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(ii) 进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.50(s,1H,Ar)；8.27(d,J 8.7 Hz,1H,Ar)；7.80(d,J 1.3Hz,1H,Ar)；7.69(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)； 7.63(dd,J 7.8,1.3Hz,1H,Ar)；7.58(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.25(d,J 8.7Hz, 1H,Ar)；6.87(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.43(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)； 3.76(m,4H,2CH2)；3.65(m,4H,2CH2)；2.93(s,3H,CH3)；1.48(m,2H,环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)；0.54(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝401.3。MP:191-199℃。
实施例43:5-甲基-9-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例43按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在6-(哌啶-1-基) 吡啶-3-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以42％的收率得到米色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.37(s,1H,Ar)；8.31(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.80(d,J 1.4Hz, 1H,Ar)；7.69(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.62(dd,J 7.9,1.4Hz,1H,Ar)； 7.58(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.37(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；6.86(dd,J 3.7,1.8Hz, 1H,Ar)；6.43(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；3.73(m,4H,2CH2)；2.92(m,3H, CH3)；1.64(m,6H,3CH2)；1.48(m,2H,环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)； 0.53(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝399.3。 MP:188-193℃。
实施例44:5-甲基-9-(3-氰基苯基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例44按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在3-氰基苯基硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至 70％)，以90％的收率得到黄色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.35(s,1H,Ar)；8.14(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.87(m,2H,Ar)； 7.73(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.69(m,2H,Ar)；7.61(d,J 7.9Hz,1H, Ar)；6.87(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.43(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.93 (m,3H,CH3)；1.48(m,2H,环丙基)；0.92(m,1H,环丙基)；0.56(m,1H, 环丙基)。M/Z(M+H)+＝340.3。MP:189-194℃。
实施例45:5-甲基-9-(3-(1H-四唑-5-基)-苯基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
在惰性气氛及无水条件下，向实施例44(1.0当量)的DMF(0.05 mol.L-1)溶液中分批加入叠氮化钠(5.0当量)和氯化铵(5.0当量)。将反应混合物于80℃加热3天得到黄色悬浮液。真空除去溶剂，将粗产物通过制备型HPLC纯化，以27％的收率得到白色固体状的实施例45。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.40(s,1H,Ar)；8.08(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；8.01(d, J7.8Hz,1H,Ar)；7.88(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.71(m,3H,Ar)；7.65(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；6.88(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.44(dd,J 3.7,2.8Hz,1H, Ar)；2.94(m,3H,CH3)；1.49(m,2H,环丙基)；0.94(m,1H,环丙基)； 0.58(m,1H,环丙基)。未观察到NH的质子。M/Z(M+H)+＝383.3。MP> 250℃。
实施例46:5-甲基-9-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例46按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在N-boc-1,2,3,6- 四氢吡啶-4-硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至80％)得到黄色的油，将其在室温下置于CH2Cl2和HCl(2N 的Et2O溶液)的1:1混合物(0.10mol.L-1)中4小时。通过过滤收集黄色沉淀并在真空下干燥，以89％的收率得到米色固体状的实施例46。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):9.26(bs,2H,NH+HCl)；7.58(d,J 1.6Hz,1H,Ar)； 7.57(dd,J2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.51(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.43(dd,J 7.9, 1.6Hz,1H,Ar)；6.85(dd,J3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.7,2.8Hz,1H, Ar)；6.36(m,1H,＝CH)；3.77(m,2H,CH2)；3.31(m,2H,CH2)；2.91(m, 3H,CH3)；2.75(m,2H,CH2)；1.45(m,2H,环丙基)；0.91(m,1H,环丙基)；0.51(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝320.4。MP:208-215℃。
实施例47:5-甲基-9-(1-嘧啶-4-基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
将实施例46(1.0当量)、4-溴嘧啶盐酸盐(2.0当量)和二异丙基乙基胺 (4.0当量)的EtOH(0.15mol.L-1)悬浮液在室温下搅拌16小时得到黄色溶液。真空除去EtOH并将粗品橙色油通过制备型HPLC纯化，以25％的收率得到黄色固体状的实施例47。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.85(s,1H,Ar)；8.37(m,1H,Ar)；7.58(d,J 1.4Hz,1H,Ar)；7.56(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.49(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.43 (dd,J 7.9,1.4Hz,1H,Ar)；7.26(m,1H,Ar)；6.84(dd,J 3.7,1.8Hz,1H, Ar)；6.41(m,2H、＝CH+Ar)；4.48(m,2H,CH2)；4.10(m,2H,CH2)；2.90 (m,3H,CH3)；2.73(m,2H,CH2)；1.44(m,2H,环丙基)；0.89(m,1H,环丙基)；0.50(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝ 398.4。MP:210-220℃。
实施例48:5-甲基-9-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
将实施例46(1.0当量)、乙酰氯(1.2当量)和三乙胺(2.2当量)的 CH2Cl2(0.20mol.L-1)悬浮液在室温下搅拌16小时。真空除去CH2Cl2并将粗品橙色油通过制备型HPLC纯化，以29％的收率得到灰色固体状的实施例48。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.54(m,2H,Ar)；7.46(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.39(m,1H,Ar)；6.83(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.39(dd, J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；6.30(m,1H,＝CH)；4.13(m,2H,CH2)；3.64(m,2H, CH2)；2.89(m,3H,CH3)；2.60(m,2H,CH2)；2.05(s,3H,CH3)；1.43(m, 2H,环丙基)；0.89(m,1H,环丙基)；0.50(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝362.3。MP:101-110℃。
实施例49:5-甲基-9-(4-甲基-
唑-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
在惰性气氛下，将实施例1(1.0当量)、4-甲基
唑-5-甲酸(2.0当量)、碳酸铯(1.5当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05当量)在DMA(0.05 mol.L-1)中的混合物在170℃下微波照射10分钟。将混合物水解并用 EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗品黄色油通过制备型HPLC纯化，以24％的收率得到白色固体状的实施例49。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.39(s,1H,Ar)； 7.67(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.62(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.59(dd,J 2.8,1.8Hz, 1H,Ar)；7.56(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；6.86(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)； 6.43(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.92(m,3H,CH3)；2.40(m,3H,CH3)；1.48 (m,2H,环丙基)；0.92(m,1H,环丙基)；0.55(m,1H,环丙基)。M/Z (M+H)+＝320.3。MP:120-128℃。
实施例50:5-甲基-9-(4-甲基噻唑-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
在惰性气氛下，将实施例1(1.0当量)、4-甲基噻唑-5-甲酸(2.0当量)、碳酸铯(1.5当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05当量)在DMA(0.05 mol.L-1)中的混合物在170℃下微波照射10分钟。将混合物水解并用 EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗品黄色油通过制备型HPLC纯化，以55％的收率得到白色固体状的实施例50。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.04(s,1H,Ar)； 7.61(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.59(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.55(dd,J 2.8,1.8Hz, 1H,Ar)；7.45(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；6.88(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)； 6.42(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.93(m,3H,CH3)；2.49(m,3H,CH3)；1.49 (m,2H,环丙基)；0.91(m,1H,环丙基)；0.56(m,1H,环丙基)。M/Z (M+H)+＝336.4。MP:205-212℃。
实施例51:5-甲基-9-乙腈-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
在惰性气氛下，在密封的反应器中，将实施例1(1.0当量)、氰基乙酸(5.0当量)、叔丁醇钠(5.0当量)、RuPhos配体(0.20当量)和烯丙基氯化钯(II)二聚体(0.10当量)在二甲苯(0.10mol.L-1)中的混合物于120℃下加热2天。将混合物水解并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗品黄色油通过制备型HPLC纯化，以15％的收率得到白色固体状的实施例51。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):7.53(m,2H,Ar)；7.43(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；6.85(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.7,2.8Hz, 1H,Ar)；4.09(s,2H,CH2)；2.89(m,3H,CH3)；1.44(m,2H,环丙基)；0.90 (m,1H,环丙基)；0.51(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝278.3。MP:60-69 ℃。
实施例52:5-甲基-9-丙烯腈-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
在惰性气氛下，在密封的反应器中，将实施例1(1.0当量)、丙烯腈(1.5 当量)、碳酸钾(2.0当量)、三苯基膦(0.20当量)和乙酸钯(0.10当量)在DMF (0.10mol.L-1)中的混合物于110℃加热16小时。将混合物用饱和K2CO3水溶液水解并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗品黄色油通过制备型HPLC纯化，以55％的收率得到白色固体状的实施例52。得到比例为3:7的Z和E非对映异构体的混合物。
E异构体的1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.88(d,J 1.4Hz,1H,Ar)； 7.71(d,J16.7Hz,1H,＝CH)；7.61(dd,J 7.9,1.4Hz,1H,Ar)；7.57(d,J 7.9 Hz,1H,Ar)；7.52(dd,J2.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.87(dd,J 3.7,1.8Hz,1H, Ar)；6.65(d,J 16.7Hz,1H,＝CH)；6.44(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.91(m, 3H,CH3)；1.47(m,2H,环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)；0.53(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝290.2。MP:130-138℃。
实施例53:5-甲基-9-丙腈-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
将实施例52(1.0当量)和钯/活性炭(10％,0.20当量)在MeOH(0.10 mol.L-1)中的混合物在室温下置于氢气氛(1巴)下3天。将混合物用硅藻土过滤，用乙醇洗涤并将滤液真空浓缩。将粗品黄色油通过制备型HPLC 纯化，以60％的收率得到白色固体状的实施例53。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):7.51(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.45(m,2H,Ar)；7.26(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；6.85(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.7,2.8Hz,1H, Ar)；2.94(m,2H,CH2)；2.90(m,3H,CH3)；2.88(m,2H,CH2)；1.44(m, 2H,环丙基)；0.89(m,1H,环丙基)；0.50(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝292.3。MP:59-64℃。
实施例54:5-甲基-9-(6-氯吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例54按照通用方法VI(i)，用实施例1作为原料在6-氯-3-吡啶基硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至50％)，以15％的收率得到米色固体状产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.85(d,J 2.5Hz,1H,Ar)；8.29(dd,J 8.3,2.5Hz,1H,Ar)；7.87(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.69(m,2H,Ar)；7.64 (d,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.62(d,J7.9Hz,1H,Ar)；6.87(dd,J 3.7,1.8Hz, 1H,Ar)；6.43(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.92(s,3H,CH3)；1.49(m,2H,环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)；0.55(m,1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝ 350.2。MP:192-198℃。
实施例55:5-(甲基-d3)-9-(6-氟吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例55按照通用方法VI(i)，用实施例3作为原料在2-氟-5-吡啶基硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至50％)，以82％的收率得到米色固体状产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.67(d,J 2.6Hz,1H,Ar)；8.41(dt,J 8.2, 2.6Hz,1H,Ar)；7.85(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.69(dd,J 3.8,2.8Hz,1H, Ar)；7.67(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.61(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.32(dd, J 8.5,2.6Hz,1H,Ar)；6.86(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.7,2.8 Hz,1H,Ar)；1.48(m,2H,环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)；0.55(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝337.2。MP:166-178℃。
实施例56:5-甲基-9-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例56按照通用方法VI(i)，用化合物31作为原料在3-溴-2,6-二甲基吡啶的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以47％的收率得到米色固体状产物。通过方法(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 8.34(bs,1H,Ar)；7.76(bs,1H,Ar)；7.65(m,2H,Ar)；7.54(m,1H,Ar)； 7.46(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；6.87(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.1,2.8Hz,1H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)；2.77(s,3H,CH3)；2.70(s,3H,CH3)； 1.51(m,2H,环丙基)；0.95(m,1H,环丙基)；0.58(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝344.3。MP>250℃。
实施例57:5-甲基-9-(4-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例57按照通用方法VI(i)，用化合物31作为原料在2-溴-4-氟吡啶的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至 50％)，以27％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.74(dd,J 8.9,5.6Hz,1H,Ar)；8.20(d,J 1.7Hz,1H,Ar)； 8.15(dd,J 11.0,2.4Hz,1H,Ar)；8.09(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.66(dd, J2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.64(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.37(ddd,J 11.0,5.6,2.4 Hz,1H,Ar)；6.88(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.44(dd,J 3.7,2.8Hz,1H, Ar)；2.93(s,3H,CH3)；1.50(m,2H,环丙基)；0.94(m,1H,环丙基)；0.56 (m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝344.4。MP:198–202℃。
实施例58:5-甲基-9-(3-甲基-吡嗪-2-基)-5,6-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例58按照通用方法VI(i)，用化合物31作为原料在2-溴-3-甲基吡嗪的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至50％)，以24％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.56(d,J 8.5Hz,2H,Ar)；7.78(s,1H, Ar)；7.60(m,2H,Ar)；7.49(s,1H,Ar)；6.87(s,1H,Ar)；6.40(s,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)；2.60(s,3H,CH3)；1.49(m,2H,环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)；0.58(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝ 331.4。MP:123–129℃。
实施例59:5-甲基-9-(4-甲基-嘧啶-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例59按照通用方法VI(i)，用化合物31作为原料在5-溴-4-甲基嘧啶的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至50％)，以24％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.07(s,1H,Ar)；8.72(s,1H,Ar)；7.67(d, J 1.6Hz,1H,Ar)；7.63(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.56(dd,J 2.8,1.8Hz,1H, Ar)；7.45(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；6.86(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.41 (dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)；1.50(m,2H,环丙基)；0.94 (m,1H,环丙基)；0.57(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z (M+H)+＝331.4。MP:140–147℃。
实施例60:5-甲基-9-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例60按照通用方法VI(i)，用化合物31作为原料在5-溴-2-三氟甲基吡啶的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以33％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.20(d,J 1.9Hz,1H, Ar)；8.50(dd,J 8.1,1.9Hz,1H,Ar)；8.02(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.96(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.77(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；7.71(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.67(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；6.88(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.44(dd, J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)；1.50(m,2H,环丙基)；0.94(m,1H, 环丙基)；0.57(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝384.4。MP:88–97℃。
化合物39:3-溴-2-丙基吡啶.
在惰性气氛下，向2,3-二溴吡啶(1.0当量)和四(三苯基膦)钯(0.05当量) 的THF(0.10mol.L-1)溶液中滴加丙基溴化锌溶液(0.5M的THF溶液，1.5 当量)。将反应混合物于65℃加热1小时，然后通过加入饱和碳酸钾水溶液进行中和并用Et2O萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗品黄色油通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc 的环己烷溶液，0至10％)得到无色油状的化合物39，收率77％。M/Z (M[79Br]+H)+＝200.0。
实施例61:5-甲基-9-(2-丙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例61按照通用方法VI(i)，用化合物31作为原料在化合物39的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，30％至 80％)，以18％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.77(d,J 4.9Hz,1H,Ar)；8.30(m,1H, Ar)；7.81(m,1H,Ar)；7.66(m,2H,Ar)；7.51(m,1H,Ar)；7.42(d,J 7.9 Hz,1H,Ar)；6.88(m,1H,Ar)；6.42(m,1H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)；2.92 (m,2H,CH2)；1.63(m,2H,CH2)；1.51(m,2H,环丙基)；0.95(m,1H,环丙基)；0.78(t,J 7.1Hz,3H,CH3)；0.58(m,1H,环丙基)。未观察到HCl 盐的质子。M/Z(M+H)+＝358.3。MP:150–157℃。
化合物40:3-溴-2-环丙基吡啶
在惰性气氛下，向2,3-二溴吡啶(1.0当量)和四(三苯基膦)钯(0.05当量) 的THF(0.10mol.L-1)溶液中滴加环丙基溴化锌溶液(0.5M的THF溶液， 1.5当量)。将反应混合物于65℃加热1小时，然后通过加入饱和碳酸钾水溶液进行中和并用Et2O萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。得到粗品黄色油状的化合物40并且不经纯化直接用于下一步骤。M/Z(M[79Br]+H)+＝198.0。
实施例62:5-甲基-9-(2-环丙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例62按照通用方法VI(i)，用化合物31作为原料在化合物40的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至 50％)，以9％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.52(d,J 4.7Hz,1H,Ar)；7.98(m,1H, Ar)；7.67(d,J 1.4Hz,1H,Ar)；7.64(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.56(m,1H, Ar)；7.46(m,2H,Ar)；6.87(m,1H,Ar)；6.41(m,1H,Ar)；2.94(s,3H, CH3)；2.16(m,1H,环丙基)；1.50(m,2H,环丙基)；1.15(m,2H,环丙基)； 1.00(m,2H,环丙基)；0.94(m,1H,环丙基)；0.57(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝356.3。MP:160–180℃。
实施例63:5-甲基-9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例63按照通用方法VI(i)，用化合物31作为原料在2-溴-5-氟吡啶的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至 50％)，以60％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.69(d,J 2.9Hz,1H,Ar)；8.20(dd,J 8.9,4.2Hz,1H,Ar)； 8.13(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.01(dd,J 8.0,1.6Hz,1H,Ar)；7.87(dt,J 8.9,2.9Hz,1H,Ar)；7.62(m,2H,Ar)；6.87(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.43(dd, J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)；1.48(m,2H,环丙基)；0.93(m,1H, 环丙基)；0.56(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝334.3。MP:148-156℃。
实施例64:5-(甲基-d3)-9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例64按照通用方法VI(i)，用化合物32作为原料在2-溴-5-氟吡啶的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至 50％)，以62％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.69(d,J 2.9Hz,1H,Ar)；8.20(dd,J 8.9,4.5Hz,1H,Ar)； 8.13(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.01(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.87(dt,J 8.9,2.9Hz,1H,Ar)；7.62(m,2H,Ar)；6.87(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.43(dd, J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；1.48(m,2H,环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)；0.56 (m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝337.2。MP:138-142℃。
实施例65:5-甲基-9-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例65按照通用方法VI(i)，用化合物31作为原料在3-溴-2,4-二甲基吡啶的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以11％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 8.70(m,1H,Ar)；7.91(m,1H,Ar)；7.69(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.56(m,1H, Ar)；7.50(m,1H,Ar)；7.30(m,1H,Ar)；6.88(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.41(m,1H,Ar)；2.95(s,3H,CH3)；2.32(s,3H,CH3)；2.27(s,3H,CH3)； 1.52(m,2H,环丙基)；0.96(m,1H,环丙基)；0.59(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝344.3。MP:200-208℃。
实施例66:5-甲基-9-(3-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例66按照通用方法VI(i)，用化合物31作为原料在2-氯-3-氟吡啶的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至 50％)，以44％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.58(m,1H,Ar)；8.01(m,1H,Ar)；7.87(m,2H,Ar)；7.65(d, J 7.9Hz,1H,Ar)；7.53(m,2H,Ar)；6.88(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.43 (dd,J3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)；1.50(m,2H,环丙基)；0.94 (m,1H,环丙基)；0.59(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝334.3。MP:102- 118℃。
实施例67:5-甲基-9-(6-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例67按照通用方法VI(i)，用化合物31作为原料在2-溴-6-氟吡啶的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以35％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.15-8.08(m,3H,Ar)；8.02(dd, J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.64(m,2H,Ar)；7.19(m,1H,Ar)；6.88(dd,J 3.7, 1.8Hz,1H,Ar)；6.44(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)；1.49(m,2H,环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)；0.57(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝334.3。MP:106-117℃。
实施例68:5-甲基-9-(2-羟基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例68按照通用方法VI(i)，用化合物31作为原料在4-溴-2-羟基吡啶的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(MeOH的CH2Cl2溶液，0％至5％)，以38％的收率得到棕色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):11.63(bs,1H,NH)；7.79(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.72(dd,J 2.8, 1.8Hz,1H,Ar)；7.64(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.60(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.47(d,J 6.8Hz,1H,Ar)；6.87(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.75(d,J 1.7Hz, 1H,Ar)；6.61(dd,J 6.8,1.7Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)； 2.92(s,3H,CH3)；1.48(m,2H,环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)；0.55(m,1H, 环丙基)。M/Z(M+H)+＝332.3。MP:183-197℃。
实施例69:5-甲基-9-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例69按照通用方法VI(i)，用化合物31作为原料在2-溴-5-三氟甲基吡啶的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以18％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.08(m,1H,Ar)；8.37(d, J 8.4Hz,1H,Ar)；8.34(m,1H,Ar)；8.24(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.13(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.67(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.65(dd,J 2.8,1.8Hz,1H, Ar)；6.88(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.45(d,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.93(s, 3H,CH3)；1.51(m,2H,环丙基)；0.95(m,1H,环丙基)；0.58(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝384.3。MP:78-89℃。
实施例70:5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例70按照通用方法VI(i)，用化合物31作为原料在3-氯-哒嗪的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，50％至 90％)，以67％的收率得到米色固体状产物。M/Z(M+H)+＝317.1。
实施例71:5-甲基-9-(2-甲氧基羰基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例71按照通用方法VI(i)，用化合物31作为原料在3-溴吡啶甲酸甲酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液， 0％至50％)，以63％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.67(dd,J 4.6,1.5Hz,1H,Ar)；8.10(dd,J7.8,1.5Hz,1H, Ar)；7.69(dd,J 7.8,4.6Hz,1H,Ar)；7.60(m,2H,Ar)；7.53(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.30(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；6.88(dd,J 3.7,1.8Hz,1H, Ar)；6.43(dd,J3.7,2.8Hz,1H,Ar)；3.71(s,3H,CH3)；2.94(s,3H,CH3)； 1.50(m,2H,环丙基)；0.95(m,1H,环丙基)；0.58(m,1H,环丙基)。M/Z (M+H)+＝374.3。MP:198-203℃。
实施例72:5-甲基-9-(2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
在惰性气氛下，向在-10℃下冷却的实施例71(1.0当量)的THF(0.10 mol.L-1)溶液中滴加甲基溴化镁溶液(3.0M的Et2O溶液，2.2当量)。将反应混合物在-10℃下搅拌1小时，然后用饱和氯化铵水溶液水解并用 EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，40％至100％)，以46％的收率得到白色固体状的实施例72。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.54(m,1H,Ar)；7.55(m,1H,Ar)；7.48(m,2H,Ar)；7.43(m, 1H,Ar)；7.34(dd,J 7.5,4.8Hz,1H,Ar)；7.23(d,J7.5Hz,1H,Ar)；6.86 (dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.39(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.95(s,3H, CH3)；1.49(m,2H,环丙基)；1.39(s,3H,CH3)；1.35(s,3H,CH3)；0.93(m, 1H,环丙基)；0.54(m,1H,环丙基)。未观察到OH的质子。M/Z(M+H)+＝374.3。MP:220-228℃。
实施例73:7-氟-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例73按照通用方法VI(ii)，用实施例7作为原料在2-甲基吡啶-3- 硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(10至70％EtOAc 的环己烷溶液)，以59％的收率得到米色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.77(d,J5.8Hz,1H,Ar)；8.36 (d,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.85(dd,J 7.6,5.8Hz,1H,Ar)；7.57(m,2H,Ar)；7.46(dd,J 10.5,1.5Hz,1H,Ar)；6.89(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd, J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.89(s,3H,CH3)；2.69(s,3H,CH3)；1.68(m,1H,环丙基)；1.53(m,1H,环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)；0.65(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝348.0。MP:174-188℃。
实施例74:7-氟-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例74按照通用方法VI(ii)，用实施例7作为原料在6-氟-3-吡啶基硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(10至100％EtOAc的环己烷溶液)，以41％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.72(d,J 2.6Hz,1H,Ar)；8.45(ddd,J 8.4,7.9,2.6Hz,1H, Ar)；7.74(m,2H,Ar)；7.66(dd,J 11.0,1.6Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 8.4,2.8Hz,1H,Ar)；6.88(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.44(dd,J 3.7,2.8Hz,1H, Ar)；2.97(s,3H,CH3)；1.67(m,1H,环丙基)；1.51(m,1H,环丙基)；0.91 (m,1H,环丙基)；0.62(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝352.0。MP: 220-225℃。
实施例75:10-氟-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例75按照通用方法VI(ii)，用实施例8作为原料在2-甲基吡啶-3- 硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(10至70％EtOAc 的环己烷溶液)，以29％的收率得到棕色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.79(d,J5.6Hz,1H,Ar)；8.35 (d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.84(dd,J 7.5,5.6Hz,1H,Ar)；7.54(d,J7.8Hz,1H, Ar)；7.45(m,2H,Ar)；6.85(dd,J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.7,2.8 Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)；2.59(s,3H,CH3)；1.52(m,2H,环丙基)； 0.91(m,1H,环丙基)；0.64(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。 M/Z(M+H)+＝348.0。MP:166-184℃。
实施例76:10-氟-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例76按照通用方法VI(ii)，用实施例8作为原料在6-氟-3-吡啶基硼酸的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以14％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.42(s,1H,Ar)；8.18(m, 1H,Ar)；7.51-7.44(m,3H,Ar)；7.20(dd,J 8.5,2.6Hz,1H,Ar)；6.98(dd, J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.45(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；3.04(s,3H,CH3)；1.53(m,2H,环丙基)；0.99(m,1H,环丙基)；0.69(m,1H,环丙基)。M/Z (M+H)+＝352.0。MP:153-157℃。
实施例77:8-氟-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例77按照通用方法VI(ii)，用实施例9作为原料在2-甲基吡啶-3- 硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％EtOAc)，以56％的收率得到米色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.79(d,J 5.6Hz,1H,Ar)；8.36(d,J 7.5Hz,1H, Ar)；7.84(dd,J 7.5,5.6Hz,1H,Ar)；7.71(d,J 6.6Hz,1H,Ar)；7.65(d,J 9.5Hz,1H,Ar)；7.50(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.87(dd,J 3.7,1.8Hz,1H, Ar)；6.41(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)；2.58(s,3H,CH3)； 1.55(m,2H,环丙基)；0.96(m,1H,环丙基)；0.63(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝348.0。MP:200-210℃。
实施例78:8-氟-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例78按照通用方法VI(ii)，用实施例9作为原料在6-氟-3-吡啶基硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％EtOAc)，以48％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.55(s,1H, Ar)；8.30(m,1H,Ar)；7.77(d,J 6.9Hz,1H,Ar)；7.64(dd,J 2.8,1.8Hz,1H, Ar)；7.60(d,J 10.3Hz,1H,Ar)；7.36(d,J 8.5,2.8Hz,1H,Ar)；6.86(dd, J 3.7,1.8Hz,1H,Ar)；6.41(dd,J 3.7,2.8Hz,1H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)； 1.53(m,2H,环丙基)；0.94(m,1H,环丙基)；0.60(m,1H,环丙基)。M/Z (M+H)+＝352.0。MP:185-192℃。
实施例79:9-溴-1-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
将实施例1(1.0当量)和SelectFluorTM(1.0当量)在乙腈(0.10mol.L-1) 中的混合物在100℃下微波照射10分钟。将反应混合物用氯化铵水溶液中和并用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到产物和原料的3:1的混合物(根据LC/MS分析的结果)。以定量收率得到棕色固体状的混合物，该混合物不经纯化直接以粗品的形式用于下一步骤。M/Z(M[79Br]+H)+＝335.2。
实施例80:9-溴-2-氯-1-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例80按照实施例79的方法，用实施例5作为原料进行制备。根据LC/MS分析，得到了产物和原料的3:1的混合物。以定量收率得到棕色固体状的混合物，该混合物不经纯化直接以粗品的形式用于下一步骤。 M/Z(M[79Br][35Cl]+H)+＝369。
实施例81:9-(2-甲基-吡啶-3-基)-1-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例81按照通用方法VI(i)，用实施例79和2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯作为原料制得。通过制备型HPLC纯化，以25％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 8.78(d,J 5.5Hz,1H,Ar)；8.37(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.89(dd,J 7.5,5.5Hz, 1H,Ar)；7.75(m,2H,Ar)；7.55(dd,J 7.8,1.4Hz,1H,Ar)；6.76(dd,J6.1, 4.2Hz,1H,Ar)；6.08(t,J 6.1Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)；2.69(s,3H, CH3)；1.53(m,2H,环丙基)；0.99(m,1H,环丙基)；0.76(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝348.3。MP＝150-158℃。
实施例82:9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例82按照通用方法VI(i)，用实施例5和2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯作为原料制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以46％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.77(d,J 5.5Hz,1H,Ar)；8.39(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.87(dd,J 7.5,5.5Hz,1H,Ar)；7.75(d,J 2.0Hz,1H,Ar)； 7.74(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.68(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.51(dd,J 7.8,1.6Hz, 1H,Ar)；6.87(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)；2.68(s,3H,CH3)； 1.53(m,2H,环丙基)；1.03(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M[35Cl]+H)+＝364.3。MP＝210-219℃。
实施例83:9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氯-1-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例83按照通用方法VI(i)，用实施例80和2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯作为原料制得。通过制备型HPLC纯化，以12％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 8.78(d,J 5.5Hz,1H,Ar)；8.33(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.87(dd,J 7.5,5.5Hz, 1H,Ar)；7.84(dd,J 5.6,1.6Hz,1H,Ar)；7.77(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.58(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；6.89(d,J 5.6Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)； 2.68(s,3H,CH3)；1.55(m,2H,环丙基)；1.03(m,1H,环丙基)；0.83(m,1H, 环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M[35Cl]+H)+＝382.2。MP>250 ℃
实施例84:9-(2-甲基-吡啶-3-基)-3-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例84按照通用方法VI(i)，用实施例6和2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯作为原料制得。通过制备型HPLC纯化，以29％的收率得到米色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 8.77(d,J 5.5Hz,1H,Ar)；8.39(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.87(dd,J 7.5,5.5Hz, 1H,Ar)；7.72(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.67(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.52(m,2H, Ar)；6.54(d,J 3.1Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)；2.68(s,3H,CH3)；1.51 (m,2H,环丙基)；0.99(m,1H,环丙基)；0.63(m,1H,环丙基)。未观察到 HCl盐的质子。M/Z(M[35Cl]+H)+＝364.3。MP＝191-208℃。
实施例85:1-溴-5-甲基-9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
在0℃下，将N-溴琥珀酰亚胺(1.0当量)的DMF(0.2mol.L-1)溶液滴加到实施例65(1.0当量)的DMF(0.2mol.L-1)溶液中。将反应混合物在0 ℃下搅拌1小时，然后水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到产物和二溴代的副产物的6:1的混合物(根据LC/MS分析的结果)。以83％的收率得到白色固体状的混合物并且不经纯化直接以粗品的形式用于下一步骤。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.69(d,J2.9Hz,1H,Ar)；8.31(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.12(m, 2H,Ar)；7.86(dt,J 8.9,2.9Hz,1H,Ar)；7.68(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.84(d, J 4.0Hz,1H,Ar)；6.62(d,J 4.0Hz,1H,Ar)；2.90(s,3H,CH3)；1.49(m,2H, 环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)；0.58(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝412.0。
实施例86:5-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例86按照通用方法VI(i)，用实施例85作为原料在1-甲基-1H- 吡唑-5-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以12％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.58(d,J 2.9 Hz,1H,Ar)；7.97(dd,J 8.0,1.7Hz,1H,Ar)；7.77(dt,J8.7,2.9Hz,1H, Ar)；7.66(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.53(dd,J 8.7,4.2Hz,1H,Ar)；7.39(d,J1.9Hz,1H,Ar)；7.33(dd,J 1.7Hz,1H,Ar)；6.97(d,J 3.8Hz,1H,Ar)； 6.69(d,J 3.8Hz,1H,Ar)；6.20(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；3.55(s,3H,CH3)； 2.93(s,3H,CH3)；1.53(m,2H,环丙基)；1.05(m,1H,环丙基)；0.80(m,1H, 环丙基)。M/Z(M+H)+＝414.1。MP＝143-166℃。
实施例87:5,8-二甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
在惰性气氛下，将实施例13(1.0当量)、二甲基锌(2M的甲苯溶液， 4.0当量)和1,1'-双(1,2-二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.2 当量)在二恶烷(0.15mol.L-1)中的混合物于90℃加热16小时。将反应混合物用碳酸钾水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(20％至100％ EtOAc的环己烷溶液)得到灰色固体状的实施例87，收率98％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.42(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.41(dd,J 2.8,1.8Hz, 1H,Ar)；7.32(d,J1.7Hz,1H,Ar)；7.28(dd,J 8.1,1.7Hz,1H,Ar)；6.82 (dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.37(dd,J3.8,2.8Hz,1H,Ar)；2.90(s,3H, CH3)；2.36(s,3H,CH3)；1.44(m,2H,环丙基)；0.87(m,1H,环丙基)； 0.49(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝253.2。MP＝143-150℃。
实施例88:8-吗啉-4-基-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’- 环丙烷]-4(5H)-酮。
在惰性气氛下，将实施例13(1.0当量)、吗啉(1.2当量)、叔丁醇钠(1.2 当量)和双(三叔丁基膦)钯(0.3当量)在甲苯(0.2mol.L-1)中的混合物于100 ℃加热3小时。将反应混合物水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化，以41％的收率得到白色固体状的实施例88。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.38(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.35(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.04(d,J 2.6Hz,1H, Ar)；7.00(dd,J8.6,2.6Hz,1H,Ar)；6.78(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.33 (dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；3.76(m,4H,2CH2)；3.19(m,4H,2CH2)；2.91 (s,3H,CH3)；1.52(m,1H,环丙基)；1.37(m,1H,环丙基)；0.86(m,1H,环丙基)；0.49(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝324.2。MP＝140-146℃。
实施例89:5,7-二甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例89按照实施例87的方法，用实施例14作为原料(1.0当量)制得。通过制备型HPLC纯化，以37％的收率得到白色固体状的实施例89。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.44(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.33(m, 2H,Ar)；7.19(m,1H,Ar)；6.79(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.37(dd,J 3.8, 2.8Hz,1H,Ar)；2.98(s,3H,CH3)；2.56(s,3H,CH3)；1.65(m,1H,环丙基)；1.44(m,1H,环丙基)；0.77(m,1H,环丙基)；0.47(m,1H,环丙基)。 M/Z(M+H)+＝253.2。MP＝126-134℃。
实施例90:5,10-二甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例90按照实施例87的方法，用实施例15作为原料(1.0当量)制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至50％EtOAc的环己烷溶液)，以47％的收率得到白色固体状的实施例90。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 7.38-7.26(m,4H,Ar)；6.70(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.34(dd,J 3.8,2.8 Hz,1H,Ar)；2.83(s,3H,CH3)；2.32(s,3H,CH3)；1.36(m,2H,环丙基)； 0.75(m,1H,环丙基)；0.45(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝253.2。MP＝ 200-207℃。
实施例91:10-氰基-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
在惰性气氛下，将实施例15(1.0当量)、氰化锌(1.6当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)在DMF(0.10mol.L-1)中的混合物于130℃下微波照射 10分钟。将反应混合物倒入水中并通过过滤收集灰色的沉淀。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至70％EtOAc的环己烷溶液)，以50％的收率得到米色固体状的实施例91。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.99(dd,J 7.8,1.5Hz,1H,Ar)；7.87(dd,J 7.8,1.5Hz,1H,Ar)；7.59(dd,J 2.8,1.8Hz,1H, Ar)；7.54(t,J7.8Hz,1H,Ar)；6.87(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.48(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；2.88(s,3H,CH3)；1.48(m,2H,环丙基)；0.86(m,1H, 环丙基)；0.52(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝264.2。MP＝250℃。
实施例92:10-(2-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例92按照通用方法VI(i)，用实施例15和2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯作为原料制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以37％的收率得到米色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.69(d,J 5.6Hz,1H,Ar)；8.43(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.87(dd,J 7.7,5.6Hz,1H,Ar)；7.72(dd,J 7.5,1.5Hz,1H, Ar)；7.56(t,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.48(dd,J 7.5,1.5Hz,1H,Ar)；6.70(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.25(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.09(dd,J 3.8,2.8Hz, 1H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)；1.67(s,3H,CH3)；1.48(m,2H,环丙基)；0.85 (m,1H,环丙基)；0.53(m,1H,环丙基)。未观察到HCl的质子。M/Z (M+H)+＝330.2。MP＝250℃。
实施例93:5-甲基-2-苯基-9-吡啶-3-基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例93按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在3-吡啶硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(MeOH的CH2Cl2溶液，0％至 5％)得到灰色固体状产物，收率50％。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):9.33(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.86(d,J5.4Hz,1H, Ar)；8.80(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；8.23(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.14(d,J 1.7Hz, 1H,Ar)；7.99(dd,J 7.9,5.4Hz,1H,Ar)；7.88(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)； 7.78(m,2H,Ar)；7.72(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.42(m,2H,Ar)；7.33(d,J 1.9 Hz,1H,Ar)；7.25(m,1H,Ar)；2.97(s,3H,CH3)；1.54(m,2H,环丙基)； 1.04(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。未观察到HCl的质子。M/Z (M+H)+＝392.2。MP:218-222℃。
实施例94:3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯甲酸
实施例94按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在3-羧基苯基硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(MeOH的CH2Cl2溶液，0％至5％)，以41％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):13.1(s,1H,COOH),8.29(s,1H,Ar)；8.22(d,J1.9Hz,1H, Ar)；8.08(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.98(m,2H,Ar)；7.78(m,2H,Ar)；7.65 (m,3H,Ar)；7.39(m,2H,Ar)；7.30(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；7.23(m,1H,Ar)； 2.96(s,3H,CH3)；1.51(m,2H,环丙基)；1.01(m,1H,环丙基)；0.65(m,1H, 环丙基)。M/Z(M+H)+＝435.1。MP>250℃。
实施例95:5-甲基-2-苯基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例95按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在2-甲基吡啶 -3-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％EtOAc)，以58％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.78(dd,J 5.5,1.3Hz,1H,Ar)；8.40(d,J 7.5Hz, 1H,Ar)；8.06(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.87(m,1H,Ar)；7.83(d,J1.7Hz,1H, Ar)；7.75(m,2H,Ar)；7.69(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.50(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.38(m,2H,Ar)；7.32(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.23(m,1H,Ar)；2.97 (s,3H,CH3)；2.70(s,3H,CH3)；1.55(m,2H,环丙基)；1.04(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝406.1。 MP＝174-180℃。
实施例96:5-甲基-2-苯基-9-(6-氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例96按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在2-氨基吡啶 -5-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％EtOAc)，以36％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):14.2(bs,1H,HCl盐)；8.45(m,2H,Ar)；8.16(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.16(bs,2H,NH2)；7.94(d,J 1.2Hz,1H,Ar)；7.77(m,2H, Ar)；7.65(dd,J 8.0,1.5Hz,1H,Ar)；7.62(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.40(m,2H, Ar)；7.30(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.24(m,1H,Ar)；7.13(d,J 9.0Hz,1H, Ar)；2.94(s,3H,CH3)；1.49(m,2H,环丙基)；1.01(m,1H,环丙基)；0.62 (m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝407.2。MP>250℃。
实施例97:5-甲基-2-苯基-9-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例97按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％ EtOAc)，以59％的收率得到米色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):15.8(bs,1H,HCl盐)；8.22(m,3H,Ar)； 8.20(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.96(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.78(m,3H, Ar)；7.42(m,2H,Ar)；7.34(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.25(m,1H,Ar)；2.96 (s,3H,CH3)；2.77(s,6H,2CH3)；1.56(m,2H,环丙基)；1.05(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝420.2。MP＝227-234℃。
实施例98:5-甲基-2-苯基-9-(5-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例98按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在5-甲基吡啶-3-硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％EtOAc)，以55％的收率得到米色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):9.18(s,1H,Ar)；8.74(m,2H,Ar)；8.20(d,J 1.9Hz,1H, Ar)；8.13(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.84(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；7.78(m,2H, Ar)；7.71(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.41(m,2H,Ar)；7.32(d,J 1.9Hz,1H, Ar)；7.25(m,1H,Ar)；2.96(s,3H,CH3)；2.54(s,3H,CH3)；1.53(m,2H, 环丙基)；1.03(m,1H,环丙基)；0.64(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝406.2。MP＝212-220℃。
实施例99:5-甲基-2-苯基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例99按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在2-乙基吡啶 -3-硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(80％EtOAc的环己烷溶液至100％EtOAc)，以56％的收率得到米色固体状产物。通过方法VII(ii) 进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.79(d,J5.5Hz,1H,Ar)； 8.31(s,1H,Ar)；8.06(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.85(m,2H,Ar)；7.74(m,2H,Ar)；7.68(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.45(dd,J 7.7,1.5Hz,1H,Ar)；7.38(m,2H, Ar)；7.32(d,J2.0Hz,1H,Ar)；7.22(m,1H,Ar)；2.97(s,3H,CH3)；2.97 (q,J 8.0Hz,2H,CH 2CH3)；1.53(m,2H,环丙基)；1.21(t,J 8.0Hz,3H, CH2CH 3)；1.05(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H,环丙基)。未观察到HCl 盐的质子。M/Z(M+H)+＝420.2。MP＝179-183℃。
实施例100:5-甲基-2-苯基-9-(2-三氟甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮。
实施例100按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在2-(三氟甲基)吡啶-3-硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至60％ EtOAc的环己烷溶液)，以29％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):8.82(d,J 5.4Hz,1H,Ar)；8.08(d,J7.8Hz,1H,Ar)； 8.05(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.83(dd,J 7.8,5.4Hz,1H,Ar)；7.74(m,3H,Ar)；7.63(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.36(m,3H,Ar)；7.31(d,J 2.0Hz,1H, Ar)；7.21(m,1H,Ar)；2.97(s,3H,CH3)；1.53(m,2H,环丙基)；1.03(m, 1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝460.3。MP＝199-204 ℃。
实施例101:5-甲基-2-苯基-9-(4-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例101按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在4-甲基吡啶 -3-硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％EtOAc)，以48％的收率得到米色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):8.86(s,1H,Ar)；8.78(d,J 5.7Hz,1H,Ar)；8.09(d,J 2.0 Hz,1H,Ar)；7.96(d,J 5.7Hz,1H,Ar)；7.85(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.75(m, 2H,Ar)；7.70(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.52(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.39(m, 2H,Ar)；7.33(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.24(m,1H,Ar)；2.98(s,3H,CH3)； 2.55(s,3H,CH3)；1.56(m,2H,环丙基)；1.06(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H, 环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝406.3。MP＝205-217℃。
实施例102:5-甲基-2-苯基-9-(吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例102按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在4-吡啶硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以70％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.99(d,J 6.2Hz,2H,Ar)；8.46(d,J 6.2 Hz,2H,Ar)；8.26(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；8.24(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.98(dd, J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.78(m,3H,Ar)；7.42(m,2H,Ar)；7.34(d,J 2.0Hz, 1H,Ar)；7.26(m,1H,Ar)；2.97(s,3H,CH3)；1.56(m,2H,环丙基)；1.06 (m,1H,环丙基)；0.67(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z (M+H)+＝392.4。MP＝220-230℃。
实施例103:5-甲基-2-苯基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例103按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在2-甲基吡啶 -5-硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％EtOAc)，以71％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):9.23(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；8.81(dd,J8.1,1.5Hz,1H, Ar)；8.23(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；8.13(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.95(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；7.84(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.78(m,2H,Ar)；7.71(d,J 7.8Hz, 1H,Ar)；7.42(m,2H,Ar)；7.33(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.26(m,1H,Ar)； 2.97(s,3H,CH3)；2.77(s,3H,CH3)；1.54(m,2H,环丙基)；1.05(m,1H,环丙基)；0.65(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝ 406.3。MP＝200-215℃。
实施例104:5-甲基-2-苯基-9-(嘧啶-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例104按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在5-嘧啶硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％EtOAc)，以60％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):9.31(s,2H,Ar)；9.25(s,1H,Ar)；8.23(d,J 2.0Hz,1H, Ar)；8.11(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.81(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.79(m,2H, Ar)；7.69(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.41(m,2H,Ar)；7.32(d,J 2.0Hz,1H, Ar)；7.25(m,1H,Ar)；2.97(s,3H,CH3)；1.53(m,2H,环丙基)；1.03(m, 1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝393.1。MP＝168-173℃。
实施例105:5-甲基-2-苯基-9-(2-甲基-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例105按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在2-甲基吡啶 -4-硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以57％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.85(d,J6.0Hz,1H,Ar)；8.39(s, 1H,Ar)；8.30(d,J 6.0Hz,1H,Ar)；8.22(m,2H,Ar)；7.97(dd,J7.9,1.4Hz, 1H,Ar)；7.79(m,3H,Ar)；7.42(m,2H,Ar)；7.34(d,J 2.0Hz,1H,Ar)； 7.27(m,1H,Ar)；2.97(s,3H,CH3)；2.78(s,3H,CH3)；1.56(m,2H,环丙基)；1.07(m,1H,环丙基)；0.68(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝406.2。MP＝225-235℃。
实施例106:5-甲基-2-苯基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例106按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在6-氟吡啶-3- 硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％EtOAc的环己烷溶液至100％EtOAc)，以22％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.72(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；8.44(dt,J8.4,2.6Hz,1H,Ar)；8.19 (d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.99(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.77(m,2H,Ar)；7.69(dd, J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.63(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.40(m,2H,Ar)；7.32(dd, J8.4,2.6Hz,1H,Ar)；7.30(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.24(m,1H,Ar)；2.96(s, 3H,CH3)；1.50(m,2H,环丙基)；1.02(m,1H,环丙基)；0.65(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝410.3。MP＝177-184℃。
实施例107:5-甲基-2-苯基-9-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐。
实施例107按照通用方法VI(i)，用化合物29作为原料在3-溴-2,6-二甲基吡啶的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％EtOAc的环己烷溶液至100％EtOAc)，以60％的收率得到黄色固体状产物。通过方法 VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.42(d,J 7.9Hz,1H, Ar)；8.05(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.82(m,2H,Ar)；7.74(m,2H,Ar)；7.69 (d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.49(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.39(m,2H,Ar)； 7.32(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.23(m,1H,Ar)；2.96(s,3H,CH3)；2.80(s,3H, CH3)；2.75(s,3H,CH3)；1.53(m,2H,环丙基)；1.03(m,1H,环丙基)； 0.66(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝420.3。 MP＝206-214℃。
实施例108:5-甲基-2-苯基-9-吡嗪-2-基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例108按照通用方法VI(i)，用化合物29作为原料在氯吡嗪的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％EtOAc的环己烷溶液至100％ EtOAc)，以39％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):9.46(d,J 1.4Hz,1H,Ar)；8.78(dd,2.3,1.4,1H,Ar)；8.69(d, J 2.3Hz,1H,Ar)；8.37(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；8.21(d,J 2.0Hz,1H,Ar)； 8.13(dd,J 7.9,1.5Hz,1H,Ar)；7.80(m,2H,Ar)；7.70(d,J 7.9Hz,1H, Ar)；7.41(m,2H,Ar)；7.33(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.25(m,1H,Ar)；2.97 (s,3H,CH3)；1.53(m,2H,环丙基)；1.03(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝393.3。MP＝130-141℃。
实施例109:5-甲基-2-苯基-9-哒嗪-3-基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例109按照通用方法VI(i)，用化合物29作为原料在3-氯哒嗪的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％EtOAc的环己烷溶液至 100％EtOAc)，以40％的收率得到棕色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):9.27(dd,J 4.8,1.3Hz,1H,Ar)；8.42(dd,J8.5,1.3Hz,1H, Ar)；8.35(d,J 1.4Hz,1H,Ar)；8.20(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.17(dd,J 7.8,1.4Hz,1H,Ar)；7.85(dd,J 8.5,4.8Hz,1H,Ar)；7.80(m,2H,Ar)；7.72(d, J 7.8Hz,1H,Ar)；7.40(m,2H,Ar)；7.32(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.24(m,1H, Ar)；2.97(s,3H,CH3)；1.54(m,2H,环丙基)；1.03(m,1H,环丙基)；0.67 (m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝393.3。
实施例110:5-甲基-2-苯基-9-(5-氟-吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例110按照通用方法VI(i)，用化合物29作为原料在2-溴-5-氟吡啶的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至50％EtOAc的环己烷溶液)，以57％的收率得到黄色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.70(d,J 2.8Hz,1H,Ar)；8.24(m,2H,Ar)；8.17(d,J 2.0Hz, 1H,Ar)；8.04(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.89(dt,J 8.7,2.8Hz,1H,Ar)；7.79(m,2H,Ar)；7.64(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.40(m,2H,Ar)；7.30(d,J 2.0 Hz,1H,Ar)；7.24(m,1H,Ar)；2.95(s,3H,CH3)；1.50(m,2H,环丙基)； 1.01(m,1H,环丙基)；0.65(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝410.2。MP＝ 140-151℃。
实施例111:5-甲基-2-苯基-9-(吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例111按照通用方法VI(i)，用化合物29作为原料在2-溴吡啶的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至80％EtOAc的环己烷溶液)，以57％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.79(m,1H,Ar)；8.34(d,J1.7Hz,1H,Ar)；8.30 (d,J 8.1Hz,1H,Ar)；8.26(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；8.18(m,1H,Ar)；8.07(dd, J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.80(m,2H,Ar)；7.70(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.62(m, 1H,Ar)；7.41(m,2H,Ar)；7.31(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.25(m,1H,Ar)； 2.97(s,3H,CH3)；1.53(m,2H,环丙基)；1.04(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H, 环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝392.3。MP＝185-198℃。
实施例112:5-甲基-2-苯基-9-(6-乙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例112按照通用方法VI(i)，用化合物29作为原料在5-溴-2-乙基吡啶的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(40％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以46％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.18(s,1H,Ar)；8.73(d,J 7.8Hz,1H, Ar)；8.22(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；8.11(d,J 1.4Hz,1H,Ar)；7.90(d,J7.8Hz, 1H,Ar)；7.82-7.77(m,3H,Ar)；7.70(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.42(m,2H, Ar)；7.33(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.25(m,1H,Ar)；3.03(q,J 7.7Hz,2H, CH 2 -CH3)；2.97(s,3H,CH3)；1.53(m,2H,环丙基)；1.35(t,J 7.7Hz,3H, CH2-CH 3 )；1.04(m,1H,环丙基)；0.65(m,1H,环丙基)。未观察到HCl 盐的质子。M/Z(M+H)+＝420.4。MP＝209-212℃。
实施例113:5-甲基-2-苯基-9-(2-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例113按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在2-氟-3-吡啶硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至70％EtOAc的环己烷溶液)，以59％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.29(m,2H,Ar)；8.12(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.91(s,1H,Ar)； 7.76(m,2H,Ar)；7.65(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.60(m,1H,Ar)；7.52(m,1H, Ar)；7.38(m,2H,Ar)；7.31(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.23(m,1H,Ar)；2.96 (s,3H,CH3)；1.53(m,2H,环丙基)；1.02(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝410.2。MP＝143-149℃。
实施例114:5-甲基-2-苯基-9-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例114按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在6-氟吡啶-3- 硼酸和二甲基胺(2M的THF溶液，2当量)的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至60％EtOAc的环己烷溶液)，以53％的收率得到黄色固体状产物。通过方法(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.39(s, 2H,Ar)；8.19(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.95(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；7.77(m,2H, Ar)；7.66(dd,J 7.9,1.5Hz,1H,Ar)；7.61(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.40(m,2H, Ar)；7.30(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.24(m,2H,Ar)；3.26(s,6H,2CH3)；2.95 (s,3H,CH3)；1.50(m,2H,环丙基)；1.01(m,1H,环丙基)；0.62(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝435.3。MP＝200-208℃。
实施例115:9-二甲基氨基-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
在惰性气氛下，将实施例10(1.0当量)、二甲基胺(2M的THF溶液， 1.2当量)、叔丁醇钠(1.2当量)和双(三叔丁基膦)钯(0.1当量)在甲苯(0.2 mol.L-1)中的混合物于100℃加热16小时。将反应混合物用碳酸钾水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至50％EtOAc的环己烷溶液)，以53％的收率得到米色固体状的实施例115。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.01(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.75(m,2H, Ar)；7.38(m,2H,Ar)；7.33(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；7.22(m,2H,Ar)；7.02 (s,1H,Ar)；6.78(m,1H,Ar)；3.00(s,6H,2CH3)；2.90(s,3H,CH3)；1.39 (m,2H,环丙基)；0.91(m,1H,环丙基)；0.52(m,1H,环丙基)。未观察到 HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝358.3。MP＝160-170℃。
实施例116:5-甲基-2-苯基-9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例116按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在2-甲氧基-3- 吡啶硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至40％EtOAc的环己烷溶液)，以59％的收率得到白色固体状产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.23(dd,J 5.0,1.8Hz,1H,Ar)；8.09(d, J 1.9Hz,1H,Ar)；7.91(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.81(s,1H,Ar)；7.76 (m,2H,Ar)；7.57(m,2H,Ar)；7.38(m,2H,Ar)；7.29(d,J 1.9Hz,1H, Ar)；7.22(m,1H,Ar)；7.14(dd,J 7.2,5.0Hz,1H,Ar)；3.97(s,3H, OCH3)；2.96(s,3H,CH3)；1.50(m,2H,环丙基)；1.00(m,1H,环丙基)； 0.64(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝422.2。MP＝183-186℃。
实施例117:5-甲基-2-苯基-9-(6-氰基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
将实施例106(1.0当量)和四乙基氰化铵(8.0当量)的DMA(0.10 mol.L-1)溶液在120℃下微波照射40分钟。将反应混合物用碳酸钾水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至50％EtOAc的环己烷溶液)，以50％的收率得到白色固体状的实施例117。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):9.28(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；8.53(dd,J 8.2,2.3Hz,1H,Ar)； 8.24(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；8.20(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.11(d,J 1.7Hz,1H, Ar)；7.83(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.78(m,2H,Ar)；7.70(d,J 7.9Hz,1H, Ar)；7.41(m,2H,Ar)；7.32(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.25(m,1H,Ar)；2.97 (s,3H,CH3)；1.54(m,2H,环丙基)；1.04(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝417.3。MP＝200-204℃。
实施例118:5-甲基-2-苯基-9-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例118按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在6-(甲基氨基)-3-吡啶基硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以33％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.75(bs,1H, NH)；8.35(m,2H,Ar)；8.18(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.94(s,1H,Ar)；7.76(m, 2H,Ar)；7.65(dd,J 7.9,1.5Hz,1H,Ar)；7.61(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.40(m, 2H,Ar)；7.30(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.24(m,1H,Ar)；7.15(d,J 9.2Hz,1H, Ar)；3.01(s,3H,CH3)；2.94(s,3H,CH3)；1.50(m,2H,环丙基)；1.01(m, 1H,环丙基)；0.62(m,1H,环丙基)。未观察到HCl质子。M/Z(M+H)+＝ 421.3。MP>250℃。
实施例119:5-甲基-2-苯基-9-(2-二甲基氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例119按照通用方法VI(i)，用实施例10作为原料在2-氟-3-吡啶硼酸和二甲基胺(2M的THF溶液，6当量)的存在下制得。将反应混合物在150℃下微波加热3小时。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至50％EtOAc 的环己烷溶液)，以28％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.16(dd,J 5.6,1.7Hz,1H,Ar)；8.08(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；7.95(m,1H,Ar)；7.79(s,1H,Ar)；7.75(m,2H, Ar)；7.61(d,J7.8Hz,1H,Ar)；7.44(dd,J 7.8,1.4Hz,1H,Ar)；7.38(m,2H, Ar)；7.31(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；7.23(m,1H,Ar)；7.09(m,1H,Ar)；2.96 (s,3H,CH3)；2.82(s,6H,2CH3)；1.51(m,2H,环丙基)；1.02(m,1H,环丙基)；0.63(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝ 435.3。MP＝209-213℃。
实施例120:8-吗啉-4-基-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮
在惰性气氛下，将实施例16(1.0当量)、吗啉(1.2当量)、叔丁醇钠(1.2 当量)和双(三叔丁基膦)钯(0.3当量)在甲苯(0.25mol.L-1)中的混合物于100 ℃加热3小时。将反应混合物水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化，以23％的收率得到白色固体状的实施例120。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.86(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.72(m,2H,Ar)；7.50(dd,J 8.3,1.6Hz,1H,Ar)； 7.37(m,2H,Ar)；7.20(m,2H,Ar)；7.04(m,2H,Ar)；3.76(m,4H,2CH2)； 3.20(m,4H,2CH2)；2.92(s,3H,CH3)；1.53(m,1H,环丙基)；1.39(m,1H, 环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)；0.56(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝ 400.4。MP＝117-123℃。
实施例121:9-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例121按照通用方法VI(i)，用实施例11作为原料在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％至 80％EtOAc的环己烷溶液)，以48％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(iii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.37(s,1H,Ar)； 8.13-8.00(m,4H,Ar)；7.98(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.81(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.60(s,1H,Ar)；7.51(m,2H,Ar)；7.43(m,1H,Ar)；3.03(s,3H,CH3)； 2.72(s,6H,2CH3)；1.64(m,2H,环丙基)；1.14(m,1H,环丙基)；0.66(m, 1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝421.1。MP>250 ℃。
实施例122:9-(2-甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例122按照通用方法VI(i)，用实施例11作为原料在2-甲基吡啶 -4-硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以65％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(iii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.83(d,J6.2Hz,1H,Ar)；8.41(d, J 1.8Hz,1H,Ar)；8.34(s,1H,Ar)；8.24(d,J 6.2Hz,1H,Ar)；8.08(m,2H, Ar)；8.03(dd,J 8.0,1.8Hz,1H,Ar)；7.83(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.61(s,1H, Ar)；7.51(m,2H,Ar)；7.43(m,1H,Ar)；3.04(s,3H,CH3)；2.79(s,3H, CH3)；1.64(m,2H,环丙基)；1.15(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝407.2。MP>250℃。
实施例123:2,9-二苯基-5-甲基-2-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例123按照通用方法VI(i)，用实施例11作为原料在苯基硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(40％至80％EtOAc的环己烷溶液)，以50％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 8.12(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.05(m,2H,Ar)；7.76(m,2H,Ar)；7.72(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.66(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.56(s,1H,Ar)；7.54-7.42(m,6H,Ar)；3.03(s,3H,CH3)；1.59(m,2H,环丙基)；1.10(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝392.1。MP＝133-140℃。
实施例124:9-(4-氨基-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例124按照通用方法VI(i)，用实施例11作为原料在4-氨基苯基硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(40％至80％ EtOAc的环己烷溶液)，以45％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):8.07(m,3H,Ar)；7.72(m,2H,Ar)；7.68(dd,J 7.8,1.7 Hz,1H,Ar)；7.63(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.55(s,1H,Ar)；7.49(m,2H,Ar)；7.42(m,1H,Ar)；7.19(d,J 8.0Hz,2H,Ar)；3.02(s,3H,CH3)；1.59(m,2H, 环丙基)；1.10(m,1H,环丙基)；0.63(m,1H,环丙基)。未观察到NH2的质子。M/Z(M+H)+＝407.2。MP＝195-209℃。
实施例125:9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例125按照通用方法VI(i)，用实施例11作为原料在2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(40％至100％ EtOAc的环己烷溶液)，以65％的收率得到米色固体状产物。通过方法 VII(iii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.78(d,J 5.6Hz,1H, Ar)；8.36(d,J 6.8Hz,1H,Ar)；8.03(m,2H,Ar)；8.00(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.86(dd,J 6.8,5.6Hz,1H,Ar)；7.75(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.59(s,1H, Ar)；7.57(dd,J7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.48(m,2H,Ar)；7.40(m,1H,Ar)； 3.43(s,3H,CH3)；2.67(s,3H,CH3)；1.63(m,2H,环丙基)；1.14(m,1H,环丙基)；0.68(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝ 407.1。MP＝185-206℃。
实施例126:9-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例126按照通用方法VI(i)，用化合物30作为原料在3-溴-2,6-二甲基吡啶的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(60％至100％EtOAc 的环己烷溶液)，以27％的收率得到米色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.37(bs,1H,Ar)；8.02(m,2H, Ar)；7.98(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.77(bs,1H,Ar)；7.74(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.59(s,1H,Ar)；7.55(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.48(m,2H,Ar)； 7.41(m,1H,Ar)；3.04(s,3H,CH3)；2.77(s,3H,CH3)；2.68(s,3H,CH3)； 1.63(m,2H,环丙基)；1.13(m,1H,环丙基)；0.68(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝421.1。MP>250℃。
实施例127:9-(6-氨基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例127按照通用方法VI(i)，用实施例11作为原料在2-氨基吡啶 -5-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％EtOAc)，以54％的收率得到米色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.41(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；8.34(dd,J 9.2,2.0Hz, 1H,Ar)；8.11(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；8.05(m,4H,Ar+NH2)；7.71(dd,J7.9, 1.5Hz,1H,Ar)；7.67(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.57(s,1H,Ar)；7.48(m,2H, Ar)；7.41(m,1H,Ar)；7.09(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；3.00(s,3H,CH3)；1.59 (m,2H,环丙基)；1.10(m,1H,环丙基)；0.60(m,1H,环丙基)。未观察到 HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝408.1。MP>250℃。
实施例128:9-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例128按照通用方法VI(i)，用实施例11作为原料在4-甲氧基苯基硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(40％至80％EtOAc的环己烷溶液)，以47％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.06(m,3H,Ar)；7.70(m,2H,Ar)；7.67(dd,J7.8,1.7Hz,1H, Ar)；7.62(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.55(s,1H,Ar)；7.49(m,2H,Ar)；7.42(m,1H,Ar)；7.08(d,J 8.8Hz,2H,Ar)；3.82(s,3H,O-CH3)；3.02(s,3H,CH3)； 1.58(m,2H,环丙基)；1.10(m,1H,环丙基)；0.63(m,1H,环丙基)。M/Z (M+H)+＝422.1。MP>250℃。
实施例129:9-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例129按照通用方法VI(i)，用实施例11作为原料在3-氰基苯基硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(40％至80％EtOAc的环己烷溶液)，以64％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.28(s,1H,Ar)；8.21(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.13(d,J 7.9Hz, 1H,Ar)；8.07(m,2H,Ar)；7.90(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.81(dd,J 8.0,1.8Hz,1H,Ar)；7.73(t,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.70(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.57(s,1H, Ar)；7.49(m,2H,Ar)；7.42(m,1H,Ar)；3.02(s,3H,CH3)；1.61(m,2H, 环丙基)；1.12(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝ 417.1。MP＝185-190℃。
实施例130:9-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例130按照通用方法VI(i)，用实施例11作为原料在3-氯苯基硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(40％至80％EtOAc的环己烷溶液)，以59％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.14(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.06(m,2H,Ar)；7.83(m,1H,Ar)； 7.75(m,2H,Ar)；7.67(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.57(s,1H,Ar)；7.55-7.47(m, 4H,Ar)；7.42(m,1H,Ar)；3.02(s,3H,CH3)；1.59(m,2H,环丙基)；1.09 (m,1H,环丙基)；0.65(m,1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝426.1。MP ＝177-182℃。
实施例131:9-(2-氯-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例131按照通用方法VI(i)，用实施例11作为原料在2-氯苯基硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(40％至80％EtOAc的环己烷溶液)，以37％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.02(m,2H,Ar)；7.93(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.68(d,J8.0Hz, 1H,Ar)；7.62(m,1H,Ar)；7.57(s,1H,Ar)；7.55-7.45(m,6H,Ar)；7.40(m, 1H,Ar)；3.04(s,3H,CH3)；1.61(m,2H,环丙基)；1.11(m,1H,环丙基)； 0.69(m,1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝426.1。MP＝163-170℃。
实施例132:9-(
唑-5-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
在惰性气氛下，将实施例11(1.0当量)、
唑(2.0当量)、碳酸钾(3.0 当量)、新戊酸(0.4当量)、乙酸钯(0.05当量)和二(1-金刚烷基)-正丁基膦氢碘酸盐(0.1当量)在二甲基乙酰胺(0.15mol.L-1)中的混合物于110℃加热4 小时。将反应混合物用HCl水溶液(1 N)中和并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化 (40％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以32％的收率得到白色固体状的实施例132。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.52(s,1H,Ar)；8.19(d,J 1.7 Hz,1H,Ar)；8.06(m,2H,Ar)；7.91(s,1H,Ar)；7.80(dd,J 7.9,1.7Hz,1H, Ar)；7.69(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.57(s,1H,Ar)；7.51(m,2H,Ar)；7.43(m, 1H,Ar)；3.02(s,3H,CH3)；1.60(m,2H,环丙基)；1.10(m,1H,环丙基)； 0.65(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝383.1。MP＝214-220℃。
实施例133：3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯甲酸
实施例133按照通用方法VI(i)，用实施例11作为原料在3-羧基苯基硼酸的存在下制得。通过在水中沉淀进行纯化并通过过滤进行收集，以 74％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):13.12 (bs,1H,COOH)；8.24(s,1H,Ar)；8.13(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.06-7.99(m, 3H,Ar)；7.96(s,1H,Ar)；7.76(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.68(d,J7.9Hz, 1H,Ar)；7.64(t,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.56(s,1H,Ar)；7.49(m,2H,Ar)；7.41 (m,1H,Ar)；3.02(s,3H,CH3)；1.61(m,2H,环丙基)；1.11(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝436.1。MP＝211-217℃。
实施例134:9-(1H-吡唑-4-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例134按照通用方法VI(i)，用实施例11作为原料在1H-吡唑-4- 硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(40％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以45％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):13.06(bs,1H,NH)；8.36(s,1H,Ar)；8.07(m,3H,Ar)；8.04(s, 1H,Ar)；7.66(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.54(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.53(s, 1H,Ar)；7.50(m,2H,Ar)；7.42(m,1H,Ar)；3.00(s,3H,CH3)；1.55(m, 2H,环丙基)；1.06(m,1H,环丙基)；0.60(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝382.0。MP＝199-208℃。
实施例135:9-(4-氯-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例135按照通用方法VI(i)，用实施例11作为原料在4-氯苯基三氟硼酸钾的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至60％EtOAc的环己烷溶液)，以53％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.12(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.06(m,2H,Ar)；7.80(m,2H,Ar)； 7.73(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.66(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.57(m,3H,Ar)；7.50(m,2H,Ar)；7.42(m,1H,Ar)；3.02(s,3H,CH3)；1.59(m,2H, 环丙基)；1.10(m,1H,环丙基)；0.65(m,1H,环丙基)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝426.1。MP＝248-255℃。
实施例136:9-(1H-吡唑-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例136按照通用方法VI(i)，用实施例11作为原料在1H-吡唑-3- 三氟硼酸钾的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液)，以45％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):13.02(bs,1H,NH)；8.31(s,1H,Ar)；8.06(m,2H,Ar)；7.85(m, 2H,Ar)；7.59(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.55(s,1H,Ar)；7.50(m,2H,Ar)；7.42(m,1H,Ar)；6.85(s,1H,Ar)；3.02(s,3H,CH3)；1.58(m,2H,环丙基)；1.09(m,1H,环丙基)；0.63(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝382.0。 MP＝218-224℃。
实施例137:9-氰基-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
在惰性气氛下，将实施例11(1.0当量)、氰化锌(1.6当量)和四(三苯基膦)钯(0.1当量)在DMF(0.1mol.L-1)中的混合物于120℃下微波照射10 分钟。将反应混合物倒入水中并通过过滤收集灰色的沉淀。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以51％的收率得到白色固体状的实施例137。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.33(d,J1.6Hz, 1H,Ar)；8.06(m,2H,Ar)；7.91(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；7.79(d,J 7.9Hz, 1H,Ar)；7.60(s,1H,Ar)；7.50(m,2H,Ar)；7.42(m,1H,Ar)；3.00(s,3H, CH3)；1.61(m,2H,环丙基)；1.11(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H,环丙基)。 M/Z(M+H)+＝341.1。MP＝196-200℃。
实施例138:5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
在氢气氛(1巴)下，将实施例11(1.0当量)和10％钯/炭(0.2当量)在1:1 MeOH和DMF混合物(0.1mol.L-1)中的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用硅藻土过滤并将滤液浓缩得到无色的油。在水中研磨，以 45％的收率得到白色固体状的实施例138。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.02(d,J 7.2Hz,2H,Ar)；7.89(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.58-7.40 (m,7H,Ar)；2.99(s,3H,CH3)；1.55(m,2H,环丙基)；1.06(m,1H,环丙基)；0.59(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝316.1。MP＝212-218℃。
实施例139:5-甲基-2-苯基-9-(吡咯烷-1-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
在惰性气氛下，将实施例11(1.0当量)、吡咯烷(1.5当量)、叔丁醇钠 (3.0当量)、BINAP(0.2当量)和乙酸钯(0.1当量)在甲苯(0.06mol.L-1)中的混合物于120℃加热2小时。将反应混合物用HCl水溶液(1 N)中和并用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至30％EtOAc的环己烷溶液)，以27％的收率得到白色固体状的实施例139。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.94(m, 2H,Ar)；7.46(m,2H,Ar)；7.37(m,2H,Ar)；7.27(m,1H,Ar)；6.90(s,1H, Ar)；6.52(m,1H,Ar)；3.23(m,4H,2N-CH2)；2.92(s,3H,CH3)；1.93(m, 4H,2 CH2)；1.42(m,2H,环丙基)；0.94(m,1H,环丙基)；0.42(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝385.1。MP＝226-230℃。
实施例140:9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]咪唑并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例140按照通用方法VI(i)，用实施例12作为原料在2-甲基吡啶 -3-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至5％ MeOH的二氯甲烷溶液)，以57％的收率得到黄色固体状产物。通过方法 VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.84(d,J 5.6Hz,1H, Ar)；8.51(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；8.48(s,1H,Ar)；8.00-7.93(m,4H,Ar)；7.78(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.63(dd,J 7.8,1.5Hz,1H,Ar)；7.46(m,2H, Ar)；7.32(m,1H,Ar)；3.02(s,3H,CH3)；2.77(s,3H,CH3)；1.59(m,2H, 环丙基)；1.10(m,1H,环丙基)；0.68(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝407.1。MP＝235-240℃。
化合物41:N,N-二甲基-3-(4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯磺酰胺
化合物41按照通用方法VI(i)，用化合物22作为原料在N,N-二甲基 -3-二羟硼基苯磺酰胺的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％至 70％EtOAc的环己烷溶液)得到橙色固体状产物，收率96％。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.71(s,1H,NH)；8.25(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.18 (m,1H,Ar)；8.03(s,1H,Ar)；7.96(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.88(m,4H,Ar)； 7.68(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.56(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.40(m,2H, Ar)；7.33(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.23(m,1H,Ar)；2.66(s,6H,2CH3)；1.60 (m,1H,环丙基)；1.27(m,1H,环丙基)；0.91(m,1H,环丙基)；0.59(m,1H, 环丙基)。M/Z(M+H)+＝484.0。MP>250℃。
实施例141:N,N-二甲基-3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯磺酰胺
实施例141按照通用方法III，用化合物41作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过制备型HPLC纯化，以35％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 8.22(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.17(m,1H,Ar)；8.03(s,1H,Ar)；7.97(d,J 1.4 Hz,1H,Ar)；7.79(m,4H,Ar)；7.70(dd,J 7.8,1.4Hz,1H,Ar)；7.65(d,J7.8Hz,1H,Ar)；7.40(m,2H,Ar)；7.30(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.23(m,1H, Ar)；2.96(s,3H,CH3)；2.66(s,6H,2CH3)；1.52(m,2H,环丙基)；1.02(m, 1H,环丙基)；0.64(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝498.2。MP＝198-205 ℃。
化合物42:N,N-二甲基-3-(4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯磺酰胺
化合物42按照通用方法VI(i)，用化合物23作为原料在N,N-二甲基 -3-二羟硼基苯磺酰胺的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％至 70％EtOAc的环己烷溶液)得到橙色固体状产物，收率98％。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):9.23(s,1H,NH)；8.16(s,1H,Ar)；8.12(m,1H, Ar)；8.03(m,2H,Ar)；7.99(s,1H,Ar)；7.81(m,2H,Ar)；7.76(d,J 7.8Hz, 1H,Ar)；7.62(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.58(s,1H,Ar)；7.49(m,2H,Ar)； 7.42(m,1H,Ar)；2.67(s,6H,2CH3)；1.60(m,1H,环丙基)；1.27(m,1H, 环丙基)；0.91(m,1H,环丙基)；0.59(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝ 485.0。MP＝234-240℃。
实施例142:N,N-二甲基-3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯磺酰胺
实施例142按照通用方法III，用化合物42作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过制备型HPLC纯化，以23％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 8.15(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.11(m,1H,Ar)；8.04(m,2H,Ar)；7.99(s,1H, Ar)；7.78(m,3H,Ar)；7.70(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.57(s,1H,Ar)；7.48(m, 2H,Ar)；7.40(m,1H,Ar)；3.02(s,3H,CH3)；2.66(s,6H,2CH3)；1.60(m, 2H,环丙基)；1.11(m,1H,环丙基)；0.65(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝499.1。MP＝182-189℃。
实施例143:5-甲基-2-(吡啶-3-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例143按照通用方法VI(i)，用实施例17作为原料在3-吡啶-硼酸的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以16％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.34 (m,1H,Ar)；8.81(m,2H,Ar)；8.72(m,1H,Ar)；8.49(d,J1.9Hz,1H,Ar)； 8.45(m,1H,Ar)；7.98(m,1H,Ar)；7.91(m,1H,Ar)；7.86(d,J 1.4Hz,1H,Ar)；7.73(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.62(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.56(dd,J 7.8, 1.4Hz,1H,Ar)；2.98(s,3H,CH3)；2.75(s,3H,CH3)；1.56(m,2H,环丙基)；1.04(m,1H,环丙基)；0.68(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝407.2。MP>250℃。
实施例144:2,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
在惰性气氛下，将实施例17(1.0当量)、二甲基锌(2M的甲苯溶液,4.0 当量)和1,1’-双(1,2-二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.2当量)在二恶烷(0.15mol.L-1)中的混合物于90℃加热16小时。将反应混合物用碳酸钾水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液)，以78％的收率得到白色固体状的实施例144。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.82(d,J 5.7Hz,1H, Ar)；8.43(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.91(dd,J 7.5,5.7Hz,1H,Ar)；7.69(m,2H, Ar)；7.49(dd,J 7.8,1.4Hz,1H,Ar)；7.39(d,J 1.4Hz,1H,Ar)；6.79(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；2.99(s,3H,CH3)；2.73(s,3H,CH3)；2.19(s,3H,CH3)； 1.56(m,2H,环丙基)；1.03(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝344.2。MP＝162-175℃。
实施例145:5-甲基-2-(吡啶-4-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例145按照通用方法VI(i)，用实施例17作为原料在4-吡啶-硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液)，以27％的收率得到米色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.84(d,J 6.7Hz,2H,Ar)；8.79(d,J 5.3 Hz,1H,Ar)；8.75(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.39(m,3H,Ar)；7.89(m,2H,Ar)；7.75(m,2H,Ar)；7.60(dd,J 7.8,1.4Hz,1H,Ar)；3.00(s,3H,CH3)；2.74 (s,3H,CH3)；1.58(m,2H,环丙基)；1.05(m,1H,环丙基)；0.71(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝407.2。MP>250℃。
实施例146:5-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例146按照通用方法VI(i)，用实施例17作为原料在1H-吡唑-3- 三氟硼酸钾的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液)，以24％的收率得到米色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.82(dd,J5.8,1.4Hz,1H,Ar)； 8.54(dd,J 7.9,1.4Hz,1H,Ar)；7.99(m,2H,Ar)；7.79(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.73(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；7.71(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.52(dd,J 7.8, 1.6Hz,1H,Ar)；7.28(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；6.62(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；2.97 (s,3H,CH3)；2.76(s,3H,CH3)；1.54(m,2H,环丙基)；1.03(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝396.3。 MP＝240-250℃。
实施例147:5-甲基-2-(2-氯苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例147按照通用方法VI(i)，用实施例17作为原料在2-氯苯基硼酸的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以23％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.74 (d,J 5.1Hz,1H,Ar)；8.34(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.96(d,J2.0Hz,1H,Ar)； 7.81(m,2H,Ar)；7.74(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.69(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.51(m,2H,Ar)；7.38(m,1H,Ar)；7.30(m,2H,Ar)；2.98(s,3H, CH3)；2.68(s,3H,CH3)；1.55(m,2H,环丙基)；1.05(m,1H,环丙基)； 0.68(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M[35Cl]+H)+＝ 440.3。MP＝192-200℃。
实施例148:5-甲基-2-(3-氯苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例148按照通用方法VI(i)，用实施例17作为原料在3-氯苯基硼酸的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以25％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.76 (d,J 5.1Hz,1H,Ar)；8.37(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；8.14(d,J1.9Hz,1H,Ar)； 7.83(m,3H,Ar)；7.70(m,2H,Ar)；7.50(dd,J 7.8,1.5Hz,1H,Ar)；7.40(t,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.36(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.27(d,J 8.0Hz,1H,Ar)； 2.97(s,3H,CH3)；2.70(s,3H,CH3)；1.54(m,2H,环丙基)；1.03(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M[35Cl]+H)+＝440.3。MP＝211-220℃。
实施例149:5-甲基-2-(4-氯苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例149按照通用方法VI(i)，用实施例17作为原料在4-氯苯基三氟硼酸钾的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以23％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 8.77(d,J 5.1Hz,1H,Ar)；8.38(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；8.09(d,J 1.9Hz,1H, Ar)；7.87(dd,J 7.5,5.1Hz,1H,Ar)；7.82(d,J 1.3Hz,1H,Ar)；7.78(d,J 8.4Hz,2H,Ar)；7.69(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.50(dd,J 7.8,1.3Hz,1H,Ar)； 7.43(d,J8.4Hz,2H,Ar)；7.33(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；2.98(s,3H,CH3)； 2.71(s,3H,CH3)；1.55(m,2H,环丙基)；1.05(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H, 环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M[35Cl]+H)+＝440.3。MP＝ 214-231℃。
实施例150:5-甲基-2-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例150按照通用方法VI(i)，用实施例17作为原料在4-氟苯基硼酸钾的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以29％的收率得到米色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 8.76(d,J 5.1Hz,1H,Ar)；8.37(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；8.04(d,J 2.0Hz,1H, Ar)；7.85(dd,J 7.5,5.1Hz,1H,Ar)；7.79(m,3H,Ar)；7.68(d,J 7.8Hz,1H, Ar)；7.49(dd,J 7.8,1.5Hz,1H,Ar)；7.31(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.21(t,J 8.9Hz,2H,Ar)；2.97(s,3H,CH3)；2.70(s,3H,CH3)；1.53(m,2H,环丙基)；1.04(m,1H,环丙基)；0.65(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝424.2。MP＝226-230℃。
实施例151:5-甲基-2-(2-氟苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例151按照通用方法VI(i)，用实施例17作为原料在2-氟苯基硼酸的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以20％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.76 (d,J 5.1Hz,1H,Ar)；8.40(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.99(s,1H,Ar)；7.86(m, 3H,Ar)；7.70(d,J 7.9,1H,Ar)；7.51(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.33(s,1H,Ar)； 7.26(m,3H,Ar)；2.97(s,3H,CH3)；2.70(s,3H,CH3)；1.54(m,2H,环丙基)；1.04(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝424.3。MP＝185-190℃。
实施例152:5-甲基-2-(3-氟苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例152按照通用方法VI(i)，用实施例17作为原料在3-氟苯基硼酸的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，50％至100％)，以35％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.77(d,J 5.4Hz,1H,Ar)；8.39(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；8.13(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.87(dd,J 7.5,5.4Hz,1H,Ar)；7.83(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；7.70(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.60(m,2H,Ar)； 7.51(dd,J 7.8,1.5Hz,1H,Ar)；7.42(m,1H,Ar)；7.37(d,J 2.0Hz,1H, Ar)；7.04(m,1H,Ar)；2.98(s,3H,CH3)；2.72(s,3H,CH3)；1.54(m,2H, 环丙基)；1.05(m,1H,环丙基)；0.68(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝424.3。MP＝183-190℃。
实施例153:5-甲基-2-氰基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并
[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮。
在惰性气氛下，将实施例17(1.0当量)、氰化锌(3.2当量)和四(三苯基膦)钯(0.2当量)在DMF(0.1mol.L-1)中的混合物于130℃下微波照射30 分钟。将反应混合物倒入水中并通过过滤收集灰色的沉淀。通过快速硅胶柱色谱纯化(80％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以35％的收率得到白色固体状的实施例153。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.50(dd,J4.9,1.7 Hz,1H,Ar)；8.41(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.73(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)； 7.71(d,J1.7Hz,1H,Ar)；7.64(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.49(dd,J 7.8,1.7Hz, 1H,Ar)；7.33(dd,J 7.8,4.9Hz,1H,Ar)；7.25(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；2.95(s, 3H,CH3)；2.48(s,3H,CH3)；1.52(m,2H,环丙基)；0.98(m,1H,环丙基)； 0.67(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝355.3。MP>250℃。
实施例154:5-甲基-2-二甲基氨基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
在惰性气氛下，将实施例17(1.0当量)、二甲基胺(2M的THF溶液， 2.4当量)、叔丁醇钠(1.2当量)和双(三叔丁基膦)钯(0.2当量)在甲苯(0.2 mol.L-1)中的混合物于90℃加热2天。将反应混合物用碳酸钾水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液)得到黄色固体状的实施例154，收率11％。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.79(d,J 5.1Hz,1H,Ar)；8.43(d,J 7.5Hz,1H, Ar)；7.91(dd,J 7.5,5.1Hz,1H,Ar)；7.72(d,J 1.2Hz,1H,Ar)；7.68(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.58(s,1H,Ar)；7.50(dd,J 7.8,1.2Hz,1H,Ar)；7.00(s, 1H,Ar)；3.01(s,6H,2CH3)；2.95(s,3H,CH3)；2.69(s,3H,CH3)；1.55(m, 2H,环丙基)；1.00(m,1H,环丙基)；0.63(m,1H,环丙基)。未观察到HCl 盐的质子。M/Z(M+H)+＝373.3。MP＝120-134℃。
实施例155:5-甲基-2-环丙基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
在惰性气氛下，将实施例17(1.0当量)、环丙基溴化锌(0.5M的THF 溶液，0.1mol.L-1)、碘化亚铜(0.2当量)和双(三叔丁基膦)钯(0.2当量)的混合物于80℃加热1小时。将反应混合物用碳酸钾水溶液中和并用EtOAc 萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化，以15％的收率得到米色固体状的实施例155。通过方法 VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.78(d,J 5.1Hz,1H, Ar)；8.41(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.90(dd,J 7.5,5.1Hz,1H,Ar)；7.64(m,2H, Ar)；7.44(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.34(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；6.65(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)；2.70(s,3H,CH3)；1.80(m,1H,环丙基)；1.51(m,2H,环丙基)；0.98(m,1H,环丙基)；0.86(m,2H,环丙基)；0.60(m,3H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝370.3。 MP＝190-198℃。
实施例156:5-甲基-2-环戊基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
在惰性气氛下，将实施例17(1当量)、环戊基溴化锌(0.5M的THF 溶液，2.2当量)和双(三叔丁基膦)钯(0.2当量)在二恶烷(0.2mol.L-1)中的混合物于100℃加热1小时。将反应混合物用碳酸钾水溶液中和并用EtOAc 萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液)得到黄色固体状的实施例156，收率43％。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.78(d,J5.5Hz,1H,Ar)；8.40(d,J 7.4Hz,1H,Ar)；7.88(dd, J 7.4,5.5Hz,1H,Ar)；7.67(d,J1.6Hz,1H,Ar)；7.65(d,J 7.8Hz,1H, Ar)；7.43(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.35(d,J1.9Hz,1H,Ar)；6.78(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；2.95(m,1H,CH)；2.93(s,3H,CH3)；2.68(s,3H,CH3)； 2.02(m,2H,2CH)；1.74(m,2H,2CH)；1.56(m,6H,2环丙基+4CH)；0.97 (m,1H,环丙基)；0.60(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z (M+H)+＝398.4。MP＝230-235℃。
实施例157:5-甲基-2-(噻唑-2-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
在惰性气氛下，将实施例17(1.0当量)、2-噻唑溴化锌(0.5M的THF 溶液，0.1mol.L-1)、碘化亚铜(0.4当量)和双(三叔丁基膦)钯(0.2当量)的混合物于80℃加热8小时。将反应混合物用碳酸钾水溶液中和并用EtOAc 萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化，以15％的收率得到米色固体状的实施例157。通过方法 VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.68(d,J 5.5Hz,1H, Ar)；8.37(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；8.06(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.81(dd,J 7.5, 5.5Hz,1H,Ar)；7.76(d,J1.5Hz,1H,Ar)；7.70(d,J 3.3Hz,1H,Ar)；7.59 (d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.53(d,J 3.3Hz,1H,Ar)；7.42(dd,J 7.8,1.5Hz,1H, Ar)；7.13(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；2.85(s,3H,CH3)；2.59(s,3H,CH3)；1.42 (m,2H,环丙基)；0.93(m,1H,环丙基)；0.57(m,1H,环丙基)。未观察到 HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝413.3。MP＝240-245℃。
实施例158:5-甲基-2-(噻唑-2-基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例158按照实施例157的方法制备，用实施例18作为原料。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％至100％EtOAc的环己烷溶液)得到棕色固体状实施例158，收率18％。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):9.29(s,1H,Ar)；8.93(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.39(d,J 1.9Hz, 1H,Ar)；8.19(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.02(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.89(dd,J7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.85(d,J 3.3Hz,1H,Ar)；7.73(d,J 7.8Hz,1H,Ar)； 7.68(d,J 3.3Hz,1H,Ar)；7.27(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；2.96(s,3H,CH3)； 2.80(s,3H,CH3)；1.54(m,2H,环丙基)；1.05(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H, 环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝413.2。MP＝228-239℃。
实施例159:5-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例159按照通用方法VI(i)，用实施例18作为原料在1-甲基-1H- 吡唑-5-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至5％ MeOH的二氯甲烷溶液)得到绿色固体状的产物，收率33％。通过方法 VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.26(d,J 1.6Hz,1H, Ar)；8.85(dd,J 8.3,1.6Hz,1H,Ar)；8.16(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；8.06(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.99(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.87(dd,J 7.9,1.5Hz,1H,Ar)； 7.73(d,J7.9Hz,1H,Ar)；7.45(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；7.19(d,J 2.0Hz,1H, Ar)；6.55(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；4.03(s,3H,CH3)；2.97(s,3H,CH3)；2.79 (s,3H,CH3)；1.55(m,2H,环丙基)；1.05(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝410.4。MP＝187-194℃。
实施例160:5-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例160按照通用方法VI(i)，用实施例17作为原料在1-甲基-1H- 吡唑-5-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至5％ MeOH的二氯甲烷溶液)，以31％的收率得到黄色固体状产物。通过方法 VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.81(d,J 5.5Hz,1H, Ar)；8.49(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.95(dd,J 7.5,5.5Hz,1H,Ar)；7.86(m,2H, Ar)；7.72(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.54(dd,J 7.8,1.3Hz,1H,Ar)；7.41(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；7.18(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；6.52(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；3.99 (s,3H,CH3)；2.97(s,3H,CH3)；2.74(s,3H,CH3)；1.55(m,2H,环丙基)； 1.04(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。 M/Z(M+H)+＝410.3。MP＝229-237℃。
实施例161:5-甲基-2-二甲基氨基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
在惰性气氛下，将实施例18(1.0当量)、二甲基胺(2M的THF溶液， 2.4当量)、叔丁醇钠(1.2当量)和双(三叔丁基膦)钯(0.2当量)在甲苯(0.2 mol.L-1)中的混合物于90℃加热16小时。将反应混合物用碳酸钾水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的实施例161，收率20％。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.19(s,1H, Ar)；8.73(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.00(s,1H,Ar)；7.90(d,J 8.2Hz,1H,Ar)； 7.80(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.76(s,1H,Ar)；7.68(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.97 (s,1H,Ar)；3.03(s,6H,2CH3)；2.93(s,3H,CH3)；2.74(s,3H,CH3)；1.53 (m,2H,环丙基)；0.99(m,1H,环丙基)；0.60(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝373.3。MP＝183-190℃。
实施例162:5-甲基-2-(2-氟苯基)-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例162按照通用方法VI(i)，用实施例19作为原料在2-氟硼酸的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以17％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.79(m, 1H,Ar)；8.36(m,1H,Ar)；7.97(s,1H,Ar)；7.86(m,2H,Ar)；7.80(s,1H, Ar)；7.69(m,1H,Ar)；7.46(m,1H,Ar)；7.33(s,1H,Ar)；7.26(m,3H,Ar)； 2.97(m,5H,CH3+CH 2 -CH3)；1.54(m,2H,环丙基)；1.21(t,J 6.6Hz,3H, CH2-CH 3 )；1.02(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H,环丙基)。未观察到HCl 盐的质子。M/Z(M+H)+＝438.3。MP＝189-195℃。
实施例163:5-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例163按照通用方法VI(i)，用实施例19作为原料在1-甲基-1H- 吡唑-5-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以13％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.82(d,J 4.8Hz,1H,Ar)；8.41(d,J7.2Hz,1H,Ar)；7.90(dd, J 7.2,4.8Hz,1H,Ar)；7.86(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.84(d,J1.5Hz,1H, Ar)；7.71(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.49(dd,J 7.8,1.5Hz,1H,Ar)；7.41(d,J1.8Hz,1H,Ar)；7.18(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；6.52(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；3.98 (s,3H,CH3)；2.97(m,5H,CH3+CH 2 -CH3)；1.54(m,2H,环丙基)；1.22(t, J 7.6Hz,3H,CH2-CH 3 )；1.04(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝424.4。MP＝187-192℃。
通用方法VIII:中间体C、C”还原环化成苯并二氮杂
酮L、L”(流程3)。
在0℃下，将硼氢化钠(10当量)缓慢加入到中间体C、C”(1.0当量) 和六水合氯化钴(2.0当量)在甲醇(0.15mol.L-1)中的混合物中。将反应混合物于85℃加热24小时。将反应混合物用氯化铵水溶液中和并用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(用EtOAc的环己烷溶液作为洗脱剂梯度洗脱)得到产物。
化合物43:9-溴-2-苯基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮
化合物43按照方法VIII制备，用化合物8作为原料。以38％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.40(m,1H,NH)；8.10(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.91(d,J1.9Hz,1H,Ar)；7.75(m,2H,Ar)；7.55(dd,J 8.0,1.9Hz,1H,Ar)；7.45(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.39(m,2H, Ar)；7.32(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；7.24(m,1H,Ar)；4.13(s,2H,CH2)。M/Z (M[79Br]+H)+＝353.0。
实施例164:9-溴-5-甲基-2-苯基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮
实施例164按照通用方法III，用化合物43作为原料在碘甲烷的存在下制备。将反应混合物在室温下搅拌2小时。水解后通过过滤纯化，以97％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.10(s, 1H,Ar)；7.94(s,1H,Ar)；7.75(m,2H,Ar)；7.60(m,2H,Ar)；7.39(m, 2H,Ar)；7.32-7.24(m,2H,Ar)；4.39(s,2H,CH2)；3.08(s,3H,CH3)。 M/Z(M[79Br]+H)+＝367.0。MP＝76-84℃。
实施例165:9-(6-氨基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮，盐酸盐
实施例165按照通用方法VI(i)，用实施例164作为原料在2-氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％ EtOAc)，以44％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):14.30(bs,1H,HCl盐)；8.50(d,J 1.9Hz, 1H,Ar)；8.45(dd,J 9.3,2.0Hz,1H,Ar)；8.17(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；8.11(bs,2H,NH2)；7.94(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.74(m,3H,Ar)；7.68(dd,J 7.8,1.6 Hz,1H,Ar)；7.41(m,2H,Ar)；7.32(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.25(m,1H,Ar)； 7.12(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；4.44(s,2H,CH2)；3.10(s,3H,CH3)。M/Z (M+H)+＝381.1。MP>250℃。
化合物44:1-[2-氰基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4-苯基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
化合物44按照通用方法V制得，用化合物10和2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯作为原料。以98％的收率分离得到黄色油状产物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):8.55(dd,J 4.8,1.7Hz,1H,Ar)；8.37(s,1H,Ar)；8.20(d, J 7.9Hz,1H,Ar)；7.96(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.90(m,2H,Ar)；7.82(dd,J 8.0,1.7Hz,1H,Ar)；7.75(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；7.46(m,2H,Ar)；7.39 (dd,J 8.0,4.8Hz,1H,Ar)；7.34(m,1H,Ar)；4.23(q,J 7.0Hz,2H, CH 2 -CH3)；2.51(s,3H,CH3)；1.18(t,J 7.0Hz,3H,CH2-CH 3 )。M/Z (M+H)+＝409.1。
化合物45:9-(2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮
化合物45按照通用方法VIII制得，用化合物44作为原料。以定量收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.98(m,1H, NH)；8.86(d,J 5.5Hz,1H,Ar)；8.56(d,J7.9Hz,1H,Ar)；8.51(s,1H,Ar)；8.02(dd,J 7.9,5.5Hz,1H,Ar)；7.93(m,3H,Ar)；7.76(d,J7.8Hz,1H, Ar)；7.63(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.46(m,2H,Ar)；7.33(m,1H,Ar)； 4.32(s,2H,CH2)；2.78(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝367.1。MP＝240-250 ℃。
实施例166:5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮，盐酸盐
实施例166按照通用方法III，用化合物45作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌3小时。水解后通过过滤纯化，以 95％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.76(d,J 5.5Hz,1H,Ar)；8.45(d,J 7.5Hz,1H, Ar)；8.40(s,1H,Ar)；7.91(dd,J 7.5,5.5Hz,1H,Ar)；7.84(m,3H,Ar)； 7.80(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.56(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.37(m,2H, Ar)；7.24(m,1H,Ar)；4.50(s,2H,CH2)；3.07(s,3H,CH3)；2.69(s,3H, CH3)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝381.1。MP＝240-245℃。
实施例167:5-乙基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮，盐酸盐
实施例167按照通用方法III，用化合物45作为原料在碘乙烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌3小时。水解后通过过滤纯化，以 61％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.85(d,J 5.5Hz,1H,Ar)；8.56(d,J 7.5Hz,1H, Ar)；8.50(s,1H,Ar)；8.01(dd,J 7.5,5.5Hz,1H,Ar)；7.93(m,3H,Ar)； 7.91(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.65(dd,J 7.8,1.4Hz,1H,Ar)；7.46(m,2H, Ar)；7.33(m,1H,Ar)；4.60(s,2H,CH2)；3.62(q,J 6.8Hz,2H,CH 2 -CH3)； 2.78(s,3H,CH3)；1.18(t,J 6.8Hz,3H,CH2-CH 3 )。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝395.1。MP＝200-220℃。
通用方法IX:将苯并二氮杂
酮K甲酰化形成甲醛K3(流程5)。
在0℃下，向苯并二氮杂
酮K(1.0当量)和二氯甲基甲基醚(2.2当量)在1,2-二氯乙烷(0.30mol.L-1)和硝基甲烷(0.30mol.L-1)的混合物中的溶液中缓慢加入氯化铝(2.2当量)。将反应混合物搅拌1小时并使其升温至室温。再次加入氯化铝(2.2当量)并将反应混合物在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物用碳酸钾水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至干得到产物。不进行纯化，除非另有说明。
实施例168:5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛。
实施例168按照通用方法IX制得，用实施例20的游离碱作为原料。以定量收率分离得到棕色油状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.87 (s,1H,COH)；8.51(dd,J 4.8,1.6Hz,1H,Ar)；8.43(d,J 1.9Hz,1H,Ar)； 7.75(m,2H,Ar)；7.65(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.49(dd,J7.9,1.6Hz,1H, Ar)；7.34(dd,J 7.9,4.8Hz,1H,Ar)；7.19(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；3.32(s,3H,CH3)；2.97(s,3H,CH3)；1.54(m,2H,环丙基)；1.01(m,1H,环丙基)； 0.68(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝358.3。
实施例169:5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛
实施例169按照通用方法IX制得，用实施例24的游离碱作为原料。通过快速柱色谱纯化(40％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以56％的收率得到白色固体状的实施例169。M/Z(M+H)+＝372.2。
实施例170:5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛
实施例170按照通用方法IX制得，用实施例25的游离碱作为原料。以定量收率分离得到棕色油状产物。M/Z(M+H)+＝358.2。
实施例171:5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛
实施例171按照通用方法IX制得，用实施例31作为原料。以定量收率分离得到棕色油状产物。M/Z(M+H)+＝362.3。
实施例172:5-(甲基-d3)-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛
实施例172按照通用方法IX制得，用实施例55作为原料。以82％的收率分离得到棕色油状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.89(s, 1H,COH)；8.72(d,J 2.6Hz,1H,Ar)；8.54(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.45(dt, J 8.4,2.6Hz,1H,Ar)；8.04(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.78(dd,J7.8,1.6Hz,1H, Ar)；7.67(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.34(dd,J 8.4,2.6Hz,1H,Ar)；7.20(d,J1.9Hz,1H,Ar)；1.50(m,2H,环丙基)；0.99(m,1H,环丙基)；0.64(m,1H, 环丙基)。M/Z(M+H)+＝365.2。
实施例173:5-甲基-9-溴-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛
实施例173按照通用方法IX制得，用实施例1作为原料。以定量收率得到黄色固体状产物。M/Z(M[79Br]+H)+＝345.0。
实施例174:5-甲基-9-(3-氰基苯基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛
实施例174按照通用方法IX制备，用实施例44作为原料。以定量收率得到黄色固体状产物。M/Z(M+H)+＝368.2。
实施例175:5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛
实施例175按照通用方法IX制备，用实施例70作为原料。以93％的收率得到棕色固体状产物。M/Z(M+H)+＝345.2。
通用方法X:将甲醛K3氧化成甲酸K4(流程5)。
向甲醛K3(1.0当量)和2-甲基-2-丁烯(0.13mol.L-1)在THF(0.10 mol.L-1)和叔丁醇(0.10mol.L-1)的混合物中的溶液中缓慢加入亚氯酸钠 (3.0当量)和磷酸二氢钠(4.5当量)的水(0.10mol.L-1)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用氯化氢水溶液(0.1N)酸化并用EtOAc 萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至干得到产物。不进行纯化，除非另有说明。
实施例176:5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸。
实施例176按照通用方法X制备，用实施例168作为原料。以95％的收率得到黄色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):12.10(bs, 1H,COOH)；8.52(dd,J 4.8,1.6Hz,1H,Ar)；8.12(d,J 1.9Hz,1H,Ar)； 7.83(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；7.73(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；7.63(d,J 7.8Hz, 1H,Ar)；7.46(dd,J 7.8,1.5Hz,1H,Ar)；7.38(dd,J 7.9,4.8Hz,1H,Ar)；7.09(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；3.35(s,3H,CH3)；2.95(s,3H,CH3)；1.53(m,2H, 环丙基)；0.99(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝ 374.3。MP>250℃。
实施例177:5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸
实施例177按照通用方法X制备，用实施例171作为原料。以定量收率得到橙色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):12.38(bs,1H, COOH)；8.79(d,J 2.5Hz,1H,Ar)；8.53(dt,J 8.4,2.5Hz,1H,Ar)；8.36(d, J 1.9Hz,1H,Ar)；8.07(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.80(dd,J7.8,1.6Hz,1H, Ar)；7.71(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.38(dd,J 8.4,2.5Hz,1H,Ar)；7.15(d,J1.9Hz,1H,Ar)；2.99(s,3H,CH3)；1.55(m,2H,环丙基)；1.05(m,1H,环丙基)；0.69(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝378.2。MP>250℃。
实施例178:5-(甲基-d3)-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸
实施例178按照通用方法X制备，用实施例172作为原料。以定量收率得到橙色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):12.23(bs,1H, COOH)；8.78(d,J 2.5Hz,1H,Ar)；8.53(dt,J 8.4,2.5Hz,1H,Ar)；8.35(d, J 1.9Hz,1H,Ar)；8.06(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.80(dd,J7.8,1.7Hz,1H, Ar)；7.70(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.38(dd,J 8.4,2.5Hz,1H,Ar)；7.15(d,J1.9Hz,1H,Ar)；1.55(m,2H,环丙基)；1.04(m,1H,环丙基)；0.68(m,1H, 环丙基)。M/Z(M+H)+＝381.2。MP>250℃。
实施例179:5-甲基-9-溴-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸
实施例179按照通用方法X制备，用实施例173作为原料。以定量收率得到橙色固体状产物。M/Z(M[79Br]+H)+＝361.0。
实施例180:5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸
实施例180按照通用方法X制备，用实施例175作为原料。以定量收率得到黄色固体状产物。M/Z(M+H)+＝361.1。
实施例181:5-甲基-9-(3-氰基苯基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸
实施例181按照通用方法X制备，用实施例174作为原料。以定量收率得到黄色固体状产物。M/Z(M+H)+＝384.1。
实施例182:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(
唑-5-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
将实施例168(1.0当量)、对甲基苯磺酰甲基异腈(1.2当量)和甲醇钠 (4.2当量)在甲醇(0.05mol.L-1)中的悬浮液回流16小时。减压除去甲醇并将粗品混合物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状的实施例182，收率 66％。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.89(d, J 5.0Hz,1H,Ar)；8.56(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；8.45(s,1H,Ar)；8.05(d,J 1.9 Hz,1H,Ar)；8.01(dd,J 7.6,5.0Hz,1H,Ar)；7.91(d,J 1.6Hz,1H,Ar)； 7.79(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.62(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；7.53(s,1H,Ar)； 7.29(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；3.05(s,3H,CH3)；2.80(s,3H,CH3)；1.62(m,2H, 环丙基)；1.11(m,1H,环丙基)；0.75(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝397.3。MP＝158-168℃。
实施例183:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(3H-咪唑-4-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
在一个密封的小瓶中，将实施例168(1.0当量)、对甲基苯磺酰甲基异腈(1.2当量)、氰化钾(0.1当量)和氨(7M的甲醇溶液，0.05mol.L-1)的悬浮液于110℃加热16小时。真空除去甲醇并将粗品混合物通过快速硅胶色谱纯化(0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液)得到深色固体状的实施例 183，收率15％。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):9.17(d,J 1.3Hz,1H,Ar)；8.76(d,J 5.0Hz,1H,Ar)；8.39(d, J 2.0Hz,1H,Ar)；8.35(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.97(d,J 1.3Hz,1H,Ar)； 7.85(dd,J 7.5,5.0Hz,1H,Ar)；7.73(m,2H,Ar)；7.54(dd,J 7.8,1.6Hz, 1H,Ar)；7.43(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；2.98(s,3H,CH3)；2.74(s,3H,CH3)； 1.56(m,2H,环丙基)；1.04(m,1H,环丙基)；0.69(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子.未观察到NH的质子。M/Z(M+H)+＝396.3。MP>250 ℃。
实施例184:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-2-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
在一个密封的小瓶中，将实施例168(1.0当量)、乙二醛(40％水溶液， 0.3mol.L-1)、氢氧化铵(28％水溶液，0.6mol.L-1)在乙醇(0.05mol.L-1)中的悬浮液于80℃加热5天。冷却后，将反应混合物水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过制备型 HPLC纯化得到黄色固体状的实施例184，收率6％。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):14.80(bs,1H,NH)；8.71(m,2H, Ar)；8.19(d,J7.0Hz,1H,Ar)；7.76-7.71(m,5H,Ar)；7.64(d,J 2.0Hz,1H, Ar)；7.57(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；2.99(s,3H,CH3)；2.69(s,3H,CH3)； 1.58(m,2H,环丙基)；1.05(m,1H,环丙基)；0.72(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝396.2。MP>250℃。
实施例185:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f] 吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
将实施例176(1.0当量)和(异氰基亚氨基)三苯基膦(2.0当量)的DMF(0.05mol.L-1)溶液于80℃加热2天。冷却后，将反应混合物水解并用 EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至5％MeOH的二氯甲烷溶液)得到黄色固体状的实施例185，收率36％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.27(s,1H,Ar)；8.51(dd,J 4.8,1.6Hz, 1H,Ar)；8.39(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.81(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；7.79(dd, J 7.8,1.5Hz,1H,Ar)；7.65(d,J7.8Hz,1H,Ar)；7.49(dd,J 7.8,1.6Hz, 1H,Ar)；7.34(dd,J 7.8,4.8Hz,1H,Ar)；7.29(d,J1.9Hz,1H,Ar)；2.99 (s,3H,CH3)；2.52(s,3H,CH3)；1.54(m,2H,环丙基)；1.03(m,1H,环丙基)；0.69(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝398.3。MP>250℃。
实施例186:5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-2-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例186按照实施例184的方法制得，用实施例171作为原料。通过制备型HPLC纯化得到米黄色固体，收率16％。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):13.60(bs,1H,NH)；8.69(s,1H,Ar)；8.43(t,J 8.2Hz,1H, Ar)；8.31(m,1H,Ar)；7.96(s,1H,Ar)；7.75(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.67(d, J 7.8Hz,1H,Ar)；7.43-7.32(m,4H,Ar)；2.96(s,3H,CH3)；1.52(m,2H,环丙基)；1.02(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝400.3。 MP>250℃。
实施例187:5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例187按照实施例185的方法制备，用实施例177作为原料。通过制备型HPLC纯化得到米黄色固体，收率41％。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):9.28(s,1H,Ar)；8.75(d,J2.6Hz,1H,Ar)；8.55(d,J 1.9Hz, 1H,Ar)；8.48(dt,J 8.4,2.6Hz,1H,Ar)；8.08(d,J1.6Hz,1H,Ar)；7.78(dd, J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.68(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.34(dd,J 8.4,2.6Hz,1H, Ar)；7.29(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；2.97(s,3H,CH3)；1.54(m,2H,环丙基)； 1.03(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝402.3。MP＝ 160-175℃。
实施例188:5-(甲基-d3)-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f] 吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例188按照实施例185的方法制备，用实施例178作为原料。通过制备型HPLC纯化得到白色固体，收率25％。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):9.28(s,1H,Ar)；8.75(d,J 2.6Hz,1H,Ar)；8.55(d,J 1.9Hz, 1H,Ar)；8.48(dt,J 8.4,2.6Hz,1H,Ar)；8.08(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.77(dd, J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.68(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.34(dd,J 8.4,2.6Hz,1H,Ar)；7.29(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；1.53(m,2H,环丙基)；1.03(m,1H,环丙基)；0.67(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝405.3。MP>250℃。
实施例189:5-甲基-9-溴-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例189按照实施例185的方法制备，用实施例179作为原料。通过制备型HPLC纯化得到白色固体，收率36％。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):9.26(s,1H,Ar)；8.34(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.02(d,J 1.6Hz, 1H,Ar)；7.62(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；7.51(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.26(d, J 1.7Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)；1.48(m,2H,环丙基)；0.99(m,1H,环丙基)；0.61(m,1H,环丙基)。M/Z(M[79Br]+H)+＝385.0。MP＝246-252 ℃。
实施例190:5-甲基-9-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例190按照通用方法VI(i)，用实施例189作为原料在6-氟吡啶 -3-硼酸和二甲基胺(2M的THF溶液，2当量)的存在下制得。通过制备型HPLC纯化，以10％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):9.26(s,1H,Ar)；8.59(s,1H,Ar)；8.49(s,1H,Ar)；8.00(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.92(s,1H,Ar)；7.64(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.57(d,J 7.8 Hz,1H,Ar)；7.26(s,1H,Ar)；6.73(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；3.08(s,6H, 2CH3)；2.95(s,3H,CH3)；1.49(m,2H,环丙基)；1.00(m,1H,环丙基)； 0.63(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝427.3。MP>250℃。
实施例191:5-甲基-9-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例191按照通用方法VI(i)，用实施例189作为原料在6-氯吡啶 -3-硼酸的存在下制备。通过制备型HPLC纯化，以10％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.27(s,1H,Ar)；8.92(d,J 2.5Hz,1H,Ar)；8.55(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.35(dd,J8.3,2.5Hz,1H,Ar)； 8.09(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.79(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.68(d,J7.8Hz, 1H,Ar)；7.66(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.28(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；2.96(s,3H, CH3)；1.53(m,2H,环丙基)；1.03(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。 M/Z(M[35Cl]+H)+＝418.1。MP>250℃。
实施例192:5-甲基-9-(3-氰基苯基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例192按照实施例185的方法制备，用实施例181作为原料。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，0％至50％)，以19％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.27(s,1H, Ar)；8.55(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.40(m,1H,Ar)；8.19(m,1H,Ar)；8.08 (d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.87(m,1H,Ar)；7.80(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)； 7.69(m,2H,Ar)；7.28(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；2.96(s,3H,CH3)；1.53(m,2H, 环丙基)；1.03(m,1H,环丙基)；0.66(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝ 408.2。MP>250℃。
实施例193:5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例193按照实施例185的方法制备，用实施例180作为原料。通过制备型HPLC纯化，以22％的收率得到棕色固体状产物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):9.27(m,2H,Ar)；8.50(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.46(dd,J 8.6,1.5Hz,1H,Ar)；8.40(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.25(dd,J8.0,1.7Hz,1H, Ar)；7.85(dd,J 8.6,4.8Hz,1H,Ar)；7.75(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；7.30(d,J1.9Hz,1H,Ar)；2.98(s,3H,CH3)；1.55(m,2H,环丙基)；1.05(m,1H,环丙基)；0.69(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝385.2。MP>250℃。
通用方法XI:用酰氯衍生物酰化苯并二氮杂
酮K(流程5)。
在0℃下，向苯并二氮杂
酮K(1.0当量)在1,2-二氯乙烷(0.30 mol.L-1)和硝基甲烷(0.30mol.L-1)的混合物中的溶液中缓慢加入氯化铝 (2.5当量)。剧烈搅拌10分钟后，滴加酰氯(2.5当量)并将反应混合物搅拌 1小时，然后升温至室温。在0℃下再次加入氯化铝(2.2当量)和酰氯(2.5 当量)并将反应混合物在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物用碳酸钾水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并纯化得到产物。
实施例194:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(环戊烷羰基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例194按照方法XI，用实施例20的游离碱作为原料在环戊烷羰基氯的存在下制备。通过快速硅胶柱色谱纯化(MeOH的二氯甲烷溶液， 0％至5％)，以92％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.78(d,J 5.5Hz,1H,Ar)；8.40(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；8.29(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.87(m,2H,Ar)；7.71(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.56(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；7.20(d,J 1.9Hz,1H,Ar)； 3.63(quint,J 7.4Hz,1H,CH)；2.97(s,3H,CH3)；2.69(s,3H,CH3)；1.90 (m,2H,2CH)；1.81-1.50(m,8H,6CH+2环丙基)；1.02(m,1H,环丙基)； 0.66(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝426.2。 MP＝177-190℃。
实施例195:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-乙酰基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例195按照方法XI，用实施例20的游离碱作为原料在乙酰氯的存在下制备。通过快速硅胶柱色谱纯化(MeOH的二氯甲烷溶液，0％至 5％)，以92％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.84(d,J 5.5Hz,1H,Ar)；8.47(d,J 7.5 Hz,1H,Ar)；8.35(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.93(m,2H,Ar)；7.77(d,J 7.9 Hz,1H,Ar)；7.62(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；7.24(d,J 1.9Hz,1H,Ar)； 3.02(s,3H,CH3)；2.75(s,3H,CH3)；2.52(s,3H,CH3)；1.60(m,2H,环丙基)；1.07(m,1H,环丙基)；0.71(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝372.3。MP＝200-220℃。
通用方法XII:将苯并二氮杂
酮K1或K3还原成苯并二氮杂
酮K2(流程5)。
将苯并二氮杂
酮K1或K3(1.0当量)和三乙基硅烷(4.0当量)的三氟乙酸(0.15mol.L-1)溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用氢氧化钠水溶液(1N)中和并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并纯化得到产物。
实施例196:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(环戊基甲基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例196按照方法XII制得，用实施例194作为原料。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％EtOAc)，以25％的收率得到白色固体状的产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.77(d,J 5.4Hz, 1H,Ar)；8.38(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.87(dd,J 7.5,5.4Hz,1H,Ar)；7.64(m, 2H,Ar)；7.43(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.33(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；6.74(d, J 1.9Hz,1H,Ar)；2.93(s,3H,CH3)；2.67(s,3H,CH3)；2.48(m,2H,CH2)； 2.12(m,1H,CH)；1.75(m,2H,2CH)；1.60(m,2H,2CH)；1.51(m,4H, 2CH+2环丙基)；1.23(m,2H,2CH)；0.97(m,1H,环丙基)；0.58(m,1H, 环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝412.3。MP＝165-176℃。
实施例197:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-乙基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例197按照方法XII制得，用实施例195作为原料。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％EtOAc)，以81％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.79(d,J 5.4Hz, 1H,Ar)；8.42(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.89(dd,J 7.5,5.4Hz,1H,Ar)；7.65(m, 2H,Ar)；7.44(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.35(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；6.78(d, J 1.8Hz,1H,Ar)；2.94(s,3H,CH3)；2.70(s,3H,CH3)；2.55(q,J 7.5Hz, 2H,CH 2 -CH3)；1.51(m,2H,环丙基)；1.23(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH 3 )； 0.98(m,1H,环丙基)；0.60(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。 M/Z(M+H)+＝358.3。MP＝165-175℃。
实施例198:2,5-二甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例198按照方法XII制得，用实施例170作为原料。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％EtOAc)，以31％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.18(s,1H,Ar)； 8.76(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.95(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.91(d,J 8.2Hz,1H, Ar)；7.77(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.66(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.51(m,1H, Ar)；6.74(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；2.92(s,3H,CH3)；2.76(s,3H,CH3)；2.18 (s,3H,CH3)；1.51(m,2H,环丙基)；0.97(m,1H,环丙基)；0.58(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝344.3。
实施例199:2,5-二甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例199按照方法XII制得，用实施例169作为原料。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％EtOAc)，以22％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.78(s,1H,Ar)； 8.33(m,1H,Ar)；7.84(m,1H,Ar)；7.61(m,2H,Ar)；7.39(d,J 6.9Hz,1H, Ar)；7.31(s,1H,Ar)；6.72(s,1H,Ar)；2.95(q,J 7.2Hz,2H,CH 2 -CH3)；2.92(s,3H,CH3)；2.12(s,3H,CH3)；1.50(m,2H,环丙基)；1.19(t,J 7.2Hz, 3H,CH2-CH 3 )；0.96(m,1H,环丙基)；0.59(m,1H,环丙基)。未观察到 HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝358.2。MP＝179-184℃。
实施例200:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基甲基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
在0℃下，将三乙酰氧基硼氢化钠(2.2当量)一次性加入到实施例168 (1.0当量)和吗啉(2.0当量)的THF(0.1mol.L-1)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至5％ MeOH的二氯甲烷溶液)得到黄色固体状的实施例200，收率65％。通过方法(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):11.39(bs,1H,HCl盐)； 8.79(d,J 5.4Hz,1H,Ar)；8.39(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.89(dd,J 7.5,5.4Hz, 1H,Ar)；7.79(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.75(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.71(d,J 7.8 Hz,1H,Ar)；7.53(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.10(d,J 1.9Hz,1H,Ar)； 4.26(m,2H,CH2)；3.96(m,2H,2CH)；3.83(m,2H,2CH)；3.31(m,2H,2CH)；3.06(m,2H,2CH)；2.96(s,3H,CH3)；2.73(s,3H,CH3)；1.53(m, 2H,环丙基)；0.99(m,1H,环丙基)；0.64(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝342.2。MP＝242-250℃。
实施例201:5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-二氟甲基-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
将实施例168(1.0当量)和DeoxofluorTM(50％的甲苯溶液，0.25 mol.L-1)的二氯甲烷(0.10mol.L-1)溶液在室温下搅拌36小时，然后水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液)得到白色固体状的实施例201，收率16％。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.69(d,J 5.4Hz,1H,Ar)；8.31(d,J 7.5Hz,1H,Ar)； 7.82(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.78(dd,J 7.5,5.4Hz,1H,Ar)；7.68(d,J 1.6Hz, 1H,Ar)；7.61(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.44(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；6.97(t, J 56.0Hz,1H,CF2H)；6.92(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；2.87(s,3H,CH3)；2.60(s, 3H,CH3)；1.45(m,2H,环丙基)；0.91(m,1H,环丙基)；0.55(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝380.3。MP＝240-250℃。
通用方法XIII:将甲醛K3还原成相应的醇K6(流程5)
在0℃下，将硼氢化钠(1.1当量)一次性加入到甲醛K3(1.0当量)的 THF(0.10mol.L-1)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用氯化铵水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并纯化得到产物。
实施例202:2-羟基甲基-5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例202按照方法XIII制得，用实施例170作为原料。通过制备型HPLC纯化，以42％的收率得到白色固体状的产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.93(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.76(dd,J 8.2,2.4Hz,1H,Ar)； 7.84(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.69(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；7.65(m,2H, Ar)；7.45(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；6.89(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；4.99(bs,1H, OH)；4.52(s,2H,CH2)；2.98(s,3H,CH3)；2.59(s,3H,CH3)；1.52(m,2H, 环丙基)；1.01(m,1H,环丙基)；0.63(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝ 360.3。MP＝144-154℃。
实施例203:2-羟基甲基-5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例203按照方法XIII制得，用实施例169作为原料。通过快速硅胶柱色谱纯化(80％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以29％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):8.75(s,1H,Ar)；8.24(m,1H,Ar)；7.76(m,1H,Ar)；7.65(m, 3H,Ar)；7.42(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；6.91(s,1H,Ar)；4.75(s,2H,CH2)； 2.94(s,3H,CH3)；2.91(q,J 7.3Hz,2H,CH 2 -CH3)；1.51(m,2H,环丙基)； 1.18(t,J 7.3Hz,3H,CH2-CH 3 )；0.98(m,1H,环丙基)；0.61(m,1H,环丙基)。未观察到HCl盐和OH的质子。M/Z(M+H)+＝374.3。MP>250℃。
实施例204:2-羟基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例204按照方法XIII制得，用实施例171作为原料。以71％的收率得到黄色固体状产物并以粗品的形式用于下一步骤。M/Z(M+H)+＝ 364.3。
通用方法XIV：将醇K6烷基化成相应的烷氧基K7(流程5)。
在0℃下，将氢化钠(60％的油分散液，2.0当量)一次性加入到醇K6 (1.0当量)的THF(0.10mol.L-1)溶液中。10分钟后，滴加碘甲烷(3.0当量) 并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用氯化铵水溶液中和并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并纯化得到产物。
实施例205:2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮，盐酸盐
实施例205按照程序XIV制得，用实施例202作为原料。通过快速硅胶柱色谱纯化(100％EtOAc)，以27％的收率得到白色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):9.22(s,1H,Ar)； 8.78(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.03(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.93(d,J 8.2Hz,1H, Ar)；7.84(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；7.74(m,2H,Ar)；6.90(d,J1.8Hz,1H, Ar)；4.45(s,2H,CH2)；3.38(s,3H,OCH3)；2.98(s,3H,CH3)；2.79(s,3H, CH3)；1.55(m,2H,环丙基)；1.03(m,1H,环丙基)；0.63(m,1H,环丙基)。 M/Z(M+H)+＝374.3。MP＝113-123℃。
实施例206:2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例206按照程序XIV制备，用实施例203的游离碱作为原料。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以39％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.76(d,J 5.5 Hz,1H,Ar)；8.26(d,J 6.4Hz,1H,Ar)；7.77(dd,J 6.4,5.5Hz,1H,Ar)； 7.64(m,2H,Ar)；7.53(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.41(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；6.83(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；4.34(s,2H,CH2)；3.28(s,3H,OCH3)； 2.94(s,3H,CH3)；2.92(q,J 7.7Hz,2H,CH 2 -CH3)；1.51(m,2H,环丙基)； 1.18(t,J 7.7Hz,3H,CH2-CH 3 )；0.98(m,1H,环丙基)；0.60(m,1H,环丙基)。M/Z(M+H)+＝388.3。MP＝206-121℃。
实施例207:2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例207按照程序XIV制备，用实施例204作为原料。通过快速硅胶柱色谱纯化(50％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以44％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.59(s,1H,Ar)；8.33 (m,1H,Ar)；7.77(s,1H,Ar)；7.61(m,3H,Ar)；7.26(d,J8.5Hz,1H,Ar)； 6.83(s,1H,Ar)；4.35(s,2H,CH2)；3.27(s,3H,CH3)；2.90(s,3H,CH3)； 1.47(m,2H,环丙基)；0.92(m,1H,环丙基)；0.54(m,1H,环丙基)。M/Z (M+H)+＝378.3。MP＝71-80℃。
化合物46:1-(5-溴-2-氰基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸
将4-溴-2-氟苄腈(1.0当量)、L-脯氨酸甲酯盐酸盐(2.0当量)、碳酸钾 (2.0当量)在无水DMSO(0.5mol.L-1)中的混合物于100℃加热20小时。将混合物倒入氢氧化钾水溶液(6N)中并用Et2O洗涤两次。将水相用HCl 水溶液(6N)酸化至pH＝1-2。通过过滤收集形成的白色沉淀并减压干燥得到白色固体状的产物，收率68％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):12.88(bs,1H,COOH)；7.45(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；6.91(dd,J 8.3,1.8Hz,1H, Ar)；6.86(d,J1.8Hz,1H,Ar)；4.75(m,1H,CH)；3.69(m,1H,CH)；3.63 (m,1H,CH)；2.30(m,1H,CH)；2.07(m,1H,CH)；1.96(m,2H,2CH)。 M/Z(M[79Br]+H)+＝295.2。
化合物47:1-(5-溴-2-氰基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯。
在0℃下，将亚硫酰氯(2.0当量)滴加到化合物46(1.0当量)的无水甲醇(0.15mol.L-1)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。真空蒸除MeOH和过量的亚硫酰氯。将粗品混合物水解并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到粘稠的黄色油状产物，收率93％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.45(d,J8.3Hz,1H, Ar)；6.93(dd,J 8.3,1.8Hz,1H,Ar)；6.91(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；4.90(m,1H,CH)；3.67(m,4H,CH+CH3)；3.59(m,1H,CH)；2.32(m,1H,CH)；2.10 (m,1H,CH)；1.99(m,1H,CH)；1.90(m,1H,CH)。M/Z(M[79Br]+H)+＝ 309.2。
化合物48:9-溴-1,2,3,3a-四氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'- 环丙烷]-4(5H)-酮
化合物48按照通用方法II制得，用化合物47作为原料，以42％的收率得到白色固体状的产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.37(s,1H, NH)；6.86(d,J 8.3Hz 1H,Ar)；6.62(dd,J 8.3,1.8Hz,1H,Ar)；6.59(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；5.21(m,1H,CH)；3.28(m,2H,2CH)；2.37(m,1H,CH)； 1.90(m,3H,3CH)；1.74(m,1H,CH)；1.12(m,1H,CH)；1.02(m,1H,CH)； 0.97(m,1H,CH)。M/Z(M[79Br]+H)+＝307.2。
实施例208:9-溴-5-甲基-1,2,3,3a-四氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例208按照通用方法III，用化合物48作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc的环己烷溶液，10％至60％)，以81％的收率得到黄色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):6.94(d,J 8.3Hz1H,Ar)；6.63(dd,J 8.3,1.8Hz,1H,Ar)；6.57(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；5.44(m,1H,CH)；3.26(m,2H,2CH)；2.77(s,3H,CH3)；2.38(m,1H,CH)；1.92(m,3H,3CH)；1.68 (m,1H,CH)；1.33(m,1H,CH)；1.27(m,1H,CH)；1.19(m,1H,CH)。 M/Z(M[79Br]+H)+＝321.2。
实施例209:5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,3a-四氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮
实施例209按照通用方法VI(ii)，用实施例208作为原料在2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯的存在下制得。通过制备型HPLC纯化得到绿色固体状的产物，收率22％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.63(d,J 5.1Hz, 1H,Ar)；8.07(d,J 7.2Hz,1H,Ar)；7.65(dd,J 7.2,5.1Hz,1H,Ar)；7.14(d, J 7.8Hz,1H,Ar)；6.56(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；6.48(d,J1.6Hz,1H, Ar)；5.50(m,1H,CH)；3.34(m,2H,2CH)；2.82(s,3H,CH3)；2.58(s,3H, CH3)；2.41(m,1H,CH)；1.95(m,3H,3CH)；1.78(m,1H,CH)；1.39(m, 1H,CH)；1.27(m,1H,CH)；1.24(m,1H,CH)。M/Z(M+H)+＝334.3。
化合物49：(4-溴-2-氟-苄基)-甲基-胺
将4-溴-2-氟苯甲酸(1.0当量)、甲基胺盐酸盐(1.1当量)、苯并三唑-1- 基氧基三(二甲基氨基)
六氟磷酸盐(1.1当量)和二异丙基乙基胺(3.3当量) 在二氯甲烷(0.20mol.L-1)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物水解并用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(10％至50％EtOAc的环己烷溶液)，以定量收率得到白色固体状的中间体甲基酰胺。将该白色固体溶于硼烷 -THF复合物溶液(1M,0.15mol.L-1)并于60℃加热16小时。将反应混合物用甲醇中和(有气体溢出！)并真空除去溶剂。将粗品混合物置于HCl(1N, 0.05mol.L-1)并于100℃加热1小时，冷却至0℃并用NaOH(6N)碱化至pH＝12。将乳状的混合物用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到浅黄色油状的产物，收率46％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.48(m,1H,Ar)；7.40(m,2H,Ar)；3.63(s,2H, CH2)；2.25(s,3H,CH3)；未观察到NH的质子。M/Z(M[79Br]+H)+＝319.2。
化合物50：[1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基]-甲基-胺
将4-溴-2-氟苯乙酮(1.0当量)、甲基胺(2M的THF溶液，1.2当量) 和四异丙醇钛(0.6当量)的溶液在室温下搅拌16小时。缓慢加入硼氢化钠 (4.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用氨(28％水溶液)处理并在室温下搅拌1小时，然后用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用EtOAc萃取两次，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干得到黄色油状的化合物50，收率94％。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 7.48-7.38(m,4H,NH+4Ar)；3.83(q,J 6.2Hz,1H,CH-CH3)；2.11(s,3H, N-CH3)；1.21(d,J 6.2Hz,3H,CH-CH 3 )。M/Z(M[79Br]+H)+＝232。
化合物51：1-(4-溴-2-氟-苯基)-丙-1-酮
将4-溴-2-氟苯甲酸(1.0当量)、N,O-二甲基羟基胺(1.2当量)、HOBt(1.2 当量)、EDAC(1.2当量)和二异丙基乙基胺(4当量)的DMA(0.40mol.L-1) 溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用碳酸钠水溶液水解并用 EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至干得到粘稠的无色油状Weinreb酰胺。将酰胺溶于二氯甲烷(0.5mol.L-1)并冷却至0℃。滴加乙基溴化镁(1M的THF溶液，1.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用柠檬酸(0.5M)中和并用乙醚萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至20％EtOAc的环己烷溶液)，以44％的收率得到无色油状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.77(t,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.73 (dd,J10.7,1.7Hz,1H,Ar)；7.56(dd,J 8.3,1.7Hz,1H,Ar)；2.96(q,J 7.2 Hz,2H,CH 2 -CH3)；1.07(t,J 7.2Hz,3H,CH2-CH 3 )。M/Z(M[79Br]+H)+＝ 231。
化合物52：[1-(4-溴-2-氟-苯基)-丙基]-甲基-胺
化合物52按照化合物50的方法制备，用化合物51作为原料。以定量收率分离得到无色油状的产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 7.45-7.40(m,4H,NH+4Ar)；3.66(t,J 6.7Hz,1H,CH-CH2)；2.09(s,3H, N-CH3)；1.60(m,2H,CH-CH 2 -CH3)；0.76(m,3H,CH2-CH 3 )；M/Z (M[79Br]+H)+＝246。
化合物53：1-(4-氯-2-氟-苯基)-1-甲基-乙基胺，盐酸盐
在惰性气氛及无水条件下，将4-氯-2-氟苄腈(1.0当量)和甲基溴化镁 (3M的Et2O溶液，3.5当量)在THF(0.20mol.L-1)中的混合物于100℃下微波照射10分钟。滴加四异丙醇钛(3.5当量)并将反应混合物再次在50 ℃下微波照射1小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水处理并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并用硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤。通过加入HCl(2M的Et2O溶液，2.5当量)将滤液酸化并浓缩至干。用乙醚研磨得到绿色固体状的产物，收率60％。1H-NMR (400MHz,DMSO-D6):8.81(bs,3H,NH2+HCl)；7.55(dd,J 12.4,2.2Hz, 1H,Ar)；7.47(t,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.40(dd,J 8.6,2.2Hz,1H,Ar)；1.67(s, 6H,2CH3)。
M/Z(M[35Cl]+H)+＝188。
通用方法XV:从苄基胺Q、Q1、Q2、Q4和羧酸R、R’、R”、R1制备中间体S、S’、S”、S1、S2、S4(流程6、7和8)。
将苄基胺Q、Q1、Q2或Q4(1.0当量)、羧酸R、R’、R”或R1(1.0当量)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
六氟磷酸盐(1.5当量)和二异丙基乙基胺(3.0当量)在DMF(0.20mol.L-1)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(用MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂梯度洗脱)得到产物。
化合物54:3H-咪唑-4-甲酸(4-溴-2-氟-苄基)-甲基-酰胺
化合物54按照程序XV制备，用化合物49和4-咪唑甲酸作为原料。以51％的收率得到白色固体状产物。M/Z(M[79Br]+H)+＝312.2。
化合物55:1H-咪唑-2-甲酸(4-溴-2-氟-苄基)-甲基-酰胺
化合物55按照程序XV制备，用化合物49和2-咪唑甲酸作为原料。以54％的收率得到白色固体状产物。M/Z(M[79Br]+H)+＝312.1。
化合物56:2H-吡唑-3-甲酸(4-溴-2-氟-苄基)-甲基-酰胺
化合物56按照程序XV制备，用化合物49和3-吡唑甲酸作为原料。以87％的收率得到棕色固体状产物。M/Z(M[79Br]+H)+＝312.1。
化合物57:1H-吡咯-2-甲酸[1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基]-甲基-酰胺
化合物57按照程序XV制备，用化合物50和吡咯-2-甲酸作为原料。以50％的收率得到黄色油状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):11.44 (bs,1H,NH)；7.51(m,1H,Ar)；7.43(m,2H,Ar)；6.89(m,1H,Ar)；6.51 (m,1H,Ar)；6.11(m,1H,Ar)；5.92(q,J 7.0Hz,1H,CH-CH3)；2.89(s,3H, N-CH3)；1.52(d,J 7.0Hz,3H,CH-CH 3 )。M/Z(M[79Br]+H)+＝325。
化合物58:1H-吡咯-2-甲酸[1-(4-溴-2-氟-苯基)-丙基]-甲基-酰胺
化合物58按照程序XV制备，用化合物52和吡咯-2-甲酸作为原料。以29％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 11.44(bs,1H,NH)；7.53-7.42(m,3H,Ar)；6.89(m,1H,Ar)；6.52(m,1H, Ar)；6.11(m,1H,Ar)；5.77(t,J 7.7Hz,1H,CH-CH2)；2.94(s,3H,N-CH3)； 1.99(m,2H,CH-CH 2 -CH3)；0.89(t,J 7.2Hz,3H,CH2-CH 3 )。M/Z (M[79Br]+H)+＝339。
化合物59:1H-吡咯-2-甲酸[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺
化合物59按照程序XV制备，用2-(2-氟苯基)丙-2-胺和吡咯-2-甲酸作为原料。以62％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz, DMSO-D6):11.26(bs,1H,NH)；7.90(s,1H,NH)；7.35(m,1H,Ar)；7.23 (m,1H,Ar)；7.08(m,2H,Ar)；6.88(m,1H,Ar)；6.83(m,1H,Ar)；6.07(m, 1H,Ar)；1.72(s,6H,2CH3)。M/Z(M+H)+＝247.3。
化合物60:1H-吡咯-2-甲酸[1-(4-氯-2-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺
化合物60按照程序XV制备，用化合物53和吡咯-2-甲酸作为原料。以32％的收率得到黄色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6): 11.26(bs,1H,NH)；7.97(s,1H,NH)；7.37(t,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.27(dd, J 12.2,2.2Hz,1H,Ar)；7.20(dd,J 8.5,2.2Hz,1H,Ar)；6.88(m,1H,Ar)； 6.83(m,1H,Ar)；6.07(m,1H,Ar)；1.69(s,6H,2CH3)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝281。
通用方法XVI:从中间体S、S’、S”、S1、S2、S3和S4制备苯并二氮杂
酮T、T’、T”、T1、T2、T3和T4(流程6、7和8)。
方法(i):
将中间体S、S’或S”(1.0当量)和碳酸钾(3.0当量)在DMA(0.20 mol.L-1)中的混合物于170℃加热16小时。将反应混合物水解并用EtOAc 萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到产物。不进行纯化，除非另有说明。
方法(ii):
在室温下，将氢化钠(1.2当量)加入到化合物S1、S2或S3的无水DMA (0.15mol.L-1)溶液中。搅拌10分钟后，将反应混合物于100℃加热2小时，然后水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并纯化得到产物。
实施例210:5-甲基-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮
实施例210按照程序XVI(i)制备，用化合物54作为原料。以71％的收率得到白色固体状产物并且不经纯化直接用于下一步骤。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):8.45(s,1H,Ar)；8.00(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.67(dd,J 7.9,1.7Hz,1H,Ar)；7.62(m,2H,Ar)；4.37(s,2H,CH2)；3.06(s,3H,CH3)。 M/Z(M[79Br]+H)+＝292.2。
实施例211:5-甲基-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮
实施例211按照程序XVI(i)制备，用化合物55作为原料。以55％的收率得到黄色固体状产物并且不经纯化直接用于下一步骤。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):7.83(d,J 1.3Hz,1H,Ar)；7.80(d,J 1.6Hz,1H,Ar)； 7.55(dd,J 7.9,1.6Hz,1H,Ar)；7.51(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；7.18(d,J 1.3Hz, 1H,Ar)；4.26(s,2H,CH2)；2.95(s,3H,CH3)。M/Z(M[79Br]+H)+＝292.2。
实施例212:5-甲基-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮
实施例212按照程序XVI(i)制备，用化合物56作为原料。通过快速硅胶柱色谱纯化(MeOH的二氯甲烷溶液，0％至4％)，以73％的收率得到白色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.96(m,2H,Ar)；7.71(dd,J 7.8,1.7Hz,1H,Ar)；7.67(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.09(d,J 1.9Hz, 1H,Ar)；4.48(s,2H,CH2)；3.16(s,3H,CH3)。M/Z(M[79Br]+H)+＝292.2。
实施例213:9-溴-5,6-二甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮
实施例213按照程序XVI(ii)制备，用化合物57作为原料。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至50％EtOAc的环己烷溶液)，以85％的收率得到米色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.76(d,J 1.7Hz,1H, Ar)；7.53(m,2H,Ar)；7.47(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.85(dd,J3.8,1.8Hz,1H, Ar)；6.39(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；4.69(q,J 7.2Hz,1H,CH-CH3)；3.10(s,3H,N-CH3)；1.05(d,J 7.2Hz,3H,CH-CH 3 )。M/Z(M[79Br]+H)+＝ 305。
实施例214:9-溴-5-甲基-6-乙基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮
实施例214按照程序XVI(ii)制备，用化合物58作为原料。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至50％EtOAc的环己烷溶液)，以63％的收率得到无色油状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.75(d,J 1.8Hz,1H,Ar)； 7.53(m,2H,Ar)；7.46(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；6.84(dd,J3.8,1.8Hz,1H, Ar)；6.37(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；4.43(t,J 8.0Hz,1H,CH-CH2)；3.12(s,3H,N-CH3)；1.30(m,2H,CH-CH 2 -CH3)；0.70(t,J 7.4Hz,3H, CH2-CH 3 )。M/Z(M[79Br]+H)+＝319。
实施例215:5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮，盐酸盐
实施例215按照通用方法VI(i)，用实施例210作为原料在2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯的存在下制备。通过快速硅胶柱色谱纯化(MeOH的二氯甲烷溶液，0％至10％)，以69％的收率得到棕色固体状产物。通过方法VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.88(s,1H,Ar)；8.82 (d,J 5.4Hz,1H,Ar)；8.45(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.92(m,3H,Ar)；7.87(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.66(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；4.53(s,2H,CH2)；3.12 (s,3H,CH3)；2.73(s,3H,CH3)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝ 305.2。MP＝158-170℃。
实施例216:5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮，盐酸盐
实施例216按照通用方法VI(i)，用实施例211作为原料在2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯的存在下制备。通过快速硅胶柱色谱纯化(MeOH的二氯甲烷溶液，0％至4％)，以43％的收率得到棕色固体状产物。通过方法 VII(ii)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.84(d,J 5.4Hz,1H, Ar)；8.51(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；8.26(s,1H,Ar)；7.99(dd,J 7.5,5.4Hz,1H, Ar)；7.95(d,J 1.4Hz,1H,Ar)；7.92(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.77(s,1H,Ar)； 7.72(d,J7.8,1.4Hz,1H,Ar)；4.66(s,2H,CH2)；3.18(s,3H,CH3)；2.75(s, 3H,CH3)。未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝305.3。MP＝210-230 ℃。
实施例217:5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮，盐酸盐
实施例217按照通用方法VI(i)，用实施例212作为原料在2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯的存在下制备。将其通过制备型HPLC纯化，以32％的收率得到黄色固体状产物。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):8.77(d,J 4.2Hz,1H,Ar)；8.35(d,J6.8Hz,1H,Ar)； 7.90-7.81(m,4H,Ar)；7.57(d,J 7.4Hz,1H,Ar)；7.05(s,1H,Ar)；4.53(s,2H,CH2)；3.15(s,3H,CH3)；2.66(s,3H,CH3)。未观察到HCl盐的质子。 M/Z(M+H)+＝305.3。MP＝120-140℃。
实施例218:5,6-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮，盐酸盐
实施例218按照通用方法VI(i)，用实施例213作为原料在2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯的存在下制备。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至4％ MeOH的二氯甲烷溶液)，以84％的收率得到白色固体状的实施例218。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.79(d,J 5.6 Hz,1H,Ar)；8.47(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.93(dd,J 7.8,5.6Hz,1H,Ar)； 7.68(m,2H,Ar)；7.55(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.48(dd,J 7.9,1.3Hz, 1H,Ar)；6.87(dd,J3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)； 4.79(q,J 7.2Hz,1H,CH-CH3)；2.72(s,3H,N-CH3)；1.12(d,J 7.2Hz,3H, CH-CH 3 )；未观察到HCl盐的质子。M/Z(M+H)+＝318.3。MP＝140-156 ℃。
实施例219:9-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-5,6-二甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮，盐酸盐
实施例219按照通用方法VI(i)，用实施例213作为原料在6-氟吡啶 -3-硼酸的存在下制备，用DMF作为溶剂。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至10％MeOH的二氯甲烷溶液)，以62％的收率得到白色固体状的实施例219。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.39(m, 2H,Ar)；7.80(dd,J 5.6,1.4Hz,1H,Ar)；7.71(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)； 7.65(dd,J 7.8,1.6Hz,1H,Ar)；7.61(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.28(d,J 9.1Hz, 1H,Ar)；6.86(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.43(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)； 4.73(q,J 7.3Hz,1H,CH-CH3)；3.26(s,6H,N-(CH3)2)；3.13(s,3H, N-CH3)；1.09(d,J 7.3Hz,3H,CH-CH 3 )；未观察到HCl盐的质子。M/Z (M+H)+＝347.3。MP＝145-162℃。
实施例220:6-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮，盐酸盐
实施例220按照通用方法VI(i)，用实施例214作为原料在2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯的存在下制备。通过快速硅胶柱色谱纯化(30％至100％ EtOAc的环己烷溶液)，以35％的收率得到米色固体状的实施例220。通过方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.78(d,J 5.6Hz, 1H,Ar)；8.44(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.90(dd,J 7.8,5.6Hz,1H,Ar)；7.67(m, 2H,Ar)；7.53(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.48(dd,J 7.8,1.4Hz,1H,Ar)； 6.86(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.40(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；4.53(t,J 8.0Hz,1H,CH-CH2)；3.17(s,3H,N-CH3)；2.70(s,3H,CH3)；1.40(m,2H, CH-CH 2 -CH3)；0.77(t,J 7.4Hz,3H,CH2-CH 3 )；未观察到HCl盐的质子。 M/Z(M+H)+＝332.3。MP＝160-170℃。
化合物61:6,6-二甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮
将化合物59(1.0当量)和碳酸钾(3.0当量)在DMA(0.20mol.L-1)中的悬浮液于180℃加热36小时。由于反应不完全，将混合物于220℃下微波照射1小时，然后水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(50％至90％ EtOAc的环己烷溶液)，以58％的收率得到棕色固体状产物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-D6):8.10(s,1H,NH)；7.52-7.43(m,4H,Ar)；7.36(m,1H, Ar)；6.85(dd,J 3.8,1.9Hz,1H,Ar)；6.40(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；1.39 (bs,6H,2CH3)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝227.3。
化合物62:9-氯-6,6-二甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4- 酮
将化合物60(1.0当量)和碳酸钾(3.0当量)在DMA(0.20mol.L-1)中的悬浮液于220℃下微波照射1小时。将混合物水解并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至90％EtOAc的环己烷溶液)，以49％的收率得到棕色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.16(s,1H,NH)；7.59(d,J 2.2Hz, 1H,Ar)；7.56(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.52(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；7.42 (dd,J 8.6,2.2Hz,1H,Ar)；6.87(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.8, 2.8Hz,1H,Ar)；1.37(bs,6H,2CH3)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝261。
实施例221:5,6,6-三甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮
实施例221按照通用方法III，用化合物61作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以86％的收率得到黄色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.60(dd,J 7.9,1.3Hz,1H,Ar)；7.50(m, 2H,Ar)；7.43(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.38(m,1H,Ar)；6.80(dd,J 3.8, 1.8Hz,1H,Ar)；6.40(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；3.02(s,3H,CH3)；1.92(s, 3H,CH3)；1.09(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝241.1。MP＝127-130℃。
实施例222:9-氯-5,6,6-三甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮
实施例222按照通用方法III，用化合物62作为原料在碘甲烷的存在下制得。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过快速硅胶柱色谱纯化(0％至100％EtOAc的环己烷溶液)，以72％的收率得到黄色固体状产物。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):7.63(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；7.60(d,J 8.5 Hz,1H,Ar)；7.53(dd,J 2.8,1.8Hz,1H,Ar)；7.44(dd,J 8.5,2.2Hz,1H,Ar)；6.82(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.42(dd,J 3.8,2.8Hz,1H,Ar)；3.01 (s,3H,CH3)；1.90(s,3H,CH3)；1.08(s,3H,CH3)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝ 275。
实施例223:5,6,6-三甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮，盐酸盐
在惰性气氛下，将XPhos预催化剂(0.05当量)加入到实施例222(1.0 当量)、2-甲基吡啶-3-硼酸频那醇酯(2.0当量)和磷酸钾(2.0当量)在二恶烷 (0.17mol.L-1)和水(1.0mol.L-1)中的混合物。将反应混合物于80℃加热2 小时。冷却后，将反应混合物水解并过滤收集形成的沉淀，用水洗涤并抽吸干燥。通过制备型HPLC纯化，以45％的收率得到白色固体状产物。按照方法VII(i)进行成盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):8.82(d,J 5.6 Hz,1H,Ar)；8.43(d,J 7.5Hz,1H,Ar)；7.90(dd,J 7.5,5.6Hz,1H,Ar)； 7.80(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.71(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.58(m,2H,Ar)； 6.90(dd,J 3.8,1.8Hz,1H,Ar)；6.49(dd,J3.8,2.8Hz,1H,Ar)；3.12(s,3H, CH3)；2.74(s,3H,CH3)；2.04(s,3H,CH3)；1.20(s,3H,CH3)。M/Z(M+H)+＝332.1。MP＝230-250℃。
实施例224:应用Ca++功能测定评价人mGluR3正向别构调节剂
利用在HEK-293细胞中瞬时过表达的人mGluR3(hmGluR3)依次测试本发明化合物的激动剂和正向别构调节剂活性。如果化合物本身能够激活hmGluR3，即，在没有内源性激动剂谷氨酸的存在下激活hmGluR3，则化合物发挥激动剂活性；如果它们增强内源性激动剂谷氨酸的作用，则它们发挥正向别构调节剂活性。
细胞培养和转染:
将HEK-293细胞在37℃/5％CO2条件下维持在添加有10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素和1％非必需氨基酸的改良伊格尔培养基中。
将细胞电穿孔共转染四个DNA质粒，所述质粒编码hmGluR3、使得激活信号向细胞内钙通道重定向的嵌合G蛋白，以及两个谷氨酸转运体，从而降低细胞外谷氨酸水平并避免受体脱敏(Brabet I等人, Neuropharmacology 37(8),1043-51,1998)。转染后，将细胞接种在75cm2培养瓶中培养24小时。
钙测定EC50测定
通过用荧光钙离子敏感染料Fluo4AM(Molecular Probes)测量细胞内钙的变化来检测受体活性。
测定当天，抽吸培养基并在3小时内用新鲜制备的缓冲液B(HBSS 1X,Hepes 20mM,MgSO4-7H2O 1mM,Na2CO3 3.3mM,CaCl2-2H2O 1.3mM,0.5％BSA,丙磺舒2.5mM)替换。然后将细胞在37℃/5％CO2条件下用含有1μM Fluo4AM、0.1mg/mL Pluronic Acid、7μg/mL谷氨酸丙酮酸转氨酶和2mM丙酮酸钠的缓冲液B加载1.5小时。然后用缓冲液B 洗涤细胞。然后用
(在37℃孵育5分钟)将细胞从75cm2培养瓶分离，离心(840rpm下5分钟)，重新悬浮于缓冲液B中，最后以30000 细胞/孔的密度接种于黑色壁透明底的384孔板中。向细胞上添加化合物并用荧光微板读取器FLIPR Tetra(Molecular Devices)进行细胞内Ca2+测量(激发485nm，发射525nm)。
在同一细胞板上连续地评价化合物的激动剂和正向别构调节剂活性。首先在10分钟内测试激动剂活性，并在细胞上单独添加化合物。然后，用EC50谷氨酸浓度刺激细胞，并记录荧光3分钟。EC50谷氨酸浓度是给出50％最大谷氨酸响应的浓度。将激动剂和/或正向别构调节剂活性分别与基础信号或EC50谷氨酸浓度单独诱发的信号进行比较评价。
对于效力测定，使用本发明各化合物的20种浓度进行剂量-响应试验。在XLfit科学曲线拟合Excel(IDBS)中，用
剂量-响应(可变斜率) 分析拟合剂量响应曲线。计算激动剂的EC50/正向别构调节剂活性的 EC50。剂量-响应实验均重复进行，独立地进行两次。
发现本发明的化合物没有hmGluR3激动剂活性。本发明的hmGluR3 正向别构调节剂化合物的EC50优选为1μM或更低，更优选0.1μM或更低。
以下列表代表了显示EC50>1.0μM的mGluR3正向别构调节剂活性的选定实施例的本发明化合物:
-实施例:5、6、7、9、11、13、16、21、27、28、37、40、43、46、49、 51、53、58、59、65、66、68、71、72、86、87、88、89、90、91、92、 100、115、119、120、123、124、131、135、137、138、139、167、189、 200、209、214、215、216、217、221和222。
以下列表代表了显示0.1μM<EC50<1.0μM的mGluR3正向别构调节剂活性的选定实施例的本发明化合物:
-实施例:1、17、19、20、22、23、24、26、29、30、33、34、35、36、 38、39、42、45、47、48、50、52、57、60、62、67、69、75、77、78、 84、96、97、98、99、101、104、105、108、109、113、116、117、121、 122、128、129、130、132、134、136、141、142、147、148、149、150、 153、154、156、165、166、176、193、194、195、196、203、218、220 和223。
以下列表代表了显示EC50<0.1μM的mGluR3正向别构调节剂活性的选定实施例的本发明化合物:
-实施例:18、25、31、32、41、44、54、55、56、61、63、64、73、74、 76、81、82、83、93、94、95、102、103、106、107、110、111、112、 114、118、125、126、127、133、140、143、144、145、146、151、152、 155、157、158、159、160、161、162、163、182、183、184、185、186、 187、188、190、191、192、197、198、199、201、202、205、206、207 和219。
实施例225:实施例207对皮层原代神经元的神经保护作用。
将原代小鼠神经元与载体或NMDA(60μM)+载体或实施例207或 LY379268(用作阳性对照的混合型mGluR2/3激动剂)一起孵育24小时。一式三份地进行试验。用MTT试验检测神经元存活率。
结果:
在图1中，可以观察到NMDA治疗诱导了接近50％的神经元存活率减少(黑直方图)。在没有NMDA刺激的情况下，实施例207自身在30nM 至30μm的浓度范围内对皮层原代神经元存活率无毒性(#号直方图)。实施例207在最高达1μM的浓度下以剂量依赖性的方式降低NMDA诱导的毒性，这种效应在更高的浓度下趋向于消失(白色直方图)。参照物 LY379268(mGluR2/3激动剂)自身没有毒性，并且在1μM的浓度下降低 NMDA诱导的毒性(灰色直方图)。
实施例226:实施例63对纹状体原代神经元的神经保护作用。
将原代小鼠神经元与载体或NMDA(60μM)+载体或实施例63或 LY379268(用作阳性对照的混合型mGluR2/3激动剂)一起孵育24小时。一式三份地进行试验。用MTT试验检测神经元存活率。
结果:
在图2中，可以观察到NMDA治疗诱导了接近70％的神经元存活率减少(黑直方图)。在没有NMDA刺激的情况下，实施例63自身在30nM 至30μm的浓度范围内对纹状体原代神经元存活率无毒性(#号直方图)。实施例63在最高达10μM的浓度下以剂量依赖性的方式降低NMDA诱导的毒性，这种效应在30μM时趋向于消失(白色直方图)。参照物LY379268 (mGluR2/3激动剂)自身没有毒性，并且在1μM的浓度下降低NMDA诱导的毒性(灰色直方图)。
Claims (21)
1.包含通式(I)的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物:
其中:
X1、X2和X3彼此独立地是C或N；
各
独立地是单键或双键，其中任意两个相邻的键
中至少有一个是单键；
Z是O；
各R1独立地是基团-L1-R11；
各L1是键；
各R11独立地选自苯基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或具有5至6个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂芳基，其中所述苯基、所述咪唑并[1,2-a]吡啶基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、具有5至6个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂芳基，和-L11-R13；
各L11独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
各R13独立地选自芳基、具有5至6个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；
n是1至4的整数；
R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；或R2和R3彼此独立地选自氢和C1-C4烷基；
R4是C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：-OH和-O(C1-C4烷基)；
各R5独立地是基团-L5-R51；
各L5独立地选自键和亚甲基；
各R51独立地选自苯基；具有5至6个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂芳基；-C3-C7环烷基；具有5、6或7个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂环烷基；-CN；C1-C4烷基；-NR52R52；-COOR52和-CONR52R52，其中所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、具有5至6个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂芳基和-L51-R53；
各R52独立地选自氢和C1-C4烷基；
各L51独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
各R53独立地选自芳基、具有5至6个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；且
m是0至3的整数。
2.通式(I)的化合物或其可药用盐：
其中:
X1、X2和X3彼此独立地是C或N；
各
独立地是单键或双键，其中任意两个相邻的键
中至少有一个是单键；
Z是O；
各R1独立地是基团-L1-R11；
各L1是键；
各R11独立地选自苯基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或具有5至6个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂芳基，其中所述苯基、所述咪唑并[1,2-a]吡啶基和所述杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、具有5至6个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂芳基，和-L11-R13；
各L11独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
各R13独立地选自芳基、具有5至6个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；
n是1至4的整数；
R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；或R2和R3彼此独立地选自氢和C1-C4烷基；
R4是C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：-OH和-O(C1-C4烷基)；
各R5独立地是基团-L5-R51；
各L5独立地选自键和亚甲基；
各R51独立地选自苯基；具有5至6个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂芳基；-C3-C7环烷基；具有5、6或7个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂环烷基；-CN；C1-C4烷基；-NR52R52；-COOR52和-CONR52R52，其中所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CHO、-CO(C1-C10烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C10烷基)、-OCO(C1-C10烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C10烷基)、-CO-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-CO-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-CO-(C1-C10烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C10烷基)、-SO2-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH-SO2-(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)-SO2-(C1-C10烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基、具有5至6个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂芳基和-L51-R53；
各R52独立地选自氢和C1-C4烷基；
各L51独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚链烯基和C2-C10亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自下列的基团代替：-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-CO-、-S-、-SO-和-SO2-；
各R53独立地选自芳基、具有5至6个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-SH和-S(C1-C10烷基)，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述环烯基和所述杂环烯基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C10卤代烷基、-CN、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-OH、-O(C1-C10烷基)、-(C1-C10亚烷基)-OH、-(C1-C10亚烷基)-O(C1-C10烷基)、-NH2、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、环烷基和杂环烷基；且
m是0至3的整数。
3.权利要求1的药物组合物或权利要求2的化合物，其中X1、X2和X3中至少有两个是C并且X1、X2和X3中的另一个是C或N。
4.权利要求1的药物组合物或权利要求2的化合物，其中X1、X2和X3均是C。
5.权利要求1的药物组合物或权利要求2的化合物，其中n是1，其中R1连接在式(I)中所包含的三环部分的9位，如下所示:
并且其中所述R1选自苯基、吡啶基和咪唑并[1,2-a]吡啶基，其中所述苯基、所述吡啶基和所述咪唑并[1,2-a]吡啶基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)和-COOH。
6.权利要求1的药物组合物或权利要求2的化合物，其中R2和R3彼此独立地选自氢、甲基或乙基，或者R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
7.权利要求1的药物组合物或权利要求2的化合物，其中R2和R3不都是氢。
8.权利要求1的药物组合物或权利要求2的化合物，其中R4选自甲基和甲氧基甲基。
9.权利要求1的药物组合物或权利要求2的化合物，其中各R51独立地选自苯基；具有5至6个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂芳基；-C3-C7环烷基；具有5、6或7个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂环烷基；-CN；-NH2；-NH(C1-C4烷基)；和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；其中所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基、-CN、C1-C4烷基、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-(C1-C4亚烷基)-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CHO、-CO(C1-C4烷基)、-COOH、四唑基、-COO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH(C1-C4烷基)、-CO-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-CO-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-C4烷基)、-SO2-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH-SO2-(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)-SO2-(C1-C4烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基和具有5至6个环成员，其中1、2或3个环成员是独立地选自O、S和N的杂原子并且其余的环成员是碳原子的杂芳基。
10.权利要求1的药物组合物或权利要求2的化合物，其中:
R2和R3彼此独立地选自氢和C1-C4烷基，或者R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；并且
R4是C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个选自-OH和-O(C1-C4烷基)的基团取代。
11.权利要求1的药物组合物或权利要求2的化合物，其中:
R2和R3彼此独立地选自氢和C1-C4烷基，其中R2和R3不都是氢，或者R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成C3-C5环烷基；并且
R4是C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个选自-OH和-O(C1-C4烷基)的基团取代。
12.权利要求1的药物组合物或权利要求2的化合物，其中:
R2和R3彼此独立地选自氢、甲基和乙基，或者R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；并且
R4是任选地被-OCH3取代的甲基。
13.权利要求1的药物组合物或权利要求2的化合物，其中:
R2和R3彼此独立地选自氢、甲基和乙基，其中R2和R3不都是氢，或者R2和R3相互连接，从而与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；并且
R4是任选地被-OCH3取代的甲基。
14.权利要求1的药物组合物或权利要求2的化合物，其中所述化合物选自：
9-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-5-甲氧基甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-5-(甲基-d3)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
2,9-二溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-2-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-3-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-7-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-10-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-8-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-2-苯基-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-6,6-螺环丙基-5-甲基-2-苯基-5,6-二氢-3,5,10b-三氮杂-苯并[e]
-4-酮；
8-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
7-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
10-溴-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
8-溴-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-溴-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-溴-5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-溴-5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲氧基甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-乙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(1-甲基-吡唑-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(1-甲基-吡唑-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氟吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-氟吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-氟吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-三氟甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-甲基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3,4-二甲氧基-苯基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-氰基苯基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-(1H-四唑-5-基)-苯基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(1-嘧啶-4-基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(4-甲基-
唑-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(4-甲基噻唑-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-乙腈-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-丙烯腈-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-丙腈-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氯吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-(甲基-d3)-9-(6-氟吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2,6-二甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(4-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-甲基-吡嗪-2-基)-5,6-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(4-甲基-嘧啶-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-丙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-环丙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-(甲基-d3)-9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-羟基吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲氧基羰基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
7-氟-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
7-氟-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
10-氟-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
10-氟-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
8-氟-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
8-氟-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-1-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-2-氯-1-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-1-氟-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-氯-1-氟--5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-3-氯-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
1-溴-5-甲基-9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)9-(5-氟吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5,8-二甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
8-吗啉-4-基-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5,7-二甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5,10-二甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
10-氰基-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
10-(2-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-吡啶-3-基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯甲酸；
5-甲基-2-苯基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(5-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-三氟甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(4-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(嘧啶-5-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-甲基-吡啶-4-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-吡嗪-2-基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-哒嗪-3-基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(5-氟-吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(吡啶-2-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-乙基吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-二甲基氨基-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-氰基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(2-二甲基氨基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
8-吗啉-4-基-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1’-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-4-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2,9-二苯基-5-甲基-2-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(4-氨基-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(6-氨基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(3-氯-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-氯-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(
唑-5-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯甲酸；
9-(1H-吡唑-4-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(4-氯-苯基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(1H-吡唑-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-氰基-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-苯基-9-(吡咯烷-1-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-螺[苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
N,N-二甲基-3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯磺酰胺；
N,N-二甲基-3-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4,5-二氢螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-9-基)苯磺酰胺；
5-甲基-2-(吡啶-3-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2,5-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(吡啶-4-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-氯苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(3-氯苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(4-氯苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-氟苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(3-氟苯基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-氰基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-二甲基氨基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-环丙基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-环戊基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(噻唑-2-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(噻唑-2-基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-二甲基氨基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-氟苯基)-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-5-甲基-2-苯基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
9-(6-氨基-吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-乙基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-(甲基-d3)-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-溴-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(3-氰基苯基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲醛；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-(甲基-d3)-9-(6-氟-吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-甲基-9-溴-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-甲基-9-(3-氰基苯基)-4-氧代-4,5-二氢螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-2-甲酸；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(
唑-5-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(3H-咪唑-4-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-2-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-2-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-(甲基-d3)-9-(6-氟-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-溴-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(3-氰基苯基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(哒嗪-3-基)-2-[1,3,4]
二唑-2-基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(环戊烷羰基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-乙酰基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(环戊基甲基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-乙基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2,5-二甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2,5-二甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基甲基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-二氟甲基-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-羟基甲基-5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-羟基甲基-5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-羟基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(2-乙基-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
2-甲氧基甲基-5-甲基-9-(6-氟-吡啶-3-基)-螺[苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
9-溴-5-甲基-1,2,3,3a-四氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,3a-四氢-螺[苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-6,1'-环丙烷]-4(5H)-酮；
5-甲基-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-溴-5,6-二氢-4H-苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
9-溴-5,6-二甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
9-溴-5-甲基-6-乙基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5-甲基-9-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4H-苯并[f]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5,6-二甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
9-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-5,6-二甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
6-乙基-5-甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5,6,6-三甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
9-氯-5,6,6-三甲基-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
5,6,6-三甲基-9-(2-甲基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-苯并[f]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-4-酮；
及其可药用盐。
15.包含权利要求2至14中任意一项所定义的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
16.权利要求1至14中任意一项所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防与谷氨酸信号转导和/或功能的改变相关的病症和/或可受谷氨酸水平或信号转导的改变影响的病症的药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中所要治疗或预防的病症选自：癫痫；痴呆；帕金森病与运动障碍；运动神经元病；肌萎缩侧索硬化；退行性和/或遗传性神经系统疾病；周围神经系统疾病；多发性硬化；婴儿大脑性麻痹；偏瘫；脑血管障碍；偏头痛；头疼；肌神经障碍；眼和视觉通路障碍；颅内创伤/损伤；神经和脊髓创伤/损伤；中毒；药品、药物和生物制品的神经和精神副作用；括约肌控制障碍与性功能障碍；智力迟钝、学习障碍、沟通障碍、广泛性发展障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、喂食障碍、抽动障碍和排泄障碍；谵妄；物质相关障碍；精神分裂症；情绪障碍；焦虑症；进食障碍；睡眠障碍；内分泌和代谢疾病；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；肠易激综合征；和癌症。
18.权利要求16的用途，其中所要治疗或预防的病症选自运动技能障碍、药物引起的运动障碍和轻偏瘫。
19.权利要求1至14中任意一项所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防帕金森病的药物中的用途。
20.权利要求1至14中任意一项所定义的化合物作为起mGluR3的正向别构调节剂作用的研究工具化合物的体外应用。
21.鉴定与代谢型谷氨酸受体3(mGluR3)结合的试剂的方法，该方法包括以下步骤：
(a)使mGluR3与权利要求1至14任意一项的化合物在允许化合物与mGluR3结合的条件下相接触，其中所述化合物是放射性标记或荧光标记的，从而产生结合的标记化合物；
(b)在没有测试试剂的情况下检测与结合的标记化合物的量相对应的信号；
(c)将结合的标记化合物与测试试剂接触；
(d)在测试试剂的存在下检测与结合的标记化合物的量相对应的信号；和
(e)将步骤(d)中检测到的信号与步骤(b)中检测到的信号进行比较，以确定测试试剂是否与mGluR3结合。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4153799A (en) * | 1977-03-07 | 1979-05-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazol-1-yl benzodiazepines and oximes thereof |
| US4863920A (en) * | 1987-03-10 | 1989-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazodiazepine derivatives for treatment of disorders of the central nervous system |
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|---|---|---|---|---|
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| HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
| ATE159858T1 (de) | 1983-09-26 | 1997-11-15 | Ehrenfeld Udo | Mittel und erzeugnis für die diagnose und therapie von tumoren sowie zur behandlung von schwächen der zelligen und humoralen immunabwehr |
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| US4863920A (en) * | 1987-03-10 | 1989-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazodiazepine derivatives for treatment of disorders of the central nervous system |
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