KR20180097542A - 그룹 ii 대사성 글루타메이트 수용체의 알로스테릭 조절제로서의 치환된 트리사이클릭 1,4-벤조디아제피논 유도체 - Google Patents

그룹 ii 대사성 글루타메이트 수용체의 알로스테릭 조절제로서의 치환된 트리사이클릭 1,4-벤조디아제피논 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20180097542A
KR20180097542A KR1020187016380A KR20187016380A KR20180097542A KR 20180097542 A KR20180097542 A KR 20180097542A KR 1020187016380 A KR1020187016380 A KR 1020187016380A KR 20187016380 A KR20187016380 A KR 20187016380A KR 20180097542 A KR20180097542 A KR 20180097542A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
benzo
cyclopropane
diazepine
spiro
Prior art date
Application number
KR1020187016380A
Other languages
English (en)
Inventor
스테판 섄
스타니슬라스 메이어
바티스트 망투
Original Assignee
마발론 테라퓨틱스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 마발론 테라퓨틱스 리미티드 filed Critical 마발론 테라퓨틱스 리미티드
Publication of KR20180097542A publication Critical patent/KR20180097542A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 트리사이클릭 1,4-벤조디아제피논 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 더욱이, 화학식 I의 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물은 포유동물에서 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위해 제공된다. 상기 화학식 I의 트리사이클릭 1,4-벤조디아제피논 유도체는 글루타메이트에 민감한 신경계 수용체의 조절제로서, 특히 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)의 조절제로서 작용할 수 있으며, 이로 인해 상기 유도체는 급성 및 만성 신경학적 및/또는 정신의학적 장애의 치료 및/또는 예방에 특히 적합해진다. 본 발명은 추가로 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)의 조절제, 특히 mGluR의 양성 알로스테릭 조절제, 보다 특히 mGluR3의 양성 알로스테릭 조절제인 화학식 I의 트리사이클릭 1,4-벤조디아제피논 유도체를 제공한다.
화학식 I
Figure pct00277

Description

그룹 II 대사성 글루타메이트 수용체의 알로스테릭 조절제로서의 치환된 트리사이클릭 1,4-벤조디아제피논 유도체
본 발명은 화학식 I의 신규한 트리사이클릭 1,4-벤조디아제피논 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 더욱이, 화학식 I의 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물은 포유동물에서 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위해 제공된다. 상기 화학식 I의 트리사이클릭 1,4-벤조디아제피논 유도체는 글루타메이트에 민감한 신경계 수용체의 조절제로서, 특히 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)의 조절제로서 작용할 수 있으며, 이로 인해 상기 유도체는 급성 및 만성 신경학적 및/또는 정신의학적 장애의 치료 및/또는 예방에 특히 적합해진다. 본 발명은 추가로 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)의 조절제, 특히 mGluR의 양성 알로스테릭 조절제, 보다 특히 mGluR3의 양성 알로스테릭 조절제인 화학식 I의 트리사이클릭 1,4-벤조디아제피논 유도체를 제공한다.
글루타메이트 작동 경로는 다수의 뉴런성 상해 및 손상의 생리병리학과 연관된다는 것은 이미 증명된 바다. 뇌전증 및 만성 또는 급성 변성 과정, 예를 들면, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환 및 근위축성 측삭경화증을 포함하는 다수의 신경계 장애(Mattson MP., Neuromolecular Med., 3(2), 65-94, 2003) 뿐만 아니라 AIDS-유도된 치매, 다발성 경화증, 척수성 근위축, 망막증, 뇌졸증, 허혈, 저산소증, 저혈당증 및 다양한 외상성 뇌손상은 균형 잡히지 못한 글루타메이트 농도에 의해 야기되는 뉴런성 세포사를 수반한다. 약물-유도된 신경독성, 예를 들면, 선조체 도파민성 뉴런에 대한 메탐페타민(METH)의 신경독성 효과는 상기 글루타메이트 수용체의 과자극에 의해 매개될 수 있다는 것 또한 이미 증명된 바다(Stephans SE and Yamamoto BK, Synapse 17(3), 203-9, 1994). 글루타메이트에 작용하는 화합물의 항우울 및 항불안-유사 효과가 또한 마우스에서 관찰되는데, 이는 글루타메이트 작동 전달이 주우울증, 조현병 및 불안과 같은 정서 장애의 생리병리학에 연루됨을 제안한다(Palucha A et al., Pharmacol.Ther. 115(1), 116-47, 2007; Cryan JF et al., Eur. J. Neurosc. 17(11), 2409-17, 2003; Conn PJ et al., Trends Pharmacol. Sci. 30(1), 25-31, 2009). 결과적으로, 글루타메이트 작동 시그널링 또는 기능을 조절할 수 있는 임의의 화합물은 신경계의 다수의 장애의 유망한 치료제를 구성할 수 있다.
더욱이, 글루타메이트 농도 또는 시그널링을 조절하는 화합물은 글루타메이트 농도 및/또는 글루타메이트 수용체 역기능에 의해 직접 매개되지 않지만 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 및/또는 장애에 대한 치료적 가치가 클 수 있다.
중추신경계(CNS)에서, L-글루타메이트(Glu)는 주 흥분성 신경전달물질이고 흥분성 아미노산(EAA)으로 지칭되고, 감마-아미노부티르산(GABA)은 주 억제성 신경전달물질이다. 흥분 및 억제 사이의 균형은 CNS 기능에 가장 중요하고, 상기 2개 중의 어느 하나의 기능장애는 다양한 신경변성 또는 신경학적 장애와 연관될 수 있다.
글루타메이트는 신경계에 고농도로, 특히 포유동물의 뇌 및 척수 내에 편재 분포되며, 여기서 이는 다양한 흥분성 시냅스에서 작동하므로 운동 제어, 시력, 심장의 중앙 제어, 및 학습 및 기억 프로세스와 같은 실질적으로 모든 생리학적 기능과 연관된다. 그러나, 다수의 연구에서 정립된 바에 따르면, 글루타메이트를 수반하는 세포 소통은 또한 세포 파괴의 메카니즘을 유도할 수도 있다. 신경흥분 활동과 신경독성 특성의 이러한 조합은 흥분독성이라고 불린다.
글루타메이트는 두 부류의 수용체를 통해 작동한다(Brauner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000). 제1 부류는 상기 뉴런의 세포막에서 양이온 채널의 개구에 직접 커플링되는 것, 즉 통로형 글루타메이트 수용체 (iGluR)이다. 상기 iGluR는 세 가지 서브타입으로 나뉘어지며, 이는 이들의 선택적 작용제의 탈분극 작용에 따라 명명된다: N-메틸-D-아스파르스테이트(NMDA), α-아미노-3-하이드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피온산(AMPA) 및 카인산(KA). 제2 부류는 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)로 불리는 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)로 이루어진다. 이들 mGluR은 시냅스-전 방식 및 시냅스-후 방식 둘 다로 국한된다. 이들은 다중 제2 메신저 시스템에 커플링되고, 이들의 역할은 상기 GTP를 결합하는 G-단백질을 통해 제2 메신저를 생성하는 이온 채널 또는 효소의 활성을 조절하는 것이다(Nicoletti F et al.; Neuropharmacol., 60(7-8), 1017-41, 2011). 이들이 일반적으로 신속한 시냅스 전달에 직접 연루되지는 않지만, 상기 mGluR은 상기 시냅스-후 채널 및 이들의 수용체를 조절하거나 글루타메이트의 시냅스-전 방출 또는 재포획을 조절함으로써 상기 시냅스의 효능을 조절한다. 그러므로, mGluR은 시냅스 전달의 장기 강화 및 장기 저하, 혈압민감성 반사반응의 조절, 공간 학습, 운동 학습, 및 자세 및 동적 통합과 같은 다양한 생리학적 프로세스에서 중요한 역할을 한다.
지금까지, 8개의 mGluR이 클로닝되어 이들의 서열 동족성, 약물학적 특성 및 신호전달에 따라 3개의 그룹으로 분류된다. 그룹 I은 mGluR1 및 mGluR5로 구성되고, 그룹 II는 mGluR2 및 mGluR3으로 구성되고, 그룹 III은 mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8로 구성된다(Schoepp DD et al., Neuropharmacology, 38(10), 1431-76, 1999).
mGluR 조절제는 이들이 상기 수용체와 상호작용하는 위치에 따라 2개의 패밀리로 분류될 수 있다(참조: Brauner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000). 제1 패밀리는 상기 mGluR의 글루타메이트 결합-위치와 상호작용할 수 있는 오르토스테릭 조절제(또는 경쟁적 조절제)로 이루어지며, 이는 상기 수용체의 대형 세포외 N-말단 부분에 국한된다(약 560개의 아미노산). 그러므로, 이들은 글루타메이트 동족체이고, 리간드의 고도의 극성 패밀리를 구성한다. 오르토스테릭 조절제의 예는 그룹 I mGluR에 대해 S-DHPG 또는 LY-367385이고, 그룹 II mGluR에 대해 LY-354740 또는 LY-379268이고, 그룹 III mGluR에 대해 ACPT-I 또는 L-AP4이다. mGluR 조절제의 제2 패밀리는 상기 수용체의 오르토스테릭 위치와 위치적으로 상이한 위치와 상호작용하는 알로스테릭 조절제로 이루어진다(참조: Bridges TM et al., ACS Chem Biol, 3(9), 530-41, 2008). 이들의 작용은 내인성 리간드 글루타메이트에 의해 유도된 효과가 조절되는 결과를 가져온다. 이러한 알로스테릭 조절제의 예는 그룹 I mGluR의 경우 Ro-674853, MPEP 또는 JNJ162이고, 그룹 II mGluR의 경우 CBiPES, BINA 또는 LY487379이고, 그룹 III mGluR의 경우 PHCCC, VU0155041 또는 VU0359516이다.
알로스테릭 결합 위치와 상호작용함으로써, mGluR 알로스테릭 조절제는 상기 수용체의 오르토스테릭 작용제의 친화성 및/또는 효능을 증가시키커나 감소시키는 수용체 형상 및 평형 이동을 안정화시키지만, 그 자체로 상기 수용체를 활성화시키지는 않는다(Bridges TM et al., ACS Chem Biol, 3(9), 530-41, 2008). 이러한 조절제는 각각 양성 알로스테릭 조절제(PAM) 및 음성 알로스테릭 조절제(NAM)로 지칭된다.
그룹 II mGluR 활성화 또는 강화는 불안(Swanson CJ., Nat Rev Drug Discov, 4, 131-44, 2005), 조현병(Conn PJ et al., Trends in Pharmacol Sci, 30, 25-31, 2009), 조현병의 기억 결함(Pitsikas N and Markou A, Neuropharmacology, 2014, 85, 27-35), 약물 중독(Adewale AS et al.; J Pharmacol Exp Ther, 318, 922-31, 2006 - Justinova Z et al., Biol. Psychiatry, 2015), 만성 통증(Jones CK et al.; Neuropharmacology, 49 (Suppl 1), 206-18, 2005), 뇌전증(Caulder EH et al., Epilepsy Res., 2014, 108(2), 171-81), 헌팅턴 질환(Reiner A et al, Brain Research, 2012, 161-72 - Reiner A et al, Neurobiology of disease, 2012, 47, 75-91), 파킨슨 질환(Battaglia G et al, PLoS ONE, 2009, 4(8), e6591-Battaglia G et al., Neuropharmacology, 2003, 45, 155-66) 또는 ALS(Battaglia G et al., Neurobiology of disease, 2015, 74, 126-36)의 동물 모델에서 양성 효과와 관련이 있는 것으로 증명된 바 있다.
mGluR3의 신경보호 역할은 최근 이탈리아어로 페르디난도 니콜레티(Ferdinando Nicoletti)라는 용어에 의해 기술되었다(Corti C, et al., J. Neurosci, 2007, 27(31), 8297-308. Battaglia G, et al., PLoS ONE, 2009, 4(8), e6591). 이들은, 신경독성인 것으로 보이는 mGluR2(Caraci F. et al., Mol. Pharmacol., 2011, 79(3), 618-26.)가 아니라 mGluR3의 활성화가 1) 변형 성장 인자 β(TGF-β) 및 신경교 세포주-유도된 신경생장 인자(GDNF)와 같은 성장 인자의 생성을 유도할 수 있고, 2) 흥분독성의 모델에서 시험관내 신경보호를 발휘할 수 있고, 3) 1-메틸-4-페닐-1,2,3-6-테트라하이드로피리딘(MPTP)에 의해 유도된 파킨슨증의 실험 동물 모델에서 흑질-선조체 뉴런을 보호할 수 있다는 것을 보여준다. 파킨슨 질환(PD)의 대증 치료 및 신경보호 치료 둘 다에 대해 GDNF의 커다란 잠재력은 이미 입증되어 있다(Vastag, B., Nature, 2010, 466(7309), 916-8). 예를 들면, GDNF가 TGF-β와 함께 MPTP 마우스 모델에서 신경보호를 발휘한다는 것(Schober A., et al. Neurobiol Dis, 2006, 25(2), 378-91) 또는 GDNF의 피곡내 주입이 2개의 임상 시험에서 파킨슨증 증상을 완화시킨다는 것(Gill SS., Nat Med, 2003, 9(5), 589-95 and Slevin JT. J. Neurosurg. 2005, 102, 216-222)이 증명되었다. 더욱이, GDNF는 또한 알츠하이머 질환과 같은 기타 신경변성 장애(Revilla S et al., CNS Neurosci. Ther., 2014, 20(11), 961-72 - Pertusa M et al., Neurobiology Aging, 2008, 29(9), 1366-79) 또는 헌팅턴 질환 (Ebert AB et al., Exp. Neurol., 2010, 224(1), 155-62)에 양성 효과를 발휘하는 것으로 보인다.
그룹 II mGluR PAM의 몇 가지 예는 논문 및 특허 문헌에 이미 기술되어 있다(참조: Trabanco AA, et al., Curr Med Chem, 2011, 18(1), 47-68). 이들 분자는 이중 mGluR2/mGluR3 PAM 활성을 나타내거나 선택적 mGluR2 PAM 활성을 나타낸다. 그러나, 신규한 mGluR3 PAM, 특히 mGluR2보다 mGluR3에 대해 선택적인 PAM이 여전히 긴급하게 요구된다.
다양한 특이적 피롤로-1,4-벤조디아제피논, 이미다졸로-1,4-벤조디아제피논, 피롤리디노-1,4-벤조디아제피논 및 피라졸로-1,4-벤조디아제피논 화합물의 합성은 유기 화학만을 다루는 5개의 문헌에 기술되어 있다: Wang H et al., 테트라hedron, 2009, 65, 8956-8960; Wang HJ et al., Tet . Lett ., 2011, 52, 541-543; Norris D et al., Tet . Lett ., 2001, 42, 4297-4299; Faigl F et al., Chirality, 2012, 24, 532-542; 및 Hong-Jun Wang et al., Tetrahedron Letters, 56(8), 2015, 1030-1033. 추가의 화합물은 문헌(Anzini Maurizio, Medicinal Chemistry Research, 3(4), 1993, 249-256)에 기술되어 있다. 이들 공보에 기술된 관련 화합물은 어떠한 생물학적 활성을 나타낸다고 기재되어 있지 않다.
문헌(Bertelli et al., in Il Farmaco, 53(4), 1998, 305-311)은 1,2,3-트리아졸로[1,5-a][1,4]벤조디아제핀 유도체의 합성을 기재한다. 이러한 참조문헌에서 화합물 3a는 벤조디아제핀 수용체를 향한 이의 친화성에 대해 시험되었다. 그러나, 약한 결합 친화성만을 나타내며, 이는 어떠한 치료 효과도 갖는 것으로 보이지 않았다. 상기 참조문헌은 추가로 상기 디아제핀 환의 N-메틸화가 상기 수용체 결합을 저하시킨다고 교시하므로, 본 발명으로부터 벗어난 교시이다.
특정한 피롤로-1,4-벤조디아제피논 화합물 및 동족체는 US 2008/161292 및 문헌(Miyashiro J et al., Bioorg . Med . Chem . Lett . 2009, 19, 4050-4054)에 기술되어 있다. 일련의 피라졸로-1,4-벤조디아제핀은 추가로 미국 특허 제4,130,716호 및 제4,153,799호에 기술되어 있다. 특정한 이미다조디아제핀 유도체가 미국 특허 제4,863,920호에 기재되어 있다.
WO 2014/117919는 대사성 글루타메이트 수용체 서브타입 3(mGluR3)을 조절하기 위한 양성 알로스테릭 조절제로서 치환된 피리딘 유도체를 기재한다. 상기 기재된 화합물은 본 발명의 화합물과 구조적으로 멀다.
본 발명은 mGluR3에 대해 매우 강력한 양성 알로스테릭 조절제 활성을 나타낼 뿐만 아니라 유리한 약동학적 특성을 나타내어 치료제로서 특히 적합해지는 신규한 화합물을 제공한다. 본 발명은 추가로 mGluR2보다 mGluR3에 대해 유리한 선택성을 나타내는 mGluR3 PAM인 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명은, 급성 및 만성 신경학적 및/또는 정신의학적 장애의 치료 및/또는 예방을 포함하는, 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 질환, 장애 및 병태 뿐만 아니라 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태에서 의학적 중재를 위한 개선된 수단 및 방법을 제공하는 과제를 해결한다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그(prodrug)를 제공한다.
화학식 I
Figure pct00001
화학식 I에서, 상기 환 원자 X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 C 또는 N이다.
각각의
Figure pct00002
는 독립적으로 단일결합 또는 이중결합이고, 여기서 임의의 2개의 인접한 결합
Figure pct00003
중의 하나 이상은 단일결합이다.
Z는 O, S 또는 N(-RZ)이다.
RZ는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 RZ가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
각각의 R1은 독립적으로 그룹 -L1-R11이다.
각각의 L1은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 및 -NR12SO2R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
각각의 R11은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12, -NR12SO2R12 및 -SO3R12로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R12가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 동일한 질소 원자에 부착된 경우 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R12와 이들이 부착되어 있는 질소 원자로부터 형성된 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬 환이다).
각각의 L11은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
각각의 R13은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
n은 0 내지 4의 정수이다.
R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 서로 연결되거나;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 할로알킬, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -SH, -S(C1-C10 알킬), -SO-(C1-C10 알킬), -SO2-(C1-C10 알킬), -CN, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R2 및 R3 중의 하나 또는 둘 다가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나;
R2 및 R3은 함께 =O, =S, =NH 및 =N(C1-C10 알킬)로부터 선택된 2가 그룹을 형성한다.
R4는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -O-(C1-C10 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R4가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 경우 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
각각의 R5는 독립적으로 그룹 -L5-R51이다.
각각의 L5는 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 및 -NR52SO2R52로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR52-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
각각의 R51은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR52R52, -OR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52, -NR52SO2R52 및 -SO3R52로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
각각의 R52는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R52가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R52 및 이들이 부착된 질소 원자로부터 형성된 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬이다).
각각의 L51은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
각각의 R53은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
m은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명은 추가로 신규한 화합물들을 제공한다. 특히, 제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에서 기술되고 정의된 바와 같지만 하기 화합물들은 배제된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다:
5-알릴-3,3a,5,6-테트라하이드로-1H-벤조[f]피롤로-[1,2-a][1,4]디아제핀-4(2H)-온;
5-부틸-3,3a,5,6-테트라하이드로-1H-벤조[f]피롤로-[1,2-a][1,4]디아제핀-4(2H)-온;
5-메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온; 및
5-메틸-5,6-디하이드로-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온.
바람직하게는, 하기 화합물들 또한 본 발명의 제2 양태로부터 배제된다:
5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-3-카복실산 에틸 에스테르;
5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
8-메톡시-5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-브로모-5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-(4-클로로-부틸)-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온; 및
5-(4-클로로-부틸)-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4,6-디온.
보다 더 바람직하게는, 5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-3-카복실산 메틸 에스테르가 또한 본 발명의 제2 양태로부터 배제된다.
바람직하게는, 이들 화합물 또한 화학식 I의 화합물로부터 배제된다:
5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-3-카복실산 에틸 에스테르;
5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
8-메톡시-5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-브로모-5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-(4-클로로-부틸)-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온; 및
5-(4-클로로-부틸)-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4,6-디온.
보다 더 바람직하게는, 5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-3-카복실산 메틸 에스테르 또한 화학식 I의 화합물로부터 배제된다.
더욱이, 본 발명은 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 포유동물에서 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 질환 또는 장애, 특히 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이러한 치료 또는 예방을 요하는 대상(바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 사람)에게 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하거나 전술한 바 중의 어느 하나 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 신경계의 mGluR의 조절제로서, 바람직하게는 mGluR의 알로스테릭 조절제로서, 가장 바람직하게는 mGluR의 양성 알로스테릭 조절제(PAM)로서 사용될 수 있다
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은, 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그 뿐만 아니라 전술한 바 중의 어느 하나 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적 조성물로 치료 및/또는 예방될 수 있는 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태는 특히 부분(국소-관련) 및 전신 경련 및 비경련 발작을 갖고 의식 장애 및 뇌전증 지속증을 갖거나 갖지 않는 신생아, 영아, 아동 및 성인 증후군의 부분 및 전신 뇌전증을 포함하는 뇌전증; 알츠하이머형 치매(DAT), 알츠하이머 질환, 픽 질환, 혈관성 치매, 루이소체 질환, 대사성, 독성 및 결핍 질환(알콜 중독, 갑상선 기능 저하증 및 비타민 B12 결핍)으로 인한 치매, AIDS-치매 복합증, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 비정형 아급성 해면상 뇌병증을 포함하는 치매 및 관련 질환; 파킨슨 질환, 다계통 위축, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성, 간렌즈핵 변성, 무도증(헌팅턴 질환 및 편무도병 포함), 아테토시스, 긴장 이상(연축사경, 직업적 운동 장애, 질 드 라 투렛 증후군 포함), 지발성 또는 약물 유도된 운동이상증, 수전증 및 근육간대경련을 포함하는 파킨슨증 및 운동장애; 운동뉴런질환 또는 근위축성 측삭경화증(ALS); 프리드리치 실조(Friedreich's ataxia) 및 기타 유전성 소뇌 실조와 같은 척수소뇌 변성(spinocerebrellar degeneration), 주로 척수성 근위축, 유전성 신경병증, 및 모반증을 포함하는, 신경계의 기타 신경 변성 및/또는 유전성 장애; 3차 신경통, 얼굴 신경 장애, 기타 뇌신경, 신경근 및 신경총 장애, 수근관 증후군(carpal tunnel syndrome) 및 좌골신경통과 같은 단발성 신경염, 유전성 및 특발성 말초 신경병증, 염증 및 독성 신경병증을 포함하는 말초 신경계 장애; 신경계의 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 질환; 영아 뇌성 마비 (경련성), 단 마비, 하반신 마비 또는 완전 마비; 편측 마비 및 편측부전마비, 축 늘어진 또는 경련성, 및 기타 마비성 증후군; 지주막하 출혈, 출혈성 뇌혈관 질환, 뇌전동맥의 폐색 및 협착증, 혈전증 및 색전증을 포함하는 대뇌동맥의 폐색, 뇌 허혈, 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 죽상 동맥 경화증, 뇌혈관 치매, 동맥류, 관상 동맥 우회로 수술 및 이식술에 기인한 대뇌 결손을 포함하는 뇌혈관 장애; 고전적 편두통 및 군발성 두통과 같은 변이들을 포함하는 편두통; 두통; 중증근무력증, 급성 근육 연축을 포함하는 근육병증, 근육성 이영양증, 근육 긴장증 및 가족성 주기성 사지마비를 포함하는 근신경 장애; 망막질환, 및 시력장애를 포함하는 눈 및 시각 경로 장애; 두개내 외상/상처 및 이의 후유증; 신경 및 척수에 외상/상처 및 이의 후유증; 비의약용 물질의 중독 및 독성 효과; 약물, 중추, 말초 및 자율 신경계에 작용하는 의약 물질 및 생물학적 제제에 의한 불의의 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱 장애, 배설 장애를 포함하는 대개 유아기, 아동기, 사춘기에 진단되는 정신 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 알콜-관련 장애, 니코틴-관련 장애, 코카인, 아편, 대마, 환각제 및 기타 약물들과 관련된 장애를 포함하는 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 우울 장애 및 양극성 장애를 포함하는 기분 장애; 공황 장애, 공포증, 강박-반응성 장애, 스트레스 장애, 범불안 장애를 포함하는 불안 장애; 식욕부진 및 폭식증을 포함하는 섭식장애; 수면 이상(불면증, 과수면증, 기면증, 호흡 관련 수면 장애) 및 사건 수면증을 포함하는 수면장애; 의약-유도된 운동 장애(신경이완제-유도된 파킨슨증 및 지발성 운동 이상을 포함); 당뇨, 내분비샘 이상, 저혈당증을포함하는 내분비계 및 대사 질환; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 과민성 대장 증후군; 또는 암을 포함한다.
특히, 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적 조성물에 의해 치료 및/또는 예방되는, 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태는 알츠하이머형 치매(DAT), 알츠하이머 질환, 픽 질환, 혈관성 치매, 루이소체 질환, 대사성, 독성 및 결핍 질환(알콜 중독, 갑상선 기능 저하증 및 비타민 B12 결핍)으로 인한 치매, AIDS-치매 복합증, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 비정형 아급성 해면상 뇌병증을 포함하는 치매 및 관련 질환; 파킨슨 질환, 다계통 위축, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성, 간렌즈핵 변성, 무도증(헌팅턴 질환 및 편무도병 포함), 아테토시스, 긴장 이상(연축사경, 직업적 운동 장애, 질 드 라 투렛 증후군 포함), 지발성 또는 약물 유도된 운동이상증, 수전증 및 근육간대경련을 포함하는 파킨슨증 및 운동장애; 급성 및 만성 통증; 공황 장애, 공포증, 강박-반응성 장애, 스트레스 장애, 범불안 장애를 포함하는 불안 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 우울 장애 및 양극성 장애를 포함하는 기분 장애; 당뇨, 내분비샘 이상 및 저혈당증을 포함하는 내분비계 및 대사 질환; 또는 암을 포함한다.
특히, 본 발명은 파킨슨 질환의 치료 또는 방지/예방에 사용하기 위한, 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그, 또는 전술한 바 중의 어느 하나 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체 3(mGluR3)에 결합하는 제제를 식별하거나 환언하면 mGluR3에 결합하는 하나 이상의 시험 제제(들)의 능력을 측정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) mGluR3을 표지된, 바람직하게는 방사성-표지되거나 형광-표지된 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과, mGluR3에 대한 상기 화합물의 결합을 허용하는 조건하에, 접촉시킴으로써 결합되고 표지된 화합물을 생성하는 단계; (b) 시험 제제의 부재하에 상기 결합되고 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검측하는 단계; (c) 상기 결합되고 표지된 화합물을 시험 제제와 접촉시키는 단계; (d) 시험 제제의 존재하에 상기 결합되고 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검측하는 단계; 및 (e) 단계(d)에서 검측된 신호를 단계(b)에서 검측된 신호와 비교하여 상기 시험 제제가 mGluR3에 결합하는 지를 측정하는 단계를 포함한다. 이해되는 바와 같이, 단계(b)에서 검측된 신호에 비해 단계(d)에서 검측되는 실질적으로 불변한 신호는 상기 시험 제제가 상기 수용체에 결합하지 않거나 화학식 I의 화합물에 비해 덜 강하게 상기 수용체에 결합한다는 것을 지시한다. 단계(b)에서 검측된 신호에 비해 단계(d)에서 검측되는 감소하거나 증가한 신호는, 상기 시험 제제가 상기 수용체에 결합한다는 것을 지시한다. 따라서, mGluR3에 결합하는 제제는 이러한 방법에서 사용되는 시험 제제 중에서 식별될 수 있다. 비결합 표지된 화합물은, 예를 들면, 단계(b) 및 (d)를 수행하기 전에 세척 단계에서 제거하는 것이 바람직하다는 것을 추가로 이해할 것이다.
상기 방법에서 사용되는 mGluR3은 사람 형태, 예를 들면, 등록 번호(accession number) NP_000831.2의 단백질 또는 상기 등록 번호 NP_000831.2에 대한 아미노산 동일성이 80% 이상(바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 보다 더 바람직하게는 99% 이상)인 단백질이거나, 예를 들면, 마우스 형태 또는 다양한 종에서(예를 들면, 상이한 포유동물 종에서) 발견되는 이의 동족체를 포함하는 비-사람 형태이거나, 상기 언급한 것들 중의 어느 하나의 돌연변이 단백질(여기서, 상기 돌연변이 단백질은 상기 mGluR3 활성을 보유한다)일 수 있다. 상기 돌연변이 단백질은 바람직하게는 상기 언급된 것들의 하나 이상의(예를 들면, 1 내지 10개 또는 1 내지 3개를 포함하는 1 내지 20개의) 아미노산 부분의 치환, 삽입, 부가 및/또는 삭제에 의해 수득될 수 있다. 상기 방법에서 사용되는 mGluR3은 또한 상기 언급된 것들(상기 돌연변이 단백질 포함) 중의 임의의 것의 기능성 분획, 즉 상기 언급된 각각의 것의 mGluR3 활성을 보유하는 분획 또는 환언하면 상기 언급된 각각의 것과 필수적으로 동일한 생물학적 활성(즉, 약 60% 이상의 활성, 바람직하게는 약 70% 이상의 활성, 보다 바람직하게는 약 80% 이상의 활성, 보다 더 바람직하게는 약 90% 이상의 활성)을 갖는 분획일 수 있다. 숙련가들은 당 분야에 공지된 기술, 예를 들면, 녹-아웃(knock-out) 및 구조(rescue) 실험을 사용하여 mGluR3 활성이 보유되는 지를 용이하게 측정할 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법에서 사용되는 mGluR3은 사람 mGluR3이다.
본 발명은 또한 연구에서 대사성 글루타메이트 수용체 3의 양성 알로스테릭 조절제로서(즉, mGluR3 PAM으로서), 특히 연구 도구(research tool) 화합물로서 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 mGluR3 PAM으로서 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그의 시험관내 용도를 지칭하며, 특히 mGluR3 PAM으로서 작용하는 연구 도구 화합물로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그의 시험관내 용도를 지칭한다. 상기 mGluR3은 바람직하게는 사람 mGluR3(예를 들면, 등록 번호 NP_000831.2의 단백질)이다. 즉, 본 발명은 바람직하게는 사람 mGluR3의 양성 알로스테릭 조절제로서, 특히 사람 mGluR3의 양성 알로스테릭 조절제로서 작용하는 연구 도구 화합물로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그의 시험관내 용도에 관한 것이다. 용어 "시험관내"는 "사람 또는 동물의 생체 외부"의 의미에서 특정한 맥락에서 사용되는 것으로 이해되어야 하며, 이는 특히, 예를 들면, 플라스크, 시험관, 페트리 디쉬, 마이크로티터 플레이트 등에 제공될 수 있는 수용액 또는 세포 배지와 같은 인공 환경에서 세포, 세포 추출물, 준세포 추출물 및/또는 생물학적 분자로 수행되는 실험을 포함한다.
본 발명의 제1 양태 및 제2 양태에 따르는 화학식 I의 화합물은 이후 보다 상세하게 기술할 것이다:
화학식 I
Figure pct00004
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 C 또는 N이다.
따라서, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 탄소 환원자 또는 질소 환원자이다. 상기 탄소 환원자 또는 질소 환원자 중의 하나 각각에 부착된 수소 원자의 존재 또는 수는 각각의 환원자가 단일결합 또는 이중결합을 통해 이의 인접한 환원자에 결합해 있는 지와 각각의 환원자가 임의의 치환기(들) R5를 함유하는 지에 달려 있음을 이해할 것이다.
바람직하게는, X1, X2 및 X3 중의 하나 이상은 C이고, X1, X2 및 X3 중의 나머지는 각각 독립적으로 C 또는 N이다. 보다 바람직하게는, X1, X2 및 X3 중의 2개 이상은 C이고, X1, X2 및 X3 중의 나머지는 C 또는 N이다. 보다 더 바람직하게는, X1은 C 또는 N이고, X2 및 X3은 각각 C이다. 가장 바람직하게는, X1, X2 및 X3은 각각 C이다.
각각의
Figure pct00005
는 독립적으로 단일결합 또는 이중결합이고, 여기서 임의의 2개의 인접한 결합
Figure pct00006
중의 하나 이상은 단일결합이다.
바람직하게는, X2 및 X3을 연결하는 결합
Figure pct00007
은 단일결합이고, 나머지 결합
Figure pct00008
(즉, X1을 X2와 연결하는 결합 및 X3을 화학식 I에 도시된 이의 인접한 탄소 환원자와 연결하는 결합)은 각각 독립적으로 단일결합 또는 이중결합이다. 보다 바람직하게는, X2 및 X3을 연결하는 결합
Figure pct00009
은 단일결합이고, 나머지 결합
Figure pct00010
은 둘 다 단일결합이거나 이들은 둘 다 이중결합이다. 보다 더 바람직하게는, X2 및 X3을 연결하는 결합
Figure pct00011
은 단일결합이고, 나머지 2개의 결합
Figure pct00012
ㅇ은 각각 이중결합이다.
따라서, 특히 바람직하게는, X1, X2 및 X3을 함유하는 상기 융합된 5원 환 부분은
Figure pct00013
Figure pct00014
및
Figure pct00015
로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 상기 융합된 5원환 부분은
Figure pct00016
Figure pct00017
및
Figure pct00018
로부터 선택되고, 보다 더 바람직하게는 상기 융합된 5원환 부분은
Figure pct00019
및
Figure pct00020
로부터 선택되고, 보다 더 바람직하게는 상기 융합된 5원환 부분은
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
이고, 가장 바람직하게는 상기 융합된 5원환 부분은
Figure pct00023
이다.
Z는 O, S 또는 N(-RZ)이다. 바람직하게는, Z는 O 또는 S이다. 보다 바람직하게는, Z는 O이다.
RZ는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 RZ가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
바람직하게는, RZ는 수소, C1-C10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 C1-C10 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
보다 바람직하게는, RZ는 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
보다 더 바람직하게는, RZ는 수소 또는 C1-C10 알킬이다.
보다 더 바람직하게는, RZ는 수소 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이다.
각각의 R1은 독립적으로 그룹 -L1-R11이다.
각각의 L1은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 및 -NR12SO2R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
바람직하게는, 각각의 L1은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌 및 C2-C10 알케닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌 및 상기 알케닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 및 -NR12SO2R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 또는 상기 알케닐렌 중에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
보다 바람직하게는, 각각의 L1은 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR12, -NR12R12 및 -SR12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
보다 더 바람직하게는, 각각의 L1은 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -SH 및 -S(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함된 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
보다 더 바람직하게는, 각각의 L1은 독립적으로 결합 및 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함된 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
보다 더 바람직하게는, 각각의 L1은 독립적으로 결합 및 C1-C6 알킬렌(예를 들면, 메틸렌 또는 에틸렌)으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, L1은 결합이다.
각각의 R11은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12, -NR12SO2R12 및 -SO3R12로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
바람직하게는, 각각의 R11은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12 및 -NR12SO2R12로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C10 알킬인 경우 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
보다 바람직하게는, 각각의 R11은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C4 알킬인 경우 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
보다 더 바람직하게는, 각각의 R11은 독립적으로 페닐; 5 내지 10개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로아릴(예를 들면, 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일), 피라졸릴(예를 들면, 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일), 옥사졸릴(예: 옥사졸-5-일), 티아졸릴(예: 티아졸-5-일), 피리미디닐(예: 피리미딘-5-일), 피리다지닐(예: 피리다진-3-일), 피라지닐(예: 피라진-2-일), 또는 이미다졸[1,2-a]피리디닐(예: 이미다졸[1,2-a]피리딘-6-일)); C3-C7 사이클로알킬; 5개, 6개 또는 7개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 피롤리디닐(예: 피롤리딘-1-일) 또는 모르폴리닐(예: 모르폴린-4-일)); C5-C7 사이클로알케닐; 및 5개, 6개 또는 7개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로사이클로알케닐(예를 들면, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐(예: 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일))로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐(예: -F, -Cl 또는 -Br), C1-C4 할로알킬(예: -CF3), -CN, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸 또는 n-프로필), -OH, -O(C1-C4 알킬)(예: -OCH3), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -N(CH3)2), -CHO, -CO(C1-C4 알킬)(예: -COCH3), -COOH, 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일), -COO(C1-C4 알킬)(예: -COOCH3), -SO2-NH(C1-C4 알킬)(예: -SO2-NHCH3), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -SO2-N(CH3)2), 사이클로알킬(예: 사이클로프로필), 헤테로사이클로알킬(예: 피페리디닐 또는 모르폴리닐), 아릴(예를 들면, 페닐) 및 헤테로아릴(예를 들면, 피리미디닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
보다 더 바람직하게는, 각각의 R11은 독립적으로 페닐, 피리디닐 및 이미다졸[1,2-a]피리디닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 상기 피리디닐 및 상기 이미다졸[1,2-a]피리디닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬) 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환된다.
보다 더 바람직하게는, 각각의 R11은 독립적으로 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일)이고, 여기서 상기 피리디닐은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬) 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다.
가장 바람직하게는, 각각의 R11은 독립적으로 피리디닐(예를 들면, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일; 특히 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일)이고, 이는 1개의 메틸 또는 플루오로 그룹으로 치환된다(예를 들면, 2-메틸피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-3-일, 또는 5-플루오로피리딘-2-일; 특히 2-메틸피리딘-3-일 또는 6-플루오로피리딘-3-일).
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, R12가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 상기 동일한 질소 원자에 부착하는 경우 이들 2개의 그룹 R12은 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R12 및 이들이 부착되는 질소 원자로부터 형성되는 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬 환이다).
바람직하게는, 각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 상기 C1-C10 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R12 및 이들이 부착되는 질소 원자로부터 형성되는 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬 환이다).
보다 바람직하게는, 각각의 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 상기 동일한 질소 원자에 부착된 경우 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R12 및 이들이 부착되는 질소 원자로부터 형성되는 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬 환이다).
보다 더 바람직하게는, 각각의 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함게 C4-C6 알킬렌을 형성할 수 있다.
보다 더 바람직하게는, 각각의 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 2개의 그룹 R12가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C4-C6 알킬렌을 형성할 수 있다.
가장 바람직하게는, 각각의 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)로부터 선택된다.
각각의 L11은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
바람직하게는, 각각의 L11은 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌 중에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개 또는 2개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
각각의 R13은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
바람직하게는, 각각의 R13은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -SH 및 -S(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
n은 0 내지 4의 정수(예를 들면, 1 내지 4 범위의 정수)이다. 바람직하게는, n은 0, 1, 2 또는 3(예를 들면, 1, 2 또는 3)이다. 보다 바람직하게는, n은 0, 1 또는 2이다. 보다 더 바람직하게는, n은 1 또는 2이다. 가장 바람직하게는, n은 1이다.
n이 화학식 I의 화합물의 트리사이클릭 환 시스템에 포함된 페닐 부분에 결합된 치환기 R1의 수를 지시한다는 것이 이해되어야 한다. n이 0인 경우, 이러한 페닐 부분은 임의의 그룹 R1로 치환되지 않는다. 즉, R1 대신 수소로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 트리사이클릭 부분에 포함된 페닐 환 상에, 존재하는 경우, 상기 그룹(들) R1의 바람직한 부착점은 하기 지시된 바와 같이 상기 트리사이클릭 부분의 위치 8 및 9(특히 위치 9)이다.
Figure pct00024
따라서, n이 1인 경우, 상응하는 그룹 R1이 상기 도시한 트리사이클릭 부분에 위치 8 또는 9에서, 가장 바람직하게는 위치 9에서 부착되는 것이 바람직하다. 더욱이, n이 2인 경우, 상기 2개의 그룹 R1은 각각 상기 도시한 트리사이클릭 부분에 위치 8 또는 9에서 부착되는 것이 바람직하다.
n, L1 및 R11의 상기 정의에 따라, 특히 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 1개의 그룹 R1을 포함하고(즉, n은 1이다), 이는 (상기 기술되고 도시된 바와 같이) 화학식 I에 나타낸 트리사이클릭 부분의 위치 9에 부착되고, 상기 그룹 R1은 페닐; 5 내지 10개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로아릴(예를 들면, 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일), 피라졸릴(예: 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일), 옥사졸릴(예: 옥사졸-5-일), 티아졸릴(예: 티아졸-5-일), 피리미디닐(예: 피리미딘-5-일), 피리다지닐(예: 피리다진-3-일), 피라지닐(예: 피라진-2-일), 또는 이미다졸[1,2-a]피리디닐(예: 이미다졸[1,2-a]피리딘-6-일)); C3-C7 사이클로알킬; 5개, 6개 또는 7개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 피롤리디닐(예: 피롤리딘-1-일) 또는 모르폴리닐(예: 모르폴린-4-일)); C5-C7 사이클로알케닐; 및 5개, 6개 또는 7개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로사이클로알케닐(예를 들면, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐(예: 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일))로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐(예: -F, -Cl, 또는 -Br), C1-C4 할로알킬(예: -CF3), -CN, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 또는 n-프로필), -OH, -O(C1-C4 알킬)(예: -OCH3), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -N(CH3)2), -CHO, -CO(C1-C4 알킬)(예: -COCH3), -COOH, 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일), -COO(C1-C4 알킬)(예: -COOCH3), -SO2-NH(C1-C4 알킬)(예: -SO2-NHCH3), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -SO2-N(CH3)2), 사이클로알킬(예: 사이클로프로필), 헤테로사이클로알킬(예: 피페리디닐 또는 모르폴리닐), 아릴(예: 페닐) 및 헤테로아릴(예: 피리미디닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예: 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
보다 더 바람직하게는, n은 1이고, 상기 그룹 R1은 화학식 I에 나타낸 트리사이클릭 부분의 위치 9에 부착되고, 상기 그룹 R1은 페닐, 피리디닐 및 이미다졸[1,2-a]피리디닐로부터 선택되고, 상기 페닐, 상기 피리디닐 및 상기 이미다졸[1,2-a]피리디닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬) 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환된다.
보다 더 바람직하게는, n은 1이고, 상기 그룹 R1은 화학식 I에 나타낸 트리사이클릭 부분의 위치 9에 부착되고, 상기 그룹 R1은 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일)이고, 상기 피리디닐은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬) 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다.
보다 바람직하게는, n은 1이고, 상기 그룹 R1은 화학식 I에 나타낸 트리사이클릭 부분의 위치 9에 부착되고, 상기 그룹 R1은 피리디닐(예를 들면, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일; 특히 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일)이고 이는 1개의 메틸 또는 플루오로 그룹으로 치환되며; R1의 상응하는 특히 바람직한 예는 2-메틸피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-3-일 및 5-플루오로피리딘-2-일이다.
가장 바람직하게는, n은 1이고, 상기 그룹 R1은 화학식 I에 나타낸 트리사이클릭 부분의 위치 9에 부착되고, 상기 그룹 R1은 2-메틸피리딘-3-일 또는 6-플루오로피리딘-3-일이다.
R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 할로알킬, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -SH, -S(C1-C10 알킬), -SO-(C1-C10 알킬), -SO2-(C1-C10 알킬), -CN, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R2 및 R3 중의 하나 또는 둘이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되거나;
R2 및 R3은 함께 =O, =S, =NH 및 =N(C1-C10 알킬)로부터 선택된 2가 그룹을 형성한다.
R2 및 R3이 서로 연결된 경우, 이들은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 C3-C7 사이클로알킬 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 환 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 보다 바람직하게는 C3-C7 사이클로알킬, 보다 더 바람직하게는 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸), 가장 바람직하게는 사이클로프로필을 형성하는 것이 바람직하다. R2, R3 및 이들이 부착된 탄소원자로부터 형성되는 임의의 이러한 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 스피로 그룹이고, 그 이유는 상기 탄소 원자가 또한 화학식 I의 화합물의 중심 환 시스템에 포함된 7원환의 환원이기 때문임을 이해할 것이다.
R2 및 R3이 각각 독립적으로 상기 정의된 그룹들로부터 선택되는 경우, 바람직하게는, 이들은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -SH, -S(C1-C4 알킬), -SO-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 알킬), -CN, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R2 및 R3이 C1-C4 알킬인 경우 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고; 보다 바람직하게는, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -SH, -S(C1-C4 알킬), -SO-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 알킬), -CN으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고; 보다 더 바람직하게는, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬) 및 -CN으로부터 선택되고; 보다 더 바람직하게는, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고; 보다 더 바람직하게는, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)로부터 선택된다. 예를 들면, R2 및 R3은 둘 다 수소일 수 있거나, 둘 다 독립적으로 C1-C4 알킬일 수 있거나(예를 들면, 이들은 둘 다 메틸일 수 있다), 수소 및 C1-C4 알킬일 수 있다(예를 들면, R2는 수소일 수 있고, R3은 메틸 또는 에틸일 수 있다).
R2 및 R3이 함께 2가 그룹을 형성하는 경우, 이들이 그룹 =O를 형성하는 것이바람직하다.
따라서, 특히 바람직하게는, R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸)을 형성하거나, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필)을 형성하거나, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성한다. 가장 바람직하게는, R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R2 및 R3은 둘 다 수소가 아니다.
R4는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -O-(C1-C10 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R4가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 경우 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
상기 R4 그룹이 수소가 아닐 수 있음을 유의해야 할 것이다. 본 발명자들은 이러한 R4 위치에서의 치환기가 mGluR3에 대해 양성 알로스테릭 조절제 활성을 허용하는 것이 중요하다는 것을 발견하였다.
바람직하게는, R4는 C1-C10 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -O-(C1-C10 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
보다 바람직하게는, R4는 C1-C4 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -O-(C1-C4 할로알킬), -CN, -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
보다 더 바람직하게는, R4는 C1-C4 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 임의로 -OH 및 -O(C1-C4 알킬)(예: -OCH3)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환되고; 예를 들면, R4는 임의로 -OH 및 -OCH3로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된, 특히 1개의 그룹 -OCH3로 치환된 메틸일 수 있다.
보다 더 바람직하게는, R4는 C1-C4 알킬이다.
가장 바람직하게는, R4는 메틸(예: -C(1H)3 또는 -C(2H)3)이다.
바람직한 양태에서, R4는 메틸(예: -C(1H)3 또는 -C(2H)3)이거나 1개의 그룹 -OCH3로 치환된 메틸이다.
각각의 R5는 독립적으로 그룹 -L5-R51이다.
각각의 L5는 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 및 -NR52SO2R52로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NR52-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
바람직하게는, 각각의 L5는 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 및 -NR52SO2R52로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NR52-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
바람직하게는, 각각의 L5는 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR52, -NR52R52 및 -SR52로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NR52-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
보다 더 바람직하게는, 각각의 L5는 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -SH 및 -S(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함된 1개 또는 2개의 -CH2- 단위들은 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
보다 더 바람직하게는, 각각의 L5는 독립적으로 결합 및 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함된 1개 또는 2개의 -CH2- 단위들은 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
보다 더 바람직하게는, 각각의 L5는 독립적으로 결합 및 C1-C4 알킬렌으로부터 선택된다.
보다 더 바람직하게는, 각각의 L5는 독립적으로 결합 및 메틸렌으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, L5는 결합이다.
각각의 R51은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR52R52, -OR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52, -NR52SO2R52 및 -SO3R52로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
바람직하게는, 각각의 R51은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, -NR52R52, -OR52, -SR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52 및 -NR52SO2R52로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C10 알킬인 경우 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
보다 바람직하게는, 각각의 R51은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C4 알킬인 경우 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
보다 더 바람직하게는, 각각의 R51은 독립적으로 페닐; 5개 또는 6개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로아릴; C3-C7 사이클로알킬; 5개, 6개 또는 7개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로사이클로알킬; C5-C7 사이클로알케닐; 5개, 6개 또는 7개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로사이클로알케닐; 할로겐; C1-C4 할로알킬; -CN; C1-C4 알킬; -NH2; -NH(C1-C4 알킬); -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬); -OH; 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐(예: -F, -Cl, 또는 -Br), C1-C4 할로알킬(예: -CF3), -CN, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 또는 n-프로필), -OH, -O(C1-C4 알킬)(예: -OCH3), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -N(CH3)2), -CHO, -CO(C1-C4 알킬)(예: -COCH3), -COOH, 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일), -COO(C1-C4 알킬)(예: -COOCH3), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬)(예: -SO2-NHCH3), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -SO2-N(CH3)2), 사이클로알킬(예: 사이클로프로필), 헤테로사이클로알킬(예: 피페리디닐 또는 모르폴리닐), 아릴(예를 들면, 페닐) 및 헤테로아릴(예: 피리미디닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C4 알킬인 경우 상기 알킬이 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
보다 더 바람직하게는, 각각의 R51은 독립적으로 페닐; 5개 또는 6개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로아릴(예를 들면, 피리디닐(예: 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일), 티아졸릴(예: 티아졸-2-일), 이미다졸릴(예: 1H-이미다졸-2-일 또는 3H-이미다졸-4-일), 피라졸릴(예: 1H-피라졸-3-일 또는 2H-피라졸-3-일), 옥사졸릴(예: 옥사졸-5-일), 또는 옥사디아졸릴(예: [1,3,4]옥사디아졸-2-일)); C1-C4 할로알킬(예를 들면, -CF3 또는 -CHF2); C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸); -NH2; -NH(C1-C4 알킬)(예: -NHCH3); -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -N(CH3)2); -OH; 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬)(예를 들면, 메톡시), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환되고; 추가로 R51이 C1-C4 알킬인 경우 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환된다.
보다 더 바람직하게는, R51은 옥사디아졸릴(예: [1,3,4]옥사디아졸-2-일) 또는 -O(C1-C4 알킬)(특히, 메톡시)이고, 여기서 상기 옥사디아졸릴은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환된다.
보다 더 바람직하게는, R51은 옥사디아졸릴(예: [1,3,4]옥사디아졸-2-일)이고, 여기서 상기 옥사디아졸릴은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환된다.
가장 바람직하게는, R51은 옥사디아졸릴(특히, [1,3,4]옥사디아졸-2-일)이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 각각의 R51은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
각각의 R52는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, R52가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R52 및 이들이 부착되는 질소 원자로부터 형성되는 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬 환이다).
한 바람직한 실시양태에서, 각각의 R52는 독립적으로 수소, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, R52가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들 2개의 그룹 R52는 함께 C2-C8 알킬렌을 형성한다.
바람직하게는, 각각의 R52는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C10 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들 2개의 그룹 R52 는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R52 및 이들이 부착되는 질소 원자로부터 형성되는 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬 환이다).
보다 바람직하게는, 각각의 R52는 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R52 및 이들이 부착되는 질소 원자로부터 형성되는 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬 환이다).
보다 더 바람직하게는, 각각의 R52는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C4-C6 알킬렌을 형성할 수 있다.
보다 더 바람직하게는, 각각의 R52는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 2개의 그룹 R52가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C4-C6 알킬렌을 형성할 수 있다.
가장 바람직하게는, 각각의 R52는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 선택된다.
각각의 L51은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
바람직하게는, 각각의 L51은 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개 또는 2개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
각각의 R53은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
바람직하게는, 각각의 R53은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -SH 및 -S(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
L5 및 R51의 상기 정의에 따라, 특히 바람직하게는, 각각의 L5는 독립적으로 결합 또는 C1-C4 알킬렌(특히, 메틸렌)이고, 각각의 R51은 독립적으로 페닐; 5개 또는 6개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로아릴(예를 들면, 피리디닐(예: 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일), 티아졸릴(예: 티아졸-2-일), 이미다졸릴(예: 1H-이미다졸-2-일 또는 3H-이미다졸-4-일), 피라졸릴(예: 1H-피라졸-3-일 또는 2H-피라졸-3-일), 옥사졸릴(예: 옥사졸-5-일), 또는 옥사디아졸릴(예: [1,3,4]옥사디아졸-2-일)); C1-C4 할로알킬(예: -CF3 또는 -CHF2); C1-C4 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸); -NH2; -NH(C1-C4 알킬)(예: -NHCH3); -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -N(CH3)2); -OH; 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬)(예를 들면, -OCH3), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환되고; 추가로 R51이 C1-C4 알킬인 경우 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환된다.
보다 더 바람직하게는, L5는 결합이고, R51은 옥사디아졸릴(예: [1,3,4]옥사디아졸-2-일)(여기서, 상기 옥사디아졸릴은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환된다)이거나; L5는 C1-C4 알킬렌(특히, 메틸렌)이고, R51은 -O(C1-C4 알킬)(특히, -OCH3)이다. 따라서, 보다 더 바람직하게는, 각각의 R5(존재하는 경우)는 독립적으로 옥사디아졸릴(예: [1,3,4]옥사디아졸-2-일) 또는 -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬)(특히, -CH2-O-CH3)이고, 여기서 상기 옥사디아졸릴은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환된다.
보다 더 바람직하게는, L5는 결합이고, R51은 옥사디아졸릴(예: [1,3,4]옥사디아졸-2-일)이고, 여기서 상기 옥사디아졸릴은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환된다.
가장 바람직하게는, L5는 결합이고, R51은 옥사디아졸릴(특히, [1,3,4]옥사디아졸-2-일)이다.
m은 0 내지 3의 정수이다. 바람직하게는, m은 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는, m은 0 또는 1이다. 보다 더 바람직하게는, m은 0이다.
m은 화학식 I의 화합물의 트리사이클릭 환 시스템에 포함되는 5원 헤테로사이클릭 환 그룹(상기 환 원자 X1, X2 및 X3 함유)에 결합된 치환기 R5의 수를 지시함이 이해될 것이다. m이 0인 경우, 상기 5원 헤테로사이클릭 환 그룹은 어떠한 그룹 R5로도 치환되지 않는다. 즉, R5 대신 수소로 치환된다. m의 상한, 즉 치환기 의 가장 큰 수는 상기 환 원자 X1, X2 및 X3이 C인지 또는 N인지에, 그리고 이들 환 원자를 연결하는 결합이 단일결합인지 또는 이중결합인지에 달려 있다는 것이 추가로 이해될 것이다.
R5의 바람직한 부착점은 화학식 I에 도시된 환 원자 X2이다. 따라서, 존재하는 경우 그룹(들) R5의 하나 이상은 X2에 부착되는 것이 바람직하다. 따라서, 특히 바람직하게는, m이 0 또는 1이고, 존재하는 경우(즉, m이 1인 경우) 상기 1개의 그룹은 X2에 부착된다.
본 발명의 제1 양태에서, 하기 화합물들은 바람직하게는 화학식 I의 화합물로부터 배제될 수 있다:
5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-3-카복실산 에틸 에스테르; 및
5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-3-카복실산 메틸 에스테르.
본 발명의 제2 양태에서, 다음 화합물들은 화학식 1의 화합물로부터 배제된다:
5-알릴-3,3a,5,6-테트라하이드로-1H-벤조[f]피롤로-[1,2-a][1,4]디아제핀-4(2H)-온;
5-부틸-3,3a,5,6-테트라하이드로-1H-벤조[f]피롤로-[1,2-a][1,4]디아제핀-4(2H)-온;
5-메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온; 및
5-메틸-5,6-디하이드로-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온.
본 발명의 제2 양태에서, 이들 화합물은 화학식 I의 화합물로부터 추가로 배제되는 것이 바람직하다:
5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-3-카복실산 에틸 에스테르;
5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
8-메톡시-5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-브로모-5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-(4-클로로-부틸)-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온; 및
5-(4-클로로-부틸)-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4,6-디온.
보다 더 바람직하게는, 본 발명의 제2 양태에서, 상기 화합물들 뿐만 아니라 5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-3-카복실산 메틸 에스테르 또한 화학식 I의 화합물로부터 배제된다.
특히 바람직하게는, 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에 따라 화학식 I의 화합물은 염이 아닌 형태(예를 들면, 유리 염기 또는 유리 산 형태)이거나 각각의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그로서의 하기 추가로 기술되는 실시예 1 내지 223 중의 어느 하나를 포함하여 본 명세서의 실시예 섹션에서 기술되는 화학식 I의 특정 화합물들 중의 하나이다.
따라서, 특히 바람직하게는, 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에 따르는 화학식 I의 화합물은 하기 화합물들 및 이들 화합물 중의 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그로부터 선택된다:
9-브로모-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-5-메톡시메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-5-(메틸-d3)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2,9-디브로모-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-2-클로로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-3-클로로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-7-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-10-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-8-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-2-페닐-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-6,6-스피로사이클로프로필-5-메틸-2-페닐-5,6-디하이드로-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
8-브로모-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
7-브로모-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
10-브로모-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
8-브로모-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-브로모-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-브로모-5-메틸-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-브로모-5-메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메톡시메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-에틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(1-메틸-피라졸-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(1-메틸-피라졸-5-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-플루오로피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-트리플루오로메틸피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(4-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3-메틸피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3,4-디메톡시-페닐)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(이미다졸[1,2-a]피리딘-6-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3-시아노페닐)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(1-피리미딘-4-일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(4-메틸-옥사졸-5-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(4-메틸티아졸-5-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-아세토니트릴-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-아크릴로니트릴-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-프로피온니트릴-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-클로로피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-(메틸-d3)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(4-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3-메틸-피라진-2-일)-5,6-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(4-메틸-피리미딘-5-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-프로필피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-사이클로프로필피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(5-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-(메틸-d3)-9-(5-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-하이드록시피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(피리다진-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메톡시카보닐피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
7-플루오로-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
7-플루오로-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
10-플루오로-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
10-플루오로-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
8-플루오로-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
8-플루오로-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-1-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-2-클로로-1-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-메틸-피리딘-3-일)-1-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-클로로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-클로로-1-플루오로--5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-메틸-피리딘-3-일)-3-클로로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
1-브로모-5-메틸-9-(5-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)9-(5-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5,8-디메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
8-모르폴린-4-일-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5,7-디메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5,10-디메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
10-시아노-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
10-(2-메틸-피리딘-3-일)-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-피리딘-3-일-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
3-(5-메틸-4-옥소-2-페닐-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤조산;
5-메틸-2-페닐-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(6-아미노-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(5-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(4-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(피리미딘-5-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2-메틸-피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2,6-디메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-피라진-2-일-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-피리다진-3-일-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(5-플루오로-피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(6-에틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-디메틸아미노-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2-메톡시-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(6-시아노-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2-디메틸아미노-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
8-모르폴린-4-일-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-메틸-피리딘-4-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2,9-디페닐-5-메틸-2-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(4-아미노-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2,6-디메틸-피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(6-아미노-피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(3-시아노-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(3-클로로-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-클로로-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(옥사졸-5-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
3-(5-메틸-4-옥소-2-페닐-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤조산;
9-(1H-피라졸-4-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(4-클로로-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(1H-피라졸-3-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-시아노-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(피롤리딘-1-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
N,N-디메틸-3-(5-메틸-4-옥소-2-페닐-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤젠설폰아미드;
N,N-디메틸-3-(5-메틸-4-옥소-2-페닐-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤젠설폰아미드;
5-메틸-2-(피리딘-3-일)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(피리딘-4-일)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(2-클로로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(3-클로로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(4-클로로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(4-플루오로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(2-플루오로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(3-플루오로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-시아노-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-디메틸아미노-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-사이클로프로필-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-사이클로펜틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(티아졸-2-일)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(티아졸-2-일)-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-디메틸아미노-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(2-플루오로페닐)-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-5-메틸-2-페닐-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
9-(6-아미노-피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-2-페닐-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-에틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-2-페닐-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-메틸-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-(메틸-d3)-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-메틸-9-브로모-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-메틸-9-(3-시아노페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-메틸-9-(피리다진-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
5-(메틸-d3)-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
5-메틸-9-브로모-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
5-메틸-9-(피리다진-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
5-메틸-9-(3-시아노페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(옥사졸-5-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(3H-이미다졸-4-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-2-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-2-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-(메틸-d3)-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-브로모-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3-시아노페닐)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(피리다진-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(사이클로펜탄카보닐)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-아세틸-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(사이클로펜틸메틸)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-에틸-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2,5-디메틸-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2,5-디메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일메틸)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-디플루오로메틸-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-하이드록시메틸-5-메틸-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-하이드록시메틸-5-메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-하이드록시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-5-메틸-1,2,3,3a-테트라하이드로-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,3a-테트라하이드로-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-브로모-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-메틸-9-브로모-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-메틸-9-브로모-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
9-브로모-5,6-디메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
9-브로모-5-메틸-6-에틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
5,6-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
9-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-5,6-디메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
6-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
5,6,6-트리메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
9-클로로-5,6,6-트리메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온; 및
5,6,6-트리메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온.
상술한 바와 같이, 특히 바람직하게는, m은 0 또는 1이고, 보다 더 바람직하게는 m은 0이다. 한 특정 실시양태에서, m은 0이고, 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에 따르는 화학식 I의 화합물에 포함된 추가의 그룹/변수는 본원에서 상기 기술 및 정의된 바와 동일한 의미를 가지며, 여기에는 상기한 바와 동일한 바람직한 의미도 포함된다. 추가의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R5는 옥사디아졸릴(예를 들면, [1,3,4]옥사디아졸-2-일)이고, 여기서 상기 옥사디아졸릴은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환되고, 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에 따르는 화학식 I의 화합물에 포함된 추가의 그룹/변수는 본원에서 상기 기술 및 정의된 바와 동일한 의미를 가지며, 여기에는 상기한 바와 동일한 바람직한 의미도 포함된다. 추가의 특정 실시양태에서, m은 1이고, R5는 -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬)(바람직하게는 -CH2-O-CH3)이고, 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에 따르는 화학식 I의 화합물에 포함된 추가의 그룹/변수는 본원에서 상기 기술 및 정의된 바와 동일한 의미를 가지며, 여기에는 상기한 바와 동일한 바람직한 의미도 포함된다.
합성 화학 분야의 숙련가에게, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 다양한 방법들은 아주 명백할 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 실시예 섹션에서 상세하게 기술된 합성 경로에 따라 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 반응식에 기술된 방법에 따라 합성될 수 있으며, 하기 반응식에서 X는 할로겐을 나타내고, M은 금속성 종을 나타내고, R은 화학식 I의 상응하는 위치에서의 임의의 그룹을 나타낸다. 하기 반응식에서 그룹 R의 넘버링은 화학식 I에서 그룹의 지정과 상이할 수 있지만, 이들 반응식이 화학식 I의 화합물의 제조를 설명한다는 것과, 따라서 이들 그룹 R이 화학식 I에서 동일한 부착 위치에서의 상응하는 그룹에 따라 정의된다는 것을 이해할 것이다.
중간체 C는 반응물 A 및 B 사이의 방향족 친핵성 치환에 의해 수득될 수 있다. 동일계에서 분자내 폐환반응을 겪은 C의 후속 쿨린코비치-지모니악(Kulinkovich-Szymoniak) 사이클로프로판화에 의해 코어 구조물(D)이 형성된다. 중간체 D를 알킬화시키면 본 발명의 실시예(F)가 제공된다. 실시예는 당 분야에 익히 공지된 방법에 의해 추가로 개질될 수 있다. 예를 들면, 상기 R1 그룹은 금속성 종 G와의 크로스-커플링 반응에 의해 도입될 수 있다. 중간체 F의 보릴화가 또한 수행되어 화합물 J를 수득하고, 이를 사용하여 스즈키-미야우라 반응을 수행하여 상이한 화합물 K를 제공할 수 있다(반응식 1).
반응식 1:
Figure pct00025
중간체 B의 피롤 환은 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이 유사한 4-단계 순서로 피라졸(B') 또는 이미다졸(B") 동족체로 대체될 수 있다:
반응식 2:
Figure pct00026
또 다른 방법에서, 중간체 C 또는 C"의 환원성 폐환에 의해 중간체 L 또는 L"를 제공하는 반응은 하이드라이드 공급원과 함께 수행될 수 있다(반응식 3).
반응식 3:
Figure pct00027
화합물 C에서 X 1 = R 6 = Br인 경우, 중간체 Ci를 제공하는 위치선택성 크로스-커플링 반응은 벤조디아제피논 코어 구조물 Di를 형성하는 폐환반응 전에 수행될 수 있다(반응식 4).
반응식 4:
Figure pct00028
일반 구조 K에서 R6이 수소인 경우, 피롤 환 분야에서 익히 공지된 화학을 적용할 수 있다. 예를 들면, 아실화 또는 포밀화가 위치선택적으로 수행될 수 있다.
아실화가 수행되는 경우, 생성된 케톤 K 1 은 알킬 또는 (헤테로)사이클로알킬 부분 K 2 로 환원될 수 있다.
포밀화가 수행되는 경우, 상기 생성된 알데히드 K 3 을 사용하여 상응하는 카복실산 K 4 및 5원환 헤테로사이클 K 5 를 형성할 수 있다.
K 3 은 또한 상응하는 알콜 K 6 으로 환원될 수 있으며, 이는 알킬화되어 K 7 을 제공할 수 있다(반응식 5).
반응식 5:
Figure pct00029
상기 7원 디아제피논 환은 또한 우선 아미드 접합부를 형성함으로써 수득될 수 있으며, 중간체 S, S' 또는 S"를 제공한다. 후속적인 분자내 방향족 친핵성 치환을 사용하여 상기 환을 닫을 수 있으며, 이로써 화합물 T, T' 및 T"에 접근한다(반응식 6).
반응식 6:
Figure pct00030
Figure pct00031
반응식 6에 도시된 바와 동일한 순서를 사용하여, 스피로사이클로프로필 이외의 다른 그룹을 제공하기 위해 R2 및 R3에서의 개질이 실행될 수 있다: 예를 들면, Q 1 로부터 출발하여 모노-메틸 그룹을 제공하거나 Q 2 로부터 출발하여 모노-에틸 그룹을 제공한다(반응식 7).
반응식 7:
Figure pct00032
gem-디메틸 그룹이 사용되는 경우(Q 4 ), 방향족 친핵성 치환에 의한 S 4 의 분자내 폐환이 상기 아미드 부분의 메틸화 전에 실현될 수 있으며, 이에 따라 중간체 T 4 가 제공된다(반응식 8).
반응식 8:
Figure pct00033
하기 정의들은 특정하게 달리 지시되지 않는 한 본 명세서 전체에 걸쳐서 적용한다.
본원에서 사용되는 용어"탄화수소 그룹"은 탄소 원자와 수소 원자로 이루어진 그룹을 지칭한다.
용어 "지환식"은 사이클릭 그룹과 관련하여 사용되고, 상기 상응하는 사이클릭 그룹은 비-방향족이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형일 수 있는 1가 포화 비환식(즉, 비-사이클릭) 탄화수소 그룹을 지칭한다. 따라서, "알킬" 그룹은 어떠한 탄소 대 탄소 이중결합 또는 어떠한 탄소 대 탄소 삼중결합도 포함하지 않는다. "C1-C10 알킬"은 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹을 나타낸다. 바람직한 예시 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필(예: n-프로필 또는 이소프로필), 또는 부틸(예: n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 또는 3급-부틸)이다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알킬"은 바람직하게는 C1-C6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메틸을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의) 탄소 대 탄소 이중결합을 포함하지만 어떠한 탄소 대 탄소 삼중결합도 포함하지 않는 1가 불포화 비환식 탄화수소 그룹을 지칭한다. 용어 "C2-C10 알케닐"은 탄소수 2 내지 10의 알케닐 그룹을 나타낸다. 바람직한 예시 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐(예: 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 또는 프로프-2-엔-1-일), 부테닐, 부타디에닐(예: 부타-1,3-디엔-1-일 또는 부타-1,3-디엔-2-일), 펜테닐, 또는 펜타디에닐(예: 이소프레닐)이다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알케닐"은 바람직하게는 C2-C6 알케닐, 보다 바람직하게는 C2-C4 알케닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의) 탄소 대 탄소 삼중결합 및 임의로 탄소 대 탄소 이중결합도 포함하는 1가 불포화 비환식 탄화수소 그룹을 지칭한다. 용어"C2-C10 알키닐"은 탄소수 2 내지 10의 알키닐 그룹을 나타낸다. 바람직한 예시 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐(예: 프로파길) 또는 부티닐이다. 달리 정의하지 않는 한, 용어"알키닐"은 바람직하게는 C2-C6 알키닐, 보다 바람직하게는 C2-C4 알키닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 알칸디일 그룹, 즉 선형 또는 분지형일 수 있는 2가 포화 비환식 탄화수소 그룹을 지칭한다. "C1-C10 알킬렌"은 탄소수 1 내지 10의 알킬렌 그룹을 나타낸다. 바람직한 예시 알킬렌 그룹은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(예: -CH2-CH2- 또는 CH(-CH3)-), 프로필렌(예: -CH2-CH2-CH2-, CH(-CH2-CH3)-, -CH2-CH(-CH3)-, 또는 -CH(-CH3)-CH2-), 또는 부틸렌(예: -CH2-CH2-CH2-CH2-)이다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알킬렌" 바람직하게는 C1-C6 알킬렌, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬렌(특히, 선형 C1-C4 알킬렌 포함), 보다 더 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌, 가장 바람직하게는 메틸렌을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 알켄디일 그룹, 즉 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상의(예를 들면, 1개 또는 2개의) 탄소 대 탄소 이중결합을 포함하지만 어떠한 탄소 대 탄소 삼중결합도 포함하지 않는 2가 불포화 비환식 탄화수소 그룹을 지칭한다. "C2-C10 알케닐렌"은 탄소수 2 내지 10의 알케닐렌 그룹을 나타낸다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알케닐렌"은 바람직하게는 C2-C6 알케닐렌, 보다 바람직하게는 C2-C4 알케닐렌(특히, 선형 C1-C4 알케닐렌 포함)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐렌"은 알킨디일 그룹, 즉 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상의(예를 들면, 1개 또는 2개의) 탄소 대 탄소 삼중결합 및 임의의 탄소 대 탄소 이중결합을 포함하는 2가 불포화 비환식 탄화수소 그룹을 지칭한다. "C2-C10 알키닐렌"은 탄소수 2 내지 10의 알키닐렌 그룹을 나타낸다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알키닐렌"은 바람직하게는 C2-C6 알키닐렌, 보다 바람직하게는 C2-C4 알키닐렌(특히, 선형 C1-C4 알키닐렌 포함)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 환 그룹을 지칭하며, 여기에는 모노사이클릭 방향족 환 뿐만 아니라 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 가교된 환 및/또는 융합된 환 시스템(예를 들면, 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성되고 이들 융합된 환 중의 하나 이상이 방향족인 환 시스템; 또는 2개 또는 3개의 가교된 환으로 구성되고 이들 가교된 환 중의 하나 이상이 방향족인 가교된 환 시스템)이 포함된다. "아릴"은, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 디알리닐(즉, 1,2-디하이드로나프틸), 테트랄리닐(즉, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 인다닐, 인데닐(예: 1H-인데닐), 안트라세닐, 페난트레닐, 9H-플루오레닐, 또는 아줄레닐일 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "아릴"은 바람직하게는 6개 내지 14개의 환 원자, 보다 바람직하게는 6개 내지 10개의 환 원자를 갖고, 보다 더 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을 지칭하고, 가장 바람직하게는 페닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 방향족 환 뿐만 아니라 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 가교된 환 및/또는 융합된 환 시스템(예를 들면, 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성되고 이들 융합된 환 중의 하나 이상이 방향족인 환 시스템; 또는 2개 또는 3개의 가교된 환으로 구성되고 이들 가교된 환 중의 하나 이상이 방향족인 가교된 환 시스템)을 포함하는 방향족 환 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 방향족 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 환 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이며, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 추가로 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, 옥소 그룹을 형성한다). 예를 들면, 상기 방향족 환 그룹에 포함되는 각각의 헤테로원자 함유 환은 1개 또는 2개의 O 원자 및/또는 1개 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있으며, 단 상기 상응하는 헤테로원자-함유 환에서 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상기 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 하나 이상의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 있다. "헤테로아릴"은, 예를 들면, 티에닐(즉, 티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(즉, 푸라닐), 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐(예: 2H-1-벤조피라닐 또는 4H-1-벤조피라닐), 이소크로메닐(예: 1H-2-벤조피라닐), 크로모닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 피롤릴(예: 2H-피롤릴), 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 (즉, 피리디닐; 예를 들면, 2 피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴(예를 들면, 3H-인돌릴), 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐(예: [1,10]페난트롤리닐, [1,7]페난트롤리닐, 또는 [4,7]페난트롤리닐), 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴(즉, 푸라자닐), 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예: 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 또는 1,3,4-티아디아졸릴), 페녹사지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐(예: 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일), 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐(즉, 벤조티에닐), 트리아졸릴(예: 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴), 벤조트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 트리아지닐(예: 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 또는 1,3,5-트리아지닐), 푸로[2,3-c]피리디닐, 디하이드로푸로피리디닐(예: 2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리디닐 또는 1,3-디하이드로푸로[3,4-c]피리디닐), 이미다조피리디닐(예: 이미다졸[1,2-a]피리디닐 또는 이미다졸[3,2-a]피리디닐), 퀴나졸리닐, 티에노피리디닐, 테트라하이드로티에노피리디닐(예: 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리디닐), 디벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐(예: 1,3-벤조디옥사닐 또는 1,4-벤조디옥사닐), 또는 쿠마리닐을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 환 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 14원(보다 바람직하게는, 5원 내지 10원) 모노사이클릭 환 또는 융합된 환 시스템을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고, 보다 더 바람직하게는, "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의) 환 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 환을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화된다. 더욱이, 달리 정의하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 특히 바람직하게는 피리디닐(예: 2 피리딜, 3-피리딜, 또는 4 피리딜), 이미다졸릴, 티아졸릴, 1H 테트라졸릴, 2H 테트라졸릴, 티에닐 (즉, 티오페닐), 또는 피리미디닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 가교된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는, 예를 들면, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다; 예를 들면, 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)을 포함하는 포화 탄화수소 환 그룹을 지칭한다. "사이클로알킬"은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 데칼리닐(즉, 데카하이드로나프틸), 또는 아다만틸을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "사이클로알킬"은 바람직하게는 C3-C11 사이클로알킬을 지칭하고, 보다 바람직하게는 C3-C7 사이클로알킬을 지칭한다. 특히 바람직한 "사이클로알킬"은 3개 내지 7개의 환원을 갖는 모노사이클릭 포화 탄화수소 환(예: 사이클로프로필 또는 사이클로헥실)이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 가교된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는, 예를 들면, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다; 예를 들면, 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)을 포함하는 포화 탄화수소 환 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 환 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이며, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 추가로 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, 옥소 그룹을 형성한다). 예를 들면, 상기 포화 환 그룹에 포함되는 각각의 헤테로원자 함유 환은 1개 또는 2개의 O 원자 및/또는 1개 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있고, 단 상기 상응하는 헤테로원자-함유 환에서 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상기 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 하나 이상의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 있다. "헤테로사이클로알킬"은, 예를 들면, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐(예: 1,4-디아제파닐), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐(예: 모르폴린-4-일), 티오모르폴리닐(예: 티오모르폴린-4-일), 옥사제파닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 티이라닐, 티에타닐, 테트라하이드로티오페닐(즉, 티올라닐), 1,3-디티올라닐, 티아닐, 티에파닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 또는 2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클로알킬"은 바람직하게는 모노사이클릭 환이거나 융합된 환 시스템(예를 들면, 2개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)인 3원 내지 11원 포화 환 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 환 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되며; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 환 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 포화 모노사이클릭 환 그룹을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화된다. 더욱이, 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클로알킬"은 보다 더 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 또는 테트라하이드로푸라닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐"은 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 가교된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는, 예를 들면, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다; 예를 들면, 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)을 포함하는 블포화 지환식(비방향족) 탄화수소 환 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 탄화수소 환 그룹은 하나 이상의(예를 들면, 1개 또는 2개의) 탄소 대 탄소 이중결합을 포함하고 어떠한 탄소 대 탄소 삼중결합도 포함하지 않는다. "사이클로알케닐"은, 예를 들면, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 또는 사이클로헵타디에닐을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "사이클로알케닐"은 바람직하게는 C3-C11 사이클로알케닐을 지칭하고, 보다 바람직하게는 C3-C7 사이클로알케닐을 지칭한다. 특히 바람직한 "사이클로알케닐"은 3개 내지 7개의 화원을 갖고 하나 이상의(예를 들면, 1개 또는 2개의; 바람직하게는 1개의) 탄소 대 탄소 이중결합을 함유하는 모노사이클릭 불포화 지환식 탄화수소 환이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 가교된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는, 예를 들면, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다; 예를 들면, 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)을 포함하는 블포화 지환식(비방향족) 환 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 환 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있고(즉, 옥소 그룹을 형성한다), 추가로 상기 환 그룹은 인접한 환 원자들 사이에 하나 이상의 이중결합을 포함하지만 인접한 환 원자들 사이에 어떠한 삼중결합도 포함하지 않는다. 예를 들면, 상기 불포화 지환식 환 그룹에 포함되는 각각의 헤테로원자-함유 환은 1개 또는 2개의 O 원자 및/또는 1개 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있고, 단 상기 상응하는 헤테로원자-함유 환에서 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상기 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 하나 이상의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 있다. "헤테로사이클로알케닐"은, 예를 들면, 이미다졸리닐(예를 들면, 2-이미다졸리닐(즉, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴), 3-이미다졸리닐, 또는 4-이미다졸리닐), 테트라하이드로피리디닐(예: 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐), 피라닐(예: 2H 피라닐 또는 4H 피라닐), 티오피라닐(예: 2H-티오피라닐 또는 4H-티오피라닐), 옥타하이드로퀴놀리닐(예: 1,2,3,4,4a,5,6,7-옥타하이드로퀴놀리닐), 또는 옥타하이드로이소퀴놀리닐(예: 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로이소퀴놀리닐)을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클로알케닐"은 바람직하게는 모노사이클릭 환 또는 융합된 환 시스템(예를 들면, 2개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)인 3원 내지 11원 불포화 지환식 환 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 환 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되며, 상기 환 그룹은 인접한 환 원자들 사이에 하나 이상의 이중결합을 포함하지만 인접한 환 원자들 사이에 어떠한 삼중결합도 포함하지 않고; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알케닐"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의) 환 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 모노사이클릭 불포화 비-방향족 환 그룹을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되며, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고, 상기 환 그룹은 인접한 환 원자들 사이에 하나 이상의 이중결합을 포함하지만 인접한 환 원자들 사이에 어떠한 삼중결합도 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되고 바람직하게는 모두 플루오로 원자인 하나 이상의(바람직하게는 1개 내지 6개의, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개의) 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 할로겐 원자의 최대수는 얻을 수 있는 부착 위치의 수에 의해 제한되므로 상기 할로알킬 그룹의 알킬 부분에 포함된 탄소원자의 수에 달려 있음을 이해할 것이다. "할로알킬"은, 예를 들면, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH3, -CH2-CF2-CF3, 또는 -CH(CF3)2를 지칭한다. 특히 바람직한 "할로알킬" 그룹은 -CF3이다.
다양한 그룹들이 본 명세서에서 "임의로 치환된" 것으로 언급된다. 일반적으로, 이들 그룹은 하나 이상의 치환기, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 함유할 수 있다. 상기 치환된 부분에 대해 얻을 수 있는 부착 위치의 수에 의해 제한된다. 달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 언급되는 "임의로 치환된"그룹은 바람직하게는 2개 이상의 치환기를 갖지 않으며, 특히 단 하나의 치환기만을 갖는다. 더욱이, 달리 정의하지 않는 한, 임의의 치환기는 부재하는 것이, 즉 상응하는 그룹이 치환되지 않는 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "임의의", "임의로" 및 "그럴 수 있는"은 지시된 특징이 존재할 수 있지만 또한 부재할 수도 있음을 나타낸다. 용어 "임의의", "임의로" 및 "그럴 수 있는"이 사용될 때마다, 본 발명은 특정하게 양쪽 가능성에 관한 것이다. 즉, 상응하는 특징은 존재하거나 또는 상기 상응하는 특징은 부재한다. 예를 들면, "X는 임의로 Y로 치환된다"(또는 "X는 Y로 치환될 수 있다")라는 표현은 X가 Y로 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다. 마찬가지로, 조성물의 한 성분이 "임의인" 것으로 지시된 경우, 본 발명은 특정하게 양쪽 가능성에 관한 것이다. 즉, 상기 상응하는 성분이 존재하거나(상기 조성물 내에 함유된다), 상기 상응하는 성분이 상기 조성물에 부재한다.
숙련자라면 화학식 I의 화합물 내에 포함된 치환기들이 상기 상응하는 특정 치환기의 다수의 상이한 위치를 통해 각각의 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 정의하지 않는 한, 다양한 특정 치환기에 대한 바람직한 부착 위치는 실시예에서 설명되는 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 바람직하게는 지시된 수치의 ±10%, 보다 바람직하게는 지시된 수치의 ±5%, 특히 지시된 정확한 수치를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는"(또는 "포함하다", "함유하다", 또는 "함유하는")은, 달리 명시적으로 지시하거나 문맥에 의해 반박이 없는 한,"특히 함유하는", 즉 "추가의 임의 요소 중에서 함유하는"의 의미를 갖는다. 이에 더하여, 상기 용어는 또한 "필수적으로 이루어진" 및 "이루어진"의 좀 더 좁은 의미도 포함한다. 예를 들면, 용어 "B 및 C를 포함하는 A"는 "특히 B 및 C를 함유하는 A"의 의미를 가지며, 여기서 A는 추가의 임의 요소를 함유할 수 있지만(예를 들면, "B, C 및 D를 함유하는 A"가 또한 포함될 것이다), 상기 용어는 "B 및 C로 필수적으로 이루어진 A"의 의미와 "B 및 C로 이루어진 A"의 의미(즉, B 및 C 이외에 어떠한 다른 성분도 A에 포함되지 않는다) 또한 포함한다.
이후, 화학식 I의 화합물을 언급하는 경우, 이는 본 발명의 제1 양태 및/또는 제2 양태에 따르는 화학식 I의 화합물을 지칭하는 것이다.
화학식 I의 화합물은 상이한 이성체, 특히 입체 이성체(기하 이성체(또는 시스-트랜스 이성체), 에난티오머 및 부분입체이성체) 또는 토터머의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 이러한 모든 이성체는 혼합물로서 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로서 본 발명의 일부인 것으로 여겨진다. 입체이성체에 대해, 본 발명은 혼합물(예를 들면, 라세믹 형태) 및 본 발명에 따르는 화합물의 분리된 광학 이성체를 포함한다. 상기 라세믹 형태는, 예를 들면, 부분입체이성체 유도체의 분별결정화, 분리 또는 결정화와 같은 물리적 방법이나 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분할될 수 있다.
본 발명의 범위는 또한 하나 이상의 원자가 상응하는 원자의 특이적 동위원소에 의해 대체된 화학식 I의 화합물도 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 하나 이상의 수소 원자(또는, 예를 들면, 모든 수소 원자)가 중수소 원자(즉, 2H; "D"로도 지칭됨)에 의해 대체된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 중수소가 풍부한 화학식 I의 화합물을 포함한다. 천연 수소는 약 99.98 mol%의 수소-1(1H) 및 약 0.0156 mol%의 중수소(2H 또는 D)를 포함하는 동위원소 혼합물이다. 화학식 I의 화합물 내의 하나 이상의 수소 위치에서 중수소의 함량은 당 분야에 공지된 중수소화 기술을 사용하여 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 합성에 사용되는 반응물 또는 전구체는, 예를 들면, 중수(D2O)를 사용하여 H/D 교환반응시킬 수 있다. 추가의 적합한 중수소화 기술은 문헌에 기술되어 있다(Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014). 중수소의 함량은, 예를 들면, 질량 분광분석법 또는 NMR 분광학을 사용하여 측정할 수 있다. 달리 특정하게 지시하지 않는 한, 화학식 I의 화합물은 중수소가 풍부하지 않은 것이 바람직하다. 따라서, 화학식 I의 화합물에서 천연 수소 원자 또는 1H 수소 원자의 존재가 바람직하다. 본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 상응하는 원자의 양전자 방출 동위원소, 예를 들면, 18F, 11C, 13N, 15O, 76Br, 77Br, 120I 및/또는 124I에 의해 대체된 화학식 I의 화합물도 포함한다. 이러한 화합물은 양전자 방출 단층촬영(PET)에서 트레이서 또는 이미징 탐침으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 (i) 하나 이상의 불소 원자(또는, 예를 들면, 모든 불소 원자)가 18F 원자에 의해 대체된 화학식 I의 화합물, (ii) 하나 이상의 탄소 원자(또는, 예를 들면, 모든 탄소 원자)가 11C 원자에 의해 대체된 화학식 I의 화합물, (iii) 하나 이상의 질소 원자(또는, 예를 들면, 모든 질소 원자)가 13N 원자에 의해 대체된 화학식 I의 화합물, (iv) 하나 이상의 산소 원자(또는, 예를 들면, 모든 산소 원자)가 15O 원자에 의해 대체된 화학식 I의 화합물, (v) 하나 이상의 브롬 원자(또는, 예를 들면, 모든 브롬 원자)가 76Br 원자에 의해 대체된 화학식 I의 화합물, (vi) 하나 이상의 브롬 원자(또는, 예를 들면, 모든 브롬 원자)가 77Br 원자에 의해 대체된 화학식 I의 화합물, (vii) 하나 이상의 요오드 원자(또는, 예를 들면, 모든 요오드 원자)가 120I 원자에 의해 대체된 화학식 I의 화합물 및 (viii) 하나 이상의 요오드 원자(또는, 예를 들면, 모든 요오드 원자)가 124I 원자에 의해 대체된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물 내의 어떠한 원자도 특정 동위원소로 대체되지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 범위는, 예를 들면, 아미노 그룹과 같은 양성자화에 민감한 고립 전자쌍을 함유하는 원자를 무기산 또는 유기산으로 양성자화시킴으로써 형성될 수 있거나 당 분야에 익히 공지된 생리학적으로 허용되는 양이온과의 카복실산 그룹의 염으로서의 화학식 I의 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함한다. 예시되는 염기 부가염은, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리-토금속 염; 암모늄 염; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로카인 염, 메글루민 염, 디에탄올 아민 염 또는 에틸렌디아민 염과 같은 지방족 아민 염; N,N-디벤질에틸렌디아민 염, 베네타민 염과 같은 알킬 아민 염; 피리딘 염, 피콜린 염, 퀴놀린 염 또는 이소퀴놀린 염과 같은 헤테로사이클릭 방향족 아민 염; 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염 또는 테트라부틸암모늄 염과 같은 4급 암모늄 염; 및 아르기닌 염 또는 라이신 염과 같은 염기성 아미노산 염을 포함한다. 예시되는 산부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트 염, 니트레이트 염, 포스페이트 염(예: 포스페이트, 하이드로겐포스페이트, 또는 디하이드로겐포스페이트 염), 카보네이트 염, 하이드로겐카보네이트 염 또는 퍼클로레이트 염과 같은 무기산 염; 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 펜타노에이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 운데카노에이트, 락테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트, 니코티네이트, 벤조에이트, 살리실레이트 또는 아스코르베이트 염과 같은 유기산 염; 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 2-나프탈렌설포네이트, 3-페닐설포네이트, 또는 캄포르설포네이트 염과 같은 설포네이트 염; 및 아스파르테이트 또는 글루타메이트 염과 같은 산성 아미노산 염을 포함한다.
더욱이, 본 발명의 범위는, 예를 들면, 물과의 용매화물(예: 수화물) 또는 유기 용매와의 용매화물(예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 아세토니트릴과의 용매화물, 즉 각각 메탄올레이트, 에탄올레이트 또는 아세토니트릴레이트)을 포함하는 임의의 용매화물 형태이거나 임의의 다형체의 형태인 화학식 I의 화합물의 고체 형태를 포함한다.
화학식 I 의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드러그는 화학적으로 또는 대사적으로 분리 가능한 그룹을 갖고 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건하에 생체 내에서 약제학적으로 활성인 화학식 I의 화합물이 되는 유도체이다. 화학식 I의 화합물의 프로드러그는 아미노, 하이드록시 또는 카복시 그룹과 같은 화합물의 작용기를 사용하여 통상적인 방법으로 형성될 수 있다. 상기 프로드러그 유도체 형태는 종종 포유동물 유기체 내에서 가용성, 조직 혼화성 또는 방출 지연의 이점을 제공한다(참조: Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). 프로드러그는 당 분야의 숙려가에게 익히 공지된 산 유도체, 예를 들면, 산 모화합물을 적합한 알콜과 반응시켜 제조한 에스테르, 또는 산 모화합물을 적합한 아민과 반응시켜 제조한 아미드를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 카복실 그룹을 갖는 경우, 상기 카복실 그룹을 적합한 알콜과 반응시켜 제조한 에스테르 유도체 또는 상기 카복실 그룹을 적합한 아민과 반응시켜 제조한 아미드 유도체가 프로드러그로서 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 에스테르 유도체는 메틸에스테르, 에틸에스테르, n 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, n-부틸에스테르, 이소부틸에스테르, 3급-부틸에스테르, 모르폴리노에틸에스테르 또는 N,N-디에틸글리콜아미도에스테르이다. 화학식 I의 화합물이 하이드록시 그룹을 갖는 경우, 상기 하이드록실 그룹을 적합한 아실할라이드 또는 적합한 산 무수물과 반응시켜 제조한 아실옥시 유도체가 프로드러그로서 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아실옥시 유도체는 -OC(=O)-CH3, -OC(=O)-C2H5, -OC(=O)-C3H7, -OC(=O)-(3급-부틸), -OC(=O)-C15H31, -OC(=O)-CH2CH2COONa, -O(C=O)-CH(NH2)CH3 또는 -OC(=O)-CH2-N(CH3)2이다. 화학식 I의 화합물이 아미노 그룹을 갖는 경우, 상기 아미노 그룹을 적합한 산 할라이드 또는 적합한 혼합 무수물과 반응시켜 제조한 아미드 유도체가 프로드러그로서 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아미드 유도체는 -NHC(=O)-(CH2)2OCH3 또는 -NHC(=O)-CH(NH2)CH3이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그는 화합물 자체로서 투여될 수 있거나 약제로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 범위 내에, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그를 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물이 있다. 상기 약제학적 조성물은 임의로 담체, 희석제, 충전재, 붕해제, 윤활제, 결합제, 착색제, 안료, 안정제, 방부제 또는 항산화제와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 용해도 증진제를 포함할 수 있으며, 이의 예를 들면, 분자량이 약 200 내지 약 5,000 Da의 범위인 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함하는 폴리(에틸렌 글리콜), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 비-이온성 계면활성제, 틸록사폴, 폴리소르베이트 80, 마크로골-15-하이드록시 스테아레이트, 인지질, 레시틴, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파디딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜콜린, 사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 카복시알킬 티오에테르, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 피롤리돈, 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 또는 이들의 임의 조합이다.
상기 약제학적 조성물은 문헌(Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition)에 공개된 기술과 같이 당 분야의 숙련자에게 공지된 기술에 의해 제형화될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 예를 들어 근육내, 정맥내, 피하, 진피내, 동맥내, 직장, 비강, 국소, 에어로졸 또는 질내 투여의 투여 제형으로 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 투여 제형은 제피 및 비제피 정제, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 로젠지, 트로키, 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 엘릭서, 재구성을 위한 분말 및 과립, 분산성 분말 및 과립, 의약용 껌, 츄잉정 및 발포정을 포함한다. 비경구 투여를 위한 투여 제형은 용액, 에멀젼, 현탁액, 재구성을 위한 분말 및 과립을 포함한다. 에멀젼은 비경구 투여를 위한 바람직한 제형이다. 직장 및 질내 투여를 위한 투여 제형은 좌제 및 오뷸라(ovula)를 포함한다. 비강 투여를 위한 투여 제형은 예를 들어, 계량된 흡입기에 의한 흡입(inhalation) 및 취입(insufflation)을 통해 투여될 수 있다. 국소 투여를 위한 투여 제형은 크림, 젤, 연고, 안약(salve), 패치 및 경피 전달 시스템을 포함한다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 상기 기술된 약제학적 조성물은 대상에게 하기 중 하나 이상을 포함하고 이에 제한되지 않는 임의의 편리한 투여 경로로 전신적/말초적 또는 목적하는 작용 부위에 투여할 수 있다: 경구(예를 들면, 정제, 캡슐 또는 섭취할 수 있는 용액으로서), 국소(예를 들면, 경피, 비강내, 눈, 협측, 설하), 비경구(예를 들면, 주사 기술 또는 주입 기술을 이용하고, 예를 들면 피하, 진피, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추 강내, 척추내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하내 또는 흉골내 주사에 의한 투여, 예를 들면 피하 또는 근육내 데포(depot)의 이식에 의해 투여 포함), 폐(예를 들면, 입 또는 코를 통해 에어로졸을 사용하는 흡입 또는 취입 치료), 위장, 자궁내, 안구내, 피하, 안구(유리체내 또는 전방내), 직장 및 질.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 비경구로 투여되는 경우, 이러한 투여의 예는 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하 투여하고/하거나 주입 기술을 사용하는 것 중의 하나 이상을 포함한다. 비경구 투여를 위해서, 상기 화합물은 기타 물질들, 예를 들면 혈액과 등장성인 용액으로 만들기 위한 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 무균 수용액의 형태로 잘 사용된다. 상기 수용액은, 필요한 경우, 충분히(바람직하게 pH 3에서 9까지) 완충되어야 한다. 무균 조건하의 적합한 비경구 제형의 제조는 당 분야의 숙련자에게 익히 알려진 표준 약제학적 기술에 의해 달성된다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한 즉시-, 지연-, 변형-, 지속-, 펄스-, 또는 방출-조절 적용을 위한, 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있는, 정제, 캡슐, 오뷸(ovule), 엘릭서, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구로 투여될 수 있다.
상기 정제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘 및 글리신과 같은 부형제; 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정 복합물 실리케이트과 같은 붕해제; 및 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제를 함유할 수 있다. 추가로, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크와 같은 윤활제가 포함될 수 있다. 유사한 타입의 고체 조성물이 또한 젤라틴 캡슐에서 충전재로 사용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로스, 밀크 슈가 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서를 위해, 상기 제제는 다양한 감미제, 향미제, 착색제 또는 염료와 함께, 유화제 및/또는 현탁제와 함께, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과 같은 희석제와 함께, 그리고 이들의 조합과 함께 조합될 수 있다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한 서방성 시스템에 의해 투여될 수 있다. 서방성 조성물의 적합한 예는 성형물, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐 형태의 반투과성 중합체 매트릭스를 포함한다. 서방성 매트릭스는, 예를 들면, 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체(Sidman, U. et al., Biopolymers 22:547-556(1983)), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(R. Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 (1981) 및 R. Langer, Chem. Tech. 12:98-105 (1982)), 에틸렌 비닐 아세테이트(R. Langer et al., Id.) 또는 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산(EP133988)을 포함한다. 서방성 약제학적 조성물은 또한 리포좀에 포획된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 리포좀은 당 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 하기 문헌 중의 어느 하나에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다: DE 3218121; Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 82:3688-3692 (1985); Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 77:4030-4034 (1980); EP 0052322; EP 0036676; EP 088046; EP 0143949; EP 0142641; 일본 특허원 제83-118008호; 미국 특허 제 4,485,045호 및 제4,544,545호; 및 EP 0102324.
대안으로, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 좌제 또는 페서리(pessary)형태로 투여될 수 있거나, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 산포제(dusting powder)의 형태로 국소적으로 도포될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면 피부 패치를 사용함으로써, 피부에 또는 경피 투여될 수 있다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한 폐 경로, 직장 경로, 또는 안구 경로로 투여될 수 있다. 안구용으로, 이들은 등장성의 pH 조절된 멸균 식염수 중의 미분된 현탁액으로서 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 멸균 식염수의 용액으로서 임의로 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제와 조합하여 제형화 될 수 있다. 대안으로, 이들은 페트롤라텀(petrolatum)과 같은 연고로 제형화 될 수 있다.
피부로의 국소 적용을 위해서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 예를 들어, 광유, 액체 페트롤라텀, 백색 페트롤라텀, 프로필렌 글리콜, 유화 왁스 및 물 중 하나 이상과의 혼합물에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 연고로서 제형화될 수 있다. 대안으로, 이들은, 예를 들어, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜, 액상 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물 중 하나 이상의 혼합물에 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다.
전형적으로, 의사는 개개 대상에게 가장 적합한 실제 투여 용량을 결정할 것이다. 임의의 특정 개개 대상을 위한 구체적인 투여 용량 농도 및 용량 투여 빈도는 다양할 수 있고 사용되는 구체적 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사적 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 섭식, 투여 방식, 투여 시간, 배설률, 약물 조합, 특정 병태의 중증도, 및 개개 대상이 받고 있는 치료를 포함하는 다양한 요소들에 달려 있다.
(체중이 대략 70kg인) 사람에게 투여하기 위한 화학식 I의 화합물의 제시되는 비-제한 투여 용량은, 단위 투여 용량당 활성 성분이 0.05 내지 2000mg, 바람직하게는 0.1mg 내지 1000mg일 수 있다. 상기 단위 용량은 예를 들면 하루에 1회 내지 4회 투여될 수 있다. 상기 단위 투여 용량은 1주당 1회 내지 7회 투여될 수도 있고, 이때 예를 들면 1일당 1회 이하 투여된다. 상기 투여 용량은 투여경로에 의존할 것이다. 치료되어야 할 병태의 중증도 뿐만 아니라 환자/대상의 연령 및 체중에 따라 상기 투여 용량에 일상적 변화를 주는 것이 필요할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 정확한 투여 용량 및 투여 경로는 궁극적으로 주치 의사 또는 수의사의 재량에 달려있을 것이다.
치료 또는 예방을 요하는 대상과 같은, 대상 또는 환자는 동물(예: 사람이 아닌 동물), 척추동물, 포유동물(예: 사람이 아닌 포유동물), 설치류(예: 기니아피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐과(예: 마우스), 개과(예: 개), 고양이과(예: 고양이), 말과(예: 말), 영장류, 유인원(simian)(예: 몽키 또는 에이프(ape)), 원숭이과(예: 마모셋, 개코원숭이), 에이프(예: 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 사람일 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 특히 경제적으로, 농업경제적으로 또는 과학적으로 중요한 동물이 치료될 것으로 예상된다. 과학적으로 중요한 유기체는 마우스, 래트 및 토끼를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 하등 유기체, 예를 들면, 드로소필라 멜라고나스터(Drosophila melagonaster)와 같은 초파리 및 카에노르하브디티스 엘레간스(Caenorhabditis elegans)와 같은 선충류가 또한 과학적 접근에 사용될 수 있다. 비-제한적 농업경제적으로 중요한 동물의 비-제한적 예는 양, 소 및 돼지이며, 예를 들어 고양이 및 개는 경제적으로 중요한 동물로서 고려될 수 있다. 바람직하게는, 상기 대상/환자는 포유동물이다. 보다 바람직하게는, 상기 대상/환자는 사람, 또는 사람이 아닌 포유동물(예: 기니아 피그, 햄스터, 래트, 마우스, 토끼, 개, 고양이, 말, 원숭이, 에이프, 마모셋, 개코원숭이, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이, 양, 소 또는 돼지)이다. 가장 바람직하게는, 상기 대상/환자는 사람이다.
본원에서 사용되는 병태, 장애 또는 질환의 "치료"라는 용어는 당 분야에 익히 알려져 있다. 병태, 장애 또는 질환의 "치료"는 장애 또는 질환이 의심되거나 대상/환자에 진단된 것을 암시한다. 장애 또는 질환으로 앓는 것으로 의심되는 환자/대상은 전형적으로 당 분야의 숙련자가 쉽게 특정 병리적 병태에 기인한다고 알 수 있는(즉, 장애 또는 질환의 진단) 특정 임상적 및/또는 병리적 증상을 나타낸다.
병태, 장애 또는 질환의 "치료"는 예를 들면, 상기 병태, 장애 또는 질환의 진행을 중지시키거나(예를 들면, 증상의 악화가 없음) 또는 장애 또는 질환의 진행을 지연시킨다(질환의 정지가 단지 일시적 상태인 경우). 또한, 치료는 병태, 장애 또는 질환을 앓는 대상/환자의 부분적 반응(예를 들면, 증상의 개선) 또는 완전한 반응(예를 들면, 증상의 사라짐)을 이끌 수 있다. 병태, 장애 또는 질환의 완화는, 예를 들면, 상기 장애 또는 질환의 진행의 중지 또는 상기 장애 또는 질환의 진행의 지연을 유도할 수 있다. 이러한 부분적 또는 완전한 반응은 이후 재발될 수 있다. 대상/환자는 치료에 대해 광범위한 반응(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 예시적인 반응)을 경험할 수 있다는 것이 또한 이해될 것이다.
상태, 장애 또는 질환의 치료는, 특히, 치유력 있는 치료(바람직하게는 완전한 반응으로 이어지고 결국 상기 장애 또는 질환을 치료) 및 완화 치료(증상 완화를 포함)를 포함할 수 있다.
또한, 본원에서 사용되는 병태, 장애 또는 질환의 "예방(prophylaxis)" 또는 "방지(prevention)" 라는 용어는 당 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에서 정의된 바와 같은 병태, 장애 또는 질환을 앓는 경향이 있다고 의심되는 대상/환자는, 특히, 상기 장애 또는 질환의 예방으로부터 이익을 얻을 수 있다. 상기 대상/환자는, 유전적 소인(predisposition)을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 병태, 장애 또는 질환에 대해 감수성 또는 소인을 가질 수 있다. 이러한 소인은, 예를 들어, 유전적 표지자 또는 표현형 지시자를 사용하여 표준 분석에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에 따라 방지되는 병태, 장애 또는 질환은 상기 환자/대상에서 진단되지 않았거나 진단될 수 없다(예를 들면, 상기 환자/대상은 어떠한 임상적 또는 병리적 증상도 나타내지 않는다)는 것이 이해될 것이다. 따라서, 용어 "예방"은 임의의 임상적 및/또는 병리학적 증상이 주치의에 의해 진단 또는 검측되거나 진단 또는 검측될 수 있기 전에 본 발명의 화합물의 사용하는 것을 포함한다. 용어 "예방" 및 "방지"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본 발명은 특정하게는 전반적인 특징/실시양태 및/또는 바람직한 특징/실시양태의 임의의 조합을 포함해서 본원에서 기술된 특징 및 실시양태의 각각 및 모든 조합에 관한 것임을 이해할 것이다. 특히, 본 발명은 특정하게는 화학식 I에 포함된 다양한 그룹 및 변수에 대한 의미(전반적인 의미 및/또는 바람직한 의미)의 각각의 조합에 관한 것이다.
본 명세서에는 특허 출원 및 제조업자의 매뉴얼을 포함하는 다수의 문헌이 인용되어 있다. 이 문헌의 개시는, 본 발명의 특허성과 관련되는 것으로 간주되지는 않지만, 그 전문이 참고로 본원에 포함된다. 보다 특정하게는, 모든 참고 문헌들은 마치 각각의 문헌들이 특정하게 및 개별적으로 참고로 포함되는 것과 동일한 정도로 참고로 포함된다.
본 발명은 또한 다음의 예시적 도면에 의해 기술된다. 첨부된 도면은 다음과 같다:
도 1: 피질 일차 뉴런에 대한 신경보호 효과를 NMDA-유도된 신경독성 검정에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타내었다(실시예 225 참조).
도 2: 선조체 일차 뉴런에 대한 신경보호 효과를 NMDA-유도된 신경독성 검정에서 화학식 I의 화합물에 대해 나타내었다(실시예 226 참조).
본 발명은 특히 하기 항목에 관한 것이다:
1. 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
화학식 I
Figure pct00034
상기 화학식 I에서,
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
각각의
Figure pct00035
는 독립적으로 단일결합 또는 이중결합이고, 여기서 임의의 2개의 인접한 결합
Figure pct00036
중의 하나 이상은 단일결합이고;
Z는 O, S 또는 N(-RZ)이고;
RZ는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 RZ가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 그룹 -L1-R11이고;
각각의 L1은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 및 -NR12SO2R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
각각의 R11은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12, -NR12SO2R12 및 -SO3R12로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R12가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 동일한 질소 원자에 부착된 경우 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있고;
각각의 L11은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
각각의 R13은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 서로 연결되거나; R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 할로알킬, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -SH, -S(C1-C10 알킬), -SO-(C1-C10 알킬), -SO2-(C1-C10 알킬), -CN, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R2 및 R3 중의 하나 또는 둘 다가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나; R2 및 R3은 함께 =O, =S, =NH 및 =N(C1-C10 알킬)로부터 선택된 2가 그룹을 형성하고;
R4는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -O-(C1-C10 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R4가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 경우 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 그룹 -L5-R51이고;
각각의 L5는 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 및 -NR52SO2R52로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR52-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
각각의 R51은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR52R52, -OR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52, -NR52SO2R52 및 -SO3R52로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
각각의 R52는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R52가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있고;
각각의 L51은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
각각의 R53은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
m은 0 내지 3의 정수이다.
2. 하기 화학식 I을 갖는 화합물이되,
5-알릴-3,3a,5,6-테트라하이드로-1H-벤조[f]피롤로-[1,2-a][1,4]디아제핀-4(2H)-온;
5-부틸-3,3a,5,6-테트라하이드로-1H-벤조[f]피롤로-[1,2-a][1,4]디아제핀-4(2H)-온;
5-메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-메틸-5,6-디하이드로-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-3-카복실산 에틸 에스테르;
5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-3-카복실산 메틸 에스테르;
5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
8-메톡시-5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-브로모-5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-(4-클로로-부틸)-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온; 및
5-(4-클로로-부틸)-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4,6-디온이 배제된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
화학식 I
Figure pct00037
상기 화학식 I에서,
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
각각의
Figure pct00038
는 독립적으로 단일결합 또는 이중결합이고, 여기서 임의의 2개의 인접한 결합
Figure pct00039
중의 하나 이상은 단일결합이고;
Z는 O, S 또는 N(-RZ)이고;
RZ는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 RZ가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 그룹 -L1-R11이고;
각각의 L1은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 및 -NR12SO2R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
각각의 R11은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12, -NR12SO2R12 및 -SO3R12로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R12가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 동일한 질소 원자에 부착된 경우 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있고;
각각의 L11은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
각각의 R13은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 서로 연결되거나; R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 할로알킬, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -SH, -S(C1-C10 알킬), -SO-(C1-C10 알킬), -SO2-(C1-C10 알킬), -CN, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R2 및 R3 중의 하나 또는 둘 다가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나; R2 및 R3은 함께 =O, =S, =NH 및 =N(C1-C10 알킬)로부터 선택된 2가 그룹을 형성하고;
R4는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -O-(C1-C10 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R4가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 경우 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 그룹 -L5-R51이고;
각각의 L5는 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 및 -NR52SO2R52로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR52-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
각각의 R51은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR52R52, -OR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52, -NR52SO2R52 및 -SO3R52로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
각각의 R52는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R52가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있고;
각각의 L51은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
각각의 R53은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
m은 0 내지 3의 정수이다.
3. 상기 항목 1에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 2의 화합물로서, X1, X2 및 X3 중의 2개 이상이 각각 C이고, X1, X2 및 X3 중의 나머지 하나가 C 또는 N인 화합물.
4. 상기 항목 1 또는 3에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 2 또는 3의 화합물로서, X1, X2 및 X3를 함유하는 상기 융합된 5원 환 부분이
Figure pct00040
Figure pct00041
및
Figure pct00042
로부터 선택되는 화합물.
5. 상기 항목 1, 3 또는 4에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 4 중의 어느 한 항목의 화합물로서, X1, X2 및 X3을 함유하는 상기 융합된 5원환 부분이
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
인 화합물.
6. 상기 항목 1 및 3 내지 5에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 5 중의 어느 한 항목의 화합물로서, Z가 O인 화합물.
7. 상기 항목 1 및 3 내지 6 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 6 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 L1이 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -SH 및 -S(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함된 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체되는 화합물.
8. 상기 항목 1 및 3 내지 7 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 7 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 L1가 독립적으로 결합 및 C1-C4 알킬렌으로부터 선택되는 화합물.
9. 상기 항목 1 및 3 내지 8 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 8 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 R11이 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C4 알킬인 경우 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
10. 상기 항목 1 및 3 내지 9 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 9 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 R11이 독립적으로 페닐; 5개 내지 10개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로아릴; C3-C7 사이클로알킬; 5개, 6개 또는 7개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로사이클로알킬; C5-C7 사이클로알케닐; 및 5개, 6개 또는 7개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
11. 상기 항목 1 및 3 내지 10 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 10 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 R11이 독립적으로 페닐, 피리디닐 및 이미다졸[1,2-a]피리디닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 상기 피리디닐 및 상기 이미다졸[1,2-a]피리디닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬) 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
12. 상기 항목 1 및 3 내지 11 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 11 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 R11이 독립적으로 피리디닐이고, 여기서 상기 피리디닐은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬) 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되는 화합물.
13. 상기 항목 1 및 3 내지 12 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 12 중의 어느 한 항목의 화합물로서, n이 0, 1 또는 2인 화합물.
14. 상기 항목 1 및 3 내지 13 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 13 중의 어느 한 항목의 화합물로서, n이 1인 화합물.
15. 상기 항목 14에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 14의 화합물로서, R1이 위치 8 또는 9에서, 바람직하게는 위치 9에서 화학식 I에 포함된 트리사이클릭 부분에 부착되고, 상기 넘버링이 다음과 같이 지시되는 화합물.
Figure pct00045
16. 상기 항목 1 및 3 내지 6 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 6 중의 어느 한 항목의 화합물로서, n이 1이고, R1이 화학식 I에 포함된 트리사이클릭 부분의 위치 9에 부착되고, R1이 페닐; 5개 내지 10개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로아릴; C3-C7 사이클로알킬; 5개, 6개 또는 7개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로사이클로알킬; C5-C7 사이클로알케닐; 및 5개, 6개 또는 7개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
17. 상기 항목 16에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 16의 화합물로서, R1이 페닐, 피리디닐 및 이미다졸[1,2-a]피리디닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 상기 피리디닐 및 상기 이미다졸[1,2-a]피리디닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬) 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
18. 상기 항목 16 또는 17에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 16 또는 17의 화합물로서, R1이 피리디닐이고, 여기서 상기 피리디닐이 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬) 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되는 화합물.
19. 상기 항목 16 내지 18 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 16 내지 18 중의 어느 한 항목의 화합물로서, R1이 1개의 메틸 또는 플루오로 그룹으로 치환된 피리디닐인 화합물.
20. 상기 항목 1 및 3 내지 19 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 19 중의 어느 한 항목의 화합물로서, R2 및 R3이 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하거나, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되는 화합물.
21. 상기 항목 1 및 3 내지 20 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 20 중의 어느 한 항목의 화합물로서, R2 및 R3이 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하는 화합물.
22. 상기 항목 1 및 3 내지 21 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 21 중의 어느 한 항목의 화합물로서, R2 및 R3이 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는 화합물.
23. 상기 항목 1 및 3 내지 22 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 22 중의 어느 한 항목의 화합물로서, R4가 C1-C4 알킬이고, 여기서 상기 알킬이 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -O-(C1-C4 할로알킬), -CN, -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
24. 상기 항목 1 및 3 내지 23 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 23 중의 어느 한 항목의 화합물로서, R4가 메틸인 화합물.
25. 상기 항목 1 및 3 내지 24 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 24 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 L5가 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -SH 및 -S(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함된 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체되는 화합물.
26. 상기 항목 1 및 3 내지 25 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 25 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 L5가 독립적으로 결합 및 C1-C4 알킬렌으로부터 선택되는 화합물.
27. 상기 항목 1 및 3 내지 26 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 26 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 R51이 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C4 알킬인 경우 상기 알킬이 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
28. 상기 항목 1 및 3 내지 27 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 27 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 R51이 독립적으로 페닐; 5개 또는 6개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로아릴; C1-C4 할로알킬; C1-C4 알킬; -NH2; -NH(C1-C4 알킬); -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬); -OH; 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C4 알킬인 경우 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
29. 상기 항목 1 및 3 내지 28 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 28 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 R51이 옥사디아졸릴이고, 여기서 상기 옥사디아졸릴은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환되는 화합물.
30. 상기 항목 1 및 3 내지 24 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 24 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 L5가 독립적으로 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고, 각각의 R51이 독립적으로 페닐; 5개 또는 6개의 환원을 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환원이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환원이 탄소 원자인 헤테로아릴; C1-C4 할로알킬; C1-C4 알킬; -NH2; -NH(C1-C4 알킬); -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬); -OH; 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C4 알킬인 경우 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
31. 상기 항목 1, 3 내지 24 및 30 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 24 및 30 중의 어느 한 항목의 화합물로서, L5가 결합이고, R51이 옥사디아졸릴이며, 여기서 상기 옥사디아졸릴은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환되는 화합물.
32. 상기 항목 1 및 3 내지 31 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 31 중의 어느 한 항목의 화합물로서, m이 0 또는 1인 화합물.
33. 상기 항목 32에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 32의 화합물로서, 상기 그룹 R5가, 존재하는 경우, 화학식 I에 도시된 환 원자 X2에 부착된 화합물.
34. 상기 항목 1 및 3 내지 33 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2 내지 33 중의 어느 한 항목의 화합물로서, m이 0인 화합물.
35. 상기 항목 1에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 2의 화합물로서, 하기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그로부터 선택되는 화합물:
9-브로모-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-5-메톡시메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-5-(메틸-d3)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2,9-디브로모-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-2-클로로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-3-클로로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-7-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-10-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-8-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-2-페닐-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-6,6-스피로사이클로프로필-5-메틸-2-페닐-5,6-디하이드로-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
8-브로모-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
7-브로모-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
10-브로모-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
8-브로모-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-브로모-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-브로모-5-메틸-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-브로모-5-메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메톡시메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-에틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(1-메틸-피라졸-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(1-메틸-피라졸-5-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-플루오로피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-트리플루오로메틸피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(4-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3-메틸피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3,4-디메톡시-페닐)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(이미다졸[1,2-a]피리딘-6-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3-시아노페닐)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(1-피리미딘-4-일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(4-메틸-옥사졸-5-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(4-메틸티아졸-5-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-아세토니트릴-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-아크릴로니트릴-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-프로피온니트릴-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-클로로피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-(메틸-d3)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(4-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3-메틸-피라진-2-일)-5,6-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(4-메틸-피리미딘-5-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-프로필피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-사이클로프로필피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(5-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-(메틸-d3)-9-(5-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-하이드록시피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(피리다진-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메톡시카보닐피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
7-플루오로-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
7-플루오로-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
10-플루오로-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
10-플루오로-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
8-플루오로-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
8-플루오로-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-1-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-2-클로로-1-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-메틸-피리딘-3-일)-1-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-클로로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-클로로-1-플루오로--5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-메틸-피리딘-3-일)-3-클로로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
1-브로모-5-메틸-9-(5-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)9-(5-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5,8-디메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
8-모르폴린-4-일-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5,7-디메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5,10-디메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
10-시아노-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
10-(2-메틸-피리딘-3-일)-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-피리딘-3-일-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
3-(5-메틸-4-옥소-2-페닐-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤조산;
5-메틸-2-페닐-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(6-아미노-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(5-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(4-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(피리미딘-5-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2-메틸-피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2,6-디메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-피라진-2-일-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-피리다진-3-일-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(5-플루오로-피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(6-에틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-디메틸아미노-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2-메톡시-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(6-시아노-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(2-디메틸아미노-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
8-모르폴린-4-일-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-메틸-피리딘-4-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2,9-디페닐-5-메틸-2-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(4-아미노-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2,6-디메틸-피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(6-아미노-피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(3-시아노-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(3-클로로-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-클로로-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(옥사졸-5-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
3-(5-메틸-4-옥소-2-페닐-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤조산;
9-(1H-피라졸-4-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(4-클로로-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(1H-피라졸-3-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-시아노-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-페닐-9-(피롤리딘-1-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
N,N-디메틸-3-(5-메틸-4-옥소-2-페닐-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤젠설폰아미드;
N,N-디메틸-3-(5-메틸-4-옥소-2-페닐-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤젠설폰아미드;
5-메틸-2-(피리딘-3-일)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(피리딘-4-일)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(2-클로로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(3-클로로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(4-클로로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(4-플루오로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(2-플루오로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(3-플루오로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-시아노-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-디메틸아미노-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-사이클로프로필-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-사이클로펜틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(티아졸-2-일)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(티아졸-2-일)-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-디메틸아미노-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(2-플루오로페닐)-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-5-메틸-2-페닐-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
9-(6-아미노-피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-2-페닐-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-에틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-2-페닐-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-메틸-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-(메틸-d3)-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-메틸-9-브로모-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-메틸-9-(3-시아노페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-메틸-9-(피리다진-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
5-(메틸-d3)-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
5-메틸-9-브로모-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
5-메틸-9-(피리다진-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
5-메틸-9-(3-시아노페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(옥사졸-5-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(3H-이미다졸-4-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-2-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-2-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-(메틸-d3)-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-브로모-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(3-시아노페닐)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(피리다진-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(사이클로펜탄카보닐)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-아세틸-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(사이클로펜틸메틸)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-에틸-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2,5-디메틸-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2,5-디메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일메틸)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-디플루오로메틸-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-하이드록시메틸-5-메틸-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-하이드록시메틸-5-메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-하이드록시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
9-브로모-5-메틸-1,2,3,3a-테트라하이드로-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,3a-테트라하이드로-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
5-메틸-9-브로모-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-메틸-9-브로모-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-메틸-9-브로모-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
9-브로모-5,6-디메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
9-브로모-5-메틸-6-에틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
5,6-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
9-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-5,6-디메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
6-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
5,6,6-트리메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
9-클로로-5,6,6-트리메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온; 및
5,6,6-트리메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온.
36. 상기 항목 1 내지 35 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
37. 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 상기 항목 1 내지 35 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 상기 항목 36의 약제학적 조성물.
38. 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 항목 1 내지 35 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물의 용도.
39. 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 요하는 대상에게 상기 항목 1 내지 35 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 상기 항목 36의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
40. 상기 항목 37에 따라 사용하기 위한 화합물, 상기 항목 37에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물, 상기 항목 38의 용도, 또는 상기 항목 39의 방법으로서, 치료 또는 예방될 병태가 뇌전증; 치매; 파킨슨증 및 운동장애; 운동뉴런질환; 근위축성 측삭경화증; 신경계의 신경변성 및/또는 유전성 장애; 말초신경계의 장애; 신경계의 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 질환; 소아 뇌성마비; 편측마비 및 편측부전마비와 기타 마비 증후군; 뇌혈관 장애; 편두통; 두통; 근신경 장애; 눈 및 시각 경로의 장애; 두개내 외상/손상; 신경 및 척수에 대한 외상/손상; 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱 장애, 및 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 기분 장애; 불안 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 의약-유도된 운동장애; 내분비계 및 대사 질환; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 과민성 대장 증후군; 및 암으로부터 선택되는 화합물, 약제학적 조성물, 용도 또는 방법.
41. 파킨슨 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 항목 1 내지 35항 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 항목 36의 약제학적 조성물.
42. 파킨슨 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한 항목 1 내지 35항 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물.
43. 파킨슨 질환의 치료 및/또는 예방을 요하는 대상에게 항목 1 내지 35항 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 항목 36의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
44. 상기 항목 39, 40 또는 43에 있어서, 상기 대상이 사람인 방법.
45. mGluR3의 양성 알로스테릭 조절제로서의 항목 1 내지 35항 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물의 시험관내 용도.
46. 대사성 글루타메이트 수용체 3(mGluR3)에 결합하는 제제를 식별하는 방법으로서,
(a) mGluR3을 방사성-표지되거나 형광-표지된 항목 1 내지 35 중의 어느 한 항목의 화합물과, mGluR3에 대한 상기 화합물의 결합을 허용하는 조건하에, 접촉시킴으로써 결합되고 표지된 화합물을 생성하는 단계;
(b) 시험 제제의 부재하에 상기 결합되고 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검측하는 단계;
(c) 상기 결합되고 표지된 화합물을 시험 제제와 접촉시키는 단계;
(d) 시험 제제의 존재하에 상기 결합되고 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검측하는 단계; 및
(e) 단계(d)에서 검측된 신호를 단계(b)에서 검측된 신호와 비교하여 상기 시험 제제가 mGluR3에 결합하는 지를 측정하는 단계
를 포함하는 방법.
본 발명은 이제 하기 실시예를 참조하여 기술될 것이지만, 하기 실시예는 단지 예시용일 뿐, 본 발명의 범위를 제한할 의도는 없다.
실시예
본 셕션에서, 용어 "화합물"은 합성 중간체를 지칭하고, 용어 "실시예"는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 지칭한다.
본 섹션에서 기술된 화합물/실시예는 이들의 화학식 및 이들의 상응하는 화학명에 의해 정의된다. 임의의 화학식과 본원에 기술된 상응하는 화학명이 상충하는 경우, 본 발명은 화학식에 의해 정의되는 화합물/실시예 및 화학명에 의해 정의되는 화합물/실시예 둘 다에 관한 것이며, 특히 화학식에 의해 정의되는 화합물/실시예에 관한 것이다.
실험:
실험 섹션.
모든 시약은 시판용이고 추가의 정제 없이 사용된다. 시판 중인 무수 용매는 불활성 대기하에 수행되는 반응에서 사용되었다. 컬럼 크로마토그래피에 대해 일반적으로 사용되는 실리카 젤은 SDS 실리카 젤(60AAC 40-63 μM)이었다. 박층 크로마토그래피는 상도된 실리카 젤 F-254 플레이트를 사용하여 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) AMX-400 분광분석기 상에서 기록되었다. 양성자 화학적 이동은 잔여 CDCl3(7.27 ppm), DMSO-D6 (2.51 ppm) 또는 D2O (4.60 ppm)에 대해 열거된다. 분할 패턴은 s(단일선), d (이중선), dd(이중-이중선), t(삼중선), tt (삼중선-삼중선), td(삼중선-이중선), q(사중선), quint(오중선), sex(육중선), sept(칠중선), m(다중선), b(브로드)로서 지정된다.
전자분무 MS 스펙트럼은 워터스 마이크로매스 플랫폼(Waters micromass platform) LCMS 분광분석기 상에서 수득하였다. 모든 질량 스펙트럼은 풀-스캔 실험이었다(질량 범위 100-800 amu). 질량 스펙트럼은 전자분무 이온화를 사용하여 수득하였다. 상기 HPLC 시스템은 2767 샘플 매니저, 2525 펌프, 광다이오드 어레이 검측기(190-400 nM)를 갖는 워터스 플랫폼이었다. 사용된 컬럼은 분석 모드에서 XBridge C18 3.5 μM (4.6 x 50 mm)이고 준비 모드에서 XBridge C18 OBD 5 μM (30 x 100 mm)이었다. 상기 두 경우의 이동상은 적절한 구배의 A 및 B로 이루어진다. A는 0.05 %의 TFA를 갖는 물이고, B는 0.05 %의 TFA를 갖는 MeOH이었다. 유속은 분석 모드에서 1 mL/min이었고 준비 모드에서 25 mL/min이었다. 모든 LCMS는 실온에서 수행되었다. 각각의 준비용 HPLC의 종료시, 상기 튜브들을 수집하고, TFA를 탄산칼륨으로 중화시킨 다음, 상기 생성물을 추출 또는 여과하였다. 마이크로파 실험은 바이오타지(Biotage) 개시기 상에서 수행하였다. 상기 마이크로파는 상기 선택된 온도에 가능한 빨리 도달하기 위해 전력을 조절한다. 각각의 실험 시간은 상기 선택된 온도에서의 시간이다.
융점은 반스테드 일렉트로써멀(Barnstead Electrothermal) 9100 상에서 측정하고, 보정하지 않았다.
일반적인 과정 I: 상응하는 플루오로 -벤조니트릴 A 및 메틸 에스테르 B, B' 및 B"로부터 중간체 C, C' 및 C"의 형성(반응식 1 및 2)
방법 (i): 오일욕 가열하 :
0℃에서, DMF(0.80 mol.L-1) 중의 수소화나트륨의 현탁액(오일 중 60% 분산액, 1.5 당량)에, DMF(0.65 mol.L-1) 중의 메틸 에스테르 B, B' 또는 B"(1.0 당량)의 용액을 서서히 가하고, 15분 후 DMF(0.65 mol.L-1) 중의 플루오로벤조니트릴 A(1.1 당량)의 용액을 가하였다.
상기 반응 혼합물을 70℃에서(오일욕) 3시간 동안 교반한 다음, NH4Cl의 빙냉 포화 수용액 내로 붓고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 상기 유기층을 합하고 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 EtOAc의 구배 사용)에 의해 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
방법(ii): 마이크로파 조사하
불활성 대기하에, DMF(0.20 mol.L-1) 중의 플루오로벤조니트릴 A(1.0 당량), 메틸 에스테르 B, B' 또는 B"(1.0 당량) 및 탄산세슘(2.5 당량)의 혼합물을 130℃에서 10분 동안 마이크로파 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1N)로 중화시킨 다음, EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 EtOAc의 구배 사용)에 의해 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
화합물 1: 1 -(5- 브로모 -2- 시아노 -페닐)-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스테르.
화합물 1은 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 및 메틸-2-피롤 카복실레이트로부터 출발하여 일반적인 과정 I(i)에 따라 수득하였다. 이는 80% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.91 (m, 3H, Ar); 7.38 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.11 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.43 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.66 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br]-OCH3+H)+ = 275.
화합물 2: 4- 브로모 -1-(5- 브로모 -2- 시아노 -페닐)-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스테르.
화합물 2는 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 및 4-브로모-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여 일반적인 과정 I(ii)에 따라 수득하였다. 이는 72% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.02 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.93 (dd, J 8.2, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.65 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.18 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 3.67 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br] [80Br]+H)+ = 385.
화합물 3: 4 - 클로로 -1-(5- 브로모 -2- 시아노 -페닐)-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스테르.
화합물 3은 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 및 4-클로로-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여 일반적인 과정 I(ii)에 따라 수득하였다. 이는 46% 수율로 베이지색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.03 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.93 (dd, J 8.2, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.64 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.14 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 3.67 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br] [35Cl]+H)+ = 339.
화합물 4: 3 - 클로로 -1-(5- 브로모 -2- 시아노 -페닐)-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스테르.
화합물 4는 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 및 3-클로로-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여 일반적인 과정 I(ii)에 따라 수득하였다. 이는 43% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.00 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.92 (dd, J 8.2, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.45 (d, J 3.1 Hz, 1H, Ar); 6.59 (d, J 3.1 Hz, 1H, Ar); 3.67 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br] [35Cl]+H)+ = 339.
화합물 5: 1 -(5- 브로모 -2- 시아노 -3- 플루오로페닐 )-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스테르.
화합물 5는 4-브로모-2,6-디플루오로벤조니트릴 및 메틸-2-피롤 카복실레이트로부터 출발하여 일반적인 과정 I(i)에 따라 수득하였다. 이는 72% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.13 (dd, J 8.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.87 (m, 1H, Ar); 7.41 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.13 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.45 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.68 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br] +H)+ = 323.
화합물 6: 1 -(5- 브로모 -2- 시아노 -6- 플루오로페닐 )-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스테르.
화합물 6은 4-브로모-2,3-디플루오로벤조니트릴 및 메틸-2-피롤 카복실레이트로부터 출발하여 일반적인 과정 I(i)에 따라 수득하였다. 이는 24% 수율로 황색 오일로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.09 (dd, J 8.5, 6.6 Hz, 1H, Ar); 7.85 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.47 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.16 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.49 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.68 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br]+H)+ = 323.
화합물 7: 1 -(5- 브로모 -2- 시아노 -4- 플루오로페닐 )-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스테르.
화합물 7은 4-브로모-2,5-디플루오로벤조니트릴 및 메틸-2-피롤 카복실레이트로부터 출발하여 일반적인 과정 I(i)에 따라 수득하였다. 이는 47% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.22 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 8.14 (d, J 6.3 Hz, 1H, Ar); 7.37 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.11 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.43 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.67 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br]+H)+ = 323.
화합물 8: 1 -(5- 브로모 -2- 시아노 -페닐)-4-페닐-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스테르.
화합물 8은 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 및 4-페닐-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여 일반적인 과정 I(ii)에 따라 수득하였다. 이는 70% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.06 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 7.93 (m, 2H, Ar); 7.70 (m, 2H, Ar); 7.55 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.39 (m, 2H, Ar); 7.24 (m, 1H, Ar); 3.70 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br]-OCH3+H)+ = 349.
화합물 9: 2 -(5- 브로모 -2- 시아노 -페닐)-5-페닐-2H- 피라졸 -3- 카복실산 메틸 에스테르 a 및 이의 바람직하지 않은 이성체 b.
Figure pct00046
화합물 9는 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 및 메틸 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트로부터 출발하여 일반적인 과정 I(ii)에 따라 수득하였다. 이는 이성체 a 및 b의 1:1 혼합물로서 29% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. 상기 혼합물은 분리 없이 다음 단계에서 취하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 382.0.
화합물 10: 1 -(5- 브로모 -2- 시아노 -페닐)-4-페닐-1H-이미다졸-2- 카복실산 에틸 에스테르.
화합물 10은 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 및 4-페닐-1H-이미다졸-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 출발하여 일반적인 과정 I(ii)에 따라 수득하였다. 이는 81% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.33 (s, 1H, Ar); 8.23 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.06 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 8.01 (dd, J 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.89 (m, 2H, Ar); 7.46 (m, 2H, Ar); 7.34 (m, 1H, Ar); 4.24 (q, J 7.0 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 1.19 (t, J 7.0 Hz, 3H, CH2-CH 3 ). M/Z (M[79Br]+H)+ = 396.0.
화합물 11: 1 -(4- 브로모 -2- 시아노 -페닐)-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스테르.
화합물 11는 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 및 메틸-2-피롤 카복실레이트로부터 출발하여 일반적인 과정 I(i)에 따라 수득하였다. 이는 75% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.33 (d, J 2.2 Hz, 1H, Ar); 8.03 (dd, J 8.4, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.54 (d, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 7.36 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.12 (dd, J 3.9, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.44 (dd, J 3.9, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.66 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br]-OCH3+H)+ = 275.
화합물 12: 1 -(3- 브로모 -2- 시아노 -페닐)-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스테르.
화합물 12는 6-브로모-2-플루오로벤조니트릴 및 메틸-2-피롤 카복실레이트로부터 출발하여 일반적인 과정 I(i)에 따라 수득하였다. 이는 81% 수율로 베이지색고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.99 (dd, J 8.2, 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.75 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.61 (dd, J 8.2, 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.39 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.12 (dd, J 3.9, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.44 (dd, J 3.9, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.66 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br]+H)+ = 305.
화합물 13: 1 -(6- 브로모 -2- 시아노 -페닐)-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스테르.
화합물 13은 3-브로모-2-플루오로벤조니트릴 및 메틸-2-피롤 카복실레이트로부터 출발하여 일반적인 과정 I(i)에 따라 수득하였다. 이는 50% 수율로 베이지색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.13 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.04 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.61 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.32 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.11 (dd, J 3.9, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.47 (dd, J 3.9, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.64 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br]+H)+ = 305.
화합물 14: 1 -(4- 브로모 -2- 시아노 -페닐)-4-페닐-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스테르.
화합물 14는 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 및 4-페닐-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여 일반적인 과정 I(ii)에 따라 수득하였다. 이는 64% 수율로 베이지색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.37 (d, J 2.2 Hz, 1H, Ar); 8.08 (d, J 8.5, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.70 (m, 2H, Ar); 7.65 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.39 (m, 2H, Ar); 7.25 (m, 1H, Ar); 3.70 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br]+H)+ = 381.1.
일반적인 과정 II: 중간체 C, C', C", Ci로부터 벤조디아제피논 D, D', D", Di의 형성(반응식 1, 2 및 4).
불활성 및 무수 조건하에, 실온에서, 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 2.0 당량)를 CH2Cl2(0.20 mol.L-1) 중의 중간체 C, C', C", Ci(1.0 당량) 및 티타늄 이소프로폭사이드(1.0 당량)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하여 암갈색 용액을 제공하였다. 상기 반응이 완료되지 않았을 때, 1.0 내지 2.0 당량 이상의 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액)를 가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 0℃에서 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 HCl(수중 1N)로 가수분해하고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 상기 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시키고 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc의 구배 사용)에 의해 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
화합물 15: 9 - 브로모 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 15는 화합물 1로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 수득하였다. 상기 반응은 더 많은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 1.0 당량)를 가함으로써 완료하였다. 화합물 15는 62% 수율로 갈색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.62 (s, 1H, NH); 7.76 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.58 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.51 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.38 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 6.90 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 1.50 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.20 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.79 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.47 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 303.
화합물 16: 2 ,9- 디브로모 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 16은 화합물 2로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 수득하였다. 상기 반응은 더 많은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 1.0 당량)를 가함으로써 완료하였다. 화합물 16은 49% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.79 (s, 1H, NH); 7.82 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.55 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.39 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 6.91 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 1.53 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.22 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.85 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.51 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br] [81Br]+H)+ = 383.
화합물 17: 9 - 브로모 -2- 클로로 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 17은 화합물 3으로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 57% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.79 (s, 1H, NH); 7.82 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.54 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.38 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 6.86 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 1.52 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.21 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.85 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.51 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br] [35Cl]+H)+ = 337.
화합물 18: 9 - 브로모 -3- 클로로 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 18은 화합물 4로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 수득하였다. 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 2.0 당량)를 2회 이상 가하는데, 완전히 전환되도록 매회 1시간 교반한 후 가하였다. 화합물 18은 62% 수율로 베이지색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.73 (s, 1H, NH); 7.70 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.46 (m, 2H, Ar); 7.28 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 6.43 (d, J 3.1 Hz, 1H, Ar); 1.43 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.09 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.75 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.42 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br] [35Cl]+H)+ = 337.
화합물 19: 9 - 브로모 -7- 플루오로 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 19는 화합물 5로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 수득하였다. 상기 반응은 더 많은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 2.0 당량)를 가함으로써 완료하였다. 화합물 19는 42% 수율로 갈색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.78 (s, 1H, NH); 7.64 (m, 1H, Ar); 7.61 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.55 (dd, J 9.8, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.38 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 6.90 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.43 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 1.51 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.40 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.71 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.51 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 321.
화합물 20: 9 - 브로모 -10- 플루오로 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 20은 화합물 6으로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 수득하였다. 상기 반응은 더 많은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 2.0 당량)를 가함으로써 완료하였다. 화합물 20은 57% 수율로 갈색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.69 (s, 1H, NH); 7.67 (dd, J 8.5, 6.5 Hz, 1H, Ar); 7.44 (m, 1H, Ar); 7.25 (dd, J 8.5, 1.5 Hz, 1H, Ar); 6.86 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 1.50 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.21 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.76 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.52 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 321.
화합물 21: 9 - 브로모 -8- 플루오로 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 21은 화합물 7로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 수득하였다. 상기 반응은 더 많은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 1.5 당량)를 가함으로써 완료하였다. 화합물 21은 41% 수율로 베이지색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.63 (s, 1H, NH); 7.90 (d, J 6.3 Hz, 1H, Ar); 7.55 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.49 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 6.88 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.41 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 1.58 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.21 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.79 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.53 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 321.
화합물 22: 9 - 브로모 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 22는 화합물 8로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 수득하였다. 상기 반응은 더 많은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 1.0 당량)를 가함으로써 완료하였다. 화합물 22는 64% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.70 (s, 1H, NH); 8.12 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.93 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.78 (m, 2H, Ar); 7.54 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.40 (m, 3H, Ar); 7.33 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.24 (m, 1H, Ar); 1.54 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.24 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.88 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.55 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 379.
화합물 23: 9 - 브로모 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 23은 화합물 9(이성체들의 혼합물)로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 수득하였다. 상기 반응은 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 상기 반응을 완료시키기 위해 2.0 당량 이상의 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액)를 가하였다. 화합물 23은 53% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.20 (s, 1H, NH); 8.05 (m, 3H, Ar); 7.61 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.58 (s, 1H, Ar); 7.52-7.40 (m, 4H, Ar); 1.62 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.24 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.61 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 380.0.
화합물 24: 9 - 브로모 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 24는 화합물 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 화합물 24는 14% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 380.0.
화합물 25: 8 - 브로모 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 25는 화합물 11로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 수득하였다. 상기 반응은 더 많은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 1.0 당량)를 가함으로써 완료하였다. 화합물 25는 60% 수율로 베이지색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.62 (s, 1H, NH); 7.65 (dd, J 8.4, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.60 (d, J 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.49 (m, 2H, Ar); 6.90 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 1.62 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.22 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.80 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.50 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 303.
화합물 26: 7 - 브로모 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 26은 화합물 12로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 수득하였다. 상기 반응은 더 많은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 1.0 당량)를 가함으로써 완료하였다. 화합물 26은 25% 수율로 갈색 고체로서 분리하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 303.
화합물 27: 10 - 브로모 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 27은 화합물 13으로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 수득하였다. 상기 반응은 더 많은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 1.0 당량)를 가함으로써 완료하였다. 화합물 27은 61% 수율로 황색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.65 (s, 1H, NH); 7.78 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.45 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.42 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 729 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 6.77 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.36 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 1.48 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.17 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.45 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 303.
화합물 28: 8 - 브로모 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 28은 화합물 14로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 수득하였다. 상기 반응은 더 많은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 1.5 당량)를 가함으로써 완료하였다. 화합물 28은 60% 수율로 갈색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.71 (s, 1H, NH); 8.02 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.76 (m, 2H, Ar); 7.70 (dd, J 8.4, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.63 (m, 2H, Ar); 7.40 (m, 2H, Ar); 7.33 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.24 (m, 1H, Ar); 1.64 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.23 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.88 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 379.
일반적인 과정 III: 벤조디아제피논 D, D', D" 및 Di로부터 친전자성 물질 E를 사용하여 N-치환된 벤조디아제피논 F, F', F" 및 Fi의 형성(반응식 1, 2, 3 및 4).
무수 조건하에, 빙욕에 의해 냉각된 DMF(c = 0.1 mol.L-1) 중의 벤조디아제피논 D, D', D" 또는 Di(1.0 당량)의 용액에, NaH(광유 중의 60% 분산액, 1.7 당량)를 3개의 분획으로 가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 친전자성 물질 E(2.0 당량)를 가하였다. 상기 빙욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 반응이 완료될 때, 상기 혼합물을 HCl 수용액(1N)으로 가수분해하고, 상기 생성물을 여과에 의해 수집하거나 EtOAc로 추출하였다. 상기 생성물을 추출하였을 때, 상기 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 1: 9 - 브로모 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00047
실시예 1은 요오도메탄의 존재하에 화합물 15로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 MeOH, 0% 내지 5%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 80% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.78 (d, J 1.9 Hz 1H, Ar); 7.53 (m, 2H, Ar); 7.45 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 6.85 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.40 (t, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 2.89 (s, 3H, CH3); 1.43 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.88 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.52 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 317.
실시예 2: 9 - 브로모 -5- 메톡시메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00048
실시예 2는 클로로메틸 메틸 에테르의 존재하에 화합물 15로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 가수분해 후 여과에 의해 정제하여 상기 생성물을 70% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.79 (d, J 1.8 Hz 1H, Ar); 7.60 (dd, J 2.9, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.52 (dd, J 8.0, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 6.96 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.45 (dd, J 3.7, 2.9 Hz, 1H, Ar); 4.98 (d, J 10.1 Hz, 1H, CH); 4.66 (d, J 10.1 Hz, 1H, CH); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.66 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.48 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.86 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.52 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 347.
실시예 3: 9 - 브로모 -5-( 메틸 -d3)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00049
실시예 3은 요오도메탄-d3의 존재하에 화합물 15로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 50% 내지 100%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 99% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 320.
실시예 4: 2 ,9- 디브로모 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00050
실시예 4는 요오도메탄의 존재하에 화합물 16으로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 50% 내지 100%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 70% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.84 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 1.9 Hz 1H, Ar); 7.56 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 6.88 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.89 (s, 3H, CH3); 1.44 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.96 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.59 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br] [81Br]+H)+ = 397.
실시예 5: 9 - 브로모 -2- 클로로 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00051
실시예 5는 요오도메탄의 존재하에 화합물 17로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 50% 내지 100%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 93% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.83 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.74 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 6.84 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 2.89 (s, 3H, CH3); 1.45 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.96 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br] [35Cl]+H)+ = 351.
실시예 6: 9 - 브로모 -3- 클로로 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00052
실시예 6은 요오도메탄의 존재하에 화합물 18로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 가수분해 후 여과에 의해 정제하여 상기 생성물을 92%에서 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.82 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 8.1, 1.9 Hz 1H, Ar); 7.52 (d, J 3.1 Hz, 1H, Ar); 7.46 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 6.51 (d, J 3.1 Hz, 1H, Ar); 2.88 (s, 3H, CH3); 1.44 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.57 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br] [35Cl]+H)+ = 351.
실시예 7: 9 - 브로모 -7- 플루오로 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00053
실시예 7은 요오도메탄의 존재하에 화합물 19로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 60%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 76% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.68 (m, 1H, Ar); 7.58 (m, 2H, Ar); 6.87 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.62 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.45 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.86 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.59 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 335.
실시예 8: 9 - 브로모 -10- 플루오로 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00054
실시예 8은 요오도메탄의 존재하에 화합물 20으로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 72% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.69 (dd, J 8.4, 6.6 Hz, 1H, Ar); 7.42 (m, 1H, Ar); 7.34 (dd, J 8.4, 1.4 Hz, 1H, Ar); 6.83 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.88 (s, 3H, CH3); 1.44 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.86 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.57 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 335.
실시예 9: 9 - 브로모 -8- 플루오로 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00055
실시예 9는 요오도메탄의 존재하에 화합물 21로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 가수분해 후 여과에 의해 정제하여 상기 생성물을 89% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.93 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 7.51 (s, 1H, Ar); 6.84 (s, 1H, Ar); 6.40 (s, 1H, Ar); 2.90 (s, 3H, CH3); 1.46 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.89 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.57 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 335.
실시예 10: 9 - 브로모 -2-페닐-5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온
Figure pct00056
실시예 10은 요오도메탄의 존재하에 화합물 22로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 가수분해 후 여과에 의해 정제하여 상기 생성물을 91% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.10 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.90 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.79 (m, 2H, Ar); 7.52 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.40 (m, 3H, Ar); 7.31 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.22 (m, 1H, Ar); 2.90 (s, 3H, CH3); 1.40 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.55 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 393.
실시예 11: 9 - 브로모 -5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
Figure pct00057
실시예 11은 요오도메탄의 존재하에 화합물 23으로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 가수분해 후 여과에 의해 정제하여 상기 생성물을 정량적인 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.04 (m, 3H, Ar); 7.63 (dd, J 8.0, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.56 (s, 1H, Ar); 7.53 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.49 (m, 2H, Ar); 7.41 (m, 1H, Ar); 2.98 (s, 3H, CH3); 1.55 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.07 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.62 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 394.0.
실시예 12: 9 - 브로모 -6,6- 스피로사이클로프로필 -5- 메틸 -2-페닐-5,6- 디하이드로 -3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00058
실시예 12는 요오도메탄의 존재하에 화합물 24로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 가수분해 후 여과에 의해 정제하여 상기 생성물을 91% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 394.0.
실시예 13: 8 - 브로모 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00059
실시예 13은 요오도메탄의 존재하에 화합물 25로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 20%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 68% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.74 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.68 (dd, J 8.4, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.52 (d, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 7.46 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.86 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.41 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.92 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.42 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.90 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.54 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 317.
실시예 14: 7 - 브로모 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00060
실시예 14는 요오도메탄의 존재하에 화합물 26으로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 74% 수율로 갈색 고체로서 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 317.
실시예 15: 10 - 브로모 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00061
실시예 15는 요오도메탄의 존재하에 화합물 27로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 73% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.80 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.54 (dd, J 8.2, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.42 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.31 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 6.74 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.36 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.85 (s, 3H, CH3); 1.42 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.77 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.50 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 317.
실시예 16: 8 - 브로모 -5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온
Figure pct00062
실시예 16은 요오도메탄의 존재하에 화합물 28로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하였다실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 MeOH, 0% 내지 1%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 83% 수율로 갈색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.98 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.75 (m, 3H, Ar); 7.72 (dd, J 8.5, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.64 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 7.38 (m, 2H, Ar); 7.29 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.23 (m, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.56 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.44 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.97 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.62 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 393.
일반적인 과정 IV: 벤조디아제피논 F, Fi로부터 벤조디아제피논 보론산 에스테르 J, Ji의 형성(반응식 1 및 4)
불활성 대기하에, DMF(0.10 mol.L-1) 중의 할라이드 F, Fi(1.0 당량), 비스(피나콜레이토)디보란(2.0 당량), 아세트산나트륨(2.5 당량) 및 PdCl2(dppf)2(0.2 당량)의 혼합물을 80℃에서 3일 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 상기 생성물을 농축시켰다.
화합물 29: 9 -(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-5- 메틸 -2-페닐- 스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 29는 실시예 10으로부터 출발하여 일반과정 IV에 따라 수득하였다. 화합물 29는 91% 수율로 갈색 고체로서 수득되며 LC/MS 분석에 따라 보론산 동족체의 1/3을 함유한다. 이는 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 취한다. M/Z (M+H)+ = 441.4 (보론산 에스테르). M/Z (M+H)+ = 359.3 (보론산).
화합물 30: 9 -(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)-5- 메틸 -2-페닐-스피로[벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 30은 실시예 11로부터 출발하여 일반과정 IV에 따라 수득하였다. 화합물 30은 정량적인 수율로 갈색 고체로서 수득하고, LC/MS 분석에 따라 보론산 동족체의 1/3을 함유한다. 이는 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 취한다. M/Z (M+H)+ = 442.1 (보론산 에스테르). M/Z (M+H)+ = 360.1 (보론산).
화합물 31: 5 - 메틸 -9-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)- 스피로 [벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온.
화합물 31은 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 IV에 따라 수득하였다. Et2O 중에서 분쇄하여 상기 미정제 생성물을 80% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 이는 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 취한다. M/Z (M+H)+ = 365.3.
화합물 32: 5 -( 메틸 -d 3 )-9-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2-일)- 스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온.
화합물 32는 실시예 3으로부터 출발하여 일반적인 과정 IV에 따라 수득하였다. Et2O 중에서 분쇄하여 상기 미정제 생성물을 정량적인 수율로 갈색 고체로서 수득하였다. 이는 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 취한다. M/Z (M+H)+ = 368.4.
일반적인 과정 V: 디브로모 -치환된 중간체 C로부터 R1-치환된 중간체 Ci의 형성(반응식 4)
불활성 대기하에, THF(0.15 mol.L-1) 중의 디브로모-중간체 C(1.0 당량), 보론산 또는 에스테르 G(1.1 당량), 불소화세슘(3.0 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.10 당량)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 EtOAc의 구배 사용)에 의해 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
화합물 33: 1 -[2- 시아노 -5-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-페닐]-4- 브로모 -1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르.
화합물 33은 화합물 2 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 일반적인 과정 V에 따라 수득하였다. 이는 78% 수율로 베이지색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.53 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.09 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.75 (m, 2H, Ar); 7.72 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.69 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.36 (dd, J 7.9, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.17 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 3.67 (s, 3H, CH3); 2.47 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br]+H)+ = 396.
화합물 34: 2 - 브로모 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 34는 화합물 33으로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 수득하였다. 상기 반응은 더 많은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 1.0 당량)를 가함으로써 완료하였다. 화합물 34는 55% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 394.
실시예 17: 2 - 브로모 -5- 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
Figure pct00063
실시예 17은 요오도메탄의 존재하에 화합물 34로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 가수분해 후 여과에 의해 정제하여 상기 생성물을 88% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 408.0.
화합물 35: 1 -[2- 시아노 -5-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-페닐]-4- 브로모 -1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르.
화합물 35는 화합물 2 및 2-메틸피리딘-5-보론산으로부터 출발하여 일반적인 과정 V에 따라 수득하였다. 이는 54% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.94 (d, J 2.4 Hz, 1H, Ar); 8.17 (dd, J 8.1, 2.4 Hz, 1H, Ar); 8.08 (m, 3H, Ar); 7.71 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.41 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.20 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 3.67 (s, 3H, CH3); 2.54 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br]+H)+ = 396.
화합물 36: 2 - 브로모 -9-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-6,6- 스피로사이클로프로필 -5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온
화합물 36은 화합물 35로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 수득하였다. 상기 반응은 더 많은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 1.0 당량)를 가함으로써 완료하였다. 화합물 36은 65% 수율로 회색 고체로서 분리하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 394.
실시예 18: 2 - 브로모 -5- 메틸 -9-(6- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
Figure pct00064
실시예 18은 요오도메탄의 존재하에 화합물 36으로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 가수분해 후 여과에 의해 정제하여 상기 생성물을 97% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.88 (d, J 2.4 Hz, 1H, Ar); 8.11 (dd, J 8.1, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.93 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.88 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.69 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.37 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 6.89 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 2.92 (s, 3H, CH3); 2.52 (s, 3H, CH3); 1.49 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.99 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.62 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 408.0.
화합물 37: 1 -[2- 시아노 -5-(2-에틸-피리딘-3-일)-페닐]-4- 브로모 -1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르.
화합물 37은 화합물 2 및 2-에틸피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 일반적인 과정 V에 따라 수득하였다. 이는 70% 수율로 백색 고체로서 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.59 (d, J 4.9 Hz, 1H, Ar); 8.09 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 7.69 (m, 3H, Ar); 7.67 (dd, J 7.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.35 (dd, J 8.3, 4.9 Hz, 1H, Ar); 7.18 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 3.67 (s, 3H, CH3); 2.74 (q, J 7.7 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 1.14 (t, J 7.7 Hz, 3H, CH2-CH 3 ). M/Z (M[79Br]+H)+ = 410.
화합물 38: 2 - 브로모 -9-(2-에틸-피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 38은 화합물 37로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 50% 수율로 갈색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.82 (s, 1H, NH); 8.55 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 2.0 Hz 1H, Ar); 7.69 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.34 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.31 (dd, J 7.8, 4.8 Hz, 1H, Ar); 6.91 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 2.74 (q, J 7.5 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 1.59 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.23 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.14 (t, J 7.5 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 0.88 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.59 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 408.
실시예 19: 2 - 브로모 -5- 메틸 -9-(2-에틸-피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
Figure pct00065
실시예 19는 요오도메탄의 존재하에 화합물 38로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 가수분해 후 여과에 의해 정제하여 상기 생성물을 97% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.55 (dd, J 4.8, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.70 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.59 (m, 2H, Ar); 7.37 (dd, J 7.7, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.31 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 6.89 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 2.74 (q, J 7.6 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.16 (t, J 7.6 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 1.00 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.65 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 422.0.
일반적인 과정 VI: 벤조디아제피논 F, F', F", Fi 및 보론산 유도체 G로부터 또는 벤조디아제피논 J, Ji 및 할라이드 유도체 I로부터 벤조디아제피논 K, K' 및 K"의 형성(반응식 1, 2, 3 및 4). 중간체 T, T', T", T 1 , T 2 , T 3 및 T 4 로부터 R 1 -치환된 벤조디아제피논 U, U', U", U 1 , U 2 , U 3 및 U 4 의 형성(반응식 6, 7 및 8).
방법(i): 마이크로파 조사하 :
불활성 대기하에서, DMF 또는 DMA(0.10 mol.L-1) 및 수성 Na2CO3(1.2 mol.L-1)의 혼합물 중의 할라이드 F, F', F", Fi , I, T, T', T", T 1 , T 2 , T 3 또는 T 4 (1.0 당량), 보론산 유도체 G 또는 J, Ji(1.5 당량) 및 PdCl2(dppf)2(0.10 당량)의 혼합물을 150℃에서 15분 동안 마이크로파 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
방법 (ii): 오일욕 가열하:
불활성 대기하에서, DMF 또는 DMA (0.10 mol.L-1) 및 수성 Na2CO3(1.2 mol.L- 1)의 혼합물 중의 할라이드 F, F', F", Fi , I, 또는 T, T', T", T 1 , T 2 , T 3 , T 4 (1.0 당량), 보론산 유도체 G 또는 J, Ji(1.5 당량) 및 PdCl2(dppf)2(0.10 당량)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
일반적인 과정 VII: HCl 염의 형성
방법(i): DCM 중:
디클로로메탄 중의 유리 염기의 용액에, HCl(Et2O 중의 2N 용액, 5 당량)을 가하였다. 상기 생성된 침전물을 수집하고 Et2O로 세척하며 50℃에서 감압하에 P2O5로 건조시켰다.
방법(ii): MeOH로부터의 농축:
메탄올 중의 유리 염기의 용액 또는 현탁액에, HCl(MeOH 중의 1.25N 용액, 5 당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 격렬하게 교반한 다음, 농축시켰다. 상기 잔사를 Et2O 중에 취하였다. 상기 생성된 고체를 수집하고 Et2O로 세척하며 50℃에서 감압하에 P2O5로 건조시켰다.
방법(iii): MeOH로부터의 여과:
상기 유리 염기를 MeOH 중에 현탁시키고, 메탄올 중의 HCl(MeOH 중의 1.25N 용액, 5 당량)을 가하였다. 상기 현탁액을 격렬하게 교반한 다음, 상기 고체를 수집하고 Et2O로 세척하며 50℃에서 감압하에 P2O5로 건조시켰다.
실시예 20: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00066
실시예 20은 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(ii)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 MeOH, 1% 내지 5%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 62% 수율로 회색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.50 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.73 (dd, J 7.6, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.60 (d, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.58 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.38 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 6.87 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.40 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.95 (s, 3H, CH3); 2.69 (s, 3H, CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.94 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.59 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 330.0. MP: 200-210℃.
실시예 21: 5 - 메톡시메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00067
실시예 21은 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 2로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(ii)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 20% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.42 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.65 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.54 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.30 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.25 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 6.90 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.37 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 4.92 (d, J 10.3 Hz, 1H, CH); 4.65 (d, J 10.3 Hz, 1H, CH); 2.91 (s, 3H, CH3); 2.38 (s, 3H, CH3); 1.64 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.48 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.84 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.52 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 360.0. MP: 138-142℃.
실시예 22: 5 - 메틸 -9-(피리딘-4-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00068
실시예 22는 4-피리딘보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 43% 수율로 회색 고체로서 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.97 (bs, 2H, Ar); 8.43 (d, J 5.8 Hz, 2H, Ar); 8.11 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.95 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.76 (m, 1H, Ar); 7.74 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 6.90 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.47 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.96 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 316.3. MP> 250℃.
실시예 23: 5 - 메틸 -9-(피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00069
실시예 23은 3-피리딘보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 50% 수율로 회색 고체로서 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.28 (s, 1H, Ar); 8.83 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.74 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.96 (dd, J 8.0, 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.80 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.73 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.69 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 6.89 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.46 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 1.52 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.96 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.56 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 316.3. MP> 250 ℃
실시예 24: 5 - 메틸 -9-(2-에틸피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00070
실시예 24는 2-에틸피리딘-3-보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 23% 수율로 회색 고체로서 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.76 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.26 (bs, 1H, Ar); 7.78 (bs, 1H, Ar); 7.66 (m, 2H, Ar); 7.53 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.42 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.88 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 2.94 (q, J 7.4 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 1.51 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.19 (t, J 7.4 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 0.95 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.59 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 344.4. MP: 136-143℃.
실시예 25: 5 - 메틸 -9-(6- 메틸피리딘 -3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00071
실시예 25는 2-메틸피리딘-5-보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 69% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.99 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.57 (dd, J 8.5, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.72 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 7.59 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.51 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, Ar); 7.46 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 6.66 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.23 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.71 (s, 3H, CH3); 2.55 (s, 3H, CH3); 1.29 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.74 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.34 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 330.4. MP: 205 - 215℃.
실시예 26: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸피리딘 -4-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00072
실시예 26은 2-메틸피리딘-4-보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 34% 수율로 회색 고체로서 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.82 (d, J 6.1 Hz, 1H, Ar); 8.35 (bs, 1H, Ar); 8.25 (d, J 6.1 Hz, 1H, Ar); 8.09 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.93 (dd, J 8.0, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.73 (m, 2H, Ar); 6.90 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.47 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 2.76 (s, 3H, CH3); 1.52 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.97 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.59 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 330.4. MP: 183-193℃.
실시예 27: 5 - 메틸 -9-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00073
실시예 27은 3,5-디메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 44% 수율로 회색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.52 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.47 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.42 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.26 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.84 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.39 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.92 (s, 3H, CH3); 2.25 (s, 6H, 2CH3); 1.47 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.90 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.56 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 333.4. MP: 115-125℃.
실시예 28: 5 - 메틸 -9-(3- 트리플루오로메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00074
실시예 28은 3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 54% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 13.83 (bs, 1H, NH); 8.34 (s, 1H, Ar); 7.56 (m, 2H, Ar); 7.51 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.37 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 6.86 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.92 (s, 3H, CH3); 1.47 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.92 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.57 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 373.4. MP> 250℃.
실시예 29: 5 - 메틸 -9-(1- 메틸 - 피라졸 -4-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00075
실시예 29는 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 58% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.24 (s, 1H, Ar); 7.96 (s, 1H, Ar); 7.70 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.50 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.45 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 6.84 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.41 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.87 (s, 3H, CH3); 2.90 (s, 3H, CH3); 1.43 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.88 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.52 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 319.3. MP: 75 - 83℃.
실시예 30: 5 - 메틸 -9-(1- 메틸 - 피라졸 -5-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00076
실시예 30은 1-메틸피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 52% 수율로 회색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.67 (s, 1H, Ar); 7.60 (m, 2H, Ar); 7.49 (m, 2H, Ar); 6.86 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.53 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.41 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.90 (s, 3H, CH3); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.49 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.94 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.57 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 319.4. MP: 214 - 220 ℃.
실시예 31: 5 - 메틸 -9-(6- 플루오로피리딘 -3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00077
실시예 31은 2-플루오로-5-피리디닐보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 43% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.73 (d, J 2.4 Hz, 1H, Ar); 8.46 (dt, J 8.3, 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.91 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.74 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.73 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.67 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.37 (dd, J 8.3, 2.6 Hz, 1H, Ar); 6.92 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.48 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.98 (s, 3H, CH3); 1.54 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.99 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.60 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 334.3. MP: 171 - 176 ℃.
실시예 32: 5 - 메틸 -9-(6- 플루오로 -2- 메틸피리딘 -3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00078
실시예 32는 2-플루오로-6-피콜린-5-보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 64% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.95 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.60 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.59 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.38 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.11 (dd, J 8.2, 3.0 Hz, 1H, Ar); 6.87 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.41 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 2.43 (s, 3H, CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 348.3. MP: 198 - 202℃.
실시예 33: 5 - 메틸 -9-(2- 플루오로피리딘 -3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00079
실시예 33은 2-플루오로-3-피리딘보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 60%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 70% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.28 (m, 2H, Ar); 7.77 (s, 1H, Ar); 7.64 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.59 (m, 2H, Ar); 7.51 (m, 1H, Ar); 6.88 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.43 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 1.51 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.96 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 334.3. MP: 158 - 162 ℃.
실시예 34: 5 - 메틸 -9-(2- 플루오로피리딘 -4-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00080
실시예 34는 2-플루오로-4-피리딘보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 60%) 에 의해 정제하여 상기 생성물을 76% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.33 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.81 (m, 2H, Ar); 7.72 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.69 (m, 1H, Ar); 7.65 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 6.88 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.44 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.56 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 334.3. MP: 197 - 201 ℃.
실시예 35: 5 - 메틸 -9-(2- 트리플루오로메틸피리딘 -4-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00081
실시예 35는 2-트리플루오로메틸피리딘-4-보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 20% 내지 80%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 89% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.86 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.35 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.17 (dd, J 5.1, 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.05 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.75 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 6.89 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.45 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 1.51 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.96 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.57 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 384.3. MP: 169 - 174 ℃.
실시예 36: 5 - 메틸 -9-(2- 트리플루오로메틸피리딘 -3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00082
실시예 36은 2-트리플루오로메틸피리딘-3-보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 60%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 41% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.80 (dd, J 4.7, 1.0 Hz, 1H, Ar); 8.06 (dd, J 7.9, 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.81 (dd, J 7.9, 4.7 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.60 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.48 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.87 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.40 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.94 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 384.3. MP: 160 - 165 ℃.
실시예 37: 5 - 메틸 -9-(4- 트리플루오로메틸피리딘 -3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00083
실시예 37은 4-트리플루오로메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 60%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 53% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.92 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.82 (s, 1H, Ar); 7.89 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.64 (m, 2H, Ar); 7.51 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.37 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 6.88 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.95 (s, 3H, CH3); 1.52 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.96 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.60 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 384.3. MP: 67 - 78℃.
실시예 38: 5 - 메틸 -9-(3- 메틸피리딘 -4-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00084
실시예 38은 3-메틸피리딘-4-보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 36% 수율로 갈색 고체로서 수득하였다. 염 형성은 방법 (i)에 의해 수행하였다. ). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.90 (s, 1H, Ar); 8.82 (d, J 5.8 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 5.8 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.69 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.57 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.51 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 6.88 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.43 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 2.44 (s, 3H, CH3); 1.52 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.96 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 330.4. MP> 250℃.
실시예 39: 5 - 메틸 -9-(3,4- 디메톡시 -페닐)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00085
실시예 39는 3,4-디메톡시페닐보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 72% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.72 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.66 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.58 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.53 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.29 (m, 2H, Ar); 7.05 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 6.85 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.41 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.85 (s, 3H, OCH3); 3.80 (s, 3H, OCH3); 2.92 (s, 3H, CH3); 1.47 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.91 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.53 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 375.2. MP: 150 - 154 ℃.
실시예 40: 5 - 메틸 -9-(6-아미노-5- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00086
실시예 40은 2-아미노-3-트리플루오로메틸피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 30% 내지 80%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 64% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.67 (s, 1H, Ar); 8.27 (s, 1H, Ar); 7.80 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.68 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.62 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.15 (bs, 2H, NH2); 6.85 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.41 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.91 (s, 3H, CH3); 1.47 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.91 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.52 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 399.3. MP> 250℃.
실시예 41: 5 - 메틸 -9-( 이미다졸[1,2-a]피리딘 -6-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00087
실시예 41은 이미다졸[1,2-a]피리딘-6-보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 MeOH, 0% 내지 5%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 59% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. ). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.45 (s, 1H, Ar); 8.42 (dd, J 9.4, 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.32 (s, 1H, Ar); 8.25 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.08 (d, J 9.4 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.76 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.69 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.90 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.47 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.95 (s, 3H, CH3); 1.52 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.97 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 355.2. MP> 250℃.
실시예 42: 5 - 메틸 -9-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00088
실시예 42는 6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 30% 내지 80%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 57% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. ). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.50 (s, 1H, Ar); 8.27 (d, J 8.7 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.69 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.63 (dd, J 7.8, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.58 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.25 (d, J 8.7 Hz, 1H, Ar); 6.87 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.43 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.76 (m, 4H, 2CH2); 3.65 (m, 4H, 2CH2); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.48 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.54 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 401.3. MP: 191 - 199℃.
실시예 43: 5 - 메틸 -9-(3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 비피리디닐 -5'-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00089
실시예 43은 6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 42% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.37 (s, 1H, Ar); 8.31 (d, J 8.7 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.69 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.62 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.58 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.37 (d, J 8.7 Hz, 1H, Ar); 6.86 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.43 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.73 (m, 4H, 2CH2); 2.92 (m, 3H, CH3); 1.64 (m, 6H, 3CH2); 1.48 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.53 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 399.3. MP: 188 - 193℃.
실시예 44: 5 - 메틸 -9-(3- 시아노페닐 )- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00090
실시예 44는 3-시아노페닐보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 70%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 90% 수율로 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.35 (s, 1H, Ar); 8.14 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.87 (m, 2H, Ar); 7.73 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.69 (m, 2H, Ar); 7.61 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 6.87 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.43 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.93 (m, 3H, CH3); 1.48 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.92 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.56 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 340.3. MP: 189 - 194℃.
실시예 45: 5 - 메틸 -9-(3-(1H- 테트라졸 -5-일)-페닐)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00091
불활성 무수 조건하에, DMF (0.05 mol.L-1) 중의 실시예 44(1.0 당량)의 용액에, 나트륨 아지드(5.0 당량) 및 염화암모늄(5.0 당량)을 분획으로 나누어 가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 3일 동안 가열하여 황색 현탁액을 제공하였다. 상기 용매를 진공하에 제거하고, 상기 미정제 생성물을 준비용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 45를 27% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.40 (s, 1H, Ar); 8.08 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.01 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.88 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.71 (m, 3H, Ar); 7.65 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 6.88 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.44 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (m, 3H, CH3); 1.49 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.94 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). NH에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 383.3. MP> 250℃.
실시예 46: 5 - 메틸 -9-(1,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00092
실시예 46은 N-boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 80%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 CH2Cl2 및 HCl(Et2O 중의 2N)의 1:1 혼합물(0.10 mol.L-1) 중에 실온에서 4시간 동안 취하였다. 상기 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 실시예 46을 베이지색 고체로서 89% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.26 (bs, 2H, NH+HCl); 7.58 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.57 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.43 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.85 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 6.36 (m, 1H, =CH); 3.77 (m, 2H, CH2); 3.31 (m, 2H, CH2); 2.91 (m, 3H, CH3); 2.75 (m, 2H, CH2); 1.45 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.91 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.51 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 320.4. MP: 208 - 215℃.
실시예 47: 5 - 메틸 -9-(1-피리미딘-4-일-1,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드.
Figure pct00093
EtOH(0.15 mol.L-1) 중의 실시예 46(1.0 당량), 4-브로모피리미딘 하이드로클로라이드 (2.0 당량) 및 디이소프로필에틸아민(4.0 당량)의 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. EtOH를 진공하에 제거하고, 상기 미정제 오렌지색 오일을 준비용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 47을 황색 고체로서 25% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.85 (s, 1H, Ar); 8.37 (m, 1H, Ar); 7.58 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.49 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.43 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.26 (m, 1H, Ar); 6.84 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.41 (m, 2H, =CH+Ar); 4.48 (m, 2H, CH2); 4.10 (m, 2H, CH2); 2.90 (m, 3H, CH3); 2.73 (m, 2H, CH2); 1.44 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.89 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.50 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 398.4. MP: 210 - 220℃.
실시예 48: 5 - 메틸 -9-(1-아세틸-1,2,3,6- 테트라하이드로 -피리딘-4-일)- 스피로 [벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00094
CH2Cl2(0.20 mol.L-1) 중의 실시예 46(1.0 당량), 아세틸 클로라이드(1.2 당량) 및 트리에틸아민(2.2 당량)의 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 진공하에 제거하고, 상기 미정제 오렌지색 오일을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 48을 회색 고체로서 29% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.54 (m, 2H, Ar); 7.46 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.39 (m, 1H, Ar); 6.83 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.39 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 6.30 (m, 1H, =CH); 4.13 (m, 2H, CH2); 3.64 (m, 2H, CH2); 2.89 (m, 3H, CH3); 2.60 (m, 2H, CH2); 2.05 (s, 3H, CH3); 1.43 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.89 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.50 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 362.3. MP: 101 - 110℃.
실시예 49: 5 - 메틸 -9-(4- 메틸 - 옥사졸 -5-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00095
불활성 대기하에서, DMA(0.05 mol.L-1) 중의 실시예 1(1.0 당량), 4-메틸옥사졸-5-카복실산(2.0 당량), 탄산세슘(1.5 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.05 당량)의 혼합물을 10분 동안 170℃에서 마이크로파 조사하였다. 상기 혼합물을 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 미정제 황색 오일을 준비용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 49를 백색 고체로서 24% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.39 (s, 1H, Ar); 7.67 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.62 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.59 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.86 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.43 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.92 (m, 3H, CH3); 2.40 (m, 3H, CH3); 1.48 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.92 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.55 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 320.3. MP: 120 - 128℃.
실시예 50: 5 - 메틸 -9-(4- 메틸티아졸 -5-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00096
불활성 대기하에서, DMA(0.05 mol.L-1) 중의 실시예 1(1.0 당량), 4-메틸티아졸e-5-카복실산(2.0 당량), 탄산세슘(1.5 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.05 당량)의 혼합물을 10분 동안 170℃에서 마이크로파 조사하였다. 상기 혼합물을 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키며 진공하에 농축시켰다. 상기 미정제 황색 오일을 준비용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 50을 백색 고체로서 55% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.04 (s, 1H, Ar); 7.61 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.59 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.55 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.45 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.88 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.93 (m, 3H, CH3); 2.49 (m, 3H, CH3); 1.49 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.91 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.56 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 336.4. MP: 205 - 212 ℃.
실시예 51: 5 - 메틸 -9- 아세토니트릴 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00097
불활성 대기하에서, 밀봉된 반응기에서, 크실렌(0.10 mol.L-1) 중의 실시예 1(1.0 당량), 시아노아세트산(5.0 당량), 나트륨 3급-부톡사이드(5.0 당량), RuPhos 리간드(0.20 당량) 및 알릴팔라듐 (II) 클로라이드 이량체(0.10 당량)의 혼합물을 120℃에서 2일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키며 진공하에 농축시켰다. 상기 미정제 황색 오일을 준비용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 51을 백색 고체로서 15% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.53 (m, 2H, Ar); 7.43 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 6.85 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 4.09 (s, 2H, CH2); 2.89 (m, 3H, CH3); 1.44 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.90 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.51 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 278.3. MP: 60 - 69℃.
실시예 52: 5 - 메틸 -9-아크릴로니트릴- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00098
불활성 대기하에서, 밀봉된 반응기에서, DMF(0.10 mol.L-1) 중의 실시예 1(1.0 당량), 아크릴로니트릴(1.5 당량), 탄산칼륨(2.0 당량), 트리페닐포스핀(0.20 당량) 및 팔라듐 아세테이트(0.10 당량)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 K2CO3의 포화 수용액으로 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키며 진공하에 농축시켰다. 상기 미정제 황색 오일을 준비용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 52를 백색 고체로서 55% 수율로 수득하였다. Z 및 E 부분입체이성체의 혼합물을 3:7 비로 수득하였다. 상기 E 이성체의 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.88 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 16.7 Hz, 1H, =CH); 7.61 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.52 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.87 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.65 (d, J 16.7 Hz, 1H, =CH); 6.44 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.91 (m, 3H, CH3); 1.47 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.53 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 290.2. MP: 130 - 138 ℃.
실시예 53: 5 - 메틸 -9- 프로피온니트릴 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00099
MeOH(0.10 mol.L-1) 중의 실시예 52(1.0 당량) 및 활성탄상 팔라듐(10%, 0.20 당량)의 혼합물을 수소 대기하에(1 bar) 3일 동안 실온에서 두었다. 상기 혼합물을 에탄올과 함께 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 여과물을 진공하에 농축시켰다. 상기 미정제 황색 오일을 준비용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 53을 백색 고체로서 60% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.51 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.45 (m, 2H, Ar); 7.26 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.85 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (m, 2H, CH2); 2.90 (m, 3H, CH3); 2.88 (m, 2H, CH2); 1.44 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.89 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.50 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 292.3. MP: 59 - 64℃.
실시예 54: 5 - 메틸 -9-(6- 클로로피리딘 -3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00100
실시예 54는 6-클로로-3-피리디닐 보론산의 존재하에 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 15% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.85 (d, J 2.5 Hz, 1H, Ar); 8.29 (dd, J 8.3, 2.5 Hz, 1H, Ar); 7.87 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.69 (m, 2H, Ar); 7.64 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 7.62 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 6.87 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.43 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.92 (s, 3H, CH3); 1.49 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.55 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 350.2. MP: 192 - 198℃.
실시예 55: 5 -( 메틸 -d 3 )-9-(6- 플루오로피리딘 -3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00101
실시예 55는 2-플루오로-5-피리디닐보론산의 존재하에 실시예 3으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 82% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.67 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.41 (dt, J 8.2, 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.85 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.69 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.67 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.32 (dd, J 8.5, 2.6 Hz, 1H, Ar); 6.86 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 1.48 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.55 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 337.2. MP: 166 - 178℃.
실시예 56: 5 - 메틸 -9-(2,6-디메틸피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00102
실시예 56은 3-브로모-2,6-디메틸피리딘의 존재하에 화합물 31로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 47% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 염 형성은 방법 (ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.34 (bs, 1H, Ar); 7.76 (bs, 1H, Ar); 7.65 (m, 2H, Ar); 7.54 (m, 1H, Ar); 7.46 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 6.87 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.1, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 2.77 (s, 3H, CH3); 2.70 (s, 3H, CH3); 1.51 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.95 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 344.3. MP> 250℃.
실시예 57: 5 - 메틸 -9-(4- 플루오로피리딘 -2-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00103
실시예 57은 2-브로모-4-플루오로피리딘의 존재하에 화합물 31로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 27% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.74 (dd, J 8.9, 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.20 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.15 (dd, J 11.0, 2.4 Hz, 1H, Ar); 8.09 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.66 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.64 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.37 (ddd, J 11.0, 5.6, 2.4 Hz, 1H, Ar); 6.88 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.44 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.94 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.56 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 344.4. MP: 198 - 202℃.
실시예 58: 5 - 메틸 -9-(3- 메틸 - 피라진 -2-일)-5,6- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00104
실시예 58은 2-브로모-3-메틸피라진의 존재하에 화합물 31로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 24% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. ). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.56 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.78 (s, 1H, Ar); 7.60 (m, 2H, Ar); 7.49 (s, 1H, Ar); 6.87 (s, 1H, Ar); 6.40 (s, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 2.60 (s, 3H, CH3); 1.49 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 331.4. MP: 123 - 129℃.
실시예 59: 5 - 메틸 -9-(4- 메틸 -피리미딘-5-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00105
실시예 59는 5-브로모-4-메틸피리미딘의 존재하에 화합물 31로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 24% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.07 (s, 1H, Ar); 8.72 (s, 1H, Ar); 7.67 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.63 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.45 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.86 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.41 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.94 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.57 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 331.4. MP: 140 - 147 ℃.
실시예 60: 5 - 메틸 -9-(6- 트리플루오로메틸피리딘 -3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00106
실시예 60은 5-브로모-2-트리플루오로메틸피리딘의 존재하에 화합물 31로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 33% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.20 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.50 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.77 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.71 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.67 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 6.88 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.44 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.94 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.57 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 384.4. MP: 88 - 97℃.
화합물 39: 3 - 브로모 -2- 프로필피리딘 .
불활성 대기하에서, THF(0.10 mol.L-1) 중의 2,3-디브로모피리딘 (1.0 당량) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.05 당량)의 용액에, 프로필아연 브로마이드의 용액(THF 중의 0.5M, 1.5 당량)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열한 다음, K2CO3의 포화 수용액을 가하여 중화시키고, Et2O로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키며 진공하에 농축시켰다. 상기 미정제 황색 오일을 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0 내지 10%)에 의해 정제하여 화합물 39을 무색 오일로서 77% 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 200.0.
실시예 61: 5-메틸-9-(2-프로필피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드.
Figure pct00107
실시예 61은 화합물 39의 존재하에 화합물 31로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 30% 내지 80%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 18% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.77 (d, J 4.9 Hz, 1H, Ar); 8.30 (m, 1H, Ar); 7.81 (m, 1H, Ar); 7.66 (m, 2H, Ar); 7.51 (m, 1H, Ar); 7.42 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 6.88 (m, 1H, Ar); 6.42 (m, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 2.92 (m, 2H, CH2); 1.63 (m, 2H, CH2); 1.51 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.95 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.78 (t, J 7.1 Hz, 3H, CH3); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 358.3. MP: 150 - 157℃.
화합물 40: 3 - 브로모 -2- 사이클로프로필피리딘 .
불활성 대기하에서, THF(0.10 mol.L-1) 중의 2,3-디브로모피리딘 (1.0 당량) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.05 당량)의 용액에, 사이클로프로필아연 브로마이드의 용액(THF 중의 0.5M, 1.5 당량)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열한 다음, K2CO3의 포화 수용액을 가하여 중화시키고, Et2O로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키며 진공하에 농축시켰다. 화합물 40을 미정제 황색 오일로서 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 취하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 198.0.
실시예 62: 5 - 메틸 -9-(2- 사이클로프로필피리딘 -3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00108
실시예 62는 화합물 40의 존재하에 화합물 31로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 9% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.52 (d, J 4.7 Hz, 1H, Ar); 7.98 (m, 1H, Ar); 7.67 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.64 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.56 (m, 1H, Ar); 7.46 (m, 2H, Ar); 6.87 (m, 1H, Ar); 6.41 (m, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 2.16 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.15 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.00 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.94 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.57 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 356.3. MP: 160 - 180℃.
실시예 63: 5 - 메틸 -9-(5- 플루오로피리딘 -2-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00109
실시예 63은 2-브로모-5-플루오로피리딘의 존재하에 화합물 31로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 60% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.69 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.20 (dd, J 8.9, 4.2 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.01 (dd, J 8.0, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dt, J 8.9, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.62 (m, 2H, Ar); 6.87 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.43 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.48 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.56 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 334.3. MP: 148 - 156℃.
실시예 64: 5 -( 메틸 -d 3 )-9-(5- 플루오로피리딘 -2-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00110
실시예 64는 2-브로모-5-플루오로피리딘의 존재하에 화합물 32로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 62% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.69 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.20 (dd, J 8.9, 4.5 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.01 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dt, J 8.9, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.62 (m, 2H, Ar); 6.87 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.43 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 1.48 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.56 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 337.2. MP: 138 - 142℃.
실시예 65: 5 - 메틸 -9-(2,4-디메틸피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00111
실시예 65는 3-브로모-2,4-디메틸피리딘의 존재하에 화합물 31로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 11% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.70 (m, 1H, Ar); 7.91 (m, 1H, Ar); 7.69 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.56 (m, 1H, Ar); 7.50 (m, 1H, Ar); 7.30 (m, 1H, Ar); 6.88 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.41 (m, 1H, Ar); 2.95 (s, 3H, CH3); 2.32 (s, 3H, CH3); 2.27 (s, 3H, CH3); 1.52 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.96 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.59 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 344.3. MP: 200 - 208℃.
실시예 66: 5 - 메틸 -9-(3- 플루오로피리딘 -2-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00112
실시예 66은 2-클로로-3-플루오로피리딘의 존재하에 화합물 31로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 44% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.58 (m, 1H, Ar); 8.01 (m, 1H, Ar); 7.87 (m, 2H, Ar); 7.65 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.53 (m, 2H, Ar); 6.88 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.43 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.94 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.59 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 334.3. MP: 102 - 118℃.
실시예 67: 5 - 메틸 -9-(6- 플루오로피리딘 -2-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00113
실시예 67은 2-브로모-6-플루오로피리딘의 존재하에 화합물 31로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 35% 수율로 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.15-8.08 (m, 3H, Ar); 8.02 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.64 (m, 2H, Ar); 7.19 (m, 1H, Ar); 6.88 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.44 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.49 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.57 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 334.3. MP: 106 - 117℃.
실시예 68: 5 - 메틸 -9-(2- 하이드록시피리딘 -4-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00114
실시예 68은 4-브로모-2-하이드록시피리딘의 존재하에 화합물 31로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 MeOH, 0% 내지 5%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 갈색 고체로서 38% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 11.63 (bs, 1H, NH); 7.79 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.72 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.64 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.60 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 6.8 Hz, 1H, Ar); 6.87 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.75 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 6.61 (dd, J 6.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.92 (s, 3H, CH3); 1.48 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.55 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 332.3. MP: 183 - 197℃.
실시예 69: 5 - 메틸 -9-(5- 트리플루오로메틸피리딘 -2-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00115
실시예 69는 2-브로모-5-트리플루오로메틸피리딘의 존재하에 화합물 31로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 18% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.08 (m, 1H, Ar); 8.37 (d, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 8.34 (m, 1H, Ar); 8.24 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.13 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.67 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.65 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.88 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.45 (d, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.51 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.95 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 384.3. MP: 78 - 89 ℃.
실시예 70: 5 - 메틸 -9-( 피리다진 -3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00116
실시예 70는 3-클로로-피리다진의 존재하에 화합물 31로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 50% 내지 90%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 67% 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+ = 317.1.
실시예 71: 5 - 메틸 -9-(2- 메톡시카보닐피리딘 -3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00117
실시예 71은 메틸 3-브로모피콜리네이트의 존재하에 화합물 31로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 63% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.67 (dd, J 4.6, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.10 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.69 (dd, J 7.8, 4.6 Hz, 1H, Ar); 7.60 (m, 2H, Ar); 7.53 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.30 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.88 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.43 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.71 (s, 3H, CH3); 2.94 (s, 3H, CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.95 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 374.3. MP: 198 - 203℃.
실시예 72: 5 - 메틸 -9-(2-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-피리딘-3-일)- 스피로 [벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00118
불활성 대기하에서, -10℃로 냉각시킨 THF(0.10 mol.L-1) 중의 실시예 71 (1.0 당량)의 용액에, 메틸마그네슘브로마이드(Et2O 중의 3.0M, 2.2 당량)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄에 의해 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키며 진공하에 농축시켰다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 40% 내지 100%)에 의해 정제하여 실시예 72를 백색 고체로서 46% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.54 (m, 1H, Ar); 7.55 (m, 1H, Ar); 7.48 (m, 2H, Ar); 7.43 (m, 1H, Ar); 7.34 (dd, J 7.5, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.23 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 6.86 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.39 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.95 (s, 3H, CH3); 1.49 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.39 (s, 3H, CH3); 1.35 (s, 3H, CH3); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.54 (m, 1H, 사이클로프로필). Proton for OH not observed. M/Z (M+H)+ = 374.3. MP: 220 - 228℃
실시예 73: 7 - 플루오로 -5- 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00119
실시예 73은 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 7로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(ii)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 10 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 59% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.77 (d, J 5.8 Hz, 1H, Ar); 8.36 (d, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.85 (dd, J 7.6, 5.8 Hz, 1H, Ar); 7.57 (m, 2H, Ar); 7.46 (dd, J 10.5, 1.5 Hz, 1H, Ar); 6.89 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.89 (s, 3H, CH3); 2.69 (s, 3H, CH3); 1.68 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.53 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.65 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 348.0. MP: 174-188℃.
실시예 74: 7 - 플루오로 -5- 메틸 -9-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00120
실시예 74는 6-플루오로-3-피리디닐 보론산의 존재하에 실시예 7로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(ii)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 10 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 41% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.72 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.45 (ddd, J 8.4, 7.9, 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.74 (m, 2H, Ar); 7.66 (dd, J 11.0, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 8.4, 2.8 Hz, 1H, Ar); 6.88 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.44 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 1.67 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.51 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.91 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.62 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 352.0. MP: 220-225℃.
실시예 75: 10 - 플루오로 -5- 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드.
Figure pct00121
실시예 75는 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 8로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(ii)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 10 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 갈색 고체로서 29% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.79 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.35 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.84 (dd, J 7.5, 5.6 Hz, 1H, Ar); 7.54 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.45 (m, 2H, Ar); 6.85 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 2.59 (s, 3H, CH3); 1.52 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.91 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.64 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 348.0. MP: 166-184℃.
실시예 76: 10 - 플루오로 -5- 메틸 -9-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00122
실시예 76은 6-플루오로-3-피리디닐 보론산의 존재하에 실시예 8로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(ii)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 14% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.42 (s, 1H, Ar); 8.18 (m, 1H, Ar); 7.51-7.44 (m, 3H, Ar); 7.20 (dd, J 8.5, 2.6 Hz, 1H, Ar); 6.98 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.45 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.04 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.99 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.69 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 352.0. MP: 153-157℃.
실시예 77: 8 - 플루오로 -5- 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드.
Figure pct00123
실시예 77은 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 9로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(ii)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 56% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.79 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.36 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.84 (dd, J 7.5, 5.6 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 6.6 Hz, 1H, Ar); 7.65 (d, J 9.5 Hz, 1H, Ar); 7.50 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.87 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.41 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 2.58 (s, 3H, CH3); 1.55 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.96 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.63 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 348.0. MP: 200-210℃.
실시예 78: 8 - 플루오로 -5- 메틸 -9-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00124
실시예 78은 6-플루오로-3-피리디닐 보론산의 존재하에 실시예 9로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(ii)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 48% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.55 (s, 1H, Ar); 8.30 (m, 1H, Ar); 7.77 (d, J 6.9 Hz, 1H, Ar); 7.64 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.60 (d, J 10.3 Hz, 1H, Ar); 7.36 (d, J 8.5, 2.8 Hz, 1H, Ar); 6.86 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.41 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.94 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.60 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 352.0. MP: 185-192℃.
실시예 79: 9 - 브로모 -1- 플루오로 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00125
아세토니트릴(0.10 mol.L-1) 중의 실시예 1(1.0 당량) 및 SelectFluorTM(1.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 10분 동안 마이크로파 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 염화암모늄의 수용액으로 중화시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조하고 진공하에 농축시켜 LC/MS 분석에 따라 생성물 및 출발 물질의 3:1 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 갈색 고체로서 정량적인 수율로 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 취하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 335.2.
실시예 80: 9 - 브로모 -2- 클로로 -1- 플루오로 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00126
실시예 80은 실시예 5로부터 출발하여 실시예 79의 과정에 따라 제조하였다. 생성물 및 출발 물질의 3:1 혼합물을 LC/MS 분석에 따라 수득하였다. 상기 혼합물을 갈색 고체로서 정량적으로 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 취하였다. M/Z (M[79Br][35Cl]+H)+ = 369.
실시예 81: 9 -(2- 메틸 -피리딘-3-일)-1- 플루오로 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00127
실시예 81은 실시예 79 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 25% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.78 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.37 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.89 (dd, J 7.5, 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.75 (m, 2H, Ar); 7.55 (dd, J 7.8, 1.4 Hz, 1H, Ar); 6.76 (dd, J 6.1, 4.2 Hz, 1H, Ar); 6.08 (t, J 6.1 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 2.69 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.99 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.76 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 348.3. MP = 150-158℃
실시예 82: 9 -(2- 메틸 -피리딘-3-일)-2- 클로로 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00128
실시예 82는 실시예 5 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 46% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.77 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.39 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dd, J 7.5, 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.74 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.51 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.87 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 2.68 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 364.3. MP = 210-219℃
실시예 83: 9 -(2- 메틸 -피리딘-3-일)-2- 클로로 -1- 플루오로 --5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00129
실시예 83은 실시예 80 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 12% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.78 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.33 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dd, J 7.5, 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.84 (dd, J 5.6, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.58 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.89 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 2.68 (s, 3H, CH3); 1.55 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.83 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 382.2. MP > 250℃
실시예 84: 9 -(2- 메틸 -피리딘-3-일)-3- 클로로 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00130
실시예 84는 실시예 6 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 29% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.77 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.39 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dd, J 7.5, 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.72 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.67 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.52 (m, 2H, Ar); 6.54 (d, J 3.1 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 2.68 (s, 3H, CH3); 1.51 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.99 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.63 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 364.3. MP = 191-208℃
실시예 85: 1 - 브로모 -5- 메틸 -9-(5- 플루오로피리딘 -2-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00131
0℃에서, DMF(0.2 mol.L-1) 중의 N-브로모석신이미드(1.0 당량)의 용액을 DMF(0.2 mol.L-1) 중의 실시예 65(1.0 당량)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 LC/MS 분석에 따라 생성물 및 디-브롬화 부산물의 6:1 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 백색 고체로서 83% 수율로 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 취하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.69 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.12 (m, 2H, Ar); 7.86 (dt, J 8.9, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 6.84 (d, J 4.0 Hz, 1H, Ar); 6.62 (d, J 4.0 Hz, 1H, Ar); 2.90 (s, 3H, CH3); 1.49 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 412.0.
실시예 86: 5 - 메틸 -1-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)9-(5- 플루오로피리딘 -2-일)- 스피로 [벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00132
실시예 86은 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 85로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 12% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.58 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.97 (dd, J 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.77 (dt, J 8.7, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.66 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.53 (dd, J 8.7, 4.2 Hz, 1H, Ar); 7.39 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 6.97 (d, J 3.8 Hz, 1H, Ar); 6.69 (d, J 3.8 Hz, 1H, Ar); 6.20 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 3.55 (s, 3H, CH3); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.05 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.80 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 414.1. MP = 143-166℃
실시예 87: 5 ,8-디메틸- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00133
불활성 대기하에서, 실시예 13(1.0 당량), 디메틸 아연(톨루엔 중의 2M 용액, 4.0 당량), 및 디옥산(0.15 mol.L-1) 중의 디클로로메탄과의 착물인 1,1'-비스(1,2-디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드(0.2 당량)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 20% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 87을 회색 고체로서 98% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.41 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.32 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.28 (dd, J 8.1, 1.7 Hz, 1H, Ar); 6.82 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.37 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.90 (s, 3H, CH3); 2.36 (s, 3H, CH3); 1.44 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.87 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.49 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 253.2. MP = 143-150℃
실시예 88: 8 -모르폴린-4-일-5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00134
불활성 대기하에서, 톨루엔(0.2 mol.L-1) 중의 실시예 13(1.0 당량), 모르폴린(1.2 당량), 나트륨 3급-부톡사이드(1.2 당량) 및 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(0.3 당량)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키며 농축시키고 준비용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 88을 백색 고체로서 41% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.38 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 7.35 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.04 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.00 (dd, J 8.6, 2.6 Hz, 1H, Ar); 6.78 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.33 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.76 (m, 4H, 2CH2); 3.19 (m, 4H, 2CH2); 2.91 (s, 3H, CH3); 1.52 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.37 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.86 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.49 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 324.2. MP = 140-146 ℃
실시예 89: 5,7-디메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00135
실시예 89는 실시예 14(1.0 당량)로부터 출발하여 실시예 87의 과정에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 89를 백색 고체로서 37% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.44 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.33 (m, 2H, Ar); 7.19 (m, 1H, Ar); 6.79 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.37 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.98 (s, 3H, CH3); 2.56 (s, 3H, CH3); 1.65 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.44 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.77 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.47 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 253.2. MP = 126-134 ℃
실시예 90: 5 ,10-디메틸- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00136
실시예 90은 실시예 15(1.0 당량)로부터 출발하여 실시예 87의 과정에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 90을 백색 고체로서 47% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.38-7.26 (m, 4H, Ar); 6.70 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.34 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.83 (s, 3H, CH3); 2.32 (s, 3H, CH3); 1.36 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.75 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.45 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 253.2. MP = 200-207℃
실시예 91: 10 - 시아노 -5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00137
불활성 대기하에서, DMF(0.10 mol.L-1) 중의 실시예 15(1.0 당량), 시안화아연(1.6 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)의 혼합물을 130℃에서 10분 동안 마이크로파 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 상기 회색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 91을 베이지색 고체로서 50% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.99 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.59 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.54 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 6.87 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.48 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.88 (s, 3H, CH3); 1.48 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.86 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.52 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 264.2. MP = 250℃
실시예 92: 10 -(2- 메틸 -피리딘-3-일)-5- 메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00138
실시예 92는 실시예 15 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 37% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.69 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.43 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dd, J 7.7, 5.6 Hz, 1H, Ar); 7.72 (dd, J 7.5, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.56 (t, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.48 (dd, J 7.5, 1.5 Hz, 1H, Ar); 6.70 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.25 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.09 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 1.67 (s, 3H, CH3); 1.48 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.85 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.53 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 330.2. MP = 250℃
실시예 93: 5 - 메틸 -2-페닐-9-피리딘-3-일- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00139
실시예 93은 3-피리딘보론산의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 MeOH, 0% 내지 5%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 회색 고체로서 50% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.33 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.86 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.80 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 8.23 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.14 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.99 (dd, J 7.9, 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.88 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.78 (m, 2H, Ar); 7.72 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.42 (m, 2H, Ar); 7.33 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.25 (m, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 1.54 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.04 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 392.2. MP: 218 - 222℃
실시예 94: 3 -(5- 메틸 -4-옥소-2-페닐-4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤조산
Figure pct00140
실시예 94는 3-카복시페닐보론산의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 MeOH, 0% 내지 5%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 41% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 13.1 (s, 1H, COOH), 8.29 (s, 1H, Ar); 8.22 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.08 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.98 (m, 2H, Ar); 7.78 (m, 2H, Ar); 7.65 (m, 3H, Ar); 7.39 (m, 2H, Ar); 7.30 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.23 (m, 1H, Ar); 2.96 (s, 3H, CH3); 1.51 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.01 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.65 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 435.1. MP > 250℃
실시예 95: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드.
Figure pct00141
실시예 95는 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 58% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.78 (dd, J 5.5, 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.40 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 8.06 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.87 (m, 1H, Ar); 7.83 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.75 (m, 2H, Ar); 7.69 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.50 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.38 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.23 (m, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 2.70 (s, 3H, CH3); 1.55 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.04 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 406.1. MP = 174-180℃
실시예 96: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(6-아미노-피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00142
실시예 96은 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 36% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 14.2 (bs, 1H, HCl 염); 8.45 (m, 2H, Ar); 8.16 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.16 (bs, 2H, NH2); 7.94 (d, J 1.2 Hz, 1H, Ar); 7.77 (m, 2H, Ar); 7.65 (dd, J 8.0, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.62 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.40 (m, 2H, Ar); 7.30 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.24 (m, 1H, Ar); 7.13 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 1.49 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.01 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.62 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 407.2. MP > 250℃
실시예 97: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00143
실시예 97은 2,6-디메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 59% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 15.8 (bs, 1H, HCl 염); 8.22 (m, 3H, Ar); 8.20 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.96 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (m, 3H, Ar); 7.42 (m, 2H, Ar); 7.34 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.25 (m, 1H, Ar); 2.96 (s, 3H, CH3); 2.77 (s, 6H, 2CH3); 1.56 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.05 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 420.2. MP = 227-234℃
실시예 98: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(5- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00144
실시예 98은 5-메틸피리딘-3-보론산의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 55% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.18 (s, 1H, Ar); 8.74 (m, 2H, Ar); 8.20 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.84 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (m, 2H, Ar); 7.71 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.41 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.25 (m, 1H, Ar); 2.96 (s, 3H, CH3); 2.54 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.64 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 406.2. MP = 212-220℃
실시예 99: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(2-에틸-피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00145
실시예 99는 2-에틸피리딘-3-보론산의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 80% EtOAc 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 56% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.79 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.31 (s, 1H, Ar); 8.06 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.85 (m, 2H, Ar); 7.74 (m, 2H, Ar); 7.68 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.45 (dd, J 7.7, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.38 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.22 (m, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 2.97 (q, J 8.0 Hz, 2H, CH 2 CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.21 (t, J 8.0 Hz, 3H, CH2CH 3); 1.05 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 420.2. MP = 179-183℃
실시예 100: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(2- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00146
실시예 100은 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-보론산의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 29% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.08 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.05 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 7.8, 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.74 (m, 3H, Ar); 7.63 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.36 (m, 3H, Ar); 7.31 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.21 (m, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 460.3. MP = 199-204℃
실시예 101: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(4- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00147
실시예 101은 4-메틸피리딘-3-보론산의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 48% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.86 (s, 1H, Ar); 8.78 (d, J 5.7 Hz, 1H, Ar); 8.09 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 5.7 Hz, 1H, Ar); 7.85 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.75 (m, 2H, Ar); 7.70 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.52 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.39 (m, 2H, Ar); 7.33 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.24 (m, 1H, Ar); 2.98 (s, 3H, CH3); 2.55 (s, 3H, CH3); 1.56 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.06 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 406.3. MP = 205-217℃
실시예 102: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(피리딘-4-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00148
실시예 102는 4-피리딘보론산의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 70% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.99 (d, J 6.2 Hz, 2H, Ar); 8.46 (d, J 6.2 Hz, 2H, Ar); 8.26 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.98 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.78 (m, 3H, Ar); 7.42 (m, 2H, Ar); 7.34 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.26 (m, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 1.56 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.06 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 392.4. MP = 220-230℃
실시예 103: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(6- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00149
실시예 103은 2-메틸피리딘-5-보론산의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 71% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.23 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.81 (dd, J 8.1, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.23 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.84 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.78 (m, 2H, Ar); 7.71 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.42 (m, 2H, Ar); 7.33 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.26 (m, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 2.77 (s, 3H, CH3); 1.54 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.05 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.65 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 406.3. MP = 200-215℃
실시예 104: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(피리미딘-5-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00150
실시예 104는 5-피리미딘 보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 60% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.31 (s, 2H, Ar); 9.25 (s, 1H, Ar); 8.23 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.11 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.81 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.79 (m, 2H, Ar); 7.69 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.41 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.25 (m, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 393.1. MP = 168-173℃
실시예 105: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(2- 메틸 -피리딘-4-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00151
실시예 105는 2-메틸피리딘-4-보론산의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 57% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.85 (d, J 6.0 Hz, 1H, Ar); 8.39 (s, 1H, Ar); 8.30 (d, J 6.0 Hz, 1H, Ar); 8.22 (m, 2H, Ar); 7.97 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.79 (m, 3H, Ar); 7.42 (m, 2H, Ar); 7.34 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.27 (m, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 2.78 (s, 3H, CH3); 1.56 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.07 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.68 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 406.2. MP = 225-235℃
실시예 106: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00152
실시예 106은 6-플루오로피리딘-3-보론산의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% EtOAc 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 22% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.72 (d, J 2.4 Hz, 1H, Ar); 8.44 (dt, J 8.4, 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.19 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.77 (m, 2H, Ar); 7.69 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.63 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.40 (m, 2H, Ar); 7.32 (dd, J 8.4, 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.30 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.24 (m, 1H, Ar); 2.96 (s, 3H, CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.02 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.65 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 410.3. MP = 177-184℃
실시예 107: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(2,6-디메틸-피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00153
실시예 107은 3-브로모-2,6-디메틸피리딘의 존재하에 화합물 29로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% EtOAc 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 60% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.42 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 8.05 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.82 (m, 2H, Ar); 7.74 (m, 2H, Ar); 7.69 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.49 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.39 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.23 (m, 1H, Ar); 2.96 (s, 3H, CH3); 2.80 (s, 3H, CH3); 2.75 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 420.3. MP = 206-214℃
실시예 108: 5 - 메틸 -2-페닐-9- 피라진 -2-일- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00154
실시예 108은 클로로피라진의 존재하에 화합물 29로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% EtOAc 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 39% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.46 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.78 (dd, 2.3, 1.4, 1H, Ar); 8.69 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 8.37 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.21 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.13 (dd, J 7.9, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.80 (m, 2H, Ar); 7.70 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.41 (m, 2H, Ar); 7.33 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.25 (m, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 393.3. MP = 130-141℃
실시예 109: 5 - 메틸 -2-페닐-9- 피리다진 -3-일- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00155
실시예 109는 3-클로로피리다진의 존재하에 화합물 29로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% EtOAc 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 갈색 고체로서 40% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.27 (dd, J 4.8, 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.42 (dd, J 8.5, 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.35 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.20 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.17 (dd, J 7.8, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.85 (dd, J 8.5, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (m, 2H, Ar); 7.72 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.40 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.24 (m, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 1.54 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 393.3.
실시예 110: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00156
실시예 110은 2-브로모-5-플루오로피리딘의 존재하에 화합물 29로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 57% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.70 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.24 (m, 2H, Ar); 8.17 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.04 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.89 (dt, J 8.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.79 (m, 2H, Ar); 7.64 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.40 (m, 2H, Ar); 7.30 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.24 (m, 1H, Ar); 2.95 (s, 3H, CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.01 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.65 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 410.2. MP = 140-151℃
실시예 111: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(피리딘-2-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00157
실시예 111은 2-브로모피리딘의 존재하에 화합물 29로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 57% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.79 (m, 1H, Ar); 8.34 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.30 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 8.26 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.18 (m, 1H, Ar); 8.07 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.80 (m, 2H, Ar); 7.70 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.62 (m, 1H, Ar); 7.41 (m, 2H, Ar); 7.31 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.25 (m, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.04 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 392.3. MP = 185-198℃
실시예 112: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(6-에틸피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00158
실시예 112는 5-브로모-2-에틸피리딘의 존재하에 화합물 29로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 40% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 46% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.18 (s, 1H, Ar); 8.73 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.22 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.11 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.90 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.82-7.77 (m, 3H, Ar); 7.70 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.42 (m, 2H, Ar); 7.33 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.25 (m, 1H, Ar); 3.03 (q, J 7.7 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 2.97 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.35 (t, J 7.7 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 1.04 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.65 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 420.4. MP = 209-212℃
실시예 113: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(2- 플루오로 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00159
실시예 113은 2-플루오로-3-피리딘보론산의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 59% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.29 (m, 2H, Ar); 8.12 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.91 (s, 1H, Ar); 7.76 (m, 2H, Ar); 7.65 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.60 (m, 1H, Ar); 7.52 (m, 1H, Ar); 7.38 (m, 2H, Ar); 7.31 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.23 (m, 1H, Ar); 2.96 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.02 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 410.2. MP = 143-149℃
실시예 114: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00160
실시예 114는 6-플루오로피리딘-3-보론산 및 디메틸아민(THF 중의 2M, 2 당량)의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 53% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 (ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.39 (s, 2H, Ar); 8.19 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.77 (m, 2H, Ar); 7.66 (dd, J 7.9, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.40 (m, 2H, Ar); 7.30 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.24 (m, 2H, Ar); 3.26 (s, 6H, 2CH3); 2.95 (s, 3H, CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.01 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.62 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 435.3. MP = 200-208℃
실시예 115: 9 -디메틸아미노-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00161
불활성 대기하에서, 톨루엔 (0.2 mol.L-1) 중의 실시예 10(1.0 당량), 디메틸아민(THF 중의 2M 용액, 1.2 당량), 나트륨 3급-부톡사이드(1.2 당량) 및 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(0.1 당량)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키고 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 115를 베이지색 고체로서 53% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.01 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.75 (m, 2H, Ar); 7.38 (m, 2H, Ar); 7.33 (d, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 7.22 (m, 2H, Ar); 7.02 (s, 1H, Ar); 6.78 (m, 1H, Ar); 3.00 (s, 6H, 2CH3); 2.90 (s, 3H, CH3); 1.39 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.91 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.52 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 358.3. MP = 160-170℃
실시예 116: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(2- 메톡시 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00162
실시예 116은 2-메톡시-3-피리딘보론산의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 59% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.23 (dd, J 5.0, 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.09 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.91 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.81 (s, 1H, Ar); 7.76 (m, 2H, Ar); 7.57 (m, 2H, Ar); 7.38 (m, 2H, Ar); 7.29 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.22 (m, 1H, Ar); 7.14 (dd, J 7.2, 5.0 Hz, 1H, Ar); 3.97 (s, 3H, OCH3); 2.96 (s, 3H, CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.00 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.64 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 422.2. MP = 183-186℃
실시예 117: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(6- 시아노 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00163
DMA (0.10 mol.L-1) 중의 실시예 106(1.0 당량) 및 테트라에틸암모늄 시아나이드(8.0 당량)의 용액을 40분 동안 120℃에서 마이크로파 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 117을 백색 고체로서 50% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.28 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 8.53 (dd, J 8.2, 2.3 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.20 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 8.11 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.78 (m, 2H, Ar); 7.70 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.41 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.25 (m, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 1.54 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.04 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 417.3. MP = 200-204℃
실시예 118: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(6- 메틸아미노 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00164
실시예 118은 6-(메틸아미노)-3-피리디닐보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 33% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.75 (bs, 1H, NH); 8.35 (m, 2H, Ar); 8.18 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.94 (s, 1H, Ar); 7.76 (m, 2H, Ar); 7.65 (dd, J 7.9, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.40 (m, 2H, Ar); 7.30 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.24 (m, 1H, Ar); 7.15 (d, J 9.2 Hz, 1H, Ar); 3.01 (s, 3H, CH3); 2.94 (s, 3H, CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.01 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.62 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl proton not observed. M/Z (M+H)+ = 421.3. MP > 250℃
실시예 119: 5 - 메틸 -2-페닐-9-(2-디메틸아미노-피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00165
실시예 119는 2-플루오로-3-피리딘 보론산 및 디메틸아민(THF 중의 2M, 6 당량)의 존재하에 실시예 10으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 28% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. ). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.16 (dd, J 5.6, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.08 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.95 (m, 1H, Ar); 7.79 (s, 1H, Ar); 7.75 (m, 2H, Ar); 7.61 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (dd, J 7.8, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.38 (m, 2H, Ar); 7.31 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.23 (m, 1H, Ar); 7.09 (m, 1H, Ar); 2.96 (s, 3H, CH3); 2.82 (s, 6H, 2CH3); 1.51 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.02 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.63 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 435.3. MP = 209-213℃
실시예 120: 8 -모르폴린-4-일-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00166
불활성 대기하에서, 톨루엔(0.25 mol.L-1) 중의 실시예 16(1.0 당량), 모르폴린(1.2 당량), 나트륨 3급-부톡사이드(1.2 당량) 및 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(0.3 당량)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 준비용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 120을 백색 고체로서 23% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.86 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.72 (m, 2H, Ar); 7.50 (dd, J 8.3, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.37 (m, 2H, Ar); 7.20 (m, 2H, Ar); 7.04 (m, 2H, Ar); 3.76 (m, 4H, 2CH2); 3.20 (m, 4H, 2CH2); 2.92 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.39 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.56 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 400.4. MP = 117-123℃
실시예 121: 9 -(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00167
실시예 121은 2,6-디메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 11로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 48% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(iii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.37 (s, 1H, Ar); 8.13-8.00 (m, 4H, Ar); 7.98 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.60 (s, 1H, Ar); 7.51 (m, 2H, Ar); 7.43 (m, 1H, Ar); 3.03 (s, 3H, CH3); 2.72 (s, 6H, 2CH3); 1.64 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.14 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 421.1. MP > 250℃
실시예 122: 9 -(2- 메틸 -피리딘-4-일)-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00168
실시예 122는 2-메틸피리딘-4-보론산의 존재하에 실시예 11로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 65% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(iii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.83 (d, J 6.2 Hz, 1H, Ar); 8.41 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.34 (s, 1H, Ar); 8.24 (d, J 6.2 Hz, 1H, Ar); 8.08 (m, 2H, Ar); 8.03 (dd, J 8.0, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.83 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.61 (s, 1H, Ar); 7.51 (m, 2H, Ar); 7.43 (m, 1H, Ar); 3.04 (s, 3H, CH3); 2.79 (s, 3H, CH3); 1.64 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.15 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 407.2. MP > 250 ℃
실시예 123: 2 ,9-디페닐-5- 메틸 -2- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00169
실시예 123은 페닐 보론산의 존재하에 실시예 11로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 40% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 50% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.12 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.05 (m, 2H, Ar); 7.76 (m, 2H, Ar); 7.72 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.66 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.56 (s, 1H, Ar); 7.54-7.42 (m, 6H, Ar); 3.03 (s, 3H, CH3); 1.59 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.10 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 392.1. MP = 133-140℃
실시예 124: 9 -(4-아미노-페닐)-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00170
실시예 124는 4-아미노페닐 보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 11로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 40% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 45% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.07 (m, 3H, Ar); 7.72 (m, 2H, Ar); 7.68 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.63 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.55 (s, 1H, Ar); 7.49 (m, 2H, Ar); 7.42 (m, 1H, Ar); 7.19 (d, J 8.0 Hz, 2H, Ar); 3.02 (s, 3H, CH3); 1.59 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.10 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.63 (m, 1H, 사이클로프로필). NH2에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 407.2. MP = 195-209℃
실시예 125: 9 -(2- 메틸 -피리딘-3-일)-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00171
실시예 125는 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 11로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 40% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 65% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(iii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.78 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.36 (d, J 6.8 Hz, 1H, Ar); 8.03 (m, 2H, Ar); 8.00 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.86 (dd, J 6.8, 5.6 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.59 (s, 1H, Ar); 7.57 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.48 (m, 2H, Ar); 7.40 (m, 1H, Ar); 3.43 (s, 3H, CH3); 2.67 (s, 3H, CH3); 1.63 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.14 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.68 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 407.1. MP = 185-206℃
실시예 126: 9 -(2,6-디메틸-피리딘-3-일)-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00172
실시예 126은 3-브로모-2,6-디메틸피리딘의 존재하에 화합물 30으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 60% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 27% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.37 (bs, 1H, Ar); 8.02 (m, 2H, Ar); 7.98 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.77 (bs, 1H, Ar); 7.74 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.59 (s, 1H, Ar); 7.55 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.48 (m, 2H, Ar); 7.41 (m, 1H, Ar); 3.04 (s, 3H, CH3); 2.77 (s, 3H, CH3); 2.68 (s, 3H, CH3); 1.63 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.13 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.68 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 421.1. MP > 250℃
실시예 127: 9 -(6-아미노-피리딘-3-일)-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00173
실시예 127은 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 11로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 54% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.41 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.34 (dd, J 9.2, 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.11 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.05 (m, 4H, Ar + NH2); 7.71 (dd, J 7.9, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.67 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.57 (s, 1H, Ar); 7.48 (m, 2H, Ar); 7.41 (m, 1H, Ar); 7.09 (d, J 9.2 Hz, 1H, Ar); 3.00 (s, 3H, CH3); 1.59 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.10 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.60 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 408.1. MP > 250℃
실시예 128: 9 -(4- 메톡시 -페닐)-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00174
실시예 128은 4-메톡시페닐 보론산의 존재하에 실시예 11로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 40% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 47% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.06 (m, 3H, Ar); 7.70 (m, 2H, Ar); 7.67 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.62 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.55 (s, 1H, Ar); 7.49 (m, 2H, Ar); 7.42 (m, 1H, Ar); 7.08 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 3.82 (s, 3H, O-CH3); 3.02 (s, 3H, CH3); 1.58 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.10 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.63 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 422.1. MP > 250℃
실시예 129: 9 -(3- 시아노 -페닐)-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00175
실시예 129는 3-시아노페닐 보론산의 존재하에 실시예 11로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 40% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 64% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.28 (s, 1H, Ar); 8.21 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 8.07 (m, 2H, Ar); 7.90 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.81 (dd, J 8.0, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.73 (t, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.70 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.57 (s, 1H, Ar); 7.49 (m, 2H, Ar); 7.42 (m, 1H, Ar); 3.02 (s, 3H, CH3); 1.61 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.12 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 417.1. MP = 185-190℃
실시예 130: 9 -(3- 클로로 -페닐)-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00176
실시예 130은 3-클로로페닐 보론산의 존재하에 실시예 11로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 40% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 59% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.14 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.06 (m, 2H, Ar); 7.83 (m, 1H, Ar); 7.75 (m, 2H, Ar); 7.67 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.57 (s, 1H, Ar); 7.55-7.47 (m, 4H, Ar); 7.42 (m, 1H, Ar); 3.02 (s, 3H, CH3); 1.59 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.09 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.65 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 426.1. MP = 177-182℃
실시예 131: 9-(2-클로로-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00177
실시예 131은 2-클로로페닐 보론산의 존재하에 실시예 11로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 40% 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 37% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.02 (m, 2H, Ar); 7.93 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.62 (m, 1H, Ar); 7.57 (s, 1H, Ar); 7.55-7.45 (m, 6H, Ar); 7.40 (m, 1H, Ar); 3.04 (s, 3H, CH3); 1.61 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.11 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.69 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 426.1. MP = 163-170℃
실시예 132: 9 -( 옥사졸 -5-일)-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00178
불활성 대기하에서, 디메틸아세트아미드(0.15 mol.L-1) 중의 실시예 11(1.0 당량), 옥사졸(2.0 당량), 탄산칼륨(3.0 당량), 피발산(0.4 당량), 팔라듐 아세테이트(0.05 당량) 및 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 하이드료오다이드(0.1 당량)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N)로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 40% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 132를 백색 고체로서 32% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.52 (s, 1H, Ar); 8.19 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.06 (m, 2H, Ar); 7.91 (s, 1H, Ar); 7.80 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.69 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.57 (s, 1H, Ar); 7.51 (m, 2H, Ar); 7.43 (m, 1H, Ar); 3.02 (s, 3H, CH3); 1.60 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.10 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.65 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 383.1. MP = 214-220℃
실시예 133: 3 -(5- 메틸 -4-옥소-2-페닐-4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤조산.
Figure pct00179
실시예 133은 3-카복시페닐 보론산의 존재하에 실시예 11로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 물로부터의 침전에 의해 정제하고 여과에 의해 수집하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 74% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 13.12 (bs, 1H, COOH); 8.24 (s, 1H, Ar); 8.13 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.06-7.99 (m, 3H, Ar); 7.96 (s, 1H, Ar); 7.76 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.64 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.56 (s, 1H, Ar); 7.49 (m, 2H, Ar); 7.41 (m, 1H, Ar); 3.02 (s, 3H, CH3); 1.61 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.11 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 436.1. MP = 211-217℃
실시예 134: 9 -(1H- 피라졸 -4-일)-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00180
실시예 134는 1H-피라졸-4-보론산의 존재하에 실시예 11로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 40% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 45% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 13.06 (bs, 1H, NH); 8.36 (s, 1H, Ar); 8.07 (m, 3H, Ar); 8.04 (s, 1H, Ar); 7.66 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.54 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.53 (s, 1H, Ar); 7.50 (m, 2H, Ar); 7.42 (m, 1H, Ar); 3.00 (s, 3H, CH3); 1.55 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.06 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.60 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 382.0. MP = 199-208℃
실시예 135: 9 -(4- 클로로 -페닐)-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00181
실시예 135는 4-클로로페닐트리플루오로보레이트의 존재하에 실시예 11로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 53% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.12 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.06 (m, 2H, Ar); 7.80 (m, 2H, Ar); 7.73 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.66 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.57 (m, 3H, Ar); 7.50 (m, 2H, Ar); 7.42 (m, 1H, Ar); 3.02 (s, 3H, CH3); 1.59 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.10 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.65 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 426.1. MP = 248-255℃
실시예 136: 9 -(1H- 피라졸 -3-일)-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00182
실시예 136은 1H-피라졸-3-트리플루오로보레이트의 존재하에 실시예 11로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 45% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 13.02 (bs, 1H, NH); 8.31 (s, 1H, Ar); 8.06 (m, 2H, Ar); 7.85 (m, 2H, Ar); 7.59 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.55 (s, 1H, Ar); 7.50 (m, 2H, Ar); 7.42 (m, 1H, Ar); 6.85 (s, 1H, Ar); 3.02 (s, 3H, CH3); 1.58 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.09 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.63 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 382.0. MP = 218-224 ℃
실시예 137: 9 - 시아노 -5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00183
불활성 대기하에서, DMF(0.1 mol.L-1) 중의 실시예 11(1.0 당량), 시안화아연(1.6 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.1 당량)의 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로파 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 회색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 137을 백색 고체로서 51% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.33 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.06 (m, 2H, Ar); 7.91 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.60 (s, 1H, Ar); 7.50 (m, 2H, Ar); 7.42 (m, 1H, Ar); 3.00 (s, 3H, CH3); 1.61 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.11 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 341.1. MP = 196-200℃
실시예 138: 5 - 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00184
수소 대기하에(1 bar), MeOH 및 DMF(0.1 mol.L-1)의 1:1 혼합물 중의 실시예 11(1.0 당량) 및 목탄상 팔라듐 10%(0.2 당량)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 여과물을 농축하여 무색 오일을 수득한다. 수중 분쇄하여 실시예 138을 백색 고체로서 45% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.02 (d, J 7.2 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.58-7.40 (m, 7H, Ar); 2.99 (s, 3H, CH3); 1.55 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.06 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.59 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 316.1. MP = 212-218℃
실시예 139: 5 - 메틸 -2-페닐-9-( 피롤리딘 -1-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00185
불활성 대기하에서, 톨루엔(0.06 mol.L-1) 중의 실시예 11(1.0 당량), 피롤리딘(1.5 당량), 나트륨 3급-부톡사이드(3.0 당량), BINAP(0.2 당량) 및 팔라듐 아세테이트(0.1 당량)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1N)로 중화시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 139를 백색 고체로서 27% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.94 (m, 2H, Ar); 7.46 (m, 2H, Ar); 7.37 (m, 2H, Ar); 7.27 (m, 1H, Ar); 6.90 (s, 1H, Ar); 6.52 (m, 1H, Ar); 3.23 (m, 4H, 2 N-CH2); 2.92 (s, 3H, CH3); 1.93 (m, 4H, 2 CH2); 1.42 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.94 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.42 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 385.1. MP = 226-230℃
실시예 140: 9 -(2- 메틸 -피리딘-3-일)-5- 메틸 -2-페닐- 스피로 [ 벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00186
실시예 140은 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 12로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 57% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.84 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.51 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.48 (s, 1H, Ar); 8.00-7.93 (m, 4H, Ar); 7.78 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.63 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.46 (m, 2H, Ar); 7.32 (m, 1H, Ar); 3.02 (s, 3H, CH3); 2.77 (s, 3H, CH3); 1.59 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.10 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.68 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 407.1. MP = 235-240℃
화합물 41: N,N -디메틸-3-(4-옥소-2-페닐-4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤젠설폰아미드.
화합물 41은 N,N-디메틸-3-보로노벤젠 설폰아미드의 존재하에 화합물 22로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 오렌지색 고체로서 96% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.71 (s, 1H, NH); 8.25 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.18 (m, 1H, Ar); 8.03 (s, 1H, Ar); 7.96 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.88 (m, 4H, Ar); 7.68 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.40 (m, 2H, Ar); 7.33 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.23 (m, 1H, Ar); 2.66 (s, 6H, 2CH3); 1.60 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.27 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.91 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.59 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 484.0. MP > 250℃
실시예 141: N,N -디메틸-3-(5- 메틸 -4-옥소-2-페닐-4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤젠설폰아미드.
Figure pct00187
실시예 141을 요오도메탄의 존재하에 화합물 41로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 35% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.22 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.17 (m, 1H, Ar); 8.03 (s, 1H, Ar); 7.97 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.79 (m, 4H, Ar); 7.70 (dd, J 7.8, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.65 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.40 (m, 2H, Ar); 7.30 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.23 (m, 1H, Ar); 2.96 (s, 3H, CH3); 2.66 (s, 6H, 2CH3); 1.52 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.02 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.64 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 498.2. MP = 198-205℃
화합물 42: N,N -디메틸-3-(4-옥소-2-페닐-4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤젠설폰아미드.
화합물 42는 N,N-디메틸-3-보로노벤젠 설폰아미드의 존재하에 화합물 23으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 오렌지색 고체로서 98% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.23 (s, 1H, NH); 8.16 (s, 1H, Ar); 8.12 (m, 1H, Ar); 8.03 (m, 2H, Ar); 7.99 (s, 1H, Ar); 7.81 (m, 2H, Ar); 7.76 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.62 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.58 (s, 1H, Ar); 7.49 (m, 2H, Ar); 7.42 (m, 1H, Ar); 2.67 (s, 6H, 2CH3); 1.60 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.27 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.91 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.59 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 485.0. MP = 234-240℃
실시예 142: N,N -디메틸-3-(5- 메틸 -4-옥소-2-페닐-4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤젠설폰아미드.
Figure pct00188
실시예 142는 요오도메탄의 존재하에 화합물 42로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 23% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.15 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.11 (m, 1H, Ar); 8.04 (m, 2H, Ar); 7.99 (s, 1H, Ar); 7.78 (m, 3H, Ar); 7.70 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.57 (s, 1H, Ar); 7.48 (m, 2H, Ar); 7.40 (m, 1H, Ar); 3.02 (s, 3H, CH3); 2.66 (s, 6H, 2CH3); 1.60 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.11 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.65 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 499.1. MP = 182-189℃
실시예 143: 5 - 메틸 -2-(피리딘-3-일)-9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00189
실시예 143은 3-피리딘-보론산의 존재하에 실시예 17로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 16% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.34 (m, 1H, Ar); 8.81 (m, 2H, Ar); 8.72 (m, 1H, Ar); 8.49 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.45 (m, 1H, Ar); 7.98 (m, 1H, Ar); 7.91 (m, 1H, Ar); 7.86 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.73 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.62 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 7.8, 1.4 Hz, 1H, Ar); 2.98 (s, 3H, CH3); 2.75 (s, 3H, CH3); 1.56 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.04 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.68 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 407.2. MP > 250℃
실시예 144: 2 ,5-디메틸-9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00190
불활성 대기하에서, 실시예 17(1.0 당량), 디메틸 아연(톨루엔 중의 2M 용액, 4.0 당량), 및 디옥산(0.15 mol.L-1) 중의 디클로로메탄과의 착물인 1,1'-비스(1,2-디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드(0.2 당량)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 144을 백색 고체로서 78% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.82 (d, J 5.7 Hz, 1H, Ar); 8.43 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.91 (dd, J 7.5, 5.7 Hz, 1H, Ar); 7.69 (m, 2H, Ar); 7.49 (dd, J 7.8, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.39 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 6.79 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 2.99 (s, 3H, CH3); 2.73 (s, 3H, CH3); 2.19 (s, 3H, CH3); 1.56 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 344.2. MP = 162-175℃
실시예 145: 5 - 메틸 -2-(피리딘-4-일)-9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00191
실시예 145는 4-피리딘-보론산의 존재하에 실시예 17로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 27% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.84 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 8.79 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.75 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.39 (m, 3H, Ar); 7.89 (m, 2H, Ar); 7.75 (m, 2H, Ar); 7.60 (dd, J 7.8, 1.4 Hz, 1H, Ar); 3.00 (s, 3H, CH3); 2.74 (s, 3H, CH3); 1.58 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.05 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.71 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 407.2. MP > 250℃
실시예 146: 5 - 메틸 -2-(1H- 피라졸 -3-일)-9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00192
실시예 146은 칼륨 1H-피라졸-3-트리플루오로보레이트의 존재하에 실시예 17로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 24% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.82 (dd, J 5.8, 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.54 (dd, J 7.9, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.99 (m, 2H, Ar); 7.79 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.73 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.52 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.28 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 6.62 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 2.76 (s, 3H, CH3); 1.54 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 396.3. MP = 240-250℃
실시예 147: 5 - 메틸 -2-(2- 클로로페닐 )-9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00193
실시예 147은 2-클로로페닐 보론산의 존재하에 실시예 17로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 23% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.74 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.34 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.81 (m, 2H, Ar); 7.74 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.69 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.51 (m, 2H, Ar); 7.38 (m, 1H, Ar); 7.30 (m, 2H, Ar); 2.98 (s, 3H, CH3); 2.68 (s, 3H, CH3); 1.55 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.05 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.68 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 440.3. MP = 192-200℃
실시예 148: 5 - 메틸 -2-(3- 클로로페닐 )-9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00194
실시예 148은 3-클로로페닐 보론산의 존재하에 실시예 17로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 25% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.76 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.37 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 8.14 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.83 (m, 3H, Ar); 7.70 (m, 2H, Ar); 7.50 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.40 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.36 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.27 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 2.70 (s, 3H, CH3); 1.54 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 440.3. MP = 211-220℃
실시예 149: 5 - 메틸 -2-(4- 클로로페닐 )-9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00195
실시예 149는 칼륨 4-클로로페닐트리플루오로보레이트의 존재하에 실시예 17로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 23% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.77 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.38 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 8.09 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dd, J 7.5, 5.1 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 8.4 Hz, 2H, Ar); 7.69 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.50 (dd, J 7.8, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 8.4 Hz, 2H, Ar); 7.33 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.98 (s, 3H, CH3); 2.71 (s, 3H, CH3); 1.55 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.05 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 440.3. MP = 214-231℃
실시예 150: 5 - 메틸 -2-(4- 플루오로페닐 )-9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00196
실시예 150은 칼륨 4-플루오로페닐보론산의 존재하에 실시예 17로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 29% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.76 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.37 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 8.04 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.85 (dd, J 7.5, 5.1 Hz, 1H, Ar); 7.79 (m, 3H, Ar); 7.68 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.49 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.31 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.21 (t, J 8.9 Hz, 2H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 2.70 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.04 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.65 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 424.2. MP = 226-230℃
실시예 151: 5 - 메틸 -2-(2- 플루오로페닐 )-9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00197
실시예 151은 2-플루오로페닐 보론산의 존재하에 실시예 17로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 20% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.76 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.40 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.99 (s, 1H, Ar); 7.86 (m, 3H, Ar); 7.70 (d, J 7.9, 1H, Ar); 7.51 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.33 (s, 1H, Ar); 7.26 (m, 3H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 2.70 (s, 3H, CH3); 1.54 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.04 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 424.3. MP = 185-190℃
실시예 152: 5 - 메틸 -2-(3- 플루오로페닐 )-9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00198
실시예 152는 3-플루오로페닐 보론산의 존재하에 실시예 17로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 50% 내지 100%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 35% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.77 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.39 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dd, J 7.5, 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.83 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.70 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.60 (m, 2H, Ar); 7.51 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.42 (m, 1H, Ar); 7.37 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.04 (m, 1H, Ar); 2.98 (s, 3H, CH3); 2.72 (s, 3H, CH3); 1.54 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.05 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.68 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 424.3. MP = 183-190 ℃
실시예 153: 5 - 메틸 -2- 시아노 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00199
불활성 대기하에서, DMF(0.1 mol.L-1) 중의 실시예 17(1.0 당량), 시안화아연(3.2 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.2 당량)의 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 상기 회색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 80% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 153을 백색 고체로서 35% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.50 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.41 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.73 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.64 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.49 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 7.8, 4.9 Hz, 1H, Ar); 7.25 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.95 (s, 3H, CH3); 2.48 (s, 3H, CH3); 1.52 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.98 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 355.3. MP > 250℃
실시예 154: 5 - 메틸 -2-디메틸아미노-9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00200
불활성 대기하에서, 톨루엔(0.2 mol.L-1) 중의 실시예 17(1.0 당량), 디메틸아민(THF 중의 2M 용액, 2.4 당량), 나트륨 3급-부톡사이드(1.2 당량) 및 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(0.2 당량)의 혼합물을 90℃에서 2일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 154를 황색 고체로서 11% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.79 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.43 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.91 (dd, J 7.5, 5.1 Hz, 1H, Ar); 7.72 (d, J 1.2 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.58 (s, 1H, Ar); 7.50 (dd, J 7.8, 1.2 Hz, 1H, Ar); 7.00 (s, 1H, Ar); 3.01 (s, 6H, 2CH3); 2.95 (s, 3H, CH3); 2.69 (s, 3H, CH3); 1.55 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.00 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.63 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 373.3. MP = 120-134℃
실시예 155: 5 - 메틸 -2- 사이클로프로필 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00201
불활성 대기하에서, 실시예 17(1.0 당량), 사이클로프로필아연 브로마이드 (THF 중의 0.5M 용액, 0.1 mol.L-1), 요오드화구리(0.2 당량) 및 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(0.2 당량)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 준비용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 155를 베이지색 고체로서 15% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.78 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.41 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.90 (dd, J 7.5, 5.1 Hz, 1H, Ar); 7.64 (m, 2H, Ar); 7.44 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.34 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 6.65 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 2.70 (s, 3H, CH3); 1.80 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.51 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.98 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.86 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.60 (m, 3H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 370.3. MP = 190-198℃
실시예 156: 5 - 메틸 -2- 사이클로펜틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00202
불활성 대기하에서, 디옥산(0.2 mol.L-1) 중의 실시예 17(1 당량), 사이클로펜틸아연 브로마이드(THF 중의 0.5M 용액, 2.2 당량) 및 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(0.2 당량)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 156을 황색 고체로서 43% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.78 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.40 (d, J 7.4 Hz, 1H, Ar); 7.88 (dd, J 7.4, 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.67 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.65 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.43 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.35 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 6.78 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.95 (m, 1H, CH); 2.93 (s, 3H, CH3); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.02 (m, 2H, 2CH); 1.74 (m, 2H, 2CH); 1.56 (m, 6H, 2사이클로프로필 + 4CH); 0.97 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.60 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 398.4. MP = 230-235℃
실시예 157: 5 - 메틸 -2-(티아졸-2-일)-9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00203
불활성 대기하에서, 실시예 17 (1.0 당량), 2-티아졸아연 브로마이드(THF 중의 0.5M 용액, 0.1 mol.L-1), 요오드화구리(0.4 당량) 및 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐 (0.2 당량)의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 준비용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 157을 베이지색 고체로서 15% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.68 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.37 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 8.06 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.81 (dd, J 7.5, 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.70 (d, J 3.3 Hz, 1H, Ar); 7.59 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.53 (d, J 3.3 Hz, 1H, Ar); 7.42 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.13 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.85 (s, 3H, CH3); 2.59 (s, 3H, CH3); 1.42 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.57 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 413.3. MP = 240-245℃
실시예 158: 5 - 메틸 -2-(티아졸-2-일)-9-(6- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00204
실시예 158은 실시예 18로부터 출발하여 실시예 157의 과정에 따라 제조하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 158을 갈색 고체로서 18% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.29 (s, 1H, Ar); 8.93 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 8.39 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.19 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 7.89 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.85 (d, J 3.3 Hz, 1H, Ar); 7.73 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 3.3 Hz, 1H, Ar); 7.27 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.96 (s, 3H, CH3); 2.80 (s, 3H, CH3); 1.54 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.05 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 413.2. MP = 228-239℃
실시예 159: 5 - 메틸 -2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-9-(6- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00205
실시예 159는 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 18로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 상기 생성물을 녹색계 고체로서 33% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.26 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.85 (dd, J 8.3, 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.16 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.06 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dd, J 7.9, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.73 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.45 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.19 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 6.55 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 4.03 (s, 3H, CH3); 2.97 (s, 3H, CH3); 2.79 (s, 3H, CH3); 1.55 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.05 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 410.4. MP = 187-194℃
실시예 160: 5 - 메틸 -2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00206
실시예 160은 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 17로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 31% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.81 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.49 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.95 (dd, J 7.5, 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.86 (m, 2H, Ar); 7.72 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.54 (dd, J 7.8, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.41 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.18 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 6.52 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 3.99 (s, 3H, CH3); 2.97 (s, 3H, CH3); 2.74 (s, 3H, CH3); 1.55 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.04 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 410.3. MP = 229-237℃
실시예 161: 5 - 메틸 -2-디메틸아미노-9-(6- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00207
불활성 대기하에서, 톨루엔 (0.2 mol.L-1) 중의 실시예 18(1.0 당량), 디메틸아민(THF 중의 2M 용액, 2.4 당량), 나트륨 3급-부톡사이드(1.2 당량) 및 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(0.2 당량)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 준비용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 161을 황색 고체로서 20% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.19 (s, 1H, Ar); 8.73 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 8.00 (s, 1H, Ar); 7.90 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.76 (s, 1H, Ar); 7.68 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 6.97 (s, 1H, Ar); 3.03 (s, 6H, 2CH3); 2.93 (s, 3H, CH3); 2.74 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.99 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.60 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 373.3. MP = 183-190℃
실시예 162: 5 - 메틸 -2-(2- 플루오로페닐 )-9-(2-에틸-피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00208
실시예 162는 2-플루오로보론산의 존재하에 실시예 19로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 17% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.79 (m, 1H, Ar); 8.36 (m, 1H, Ar); 7.97 (s, 1H, Ar); 7.86 (m, 2H, Ar); 7.80 (s, 1H, Ar); 7.69 (m, 1H, Ar); 7.46 (m, 1H, Ar); 7.33 (s, 1H, Ar); 7.26 (m, 3H, Ar); 2.97 (m, 5H, CH3 + CH 2 -CH3); 1.54 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.21 (t, J 6.6 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 1.02 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 438.3. MP = 189-195℃
실시예 163: 5 - 메틸 -2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-9-(2-에틸-피리딘-3-일)- 스피로 [벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00209
실시예 163은 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 19로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 13% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.82 (d, J 4.8 Hz, 1H, Ar); 8.41 (d, J 7.2 Hz, 1H, Ar); 7.90 (dd, J 7.2, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.86 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.49 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.41 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.18 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 6.52 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 3.98 (s, 3H, CH3); 2.97 (m, 5H, CH3 + CH 2 -CH3); 1.54 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.22 (t, J 7.6 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 1.04 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 424.4. MP = 187-192℃
일반적인 과정 VIII: 중간체 C, C"의 벤조디아제피논 L, L"로의 환원성 폐환반응 (반응식 3).
0℃에서, 나트륨 보로하이드레이트(10 당량)를 메탄올(0.15 mol.L-1) 중의 중간체 C, C"(1.0 당량) 및 코발트 클로라이드 6수화물(2.0 당량)의 혼합물에 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 염화암모늄의 수용액으로 중화시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 EtOAc의 구배 사용)에 의해 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
화합물 43: 9 - 브로모 -2-페닐-5,6- 디하이드로 - 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온.
화합물 43은 화합물 8로부터 출발하여 과정 VIII에 따라 제조하였다. 이는 백색 고체로서 38% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.40 (m, 1H, NH); 8.10 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.75 (m, 2H, Ar); 7.55 (dd, J 8.0, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.45 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.39 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.24 (m, 1H, Ar); 4.13 (s, 2H, CH2). M/Z (M[79Br]+H)+ = 353.0.
실시예 164: 9 - 브로모 -5- 메틸 -2-페닐-5,6- 디하이드로 - 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온.
Figure pct00210
실시예 164는 요오도메탄의 존재하에 화합물 43으로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 제조하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 가수분해 후 여과에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.10 (s, 1H, Ar); 7.94 (s, 1H, Ar); 7.75 (m, 2H, Ar); 7.60 (m, 2H, Ar); 7.39 (m, 2H, Ar); 7.32-7.24 (m, 2H, Ar); 4.39 (s, 2H, CH2); 3.08 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br]+H)+ = 367.0. MP = 76-84℃
실시예 165: 9 -(6-아미노-피리딘-3-일)-5- 메틸 -2-페닐-5,6- 디하이드로 - 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00211
실시예 165는 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 164로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 44% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 14.30 (bs, 1H, HCl 염); 8.50 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.45 (dd, J 9.3, 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.17 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.11 (bs, 2H, NH2); 7.94 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.74 (m, 3H, Ar); 7.68 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.41 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.25 (m, 1H, Ar); 7.12 (d, J 9.3 Hz, 1H, Ar); 4.44 (s, 2H, CH2); 3.10 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 381.1. MP > 250℃
화합물 44: 1 -[2- 시아노 -5-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-페닐]-4-페닐-1H-이미다졸-2-카복실산 에틸 에스테르.
화합물 44는 화합물 10 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 일반적인 과정 V에 따라 수득하였다. 이는 황색 오일로서 98% 수율로 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.55 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.37 (s, 1H, Ar); 8.20 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.90 (m, 2H, Ar); 7.82 (dd, J 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.75 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.46 (m, 2H, Ar); 7.39 (dd, J 8.0, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.34 (m, 1H, Ar); 4.23 (q, J 7.0 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 2.51 (s, 3H, CH3); 1.18 (t, J 7.0 Hz, 3H, CH2-CH 3 ). M/Z (M+H)+ = 409.1.
화합물 45: 9 -(2- 메틸피리딘 -3-일)-2-페닐-5,6- 디하이드로 -4H- 벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온.
화합물 45는 화합물 44로부터 출발하여 일반적인 과정 VIII에 따라 수득하였다. 이는 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.98 (m, 1H, NH); 8.86 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.56 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 8.51 (s, 1H, Ar); 8.02 (dd, J 7.9, 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.93 (m, 3H, Ar); 7.76 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.63 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.46 (m, 2H, Ar); 7.33 (m, 1H, Ar); 4.32 (s, 2H, CH2); 2.78 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 367.1. MP = 240-250℃
실시예 166: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸피리딘 -3-일)-2-페닐-5,6- 디하이드로 -4H- 벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00212
실시예 166은 요오도메탄의 존재하에 화합물 45로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 제조하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 가수분해 후 여과에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 95% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.76 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.45 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 8.40 (s, 1H, Ar); 7.91 (dd, J 7.5, 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.84 (m, 3H, Ar); 7.80 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.37 (m, 2H, Ar); 7.24 (m, 1H, Ar); 4.50 (s, 2H, CH2); 3.07 (s, 3H, CH3); 2.69 (s, 3H, CH3). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 381.1. MP = 240-245℃
실시예 167: 5 -에틸-9-(2- 메틸피리딘 -3-일)-2-페닐-5,6- 디하이드로 -4H- 벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00213
실시예 167은 요오도에탄의 존재하에 화합물 45로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 제조하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 가수분해 후 여과에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 61% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.85 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.56 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 8.50 (s, 1H, Ar); 8.01 (dd, J 7.5, 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.93 (m, 3H, Ar); 7.91 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.65 (dd, J 7.8, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.46 (m, 2H, Ar); 7.33 (m, 1H, Ar); 4.60 (s, 2H, CH2); 3.62 (q, J 6.8 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 2.78 (s, 3H, CH3); 1.18 (t, J 6.8 Hz, 3H, CH2-CH 3 ). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 395.1. MP = 200-220℃
일반적인 과정 IX: 벤조디아제피논 K의 카복스알데히드 K3으로의 포밀화반응 (반응식 5).
0℃에서, 1,2-디클로로에탄(0.30 mol.L-1) 및 니트로메탄(0.30 mol.L- 1)의 혼합물 중의 벤조디아제피논 K(1.0 당량) 및 디클로로메틸메틸 에테르(2.2 당량)의 용액에, 염화알루미늄(2.2 당량)을 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 실온에 도달하게 하였다. 염화알루미늄(2.2 당량)을 다시 가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켜 상기 생성물을 수득하였다. 명시하지 않는다면 정제하지 않는다.
실시예 168: 5- 메틸 -9-(2- 메틸피리딘 -3-일)-4-옥소-4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드.
Figure pct00214
실시예 168은 실시예 20의 유리 염기로부터 출발하여 일반적인 과정 IX에 따라 수득하였다. 이는 갈색 오일로서 정량적인 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.87 (s, 1H, COH); 8.51 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.43 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.75 (m, 2H, Ar); 7.65 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.49 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.34 (dd, J 7.9, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.19 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 3.32 (s, 3H, CH3); 2.97 (s, 3H, CH3); 1.54 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.01 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.68 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 358.3.
실시예 169: 5 - 메틸 -9-(2-에틸-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5- 디하이드로스피로 [벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드.
Figure pct00215
실시예 169는 실시예 24의 유리 염기로부터 출발하여 일반적인 과정 IX에 따라 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 40% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 169을 백색 고체로서 56% 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+= 372.2.
실시예 170: 5 - 메틸 -9-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4-옥소-4,5- 디하이드로스피로 [벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드.
Figure pct00216
실시예 170은 실시예 25의 유리 염기로부터 출발하여 일반적인 과정 IX에 따라 수득하였다. 이는 갈색 오일로서 정량적인 수율로 분리하였다. M/Z (M+H)+ = 358.2.
실시예 171: 5 - 메틸 -9-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)-4-옥소-4,5- 디하이드로스피로 [벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드.
Figure pct00217
실시예 171은 실시예 31로부터 출발하여 일반적인 과정 IX에 따라 수득하였다. 이는 갈색 오일로서 정량적인 수율로 분리하였다. M/Z (M+H)+ = 362.3.
실시예 172: 5-(메틸-d3)-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드.
Figure pct00218
실시예 172는 실시예 55로부터 출발하여 일반적인 과정 IX에 따라 수득하였다. 이는 갈색 오일로서 82% 수율로 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.89 (s, 1H, COH); 8.72 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.54 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.45 (dt, J 8.4, 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.04 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.67 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.34 (dd, J 8.4, 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.20 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.99 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.64 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 365.2.
실시예 173: 5 - 메틸 -9- 브로모 -4-옥소-4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드.
Figure pct00219
실시예 173은 실시예 1로부터 출발하여 일반적인 과정 IX에 따라 제조하였다이는 황색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 345.0.
실시예 174: 5 - 메틸 -9-(3- 시아노페닐 )-4-옥소-4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드.
Figure pct00220
실시예 174는 실시예 44로부터 출발하여 일반적인 과정 IX에 따라 제조하였다. 이는 황색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+ = 368.2.
실시예 175: 5 - 메틸 -9-( 피리다진 -3-일)-4-옥소-4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드.
Figure pct00221
실시예 175는 실시예 70으로부터 출발하여 일반적인 과정 IX 에 따라 제조하였다. 이는 갈색 고체로서 93% 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+ = 345.2.
일반적인 과정 X: 카복스알데히드 K 3 의 카복실산 K 4 로의 산화반응(반응식 5).
THF(0.10 mol.L-1) 및 3급-부탄올(0.10 mol.L- 1)의 혼합물 중의 카복스알데히드 K3(1.0 당량) 및 2-메틸-2-부텐(0.13 mol.L-1)의 용액에, 물(0.10 mol.L-1) 중의 아염소산나트륨(3.0 당량) 및 1염기성 인산나트륨(4.5 당량)의 용액을 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 염화수소(0.1N)로 산성화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켜 상기 생성물을 수득하였다. 달리 명시하지 않는 한, 정제하지 않는다.
실시예 176: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸피리딘 -3-일)-4-옥소-4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산.
Figure pct00222
실시예 176은 실시예 168로부터 출발하여 일반적인 과정 X에 따라 제조하였다. 이는 황색 고체로서 95% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 12.10 (bs, 1H, COOH); 8.52 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.12 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.73 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.63 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.46 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.38 (dd, J 7.9, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.09 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 3.35 (s, 3H, CH3); 2.95 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.99 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 374.3. MP > 250℃
실시예 177: 5 - 메틸 -9-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)-4-옥소-4,5- 디하이드로스피로 [벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산.
Figure pct00223
실시예 177은 실시예 171로부터 출발하여 일반적인 과정 X에 따라 제조하였다. 이는 오렌지색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 12.38 (bs, 1H, COOH); 8.79 (d, J 2.5 Hz, 1H, Ar); 8.53 (dt, J 8.4, 2.5 Hz, 1H, Ar); 8.36 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.07 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.80 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.38 (dd, J 8.4, 2.5 Hz, 1H, Ar); 7.15 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.99 (s, 3H, CH3); 1.55 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.05 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.69 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 378.2. MP > 250℃
실시예 178: 5 -( 메틸 -d3)-9-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)-4-옥소-4,5- 디하이드로스피로 [벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산.
Figure pct00224
실시예 178은 실시예 172로부터 출발하여 일반적인 과정 X에 따라 제조하였다. 이는 오렌지색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 12.23 (bs, 1H, COOH); 8.78 (d, J 2.5 Hz, 1H, Ar); 8.53 (dt, J 8.4, 2.5 Hz, 1H, Ar); 8.35 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.06 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.80 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.70 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.38 (dd, J 8.4, 2.5 Hz, 1H, Ar); 7.15 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 1.55 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.04 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.68 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 381.2. MP > 250℃
실시예 179: 5 - 메틸 -9- 브로모 -4-옥소-4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산.
Figure pct00225
실시예 179는 실시예 173으로부터 출발하여 일반적인 과정 X에 따라 제조하였다. 이는 오렌지색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 361.0.
실시예 180: 5 - 메틸 -9-( 피리다진 -3-일)-4-옥소-4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산.
Figure pct00226
실시예 180은 실시예 175로부터 출발하여 일반적인 과정 X에 따라 제조하였다. 이는 황색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+ = 361.1.
실시예 181: 5 - 메틸 -9-(3- 시아노페닐 )-4-옥소-4,5- 디하이드로스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산.
Figure pct00227
실시예 181은 실시예 174로부터 출발하여 일반적인 과정 X에 따라 제조하였다. 이는 황색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+ = 384.1.
실시예 182: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-2-( 옥사졸 -5-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00228
메탄올(0.05 mol.L-1) 중의 실시예 168(1.0 당량), 토실메틸이소시아나이드(1.2 당량) 및 나트륨 메톡사이드(4.2 당량)의 현탁액을 16시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 상기 미정제 혼합물을 준비용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 182를 황색 고체로서 66% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.89 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.56 (d, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 8.45 (s, 1H, Ar); 8.05 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.01 (dd, J 7.6, 5.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.62 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.53 (s, 1H, Ar); 7.29 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 3.05 (s, 3H, CH3); 2.80 (s, 3H, CH3); 1.62 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.11 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.75 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 397.3. MP = 158-168 ℃
실시예 183: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-2-(3H-이미다졸-4-일)- 스피로 [벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00229
밀봉된 바이알 내에, 실시예 168 (1.0 당량), 토실메틸이소시아나이드(1.2 당량), 시안화칼륨(0.1 당량) 및 암모니아(메탄올 중의 7M 용액, 0.05 mol.L- 1)의 현탁액을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 상기 미정제 혼합물을 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 183을 암색 고체로서 15% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.17 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.76 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.39 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.35 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.85 (dd, J 7.5, 5.0 Hz, 1H, Ar); 7.73 (m, 2H, Ar); 7.54 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 2.98 (s, 3H, CH3); 2.74 (s, 3H, CH3); 1.56 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.04 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.69 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. NH에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 396.3. MP > 250℃
실시예 184: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-2-일)- 스피로 [벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00230
밀봉된 바이알에서, 에탄올(0.05 mol.L-1) 중의 실시예 168(1.0 당량), 글리옥살(40% 수용액, 0.3 mol.L-1), 수산화암모늄(28% 수용액, 0.6 mol.L- 1)의 현탁액을 80℃에서 5일 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 준비용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 184를 황색 고체로서 6% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 14.80 (bs, 1H, NH); 8.71 (m, 2H, Ar); 8.19 (d, J 7.0 Hz, 1H, Ar); 7.76-7.71 (m, 5H, Ar); 7.64 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.57 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 2.99 (s, 3H, CH3); 2.69 (s, 3H, CH3); 1.58 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.05 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.72 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 396.2. MP > 250℃
실시예 185: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-2-[1,3, 4]옥사디아졸 -2-일- 스피로 [벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00231
DMF (0.05 mol.L-1) 중의 실시예 176(1.0 당량) 및 이소시아노이미노트리페닐포스포란(2.0 당량)의 용액을 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH) 에 의해 정제하여 실시예 185를 황색 고체로서 36% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.27 (s, 1H, Ar); 8.51 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.39 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.79 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.65 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.49 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.34 (dd, J 7.8, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.29 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.99 (s, 3H, CH3); 2.52 (s, 3H, CH3); 1.54 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.69 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 398.3. MP > 250℃.
실시예 186: 5 - 메틸 -9-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-2-일)- 스피로 [벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00232
실시예 186은 실시예 171로부터 출발하여 실시예 184의 과정에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 베이지색 고체를 16% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 13.60 (bs, 1H, NH); 8.69 (s, 1H, Ar); 8.43 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 8.31 (m, 1H, Ar); 7.96 (s, 1H, Ar); 7.75 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.67 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.43-7.32 (m, 4H, Ar); 2.96 (s, 3H, CH3); 1.52 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.02 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 400.3. MP > 250℃
실시예 187: 5 - 메틸 -9-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)-2-[1,3, 4]옥사디아졸 -2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00233
실시예 187은 실시예 177로부터 출발하여 실시예 185의 과정에 따라 제조하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 베이지색 고체를 41% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.28 (s, 1H, Ar); 8.75 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.55 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.48 (dt, J 8.4, 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.08 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.34 (dd, J 8.4, 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.29 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 1.54 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 402.3. MP = 160-175 ℃
실시예 188: 5-(메틸-d3)-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00234
실시예 188은 실시예 178로부터 출발하여 실시예 185의 과정에 따라 제조하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체를 25% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.28 (s, 1H, Ar); 8.75 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.55 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.48 (dt, J 8.4, 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.08 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.77 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.34 (dd, J 8.4, 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.29 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.67 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 405.3. MP > 250℃
실시예 189: 5 - 메틸 -9- 브로모 -2-[1,3, 4]옥사디아졸 -2-일- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00235
실시예 189는 실시예 179로부터 출발하여 실시예 185의 과정에 따라 제조하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체를 36% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.26 (s, 1H, Ar); 8.34 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.62 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.26 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.48 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.99 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.61 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[79Br]+H)+ = 385.0. MP = 246-252℃
실시예 190: 5-메틸-9-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00236
실시예 190은 6-플루오로피리딘-3-보론산 및 디메틸아민(THF 중의 2M, 2 당량)의 존재하에 실시예 189로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 제조하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 10% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.26 (s, 1H, Ar); 8.59 (s, 1H, Ar); 8.49 (s, 1H, Ar); 8.00 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 7.92 (s, 1H, Ar); 7.64 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.26 (s, 1H, Ar); 6.73 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 3.08 (s, 6H, 2CH3); 2.95 (s, 3H, CH3); 1.49 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.00 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.63 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 427.3. MP > 250℃
실시예 191: 5 - 메틸 -9-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-2-[1,3, 4]옥사디아졸 -2-일- 스피로 [벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00237
실시예 191은 6-클로로피리딘-3-보론산의 존재하에 실시예 189로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 제조하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 10% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.27 (s, 1H, Ar); 8.92 (d, J 2.5 Hz, 1H, Ar); 8.55 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.35 (dd, J 8.3, 2.5 Hz, 1H, Ar); 8.09 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.79 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.66 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 7.28 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.96 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 418.1. MP > 250℃
실시예 192: 5 - 메틸 -9-(3- 시아노페닐 )-2-[1,3, 4]옥사디아졸 -2-일- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00238
실시예 192는 실시예 181로부터 출발하여 실시예 185의 과정에 따라 제조하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 19% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.27 (s, 1H, Ar); 8.55 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.40 (m, 1H, Ar); 8.19 (m, 1H, Ar); 8.08 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.87 (m, 1H, Ar); 7.80 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.69 (m, 2H, Ar); 7.28 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.96 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 408.2. MP > 250℃
실시예 193: 5 - 메틸 -9-( 피리다진 -3-일)-2-[1,3, 4]옥사디아졸 -2-일- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00239
실시예 193은 실시예 180으로부터 출발하여 실시예 185의 과정에 따라 제조하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 갈색 고체로서 22% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.27 (m, 2H, Ar); 8.50 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.46 (dd, J 8.6, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.40 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.25 (dd, J 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.85 (dd, J 8.6, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.30 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.98 (s, 3H, CH3); 1.55 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.05 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.69 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 385.2. MP > 250℃
일반적인 과정 XI: 아실 클로라이드 유도체로부터 벤조디아제피논 K의 아실화반응 (반응식 5).
0℃에서, 1,2-디클로로에탄(0.30 mol.L-1) 및 니트로메탄(0.30 mol.L- 1)의 혼합물 중의 벤조디아제피논 K(1.0 당량)의 용액에, 염화알루미늄(2.5 당량)을 서서히 가하였다. 격렬하게 10분 교반한 후, 아실 클로라이드(2.5 당량)를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 실온에 되게 하였다. 0℃에서, 염화알루미늄(2.2 당량) 및 아실 클로라이드(2.5 당량)를 다시 가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 이상 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
실시예 194: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-2-( 사이클로펜탄카보닐 )- 스피로 [벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00240
실시예 194는 사이클로펜탄 카보닐 클로라이드의 존재하에 실시예 20의 유리 염기로부터 출발하여 과정 XI에 따라 제조하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 MeOH, 0% 내지 5%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 92% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.78 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.40 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.87 (m, 2H, Ar); 7.71 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.20 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 3.63 (quint, J 7.4 Hz, 1H, CH); 2.97 (s, 3H, CH3); 2.69 (s, 3H, CH3); 1.90 (m, 2H, 2CH); 1.81-1.50 (m, 8H, 6CH + 2사이클로프로필); 1.02 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.66 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 426.2. MP = 177-190℃
실시예 195: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-2-아세틸- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드.
Figure pct00241
실시예 195는 아세틸 클로라이드의 존재하에 실시예 20의 유리 염기로부터 출발하여 과정 XI에 따라 제조하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 MeOH, 0% 내지 5%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 92% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.84 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.47 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 8.35 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.93 (m, 2H, Ar); 7.77 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.62 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.24 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 3.02 (s, 3H, CH3); 2.75 (s, 3H, CH3); 2.52 (s, 3H, CH3); 1.60 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.07 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.71 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 372.3. MP = 200-220℃
일반적인 과정 XII: 벤조디아제피논 K 1 또는 K 3 의 벤조디아제피논 K 2 로의 환원반응(반응식 5).
트리플루오로아세트산(0.15 mol.L-1) 중의 벤조디아제피논 K 1 또는 K 3 (1.0 당량) 및 트리에틸실란(4.0 당량)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨(1N)으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키며 농축시키고 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
실시예 196: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-2-( 사이클로펜틸메틸 )- 스피로 [벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00242
실시예 196은 실시예 194로부터 출발하여 과정 XII에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 25% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.77 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.38 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dd, J 7.5, 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.64 (m, 2H, Ar); 7.43 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.33 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 6.74 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 2.67 (s, 3H, CH3); 2.48 (m, 2H, CH2); 2.12 (m, 1H, CH); 1.75 (m, 2H, 2CH); 1.60 (m, 2H, 2CH); 1.51 (m, 4H, 2CH + 2사이클로프로필); 1.23 (m, 2H, 2CH); 0.97 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 412.3. MP = 165-176℃
실시예 197: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-2-에틸- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드.
Figure pct00243
실시예 197은 실시예 195로부터 출발하여 과정 XII에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 81% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.42 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.89 (dd, J 7.5, 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.65 (m, 2H, Ar); 7.44 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.35 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 6.78 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 2.70 (s, 3H, CH3); 2.55 (q, J 7.5 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 1.51 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.23 (t, J 7.5 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 0.98 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.60 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 358.3. MP = 165-175℃
실시예 198: 2 ,5-디메틸-9-(6- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드.
Figure pct00244
실시예 198은 실시예 170으로부터 출발하여 과정 XII에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 31% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.18 (s, 1H, Ar); 8.76 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.91 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.77 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.66 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.51 (m, 1H, Ar); 6.74 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 2.92 (s, 3H, CH3); 2.76 (s, 3H, CH3); 2.18 (s, 3H, CH3); 1.51 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.97 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.58 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 344.3.
실시예 199: 2 ,5-디메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드.
Figure pct00245
실시예 199는 실시예 169로부터 출발하여 과정 XII에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 22% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.78 (s, 1H, Ar); 8.33 (m, 1H, Ar); 7.84 (m, 1H, Ar); 7.61 (m, 2H, Ar); 7.39 (d, J 6.9 Hz, 1H, Ar); 7.31 (s, 1H, Ar); 6.72 (s, 1H, Ar); 2.95 (q, J 7.2 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 2.92 (s, 3H, CH3); 2.12 (s, 3H, CH3); 1.50 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.19 (t, J 7.2 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 0.96 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.59 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 358.2. MP = 179-184℃
실시예 200: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4- 일메틸 )- 스피로 [벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00246
0℃에서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.2 당량)를 THF(0.1 mol.L-1) 중의 실시예 168(1.0 당량) 및 모르폴린(2.0 당량)의 용액에 한꺼번에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 200을 황색 고체로서 65% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 (i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 11.39 (bs, 1H, HCl 염); 8.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.39 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.89 (dd, J 7.5, 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.53 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.10 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 4.26 (m, 2H, CH2); 3.96 (m, 2H, 2CH); 3.83 (m, 2H, 2CH); 3.31 (m, 2H, 2CH); 3.06 (m, 2H, 2CH); 2.96 (s, 3H, CH3); 2.73 (s, 3H, CH3); 1.53 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.99 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.64 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 342.2. MP = 242-250℃
실시예 201: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-2- 디플루오로메틸 - 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00247
디클로로메탄(0.10 mol.L-1) 중의 실시예 168(1.0 당량) 및 DeoxofluorTM(톨루엔 중의 50% 용액, 0.25 mol.L- 1)의 용액을 36시간 동안 실온에서 교반한 다음, 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 201을 백색 고체로서 16% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.69 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.78 (dd, J 7.5, 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.97 (t, J 56.0 Hz, 1H, CF2H); 6.92 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.87 (s, 3H, CH3); 2.60 (s, 3H, CH3); 1.45 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.91 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.55 (m, 1H, 사이클로프로필). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 380.3. MP = 240-250℃
일반적인 과정 XIII: 카복스알데히드 K 3 의 상응하는 알콜 K 6 으로의 환원반응(반응식 5).
0℃에서, 나트륨 보로하이드라이드(1.1 당량)를 THF(0.10 mol.L-1) 중의 카복스알데히드 K3(1.0 당량)의 용액에 한꺼번에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 수성 염화암모늄으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
실시예 202: 2 - 하이드록시메틸 -5- 메틸 -9-(6- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00248
실시예 202는 실시예 170으로부터 출발하여 과정 XIII에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 42% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.93 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.76 (dd, J 8.2, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.69 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.65 (m, 2H, Ar); 7.45 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 6.89 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 4.99 (bs, 1H, OH); 4.52 (s, 2H, CH2); 2.98 (s, 3H, CH3); 2.59 (s, 3H, CH3); 1.52 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.01 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.63 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 360.3. MP = 144-154℃
실시예 203: 2 - 하이드록시메틸 -5- 메틸 -9-(2-에틸-피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드 .
Figure pct00249
실시예 203은 실시예 169로부터 출발하여 과정 XIII에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 80% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 29% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.75 (s, 1H, Ar); 8.24 (m, 1H, Ar); 7.76 (m, 1H, Ar); 7.65 (m, 3H, Ar); 7.42 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 6.91 (s, 1H, Ar); 4.75 (s, 2H, CH2); 2.94 (s, 3H, CH3); 2.91 (q, J 7.3 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 1.51 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.18 (t, J 7.3 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 0.98 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.61 (m, 1H, 사이클로프로필). Protons for HCl 염 및 OH에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 374.3. MP > 250℃
실시예 204: 2 - 하이드록시메틸 -5- 메틸 -9-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)- 스피로 [벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00250
실시예 204는 실시예 171로부터 출발하여 과정 XIII에 따라 수득하였다. 이는 황색 고체로서 71% 수율로 수득하고, 다음 단계에서 미정제로 취하였다. M/Z (M+H)+ = 364.3.
일반적인 과정 XIV : 알콜 K 6 의 상응하는 알킬옥시 K 7 로의 알킬화반응(반응식 5).
0℃에서, 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 2.0 당량)을 THF(0.10 mol.L-1) 중의 알콜 K6(1.0 당량)의 용액에 한꺼번에 가하였다. 10분 후, 요오도메탄(3.0 당량)을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 염화암모늄으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
실시예 205: 2 - 메톡시메틸 -5- 메틸 -9-(6- 메틸 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온, 하이드로클로라이드.
Figure pct00251
실시예 205는 실시예 202로부터 출발하여 과정 XIV에 따라 수득하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 27% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.22 (s, 1H, Ar); 8.78 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 8.03 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.93 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.84 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.74 (m, 2H, Ar); 6.90 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 4.45 (s, 2H, CH2); 3.38 (s, 3H, OCH3); 2.98 (s, 3H, CH3); 2.79 (s, 3H, CH3); 1.55 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.03 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.63 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 374.3. MP = 113-123℃
실시예 206: 2 - 메톡시메틸 -5- 메틸 -9-(2-에틸-피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00252
실시예 206은 실시예 203의 유리 염기로부터 출발하여 과정 XIV에 따라 제조하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 39% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.76 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.26 (d, J 6.4 Hz, 1H, Ar); 7.77 (dd, J 6.4, 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.64 (m, 2H, Ar); 7.53 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.41 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.83 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 4.34 (s, 2H, CH2); 3.28 (s, 3H, OCH3); 2.94 (s, 3H, CH3); 2.92 (q, J 7.7 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 1.51 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.18 (t, J 7.7 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 0.98 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.60 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 388.3. MP = 206-121℃
실시예 207: 2 - 메톡시메틸 -5- 메틸 -9-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)- 스피로 [ 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온.
Figure pct00253
실시예 207은 실시예 204로부터 출발하여 과정 XIV 에 따라 제조하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 44% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.59 (s, 1H, Ar); 8.33 (m, 1H, Ar); 7.77 (s, 1H, Ar); 7.61 (m, 3H, Ar); 7.26 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 6.83 (s, 1H, Ar); 4.35 (s, 2H, CH2); 3.27 (s, 3H, CH3); 2.90 (s, 3H, CH3); 1.47 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.92 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.54 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 378.3. MP = 71-80℃
화합물 46: 1-(5-브로모-2-시아노-페닐)-피롤리딘-2-카복실산.
무수 DMSO(0.5 mol.L-1) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴(1.0 당량), l-프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.0 당량), 탄산칼륨(2.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 수산화칼륨의 수용액(6N)에 붓고, Et2O로 2회 세척하였다. 상기 수성 상을 수성 HCl(6N)을 사용하여 pH=1-2로 산성화시켰다. 상기 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압하에 건조시켜 상기 생성물을 백색 고체로서 68% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 12.88 (bs, 1H, COOH); 7.45 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 6.91 (dd, J 8.3, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.86 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 4.75 (m, 1H, CH); 3.69 (m, 1H, CH); 3.63 (m, 1H, CH); 2.30 (m, 1H, CH); 2.07 (m, 1H, CH); 1.96 (m, 2H, 2CH). M/Z (M[79Br]+H)+ = 295.2.
화합물 47: 1 -(5- 브로모 -2- 시아노 -페닐)- 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스테르.
0℃에서 티오닐 클로라이드(2.0 당량)를 무수 메탄올(0.15 mol.L-1) 중의 화합물 46(1.0 당량)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하였다. MeOH 및 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하였다. 상기 미정제 혼합물을 가수분해하고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키며 진공하에 농축시켜 상기 생성물을 고점성 황색 오일로서 93% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.45 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 6.93 (dd, J 8.3, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.91 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 4.90 (m, 1H, CH); 3.67 (m, 4H, CH + CH3); 3.59 (m, 1H, CH); 2.32 (m, 1H, CH); 2.10 (m, 1H, CH); 1.99 (m, 1H, CH); 1.90 (m, 1H, CH). M/Z (M[79Br]+H)+ = 309.2.
화합물 48: 9 - 브로모l -1,2,3,3a- 테트라하이드로 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 48은 화합물 47로부터 출발하여 일반적인 과정 II에 따라 백색 고체로서 42% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.37 (s, 1H, NH); 6.86 (d, J 8.3 Hz 1H, Ar); 6.62 (dd, J 8.3, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.59 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 5.21 (m, 1H, CH); 3.28 (m, 2H, 2CH); 2.37 (m, 1H, CH); 1.90 (m, 3H, 3CH); 1.74 (m, 1H, CH); 1.12 (m, 1H, CH); 1.02 (m, 1H, CH); 0.97 (m, 1H, CH). M/Z (M[79Br]+H)+ = 307.2.
실시예 208: 9 - 브로모 -5- 메틸 -1,2,3,3a- 테트라하이드로 - 스피로 [ 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
Figure pct00254
실시예 208은 요오도메탄의 존재하에 화합물 48로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 EtOAc, 10% 내지 60%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 81% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 6.94 (d, J 8.3 Hz 1H, Ar); 6.63 (dd, J 8.3, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.57 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 5.44 (m, 1H, CH); 3.26 (m, 2H, 2CH); 2.77 (s, 3H, CH3); 2.38 (m, 1H, CH); 1.92 (m, 3H, 3CH); 1.68 (m, 1H, CH); 1.33 (m, 1H, CH); 1.27 (m, 1H, CH); 1.19 (m, 1H, CH). M/Z (M[79Br]+H)+ = 321.2.
실시예 209: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸피리딘 -3-일)-1,2,3,3a- 테트라하이드로 - 스피로 [벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
Figure pct00255
실시예 209는 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 208로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(ii)에 따라 수득하였다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 녹색 고체로서 22% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.63 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.07 (d, J 7.2 Hz, 1H, Ar); 7.65 (dd, J 7.2, 5.1 Hz, 1H, Ar); 7.14 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 6.56 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.48 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 5.50 (m, 1H, CH); 3.34 (m, 2H, 2CH); 2.82 (s, 3H, CH3); 2.58 (s, 3H, CH3); 2.41 (m, 1H, CH); 1.95 (m, 3H, 3CH); 1.78 (m, 1H, CH); 1.39 (m, 1H, CH); 1.27 (m, 1H, CH); 1.24 (m, 1H, CH). M/Z (M+H)+ = 334.3.
화합물 49: (4-브로모-2-플루오로-벤질)-메틸-아민.
디클로로메탄(0.20 mol.L-1) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조산(1.0 당량), 메틸아민 하이드로클로라이드(1.1 당량), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.1 당량) 및 디이소프로필에틸아민(3.3 당량)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 가수분해하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 10% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 중간체 메틸아미드를 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. 상기 백색 고체를 보란-THF 착물(1M, 0.15 mol.L-1)의 용액에 용해시키고 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올(가스 방출!)로 중화시키고, 상기 용매를 진공하에 제거하였다. 상기 미정제 혼합물을 HCl(1N, 0.05 mol.L-1) 중에 취하고 100℃에서 1시간 동안 가열하고 0℃로 냉각시키며 NaOH(6N)를 사용하여 pH = 12로 염기성화시켰다. 상기 백탁(milky) 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 상기 생성물을 담황색 오일로서 46% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.48 (m, 1H, Ar); 7.40 (m, 2H, Ar); 3.63 (s, 2H, CH2); 2.25 (s, 3H, CH3); NH에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M[79Br]+H)+ = 319.2.
화합물 50: [1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에틸]-메틸-아민
4-브로모-2-플루오로아세토페논(1.0 당량), 메틸아민(THF 중의 2M 용액, 1.2 당량) 및 티타늄 이소프로폭사이드(0.6 당량)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(4.3 당량)를 서서히 가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 암모니아(28% 수성)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트를 통해 여과시켰다. 상기 여과물을 EtOAc로 2회 추출하고 염수 및 MgSO4로 건조시키며 여과하고 농축 건조시켜 화합물 50을 황색 오일로서 94% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.48-7.38 (m, 4H, NH + 4Ar); 3.83 (q, J 6.2 Hz, 1H, CH-CH3); 2.11 (s, 3H, N-CH3); 1.21 (d, J 6.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ). M/Z (M[79Br]+H)+ = 232.
화합물 51: 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1-온
DMA(0.40 mol.L-1) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조산(1.0 당량), N,O-디메틸하이드록실아민(1.2 당량), HOBt(1.2 당량), EDAC(1.2 당량) 및 디이소프로필에틸아민(4 당량)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 탄산나트륨으로 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켜 상기 바인렙(Weinreb) 아미드를 고점성 무색 오일로서 수득하였다. 상기 아미드를 디클로로메탄(0.5 mol.L-1) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 1.3 당량)를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 시트르산(0.5 M)으로 중화시키고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 무색 오일로서 44% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.77 (t, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 7.73 (dd, J 10.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar); 2.96 (q, J 7.2 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 1.07 (t, J 7.2 Hz, 3H, CH2-CH 3 ). M/Z (M[79Br]+H)+ = 231.
화합물 52: [1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-프로필]-메틸-아민
화합물 52는 화합물 51로부터 출발하여 화합물 50의 과정에 따라 제조하였다. 이는 무색 오일로서 정량적인 수율로 분리하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.45-7.40 (m, 4H, NH + 4Ar); 3.66 (t, J 6.7 Hz, 1H, CH-CH2); 2.09 (s, 3H, N-CH3); 1.60 (m, 2H, CH-CH 2 -CH3); 0.76 (m, 3H, CH2-CH 3 ); M/Z (M[79Br]+H)+ = 246.
화합물 53: 1-(4- 클로로 -2- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -에틸아민, 하이드로클로라이드
불활성 및 무수 조건하에, THF(0.20 mol.L-1) 중의 4-클로로-2-플루오로벤조니트릴(1.0 당량) 및 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3M 용액, 3.5 당량)의 혼합물을 100℃에서 10분 동안 마이크로파 조사하였다. 티타늄 이소프로폭사이드(3.5 당량)를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 다시 마이크로파 조사한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 염수로 처리하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 디클로로메탄을 사용하여 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 HCl(Et2O 중의 2M 용액, 2.5 당량)의 첨가에 의해 산성화시키고 농축 건조시켰다. Et2O 중에서 분쇄하여 상기 생성물을 녹색계 고체로서 60% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.81 (bs, 3H, NH2 + HCl); 7.55 (dd, J 12.4, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.47 (t, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 7.40 (dd, J 8.6, 2.2 Hz, 1H, Ar); 1.67 (s, 6H, 2CH3).
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 188.
일반적인 과정 XV : 벤질아민 Q, Q 1 , Q 2 , Q 4 및 카복실산 R, R', R", R 1 로부터 중간체 S, S', S", S 1 , S 2 , S 4 의 제조 (반응식 6, 7 및 8).
DMF(0.20 mol.L-1) 중의 벤질아민 Q, Q 1 , Q 2 또는 Q 4 (1.0 당량), 카복실산 R, R', R" 또는 R 1 (1.0 당량), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (3.0 당량)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 MeOH의 구배 사용)에 의해 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
화합물 54: 3H -이미다졸-4- 카복실산 (4- 브로모 -2- 플루오로 - 벤질 )- 메틸 -아미드
화합물 54는 화합물 49 및 4-이미다졸카복실산으로부터 출발하여 과정 XV에 따라 제조하였다. 이는 백색 고체로서 51% 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 312.2.
화합물 55: 1H -이미다졸-2- 카복실산 (4- 브로모 -2- 플루오로 - 벤질 )- 메틸 -아미드
화합물 55는 화합물 49 및 2-이미다졸카복실산로부터 출발하여 과정 XV에 따라 제조하였다. 이는 백색 고체로서 54% 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 312.1.
화합물 56: 2H-피라졸-3-카복실산 (4-브로모-2-플루오로-벤질)-메틸-아미드
화합물 56은 화합물 49 및 3-피라졸카복실산로부터 출발하여 과정 XV에 따라 제조하였다. 이는 갈색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 312.1.
화합물 57: 1H -피롤-2- 카복실산 [1-(4- 브로모 -2- 플루오로 -페닐)-에틸]- 메틸 -아미드
화합물 57은 화합물 50 및 피롤-2-카복실산으로부터 출발하여 과정 XV에 따라 제조하였다. 이는 황색 오일로서 50% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 11.44 (bs, 1H, NH); 7.51 (m, 1H, Ar); 7.43 (m, 2H, Ar); 6.89 (m, 1H, Ar); 6.51 (m, 1H, Ar); 6.11 (m, 1H, Ar); 5.92 (q, J 7.0 Hz, 1H, CH-CH3); 2.89 (s, 3H, N-CH3); 1.52 (d, J 7.0 Hz, 3H, CH-CH 3 ). M/Z (M[79Br]+H)+ = 325.
화합물 58: 1H -피롤-2- 카복실산 [1-(4- 브로모 -2- 플루오로 -페닐)-프로필]- 메틸 -아미드
화합물 58은 화합물 52 및 피롤-2-카복실산으로부터 출발하여 과정 XV에 따라 제조하였다. 이는 베이지색 고체로서 29% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 11.44 (bs, 1H, NH); 7.53-7.42 (m, 3H, Ar); 6.89 (m, 1H, Ar); 6.52 (m, 1H, Ar); 6.11 (m, 1H, Ar); 5.77 (t, J 7.7 Hz, 1H, CH-CH2); 2.94 (s, 3H, N-CH3); 1.99 (m, 2H, CH-CH 2 -CH3); 0.89 (t, J 7.2 Hz, 3H, CH2-CH 3 ). M/Z (M[79Br]+H)+ = 339.
화합물 59: 1H-피롤-2-카복실산 [1-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-아미드
화합물 59는 2-(2-플루오로페닐)프로판-2-아민 및 피롤-2-카복실산로부터 과정 XV에 따라 제조하였다. 이는 백색 고체로서 62% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 11.26 (bs, 1H, NH); 7.90 (s, 1H, NH); 7.35 (m, 1H, Ar); 7.23 (m, 1H, Ar); 7.08 (m, 2H, Ar); 6.88 (m, 1H, Ar); 6.83 (m, 1H, Ar); 6.07 (m, 1H, Ar); 1.72 (s, 6H, 2CH3). M/Z (M+H)+ = 247.3.
화합물 60: 1H -피롤-2- 카복실산 [1-(4- 클로로 -2- 플루오로 -페닐)-1- 메틸 -에틸]-아미드
화합물 60은 화합물 53 및 피롤-2-카복실산으로부터 출발하여 과정 XV에 따라 제조하였다. 이는 황색 고체로서 32% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 11.26 (bs, 1H, NH); 7.97 (s, 1H, NH); 7.37 (t, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 7.27 (dd, J 12.2, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.20 (dd, J 8.5, 2.2 Hz, 1H, Ar); 6.88 (m, 1H, Ar); 6.83 (m, 1H, Ar); 6.07 (m, 1H, Ar); 1.69 (s, 6H, 2CH3). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 281.
일반적인 과정 XVI : 중간체 S, S', S", S 1 , S 2 , S 3 및 S 4 로부터 벤조디아제피논 T, T', T", T 1 , T 2 , T 3 및 T 4 의 제조(반응식 6, 7 및 8).
방법(i):
DMA(0.20 mol.L-1) 중의 중간체 S, S' 또는 S"(1.0 당량) 및 탄산칼륨(3.0 당량)의 혼합물을 170℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 가수분해하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 상기 생성물을 수득하였다. 달리 명시하지 않는 한, 정제하지 않는다.
방법(ii):
실온에서, 수소화나트륨(1.2 당량)을 건조 DMA(0.15 mol.L-1) 중의 화합물 S 1 , S 2 또는 S 3 의 용액에 가하였다. 10분 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
실시예 210: 5 - 메틸 -9- 브로모 -5,6- 디하이드로 -4H- 벤조[f]이미다졸[1,5-a][1,4]디아제핀 -4-온.
Figure pct00256
실시예 210은 화합물 54로부터 출발하여 과정 XVI(i)에 따라 제조하였다. 이는 백색 고체로서 71% 수율로 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 취하였다. 11H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.45 (s, 1H, Ar); 8.00 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.67 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.62 (m, 2H, Ar); 4.37 (s, 2H, CH2); 3.06 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br]+H)+ = 292.2.
실시예 211: 5 - 메틸 -9- 브로모 -5,6- 디하이드로 -4H- 벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온.
Figure pct00257
실시예 211은 화합물 55로부터 출발하여 과정 XVI(i)에 따라 제조하였다. 이는 황색 고체로서 55% 수율로 수득하고 정제 없이 다음 단계에서 취하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.83 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.55 (dd, J 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.18 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 4.26 (s, 2H, CH2); 2.95 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br]+H)+ = 292.2.
실시예 212: 5 - 메틸 -9- 브로모 -5,6- 디하이드로 -4H- 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -4-온.
Figure pct00258
실시예 212는 화합물 56으로부터 출발하여 과정 XVI(i)에 따라 제조하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 MeOH, 0% 내지 4%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 73% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.96 (m, 2H, Ar); 7.71 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.67 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.09 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 4.48 (s, 2H, CH2); 3.16 (s, 3H, CH3). M/Z (M[79Br]+H)+ = 292.2.
실시예 213: 9 - 브로모 -5,6-디메틸-5,6- 디하이드로 - 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온
Figure pct00259
실시예 213은 화합물 57로부터 출발하여 과정 XVI(ii)에 따라 제조하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 베이지색 고체로서 85% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.76 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.53 (m, 2H, Ar); 7.47 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 6.85 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.39 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 4.69 (q, J 7.2 Hz, 1H, CH-CH3); 3.10 (s, 3H, N-CH3); 1.05 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ). M/Z (M[79Br]+H)+ = 305.
실시예 214: 9 - 브로모 -5- 메틸 -6-에틸-5,6- 디하이드로 - 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온
Figure pct00260
실시예 214는 화합물 58로부터 출발하여 과정 XVI(ii)에 따라 제조하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 무색 오일로서 63% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.75 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.53 (m, 2H, Ar); 7.46 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 6.84 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.37 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 4.43 (t, J 8.0 Hz, 1H, CH-CH2); 3.12 (s, 3H, N-CH3); 1.30 (m, 2H, CH-CH 2 -CH3); 0.70 (t, J 7.4 Hz, 3H, CH2-CH 3 ). M/Z (M[79Br]+H)+ = 319.
실시예 215: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸피리딘 -3-일)-5,6- 디하이드로 -4H- 벤조[f]이미다졸[1,5-a][1,4]디아제핀 -4-온, 하이드로클로라이드.
Figure pct00261
실시예 215는 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 210로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 제조하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 MeOH, 0% 내지 10%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 갈색 고체로서 69% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.88 (s, 1H, Ar); 8.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.45 (d, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.92 (m, 3H, Ar); 7.87 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.66 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 4.53 (s, 2H, CH2); 3.12 (s, 3H, CH3); 2.73 (s, 3H, CH3). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 305.2. MP = 158-170℃
실시예 216: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸피리딘 -3-일)-5,6- 디하이드로 -4H- 벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온, 하이드로클로라이드.
Figure pct00262
실시예 216은 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 211로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 제조하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 MeOH, 0% 내지 4%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 갈색 고체로서 43% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.84 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.51 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 8.26 (s, 1H, Ar); 7.99 (dd, J 7.5, 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.92 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.77 (s, 1H, Ar); 7.72 (d, J 7.8, 1.4 Hz, 1H, Ar); 4.66 (s, 2H, CH2); 3.18 (s, 3H, CH3); 2.75 (s, 3H, CH3). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 305.3. MP = 210-230℃
실시예 217: 5 - 메틸 -9-(2- 메틸피리딘 -3-일)-5,6- 디하이드로 -4H- 벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀 -4-온, 하이드로클로라이드.
Figure pct00263
실시예 217은 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 212로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 제조하였다. 이는 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 32% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.77 (d, J 4.2 Hz, 1H, Ar); 8.35 (d, J 6.8 Hz, 1H, Ar); 7.90-7.81 (m, 4H, Ar); 7.57 (d, J 7.4 Hz, 1H, Ar); 7.05 (s, 1H, Ar); 4.53 (s, 2H, CH2); 3.15 (s, 3H, CH3); 2.66 (s, 3H, CH3). HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 305.3. MP = 120-140℃
실시예 218: 5 ,6-디메틸-9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-5,6- 디하이드로 - 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온, 하이드로클로라이드
Figure pct00264
실시예 218은 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 213로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 제조하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 4% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 218을 백색 고체로서 84% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.79 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.47 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.93 (dd, J 7.8, 5.6 Hz, 1H, Ar); 7.68 (m, 2H, Ar); 7.55 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.48 (dd, J 7.9, 1.3 Hz, 1H, Ar); 6.87 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 4.79 (q, J 7.2 Hz, 1H, CH-CH3); 2.72 (s, 3H, N-CH3); 1.12 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 318.3. MP = 140-156℃
실시예 219: 9 -(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-5,6-디메틸-5,6- 디하이드로 - 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온, 하이드로클로라이드
Figure pct00265
실시예 219는 용매로서 6-플루오로피리딘-3-보론산 및 DMF의 존재하에 실시예 213으로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 제조하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 219를 백색 고체로서 62% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.39 (m, 2H, Ar); 7.80 (dd, J 5.6, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.71 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.65 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.28 (d, J 9.1 Hz, 1H, Ar); 6.86 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.43 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 4.73 (q, J 7.3 Hz, 1H, CH-CH3); 3.26 (s, 6H, N-(CH3)2); 3.13 (s, 3H, N-CH3); 1.09 (d, J 7.3 Hz, 3H, CH-CH 3 ); HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 347.3. MP = 145-162℃
실시예 220: 6 -에틸-5- 메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-5,6- 디하이드로 - 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온, 하이드로클로라이드
Figure pct00266
실시예 220은 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 214로부터 출발하여 일반적인 과정 VI(i)에 따라 제조하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 30% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 220을 베이지색 고체로서 35% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.78 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.44 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.90 (dd, J 7.8, 5.6 Hz, 1H, Ar); 7.67 (m, 2H, Ar); 7.53 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.48 (dd, J 7.8, 1.4 Hz, 1H, Ar); 6.86 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.40 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 4.53 (t, J 8.0 Hz, 1H, CH-CH2); 3.17 (s, 3H, N-CH3); 2.70 (s, 3H, CH3); 1.40 (m, 2H, CH-CH 2 -CH3); 0.77 (t, J 7.4 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); HCl 염에 대한 양성자가 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+ = 332.3. MP = 160-170 ℃
화합물 61: 6 ,6-디메틸-5,6- 디하이드로 - 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온
DMA(0.20 mol.L-1) 중의 화합물 59(1.0 당량) 및 탄산칼륨(3.0 당량)의 현탁액을 180℃에서 36시간 동안 가열하였다. 상기 반응이 완료되지 않으므로, 상기 혼합물을 220℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사한 다음, 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 50% 내지 90% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 갈색 고체로서 58% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.10 (s, 1H, NH); 7.52-7.43 (m, 4H, Ar); 7.36 (m, 1H, Ar); 6.85 (dd, J 3.8, 1.9 Hz, 1H, Ar); 6.40 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 1.39 (bs, 6H, 2CH3). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 227.3.
화합물 62: 9 - 클로로 -6,6-디메틸-5,6- 디하이드로 - 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온
DMA(0.20 mol.L-1) 중의 화합물 60(1.0 당량) 및 탄산칼륨(3.0 당량)의 현탁액을 220℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하였다. 상기 혼합물을 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층들을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 90% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 갈색 고체로서 49% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.16 (s, 1H, NH); 7.59 (d, J 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.52 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 7.42 (dd, J 8.6, 2.2 Hz, 1H, Ar); 6.87 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 1.37 (bs, 6H, 2CH3). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 261.
실시예 221: 5 ,6,6- 트리메틸 -5,6- 디하이드로 - 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온
Figure pct00267
실시예 221은 요오도메탄의 존재하에 화합물 61로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 86% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.60 (dd, J 7.9, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.50 (m, 2H, Ar); 7.43 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.38 (m, 1H, Ar); 6.80 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.40 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.02 (s, 3H, CH3); 1.92 (s, 3H, CH3); 1.09 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 241.1. MP = 127-130℃
실시예 222: 9 - 클로로 -5,6,6- 트리메틸 -5,6- 디하이드로 - 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온
Figure pct00268
실시예 222는 요오도메탄의 존재하에 화합물 62로부터 출발하여 일반적인 과정 III에 따라 수득하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.63 (d, J 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.60 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 7.53 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (dd, J 8.5, 2.2 Hz, 1H, Ar); 6.82 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.01 (s, 3H, CH3); 1.90 (s, 3H, CH3); 1.08 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 275.
실시예 223: 5 ,6,6- 트리메틸 -9-(2- 메틸 -피리딘-3-일)-5,6- 디하이드로 - 벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀 -4-온, 하이드로클로라이드
Figure pct00269
불활성 대기하에서, XPhos 전촉매(0.05 당량)를 디옥산(0.17 mol.L-1) 및 물(1.0 mol.L-1) 중의 실시예 222(1.0 당량), 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르 (2.0 당량) 및 트리칼륨 포스페이트(2.0 당량)의 혼합물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 가수분해하고, 상기 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하며 흡인에 의해 건조시켰다. 준비용 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 45% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 VII(i)에 따라 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.82 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.43 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.90 (dd, J 7.5, 5.6 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.58 (m, 2H, Ar); 6.90 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.49 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.12 (s, 3H, CH3); 2.74 (s, 3H, CH3); 2.04 (s, 3H, CH3); 1.20 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 332.1. MP = 230-250℃
실시예 224: Ca++ 기능 검정을 사용하는 사람 mGluR3 양성 알로스테릭 조절제 평가
본 발명의 화합물은 HEK-293 세포에 대해 일시적으로 과발현된 사람 mGluR3 (hmGluR3)에 대한 이들의 작용제 및 양성 알로스테릭 조절제 활성에 대해 연속적으로 시험되었다. 화합물들은 이들이 자체적으로, 즉 내인성 작용제 글루타메이트의 부재하에 hmGluR3을 활성화시킬 수 있는 경우 작용제 활성을 발휘하고; 이들은 이들이 내인성 작용제 글루타메이트의 작용을 증가시키는 경우 양성 알로스테릭 조절제 활성을 발휘한다.
세포 배양액 및 형질주입:
HEK-293 세포는 37℃/5% CO2에서 10% 태아 소 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 1% 비-필수 아미노산이 보충되어 있는 개질된 이글 배지 중에 유지되었다. 세포는 hmGluR3을 인코딩하는 4개의 DNA 플라스미드와의 전기천공법에 의해 키메라 G 단백질이 형질도입되어, 세포내 칼슘 경로 및 2개의 글루타메이트 운반체에 대한 활성화 신호의 전향을 허용하여 세포외 글루타메이트 농도를 감소시키고 수용체 탈감작화를 피하도록 한다(Brabet I et al., Neuropharmacology 37(8, 1043-51, 1998). 형질주입 후, 세포는 75 cm2 배양 플라스크 내에 시딩되고 24시간 동안 배양되었다.
칼슘 검정 EC50 측정:
수용체 활성은 형광성 Ca2 + 민감성 염료, Fluo4AM(분자상 탐침)을 사용하여 측정된 세포내 칼슘 변화에 의해 검측되었다.
상기 검정 당일, 배지는 흡인되고 갓 제조된 완충제 B(HBSS 1X, Hepes 20mM, MgSO4-7H2O 1mM, Na2CO3 3.3mM, CaCl2-2H2O 1.3mM, 0.5% BSA, 프로베네시드 2.5mM)에 의해 3시간 동안 대체되었다. 이어서, 세포는 37℃/5% CO2에서 1μM Fluo4AM, 0.1mg/mL 플루론산, 7μg/mL 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제 및 2mM 나트륨 피루베이트를 함유하는 완충제 B로 1.5시간 동안 로딩되었다. 세포를 완충제 B로 세척한 후, 세포를 Accutase®(37℃에서 5분 배양)를 갖는 75 cm2 배양 플라스크로부터 분리하고 원심분리하며(840 rpm에서 5분) 완충제 B 중에 재현탁시키고 최종적으로 벽은 흑색이고 바닥은 투명한 384-웰 플레이트 중에 30,000 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 세포에 대한 화합물 부가 및 세포내 Ca2 + 측정(여기 485nm, 방출 525nm)은 형광 마이크로플레이트 판독기 FLIPR Tetra(분자상 디바이스)에 의해 수행하였다.
화합물들의 작용제 및 양성 알로스테릭 조절제 활성은 동일한 세포 플레이트 상에서 연속적으로 평가되었다. 작용제 활성은 처음에는 세포에 대해 화합물만 단독으로 가하여 10분 동안 시험하였다. 이어서, 상기 세포는 EC50 글루타메이트 농도에 의해 자극을 받고, 형광성을 추가로 3분 동안 기록하였다. EC50 글루타메이트 농도는 최대 글루타메이트 반응의 50%를 제공하는 농도이다. 작용제 및/또는 양성 알로스테릭 조절제 활성(들)은 각각 기저 신호 또는 EC50 글루타메이트 농도만으로 유발되는 신호와 비교하여 평가되었다.
효능 측정을 위해, 투여용량-반응 시험을 본 발명의 각각의 화합물의 20가지 농도를 사용하여 수행하였다. 투여용량-반응 곡선은 엑셀용 XLfit Scientific Curve Fitting(IDBS)에서 S자형 투여용량-응답(가변적인 기울기) 분석을 사용하여 핏팅된다. 작용제 활성(들)의 EC50/ 양성 알로스테릭 조절제 활성(들)의 EC50을 계산하였다. 투여용량-반응 실험은 모두 중복해서, 독립적으로 2회 수행되었다.
본 발명의 화합물은 hmGluR3에 대해 어떠한 작용제 활성도 갖지 않는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 hmGluR3 양성 알로스테릭 조절제 화합물의 EC50은 바람직하게는 1 μM 이하, 보다 바람직하게는 0.1 μM 이하이다.
다음 리스트는 EC50 > 1.0 μM인 mGluR3 양성 알로스테릭 조절제 활성을 나타내는 본 발명의 화합물의 선택된 실시예를 나타낸다:
- 실시예: 5, 6, 7, 9, 11, 13, 16, 21, 27, 28, 37, 40, 43, 46, 49, 51, 53, 58, 59, 65, 66, 68, 71, 72, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 100, 115, 119, 120, 123, 124, 131, 135, 137, 138, 139, 167, 189, 200, 209, 214, 215, 216, 217, 221 및 222.
다음 리스트는 0.1 μM < EC50 < 1.0 μM인 mGluR3 양성 알로스테릭 조절제 활성을 나타내는 본 발명의 화합물의 선택된 실시예를 나타낸다:
- 실시예: 1, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 26, 29, 30, 33, 34, 35, 36, 38, 39, 42, 45, 47, 48, 50, 52, 57, 60, 62, 67, 69, 75, 77, 78, 84, 96, 97, 98, 99, 101, 104, 105, 108, 109, 113, 116, 117, 121, 122, 128, 129, 130, 132, 134, 136, 141, 142, 147, 148, 149, 150, 153, 154, 156, 165, 166, 176, 193, 194, 195, 196, 203, 218, 220 및 223.
다음 리스트는 EC50 < 0.1 μM인 mGluR3 양성 알로스테릭 조절제 활성을 나타내는 본 발명의 화합물의 선택된 실시예를 나타낸다:
- 실시예: 18, 25, 31, 32, 41, 44, 54, 55, 56, 61, 63, 64, 73, 74, 76, 81, 82, 83, 93, 94, 95, 102, 103, 106, 107, 110, 111, 112, 114, 118, 125, 126, 127, 133, 140, 143, 144, 145, 146, 151, 152, 155, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 190, 191, 192, 197, 198, 199, 201, 202, 205, 206, 207 및 219.
실시예 225: 피질 일차 뉴런에 대한 실시예 207의 신경보호
일차 마우스 뉴런을 비히클 또는 NMDA (60 μM) + 비히클 또는 실시예 207 또는 LY379268(양성 대조용으로 사용되는 혼합된 mGluR2/3 작용제)로 24시간 동안 배양하였다. 시험은 3회 반복 수행되었다. 뉴런 생존력은 MTT 시험을 사용하여 측정되었다.
결과:
도 1에서, NMDA 치료가 상기 뉴런 생존력의 50% 가까운 감소를 유도한다는 것이 관찰될 수 있다(검정색 히스토그램). NMDA 도전이 부재하는 실시예 207 단독은 30 nM 내지 30 μM 범위의 농도에서 피질 일차 뉴런 생존력에 대해 어떠한 독성도 갖지 않는다(해시드 히스토그램). 실시예 207은 NMDA에 의해 유도된 독성을 1 μM가 될 때까지는 투여용량-의존적 방식으로 감소시키며, 이러한 효과가 더 높은 농도에서는 사라지는 경향이 있다(백색 히스토그램). 기준 물질 LY379268(mGluR2/3 작용제)은 단독으로 어떠한 독성도 갖지 않으며 1 μM에서 NMDA-유도된 독성을 감소시킨다(회색 히스토그램).
실시예 226: 선조체 일차 뉴런에 대한 실시예 63의 신경보호
일차 마우스 뉴런을 비히클 또는 NMDA (60 μM) + 비히클 또는 실시예 63 또는 LY379268(양성 대조용으로 사용되는 혼합된 mGluR2/3 작용제)로 24시간 동안 배양하였다. 시험은 3회 반복 수행되었다. 뉴런 생존력은 MTT 시험을 사용하여 측정되었다.
결과:
도 2에서, NMDA 치료가 상기 뉴런 생존력의 70% 가까운 감소를 유도한다는 것이 관찰될 수 있다(검정색 히스토그램). NMDA 도전이 부재하는 실시예 63 단독은 30 nM 내지 30 μM 범위의 농도에서 선조체 일차 뉴런 생존력에 대해 어떠한 독성도 갖지 않는다(해시드 히스토그램). 실시예 63은 NMDA에 의해 유도된 독성을 10 μM가 될 때까지는 투여용량-의존적 방식으로 감소시키며, 이러한 효과가 30 μM에서는 사라지는 경향이 있다(백색 히스토그램). 기준 물질 LY379268(mGluR2/3 작용제)은 단독으로 어떠한 독성도 갖지 않으며 1 μM에서 NMDA-유도된 독성을 감소시킨다(회색 히스토그램).

Claims (32)

  1. 약제로서 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그(prodrug).
    화학식 I
    Figure pct00270

    상기 화학식 I에서,
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
    각각의
    Figure pct00271
    는 독립적으로 단일결합 또는 이중결합이고, 여기서 임의의 2개의 인접한 결합
    Figure pct00272
    중의 하나 이상은 단일결합이고;
    Z는 O, S 또는 N(-RZ)이고;
    RZ는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 RZ가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R1은 독립적으로 그룹 -L1-R11이고;
    각각의 L1은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 및 -NR12SO2R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
    각각의 R11은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12, -NR12SO2R12 및 -SO3R12로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R12가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 동일한 질소 원자에 부착된 경우 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있고;
    각각의 L11은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
    각각의 R13은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    n은 0 내지 4의 정수이고;
    R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 서로 연결되거나; R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 할로알킬, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -SH, -S(C1-C10 알킬), -SO-(C1-C10 알킬), -SO2-(C1-C10 알킬), -CN, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R2 및 R3 중의 하나 또는 둘 다가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나; R2 및 R3은 함께 =O, =S, =NH 및 =N(C1-C10 알킬)로부터 선택된 2가 그룹을 형성하고;
    R4는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -O-(C1-C10 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R4가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 경우 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 그룹 -L5-R51이고;
    각각의 L5는 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 및 -NR52SO2R52로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR52-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
    각각의 R51은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR52R52, -OR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52, -NR52SO2R52 및 -SO3R52로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R52는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R52가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있고;
    각각의 L51은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
    각각의 R53은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    m은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 하기 화학식 I을 갖는 화합물이되,
    5-알릴-3,3a,5,6-테트라하이드로-1H-벤조[f]피롤로-[1,2-a][1,4]디아제핀-4(2H)-온;
    5-부틸-3,3a,5,6-테트라하이드로-1H-벤조[f]피롤로-[1,2-a][1,4]디아제핀-4(2H)-온;
    5-메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
    5-메틸-5,6-디하이드로-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-3-카복실산 에틸 에스테르;
    5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-1,2,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-3-카복실산 메틸 에스테르;
    5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    9-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    8-메톡시-5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    3-브로모-5-메틸-5,6-디하이드로-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-(4-클로로-부틸)-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온; 및
    5-(4-클로로-부틸)-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4,6-디온이 배제된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
    화학식 I
    Figure pct00273

    상기 화학식 I에서,
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
    각각의
    Figure pct00274
    는 독립적으로 단일결합 또는 이중결합이고, 여기서 임의의 2개의 인접한 결합
    Figure pct00275
    중의 하나 이상은 단일결합이고;
    Z는 O, S 또는 N(-RZ)이고;
    RZ는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 RZ가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R1은 독립적으로 그룹 -L1-R11이고;
    각각의 L1은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 및 -NR12SO2R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
    각각의 R11은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12, -NR12SO2R12 및 -SO3R12로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R12가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 동일한 질소 원자에 부착된 경우 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있고;
    각각의 L11은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
    각각의 R13은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    n은 0 내지 4의 정수이고;
    R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 서로 연결되거나; R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 할로알킬, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -SH, -S(C1-C10 알킬), -SO-(C1-C10 알킬), -SO2-(C1-C10 알킬), -CN, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R2 및 R3 중의 하나 또는 둘 다가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나; R2 및 R3은 함께 =O, =S, =NH 및 =N(C1-C10 알킬)로부터 선택된 2가 그룹을 형성하고;
    R4는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -O-(C1-C10 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R4가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 경우 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 그룹 -L5-R51이고;
    각각의 L5는 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 및 -NR52SO2R52로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR52-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
    각각의 R51은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR52R52, -OR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52, -NR52SO2R52 및 -SO3R52로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R52는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R52가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있고;
    각각의 L51은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
    각각의 R53은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    m은 0 내지 3의 정수이다.
  3. 제1항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항의 화합물로서, X1, X2 및 X3 중의 2개 이상이 각각 C이고, X1, X2 및 X3 중의 나머지 하나가 C 또는 N인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 또는 제3항의 화합물로서, X1, X2 및 X3이 각각 C인 화합물.
  5. 제1항, 제3항 및 제4항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제4항 중의 어느 한 항의 화합물로서, Z가 O인 화합물.
  6. 제1항 및 제3항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제5항 중의 어느 한 항의 화합물로서, n이 1 내지 4 범위의 정수인 화합물.
  7. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제6항 중의 어느 한 항의 화합물로서, 각각의 L1이 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -SH 및 -S(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함된 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체되는 화합물.
  8. 제1항 및 제3항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제7항 중의 어느 한 항의 화합물로서, 각각의 R11이 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C4 알킬인 경우 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
  9. 제1항 및 제3항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제8항 중의 어느 한 항의 화합물로서, R1이 하기 지시되는 바와 같이 화학식 I에 포함된 트리사이클릭 부분의 위치 9에 부착되고, 상기 R1은 페닐, 피리디닐 및 이미다졸[1,2-a]피리디닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 상기 피리디닐 및 상기 이미다졸[1,2-a]피리디닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬) 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
    Figure pct00276
  10. 제1항 및 제3항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제9항 중의 어느 한 항의 화합물로서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; R2 및 R3이 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하는 화합물.
  11. 제10항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제10항의 화합물로서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택되거나; R2 및 R3이 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는 화합물.
  12. 제1항 및 제3항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제11항 중의 어느 한 항의 화합물로서, R2 및 R3이 둘 다 수소가 아닌 화합물.
  13. 제1항 및 제3항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제12항 중의 어느 한 항의 화합물로서, R4가 C1-C4 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -O-(C1-C4 할로알킬), -CN, -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 화합물.
  14. 제1항 및 제3항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제13항 중의 어느 한 항의 화합물로서, R4가 C1-C4 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 임의로 -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
  15. 제14항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제14항의 화합물로서, R4가 메틸 및 메톡시메틸로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항 및 제3항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제15항 중의 어느 한 항의 화합물로서, 각각의 L5가 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -SH 및 -S(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함된 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체되는 화합물.
  17. 제1항 및 제3항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제16항 중의 어느 한 항의 화합물로서, 각각의 R52가 독립적으로 수소, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R52가 C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있는 화합물.
  18. 제1항 및 제3항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제17항 중의 어느 한 항의 화합물로서, 각각의 R51이 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C4 알킬인 경우 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
  19. 제1항 및 제3항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제18항 중의 어느 한 항의 화합물로서, 각각의 R51이 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
  20. 제1항, 제3항 내지 제9항 및 제16항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제9항 및 제16항 내지 제19항 중의 어느 한 항의 화합물로서,
    Z가 O이고;
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, R2 및 R3이 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
    R4가 C1-C4 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 임의로 -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환되는 화합물.
  21. 제1항, 제3항 내지 제9항 및 제16항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제9항 및 제16항 내지 제19항 중의 어느 한 항의 화합물로서,
    Z가 O이고;
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 R2 및 R3은 둘 다 수소가 아니거나, R2 및 R3이 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하고;
    R4가 C1-C4 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 임의로 -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환되는 화합물.
  22. 제1항, 제3항 내지 제9항 및 제16항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제9항 및 제16항 내지 제19항 중의 어느 한 항의 화합물로서,
    Z가 O이고;
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되거나, R2 및 R3이 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
    R4가 임의로 -OCH3로 치환된 메틸인 화합물.
  23. 제1항, 제3항 내지 제9항 및 제16항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항 내지 제9항 및 제16항 내지 제19항 중의 어느 한 항의 화합물로서,
    Z가 O이고;
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고, 여기서 R2 및 R3은 둘 다 수소가 아니거나, R2 및 R3이 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
    R4가 임의로 -OCH3로 치환된 메틸인 화합물.
  24. 제1항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제2항의 화합물로서, 하기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그로부터 선택되는 화합물:
    9-브로모-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-브로모-5-메톡시메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-브로모-5-(메틸-d3)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2,9-디브로모-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-브로모-2-클로로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-브로모-3-클로로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-브로모-7-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-브로모-10-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-브로모-8-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-브로모-2-페닐-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-브로모-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-브로모-6,6-스피로사이클로프로필-5-메틸-2-페닐-5,6-디하이드로-3,5,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    8-브로모-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    7-브로모-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    10-브로모-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    8-브로모-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2-브로모-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2-브로모-5-메틸-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2-브로모-5-메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메톡시메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-에틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(6-메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-메틸피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(1-메틸-피라졸-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(1-메틸-피라졸-5-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-플루오로피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-트리플루오로메틸피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(4-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(3-메틸피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(3,4-디메톡시-페닐)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(이미다졸[1,2-a]피리딘-6-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(3-시아노페닐)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(1-피리미딘-4-일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(4-메틸-옥사졸-5-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(4-메틸티아졸-5-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-아세토니트릴-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-아크릴로니트릴-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-프로피온니트릴-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(6-클로로피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-(메틸-d3)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(4-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(3-메틸-피라진-2-일)-5,6-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(4-메틸-피리미딘-5-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-프로필피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-사이클로프로필피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(5-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-(메틸-d3)-9-(5-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2,4-디메틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(3-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(6-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-하이드록시피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(피리다진-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-메톡시카보닐피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    7-플루오로-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    7-플루오로-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    10-플루오로-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    10-플루오로-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    8-플루오로-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    8-플루오로-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-브로모-1-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-브로모-2-클로로-1-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(2-메틸-피리딘-3-일)-1-플루오로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-클로로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-클로로-1-플루오로--5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(2-메틸-피리딘-3-일)-3-클로로-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    1-브로모-5-메틸-9-(5-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)9-(5-플루오로피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5,8-디메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    8-모르폴린-4-일-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5,7-디메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5,10-디메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    10-시아노-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    10-(2-메틸-피리딘-3-일)-5-메틸-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-피리딘-3-일-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    3-(5-메틸-4-옥소-2-페닐-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤조산;
    5-메틸-2-페닐-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(6-아미노-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(5-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(2-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(4-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(피리미딘-5-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(2-메틸-피리딘-4-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(2,6-디메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-피라진-2-일-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-피리다진-3-일-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(5-플루오로-피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(피리딘-2-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(6-에틸피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(2-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-디메틸아미노-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(2-메톡시-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(6-시아노-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(2-디메틸아미노-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    8-모르폴린-4-일-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1’-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(2-메틸-피리딘-4-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2,9-디페닐-5-메틸-2-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(4-아미노-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(2,6-디메틸-피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(6-아미노-피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(3-시아노-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(3-클로로-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(2-클로로-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(옥사졸-5-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    3-(5-메틸-4-옥소-2-페닐-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤조산;
    9-(1H-피라졸-4-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(4-클로로-페닐)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(1H-피라졸-3-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-시아노-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-페닐-9-(피롤리딘-1-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-스피로[벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    N,N-디메틸-3-(5-메틸-4-옥소-2-페닐-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤젠설폰아미드;
    N,N-디메틸-3-(5-메틸-4-옥소-2-페닐-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-9-일)벤젠설폰아미드;
    5-메틸-2-(피리딘-3-일)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(피리딘-4-일)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(2-클로로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(3-클로로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(4-클로로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(4-플루오로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(2-플루오로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(3-플루오로페닐)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-시아노-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-디메틸아미노-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-사이클로프로필-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-사이클로펜틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(티아졸-2-일)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(티아졸-2-일)-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-디메틸아미노-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(2-플루오로페닐)-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-브로모-5-메틸-2-페닐-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
    9-(6-아미노-피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-2-페닐-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
    5-에틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-2-페닐-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
    5-메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
    5-메틸-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
    5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
    5-(메틸-d3)-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
    5-메틸-9-브로모-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
    5-메틸-9-(3-시아노페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
    5-메틸-9-(피리다진-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카브알데히드;
    5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
    5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
    5-(메틸-d3)-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
    5-메틸-9-브로모-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
    5-메틸-9-(피리다진-3-일)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
    5-메틸-9-(3-시아노페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-2-카복실산;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(옥사졸-5-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(3H-이미다졸-4-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-2-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-2-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-(메틸-d3)-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-브로모-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(3-시아노페닐)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(피리다진-3-일)-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(사이클로펜탄카보닐)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-아세틸-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(사이클로펜틸메틸)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-에틸-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2,5-디메틸-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2,5-디메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-(모르폴린-4-일메틸)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-2-디플루오로메틸-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2-하이드록시메틸-5-메틸-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2-하이드록시메틸-5-메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2-하이드록시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-메틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2-메톡시메틸-5-메틸-9-(2-에틸-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-스피로[벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    9-브로모-5-메틸-1,2,3,3a-테트라하이드로-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,3a-테트라하이드로-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    5-메틸-9-브로모-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
    5-메틸-9-브로모-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
    5-메틸-9-브로모-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
    9-브로모-5,6-디메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
    9-브로모-5-메틸-6-에틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]이미다졸[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,4]디아제핀-4-온;
    5,6-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
    9-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-5,6-디메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
    6-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
    5,6,6-트리메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온;
    9-클로로-5,6,6-트리메틸-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온; 및
    5,6,6-트리메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-4-온.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 제25항에 따르는 약제학적 조성물로서,
    치료 또는 예방될 병태가 바람직하게는 뇌전증; 치매; 파킨슨증 및 운동장애; 운동뉴런질환; 근위축성 측삭경화증; 신경계의 신경변성 및/또는 유전성 장애; 말초신경계의 장애; 신경계의 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 질환; 소아 뇌성마비; 편측마비 및 편측부전마비와 기타 마비 증후군; 뇌혈관 장애; 편두통; 두통; 근신경 장애; 눈 및 시각 경로의 장애; 두개내 외상/손상; 신경 및 척수에 대한 외상/손상; 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱 장애, 및 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 기분 장애; 불안 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 의약-유도된 운동장애; 내분비계 및 대사 질환; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 과민성 대장 증후군; 및 암으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적 조성물.
  27. 파킨슨 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 제25항에 따르는 약제학적 조성물.
  28. 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물의 용도로서,
    치료 또는 예방될 병태가 바람직하게는 뇌전증; 치매; 파킨슨증 및 운동장애; 운동뉴런질환; 근위축성 측삭경화증; 신경계의 신경변성 및/또는 유전성 장애; 말초신경계의 장애; 신경계의 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 질환; 소아 뇌성마비; 편측마비 및 편측부전마비와 기타 마비 증후군; 뇌혈관 장애; 편두통; 두통; 근신경 장애; 눈 및 시각 경로의 장애; 두개내 외상/손상; 신경 및 척수에 대한 외상/손상; 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱 장애, 및 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 기분 장애; 불안 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 의약-유도된 운동장애; 내분비계 및 대사 질환; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 과민성 대장 증후군; 및 암으로부터 선택되는 용도.
  29. mGluR3의 양성 알로스테릭 조절제로서의, 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물의 시험관내 용도.
  30. 대사성 글루타메이트 수용체 3(mGluR3)에 결합하는 제제를 식별하는 방법으로서,
    (a) mGluR3을 방사성-표지되거나 형광-표지된 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항의 화합물과, mGluR3에 대한 상기 화합물의 결합을 허용하는 조건하에, 접촉시킴으로써 결합되고 표지된 화합물을 생성하는 단계;
    (b) 시험 제제의 부재하에 상기 결합되고 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검측하는 단계;
    (c) 상기 결합되고 표지된 화합물을 시험 제제와 접촉시키는 단계;
    (d) 시험 제제의 존재하에 상기 결합되고 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검측하는 단계; 및
    (e) 단계(d)에서 검측된 신호를 단계(b)에서 검측된 신호와 비교하여 상기 시험 제제가 mGluR3에 결합하는 지를 측정하는 단계
    를 포함하는 방법.
  31. 질환 또는 장애, 바람직하게는 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 요하는 대상에게 제1항 내지 제24항 중의 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 제25항에 따르는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    치료 또는 예방될 병태가 뇌전증; 치매; 파킨슨증 및 운동장애; 운동뉴런질환; 근위축성 측삭경화증; 신경계의 신경변성 및/또는 유전성 장애; 말초신경계의 장애; 신경계의 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 질환; 소아 뇌성마비; 편측마비 및 편측부전마비와 기타 마비 증후군; 뇌혈관 장애; 편두통; 두통; 근신경 장애; 눈 및 시각 경로의 장애; 두개내 외상/손상; 신경 및 척수에 대한 외상/손상; 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱 장애, 및 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 기분 장애; 불안 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 의약-유도된 운동장애; 내분비계 및 대사 질환; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 과민성 대장 증후군; 및 암으로부터 선택되고,
    바람직하게는 치료 또는 예방될 병태가 파킨슨 질환인 방법.
KR1020187016380A 2015-11-13 2016-11-11 그룹 ii 대사성 글루타메이트 수용체의 알로스테릭 조절제로서의 치환된 트리사이클릭 1,4-벤조디아제피논 유도체 KR20180097542A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15194611.8 2015-11-13
EP15194611 2015-11-13
PCT/GB2016/053550 WO2017081483A1 (en) 2015-11-13 2016-11-11 Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180097542A true KR20180097542A (ko) 2018-08-31

Family

ID=54542126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187016380A KR20180097542A (ko) 2015-11-13 2016-11-11 그룹 ii 대사성 글루타메이트 수용체의 알로스테릭 조절제로서의 치환된 트리사이클릭 1,4-벤조디아제피논 유도체

Country Status (10)

Country Link
US (1) US11008323B2 (ko)
EP (1) EP3374360A1 (ko)
JP (1) JP7100362B2 (ko)
KR (1) KR20180097542A (ko)
CN (1) CN108834415B (ko)
AU (1) AU2016354661B2 (ko)
BR (1) BR112018009550A2 (ko)
CA (1) CA3004680A1 (ko)
IL (1) IL259214B (ko)
WO (1) WO2017081483A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018206820A1 (en) * 2017-05-12 2018-11-15 Mavalon Therapeutics Limited Substituted heterocyclic compounds as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors
CN108003164A (zh) * 2017-12-15 2018-05-08 宜昌人福药业有限责任公司 苯并二氮杂*类化合物
CN108084187A (zh) * 2017-12-15 2018-05-29 宜昌人福药业有限责任公司 苯并二氮杂*类氢化物
US20220313650A1 (en) * 2019-05-02 2022-10-06 The Broad Institute, Inc. Methods for treating neurodevelopmental disorders
CN110172068A (zh) * 2019-06-05 2019-08-27 河南龙湖生物技术有限公司 具有抗肿瘤活性的苯并噻唑类化合物及其制备方法和应用
IL297832A (en) 2020-05-05 2023-01-01 Nuvalent Inc Macrocyclic heteroaromatic chemotherapeutic agents
AU2021268345A1 (en) 2020-05-05 2022-11-10 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4130716A (en) * 1977-03-07 1978-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo benzodiazepines
US4263428A (en) 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
DE3169595D1 (en) 1980-11-10 1985-05-02 Gersonde Klaus Method of preparing lipid vesicles by ultrasonic treatment, the use of this method and apparatus for its application
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
DE3374837D1 (en) 1982-02-17 1988-01-21 Ciba Geigy Ag Lipids in the aqueous phase
DE3218121A1 (de) 1982-05-14 1983-11-17 Leskovar, Peter, Dr.-Ing., 8000 München Arzneimittel zur tumorbehandlung
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
DE3486459D1 (de) 1983-09-26 1997-12-11 Udo Dr Med Ehrenfeld Mittel und Erzeugnis für die Diagnose und Therapie von Tumoren sowie zur Behandlung von Schwächen der zelligen und humoralen Immunabwehr
US4615885A (en) 1983-11-01 1986-10-07 Terumo Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing urokinase
FI880814A (fi) * 1987-03-10 1988-09-11 Hoffmann La Roche Imidazodiazepin-derivat.
WO2008082887A2 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
CN104955807A (zh) * 2013-02-04 2015-09-30 默克专利股份公司 mGluR3的正变构调节剂

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019504108A (ja) 2019-02-14
CA3004680A1 (en) 2017-05-18
US11008323B2 (en) 2021-05-18
AU2016354661B2 (en) 2020-12-10
BR112018009550A2 (pt) 2018-11-06
IL259214A (en) 2018-07-31
JP7100362B2 (ja) 2022-07-13
EP3374360A1 (en) 2018-09-19
WO2017081483A1 (en) 2017-05-18
IL259214B (en) 2021-09-30
US20180346468A1 (en) 2018-12-06
CN108834415B (zh) 2021-12-24
AU2016354661A1 (en) 2018-06-07
CN108834415A (zh) 2018-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108834415B (zh) 作为ii组代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的取代的三环1,4-苯并二氮杂䓬酮衍生物
KR102614872B1 (ko) Hpk1 억제제 및 이의 사용 방법
JP5806672B2 (ja) 新規オキシム誘導体及び代謝型グルタミン酸受容体のアロステリック調節因子としての利用
WO2017155050A1 (ja) 芳香環化合物
TW202200575A (zh) 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用
JP2017507967A (ja) Ｐｅｒｋ阻害剤として作用する化合物
WO2016104434A1 (ja) 複素環化合物
JP2021519316A (ja) Ｔｌｒ２シグナル伝達の調節剤としての化合物
CN112566906A (zh) 取代的喹唑啉酮衍生物和它们作为mglur4的正变构调节剂的用途
TW201309669A (zh) 吡唑啶－３－酮衍生物
JP2017534588A (ja) グループｉｉの代謝型グルタミン酸受容体のアロステリックモジュレーターとしての置換ピラゾロキナゾリノンおよびピロロキナゾリノン
TW201536761A (zh) 取代三嗪酮化合物及ｔ型鈣通道阻斷劑
KR20200035234A (ko) 그룹 ii 대사성 글루타메이트 수용체의 알로스테릭 조절제로서의 치환된 헤테로사이클릭 화합물
CA3178798A1 (en) 3-((1h-pyrazol-4-yl)methyl)-6&#39;-(phenyl)-2h-(1,2&#39;-bipyridin)-2-one derivatives and related compounds as gpr139 antagonists for use in a method of treatment of e.g. depression
CN110709401A (zh) 杂环化合物
KR20240024077A (ko) Mglu7 수용체의 음성 다른 자리 입체성 조절제로서의 축합된 헤테로사이클 유도체
JP2023505550A (ja) ビフェニル基フッ素置換二重結合誘導体、その製造方法と薬学的な応用
TW201307300A (zh) 趨代謝性麩胺酸受體調節劑

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal