JP2023505550A - ビフェニル基フッ素置換二重結合誘導体、その製造方法と薬学的な応用 - Google Patents

ビフェニル基フッ素置換二重結合誘導体、その製造方法と薬学的な応用 Download PDF

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Abstract

式(I)の構造を有するビフェニル基フッ素置換二重結合誘導体、その製造方法と薬学的な応用。本発明の一連の化合物はPD-1/PD-L1シグナル伝達経路によって媒介された癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、感染症または代謝性疾患の予防及び/または治療薬の製造に幅広く利用でき、新世代PD-1/PD-L1阻害剤として開発されることが期待できる。【化１】JPEG2023505550000111.jpg33170

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的に、ビフェニル基フッ素置換二重結合誘導体、その製造方法と薬学的な応用に関する。
［背景技術］
免疫系は、癌などの疾患を制御および除去する上で非常に重要な役割を果たている。一方、腫瘍細胞は、免疫系の監視を回避または抑制することにより、自身の悪性増殖を促進することがよく見られる。重要なメカニズムの1つとして、免疫細胞における共刺激および共抑制の免疫チェックポイント分子の発現を改変することである。PD1などの免疫チェックポイント分子のシグナル伝達経路を阻害することは、非常に有望で効果的な治療法であることが確認されている。
プログラム細胞死分子1(PD-1)はCD279とも呼ばれ、活性化T細胞、ナチュラルキラーT細胞、B細胞及びマクロファージ表面に発現する受容体分子であり、その構造には、一つの細胞外の免疫グロブリン可変領域様領域、一つの膜貫通領域と一つの細胞内領域が含まれており、そのうち、細胞内領域に2つのリン酸化部位が含まれ、免疫受容体チロシンキナーゼに基づく阻害領域及び免疫受容体チロシンキナーゼに基づく転換領域に位置し、PD1がT細胞に媒介されたシグナル伝達経路を負に調節できることが示唆されている。
PD1はPD-L1とPDL2の2つのリガンドを持っており、その発現プロファイルが異なっている。PDL1タンパク質はマクロファージと樹状細胞において、リポ多糖(LPS)および顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）処理後にアップレギュレートされ、T細胞お帯びB細胞においてT細胞受容体及びB細胞受容体シグナル伝達経路の刺激を受けてもアップレギュレートされます。また、同タンパク質は、ほとんど腫瘍細胞に高発現し、インターフェロン（IFN）ガンマ刺激後に発現的にアップレギュレーションされる。実際、腫瘍PDL1の発現状態は、複数の腫瘍タイプで予後のPD-L2関連性発現と考えられるが、主に樹状細胞に集中的に発現している。
PD-1発現のT細胞とそのリガンド発現の細胞と接触すると、細胞増殖、サイトカイン放出、細胞溶解活性など、抗原刺激後の機能的活性が阻害される。従って、PD1とそのリガンド間の相互作用は感染、免疫寛容、または腫瘍形成中のT細胞の過剰活性化を防ぎ、それによって自己免疫疾患を軽減し、自己免疫寛容を促進するための固有の負のフィードバック調節メカニズムとして機能する。腫瘍や長期感染症で発生するような長期抗原刺激は、T細胞にPD-1を高発現させ、これらの長期抗原応答において不活性で機能しなくなり、つまり、T細胞機能の枯渇に繋がる。B細胞もPD1及びそのリガンドによる阻害作用及び関連機能の枯渇が認められる。
前臨床動物試験では、PD-1とそのリガンドが免疫応答を負に調節することが示唆されている。PD-1欠損マウスは、紅斑性狼瘡様の急性増殖性糸球体腎炎と拡張型心筋症を発症する。PDL1抗体でPD-1/PDL1相互作用を阻害すると、多くの系統でT細胞の活性化が回復および増強されることが示されている。PDL1のモノクローナル抗体も、進行がん患者の治療が期待できる。いくつかの前臨床動物腫瘍モデルでは、モノクローナル抗体によるPD-1 / PD-L1シグナル伝達の遮断が免疫応答を増強し、組織学的に異なる一連の腫瘍に対する免疫応答を引き起こすことが示されている。慢性感染LCMVモデルでは、PD-1 / PD-L1相互作用は、ウイルス特異的CD8 T細胞の活性化、拡大及びエフェクター細胞機能の獲得を阻害することが確認されている。長期抗原に対する免疫応答を強化することに加えて、PD-1/PDL1経路を阻害すると、慢性感染症での治療用ワクチンを含むワクチンに対する応答を強化することも確認されている。
前記のように、既存のモノクローナル抗体に加えて、PD1-PDL1タンパク質とタンパク質間の相互作用を阻害する化合物を開発できれば、PD-1/PDL1を媒介した阻害性シグナル伝達経路を阻害することにより、T細胞の機能を強化または回復できる。したがって、PD-1/PD-L1の相互作用を標的にして阻害する化合物は、さまざまな癌の免疫療法やその他の免疫関連疾患治療において良好な効果を果たせる。
［発明の概要］
本発明の目的は、PD-1/PD-L1の相互作用を遮断するビフェニル基フッ素置換二重結合誘導体を提供することにより、新世代のPD-1 / PD-L1阻害剤の開発に寄与することにある。
本発明の第一の側面では、式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2023505550000002
ここで、環Aは、
Figure 2023505550000003
 の基から選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基またはC1-10アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
R3は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
R4は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選択されるか、あるいは、R5aおよびR5bは、それに直接連結する窒素原子とともに4-10員複素環基を形成するか、あるいは、前記形成した4-10員複素環基環は、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基に縮合し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基またはC1-10アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基または-NR12R13から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキサ、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各R10は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキサ、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各R11は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピル基スルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選択され、前記基は、任意選択で、さらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
あるいは、R12およびR13は、それに直接連結する窒素原子とともに4-10員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、さらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各rはそれぞれ独立して0、1または2である。
好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基またはC1-4アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換される。
好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R4は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換される。
好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R8は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基またはC3-6シクロアルキル基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換される。
好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基またはC1-4アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換されてもよい。
好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R3は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(=NR12)R11、-C0-4-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4-C(O)NR12R13または-C0-4-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(=NR12)R11、-C0-4-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4-C(O)NR12R13または-C0-4-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
ここで、R9、R10、R11、R12、R13およびrは式(I)化合物の通りである。
好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R7は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択され、前記基は任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(=NR12)R11、-C0-4-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4-C(O)NR12R13または-C0-4-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(=NR12)R11、-C0-4-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4-C(O)NR12R13または-C0-4-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
ここで、R9、R10、R11、R12、R13およびrは式(I)化合物の通りである。
好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択されるか、あるいは、R5aおよびR5bは、それに直接連結する窒素原子とともに4-8員複素環基を形成するか、あるいは、前記形成した4-8員複素環基環は、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基に縮合し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(=NR12)R11、-C0-4-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4-C(O)NR12R13または-C0-4-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(=NR12)R11、-C0-4-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4-C(O)NR12R13または-C0-4-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
ここで、R9、R10、R11、R12、R13およびrは式(I)化合物の通りである。
好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R5aは、水素またはC1-4アルキル基から選択され、R5bは、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択されるか、あるいは、R5aおよびR5bは、それに直接連結する窒素原子とともに4-8員複素環基を形成し、前記形成した4-8員複素環基環は、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基に縮合し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
ここで、R9、R10、R11、R12、R13およびrは式(I)化合物の通りである。
さらに好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、式(I)化合物は下記式(IIa)で表される化合物の構造を有し、
Figure 2023505550000004
ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基またはC1-4アルコキシ基から選択され、
R3は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択され、前記基は任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
R4は、水素、重水素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基またはシクロブチル基から選択され、
R5aは、水素またはC1-4アルキル基から選択され、R5bは、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択されるか、あるいは、R5aおよびR5bは、それに直接連結する窒素原子とともに4-8員複素環基を形成するか、あるいは、R5aとR5bとはそれに直接連結する窒素原子とともに
Figure 2023505550000005
 基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基から選択され、
ここで、R9、R10、R11、R12、R13およびrは式(I)化合物の通りである。
さらに好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、式(I)化合物は、下記式(IIb)で表される化合物の構造を有し、
Figure 2023505550000006
ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基またはC1-4アルコキシ基から選択され、
R3は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
R4は、水素、重水素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基またはシクロブチル基から選択され、
R7は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
R8は、水素、重水素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基またはシクロブチル基から選択され、
ここで、R9、R10、R11、R12、R13およびrは式(I)化合物の通りである。
好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R3は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選択されるか、前記基は任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、=O、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11または-O-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、=O、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
R4は、水素、重水素、メチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基またはシクロプロピル基から選択され、
ここで、R10およびR11は式(I)化合物の通りである。
好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R5aは、水素またはメチル基から選択され、R5bは、水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-10シクロアルキル基または3-10員複素環基から選択されるか、あるいは、R5aおよびR5bは、それに直接連結する窒素原子とともに4-8員含窒素複素環基を形成するか、あるいは、R5aおよびR5bは、それに直接連結する窒素原子とともに
Figure 2023505550000007
 基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、=O、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換されるか、前記基は任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、=O、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
R6は、水素、重水素、メチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基またはエトキシ基から選択され、
ここで、R10、R11、R12およびR13は式(I)化合物の通りである。
好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、R7は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選択されるか、前記基は任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、=O、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11または-O-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、=O、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
R8は、水素、重水素、メチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基またはシクロプロピル基から選択され、
ここで、R10およびR11は式(I)化合物の通りである。
好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、各R9は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基または-NR12R13から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキサ、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基、3-8員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各R10は、それぞれ独立して水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-4シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキサ、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各R11は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
各R12およびR13は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピル基スルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選択され、前記基は、任意選択で、さらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
あるいは、R12およびR13は、それに直接連結する窒素原子とともに4-6員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、さらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換される。
最も好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023505550000008
Figure 2023505550000009
Figure 2023505550000010
Figure 2023505550000011
Figure 2023505550000012
Figure 2023505550000013
ま等の化合物を含むが、これらに限定されない。
本発明の第二の側面では、以下のような工程を含む、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、
Figure 2023505550000014
任意選択で、置換基の違いに従って、さらに反応させて、対応する式(I)化合物を得る工程を含み、
ここで、環A、R1、R2、R3およびR4は式(I)化合物の通りである。
本発明の第三の側面では、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明の第四の側面では、PD-1/PD-L1シグナル伝達経路によって媒介された疾患の予防及び/または治療用薬物の調製における前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の応用を提供する。
好適な形態として、前記PD-1/PD-L1シグナル伝達経路によって媒介された疾患は癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、感染症または代謝性疾患から選択される。
さらに好適な形態として、前記感染性疾患は細菌感染症、ウイルス感染症、または真菌感染症から選択される。
さらに好適な形態として、前記癌または腫瘍は、リンパ腫（リンパ球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、T細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性中心リンパ腫、ホッジゴールドリンパ腫、非ホジキンリンパ腫または原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫を含むがこれらに限定されない)、肉腫（カポシ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫、またはリンパ管肉腫を含むがこれらに限定されない）、メラノーマ、神経膠芽細胞腫、滑膜腫瘍、髄膜腫、胆道腫瘍、胸腺腫瘍、神経腫瘍、精上皮腫、腎芽腫、多形性腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋肉腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫、中枢神経系腫瘍、脊索腫、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群または中皮腫、前立腺癌、再発性または抵抗性前立腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肛門癌、精巣癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、尿管癌、子宮癌、卵巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、副腎癌、メルケル細胞癌、胚癌、慢性または急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病を含むがこれらに限定されない）、気管支癌、食道癌、鼻咽頭癌、肝細胞癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、基底細胞癌、肺癌、乳癌、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、胃腸管、骨癌、皮膚癌、小腸癌、内分泌系癌、腎骨盤癌、類表皮癌、腹壁癌、腎細胞癌、移行細胞癌または絨毛癌、および転移性腫瘍、特にPD-L1を発現する腫瘍から選ばれる。
前記免疫関連疾患及び障害は、関節リウマチ、腎不全、紅斑性狼瘡、喘息、乾癬、潰瘍性大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血性線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン氏病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および湿疹、全身性硬化症および多発性硬化症から選ばれる。
前記伝染性疾患または感染性疾患は、敗血症、肝臓感染、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルスまたはインフルエンザから選ばれる。
前記代謝性疾患は、糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖高浸透圧症候群、低血糖症、痛風、栄養失調、ビタミンA欠乏症、壊血病、ビタミンD欠乏症または骨粗鬆症から選択される。
本発明の第五の側面では、PD-1/PD-L1シグナル伝達経路によって媒介された癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、感染症または代謝性疾患の予防及び/または治療用薬物に使用される式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供する。好ましくは、前記感染性疾患は、伝染性疾患を含むがこれに限定されない。
本発明では、必要な患者に有効用量の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩またはその薬物複合体を投与する工程を含む、PD-1/PD-L1シグナル伝達経路によって媒介された癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、感染症または代謝性疾患の予防及び/または治療方法をさらに提供する。
発明の実施形態
本出願の発明者は、広範囲にわたる詳細な研究を経て、初めて式(I)に示されるビフェニル基フッ素置換二重結合誘導体を開発した。本発明の一連の化合物はPD-1/PD-L1の相互作用に対し、強力な阻害効果を有し、PD-1/PD-L1シグナル伝達経路によって媒介された癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、感染症または代謝性疾患の予防及び/または治療薬の製造に幅広く利用でき、新世代PD-1/PD-L1阻害剤として開発されることが期待できる。これに基づき、本発明を完成させた。
詳述：相反する陳述または特記事項がない限り、以下の明細書と請求の範囲で使用される用語は下記の意味となる
「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖含有の飽和の脂肪族炭化水素基をいうが、たとえば、1～10個または1-6個または1-4個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいいであることが好ましい。メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基やその様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。「C1-10アルキル基」とは炭素原子を1～10個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、「C1-8アルキル基」とは炭素原子を1～8個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、「C0-8アルキル基」とは、炭素原子を0～8個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、「C1-4アルキル基」とは炭素原子を1～4個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、「C0-4アルキル基」とは炭素原子を0～4個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、「C0アルキル基」とは、炭素原子が0個であることをいう。
アルキル基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルコキシ基、重水素置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、=O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれる1つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の基であることが好ましい。
「シクロアルキル基」または「炭素環」は、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式の環状炭化水素の置換基をいい、前記部分的に不飽和の環状炭化水素は一つまたは複数の二重結合（１、２または３個が望ましい）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。シクロアルキル基は単環式シクロアルキル基、多環式シクロアルキル基に分かれ、炭素原子を3～10個、または3～8個、または3～6個含むシクロアルキル基が好ましい。例えば、「C3-10シクロアルキル基」とは、炭素原子を3～10個含むシクロアルキル基をいい、「C3-8シクロアルキル基」とは、炭素原子を3～8個含むシクロアルキル基をいい、「C3-6シクロアルキル基」とは、炭素原子を3～6個含むシクロアルキル基をいう。
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環のシクロアルキル基を含む。「スピロシクロアルキル基」とは、単環の間で一つの炭素原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合（1、2または3個が望ましい）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロシクロアルキル基はモノスピロシクロアルキル基、ジスピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分かれ、スピロシクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 2023505550000015
「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、その一つまたは複数の環は一つまたは複数の二重結合（1、2または3個が望ましい）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合シクロアルキル基に分かれ、縮合シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 2023505550000016
「架橋シクロアルキル基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合（1、2または3個が望ましい）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋シクロアルキル基に分かれ、架橋シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 2023505550000017
前記シクロアルキル基の環はアリール基、ヘテロアリール基または複素環基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はシクロアルキル基で、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。
シクロアルキル基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれる1つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の基であることが好ましい。
「複素環基」または「複素環」は、飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式の環状炭化水素の置換基をいい、前記部分的に不飽和の環状炭化水素は一つまたは複数の二重結合（１、２または３個が望ましい）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の環原子が-O-O-、-O-S-または-S-S-の環の部分を含まない窒素、酸素、S(O)(=NH)またはS(O)r(ここで、rは整数の0、1、2である)から選ばれる複素原子で、その他の環原子は炭素であり、好ましくは、環原子を3～10個、3～8個または3～6個の含む複素環基である。例えば、「3-6員複素環基」とは、環原子を3～6個含む環基をいい、「4-8員複素環基」とは、環原子を4～8個含む環基をいい、「5-8員複素環基」とは、環原子を5～8個含む環基をいい、「3-8員複素環基」とは、環原子を3～8個含む環基をいい、「4-10員複素環基」とは、環原子を4～10個含む環基をいい、「3-10員複素環基」とは、環原子を3～10個含む環基をいう。
単環式複素環基は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ホモピペラジル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」とは、単環の間で一つの原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環式複素環基で、そのうちの一つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の環原子が窒素、酸素、S(O)(=NH)またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選ばれる複素原子で、残りの環原子が炭素である基をいう。これらの基は一つまたは複数（1、2または3個が望ましい）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロ複素環基はモノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分かれる。スピロ複素環基は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 2023505550000018
「縮合複素環基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基をいい、一つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の環は一つまたは複数（1、2または3個が望ましい）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の環原子が窒素、酸素、S(O)(=NH)またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選ばれる複素原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合複素環基に分かれ、縮合複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 2023505550000019
「架橋複素環基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの原子を共有する多環式複素環基をいい、これらの環は一つまたは複数（1、2または3個が望ましい）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の環原子が窒素、酸素,、S(O)(=NH)またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選ばれる複素原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋複素環基に分かれ、架橋複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 2023505550000020
前記複素環基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環は複素環基で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 2023505550000021
複素環基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルコキシ基、重水素置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、=O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれる1つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の基であることが好ましい。
「アリール基」または「アリール環」とは全炭素の単環または縮合多環（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）の基で、共役のπ電子系を有する多環（すなわち隣接する炭素原子対を持つ環）の基をいい、好ましくは、5-10個または5-8個の炭素を含む全炭素アリール基であり、たとえば、「C5-10アリール基」とは5～10個の炭素を含む全炭素アリール基を、「C5-8アリール基」とは5-8個の炭素を含む全炭素アリール基をいい、フェニル基やナフチル基を含むが、これらに限定されない。。前記アリール基の環はヘテロアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 2023505550000022
「アリール基」は置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルコキシ基、重水素置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、=O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれる1つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の基であることが好ましい。
「ヘテロアリール基」とは1つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の複素原子を含むヘテロ芳香族系で、前記複素原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）を含む複素原子であるが、好ましくは、5-10個または5-8個の環原子を含むヘテロ芳香族系であり、たとえば、5-8員ヘテロアリール基とは5～8個の環原子を含むヘテロ芳香族系を、5-10員ヘテロアリール基とは5～10個の環原子を含むヘテロ芳香族系をいい、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などを含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基の環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 2023505550000023
「ヘテロアリール基」は置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルコキシ基、重水素置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、=O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれる1つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の基であることが好ましい。
「アルケニル基」とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素二重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基をいうが、好ましくは、2-10個または2-4個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基をいい、例えば、C2-10アルケニル基とは、2-10個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基をいい、C2-4アルケニル基とは、2-4個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基をいう。ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基や3-ブテニル基などを含むが、これらに限定されない。
「アルケニル基」は置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルコキシ基、重水素置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、=O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれる1つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の基であることが好ましい。
「アルキニル基」とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素三重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基をいうが、好ましくは、2-10個または2-4個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基をいい、例えば、C2-10アルキニル基とは、2-10個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基をいい、C2-4アルキニル基とは、2-4個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基をいう。エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基や3-ブチニル基などを含むが、これらに限定されない。
「アルキニル基」は置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルコキシ基、重水素置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、=O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれる1つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の基であることが好ましい。
「アルコキシ基」とは－Ｏ－（アルキル基）をいうが、そのアルキル基の定義は前記通りで、たとえば、「Ｃ1-10アルコキシ基」とは1-10個の炭素を含むアルコキシ基をいい、「Ｃ1-4アルコキシ基」とは1-4個の炭素を含むアルコキシ基をいい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ基」は置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルコキシ基、重水素置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、=O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれる1つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の基であることが好ましい。
「シクロアルキルオキシ基」とは－Ｏ－（シクロアルキル基）をいうが、そのシクロアルキル基の定義は前記通りで、たとえば、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基」とは3-10個の炭素を含むシクロアルキルオキシ基をいい、「Ｃ3-8シクロアルキルオキシ基」とは3-8個の炭素を含むシクロアルキルオキシ基をいい、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「シクロアルキルオキシ基」は置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルコキシ基、重水素置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、=O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれる1つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の基であることが好ましい。
「複素環オキシ基」とは、-O-複素環をいうが、その複素環基の定義は前記通りで、複素環オキシ基は、アゼチジニルオキシ基、オキセタノキシ基、アザシクロペンチルオキシ基、窒素、オキヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
「複素環オキシ基」は置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルコキシ基、重水素置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、=O、-C0-8-SF5、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれる1つまたは複数（1、2、3または4個が望ましい）の基であることが好ましい。
「C1-10アルカノイル基」とはＣ1-10アルキル基酸からヒドロキシ基を除いて残った１価の原子団をいうが、通常、「C0-9-C(O)-」とも表示され、たとえば、「C1-C(O)-」とはアセチル基を、「C2-C(O)-」とはプロピオニル基を、「C3-C(O)-」とはブチリル基またはイソブチリル基をいう。
「C1-4」とは、「C1-4アルキル基」をいい、「C0-4」とは、「C0-4アルキル基」をいい、「C1-8」とは、C1-8アルキル基をいい、「C0-8」とは、C0-8アルキル基をいい、「C1-10」とは、「C1-10アルキル基」をいい、定義は前記の通りである。
「-C0-8-S(O)rR9」とは、-S(O)rR9における硫黄原子がC0-8アルキル基に連結したものをいい、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8-O-R10」とは、-O-R10における酸素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいい、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8-C(O)OR10」とは、-C(O)OR10におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結したものをいい、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8-C(O)R11」とは、-C(O)R11におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結したものをいい、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8-O-C(O)R11」とは-O-C(O)R11における酸素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいい、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8-NR12R13」とは、-NR12R13における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいい、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8-C(=NR12)R11」とは、-C(=NR12)R11における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいい、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11」とは、-N(R12)-C(=NR13)R11における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいい、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8-C(O)NR12R13」とは、-C(O)NR12R13におけるカルボニル基原子がC0-8アルキル基に連結したものをいい、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8-N(R12)-C(O)R11」とは、-N(R12)-C(O)R11における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいい、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「ハロゲン置換C1-10アルキル基」とはアルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された、炭素1-10個のアルキル基をいうが、ジフルオロメチル基(-CHF2)、ジクロロメチル基(-CHCl2)、ジブロモメチル基(-CHBr2)、トリフルオロメチル基(-CF3)、トリクロロメチル基(-CCl3)、トリブロモメチル基(-CBr3)などを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン置換C1-10アルコキシ基」とは、アルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子で置換された、炭素1-10個のアルコキシ基である。ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「重水素置換C1-10アルキル基」とは、アルキル基における水素が任意に重水素原子で置換された、炭素1-10個のアルコキシ基である。モノデューテロメチル基(-CH2D)、ジデューテロメチル基(-CHD2)、トリデューテロメチル基(-CD3)などを含むが、これらに限定されない。
「重水素置換C1-10アルコキシ基」とは、アルキル基における水素が任意に重水素原子で置換された、炭素1-10個のアルキル基である。モノデューテリオメトキシ基、ジデューテリオメトキシ基、トリデューテリオメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「CH2Cl2」とはジクロロメタンをいう。「DCM」とはジクロロメタンをいう。「MeOH」とはメタノールをいう。「Cs2CO3」とは炭酸セシウムをいう。「PE」とは石油エーテルをいう。「EA」とはエチルアミンをいう。「DMF」とはN,N-ジメチルホルムアミドをいう。「THF」とはテトラヒドロフランをいう。「SOCl2」とは塩化チオニルをいう。「EtOAc」とは酢酸エチルをいう。「NH4Cl」とは塩化アンモニウムをいう。「NaCl」とは塩化ナトリウムをいう。「ACN」とはアセトニトリルをいう。「DBU」とはDBU-フェノ-ル塩をいう。「BOP」とはカーター縮合剤をいう。「NBS」とはN-ブロモスクシンイミドをいう。
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または環境によって可能であるが必ずしも発生するわけではないという意味で、当該記述は当該事項または環境が発生する場合または発生しない場合を含み、置換されたものまたは無置換のものも含む。たとえば、「任意にアルキル基で置換された複素環基」とはアルキル基が存在しうるが必ずしも存在するわけではないという意味で、当該記述は複素環基がアルキル基で置換された場合および複素環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。
「置換」とは基における1個または複素の「水素原子」が互いに独立に相応する数の置換基で置換されることをいう。もちろん、置換基は化学における原子価結合理論と一致し、これらが化学的に可能な位置にあるだけで、当業者は格別な努力を要することなく(実験的にまたは理論的に)置換が可能か不可能か確認することができる。たとえば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は不飽和結合を有する炭素原子(たとえばオレフィン)と結合する場合不安定な可能性がある。
「立体異性体」の英語名はstereoisomerで、空間内の分子内における原子の配列方式の違いによる異性体を指すもので、シス-トランス異性体と鏡像異性体に分けられ、鏡像異性体と鏡像異性体にも分けられる。単結合の回転による立体異性体は立体配置異性体(conformational stereo-isomer)と言われ、ときには回転異性体(rotamer)とも言われる。結合長、結合角、分子内の二重結合、環などに起因する立体異性体は、立体配置異性体(configuration stereo-isomer)と言われ、立体配置異性体は二種類に分けられる。そのうち、自由に回転できない二重結合または環形成炭素原子の単結合に起因する異性体は幾何異性体(geometric isomer)またはシス-トランス異性体(cis-trans isomer)と言われ、Z、E配置に分けられる。例えば、シス-2-ブチレンとトランス-2-ブチレンはペアとなった幾何異性体であり、本発明の化合物に二重結合が含まれた場合、特別に明記しない限り、E及び/またはZ配置を含むことが理解して良い。分子に反軸対称性がないために旋光特性が異なる立体異性体は光学異性体(optical isomer)と言われ、R、S配置に分けられる。特別に明記しない限り、本発明に記載された「立体異性体」は前記鏡像異性体、立体配置異性体と立体配置異性体の一つから複数であると理解して良く、好ましくはS配置である。
本発明では、「薬学的に許容される塩」は無機酸性塩および有機酸性塩を含む薬学的に許容される酸付加塩またはアルカリ付加塩を指し、これらの塩は、当技術分野で知られている方法により調製することができる。
「薬物組成物」とは、一つまたは複数の本明細書に記載された化合物あるいはその生理学/薬用可能な塩またはプロドラッグとほかの化学成分の混合物と、ほかの成分、たとえば、生理学/薬用可能な担体および賦形剤とを含有するものを表す。薬物組成物の目的は生物体への投与を促進し、活性成分の吸収に貢献することによって生物活性を発揮させることである。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく、全面的に説明するが、本発明を制限するものではなく、本発明は実施例の内容のみに限定されないものでもない。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（HNMR）および/または液相質量分析（LC-MS）によって確認された。NMRの化学シフト(?)は百万分の一(ppm)の単位で表示する。NMRの測定は、Bruker AVANCE-400またはAVANCE-500核磁気共鳴装置が使用され、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化メタノール（CD3OD）、重水素化水(D2O)および重水素化クロロホルム（CDCl3）で、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）であった。
液相質量分析LC-MSの測定はAgilent 6120質量分析装置を使用した。HPLCの測定はアジレントの1200DAD高圧液相クロマトグラフ (Sunfire C18 150 × 4.6 mmカラム)およびWaters 2695-2996高圧液相クロマトグラフ(Gimini C18 150 × 4.6 mmカラム)を使用した。
薄層クロマトグラフィーのシリカゲル板は煙台黄海HSGF254または青島GF254のシリカゲル板が使用され、TLCに使用された規格は0.15 mm～0.20 mmで、薄層クロマトグラフィー法による製品の分離・精製に用いられた規格は0.4 mm～0.5 mmである。カラムクロマトグラフィーは通常煙台黄海シリカゲルの200～300メッシュのシリカゲルが担体として使用された。
本発明の実施例における出発原料は既知の市販品、あるいは本分野で既知の方法によって合成することができるものである。
特別に説明しない限り、本発明のすべての反応はいずれも連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気において行われ、溶媒は乾燥溶媒で、反応温度の単位はセルシウス度(℃)である。
中間体の製造
中間体A1: (Z)-2-(2-(2-クロロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-フルオロビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの製造
Figure 2023505550000024
工程1：2-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン（メチル）アルデヒドの合成
Figure 2023505550000025
2-クロロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(10.0 g, 64.10 mmol)をアセトニトリル(80 mL)に溶かし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(16.5 g, 128.20 mmol)とブロモ-メトキシアルキルメタン(17.9 g, 128.20 mmol)を加え、密閉し、80℃に加温して一晩反応させる。冷却後、水(150 mL)に入れ、酢酸エチル(100 mL*2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後カラムクロマトグラフィーで分離する[溶離剤: 石油エーテル=100%~酢酸エチル=10%]。2-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン（メチル）アルデヒド(12.7 g, 収率100 %)を得る。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
工程2：2-クロロ-1-(2,2-ジフルオロビニル)-3-(メトキシメトキシ)ベンゼンの合成
Figure 2023505550000026
2-クロロ-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン（メチル）アルデヒド(18.2 g, 91.0 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(182 mL)(即ち0.5Mのアルデヒドの溶液)に溶かし、トリフェニルホスフィン(28.6 g, 109.2 mmol)を加え、100℃に加温後、ジフルオロ酢酸ナトリウム(20.8 g, 136.5 mmol, 2 M)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液を滴下する。反応液を続けて100℃で1時間撹拌する。水(250 mL)に入れ、石油エーテル(300 mL * 2)で抽出し、有機相を順次水(100 mL)と飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離する[溶離剤: 石油エーテル]。2-クロロ-1-(2,2-ジフルオロビニル)-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン(13.3 g, 収率62 %)を得る。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (dd, J= 6.8, 3.0 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 25.4, 3.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.52 (s, 3H).
19F NMR (377 MHz, Chloroform-d) δ -81.31 (d, J = 24.9 Hz), -82.22 (d, J = 25.0 Hz).
工程3：(Z)-2-(2-(2-クロロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-フルオロビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成
Figure 2023505550000027
2-クロロ-1-(2,2-ジフルオロビニル)-3-(メトキシメトキシ)ベンゼン(4.6 g, 19.65 mmol)をテトラヒドロフラン(150 mL)に溶かし、ビス(ピナコラート)ジボロン(6.0 g, 23.59 mmol)，塩化第一銅(20 mg, 0.196 mmol)，トリシクロヘキシルホスフィン(110 mg, 0.393 mmol)及び酢酸カリウム(5.8 g, 58.97 mmol)を加える。反応液を40℃で16時間撹拌し、水(100 mL)に入れた後、酢酸エチル(100 mL*2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離する[溶離剤: 石油エーテル=100%~酢酸エチル=10%]。(Z)-2-(2-(2-クロロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-フルオロビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.7 g, 収率55 %)を得る。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.66 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 45.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
19F NMR (377 MHz, Chloroform-d) δ -122.01.
中間体A2の製造は中間体A1の製造方法を参照することにより得る：
Figure 2023505550000028
中間体B: 4-（2-オキソエチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸メチルの製造
Figure 2023505550000029
工程1：4-（メトキシカルボニル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸の合成
Figure 2023505550000030
ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1,4-ジカルボキシレート(5.6 g, 26.4 mmol)を含有する単口フラスコにテトラヒドロフラン(180 mL)を加え、定圧滴下漏斗を用いて水酸化ナトリウム(1.06 g, 26.4 mmol)を含むメタノール溶液(11 mL)を滴下し、反応液を室温で一晩撹拌する。溶媒がスピン乾燥するまで反応液をゆっくり濃縮し、固体を石油エーテルで洗浄して濾過し、ろ過ケーキを水（50mL）に溶解する。水溶液を２Ｍ塩酸でpH=4に酸性化した後に、酢酸エチルで抽出し、有機相を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮で4-（メトキシカルボニル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(4.17 g, 収率80%)を得る。
工程2：4-（ヒドロキシメチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸メチルの合成
Figure 2023505550000031
氷浴下で、4-（メトキシカルボニル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(4.17 g, 21.03 mmol)を含有する単口フラスコに乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)を加え、シリンジでボランジメチルスルフィド錯体(2.7 mL, 27.35 mmol, 10.0 M)をゆっくり滴下する。滴下後、室温で一晩撹拌する。反応液にメタノール(10 mL)を滴下し、4時間還流してクエンチする。酢酸エチル/水で抽出し、有機相を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する(石油エーテル/酢酸エチル=3:2)。4-（ヒドロキシメチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸メチル(3.53 g, 収率90%)を得る。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.70 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 4H), 1.58 - 1.54 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H).
工程3：4-ホルミルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸メチルの合成
Figure 2023505550000032
4-（ヒドロキシメチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸メチル(4.75 g, 25.7 mmol)を含有する単口フラスコにジクロロメタン(180 mL)を加えて溶かし、溶液にDess-Martin試薬(13.1 g, 30.9 mmol)を加える。反応液を室温で攪拌し、原料がなくなるまでTLCで反応を検出する。セライト濾過し、濾液を濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより分離する(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)。4-ホルミルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸メチル(3.38 g, 収率72%)を得る。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.81 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 4H), 1.86 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H).
工程4：メチル（E / Z）-4-（2-メトキシビニル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレートの合成
Figure 2023505550000033
窒素雰囲気で（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド(3.4 g, 9.87 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(45 mL)懸濁液に、カリウムt-ブトキシド(10 mL, 1.0 M)を滴下する。滴下後、室温で30分撹拌する。反応液に4-ホルミルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸メチル(1.2 g, 6.58 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(12 mL)を滴下する。滴下後、室温で3時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を滴下してクエンチし、酢酸エチル/水で抽出し、有機相を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する(石油エーテル/酢酸エチル=9:1)。メチル（E / Z）-4-（2-メトキシビニル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート(0.74 g, 少量のトリフェニルホスフィンを含有する)を得る。
工程5：4-（2-オキソエチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸メチルの合成
Figure 2023505550000034
メチル（E / Z）-4-（2-メトキシビニル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート(1.0 g, 4.7 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 mL)に1M HCl (47 mL)を加える。反応液を室温で2時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)。4-（2-オキソエチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸メチル(0.85 g)を得る。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.80 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.60 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 8H).
中間体C：5-（t-ブチル）2-メチル1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシレートの製造
Figure 2023505550000035
工程1：N-メチル-3-ニトロピリジン-4-アミンの合成
Figure 2023505550000036
４-クロロ-３-ニトロピリジン(25.0 g, 158.22 mmol)をジクロロメタン(200 mL)に溶かし、氷浴下にメチルアミン水溶液(40%, 78 mL)を滴下する。反応液を室温で3時間撹拌し、有機相を分離する。水相をジクロロメタン(200 mL*3)で抽出し、合併有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にN-メチル-3-ニトロピリジン-4-アミン(24 g, 収率96 %)を得る。ESI-MS: 154 [M+H]+。
工程2：N4-メチルピリジン-3,4-ジアミンの合成
Figure 2023505550000037
N-メチル-3-ニトロピリジン-4-アミン(23.7 g)をメタノール(600 mL)に溶かし、湿式粉末パラジウム炭素(10% Pd, 4.0 g)を加える。反応液を水素下、室温で一晩撹拌し、パラジウム炭素をろ過し、濾液を濃縮した後にN4-メチルピリジン-3,4-ジアミン(クルード)を得る。ESI-MS: 124 [M+H]+。
工程3：1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンの合成
Figure 2023505550000038
N4-メチルピリジン-3,4-ジアミン(クルード)を98%ギ酸(150 mL)に溶かし、100℃まで加温し、48時間反応させる。反応液を濃縮した後にジクロロメタン(200 mL)を加え、10%の水酸化ナトリウムでpHを8~10に調節する。水相をジクロロメタン：メタノール=10:1で抽出し、合併有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより分離する[溶離剤: ジクロロメタン(100%)~メタノール(10%)]。1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(16 g)を得る。ESI-MS: 134 [M+H]+。
工程4：5-（2-（4-メトキシフェニル）-2-オキソエチル）-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カチオンブロミドの合成
Figure 2023505550000039
1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(29.7 g, 223.30 mmol)をアセトン(400 mL)に溶かし、2-ブロモ-1-（4-メトキシフェニル）エタン-1-オン(56 g, 245.63 mmol)のアセトン(300 mL)溶液を滴下する。反応液を室温で3時間撹拌し、ろ過する。ろ過ケーキの乾燥後、5-（2-（4-メトキシフェニル）-2-オキソエチル）-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カチオンブロミド(78.5 g, 収率97%)を得る。ESI-MS: 282 [M+H]+。
工程5：1-（4-メトキシフェニル）-2-（1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エタン-1-オールの合成
Figure 2023505550000040
5-（2-（4-メトキシフェニル）-2-オキソエチル）-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カチオンブロミド(73.5 g, 203.60 mmol)をメタノール(600 mL)に溶かし、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム(23.2 g, 610.80 mmol)を少しずつゆっくり加え、反応液を室温で一晩撹拌する。濃縮後、水と酢酸エチルを加え、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後に、1-（4-メトキシフェニル）-2-（1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エタン-1-オール(66gクルード)を得る。ESI-MS: 288 [M+H]+。
工程6：t-ブチル1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレートの合成
Figure 2023505550000041
1-（4-メトキシフェニル）-2-（1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エタン-1-オール(55gクルード)をエタノール(150 mL)に溶かし、濃塩酸(100 mL)を加え、反応液を110℃で一晩撹拌する。濃縮後、水と酢酸エチルを加え、有機相を分離し、水相にアセトン(150 mL)を加え、炭酸カリウムでpHを8~9に調節し、二炭酸ジ-t-ブチル(41.8 g)を滴下する。反応液を室温で一晩撹拌し、アセトンをスピン乾燥し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより分離する[溶離剤: ジクロロメタン(100%~メタノール(6%))]。t-ブチル1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(28 g)を得る。ESI-MS: 238 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.27 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
工程7：5-（t-ブチル）2-メチル1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシレートの合成
Figure 2023505550000042
t-ブチル1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(3.5 g, 14.77 mmol)を無水テトラヒドロフラン(40 mL)に加え、-78℃でn-ブチルリチウム(7 mL, 17.72 mmol)を滴下する。滴下後、-78℃でさらに10分撹拌する。次に反応液を素早くクロロギ酸メチル(1.7 mL, 22.15 mmol)の無水テトラヒドロフラン(40 mL)に滴下する。-78℃でさらに30分撹拌してから水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する[溶離剤: ジクロロメタン(100%~メタノール(6%))]。5-（t-ブチル）2-メチル1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシレート(2.6 g, 収率97%)を得る。ESI-MS: 296 [M+H]+。
中間体D1：t-ブチル2-（（2-クロロ-3-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロペナン-2-イル）フェニル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレートの製造
Figure 2023505550000043
2-クロロ-3-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン(500 mg, 1.98 mmol)を無水テトラヒドロフラン(20 mL)に溶かし、5-（t-ブチル）2-メチル1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシレート(700 mg, 2.37 mmol)を加える。反応液を室温で10分撹拌し、1Mカリウムt-ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(4 mL, 3.95 mmol)を滴下する。30分撹拌後に水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥、濃縮後にクルードを得る。クルードをPE:EA=50:1の溶液でスラリー化し、ろ過、乾燥後にt-ブチル2-（（2-クロロ-3-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロペナン-2-イル）フェニル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(540 mg)を得る。ESI-MS: 517 [M+H]+。
中間体D2~D3の製造は中間体D1の製造方法を参照することにより得る：
Figure 2023505550000044
具体的な実施例の化合物の製造
実施例 1(Z)-4-(2-(2-((3'-(2-フルオロ-2-(5-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ビニル)-2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)カルバモイル)-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)エチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸の製造
Figure 2023505550000045
工程1：t-ブチル2-ブロモ-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレートの合成
Figure 2023505550000046
t-ブチル1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(2.3 g, 9.7mmol)をアセトニトリル(40 mL)に溶かし、NBS(1.9 g, 10.67 mmol)を加える。反応液を室温で2時間撹拌する。濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する[溶離剤: 石油エーテル~石油エーテル/酢酸エチル (2:1)]。t-ブチル2-ブロモ-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1.89g, 収率61.85%)を得る。MS m/z (ESI): 318.0 [M+H]+。
工程2：t-ブチル（Z）-2-（2-（3-クロロ-2-メチルフェニル）-1-フルオロビニル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸塩の合成
Figure 2023505550000047
t-ブチル2-ブロモ-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート(1.89 g, 6.0 mmol）をテトラヒドロフラン/水(20 mL/20 mL)に溶かし、（Z）-2-（2-（3-クロロ-2-メチルフェニル）-1-フルオロビニル）-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロペンタン(2.0 g, 6.75mmol）、メタンスルホン酸（2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2'、4'、6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル）（2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル）パラジウム(II) (tBuXPhos Pd G3) (536 mg, 0.675 mmol)及びりん酸カリウム(4.3g, 20.25 mmol)を加える。反応液を40℃で一晩撹拌する。濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する[溶離剤: 石油エーテル~石油エーテル/酢酸エチル (2:1)]。t-ブチル（Z）-2-（2-（3-クロロ-2-メチルフェニル）-1-フルオロビニル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸塩(0.8g, 収率32.84%)を得る。ESI-MS 406.2 [M+H]+。
工程3：（Z）-2-（2-（3-クロロ-2-メチルフェニル）-1-フルオロビニル）-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンの合成
Figure 2023505550000048
t-ブチル（Z）-2-（2-（3-クロロ-2-メチルフェニル）-1-フルオロビニル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸塩(250 mg,0.612 mmol)をジオキサン塩酸塩溶液(2 mL)に溶かし、反応液を室温で2時間撹拌する。濃縮後に(Z)-2-(2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-フルオロビニル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(180 mg, 収率96%)を得る。ESI-MS 306.0 [M+H]+。
工程4：（Z）-2-（2-（3-クロロ-2-メチルフェニル）-1-フルオロビニル）-5-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンの合成
Figure 2023505550000049
(Z)-2-(2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-フルオロビニル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(180 mg, 0.59 mmol）をジクロロメタン(5 mL)に溶かし、アセトン(0.5 mL)、トリエチルアミン(60 mg, 0.59 mmol)を加え、均一に撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(250 mg, 1.18 mmol)を加える。反応液を室温で3時間撹拌する。濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する[溶離剤: 石油エーテル~石油エーテル/酢酸エチル (2:1)]。（Z）-2-（2-（3-クロロ-2-メチルフェニル）-1-フルオロビニル）-5-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(162 mg, 収率79%)を得る。ESI-MS 348.0 [M+H]+。
工程5：(Z)-2-(1-フルオロ-2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロペンタン-2-イル)フェニル)ビニル)-5-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンの合成
Figure 2023505550000050
(Z)-2-(2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-フルオロビニル)-5-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(162 mg, 0.46 mmol)をジオキサン（2 mL)に溶かし、ビス(ピナコラート)ジボロン(140 mg, 0.55 mmol)、酢酸カリウム(135 mg, 1.38 mmol)、トリス（ジベンジリデン-BASEアセトン）ジパラジウム(63 mg, 0.069 mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(32 mg, 0.115 mmol)を加える。反応液を90℃で一晩撹拌する。濃縮後に逆相カラムクロマトグラフィーにより分離する[溶離剤: 水~水/アセトニトリル(20:80)]。(Z)-2-(1-フルオロ-2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロペンタン-2-イル)フェニル)ビニル)-5-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(50 mg, 収率25%)を得る。ESI-MS 440.2 [M+H]+。
工程6：(Z)-N-(3'-(2-フルオロ-2-(5-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ビニル)-2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2023505550000051
(Z)-2-(1-フルオロ-2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロペンタン-2-イル)フェニル)ビニル)-5-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(50 mg, 0.11 mmol)をジオキサン/水(2 mL/0.5 mL)に溶かし、N-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-カルボキサミド(40 mg, 0.11 mmol)、炭酸カリウム(46 mg, 0.33 mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(8 mg, 0.011 mmol)を加える。反応液を100℃で3時間撹拌する。濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する[溶離剤: 酢酸エチル~酢酸エチル/メタノール (1:1)]。(Z)-N-(3'-(2-フルオロ-2-(5-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ビニル)-2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-カルボキサミド(35 mg, 収率55%)を得る。ESI-MS 582.4 [M+H]+。
工程7：メチル（Z）-4-（2-（2-（（3'-（2-フルオロ-2-（5-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル）ビニル）-2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレートの合成
Figure 2023505550000052
(Z)-N-(3'-(2-フルオロ-2-(5-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ビニル)-2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-カルボキサミド(35 mg, 0.06 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶かし、4-（2-オキソエチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸メチル(18 mg, 0.09 mmol)を加え、均一に撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(25 mg, 0.12 mmol)を加える。反応液を室温で2時間撹拌する。濃縮後に逆相カラムクロマトグラフィーにより分離する[溶離剤: 水~水/アセトニトリル(70:30)]。メチル（Z）-4-（2-（2-（（3'-（2-フルオロ-2-（5-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル）ビニル）-2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート(30 mg, 収率65.6%)を得る。ESI-MS 381.9 [M/2+H]+。
工程8：（Z）-4-（2-（2-（（3'-（2-フルオロ-2-（5-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル）ビニル）-2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸の合成
Figure 2023505550000053
メチル（Z）-4-（2-（2-（（3'-（2-フルオロ-2-（5-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル）ビニル）-2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシレート(30 mg, 0.039 mmol)をメタノール/水/テトラヒドロフラン(1 mL/1 mL/1 mL)に溶かし、水酸化リチウム一水和物(8 mg, 0.197 mmol)を加え、室温下で反応液を2時間撹拌する。次に逆相カラムクロマトグラフィーにより分離する[溶離剤: 0.5%ギ酸の水溶液~0.5%ギ酸の水溶液/アセトニトリル (80:20)]。（Z）-4-（2-（2-（（3'-（2-フルオロ-2-（5-イソプロピル-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル）ビニル）-2,2'-ジメチル-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(3.9 mg, 収率13.37%)を得る。ESI-MS 748.4 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 7.9, 2.9 Hz, 2H), 7.29 (dt, J = 16.2, 7.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 38.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.42 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 2.92 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.75 (q, J = 5.0, 4.4 Hz, 4H), 2.69 - 2.57 (m, 4H), 2.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.85 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 30.1 Hz, 8H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -117.66.
実施例2~15は実施例1の合成方法の全部または一部を参照し、対応の原料を選び、製造により得ることができる。
Figure 2023505550000054
Figure 2023505550000055
Figure 2023505550000056
Figure 2023505550000057
Figure 2023505550000058
前記実施例で製造することにより得た化合物の核磁気共鳴装置測定データは下記の通り：
Figure 2023505550000059
Figure 2023505550000060
実施例16 (Z)-4-（2-（2-（（2,2'-ジクロロ-3'-（2-フルオロ-2-（5-（（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）-4-メトキシピリジン-2-イル）ビニル）-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸の製造
Figure 2023505550000061
工程1：(Z)-(6-(2-(2-クロロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-フルオロビニル)-4-メトキシピリジン-3-イル)メタノールの合成
Figure 2023505550000062
(Z)-2-(2-(2-クロロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-フルオロビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロペンタン(7.78 g, 22.7mmol)をテトラヒドロフラン/水(100 mL/50 mL)に溶かし、(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(3.0 g, 17.3 mmol）、りん酸カリウム(11 g, 51.9 mmol)及びメタンスルホン酸（2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル）（2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル）パラジウム(II)( tBuXPhos Pd G3) (686 mg, 0.865 mmol)を加える。反応液を40℃で一晩撹拌する。濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する[溶離剤: 石油エーテル~石油エーテル/酢酸エチル/ジクロロメタン(40/40/20)]。(Z)-(6-(2-(2-クロロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-フルオロビニル)-4-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(5.0 g, 収率81.8%)を得る。MS m/z (ESI): 354.3 [M+H]+。
工程2：(Z)-6-(2-(2-クロロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-フルオロビニル)-4-メトキシニコチンアルデヒドの合成
Figure 2023505550000063
(Z)-(6-(2-(2-クロロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-フルオロビニル)-4-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(5.0 g, 14.1mmol)を酢酸エチル(400 mL)に溶かし、2-ヨードキシ安息香酸(19.7 g, 70.5 mmol)を加える。反応液を90℃で5時間撹拌する。冷却後、ろ過、濃縮し、(Z)-6-(2-(2-クロロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-フルオロビニル)-4-メトキシニコチンアルデヒド(5.0g, 収率100%)を得る。MS m/z (ESI): 352.1 [M+H]+。
工程3：(Z)-6-(2-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1-フルオロビニル)-4-メトキシニコチンアルデヒドの合成
Figure 2023505550000064
(Z)-6-(2-(2-クロロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル)-1-フルオロビニル)-4-メトキシニコチンアルデヒド(5.0 g, 14.21 mmol)をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶かし、4Mの塩酸水溶液(40 mL)を加える。反応液を50℃で2時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH~7に調節する。溶液を酢酸エチル(100 mL*3)で抽出し、有機相を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮後に(Z)-6-(2-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1-フルオロビニル)-4-メトキシニコチンアルデヒド(4.4 g, 収率100%)を得る。MS m/z (ESI): 308.2 [M+H]+。
工程4：(Z)-2-クロロ-3-(2-フルオロ-2-(5-ホルミル-4-メトキシピリジン-2-イル)ビニル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸の合成
Figure 2023505550000065
(Z)-6-(2-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1-フルオロビニル)-4-メトキシニコチンアルデヒド(4.4 g, 14.3mmol)をジクロロメタン(100 mL)に溶かし、トリエチルアミン(4.33 g, 42.9 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.0 g, 14.3mmol)を加える。反応液を室温で1時間撹拌する。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に入れ、ジクロロメタン(50 mL*3)で抽出し、、有機相を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する[溶離剤: 石油エーテル~石油エーテル/酢酸エチル (80/20)]。(Z)-2-クロロ-3-(2-フルオロ-2-(5-ホルミル-4-メトキシピリジン-2-イル)ビニル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸(4.0g, 収率36%)を得る。MS m/z (ESI): 440.0 [M+H]+。
工程5：メチル（Z）-4-（2-（2-（（2,2'-ジクロロ-3'-（2-フルオロ-2-（5-ホルミル-4-メトキシピリジン-2-イル）ビニル）-[ 1,1'-ビフェニル]-3-イル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸塩の合成
Figure 2023505550000066
メチル4-（2-（2-（（2-クロロ-3-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）フェニル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸エステル(6.2 g, 10.3 mmol)をテトラヒドロフラン/水(100 mL/100 mL)に溶かし、(Z)-2-クロロ-3-(2-フルオロ-2-(5-ホルミル-4-メトキシピリジン-2-イル)ビニル)フェニルトリフルオロメタンスルホン酸(4.0 g, 9.1 mmol)、りん酸カリウム(5.8 g, 27.3 mmol)及びクロロ（2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル）[2-（2'-アミノ-1,1'-ビフェニル）]パラジウム(II) (XPhos Pd G2) (715 mg, 0.91 mmol)を加える。反応液を窒素保護下で85℃で一晩撹拌する。濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する[溶離剤: ジクロロメタン~ジクロロメタン/メタノール (93:7)]。メチル（Z）-4-（2-（2-（（2,2'-ジクロロ-3'-（2-フルオロ-2-（5-ホルミル-4-メトキシピリジン-2-イル）ビニル）-[ 1,1'-ビフェニル]-3-イル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸塩(4.8 g, 収率70%)を得る。ESI-MS 760.2 [M+H]+。
工程6：メチル（Z）-4-（2-（2-（（2,2'-ジクロロ-3'-（2-フルオロ-2-（5-（（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）-4-メトキシピリジン-2-イル）ビニル）-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸塩の合成
Figure 2023505550000067
メチル（Z）-4-（2-（2-（（2,2'-ジクロロ-3'-（2-フルオロ-2-（5-ホルミル-4-メトキシピリジン-2-イル）ビニル）-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸塩(50 mg, 0.066 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド/酢酸(2.0 mL/0.4 mL)溶液に溶かし、エタノールアミン(20 mg, 0.33 mmol)を加える。室温で0.5時間撹拌後、シアノ水素化ホウ酸ナトリウム(21 mg, 0.33 mmol)を加え、さらに1時間撹拌する。水とジクロロメタンを加えて層別化し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後に、メチル（Z）-4-（2-（2-（（2,2'-ジクロロ-3'-（2-フルオロ-2-（5-（（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）-4-メトキシピリジン-2-イル）ビニル）-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸塩のクルードを得て、次工程に使われる。ESI-MS 806.8 [M+H]+。
工程7：（Z）-4-（2-（2-（（2,2'-ジクロロ-3'-（2-フルオロ-2-（5-（（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）-4-メトキシピリジン-2-イル）ビニル）-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸の合成
Figure 2023505550000068
メチル（Z）-4-（2-（2-（（2,2'-ジクロロ-3'-（2-フルオロ-2-（5-（（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）-4-メトキシピリジン-2-イル）ビニル）-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(前工程のクルード）をメタノール/水/テトラヒドロフラン(1 mL/1 mL/1 mL)に加え、，水酸化リチウム一水和物(21 mg, 0.5 mmol)を加え、室温下で反応液を2時間撹拌する。次に、高速液体クロマトグラフィーにより、（Z）-4-（2-（2-（（2,2'-ジクロロ-3'-（2-フルオロ-2-（5-（（（2-ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）-4-メトキシピリジン-2-イル）ビニル）-[1,1'-ビフェニル]-3-イル）カルバモイル）-1-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）エチル）ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(11.1 mg, 2工程の収率21.24%)を得る。ESI-MS 791.4 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (d, J = 7.4 Hz, 5H), 3.55 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.75 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 4.1, 2.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.84 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.38 (d, J = 11.4 Hz, 2H).
19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -120.74.
実施例17~79は実施例16の合成方法の全部または一部を参照し、対応の原料を選び、製造により得ることができる。
Figure 2023505550000069
Figure 2023505550000070
Figure 2023505550000071
Figure 2023505550000072
Figure 2023505550000073
Figure 2023505550000074
Figure 2023505550000075
Figure 2023505550000076
Figure 2023505550000077
Figure 2023505550000078
Figure 2023505550000079
Figure 2023505550000080
Figure 2023505550000081
Figure 2023505550000082
Figure 2023505550000083
Figure 2023505550000084
Figure 2023505550000085
Figure 2023505550000086
前記実施例で製造することにより得た化合物の核磁気共鳴装置測定データは下記の通り：
Figure 2023505550000087
Figure 2023505550000088
Figure 2023505550000089
Figure 2023505550000090
Figure 2023505550000091
Figure 2023505550000092
Figure 2023505550000093
Figure 2023505550000094
Figure 2023505550000095
生物学的測定・評価
一、PD1-PDL1 HTRF結合活性試験
PD-1/PD-L1タンパク質相互作用に対する本発明の実施例の影響について、CisbioのPD-1/PD-L1 binding assay kit によって測定した(#64ICP01PEG或者64ICP01PEH)。具体的な試験方法は下記の通り。
1)384ウェルプレートに希釈した化合物、Tag1-PD-L1タンパク質4μL及びTag2-PD1タンパク質4μLを加える。
2)室温で15分間インキュベートし、抗Tag1-Eu3 +抗体5μLと抗Tag2-XL665抗体5μLを加える。
3)室温で2時間または4℃で一晩インキュベートした後、Pelkin ElmerのEnvisionで読み取り値を読み取る。それぞれ665nmでの読み取り値及び620nmの読み取り値を読み取り、二者の比を各ウェルの読み取り値とする。
4)化合物処理後に得られた各ウェルの読み取り値を、DMSO処理されたウェルの読み取り値と比較し、化合物阻害率を得る。
5)非線形回帰によって異なる化合物濃度での阻害率を分析することにより、本発明の実施例の化合物のIC50値を測定する。具体的な試験結果は表1の通り。
二、Jurkatレポーター遺伝子細胞活性試験
細胞表面に発現したPD-1/PD-L1タンパク質の相互作用に対する本発明の実施例の化合物の影響およびこれに伴うT細胞機能に対する影響について、Jurkatレポーター遺伝子細胞活性試験によって測定した。
つまり、NF-κB-lucのレポーター遺伝子プラスミドとヒトPD-1のプラスミドをJurkat細胞にトランスフェクトし、PD-1とNF-κB-Lucレポーター遺伝子を同時に安定的に発現する安定トランスフェクト細胞株を確立した。 PD-1の表面発現レベルはフローサイトメトリーにより特定され、レポーター遺伝子の発現レベルはOKT-3とRaiji細胞刺激後のレポーター遺伝子の応答によって特定された。
また、ヒトPD-L1の発現プラスミドをRaji細胞にトランスフェクトし、PD-L1を安定的に発現する細胞株を得た。次に、urkat/NF-κB-luc/PD1細胞とRaji-PD-L1細胞を共培養し、OKT-3で刺激し、この上で化合物を添加し、レポーター遺伝子応答の読み取り数により、PD-1/PD-L1相互作用に対する化合物の阻害作用、及びT細胞活性化シグナル伝達経路の増強効果を反映した。具体的な試験方法は下記の通り。
1) 白色96ウェルプレート(corning, 3610)に異なる希釈濃度の化合物または抗体30μLを加え、さらにOKT3(Biolegend, 317326)(OKT3の最終濃度はは1μg/mLである)10μLを加えた。
2) 5*104 cells/ウェルとして、20μLのRaji-PD-L1細胞懸濁液を各ウェルに加え、インキュベーターで20分間インキュベートした。
3) 5×104 cells/ウェルとして、20μLのJurkat/NF-κb-luc/PD-1細胞懸濁液を各ウェルに加え、均一に混ぜ、6h後にBright-glo(Promega, E2620)を測定した。
4)化合物処理後に得られた各ウェルの読み取り値を、DMSO処理されたウェルの読み取り値と比較し、化合物作用の活性化倍数を得た。
5)非線形回帰によって異なる化合物濃度での活性化倍数を分析することにより、本発明の実施例の化合物のEC50値を測定した。具体的な試験結果は表1の通り。
Figure 2023505550000096
具体的な実施例における化合物の生物活性データによれば、本発明の一連の化合物は、PD-1 / PD-L1のタンパク質相互作用に対して強力な阻害効果を有し、この阻害効果は、細胞レベルでT細胞の活性化を増強または回復できることが示唆されている。
三、マウスの薬物動態測定
1. 研究目的
本試験の目的は本発明のいくつかの化合物の薬物動態的挙動を研究することで、投与方式は次の通りである：ICRマウスへの単回経口投与（PO）、投与用量：10mg/kg。
2. 試験計画
2.1試験薬
本試験用の化合物は本発明の具体的な実施例による化合物である。
2.2試験動物
ICRマウス雄 N=3 提供元：上海西普爾-必凱実験動物有限公司。
2.3薬剤の準備と投与
化合物を秤量し、それぞれ0.5% SDS+0.5%CMCNaの溶媒に溶かし、振とう、超音波処理を経て、無色透明の溶液を調製した。一晩絶食させた後に9匹のマウスに対し、経口投与した。投与用量は10mg/kgであった。
2.4サンプル採集：
1)約90μL /時点で下顎静脈から採血し、ヘパリンナトリウムで抗凝固処理し、採取後に氷上に置き、1時間以内に血漿を遠心分離した（遠心分離条件：8000rpm、6分、2～8℃）。
2)採血時点はそれぞれ0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24時間である。サンプルを-20℃で冷蔵庫に保管した。
3)血漿サンプル40μLに160μLの内部標準物質を含む氷冷アセトニトリルを加え、3分ボルテックスし、11000rpmで5分間遠心分離した。
4)上清を100μLを100μLの水に入れ、5μLをLC/MS/MSに注入し、分析を行った。
本発明の化合物および対照化合物WO2020011209A1実施例１５８では、プロトタイプ化合物のみを分析した。対照化合物WO2020011209A1実施例216では、プロトタイプ化合物エステルおよび可能なエステル加水分解生成物実施例217を同時に分析した。試験結果は表2の通りである。
Figure 2023505550000097
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の前記内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。

Claims (13)

  1. 式(I)で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023505550000098
     ここで、環Aは、
    Figure 2023505550000099
     の基から選択され、
    R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基またはC1-10アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R3は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R4は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選択されるか、あるいは、R5aおよびR5bは、それに直接連結する窒素原子とともに4-10員複素環基を形成するか、あるいは、前記形成した4-10員複素環基環は、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基に縮合し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基またはC1-10アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R7は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(=NR12)R11、-C0-8-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R8は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    各R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基または-NR12R13から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキサ、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    各R10は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキサ、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    各R11は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    各R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピル基スルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選択され、前記基は、任意選択で、さらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    あるいは、R12およびR13は、それに直接連結する窒素原子とともに4-10員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基またはC1-10アルカノイル基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    各rは、それぞれ独立して、0、1または2であることを特徴とする、前記式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
  2. R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基またはC1-4アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R3は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(=NR12)R11、-C0-4-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4-C(O)NR12R13または-C0-4-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(=NR12)R11、-C0-4-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4-C(O)NR12R13または-C0-4-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R4は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択されるか、あるいは、R5aおよびR5bは、それに直接連結する窒素原子とともに4-8員複素環基を形成するか、あるいは、前記形成した4-8員複素環基環は、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基に縮合し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(=NR12)R11、-C0-4-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4-C(O)NR12R13または-C0-4-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(=NR12)R11、-C0-4-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4-C(O)NR12R13または-C0-4-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、好ましくは、R5aは、水素またはC1-4アルキル基から選択され、R5bは、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択されるか、あるいは、R5aおよびR5bは、それに直接連結する窒素原子とともに4-8員複素環基を形成し、前記形成した4-8員複素環基環は、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基に縮合し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基またはC1-4アルコキシ基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R7は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(=NR12)R11、-C0-4-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4-C(O)NR12R13または-C0-4-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(=NR12)R11、-C0-4-N(R12)-C(=NR13)R11、-C0-4-C(O)NR12R13または-C0-4-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R8は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基またはC3-6シクロアルキル基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    ここで、R9、R10、R11、R12、R13およびrは、請求項1に記載された通りであることを特徴とする
    請求項１に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
  3. 式(I)化合物は、下記式(IIa)で表される化合物の構造を有し、
    Figure 2023505550000100
     ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基またはC1-4アルコキシ基から選択され、
    R3は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R4は、水素、重水素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基またはシクロブチル基から選択され、
    R5aは、水素またはC1-4アルキル基から選択され、R5bは水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択されるか、あるいは、R5aおよびR5bは、それに直接連結する窒素原子とともに4-8員複素環基を形成するか、あるいは、R5aおよびR5bは、それに直接連結する窒素原子とともに
    Figure 2023505550000101
     基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、メトキシ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基から選択され、
    ここで、R9、R10、R11、R12、R13およびrは、請求項1に記載された通りであることを特徴とする
    請求項１に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
  4. 式(I)化合物は、下記式(IIb)で表される化合物の構造を有し、
    Figure 2023505550000102
     ここで、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基またはC1-4アルコキシ基から選択され、
    R3は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R4は、水素、重水素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基またはシクロブチル基から選択され、
    R7は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-S(O)rR9、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11、-NR12R13、-C(=NR12)R11、-N(R12)-C(=NR13)R11、-C(O)NR12R13または-N(R12)-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R8は、水素、重水素、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基またはシクロブチル基から選択され、
    ここで、R9、R10、R11、R12、R13およびrは、請求項1に記載された通りであることを特徴とする
    請求項１に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
  5. R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、メチル基またはシクロプロピル基から選択され、
    R3は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、=O、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11または-O-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、=O、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R4は、水素、重水素、メチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基またはシクロプロピル基から選択され、
    ここで、R10およびR11は、請求項1に記載された通りであることを特徴とする
    請求項１に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
  6. R5aは、水素またはメチル基から選択され、R5bは水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-10シクロアルキル基または3-10員複素環基から選択されるか、あるいは、R5aおよびR5bは、それに直接連結する窒素原子とともに4-8員含窒素複素環基を形成するか、あるいは、R5aおよびR5bは、それに直接連結する窒素原子とともに
    Figure 2023505550000103
     基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、=O、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、=O、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R6は、水素、重水素、メチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基またはエトキシ基から選択され、
    ここで、R10、R11、R12およびR13は、請求項3に記載された通りであることを特徴とする
    請求項3に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
  7. R7は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、=O、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11または-O-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、=O、-O-R10、-C(O)OR10、-C(O)R11、-O-C(O)R11から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    R8は、水素、重水素、メチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基またはシクロプロピル基から選択され、
    ここで、R10およびR11は、請求項4に記載された通りであることを特徴とする
    請求項4に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
  8. 各R9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基または-NR12R13から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキサ、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基、3-8員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    各R10は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-4シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキサ、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    各R11は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択され、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    各R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピル基スルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選択され、前記基は、任意選択で、さらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換され、
    あるいは、R12およびR13は、それに直接連結する窒素原子とともに4-6員複素環基を形成し、前記基は、任意選択で、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルオキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基またはC1-4アルカノイル基から選択される1つまたは複数の置換基によってさらに置換されることを特徴とする
    請求項3または4に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
  9. Figure 2023505550000104
    Figure 2023505550000105
    Figure 2023505550000106
    Figure 2023505550000107
    Figure 2023505550000108
    Figure 2023505550000109
    から選択されることを特徴とする
    請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
  10. 請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下のような工程を含み、
    Figure 2023505550000110
     任意選択で、置換基の違いに従って、さらに反応させて、対応する式(I)化合物を得る工程を含み、
    ここで、環A、R1、R2、R3およびR4は、請求項1に記載された通りであることを特徴とする、前記請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
  11. 薬物組成物であって、請求項1～9のいずれか1項に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含むことを特徴とする、前記。
  12. PD-1/PD-L1シグナル伝達経路によって媒介された疾患の予防及び/または治療用薬物の調製における請求項1～9のいずれか1項に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の応用であって、
    前記PD-1/PD-L1シグナル伝達経路によって媒介された疾患は、癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、感染症または代謝性疾患から選択され、
    好ましくは、前記感染性疾患は、細菌感染症、ウイルス感染症、または真菌感染症から選択され、
    前記癌または腫瘍は、リンパ腫（リンパ球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、T細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性中心リンパ腫、ホッジゴールドリンパ腫、非ホジキンリンパ腫または原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫を含むがこれらに限定されない)、肉腫（カポシ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫、またはリンパ管肉腫を含むがこれらに限定されない）、メラノーマ、神経膠芽細胞腫、滑膜腫瘍、髄膜腫、胆道腫瘍、胸腺腫瘍、神経腫瘍、精上皮腫、腎芽腫、多形性腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋肉腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫、中枢神経系腫瘍、脊索腫、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群または中皮腫、前立腺癌、再発性または抵抗性前立腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肛門癌、精巣癌、尿道癌、陰茎癌、膀胱癌、尿管癌、子宮癌、卵巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、副腎癌、メルケル細胞癌、胚癌、慢性または急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病を含むがこれらに限定されない）、気管支癌、食道癌、鼻咽頭癌、肝細胞癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、基底細胞癌、肺癌、乳癌、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、胃腸管、骨癌、皮膚癌、小腸癌、内分泌系癌、腎骨盤癌、類表皮癌、腹壁癌、腎細胞癌、移行細胞癌または絨毛癌、および転移性腫瘍、特にPD-L1を発現する腫瘍から選択され、
    前記免疫関連疾患及び障害は、関節リウマチ、腎不全、紅斑性狼瘡、喘息、乾癬、潰瘍性大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血性線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン氏病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および湿疹、全身性硬化症および多発性硬化症から選択され、
    前記伝染性疾患または感染性疾患は、敗血症、肝臓感染、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルスまたはインフルエンザから選択され、
    前記代謝性疾患は、糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖高浸透圧症候群、低血糖症、痛風、栄養失調、ビタミンA欠乏症、壊血病、ビタミンD欠乏症または骨粗鬆症から選択されることを特徴とする、前記PD-1/PD-L1シグナル伝達経路によって媒介された疾患の予防及び/または治療用薬物の調製における請求項1～9のいずれか1項に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の応用。
  13. PD-1/PD-L1シグナル伝達経路によって媒介された癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、感染症または代謝性疾患の予防及び/または治療用薬物に使用される請求項1～9のいずれか1項に記載の式(I)化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
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