WO2021139647A1 - 一种联苯基氟代双键衍生物及其制备方法和在药学上的应用 - Google Patents

一种联苯基氟代双键衍生物及其制备方法和在药学上的应用 Download PDF

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WO2021139647A1
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cycloalkyl
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张鸣鸣
赵保卫
杨飞
应海燕
张永贤
喻红平
陈椎
徐耀昌
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上海和誉生物医药科技有限公司
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and specifically relates to a biphenyl fluorinated double bond derivative, a preparation method thereof and a pharmaceutical application.
  • the immune system plays a very important role in controlling and eliminating diseases such as cancer.
  • tumor cells can often develop strategies to escape or suppress the surveillance of the immune system to promote their own malignant growth.
  • One of the most important mechanisms is to change the expression of co-stimulatory and co-suppressive immune checkpoint molecules on immune cells. Blocking the signaling pathway of immune checkpoint molecules such as PD1 has proven to be a very promising and effective treatment.
  • PD-1 Programmed cell death molecule 1
  • CD279 is a receptor molecule expressed on the surface of activated T cells, natural killer T cells, B cells and macrophages. Its structure contains a The extracellular immunoglobulin variable region is similar to the structural domains, a transmembrane region and an intracellular region. The intracellular region contains two phosphorylation sites, located in the inhibitory domain based on immunoreceptor tyrosine kinase and Based on the switch domain of immunoreceptor tyrosine kinase, it is suggested that PD1 can negatively regulate the signal pathway mediated by T cell receptor.
  • PD1 has two ligands, PD-L1 and PDL2, which differ in their expression profiles.
  • PDL1 protein is up-regulated in macrophages and dendritic cells after treatment with lipopolysaccharide (LPS) and granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), and after T cells and B cells pass through T cell receptors and The B cell receptor signaling pathway will also be up-regulated after stimulation. It is also highly expressed in almost all tumor cells, and the expression will be up-regulated after interferon (IFN) gamma stimulation.
  • IFN interferon
  • the PD-1 expressing T cells When the PD-1 expressing T cells are in contact with the cells expressing their ligands, the functional activities after the antigen stimulation, such as cell proliferation, cytokine release, and cell lysis activity are inhibited. Therefore, the interaction between PD1 and its ligand functions as an inherent negative feedback regulation mechanism that enables people to prevent over-activation of T cells during infection, immune tolerance or tumor occurrence, thereby reducing autoimmune diseases and promoting autoimmunity Tolerance.
  • Long-term antigen stimulation such as those that occur in tumors or long-term infections, will cause T cells to express high levels of PD-1, and lack activity and function in response to these long-term antigens, which is what people call T cell functions. Exhausted. B cells also have the inhibitory effect of PD1 and its ligands and the corresponding functional failure.
  • PDL1 antibodies to block the PD-1/PDL1 interaction has been shown in many systems to restore and enhance the function of T cell activation. PDL1 monoclonal antibodies can also bring benefits to patients with advanced cancer.
  • Some preclinical animal tumor models show that blocking the PD-1/PD-L1 signaling pathway with monoclonal antibodies can enhance immune response and lead to immune response to a series of tumors with significantly different histology, using long-term infection
  • the interaction of PD-1/PD-L1 has been found to inhibit virus-specific CD8 T cell activation, expansion and acquisition of effector cell functions.
  • blocking the PD-1/PDL1 pathway has also been found to enhance the response to vaccines, including the response to therapeutic vaccines under long-term infections.
  • the purpose of the present invention is to provide a biphenyl fluorinated double bond derivative that blocks the interaction of PD-1/PD-L1, so that it is expected to develop a new generation of PD-1/PD-L1 inhibitors.
  • the first aspect of the present invention provides a compound of formula (I), its stereoisomer, prodrug, or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • ring A is selected from the following groups:
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl and C 1-10 alkoxy, any of the above groups Optionally further substituted by one or more substituents selected from deuterium, halogen, cyano, cyclopropyl, hydroxy and C 1-4 alkoxy;
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, the above groups
  • the group is optionally further substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, cyano, cyclopropyl, hydroxy and C 1-4 alkoxy;
  • R 6 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, and C 1-10 alkoxy.
  • the above-mentioned groups are optionally further substituted by one or more groups. Substituted by a substituent selected from deuterium, halogen, cyano, cyclopropyl, hydroxy and C 1-4 alkoxy;
  • R 8 is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, the above-mentioned groups
  • the group is optionally further substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, cyano, cyclopropyl, hydroxy and C 1-4 alkoxy;
  • Each R 9 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 5-10 Aryl, 5-10 membered heteroaryl and -NR 12 R 13 , the above-mentioned groups are optionally further selected by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, oxo, cyano, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclic group, 3-10 membered heterocyclic oxy group, C 5-10 aryl group, C 5 -10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy and -NR 12 R 13 substituents;
  • Each R 10 is independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 5-10 aryl And 5-10 membered heteroaryl groups, the above-mentioned groups are optionally further selected by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, oxo, cyano, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclic group, 3-10 membered heterocyclic oxy group, C 5-10 aryl group, C 5-10 aryloxy group, 5- Substituted by 10-membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy and -NR 12 R 13 substituents;
  • Each R 11 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 Cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclic group, 3-10 membered heterocyclic oxy group, C 5-10 aryl group, C 5-10 aryloxy group, 5-10 membered heterocyclic group Aryl, 5-10 membered heteroaryloxy and -NR 12 R 13 , the above groups are optionally further selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-10 alkyl, C 1- 10 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclic group, 3-10 membered heterocyclic oxy group, C 5-10 aryl group, C 5-10 Substituents substituted by aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 member
  • Each R 12 and R 13 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3 -10 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, sulfonyl group, methanesulfonyl group, isopropylsulfonyl group, cyclopropylsulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, amino group, mono C 1 -10 alkylamino, di-C 1-10 alkylamino and C 1-10 alkanoyl groups, the above-mentioned groups are optionally further selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 1 -10 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclic group, 3-10
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom directly connected to form a 4-10 membered heterocyclic group, and the above-mentioned group is optionally further selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclic group, 3-10 membered heterocyclic oxy group, C 5-10 aryl group, C 5 -10 aryloxy, 5-10 heteroaryl, 5-10 heteroaryloxy, amino, mono-C 1-10 alkylamino, di-C 1-10 alkylamino and C 1-10 alkanoyl Substituent substituted;
  • Each r is independently 0, 1, or 2.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, and hydroxyl. , Carboxyl, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and C 1-4 alkoxy, the above groups are optionally further selected from deuterium, halogen, cyano, cyclopropyl, Substituents of hydroxy and C 1-4 alkoxy are substituted.
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 3- 6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl group and 5-8 membered heteroaryl group, the above-mentioned groups are optionally further selected from deuterium, halogen, cyano, cyclopropyl Group, hydroxy and C 1-4 alkoxy substituents.
  • R 8 is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl and C 3- 6 cycloalkyl, the above group is optionally further substituted with one or more substituents selected from deuterium, halogen, cyano, cyclopropyl, hydroxy and C 1-4 alkoxy.
  • R 6 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, carboxy, C 1- 4 alkyl groups, C 3-6 cycloalkyl groups and C 1-4 alkoxy groups, the above groups are optionally further selected by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, cyclopropyl, hydroxyl and C 1-4 Alkoxy substituents are substituted.
  • R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and r are as described in the compound of formula (I).
  • R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and r are as described in the compound of formula (I).
  • R 5a and R 5b are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, and C 1-4 Alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl and 5-8 membered heteroaryl, Alternatively, R 5a and R 5b together with the nitrogen atom directly connected to form a 4-8 membered heterocyclic group, or the formed 4-8 membered heterocyclic ring is fused to a C 5-8 aryl group or a 5-8 membered heterocyclic group.
  • R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and r are as described in the compound of formula (I).
  • R 5a is selected from hydrogen or C 1-4 alkyl
  • R 5b is selected from hydrogen and deuterium. , Hydroxy, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl and 5 -8 membered heteroaryl group, or, R 5a and R 5b together with the nitrogen atom directly connected to form a 4-8 membered heterocyclic group, and the formed 4-8 membered heterocyclic group is fused to the C 5-8 aromatic group.
  • R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and r are as described in the compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) has the following compound structure of formula (IIa):
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and C 1-4 alkoxy;
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, hydroxy, methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, di-deuteromethyl, trifluoromethyl, tri-deuteromethyl, cyclopropyl and cyclobutyl;
  • R 5a is selected from hydrogen or C 1-4 alkyl
  • R 5b is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-10 Cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl group and 5-8 membered heteroaryl group, or R 5a and R 5b together with the nitrogen atom directly connected to form a 4-8 membered heterocyclic group,
  • R 5a and R 5b together with the nitrogen atom to which they are directly connected form the following group:
  • R 6 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, di-deuteromethyl, trifluoromethyl, tri-deuteromethyl, cyclopropyl , Cyclobutyl, methoxy, ethoxy and isopropoxy;
  • R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and r are as described in the compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) has the following compound structure of formula (IIb):
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and C 1-4 alkoxy;
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, hydroxy, methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, di-deuteromethyl, trifluoromethyl, tri-deuteromethyl, cyclopropyl and cyclobutyl;
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, hydroxy, methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, di-deuteromethyl, trifluoromethyl, tri-deuteromethyl, cyclopropyl and cyclobutyl;
  • R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and r are as described in the compound of formula (I).
  • R 3 is selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 3-8 ring Alkyl and 3-8 membered heterocyclic group
  • the above-mentioned groups are optionally further selected by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered Heterocyclic group, ⁇ O, -OR 10 , -C(O)OR 10 , -C(O)R 11 and -OC(O)R 11 are substituted by substituents
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, methyl, difluoromethyl, di-deuteromethyl, trifluoromethyl, tri-deuteromethyl and cyclopropyl;
  • R 10 and R 11 are as described in the compound of formula (I).
  • R 5a is selected from hydrogen or methyl
  • R 5b is selected from hydrogen, deuterium, and C 1- 4- alkyl, C 3-10 cycloalkyl and 3-10 membered heterocyclic group, or, R 5a and R 5b together with the nitrogen atom to which they are directly connected form a 4-8 membered nitrogen-containing heterocyclic group, or, R 5a and R 5b and its directly connected nitrogen atom together form the following group:
  • R 6 is selected from hydrogen, deuterium, methyl, difluoromethyl, di-deuteromethyl, trifluoromethyl, tri-deuteromethyl, cyclopropyl, methoxy and ethoxy;
  • R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are as described in the compound of formula (I).
  • R 7 is selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 3-8 ring Alkyl and 3-8 membered heterocyclic group
  • the above-mentioned groups are optionally further selected by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered Heterocyclic group, ⁇ O, -OR 10 , -C(O)OR 10 , -C(O)R 11 and -OC(O)R 11 are substituted by substituents
  • R 8 is selected from hydrogen, deuterium, methyl, difluoromethyl, di-deuteromethyl, trifluoromethyl, tri-deuteromethyl and cyclopropyl;
  • R 10 and R 11 are as described in the compound of formula (I).
  • each R 9 in the compound of formula (I), its stereoisomers, prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkane Group, C 2-4 alkenyl group, C 3-6 cycloalkyl group, 3-6 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl group, 5-8 membered heteroaryl group and -NR 12 R 13 , the above groups
  • the above groups optionally further by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, oxo, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 ring Alkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy group, C 5-8 aryl group, C 5-8 aryloxy group, 5-8 membered heteroaryl group, 5-8 membered heteroaryl group Oxy and -NR 12 R 13 substituents;
  • Each R 10 is independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 3-4 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 5- 8 aryl group And 5-8 membered heteroaryl groups, the above-mentioned groups are optionally further substituted by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, oxo, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy, 3-6 membered heterocyclyl, 3-6 membered heterocyclyloxy, C 5- 8 aryl, C 5-8 aryloxy group, 5- Substituted by 8-membered heteroaryl, 5-8-membered heteroaryloxy and -NR 12 R 13 substituents;
  • Each R 11 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 Cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy, 3-6 membered heterocyclic group, 3-6 membered heterocyclic oxy group, C 5-8 aryl group, C 5-8 aryloxy group, 5-8 membered heterocyclic group Aryl, 5-8 membered heteroaryloxy and -NR 12 R 13 , the above groups are optionally further selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-4 alkyl, C 1- 4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy, 3-6 membered heterocyclic group, 3-6 membered heterocyclic oxy group, C 5-8 aryl group, C 5-8 Substituted by aryloxy, 5-8 membered heteroaryl, 5-8 membered hetero
  • Each R 12 and R 13 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 -6 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, cyclopropylsulfonyl, p-toluenesulfonyl, amino, mono C 1 -4 alkylamino, di-C 1-4 alkylamino and C 1-4 alkanoyl groups, the above-mentioned groups are optionally further selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1 -4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy, 3-6 membered heterocyclic group, 3-6 membered heterocyclic oxy group
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom directly connected to form a 4-6 membered heterocyclic group, and the above-mentioned group may be further selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy, 3-6 membered heterocyclic group, 3-6 membered heterocyclic oxy group, C 5-8 aryl group, C 5 -8 aryloxy, 5-8 membered heteroaryl, 5-8 membered heteroaryloxy, amino, mono-C 1-4 alkylamino, di-C 1-4 alkylamino and C 1-4 alkanoyl Substituents are substituted.
  • the compound of formula (I), its stereoisomers, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof include but are not limited to the following compounds:
  • the second aspect of the present invention provides a method for preparing a compound of formula (I), its stereoisomers, prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof, which comprises the following steps:
  • the third aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, which comprises the aforementioned compound of formula (I), its stereoisomers, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the fourth aspect of the present invention provides a compound of the aforementioned formula (I), its stereoisomers, prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof in preparation for the prevention and/or treatment of PD-1/PD-L1 signaling pathways.
  • the related diseases mediated by the PD-1/PD-L1 signaling pathway are selected from cancer or tumors, immune-related diseases and disorders, infectious diseases or metabolic diseases.
  • the infectious disease is selected from bacterial infectious diseases, viral infectious diseases or fungal infectious diseases;
  • the cancer or tumor is selected from lymphoma (including but not limited to lymphocytic lymphoma, primary central nervous system lymphoma, T-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, follicular Central lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma or primary mediastinal large B-cell lymphoma), sarcoma (including but not limited to Kaposi's sarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteosarcoma) , Leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, soft tissue sarcoma, angiosarcoma or lymphangiosarcoma), melanoma, glioblastoma, synovial tumor, meningioma, biliary tract tumor, thymic tumor, nerve tumor, seminoma, Wilms Cell tumor
  • lymphoma
  • the immune-related diseases and disorders are selected from rheumatoid arthritis, renal failure, lupus erythematosus, asthma, psoriasis, ulcerative colitis, pancreatitis, allergy, fibrosis, anemia fibromyalgia, Alzheimer's disease, Congestive heart failure, stroke, aortic stenosis, arteriosclerosis, osteoporosis, Parkinson's disease, infection, Crohn's disease, ulcerative colitis, allergic contact dermatitis and eczema, systemic sclerosis and multiple Sclerosis
  • infectious disease or infectious disease is selected from sepsis, liver infection, HIV, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, herpes virus, papilloma virus or influenza;
  • the metabolic disease is selected from diabetes, diabetic ketoacidosis, hyperglycemia hyperosmolar syndrome, hypoglycemia, gout, malnutrition, vitamin A deficiency, scurvy, vitamin D deficiency or osteoporosis .
  • the fifth aspect of the present invention provides a compound of formula (I), its stereoisomer, prodrug, or pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used for prevention and/or treatment mediated by PD-1/PD-L1 signaling pathway Drugs for cancer or tumors, immune-related diseases and disorders, infectious diseases or metabolic diseases.
  • the infectious diseases include but are not limited to infectious diseases.
  • the present invention further provides a method for preventing and/or treating cancer or tumor, immune-related diseases and disorders, infectious diseases or metabolic diseases mediated by PD-1/PD-L1 signaling pathway, including administering to patients in need Effectively cool the compound of formula (I), its stereoisomer, prodrug or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition.
  • the series of compounds of the present invention have a strong inhibitory effect on the interaction of PD-1/PD-L1, and can be widely used in the preparation of prevention and/or treatment of cancer or tumors and immune systems mediated by the PD-1/PD-L1 signaling pathway.
  • Drugs for related diseases and disorders, infectious diseases, infectious diseases or metabolic diseases are expected to be developed into a new generation of PD-1/PD-L1 inhibitors. On this basis, the present invention has been completed.
  • Alkyl refers to a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, preferably including 1 to 10 or 1 to 6 carbon atoms or 1 to 4 carbon atoms linear and branched alkyl groups, Including but not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methyl Propyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3- Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl
  • C 1-10 alkyl group refers to straight chain alkyl groups including 1 to 10 carbon atoms and branch-containing alkyl groups
  • C 1-8 alkyl group refers to straight chain alkyl groups including 1 to 8 carbon atoms and Containing a branched chain alkyl group
  • C 0-8 alkyl group refers to a straight chain alkyl group having 0 to 8 carbon atoms and a branched chain alkyl group
  • C 1-4 alkyl group refers to a straight chain alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms
  • C 0-4 alkyl group refers to straight chain and branched chain alkyl groups containing 0 to 4 carbon atoms
  • C 0 alkyl group refers to carbon atoms The number is 0.
  • Alkyl groups may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkyl or “carbocyclic” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, and the partially unsaturated cyclic hydrocarbon means that the cyclic hydrocarbon may contain one or more (preferably 1, 2 Or 3) double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • Cycloalkyl groups are divided into monocyclic cycloalkyl groups and polycyclic cycloalkyl groups, preferably including 3 to 10 or 3 to 8 or 3 To 6 carbon atoms, for example, “C 3-10 cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group containing 3 to 10 carbon atoms, and “C 3-8 cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group containing 3 to 8 carbon atoms.
  • a cycloalkyl group of three atoms, "C 3-6 cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group comprising 3 to 6 carbon atoms, in which:
  • Monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, Cyclooctyl and others.
  • Polycyclic cycloalkyls include spiro, fused, and bridged cycloalkyls.
  • “Spirocycloalkyl” refers to polycyclic groups that share one carbon atom (called spiro atom) between single rings. These can contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings have A fully conjugated ⁇ -electron system. According to the number of shared spiro atoms between rings, spirocycloalkyls are classified into single spirocycloalkyls, dispirocycloalkyls or polyspirocycloalkyls. Spirocycloalkyls include but are not limited to:
  • “Fused cycloalkyl” refers to an all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyls. Condensed cycloalkyls include but are not limited to:
  • Bridged cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected. These may contain one or more (preferably 1, 2, or 3) double bonds, but none of them The ring has a completely conjugated ⁇ -electron system. According to the number of ring components, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyls. Bridged cycloalkyls include but are not limited to:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl group, including but not limited to indanyl and tetrahydronaphthyl , Benzocycloheptanyl, etc.
  • Cycloalkyl groups may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Heterocyclic group or “heterocyclic ring” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the partially unsaturated cyclic hydrocarbon means that the cyclic hydrocarbon may contain one or more (preferably 1, 2 Or 3) double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • a heterocyclic group comprising 3 to 10 or 3 to 8 or 3 to 6 ring atoms
  • "3-6 membered heterocyclic group” refers to a ring group comprising 3 to 6 ring atoms
  • “4-8 "Membered heterocyclic group” refers to a cyclic group containing 4 to 8 ring atoms
  • "5-8 membered heterocyclic group” refers to a cyclic group containing 5 to 8 ring atoms
  • 3-8 membered heterocyclic group refers to a cyclic group containing 3 A cyclic group having to 8 ring atoms
  • Monocyclic heterocyclic groups include but are not limited to pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and the like.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • the spiro heterocyclic group is classified into a single spiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group.
  • Spiroheterocyclic groups include but are not limited to:
  • “Fused heterocyclic group” refers to a polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • the fused heterocyclic groups include but are not limited to:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclic group, including but not limited to:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Aryl or "aromatic ring” refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, a ring that shares adjacent pairs of carbon atoms) group, a polycyclic ring with a conjugated ⁇ -electron system (that is, it has adjacent For the ring) group of carbon atoms, an all-carbon aryl group containing 5-10 or 5-8 carbons is preferred.
  • C 5-10 aryl refers to an all-carbon aryl group containing 5-10 carbons
  • C 5-8 aryl refers to an all-carbon aryl group containing 5-8 carbons, including but not limited to phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring, including but not limited to:
  • Aryl can be substituted or unsubstituted.
  • Heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing one or more (preferably 1, 2, 3, or 4) heteroatoms including nitrogen, oxygen and S(O)r (where r is an integer 0 , 1, 2) heteroatoms, preferably heteroaromatic systems containing 5-10 or 5-8 ring atoms, for example, 5-8 membered heteroaryl refers to heteroaromatic systems containing 5-8 ring atoms , 5-10 membered heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 5-10 ring atoms, including but not limited to furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazine Group, imidazolyl, tetrazolyl, etc.
  • the heteroaryl ring may be fused on an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring, including
  • Heteroaryl can be optionally substituted or unsubstituted.
  • Alkenyl refers to an alkyl group as defined above composed of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, preferably a straight or branched chain alkenyl group containing 2-10 or 2-4 carbons
  • C 2-10 alkenyl refers to linear or branched alkenyl containing 2-10 carbons
  • C 2-4 alkenyl refers to linear or branched alkenyl containing 2-4 carbons .
  • Alkenyl can be substituted or unsubstituted.
  • Alkynyl refers to an alkyl group as defined above composed of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, preferably a straight-chain or branched alkynyl group containing 2-10 or 2-4 carbons,
  • C 2-10 alkynyl refers to a straight chain or branched chain alkynyl group containing 2 to 10 carbons
  • C 2-4 alkynyl refers to a straight chain or branched chain alkynyl group containing 2 to 10 carbons.
  • Alkynyl can be substituted or unsubstituted.
  • Alkoxy refers to -O-(alkyl), wherein the definition of alkyl is as described above, for example, "C 1-10 alkoxy” refers to an alkyloxy group containing 1-10 carbons, C 1- alkoxy "refers to an alkyl group with 1-4 carbon groups include but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like.
  • Alkoxy may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkoxy refers to and -O-cycloalkyl, wherein the definition of cycloalkyl is as described above, for example, “C 3-10 cycloalkoxy” refers to a cycloalkyloxy group containing 3-10 carbons , “C 3-8 cycloalkoxy” refers to a cycloalkyloxy group containing 3-8 carbons, including but not limited to cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • Cycloalkoxy may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Heterocyclic oxy refers to and -O-heterocyclyl, wherein the definition of heterocyclyl is as described above, heterocyclyloxy includes but not limited to azetidinyloxy, oxetanyloxy, Azepanyloxy, nitrogen, oxanyloxy and the like.
  • Heterocyclic oxy may be optionally substituted or unsubstituted.
  • C 1-10 Alkanoyl refers to the monovalent atomic group remaining after removing the hydroxyl group of C 1-10 alkyl acid, and is usually expressed as "C 0-9 -C(O)-", for example, “C 1 -C (O)-” means acetyl; “C 2 -C(O)-” means propionyl; “C 3 -C(O)-” means butyryl or isobutyryl.
  • C 1-4 means “C 1-4 alkyl”, “C 0-4 “ means “C 0-4 alkyl”, “C 1-8 “ means C 1-8 alkyl,” C 0-8 “refers to a C 0-8 alkyl group, and “C 1-10 “ refers to a “C 1-10 alkyl group”, as defined above.
  • Halogen-substituted C 1-10 alkyl refers to a 1-10 carbon alkyl group optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, or iodine atoms on the hydrogen on the alkyl group, including but not limited to difluoromethyl (-CHF 2 ), dichloromethyl (-CHCl 2 ), dibromomethyl (-CHBr 2 ), trifluoromethyl (-CF 3 ), trichloromethyl (-CCl 3 ), tribromomethyl (-CBr 3 ) etc.
  • Halogen-substituted C 1-10 alkoxy refers to a 1-10 carbon alkoxy group in which the hydrogen on the alkyl group is optionally substituted with fluorine, chlorine, bromine, or iodine atoms. Including but not limited to difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, tribromomethoxy, and the like.
  • Deuterium-substituted C 1-10 alkyl group refers to a 1-10 carbon alkyl group in which the hydrogen on the alkyl group is optionally substituted with a deuterium atom. Including but not limited to mono- deuteromethyl (-CH 2 D), di-deuteromethyl (-CHD 2 ), tri- deuteromethyl (-CD 3 ), and the like.
  • Deuterium-substituted C 1-10 alkoxy refers to a 1-10 carbon alkyl group in which the hydrogen on the alkyl group is optionally substituted with a deuterium atom. Including but not limited to mono-deuteromethoxy, di-deuteromethoxy, tri-deuteromethoxy and the like.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • CH 2 Cl 2 means dichloromethane.
  • DCM dichloromethane.
  • MeOH means methanol.
  • Cs 2 CO 3 means cesium carbonate.
  • PE refers to petroleum ether.
  • EA refers to ethylamine.
  • DMF refers to N,N-dimethylformamide.
  • THF means tetrahydrofuran.
  • SOCl 2 refers to thionyl chloride.
  • EtOAc refers to ethyl acetate.
  • NH 4 Cl refers to ammonium chloride.
  • NaCl refers to sodium chloride.
  • ACN means acetonitrile.
  • DBU refers to 1,8-diazabicycloundec-7-ene.
  • BOP refers to Carter condensing agent.
  • NBS N-bromosuccinimide.
  • Optional or “optionally” means that the event or environment described later can but does not have to occur.
  • the description includes the occasion where the event or environment occurs or does not occur, that is, it includes both substituted and unsubstituted situations.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may but does not have to be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • Substituted means that one or more of the "hydrogen atoms" in the group are independently replaced by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, which conforms to the chemical bond theory, and those skilled in the art can determine (through experiment or theory) whether it is possible or impossible without making too much effort. Replacement. For example, an amino group or a hydroxyl group having free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated bond (such as an olefin).
  • Stepoisomer whose English name is stereoisomer, refers to the isomers produced by the different arrangements of atoms in the molecule in space. It can be divided into cis-trans isomers and enantiomers. It can also be divided into two categories: enantiomers and diastereomers. Stereoisomers caused by the rotation of single bonds are called conformational stereo-isomers, sometimes also called rotamers. Stereoisomers caused by bond lengths, bond angles, double bonds in the molecule, rings, etc. are called configuration stereo-isomers. Configuration isomers are divided into two categories.
  • isomers caused by double bonds or single bonds of ring-forming carbon atoms that cannot rotate freely become geometric isomers, also known as cis-trans isomers, which are divided into Z, E two configurations.
  • cis-2-butene and trans-2-butene are a pair of geometric isomers.
  • the compound of the present invention contains a double bond, unless otherwise specified, it can be understood as containing the E and/or Z type.
  • Stereoisomers with different optical properties caused by the absence of anti-axial symmetry in the molecule are called optical isomers, which are divided into R and S configurations.
  • the "stereoisomer" unless otherwise specified, can be understood to include one or more of the above-mentioned enantiomers, configurational isomers and conformational isomers, preferably S configuration type.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” in the present invention refers to pharmaceutically acceptable acid addition salts or base addition salts, including inorganic acid salts and organic acid salts, and these salts can be prepared by methods known in the art.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, which is beneficial to the absorption of the active ingredient and thus the biological activity.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid-mass spectrometry (LC-MS).
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in units of parts per million (ppm).
  • NMR is measured with Bruker AVANCE-400 or AVANCE-500 nuclear magnetic instrument, and the solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD), deuterated water (D 2 O) and Deuterated chloroform (CDCl 3 ), the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • D 2 O deuterated water
  • CDCl 3 Deuterated chloroform
  • TMS tetramethylsilane
  • HPLC determination uses Agilent 1200DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column) and Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification used for TLC is 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specification used for thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and can be bought on the market, or can be synthesized by using or following methods known in the art.
  • the preparation of intermediate A2 can be obtained by referring to the preparation method of intermediate A1:
  • Step 2 Synthesis of methyl 4-(hydroxymethyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of methyl 4-(2-oxoethyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • N-methyl-3-nitropyridine-4-amine (23.7 g) was dissolved in methanol (600 mL), and wet powdered palladium carbon (10% Pd, 4.0 g) was added. The reaction solution was stirred overnight at room temperature under hydrogen, palladium-carbon was filtered, and the filtrate was concentrated to obtain N 4 -picoline-3,4-diamine (crude).
  • ESI-MS 124[M+H] + .
  • Step 6 Synthesis of tert-butyl 1-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate
  • the seventh step 5-(tert-butyl)2-methyl-1-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridine-2,5-di Synthesis of carboxylic acid esters
  • the first step the synthesis of tert-butyl 2-bromo-1-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylate
  • the fifth step (Z)-2-(1-fluoro-2-(2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane- Synthesis of 2-yl)phenyl)vinyl)-5-isopropyl-1-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine
  • the sixth step (Z)-N-(3'-(2-fluoro-2-(5-isopropyl-1-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4 ,5-c]pyridin-2-yl)vinyl)-2,2'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-1-methyl-4,5,6 Synthesis of ,7-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-2-carboxamide
  • the seventh step methyl (Z)-4-(2-(2-((3'-(2-fluoro-2-(5-isopropyl-1-methyl-4,5,6,7- Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)vinyl)-2,2'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)aminomethyl Acyl)-1-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1 -Synthesis of carboxylic acid esters
  • Examples 2-15 can be prepared by referring to all or part of the synthesis method in Example 1 by selecting corresponding raw materials.
  • Step 2 Synthesis of (Z)-6-(2-(2-chloro-3-(methoxymethoxy)phenyl)-1-fluorovinyl)-4-methoxynicotine aldehyde
  • the third step Synthesis of (Z)-6-(2-(2-chloro-3-hydroxyphenyl)-1-fluorovinyl)-4-methoxynicotine aldehyde
  • the fifth step methyl (Z)-4-(2-(2-((2,2'-dichloro-3'-(2-fluoro-2-(5-formyl-4-methoxypyridine -2-yl)vinyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)carbamoyl)-1-methyl-1,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[ Synthesis of 4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • the sixth step methyl (Z)-4-(2-(2-((2,2'-dichloro-3'-(2-fluoro-2-(5-(((2-hydroxyethyl) (Amino)methyl)-4-methoxypyridin-2-yl)vinyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)carbamoyl)-1-methyl-1,4, Synthesis of 6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • the seventh step (Z)-4-(2-(2-((2,2'-dichloro-3'-(2-fluoro-2-(5-(((2-hydroxyethyl)amino) (Methyl)-4-methoxypyridin-2-yl)vinyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)carbamoyl)-1-methyl-1,4,6, Synthesis of 7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylic acid
  • Examples 17 to 79 can be prepared by referring to all or part of the synthesis method in Example 16 by selecting the corresponding raw materials.
  • the IC 50 value of the compound of the embodiment of the present invention is determined by non-linear regression analysis of the inhibition percentage at different compound concentrations. The specific experimental results are shown in Table 1.
  • the effects of the compounds of the examples of the present invention on the interaction of PD-1/PD-L1 proteins expressed on the cell surface and the resulting effects on T cell function are determined by the Jurkat reporter gene cell activity test.
  • the reporter gene plasmid of NF- ⁇ B-luc and the plasmid of human PD-1 were transfected into Jurkat cells to establish a stable transfected cell line that stably expresses both PD-1 and NF- ⁇ B-Luc reporter genes.
  • Flow cytometry was used to identify the surface expression level of PD-1, and OKT-3 and Raiji cells were used to stimulate the reporter gene response to identify the reporter gene expression level.
  • the human PD-L1 expression plasmid was transfected into Raji cells to obtain a cell line stably expressing PD-L1. Then, Jurkat/NF- ⁇ B-luc/PD1 cells and Raji-PD-L1 cells were co-cultured and stimulated with OKT-3. On this basis, compounds were added, and the readings of the reporter gene response were used to reflect the compounds’ response to PD-1/PD.
  • the inhibitory effect of -L1 interaction enhances the signal pathway of T cell activation.
  • the specific experimental methods are as follows:
  • the series of compounds of the present invention have a strong inhibitory effect on the protein interaction of PD-1/PD-L1, and this inhibitory effect can enhance or restore T cell activity at the cellular level. activation.
  • the purpose of this experiment is to study the pharmacokinetic behavior of some of the compounds of the present invention.
  • the administration modes are as follows: ICR mice are given a single oral administration (PO), and the administration dose is 10 mg/kg.
  • the compound used in this test is from the specific example compound of the present invention.
  • N 3 for male ICR mice.
  • Original source Shanghai Xipuer-Bikai Laboratory Animal Co., Ltd.
  • the blood sampling time points are 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours.
  • the samples are stored in a refrigerator at minus 20 degrees.
  • Example 158 For the example compound of the present invention and the reference compound WO2020011209A1 Example 158, only the original compound was analyzed; Example 216 of the reference compound WO2020011209A1 simultaneously analyzed the original compound ester and possible ester hydrolysate Example 217. The experimental results are shown in Table 2.

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Abstract

一种式(I)结构的联苯基氟代双键衍生物及其制备方法和在药学上的应用。式(I)结构的联苯基氟代双键衍生物可广泛应用于制备预防和/或治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、传染性疾病、感染性疾病或代谢性疾病的药物，有望开发成新一代PD-1/PD-L1抑制剂。

Description

一种联苯基氟代双键衍生物及其制备方法和在药学上的应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种联苯基氟代双键衍生物及其制备方法和在药学上的应用。
技术背景
免疫系统在控制和清除如癌症之类的疾病中扮演着非常重要的角色。然而肿瘤细胞常常能够发展出逃逸或抑制免疫系统的监控的策略来促进自己的恶性生长。其中一个很重要的机制就是改变免疫细胞上共刺激和共抑制的免疫检查点分子的表达。阻断免疫检查点分子比如PD1的信号通路，已经被证明是非常有希望而有效的治疗手段。
程序性细胞死亡分子1(PD-1)，又被称为CD279，是表达在活化T细胞，自然杀伤T细胞，B细胞以及巨噬细胞表面的一种受体分子，它的结构包含了一个胞外的免疫球蛋白可变区类似的结构域，一个跨膜区域和一个胞内区域，其中胞内区域包含着两个磷酸化位点，位于基于免疫受体酪氨酸激酶的抑制域和基于免疫受体酪氨酸激酶的转换域，提示PD1能负向调节T细胞受体介导的信号通路。
PD1有两个配体，PD-L1和PDL2,它们在表达谱上有所不同。PDL1蛋白在巨噬细胞和树突状细胞中在脂多糖(LPS)和粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)处理之后会上调，在T细胞和B细胞经过T细胞受体和B细胞受体信号通路的刺激之后也会有上调。它还在几乎所有的肿瘤细胞中有高表达，并且在干扰素(IFN)gamma刺激之后会有表达的上调，实际上，肿瘤PDL1的表达状态被认为在多种肿瘤种类中具有预后的相关性PD-L2的表达，相反地，是较为集中的，主要表达在树突状细胞上。
当PD-1表达的T细胞和其配体表达的细胞接触之后，那些抗原刺激之后的功能性活动，比如细胞增殖，细胞因子释放以及细胞裂解活性都被抑制了。因此，PD1和其配体的相互作用在功能上作为内在的负反馈调节机制能使人们在感染，免疫耐受或者肿瘤发生时来防止T细胞的过度活化，从而降低自身免疫疾病，促进自身免疫耐受。长期的抗原刺激，比如在肿瘤或者长期感染中发生的，会造成T细胞表达高水平的PD-1,并且在对这些长期抗原的反应中缺乏活性，没有功能，也就是人们说的T细胞功能耗竭。B细胞也有PD1及其配体带来的抑制作用以及相应的功能衰竭。
一些来自临床前动物研究的证据表明PD-1和其配体能负向调节免疫反应。PD-1缺陷的小鼠会产生红斑狼疮样的急性增生性肾小球肾炎以及扩张性心肌病。利用PDL1的抗体来阻断PD-1/PDL1的相互作用已经在很多系统中显示出恢复和增强T细胞活化的功能。PDL1的单克隆抗体也能为晚期癌症病人带来福利。一些临床前的动物肿瘤模型也显示通过单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1的信号通路能增强免疫反应，并导致对一系列组织学上有显著不同的肿瘤的免疫反应，利用长期感染的LCMV模型，PD-1/PD-L1的相互作用已被发现能抑制病毒特异性的CD8T细胞的活化，扩增和效应细胞功能的获取。除了能增强对于长期抗原的免疫反应之外，阻断PD-1/PDL1通路还被发现能增强对于疫苗的反应，包括在长期感染环境下，对于治疗性疫苗的反应。
综上所述，除了已有的单克隆抗体之外，如果能开发阻断PD1-PDL1蛋白与蛋白相互作用的化合物,将可以作为一种可以阻断PD-1/PDL1介导的抑制信号通路的有效治疗手段来增强或者复原T细胞的功能。因此，靶向阻断PD-1/PD-L1相互作用的化合物将会在多种癌症的免疫治疗以及其他和免疫相关的疾病中具有很好的疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供阻断PD-1/PD-L1相互作用的联苯基氟代双键衍生物，从而有望开发出新一代PD-1/PD-L1抑制剂。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2021070300-appb-000001
其中，环A选自如下基团：
Figure PCTCN2021070300-appb-000002
R 1和R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-10烷基、C 3-10环烷基和C 1-10烷氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R 3选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1- 10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
R 4选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R 5a和R 5b各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3- 10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基和5-10元杂芳基，或者，R 5a和R 5b与其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，或者，所述形成的4-10元杂环基环稠合于C 5-10芳基或5- 10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1- 10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0- 8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-10烷基、C 3-10环烷基和C 1-10烷氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R 7选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1- 10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0- 8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
R 8选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代；
每个R 9各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基和-NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 12R 13的取代基所取代；
每个R 10各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 12R 13的取代基所取代；
每个R 11各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧 基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 12R 13的取代基所取代；
每个R 12和R 13各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R 12和R 13与其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；
每个r各自独立地为0、1或2。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 1和R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和C 1-4烷氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 4选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 8选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基和C 3-6环烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 6选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和C 1-4烷氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 3选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5- 8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(＝NR 12)R 11、-C 0-4-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-4-C(O)NR 12R 13和-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(＝NR 12)R 11、-C 0-4-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-4-C(O)NR 12R 13和-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
其中，R 9、R 10、R 11、R 12、R 13和r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 7选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5- 8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(＝NR 12)R 11、-C 0-4-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-4-C(O)NR 12R 13和-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(＝NR 12)R 11、-C 0-4-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-4-C(O)NR 12R 13和-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
其中，R 9、R 10、R 11、R 12、R 13和r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 5a和R 5b各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，或者，R 5a和R 5b与其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，或者，所述形成的4-8元杂环基环稠合于C 5-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(＝NR 12)R 11、-C 0-4-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-4-C(O)NR 12R 13和-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1- 4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(＝NR 12)R 11、-C 0-4-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-4-C(O)NR 12R 13和-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
其中，R 9、R 10、R 11、R 12、R 13和r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 5a选自氢或C 1-4烷基，R 5b选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，或者，R 5a和R 5b与其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述形成的4-8元杂环基环稠合于C 5-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
其中，R 9、R 10、R 11、R 12、R 13和r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中式(I)化合物具有如下式(Ⅱa)化合物结构：
Figure PCTCN2021070300-appb-000003
其中，R 1和R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和C 1-4烷氧基；
R 3选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
R 4选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、环丙基和环丁基；
R 5a选自氢或C 1-4烷基，R 5b选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，或者，R 5a和R 5b与其直接相连的 氮原子一起形成4-8元杂环基，或者，R 5a和R 5b与其直接相连的氮原子一起形成如下基团：
Figure PCTCN2021070300-appb-000004
上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11和-NR 12R 13的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11和-NR 12R 13的取代基所取代；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基；
其中，R 9、R 10、R 11、R 12、R 13和r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中式(I)化合物具有如下式(Ⅱb)化合物结构：
Figure PCTCN2021070300-appb-000005
其中，R 1和R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和C 1-4烷氧基；
R 3选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
R 4选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、环丙基和环丁基；
R 7选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、 -C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
R 8选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、环丙基和环丁基；
其中，R 9、R 10、R 11、R 12、R 13和r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 3选自氢、氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基和3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、＝O、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11和-O-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、＝O、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11的取代基所取代；
R 4选自氢、氘、甲基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基和环丙基；
其中，R 10和R 11如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 5a选自氢或甲基，R 5b选自氢、氘、C 1-4烷基、C 3-10环烷基和3-10元杂环基，或者，R 5a和R 5b与其直接相连的氮原子一起形成4-8元含氮杂环基，或者，R 5a和R 5b与其直接相连的氮原子一起形成如下基团：
Figure PCTCN2021070300-appb-000006
上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、＝O、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11和-NR 12R 13的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、＝O、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11和-NR 12R 13的取代基所取代；
R 6选自氢、氘、甲基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、环丙基、甲氧基和乙氧基；
其中，R 10、R 11、R 12和R 13如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 7选自氢、氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基和3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、＝O、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11和-O-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、 C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、＝O、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11的取代基所取代；
R 8选自氢、氘、甲基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基和环丙基；
其中，R 10和R 11如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中每个R 9各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基和-NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 12R 13的取代基所取代；
每个R 10各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-4环烷基、3-6元杂环基、C 5- 8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5- 8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 12R 13的取代基所取代；
每个R 11各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 12R 13的取代基所取代；
每个R 12和R 13各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代；
或者，R 12和R 13与其直接相连的氮原子一起形成4-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure PCTCN2021070300-appb-000007
Figure PCTCN2021070300-appb-000008
Figure PCTCN2021070300-appb-000009
Figure PCTCN2021070300-appb-000010
Figure PCTCN2021070300-appb-000011
Figure PCTCN2021070300-appb-000012
本发明第二方面提供式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2021070300-appb-000013
任选的，根据取代基的不同，进一步反应得到相应的式(I)化合物；
其中，环A、R 1、R 2、R 3和R 4如式(I)化合物所述。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括前述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐在制备用于预防和/或治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的有关疾病的药物中的应用。
作为优选的方案，所述的由PD-1/PD-L1信号通路介导的有关疾病选自癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、感染性疾病或代谢性疾病。
作为进一步优选的方案，所述感染性疾病选自细菌性传染病、病毒性传染病或真菌性传染病；
作为进一步优选的方案，所述癌症或肿瘤选自淋巴瘤(包括但不限于淋巴细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤)、肉瘤(包括但不限于卡波西肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤或淋巴管肉瘤)、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、滑膜瘤、脑膜瘤、胆道肿瘤、胸腺肿瘤、神经肿瘤、精原细胞瘤、肾母细胞瘤、多形性腺瘤、肝细胞乳头状瘤、肾小管腺瘤、囊腺瘤、乳头瘤、腺瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、软骨瘤、脂肪瘤、纤维瘤、中枢神经系统肿瘤、脊柱轴瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、卵巢肿瘤、骨髓增生异常综合征或间皮瘤，前列腺癌、复发或已对现有药物产生抗性的前列腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肛门癌、睾丸癌、尿道癌、阴茎癌、膀胱癌、输尿管癌、子宫癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肾上腺癌、默克尔细胞癌、胚胎癌、慢性或急性白血病(包括但不限于急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、支气管癌、食管癌、鼻咽癌、肝细胞癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、基底细胞癌、肺癌、乳腺癌、腺癌、乳头状癌、囊腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、直肠癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、头颈部癌、胃肠道、骨癌、皮肤癌、小肠癌、内分泌系统癌、肾盂癌、表皮样癌、腹壁癌、肾细胞癌、移行细胞癌或绒毛膜癌，以及转移性的肿瘤，尤其是表达PD-L1的转移性肿瘤；
所述的免疫相关疾病及紊乱选自风湿性关节炎、肾衰竭、红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、溃疡性结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血纤维肌痛症、阿尔茨海默病、充血性 心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森病、感染、克隆氏病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和湿疹、系统性硬化症和多发性硬化症；
所述传染性疾病或感染性疾病选自脓毒症、肝脏感染、HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、疱疹病毒、乳头瘤病毒或流感；
所述代谢性疾病选自糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗综合征、低血糖症、痛风、营养不良症、维生素A缺乏病、坏血病、维生素D缺乏病或骨质疏松症。
本发明第五方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其用作预防和/或治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、感染性疾病或代谢性疾病的药物。优选的，所述感染性疾病包括但不限于传染性疾病。
本发明进一步还提供一种预防和/或治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、感染性疾病或代谢性疾病的方法，包括给予需要的患者有效凉的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，或其药物组合物。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种如通式(I)结构联苯基氟代双键衍生物。本发明系列化合物对PD-1/PD-L1的相互作用具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备预防和/或治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、传染性疾病、感染性疾病或代谢性疾病的药物,有望开发成新一代PD-1/PD-L1抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个或1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C 1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 0-8烷基”是指0至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 0-4烷基”指包括0至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 0烷基”是指碳原子个数为0。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、 2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-C 0-8-SF 5、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至10个或3至8个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C 3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，“C 3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“C 3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2021070300-appb-000014
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2021070300-appb-000015
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组 成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2021070300-appb-000016
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-SF 5、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，杂环基其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳，优选包括3至10个或3至8个或3至6个环原子的杂环基，例如，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的环基，“4-8元杂环基”指包含4至8个环原子的环基，“5-8元杂环基”指包含5至8个环原子的环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基，“4-10元杂环基”指包含4至10个环原子的环基，“3-10元杂环基”指包含3至10个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2021070300-appb-000017
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基 团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2021070300-appb-000018
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2021070300-appb-000019
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
Figure PCTCN2021070300-appb-000020
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-C 0-8-SF 5、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共 轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有5-10个或5-8个碳的全碳芳基，例如，“C 5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“C 5-8芳基”指含有5-8个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
Figure PCTCN2021070300-appb-000021
“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-C 0-8-SF 5、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0- 8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个或5-8个环原子的杂芳族体系，例如，5-8元杂芳基指含有5-8个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
Figure PCTCN2021070300-appb-000022
“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-C 0-8-SF 5、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8- C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，C 2-10链烯基指含有2-10个碳的直链或含支链烯基，C 2-4链烯基指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-C 0-8-SF 5、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，C 2-10链炔基指含有2-10个碳的直链或含支链炔基，C 2-4链炔基指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-C 0-8-SF 5、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，例如，“C 1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，C 1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1- 10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1- 10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、＝O、-C 0-8-SF 5、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的 取代基所取代。
“环烷氧基”指和-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C 3-10环烷氧基”指含3-10个碳的环烷基氧基，“C 3-8环烷氧基”指含3-8个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1- 10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1- 10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-C 0-8-SF 5、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0- 8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代。
“杂环氧基”指和-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，杂环基氧基，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1- 10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1- 10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-C 0-8-SF 5、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0- 8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代。
“C 1-10烷酰基”指C 1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C 0-9-C(O)-”，例如，“C 1-C(O)-”是指乙酰基；“C 2-C(O)-”是指丙酰基；“C 3-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“C 1-4”是指“C 1-4烷基”，“C 0-4”是指“C 0-4烷基”，“C 1-8”是指C 1-8烷基，“C 0-8”是指C 0-8烷基，“C 1-10”是指“C 1-10烷基”，定义如前所述。
“-C 0-8-S(O) rR 9”指-S(O) rR 9中的硫原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-O-R 10”指-O-R 10中的氧原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-C(O)OR 10”指-C(O)OR 10中的羰基连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-C(O)R 11”指-C(O)R 11中的羰基连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-O-C(O)R 11”指-O-C(O)R 11中的氧原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-NR 12R 13”指-NR 12R 13中的氮原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-C(＝NR 12)R 11”指-C(＝NR 12)R 11中的氮原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11”指-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11中的氮原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-C(O)NR 12R 13”指-C(O)NR 12R 13中的羰基连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11”指-N(R 12)-C(O)R 11中的氮原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C 1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基团，包括但不限于二氟甲基(-CHF 2)、二氯甲基(-CHCl 2)、二溴甲基(-CHBr 2)、三氟甲基(-CF 3)、三氯甲基(-CCl 3)、三溴甲基(-CBr 3)等。
“卤取代C 1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C 1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基(-CH 2D)、二氘甲基(-CHD 2)、三氘甲基(-CD 3)等。
“氘取代C 1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。“CH 2Cl 2”指二氯甲烷。“DCM”指二氯甲烷。“MeOH”指甲醇。“Cs 2CO 3”指碳酸铯。“PE”指石油醚。“EA”指乙胺。“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。“THF”指四氢呋喃。“SOCl 2”指氯化亚砜。“EtOAc”指乙酸乙酯。“NH 4Cl”指氯化铵。“NaCl”指氯化钠。“ACN”指乙腈。“DBU”指1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯。“BOP”指卡特缩合剂。“NBS”指N-溴代丁二酰亚胺。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反 -2-丁烯是一对几何异构体，本发明化合物如果包含双键，如未特别指明，可理解为包含E和/或Z型。因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种，优选为S构型。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400或AVANCE-500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)，氘水(D 2O)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
中间体的制备
中间体A1:(Z)-2-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环的制备
Figure PCTCN2021070300-appb-000023
第一步：2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯(甲)醛的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000024
将2-氯-3-羟基苯甲醛(10.0g,64.10mmol)溶于乙腈(80mL)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(16.5g,128.20mmol)和溴-甲氧基-甲烷(17.9g,128.20mmol)，封管加热到80℃反应过夜。冷却后倒入水中(150mL)，然后用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚＝100％～乙酸乙酯＝10％]得到2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯(甲)醛(12.7g,产率100％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.45(d,J＝0.8Hz,1H),7.52(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.35(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.25(td,J＝7.9,0.8Hz,1H),5.22(s,2H),3.47(s,3H).
第二步：2-氯-1-(2,2-二氟乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)苯的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000025
将2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯(甲)醛(18.2g,91.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(182mL)中(即0.5M的醛的溶液)，加入三苯基膦(28.6g,109.2mmol)，加热到100℃后滴加二氟乙酸钠(20.8g,136.5mmol,2M)的N,N-二甲基甲酰胺溶液。反应液继续在100℃搅拌1小时。倒入水中(250mL)，然后用石油醚(300mL*2)萃取，有机相依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚]得到2-氯-1-(2,2-二氟乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)苯(13.3g,产率62％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.24–7.14(m,2H),7.08(dd,J＝6.8,3.0Hz,1H),5.72(dd,J＝25.4,3.9Hz,1H),5.25(s,2H),3.52(s,3H).
19F NMR(377MHz,Chloroform-d)δ-81.31(d,J＝24.9Hz),-82.22(d,J＝25.0Hz).
第三步：(Z)-2-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000026
将2-氯-1-(2,2-二氟乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)苯(4.6g,19.65mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，加入联硼酸频那醇酯(6.0g,23.59mmol)，氯化亚铜(20mg,0.196mmol)，三环己基膦(110mg,0.393mmol)和醋酸钾(5.8g,58.97mmol)。反应液在40℃搅拌16小时，倒入水中(100mL)，然后用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚＝100％～乙酸乙酯＝10％]得到(Z)-2-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(3.7g,产率55％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.66(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.87(d,J＝45.4Hz,1H),5.27(s,2H),3.54(s,3H),1.37(s,12H).
19F NMR(377MHz,Chloroform-d)δ-122.01.
中间体A2的制备可参照中间体A1的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2021070300-appb-000027
Figure PCTCN2021070300-appb-000028
中间体B:甲基4-(2-氧代乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021070300-appb-000029
第一步：4-(甲氧羰基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000030
在含有二甲基二环[2.2.1]庚烷-1,4-二羧酸酯(5.6g,26.4mmol)的单口瓶中加入四氢呋喃(180mL)，使用恒压滴液漏斗滴加氢氧化钠(1.06g,26.4mmol)的甲醇溶液(11mL)，反应液室温下搅拌过夜。小心浓缩反应液至溶剂旋干，固体经石油醚洗涤后过滤，滤饼溶解在水(50mL)中。水溶液经2M盐酸酸化至pH＝4后乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4-(甲氧羰基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(4.17g,产率80％)。
第二步：甲基4-(羟甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000031
冰浴下，在含有4-(甲氧羰基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(4.17g,21.03mmol)的单口瓶中加入干燥四氢呋喃(100mL)，使用注射器缓慢滴加硼烷二甲硫醚络合物(2.7mL，27.35mmol,10.0M)。滴加完成后室温搅拌过夜。往反应液中滴入甲醇(10mL)，回流4小时淬灭。乙酸乙酯/水萃取，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2)得到甲基4-(羟甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(3.53g,产率90％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.70(s,2H),3.67(s,3H),2.06–1.93(m,2H),1.73–1.62(m,4H),1.58–1.54(m,2H),1.43–1.34(m,2H).
第三步：甲基4-甲酰基二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000032
在含有甲基4-(羟甲基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(4.75g,25.7mmol)的单口瓶中加入二氯甲烷(180mL)使其溶解，往溶液加入Dess-Martin试剂(13.1g,30.9mmol)。反应液室 温下搅拌，TLC检测反应至原料消失。硅藻土过滤，滤液浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到甲基4-甲酰基二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(3.38g,产率72％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.81(s,1H),3.70(s,3H),2.13–2.00(m,4H),1.86–1.82(m,2H),1.79–1.68(m,2H),1.60–1.52(m,2H).
第四步：甲基(E/Z)-4-(2-甲氧基乙烯基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000033
氮气氛围下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(3.4g,9.87mmol)的干燥四氢呋喃(45mL)悬浊液中滴加叔丁醇钾(10mL,1.0M)。滴加完成后室温搅拌半小时。往反应液中滴加甲基4-甲酰基二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(1.2g,6.58mmol)的四氢呋喃溶液(12mL)。滴加完成后室温搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯/水萃取，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)得到甲基(E/Z)-4-(2-甲氧基乙烯基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(0.74g,含有少量三苯基膦)。
第五步：甲基4-(2-氧代乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000034
向甲基(E/Z)-4-(2-甲氧基乙烯基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(1.0g,4.7mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)中加入1M HCl(47mL)。反应室温搅拌2小时。饱和碳酸氢钠碱化后用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到甲基4-(2-氧代乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(0.85g)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.80(t,J＝2.7Hz,1H),3.68(s,3H),2.60(d,J＝2.6Hz,2H),2.06–1.95(m,2H),1.69–1.55(m,8H).
中间体C：5-(叔-丁基)2-甲基1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021070300-appb-000035
第一步：N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000036
将4-氯-3-硝基吡啶(25.0g,158.22mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，冰浴下滴加甲胺水溶液(40％,78mL)。反应液在室温下搅拌3小时，分离有机相。水相用二氯甲烷(200mL*3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺(24g,产率96％)。ESI-MS:154[M+H] +。
第二步：N 4-甲基吡啶-3,4-二胺的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000037
将N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺(23.7g)溶于甲醇(600mL)中，加入湿粉钯碳(10％Pd,4.0g)。反应液在氢气下室温下搅拌过夜，过滤钯碳，滤液浓缩后得到N 4-甲基吡啶-3,4-二胺(粗品)。ESI-MS:124[M+H] +。
第三步：1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000038
将N 4-甲基吡啶-3,4-二胺(粗品)溶于98％甲酸(150mL)中，加热至100℃反应48小时。反应液浓缩后加入二氯甲烷(200mL)，用10％的氢氧化钠溶液调pH至8～10。水相用二氯甲烷:甲醇＝10:1萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂:二氯甲烷(100％)～甲醇(10％)]得到1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(16g)。ESI-MS:134[M+H] +。
第四步：溴化5-(2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-正离子的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000039
将1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(29.7g,223.30mmol)溶于丙酮(400mL)中，滴加2-溴-1-(4-甲氧苯基)乙烷-1-酮(56g,245.63mmol)的丙酮(300mL)溶液。反应液室温搅拌3小时，过滤。滤饼干燥后得到溴化5-(2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-正离子(78.5g,产率97％)。ESI-MS:282[M+H] +。
第五步：1-(4-甲氧苯基)-2-(1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙烷-1-醇的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000040
将溴化5-(2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-正离子(73.5g,203.60mmol)溶于甲醇(600mL)中，冰浴下缓慢分批加入硼氢化钠(23.2g,610.80mmol)，反应液室温搅拌过夜。浓缩后加入水和乙酸乙酯，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到1-(4-甲氧苯基)-2-(1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙烷-1-醇(66g粗品)。ESI-MS:288[M+H] +。
第六步：叔-丁基1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000041
将1-(4-甲氧苯基)-2-(1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙烷-1-醇(55g粗品)溶于乙醇(150mL)中，再加入浓盐酸(100mL)，反应液于110℃搅拌过夜。浓缩后加入 水和乙酸乙酯，分离有机相，水相中加入丙酮(150mL)，用碳酸钾调pH至8～9，滴加二-叔-丁基二碳酸酯(41.8g)。反应液室温搅拌过夜，丙酮旋干，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂:二氯甲烷(100％～甲醇(6％))]得到叔-丁基1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(28g)。ESI-MS:238[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.27(s,1H),4.38(s,2H),3.67(d,J＝6.1Hz,2H),3.46(s,3H),2.53(t,J＝5.8Hz,2H),1.40(s,9H).
第七步：5-(叔-丁基)2-甲基1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸酯的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000042
将叔-丁基1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(3.5g,14.77mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，在-78℃下滴加正丁基锂(7mL,17.72mmol)。滴加完后在-78℃再搅拌10分钟。然后把反应液迅速滴加到氯甲酸甲酯(1.7mL,22.15mmol)的无水四氢呋喃(40mL)中。在-78℃再搅拌30分钟，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂:二氯甲烷(100％)～甲醇(6％)]得到5-(叔-丁基)2-甲基1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸酯(2.6g,产率60％)。ESI-MS:296[M+H] +。
中间体D1：叔-丁基2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021070300-appb-000043
将2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(500mg,1.98mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，加入5-(叔-丁基)2-甲基1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸酯(700mg,2.37mmol)。反应液室温搅拌十分钟，滴加1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(4mL,3.95mmol)。搅拌半小时后用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后得到粗品。粗品用PE:EA＝50:1的溶液打浆，过滤干燥得到叔-丁基2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(540mg)。ESI-MS:517[M+H] +。
中间体D2～D3的制备可参照中间体D1的制备方法制备得到：
Figure PCTCN2021070300-appb-000044
Figure PCTCN2021070300-appb-000045
具体实施例化合物的制备
实施例1(Z)-4-((2-((3'-(2-氟-2-(5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2021070300-appb-000046
第一步：叔-丁基2-溴-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000047
将叔-丁基1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(2.3g,9.7mmol)溶于乙腈(40mL)中，然后加入NBS(1.9g,10.67mmol)。反应在室温下搅拌2小时。浓缩后柱层析[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2:1)]得到叔-丁基2-溴-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(1.89g,产率61.85％)。MS m/z(ESI):318.0[M+H] +。
第二步：叔-丁基(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000048
将叔-丁基2-溴-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(1.89g,6.0mmol)溶于四氢呋喃/水(20mL/20mL)中，加入(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(2.0g,6.75mmol)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(tBuXPhos Pd G3)(536mg,0.675mmol)和磷酸钾(4.3g,20.25mmol)。反应液在40℃搅拌过夜。浓缩后柱层析[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2:1)]得到叔-丁基(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(0.8g,产率32.84％)。ESI-MS 406.2[M+H] +。
第三步：(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000049
将叔-丁基(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(250mg,0.612mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(2mL)中，反应液在室温下搅拌2小时。浓缩后得到(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(180mg,产率96％)。ESI-MS 306.0[M+H] +。
第四步：(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000050
将(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(180mg,0.59mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入丙酮(0.5mL)，三乙胺(60mg,0.59mmol)，搅拌均匀后加入三乙酰氧基硼氢化钠(250mg,1.18mmol)。反应液在室温下搅拌3小时。浓缩后柱层析[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2:1)]得到(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(162mg,产率79％)。ESI-MS 348.0[M+H] +。
第五步：(Z)-2-(1-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙烯基)-5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000051
将(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(162mg,0.46mmol)溶于二氧六环(2mL)中，加入联硼酸频那醇酯(140mg,0.55mmol)，醋酸钾(135mg,1.38mmol)，三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(63mg,0.069mmol)和三环己基膦(32mg,0.115mmol)。反应液在90℃搅拌过夜。浓缩后反相柱层析[洗脱剂:水～水/乙腈(20:80)]得到(Z)-2-(1-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙烯基)-5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(50mg,产率25％)。ESI-MS440.2[M+H] +。
第六步：(Z)-N-(3'-(2-氟-2-(5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000052
将(Z)-2-(1-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙烯基)-5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(50mg,0.11mmol)溶于二氧六环/水(2mL/0.5mL)中，加入N-(3-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(40mg,0.11mmol)，碳酸钾(46mg,0.33mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8mg,0.011mmol)。反应液在100℃搅拌3小时。浓缩后柱层析[洗脱剂:乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇(1:1)]得到(Z)-N-(3'-(2-氟-2-(5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(35mg,产率55％)。ESI-MS 582.4[M+H] +。
第七步：甲基(Z)-4-(2-(2-((3'-(2-氟-2-(5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000053
将(Z)-N-(3'-(2-氟-2-(5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(35mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入甲基4-(2-氧代乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(18mg,0.09mmol)，搅拌均匀后加入三乙酰氧基硼氢化钠(25mg,0.12mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。浓缩后反相柱层析[洗脱剂:水～水/乙腈(70:30)]得到甲基(Z)-4-(2-(2-((3'-(2-氟-2-(5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(30mg,产率65.6％)。ESI-MS 381.9[M/2+H] +。
第八步：(Z)-4-(2-(2-((3'-(2-氟-2-(5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000054
将甲基(Z)-4-(2-(2-((3'-(2-氟-2-(5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(30mg,0.039mmol)溶于甲醇/水/四氢呋喃(1mL/1mL/1mL)，加入氢氧化锂一水合物(8mg,0.197mmol)，室温下搅拌反应液2小时。然后反相柱层析分离[洗脱剂:0.5％甲酸的水溶液～0.5％甲酸的水溶液/乙腈(80:20)]得到(Z)-4-(2-(2-((3'-(2-氟-2-(5-异丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(3.9mg,产率13.37％)。ESI-MS 748.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.71(s,1H),7.68(dd,J＝7.9,2.9Hz,2H),7.29(dt,J＝16.2,7.7Hz,2H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(d,J＝38.9Hz,1H),3.86(s,3H),3.64(d,J＝2.8Hz,3H),3.42(d,J＝8.9Hz,4H),2.92(p,J＝6.6Hz,1H),2.75(q,J＝5.0,4.4Hz,4H),2.69–2.57(m,4H),2.55(d,J＝7.0Hz,2H),2.02(s,3H),1.94(s,3H),1.85(d,J＝13.9Hz,2H),1.72(t,J＝7.8Hz,2H),1.43(t,J＝30.1Hz,8H),1.05(d,J＝6.5Hz,6H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-117.66.
实施例2～15可参照实施例1全部或部分合成方法选择相应的原料制备得到。
Figure PCTCN2021070300-appb-000055
Figure PCTCN2021070300-appb-000056
Figure PCTCN2021070300-appb-000057
Figure PCTCN2021070300-appb-000058
Figure PCTCN2021070300-appb-000059
上述实施例制备得到的化合物核磁数据如下：
Figure PCTCN2021070300-appb-000060
Figure PCTCN2021070300-appb-000061
实施例16(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2021070300-appb-000062
第一步：(Z)-(6-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000063
将(Z)-2-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(7.78g,22.7mmol)溶于四氢呋喃/水(100mL/50mL)中，然后加入(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(3.0g,17.3mmol)，磷酸钾(11g,51.9mmol)和甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(tBuXPhos Pd G3)(686mg,0.865mmol)。反应液在40℃搅拌过夜。浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(40/40/20)]得到(Z)-(6-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(5.0g,产率81.8％)。MS m/z(ESI):354.3[M+H] +。
第二步：(Z)-6-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基尼古丁醛的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000064
将(Z)-(6-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(5.0g,14.1mmol)溶于乙酸乙酯(400mL)中，然后加入2-碘酰基苯甲酸(19.7g,70.5mmol)。反应液在90℃搅拌5小时。冷却后，过滤浓缩得到(Z)-6-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基尼古丁醛(5.0g,产率100％)。MS m/z(ESI):352.1[M+H] +。
第三步：(Z)-6-(2-(2-氯-3-羟基苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基尼古丁醛的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000065
将(Z)-6-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基尼古丁醛(5.0g，14.21mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，然后加入4M的盐酸水溶液(40mL)。反应液在50℃搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH～7。溶液用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到(Z)-6-(2-(2-氯-3-羟基苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基尼古丁醛(4.4g,产率100％)。MS m/z(ESI):308.2[M+H] +。
第四步：(Z)-2-氯-3-(2-氟-2-(5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)苯基三氟甲磺酸的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000066
将(Z)-6-(2-(2-氯-3-羟基苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基尼古丁醛(4.4g,14.3mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，然后加入三乙胺(4.33g,42.9mmol)，三氟甲磺酸酐(4.0g,14.3mmol)。反应液在室温下搅拌1小时。反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取(50mL*3)，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(80/20)]得到(Z)-2-氯-3-(2-氟-2-(5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)苯基三氟甲磺酸(4.0g,产率36％)。MS m/z(ESI):440.0[M+H] +。
第五步：甲基(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000067
将甲基4-(2-(2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(6.2g,10.3mmol)溶于四氢呋喃/水(100mL/100mL)中，加入(Z)-2-氯-3-(2-氟-2-(5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基) 乙烯基)苯基三氟甲磺酸(4.0g,9.1mmol)，磷酸钾(5.8g,27.3mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2)(715mg,0.91mmol)。反应液在氮气保护下85℃搅拌过夜。浓缩后柱层析分离[洗脱剂:二氯甲烷～二氯甲烷/甲醇(93:7)]得到甲基(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(4.8g,产率70％)。ESI-MS 760.2[M+H] +。
第六步：甲基(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000068
将甲基(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(50mg,0.066mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/醋酸(2.0mL/0.4mL)溶液中加入乙醇胺(20mg,0.33mmol)。室温搅拌0.5小时后，加入氰基硼氢化钠(21mg,0.33mmol)，继续搅拌1小时。加入水和二氯甲烷分层，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品甲基(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯直接用于下一步。ESI-MS 806.8[M+H] +。
第七步：(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
Figure PCTCN2021070300-appb-000069
将甲基(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(上一步粗品)溶于甲醇/水/四氢呋喃(1mL/1mL/1mL)，加入氢氧化锂一水合物(21mg,0.5mmol)，室温下搅拌反应液2小时。然后高效液相色谱制备得到(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(11.1mg,两步产率21.24％)。ESI-MS 791.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),8.49(s,1H),8.37(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H), 8.01(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.59–7.46(m,3H),7.40–7.32(m,2H),7.15(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.76(s,1H),3.99(s,3H),3.91(d,J＝7.4Hz,5H),3.55(s,2H),3.42(s,3H),2.75(d,J＝5.8Hz,2H),2.67(dd,J＝4.1,2.1Hz,2H),2.56(s,2H),1.84(d,J＝13.1Hz,2H),1.72(t,J＝7.8Hz,2H),1.50(d,J＝10.7Hz,4H),1.43(s,2H),1.38(d,J＝11.4Hz,2H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-120.74.
实施例17～79可参照实施例16全部或部分合成方法选择相应的原料制备得到。
Figure PCTCN2021070300-appb-000070
Figure PCTCN2021070300-appb-000071
Figure PCTCN2021070300-appb-000072
Figure PCTCN2021070300-appb-000073
Figure PCTCN2021070300-appb-000074
Figure PCTCN2021070300-appb-000075
Figure PCTCN2021070300-appb-000076
Figure PCTCN2021070300-appb-000077
Figure PCTCN2021070300-appb-000078
Figure PCTCN2021070300-appb-000079
Figure PCTCN2021070300-appb-000080
Figure PCTCN2021070300-appb-000081
Figure PCTCN2021070300-appb-000082
Figure PCTCN2021070300-appb-000083
Figure PCTCN2021070300-appb-000084
Figure PCTCN2021070300-appb-000085
上述实施例制备得到的化合物核磁数据如下：
Figure PCTCN2021070300-appb-000086
Figure PCTCN2021070300-appb-000087
Figure PCTCN2021070300-appb-000088
Figure PCTCN2021070300-appb-000089
Figure PCTCN2021070300-appb-000090
Figure PCTCN2021070300-appb-000091
Figure PCTCN2021070300-appb-000092
Figure PCTCN2021070300-appb-000093
生物学测试评价
一、PD1-PDL1 HTRF结合活性测试
本发明实施例化合物对于PD-1/PD-L1蛋白相互作用的影响通过Cisbio的PD-1/PD-L1binding assay kit来测定(#64ICP01PEG或者64ICP01PEH)，具体实验方法如下：
1)在384孔板中加入稀释好的化合物以及4μL的Tag1-PD-L1蛋白和4μL的Tag2-PD1蛋白；
2)在室温孵育15分钟，再加入5μL的抗Tag1-Eu3+的抗体和5μL抗Tag2-XL665的抗体；
3)室温孵育2小时或4度孵育过夜之后，Pelkin Elmer的Envision上读数。分别读取665nm下的读数和620nm下的读数，将二者的比值作为每个孔的读数；
4)将化合物处理之后得到每个孔的读数和DMSO处理的孔的读数进行比较，得到化合物抑制百分比；
5)通过非线性回归分析不同化合物浓度下的抑制百分比来测定本发明实施例化合物的IC 50值。具体实验结果见表1。
二、Jurkat报告基因细胞活性测试
本发明实施例化合物对于表达在细胞表面的PD-1/PD-L1蛋白相互作用的影响以及带来的T细胞功能的影响通过Jurkat报告基因细胞活性测试来测定。
简言之，就是将NF-κB-luc的报告基因质粒和人体PD-1的质粒转染到Jurkat细胞中，建立同时稳定表达PD-1和NF-κB-Luc报告基因的稳转细胞株，采用流式细胞术鉴定PD-1的表面表达水平，用OKT-3以及Raiji细胞刺激之后报告基因的反应来鉴定报告基因的表达水平。
另外，将人体PD-L1的表达质粒转染到Raji细胞中得到稳定表达PD-L1的细胞株。然后通过Jurkat/NF-κB-luc/PD1细胞和Raji-PD-L1细胞共培养，并用OKT-3刺激，在此基础上加入化合物，通过报告基因反应的读数来反映化合物对PD-1/PD-L1相互作用的抑制作用对于T细胞活化信号通路的增强。具体实验方法如下：
1)在白色96孔板中(corning,3610)加入30μL的不同稀释浓度的化合物或者抗体，再加入10μL的OKT3(Biolegend,317326)(OKT3终浓度为1μg/mL)；
2)每孔加入20μL Raji-PD-L1细胞悬液，每孔5*10 4cells，培养箱中孵育20分钟；
3)每孔加入20μL Jurkat/NF-κb-luc/PD-1细胞悬液，每孔5×10 4cells，混匀，6h后检测Bright-glo(Promega,E2620)；
4)将化合物处理之后得到每个孔的读数和DMSO处理的孔的读数进行比较，得到化合物作用的活化倍数；
5)通过非线性回归分析不同化合物浓度下的活化倍数来测定本发明实施例化合物的EC 50值。具体实验结果见表1：
表1：生物学测试结果
Figure PCTCN2021070300-appb-000094
Figure PCTCN2021070300-appb-000095
从具体实施例化合物生物活性数据来看，本发明系列化合物对PD-1/PD-L1的蛋白相互作用具有很强的抑制作用，而且这种抑制作用在细胞水平上能增强或恢复T细胞的活化。
三、小鼠药代动力学测定
1.研究目的
本试验目的为研究本发明部分化合物的药代动力学行为，给药方式分别为：ICR小鼠经单次口服(PO)，给药剂量：10mg/kg。
2.试验方案
2.1试验药品
本试验用化合物来自本发明具体实施例化合物。
2.2试验动物
ICR小鼠雄性N＝3原始来源：上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
2.3药物配制与给药
称取化合物分别溶于0.5％SDS+0.5％CMCNa的溶媒中，摇匀、超声，配成无色澄清溶液。9只小鼠，禁食一夜后口服。给药剂量为10mg/kg。
2.4样品采集：
1)约90μL/时间点经颌下静脉取血，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8度)。
2)采血时间点为第0,0.25,0.5,1,2,4,6,8,24小时。样品放于负20度冰箱保存。
3)血浆样品40μL，加入160μL含有内标的冰冷乙腈，涡旋3分钟，11000转/分钟离心5分钟。
4)取上清液100μL加入到100μL水中，取5μL进样到LC/MS/MS进行分析。
对本发明实施例化合物及参照化合物WO2020011209A1实施例158仅分析原形化合物；参照化合物WO2020011209A1实施例216同时分析原形化合物酯和可能的酯水解产物实施例217，实验结果见表2。
表2小鼠单次口服(PO)10mg/kg化合物PK结果
Figure PCTCN2021070300-appb-000096
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

  1. 式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2021070300-appb-100001
    其中，环A选自如下基团：
    Figure PCTCN2021070300-appb-100002
    R 1和R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-10烷基、C 3-10环烷基和C 1-10烷氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代；
    R 3选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1- 10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
    R 4选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代；
    R 5a和R 5b各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3- 10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基和5-10元杂芳基，或者，R 5a和R 5b与其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，或者，所述形成的4-10元杂环基环稠合于C 5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1- 10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0- 8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、 C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-10烷基、C 3-10环烷基和C 1-10烷氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代；
    R 7选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1- 10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0- 8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(＝NR 12)R 11、-C 0-8-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-8-C(O)NR 12R 13和-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
    R 8选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代；
    每个R 9各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基和-NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 12R 13的取代基所取代；
    每个R 10各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 12R 13的取代基所取代；
    每个R 11各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 12R 13的取代基所取代；
    每个R 12和R 13各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、 环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；
    或者，R 12和R 13与其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；
    每个r各自独立地为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1和R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和C 1-4烷氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代；
    R 3选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(＝NR 12)R 11、-C 0-4-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-4-C(O)NR 12R 13和-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(＝NR 12)R 11、-C 0-4-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-4-C(O)NR 12R 13和-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
    R 4选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代；
    R 5a和R 5b各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，或者，R 5a和R 5b与其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，或者，所述形成的4-8元杂环基环稠合于C 5-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0- 4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(＝NR 12)R 11、-C 0-4-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-4-C(O)NR 12R 13和-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3- 8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(＝NR 12)R 11、-C 0-4-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-4-C(O)NR 12R 13和-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；优选的，R 5a选自氢或C 1-4烷基，R 5b选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，或者，R 5a和R 5b与其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述形成的4-8元杂环基环稠合于C 5-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和C 1-4烷氧基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代；
    R 7选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(＝NR 12)R 11、-C 0-4-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-4-C(O)NR 12R 13和-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(＝NR 12)R 11、-C 0-4-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C 0-4-C(O)NR 12R 13和-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
    R 8选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基和C 3-6环烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、环丙基、羟基和C 1-4烷氧基的取代基所取代；
    其中，R 9、R 10、R 11、R 12、R 13和r如权利要求1所述。
  3. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅱa)化合物结构：
    Figure PCTCN2021070300-appb-100003
    其中，R 1和R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和C 1-4烷氧基；
    R 3选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
    R 4选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、环丙基和环丁基；
    R 5a选自氢或C 1-4烷基，R 5b选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，或者，R 5a和R 5b与其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，或者，R 5a和R 5b与其直接相连的氮原子一起形成如下基团：
    Figure PCTCN2021070300-appb-100004
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11和-NR 12R 13的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11和-NR 12R 13的取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基；
    其中，R 9、R 10、R 11、R 12、R 13和r如权利要求1所述。
  4. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅱb)化合物结构：
    Figure PCTCN2021070300-appb-100005
    其中，R 1和R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和C 1-4烷氧基；
    R 3选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
    R 4选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、环丙基和环丁基；
    R 7选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 9、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11、-NR 12R 13、-C(＝NR 12)R 11、-N(R 12)-C(＝NR 13)R 11、-C(O)NR 12R 13和-N(R 12)-C(O)R 11的取代基所取代；
    R 8选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、环丙基和环丁基；
    其中，R 9、R 10、R 11、R 12、R 13和r如权利要求1所述。
  5. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1和R 2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、甲基和环丙基；
    R 3选自氢、氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基和3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、＝O、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11和-O-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、＝O、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11的取代基所取代；
    R 4选自氢、氘、甲基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基和环丙基；
    其中，R 10和R 11如权利要求1所述。
  6. 根据权利要求3所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其 特征在于，R 5a选自氢或甲基，R 5b选自氢、氘、C 1-4烷基、C 3-10环烷基和3-10元杂环基，或者，R 5a和R 5b与其直接相连的氮原子一起形成4-8元含氮杂环基，或者，R 5a和R 5b与其直接相连的氮原子一起形成如下基团：
    Figure PCTCN2021070300-appb-100006
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、＝O、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11和-NR 12R 13的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、＝O、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11和-NR 12R 13的取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、甲基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、环丙基、甲氧基和乙氧基；
    其中，R 10、R 11、R 12和R 13如权利要求3所述。
  7. 根据权利要求4所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，R 7选自氢、氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基和3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、＝O、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11和-O-C(O)R 11的取代基所取代，上述基团任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、＝O、-O-R 10、-C(O)OR 10、-C(O)R 11、-O-C(O)R 11的取代基所取代；
    R 8选自氢、氘、甲基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基和环丙基；
    其中，R 10和R 11如权利要求4所述。
  8. 根据权利要求3或4所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R 9各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基和-NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 12R 13的取代基所取代；
    每个R 10各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-4环烷基、3-6元杂环基、C 5- 8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5- 8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 12R 13的取代基所取代；
    每个R 11各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、 羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 12R 13的取代基所取代；
    每个R 12和R 13各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代；
    或者，R 12和R 13与其直接相连的氮原子一起形成4-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代。
  9. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2021070300-appb-100007
    Figure PCTCN2021070300-appb-100008
    Figure PCTCN2021070300-appb-100009
    Figure PCTCN2021070300-appb-100010
    Figure PCTCN2021070300-appb-100011
    Figure PCTCN2021070300-appb-100012
    Figure PCTCN2021070300-appb-100013
  10. 一种权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2021070300-appb-100014
    任选的，根据取代基的不同，进一步反应得到相应的式(I)化合物；
    其中，环A、R 1、R 2、R 3和R 4如权利要求1所述。
  11. 一种药物组合物，其包括权利要求1-9任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐及可药用的载体。
  12. 一种权利要求1-9任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐在制备用于预防和/或治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的有关疾病的药物中的应用，所述的由PD-1/PD-L1信号通路介导的有关疾病选自癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、感染性疾病或代谢性疾病；
    优选的，所述感染性疾病选自细菌性传染病、病毒性传染病或真菌性传染病；
    所述癌症或肿瘤选自淋巴瘤(包括但不限于淋巴细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤)、肉瘤(包括但不限于卡波西肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤或淋巴管肉瘤)、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、滑膜瘤、脑膜瘤、胆道肿瘤、胸腺肿瘤、神经肿瘤、精原细胞瘤、肾母细胞瘤、多形性腺瘤、肝细胞乳头状瘤、肾小管腺瘤、囊腺瘤、乳头瘤、腺瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、软骨瘤、脂肪瘤、纤维瘤、中枢神经系统肿瘤、脊柱轴瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、卵巢肿瘤、骨髓增生异常综合征或间皮瘤，前列腺癌、复发或已对现有药物产生抗性的前列腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肛门癌、睾丸癌、尿道癌、阴茎癌、膀胱癌、输尿管癌、子宫癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肾上腺癌、默克尔细胞癌、胚胎癌、慢性或急性白血病(包括但不限于急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、支气管 癌、食管癌、鼻咽癌、肝细胞癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、基底细胞癌、肺癌、乳腺癌、腺癌、乳头状癌、囊腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、直肠癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、头颈部癌、胃肠道、骨癌、皮肤癌、小肠癌、内分泌系统癌、肾盂癌、表皮样癌、腹壁癌、肾细胞癌、移行细胞癌或绒毛膜癌，以及转移性的肿瘤，尤其是表达PD-L1的转移性肿瘤；
    所述的免疫相关疾病及紊乱选自风湿性关节炎、肾衰竭、红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、溃疡性结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血纤维肌痛症、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉硬化、骨质疏松症、帕金森病、感染、克隆氏病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和湿疹、系统性硬化症或多发性硬化症；
    所述感染性疾病选自脓毒症、肝脏感染、HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、疱疹病毒、乳头瘤病毒或流感；
    所述代谢性疾病选自糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗综合征、低血糖症、痛风、营养不良症、维生素A缺乏病、坏血病、维生素D缺乏病或骨质疏松症。
  13. 权利要求1-9任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其用作预防和/或治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的癌症或肿瘤、免疫相关疾病及紊乱、感染性疾病或代谢性疾病的药物。
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