TW202126653A - 聯苯基氟代雙鍵衍生物及其製備方法和在藥學上的應用 - Google Patents

聯苯基氟代雙鍵衍生物及其製備方法和在藥學上的應用 Download PDF

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應海燕
張永賢
紅平 喻
椎 陳
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Abstract

本發明涉及一種式(I)結構的聯苯基氟代雙鍵衍生物及其製備方法和在藥學上的應用。本發明系列化合物可廣泛應用於製備預防和/或治療由PD-1/PD-L1信號通路介導的癌症或腫瘤、免疫相關疾病及紊亂、傳染性疾病、感染性疾病或代謝性疾病的藥物，有望開發成新一代PD-1/PD-L1抑制劑。

Description

聯苯基氟代雙鍵衍生物及其製備方法和在藥學上的應用
本發明是有關於一種藥物合成領域，特別是指一種聯苯基氟代雙鍵衍生物及其製備方法和在藥學上的應用。
免疫系統在控制和清除如癌症之類的疾病中扮演著非常重要的角色。然而腫瘤細胞常常能夠發展出逃逸或抑制免疫系統的監控的策略來促進自己的惡性生長。其中一個很重要的機制就是改變免疫細胞上共刺激和共抑制的免疫檢查點分子的表達。阻斷免疫檢查點分子比如PD1的信號通路，已經被證明是非常有希望而有效的治療手段。
程式性細胞死亡分子1(PD-1)，又被稱為CD279，是表達在活化T細胞，自然殺傷T細胞，B細胞以及巨噬細胞表面的一種受體分子，它的結構包含了一個胞外的免疫球蛋白可變區類似的結構域，一個跨膜區域和一個胞內區域，其中胞內區域包含著兩個磷酸化位點，位於基於免疫受體酪氨酸激酶的抑制域和基於免疫受體酪氨酸激酶的轉換域，提示PD1能負向調節T細胞受體介導的信號通路。
PD1有兩個配體，PD-L1和PDL2，它們在表達譜上有所不同。PDL1蛋白在巨噬細胞和樹突狀細胞中在脂多糖(LPS)和粒細胞－巨噬細胞集落刺激因數(GM-CSF)處理之後會上調，在T細胞和B細胞經過T細胞受體和B細胞受體信號通路的刺激之後也會有上調。它還在幾乎所有的腫瘤細胞中有高表達，並且在干擾素(IFN)gamma刺激之後會有表達的上調，實際上，腫瘤PDL1的表達狀態被認為在多種腫瘤種類中具有預後的相關性PD-L2的表達，相反地，是較為集中的，主要表達在樹突狀細胞上。
當PD-1表達的T細胞和其配體表達的細胞接觸之後，那些抗原刺激之後的功能性活動，比如細胞增殖，細胞因子釋放以及細胞裂解活性都被抑制了。因此，PD1和其配體的相互作用在功能上作為內在的負反饋調節機制能使人們在感染，免疫耐受或者腫瘤發生時來防止T細胞的過度活化，從而降低自身免疫疾病，促進自身免疫耐受。長期的抗原刺激，比如在腫瘤或者長期感染中發生的，會造成T細胞表達高水準的PD-1，並且在對這些長期抗原的反應中缺乏活性，沒有功能，也就是人們說的T細胞功能耗竭。B細胞也有PD1及其配體帶來的抑制作用以及相應的功能衰竭。
一些來自臨床前動物研究的證據表明PD-1和其配體能負向調節免疫反應。PD-1缺陷的小鼠會產生紅斑狼瘡樣的急性增生性腎小球腎炎以及擴張性心肌病。利用PDL1的抗體來阻斷PD-1/PDL1的相互作用已經在很多系統中顯示出恢復和增強T細胞活化的功能。PDL1的單克隆抗體也能為晚期癌症病人帶來福利。一些臨床前的動物腫瘤模型也顯示通過單克隆抗體阻斷PD-1/PD-L1的信號通路能增強免疫反應，並導致對一系列組織學上有顯著不同的腫瘤的免疫反應，利用長期感染的LCMV模型，PD-1/PD-L1的相互作用已被發現能抑制病毒特異性的CD8 T細胞的活化，擴增和效應細胞功能的獲取。除了能增強對於長期抗原的免疫反應之外，阻斷PD-1/PDL1通路還被發現能增強對於疫苗的反應，包括在長期感染環境下，對於治療性疫苗的反應。
綜上所述，除了已有的單克隆抗體之外，如果能開發阻斷PD1-PDL1蛋白與蛋白相互作用的化合物, 將可以作為一種可以阻斷PD-1/PDL1介導的抑制信號通路的有效治療手段來增強或者復原T細胞的功能。因此，靶向阻斷PD-1/PD-L1相互作用的化合物將會在多種癌症的免疫治療以及其他和免疫相關的疾病中具有很好的療效。
因此，本發明的目的在於提供阻斷PD-1/PD-L1相互作用的聯苯基氟代雙鍵衍生物，從而有望開發出新一代PD-1/PD-L1抑制劑。
本發明第一方面提供一種式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image001
其中，環A選自如下基團：
Figure 02_image005
或
Figure 02_image007
； R1 和R2 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-10 烷基、C3-10 環烷基和C1-10 烷氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； R3 選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基和5-10元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； R4 選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基和5-10元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； R5a 和R5b 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基和5-10元雜芳基，或者，R5a 和R5b 與其直接相連的氮原子一起形成4-10元雜環基，或者，該形成的4-10元雜環基環稠合於C5-10 芳基或5-10元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； R6 選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-10 烷基、C3-10 環烷基和C1-10 烷氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； R7 選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基和5-10元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； R8 選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基和5-10元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； 每個R9 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基和-NR12 R13 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氧代、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基和-NR12 R13 的取代基所取代； 每個R10 各自獨立地選自氫、氘、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基和5-10元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氧代、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基和-NR12 R13 的取代基所取代； 每個R11 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基和-NR12 R13 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基和-NR12 R13 的取代基所取代； 每個R12 和R13 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、氨基、單C1-10 烷基氨基、二C1-10 烷基氨基和C1-10 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基、氨基、單C1-10 烷基氨基、二C1-10 烷基氨基和C1-10 烷醯基的取代基所取代； 或者，R12 和R13 與其直接相連的氮原子一起形成4-10元雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基、氨基、單C1-10 烷基氨基、二C1-10 烷基氨基和C1-10 烷醯基的取代基所取代； 每個r各自獨立地為0、1或2。
作為優選的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R1 和R2 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基和C1-4 烷氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代。
作為優選的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R4 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代。
作為優選的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R8 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基和C3-6 環烷基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代。
作為優選的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R6 選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基和C1-4 烷氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代。
作為優選的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R3 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R9 、-C0-4 -O-R10 、-C0-4 -C(O)OR10 、-C0-4 -C(O)R11 、-C0-4 -O-C(O)R11 、-C0-4 -NR12 R13 、-C0-4 -C(=NR12 )R11 、-C0-4 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-4 -C(O)NR12 R13 和-C0-4 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R9 、-C0-4 -O-R10 、-C0-4 -C(O)OR10 、-C0-4 -C(O)R11 、-C0-4 -O-C(O)R11 、-C0-4 -NR12 R13 、-C0-4 -C(=NR12 )R11 、-C0-4 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-4 -C(O)NR12 R13 和-C0-4 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； 其中，R9 、R10 、R11 、R12 、R13 和r如式(I)化合物所述。
作為優選的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R7 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R9 、-C0-4 -O-R10 、-C0-4 -C(O)OR10 、-C0-4 -C(O)R11 、-C0-4 -O-C(O)R11 、-C0-4 -NR12 R13 、-C0-4 -C(=NR12 )R11 、-C0-4 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-4 -C(O)NR12 R13 和-C0-4 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R9 、-C0-4 -O-R10 、-C0-4 -C(O)OR10 、-C0-4 -C(O)R11 、-C0-4 -O-C(O)R11 、-C0-4 -NR12 R13 、-C0-4 -C(=NR12 )R11 、-C0-4 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-4 -C(O)NR12 R13 和-C0-4 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； 其中，R9 、R10 、R11 、R12 、R13 和r如式(I)化合物所述。
作為優選的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R5a 和R5b 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，或者，R5a 和R5b 與其直接相連的氮原子一起形成4-8元雜環基，或者，該形成的4-8元雜環基環稠合於C5-8 芳基或5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R9 、-C0-4 -O-R10 、-C0-4 -C(O)OR10 、-C0-4 -C(O)R11 、-C0-4 -O-C(O)R11 、-C0-4 -NR12 R13 、-C0-4 -C(=NR12 )R11 、-C0-4 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-4 -C(O)NR12 R13 和-C0-4 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R9 、-C0-4 -O-R10 、-C0-4 -C(O)OR10 、-C0-4 -C(O)R11 、-C0-4 -O-C(O)R11 、-C0-4 -NR12 R13 、-C0-4 -C(=NR12 )R11 、-C0-4 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-4 -C(O)NR12 R13 和-C0-4 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； 其中，R9 、R10 、R11 、R12 、R13 和r如式(I)化合物所述。
作為優選的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R5a 選自氫或C1-4 烷基，R5b 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，或者，R5a 和R5b 與其直接相連的氮原子一起形成4-8元雜環基，該形成的4-8元雜環基環稠合於C5-8 芳基或5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； 其中，R9 、R10 、R11 、R12 、R13 和r如式(I)化合物所述。
作為進一步優選的方案，該式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中式(I)化合物具有如下式(IIa)化合物結構：
Figure 02_image009
其中，R1 和R2 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基和C1-4 烷氧基； R3 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； R4 選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、環丙基和環丁基； R5a 選自氫或C1-4 烷基，R5b 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，或者，R5a 和R5b 與其直接相連的氮原子一起形成4-8元雜環基，或者，R5a 和R5b 與其直接相連的氮原子一起形成如下基團：
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 和-NR12 R13 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 和-NR12 R13 的取代基所取代； R6 選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基和異丙氧基； 其中，R9 、R10 、R11 、R12 、R13 和r如式(I)化合物所述。
作為進一步優選的方案，該式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中式(I)化合物具有如下式(IIb)化合物結構：
Figure 02_image015
其中，R1 和R2 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基和C1-4 烷氧基； R3 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； R4 選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、環丙基和環丁基； R7 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； R8 選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、環丙基和環丁基； 其中，R9 、R10 、R11 、R12 、R13 和r如式(I)化合物所述。
作為優選的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R3 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-8 環烷基和3-8元雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、=O、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 和-O-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、=O、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 的取代基所取代； R4 選自氫、氘、甲基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基和環丙基； 其中，R10 和R11 如式(I)化合物所述。
作為優選的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R5a 選自氫或甲基，R5b 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-10 環烷基和3-10元雜環基，或者，R5a 和R5b 與其直接相連的氮原子一起形成4-8元含氮雜環基，或者，R5a 和R5b 與其直接相連的氮原子一起形成如下基團：
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、=O、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 和-NR12 R13 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、=O、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 和-NR12 R13 的取代基所取代； R6 選自氫、氘、甲基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、環丙基、甲氧基和乙氧基； 其中，R10 、R11 、R12 和R13 如式(I)化合物所述。
作為優選的方案，在該式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中R7 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-8 環烷基和3-8元雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、=O、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 和-O-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、=O、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 的取代基所取代； R8 選自氫、氘、甲基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基和環丙基； 其中，R10 和R11 如式(I)化合物所述。
作為進一步優選的方案，該式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽中每個R9 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C3-6 環烷基、3-6元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基和-NR12 R13 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氧代、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-8元雜環基、3-8元雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳氧基和-NR12 R13 的取代基所取代； 每個R10 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C3-4 環烷基、3-6元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氧代、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6元雜環基、3-6元雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳氧基和-NR12 R13 的取代基所取代； 每個R11 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6元雜環基、3-6元雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳氧基和-NR12 R13 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6元雜環基、3-6元雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳氧基和-NR12 R13 的取代基所取代； 每個R12 和R13 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-6 環烷基、3-6元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、氨基、單C1-4 烷基氨基、二C1-4 烷基氨基和C1-4 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6元雜環基、3-6元雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳氧基、氨基、單C1-4 烷基氨基、二C1-4 烷基氨基和C1-4 烷醯基的取代基所取代； 或者，R12 和R13 與其直接相連的氮原子一起形成4-6元雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6元雜環基、3-6元雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳氧基、氨基、單C1-4 烷基氨基、二C1-4 烷基氨基和C1-4 烷醯基的取代基所取代。
作為最優選的方案，該式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽包括但不限於如下化合物：
Figure 02_image017
Figure 02_image019
Figure 02_image021
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
或
Figure 02_image059
。
本發明第二方面提供式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：
Figure 02_image061
任選的，根據取代基的不同，進一步反應得到相應的式(I)化合物； 其中，環A、R1 、R2 、R3 和R4 如式(I)化合物所述。
本發明第三方面提供一種藥物組合物，其包括前述的式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
本發明第四方面提供一種前述式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽在製備用於預防和/或治療由PD-1/PD-L1信號通路介導的有關疾病的藥物中的應用。
作為優選的方案，該由PD-1/PD-L1信號通路介導的有關疾病選自癌症或腫瘤、免疫相關疾病及紊亂、感染性疾病或代謝性疾病。
作為進一步優選的方案，該感染性疾病選自細菌性傳染病、病毒性傳染病或真菌性傳染病。
作為進一步優選的方案，該癌症或腫瘤選自淋巴瘤(包括但不限於淋巴細胞性淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或原發性縱隔大B細胞淋巴瘤)、肉瘤(包括但不限於卡波西肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤或淋巴管肉瘤)、黑色素瘤、膠質母細胞瘤、滑膜瘤、腦膜瘤、膽道腫瘤、胸腺腫瘤、神經腫瘤、精原細胞瘤、腎母細胞瘤、多形性腺瘤、肝細胞乳頭狀瘤、腎小管腺瘤、囊腺瘤、乳頭瘤、腺瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、軟骨瘤、脂肪瘤、纖維瘤、中樞神經系統腫瘤、脊柱軸瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、多發性骨髓瘤、卵巢腫瘤、骨髓增生異常症候群或間皮瘤，前列腺癌、復發或已對現有藥物產生抗性的前列腺癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、肛門癌、睾丸癌、尿道癌、陰莖癌、膀胱癌、輸尿管癌、子宮癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、腎上腺癌、默克爾細胞癌、胚胎癌、慢性或急性白血病(包括但不限於急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病)、支氣管癌、食管癌、鼻咽癌、肝細胞癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、基底細胞癌、肺癌、乳腺癌、腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、直腸癌、結腸癌、結直腸癌、胃癌、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、頭頸部癌、胃腸道、骨癌、皮膚癌、小腸癌、內分泌系統癌、腎盂癌、表皮樣癌、腹壁癌、腎細胞癌、移行細胞癌或絨毛膜癌，以及轉移性的腫瘤，尤其是表達PD-L1的轉移性腫瘤。 該免疫相關疾病及紊亂選自風濕性關節炎、腎衰竭、紅斑狼瘡、哮喘、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、過敏、纖維化、貧血纖維肌痛症、阿爾茨海默病、充血性心力衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆症、帕金森病、感染、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎和濕疹、系統性硬化症和多發性硬化症。 該傳染性疾病或感染性疾病選自膿毒症、肝臟感染、HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、皰疹病毒、乳頭瘤病毒或流感； 該代謝性疾病選自糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高滲症候群、低血糖症、痛風、營養不良症、維生素A缺乏病、壞血病、維生素D缺乏病或骨質疏鬆症。
本發明第五方面提供一種式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，其用作預防和/或治療由PD-1/PD-L1信號通路介導的癌症或腫瘤、免疫相關疾病及紊亂、感染性疾病或代謝性疾病的藥物。優選的，該感染性疾病包括但不限於傳染性疾病。
本發明進一步還提供一種預防和/或治療由PD-1/PD-L1信號通路介導的癌症或腫瘤、免疫相關疾病及紊亂、感染性疾病或代謝性疾病的方法，包括給予需要的患者有效涼的式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，或其藥物組合物。
本申請的發明人經過廣泛而深入地研究，首次研發出一種如通式(I)結構聯苯基氟代雙鍵衍生物。本發明系列化合物對PD-1/PD-L1的相互作用具有很強的抑制作用，可廣泛應用於製備預防和/或治療由PD-1/PD-L1信號通路介導的癌症或腫瘤、免疫相關疾病及紊亂、傳染性疾病、感染性疾病或代謝性疾病的藥物，有望開發成新一代PD-1/PD-L1抑制劑。在此基礎上，完成了本發明。
詳細說明：除非有相反陳述或特別說明，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指直鏈或含支鏈的飽和脂族烴基團，優選包括1至10個或1至6個碳原子或1至4個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。“C1-10 烷基”指包括1至10個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，“C1-8 烷基”指包括1至8個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，“C0-8 烷基”是指0至8個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，“C1-4 烷基”指包括1至4個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，“C0-4 烷基”指包括0至4個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，“C0 烷基”是指碳原子個數為0。
烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、鹵取代C1-10 烷氧基、氘取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基、=O、-C0-8 -SF5 、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代。
“環烷基”或“碳環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，該部分不飽和環狀烴是指環狀烴可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，環烷基分為單環環烷基、多環環烷基，優選包括3至10個或3至8個或3至6個碳原子的環烷基，例如，“C3-10 環烷基”指包括3至10個碳原子的環烷基，“C3-8 環烷基”指包括3至8個碳原子的環烷基，“C3-6 環烷基”指包括3至6個碳原子的環烷基，其中： 單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等； 多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π 電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，螺環烷基包括但不限於：
Figure 02_image063
。
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基包括但不限於：
Figure 02_image065
。
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基包括但不限於：
Figure 02_image067
。
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，包括但不限於茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。
環烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基、=O、-C0-8 -SF5 、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代。
“雜環基”或“雜環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，該部分不飽和環狀烴是指環狀烴可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，雜環基其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH)或S(O)r ( 其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳，優選包括3至10個或3至8個或3至6個環原子的雜環基，例如，“3-6元雜環基”指包含3至6個環原子的環基， “4-8元雜環基”指包含4至8個環原子的環基，“5-8元雜環基”指包含5至8個環原子的環基，“3-8元雜環基”指包含3至8個環原子的環基，“4-10元雜環基”指包含4至10個環原子的環基，“3-10元雜環基”指包含3至10個環原子的環基。
單環雜環基包括但不限於吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。
多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH)或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵(優選1、2或3個)，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺雜環基包括但不限於：
Figure 02_image069
。
“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個(優選1、2、3或4個)環可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH)或S(O)r (其中r是整數0 、1、2) 的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基包括但不限於：
Figure 02_image071
。
“橋雜環基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個(優選1、2或3個)雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個(優選1、2、3或4個)環原子選自氮、氧、S(O)(=NH)或S(O)r (其中r是整數0、1、2) 的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，橋雜環基包括但不限於：
Figure 02_image073
。
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，包括但不限於：
Figure 02_image075
。
雜環基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、鹵取代C1-10 烷氧基、氘取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基、=O、-C0-8 -SF5 、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代。
“芳基”或“芳環”指全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π 電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，優選含有5-10個或5-8個碳的全碳芳基，例如，“C5-10 芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，“C5-8 芳基”指含有5-8個碳的全碳芳基，包括但不限於苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，包括但不限於：
Figure 02_image077
。 “芳基”可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、鹵取代C1-10 烷氧基、氘取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基、=O、-C0-8 -SF5 、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代。
“雜芳基”指包含一個或多個(優選1、2、3或4個)雜原子的雜芳族體系，該雜原子包括氮、氧和S(O)r (其中r是整數0、1、2) 的雜原子，優選含有5-10個或5-8個環原子的雜芳族體系，例如，5-8元雜芳基指含有5-8個環原子的雜芳族體系，5-10元雜芳基指含有5-10個環原子的雜芳族體系，包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，包括但不限於：
Figure 02_image079
。 “雜芳基”可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、鹵取代C1-10 烷氧基、氘取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基、=O、-C0-8 -SF5 、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代。
“鏈烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，優選含有2-10個或2-4個碳的直鏈或含支鏈烯基，例如，C2-10 鏈烯基指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈烯基，C2-4 鏈烯基指含有2-4個碳的直鏈或含支鏈烯基。C2-4 鏈烯基包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。 “鏈烯基”可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、鹵取代C1-10 烷氧基、氘取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基、=O、-C0-8 -SF5 、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代。
“鏈炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，優選含有2-10個或2-4個碳的直鏈或含支鏈炔基，例如，C2-10 鏈炔基指含有2-10個碳的直鏈或含支鏈炔基，C2-4 鏈炔基指含有2-4個碳的直鏈或含支鏈炔基。C2-4 鏈炔基包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。 “鏈炔基”可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、鹵取代C1-10 烷氧基、氘取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基、=O、-C0-8 -SF5 、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述，例如，“C1-10 烷氧基”指含1-10個碳的烷基氧基，C1-4 烷氧基”指含1-4個碳的烷基氧基。C1-4 烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。 “烷氧基”可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基，優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、鹵取代C1-10 烷氧基、氘取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基、=O、=O、-C0-8 -SF5 、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代。
“環烷氧基”指和-O-環烷基，其中環烷基的定義如上所述，例如，“C3-10 環烷氧基”指含3-10個碳的環烷基氧基，“C3-8 環烷氧基”指含3-8個碳的環烷基氧基。C3-8 環烷氧基包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。 “環烷氧基”可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、鹵取代C1-10 烷氧基、氘取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基、=O、-C0-8 -SF5 、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代。
“雜環氧基”指和-O-雜環基，其中雜環基的定義如上所述，雜環基氧基，包括但不限於氮雜環丁基氧基、氧雜環丁氧基、氮雜環戊基氧基、氮雜環己基氧基、氧雜環己基氧基等。 “雜環氧基”可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個(優選1、2、3或4個)以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、鹵取代C1-10 烷氧基、氘取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基、=O、-C0-8 -SF5 、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代。
“C1-10 烷醯基”指C1-10 烷基酸去掉羥基後剩下的一價原子團，通常也表示為“C0-9 -C(O)-”，例如，“C1 -C(O)-”是指乙醯基；“C2 -C(O)-” 是指丙醯基；“C3 -C(O)-” 是指丁醯基或異丁醯基。
“C1-4 ”是指“C1-4 烷基”， “C0-4 ”是指“C0-4 烷基”，“C1-8 ”是指C1-8 烷基，“C0-8 ”是指C0-8 烷基，“C1-10 ”是指“C1-10 烷基”，定義如前所述。
“-C0-8 -S(O)r R9 ”指-S(O)r R9 中的硫原子連接在C0-8 烷基上，C0-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -O-R10 ”指-O-R10 中的氧原子連接在C0-8 烷基上，C0-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)OR10 ”指-C(O)OR10 中的羰基連接在C0-8 烷基上，C0-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)R11 ”指-C(O)R11 中的羰基連接在C0-8 烷基上，C0-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -O-C(O)R11 ”指-O-C(O)R11 中的氧原子連接在C0-8 烷基上，C0-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -NR12 R13 ”指-NR12 R13 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，C0-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(=NR12 )R11 ”指-C(=NR12 )R11 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，C0-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 ”指-N(R12 )-C(=NR13 )R11 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，C0-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)NR12 R13 ”指-C(O)NR12 R13 中的羰基連接在C0-8 烷基上，C0-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 ”指-N(R12 )-C(O)R11 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，C0-8 烷基的定義如上所述。
“鹵取代C1-10 烷基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷基團，包括但不限於二氟甲基(-CHF2 )、二氯甲基(-CHCl2 )、二溴甲基(-CHBr2 )、三氟甲基(-CF3 )、三氯甲基(-CCl3 )、三溴甲基(-CBr3 )等。
“鹵取代C1-10 烷氧基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10個碳烷氧基團。包括但不限於二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C1-10 烷基”指烷基上的氫任選的被氘原子取代的1-10個碳烷基團。包括但不限於一氘甲基(-CH2 D)、二氘甲基(-CHD2 )、三氘甲基(-CD3 )等。
“氘取代C1-10 烷氧基”指烷基上的氫任選的被氘原子取代的1-10個碳烷基團。包括但不限於一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。“CH2 Cl2 ”指二氯甲烷。“DCM”指二氯甲烷。“MeOH”指甲醇。“Cs2 CO3 ”指碳酸銫。“PE”指石油醚。“EA”指乙胺。“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。“THF”指四氫呋喃。“SOCl2 ”指氯化亞碸。“EtOAc”指乙酸乙酯。“NH4 Cl”指氯化銨。“NaCl”指氯化鈉。“ACN”指乙腈。“DBU”指1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯。“BOP”指卡特縮合劑。“NBS”指N-溴代丁二醯亞胺。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合，也即包括取代的或未取代的兩種情形。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個“氫原子”彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，符合化學上的價鍵理論，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯烴)結合時可能是不穩定的。
“立體異構體”，其英文名稱為stereoisomer，是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，它可分為順反異構體、對映異構體兩種，也可分為對映異構體和非對映異構體兩大類。由於單鍵的旋轉而引起的立體異構體稱為構象異構體(conformational stereo-isomer)，有時也稱為旋轉異構體(rotamer)。因鍵長、鍵角、分子內有雙鍵、有環等原因引起的立體異構體稱為構型異構體(configuration stereo-isomer)，構型異構體又分為兩類。其中因雙鍵或成環碳原子的單鍵不能自由旋轉而引起的異構體成為幾何異構體(geometric isomer)，也稱為順反異構體(cis-trans isomer)，分為Z、E兩種構型。例如：順-2-丁烯和反-2-丁烯是一對幾何異構體，本發明化合物如果包含雙鍵，如未特別指明，可理解為包含E和/或Z型。因分子中沒有反軸對稱性而引起的具有不同旋光性能的立體異構體稱為旋光異構體(optical isomer)，分為R、S構型。在本發明中該“立體異構體”如未特別指明，可理解為包含上述對映異構體、構型異構體和構象異構體中的一種或幾種，優選為S構型。
“藥學上可接受鹽”在本發明中是指藥學上可接受的酸加成鹽或鹼加成鹽，包括無機酸鹽和有機酸鹽，這些鹽可通過本專業已知的方法製備。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文該化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但絕非限制本發明，本發明也並非僅局限於實施例的內容。
本發明的化合物結構是通過核磁共振儀 (NMR) 或/和液相層析質譜儀 (LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm) 的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400或AVANCE-500核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6 )，氘代甲醇(CD3 OD)，氘水(D2 O)和氘代氯仿(CDCl3 )，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液相層析質譜儀 LC-MS的測定用Agilent 6120質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150 × 4.6 mm色譜柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150 × 4.6 mm色譜柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm～0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200～300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度(℃)。
中間體的製備
中間體A1: (Z)-2-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環的製備
Figure 02_image081
第一步：2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯(甲)醛的合成
Figure 02_image083
將2-氯-3-羥基苯甲醛(10.0 g, 64.10 mmol)溶於乙腈(80 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(16.5 g, 128.20 mmol)和溴-甲氧基-甲烷(17.9 g, 128.20 mmol)，封管加熱到80o C反應過夜。冷卻後倒入水中(150 mL)，然後用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析分離[洗脫劑: 石油醚=100%~乙酸乙酯=10%] 得到2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯(甲)醛(12.7 g, 產率100 %)。1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 10.45 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (td,J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.47 (s, 3H)。 第二步：2-氯-1-(2,2-二氟乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)苯的合成
Figure 02_image085
將2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯(甲)醛(18.2 g, 91.0 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(182 mL)中(即0.5M的醛的溶液)，加入三苯基膦(28.6 g, 109.2 mmol)，加熱到100o C後滴加二氟乙酸鈉(20.8 g, 136.5 mmol, 2 M)的N,N-二甲基甲醯胺溶液。反應液繼續在100o C攪拌1小時。倒入水中(250 mL)，然後用石油醚(300 mL * 2)萃取，有機相依次用水(100 mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析分離[洗脫劑: 石油醚] 得到2-氯-1-(2,2-二氟乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)苯(13.3 g, 產率62 %)。1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 7.24 – 7.14 (m, 2H), 7.08 (dd,J = 6.8, 3.0 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 25.4, 3.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.52 (s, 3H)。19 F NMR (377 MHz, Chloroform-d ) δ -81.31 (d,J = 24.9 Hz), -82.22 (d,J = 25.0 Hz。 第三步：(Z)-2-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環的合成
Figure 02_image087
將2-氯-1-(2,2-二氟乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)苯(4.6 g, 19.65 mmol)溶於四氫呋喃(150 mL)中，加入聯硼酸頻那醇酯(6.0 g, 23.59 mmol)，氯化亞銅(20 mg, 0.196 mmol)，三環己基膦(110 mg, 0.393 mmol)和醋酸鉀(5.8 g, 58.97 mmol)。反應液在40o C攪拌16小時，倒入水中(100 mL)，然後用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析分離[洗脫劑: 石油醚=100%~乙酸乙酯=10%]得到(Z)-2-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(3.7 g, 產率55 %)。1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 7.66 (dd,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 45.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.37 (s, 12H。19 F NMR (377 MHz, Chloroform-d ) δ -122.01。 中間體A2 的製備可參照中間體A1 的製備方法製備得到：
中間體編號 結構式 中文名稱 ESI-MS：[M+H]+
A2
Figure 02_image089
 (Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環 NA
中間體B: 甲基 4-(2-氧代乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的製備
Figure 02_image091
第一步：4-(甲氧羰基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
Figure 02_image093
在含有二甲基二環[2.2.1]庚烷-1,4-二羧酸酯(5.6 g, 26.4 mmol)的單口瓶中加入四氫呋喃(180 mL)，使用恒壓滴液漏斗滴加氫氧化鈉(1.06 g, 26.4 mmol)的甲醇溶液(11 mL)，反應液室溫下攪拌過夜。小心濃縮反應液至溶劑旋乾，固體經石油醚洗滌後過濾，濾餅溶解在水(50 mL)中。水溶液經2M鹽酸酸化至pH=4後乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到4-(甲氧羰基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(4.17 g, 產率80%)。 第二步：甲基 4-(羥甲基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的合成
Figure 02_image095
冰浴下，在含有4-(甲氧羰基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(4.17 g, 21.03 mmol)的單口瓶中加入乾燥四氫呋喃(100 mL)，使用注射器緩慢滴加硼烷二甲硫醚絡合物(BH3 -Me2 S，2.7 mL，27.35 mmol, 10.0 M)。滴加完成後室溫攪拌過夜。往反應液中滴入甲醇(10 mL)，回流4小時淬滅。乙酸乙酯/水萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3:2)得到甲基 4-(羥甲基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(3.53 g, 產率90%)。1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 3.70 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.06 – 1.93 (m, 2H), 1.73 – 1.62 (m, 4H), 1.58 – 1.54 (m, 2H), 1.43 – 1.34 (m, 2H)。 第三步：甲基 4-甲醯基二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的合成
Figure 02_image097
在含有甲基 4-(羥甲基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(4.75 g, 25.7 mmol)的單口瓶中加入二氯甲烷(180 mL)使其溶解，往溶液加入Dess-Martin試劑(13.1 g, 30.9 mmol)。反應液室溫下攪拌，TLC檢測反應至原料消失。矽藻土過濾，濾液濃縮後柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5:1)得到甲基 4-甲醯基二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(3.38 g, 產率72%)。1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 9.81 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.13 – 2.00 (m, 4H), 1.86 – 1.82 (m, 2H), 1.79 – 1.68 (m, 2H), 1.60 – 1.52 (m, 2H)。 第四步：甲基 (E/Z)-4-(2-甲氧基乙烯基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的合成
Figure 02_image099
氮氣氛圍下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(3.4 g, 9.87 mmol)的乾燥四氫呋喃(45 mL)懸濁液中滴加第三丁醇鉀(t-BuOK，10 mL, 1.0 M)。滴加完成後室溫攪拌半小時。往反應液中滴加甲基 4-甲醯基二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(1.2 g, 6.58 mmol)的四氫呋喃溶液(12 mL)。滴加完成後室溫攪拌3小時。加入飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯/水萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析(石油醚/乙酸乙酯=9:1)得到甲基 (E/Z)-4-(2-甲氧基乙烯基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(0.74 g, 含有少量三苯基膦)。第五步：甲基 4-(2- 氧代乙基 ) 二環 [2.2.1] 庚烷 -1- 羧酸酯的合成
Figure 02_image101
向甲基 (E/Z)-4-(2-甲氧基乙烯基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(1.0 g, 4.7 mmol)的四氫呋喃溶液(30 mL)中加入1M HCl (47 mL)。反應室溫攪拌2小時。飽和碳酸氫鈉鹼化後用乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3:1)得到甲基 4-(2-氧代乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(0.85 g)。1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 9.80 (t,J = 2.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.60 (d,J = 2.6 Hz, 2H), 2.06 – 1.95 (m, 2H), 1.69 – 1.55 (m, 8H)。
中間體 C ： 5-( 第三 - 丁基 ) 2- 甲基 1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2,5- 二羧酸酯的製備
Figure 02_image103
第一步： N- 甲基 -3- 硝基吡啶 -4- 胺的合成
Figure 02_image105
將4-氯-3-硝基吡啶(25.0 g, 158.22 mmol)溶於二氯甲烷(200 mL)中，冰浴下滴加甲胺水溶液(40%, 78 mL)。反應液在室溫下攪拌3小時，分離有機相。水相用二氯甲烷(200 mL*3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺(24 g, 產率96 %)。ESI-MS: 154 [M+H]+ 。第二步： N4 - 甲基吡啶 -3,4- 二胺的合成
Figure 02_image107
將N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺(23.7 g)溶於甲醇(600 mL)中，加入濕粉鈀碳(10% Pd, 4.0 g)。反應液在氫氣下室溫下攪拌過夜，過濾鈀碳，濾液濃縮後得到N4 -甲基吡啶-3,4-二胺(粗品)。ESI-MS: 124 [M+H]+ 。第三步： 1- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶的合成
Figure 02_image109
將N4 -甲基吡啶-3,4-二胺(粗品)溶於98%甲酸(150 mL)中，加熱至100o C反應48小時。反應液濃縮後加入二氯甲烷(200 mL)，用10%的氫氧化鈉溶液調pH至8~10。水相用二氯甲烷:甲醇=10:1萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析分離[洗脫劑: 二氯甲烷(100%)~甲醇(10%)] 得到1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(16 g)。ESI-MS: 134 [M+H]+ 。第四步：溴化 5-(2-(4- 甲氧苯基 )-2- 氧代乙基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 正離子的合成
Figure 02_image111
將1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(29.7 g, 223.30 mmol)溶於丙酮(400 mL)中，滴加2-溴-1-(4-甲氧苯基)乙烷-1-酮(56 g, 245.63 mmol)的丙酮(300 mL)溶液。反應液室溫攪拌3小時，過濾。濾餅乾燥後得到溴化5-(2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-正離子(78.5 g, 產率97%)。ESI-MS: 282 [M+H]+ 。第五步： 1-(4- 甲氧苯基 )-2-(1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙烷 -1- 醇的合成
Figure 02_image113
將溴化5-(2-(4-甲氧苯基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-正離子(73.5 g, 203.60 mmol)溶於甲醇(600 mL)中，冰浴下緩慢分批加入硼氫化鈉(23.2 g, 610.80 mmol)，反應液室溫攪拌過夜。濃縮後加入水和乙酸乙酯，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到1-(4-甲氧苯基)-2-(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙烷-1-醇(66 g粗品)。ESI-MS: 288 [M+H]+ 。第六步：第三 - 丁基 1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 羧酸酯的合成
Figure 02_image115
將1-(4-甲氧苯基)-2-(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙烷-1-醇(55 g粗品)溶於乙醇(150 mL)中，再加入濃鹽酸(100 mL)，反應液於110o C攪拌過夜。濃縮後加入水和乙酸乙酯，分離有機相，水相中加入丙酮(150 mL)，用碳酸鉀調pH至8~9，滴加二-第三 -丁基二碳酸酯(41.8 g)。反應液室溫攪拌過夜，丙酮旋乾，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析分離[洗脫劑: 二氯甲烷(100%~甲醇(6%))] 得到第三-丁基 1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(28 g)。ESI-MS: 238 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 7.27 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.67 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.53 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。第七步： 5-( 第三 - 丁基 ) 2- 甲基 1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2,5- 二羧酸酯的合成
Figure 02_image117
將第三-丁基 1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(3.5 g, 14.77 mmol)溶于無水四氫呋喃(40 mL)中，在-78°C下滴加正丁基鋰(7 mL, 17.72 mmol)。滴加完後在-78°C再攪拌10分鐘。然後把反應液迅速滴加到氯甲酸甲酯(1.7 mL, 22.15 mmol)的無水四氫呋喃(40 mL)中。在-78°C再攪拌30分鐘，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析分離[洗脫劑:二氯甲烷(100%)~甲醇(6%)] 得到5-(第三-丁基) 2-甲基 1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸酯(2.6 g, 產率60 %)。ESI-MS: 296 [M+H]+ 。
中間體 D1 ：第三 - 丁基 2-((2- 氯 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 氨基甲醯 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 羧酸酯的製備
Figure 02_image119
將2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯胺(500 mg, 1.98 mmol)溶于無水四氫呋喃(THF，20 mL)中，加入5-(第三-丁基) 2-甲基 1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸酯(700 mg, 2.37 mmol)。反應液室溫攪拌十分鐘，滴加1M第三丁醇鉀(t-BuOK)的四氫呋喃溶液(4 mL, 3.95 mmol)。攪拌半小時後用水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥濃縮後得到粗品。粗品用PE:EA=50:1的溶液打漿，過濾乾燥得到第三-丁基 2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(540 mg)。ESI-MS: 517 [M+H]+ 。中間體 D2~D3 的製備可參照中間體 D1 的製備方法製備得到：
中間體編號 結構式 中文名稱 ESI-MS ： [M+H]+
D2
Figure 02_image121
 第三-丁基 1-甲基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基)氨基甲醯)-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯 497.3
D3
Figure 02_image123
 第三-丁基 2-((3-溴-2-甲基苯基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯 449.2
具體實施例化合物的製備
實施例 1 (Z)-4-((2-((3'-(2- 氟 -2-(5- 異丙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 氨基甲醯 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 二環 [2.2.1] 庚烷 -1- 羧酸的製備
Figure 02_image125
第一步： 第三 - 丁基 2- 溴 -1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 羧酸酯的合成
Figure 02_image127
將第三-丁基 1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(2.3 g, 9.7mmol)溶於乙腈(40 mL)中，然後加入NBS(1.9 g, 10.67 mmol)。反應在室溫下攪拌2小時。濃縮後柱層析[洗脫劑: 石油醚~石油醚/乙酸乙酯 (2:1)] 得到第三-丁基 2-溴-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(1.89g, 產率61.85%)。MS m/z (ESI): 318.0 [M+H]+ 。第二步：第三 - 丁基 (Z)-2-(2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-1- 氟乙烯基 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 羧酸酯的合成
Figure 02_image129
第三-丁基 2-溴-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(1.89 g, 6.0 mmol）溶於四氫呋喃/水(20 mL/20 mL)中，加入(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(2.0 g, 6.75mmol)，甲烷磺酸(2-二第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (tBuXPhos Pd G3) (536 mg, 0.675 mmol)和磷酸鉀(4.3g, 20.25 mmol)。反應液在40℃攪拌過夜。濃縮後柱層析[洗脫劑: 石油醚~石油醚/乙酸乙酯 (2:1)] 得到第三-丁基 (Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(0.8g, 產率32.84%)。ESI-MS 406.2 [M+H]+ 。第三步： (Z)-2-(2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-1- 氟乙烯基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶的合成
Figure 02_image131
將第三-丁基 (Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(250 mg,0.612 mmol)溶於鹽酸二氧六環溶液(2 mL)中，反應液在室溫下攪拌2小時。濃縮後得到(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(180 mg, 產率96%)。ESI-MS 306.0 [M+H]+ 。第四步： (Z)-2-(2-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-1- 氟乙烯基 )-5- 異丙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶的合成
Figure 02_image133
將(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(180 mg, 0.59 mmol(溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入丙酮(0.5 mL)，三乙胺(60 mg, 0.59 mmol)，攪拌均勻後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(250 mg, 1.18 mmol)。反應液在室溫下攪拌3小時。濃縮後柱層析[洗脫劑: 石油醚~石油醚/乙酸乙酯 (2:1)] 得到(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(162 mg, 產率79%)。ESI-MS 348.0 [M+H]+ 。第五步： (Z)-2-(1- 氟 -2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 乙烯基 )-5- 異丙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶的合成
Figure 02_image135
將(Z)-2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-氟乙烯基)-5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(162 mg, 0.46 mmol)溶於二氧六環(2 mL)中，加入聯硼酸頻那醇酯(140 mg, 0.55 mmol)，醋酸鉀(135 mg, 1.38 mmol)，三(二亞苄- BASE丙酮)二鈀(63 mg, 0.069 mmol)和三環己基膦(32 mg, 0.115 mmol)。反應液在90℃攪拌過夜。濃縮後反相柱層析[洗脫劑: 水~水/乙腈(20:80)]得到(Z)-2-(1-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基)乙烯基)-5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(50 mg, 產率25%)。ESI-MS 440.2 [M+H]+ 。第六步： (Z)-N-(3'-(2- 氟 -2-(5- 異丙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 甲醯胺的合成
Figure 02_image137
將(Z)-2-(1-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基)乙烯基)-5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(50 mg, 0.11 mmol)溶於二氧六環/水(2 mL/0.5 mL)中，加入N-(3-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(40 mg, 0.11 mmol)，碳酸鉀(46 mg, 0.33 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(8 mg, 0.011 mmol)。反應液在100℃攪拌3小時。濃縮後柱層析[洗脫劑: 乙酸乙酯~乙酸乙酯/甲醇 (1:1)]得到 (Z)-N-(3'-(2-氟-2-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(35 mg, 產率55%)。ESI-MS 582.4 [M+H]+ 。第七步：甲基 (Z)-4-(2-(2-((3'-(2- 氟 -2-(5- 異丙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 氨基甲醯 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 二環 [2.2.1] 庚烷 -1- 羧酸酯的合成
Figure 02_image139
將(Z)-N-(3'-(2-氟-2-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺(35 mg, 0.06 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入甲基 4-(2-氧代乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(18 mg, 0.09 mmol)，攪拌均勻後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(25 mg, 0.12 mmol)。反應液在室溫下攪拌2小時。濃縮後反相柱層析[洗脫劑: 水~水/乙腈 (70:30)]得到甲基 (Z)-4-(2-(2-((3'-(2-氟-2-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(30 mg, 產率65.6%)。ESI-MS 381.9 [M/2+H]+ 。第八步： (Z)-4-(2-(2-((3'-(2- 氟 -2-(5- 異丙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 乙烯基 )-2,2'- 二甲基 -[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 氨基甲醯 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 二環 [2.2.1] 庚烷 -1- 羧酸的合成
Figure 02_image141
將甲基 (Z)-4-(2-(2-((3'-(2-氟-2-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(30 mg, 0.039 mmol)溶于甲醇/水/四氫呋喃(1 mL/1 mL/1 mL)，加入氫氧化鋰一水合物(8 mg, 0.197 mmol)，室溫下攪拌反應液2小時。然後反相柱層析分離[洗脫劑: 0.5%甲酸的水溶液~0.5%甲酸的水溶液/乙腈 (80:20)] 得到 (Z)-4-(2-(2-((3'-(2-氟-2-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(3.9 mg, 產率13.37%)。ESI-MS 748.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 7.9, 2.9 Hz, 2H), 7.29 (dt,J = 16.2, 7.7 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 38.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (d,J = 2.8 Hz, 3H), 3.42 (d,J = 8.9 Hz, 4H), 2.92 (p,J = 6.6 Hz, 1H), 2.75 (q,J = 5.0, 4.4 Hz, 4H), 2.69 – 2.57 (m, 4H), 2.55 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.85 (d,J = 13.9 Hz, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.43 (t,J = 30.1 Hz, 8H), 1.05 (d,J = 6.5 Hz, 6H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -117.66。
實施例 2~15 可參照實施例 1 全部或部分合成方法選擇相應的原料製備得到。
實施例 編號 化合物結構 及化合物名稱 MS:m/z [M+H]+
2  
Figure 02_image143
(Z)-4-(2-(2-((3'-(2-氟-2-(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 706.4
3  
Figure 02_image145
(R,Z)-4-(2-(2-((3'-(2-氟-2-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 764.4
4  
Figure 02_image147
(Z)-4-(2-(2-((2-氯-3'-(2-氟-2-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 768.4
5  
Figure 02_image149
(Z)-4-(2-(2-(1-氟-2-(3'-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 748.4
6  
Figure 02_image151
(Z)-4-((2-((3'-(2-氟-2-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 734.4
7  
Figure 02_image153
(R,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 402.9 [M/2+H]+
8  
Figure 02_image155
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 394.9 [M/2+H]+
9
Figure 02_image157
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-(3-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 805
10
Figure 02_image159
4-(2-(2-((3'-((Z)-2-(5-((1s,4s)-4-羧基-4-甲基環己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 887
11
Figure 02_image161
(S,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(1-甲基-5-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 843
12
Figure 02_image163
(R,Z)-4-((2-(1-氟-2-(3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 750
13
Figure 02_image165
(Z)-4-((2-(1-氟-2-(3'-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 734
14
Figure 02_image167
(1r,4r)-4-((2-((Z)-1-氟-2-(3'-(5-((R)-2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸		 738
15
Figure 02_image169
(1r,4r)-4-((2-((Z)-1-氟-2-(3'-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸		 722
上述實施例製備得到的化合物核磁資料如下：
實施例 編號 1 H NMR / 19 F NMR
2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 8.0, 3.1 Hz, 2H), 7.34 – 7.23 (m, 2H), 7.05 (dd,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 38.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (d,J = 2.6 Hz, 4H), 3.41 (s, 4H), 2.98 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 – 2.62 (m, 2H), 2.56 (t,J = 6.2 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.85 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.51 (d,J = 11.2 Hz, 4H), 1.44 (s, 2H), 1.38 (d,J = 11.2 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -117.35 (d,J = 3.8 Hz).
3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.71 (s, 1H), 7.71 – 7.65 (m, 2H), 7.05 (dd,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 38.8 Hz, 1H), 3.89 – 3.80 (m, 4H), 3.65 (d,J = 2.8 Hz, 3H), 3.42 (d,J = 9.9 Hz, 4H), 2.78 (dt,J = 19.1, 5.7 Hz, 4H), 2.64 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 2.55 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 2.48 – 2.44 (m, 1H), 2.38 (dd,J = 12.4, 5.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.89 – 1.81 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.57 – 1.48 (m, 4H), 1.44 (s, 2H), 1.38 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 1.07 (d,J = 6.1 Hz, 3H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d6 ) δ -117.60.
4 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.90 (s, 1H), 7.71 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 38.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (d,J = 2.8 Hz, 3H), 3.42 (d,J = 10.9 Hz, 4H), 2.97 – 2.89 (m, 1H), 2.76 (q,J = 5.3 Hz, 4H), 2.67 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 2.60 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 2.54 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.84 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.50 (d,J = 11.8 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.05 (d,J = 6.5 Hz, 6H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -117.51.
5 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 7.69 (dd,J = 16.3, 7.8 Hz, 2H), 7.29 (dt,J = 15.5, 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 38.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (d,J = 2.8 Hz, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.97 – 2.90 (m, 1H), 2.77 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 2.63 (d,J = 5.5 Hz, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.90 – 1.85 (m, 2H), 1.71 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 1.49 (d,J = 9.4 Hz, 4H), 1.38 (d,J = 24.2 Hz, 4H), 1.05 (d,J = 6.4 Hz, 6H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -117.58 .
6 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 8.1, 1.4 Hz, 2H), 7.29 (dt,J = 17.1, 7.7 Hz, 2H), 7.05 (dd,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 38.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (d,J = 2.8 Hz, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.98 – 2.88 (m, 1H), 2.79 (dt,J = 11.8, 5.6 Hz, 4H), 2.69 – 2.57 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.91 – 1.80 (m, 2H), 1.70 – 1.59 (m, 2H), 1.58 – 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.33 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 1.06 (d,J = 6.5 Hz, 6H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -117.71.
7 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (dd,J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (dt,J = 13.9, 7.9 Hz, 2H), 7.31 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 38.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (q,J = 6.1 Hz, 1H), 3.67 (d,J = 3.1 Hz, 3H), 3.42 (d,J = 12.1 Hz, 4H), 2.77 (dd,J = 18.8, 5.6 Hz, 4H), 2.72 – 2.60 (m, 4H), 2.55 (s, 1H), 2.47 – 2.28 (m, 3H), 1.84 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 1.72 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.44 (t,J = 31.1 Hz, 8H), 1.06 (d,J = 6.1 Hz, 3H). 
8 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.91 – 9.64 (m, 1H), 8.41 – 8.27 (m, 1H), 7.94 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dt,J = 13.3, 7.7 Hz, 2H), 7.30 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 38.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (dd,J = 8.1, 3.1 Hz, 3H), 3.42 (d,J = 11.4 Hz, 4H), 2.92 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 2.75 (d,J = 5.7 Hz, 4H), 2.68 – 2.57 (m, 4H), 1.86 (s, 3H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.61 – 1.30 (m, 11H), 1.05 (d,J = 6.6 Hz, 6H). 
實施例 16 (Z)-4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(2- 氟 -2-(5-(((2- 羥基乙基 ) 氨基 ) 甲基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙烯基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 氨基甲醯 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 二環 [2.2.1] 庚烷 -1- 羧酸的製備
Figure 02_image171
第一步： (Z)-(6-(2-(2- 氯 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 )-1- 氟乙烯基 )-4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲醇的合成
Figure 02_image173
將(Z)-2-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(7.78 g, 22.7mmol)溶於四氫呋喃/水(100 mL/50 mL)中，然後加入(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(3.0 g, 17.3 mmol)，磷酸鉀(11 g, 51.9 mmol)和甲烷磺酸(2-二第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(tBuXPhos Pd G3) (686 mg, 0.865 mmol)。反應液在40℃攪拌過夜。濃縮後柱層析分離 [洗脫劑: 石油醚~石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷 (40/40/20)] 得到(Z)-(6-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(5.0 g, 產率81.8%)。MS m/z (ESI): 354.3 [M+H]+ 。第二步： (Z)-6-(2-(2- 氯 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 )-1- 氟乙烯基 )-4- 甲氧基尼古丁醛的合成
Figure 02_image175
將(Z)-(6-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(5.0 g, 14.1mmol)溶於乙酸乙酯(400 mL)中，然後加入2-碘醯基苯甲酸(19.7 g, 70.5 mmol)。反應液在90℃攪拌5小時。冷卻後，過濾濃縮得到(Z)-6-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基尼古丁醛(5.0g, 產率100%)。MS m/z (ESI): 352.1 [M+H]+ 。第三步： (Z)-6-(2-(2- 氯 -3- 羥基苯基 )-1- 氟乙烯基 )-4- 甲氧基尼古丁醛的合成
Figure 02_image177
將(Z)-6-(2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基尼古丁醛(5.0 g，14.21 mmol)溶於四氫呋喃(40 mL)中，然後加入4M的鹽酸水溶液(40 mL)。反應液在50℃攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH~7。溶液用乙酸乙酯萃取(100 mL*3)，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到(Z)-6-(2-(2-氯-3-羥基苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基尼古丁醛(4.4 g, 產率100%)。MS m/z (ESI): 308.2 [M+H]+ 。第四步： (Z)-2- 氯 -3-(2- 氟 -2-(5- 甲醯基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙烯基 ) 苯基三氟甲磺酸的合成
Figure 02_image179
將(Z)-6-(2-(2-氯-3-羥基苯基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基尼古丁醛(4.4 g, 14.3mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，然後加入三乙胺(4.33 g, 42.9 mmol)，三氟甲磺酸酐(4.0 g, 14.3mmol)。反應液在室溫下攪拌1小時。反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取(50 mL*3)，有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析分離[洗脫劑: 石油醚~石油醚/乙酸乙酯 (80/20)] 得到(Z)-2-氯-3-(2-氟-2-(5-甲醯基-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)苯基三氟甲磺酸(4.0g, 產率36%)。MS m/z (ESI): 440.0 [M+H]+ 。第五步：甲基 (Z)-4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(2- 氟 -2-(5- 甲醯基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙烯基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 氨基甲醯 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 二環 [2.2.1] 庚烷 -1- 羧酸酯的合成
Figure 02_image181
將甲基 4-(2-(2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)苯基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(6.2 g, 10.3 mmol)溶於四氫呋喃/水(100 mL/100 mL)中，加入(Z)-2-氯-3-(2-氟-2-(5-甲醯基-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)苯基三氟甲磺酸(4.0 g, 9.1 mmol)，磷酸鉀(5.8 g, 27.3 mmol)和氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (XPhos Pd G2) (715 mg, 0.91 mmol)。反應液在氮氣保護下85℃攪拌過夜。濃縮後柱層析分離[洗脫劑: 二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇 (93:7)] 得到甲基 (Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-甲醯基-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(4.8 g, 產率70%)。ESI-MS 760.2 [M+H]+ 。第六步：甲基 (Z)-4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(2- 氟 -2-(5-(((2- 羥基乙基 ) 氨基 ) 甲基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙烯基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 氨基甲醯 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 二環 [2.2.1] 庚烷 -1- 羧酸酯的合成
Figure 02_image183
將甲基 (Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-甲醯基-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(50 mg, 0.066 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺/醋酸(2.0 mL/0.4 mL)溶液中加入乙醇胺(20 mg, 0.33 mmol)。室溫攪拌0.5小時後，加入氰基硼氫化鈉(21 mg, 0.33 mmol)，繼續攪拌1小時。加入水和二氯甲烷分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，得到粗品甲基 (Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-(((2-羥基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯直接用於下一步。ESI-MS 806.8 [M+H]+ 。第七步： (Z)-4-(2-(2-((2,2'- 二氯 -3'-(2- 氟 -2-(5-(((2- 羥基乙基 ) 氨基 ) 甲基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙烯基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 氨基甲醯 )-1- 甲基 -1,4,6,7- 四氫 -5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 ) 二環 [2.2.1] 庚烷 -1- 羧酸的合成
Figure 02_image185
將甲基 (Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-(((2-羥基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯(上一步粗品)溶于甲醇/水/四氫呋喃(1 mL/1 mL/1 mL)，加入氫氧化鋰一水合物(21 mg, 0.5 mmol)，室溫下攪拌反應液2小時。然後高效液相色譜製備得到 (Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-(((2-羥基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸(11.1 mg, 兩步產率21.24%)。ESI-MS 791.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.46 (m, 3H), 7.40 – 7.32 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (d,J = 7.4 Hz, 5H), 3.55 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.75 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 2.67 (dd,J = 4.1, 2.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.84 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.50 (d,J = 10.7 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.38 (d,J = 11.4 Hz, 2H)。19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.74。
實施例 17~79 可參照實施例 16 全部或部分合成方法選擇相應的原料製備得到。
實施例 編號 化合物結構 及化合物名稱 MS:m/z [M+H]+
17
Figure 02_image187
(1R,4R)-4-((2-((3'-((Z)-2-氟-2-(4-甲氧基-5-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-羧酸		 778.5
18
Figure 02_image189
(S,Z)-1-((4-環丙基-6-(1-氟-2-(3'-(5-異丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)甲基) 哌啶-2-羧酸		 705.2
19
Figure 02_image191
(S)-1-((4-環丙基-6-((Z)-1-氟-2-(3'-(5-((R)-2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)乙烯基)吡啶-3-基)甲基) 哌啶-2-羧酸		 361.3 [M/2+H]+
20
Figure 02_image193
(R,Z)-4-(2-(2-((3'-(2-(5-(((1-乙氧基-3-羥基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 823
21
Figure 02_image195
(R,Z)-4-(2-(2-((3'-(2-(5-(((1-羧基-2-羥基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 795
22
Figure 02_image197
(S,Z)-1-((6-(2-(3'-(5-((4-羧基二環[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基) 哌啶-2-羧酸		 805
23
Figure 02_image199
4-(2-(2-((3'-((Z)-2-氟-2-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 807
24
Figure 02_image201
(S,Z)-1-((6-(2-(3'-(5-(2-(4-羧基二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基) 哌啶-2-羧酸		 819
25
Figure 02_image203
(S,Z)-4-(2-(2-((3'-(2-氟-2-(4-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 804
26
Figure 02_image205
(S)-1-((6-((Z)-2-(3'-(5-(((1r,4r)-4-羧基環己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基) 哌啶-2-羧酸		 793
27
Figure 02_image207
(S,Z)-1-((6-(2-(3'-(5-(2-(4-羧基二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-氟乙烯基)-4-環丙基吡啶-3-基)甲基) 哌啶-2-羧酸		 829
28
Figure 02_image209
(Z)-4-(2-(2-((3'-(2-氟-2-(4-甲氧基-5-((6-氧代-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 816
29
Figure 02_image211
(Z)-4-(2-(2-((3'-(2-氟-2-(4-甲氧基-5-((7-氧代-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 816
30
Figure 02_image213
(S,Z)-4-((2-((3'-(2-氟-2-(4-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-2,2'-二甲基-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 790
31
Figure 02_image215
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(4-甲氧基-5-((6-氧代-2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 856
32
Figure 02_image217
(S,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-(4-環丙基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 854
33
Figure 02_image219
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-((3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 817.4
34
Figure 02_image221
(S,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(4-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 844.4
35
Figure 02_image223
4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-((Z)-2-氟-2-(5-((((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 847.4
36
Figure 02_image225
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-(4-環丙基-5-((3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 827.4
37
Figure 02_image227
(R,Z)-4-(2-(2-((3'-(2-(5-(((1-羧基-2-羥基乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 418.3 [M/2+H]+
38
Figure 02_image229
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-(5-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 811.3
39
Figure 02_image231
(R,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 817.4
40
Figure 02_image233
4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-((Z)-2-氟-2-(5-((((1s,4s)-4-羥基環己基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 845.4
41
Figure 02_image235
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-((異丙基氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 789.4
42
Figure 02_image237
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-((3-羥基吖丁啶-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 803.3
43
Figure 02_image239
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-(((3-羥基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 805.3
44
Figure 02_image241
(S,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-(((1-羥基丙烷-2-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 805.3
45
Figure 02_image243
4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-((Z)-2-氟-2-(5-((((1s,3s)-3-羥基環丁基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 817.4
46
Figure 02_image245
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-(((2-羥基-2-甲基丙基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 819.3
47
Figure 02_image247
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-(5-((環丙基氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 787.4
48
Figure 02_image249
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-(5-((環丁基氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 801.4
49
Figure 02_image251
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-((3-羥基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 831.4
50
Figure 02_image253
(Z)-4-(2-(2-((3'-(2-(5-((第三-丁基氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 804.4
51
Figure 02_image255
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-(5-((環戊基氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 815.3
52
Figure 02_image257
(S,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-((2-(2-羥基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 859.4
53
Figure 02_image259
(Z)-4-(2-(2-((3'-(2-(5-((金剛烷-1-基氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 885.3
54
Figure 02_image261
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-(5-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 832.4
55
Figure 02_image263
(Z)-4-(2-(2-((3'-(2-(5-((6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 841.3
56
Figure 02_image265
(R,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(4-甲氧基-5-((3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 815.4
57
Figure 02_image267
4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-((Z)-2-氟-2-(5-(((3R,4R)-3-氟-4-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 418.3 [M/2+H]+
58
Figure 02_image269
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(4-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 801.3
59
Figure 02_image271
(S,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 817.4
60
Figure 02_image273
(R,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 819.4
61
Figure 02_image275
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-((3-羥基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 885.4
62
Figure 02_image277
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-((2-羥基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 857.4
63
Figure 02_image279
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-((異丙基(甲基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 803.3
64
Figure 02_image281
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-(5-((3,3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 829.3
65
Figure 02_image283
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(4-甲氧基-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 815.4
66
Figure 02_image285
(R,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-(5-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 844.4
67
Figure 02_image287
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-(5-((2,2-二甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 829.4
68
Figure 02_image289
(Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-(5-((5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 850.4
69
Figure 02_image291
(R,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-((2-(羥甲基)嗎啉代)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 847.4
70
Figure 02_image293
(S,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-((2-(羥甲基)嗎啉代)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 847.4
71
Figure 02_image295
(R,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-((3-羥基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 831.4
72
Figure 02_image297
(S,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(5-((3-羥基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 831.4
73
Figure 02_image299
(R,Z)-1-((6-(2-(3'-(5-(2-(4-羧基二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸		 845.4
74
Figure 02_image301
(S,Z)-1-((6-(2-(3'-(5-(2-(4-羧基二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸		 845.4
75
Figure 02_image303
(R,Z)-1-((6-(2-(3'-(5-(2-(4-羧基二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸		 859.4
76
Figure 02_image305
(S,Z)-1-((6-(2-(3'-(5-(2-(4-羧基二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-羧酸		 859.4
77
Figure 02_image307
(Z)-4-(2-(2-((3'-(2-(5-((2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 827.4
78
Figure 02_image309
(S,Z)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(2-氟-2-(4-甲氧基-5-((3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)乙烯基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)氨基甲醯)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸		 815.4
79
Figure 02_image311
(S,Z)-1-((6-(2-(3'-(5-(2-(4-羧基二環[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯基]-3-基)-1-氟乙烯基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸		 860
上述實施例製備得到的化合物核磁資料如下：
實施例 編號 1 H NMR / 19 F NMR
17 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.78 – 7.61 (m, 3H), 7.41 – 7.23 (m, 4H), 7.08 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.38 (s, 2H), 2.79 – 2.59 (m, 4H), 2.32 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 – 2.04 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.88 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.81 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 1.71 – 1.61 (m, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.30 (q,J = 13.0 Hz, 2H), 0.88 (q,J = 12.1 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -123.37.
18 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.72 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 – 7.19 (m, 3H), 7.16 – 7.03 (m, 2H), 6.96 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.00 (dd,J = 13.5, 1.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.18 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 2.97 – 2.84 (m, 2H), 2.78 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 – 2.58 (m, 2H), 2.48 – 2.39 (m, 2H), 2.30 – 2.21 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.76 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 1.55 – 1.33 (m, 4H), 1.06 (d,J = 6.5 Hz, 8H), 0.91 (q,J = 5.0, 4.5 Hz, 1H), 0.77 (dt,J = 9.5, 4.6 Hz, 1H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -123.67.
19 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.71 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 – 7.20 (m, 3H), 7.14 – 7.03 (m, 2H), 6.97 (dd,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.01 (dd,J = 13.6, 1.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.17 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 2.93 – 2.78 (m, 3H), 2.67 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 2.43 (ddd,J = 17.9, 13.4, 6.2 Hz, 3H), 2.30 – 2.20 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.76 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 1.54 – 1.35 (m, 4H), 1.14 – 1.03 (m, 5H), 0.91 (dt,J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 0.77 (dt,J = 9.2, 4.4 Hz, 1H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -123.66.
33 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.82 (s, 1H), 8.36 – 8.26 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.51 – 7.35 (m, 3H), 7.28 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (dd,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.15 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 2.87 (d,J = 6.7 Hz, 4H), 2.68 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 2.63 – 2.56 (m, 2H), 2.47 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 1.86 – 1.72 (m, 2H), 1.65 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.45 (q,J = 10.6, 7.9 Hz, 4H), 1.36 (s, 2H), 1.28 (s, 5H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.70.
34 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.82 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 – 7.37 (m, 3H), 7.32 – 7.24 (m, 2H), 7.08 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 3.55 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.69 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 – 2.59 (m, 3H), 2.26 (q,J = 2.3, 1.9 Hz, 1H), 2.08 – 1.93 (m, 4H), 1.82 – 1.76 (m, 2H), 1.69 – 1.58 (m, 3H), 1.46 (d,J = 11.6 Hz, 4H), 1.37 (s, 2H), 1.31 (d,J = 10.8 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.67.
35 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.37 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 – 7.42 (m, 3H), 7.37 – 7.29 (m, 2H), 7.15 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.84 – 3.68 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.94 (d,J = 10.5 Hz, 2H), 2.76 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 2.41 – 2.32 (m, 2H), 1.90 (dq,J = 37.4, 10.2, 7.0 Hz, 4H), 1.72 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.52 (h,J = 4.4 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.38 (d,J = 10.6 Hz, 2H), 1.25 (dt,J = 16.3, 5.2 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.67.
36 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.57 – 7.39 (m, 3H), 7.34 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.23 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 2.55 (dd,J = 10.8, 4.4 Hz, 2H), 2.27 – 2.20 (m, 1H), 1.92 – 1.80 (m, 2H), 1.73 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.52 (q,J = 10.2, 7.4 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (s, 5H), 1.14 – 1.07 (m, 2H), 0.88 – 0.79 (m, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.95.
37 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 – 7.43 (m, 3H), 7.40 – 7.29 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 1H), 3.89 (d,J = 5.1 Hz, 4H), 3.63 (dd,J = 13.8, 5.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.19 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 2.75 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 – 2.62 (m, 2H), 2.58 – 2.53 (m, 1H), 1.84 (dd,J = 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.59 – 1.30 (m, 8H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.73.
38 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 – 7.42 (m, 3H), 7.40 – 7.26 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.03 (tt,J = 56.4, 4.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (d,J = 24.3 Hz, 3H), 2.94 – 2.83 (m, 2H), 2.80 (d,J = 21.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.91 – 1.78 (m, 2H), 1.73 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 1.50 (d,J = 10.1 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.0 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.55, -120.67.
39 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.44 (m, 3H), 7.37 – 7.29 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.71 – 2.62 (m, 3H), 2.54 (t,J = 8.0 Hz, 3H), 2.41 (s, 1H), 2.00 (dd,J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 1.90 – 1.79 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.53 (d,J = 8.0 Hz, 5H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.4 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.74.
40 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.43 (m, 3H), 7.38 – 7.30 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.75 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.71 – 2.63 (m, 2H), 2.54 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 2.48 – 2.42 (m, 1H), 1.92 – 1.79 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.52 (dd,J = 14.4, 8.0 Hz, 10H), 1.41 (d,J = 16.5 Hz, 6H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.66.
41 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.43 (m, 3H), 7.37 – 7.30 (m, 2H), 7.14 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.94 (d,J = 29.8 Hz, 1H), 2.75 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 – 2.63 (m, 2H), 2.56 – 2.52 (m, 2H), 1.92 – 1.80 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.58 – 1.46 (m, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 1.03 (d,J = 6.2 Hz, 6H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.65.
42 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 8.00 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.43 (m, 3H), 7.38 – 7.28 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.64 – 3.51 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.83 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 2.55 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 – 1.79 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.52 (h,J = 4.1 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.4 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.71.
43 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.42 (m, 3H), 7.40 – 7.29 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.75 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 – 2.64 (m, 2H), 2.60 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.54 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 1.84 (dd,J = 12.5, 3.8 Hz, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.60 (q,J = 6.6 Hz, 2H), 1.52 (q,J = 10.5, 7.7 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.2 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.67.
44 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.42 (m, 3H), 7.38 – 7.30 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.86 – 3.71 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.25 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 2.75 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 – 2.57 (m, 1H), 2.56 – 2.52 (m, 2H), 1.92 – 1.80 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.58 – 1.47 (m, 4H), 1.44 (s, 2H), 1.37 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 0.96 (d,J = 6.3 Hz, 3H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.66.
45 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.41 (m, 3H), 7.37 – 7.27 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.75 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.66 (t,J = 6.5 Hz, 3H), 2.54 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 (dh,J = 11.4, 3.1 Hz, 2H), 1.91 – 1.78 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.52 (pd,J = 7.3, 6.6, 2.5 Hz, 6H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.6 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.64.
46 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (dd,J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.41 (m, 3H), 7.40 – 7.30 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.75 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.66 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 2.56 – 2.51 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.90 – 1.78 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.57 – 1.46 (m, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 1.09 (s, 6H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.68.
47 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.42 (m, 3H), 7.35 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.75 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 2.54 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 (td,J = 6.8, 3.5 Hz, 1H), 1.84 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.50 (d,J = 10.6 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 0.40 – 0.34 (m, 2H), 0.24 (dd,J = 3.7, 2.4 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.63.
48 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.43 (m, 3H), 7.35 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.15 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.66 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 2.54 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 – 2.04 (m, 1H), 1.90 – 1.80 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.69 – 1.58 (m, 3H), 1.52 (h,J = 6.0, 4.7 Hz, 5H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.4 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.61.
49 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.43 (m, 3H), 7.35 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (d,J = 3.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.75 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 – 2.62 (m, 3H), 2.55 (td,J = 7.3, 6.8, 4.0 Hz, 2H), 2.48 – 2.43 (m, 2H), 1.91 – 1.82 (m, 2H), 1.76 – 1.67 (m, 4H), 1.59 – 1.48 (m, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.72.
50 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.43 (m, 3H), 7.37 – 7.30 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.75 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 2.54 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 1.84 (dd,J = 12.6, 3.5 Hz, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.59 – 1.47 (m, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 1.17 (s, 9H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.58.
51 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.42 (m, 3H), 7.35 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.98 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 2.74 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 2.69 – 2.62 (m, 2H), 2.54 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 – 1.79 (m, 2H), 1.70 (ddd,J = 12.0, 8.0, 4.7 Hz, 4H), 1.62 (tt,J = 5.1, 2.7 Hz, 2H), 1.55 – 1.41 (m, 8H), 1.35 (tt,J = 11.7, 6.5 Hz, 4H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.63.
52 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.44 (m, 3H), 7.35 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 15.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (d,J = 15.1 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.87 (q,J = 4.7, 4.1 Hz, 1H), 2.74 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 2.65 (dt,J = 8.9, 4.7 Hz, 3H), 2.54 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 1.91 – 1.70 (m, 5H), 1.61 (t,J = 5.4 Hz, 3H), 1.52 (d,J = 6.2 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 1.08 (d,J = 7.3 Hz, 6H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.72.
53 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.43 (m, 3H), 7.34 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.74 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.86 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.61 (t,J = 6.9 Hz, 12H), 1.52 (td,J = 13.1, 12.2, 5.0 Hz, 5H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.52.
54 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.60 – 7.43 (m, 3H), 7.37 – 7.30 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.74 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 2.66 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 2.54 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 (dd,J = 8.4, 5.8 Hz, 2H), 2.36 (dd,J = 7.6, 5.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.91 – 1.81 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.50 (d,J = 10.7 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.5 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.69.
55 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.43 (m, 3H), 7.35 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.75 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.67 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.53 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.99 – 1.69 (m, 13H), 1.52 (q,J = 10.1, 7.8 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.1 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.71.
56 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.61 – 7.42 (m, 3H), 7.35 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.65 – 3.54 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.78 – 2.64 (m, 5H), 2.57 (dt,J = 14.0, 5.3 Hz, 4H), 2.16 (dt,J = 9.3, 6.7 Hz, 1H), 2.04 (dd,J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 1.98 – 1.90 (m, 1H), 1.90 – 1.82 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.50 (d,J = 10.8 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.26 (ddd,J = 12.5, 6.3, 2.5 Hz, 1H), 0.97 (d,J = 6.7 Hz, 3H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.71.
57 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.44 (m, 3H), 7.39 – 7.31 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.91 – 4.71 (m, 1H), 4.15 (dt,J = 23.8, 5.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.08 – 3.04 (m, 1H), 2.87 – 2.74 (m, 4H), 2.67 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 2.57 – 2.52 (m, 2H), 2.22 (dd,J = 9.6, 5.5 Hz, 1H), 1.90 – 1.83 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.55 – 1.49 (m, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.38 (d,J = 11.1 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.73, -176.58.
58 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.60 – 7.42 (m, 3H), 7.39 – 7.29 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.74 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 2.54 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 – 2.44 (m, 4H), 1.84 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 1.75 – 1.66 (m, 6H), 1.58 – 1.48 (m, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.38 (d,J = 11.2 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.69.
59 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.95 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.61 – 7.41 (m, 3H), 7.41 – 7.30 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.68 – 3.54 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.79 – 2.58 (m, 6H), 2.54 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 – 2.34 (m, 2H), 1.99 (dd,J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.84 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.56 – 1.50 (m, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 10.6 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.70.
60 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.95 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.44 (m, 3H), 7.40 – 7.30 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.19 (ddd,J = 56.0, 6.6, 4.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.82 – 2.60 (m, 7H), 2.54 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 2.37 (p,J = 9.5, 8.7 Hz, 1H), 2.13 (ddd,J = 28.0, 14.0, 7.5 Hz, 1H), 1.88 (td,J = 13.8, 8.5 Hz, 3H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.57 – 1.47 (m, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.38 (d,J = 11.3 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.73, -166.68.
61 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.95 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.61 – 7.45 (m, 3H), 7.43 – 7.30 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.72 – 3.61 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.83 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 2.80 – 2.71 (m, 3H), 2.71 – 2.52 (m, 6H), 2.10 (dt,J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 1.84 (dt,J = 12.0, 5.9 Hz, 3H), 1.72 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.58 – 1.48 (m, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.2 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -79.96, -120.77.
62 1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 9.83 (s, 1H), 8.50 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 38.6, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (q,J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 – 7.12 (m, 2H), 7.02 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.16 (dq,J = 29.5, 7.2 Hz, 1H), 3.92 (d,J = 2.6 Hz, 6H), 3.79 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 2H), 3.55 (s, 10H), 2.84 (q,J = 7.0 Hz, 4H), 2.77 – 2.55 (m, 6H), 2.44 – 2.24 (m, 2H), 2.00 – 1.85 (m, 6H), 1.79 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 1.55 (dd,J = 23.2, 8.8 Hz, 4H), 1.43 – 1.31 (m, 2H).19 F NMR (377 MHz, Chloroform-d ) δ -121.92.
63 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.44 (m, 3H), 7.39 – 7.29 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.87 – 2.82 (m, 1H), 2.74 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 2.54 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.84 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 1.72 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.50 (d,J = 10.6 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 1.02 (d,J = 6.6 Hz, 6H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.66.
64 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 0H), 7.94 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 – 7.36 (m, 3H), 7.32 – 7.20 (m, 2H), 7.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.68 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 2.53 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.85 – 1.74 (m, 2H), 1.65 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.45 (q,J = 7.1, 6.0 Hz, 6H), 1.36 (s, 2H), 1.31 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.67.
65 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.42 (m, 3H), 7.35 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.75 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 – 2.64 (m, 2H), 2.54 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 (d,J = 5.5 Hz, 4H), 1.91 – 1.81 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.51 (h,J = 5.5, 5.0 Hz, 8H), 1.43 (s, 2H), 1.38 (q,J = 5.8, 5.2 Hz, 4H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.75.
66 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.60 – 7.42 (m, 3H), 7.39 – 7.30 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.65 – 3.55 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.74 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 2.71 – 2.63 (m, 4H), 2.62 – 2.53 (m, 2H), 2.29 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 1.93 – 1.81 (m, 3H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.62 – 1.56 (m, 1H), 1.55 – 1.47 (m, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.2 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.71.
67 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.42 (m, 3H), 7.35 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.75 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 – 2.63 (m, 2H), 2.60 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 1.92 – 1.82 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.64 (dtd,J = 11.8, 5.8, 3.2 Hz, 4H), 1.52 (q,J = 10.6, 7.7 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 1.05 (s, 6H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.66.
68 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.42 – 8.33 (m, 2H), 8.27 (dd,J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dt,J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.61 – 7.45 (m, 4H), 7.40 – 7.32 (m, 3H), 7.14 (dd,J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.74 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.66 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.84 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.50 (d,J = 10.4 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.0 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.87.
69 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.44 (m, 3H), 7.38 – 7.31 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.58 – 3.47 (m, 3H), 3.39 (d,J = 13.9 Hz, 4H), 2.82 – 2.73 (m, 3H), 2.70 – 2.62 (m, 3H), 2.59 – 2.52 (m, 2H), 2.15 – 2.05 (m, 1H), 1.89 – 1.79 (m, 3H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.56 – 1.46 (m, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.40 – 1.33 (m, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.80.
70 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.44 (m, 3H), 7.39 – 7.31 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 3.54 – 3.47 (m, 3H), 3.39 (d,J = 11.5 Hz, 4H), 2.81 – 2.71 (m, 3H), 2.69 – 2.61 (m, 3H), 2.54 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 2.18 – 2.06 (m, 1H), 1.84 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 1.72 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.55 – 1.48 (m, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.38 (d,J = 15.4 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.81.
71 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.95 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.43 (m, 3H), 7.39 – 7.29 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (d,J = 3.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.75 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 – 2.63 (m, 3H), 2.56 – 2.52 (m, 2H), 2.48 – 2.42 (m, 2H), 1.91 – 1.81 (m, 2H), 1.76 – 1.67 (m, 4H), 1.52 (q,J = 10.9, 7.9 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.72.
72 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.61 – 7.42 (m, 3H), 7.41 – 7.27 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.66 – 3.56 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.75 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 2.58 – 2.53 (m, 2H), 2.47 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 1.84 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 1.71 (dt,J = 12.5, 6.1 Hz, 4H), 1.50 (d,J = 10.5 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.38 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.72.
73 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.43 (m, 3H), 7.40 – 7.30 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 2.93 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 – 2.63 (m, 7H), 2.57 – 2.54 (m, 2H), 2.02 – 1.92 (m, 2H), 1.89 – 1.82 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.52 (q,J = 10.4, 7.7 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.38 (d,J = 11.2 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.72.
74 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.58 – 7.43 (m, 3H), 7.39 – 7.30 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 2.97 – 2.89 (m, 2H), 2.79 – 2.63 (m, 7H), 2.55 (t,J = 3.6 Hz, 2H), 1.95 (td,J = 7.7, 4.5 Hz, 2H), 1.89 – 1.81 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.52 (q,J = 10.3, 7.5 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.38 (d,J = 11.3 Hz, 2H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.67.
75 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.42 (m, 3H), 7.39 – 7.28 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 3.43 – 3.41 (m, 2H), 2.94 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.69 – 2.52 (m, 5H), 2.39 – 2.18 (m, 3H), 1.91 – 1.80 (m, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.61 – 1.48 (m, 5H), 1.43 (s, 2H), 1.38 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.73.
76 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.43 (m, 3H), 7.39 – 7.30 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.93 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 2.75 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 – 2.59 (m, 4H), 2.54 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 2.35 – 2.22 (m, 3H), 1.91 – 1.81 (m, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.53 (q,J = 10.8, 8.6 Hz, 5H), 1.43 (s, 2H), 1.38 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H).19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -120.73.
77 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.42 (m, 3H), 7.35 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.69 – 3.54 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.78 – 2.63 (m, 5H), 2.54 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 (dd,J = 4.1, 2.0 Hz, 1H), 2.21 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 1.91 – 1.82 (m, 2H), 1.77 – 1.68 (m, 3H), 1.65 – 1.58 (m, 1H), 1.50 (d,J = 11.1 Hz, 5H), 1.45 – 1.34 (m, 5H), 1.30 – 1.19 (m, 2H).
78 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.58 – 7.43 (m, 3H), 7.39 – 7.28 (m, 2H), 7.15 (dd,J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 3.95 (d,J = 5.9 Hz, 3H), 3.90 (d,J = 2.1 Hz, 3H), 3.59 (t,J = 4.5 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.71 (dq,J = 26.7, 5.8 Hz, 5H), 2.57 (ddd,J = 17.2, 8.6, 4.2 Hz, 3H), 2.20 – 2.11 (m, 1H), 2.04 (dd,J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 1.93 (dd,J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 1.84 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 1.72 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 1.50 (d,J = 12.2 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 1.28 – 1.23 (m, 1H), 0.98 (dd,J = 6.8, 2.1 Hz, 3H).
生物學測試評價
一、 PD1-PDL1 HTRF 結合活性測試 本發明實施例化合物對於PD-1/PD-L1蛋白相互作用的影響通過Cisbio的PD-1/PD-L1 binding assay kit 來測定(#64ICP01PEG或者64ICP01PEH)，具體實驗方法如下： 1)在384孔板中加入稀釋好的化合物以及4 μL的Tag1-PD-L1蛋白和4 μL的Tag2-PD1蛋白； 2)在室溫孵育15分鐘，再加入5 μL的抗Tag1-Eu3+ 的抗體和5 μL抗Tag2-XL665的抗體； 3)室溫孵育2小時或4度孵育過夜之後，Pelkin Elmer的Envision上讀數。分別讀取665 nm下的讀數和620nm下的讀數，將二者的比值作為每個孔的讀數； 4)將化合物處理之後得到每個孔的讀數和DMSO處理的孔的讀數進行比較，得到化合物抑制百分比； 5)通過非線性回歸分析不同化合物濃度下的抑制百分比來測定本發明實施例化合物的IC50 值。具體實驗結果見表1。
二、Jurkat報告基因細胞活性測試 本發明實施例化合物對於表達在細胞表面的PD-1/PD-L1蛋白相互作用的影響以及帶來的T細胞功能的影響通過Jurkat報告基因細胞活性測試來測定。 簡言之，就是將NF-κB-luc的報告基因質粒和人體 PD-1的質粒轉染到Jurkat細胞中，建立同時穩定表達PD-1和NF-κB-Luc報告基因的穩轉細胞株，採用流式細胞術鑒定PD-1的表面表達水準，用OKT-3以及Raiji細胞刺激之後報告基因的反應來鑒定報告基因的表達水準。 另外，將人體PD-L1的表達質粒轉染到Raji細胞中得到穩定表達PD-L1的細胞株。然後通過Jurkat/NF-κB-luc/PD1 細胞和Raji-PD-L1細胞共培養，並用OKT-3刺激，在此基礎上加入化合物，通過報告基因反應的讀數來反映化合物對PD-1/PD-L1相互作用的抑制作用對於T細胞活化信號通路的增強。具體實驗方法如下： 1) 在白色96孔板中(corning, 3610)加入30 μL的不同稀釋濃度的化合物或者抗體，再加入10 μL的OKT3(Biolegend, 317326)(OKT3終濃度為1 μg/mL)； 2) 每孔加入20 μL Raji-PD-L1細胞懸液，每孔5*104 cells，培養箱中孵育20分鐘； 3) 每孔加入20 μL Jurkat/NF-κb-luc/PD-1細胞懸液，每孔5×104 cells，混勻，6h後檢測Bright-glo(Promega, E2620)； 4) 將化合物處理之後得到每個孔的讀數和DMSO處理的孔的讀數進行比較，得到化合物作用的活化倍數； 5) 通過非線性回歸分析不同化合物濃度下的活化倍數來測定本發明實施例化合物的EC50 值。具體實驗結果見表1：
表 1 ：生物學測試結果
實施例 編號 PD1-PDL1 HTRF 結合活性 IC50 /nM 細胞活性 EC50 /nM 實施例 編號 PD1-PDL1 HTRF 結活性 IC50 /nM 細胞活性 EC50 /nM
1 0.688 257.8 41 0.2491 86.7
2 NT 244.4 42 NT 118.5
3 NT 95.2 43 NT 137.4
4 NT 289.4 44 NT 105.3
5 NT 719.3 45 NT 113.6
6 NT 973.1 46 NT 152.0
7 0.4187 62.2 47 NT 146.6
8 0.5161 97.5 48 NT 80.6
9 NT NT 49 0.232 46.2
10 NT NT 50 0.7307 54.0
11 NT NT 51 NT 90.1
12 NT NT 52 NT 115.6
13 NT NT 53 NT 1035
14 NT NT 54 NT 250.5
15 NT NT 55 NT 148.7
16   0.1907 133.0 56 NT 61.4
17 0.3313 464.4 57 NT 72.0
18 NT 249.1 58 0.1927 44.1
19 NT 192.1 59 0.2987 47.5
20 NT NT 60 NT 133.7
21 NT NT 61 NT 522.3
22 NT NT 62 NT 117.0
23 NT NT 63 NT 158.9
24 NT NT 64 NT 113.1
25 NT NT 65 NT 137.0
26 NT NT 66 NT 347.1
27 NT NT 67 NT 54.1
28 NT NT 68 NT 953.9
29 NT NT 69 NT 116.0
30 NT NT 70 NT 127.7
31 NT NT 71 NT 42.1
32 NT NT 72 NT 115.8
33 0.4887 85.8 73 0.1856 50.6
34 0.3517 80.4 74 NT 136.3
35 0.6379 93.1 75 0.1846 54.4
36 0.3063 3129 76 NT 98.1
37 0.2023 177.8 77 NT 54.4
38 0.3321 977.1 78 NT 56.5
39 0.2378 64.7 79 NT NT
40 0.3096 178.6      
備註 “NT”是“Not Tested”縮寫，指暫未檢測。
從具體實施例化合物生物活性資料來看，本發明系列化合物對PD-1/PD-L1的蛋白相互作用具有很強的抑制作用，而且這種抑制作用在細胞水準上能增強或恢復T細胞的活化。
三、小鼠藥代動力學測定1. 研究目的 本試驗目的為研究本發明部分化合物的藥代動力學行為，給藥方式分別為：ICR小鼠經單次口服（PO），給藥劑量：10 mg/kg。2. 試驗方案 2.1 試驗藥品 本試驗用化合物來自本發明具體實施例化合物。2.2 試驗動物 ICR小鼠 雄性 N=3 原始來源：上海西普爾-必凱實驗動物有限公司。2.3 藥物配製與給藥 稱取化合物分別溶於0.5% SDS+0.5%CMCNa的溶媒中，搖勻、超聲，配成無色澄清溶液。9隻小鼠，禁食一夜後口服。給藥劑量為10 mg/kg。2.4 樣品採集： 1) 約90 μL /時間點經頜下靜脈取血，肝素鈉抗凝，採集後放置冰上，並於1小時之內離心分離血漿（離心條件：8000轉/分鐘，6分鐘，2-8度）。 2) 採血時間點為第0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時。樣品放於負20度冰箱保存。 3) 血漿樣品40 μL，加入160 μL含有內標的冰冷乙腈，渦旋3分鐘，11000轉/分鐘離心5分鐘。 4) 取上清液100 μL加入到100 μL水中，取5 μL進樣到LC/MS/MS進行分析。 對本發明實施例化合物及參照化合物WO2020011209A1實施例158僅分析原形化合物；參照化合物WO2020011209A1實施例216同時分析原形化合物酯和可能的酯水解產物實施例217，實驗結果見表2。
表 2 小鼠單次口服（ PO ） 10 mg/kg 化合物 PK 結果
化合物編號 檢測化合物 Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUClast (hr*ng/mL) T1/2 (h) MRT (h)
實施例1 實施例1 323 4 2490 5.2 8.3
實施例49 實施例49 1007 2 15058 4 7.4
實施例58 實施例58 173 6 1949 5 9.6
實施例73 實施例73 442 0.5 590 1.1 2
實施例75 實施例75 806 1.8 2648 1.8 2.9
WO2020011209A1 實施例158 WO2020011209A1 實施例158 20 NA NA NA NA
WO2020011209A1 實施例 216 WO2020011209A1 實施例 217 712 1 2160 1 0.4
備註 1、    WO2020011209A1實施例216經口服吸收進入小鼠體內，快速發生酯水解生成相應的酸即實施例217，實施例216的各指標檢測結果低於檢測限(即“NA”)或沒有。 2、    實驗證明WO2020011209A1實施例216是實施例217的前藥化合物。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附說明書所限定的範圍。
Figure 110100259-A0101-11-0001-2
無。

Claims (13)

  1. 一種式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽， 其中，環A選自如下基團：
    Figure 03_image005
    或
    Figure 03_image007
    ； R1 和R2 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-10 烷基、C3-10 環烷基和C1-10 烷氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； R3 選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基和5-10元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； R4 選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基和5-10元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； R5a 和R5b 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基和5-10元雜芳基，或者，R5a 和R5b 與其直接相連的氮原子一起形成4-10元雜環基，或者，所述形成的4-10元雜環基環稠合於C5-10 芳基或5-10元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； R6 選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-10 烷基、C3-10 環烷基和C1-10 烷氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； R7 選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基和5-10元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、鹵取代C1-10 烷基、氘取代C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基、=O、-C0-8 -S(O)r R9 、-C0-8 -O-R10 、-C0-8 -C(O)OR10 、-C0-8 -C(O)R11 、-C0-8 -O-C(O)R11 、-C0-8 -NR12 R13 、-C0-8 -C(=NR12 )R11 、-C0-8 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-8 -C(O)NR12 R13 和-C0-8 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； R8 選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基和5-10元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； 每個R9 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基和-NR12 R13 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氧代、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基和-NR12 R13 的取代基所取代； 每個R10 各自獨立地選自氫、氘、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基和5-10元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氧代、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基和-NR12 R13 的取代基所取代； 每個R11 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基和-NR12 R13 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基和-NR12 R13 的取代基所取代； 每個R12 和R13 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-10 烷基、C2-10 鏈烯基、C2-10 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-10 芳基、5-10元雜芳基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、氨基、單C1-10 烷基氨基、二C1-10 烷基氨基和C1-10 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基、氨基、單C1-10 烷基氨基、二C1-10 烷基氨基和C1-10 烷醯基的取代基所取代； 或者，R12 和R13 與其直接相連的氮原子一起形成4-10元雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10元雜環基、3-10元雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳氧基、氨基、單C1-10 烷基氨基、二C1-10 烷基氨基和C1-10 烷醯基的取代基所取代； 每個r各自獨立地為0、1或2。
  2. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，其中，R1 和R2 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基和C1-4 烷氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； R3 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R9 、-C0-4 -O-R10 、-C0-4 -C(O)OR10 、-C0-4 -C(O)R11 、-C0-4 -O-C(O)R11 、-C0-4 -NR12 R13 、-C0-4 -C(=NR12 )R11 、-C0-4 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-4 -C(O)NR12 R13 和-C0-4 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R9 、-C0-4 -O-R10 、-C0-4 -C(O)OR10 、-C0-4 -C(O)R11 、-C0-4 -O-C(O)R11 、-C0-4 -NR12 R13 、-C0-4 -C(=NR12 )R11 、-C0-4 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-4 -C(O)NR12 R13 和-C0-4 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； R4 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； R5a 和R5b 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，或者，R5a 和R5b 與其直接相連的氮原子一起形成4-8元雜環基，或者，該形成的4-8元雜環基環稠合於C5-8 芳基或5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R9 、-C0-4 -O-R10 、-C0-4 -C(O)OR10 、-C0-4 -C(O)R11 、-C0-4 -O-C(O)R11 、-C0-4 -NR12 R13 、-C0-4 -C(=NR12 )R11 、-C0-4 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-4 -C(O)NR12 R13 和-C0-4 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R9 、-C0-4 -O-R10 、-C0-4 -C(O)OR10 、-C0-4 -C(O)R11 、-C0-4 -O-C(O)R11 、-C0-4 -NR12 R13 、-C0-4 -C(=NR12 )R11 、-C0-4 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-4 -C(O)NR12 R13 和-C0-4 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代；優選的， R5a 選自氫或C1-4 烷基，R5b 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，或者，R5a 和R5b 與其直接相連的氮原子一起形成4-8元雜環基，該形成的4-8元雜環基環稠合於C5-8 芳基或5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； R6 選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基和C1-4 烷氧基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； R7 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R9 、-C0-4 -O-R10 、-C0-4 -C(O)OR10 、-C0-4 -C(O)R11 、-C0-4 -O-C(O)R11 、-C0-4 -NR12 R13 、-C0-4 -C(=NR12 )R11 、-C0-4 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-4 -C(O)NR12 R13 和-C0-4 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-C0-4 -S(O)r R9 、-C0-4 -O-R10 、-C0-4 -C(O)OR10 、-C0-4 -C(O)R11 、-C0-4 -O-C(O)R11 、-C0-4 -NR12 R13 、-C0-4 -C(=NR12 )R11 、-C0-4 -N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C0-4 -C(O)NR12 R13 和-C0-4 -N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； R8 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基和C3-6 環烷基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、環丙基、羥基和C1-4 烷氧基的取代基所取代； 其中，R9 、R10 、R11 、R12 、R13 和r如請求項1所述。
  3. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，其中，式(I)化合物具有如下式(IIa)化合物結構：
    Figure 03_image009
    其中，R1 和R2 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基和C1-4 烷氧基； R3 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； R4 選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、環丙基和環丁基；
    Figure 03_image316
    R5a 選自氫或C1-4 烷基，R5b 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，或者，R5a 和R5b 與其直接相連的氮原子一起形成4-8元雜環基，或者，R5a 和R5b 與其直接相連的氮原子一起形成如下基團：
    Figure 03_image012
    或
    Figure 03_image014
    ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 和-NR12 R13 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 和-NR12 R13 的取代基所取代； R6 選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧基和異丙氧基； 其中，R9 、R10 、R11 、R12 、R13 和r如請求項1所述。
  4. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，其中，式(I)化合物具有如下式(IIb)化合物結構：
    Figure 03_image317
    其中，R1 和R2 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基和C1-4 烷氧基； R3 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； R4 選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、環丙基和環丁基； R7 選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、=O、-S(O)r R9 、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 、-NR12 R13 、-C(=NR12 )R11 、-N(R12 )-C(=NR13 )R11 、-C(O)NR12 R13 和-N(R12 )-C(O)R11 的取代基所取代； R8 選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、環丙基和環丁基； 其中，R9 、R10 、R11 、R12 、R13 和r如請求項1所述。
  5. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，其中，R1 和R2 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、甲基和環丙基； R3 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-8 環烷基和3-8元雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、=O、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 和-O-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、=O、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 的取代基所取代； R4 選自氫、氘、甲基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基和環丙基； 其中，R10 和R11 如請求項1所述。
  6. 如請求項3所述的式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，其中，R5a 選自氫或甲基，R5b 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-10 環烷基和3-10元雜環基，或者，R5a 和R5b 與其直接相連的氮原子一起形成4-8元含氮雜環基，或者，R5a 和R5b 與其直接相連的氮原子一起形成如下基團：
    Figure 03_image012
    或
    Figure 03_image014
    ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、=O、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 和-NR12 R13 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、=O、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 和-NR12 R13 的取代基所取代； R6 選自氫、氘、甲基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基、環丙基、甲氧基和乙氧基； 其中，R10 、R11 、R12 和R13 如請求項3所述。
  7. 如請求項4所述的式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，其中，R7 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-8 環烷基和3-8元雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、=O、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 和-O-C(O)R11 的取代基所取代，上述基團任選再進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、=O、-O-R10 、-C(O)OR10 、-C(O)R11 、-O-C(O)R11 的取代基所取代； R8 選自氫、氘、甲基、二氟甲基、二氘甲基、三氟甲基、三氘甲基和環丙基； 其中，R10 和R11 如請求項4所述。
  8. 如請求項3或4所述的式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，其中，每個R9 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C3-6 環烷基、3-6元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基和-NR12 R13 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氧代、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-8元雜環基、3-8元雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳氧基和-NR12 R13 的取代基所取代； 每個R10 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C3-4 環烷基、3-6元雜環基、C5-8 芳基和5-8元雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氧代、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6元雜環基、3-6元雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳氧基和-NR12 R13 的取代基所取代； 每個R11 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6元雜環基、3-6元雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳氧基和-NR12 R13 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6元雜環基、3-6元雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳氧基和-NR12 R13 的取代基所取代； 每個R12 和R13 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-6 環烷基、3-6元雜環基、C5-8 芳基、5-8元雜芳基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、氨基、單C1-4 烷基氨基、二C1-4 烷基氨基和C1-4 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6元雜環基、3-6元雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳氧基、氨基、單C1-4 烷基氨基、二C1-4 烷基氨基和C1-4 烷醯基的取代基所取代； 或者，R12 和R13 與其直接相連的氮原子一起形成4-6元雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、3-6元雜環基、3-6元雜環氧基、C5-8 芳基、C5-8 芳氧基、5-8元雜芳基、5-8元雜芳氧基、氨基、單C1-4 烷基氨基、二C1-4 烷基氨基和C1-4 烷醯基的取代基所取代。
  9. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，其中，選自如下化合物：
    Figure 03_image318
    Figure 03_image020
    Figure 03_image022
    Figure 03_image024
    Figure 03_image026
    Figure 03_image319
    Figure 03_image030
    Figure 03_image320
    Figure 03_image034
    Figure 03_image321
    Figure 03_image038
    Figure 03_image040
    Figure 03_image323
    Figure 03_image324
    Figure 03_image046
    Figure 03_image048
    Figure 03_image325
    Figure 03_image326
    Figure 03_image327
    Figure 03_image329
    Figure 03_image058
    Figure 03_image332
    。
  10. 一種請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：
    Figure 03_image333
    任選的，根據取代基的不同，進一步反應得到相應的式(I)化合物； 其中，環A、R1 、R2 、R3 和R4 如請求項1所述。
  11. 一種藥物組合物，其包括請求項1-9任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
  12. 一種請求項1-9中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽在製備用於預防和/或治療由PD-1/PD-L1信號通路介導的有關疾病的藥物中的應用，該由PD-1/PD-L1信號通路介導的有關疾病選自癌症或腫瘤、免疫相關疾病及紊亂、感染性疾病或代謝性疾病； 優選的，該感染性疾病選自細菌性傳染病、病毒性傳染病或真菌性傳染病； 該癌症或腫瘤選自淋巴瘤(包括但不限於淋巴細胞性淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或原發性縱隔大B細胞淋巴瘤)、肉瘤(包括但不限於卡波西肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤或淋巴管肉瘤)、黑色素瘤、膠質母細胞瘤、滑膜瘤、腦膜瘤、膽道腫瘤、胸腺腫瘤、神經腫瘤、精原細胞瘤、腎母細胞瘤、多形性腺瘤、肝細胞乳頭狀瘤、腎小管腺瘤、囊腺瘤、乳頭瘤、腺瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、軟骨瘤、脂肪瘤、纖維瘤、中樞神經系統腫瘤、脊柱軸瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、多發性骨髓瘤、卵巢腫瘤、骨髓增生異常症候群或間皮瘤，前列腺癌、復發或已對現有藥物產生抗性的前列腺癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、肛門癌、睾丸癌、尿道癌、陰莖癌、膀胱癌、輸尿管癌、子宮癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、腎上腺癌、默克爾細胞癌、胚胎癌、慢性或急性白血病(包括但不限於急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病)、支氣管癌、食管癌、鼻咽癌、肝細胞癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、基底細胞癌、肺癌、乳腺癌、腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、直腸癌、結腸癌、結直腸癌、胃癌、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、頭頸部癌、胃腸道、骨癌、皮膚癌、小腸癌、內分泌系統癌、腎盂癌、表皮樣癌、腹壁癌、腎細胞癌、移行細胞癌或絨毛膜癌，以及轉移性的腫瘤，尤其是表達PD-L1的轉移性腫瘤； 該免疫相關疾病及紊亂選自風濕性關節炎、腎衰竭、紅斑狼瘡、哮喘、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、過敏、纖維化、貧血纖維肌痛症、阿爾茨海默病、充血性心力衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆症、帕金森病、感染、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎和濕疹、系統性硬化症或多發性硬化症； 該感染性疾病選自膿毒症、肝臟感染、HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、皰疹病毒、乳頭瘤病毒或流感； 該代謝性疾病選自糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高滲症候群、低血糖症、痛風、營養不良症、維生素A缺乏病、壞血病、維生素D缺乏病或骨質疏鬆症。
  13. 一種請求項1-9中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體、前藥或其藥學上可接受鹽，其用作預防和/或治療由PD-1/PD-L1信號通路介導的癌症或腫瘤、免疫相關疾病及紊亂、感染性疾病或代謝性疾病的藥物。
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