KR20200035234A - 그룹 ii 대사성 글루타메이트 수용체의 알로스테릭 조절제로서의 치환된 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 Ia의 신규한 화합물을 포함하는 화학식 I의 신규한 헤테로사이클릭 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 더욱이, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물은 포유동물에서 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위해 제공된다. 상기 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 글루타메이트에 민감한 신경계 수용체의 조절제로서, 특히 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)의 조절제로서 작용할 수 있으며, 이로 인해 상기 화합물은 급성 및 만성 신경학적 및/또는 정신의학적 장애의 치료 및/또는 예방에 특히 적합해진다. 본 발명은 추가로 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)의 조절제, 특히 mGluR의 양성 알로스테릭 조절제, 보다 특히 mGluR3의 양성 알로스테릭 조절제인 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00809

화학식 Ia

Description

그룹 II 대사성 글루타메이트 수용체의 알로스테릭 조절제로서의 치환된 헤테로사이클릭 화합물
본 발명은 화학식 Ia의 신규한 화합물을 포함하는 화학식 I의 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 더욱이, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물은 포유동물에서 변경된 글루타메이트 작동 시그널링(altered glutamatergic signalling) 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위해 제공된다. 상기 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 글루타메이트에 민감한 신경계 수용체의 조절제로서, 특히 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)의 조절제로서 작용할 수 있으며, 이로 인해 상기 화합물은 급성 및 만성 신경학적 및/또는 정신의학적 장애의 치료 및/또는 예방에 특히 적합해진다. 본 발명은 추가로 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)의 조절제, 특히 mGluR의 양성 알로스테릭 조절제, 보다 특히 mGluR3의 양성 알로스테릭 조절제인 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
글루타메이트 작동 경로는 다수의 뉴런성 상해 및 손상의 생리병리학과 연관된다는 것은 이미 증명된 바다. 뇌전증 및 만성 또는 급성 변성 과정, 예를 들면, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환 및 근위축성 측삭경화증을 포함하는 다수의 신경계 장애(Mattson MP., Neuromolecular Med., 3(2), 65-94, 2003) 뿐만 아니라 AIDS-유도된 치매, 다발성 경화증, 척수성 근위축, 망막증, 뇌졸증, 허혈, 저산소증, 저혈당증 및 다양한 외상성 뇌손상은 균형 잡히지 못한 글루타메이트 농도에 의해 야기되는 뉴런성 세포사를 수반한다. 약물-유도된 신경독성, 예를 들면, 선조체 도파민성 뉴런에 대한 메탐페타민(METH)의 신경독성 효과는 상기 글루타메이트 수용체의 과자극에 의해 매개될 수 있다는 것 또한 이미 증명된 바다(Stephans SE 및 Yamamoto BK, Synapse 17(3), 203-9, 1994). 글루타메이트에 작용하는 화합물의 항우울 및 항불안-유사 효과가 또한 마우스에서 관찰되는데, 이는 글루타메이트 작동 전달이 주우울증, 조현병 및 불안과 같은 정서 장애의 생리병리학에 연루됨을 제안한다(Palucha A et al., Pharmacol.Ther. 115(1), 116-47, 2007; Cryan JF et al., Eur. J. Neurosc. 17(11), 2409-17, 2003; Conn PJ et al., Trends Pharmacol. Sci. 30(1), 25-31, 2009). 결과적으로, 글루타메이트 작동 시그널링 또는 기능을 조절할 수 있는 임의의 화합물은 신경계의 다수의 장애의 유망한 치료제를 구성할 수 있다.
더욱이, 글루타메이트 농도 또는 시그널링을 조절하는 화합물은 글루타메이트 농도 및/또는 글루타메이트 수용체 역기능에 의해 직접 매개되지 않지만 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 및/또는 장애에 대한 치료적 가치가 클 수 있다.
중추신경계(CNS)에서, L-글루타메이트(Glu)는 주 흥분성 신경전달물질이고 흥분성 아미노산(EAA)으로 지칭되고, 감마-아미노부티르산(GABA)은 주 억제성 신경전달물질이다. 흥분 및 억제 사이의 균형은 CNS 기능에 가장 중요하고, 상기 2개 중의 어느 하나의 기능장애는 다양한 신경변성 또는 신경학적 장애와 연관될 수 있다.
글루타메이트는 신경계에 고농도로, 특히 포유동물의 뇌 및 척수 내에 편재 분포되며, 여기서 이는 다양한 흥분성 시냅스에서 작동하므로 운동 제어, 시력, 심장의 중앙 제어, 및 학습 및 기억 프로세스와 같은 실질적으로 모든 생리학적 기능과 연관된다. 그러나, 다수의 연구에서 정립된 바에 따르면, 글루타메이트를 수반하는 세포 소통은 또한 세포 파괴의 메카니즘을 유도할 수도 있다. 신경흥분 활동과 신경독성 특성의 이러한 조합은 흥분독성이라고 불린다.
글루타메이트는 두 부류의 수용체를 통해 작동한다(Brauner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000). 제1 부류는 상기 뉴런의 세포막에서 양이온 채널의 개구에 직접 커플링되는 것, 즉 통로형 글루타메이트 수용체 (iGluR)이다. 상기 iGluR는 세 가지 서브타입으로 나뉘어지며, 이는 이들의 선택적 작용제의 탈분극 작용에 따라 명명된다: N-메틸-D-아스파르스테이트(NMDA), α-아미노-3-하이드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피온산(AMPA) 및 카인산(KA). 제2 부류는 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)로 불리는 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)로 이루어진다. 이들 mGluR은 시냅스-전 방식 및 시냅스-후 방식 둘 다로 국한된다. 이들은 다중 제2 메신저 시스템에 커플링되고, 이들의 역할은 상기 GTP를 결합하는 G-단백질을 통해 제2 메신저를 생성하는 이온 채널 또는 효소의 활성을 조절하는 것이다(Nicoletti F et al.; Neuropharmacol., 60(7-8), 1017-41, 2011). 이들이 일반적으로 신속한 시냅스 전달에 직접 연루되지는 않지만, 상기 mGluR은 상기 시냅스-후 채널 및 이들의 수용체를 조절하거나 글루타메이트의 시냅스-전 방출 또는 재포획을 조절함으로써 상기 시냅스의 효능을 조절한다. 그러므로, mGluR은 시냅스 전달의 장기 강화 및 장기 저하, 혈압민감성 반사반응의 조절, 공간 학습, 운동 학습, 및 자세 및 동적 통합과 같은 다양한 생리학적 프로세스에서 중요한 역할을 한다.
지금까지, 8개의 mGluR이 클로닝되어 이들의 서열 동족성, 약물학적 특성 및 신호전달 메카니즘에 따라 3개의 그룹으로 분류된다. 그룹 I은 mGluR1 및 mGluR5로 구성되고, 그룹 II는 mGluR2 및 mGluR3으로 구성되고, 그룹 III은 mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8로 구성된다(Schoepp DD et al., Neuropharmacology, 38(10), 1431-76, 1999).
mGluR 조절제는 이들이 상기 수용체와 상호작용하는 위치에 따라 2개의 패밀리로 분류될 수 있다(참조: Brauner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000). 제1 패밀리는 상기 mGluR의 글루타메이트 결합-위치와 상호작용할 수 있는 오르토스테릭 조절제(또는 경쟁적 조절제)로 이루어지며, 이는 상기 수용체의 대형 세포외 N-말단 부분에 국한된다(약 560개의 아미노산). 그러므로, 이들은 글루타메이트 동족체이고, 리간드의 고도의 극성 패밀리를 구성한다. 오르토스테릭 조절제의 예는 그룹 I mGluR에 대해 S-DHPG 또는 LY-367385이고, 그룹 II mGluR에 대해 LY-354740 또는 LY-379268이고, 그룹 III mGluR에 대해 ACPT-I 또는 L-AP4이다. mGluR 조절제의 제2 패밀리는 상기 수용체의 오르토스테릭 위치와 위치적으로 상이한 위치와 상호작용하는 알로스테릭 조절제로 이루어진다(참조: Bridges TM et al., ACS Chem Biol, 3(9), 530-41, 2008). 이들의 작용은 내인성 리간드 글루타메이트에 의해 유도된 효과가 조절되는 결과를 가져온다. 이러한 알로스테릭 조절제의 예는 그룹 I mGluR의 경우, Ro-674853, MPEP 또는 JNJ16259685이고, 그룹 II mGluR의 경우, CBiPES, BINA 또는 LY487379이고, 그룹 III mGluR의 경우, PHCCC, VU0155041 또는 VU0359516이다.
알로스테릭 결합 위치와 상호작용함으로써, mGluR 알로스테릭 조절제는 상기 수용체의 오르토스테릭 작용제의 친화성 및/또는 효능을 증가시키커나 감소시키는 수용체 형상 및 평형 이동을 안정화시키지만, 그 자체로 상기 수용체를 활성화시키지는 않는다(Bridges TM et al., ACS Chem Biol, 3(9), 530-41, 2008). 이러한 조절제는 각각 양성 알로스테릭 조절제(PAM) 및 음성 알로스테릭 조절제(NAM)로 지칭된다.
그룹 II mGluR 활성화 또는 강화는 불안(Swanson CJ., Nat Rev Drug Discov, 4, 131-44, 2005), 조현병(Conn PJ et al., Trends in Pharmacol Sci, 30, 25-31, 2009), 조현병의 기억 결함(Pitsikas N 및 Markou A, Neuropharmacology, 2014, 85, 27-35), 약물 중독(Adewale AS et al.; J Pharmacol Exp Ther, 318, 922-31, 2006 - Justinova Z et al., Biol. Psychiatry, 2015), 만성 통증(Jones CK et al.; Neuropharmacology, 49 (Suppl 1), 206-18, 2005), 뇌전증(Caulder EH et al., Epilepsy Res., 2014, 108(2), 171-81), 헌팅턴 질환(Reiner A et al, Brain Research, 2012, 161-72 - Reiner A et al, Neurobiology of disease, 2012, 47, 75-91), 파킨슨 질환(Battaglia G et al, PLoS ONE, 2009, 4(8), e6591-Battaglia G et al., Neuropharmacology, 2003, 45, 155-66) 또는 ALS(Battaglia G et al., Neurobiology of disease, 2015, 74, 126-36)의 동물 모델에서 양성 효과와 관련이 있는 것으로 증명된 바 있다.
mGluR3의 신경보호 역할은 이탈리아어로 페르디난도 니콜레티(Ferdinando Nicoletti)라는 용어에 의해 기술되었다(Corti C, et al., J. Neurosci, 2007, 27(31), 8297-308. Battaglia G, et al., PLoS ONE, 2009, 4(8), e6591). 이들은, 신경독성인 것으로 보이는 mGluR2(Caraci F. et al., Mol. Pharmacol., 2011, 79(3), 618-26.)가 아니라 mGluR3의 활성화가 1) 변형 성장 인자 β(TGF-β) 및 신경교 세포주-유도된 신경생장 인자(GDNF)와 같은 성장 인자의 생성을 유도할 수 있고, 2) 흥분독성의 모델에서 시험관내 신경보호를 발휘할 수 있고, 3) 1-메틸-4-페닐-1,2,3-6-테트라하이드로피리딘(MPTP)에 의해 유도된 파킨슨증의 실험 동물 모델에서 흑질-선조체 뉴런을 보호할 수 있다는 것을 보여준다. 파킨슨 질환(PD)의 대증 치료 및 신경보호 치료 둘 다에 대해 GDNF의 커다란 잠재력은 이미 입증되어 있다(Vastag, B., Nature, 2010, 466(7309), 916-8). 예를 들면, GDNF가 TGF-β와 함께 MPTP 마우스 모델에서 신경보호를 발휘한다는 것(Schober A., et al. Neurobiol Dis, 2006, 25(2), 378-91) 또는 GDNF의 피곡내 주입이 2개의 임상 시험에서 파킨슨증 증상을 완화시킨다는 것(Gill SS., Nat Med, 2003, 9(5), 589-95 및 Slevin JT. J. Neurosurg. 2005, 102, 216-222)이 증명되었다. 더욱이, GDNF는 또한 알츠하이머 질환과 같은 기타 신경변성 장애(Revilla S et al., CNS Neurosci. Ther., 2014, 20(11), 961-72 - Pertusa M et al., Neurobiology Aging, 2008, 29(9), 1366-79) 또는 헌팅턴 질환 (Ebert AB et al., Exp. Neurol., 2010, 224(1), 155-62)에 양성 효과를 발휘하는 것으로 보인다.
그룹 II mGluR PAM의 몇 가지 예는 논문 및 특허 문헌에 이미 기술되어 있다(참조: Trabanco AA, et al., Curr Med Chem, 2011, 18(1), 47-68). 이들 분자는 이중 mGluR2/mGluR3 PAM 활성을 나타내거나 선택적 mGluR2 PAM 활성을 나타낸다. 그러나, 신규한 mGluR3 PAM, 특히 mGluR2보다 mGluR3에 대해 선택적인 PAM이 여전히 긴급하게 요구된다.
다양한 특이적 피롤로-1,4-벤조디아제피논, 이미다졸로-1,4-벤조디아제피논, 피롤리디노-1,4-벤조디아제피논 및 피라졸로-1,4-벤조디아제피논 화합물의 합성은 유기 화학만을 다루는 5개의 문헌에 기술되어 있다: Wang H et al., Tetrahedron, 2009, 65, 8956-8960; Wang HJ et al., Tet. Lett., 2011, 52, 541-543; Norris D et al., Tet. Lett., 2001, 42, 4297-4299; Faigl F et al., Chirality, 2012, 24, 532-542; 및 Wang HJ et al., Tet. Lett., 2015, 56, 1030-1033. 이들 공보에 기술된 화합물은 어떠한 생물학적 활성도 나타낸다고 기재되어 있지 않다.
특정한 피롤로-1,4-벤조디아제피논 화합물 및 동족체는 US　2008/161292 및 문헌[Miyashiro J et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4050-4054]에 기재되어 있다. 일련의 피라졸로-1,4-벤조디아제핀이 추가로 US　4,130,716 및 US　4,153,799에 기재되어 있다. 추가의 디아제핀 유도체 및 다른 화합물이 문헌에 기재되어 있다: Bertelli L et al., Il Farmaco, 1998, 53, 305-311; Anzini M et al., Med. Chem. Res., 1993, 3, 249-256; Vachhani DD et al., Eur. J. Org. Chem., 2013, 7, 1223-1227; Beaumont S et al., Eur. J. Org. Chem. 2008, 30, 5162-5175; Gream GE et al., Journal of the Chemical Society D: Chemical Communications, 1970, 15, 895-896; Gschwend HW et al., J. Org. Chem., 1982, 47(19), 3652-3657; Gu X et al., Eur. J. Med. Chem., 2012, 51, 137-144; Hadden M et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20(9), 2912-2915; Jeffrey JL et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2013, 52(8), 2194-2197; Keller L et al., J. Med. Chem., 2008, 51(12), 3414-3421; Leleu S et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15(24), 3919-3928; Liu J et al., J. Org. Chem., 2016, 81(20), 9695-9706; Moustaid K et al., Can. J. Chem., 1992, 70(3), 802-808; Ohno A et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116(18), 8133-8137; Ohno A et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 69(6), 1679-1685; Ohno A et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120(6), 1186-1192; Ohno A et al., Tetrahedron Letters, 1999; 40(24), 4577-4580; Ohno A et al., J. Org. Chem., 2000, 65(20), 6381-6387; Ohno A et al., Tetrahedron Letters, 2001, 42(3), 399-401; Pons V et al., ACS Med. Chem. Lett., 2011, 2(8), 565-570; Putey A et al., Tetrahedron, 2007, 63(4), 867-879; Putey A et al., J. Med. Chem., 2009, 52(19), 5916-5925; Taylor EC et al., J. Am. Chem. Soc., 1980, 102(21), 6513-6519; Thomas HG et al., J. Heterocyclic Chem., 1984, 21(4), 1057-1062; Vasse JL et al., Tetrahedron Letters, 2001, 42(28), 4613-4616; Vasse JL et al., Chem. Commun. (Camb)., 2002, 19, 2256-2257; US 3,551,414; US 3,668,232; US　3,681,343; US　4,863,920; US 2003/0017200; US 2006/0046983; WO 93/20695; WO 2007/092000; WO 2008/039520; WO 2009/158011; WO 2010/132601; 및 WO　2013/192347.
WO 2014/117919는 대사성 글루타메이트 수용체 서브타입 3(mGluR3)의 양성 알로스테릭 조절제로서 치환된 피리딘 유도체를 기재한다. 상기 참고문헌에 기재된 화합물은 본 발명의 화합물과 구조적으로 멀다.
본 발명은 mGluR3에 대해 매우 강력한 양성 알로스테릭 조절제 활성을 나타낼 뿐만 아니라 유리한 약동학적 특성을 나타내어 치료제로서 특히 적합해지는 신규한 화합물을 제공한다. 본 발명은 추가로 mGluR2보다 mGluR3에 대해 유리한 선택성을 나타내는 mGluR3 PAM인 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명은, 특히 급성 및 만성 신경학적 및/또는 정신의학적 장애의 치료 및/또는 예방을 포함하는, 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 질환, 장애 및 병태 뿐만 아니라 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태에서 의학적 중재를 위한 개선된 수단 및 방법을 제공하는 과제를 해결한다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한(특히, 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태, 예를 들면, 파킨슨 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그(prodrug)를 제공한다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
A는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
X 및 Y는 각각 독립적으로 N 또는 C이다.
Z는 O, S 또는 N(-RZ)이다.
각각의
Figure pct00002
는 독립적으로 단일결합 또는 이중결합이다. X와 Y 중의 하나 또는 둘 다가 N인 경우, X와 Y 사이의 결합
Figure pct00003
은 단일결합이다.
RX는 그룹 RX1이고, RY는 그룹 RY1이거나; RX 및 RY는 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 원자 X 및 Y와 함께 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 임의로 하나 이상의 그룹 R5로 치환된다.
RZ는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 RZ가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
각각의 R1은 독립적으로 그룹 -L1-R11이다.
각각의 L1은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 및 -NR12SO2R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
각각의 R11은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12, -NR12SO2R12 및 -SO3R12로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R12가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R12와 이들이 부착되어 있는 질소 원자로부터 형성된 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬 환이다).
각각의 L11은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
각각의 R13은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
n은 0 내지 4의 정수이다.
R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 할로알킬, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -SH, -S(C1-C10 알킬), -SO-(C1-C10 알킬), -SO2-(C1-C10 알킬), -CN, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R2 및 R3 중의 하나 또는 둘 다가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나;
R2 및 R3은 함께 =O, =S, =NH 및 =N(C1-C10 알킬)로부터 선택된 2가 그룹을 형성한다.
R4는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -O-(C1-C10 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R4가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 경우, 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
각각의 R5는 독립적으로 그룹 -L5-R51이다.
각각의 L5는 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 및 -NR52SO2R52로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR52-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
각각의 R51은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR52R52, -OR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52, -NR52SO2R52 및 -SO3R52로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
각각의 R52는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R52가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R52 및 이들이 부착된 질소 원자로부터 형성된 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬이다).
각각의 L51은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
각각의 R53은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
RX1 및 RY1은 각각 독립적으로 그룹 -LX11-RX11이다.
각각의 LX11은 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌, 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -ORX12, -NRX12RX12, -CORX12, -COORX12, -OCORX12, -CONRX12RX12, -NRX12CORX12, -SRX12, -SORX12, -SO2RX12, -SO2NRX12RX12, 및 -NRX12SO2RX12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NRX12-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
각각의 RX11은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NRX12RX12, -ORX12, -SRX12, -SORX12, -SO2RX12, -CORX12, -COORX12, -OCORX12, -CONRX12RX12, -NRX12CORX12, -SO2NRX12RX12, -NRX12SO2RX12, 및 -SO3RX12로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 -LX12-RX13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 RX11이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 -LX12-RX13로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
각각의 RX12는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, RX12가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
각각의 LX12는 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌, 및 C2-C10 알키닐렌로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
각각의 RX13은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH, 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
본 발명에 따라, 화학식 I에서 A가 페닐이고 X가 N이고 Y가 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00004
이 단일 결합이고 RX 및 RY가 서로 연결되어 헤테로아릴 그룹(이는 임의로 하나 이상의 그룹 R5로 치환될 수 있다)을 형성하는 경우, 상기 헤테로아릴 그룹은 탄소 및 질소 환 원자로 이루어진 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이 아니다.
또한, 화학식 I에서 A가 페닐이고 R2 및 R3이 각각 수소이고 R4가 메틸이고 Z가 O이고 X 및 Y가 각각 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00005
이 이중 결합인 경우, RX 및 RY는 서로 연결되어 하나의 그룹 -L5-R51(여기서, L5는 결합이 아니고, R51은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다)로 치환된 티아졸릴 그룹을 형성하지 않는다.
특히 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
화학식 Ia
Figure pct00006
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은, 특히, 약제로서 사용하기 위한(특히, 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태, 예를 들면, 파킨슨 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한) 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다.
화학식 Ia에서, 환 그룹 B(이는 환 원자 X 및 Y를 포함한다)는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, m은 0 내지 3의 정수이다.
특히
Figure pct00007
, A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n을 포함하는 화학식 Ia에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 I에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
더욱이, 화학식 I의 화합물의 정의에 따라, 화학식 Ia에서 A가 페닐이고 X가 N이고 Y가 각각 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00008
이 단일 결합이고 B가 헤테로아릴 그룹인 경우, 상기 헤테로아릴 그룹은 탄소 및 질소 환 원자로 이루어진 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이 아니다.
또한, 화학식 Ia에서 A가 페닐이고 R2 및 R3이 각각 수소이고 R4가 메틸이고 Z가 O이고 X 및 Y가 각각 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00009
이 이중결합이고 m이 1이고 L5가 결합이 아니고 R51이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 경우, B는 티아졸릴 그룹이 아니다.
본 발명은 추가로 신규한 화합물들을 제공한다. 특히, 제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에서 기술되고 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그(바람직하게는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그)에 관한 것이며, 상기 화학식에서:
(i) 그룹 R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
(ii) 환 그룹 A는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 피리미디닐 및 1,3-벤조디옥솔릴이 아니고, 하기 화합물들:
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
, 및
Figure pct00015
은 화학식 I(및 각각 화학식 Ia)로부터 배제되거나;
(iii) 화학식 Ia에서 환 그룹 B는 헤테로아릴 그룹이고, 상기 헤테로아릴 그룹은 인돌릴 및 1,3-벤조디옥솔릴이 아니고,
A가 페닐이고 X 및 Y가 각각 C이고 Z가 O이고 R2 및 R3이 각각 수소이고 R4가 메틸 또는 3급-부틸이고 n이 0 또는 1이고 R1(존재하는 경우)이 메틸이고 m이 0 또는 1이고 R5(존재하는 경우)가 메틸인 경우, B는 피리디닐이 아니고,
A가 페닐이고 X 및 Y가 각각 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00016
이 이중 결합이고 Z가 O이고 R2 및 R3 중의 하나가 수소이고 R2 및 R3 중의 나머지 하나가 메틸이고 R4가 이소프로필이고 n이 0인 경우, B는 퀴놀리닐 또는 1,4-디하이드로퀴놀리닐이 아니고,
추가로 하기 화합물들:
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
, 및
Figure pct00033
은 화학식 Ia로부터 배제된다.
더욱이, 본 발명은 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에서 기술되고 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명은, 약제로서 사용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 상기 언급된 것들 중의 임의의 것 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 포유동물에서 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 대상체에서 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 장애, 특히 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체(바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 사람)에게 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하거나 전술한 바 중의 어느 하나 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 약제학적 조성물이 상기 방법에 따라 투여된다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 신경계의 mGluR의 조절제로서, 바람직하게는 mGluR의 알로스테릭 조절제로서, 가장 바람직하게는 mGluR의 양성 알로스테릭 조절제(PAM)로서 사용될 수 있다. mGluR3에 대한 화합물의 양성 할로스테릭 조절제 활성은 당 분야에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 실시예 89에 기술된 Ca2+ 검정을 사용하여 평가될 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은, 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그 뿐만 아니라 전술한 바 중의 어느 하나 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적 조성물로 치료 및/또는 예방될 수 있는, 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태는, 특히 부분 및 전신 경련 및 비경련 발작을 갖고 의식 장애 및 뇌전증 지속증을 갖거나 갖지 않는 신생아, 영아, 아동 및 성인 증후군의 부분(국소-관련) 및 전신 뇌전증을 포함하는 뇌전증; 알츠하이머형 치매(DAT), 알츠하이머 질환, 픽 질환, 혈관성 치매, 루이소체 질환, 대사성, 독성 및 결핍 질환(알콜 중독, 갑상선 기능 저하증 및 비타민 B12 결핍)으로 인한 치매, AIDS-치매 복합증, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 비정형 아급성 해면상 뇌병증을 포함하는 치매 및 관련 질환; 파킨슨 질환, 다계통 위축, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성, 간렌즈핵 변성, 무도증(헌팅턴 질환 및 편무도병 포함), 아테토시스, 긴장 이상(연축사경, 직업적 운동 장애, 질 드 라 투렛 증후군 포함), 지발성 또는 약물 유도된 운동이상증, 수전증 및 근육간대경련을 포함하는 파킨슨증 및 운동장애; 운동 뉴런 질환 또는 근위축성 측삭경화증(ALS); 프리드리치 실조(Friedreich's ataxia) 및 기타 유전성 소뇌 실조와 같은 척수소뇌 변성(spinocerebrellar degeneration), 주로 척수성 근위축, 유전성 신경병증, 및 모반증을 포함하는, 신경계의 기타 신경 변성 및/또는 유전성 장애; 3차 신경통, 얼굴 신경 장애, 기타 뇌신경, 신경근 및 신경총 장애, 수근관 증후군(carpal tunnel syndrome) 및 좌골신경통과 같은 단발성 신경염, 유전성 및 특발성 말초 신경병증, 염증 및 독성 신경병증을 포함하는 말초 신경계 장애; 신경계의 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 질환; 영아 뇌성 마비 (경련성), 단 마비, 하반신 마비 또는 완전 마비; 편측 마비 및 편측부전마비, 축 늘어진 또는 경련성, 및 기타 마비성 증후군; 지주막하 출혈, 출혈성 뇌혈관 질환, 뇌전동맥의 폐색 및 협착증, 혈전증 및 색전증을 포함하는 대뇌동맥의 폐색, 뇌 허혈, 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 죽상 동맥 경화증, 뇌혈관 치매, 동맥류, 관상 동맥 우회로 수술 및 이식술에 기인한 대뇌 결손을 포함하는 뇌혈관 장애; 고전적 편두통 및 군발성 두통과 같은 변이들을 포함하는 편두통; 두통; 중증근무력증, 급성 근육 연축을 포함하는 근육병증, 근육성 이영양증, 근육 긴장증 및 가족성 주기성 사지마비를 포함하는 근신경 장애; 망막질환, 및 시력장애를 포함하는 눈 및 시각 경로 장애; 두개내 외상/상처 및 이의 후유증; 신경 및 척수에 외상/상처 및 이의 후유증; 비의약용 물질의 중독 및 독성 효과; 약물, 중추, 말초 및 자율 신경계에 작용하는 의약 물질 및 생물학적 제제에 의한 불의의 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱(TIC) 장애, 배설 장애를 포함하는 대개 유아기, 아동기, 사춘기에 진단되는 정신 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 알콜-관련 장애, 니코틴-관련 장애, 코카인, 아편, 대마, 환각제 및 기타 약물들과 관련된 장애를 포함하는 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 우울 장애 및 양극성 장애를 포함하는 기분 장애; 공황 장애, 공포증, 강박-반응성 장애, 스트레스 장애, 범불안 장애를 포함하는 불안 장애; 식욕부진 및 폭식증을 포함하는 섭식장애; 수면 이상(불면증, 과수면증, 기면증, 호흡 관련 수면 장애) 및 사건 수면증을 포함하는 수면장애; 의약-유도된 운동 장애(신경이완제-유도된 파킨슨증 및 지발성 운동 이상 포함); 당뇨, 내분비샘 이상, 저혈당증을포함하는 내분비계 및 대사 질환; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 과민성 대장 증후군; 또는 암을 포함한다.
특히, 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적 조성물로 치료 및/또는 예방될 수 있는, 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태는, 간질(예를 들면, 부분 및 전신 경련 및 비경련 발작을 갖고 의식 장애 및 뇌전증 지속증을 갖거나 갖지 않는 신생아, 영아, 아동 및 성인 증후군의 부분(국소-관련) 및 전신 뇌전증을 포함); 치매(예를 들면, 알츠하이머형 치매(DAT), 알츠하이머 질환, 픽 질환, 혈관성 치매, 루이소체 질환, 대사성, 독성 및 결핍 질환(알콜 중독, 갑상선 기능 저하증 및 비타민 B12 결핍 포함)으로 인한 치매, AIDS-치매 복합증, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 비정형 아급성 해면상 뇌병증을 포함); 파킨슨증 및 운동장애(예를 들면, 파킨슨 질환, 다계통 위축, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성, 간렌즈핵 변성, 무도증(헌팅턴 질환 및 편무도병 포함), 아테토시스, 긴장 이상(연축사경, 직업적 운동 장애, 질 드 라 투렛 증후군 포함), 지발성 또는 약물 유도된 운동이상증, 수전증 및 근육간대경련 포함); 운동 뉴런 질환; 근위축성 측삭경화증; 신경계의 신경 변성 및/또는 유전성 장애(예를 들면, 프리드리치 실조 및 기타 유전성 소뇌 실조와 같은 척수소뇌 변성, 주로 척수성 근위축, 유전성 신경병증, 및 모반증 포함); 말초 신경계 장애(예를 들면, 3차 신경통, 얼굴 신경 장애, 기타 뇌신경, 신경근 및 신경총 장애, 수근관 증후군 및 좌골신경통과 같은 단발성 신경염, 유전성 및 특발성 말초 신경병증, 염증 및 독성 신경병증 포함); 영아 뇌성 마비; 편측 마비 및 편측부전마비, 및 기타 마비성 증후군; 뇌혈관 장애(예를 들면, 지주막하 출혈, 출혈성 뇌혈관 질환, 뇌전동맥의 폐색 및 협착증, 혈전증 및 색전증을 포함하는 대뇌동맥의 폐색, 뇌 허혈, 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 죽상 동맥 경화증, 뇌혈관 치매, 동맥류, 관상 동맥 우회로 수술 및 이식술에 기인한 대뇌 결손 포함); 편두통(예를 들면, 고전적 편두통 및 군발성 두통과 같은 변이들 포함); 두통; 근신경 장애(예를 들면, 중증근무력증, 급성 근육 연축을 포함하는 근육병증, 근육성 이영양증, 근육 긴장증 및 가족성 주기성 사지마비 포함); 눈 및 시각 경로 장애(예를 들면, 망막질환, 및 시력장애 포함); 두개내 외상/상처; 신경 및 척수에 외상/상처; 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱 장애, 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애(예를 들면, 알콜-관련 장애, 니코틴-관련 장애, 코카인, 아편, 대마, 환각제 및 기타 약물들과 관련된 장애 포함); 조현병 및 기타 정신 이상; 기분 장애(예를 들면, 우울 장애 및 양극성 장애 포함); 불안 장애(예를 들면, 공황 장애, 공포증, 강박-반응성 장애, 스트레스 장애, 범불안 장애 포함); 섭식장애(예를 들면, 식욕부진 및 폭식증 포함); 수면장애(예를 들면, 수면 이상(불면증, 과수면증, 기면증, 호흡 관련 수면 장애) 및 사건 수면증 포함); 의약-유도된 운동 장애(예를 들면, 신경이완제-유도된 파킨슨증 및 지발성 운동 이상 포함); 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 또는 과민성 대장 증후군을 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적 조성물에 의해 치료 및/또는 예방되는, 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태는 바람직하게는: 알츠하이머형 치매(DAT), 알츠하이머 질환, 픽 질환, 혈관성 치매, 루이소체 질환, 대사성, 독성 및 결핍 질환(알콜 중독, 갑상선 기능 저하증 및 비타민 B12 결핍)으로 인한 치매, AIDS-치매 복합증, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 비정형 아급성 해면상 뇌병증을 포함하는 치매 및 관련 질환; 파킨슨 질환, 다계통 위축, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성, 간렌즈핵 변성, 무도증(헌팅턴 질환 및 편무도병 포함), 아테토시스, 긴장 이상(연축사경, 직업적 운동 장애, 질 드 라 투렛 증후군 포함), 지발성 또는 약물 유도된 운동이상증, 수전증 및 근육간대경련을 포함하는 파킨슨증 및 운동장애; 급성 및 만성 통증; 공황 장애, 공포증, 강박-반응성 장애, 스트레스 장애, 범불안 장애를 포함하는 불안 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 또는 우울 장애 및 양극성 장애를 포함하는 기분 장애로부터 선택된다.
특히, 본 발명은 파킨슨 질환의 치료 또는 방지/예방에 사용하기 위한, 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그, 또는 전술한 바 중의 어느 하나 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체 3(mGluR3)에 결합하는 제제를 식별하거나, 환언하면 mGluR3에 결합하는 하나 이상의 시험 제제(들)의 능력을 측정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) mGluR3을 표지된, 바람직하게는 방사성-표지되거나 형광-표지된 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 프로드러그와, mGluR3에 대한 상기 화합물의 결합을 허용하는 조건하에, 접촉시킴으로써 결합되고 표지된 화합물을 생성하는 단계; (b) 시험 제제의 부재하에 상기 결합되고 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검측(detecting)하는 단계; (c) 상기 결합되고 표지된 화합물을 시험 제제와 접촉시키는 단계; (d) 시험 제제의 존재하에 상기 결합되고 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검측하는 단계; 및 (e) 단계(d)에서 검측된 신호를 단계(b)에서 검측된 신호와 비교하여 상기 시험 제제가 mGluR3에 결합하는 지를 측정하는 단계를 포함한다. 이해되는 바와 같이, 단계(b)에서 검측된 신호에 비해 단계(d)에서 검측되는 실질적으로 불변한 신호는 상기 시험 제제가 상기 수용체에 결합하지 않거나, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 비해 덜 강하게 상기 수용체에 결합한다는 것을 지시한다. 단계(b)에서 검측된 신호에 비해 단계(d)에서 검측되는 감소하거나 증가한 신호는, 상기 시험 제제가 상기 수용체에 결합한다는 것을 지시한다. 따라서, mGluR3에 결합하는 제제는 이러한 방법에서 사용되는 시험 제제 중에서 식별될 수 있다. 비결합 표지된 화합물은, 예를 들면, 단계(b) 및 (d)를 수행하기 전에 세척 단계에서 제거하는 것이 바람직하다는 것이 추가로 이해될 것이다.
상기 방법에서 사용되는 mGluR3은 사람 형태, 예를 들면, 등록 번호(accession number) NP_000831.2의 단백질 또는 상기 등록 번호 NP_000831.2에 대한 아미노산 동일성이 80% 이상(바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 보다 더 바람직하게는 99% 이상)인 단백질이거나, 예를 들면, 마우스 형태 또는 다양한 종에서(예를 들면, 상이한 포유동물 종에서) 발견되는 이의 동족체를 포함하는 비-사람 형태이거나, 상기 언급한 것들 중의 어느 하나의 돌연변이 단백질(여기서, 상기 돌연변이 단백질은 상기 mGluR3 활성을 보유한다)일 수 있다. 상기 돌연변이 단백질은 바람직하게는 상기 언급된 것들의 하나 이상의(예를 들면, 1 내지 10개 또는 1 내지 3개를 포함하는 1 내지 20개의) 아미노산 부분의 치환, 삽입, 부가 및/또는 삭제에 의해 수득될 수 있다. 상기 방법에서 사용되는 mGluR3은 또한 상기 언급된 것들(상기 돌연변이 단백질 포함) 중의 임의의 것의 기능성 분획, 즉 상기 언급된 각각의 것의 mGluR3 활성을 보유하는 분획 또는, 환언하면 상기 언급된 각각의 것과 필수적으로 동일한 생물학적 활성(즉, 약 60% 이상의 활성, 바람직하게는 약 70% 이상의 활성, 보다 바람직하게는 약 80% 이상의 활성, 보다 더 바람직하게는 약 90% 이상의 활성)을 갖는 분획일 수 있다. 숙련가들은 당 분야에 공지된 기술, 예를 들면, 녹-아웃(knock-out) 및 구조(rescue) 실험을 사용하여 mGluR3 활성이 보유되는 지를 용이하게 측정할 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법에서 사용되는 mGluR3은 사람 mGluR3이다.
본 발명은 또한 연구에서 대사성 글루타메이트 수용체 3의 양성 알로스테릭 조절제로서(즉, mGluR3 PAM으로서), 특히 연구 도구(research tool) 화합물로서 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의되는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 mGluR3 PAM으로서 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의되는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그의 시험관내 용도를 지칭하며, 특히 mGluR3 PAM으로서 작용하는 연구 도구 화합물로서 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그의 시험관내 용도를 지칭한다. 마찬가지로, 본 발명은 mGluR3을 조절하는 시험관내 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그를 mGluR3 PAM으로서 투여하는 단계를 포함한다. 추가로, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그를 mGluR3 PAM으로서 사용하는 단계를 포함하는 mGluR3을 조절하는 시험관내 방법을 제공한다. mGluR3은 바람직하게는 사람 mGluR3(예를 들면, 등록 번호 NP_000831.2의 단백질)이다, 즉, 본 발명은 바람직하게는 사람 mGluR3의 양성 알로스테릭 조절제로서, 특히 사람 mGluR3의 양성 알로스테릭 조절제로서 작용하는 연구 도구 화합물로서 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그의 시험관내 용도에 관한 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 사람 mGluR3를 조절하는 시험관내 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그를 사람 mGluR3 PAM으로서 투여하는 단계를 포함한다. 용어 "시험관내"는 "사람 또는 동물의 생체 외부"의 의미에서 특정한 맥락에서 사용되는 것으로 이해되어야 하며, 이는 특히, 예를 들면, 플라스크, 시험관, 페트리 디쉬, 마이크로티터 플레이트 등에 제공될 수 있는 수용액 또는 세포 배지와 같은 인공 환경에서 세포, 세포 추출물, 준세포 추출물 및/또는 생물학적 분자로 수행되는 실험을 포함한다.
본 발명에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 이후 보다 상세하게 기술할 것이다. 달리 특정하게 지시하지 않는 한, 하기 설명은 화학식 I의 화합물과 화학식 Ia의 화합물 둘 다에 적용되고, 마찬가지로 본 발명의 제1 양태 및 제2 양태 모두에 적용된다.
화학식 I
Figure pct00034
화학식 Ia
Figure pct00035
위의 화학식 I 및 Ia에서, 각각의
Figure pct00036
은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이다. X 및 Y 중의 하나 또는 둘 다가 N인 경우(즉, X 및/또는 Y가 질소인 경우), 환 원자 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00037
은 단일 결합이다.
A는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 화학식 I 및 화학식 Ia에도 도시한 바와 같이, 환 그룹 A가 환 원자 X 및 Y를 함유하는 7원 환에 융합됨을, 즉 2개의 탄소 환 원자가 환 A 및 상기 7원 환에 공통임이 이해될 것이다.
바람직하게는, A는 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 보다 바람직하게는, A는 페닐 또는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(특히, 페닐 또는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴)이다. 보다 더 바람직하게는, A는 페닐 또는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 5원 헤테로아릴의 1개, 2개 또는 3개의 환 원자는 질소 원자이고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 상기 6원 헤테로아릴의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 원자는 질소 원자이고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이다. 보다 더 바람직하게는, A는 페닐 또는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 원자(특히, 1개 또는 2개의 환 원자)는 질소 원자이고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이다(예를 들면, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 피리다지닐).
바람직한 그룹 A의 상응하는 예는 다음에 도시하였다(여기서, 환 A에 부착될 수 있는 치환기(들) R1도 도시하였다):
Figure pct00038
;
Figure pct00039
;
Figure pct00040
;
Figure pct00041
;
Figure pct00042
;
Figure pct00043
; 또는
Figure pct00044
.
특히 바람직한 환 그룹 A의 예는 다음에 도시하였다:
Figure pct00045
;
Figure pct00046
;
Figure pct00047
; 또는
Figure pct00048
.
상기 도시된 그룹 A는 이들이 화학식 I 또는 화학식 Ia에 존재하는 것과 동일한 배향으로 도시됨이 이해될 것이다. 따라서, 화학식 I에서 그룹 A가, 예를 들면, 그룹
Figure pct00049
인 경우, 생성된 화학식 I의 화합물은 다음 구조를 갖는다(이는 화학식 Ia의 화합물에도 유사하게 적용된다):
Figure pct00050
.
보다 더 바람직하게는, A는 페닐(즉, 그룹
Figure pct00051
)이다.
X 및 Y는 각각 독립적으로 N 또는 C이다. 따라서, 환 원자 X 및 Y는 각각 독립적으로 질소 환 원자 또는 탄소 환 원자이다.
바람직하게는, X 및 Y 중의 하나는 C이고, X 및 Y 중의 나머지 하나는 N 또는 C이다. 보다 바람직하게는, Y는 C이다. 따라서, 특히 바람직하게는, X는 N이고 Y는 C이거나, X 및 Y는 각각 C이다. 보다 더 바람직하게는, X 및 Y는 각각 C이다.
RX는 그룹 RX1이고, RY는 그룹 RY1이거나; RX 및 RY는 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 원자 X 및 Y와 함께 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 임의로 하나 이상의 그룹 R5로 치환된다.
바람직하게는, RX 및 RY는 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 원자 X 및 Y와 함께 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 임의로 하나 이상(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개)의 그룹 R5로 치환된다. 이 경우, 환 원자 X 및 Y는 화학식 I에 도시된 7원 환 뿐만 아니라 상기 언급된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에도 공통임이 이해될 것이다; 환언하면, 그룹 RX 및 RY의 연결을 통해 형성된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 화학식 I에 도시된 7원 환에 축합된다.
따라서, 특히 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 다음 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이다.
화학식 I
Figure pct00052
위의 화학식 Ia에서,
m은 0 내지 3의 정수이고,
특히
Figure pct00053
, A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 n을 포함하는 화학식 Ia에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 I에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
화학식 Ia의 화합물은 특히 mGluR3에 대한 이들의 조절제 활성에 대해 매우 유리하다. 따라서, 화학식 Ia의 화합물은 유리하게는 유력한 mGluR3 PAMs이다.
바람직하게는, 화학식 Ia의 환 그룹 B와, 마찬가지로, 화학식 I에서 그룹 RX 및 RY의 연결을 통해 형성된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 - 이하에서 "환 그룹 B"(또는 "B")로 통칭됨 - 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 보다 바람직하게는, B는 페닐 또는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이다. 보다 더 바람직하게는, B는 환 원자 X 및 Y가 둘 다 탄소 원자인 페닐 또는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이다. 더욱이, B는, 예를 들면, 티아졸릴이 아닐 수 있다.
바람직한 그룹 B의 예(또는, 화학식 I의 화합물의 경우, 그룹 RX 및 RY의 연결을 통해 형성된 바람직한 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 예)는 다음에 도시되어 있다(여기서, 환 B에 부착될 수 있는 치환기(들) R5도 도시하였다):
Figure pct00054
;
Figure pct00055
;
Figure pct00056
;
Figure pct00057
;
Figure pct00058
;
Figure pct00059
;
Figure pct00060
;
Figure pct00061
;
Figure pct00062
;
Figure pct00063
;
Figure pct00064
; 또는
Figure pct00065
.
환 B의 특히 바람직한 예는 다음에 도시하였다:
Figure pct00066
;
Figure pct00067
;
Figure pct00068
;
Figure pct00069
;
Figure pct00070
; 또는
Figure pct00071
.
상기 도시된 그룹 B는 이들이 화학식 Ia에 존재하는 것(또는 RX 및 RY의 연결을 통해 형성된 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이 화학식 I에 존재하는 것)과 동일한 배향으로 도시됨이 이해될 것이다. 따라서, 화학식 Ia에서 그룹 B가, 예를 들면, 그룹
Figure pct00072
인 경우, 생성된 화학식 Ia의 화합물은 다음 구조를 갖는다(이는 화학식 I의 화합물에도 유사하게 적용된다):
Figure pct00073
.
환 B의 보다 더 바람직한 예는 다음에 도시된다:
Figure pct00074
;
Figure pct00075
;
Figure pct00076
; 또는
Figure pct00077
.
환 B의 보다 더 바람직한 예는 다음에 도시된다:
Figure pct00078
;
Figure pct00079
; 또는
Figure pct00080
.
상기 설명한 바와 같이, 바람직하게는, 화학식 I에서 그룹 RX 및 RY는 서로 연결된다(따라서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성한다). 그러나, RX 및 RY가 서로 연결되지 않는 경우, RX는 그룹 RX1이고, RY는 그룹 RY1이다.
RX1 및 RY1은 각각 독립적으로 그룹 -LX11-RX11이다.
각각의 LX11은 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌, 및 C2-C10 알키닐렌로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -ORX12, -NRX12RX12, -CORX12, -COORX12, -OCORX12, -CONRX12RX12, -NRX12CORX12, -SRX12, -SORX12, -SO2RX12, -SO2NRX12RX12, 및 -NRX12SO2RX12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NRX12-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
바람직하게는, 각각의 LX11은 결합 및 C1-C10 알킬렌로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -ORX12, -NRX12RX12, -CORX12, -COORX12, -OCORX12, -CONRX12RX12, -NRX12CORX12, -SRX12, -SORX12, -SO2RX12, -SO2NRX12RX12, 및 -NRX12SO2RX12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NRX12-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다. 특히, 각각의 LX11은, 예를 들면, 결합 및 C1-C4 알킬렌(예: 메틸렌 또는 에틸렌)로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
각각의 RX11은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NRX12RX12, -ORX12, -SRX12, -SORX12, -SO2RX12, -CORX12, -COORX12, -OCORX12, -CONRX12RX12, -NRX12CORX12, -SO2NRX12RX12, -NRX12SO2RX12, 및 -SO3RX12로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 -LX12-RX13로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 RX11이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 -LX12-RX13로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
바람직하게는, 각각의 RX11은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH, -O(C1-C4 알킬), 및 -CO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 RX11이 C1-C4 알킬인 경우, 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다. 특히, 각각의 RX11은, 예를 들면, 수소, 아릴(예: 페닐), 헤테로아릴(예: 피리디닐), 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알킬(예: 메틸), 및 -CO(C1-C4 알킬) (예: -COCH3)으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
각각의 RX12는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, RX12가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
바람직하게는, 각각의 RX12는 수소, C1-C10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 상기 C1-C10 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다. 보다 바람직하게는, 각각의 RX12는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다. 예를 들면, 각각의 RX12는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)일 수 있다.
각각의 LX12는 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌, 및 C2-C10 알키닐렌로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
바람직하게는, 각각의 LX12는 결합 및 C1-C10 알킬렌로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개 또는 2개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
각각의 RX13은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH, 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
바람직하게는, 각각의 RX13은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -SH, 및 -S(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
RX이 그룹 RX1이고 RY가 그룹 RY1인 경우, 원자 X는 바람직하게는 N 또는 C(특히, N)이고, 원자 Y는 바람직하게는 C이다. 특히, 한 실시양태에서, 원자 X(RX1 이 부착된 것)는 N이고, RX1은 수소, 페닐, -(C1-C4 알킬렌)-페닐(예: -CH2-페닐 또는 -(CH2)2-페닐), 피리디닐, -(C1-C4 알킬렌)-피리디닐, C1-C4 알킬(예: 메틸) 및 -CO-(C1-C4 알킬)(예: -CO-메틸)로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 원자 Y(RY1이 부착된 것)는 C이고, RY1은 수소이다. 추가의 실시양태에서, X, Y, RX1 및 RY1은 이 단락의 앞의 두 문장에 정의된 바와 같고, X와 Y 사이의 결합
Figure pct00081
은 단일 결합이다.
Z는 O, S 또는 N(-RZ)이다. 바람직하게는, Z는 O 또는 S이다. 보다 바람직하게는, Z는 O이다.
RZ는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 RZ가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
바람직하게는, RZ는 수소, C1-C10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 C1-C10 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다. 보다 바람직하게는, RZ는 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, RZ는 수소 또는 C1-C10 알킬이다. 보다 더 바람직하게는, RZ는 수소 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이다.
각각의 R1은 독립적으로 그룹 -L1-R11이다.
각각의 L1은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 및 -NR12SO2R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
바람직하게는, 각각의 L1은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌 및 C2-C10 알케닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌 및 상기 알케닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 및 -NR12SO2R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 또는 상기 알케닐렌 중에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다. 보다 바람직하게는, 각각의 L1은 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR12, -NR12R12 및 -SR12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 L1은 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -SH 및 -S(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함된 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 L1은 독립적으로 결합 및 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함된 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 L1은 독립적으로 결합 및 C1-C6 알킬렌(예를 들면, 메틸렌 또는 에틸렌)으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, L1은 결합이다.
각각의 R11은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12, -NR12SO2R12 및 -SO3R12로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
바람직하게는, 각각의 R11은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12 및 -NR12SO2R12로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C10 알킬인 경우, 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다. 보다 바람직하게는, 각각의 R11은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C4 알킬인 경우, 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 R11은 독립적으로: 페닐; 5 내지 10개의 환 원자를 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환 원자가 탄소 원자인 헤테로아릴(예를 들면, 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일), 피라졸릴(예를 들면, 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일), 옥사졸릴(예: 옥사졸-5-일), 티아졸릴(예: 티아졸-5-일), 피리미디닐(예: 피리미딘-5-일), 피리다지닐(예: 피리다진-3-일), 피라지닐(예: 피라진-2-일), 또는 이미다졸[1,2-a]피리디닐(예: 이미다졸[1,2-a]피리딘-6-일)); C3-C7 사이클로알킬; 5개, 6개 또는 7개의 환 원자를 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환 원자가 탄소 원자인 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 피롤리디닐(예: 피롤리딘-1-일) 또는 모르폴리닐(예: 모르폴린-4-일)); C5-C7 사이클로알케닐; 5개, 6개 또는 7개의 환 원자를 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환 원자가 탄소 원자인 헤테로사이클로알케닐(예를 들면, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐(예: 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)); 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐(예: -F, -Cl 또는 -Br), C1-C4 할로알킬(예: -CF3), -CN, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸 또는 n-프로필), -OH, -O(C1-C4 알킬)(예: -OCH3), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -N(CH3)2), -CHO, -CO(C1-C4 알킬)(예: -COCH3), -COOH, 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일), -COO(C1-C4 알킬)(예: -COOCH3), -SO2-NH(C1-C4 알킬)(예: -SO2-NHCH3), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -SO2-N(CH3)2), 사이클로알킬(예: 사이클로프로필), 헤테로사이클로알킬(예: 피페리디닐 또는 모르폴리닐), 아릴(예를 들면, 페닐) 및 헤테로아릴(예를 들면, 피리미디닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 R11은 독립적으로 페닐, 피리디닐, 이미다졸[1,2-a]피리디닐 및 할로겐(예를 들면, 클로로)로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 상기 피리디닐 및 상기 이미다졸[1,2-a]피리디닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬) 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 R11은 페닐, 피리디닐, 및 이미다조[1,2-a]피리디닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 페닐, 상기 피리디닐 및 상기 이미다조[1,2-a]피리디닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 R11은 독립적으로 페닐 또는 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일)이고, 상기 페닐 또는 상기 피리디닐은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되고; R11의 상응하는 특히 바람직한 예는 3-시아노페닐, 2-메틸피리딘-3-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-3-일, 또는 5-플루오로피리딘-2-일이다. 여전히 보다 바람직하게는, 각각의 R11은 독립적으로 피리디닐 (예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일)이고, 상기 피리디닐은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다. 가장 바람직하게는, 각각의 R11은 독립적으로 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일; 특히, 피리딘-3-일)로서 1개의 메틸 또는 플루오로 그룹으로 치환된 것(예를 들면, 2-메틸피리딘-3-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-3-일, 또는 5-플루오로피리딘-2-일)이다.
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, R12가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 상기 동일한 질소 원자에 부착하는 경우, 이들 2개의 그룹 R12은 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R12 및 이들이 부착되는 질소 원자로부터 형성되는 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬 환이다).
바람직하게는, 각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 상기 C1-C10 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R12 및 이들이 부착되는 질소 원자로부터 형성되는 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬 환이다). 보다 바람직하게는, 각각의 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 상기 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R12 및 이들이 부착되는 질소 원자로부터 형성되는 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬 환이다). 보다 더 바람직하게는, 각각의 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C4-C6 알킬렌을 형성할 수 있다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 2개의 그룹 R12가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C4-C6 알킬렌을 형성할 수 있다. 가장 바람직하게는, 각각의 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)로부터 선택된다.
각각의 L11은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
바람직하게는, 각각의 L11은 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌 중에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개 또는 2개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
각각의 R13은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
바람직하게는, 각각의 R13은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -SH 및 -S(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
n은 0 내지 4의 정수이다. 예를 들면, n은, 1, 2, 3 또는 4일 수 있다. 바람직하게는, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 보다 바람직하게는, n은 0, 1 또는 2이다. 보다 더 바람직하게는, n은 1 또는 2이다. 가장 바람직하게는, n은 1이다.
n이 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 포함된 환 그룹 A 에 결합된 치환기 R1의 수를 지시한다는 것을 이해해야 한다. n이 0인 경우, 이러한 환 그룹 A는 임의의 그룹 R1로 치환되지 않는다, 즉, R1 대신 수소로 치환된다.
화학식 I 또는 화학식 Ia에서 환 A가 6원 환(예를 들면, 페닐 또는 피리디닐; 특히, 본 명세서에서 상술한 바람직한 6원 환 그룹 A 중의 임의의 것 포함)인 경우, 그룹(들) R1이 존재하는 경우, 이의 바람직한 부착점은 다음에 지시되는 바와 같이 위치 8 및 9(특히, 위치 9)이다:
Figure pct00082
상기 도시된 예시는 환 A로서 페닐을 갖는 화학식 I을 나타내지만, R1의 바람직한 부착점을 정의하기 위해, 이러한 예시에서 나타낸 것과 동일한 환 원자의 넘버링은 화학식 I 또는 화학식 Ia에서 그룹 A로서 존재할 수 있는 임의의 다른 6원 환(예를 들면, 피리디닐)에도 적용됨을 이해해야 한다.
따라서, 환 A가 6원 환인 경우와 n이 1인 경우, 상응하는 그룹 R1이 환 A에 위치 8 또는 9에서, 가장 바람직하게는 (실시예 1 내지 88의 화화물과 같이) 위치 9에서 부착되는 것이 바람직하다. 더욱이, n이 1 또는 2인 경우, 상기 2개의 그룹 R1은 각각 환 그룹 A에 위치 8 또는 9에서 부착되는 것이 바람직하다.
n, L1 및 R11의 상기 정의에 따라, 특히 바람직하게는, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 1개의 그룹 R1을 포함하고(즉, n은 1이다), 이는 (상기 기술되고 도시된 바와 같이) 환 그룹 A의 위치 9에 부착되고, 상기 환 그룹 A는 페닐 또는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴이고, 상기 그룹 R1은: 페닐; 5 내지 10개의 환 원자를 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환 원자가 탄소 원자인 헤테로아릴(예를 들면, 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일), 피라졸릴(예: 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일), 옥사졸릴(예: 옥사졸-5-일), 티아졸릴(예: 티아졸-5-일), 피리미디닐(예: 피리미딘-5-일), 피리다지닐(예: 피리다진-3-일), 피라지닐(예: 피라진-2-일), 또는 이미다졸[1,2-a]피리디닐(예: 이미다졸[1,2-a]피리딘-6-일)); C3-C7 사이클로알킬; 5개, 6개 또는 7개의 환 원자를 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환 원자가 탄소 원자인 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 피롤리디닐(예: 피롤리딘-1-일) 또는 모르폴리닐(예: 모르폴린-4-일)); C5-C7 사이클로알케닐; 5개, 6개 또는 7개의 환 원자를 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환 원자가 탄소 원자인 헤테로사이클로알케닐(예를 들면, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐(예: 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)); 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐(예: -F, -Cl, 또는 -Br), C1-C4 할로알킬(예: -CF3), -CN, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 또는 n-프로필), -OH, -O(C1-C4 알킬)(예: -OCH3), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -N(CH3)2), -CHO, -CO(C1-C4 알킬)(예: -COCH3), -COOH, 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일), -COO(C1-C4 알킬)(예: -COOCH3), -SO2-NH(C1-C4 알킬)(예: -SO2-NHCH3), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -SO2-N(CH3)2), 사이클로알킬(예: 사이클로프로필), 헤테로사이클로알킬(예: 피페리디닐 또는 모르폴리닐), 아릴(예: 페닐) 및 헤테로아릴(예: 피리미디닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예: 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, n은 1이고, 그룹 R1은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 포함된 환 그룹 A의 위치 9에 부착되고, 상기 환 그룹 A는 페닐 또는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴(추가로 상기 기술되는 상응하는 예시 헤테로아릴 그룹 중의 임의의 것 포함)이고, 상기 그룹 R1은 페닐, 피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 및 할로겐(예: 클로로)으로부터 선택되고,상기 페닐, 상기 피리디닐 및 상기 이미다조[1,2-a]피리디닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, n은 1이고, 그룹 R1은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 포함된 환 그룹 A의 위치 9에 부착된다. 상기 환 그룹 A는 페닐 또는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴이고, 상기 그룹 R1은 페닐, 피리디닐, 및 이미다조[1,2-a]피리디닐로부터 선택되고, 상기 페닐, 상기 피리디닐 및 상기 이미다조[1,2-a]피리디닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, n은 1이고, 그룹 R1은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 포함된 환 그룹 A의 위치 9에 부착되고, 상기 환 그룹 A는 페닐 또는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴이고, 상기 그룹 R1은 페닐 또는 피리디닐 (예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일)이고, 상기 페닐 또는 상기 피리디닐은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되고; R1의 상응하는 특히 바람직한 예는 3-시아노페닐, 2-메틸피리딘-3-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-3-일, 또는 5-플루오로피리딘-2-일이다. 여전히 보다 바람직하게는, n은 1이고, 그룹 R1은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 포함된 환 그룹 A의 위치 9에 부착되고, 상기 환 그룹 A는 페닐 또는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴이고, 상기 그룹 R1은 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일)이고, 상기 피리디닐은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 및 -COOH로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 치환된다. 가장 바람직하게는, n은 1이고, 그룹 R1은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 포함된 환 그룹 A의 위치 9에 부착되고, 상기 환 그룹 A는 페닐 또는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴(추가로 상기 기술되는 상응하는 예시 헤테로아릴 그룹 중의 임의의 것 포함)이고, 상기 그룹 R1은 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일; 특히, 피리딘-3-일)로서 하나의 메틸 또는 플루오로 그룹으로 치환된 것이고; R1의 상응하는 특히 바람직한 예는 2-메틸피리딘-3-일, 6-플루오로피리딘-3-일, 또는 5-플루오로피리딘-2-일이다.
R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 할로알킬, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -SH, -S(C1-C10 알킬), -SO-(C1-C10 알킬), -SO2-(C1-C10 알킬), -CN, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R2 및 R3 중의 하나 또는 둘이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되거나; R2 및 R3은 함께 =O, =S, =NH 및 =N(C1-C10 알킬)로부터 선택된 2가 그룹을 형성한다.
R2 및 R3이 서로 연결된 경우, 이들은 이들이 부착된 탄소원자와 함께 C3-C7 사이클로알킬 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 환 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 보다 바람직하게는 C3-C7 사이클로알킬, 보다 더 바람직하게는 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸), 보다 더 바람직하게는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸, 가장 바람직하게는 사이클로프로필을 형성하는 것이 바람직하다. R2, R3 및 이들이 부착된 탄소원자로부터 형성되는 임의의 이러한 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 스피로 그룹인데, 그 이유는 상기 탄소 원자가 또한 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 중심 환 시스템에 포함된 7원 환의 환 원자이기 때문임이 이해될 것이다.
R2 및 R3이 각각 독립적으로 상기 정의된 그룹들로부터 선택되는 경우, 바람직하게는, 이들은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -SH, -S(C1-C4 알킬), -SO-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 알킬), -CN, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R2 및 R3 중의 하나 또는 둘 다가 C1-C4 알킬인 경우, 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고; 보다 바람직하게는, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -SH, -S(C1-C4 알킬), -SO-(C1-C4 알킬), -SO2-(C1-C4 알킬), -CN으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고; 보다 더 바람직하게는, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬) 및 -CN으로부터 선택되고; 보다 더 바람직하게는, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고; 보다 더 바람직하게는, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)로부터 선택된다. 예를 들면, R2 및 R3은 둘 다 수소일 수 있거나, 둘 다 독립적으로 C1-C4 알킬일 수 있거나(예를 들면, 이들은 둘 다 메틸일 수 있다), 수소 및 C1-C4 알킬일 수 있다(예를 들면, R2는 수소일 수 있고, R3은 메틸 또는 에틸일 수 있다). 보다 더 바람직하게는, R2 및 R3은 각각 수소이다.
R2 및 R3이 함께 2가 그룹을 형성하는 경우, 이들이 그룹 =O를 형성하는 것이바람직하다.
R2 및 R3의 상기 정의에 따라, 특히 바람직하게는, R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸)을 형성하거나, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸)을 형성하거나, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하거나, R2 및 R3은 각각 수소이다.
R4는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -O-(C1-C10 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R4가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 경우, 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
바람직하게는, R4는 C1-C10 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -O-(C1-C10 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다. 예를 들면, R4는 C1-C10 알킬일 수 있고, 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -O-(C1-C10 할로알킬), -CN, -OH, 및 -O(C1-C10 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다. 보다 바람직하게는, R4는 C1-C4 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -O-(C1-C4 할로알킬), -CN, -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, R4는 C1-C4 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 임의로 -OH 및 -O(C1-C4 알킬)(예: -OCH3)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, R4는 C1-C4 알킬이다. 가장 바람직하게는, R4는 메틸이다.
각각의 R5는 독립적으로 그룹 -L5-R51이다.
각각의 L5는 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌(예를 들면, C3-C10 알키닐렌)으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 및 -NR52SO2R52로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NR52-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
바람직하게는, 각각의 L5는 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 및 -NR52SO2R52로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NR52-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다. 보다 바람직하게는, 각각의 L5는 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OR52, -NR52R52 및 -SR52로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NR52-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 L5는 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -SH 및 -S(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함된 1개 또는 2개의 -CH2- 단위들은 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 L5는 독립적으로 결합 및 C1-C6 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함된 1개 또는 2개의 -CH2- 단위들은 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 L5는 독립적으로 결합 및 C1-C4 알킬렌으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 L5는 독립적으로 결합 및 메틸렌으로부터 선택된다.
각각의 R51은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐(예를 들면, C3-C10 알키닐), -NR52R52, -OR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52, -NR52SO2R52 및 -SO3R52로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
바람직하게는, 각각의 R51은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, -NR52R52, -OR52, -SR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52 및 -NR52SO2R52로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C10 알킬인 경우, 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다. 보다 바람직하게는, 각각의 R51은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C4 알킬인 경우, 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 R51은 독립적으로: 페닐; 5개 또는 6개의 환 원자를 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환 원자가 탄소 원자인 헤테로아릴; C3-C7 사이클로알킬; 5개, 6개 또는 7개의 환 원자를 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환 원자가 탄소 원자인 헤테로사이클로알킬; C5-C7 사이클로알케닐; 5개, 6개 또는 7개의 환 원자를 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환 원자가 탄소 원자인 헤테로사이클로알케닐; 할로겐; C1-C4 할로알킬; -CN; C1-C4 알킬; -NH2; -NH(C1-C4 알킬); -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬); -OH; 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐(예: -F, -Cl, 또는 -Br), C1-C4 할로알킬(예: -CF3), -CN, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, 또는 n-프로필), -OH, -O(C1-C4 알킬)(예: -OCH3), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -N(CH3)2), -CHO, -CO(C1-C4 알킬)(예: -COCH3), -COOH, 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일), -COO(C1-C4 알킬)(예: -COOCH3), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬)(예: -SO2-NHCH3), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -SO2-N(CH3)2), 사이클로알킬(예: 사이클로프로필), 헤테로사이클로알킬(예: 피페리디닐 또는 모르폴리닐), 아릴(예를 들면, 페닐) 및 헤테로아릴(예: 피리미디닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C4 알킬인 경우, 상기 알킬이 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 R51은 독립적으로: 페닐; 5개 또는 6개의 환 원자를 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환 원자가 탄소 원자인 헤테로아릴(예를 들면, 피리디닐(예: 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일), 티아졸릴(예: 티아졸-2-일), 이미다졸릴(예: 1H-이미다졸-2-일 또는 3H-이미다졸-4-일), 피라졸릴(예: 1H-피라졸-3-일 또는 2H-피라졸-3-일), 옥사졸릴(예: 옥사졸-5-일), 또는 옥사디아졸릴(예: [1,3,4]옥사디아졸-2-일)); C1-C4 할로알킬(예를 들면, -CF3 또는 -CHF2); C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸); -NH2; -NH(C1-C4 알킬)(예: -NHCH3); -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -N(CH3)2); -OH; 및 -O(C1-C4 알킬)(예: -OCH3)로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬)(예를 들면, 메톡시), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환되고; 추가로 R51이 C1-C4 알킬인 경우, 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, R51은 옥사디아졸릴(예: [1,3,4]옥사디아졸-2-일) 또는 -O(C1-C4 알킬)(특히, 메톡시)이고, 여기서 상기 옥사디아졸릴은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, R51은 옥사디아졸릴(특히, [1,3,4]옥사디아졸-2-일) 또는 -O(C1-C4 알킬)(특히, 메톡시)이다.
각각의 R52는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, R52가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R52 및 이들이 부착되는 질소 원자로부터 형성되는 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬 환이다).
바람직하게는, 각각의 R52는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 여기서 상기 C1-C10 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들 2개의 그룹 R52 는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R52 및 이들이 부착되는 질소 원자로부터 형성되는 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬 환이다). 보다 바람직하게는, 각각의 R52는 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있다(따라서, 상기 생성된 그룹은 상기 2개의 그룹 R52 및 이들이 부착되는 질소 원자로부터 형성되는 3원 내지 9원 질소 함유 헤테로사이클로알킬 환이다). 보다 더 바람직하게는, 각각의 R52는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C4-C6 알킬렌을 형성할 수 있다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 R52는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 2개의 그룹 R52가 상기 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C4-C6 알킬렌을 형성할 수 있다. 가장 바람직하게는, 각각의 R52는 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 선택된다.
각각의 L51은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
바람직하게는, 각각의 L51은 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위(예를 들면, 1개 또는 2개의 -CH2- 단위)는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체된다.
각각의 R53은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
바람직하게는, 각각의 R53은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -SH 및 -S(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹)으로 치환된다.
L5 및 R51의 상기 정의에 따라, 특히 바람직하게는, 각각의 L5는 독립적으로 결합 또는 C1-C4 알킬렌(특히, 메틸렌)이고, 각각의 R51은 독립적으로: 페닐; 5개 또는 6개의 환 원자를 갖고 이 중 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 환 원자가 탄소 원자인 헤테로아릴(예를 들면, 피리디닐(예: 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일), 티아졸릴(예: 티아졸-2-일), 이미다졸릴(예: 1H-이미다졸-2-일 또는 3H-이미다졸-4-일), 피라졸릴(예: 1H-피라졸-3-일 또는 2H-피라졸-3-일), 옥사졸릴(예: 옥사졸-5-일), 또는 옥사디아졸릴(예: [1,3,4]옥사디아졸-2-일)); C1-C4 할로알킬(예: -CF3 또는 -CHF2); C1-C4 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸); -NH2; -NH(C1-C4 알킬)(예: -NHCH3); -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(예: -N(CH3)2); -OH; 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬)(예를 들면, -OCH3), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환되고; 추가로 R51이 C1-C4 알킬인 경우, 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(예를 들면, 1개 또는 2개의 그룹)으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, L5는 결합이고, R51은 옥사디아졸릴(예: [1,3,4]옥사디아졸-2-일)(여기서, 상기 옥사디아졸릴은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환된다)이거나; L5는 C1-C4 알킬렌(특히, 메틸렌)이고, R51은 -O(C1-C4 알킬)(특히, -OCH3)이다. 따라서, 보다 더 바람직하게는, 각각의 R5(존재하는 경우)는 독립적으로 옥사디아졸릴(예: [1,3,4]옥사디아졸-2-일) 또는 -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬)(특히, -CH2-O-CH3)이고, 여기서 상기 옥사디아졸릴은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)로부터 선택된 1개의 그룹으로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, 각각의 R5(존재하는 경우)는 독립적으로 옥사디아졸릴 또는 -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), 특히 [1,3,4]옥사디아졸-2-일 또는 -CH2-O-CH3이다.
상기 설명한 바와 같이, 바람직하게는, 화학식 I에서 RX 및 RY는 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 원자 X 및 Y와 함께 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 임의로 하나 이상의 그룹 R5로(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 그룹 R5로) 치환된다. 바람직하게는, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 그룹 R5로 치환되고; 보다 바람직하게는, 이는 치환되지 않거나 1개의 그룹 R5로 치환되고; 보다 더 바람직하게는, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않는다. 존재하는 경우, 치환기(들) R5는 각각 상기 언급된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 환 원자(이는 탄소 환 원자 또는 질소 환 원자일 수 있다)에 부착된 수소를 대체한다.
m은 0 내지 3의 정수이다. 바람직하게는, m은 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는, m은 0 또는 1이다. 보다 더 바람직하게는, m은 0이다.
m은 화학식 Ia의 화합물의 중심 환 시스템에 포함되는 환 그룹 B(상기 환 원자 X 및 Y 함유)에 결합된 치환기 R5의 수를 지시함이 이해될 것이다. m이 0인 경우, 상기 환 B는 치환되지 않는다, 즉, 어떠한 그룹 R5로도 치환되지 않는다. m의 상한, 즉 치환기 R5의 가장 큰 수는 상기 환 B의 환 원자에 부착된 수소 원자의 수(상기 수소 원자는 R5로의 치환/대체를 위해 이용 가능하다)에 달려 있으므로 특정한 환 B의 경우, 3 미만(또는 심지어 0)일 수 있음이 추가로 이해될 것이다.
환 B가 5원(모노사이클릭) 환인 경우, R5의 바람직한 부착점은 환 원자 X 및 Y로부터 가장 먼 환 원자, 즉 실시예 65의 화합물에서 메톡시메틸 치환기를 갖는 것과 동일한 환 원자이다. 따라서, 환 B가 5원 환인 경우, 그룹 R5가 존재하면 이(들) 중의 적어도 하나가 이러한 특정 위치에 부착되는 것이 바람직하다. 따라서, m이 0 또는 1인 것과, 환 B가 5원 환인 경우, 그룹 R5가 존재하면 하나의 그룹 R5(즉, m이 1인 경우)가 이러한 특정 위치에 부착되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라, 화학식 I에서 A가 페닐이고 X가 N이고 Y가 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00083
이 단일 결합이고 RX 및 RY가 서로 연결되어 헤테로아릴 그룹(이는 임의로 하나 이상의 그룹 R5로 치환될 수 있다)을 형성하는 경우, 상기 헤테로아릴 그룹은 탄소 및 질소 환 원자로 이루어진 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이 아니다(즉, 상기 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹과 상이하다). 이러한 맥락에서 사용되는 "탄소 및 질소 환 원자로 이루어진 헤테로아릴 그룹"이라는 표현은 오직 탄소 및 질소 환 원자만 갖는(황 또는 산소 환 원자와 같은 어떠한 다른 환 원자도 갖지 않는) 헤테로아릴 그룹을 지칭한다는 것과, 상응하는 헤테로아릴 그룹의 탄소 및/또는 질소 환 원자가 여전히 수소 원자 및/또는 치환기(들) R5를 가질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
이러한 요건은 또한 다음과 같이 표현될 수 있다: 화학식 I에서 A가 페닐이고 X가 N이고 Y가 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00084
이 단일 결합이고 RX 및 RY가 서로 연결되어 헤테로아릴 그룹(이는 임의로 하나 이상의 그룹 R5로 치환될 수 있다)을 형성하는 경우, - 즉, 상기 언급된 조건들이 누적해서 달성되는 경우, 상기 헤테로아릴 그룹(이는 환 원자 X 및 Y를 함유한다)은 5개 초과의 환 원자를 가져야 한다. 특히, 화학식 I에서 A가 페닐이고 X가 N이고 Y가 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00085
이 단일 결합이고 RX 및 RY가 서로 연결되어 헤테로아릴 그룹(이는 임의로 하나 이상의 그룹 R5로 치환될 수 있다)을 형성하는 경우, 상기 헤테로아릴 그룹은 바람직하게는 6원 헤테로아릴 그룹이다.
마찬가지로, 화학식 Ia에서 A가 페닐이고 X가 N이고 Y가 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00086
이 단일 결합이고 B가 헤테로아릴 그룹인 경우, 상기 헤테로아릴 그룹은 탄소 및 질소 환 원자로 이루어진 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이 아니다(즉, 상기 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹과 상이하다). 이러한 맥락에서 사용되는 "탄소 및 질소 환 원자로 이루어진 헤테로아릴 그룹"이라는 표현은 오직 탄소 및 질소 환 원자만 갖는(황 또는 산소 환 원자와 같은 어떠한 다른 환 원자도 갖지 않는) 헤테로아릴 그룹을 지칭한다는 것과, 상응하는 헤테로아릴 그룹의 탄소 및/또는 질소 환 원자가 여전히 수소 원자 및/또는 치환기(들) R5를 가질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
환언하면, 화학식 Ia에서 A가 페닐이고 X가 N이고 Y가 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00087
이 단일 결합이고 B가 헤테로아릴 그룹인 경우, - 즉, 상기 언급된 조건들이 누적해서 달성되는 경우, 상기 헤테로아릴 그룹(이는 환 원자 X 및 Y를 함유한다)은 5개 초과의 환 원자를 가져야 한다. 특히, 화학식 Ia에서 A가 페닐이고 X가 N이고 Y가 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00088
이 단일 결합이고 B가 헤테로아릴 그룹인 경우, 상기 헤테로아릴 그룹은 바람직하게는 6원 헤테로아릴 그룹이다.
또한, 본 발명에 따라, 화학식 I에서 A가 페닐이고 R2 및 R3이 각각 수소이고 R4가 메틸이고 Z가 O이고 X 및 Y가 각각 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00089
이 이중 결합인 경우, RX 및 RY는 서로 연결되어 하나의 그룹 -L5-R51(여기서, L5는 결합이 아니고, R51은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다)로 치환된 티아졸릴 그룹을 형성하지 않는다.
마찬가지로, 화학식 Ia에서 A가 페닐이고 R2 및 R3이 각각 수소이고 R4가 메틸이고 Z가 O이고 X 및 Y가 각각 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00090
이 이중 결합이고 m이 1이고 L5가 결합이 아니고 R51이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 경우, B는 티아졸릴 그룹이 아니다.
상기 요건에 따라, 바람직하게는, 화학식 Ia에서 A가 페닐이고 X 및 Y가 각각 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00091
이 이중 결합이고 m이 1이고 R51이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 경우(즉, 상기 언급된 모든 조건이 누적해서 달성되는 경우), B는 티아졸릴 그룹이 아니다. 보다 바람직하게는, A가 페닐이고 X 및 Y가 각각 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00092
이 이중 결합이고 m이 1인 경우, B는 티아졸릴 그룹이 아니다. 보다 더 바람직하게는, A가 페닐이고 X 및 Y가 각각 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00093
이 이중 결합인 경우, B는 티아졸릴 그룹이 아니다.
제2 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이며, 상기 화학식에서:
(i) 그룹 R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나;
(ii) 환 그룹 A는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 피리미디닐 및 1,3-벤조디옥솔릴이 아니고, 하기 화합물들:
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
, 및
Figure pct00099
은 화학식 I 또는 화학식 Ia로부터 배제되거나;
(iii) 화학식 Ia에서 환 그룹 B는 헤테로아릴 그룹이고, 상기 헤테로아릴 그룹은 인돌릴 및 1,3-벤조디옥솔릴이 아니고,
A가 페닐이고 X 및 Y가 각각 C이고 Z가 O이고 R2 및 R3이 각각 수소이고 R4가 메틸 또는 3급-부틸이고 n이 0 또는 1이고 R1(존재하는 경우)이 메틸이고 m이 0 또는 1이고 R5(존재하는 경우)가 메틸인 경우, B는 피리디닐이 아니고(즉, 피리디닐과 상이하고),
A가 페닐이고 X 및 Y가 각각 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00100
이 이중 결합이고 Z가 O이고 R2 및 R3 중의 하나가 수소이고 R2 및 R3 중의 나머지 하나가 메틸이고 R4가 이소프로필이고 n이 0인 경우, B는 퀴놀리닐 또는 1,4-디하이드로퀴놀리닐이 아니고(즉, 퀴놀리닐 또는 1,4-디하이드로퀴놀리닐과 상이하고),
추가로 하기 화합물들:
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
, 및
Figure pct00117
은 화학식 Ia로부터 배제되고,
바람직하게는 하기 화합물:
Figure pct00118
이 또한 화학식 Ia로부터 배제된다.
특히 바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 추가로 하기 기술되는 실시예 1 내지 88의 화합물 중의 어느 하나를 포함해서 본 명세서의 실시예 섹션에 기술된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 특정 화합물 중의 어느 하나로서 비-염 형태 또는 각각의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이다.
따라서, 특히 바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 I의 화합물은
2'-클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
2',9'-디클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
9'-클로로-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
9'-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,8,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴;
9-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-5-메틸-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
10-브로모-3-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
3-클로로-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-(6-메틸-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-10-일)-벤조니트릴;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-3-플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-플루오로-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-플루오로-10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-플루오로-10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-메톡시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-하이드록시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3,6-디메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-2,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2,6-디메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-2-플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2-플루오로-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2-플루오로-10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2-메톡시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-클로로-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-3H-3,5-디아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-3H-3,5-디아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-1,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-(6-메틸-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-1,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-10-일)-벤조니트릴;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-3,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-2,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
9-클로로-2-메톡시메틸-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-2-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-2-(메톡시메틸)-5-메틸-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온;
4-메틸-8-(2-메틸-피리딘-3-일)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온;
4-메틸-8-(2-메틸-피리딘-3-일)-1-펜에틸-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온;
1-벤질-4-메틸-8-(2-메틸-피리딘-3-일)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온;
4-메틸-8-(2-메틸-피리딘-3-일)-1-피리딘-4-일-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온;
4-메틸-8-(2-메틸-피리딘-3-일)-1-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온;
8-(2-플루오로-피리딘-3-일)-4-메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온;
8-(2-플루오로-피리딘-3-일)-1,4-디메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온;
8-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온;
1-아세틸-8-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온; 및
상기 언급된 화합물들 중의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그로부터 선택된다.
더욱이, 특히 바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은
2'-클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
2',9'-디클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
9'-클로로-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
9'-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,8,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴;
9-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-5-메틸-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
10-브로모-3-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
3-클로로-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-(6-메틸-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-10-일)-벤조니트릴;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-3-플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-플루오로-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-플루오로-10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-플루오로-10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-메톡시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-하이드록시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3,6-디메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-2,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2,6-디메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-2-플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2-플루오로-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2-플루오로-10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2-메톡시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-클로로-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-3H-3,5-디아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-3H-3,5-디아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-1,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-(6-메틸-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-1,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-10-일)-벤조니트릴;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-3,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-2,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
9-클로로-2-메톡시메틸-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-2-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-2-(메톡시메틸)-5-메틸-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온; 및
상기 언급된 화합물들 중의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그로부터 선택된다.
제1 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00119
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
특히
Figure pct00120
, B, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제2 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00121
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 5원 헤테로아릴의 1개, 2개 또는 3개의 환 원자는 질소 원자이고 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 상기 6원 헤테로아릴의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 원자는 질소 원자이고 나머지 환 원자는 탄소 원자이고;
특히
Figure pct00122
, B, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제2 실시양태에서, A는 바람직하게는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 원자(특히, 1개 또는 2개의 환 원자)는 질소 원자이고 나머지 환 원자는 탄소 원자이다. 보다 바람직하게는, A는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 환 원자는 질소 원자이고 나머지 환 원자는 탄소 원자이다(예를 들면, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 피리다지닐).
바람직한 그룹 A의 상응하는 예는 다음에 도시하였다(여기서, 환 A에 부착될 수 있는 치환기(들) R1도 도시하였다):
Figure pct00123
;
Figure pct00124
;
Figure pct00125
;
Figure pct00126
;
Figure pct00127
; 또는
Figure pct00128
.
특히 바람직한 환 그룹 A의 예는 다음에 도시하였다:
Figure pct00129
;
Figure pct00130
; 또는
Figure pct00131
.
제3 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00132
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00133
이고;
특히
Figure pct00134
, B, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제4 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00135
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00136
이고;
특히
Figure pct00137
, B, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제5 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00138
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00139
이고;
특히
Figure pct00140
, B, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제6 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00141
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
B는 페닐(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00142
, A, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제7 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00143
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
B는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
특히
Figure pct00144
, A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제7 실시양태에서, B는 바람직하게는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이고, 여기서 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다.
바람직한 그룹 B의 상응하는 예는 다음에 도시하였다(여기서, 환 B에 부착될 수 있는 치환기(들) R5도 도시하였다):
Figure pct00145
;
Figure pct00146
;
Figure pct00147
;
Figure pct00148
;
Figure pct00149
;
Figure pct00150
;
Figure pct00151
; 또는
Figure pct00152
.
환 B의 특히 바람직한 예는 다음에 도시하였다:
Figure pct00153
;
Figure pct00154
;
Figure pct00155
;
Figure pct00156
; 또는
Figure pct00157
.
환 B의 보다 더 바람직한 예는 다음에 도시하였다:
Figure pct00158
;
Figure pct00159
; 또는
Figure pct00160
.
제8 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00161
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
B는 그룹
Figure pct00162
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00163
, A, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제9 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00164
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
B는 그룹
Figure pct00165
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00166
, A, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제10 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00167
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
B는 그룹
Figure pct00168
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00169
, A, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제11 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00170
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
B는 그룹
Figure pct00171
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00172
, A, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제12 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00173
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
B는 그룹
Figure pct00174
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00175
, A, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제13 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00176
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 페닐(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00177
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제14 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00178
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
특히
Figure pct00179
, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제14 실시양태에서, B는 바람직하게는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이고, 여기서 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다.
제15 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00180
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 그룹
Figure pct00181
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00182
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제16 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00183
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 그룹
Figure pct00184
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00185
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제17 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00186
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 그룹
Figure pct00187
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00188
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제18 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00189
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 그룹
Figure pct00190
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00191
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제19 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00192
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 그룹
Figure pct00193
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00194
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제20 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00195
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00196
이고;
B는 페닐(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00197
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제21 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00198
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00199
이고;
B는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
특히
Figure pct00200
, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제21 실시양태에서, B는 바람직하게는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이고, 여기서 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다.
제22 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00201
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00202
이고;
B는 그룹
Figure pct00203
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00204
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제23 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00205
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00206
이고;
B는 그룹
Figure pct00207
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00208
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제24 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00209
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00210
이고;
B는 그룹
Figure pct00211
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00212
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제25 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00213
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00214
이고;
B는 그룹
Figure pct00215
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00216
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제26 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00217
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00218
이고;
B는 그룹
Figure pct00219
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00220
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제27 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00221
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00222
이고;
B는 그룹
Figure pct00223
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
특히
Figure pct00224
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제28 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00225
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00226
이고;
B는 그룹
Figure pct00227
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
특히
Figure pct00228
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제29 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00229
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00230
이고;
B는 페닐(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00231
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제30 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00232
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00233
이고;
B는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
특히
Figure pct00234
, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제30 실시양태에서, B는 바람직하게는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이고, 여기서 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다.
제31 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00235
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00236
이고;
B는 그룹
Figure pct00237
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00238
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제32 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00239
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00240
이고;
B는 그룹
Figure pct00241
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00242
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제33 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00243
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00244
이고;
B는 그룹
Figure pct00245
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00246
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제34 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00247
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00248
이고;
B는 그룹
Figure pct00249
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00250
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제35 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00251
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00252
이고;
B는 그룹
Figure pct00253
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00254
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제36 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00255
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00256
이고;
B는 그룹
Figure pct00257
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
특히
Figure pct00258
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제37 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00259
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00260
이고;
B는 그룹
Figure pct00261
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
특히
Figure pct00262
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제38 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00263
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00264
이고;
B는 페닐(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00265
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제39 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00266
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00267
이고;
B는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
특히
Figure pct00268
, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제39 실시양태에서, B는 바람직하게는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이고, 여기서 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다.
제40 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00269
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00270
이고;
B는 그룹
Figure pct00271
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00272
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제41 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00273
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00274
이고;
B는 그룹
Figure pct00275
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00276
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제42 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00277
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00278
이고;
B는 그룹
Figure pct00279
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00280
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제43 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00281
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00282
이고;
B는 그룹
Figure pct00283
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00284
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제44 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00285
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00286
이고;
B는 그룹
Figure pct00287
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
특히
Figure pct00288
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제45 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00289
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00290
이고;
B는 그룹
Figure pct00291
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
특히
Figure pct00292
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제46 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00293
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00294
이고;
B는 그룹
Figure pct00295
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
특히
Figure pct00296
, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제47 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00297
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00298
, B, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제48 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00299
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 5원 헤테로아릴의 1개, 2개 또는 3개의 환 원자는 질소 원자이고 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 상기 6원 헤테로아릴의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 원자는 질소 원자이고 나머지 환 원자는 탄소 원자이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00300
, B, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제48 실시양태에서, A는 바람직하게는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 원자(특히, 1개 또는 2개의 환 원자)는 질소 원자이고 나머지 환 원자는 탄소 원자이다. 보다 바람직하게는, A는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 환 원자는 질소 원자이고 나머지 환 원자는 탄소 원자이다(예를 들면, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 피리다지닐).
바람직한 그룹 A의 상응하는 예는 다음에 도시하였다(여기서, 환 A에 부착될 수 있는 치환기(들) R1도 도시하였다):
Figure pct00301
;
Figure pct00302
;
Figure pct00303
;
Figure pct00304
;
Figure pct00305
; 또는
Figure pct00306
.
특히 바람직한 환 그룹 A의 예는 다음에 도시하였다:
Figure pct00307
;
Figure pct00308
; 또는
Figure pct00309
.
제49 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00310
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00311
이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00312
, B, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제50 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00313
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00314
이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00315
, B, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제51 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00316
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00317
이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00318
, B, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제52 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00319
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
B는 페닐(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00320
, A, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제53 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00321
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
B는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00322
, A, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제53 실시양태에서, B는 바람직하게는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이고, 여기서 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다.
바람직한 그룹 B의 상응하는 예는 다음에 도시하였다(여기서, 환 B에 부착될 수 있는 치환기(들) R5도 도시하였다):
Figure pct00323
;
Figure pct00324
;
Figure pct00325
;
Figure pct00326
;
Figure pct00327
;
Figure pct00328
;
Figure pct00329
; 또는
Figure pct00330
.
환 B의 특히 바람직한 예는 다음에 도시하였다:
Figure pct00331
;
Figure pct00332
;
Figure pct00333
;
Figure pct00334
; 또는
Figure pct00335
.
환 B의 보다 더 바람직한 예는 다음에 도시하였다:
Figure pct00336
;
Figure pct00337
; 또는
Figure pct00338
.
제54 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00339
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
B는 그룹
Figure pct00340
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00341
, A, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제55 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00342
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이다.
위의 화학식에서,
B는 그룹
Figure pct00343
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00344
, A, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제56 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00345
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
B는 그룹
Figure pct00346
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00347
, A, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제57 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00348
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
B는 그룹
Figure pct00349
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00350
, A, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제58 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00351
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
B는 그룹
Figure pct00352
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00353
, A, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제59 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00354
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 페닐(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00355
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제60 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00356
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00357
, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제60 실시양태에서, B는 바람직하게는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이고, 여기서 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다.
제61 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00358
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 그룹
Figure pct00359
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00360
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제62 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00361
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 그룹
Figure pct00362
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00363
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제63 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00364
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 그룹
Figure pct00365
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00366
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제64 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00367
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 그룹
Figure pct00368
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00369
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제65 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00370
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 그룹
Figure pct00371
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00372
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제66 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00373
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00374
이고;
B는 페닐(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00375
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제67 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00376
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00377
이고;
B는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00378
, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제67 실시양태에서, B는 바람직하게는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이고, 여기서 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다.
제68 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00379
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00380
이고;
B는 그룹
Figure pct00381
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00382
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제69 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00383
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00384
이고;
B는 그룹
Figure pct00385
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00386
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제70 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00387
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00388
이고;
B는 그룹
Figure pct00389
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00390
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제71 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00391
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00392
이고;
B는 그룹
Figure pct00393
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00394
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제72 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00395
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00396
이고;
B는 그룹
Figure pct00397
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00398
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제73 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00399
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00400
이고;
B는 그룹
Figure pct00401
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00402
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제74 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00403
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00404
이고;
B는 그룹
Figure pct00405
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00406
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제75 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00407
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00408
이고;
B는 페닐(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00409
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제76 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00410
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00411
이고;
B는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00412
, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제76 실시양태에서, B는 바람직하게는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이고, 여기서 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다.
제77 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00413
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00414
이고;
B는 그룹
Figure pct00415
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00416
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제78 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00417
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00418
이고;
B는 그룹
Figure pct00419
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00420
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제79 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00421
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00422
이고;
B는 그룹
Figure pct00423
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00424
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제80 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00425
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00426
이고;
B는 그룹
Figure pct00427
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00428
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제81 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00429
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00430
이고;
B는 그룹
Figure pct00431
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00432
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제82 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00433
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00434
이고;
B는 그룹
Figure pct00435
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00436
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제83 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00437
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00438
이고;
B는 그룹
Figure pct00439
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00440
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제84 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00441
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00442
이고;
B는 페닐(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00443
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제85 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00444
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00445
이고;
B는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00446
, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제85 실시양태에서, B는 바람직하게는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이고, 여기서 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다.
제86 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00447
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00448
이고;
B는 그룹
Figure pct00449
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00450
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제87 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00451
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00452
이고;
B는 그룹
Figure pct00453
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00454
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제88 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00455
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00456
이고;
B는 그룹
Figure pct00457
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00458
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제89 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00459
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00460
이고;
B는 그룹
Figure pct00461
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00462
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제90 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00463
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00464
이고;
B는 그룹
Figure pct00465
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00466
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제91 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00467
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00468
이고;
B는 그룹
Figure pct00469
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00470
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제92 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00471
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00472
이고;
B는 그룹
Figure pct00473
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 서로 연결하여 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸; 바람직하게는 사이클로프로필)을 형성하고;
특히
Figure pct00474
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제93 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00475
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 페닐이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00476
, B, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제94 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00477
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 5원 헤테로아릴의 1개, 2개 또는 3개의 환 원자는 질소 원자이고 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 상기 6원 헤테로아릴의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 원자는 질소 원자이고 나머지 환 원자는 탄소 원자이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00478
, B, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제94 실시양태에서, A는 바람직하게는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 원자(특히, 1개 또는 2개의 환 원자)는 질소 원자이고 나머지 환 원자는 탄소 원자이다. 보다 바람직하게는, A는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 1개 또는 2개의 환 원자는 질소 원자이고 나머지 환 원자는 탄소 원자이다(예를 들면, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 피리다지닐).
바람직한 그룹 A의 상응하는 예는 다음에 도시하였다(여기서, 환 A에 부착될 수 있는 치환기(들) R1도 도시하였다):
Figure pct00479
;
Figure pct00480
;
Figure pct00481
;
Figure pct00482
;
Figure pct00483
; 또는
Figure pct00484
.
특히 바람직한 환 그룹 A의 예는 다음에 도시하였다:
Figure pct00485
;
Figure pct00486
; 또는
Figure pct00487
.
제95 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00488
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00489
이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00490
, B, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제96 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00491
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00492
이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00493
, B, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제97 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00494
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00495
이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00496
, B, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제98 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00497
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
B는 페닐(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00498
, A, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제99 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00499
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
B는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00500
, A, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제99 실시양태에서, B는 바람직하게는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이고, 여기서 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다.
바람직한 그룹 B의 상응하는 예는 다음에 도시하였다(여기서, 환 B에 부착될 수 있는 치환기(들) R5도 도시하였다):
Figure pct00501
;
Figure pct00502
;
Figure pct00503
;
Figure pct00504
;
Figure pct00505
;
Figure pct00506
;
Figure pct00507
; 또는
Figure pct00508
.
환 B의 특히 바람직한 예는 다음에 도시하였다:
Figure pct00509
;
Figure pct00510
;
Figure pct00511
;
Figure pct00512
; 또는
Figure pct00513
.
환 B의 보다 더 바람직한 예는 다음에 도시하였다:
Figure pct00514
;
Figure pct00515
; 또는
Figure pct00516
.
제100 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00517
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
B는 그룹
Figure pct00518
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00519
, A, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제101 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00520
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
B는 그룹
Figure pct00521
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00522
, A, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제102 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00523
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
B는 그룹
Figure pct00524
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00525
, A, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제103 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00526
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
B는 그룹
Figure pct00527
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00528
, A, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제104 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00529
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
B는 그룹
Figure pct00530
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00531
, A, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제105 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00532
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 페닐(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00533
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제106 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00534
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00535
, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제106 실시양태에서, B는 바람직하게는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이고, 여기서 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다.
제107 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00536
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 그룹
Figure pct00537
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00538
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제108 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00539
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 그룹
Figure pct00540
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00541
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제109 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00542
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 그룹
Figure pct00543
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00544
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제110 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00545
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 그룹
Figure pct00546
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00547
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제111 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00548
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 페닐이고;
B는 그룹
Figure pct00549
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00550
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제112 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00551
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00552
이고;
B는 페닐(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00553
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제113 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00554
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00555
이고;
B는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00556
, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제113 실시양태에서, B는 바람직하게는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이고, 여기서 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다.
제114 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00557
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00558
이고;
B는 그룹
Figure pct00559
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00560
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제115 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00561
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00562
이고;
B는 그룹
Figure pct00563
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00564
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제116 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00565
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00566
이고;
B는 그룹
Figure pct00567
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00568
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제117 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00569
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00570
이고;
B는 그룹
Figure pct00571
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00572
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제118 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00573
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00574
이고;
B는 그룹
Figure pct00575
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00576
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제119 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00577
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00578
이고;
B는 그룹
Figure pct00579
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00580
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제120 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00581
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00582
이고;
B는 그룹
Figure pct00583
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00584
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제121 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00585
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 상기 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00586
이고;
B는 페닐(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00587
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제122 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00588
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00589
이고;
B는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00590
, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제122 실시양태에서, B는 바람직하게는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이고, 여기서 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다.
제123 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00591
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00592
이고;
B는 그룹
Figure pct00593
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00594
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제124 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00595
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00596
이고;
B는 그룹
Figure pct00597
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00598
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제125 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00599
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00600
이고;
B는 그룹
Figure pct00601
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00602
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제126 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00603
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00604
이고;
B는 그룹
Figure pct00605
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00606
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제127 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00607
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00608
이고;
B는 그룹
Figure pct00609
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00610
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제128 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00611
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00612
이고;
B는 그룹
Figure pct00613
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00614
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제129 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00615
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00616
이고;
B는 그룹
Figure pct00617
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00618
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제130 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00619
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00620
이고;
B는 페닐(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00621
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제131 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00622
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00623
이고;
B는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00624
, X, Y, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
이러한 제131 실시양태에서, B는 바람직하게는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 또는 피리디닐)이고, 여기서 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다.
제132 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00625
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00626
이고;
B는 그룹
Figure pct00627
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00628
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제133 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00629
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00630
이고;
B는 그룹
Figure pct00631
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00632
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제134 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00633
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00634
이고;
B는 그룹
Figure pct00635
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00636
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제135 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00637
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00638
이고;
B는 그룹
Figure pct00639
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00640
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제136 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00641
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00642
이고;
B는 그룹
Figure pct00643
(따라서, 환 원자 X 및 Y는 둘 다 탄소 원자이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00644
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제137 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00645
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00646
이고;
B는 그룹
Figure pct00647
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00648
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제138 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00649
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
A는 그룹
Figure pct00650
이고;
B는 그룹
Figure pct00651
(따라서, X는 N이고, Y는 C이다)이고;
Z는 O이고;
R2 및 R3은 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 각각 수소이고;
특히
Figure pct00652
, R1, R4, R5, n 및 m을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 Ia에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
제139 특정 실시양태에서, 본 발명의 제1 또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물은 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00653
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그이고, 위의 화학식에서,
RX는 그룹 RX1이고, RY는 그룹 RY1이고;
특히
Figure pct00654
, A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, RX1, RX2 및 n을 포함하는 상기 도시된 화학식에서의 추가의 그룹/변형태는 화학식 I에서의 상응하는 그룹/변형태에 대해 본 명세서에서 기술하고 정의한 바와 동일한 바람직한 의미를 포함해서 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은 추가로 다음 신규한 화합물들:
9-브로모-5-메틸-5,6-디하이드로-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로부탄]-4-온;
9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로부탄]-4-온;
9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로부탄]-4-온;
9-(6-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로부탄]-4-온; 및
이들 화합물 중의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그에 관한 것이다.
상기 언급된 신규한 화합물들은 각각, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 관해 본 명세서에서 기술된 바와 같이, 약제로서 사용될 수 있으며, 특히 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태, 예를 들면, 파킨슨 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 약제로서 사용될 수 있다. 따라서, 특히 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 대해 기술된 치료학적 용도 중의 임의의 용도를 포함해서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에 관해 본 명세서에서 제공된 상세한 설명이 또한 상기 언급된 신규한 화합물에도 적용된다.
합성 화학 분야의 숙련가에게, 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 제조하기 위한 다양한 방법들은 아주 명백할 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 실시예 섹션에서 상세하게 기술된 합성 경로에 따라 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다. 특히, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 반응식에 기술된 방법에 따라(또는 이와 유사하게) 합성될 수 있으며, 하기 반응식에서 X1 및 X2는 독립적으로 할로겐을 나타내고, M은 금속성 종을 나타내고, R은 화학식 I 또는 Ia의 상응하는 위치에서의 임의의 그룹을 나타낸다. 이들 반응식은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 제조를 설명한다는 것과, 따라서 이들 그룹 R은 화학식 I 또는 화학식 Ia에서 동일한 부착 위치에서의 상응하는 그룹에 따라 정의된다는 것이 이해될 것이다. 또한, 하기 반응식들이 치환기 R1 및/또는 치환기 R5를 나타내는 경우, 특히 간략화를 위해 이들 반응식으로부터 생략되는 변수 n 및 m을 포함해서 화학식 I 또는 화학식 Ia의 정의에 따라, 상응하는 치환기(들) R1 및/또는 R5 중 하나 이상이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음이 이해될 것이다.
중간체 C는 헤테로방향족 A 및 환 B 사이의 방향족 친핵성 치환에 의해 수득될 수 있다. C의 후속 탠덤(tandem) 쿨린코비치-지모니악(Kulinkovich-Szymoniak) 사이클로프로판화-락탐화에 의해 코어 구조물(D)이 형성된다. 중간체 D를 알킬화시키면 본 발명의 실시예(F)가 제공된다. 실시예는 당 분야에 익히 공지된 방법에 의해 추가로 개질될 수 있다. 예를 들면, 상기 R1 그룹은 금속성 종 G와의 크로스-커플링 반응에 의해 도입될 수 있으며, 이로써 상이한 화합물 H를 제공할 수 있다(반응식 1).
반응식 1:
Figure pct00655
임의의 헤테로방향족 벤질아민 I로부터 출발하여, 아미드 접합을 먼저 형성하여 중간체 K를 제공함으로써 7원 디아제핀 환을 수득할 수 있다. 후속 분자내 방향족 친핵성 치환을 사용하여 폐환시킬 수 있어서, 실시예 F 및 H에 접근할 수 있다(반응식 2).
반응식 2:
Figure pct00656
보론산 또는 에스테르를 갖는 임의의 방향족 또는 헤테로방향족 환이 C-C 크로스-커플링 반응을 통해 A로 치환될 수 있다. 이어서, 반응식 1에 도시된 바와 유사한 3-단계 순서로 H1을 수득할 수 있다(반응식 3):
반응식 3:
Figure pct00657
C-C 크로스 커플링 반응의 파트너는 역전될 수 있으므로 광범위한 (헤테로) 방향족 화합물을 제공한다: 보론산 또는 에스테르를 갖는 A2는 B2에 커플링되어 C2를 생성한다. E2를 사용하여 동일계내 폐환시키는 후속 환원성 아민화는 실시예 F2를 제공할 수 있다(반응식 4):
반응식 4:
Figure pct00658
대안적인 순서에서, 보호된 벤질성 아민 A3으로부터 출발하여 동일한 실시예 F2를 수득할 수 있다. B2와의 C-C 크로스-커플링 반응은 중간체 C3을 제공할 수 있고, 이후 보호기 제거 및 폐환을 거쳐 실시예 F2를 제공한다(반응식 5). 실시예 F2와 금속성 종 G(반응식 5에 도시되지 않음)와의 크로스-커플링 반응을 사용하여 (반응식 4에 도시 된 바와 동일한 방식으로) 실시예 H2를 수득할 수 있다.
반응식 5:
Figure pct00659
반응식 5에 추가하여, N-보호된 벤질 아민 I1이 보론산 또는 에스테르 B1에 커플링될 때 유사한 중간체 C3 및 F2가 수득될 수 있다. 이러한 방법은 R2 및/또는 R3이 수소 원자가 아닌 경우, 사용되었다(반응식 6).
반응식 6:
Figure pct00660
메타 위치에 N을 갖고 오르토 위치에 할로겐 X3으로 치환된 중간체 B3, 헤테로방향족 보론산 또는 에스테르를 벤질 아민 I1에 커플링하여 중간체 C4를 형성할 수 있다. 이어서, 할로겐 X3은 친핵성 또는 촉매적 시안화에 이어 순조로운 니트릴 가수분해에 의해 중간체 아미드 D4를 제공할 수 있다. 최종적으로, 동일계 내 폐환반응과 함께 보호기 제거를 실현하여 메타 위치에 N을 갖는 중간체 F2를 수득할 수 있다(반응식 7).
반응식 7:
Figure pct00661
중간체 B3이 어떠한 할로겐 X3(X3 = H)도 갖지 않는 경우, 크로스-커플링 반응이 실현되어 중간체 C4를 형성하고 질소 원자가 산화되어 N- 옥사이드 중간체 C4'를 제공하였다. 이어서, 친핵성 시안화에 이어 순조로운 니트릴 가수분해가 실현되어 중간체 D4를 제공할 수 있다(반응식 8).
반응식 8:
Figure pct00662
Z = O 이외의 다른 Z 그룹은 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 도입할 수 있다. 예를 들면, Z = S는 실시예 F 또는 H를 로슨(Lawesson) 시약과 반응시킴으로써 후기 단계에 도입할 수 있고, Z = N (-RZ)는 상응하는 1차 아민 H2N-RZ 및 이산화수은과 같은 탈황 시약을 사용하여 Z = S로부터 도입할 수 있다.
하기 정의들은 특정하게 달리 지시되지 않는 한 본 명세서 전체에 걸쳐서 적용한다.
본원에서 사용되는 용어 "탄화수소 그룹"은 탄소 원자와 수소 원자로 이루어진 그룹을 지칭한다.
용어 "지환식"은 사이클릭 그룹과 관련하여 사용되고, 상기 상응하는 사이클릭 그룹은 비-방향족이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형일 수 있는 1가 포화 비환식(즉, 비-사이클릭) 탄화수소 그룹을 지칭한다. 따라서, "알킬" 그룹은 어떠한 탄소 대 탄소 이중결합 또는 어떠한 탄소 대 탄소 삼중결합도 포함하지 않는다. "C1-C10 알킬"은 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹을 나타낸다. 바람직한 예시 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필(예: n-프로필 또는 이소프로필), 또는 부틸(예: n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 또는 3급-부틸)이다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알킬"은 바람직하게는 C1-C6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메틸을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의) 탄소 대 탄소 이중결합을 포함하지만 어떠한 탄소 대 탄소 삼중결합도 포함하지 않는 1가 불포화 비환식 탄화수소 그룹을 지칭한다. 용어 "C2-C10 알케닐"은 탄소수 2 내지 10의 알케닐 그룹을 나타낸다. 바람직한 예시 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐(예: 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 또는 프로프-2-엔-1-일), 부테닐, 부타디에닐(예: 부타-1,3-디엔-1-일 또는 부타-1,3-디엔-2-일), 펜테닐, 또는 펜타디에닐(예: 이소프레닐)이다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알케닐"은 바람직하게는 C2-C6 알케닐, 보다 바람직하게는 C2-C4 알케닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상의(예를 들면, 1개 또는 2개의) 탄소 대 탄소 삼중결합 및 임의로 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중결합도 포함하는 1가 불포화 비환식 탄화수소 그룹을 지칭한다. 용어 "C2-C10 알키닐"은 탄소수 2 내지 10의 알키닐 그룹을 나타낸다. 바람직한 예시 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐(예: 프로파길) 또는 부티닐이다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알키닐"은 바람직하게는 C2-C6 알키닐, 보다 바람직하게는 C2-C4 알키닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 알칸디일 그룹, 즉 선형 또는 분지형일 수 있는 2가 포화 비환식 탄화수소 그룹을 지칭한다. "C1-C10 알킬렌"은 탄소수 1 내지 10의 알킬렌 그룹을 나타낸다. 바람직한 예시 알킬렌 그룹은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(예: -CH2-CH2- 또는 CH(-CH3)-), 프로필렌(예: -CH2-CH2-CH2-, CH(-CH2-CH3)-, -CH2-CH(-CH3)-, 또는 -CH(-CH3)-CH2-), 또는 부틸렌(예: -CH2-CH2-CH2-CH2-)이다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알킬렌" 바람직하게는 C1-C6 알킬렌, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬렌(특히, 선형 C1-C4 알킬렌 포함), 보다 더 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌, 가장 바람직하게는 메틸렌을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 알켄디일 그룹, 즉 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상의(예를 들면, 1개 또는 2개의) 탄소 대 탄소 이중결합을 포함하지만 어떠한 탄소 대 탄소 삼중결합도 포함하지 않는 2가 불포화 비환식 탄화수소 그룹을 지칭한다. "C2-C10 알케닐렌"은 탄소수 2 내지 10의 알케닐렌 그룹을 나타낸다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알케닐렌"은 바람직하게는 C2-C6 알케닐렌, 보다 바람직하게는 C2-C4 알케닐렌(특히, 선형 C1-C4 알케닐렌 포함)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐렌"은 알킨디일 그룹, 즉 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상의(예를 들면, 1개 또는 2개의) 탄소 대 탄소 삼중결합 및 임의의 탄소 대 탄소 이중결합을 포함하는 2가 불포화 비환식 탄화수소 그룹을 지칭한다. "C2-C10 알키닐렌"은 탄소수 2 내지 10의 알키닐렌 그룹을 나타낸다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알키닐렌"은 바람직하게는 C2-C6 알키닐렌, 보다 바람직하게는 C2-C4 알키닐렌(특히, 선형 C1-C4 알키닐렌 포함)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 환 그룹을 지칭하며, 여기에는 모노사이클릭 방향족 환 뿐만 아니라 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 가교된 환 및/또는 융합된 환 시스템(예를 들면, 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성되고 이들 융합된 환 중의 하나 이상이 방향족인 환 시스템; 또는 2개 또는 3개의 가교된 환으로 구성되고 이들 가교된 환 중의 하나 이상이 방향족인 가교된 환 시스템)이 포함된다. "아릴"은, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 디알리닐(즉, 1,2-디하이드로나프틸), 테트랄리닐(즉, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 인다닐, 인데닐(예: 1H-인데닐), 안트라세닐, 페난트레닐, 9H-플루오레닐, 또는 아줄레닐일 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "아릴"은 바람직하게는 6개 내지 14개의 환 원자, 보다 바람직하게는 6개 내지 10개의 환 원자를 갖고, 보다 더 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을 지칭하고, 가장 바람직하게는 페닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 방향족 환 뿐만 아니라 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 가교된 환 및/또는 융합된 환 시스템(예를 들면, 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성되고 이들 융합된 환 중의 하나 이상이 방향족인 환 시스템; 또는 2개 또는 3개의 가교된 환으로 구성되고 이들 가교된 환 중의 하나 이상이 방향족인 가교된 환 시스템)을 포함하는 방향족 환 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 방향족 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 환 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이며, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 추가로 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, 옥소 그룹을 형성한다). 예를 들면, 상기 방향족 환 그룹에 포함되는 각각의 헤테로원자 함유 환은 1개 또는 2개의 O 원자 및/또는 1개 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있으며, 단 상기 상응하는 헤테로원자-함유 환에서 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상기 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 하나 이상의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 있다. "헤테로아릴"은, 예를 들면, 티에닐(즉, 티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(즉, 푸라닐), 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐(예: 2H-1-벤조피라닐 또는 4H-1-벤조피라닐), 이소크로메닐(예: 1H-2-벤조피라닐), 크로모닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 피롤릴(예: 1H-피롤릴), 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 (즉, 피리디닐; 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴(예를 들면, 3H-인돌릴), 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐(예: [1,10]페난트롤리닐, [1,7]페난트롤리닐, 또는 [4,7]페난트롤리닐), 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴(즉, 푸라자닐), 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예: 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 또는 1,3,4-티아디아졸릴), 페녹사지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐(예: 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일), 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐(즉, 벤조티에닐), 트리아졸릴(예: 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴), 벤조트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 트리아지닐(예: 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 또는 1,3,5-트리아지닐), 푸로[2,3-c]피리디닐, 디하이드로푸로피리디닐(예: 2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리디닐 또는 1,3-디하이드로푸로[3,4-c]피리디닐), 이미다조피리디닐(예: 이미다졸[1,2-a]피리디닐 또는 이미다졸[3,2-a]피리디닐), 퀴나졸리닐, 티에노피리디닐, 테트라하이드로티에노피리디닐(예: 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리디닐), 디벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐(예: 1,3-벤조디옥사닐 또는 1,4-벤조디옥사닐), 또는 쿠마리닐을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 환 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 14원(보다 바람직하게는, 5원 내지 10원) 모노사이클릭 환 또는 융합된 환 시스템을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고, 보다 더 바람직하게는, "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의) 환 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 환을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화된다. 더욱이, 달리 정의하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 특히 바람직하게는 피리디닐(예: 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 이미다졸릴, 티아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 티에닐 (즉, 티오페닐), 또는 피리미디닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 가교된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는, 예를 들면, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다; 예를 들면, 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)을 포함하는 포화 탄화수소 환 그룹을 지칭한다. "사이클로알킬"은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 데칼리닐(즉, 데카하이드로나프틸), 또는 아다만틸을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "사이클로알킬"은 바람직하게는 C3-C11 사이클로알킬을 지칭하고, 보다 바람직하게는 C3-C7 사이클로알킬을 지칭한다. 특히 바람직한 "사이클로알킬"은 3개 내지 7개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 탄화수소 환(예: 사이클로프로필 또는 사이클로헥실)이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 가교된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는, 예를 들면, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다; 예를 들면, 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)을 포함하는 포화 탄화수소 환 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 환 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이며, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 추가로 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, 옥소 그룹을 형성한다). 예를 들면, 상기 포화 환 그룹에 포함되는 각각의 헤테로원자 함유 환은 1개 또는 2개의 O 원자 및/또는 1개 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있고, 단 상기 상응하는 헤테로원자-함유 환에서 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상기 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 하나 이상의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 있다. "헤테로사이클로알킬"은, 예를 들면, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐(예: 1,4-디아제파닐), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐(예: 모르폴린-4-일), 티오모르폴리닐(예: 티오모르폴린-4-일), 옥사제파닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 티이라닐, 티에타닐, 테트라하이드로티오페닐(즉, 티올라닐), 1,3-디티올라닐, 티아닐, 티에파닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 또는 2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클로알킬"은 바람직하게는 모노사이클릭 환이거나 융합된 환 시스템(예를 들면, 2개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)인 3원 내지 11원 포화 환 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 환 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되며; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의) 환 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 포화 모노사이클릭 환 그룹을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화된다. 더욱이, 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클로알킬"은 보다 더 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 또는 테트라하이드로푸라닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐"은 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 가교된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는, 예를 들면, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다; 예를 들면, 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)을 포함하는 블포화 지환식(비방향족) 탄화수소 환 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 탄화수소 환 그룹은 하나 이상의(예를 들면, 1개 또는 2개의) 탄소 대 탄소 이중결합을 포함하고 어떠한 탄소 대 탄소 삼중결합도 포함하지 않는다. "사이클로알케닐"은, 예를 들면, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 또는 사이클로헵타디에닐을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "사이클로알케닐"은 바람직하게는 C3-C11 사이클로알케닐을 지칭하고, 보다 바람직하게는 C3-C7 사이클로알케닐을 지칭한다. 특히 바람직한 "사이클로알케닐"은 3개 내지 7개의 환 원을 갖고 하나 이상의(예를 들면, 1개 또는 2개의; 바람직하게는 1개의) 탄소 대 탄소 이중결합을 함유하는 모노사이클릭 불포화 지환식 탄화수소 환이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 가교된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는, 예를 들면, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다; 예를 들면, 2개 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)을 포함하는 블포화 지환식(비방향족) 환 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 환 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있고(즉, 옥소 그룹을 형성한다), 추가로 상기 환 그룹은 인접한 환 원자들 사이에 하나 이상의 이중결합을 포함하지만 인접한 환 원자들 사이에 어떠한 삼중결합도 포함하지 않는다. 예를 들면, 상기 불포화 지환식 환 그룹에 포함되는 각각의 헤테로원자-함유 환은 1개 또는 2개의 O 원자 및/또는 1개 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있고, 단 상기 상응하는 헤테로원자-함유 환에서 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상기 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 하나 이상의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 있다. "헤테로사이클로알케닐"은, 예를 들면, 이미다졸리닐(예를 들면, 2-이미다졸리닐(즉, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴), 3-이미다졸리닐, 또는 4-이미다졸리닐), 테트라하이드로피리디닐(예: 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐), 피라닐(예: 2H-피라닐 또는 4H-피라닐), 티오피라닐(예: 2H-티오피라닐 또는 4H-티오피라닐), 옥타하이드로퀴놀리닐(예: 1,2,3,4,4a,5,6,7-옥타하이드로퀴놀리닐), 또는 옥타하이드로이소퀴놀리닐(예: 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로이소퀴놀리닐)을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클로알케닐"은 바람직하게는 모노사이클릭 환 또는 융합된 환 시스템(예를 들면, 2개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)인 3원 내지 11원 불포화 지환식 환 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 환 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되며, 상기 환 그룹은 인접한 환 원자들 사이에 하나 이상의 이중결합을 포함하지만 인접한 환 원자들 사이에 어떠한 삼중결합도 포함하지 않고; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알케닐"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의) 환 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 모노사이클릭 불포화 비-방향족 환 그룹을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되며, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고, 상기 환 그룹은 인접한 환 원자들 사이에 하나 이상의 이중결합을 포함하지만 인접한 환 원자들 사이에 어떠한 삼중결합도 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되고 바람직하게는 모두 플루오로 원자인 하나 이상의(바람직하게는 1개 내지 6개의, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개의) 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 할로겐 원자의 최대수는 얻을 수 있는 부착 위치의 수에 의해 제한되므로 상기 할로알킬 그룹의 알킬 부분에 포함된 탄소원자의 수에 달려 있음이 이해될 것이다. "할로알킬"은, 예를 들면, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH3, -CH2-CF2-CF3, 또는 -CH(CF3)2를 지칭한다. 특히 바람직한 "할로알킬" 그룹은 -CF3이다.
다양한 그룹들이 본 명세서에서 "임의로 치환된" 것으로 언급된다. 일반적으로, 이들 그룹은 하나 이상의 치환기, 예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 함유할 수 있다. 상기 치환된 부분에 대해 얻을 수 있는 부착 위치의 수에 의해 제한된다. 달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 언급되는 "임의로 치환된"그룹은 바람직하게는 2개 이상의 치환기를 갖지 않으며, 특히 단 하나의 치환기만을 갖는다. 더욱이, 달리 정의하지 않는 한, 임의의 치환기는 부재하는 것이, 즉 상응하는 그룹이 치환되지 않는 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "임의의", "임의로" 및 "그럴 수 있는"은 지시된 특징이 존재할 수 있지만 또한 부재할 수도 있음을 나타낸다. 용어 "임의의", "임의로" 및 "그럴 수 있는"이 사용될 때마다, 본 발명은 특정하게 양쪽 가능성에 관한 것이다, 즉, 상응하는 특징은 존재하거나 또는 상기 상응하는 특징은 부재한다. 예를 들면, "X는 임의로 Y로 치환된다"(또는 "X는 Y로 치환될 수 있다")라는 표현은 X가 Y로 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다. 마찬가지로, 조성물의 한 성분이 "임의인" 것으로 지시된 경우, 본 발명은 특정하게 양쪽 가능성에 관한 것이다, 즉, 상기 상응하는 성분이 존재하거나(상기 조성물 내에 함유된다), 상기 상응하는 성분이 상기 조성물에 부재한다.
숙련자라면 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 내에 포함된 치환기들이 상기 상응하는 특정 치환기의 다수의 상이한 위치를 통해 각각의 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있음이 이해될 것이다. 달리 정의하지 않는 한, 다양한 특정 치환기에 대한 바람직한 부착 위치는 실시예에서 설명되는 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 바람직하게는 지시된 수치의 ±10%, 보다 바람직하게는 지시된 수치의 ±5%, 특히 지시된 정확한 수치를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는"(또는 "포함하다", "함유하다", 또는 "함유하는")은, 달리 명시적으로 지시하거나 문맥에 의해 반박이 없는 한, "특히 함유하는", 즉 "추가의 임의 요소 중에서 함유하는"의 의미를 갖는다. 이에 더하여, 상기 용어는 또한 "필수적으로 이루어진" 및 "이루어진"의 좀 더 좁은 의미도 포함한다. 예를 들면, 용어 "B 및 C를 포함하는 A"는 "특히 B 및 C를 함유하는 A"의 의미를 가지며, 여기서 A는 추가의 임의 요소를 함유할 수 있지만(예를 들면, "B, C 및 D를 함유하는 A"가 또한 포함될 것이다), 상기 용어는 "B 및 C로 필수적으로 이루어진 A"의 의미와 "B 및 C로 이루어진 A"의 의미(즉, B 및 C 이외에 어떠한 다른 성분도 A에 포함되지 않는다) 또한 포함한다.
이후, 화학식 I의 화합물을 언급하는 경우, 이는 본 발명의 제1 양태 및/또는 제2 양태에 따르는 화학식 I의 화합물을 지칭하는 것이다. 마찬가지로, 화학식 Ia의 화합물에 대한 임의의 언급은 본 발명의 제1 및/또는 제2 양태에 따른 화학식 Ia의 화합물을 지칭하는 것으로 의도된다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 상이한 이성체, 특히 입체 이성체(기하 이성체(또는 시스-트랜스 이성체), 에난티오머, 아트로프이성체 및 부분입체이성체) 또는 토터머의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 이러한 모든 이성체는 혼합물로서 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로서 본 발명의 일부인 것으로 여겨진다. 입체이성체에 대해, 본 발명은 혼합물(예를 들면, 라세믹 형태) 및 본 발명에 따르는 화합물의 단리된 광학 이성체를 포함한다. 상기 라세믹 형태는, 예를 들면, 부분입체이성체 유도체의 분별결정화, 분리 또는 결정화와 같은 물리적 방법이나 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분할될 수 있다.
본 발명의 범위는 또한 하나 이상의 원자가 상응하는 원자의 특이적 동위원소에 의해 대체된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물도 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 하나 이상의 수소 원자(또는, 예를 들면, 모든 수소 원자)가 중수소 원자(즉, 2H; 또한 "D"로도 지칭됨)에 의해 대체된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 중수소가 풍부한 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 포함한다. 천연 수소는 약 99.98 mol%의 수소-1(1H) 및 약 0.0156 mol%의 중수소(2H 또는 D)를 포함하는 동위원소 혼합물이다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 내의 하나 이상의 수소 위치에서 중수소의 함량은 당 분야에 공지된 중수소화 기술을 사용하여 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 합성에 사용되는 반응물 또는 전구체는, 예를 들면, 중수(D2O)를 사용하여 H/D 교환반응시킬 수 있다. 추가의 적합한 중수소화 기술은 문헌에 기술되어 있다(Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled 화합물s 및 Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014). 중수소의 함량은, 예를 들면, 질량 분광분석법 또는 NMR 분광학을 사용하여 측정할 수 있다. 달리 특정하게 지시하지 않는 한, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 중수소가 풍부하지 않은 것이 바람직하다. 따라서, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에서 천연 수소 원자 또는 1H 수소 원자의 존재가 바람직하다. 본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 상응하는 원자의 양전자 방출 동위원소, 예를 들면, 18F, 11C, 13N, 15O, 76Br, 77Br, 120I 및/또는 124I에 의해 대체된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물도 포함한다. 이러한 화합물은 양전자 방출 단층촬영(PET)에서 트레이서 또는 이미징 탐침으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 (i) 하나 이상의 불소 원자(또는, 예를 들면, 모든 불소 원자)가 18F 원자에 의해 대체된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, (ii) 하나 이상의 탄소 원자(또는, 예를 들면, 모든 탄소 원자)가 11C 원자에 의해 대체된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, (iii) 하나 이상의 질소 원자(또는, 예를 들면, 모든 질소 원자)가 13N 원자에 의해 대체된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, (iv) 하나 이상의 산소 원자(또는, 예를 들면, 모든 산소 원자)가 15O 원자에 의해 대체된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, (v) 하나 이상의 브롬 원자(또는, 예를 들면, 모든 브롬 원자)가 76Br 원자에 의해 대체된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, (vi) 하나 이상의 브롬 원자(또는, 예를 들면, 모든 브롬 원자)가 77Br 원자에 의해 대체된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, (vii) 하나 이상의 요오드 원자(또는, 예를 들면, 모든 요오드 원자)가 120I 원자에 의해 대체된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 및 (viii) 하나 이상의 요오드 원자(또는, 예를 들면, 모든 요오드 원자)가 124I 원자에 의해 대체된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 포함한다. 일반적으로, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 내의 어떠한 원자도 특정 동위원소로 대체되지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 범위는, 예를 들면, 아미노 그룹과 같은 양성자화에 민감한 고립 전자쌍을 함유하는 원자를 무기산 또는 유기산으로 양성자화시킴으로써 형성될 수 있거나 당 분야에 익히 공지된 생리학적으로 허용되는 양이온과의 카복실산 그룹의 염으로서의 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함한다. 예시되는 염기 부가염은, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리-토금속 염; 암모늄 염; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로카인 염, 메글루민 염, 디에탄올 아민 염 또는 에틸렌디아민 염과 같은 지방족 아민 염; N,N-디벤질에틸렌디아민 염, 베네타민 염과 같은 알킬 아민 염; 피리딘 염, 피콜린 염, 퀴놀린 염 또는 이소퀴놀린 염과 같은 헤테로사이클릭 방향족 아민 염; 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염 또는 테트라부틸암모늄 염과 같은 4급 암모늄 염; 및 아르기닌 염 또는 라이신 염과 같은 염기성 아미노산 염을 포함한다. 예시되는 산부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트 염, 니트레이트 염, 포스페이트 염(예: 포스페이트, 하이드로겐포스페이트, 또는 디하이드로겐포스페이트 염), 카보네이트 염, 하이드로겐카보네이트 염 또는 퍼클로레이트 염과 같은 무기산 염; 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 펜타노에이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 운데카노에이트, 락테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트, 니코티네이트, 벤조에이트, 살리실레이트 또는 아스코르베이트 염과 같은 유기산 염; 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 2-나프탈렌설포네이트, 3-페닐설포네이트, 또는 캄포르설포네이트 염과 같은 설포네이트 염; 및 아스파르테이트 또는 글루타메이트 염과 같은 산성 아미노산 염을 포함한다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다.
더욱이, 본 발명의 범위는, 예를 들면, 물과의 용매화물(예: 수화물) 또는 유기 용매와의 용매화물(예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 아세토니트릴과의 용매화물, 즉 각각 메탄올레이트, 에탄올레이트 또는 아세토니트릴레이트)을 포함하는 임의의 용매화물 형태, 임의의 결정질 형태(즉, 임의의 다형체로서), 또는 무정형 형태로 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 고체 형태를 포함한다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 이러한 용매화물은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 용매화물을 포함함을 이해해야 한다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드러그는 화학적으로 또는 대사적으로 분리 가능한 그룹을 갖고 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건하에 생체 내에서 약제학적으로 활성인 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물이 되는 유도체이다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 프로드러그는 아미노, 하이드록시 또는 카복시 그룹과 같은 화합물의 작용기를 사용하여 통상적인 방법으로 형성될 수 있다. 상기 프로드러그 유도체 형태는 종종 포유동물 유기체 내에서 가용성, 조직 혼화성 또는 방출 지연의 이점을 제공한다(참조: Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). 프로드러그는 당 분야의 숙려가에게 익히 공지된 산 유도체, 예를 들면, 산 모화합물을 적합한 알콜과 반응시켜 제조한 에스테르, 또는 산 모화합물을 적합한 아민과 반응시켜 제조한 아미드를 포함한다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물이 카복실 그룹을 갖는 경우, 상기 카복실 그룹을 적합한 알콜과 반응시켜 제조한 에스테르 유도체 또는 상기 카복실 그룹을 적합한 아민과 반응시켜 제조한 아미드 유도체가 프로드러그로서 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 에스테르 유도체는 메틸에스테르, 에틸에스테르, n-프로필에스테르, 이소프로필에스테르, n-부틸에스테르, 이소부틸에스테르, 3급-부틸에스테르, 모르폴리노에틸에스테르 또는 N,N-디에틸글리콜아미도에스테르이다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물이 하이드록시 그룹을 갖는 경우, 상기 하이드록실 그룹을 적합한 아실할라이드 또는 적합한 산 무수물과 반응시켜 제조한 아실옥시 유도체가 프로드러그로서 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아실옥시 유도체는 -OC(=O)-CH3, -OC(=O)-C2H5, -OC(=O)-C3H7, -OC(=O)-(3급-부틸), -OC(=O)-C15H31, -OC(=O)-CH2CH2COONa, -O(C=O)-CH(NH2)CH3 또는 -OC(=O)-CH2-N(CH3)2이다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물이 아미노 그룹을 갖는 경우, 상기 아미노 그룹을 적합한 산 할라이드 또는 적합한 혼합 무수물과 반응시켜 제조한 아미드 유도체가 프로드러그로서 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아미드 유도체는 -NHC(=O)-(CH2)2OCH3 또는 -NHC(=O)-CH(NH2)CH3이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그는 화합물 자체로서 투여될 수 있거나 약제로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 범위 내에, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그를 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물이 있다. 상기 약제학적 조성물은 임의로 담체, 희석제, 충전재, 붕해제, 윤활제, 결합제, 착색제, 안료, 안정제, 방부제 또는 항산화제와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 용해도 증진제를 포함할 수 있으며, 이의 예를 들면, 분자량이 약 200 내지 약 5,000 Da의 범위인 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함하는 폴리(에틸렌 글리콜), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 비-이온성 계면활성제, 틸록사폴, 폴리소르베이트 80, 마크로골-15-하이드록시 스테아레이트, 인지질, 레시틴, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파디딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜콜린, 사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 카복시알킬 티오에테르, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 피롤리돈, 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 또는 이들의 임의 조합이다.
상기 약제학적 조성물은 문헌(Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition)에 공개된 기술과 같이 당 분야의 숙련자에게 공지된 기술에 의해 제형화될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 예를 들어 근육내, 정맥내, 피하, 진피내, 동맥내, 직장, 비강, 국소, 에어로졸 또는 질내 투여의 투여 제형으로 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 투여 제형은 제피 및 비제피 정제, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 로젠지, 트로키, 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 엘릭서, 재구성을 위한 분말 및 과립, 분산성 분말 및 과립, 의약용 껌, 츄잉정 및 발포정을 포함한다. 비경구 투여를 위한 투여 제형은 용액, 에멀젼, 현탁액, 재구성을 위한 분말 및 과립을 포함한다. 에멀젼은 비경구 투여를 위한 바람직한 제형이다. 직장 및 질내 투여를 위한 투여 제형은 좌제 및 오뷸라(ovula)를 포함한다. 비강 투여를 위한 투여 제형은 예를 들어, 계량된 흡입기에 의한 흡입(inhalation) 및 취입(insufflation)을 통해 투여될 수 있다. 국소 투여를 위한 투여 제형은 크림, 젤, 연고, 안약(salve), 패치 및 경피 전달 시스템을 포함한다.
본 발명에 따르는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 상기 기술된 약제학적 조성물은 대상체에게 하기 중 하나 이상을 포함하고 이에 제한되지 않는 임의의 편리한 투여 경로로 전신적/말초적 또는 목적하는 작용 부위에 투여할 수 있다: 경구(예를 들면, 정제, 캡슐 또는 섭취할 수 있는 용액으로서), 국소(예를 들면, 경피, 비강내, 눈, 협측, 설하), 비경구(예를 들면, 주사 기술 또는 주입 기술을 이용하고, 예를 들면 피하, 진피, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추 강내, 척추내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하내 또는 흉골내 주사에 의한 투여, 예를 들면 피하 또는 근육내 데포(depot)의 이식에 의해 투여 포함), 폐(예를 들면, 입 또는 코를 통해 에어로졸을 사용하는 흡입 또는 취입 치료), 위장, 자궁내, 안구내, 피하, 안구(유리체내 또는 전방내), 직장 및 질. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 상응하는 약제학적 조성물은 경구 투여(특히 경구 섭취 또는 삼키기를 통해)되는 것이 바람직하다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 비경구로 투여되는 경우, 이러한 투여의 예는: 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하 투여하고/하거나 주입 기술을 사용하는 것 중의 하나 이상을 포함한다. 비경구 투여를 위해서, 상기 화합물은 기타 물질들, 예를 들면 혈액과 등장성인 용액으로 만들기 위한 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 무균 수용액의 형태로 잘 사용된다. 상기 수용액은, 필요한 경우, 충분히(바람직하게 pH 3에서 9까지) 완충되어야 한다. 무균 조건하의 적합한 비경구 제형의 제조는 당 분야의 숙련자에게 익히 알려진 표준 약제학적 기술에 의해 달성된다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한 즉시-, 지연-, 변형-, 지속-, 펄스-, 또는 방출-조절 적용을 위한, 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있는, 정제, 캡슐, 오뷸(ovule), 엘릭서, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구로 투여될 수 있다.
상기 정제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘 및 글리신과 같은 부형제; 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정 복합물 실리케이트과 같은 붕해제; 및 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제를 함유할 수 있다. 추가로, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크와 같은 윤활제가 포함될 수 있다. 유사한 타입의 고체 조성물이 또한 젤라틴 캡슐에서 충전재로 사용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로스, 밀크 슈가 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서를 위해, 상기 제제는 다양한 감미제, 향미제, 착색제 또는 염료와 함께, 유화제 및/또는 현탁제와 함께, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과 같은 희석제와 함께, 그리고 이들의 조합과 함께 조합될 수 있다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한 서방성 시스템에 의해 투여될 수 있다. 서방성 조성물의 적합한 예는 성형물, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐 형태의 반투과성 중합체 매트릭스를 포함한다. 서방성 매트릭스는, 예를 들면, 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체(Sidman, U. et al., Biopolymers 22:547-556(1983)), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(R. Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 (1981) 및 R. Langer, Chem. Tech. 12:98-105 (1982)), 에틸렌 비닐 아세테이트(R. Langer et al., Id.) 또는 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산(EP133988)을 포함한다. 서방성 약제학적 조성물은 또한 리포좀에 포획된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 리포좀은 당 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 하기 문헌 중의 어느 하나에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다: DE 3218121; Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 82:3688-3692 (1985); Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 77:4030-4034 (1980); EP 0052322; EP 0036676; EP 088046; EP 0143949; EP 0142641; 일본 특허원 제83-118008호; 미국 특허 제 4,485,045호 및 제4,544,545호; 및 EP 0102324.
대안으로, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 좌제 또는 페서리(pessary)형태로 투여될 수 있거나, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 산포제(dusting powder)의 형태로 국소적으로 도포될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면 피부 패치를 사용함으로써, 피부에 또는 경피 투여될 수 있다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한 폐 경로, 직장 경로, 또는 안구 경로로 투여될 수 있다. 안구용으로, 이들은 등장성의 pH 조절된 멸균 식염수 중의 미분된 현탁액으로서 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 멸균 식염수의 용액으로서 임의로 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제와 조합하여 제형화 될 수 있다. 대안으로, 이들은 페트롤라텀(petrolatum)과 같은 연고로 제형화 될 수 있다.
피부로의 국소 적용을 위해서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 예를 들어: 광유, 액체 페트롤라텀, 백색 페트롤라텀, 프로필렌 글리콜, 유화 왁스 및 물 중 하나 이상과의 혼합물에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 연고로서 제형화될 수 있다. 대안으로, 이들은, 예를 들어: 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜, 액상 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물 중 하나 이상의 혼합물에 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다.
전형적으로, 의사는 개개 대상체에게 가장 적합한 실제 투여 용량을 결정할 것이다. 임의의 특정 개개 대상체를 위한 구체적인 투여 용량 농도 및 용량 투여 빈도는 다양할 수 있고 사용되는 구체적 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사적 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 섭식, 투여 방식, 투여 시간, 배설률, 약물 조합, 특정 병태의 중증도, 및 개개 대상체가 받고 있는 치료를 포함하는 다양한 요소들에 달려 있다.
(체중이 대략 70kg인) 사람에게 투여하기 위한, 특히 경구 투여하기 위한 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 제시되는 비-제한 투여 용량은, 단위 투여 용량당 활성 성분이 0.05 내지 2000mg, 바람직하게는 0.1mg 내지 1000mg일 수 있다. 상기 단위 용량은 예를 들면 하루에 1회 내지 4회 투여될 수 있다. 상기 단위 투여 용량은 1주당 1회 내지 7회 투여될 수도 있고, 이때 예를 들면 1일당 1회 이하 투여된다. 상기 투여 용량은 투여경로에 의존할 것이다. 치료되어야 할 병태의 중증도 뿐만 아니라 환자/대상체의 연령 및 체중에 따라 상기 투여 용량에 일상적 변화를 주는 것이 필요할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 정확한 투여 용량 및 투여 경로는 궁극적으로 주치 의사 또는 수의사의 재량에 달려있을 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 상응하는 약제학적 조성물은 단일 요법으로 (예를 들면, 어떠한 추가의 치료제도 동시에 투여하지 않으면서, 또는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물로 치료 또는 예방되어야 하는 동일한 질환에 대해 어떠한 추가의 치료제도 동시에 투여하지 않으면서) 투여될 수 있다. 그러나, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 각각의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물이 동일한 질환 또는 병태에 대해 활성인 또 다른 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각 화합물의 용량은 상응하는 화합물이 단독으로 사용될 때의 용량과 상이할 수 있으며, 특히 각각의 화합물이 비교적 저용량으로 사용될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제의 조합은 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 동시/병용 투여(단일 약제학적 제형 또는 별도의 약제학적 제형으로 투여), 또는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 순차적/별도 투여를 포함할 수 있다. 투여가 순차적인 경우, 본 발명에 따른 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 하나 이상의 추가의 치료제가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시에 이루어지는 경우, 하나 이상의 추가의 치료제는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물과 동일한 약제학적 제형에 포함될 수 있거나, 이들은 하나 이상의 상이한(별도의) 약제학적 제형으로 투여될 수 있다.
파킨슨 질환의 치료 또는 예방을 위해, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물이나 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 파킨슨 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 추가의 파킨슨 억제제는, 예를 들면, 레보도파, 멜레보도파, 에틸레보도파, 드록시도파, 아플린도레, 아포모르핀, 브로모크립틴, 카버골린, 실라도파, 디하이드로에르고크립틴, 리수리드, 파르도프루녹스, 페르골리드, 피리베딜, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 라도스티길, 라자베미드, 모페길린, 파르길린, 라사길린, 셀레길린, 엔타카폰, 니테카폰, 톨카폰, 벤세라지드, 카르비도파, 메틸도파, 벤자트로핀, 비페리덴, 보르나프린, 클로르페녹사민, 시크리민, 덱세티미드, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 에타나우틴, 에티벤자트로핀, 마자티콜, 메틱센, 오르페나드린, 펜글루타리미드, 피로헵틴, 프로사이클리딘, 프로펜아민, 트리헥시페니딜, 트로파테핀, 아만타딘, 부디핀, 메만틴, 메틸크산틴, 리만타딘, UWA-101, 및 이들 제제 중의 임의의 제제의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물로부터 선택될 수 있다.
본 발명은, 파킨슨 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 상기 언급된 것들 중의 임의의 것을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 파킨슨 억제제(예를 들면, 하나 이상의 상술한 특정한 파킨슨 억제제)와 조합하여 투여될 것이다. 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물과 하나 이상의 추가의 파킨슨 억제제와의 조합 투여는, 예를 들면, 동시/병용 투여(단일 약제학적 제형 또는 별도의 약제학적 제형으로 투여), 또는 순차적/별도 투여에 의해 수행될 수 있다.
치료 또는 예방을 요하는 대상체와 같은, 대상체 또는 환자는 동물(예: 사람이 아닌 동물), 척추동물, 포유동물(예: 사람이 아닌 포유동물), 설치류(예: 기니아피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐과(예: 마우스), 개과(예: 개), 고양이과(예: 고양이), 말과(예: 말), 영장류, 유인원(simian)(예: 몽키 또는 에이프(ape)), 원숭이과(예: 마모셋, 개코원숭이), 에이프(예: 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 사람일 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 특히 경제적으로, 농업경제적으로 또는 과학적으로 중요한 동물이 치료될 것으로 예상된다. 과학적으로 중요한 유기체는 마우스, 래트 및 토끼를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 하등 유기체, 예를 들면, 드로소필라 멜라고나스터(Drosophila melagonaster)와 같은 초파리 및 카에노르하브디티스 엘레간스(Caenorhabditis elegans)와 같은 선충류가 또한 과학적 접근에 사용될 수 있다. 비-제한적 농업경제적으로 중요한 동물의 비-제한적 예는 양, 소 및 돼지이며, 예를 들어 고양이 및 개는 경제적으로 중요한 동물로서 고려될 수 있다. 바람직하게는, 상기 대상체/환자는 포유동물이다. 보다 바람직하게는, 상기 대상체/환자는 사람, 또는 사람이 아닌 포유동물(예: 기니아 피그, 햄스터, 래트, 마우스, 토끼, 개, 고양이, 말, 원숭이, 에이프, 마모셋, 개코원숭이, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이, 양, 소 또는 돼지)이다. 가장 바람직하게는, 상기 대상체/환자는 사람이다.
본원에서 사용되는 병태, 장애 또는 질환의 "치료"라는 용어는 당 분야에 익히 알려져 있다. 병태, 장애 또는 질환의 "치료"는 장애 또는 질환이 의심되거나 대상체/환자에 진단된 것을 암시한다. 장애 또는 질환으로 앓는 것으로 의심되는 환자/대상체는 전형적으로 당 분야의 숙련자가 쉽게 특정 병리적 병태에 기인한다고 알 수 있는(즉, 장애 또는 질환의 진단) 특정 임상적 및/또는 병리적 증상을 나타낸다.
병태, 장애 또는 질환의 치료는 예를 들면, 상기 병태, 장애 또는 질환의 진행을 중지시키거나(예를 들면, 증상의 악화가 없음) 또는 장애 또는 질환의 진행을 지연시킨다(질환의 정지가 단지 일시적 상태인 경우). 또한, 치료는 병태, 장애 또는 질환을 앓는 대상체/환자의 부분적 반응(예를 들면, 증상의 개선) 또는 완전한 반응(예를 들면, 증상의 사라짐)을 이끌 수 있다. 병태, 장애 또는 질환의 완화는, 예를 들면, 상기 장애 또는 질환의 진행의 중지 또는 상기 장애 또는 질환의 진행의 지연을 유도할 수 있다. 이러한 부분적 또는 완전한 반응은 이후 재발될 수 있다. 대상체/환자는 치료에 대해 광범위한 반응(예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 예시적인 반응)을 경험할 수 있다는 것이 또한 이해될 것이다.
병태, 장애 또는 질환의 치료는, 특히, 치유력 있는 치료(바람직하게는 완전한 반응으로 이어지고 결국 상기 장애 또는 질환을 치료) 및 완화 치료(증상 완화를 포함)를 포함할 수 있다.
또한, 본원에서 사용되는 병태, 장애 또는 질환의 "예방(prophylaxis)" 또는 "방지(prevention)" 라는 용어는 당 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에서 정의된 바와 같은 병태, 장애 또는 질환을 앓는 경향이 있다고 의심되는 대상체/환자는, 특히, 상기 장애 또는 질환의 예방으로부터 이익을 얻을 수 있다. 상기 대상체/환자는, 유전적 소인(predisposition)을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 병태, 장애 또는 질환에 대해 감수성 또는 소인을 가질 수 있다. 이러한 소인은, 예를 들어, 유전적 표지자 또는 표현형 지시자를 사용하여 표준 분석에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에 따라 방지되는 병태, 장애 또는 질환은 상기 환자/대상체에서 진단되지 않았거나 진단될 수 없다(예를 들면, 상기 환자/대상체는 어떠한 임상적 또는 병리적 증상도 나타내지 않는다)는 것이 이해될 것이다. 따라서, 용어 "예방"은 임의의 임상적 및/또는 병리학적 증상이 주치의에 의해 진단 또는 검측되거나 진단 또는 검측될 수 있기 전에 본 발명의 화합물의 사용하는 것을 포함한다. 용어 "예방" 및 "방지"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본 발명은 특정하게는 전반적인 특징/실시양태 및/또는 바람직한 특징/실시양태의 임의의 조합을 포함해서 본원에서 기술된 특징 및 실시양태의 각각 및 모든 조합에 관한 것임이 이해될 것이다. 특히, 본 발명은 특정하게는 화학식 I에 포함된 다양한 그룹 및 변수에 대한 의미(전반적인 의미 및/또는 바람직한 의미)의 각각의 조합에 관한 것이다.
본 명세서에는 특허 출원 및 제조업자의 매뉴얼을 포함하는 다수의 문헌이 인용되어 있다. 이 문헌의 개시는, 본 발명의 특허성과 관련되는 것으로 간주되지는 않지만, 그 전문이 참고로 본원에 포함된다. 보다 특정하게는, 모든 참고 문헌들은 마치 각각의 문헌들이 특정하게 및 개별적으로 참고로 포함되는 것과 동일한 정도로 참고로 포함된다.
본 발명은 특히 하기 항목에 관한 것이다:
1. 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그로서,
치료 또는 예방될 병태가: 뇌전증; 치매; 파킨슨증 및 운동장애; 운동 뉴런 질환; 근위축성 측삭경화증; 신경계의 신경변성 및/또는 유전성 장애; 말초신경계의 장애; 소아 뇌성마비; 편측마비 및 편측부전마비와 기타 마비 증후군; 뇌혈관 장애; 편두통; 두통; 근신경 장애; 눈 및 시각 경로의 장애; 두개내 외상/손상; 신경 및 척수에 대한 외상/손상; 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱 장애, 및 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 기분 장애; 불안 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 의약-유도된 운동장애; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 및 과민성 대장 증후군으로부터 선택되는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그:
화학식 Ia
Figure pct00663
상기 화학식 Ia에서,
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 N 또는 C이고;
Z는 O, S 또는 N(-RZ)이고;
각각의
Figure pct00664
는 독립적으로 단일결합 또는 이중결합이고, 여기서 X 및 Y 중의 하나 또는 둘 다가 N인 경우, X와 Y 사이의 결합
Figure pct00665
은 단일결합이고;
RZ는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 RZ가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 그룹 -L1-R11이고;
각각의 L1은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 및 -NR12SO2R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
각각의 R11은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12, -NR12SO2R12 및 -SO3R12로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R12가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있고;
각각의 L11은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
각각의 R13은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 할로알킬, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -SH, -S(C1-C10 알킬), -SO-(C1-C10 알킬), -SO2-(C1-C10 알킬), -CN, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R2 및 R3 중의 하나 또는 둘 다가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나; R2 및 R3은 함께 =O, =S, =NH 및 =N(C1-C10 알킬)로부터 선택된 2가 그룹을 형성하고;
R4는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -O-(C1-C10 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R4가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 경우, 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 그룹 -L5-R51이고;
각각의 L5는 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 및 -NR52SO2R52로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR52-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
각각의 R51은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR52R52, -OR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52, -NR52SO2R52 및 -SO3R52로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
각각의 R52는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R52가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있고;
각각의 L51은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
각각의 R53은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
m은 0 내지 3의 정수이되; 단,
A가 페닐이고 X가 N이고 Y가 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00666
이 단일결합이고 B가 헤테로아릴 그룹인 경우, 상기 헤테로아릴 그룹은 탄소 및 질소 환 원자로 이루어진 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이 아니고;
추가로 A가 페닐이고 R2 및 R3이 각각 수소이고 R4가 메틸이고 Z가 O이고 X 및 Y가 각각 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00667
이 이중결합이고 m이 1이고 L5가 결합이 아니고 R51이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 경우, B는 티아졸릴 그룹이 아니다.
2. 파킨슨 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 항목 1에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
3. 항목 1에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물로서, R2 및 R3이 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
4. 약제로서 사용하기 위한 항목 3의 화합물.
5. 약제로서 사용하기 위한 항목 1에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물로서, A가 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 피리미디닐 및 1,3-벤조디옥솔릴이 아닌, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
6. 항목 5에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물로서, 하기 화합물들이 화학식 Ia의 화합물로부터 배제되는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그:
Figure pct00668
;
Figure pct00669
;
Figure pct00670
;
Figure pct00671
;
Figure pct00672
; 및
Figure pct00673
.
7. 약제로서 사용하기 위한 항목 1에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물로서, B가 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 인돌릴이 아니고 1,3-벤조디옥솔릴도 아닌, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
8. 항목 7에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물로서,
A가 페닐이고 X 및 Y가 각각 C이고 Z가 O이고, R2 및 R3이 각각 수소이고 R4가 메틸 또는 3급-부틸이고 n이 0 또는 1이고 R1(존재하는 경우)이 메틸이고 m이 0 또는 1이고 R5(존재하는 경우)가 메틸인 경우, B는 피리디닐이 아니고;
A가 페닐이고 X 및 Y가 각각 C이고 X와 Y 사이의 결합
Figure pct00674
이 이중결합이고 Z가 O이고 R2 및 R3 중의 하나가 수소이고 R2 및 R3 중의 나머지 하나가 메틸이고 R4가 이소프로필이고 n이 0인 경우, B는 퀴놀리닐 또는 1,4-디하이드로퀴놀리닐이 아니고;
추가로, 하기 화합물들이 화학식 Ia의 화합물로부터 배제되는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그:
Figure pct00675
;
Figure pct00676
;
Figure pct00677
;
Figure pct00678
;
Figure pct00679
;
Figure pct00680
;
Figure pct00681
;
Figure pct00682
;
Figure pct00683
;
Figure pct00684
;
Figure pct00685
;
Figure pct00686
;
Figure pct00687
;
Figure pct00688
;
Figure pct00689
;
Figure pct00690
; 및
Figure pct00691
.
9. 항목 1, 2, 4 및 7 중의 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 3 또는 8의 화합물로서, A가 페닐 또는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 5원 헤테로아릴 중의 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가 질소 원자이고, 나머지 환 원자가 탄소 원자이며, 상기 6원 헤테로아릴 중의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 원자가 질소 원자이고, 나머지 환 원자가 탄소 원자인 화합물.
10. 항목 1, 2, 4 및 7 중의 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 3 또는 8의 화합물로서, A가 페닐인 화합물.
11. 항목 1, 2, 4, 5 및 7 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 3, 6 및 8 중의 어느 한 항목의 화합물로서, A가 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 상기 5원 헤테로아릴 중의 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가 질소 원자이고, 나머지 환 원자가 탄소 원자이며, 상기 6원 헤테로아릴 중의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 원자가 질소 원자이고, 나머지 환 원자가 탄소 원자인 화합물.
12. 항목 1, 2, 4 및 5 중의 어느 한 항목 또는 이들의 종속 항목인 항목 9 내지 11 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 3 또는 6이나 이들의 종속 항목인 항목 9 내지 11 중의 어느 한 항목의 화합물로서, B가 페닐 또는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴인 화합물.
13. 항목 1, 2, 4, 5 및 7 중의 어느 한 항목 또는 이들의 종속 항목인 항목 9 내지 11 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 3, 6 또는 8이나 이들의 종속 항목인 항목 9 내지 11 중의 어느 한 항목의 화합물로서, B가 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴인 화합물.
14. 항목 1, 2, 4, 5, 7 및 9 내지 13 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 3, 6 및 8 내지 13 중의 어느 한 항목의 화합물로서, X 및 Y가 각각 C인 화합물.
15. 항목 1, 2, 4, 5, 7 및 9 내지 14 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 3, 6 및 8 내지 14 중의 어느 한 항목의 화합물로서, Z가 O인 화합물.
16. 항목 1, 2, 4, 5, 7 및 9 내지 15 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 3, 6 및 8 내지 15 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 L1이 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -SH, 및 -S(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌에 포함된 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 하나의 그룹으로 대체되는 화합물.
17. 항목 1, 2, 4, 5, 7 및 9 내지 16 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 3, 6 및 8 내지 16 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 R11이 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C4 알킬인 경우, 상기 알킬은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
18. 항목 1, 2, 4, 5, 7 및 9 내지 17 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 3, 6 및 8 내지 17 중의 어느 한 항목의 화합물로서, n이 1 또는 2인 화합물.
19. 항목 1, 2, 5 및 7 중의 어느 한 항목 또는 이들의 종속 항목인 항목 9 내지 18 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 6 또는 8이나 이들의 종속 항목인 항목 9 내지 18 중의 어느 한 항목의 화합물로서, R2 및 R3이 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하거나, R2 및 R3이 각각 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
20. 항목 1, 2, 4, 5, 7 및 9 내지 18 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 3, 6 및 8 내지 18 중의 어느 한 항목의 화합물로서, R2 및 R3이 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하는 화합물.
21. 항목 20에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 20의 화합물로서, R2 및 R3이 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는 화합물.
22. 항목 1, 2, 5 및 7 중의 어느 한 항목 또는 이들의 종속 항목인 항목 9 내지 19 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 6 또는 8이나 이들의 종속 항목인 항목 9 내지 19 중의 어느 한 항목의 화합물로서, R2 및 R3이 각각 수소인 화합물.
23. 상기 항목 1, 2, 4, 5, 7 또는 9 내지 22 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 3, 6 및 8 내지 22 중의 어느 한 항목의 화합물로서, R4가 C1-C4 알킬이고, 여기서 상기 알킬이 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -O-(C1-C4 할로알킬), -CN, -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
24. 상기 항목 23에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 23의 화합물로서, R4가 메틸인 화합물.
25. 상기 항목 1, 2, 4, 5, 7 및 9 내지 24 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 3, 6 및 8 내지 24 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 L5가 독립적으로 결합 및 C1-C10 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -SH 및 -S(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌 중에 포함된 1개 또는 2개의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C4 알킬)-, -CO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 대체되는 화합물.
26. 상기 항목 1, 2, 4, 5, 7 및 9 내지 25 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 3, 6 및 8 내지 25 중의 어느 한 항목의 화합물로서, 각각의 R51이 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌)-OH, -(C1-C4 알킬렌)-O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C4 알킬인 경우, 상기 알킬이 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C4 알킬), -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CHO, -CO(C1-C4 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C4 알킬), -OCO(C1-C4 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4 알킬), -CO-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-CO-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-CO-(C1-C4 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C4 알킬), -SO2-N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH-SO2-(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)-SO2-(C1-C4 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 화합물.
27. 상기 항목 1, 2, 4, 5, 7 및 9 내지 24 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 상기 항목 3, 6 및 8 내지 24 중의 어느 한 항목의 화합물로서, m이 0인 화합물.
28. 항목 1 또는 2에 따라 사용하기 위한 화합물로서, 상기 화합물이
2'-클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
2',9'-디클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
9'-클로로-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
9'-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,8,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴;
9-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-5-메틸-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
10-브로모-3-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
3-클로로-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-(6-메틸-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-10-일)-벤조니트릴;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-3-플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-플루오로-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-플루오로-10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-플루오로-10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-메톡시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-하이드록시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3,6-디메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-2,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2,6-디메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-2-플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2-플루오로-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2-플루오로-10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2-메톡시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-클로로-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-3H-3,5-디아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-3H-3,5-디아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-1,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-(6-메틸-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-1,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-10-일)-벤조니트릴;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-3,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-2,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
9-클로로-2-메톡시메틸-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-2-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-2-(메톡시메틸)-5-메틸-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온; 및
이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그로부터 선택되는 화합물.
29. 항목 3의 화합물 또는 항목 4에 따라 사용하기 위한 화합물로서, 상기 화합물이
2'-클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
2',9'-디클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
9'-클로로-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
9'-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
10-브로모-3-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
3-클로로-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
10-클로로-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-클로로-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
9-클로로-2-(메톡시메틸)-5-메틸-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온; 및
이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그로부터 선택되는 화합물.
30. 항목 5에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 6의 화합물로서, 상기 화합물이
2'-클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
2',9'-디클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
9'-클로로-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
9'-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,8,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴;
9-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-5-메틸-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온; 및
이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그로부터 선택되는 화합물.
31. 항목 7에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 8의 화합물로서, 상기 화합물이
2'-클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
2',9'-디클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
9'-클로로-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
9'-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,8,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴;
9-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-5-메틸-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-(6-메틸-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-10-일)-벤조니트릴;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-3-플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-플루오로-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-플루오로-10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-플루오로-10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-메톡시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-하이드록시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3,6-디메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-2,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2,6-디메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-2-플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2-플루오로-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2-플루오로-10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
2-메톡시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
10-클로로-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-클로로-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-3H-3,5-디아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-3H-3,5-디아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-1,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
3-(6-메틸-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-1,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-10-일)-벤조니트릴;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-3,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-2,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
9-클로로-2-메톡시메틸-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-2-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
2-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
3-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
9-클로로-2-(메톡시메틸)-5-메틸-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온;
10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온;
6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온; 및
이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그로부터 선택되는 화합물.
32. 상기 항목 3 내지 8 중의 어느 한 항목 또는 이들의 종속 항목 9 내지 27 또는 29 내지 31 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
33. 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 상기 항목 3 내지 8 중의 어느 한 항목 또는 이들의 종속 항목 9 내지 27 및 29 내지 31 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 상기 항목 32의 약제학적 조성물.
34. 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 항목 3 내지 8 중의 어느 한 항목 또는 이들의 종속 항목 9 내지 27 및 29 내지 31 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물의 용도.
35. 대상체에서 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 상기 방법이 상기 항목 3 내지 8 중의 어느 한 항목 또는 이들의 종속 항목 9 내지 27 및 29 내지 31 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 상기 항목 32의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
36. 상기 항목 33에 따라 사용하기 위한 화합물, 상기 항목 33에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물, 상기 항목 34의 용도, 또는 상기 항목 35의 방법으로서, 치료 또는 예방될 병태가: 뇌전증; 치매; 파킨슨증 및 운동장애; 운동 뉴런 질환; 근위축성 측삭경화증; 신경계의 신경변성 및/또는 유전성 장애; 말초신경계의 장애; 신경계의 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 질환; 소아 뇌성마비; 편측마비 및 편측부전마비와 기타 마비 증후군; 뇌혈관 장애; 편두통; 두통; 근신경 장애; 눈 및 시각 경로의 장애; 두개내 외상/손상; 신경 및 척수에 대한 외상/손상; 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱 장애, 및 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 기분 장애; 불안 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 의약-유도된 운동장애; 내분비계 및 대사 질환; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 과민성 대장 증후군; 및 암으로부터 선택되는 화합물, 약제학적 조성물, 용도 또는 방법.
37. 뇌전증; 치매; 파킨슨증 및 운동장애; 운동 뉴런 질환; 근위축성 측삭경화증; 신경계의 신경변성 및/또는 유전성 장애; 말초신경계의 장애; 소아 뇌성마비; 편측마비 및 편측부전마비와 기타 마비 증후군; 뇌혈관 장애; 편두통; 두통; 근신경 장애; 눈 및 시각 경로의 장애; 두개내 외상/손상; 신경 및 척수에 대한 외상/손상; 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱 장애, 및 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 기분 장애; 불안 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 의약-유도된 운동장애; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 및 과민성 대장 증후군으로부터 선택되는 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 항목 1 내지 31 중의 어느 한 항목에서 정의된 화합물, 또는 상기 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
38. 뇌전증; 치매; 파킨슨증 및 운동장애; 운동 뉴런 질환; 근위축성 측삭경화증; 신경계의 신경변성 및/또는 유전성 장애; 말초신경계의 장애; 소아 뇌성마비; 편측마비 및 편측부전마비와 기타 마비 증후군; 뇌혈관 장애; 편두통; 두통; 근신경 장애; 눈 및 시각 경로의 장애; 두개내 외상/손상; 신경 및 척수에 대한 외상/손상; 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱 장애, 및 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 기분 장애; 불안 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 의약-유도된 운동장애; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 및 과민성 대장 증후군으로부터 선택되는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 항목 1 내지 31 중의 어느 한 항목에서 정의된 화합물의 용도.
39. 대상체에서 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 항목 1 내지 항목 31 중의 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물, 또는 상기 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 병태가: 뇌전증; 치매; 파킨슨증 및 운동장애; 운동 뉴런 질환; 근위축성 측삭경화증; 신경계의 신경변성 및/또는 유전성 장애; 말초신경계의 장애; 소아 뇌성마비; 편측마비 및 편측부전마비와 기타 마비 증후군; 뇌혈관 장애; 편두통; 두통; 근신경 장애; 눈 및 시각 경로의 장애; 두개내 외상/손상; 신경 및 척수에 대한 외상/손상; 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱 장애, 및 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 기분 장애; 불안 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 의약-유도된 운동장애; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 및 과민성 대장 증후군으로부터 선택되는 방법.
40. 파킨슨 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 항목 1 내지 31 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물, 또는 상기 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
41. 파킨슨 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 항목 1 내지 31 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물의 용도.
42. 대상체의 파킨슨 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 이를 필요로 하는 대상체에게 항목 1 내지 31 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물, 또는 상기 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
43. 항목 1, 2, 4, 5, 7, 9 내지 24, 28 내지 31, 33, 36, 37 및 40 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물, 항목 33, 36, 37 및 40 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물, 항목 34, 36, 38 및 41 중의 어느 한 항의 용도, 또는 항목 35, 36, 39 및 42 중의 어느 한 항목의 방법으로서, 치료 대상체가 사람인 화합물, 약제학적 조성물, 용도 또는 방법.
44. 항목 1, 2, 4, 5, 7, 9 내지 24, 28 내지 31, 33, 36, 37, 40 및 43 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 화합물, 항목 33, 36, 37, 40 및 43 중의 어느 한 항목에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물, 항목 34, 36, 38, 41 및 43 중의 어느 한 항의 용도, 또는 항목 35, 36, 39, 42 및 43 중의 어느 한 항목의 방법으로서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물 또는 약제가 경구 투여되는 화합물, 약제학적 조성물, 용도 또는 방법.
45. mGluR3의 양성 알로스테릭 조절제로서의, 항목 1 내지 31 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물의 시험관내 용도.
46. mGluR3를 조절하는 시험관내 방법으로서, 상기 방법이 항목 1 내지 31항 중의 어느 한 항목에서 정의한 바와 같은 화합물의 투여를 포함하는 시험관내 방법.
47. 대사성 글루타메이트 수용체 3(mGluR3)에 결합하는 제제를 식별하는 방법으로서,
(a) mGluR3을 방사성-표지되거나 형광-표지된 항목 1 내지 31 중의 어느 한 항목에서 정의된 화합물과, mGluR3에 대한 상기 화합물의 결합을 허용하는 조건하에, 접촉시킴으로써 결합되고 표지된 화합물을 생성하는 단계;
(b) 시험 제제의 부재하에 상기 결합되고 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검측하는 단계;
(c) 상기 결합되고 표지된 화합물을 시험 제제와 접촉시키는 단계;
(d) 시험 제제의 존재하에 상기 결합되고 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검측하는 단계; 및
(e) 단계(d)에서 검측된 신호를 단계(b)에서 검측된 신호와 비교하여 상기 시험 제제가 mGluR3에 결합하는 지를 측정하는 단계
를 포함하는 방법.
본 발명은 이제 하기 실시예를 참조하여 기술될 것이지만, 하기 실시예는 단지 예시용일 뿐, 본 발명의 범위를 제한할 의도는 없다.
실시예
본 셕션에서, 용어 "화합물"은 합성 중간체를 지칭하고, 용어 "실시예"는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 지칭한다.
본 섹션에서 기술된 화합물/실시예는 이들의 화학식 및 이들의 상응하는 화학명에 의해 정의된다. 임의의 화학식과 본원에 기술된 상응하는 화학명이 상충하는 경우, 본 발명은 화학식에 의해 정의되는 화합물/실시예 및 화학명에 의해 정의되는 화합물/실시예 둘 다에 관한 것이며, 특히 화학식에 의해 정의되는 화합물/실시예에 관한 것이다.
실험:
실험 섹션.
모든 시약은 시판용이고 추가의 정제 없이 사용된다. 시판 중인 무수 용매는 불활성 대기 하에 수행되는 반응에서 사용되었다. 컬럼 크로마토그래피에 대해 일반적으로 사용되는 실리카 젤은 SDS 실리카 젤(60AAC 40-63 μM)이었다. 박층 크로마토그래피는 상도된 실리카 젤 F-254 플레이트를 사용하여 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) AMX-400 분광분석기 상에서 기록되었다. 양성자 화학적 이동은 잔여 CDCl3(7.27 ppm), DMSO-D6(2.51 ppm) 또는 D2O(4.60 ppm)에 대해 열거된다. 분할 패턴은 s(단일선), d (이중선), dd(이중-이중선), t(삼중선), tt (삼중선-삼중선), dt(이중선-삼중선), q(사중선), quint(오중선), sex(육중선), sept(칠중선), m(다중선), b(브로드)로서 지정된다.
전자분무 MS 스펙트럼은 워터스 마이크로매스 플랫폼(Waters micromass platform) LCMS 분광분석기 상에서 수득하였다. 모든 질량 스펙트럼은 풀-스캔 실험이었다(질량 범위 100-800 amu). 질량 스펙트럼은 전자분무 이온화를 사용하여 수득하였다. 상기 HPLC 시스템은 2767 샘플 매니저, 2525 펌프, 광다이오드 어레이 검측기(190-400 nM)를 갖는 워터스 플랫폼이었다. 사용된 컬럼은 분석 모드에서 XBridge C18 3.5 μM (4.6 x 50 mm)이고 분취 모드에서 XBridge C18 OBD 5 μM (30 x 100 mm)이었다. 상기 두 경우의 이동상은 적절한 구배의 A 및 B로 이루어진다. A는 0.05 %의 TFA를 갖는 물이고, B는 0.05 %의 TFA를 갖는 MeOH이었다. 유속은 분석 모드에서 1 mL/min이었고 분취 모드에서 25 mL/min이었다. 모든 LCMS는 실온에서 수행되었다. 각각의 준비용 HPLC의 종료시, 상기 튜브들을 수집하고, TFA를 탄산칼륨으로 중화시킨 다음, 상기 생성물을 추출 또는 여과하였다. 마이크로파 실험은 바이오타지(Biotage) 개시기 상에서 수행하였다. 상기 마이크로파는 상기 선택된 온도에 가능한 빨리 도달하기 위해 전력을 조절한다. 각각의 실험 시간은 상기 선택된 온도에서의 시간이다.
융점은 반스테드 일렉트로써멀(Barnstead Electrothermal) 9100 상에서 측정하고, 보정하지 않았다.
일반적인 과정 I: 상응하는 니트릴 A 및 메틸 에스테르 B로부터 중간체 C의 형성(반응식 1)
방법 (i): 오일욕 가열하:
0℃에서, DMF 또는 DMA(0.80 mol.L-1) 중의 수소화나트륨의 현탁액(오일 중 60% 분산액, 1.5 당량)에, DMF 또는 DMA(0.65 mol.L-1) 중의 메틸 에스테르 B(1.0 당량)의 용액을 서서히 가하고, 15분 후 DMF 또는 DMA(0.65 mol.L-1) 중의 니트릴 A(1.1 당량)의 용액을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서(오일욕) 3시간 동안 교반한 다음, NH4Cl의 빙냉 포화 수용액 내로 붓고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 상기 유기층을 합하고 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 EtOAc의 구배 사용)에 의해 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
방법(ii): 마이크로파 조사하
불활성 대기 하에, DMF 또는 DMA(0.20 mol.L-1) 중의 니트릴 A(1.0 당량), 메틸 에스테르 B(1.0 당량) 및 탄산세슘(2.5 당량)의 혼합물을 130℃에서 10분 동안 마이크로파 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 수성 HCl(1N)로 중화시킨 다음, EtOAc로 2회 추출하였다. 상기 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 젤 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 EtOAc의 구배 사용)에 의해 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
화합물 1: 1-(5-브로모-2-시아노-피리딘-3-일)-1H-피롤-2-카복실산메틸 에스테르
화합물 1은 일반 과정 I(ii)에 따라 5-브로모-3-플루오로피리딘-2-카보니트릴 및 피롤-2-카복실산메틸 에스테르로부터 출발하여 수득하였다. 이는 53% 수율로 황색 고체로서 단리되었다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 306.
화합물 2: 1-(2-클로로-5-시아노-피리딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산메틸 에스테르
화합물 2는 일반 과정 I(i)에 따라 4,6-디클로로-니코티노니트릴 및 피롤-2-카복실산메틸 에스테르로부터 출발하여 0℃ 내지 25℃에서 1시간에 걸쳐서 수득하였다. 실리카 겔: 25㎛ 입자 크기 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 10% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 22% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.06 (s, 1H, Ar); 8.06 (s, 1H, Ar); 7.47 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.19 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.51 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.70 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 261.9.
화합물 3: 3-클로로-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-피라진-2-카보니트릴
불활성 대기 하에, 디옥산(0.10 mol.L-1) 및 물(0.80 mol.L-1) 중의 3,5-디클로로피라진-2-카보니트릴(1당량), 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르(1당량), 탄산세슘(3당량) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0.1당량)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 가수분해시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 20% 내지 100% 에틸 아세테이트(EtOAc) 사용)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 고체로서 57% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.17 (s, 1H, Ar); 8.65 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.02 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.46 (dd, J 7.8, 4.8 Hz, 1H, Ar); 2.62 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 230.9.
화합물 4: 1-[3-시아노-6-(2-메틸-피리딘-3-일)-피라진-2-일]-1H-피롤-2-카복실산메틸 에스테르
화합물 4는 일반 과정 I(i)에 따라 화합물 3 및 피롤-2-카복실산메틸 에스테르로부터 출발하여 0℃ 내지 25℃에서 3시간에 걸쳐서 수득하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 90% 내지 100% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 오일로서 49% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.28 (s, 1H, Ar); 8.64 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.10 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.61 (dd, J 2.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.46 (dd, 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.21 (dd, J 3.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 6.54 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.71 (s, 3H, CH3); 2.61 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 320.0.
화합물 5: 4-클로로-1-(2-클로로-5-시아노-피리딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산메틸 에스테르
화합물 5는 일반 과정 I(i)에 따라 4,6-디클로로-니코티노니트릴 및 4-클로로-1H-피롤-2-카복실산메틸 에스테르로부터 출발하여 0℃ 내지 25℃에서 1시간에 걸쳐서 수득하였다. 실리카 겔: 25㎛ 입자 크기 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 38% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.10 (s, 1H, Ar); 8.15 (s, 1H, Ar); 7.72 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.24 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 3.71 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl][35Cl]+H)+ = 296.1.
일반 과정 II: 중간체 C 또는 C1로부터 아제피논 D 또는 D1의 형성(반응식 1 및 3).
무수 조건하에, 실온에서, 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 2.0당량)을 THF(0.20 mol.L-1) 중의 중간체 C 또는 C1 (1.0당량) 및 티타늄 이소프로폭사이드(1.0당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하여 암갈색 용액을 수득하였다. 반응이 종료되지 않았을 때, 1.0-2.0당량의 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액)를 다시 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 추가로 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 HCl(1N)로 가수분해시키고 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시키며 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산 중에서 에틸 아세테이트의 구배 사용)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 6: 2'-클로로스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온
화합물 6(이는 9-클로로-스피로[6,1'-사이클로프로판]-5,8,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온으로도 지칭될 수 있다)은 일반 과정 II에 따라 화합물 2로부터 출발하여 수득하였다. 상기 반응은 더 많은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 1당량) 및 티타늄 이소프로폭사이드(1당량)의 첨가에 의해 종결되었다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH 사용)에 의해 정제하여 화합물 6을 베이지색 고체로서 42% 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 260.5.
화합물 7: 2',9'-디클로로스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온
화합물 7은 일반 과정 II에 따라 화합물 5로부터 출발하여 수득하였다. 상기 반응은 더 많은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 1당량) 및 티타늄 이소프로폭사이드(1당량)의 첨가에 의해 종결되었다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH 사용)에 의해 정제하여 화합물 7을 베이지색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl][35Cl]+H)+ = 294.5.
일반 과정 III: 아제피논 D 또는 D1로부터 친전자성 물질 E를 사용한 N-치환된 아제피논 F 또는 F1의 형성(반응식 1 및 3).
무수 조건하에, 빙욕에 의해 냉각된 DMF(0.10 mol.L-1) 중의 아제피논 D 또는 D1(1.0당량)의 용액에, NaH(광유 중의 60% 분산액, 1.7당량)를 3분획으로 가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 친전자성 물질 E(2.0당량)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 종결될 때, 상기 혼합물을 수성 HCl 용액(1N)으로 가수분해시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시키며 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 1: 2'-클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온
Figure pct00692
실시예 1(이는 9-클로로-5-메틸-스피로[6,1'-사이클로프로판]-5,8,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온로도 지칭될 수 있다)은 일반 과정 III에 따라 요오도메탄의 존재하에 화합물 6으로부터 출발하여 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 95% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.51 (s, 1H, Ar); 7.80 (s, 1H, Ar); 7.67 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.96 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.50 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.92 (s, 3H, CH3); 1.61 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.48 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.94 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.55 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 273.9.
실시예 2: 2',9'-디클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온
Figure pct00693
실시예 2는 일반 과정 III에 따라 요오도메탄의 존재하에 화합물 7로부터 출발하여 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올 사용)에 의해 정제하고 디이소프로필에테르 중에서 분쇄하여 생성물을 갈색 고체로서 56% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.53 (s, 1H, Ar); 7.87 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.83 (s, 1H, Ar); 6.96 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 1.64 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.52 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.00 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.63 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl][35Cl]+H)+ = 308.5.
일반 과정 IV: 아제피논 F, F1 또는 F2 및 보론산 유도체 G로부터 아제피논 H, H1 또는 H2의 형성(반응식 1, 2, 3 및 4).
방법(i):
불활성 대기 하에, DMF 또는 DMA (0.10 mol.L-1) 및 수성 K2CO3(1.2 mol.L-1)의 혼합물 중의 할라이드 F, F1 또는 F2(1.0당량), 보론산 유도체 G(1.5당량) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.10당량)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 가수분해시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 정제시켜 생성물을 수득하였다.
방법(ii):
불활성 대기 하에, 디옥산(0.15 mol.L-1) 및 물(1.0 mol.L-1) 중의 할라이드 F, F1 또는 F2(1.0당량), 보론산 유도체 G(1.5당량) 및 트리칼륨 포스페이트(2.0당량)의 혼합물에 XPhos 전촉매(0.05당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 가수분해시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 정제시켜 생성물을 수득하였다.
일반 과정 V: HCl 염의 형성
방법(i): DCM 중에서:
디클로로메탄 중의 유리 염기의 용액에, HCl(Et2O 중의 2N 용액, 5당량)을 가하였다. 생성된 침전물을 수집하고 Et2O로 세척하며 P2O5를 사용하여 감압하에 50℃에서 건조시켰다.
방법(ii): MeOH로부터의 농축:
메탄올 중의 유리 염기의 용액 또는 현탁액에, HCl(MeOH 중의 1.25N 용액, 5당량)을 가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반한 다음, 농축시켰다. 잔사를 Et2O에 취하였다. 생성된 고체를 수집하고 Et2O로 세척하며 P2O5를 사용하여 감압하에 50℃에서 건조시켰다.
실시예 3: 2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온
Figure pct00694
실시예 3(이는 9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5-메틸-스피로[6,1'-사이클로프로판]-5,8,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온으로도 지칭될 수 있다)은 일반 과정 IV(i)에 따라 실시예 1 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 100℃에서 3시간 동안 용매로서 디옥산을 사용하여 수득하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 3을 베이지색 고체로서 63% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.78 (s, 1H, Ar); 8.53 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.93 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.82 (s, 1H, Ar); 7.73 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.36 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 6.97 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.50 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.97 (s, 3H, CH3); 2.57 (s, 3H, CH3); 1.59 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.53 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.98 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.60 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 331.0. MP = 250℃
실시예 4: 9'-클로로-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온
Figure pct00695
실시예 4는 일반 과정 IV(i)에 따라 실시예 2 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 100℃에서 1시간 동안 용매로서 디옥산을 사용하여 수득하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 4를 백색 고체로서 25% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.81 (s, 1H, Ar); 8.52 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.95-7.92 (m, 2H, Ar); 7.85 (s, 1H, Ar); 7.36 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 6.96 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 2.96 (s, 3H, CH3); 2.57 (s, 3H, CH3); 1.69 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.56 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.05 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.96 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 365.4.
실시예 5: 9'-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온
Figure pct00696
실시예 5는 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 4 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여 100℃에서 1시간 동안 tBuXPhos 전촉매를 사용하여 수득하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 5를 백색 고체로서 38% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.81 (s, 1H, Ar); 8.55 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.04 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.99 (s, 1H, Ar); 7.92 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.41 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.37 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.27 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 6.56 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 4.00 (s, 3H, CH3); 2.99 (s, 3H, CH3); 2.57 (s, 3H, CH3); 1.73 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.57 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.06 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.70 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 411.6.
화합물 8: 1-(6-시아노-2'-메틸-[3,3']비피리디닐-5-일)-1H-피롤-2-카복실산메틸 에스테르
불활성 대기 하에, 무수 THF(0.15 mol.L-1) 중의 화합물 1(1.0당량), 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르(1.3당량), 불소화세슘(3.0당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.1당량)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합산 유기층을 MgSO4 상에서 염수로 건조시키고 농축시키며 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 80% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 77% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.90 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.57 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.33 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.81 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.51 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.40 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.18 (d, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.50 (d, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 3.68 (s, 3H, CH3); 2.49 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 319.3.
화합물 9: 9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
0℃에서, 나트륨 보로하이드레이트(10당량)를 메탄올(0.15 mol.L-1) 중의 화합물 8(1.0당량) 및 염화코발트 6수화물(2.0당량)의 혼합물에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로파 조사하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염화암모늄(NH4Cl)의 수용액으로 중화시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 베이지색 고체로서 40% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.54-8.47 (m, 3H, Ar + NH); 8.07 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.66 (d, J 2.9, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.37 (dd, J 7.7, 4.9 Hz, 1H, Ar); 6.96 (d, J 3.8, 1.9 Hz, 1H, Ar); 6.47 (dd, J 3.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 4.30 (d, J 5.6 Hz, 2H, CH2); 2.25 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 291.3.
실시예 6: 5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온, 디하이드로클로라이드
Figure pct00697
실시예 6는 일반 과정 III에 따라 요오도메탄의 존재하에 화합물 9로부터 출발하여 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정재하여 생성물을 백색 고체로서 48% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 V(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.85 (dd, J 5.8, 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.64 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.55 (dd, J 7.7, 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 7.7, 5.8 Hz, 1H, Ar); 7.62 (dd, J 2.9, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.97 (d, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.51 (dd, J 3.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 4.57 (s, 2H, CH2); 3.14 (s, 3H, CH3); 2.77 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 305.2. MP > 250℃
화합물 10: 9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온
수소 대기(P = 1 atm)하에, 메탄올(0.10 mol.L-1) 중의 화합물 4(1당량), 목탄상 팔라듐 10%(0.1당량) 및 농축 수성 HCl(12%, 5당량)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. Pd/C를 셀라이트 상에서 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 디옥산(0.20 mol.L-1) 중에서 용해시키고, 수성 중탄산나트륨(0.40 mol.L-1)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 유기 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 소량의 EtOAc 및 Et2O 중에서 분쇄에 의해 정제하여 생성물을 황색 분말로서 68% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.82 (s, 1H, Ar); 8.59 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.52 (t, J 5.2 Hz, 1H, NH); 8.03 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 2.9, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.42 (d, J 7.8, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.06 (d, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.52 (dd, J 3.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 4.38 (d, J 5.2 Hz, 2H, CH2); 2.63 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 292.0.
실시예 7: 5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온, 디하이드로클로라이드
Figure pct00698
실시예 7은 일반 과정 III에 따라 요오도메탄의 존재하에 화합물 10으로부터 출발하여 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 베이지색 고체로서 31% 수율로 수득하였다. 염 형성을 방법 V(ii)에 의해 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.91 (s, 1H, Ar); 8.79 (dd, J 5.1, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.51 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.82 (dd, J 7.7, 5.1 Hz, 1H, Ar); 7.80 (dd, J 2.9, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.05 (d, J 3.7, 1.9 Hz, 1H, Ar); 6.53 (dd, J 3.7, 2.9 Hz, 1H, Ar); 4.64 (s, 2H, CH2); 3.15 (s, 3H, CH3); 2.80 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 306.0. MP > 250 ℃
화합물 11: 1-(3,6-디클로로-피리다진-4-일)-1H-피롤-2-카복실산메틸 에스테르
건조 대기 하에, 밀봉된 바이알에서, 무수 DMA (0.10 mol.L-1) 중의 3,4,6-트리클로로피리다진(1.2당량), 메틸 2-피롤 카복실레이트(1.0당량) 및 탄산세슘 (1.7당량)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 MgSO4 상에서 염수로 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 15% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 43% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.46 (s, 1H, Ar); 7.39 (dd, J 2.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.16 (dd, J 3.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.50 (dd, J 3.8, 2.7 Hz, 1H, Ar); 3.68 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl][35Cl]+H)+ = 272.4.
화합물 12: 1-[3-클로로-6-(2-메틸-피리딘-3-일)-피리다진-4-일]-1H-피롤-2-카복실산메틸 에스테르
화합물 12는 과정 IV(ii)에 따라 화합물 11 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 XPhos 전촉매 대신 PdCl2(dppf).CH2Cl2를 사용하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 60% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 63% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.63 (d, J 4.3 Hz, 1H, Ar); 8.36 (s, 1H, Ar); 7.98 (d, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.46-7.42 (m, 2H, Ar); 7.16 (d, J 3.4 Hz, 1H, Ar); 6.50 (t, J 3.3 Hz, 1H, Ar); 3.68 (s, 3H, CH3); 2.58 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 329.4.
화합물 13: 1-[3-시아노-6-(2-메틸-피리딘-3-일)-피리다진-4-일]-1H-피롤-2-카복실산메틸 에스테르
불활성 대기 하에, 무수 DMA(0.20 mol.L-1) 중의 화합물 12(1.0당량), 시안화아연(2.0당량) 및 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(0.10당량)의 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3에 취하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 염수로 MgSO4 상에서 건조시키며 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 60% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 73% 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+ = 320.5.
실시예 8: 5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,8,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온, 디하이드로클로라이드
Figure pct00699
실시예 8은 실시예 7과 유사한 순서에 따라 화합물 13으로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 34% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.55 (dd, J 4.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.09 (s, 1H, Ar); 7.92 (d, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.74 (dd, J 2.9, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.37 (dd, J 7.7, 4.7 Hz, 1H, Ar); 6.97 (d, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.51 (dd, J 3.7, 2.9 Hz, 1H, Ar); 4.73 (s, 2H, CH2); 3.10 (s, 3H, CH3); 2.51 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 306.5. MP > 250 ℃
화합물 14: (2,6-디클로로-피리딘-3-일메틸)-메틸-아민
MeOH(0.2 mol.L-1) 중의 2,6-디클로로피리딘-3-카복스알데히드(1.0당량) 및 메틸아민(THF 중의 2M 용액, 2.0당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(8.0당량)를 서서히 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 가수분해시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 84% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.97 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 3.68 (s, 2H, CH2); 2.29 (s, 3H, CH3). NH에 대한 양성자가 관찰되지 않는다.
화합물 15: 1H-피롤-2-카복실산(2,6-디클로로-피리딘-3-일메틸)-메틸-아미드
0℃에서, 디클로로메탄(0.15 mol.L-1) 중의 화합물 14 (1.0당량) 및 트리에틸아민(5.0당량)의 용액에, 1H-피롤-2-카보닐 클로라이드(1.3당량)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaHCO3으로 가수분해시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 베이지색 고체로서 79% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 11.65 (bs, 1H, NH); 7.77 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.64 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 6.99 (m, 1H, Ar); 6.59 (bs, 1H, Ar); 6.20 (m, 1H, Ar); 4.81 (m, 2H, Ar); 3.37 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl] [35Cl]+H)+ = 284.5.
실시예 9: 9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00700
실온에서, 수소화나트륨(오일 중에 60% 분산액, 1.2당량)을 건조 DMA (0.15 mol.L-1) 중의 화합물 15의 용액에 가하였다. 10분 교반한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 후, NH4Cl로 가수분해시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하여 실시예 9를 베이지색 고체로서 71% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.19 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.71 (dd, J 2.9, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.60 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.03 (dd, J 3.7, 1.9 Hz, 1H, Ar); 6.51 (dd, J 3.7, 2.9 Hz, 1H, Ar); 4.46 (s, 2H, CH2); 3.13 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 248.5.
실시예 10: 5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00701
실시예 10은 일반 과정 IV(i)에 따라 실시예 9 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 베이지색 고체로서 50% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.52 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.17 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.91 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.74 (dd, J 2.8, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.64 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.36 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 6.95 (dd, J 3.8, 1.9 Hz, 1H, Ar); 6.42 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 4.45 (s, 2H, CH2); 3.10 (s, 3H, CH3); 2.59 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 305.6.
화합물 16: (5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일메틸)-메틸-아민
화합물 16은 화합물 14의 과정에 따라 5-클로로-3-플루오로피리딘-2-카브알데히드로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 68% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.48 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 8.03 (dd, J 9.5, 2.1 Hz, 1H, Ar); 3.77 (d, J 2.3 Hz, 2H, CH2); 2.27 (s, 3H, CH3); 2.15 (bs, 1H, NH).
실시예 11: 3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴
Figure pct00702
실시예 11은 반응식 2의 합성 경로에 따라 실시예 10에 대해서와 유사한 순서로 화합물 16으로부터 출발하여 제조하였다. 3-벤조니트릴 보론산은 일반 과정 IV(i)로 최종 단계에서 사용하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 11을 백색 고체로서 25% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.88 (d, J 1.9, Hz, 1H, Ar); 8.45 (s, 1H, Ar); 8.36 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.25 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.94 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.79 (dd, J 2.8, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.75 (t, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 6.95 (dd, J 3.8, 1.9 Hz, 1H, Ar); 6.51 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 4.53 (s, 2H, CH2); 3.11 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 315.5.
실시예 12: 9-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-5-메틸-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00703
실시예 12는 실시예 11의 과정에 따라 일반 과정 IV(i)로 최종 단계에서 이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산을 사용하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 12를 백색 고체로서 26% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.22 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.91 (d, J 1.9, Hz, 1H, Ar); 8.38 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 8.04 (s, 1H, Ar); 7.85 (d, J 9.5, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.82 (dd, J 2.8, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 9.5 Hz, 1H, Ar); 7.72 (d, J 1.2 Hz, 1H, Ar); 7.02 (dd, J 3.8, 1.9 Hz, 1H, Ar); 6.57 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 4.59 (s, 2H, CH2); 3.18 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 330.5.
화합물 17: 1H-피롤-2-카복실산(2,4-디클로로-피리미딘-5-일메틸)-메틸-아미드
건조 대기 하에, -78℃에서, 무수 THF(0.30 mol.L-1) 중의 2,4-디클로로-5-요오도메틸피리딘(1.0당량)의 용액을 무수 THF(0.30 mol.L-1) 중의 메틸아민(3.0당량)의 용액에 적가하였다. 30분 후, 항상 -78℃에서, 무수 THF(0.30 mol.L-1) 중의 1H-피롤-2-카보닐 클로라이드(1.0당량)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐서 실온에 도달하게 하였다. 0℃에서, 반응 혼합물을 수성 HCl(1N)의 첨가에 의해 중화시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 추축물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과시키며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 40% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 32% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 11.50 (bs, 1H, NH); 8.63 (s, 1H, Ar); 6.93 (m, 1H, Ar); 6.59 (m, 1H, Ar); 6.14 (m, 1H, Ar); 4.74 (s, 2H, CH2); 3.27 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl] [35Cl]+H)+ = 285.4.
실시예 13: 9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00704
0℃에서, 무수 DMA(0.10 mol.L-1) 중의 화합물 17(1.0당량)의 용액에 수소화나트륨(1.1당량)을 서서히 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 반응 혼합물을 수성 HCl(1N)의 첨가에 의해 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고 염수로 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키며 진공 하에 농축시켰다. iPr2O 중에서 분쇄에 의해 정제하여 실시예 13을 황색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.90 (s, 1H, Ar); 7.76 (dd, J 3.1, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.09 (dd, J 3.7, 1.9 Hz, 1H, Ar); 6.54 (t, J 3.3 Hz, 1H, Ar); 4.44 (s, 2H, CH2); 3.08 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 249.5.
실시예 14: 5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00705
실시예 14는 일반 과정 IV(i)에 따라 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르의 존재하에 실시예 13으로부터 출발하여 80℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 6% MeOH 사용)에 의해 정제하고 iPr2O 중에서 분쇄하여 실시예 14를 베이지색 고체로서 29% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.10 (s, 1H, Ar); 8.59 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.32 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.93 (dd, J 3.0, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.41 (dd, J 7.8, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.09 (dd, J 3.6, 1.9 Hz, 1H, Ar); 6.54 (t, J 3.3 Hz, 1H, Ar); 4.51 (s, 2H, CH2); 3.14 (s, 3H, CH3); 2.79 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 306.6.
화합물 18: 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-사이클로부탄카보니트릴
건조 대기 하에, 0℃에서, 디에틸에테르(3.0 mol.L-1) 중의 4-브로모-2-플루오로벤질시아나이드(1.0당량) 및 1,3-디브로모프로판(1.1당량)의 용액을 무수 DMA(0.10 mol.L-1) 중의 수소화나트륨(2.2당량)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 황색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 반응 혼합물을 수성 염화암모늄의 첨가에 의해 중화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과시키며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 10% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 63% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.66 (dd, J 10.3, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.52-7.49 (m, 1H, Ar); 7.40 (t, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 2.77-2.61 (m, 4H, 사이클로부틸); 2.31 (m, 1H, 사이클로부틸); 1.97 (m, 1H, 사이클로부틸). 질량 스펙트럼 ES+에서 관찰되지 않는 생성물.
화합물 19: 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-사이클로부탄카복실산
수성 과산화수소(2.0당량)를 DMSO(0.10 mol.L-1) 중의 화합물 18(1.0당량) 및 탄산칼륨(0.2당량)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트에 분해하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과시키며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 중간체 카복스아미드를 무색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 272.5.
카복스아미드(1.0당량)를 디옥산(0.20 mol.L-1) 중에 용해시키고, HCl(0.20 mol.L-1)의 수성 3N 용액을 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켜 화합물 19를 백색 고체로서 99% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 12.52 (bs, 1H, COOH); 7.46 (dd, J 10.3, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.40 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.30 (t, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 2.66 (m, 2H, 사이클로부틸); 2.42 (m, 2H, 사이클로부틸); 2.10 (m, 1H, 사이클로부틸); 1.84 (m, 1H, 사이클로부틸). M/Z (M[79Br]+H)+ = 273.5.
화합물 20: 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-사이클로부틸아민
디페닐포스포닐 아지드(1.3당량)를 디옥산(0.30 mol.L-1) 중의 화합물 19(1.0당량) 및 트리에틸아민(1.3당량)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 처리하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 미정제 이소시아네이트를 수성 HCl(2N, 0.10 mol.L-1) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 탄산칼륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 4% MeOH 사용)에 의해 정제하여 화합물 20을 무색 잔사로서 80% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.43 (dd, J 10.3, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.35 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.24 (t, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 2.39 (m, 2H, 사이클로부틸); 2.09 (m, 5H, 3H 사이클로부틸+NH2); 1.67 (m, 1H, 사이클로부틸). M/Z (M[79Br]+H-NH2)+ = 229.4.
화합물 21: 1H-피롤-2-카복실산[1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-사이클로부틸]-아미드
벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.3당량)를 THF(0.20 mol.L-1) 중의 화합물 20(1.0당량) 및 디이소프로필에틸아민 (3.0당량)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 화합물 21을 백색 고체로서 98% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 11.25 (bs, 1H, NH); 8.46 (s, 1H, NH); 7.46 (t, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 7.40 (dd, J 10.8, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.34 (dd, J 8.3, 1.9 Hz, 1H, Ar); 6.86 (m, 1H, Ar); 6.81 (m, 1H, Ar); 6.05 (m, 1H, Ar); 2.59 (m, 4H, 사이클로부틸); 2.06 (m, 1H, 사이클로부틸); 1.80 (m, 1H, 사이클로부틸). M/Z (M[79Br]+H)+ = 337.4.
화합물 22: 9-브로모-5,6-디하이드로-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로부탄]-4-온
무수 DMA(0.15 mol.L-1) 중의 화합물 21(1.0당량) 및 탄산칼륨(2.0당량)의 현탁액을 190℃에서 1시간 동안과 다시 210℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하여 전환을 종료하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과시키며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 80% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 화합물 22를 베이지색 고체로서 57% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.68 (s, 1H, NH); 7.68 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.57 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.53 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.46 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 6.85 (dd, J 3.6, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.39 (dd, J 3.6, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.85 (m, 1H, 사이클로부틸); 2.42 (m, 1H, 사이클로부틸); 1.97 (m, 1H, 사이클로부틸); 1.84 (m, 1H, 사이클로부틸); 1.67 (m, 2H, 사이클로부틸). M/Z (M[79Br]+H)+ = 317.4.
실시예 15: 9-브로모-5-메틸-5,6-디하이드로-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로부탄]-4-온
Figure pct00706
실시예 15는 일반 과정 III에 따라 요오도메탄의 존재하에 화합물 22로부터 출발하여 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 70% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.77 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.67 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 7.60 (dd, J 8.3, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.50 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.79 (dd, J 3.6, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.39 (dd, J 3.6, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.85 (m, 1H, 사이클로부틸); 2.81 (s, 3H, CH3); 2.64 (m, 1H, 사이클로부틸); 2.07 (m, 1H, 사이클로부틸); 1.69 (m, 1H, 사이클로부틸); 1.39 (m, 2H, 사이클로부틸). M/Z (M[79Br]+H)+ = 331.4.
실시예 16: 9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로부탄]-4-온
Figure pct00707
실시예 16은 일반 과정 IV(i)에 따라 6-플루오로-3-피리디닐보론산의 존재하에 실시예 15로부터 출발하여 100℃에서 2시간 동안 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 실시예 16을 베이지색 고체로서 93% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.70 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.44 (dt, J 8.3, 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.86-7.83 (m, 2H, Ar); 7.75 (dd, J 8.0, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.65 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 8.5, 2.6 Hz, 1H, Ar); 6.81 (dd, J 3.6, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.41 (dd, J 3.6, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.94 (m, 1H, 사이클로부틸); 2.85 (s, 3H, CH3); 2.68 (m, 1H, 사이클로부틸); 2.12 (m, 1H, 사이클로부틸); 1.73 (m, 1H, 사이클로부틸); 1.43 (m, 2H, 사이클로부틸). M/Z (M+H)+ = 348.6.
실시예 17: 9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로부탄]-4-온
Figure pct00708
실시예 17은 일반 과정 IV(i)에 따라 실시예 15로부터 출발하여 100℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 17을 베이지색 고체로서 92% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.49 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.76 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.52 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.46 (dd, J 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 6.80 (dd, J 3.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.38 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.97-2.90 (m, 1H, 사이클로부틸); 2.86 (s, 3H, CH3); 2.74-2.66 (m, 1H, 사이클로부틸); 2.52 (s, 3H, CH3); 2.17-2.07 (m, 1H, 사이클로부틸); 1.77-1.70 (m, 1H, 사이클로부틸); 1.50-1.42 (m, 2H, 사이클로부틸). M/Z (M+H)+ = 344.5.
실시예 18: 9-(6-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-스피로[벤조[f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-6,1'-사이클로부탄]-4-온
Figure pct00709
불활성 대기 하에, PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.10당량)을 디옥산(0.15 mol.L-1) 중의 실시예 15 (1.0당량), 비스피나콜라토디보론(1.2당량) 및 칼륨 아세테이트(2.7당량)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 탄산칼륨(3.0당량), 및 디옥산(0.90 mol.L-1) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘(2.0당량)의 용액을 연속하여 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과시키며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하고 디에틸 에테르 중에서 분쇄하여 실시예 18을 백색 고체로서 84% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.70 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 8.22 (dd, J 8.8, 4.4 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.09 (dd, J 8.1, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.88 (dt, J 8.8, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.59 (dd, J 2.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.81 (dd, J 3.6, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.41 (dd, J 3.6, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.93 (m, 1H, 사이클로부틸); 2.85 (s, 3H, CH3); 2.68 (m, 1H, 사이클로부틸); 2.12 (m, 1H, 사이클로부틸); 1.72 (m, 1H, 사이클로부틸); 1.44 (m, 2H, 사이클로부틸). M/Z (M+H)+ = 348.5.
일반 과정 VI: 할로게노-벤조니트릴 A 및 (헤테로)방향족 보론산 또는 에스테르 B1로부터 중간체 C1의 제조(반응식 3).
불활성 대기 하에, 디옥산(0.10 mol.L-1) 및 수성 K2CO3(1.2 mol.L-1)의 혼합물 중의 할로게노-벤조니트릴 A(1.0당량), 보론산 유도체 B1(1.1당량) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0.10당량)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 가수분해시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 23: 4-클로로-2-요오도-벤조니트릴
불활성 대기 하에, 1,2-디클로로에탄(0.2 mol.L-1) 중의 4-클로로벤조니트릴(1당량), N-요오도석신이미드(1.1당량), p-톨루엔설폰산(0.5당량), 팔라듐 아세테이트(0.05당량)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 44% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.21 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.88 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 7.69 (dd, J 8.3, 2.0 Hz, 1H, Ar). 질량 스펙트럼 ES+에서 관찰되지 않은 생성물.
화합물 24: 4-브로모-2-요오도-벤조니트릴
화합물 24는 화합물 23의 과정에 따라 4-브로모벤조니트릴로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 10% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 화합물 24를 백색 고체로서 41% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.33 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.84-7.70 (m, 2H, Ar). 질량 스펙트럼 ES+에서 관찰되지 않은 생성물.
화합물 25: 5'-클로로-2'-시아노-비페닐-2-카복실산메틸 에스테르
화합물 25는 일반 과정 VI에 따라 화합물 23 및 2-메톡시카보닐-페닐보론산으로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 20% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 60% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.06 (dd, J 7.8, 1.2 Hz, 1H, Ar); 7.94 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 7.78-7.74 (m, 1H, Ar); 7.69-7.64 (m, 2H, Ar); 7.59 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.45 (dd, J 7.7, 1.2 Hz, 1H, Ar); 3.67 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 239.8.
화합물 26: 5'-브로모-4-클로로-2'-시아노-비페닐-2-카복실산메틸 에스테르
화합물 26은 일반 과정 VI에 따라 화합물 24 및 5-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 10% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 36% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.04 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.87-7.81 (m, 3H, Ar); 7.75 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 3.68 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl][80Br]+H)+ = 319.9.
화합물 27: 10-클로로-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온
화합물 27은 일반 과정 II에 따라 화합물 25로부터 출발하여 수득하였다. 반응은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 1당량) 및 티타늄 이소프로폭사이드(1당량)의 첨가에 의해 종료하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 10% 내지 60% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 269.9.
화합물 28: 10-브로모-3-클로로-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온
화합물 28은 일반 과정 II에 따라 화합물 26으로부터 출발하여 수득하였다. 반응은 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 2.5당량) 및 티타늄 이소프로폭사이드(1당량)의 첨가에 의해 종료하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 10% 내지 60% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 60% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.08 (s, 1H, NH); 7.83 (s, 1H, Ar); 7.75-7.70 (m, 3H, Ar); 7.60 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.33 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 1.47 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.13 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.77 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.32 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl][80Br]+H)+ = 349.9.
실시예 19: 10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온
Figure pct00710
실시예 19는 일반 과정 III에 따라 요오도메탄의 존재하에 화합물 27로부터 출발하여 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 58% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.75-7.73 (m, 2H, Ar); 7.67-7.61 (m, 2H, Ar); 7.57-7.53 (m, 1H, Ar); 7.47 (m, 2H, Ar); 2.94 (s, 3H, CH3); 1.39 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.81 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.32 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 239.8.
실시예 20: 10-브로모-3-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온
Figure pct00711
실시예 20은 일반 과정 III에 따라 요오도메탄의 존재하에 화합물 26으로부터 출발하여 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 2% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 90% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.89 (s, 1H, Ar); 7.71-7.67 (m, 3H, Ar); 7.69 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.42 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.42 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.90 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.35 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl][80Br]+H)+ = 364.2.
실시예 21: 10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온, 하이드로클로라이드
Figure pct00712
실시예 21은 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 19로부터 출발하여 100℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 20% 내지 100% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 67% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 V(i)에 따라 수행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.75 (dd, J 5.5, 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.40 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.85 (dd, J 7.9, 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.77 (dd, J 7.7, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.71 (dd, J 7.7, 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.66-7.61 (m, 2H, Ar); 7.57-7.53 (m, 2H, Ar); 2.99 (s, 3H, CH3); 2.70 (s, 3H, CH3); 1.47 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.87 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.39 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 340.9. MP > 250℃
실시예 22: 3-클로로-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온
Figure pct00713
실시예 22는 일반 과정 IV(i)에 따라 실시예 20으로부터 출발하여 100℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 4% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 61% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.47 (dd, J 4.9, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.76-7.69 (m, 4H, Ar); 7.67 (dd, J 8.5, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.47 (dd, J 7.7, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.31 (dd, J 7.7, 4.9 Hz, 1H, Ar); 2.98 (s, 3H, CH3); 2.47 (s, 3H, CH3); 1.46 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.40 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 375.3.
실시예 23: 3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온
Figure pct00714
실시예 23는 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 22 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여 100℃에서 1시간 동안 가열하여 수득하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 실시예 23을 황색 고체로서 18% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.46 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.85 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.78 (dd, J 8.3, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.74-7.71 (m, 2H, Ar); 7.57 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.48 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 6.54 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 3.92 (s, 3H, CH3); 2.99 (s, 3H, CH3); 2.49 (s, 3H, CH3); 1.47 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.96 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.42 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 421.6.
화합물 29: 4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈알데히드
불활성 대기 하에, 디옥산(0.10 mol.L-1) 중의 2-브로모-4-클로로벤즈알데히드 (1.0당량), 비스피나콜라토디보론(2.0당량), 칼륨 아세테이트(2.0당량) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0.1당량)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 가수분해시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 베이지색 고체로서 55% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 10.27 (s, 1H, CHO); 7.93 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.74 (dd, J 8.2, 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.69 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 1.35 (s, 12H, 4CH3).
화합물 30: 3-(5-클로로-2-포밀-페닐)-피리딘-2-카복실산메틸 에스테르
불활성 대기 하에, 무수 THF(0.20 mol.L-1) 중의 화합물 29 (1.0당량), 메틸 3-브로모피콜리네이트(1.0당량), 불소화세슘(3.0당량) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.10당량)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 가수분해시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 60% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 33% 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 276.5.
화합물 31: 3-(5-클로로-2-포밀-페닐)-피리딘-2-카복실산메틸아미드
THF (0.2 mol.L-1) 중의 화합물 30(1.0당량) 및 메틸아민(10당량)의 용액을 80℃에서 4일 동안 가열한 후, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 7% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 82% 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 275.5.
실시예 24: 10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00715
무수 아세토니트릴(0.1 mol.L-1) 중의 화합물 31(1.0당량), 트리플루오로아세트산(2.0당량) 및 트리에틸실란(3.0당량)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 4% MeOH 사용)에 의해 정제하여 실시예 24를 베이지색 고체로서 59% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.75 (dd, J 4.7, 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.16 (d, J 8.1, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.86 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.66-7.61 (m, 2H, Ar); 7.55 (dd, J 8.1, 2.1 Hz, 1H, Ar); 4.29 (d, J 15.2 Hz, 1H, CHaHb); 4.24 (d, J 15.2 Hz, 1H, CHaHb); 3.04 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35Cl]+H)+ = 259.5.
실시예 25: 3-(6-메틸-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-10-일)-벤조니트릴
Figure pct00716
실시예 25는 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 24 및 3-시아노페닐보론산으로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH 사용)에 의해 정제하여 실시예 25를 베이지색 고체로서 66% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.75 (dd, J 4.6, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.36-8.34 (m, 2H, Ar); 8.18-8.13 (m, 2H, Ar); 7.87-7.84 (m, 2H, Ar); 7.72-7.65 (m, 3H, Ar); 4.37 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.28 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.07 (s, 3H, CH3); M/Z (M+H)+ = 326.4.
화합물 32: (2-브로모-4-클로로-벤질)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
MeOH(0.20 mol.L-1) 중의 2-브로모-4-클로로벤즈알데히드(1.0당량)의 용액에 메틸아민(THF 중의 2M 용액, 1.1당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드(1.2당량)를 서서히 가하고, 생성된 황색 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공 하에 제거하고, 잔사를 THF(0.30 mol.L-1) 및 포화 수성 중탄산나트륨(0.30 mol.L-1)의 혼합물에 용해시켰다. 디-3급-부틸-디카보네이트(1.0당량)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 가수분해시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 91% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.77 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.50 (dd, J 8.3, 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.15 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 4.40 (s, 2H, CH2); 2.82 (s, 3H, CH3); 1.38 (s, 9H, 3급-부틸). M/Z (M[35Cl] [79Br]-3급부틸)+ = 280.4.
화합물 33: [4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
화합물 33은 화합물 29의 과정에 따라 화합물 32로부터 출발하여 100℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 40% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 77% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.49 (d, J 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.42 (dd, J 8.3, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.03 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 4.48 (s, 2H, CH2); 2.65 (s, 3H, CH3); 1.29 (s, 9H, 3급-부틸); 1.19 (s, 12H, 4CH3). M/Z (M[35Cl]-3급부틸)+ = 326.5.
일반 과정 VII: 보론산 A3 및 에스테르 B2 사이의 크로스-커플링 반응에 의한 중간체 C3의 제조(반응식 5).
불활성 대기 하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.10당량)을 디옥산(0.15 mol.L-1) 및 수성 K2CO3(1.2 mol.L-1) 중의 보론산 또는 에스테르 A3(1.0당량), 할로게노-유도체 B2 (1.0당량)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 34: 3-{2-[(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-5-클로로-페닐}-피리딘-2-카복실산메틸 에스테르
화합물 34는 일반 과정 VII에 따라 화합물 33 및 메틸 3-브로모피콜리네이트로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 79% 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]-3급부틸)+ = 335.5.
일반 과정 VIII: 중간체 C3의 보호기 제거 및 폐환에 의해 페환된 화합물 F2의 제조(반응식 5 및 6).
중간체 C3(1.0당량)을 디클로로메탄(0.15 mol.L-1)에 용해시키고, TFA를 가하였다(0.15 mol.L-1). 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 오일을 디옥산(0.10 mol.L-1) 및 트리에틸아민(3.0당량)에 용해시키고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 가수분해시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 정제하여 생성물을 수득하였다.
실시예 24 (대안의 제조방법): 10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
실시예 24를 제조하며, 이때 일반 과정 VIII를 사용하고 화합물 34로부터 출발하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 4% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 84% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.75 (dd, J 4.7, 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.16 (d, J 8.1, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.86 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.66-7.61 (m, 2H, Ar); 7.55 (dd, J 8.1, 2.1 Hz, 1H, Ar); 4.29 (d, J 15.2 Hz, 1H, CHaHb); 4.24 (d, J 15.2 Hz, 1H, CHaHb); 3.04 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35Cl]+H)+ = 259.5.
실시예 26: 6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00717
실시예 26은 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 24 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 100℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 6% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 26을 갈색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.73 (dd, J 4.5, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.49 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.19 (d, J 8.1, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.75 (dd, J 7.7, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.63 (dd, J 8.1, 4.5 Hz, 1H, Ar); 7.53 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 4.37 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.28 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.10 (s, 3H, CH3); 2.48 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 316.5.
실시예 27: 10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00718
실시예 27은 일반 과정 IV(i)에 따라 6-플루오로-3-피리디닐보론산의 존재하에 실시예 24로부터 출발하여 100℃에서 1시간 동안 가열하면서 제조하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 27을 백색 고체로서 65% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.75 (dd, J 4.6, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.70 (d, J 2.4 Hz, 1H, Ar); 8.44 (dt, J 8.0, 2.4 Hz, 1H, Ar); 8.33 (dd, J 8.0, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.09 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.82 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.70 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.66 (dd, J 8.0, 4.6 Hz, 1H, Ar); 7.32 (dd, J 8.6, 2.8 Hz, 1H, Ar); 4.37 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.28 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.08 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 320.5.
실시예 28: 10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00719
불활성 대기 하에, 디옥산(0.15 mol.L-1) 중의 실시예 24 (1.0당량), 비스피나콜라토디보론(1.2당량) 및 칼륨 아세테이트 (2.7당량)의 현탁액에 XPhos 전촉매(0.10당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 EtOAc를 사용하여 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 디옥산(0.15 mol.L-1) 및 탄산칼륨(3.0당량)에 용해시키고, 디옥산(0.90 mol.L-1) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘(1.2당량)의 용액을 연속해서 가하였다. 불활성 대기 하에, PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.10당량)를 가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 가수분해시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과시키며 진공 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 28을 백색 고체로서 52% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.75 (dd, J 4.6, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.69 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 8.39 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.26 (dd, J 8.0, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.22 (d, J 8.7, 4.6 Hz, 1H, Ar); 8.15 (dd, J 7.9, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dt, J 8.7, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.70 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.67 (dd, J 8.0, 4.6 Hz, 1H, Ar); 4.37 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.27 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.08 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 320.6.
화합물 35: 3-{2-[(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-5-클로로-페닐}-6-플루오로-피리딘-2-카복실산메틸 에스테르
화합물 35는 일반 과정 VII에 따라 화합물 33 및 메틸 3-브로모-6-플루오로피콜리네이트로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 40% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 79% 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]-boc)+ = 309.6.
실시예 29: 10-클로로-3-플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00720
실시예 29는 일반 과정 VIII을 사용하여 화합물 35로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 4% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.38 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.87 (s, 1H, Ar); 7.62 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.48 (dd, J 8.2, 2.5 Hz, 1H, Ar); 4.36 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.26 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.04 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35Cl]+H)+ = 277.5.
실시예 30: 3-플루오로-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00721
실시예 30은 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 29 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 100℃에서 2시간 동안 가열하면서 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH 사용)에 의해 정제하고 iPr2O 중에서 분쇄하여 실시예 30을 백색 고체로서 66% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.49 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.42 (t, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.74 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.53 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.46 (dd, J 8.6, 3.3 Hz, 1H, Ar); 7.32 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 4.44 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.30 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.09 (s, 3H, CH3); 2.51 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 334.7.
실시예 31: 3-플루오로-10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00722
실시예 31은 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 29 및 6-플루오로-3-피리디닐보론산으로부터 출발하여 100℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc 사용)에 의해 정제하고 iPr2O 중에서 분쇄하여 실시예 31을 백색 고체로서 89% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.70 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.56 (t, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 8.44 (dt, J 8.3, 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.09 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.83 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.51 (dd, J 8.6, 3.3 Hz, 1H, Ar); 7.32 (dd, J 8.6, 2.6 Hz, 1H, Ar); 4.43 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.30 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.07 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 338.6.
실시예 32: 3-플루오로-10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00723
실시예 32는 실시예 28의 과정에 따라 실시예 29로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 4% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 32를 백색 고체로서 31% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.69 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.48 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 8.38 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.22 (dd, J 8.8, 4.3 Hz, 1H, Ar); 8.15 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.88 (dt, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.70 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.50 (dd, J 8.5, 3.4 Hz, 1H, Ar); 4.44 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.29 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.07 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 338.5.
실시예 33: 10-클로로-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00724
무수 MeOH(0.20 mol.L-1) 중의 실시예 29(1.0당량) 및 나트륨 메톡사이드(4.0당량)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 NH4Cl 수용액에 취하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 EtOAc)에 의해 정제하여 실시예 33을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. M/Z (M[35]Cl+H)+ = 289.6.
실시예 34: 10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00725
실시예 34는 실시예 28의 과정에 따라 실시예 33으로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 34를 백색 고체로서 42% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.68 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.32 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.21 (dd, J 8.8, 4.4 Hz, 1H, Ar); 8.17 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 8.09 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.86 (dt, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.67 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.11 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 4.37 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.26 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.95 (s, 3H, CH3); 3.06 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 350.5.
실시예 35: 10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00726
실시예 35는 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 33 및 6-플루오로-3-피리디닐보론산으로부터 출발하고 100℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 35를 백색 고체로서 81% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.68 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.42 (dt, J 8.2, 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.25 (d, J 8.7 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.76 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.67 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.31 (dd, J 8.5, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.10 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 4.37 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.26 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.95 (s, 3H, CH3); 3.06 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 350.5.
실시예 36: 3-메톡시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00727
실시예 36은 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 33 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 100℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하고 펜탄 중에서 분쇄하여 실시예 36을 백색 고체로서 62% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.49 (dd, J 4.7, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.11 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 7.74-7.72 (m, 2H, Ar); 7.65 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.47 (dd, J 7.6, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.32 (dd, J 7.6, 4.7 Hz, 1H, Ar); 7.07 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 4.38 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.27 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.94 (s, 3H, CH3); 3.08 (s, 3H, CH3); 2.49 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 346.6.
실시예 37: 3-하이드록시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00728
디옥산(0.10 mol.L-1) 중의 실시예 30(1.0당량)의 용액에 NaOH(10당량)의 2M 수용액을 가하고, 상기 용액을 110℃에서 15분 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 37을 백색 고체로서 86% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 11.49 (bs, 1H, NH 또는 OH); 8.48 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.90 (d, J 9.6 Hz, 1H, Ar); 7.71 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.65 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.62 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.43 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.31 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 6.61 (d, J 9.6 Hz, 1H, Ar); 4.45 (d, J 14.4 Hz, 1H, CHaHb); 4.32 (d, J 14.4 Hz, 1H, CHaHb); 3.08 (s, 3H, CH3); 2.47 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 332.5.
화합물 36: 3-{2-[(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-5-클로로-페닐}-6-메틸-피리딘-2-카복실산메틸 에스테르
화합물 36은 일반 과정 VII에 따라 화합물 33 및 메틸 3-브로모-6-메틸피콜리네이트로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 베이지색 오일로서 95% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.66 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.52-7.46 (m, 2H, Ar); 7.22 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 7.14 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 4.17 (d, J 15.9 Hz, 1H, CHaHb); 4.06 (d, J 15.9 Hz, 1H, CHaHb); 3.61 (s, 3H, CH3); 2.54 (s, 3H, CH3); 1.29 (bs, 9H, 3급-부틸); 1.28 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl])+ = 405.6.
실시예 38: 10-클로로-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00729
실시예 38은 일반 과정 VIII을 사용하여 화합물 36으로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 4% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 88% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.03 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.59 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.52-7.49 (m, 2H, Ar); 4.27 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.21 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.02 (s, 3H, CH3); 2.57 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35Cl]+H)+ = 273.6.
실시예 39: 10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00730
실시예 39는 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 38 및 6-플루오로-3-피리디닐보론산으로부터 출발하여 100℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 39를 백색 고체로서 90% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.69 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.42 (dt, J 8.2, 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.21 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 8.05 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.78 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.52 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.32 (dd, J 8.6, 2.6 Hz, 1H, Ar); 4.34 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.25 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.06 (s, 3H, CH3); 2.59 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 334.6.
실시예 40: 10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00731
실시예 40은 실시예 28의 과정에 따라 실시예 38로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 4% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 40을 백색 고체로서 84% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.69 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.35 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.21 (dd, J 8.8, 4.3 Hz, 1H, Ar); 8.14-8.10 (m, 2H, Ar); 7.87 (dt, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.53 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 4.35 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.25 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.06 (s, 3H, CH3); 2.59 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 334.5.
실시예 41: 3,6-디메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00732
실시예 41은 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 38 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하고 100℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 6% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 41을 백색 고체로서 89% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.48 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.07 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.73 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.65 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.50-7.47 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 4.35 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.25 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.08 (s, 3H, CH3); 2.58 (s, 3H, CH3); 2.49 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 330.5.
화합물 37: 3-{2-[(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-5-클로로-페닐}-5-메틸-피리딘-2-카복실산메틸 에스테르
화합물 37은 일반 과정 VII에 따라 화합물 33 및 메틸 3-브로모-5-메틸피콜리네이트로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.56 (s, 1H, Ar); 7.65 (s, 1H, Ar); 7.48 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.22 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.16 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 4.16 (d, J 15.9 Hz, 1H, CHaHb); 4.07 (d, J 15.9 Hz, 1H, CHaHb); 3.62 (s, 3H, CH3); 2.55 (s, 3H, CH3); 2.39 (s, 3H, CH3); 1.32 (bs, 9H, 3급-부틸);. M/Z (M[35Cl])+ = 405.6.
실시예 42: 10-클로로-2,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00733
실시예 42는 일반 과정 VIII을 사용하여 화합물 37로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 79% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.59 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.86 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.54 (dd, J 8.1, 2.1 Hz, 1H, Ar); 4.28 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.22 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.04 (s, 3H, CH3); 2.44 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35Cl]+H)+ = 273.5.
실시예 43: 2,6-디메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00734
실시예 43은 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 42 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하고 100℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 43을 백색 고체로서 25% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.57 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.49 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.74 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.66 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.51 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.33 (d, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 4.35 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.26 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.09 (s, 3H, CH3); 2.49 (s, 3H, CH3); 2.42 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 330.5.
실시예 44: 10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00735
실시예 44는 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 42 및 6-플루오로-3-피리디닐보론산으로부터 출발하고 100℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 44를 베이지색 고체로서 46% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.70 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.59 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.44 (dt, J 8.1, 2.5 Hz, 1H, Ar); 8.15 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.08 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.81 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.69 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 8.6, 2.6 Hz, 1H, Ar); 4.35 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.25 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.06 (s, 3H, CH3); 2.45 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 334.6.
화합물 38: 3-{2-[(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-5-클로로-페닐}-5-플루오로-피리딘-2-카복실산메틸 에스테르
화합물 38은 일반 과정 VII에 따라 화합물 33 및 메틸 3-브로모-5-플루오로피콜리네이트로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 71% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.78 (bs, 1H, Ar); 7.91 (dd, J 9.1, 2.5 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.34-7.29 (m, 2H, Ar); 4.25 (s, 2H, CH2); 3.69 (s, 3H, CH3); 2.60 (s, 3H, CH3); 1.36 (bs, 9H, 3급-부틸);. M/Z (M[35Cl]-tBu+H)+ = 353.5.
실시예 45: 10-클로로-2-플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00736
실시예 45는 일반 과정 VIII을 사용하여 화합물 38로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.76 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 8.16 (dd, J 9.8, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.92 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.64 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.58 (dd, J 8.1, 2.1 Hz, 1H, Ar); 4.33 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.25 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.57 (s, 3H, CH3); 3.04 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 277.5.
실시예 46: 2-플루오로-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00737
실시예 46은 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 45 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하고 100℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 46을 베이지색 고체로서 46% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.75 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 8.49 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.18 (d, J 9.8, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.85 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.76 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.69 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.33 (d, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 4.41 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.30 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.11 (s, 3H, CH3); 2.50 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 334.5.
실시예 47: 2-플루오로-10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00738
실시예 47은 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 45 및 6-플루오로-3-피리디닐보론산으로부터 출발하고 100℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 47을 베이지색 고체로서 43% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.76 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 8.73 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.46 (dt, J 8.2, 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.34 (dd, J 9.8, 2.7 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.85 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.72 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 8.6, 2.6 Hz, 1H, Ar); 4.41 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.28 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.07 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 338.5.
실시예 48: 2-메톡시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00739
무수 MeOH(0.20 mol.L-1) 중의 실시예 46(1.0당량) 및 나트륨 메톡사이드(1.5당량)의 용액을 130℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 물 속에 취하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켜 실시예 48을 백색 고체로서 61% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.49 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.43 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.88 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.75 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.67 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.63 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.53 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.33 (d, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 4.36 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 4.26 (d, J 15.0 Hz, 1H, CHaHb); 3.96 (s, 3H, CH3); 3.08 (s, 3H, CH3); 2.51 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 346.6.
화합물 39: 1-(4-클로로-2-요오도-페닐)-사이클로프로판카복실산
무수 DMF(0.10 mol.L-1) 중의 1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카복실산(1.0당량)의 용액에 [아세톡시(페닐)-요오다닐] 아세테이트(1.2당량), 팔라듐 디아세테이트(0.15당량) 및 요오드(1.2당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 호일로 덮고 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물로 가수분해시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과시키며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 석유 에테르 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 39를 갈색 고체로서 50% 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 322.9.
화합물 40: 1-(4-클로로-2-요오도-페닐)-사이클로프로필아민
3급-부탄올(0.30 mol.L-1) 중의 화합물 39(1.0당량)의 용액에 트리에틸아민(1.1당량) 및 디페닐 포스포릴 아지드(1.1당량)를 가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키며 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 수성 HCl(3N, 0.50 mol.L-1)에 현탁시키고 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 Na2CO3을 사용하여 pH를 8로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키며 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 석유 에테르 중의 10% 내지 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 40을 담황색 오일로서 27% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.84 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.29-7.23 (m, 2H, Ar); 1.28-1.24 (m, 2H, 사이클로프로필), 0.90-0.87 (m, 2H, 사이클로프로필). NH2에 대한 양성자는 관찰되지 않았다. M/Z (M[35Cl]-NH2+H)+ = 276.7.
화합물 41: [1-(4-클로로-2-요오도-페닐)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르
디클로로메탄(0.30 mol.L-1) 중의 화합물 40(1.0당량), 트리에틸아민 (1.5당량) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(1.1당량)의 혼합물은 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 석유 에테르 사용)에 의해 정제하여 화합물 41을 담황색 고체로서 55% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOD-D4): 7.86 (s, 1H, Ar); 7.53 (d, J 8.0 Hz, 1H); 7.32 (d, J 8.0 Hz, 1H); 4.62 (bs, 1H, NH); 1.37 (s, 9H, 3급-부틸); 1.24-1.22 (m, 2H, 사이클로프로필), 1.09-1.07 (m, 2H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]-tBu+H)+ = 337.9.
화합물 42: [1-(4-클로로-2-요오도-페닐)-사이클로프로필]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
0℃에서, 무수 DMF(0.10 mol.L-1) 중의 화합물 41(1.0당량)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 1.3당량)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 요오도메탄(1.3당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NH4Cl 수용액으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.92 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.81 (bs, 1H, Ar); 7.48 (d, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 3.04 (s, 3H, CH3); 1.40-1.36 (m, 12H, 3급-부틸 + 사이클로프로필); 1.20-1.17 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]-tBu+H)+ = 352.4.
화합물 43: {1-[4-클로로-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-사이클로프로필}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
화합물 43은 일반 과정 VII에 따라 화합물 42 및 2-플루오로-3-피리딘 보론산으로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 40% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 71% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.30 (d, J 4.4 Hz, 1H, Ar); 7.96-7.92 (m, 1H, Ar); 7.65-7.56 (m, 1H, Ar); 7.49-7.44 (m, 2H, Ar); 7.25 (d, J 2.2 Hz, 1H, Ar); 1.90 (bs, 3H, CH3); 1.28 (s, 9H, 3급-부틸); 1.28-1.16 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.06-0.90 (m, 2H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]-tBu+H)+ = 321.5.
화합물 44: {1-[4-클로로-2-(6-시아노-피리딘-2-일)-페닐]-사이클로프로필}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
무수 DMF(0.15 mol.L-1) 중의 화합물 43(1.0당량) 및 테트라에틸암모늄 시아나이드(5.0당량)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 처리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 84% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.79 (dd, J 4.5, 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.06 (dd, J 8.0, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.84 (dd, J 8.0, 4.5 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 7.52 (dd, J 8.4, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.38 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 1.99 (s, 3H, CH3); 1.27 (s, 9H, 3급-부틸); 1.43-1.32 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.27-1.16 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.94-0.87 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]-tBu+H)+ = 328.5.
화합물 45: {1-[2-(6-카바모일-피리딘-2-일)-4-클로로-페닐]-사이클로프로필}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
DMSO(0.10 mol.L-1) 중의 화합물 44 (1.0당량) 및 탄산칼륨(0.4당량)의 현탁액에 과산화수소 용액(수중 30%, 3.0당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 4% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 94% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.65 (dd, J 4.4, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.95 (bs, 1H, NHaHb); 7.68-7.61 (m, 2H, Ar); 7.56 (bs, 1H, NHaHb); 7.33-7.31 (m, 2H, Ar); 6.98 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 2.99 (s, 3H, CH3); 1.30 (s, 9H, 3급-부틸); 1.30-1.22 (m, 1H, 사이클로프로필); 1.12-1.07 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.95-0.84 (m, 2H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]-boc+H)+ = 302.6.
실시예 49: 10-클로로-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온
Figure pct00740
디클로로메탄(0.30 mol.L-1) 중의 화합물 45(1.0당량)의 용액에 TFA(0.30 mol.L-1)를 가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 5분 동안 마이크로파 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 처리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 4% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.73 (dd, J 4.6, 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.14 (dd, J 8.0, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.87 (s, 1H, Ar); 7.64 (d, J 8.0, 4.6 Hz, 1H, Ar); 7.52 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.45-1.39 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.85-0.79 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.35-0.29 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 285.5.
실시예 50: 10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온
Figure pct00741
실시예 50은 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 49 및 6-플루오로-3-피리디닐보론산으로부터 출발하여 100℃에서 2시간 동안 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 50을 백색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.73 (dd, J 4.7, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.68 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.42 (dt, J 8.2, 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.31 (dd, J 8.0, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.10 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.79 (dd, J 7.9, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.66 (dd, J 8.0, 4.7 Hz, 1H, Ar); 7.60 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.32 (dd, J 8.6, 2.8 Hz, 1H, Ar); 2.96 (s, 3H, CH3); 1.51-1.42 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.89-0.83 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.38-0.33 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 346.6.
실시예 51: 10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온
Figure pct00742
실시예 51은 실시예 28의 과정에 따라 실시예 49로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 51을 백색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.73 (dd, J 4.7, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.69 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 8.39 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.25-8.20 (m, 2H, Ar); 8.13 (dd, J 8.0, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dt, J 8.7, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.67 (dd, J 8.0, 4.7 Hz, 1H, Ar); 7.60 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 2.96 (s, 3H, CH3); 1.52-1.42 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.89-0.83 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.39-0.34 (m, 1H, 사이클로프로필) . M/Z (M+H)+ = 346.6.
화합물 46: {1-[4-클로로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-사이클로프로필}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
화합물 46은 일반 과정 VII에 따라 화합물 42 및 6-메톡시-3-피리디닐 보론산으로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 87% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.10 (d, J 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.67 (dd, J 8.5, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.61 (bs, 1H, Ar); 7.41 (dd, J 8.5, 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.13 (d, J 2.4 Hz, 1H, Ar); 6.91 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 3.90 (s, 3H, CH3); 1.98 (bs, 3H, CH3); 1.29 (s, 11H, tBu + 2H 사이클로프로필); 1.05-1.01 (m, 2H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 389.5.
화합물 47: {1-[4-클로로-2-(2-시아노-6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-사이클로프로필}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
0℃에서, 디클로로메탄(0.10 mol.L-1) 중의 화합물 46(1.0당량)의 용액에 3-클로로퍼벤조산(3.2당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaOH(1M)에 취하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켜 미정제 피리디닐-N-옥사이드를 정량적 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 405.6.
무수 아세토니트릴(0.10 mol.L-1) 중의 미정제 피리디닐-N-옥사이드의 용액에 트리에틸아민(4.0당량) 및 트리메틸실릴시아나이드(6.0당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 처리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 78% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.91 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 7.59 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 7.49 (dd, J 8.6, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.33 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.28 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 3.94 (s, 3H, CH3); 1.40 (s, 3H, CH3); 1.27 (s, 9H, tBu); 1.27-1.15 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.05-0.90 (m, 2H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]-tBu+H)+ = 358.5.
화합물 48: {1-[2-(2-카바모일-6-메톡시-피리딘-3-일)-4-클로로-페닐]-사이클로프로필}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
화합물 48은 화합물 45의 과정에 따라 화합물 47로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 4% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 63% 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]-boc+H)+ = 332.5.
실시예 52: 10-클로로-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온
Figure pct00743
디클로로에탄(0.20 mol.L-1) 중의 화합물 48(1.0당량)의 용액에 TFA(0.20 mol.L-1)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 처리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 3% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 95% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.06 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.48 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.45 (d, J 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.07 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 3.94 (s, 3H, CH3); 2.91 (s, 3H, CH3); 1.47-1.37 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.93-0.88 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.37-0.32 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 315.5.
실시예 53: 10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온
Figure pct00744
실시예 53은 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 52 및 6-플루오로-3-피리디닐보론산으로부터 출발하여 100℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 60% EtOAc 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 53을 백색 고체로서 80% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.68 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.42 (dt, J 8.2, 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.25 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 8.04 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.74 (dd, J 7.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.58 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.32 (dd, J 8.6, 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.11 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 3.95 (s, 3H, CH3); 2.95 (s, 3H, CH3); 1.52-1.42 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.97-0.93 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.41-0.37 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 376.5.
일반 과정 IX: 벤즈알데히드 보론산 또는 에스테르 A2 및 (헤테로)방향족 할라이드 B2로부터 중간체 C2의 제조(반응식 4).
불활성 대기 하에, 디옥산(0.10 mol.L-1) 및 수성 K3PO4 (1.2 mol.L-1)의 혼합물 중의 벤즈알데히드 보론산 또는 에스테르 A2(1.0당량), (헤테로)방향족 할라이드 B2(1.0당량) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.10당량)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 가수분해시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 정제하여 생성물을 수득하였다.
일반 과정 X: 중간체 C2의 환원성 아민화에 의해 폐환된 화합물 F2의 제조(반응식 4).
MeOH(0.20 mol.L-1) 및 THF(0.20 mol.L-1) 중의 중간체 C2(1.0당량), 아세트산(1.0당량), 1차 아민 E2(5.0당량) 및 나트륨 아세톡시보로하이드라이드(5.0당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 종료될 때까지 E2 및 나트륨 아세톡시보로하이드라이드를 몇번 첨가하는 것이 종종 요구된다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨으로 가수분해시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 49: 3-(5-클로로-2-포밀-페닐)-티오펜-2-카복실산메틸 에스테르
화합물 49는 일반 과정 IX에 따라 화합물 29 및 메틸 3-브로모티오펜-2-카복실레이트로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 10% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 베이지색 고체로서 36% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 9.67 (s, 1H, CHO); 8.00 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 7.87 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 7.63 (dd, J 8.3, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.46 (d, J 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.24 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 3.60 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl]-MeOH)+ = 250.5.
실시예 54: 9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00745
실시예 54는 일반 과정 X에 따라 화합물 49 및 메틸아민로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 실시예 54를 백색 고체로서 33% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.92 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.63-7.60 (m, 2H, Ar); 7.50 (dd, J 8.1, 2.1 Hz, 1H, Ar); 4.32 (s, 2H, CH2); 3.89 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 264.5.
실시예 55: 5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00746
실시예 55는 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 54 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 100℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하여 실시예 55를 갈색 고체로서 26% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.55 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.77-7.73 (m, 2H, Ar); 7.69 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.54 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.39 (dd, J 7.7, 4.9 Hz, 1H, Ar); 4.45 (s, 2H, CH2); 3.20 (s, 3H, CH3); 2.53 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 321.5.
실시예 56: 3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴
Figure pct00747
실시예 56은 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 55 및 3-시아노페닐보론산으로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하고 iPr2O 중에서 분쇄하여 실시예 56을 베이지색 고체로서 47% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.34 (m, 1H, Ar); 8.14 (m, 1H, Ar); 8.08 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.94 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.86 (m, 1H, Ar); 7.82-7.79 (m, 2H, Ar); 7.72-7.67 (m, 2H, Ar); 4.38 (s, 2H, CH2); 3.12 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 331.5.
화합물 50: 4-요오도-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-카복실산에틸 에스테르
0℃에서, 무수 THF(0.20 mol.L-1) 중의 4-요오도-1H-피라졸-3-카복실산에틸 에스테르(1.0당량)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60%, 1.5당량)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 수성 중탄산나트륨으로 가수분해시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 3% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 96% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.25 (s, 1H, Ar); 5.46 (s, 2H, CH2); 4.28 (q, J 7.3 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 3.54 (m, 2H, CH2); 1.30 (t, J 7.3 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 0.83 (m, 2H, CH2); -0.04 (s, 9H, TMS). M/Z (M+H)+ = 397.4.
화합물 51: 4-(5-클로로-2-포밀-페닐)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-카복실산에틸 에스테르
화합물 51은 일반 과정 IX에 따라 화합물 29 및 화합물 50로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 40% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 46% 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 409.5.
화합물 52: 9-클로로-5-메틸-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
화합물 52는 일반 과정 X에 따라 화합물 51 및 메틸아민으로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 2% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 오일로서 21% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.54 (s, 1H, Ar); 7.70 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.39 (dd, J 8.2, 2.1 Hz, 1H, Ar); 5.53 (s, 2H, CH2); 4.27 (s, 2H, CH2); 3.63 (m, 2H, CH2); 3.07 (s, 3H, CH3); 0.87 (m, 2H, CH2); -0.04 (s, 9H, TMS). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 378.4.
실시예 57: 5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00748
실시예 57은 일반 과정 IV(ii)에 따라 화합물 52 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 80℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 SEM-보호된 중간체를 베이지색 고체로서 52% 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+ = 435.7.
SEM 제거는, 에탄올(0.02 mol.L-1) 및 수성 HCl(3N, 0.06 mol.L-1)의 혼합물을 80℃에서 밤새도록 가열시킴으로써 수행하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하여 실시예 57을 베이지색 고체로서 37% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 13.85 (bs, 1H, NH); 8.48 (dd, J 4.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.17 (bs, 1H, Ar); 7.72 (s, 1H, Ar); 7.66 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.63 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.36 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.32 (dd, J 7.7, 4.9 Hz, 1H, Ar); 4.36 (s, 2H, CH2); 3.13 (s, 3H, CH3); 2.46 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 305.6.
화합물 53: 3-(5-클로로-2-포밀-페닐)-1H-피롤-2-카복실산메틸 에스테르
화합물 53은 일반 과정 IX에 따라 화합물 29 및 메틸 3-브로모피롤-2-카복실레이트로부터 출발하고 100℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 45% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 63% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 12.26 (bs, 1H, NH); 9.80 (s, 1H, CHO); 7.85 (d, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 7.57 (dd, J 8.4, 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.16 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 6.39 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 3.60 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35Cl]+H)+ = 264.5.
실시예 58: 9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-3H-3,5-디아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00749
실시예 58은 일반 과정 X에 따라 화합물 53 및 메틸아민으로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 2% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 베이지색 고체로서 54% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 11.90 (bs, 1H, NH); 7.66 (d, J 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.52 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.32 (dd, J 8.1, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.05 (t, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 6.65 (t, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 4.25 (s, 2H, CH2); 3.06 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35Cl]+H)+ = 247.5.
실시예 59: 5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-3H-3,5-디아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00750
실시예 59는 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 58 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하고 100℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 59를 갈색 고체로서 64% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 11.83 (bs, 1H, NH); 8.48 (d, J 4.9, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.62 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.58 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 7.7, 4.9 Hz, 1H, Ar); 7.29 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.04 (t, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 6.64 (t, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 4.32 (s, 2H, CH2); 3.10 (s, 3H, CH3); 2.46 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 304.5.
실시예 60: 6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-1,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00751
실시예 60은 반응식 5의 합성 경로에 따라 실시예 26에 대해서와 유사한 방식으로 화합물 33 및 메틸 2-브로모피리딘-3-카복실레이트로부터 출발하여 수득하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 60을 백색 고체로서 88% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.84 (dd, J 4.6, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.49 (dd, J 4.7, 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 8.0, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.70-7.66 (m, 2H, Ar); 7.58-7.55 (m, 2H, Ar); 7.32 (dd, J 7.7, 4.7 Hz, 1H, Ar); 4.39 (m, 2H, CH2); 3.15 (s, 3H, CH3); 2.50 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 316.6.
실시예 61: 3-(6-메틸-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-1,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-10-일)-벤조니트릴
Figure pct00752
실시예 61은 반응식 5의 합성 경로에 따라 실시예 60에 대해서와 유사한 방식으로 일반 과정 IV(ii)로 최종 단계에서 3-벤조니트릴 보론산을 사용하여 수득하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 3% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 61을 백색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.88 (dd, J 4.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.30 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.25-8.22 (m, 2H, Ar); 8.09 (m, 1H, Ar); 7.90-7.85 (m, 2H, Ar); 7.72-7.68 (m, 2H, Ar); 7.59 (dd, J 7.8, 4.7 Hz, 1H, Ar); 4.39 (m, 2H, CH2); 3.13 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 326.5.
실시예 62: 6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-3,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00753
실시예 62는 반응식 5의 합성 경로에 따라 실시예 26에 대해서와 유사한 방식으로 화합물 33 및 메틸 4-브로모피리딘-3-카복실레이트로부터 출발하여 수득하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 4% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 62를 백색 고체로서 71% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.95 (s, 1H, Ar); 8.73 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.49 (dd, J 4.7, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.76-7.63 (m, 2H, Ar); 7.70 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.59 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 7.7, 4.7 Hz, 1H, Ar); 4.40 (d, J 14.8 Hz, 1H, CHaHb); 4.31 (d, J 14.8 Hz, 1H, CHaHb); 3.13 (s, 3H, CH3); 2.50 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 316.5.
실시예 63: 6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-2,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온
Figure pct00754
실시예 63은 반응식 4의 합성 경로에 따라 실시예 55에 대해서와 유사한 방식으로 화합물 29 및 3-브로모-이소니코틴산 에틸 에스테르로부터 출발하여 수득하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH 사용)에 의해 정제하여 실시예 63을 백색 고체로서 44% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.99 (s, 1H, Ar); 8.73 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.49 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.86 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.77-7.74 (m, 2H, Ar); 7.70 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.55 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 4.35 (d, J 14.8 Hz, 1H, CHaHb); 4.30 (d, J 14.8 Hz, 1H, CHaHb); 3.13 (s, 3H, CH3); 2.48 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 316.6.
화합물 54: 4-요오도-1-메톡시메틸-1H-피라졸-3-카복실산에틸 에스테르
화합물 54는 화합물 50의 과정에 따라 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 대신 메톡시메틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 20% 수율(마이너 이성체)로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.27 (s, 1H, Ar); 5.43 (s, 2H, CH2); 4.29 (q, J 7.1 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 3.25 (s, 3H, CH3); 1.31 (t, J 7.1 Hz, 3H, CH2-CH 3 ). NOESY 1H/1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 메톡시메틸의 CH2 및 파라졸의 CH 사이에 관찰된 상관관계. M/Z (M+H)+ = 311.5.
화합물 55: 4-{2-[(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-5-클로로-페닐}-1-메톡시메틸-1H-피라졸-3-카복실산에틸 에스테르
화합물 55는 일반 과정 VII에 따라 화합물 54 및 33으로부터 출발하여 80℃에서 17시간 동안 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 50% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.12 (s, 1H, Ar); 7.46 (dd, J 8.1, 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.25 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.18 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 5.48 (s, 2H, CH2); 4.20 (s, 2H, CH2); 4.12 (q, J 7.1 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 3.31 (s, 3H, CH3); 2.58 (s, 3H, CH3); 1.37 (s, 9H, 3급-부틸); 1.10 (t, J 7.1 Hz, 3H, CH2-CH 3 ). M/Z (M[35Cl]-boc+H)+ = 338.4.
실시예 64: 9-클로로-2-메톡시메틸-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00755
실시예 64는 일반 과정 XI에 따라 화합물 55로부터 출발하여 110℃에서 4시간 동안 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 1% MeOH 사용)에 의해 정제하여 실시예 64를 베이지색 고체로서 71% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.55 (s, 1H, Ar); 7.73 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.39 (dd, J 8.0, 2.1 Hz, 1H, Ar); 5.50 (s, 2H, CH2); 4.29 (s, 2H, CH2); 3.34 (s, 3H, CH3); 3.07 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 292.5.
실시예 65: 2-메톡시메틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00756
실시예 65는 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 64 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하고 100℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하고 iPr2O 중에서 분쇄하여 실시예 65를 베이지색 고체로서 73% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.53 (s, 1H, Ar); 8.48 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.68-7.66 (m, 2H, Ar); 7.63 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.37 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.32 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 5.50 (s, 2H, CH2); 4.37 (s, 2H, CH2); 3.33 (s, 3H, CH3); 3.12 (s, 3H, CH3). NOESY 1H/1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 메톡시메틸의 CH2 및 피라졸의 CH 사이에서 관찰된 상관관계. M/Z (M+H)+ = 349.5.
실시예 66: 2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00757
실시예 66은 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 64 및 6-플루오로-3-피리디닐보론산으로부터 출발하고 100℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 66을 백색 고체로서 20% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.65 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.60 (s, 1H, Ar); 8.38 (dt, J 8.3, 2.7 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.69 (dd, J 7.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.65 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.32 (dd, J 8.5, 2.7 Hz, 1H, Ar); 5.53 (s, 2H, CH2); 4.35 (s, 2H, CH2); 3.35 (s, 3H, CH3); 3.10 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 353.5.
실시예 67: 2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-2-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00758
불활성 대기 하에, 디옥산(0.15 mol.L-1) 중의 실시예 64(1.0당량), 비스피나콜라토디보론(1.2당량) 및 칼륨 아세테이트(2.7당량)의 현탁액에 XPhos 전촉매(0.10당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 탄산칼륨(3.0당량), 디옥산(0.10 mol.L-1) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘(1.2당량)의 용액 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.10당량)를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에서 농축시켰다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 67을 백색 고체로서 38% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.68 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.61 (s, 1H, Ar); 8.30 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.16 (dd, J 8.8, 4.4 Hz, 1H, Ar); 8.01 (dd, J 7.9, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dt, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.65 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 5.53 (s, 2H, CH2); 4.35 (s, 2H, CH2); 3.35 (s, 3H, CH3); 3.11 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 353.5. MP = 97-99℃.
실시예 68: 2,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00759
0℃에서, 무수 DMF(0.10 mol.L-1) 중의 실시예 57(1.0당량)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 현탁액, 1.3당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(1.1당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 수용액으로 처리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 68을 백색 고체로서 12% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.56 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.37 (s, 1H, Ar); 7.75 (dd, J 7.5 Hz, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.68-7.66 (m, 2H, Ar); 7.42-7.39 (m, 2H, Ar); 4.38 (s, 2H, CH2); 4.03 (s, 3H, CH3); 3.16 (s, 3H, CH3); 2.53 (s, 3H, CH3). NOESY 1H/1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 피라졸의 N-CH3 및 피라졸의 CH 사이에서 관찰되는 상관관계. M/Z (M+H)+ = 319.6.
실시예 69: 3,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00760
실시예 69는 동일한 과정으로 실시예 68 위치이성체(regioisomer)로서 수득되었다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 69를 백색 고체로서 6% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.49 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.06 (s, 1H, Ar); 7.73 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.67 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.38 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.32 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 4.37 (s, 2H, CH2); 4.10 (s, 3H, CH3); 3.12 (s, 3H, CH3); 2.47 (s, 3H, CH3). NOESY 1H/1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 피라졸의 N-CH3 및 피라졸의 CH 사이의 상관관계의 부재. M/Z (M+H)+ = 319.6.
실시예 70: 2-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00761
무수 DMF(0.10 mol.L-1) 중의 실시예 57(1.0당량), 탄산칼륨(2.5당량) 및 요오도에탄(1.2당량)의 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 처리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에서 농축시켰다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 70을 백색 고체로서 3% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.57 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.38 (s, 1H, Ar); 7.82 (d, J 7.7 Hz 1H, Ar); 7.64-7.62 (m, 2H, Ar); 7.45 (dd, J 7.5, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.37 (dd, J 7.5, 1.6 Hz, 1H, Ar); 4.34 (s, 2H, CH2); 4.26 (q, J 7.2 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 3.11 (s, 3H, CH3); 2.51 (s, 3H, CH3); 1.47 (t, J 7.2 Hz, 3H, CH2-CH 3 ). NOESY 1H/1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 피라졸의 N-CH2 및 피라졸의 CH 사이에서 관찰되는 상관관계. M/Z (M+H)+ = 333.6.
실시예 71: 3-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00762
실시예 71은 동일한 과정으로 실시예 70 위치이성체로서 수득되었다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 71을 백색 고체로서 2% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.54 (dd, J 4.8, 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.08 (s, 1H, Ar); 7.80-7.75 (m, 2H, Ar); 7.65 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.43-7.39 (m, 2H, Ar); 4.49 (q, J 7.2 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 4.37 (s, 2H, CH2); 3.13 (s, 3H, CH3); 2.51 (s, 3H, CH3); 1.42 (t, J 7.2 Hz, 3H, CH2-CH 3 ). NOESY 1H/1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 피라졸의 N-CH2 및 피라졸의 CH 사이의 상관관계의 부재. M/Z (M+H)+ = 333.6.
실시예 72: 2-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00763
실시예 72는 실시예 68의 과정에 따라 요오도메탄 대신 2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용하여 제조하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 72를 백색 고체로서 26% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.54 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.35 (s, 1H, Ar); 7.79 (d, J 7.7 Hz 1H, Ar); 7.64-7.62 (m, 2H, Ar); 7.42 (dd, J 7.5, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.37 (dd, J 7.5, 1.5 Hz, 1H, Ar); 4.39 (t, J 5.0 Hz, 2H, CH 2 -CH2); 4.34 (s, 2H, CH2); 3.78 (t, J 5.0 Hz, 2H, CH 2 -CH2); 3.26 (s, 3H, CH3); 3.11 (s, 3H, CH3); 2.50 (s, 3H, CH3). NOESY 1H/1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 피라졸의 N-CH2 및 피라졸의 CH 사이의 상관관계. M/Z (M+H)+ = 363.6.
실시예 73: 3-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온
Figure pct00764
실시예 73은 동일한 과정에서 실시예 72 위치이성체로서 수득하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 73을 백색 고체로서 16% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.53 (dd, J 4.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.09 (s, 1H, Ar); 7.78-7.75 (m, 2H, Ar); 7.67-7.62 (m, 1H, Ar); 7.41-7.39 (m, 2H, Ar); 4.67 (bs, 2H, CH 2 -CH2); 4.35 (s, 2H, CH2); 3.71 (t, J 5.1 Hz, 2H, CH 2 -CH2); 3.22 (s, 3H, CH3); 3.12 (s, 3H, CH3); 2.50 (s, 3H, CH3). NOESY 1H/1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 피라졸의 N-CH2 및 피라졸의 CH 사이의 상관관계의 부재. M/Z (M+H)+ = 363.6.
화합물 56: (3-(에톡시카보닐)-1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산
건조 대기 하에, -78℃에서, 무수 THF(0.10 mol.L-1) 중의 화합물 54 (1.0당량) 및 2-이소프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란(3.0당량)의 용액에 부틸리튬(헥산 중의 1.6N, 2.9당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 다음, K2CO3 수용액에 의해 가수분해시키고 EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 수성 HCl(1N)로 산성화시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 MgSO4로 건조시키고 여과하며 진공 하에 농축시켜 화합물 56을 황색 오일로서 93% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.12 (s, 1H, Ar); 5.43 (s, 2H, CH2); 4.26 (q, J 7.2 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 3.23 (s, 3H, CH3); 1.29 (t, J 7.2 Hz, 3H, CH2-CH 3 ). M/Z (M+H)+ = 229.6.
화합물 57: 3-[2-(1-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로프로필)-5-클로로-페닐]-1-메톡시메틸-1H-피라졸-4-카복실산에틸 에스테르
불활성 대기 하에, 수성 탄산칼륨 (1.2M, 3.0당량) 및 디옥산(0.20 mol.L-1) 중의 화합물 41(1.0당량), 화합물 56(1.3당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.1당량)의 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하며 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 20% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 화합물 57을 담황색 고체로서 92% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.07 (s, 1H, Ar); 7.66-7.63 (m, 1H, Ar); 7.33 (dd, J 8.4, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.13 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 6.75 (bs, 1H, NH); 5.49 (s, 2H, CH2); 4.06 (q, J 7.0 Hz, 2H, CH 2 -CH3); 3.33 (s, 3H, CH3); 1.30 (s, 9H, 3급-부틸); 1.03 (t, J 7.0 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 1.45-0.70 (m, 3H, 사이클로프로필); 0.51-0.30 (m, 1H, 사이클로프로필),. M/Z (M[35Cl]-boc+H)+ = 350.6.
화합물 58: 9-클로로-2-(메톡시메틸)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
화합물 58은 일반 과정 XI에 따라 화합물 57로부터 출발하여 100℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 4% MeOH 사용)에 의해 정제하여 화합물 58을 베이지색 고체로서 80% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.62 (s, 1H, NH); 8.56 (s, 1H, Ar); 7.71 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.37 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.32 (dd, J 8.1, 2.1 Hz, 1H, Ar); 5.51 (s, 2H, CH2); 3.43 (s, 3H, CH3); 1.40-0.71 (m, 3H, 사이클로프로필); 0.48-0.18 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 304.5.
실시예 74: 9-클로로-2-(메톡시메틸)-5-메틸-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
Figure pct00765
실시예 74는 일반 과정 III에 따라 요오도메탄의 존재하에 화합물 58로부터 출발하여 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 3% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 98% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.53 (s, 1H, Ar); 7.72 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.35 (dd, J 8.2, 2.1 Hz, 1H, Ar); 5.51 (s, 2H, CH2); 3.33 (s, 3H, CH3); 2.93 (s, 3H, CH3); 1.49-1.39 (m, 2H, 사이클로프로필); 0.97-0.91 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.42-0.37 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M[35Cl]+H)+ = 318.5.
실시예 75: 2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
Figure pct00766
실시예 75는 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 74 및 6-플루오로-3-피리디닐보론산으로부터 출발하여 100℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 EtOAc 사용)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 85% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.63 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.59 (s, 1H, Ar); 8.36 (dt, J 8.1, 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.65 (dd, J 7.8, 1.9 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.31 (dd, J 8.5, 2.6 Hz, 1H, Ar); 5.54 (AB 시스템, J 10.6 Hz, 2H, CH2); 3.35 (s, 3H, CH3); 2.96 (s, 3H, CH3); 1.55-1.42 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.00-0.95 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.46-0.41 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 379.5. MP = 198-200℃.
실시예 76: 2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온
Figure pct00767
실시예 76은 실시예 67의 과정에 따라 실시예 74로부터 출발하여 제조하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 36% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.67 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.60 (s, 1H, Ar); 8.29 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.14 (dd, J 8.8, 4.5 Hz, 1H, Ar); 7.98 (dd, J 8.0, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.86 (dt, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 5.54 (s, 2H, CH2); 3.35 (s, 3H, CH3); 2.97 (s, 3H, CH3); 1.55-1.42 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.00-0.95 (m, 1H, 사이클로프로필); 0.47-0.41 (m, 1H, 사이클로프로필). M/Z (M+H)+ = 379.5. MP = 219-223℃.
화합물 59: 2-(5-클로로-2-포밀-페닐)-피롤-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
화합물 59는 일반 과정 IX에 따라 2-브로모-4-클로로벤즈알데히드 및 N-boc-2-피롤보론산으로부터 출발하여 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 68% 수율로 수득하였다. M/Z(M[35Cl]-boc+H)+ = 205.9.
화합물 60: 2-(5-클로로-2-메틸아미노메틸-페닐)-피롤-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
MeOH (0.1 mol.L-1) 중의 화합물 59(1.0당량) 및 40% 수성 메틸아민의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 나트륨 보로하이드라이드(1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 수성 염화암모늄으로 가수분해시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 90% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 11.20 (s, 1H, NH); 7.46 (d, J 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.34 (dd, J 8.3, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.11 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 6.91 (m, 1H, Ar), 6.24 (m, 1H, Ar); 6.17 (m, 1H, Ar); 4.52 (s, 2H, CH2); 2.72 (s, 3H, CH3); 1.32 (s, 9H, 3급-부틸).
화합물 61: [4-클로로-2-(1H-피롤-2-일)-벤질]-메틸-아민
디클로로메탄(0.10 mol.L-1) 중의 화합물 60(1.0당량)의 용액에, TFA(0.20 mol.L-1)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨을 서서히 가함으로써 TFA를 중화시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 오일로서 44% 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 220.9.
실시예 77: 10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온
Figure pct00768
0℃에서, 무수 DMA(0.10 mol.L-1) 중의 화합물 61(1.0당량)의 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60%, 3.0당량)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 1,1'-카보닐디이미다졸(1.5당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 가수분해시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 펜탄 중에서 분쇄에 의해 정제하여 실시예 77을 백색 고체로서 67% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.70 (d, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.46 (dd, J 3.1, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.36 (dd, J 8.0, 2.1 Hz, 1H, Ar); 6.79 (dd, J 3.5, 1.8 Hz, 1H, Ar), 6.39 (t, J 3.3 Hz, 1H, Ar); 4.30 (s, 2H, CH2); 3.10 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35Cl]+H)+ = 246.9.
실시예 78: 10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온
Figure pct00769
실시예 78은 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 77 및 6-플루오로-3-피리디닐보론산으로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% MeOH 사용)에 의해 정제하고 Et2O 중에서 분쇄하여 실시예 78을 황색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.64 (d, J 2.2 Hz, 1H, Ar); 8.38 (td, J 8.2, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.65 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.60 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.46 (dd, J 3.1, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.31 (dd, J 8.6, 2.8 Hz, 1H, Ar); 6.89 (dd, J 3.5, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.40 (t, J 3.3 Hz, 1H, Ar); 4.36 (s, 2H, CH2); 3.13 (s, 3H, CH3); M/Z (M+H)+ = 308.0.
실시예 79: 6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온, 하이드로클로라이드
Figure pct00770
실시예 79는 일반 과정 IV(ii)에 따라 실시예 77 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 4% MeOH 사용)에 의해 정제하여 실시예 79를 베이지색 분말로서 71% 수율로 수득하였다. 염 형성은 방법 V(i)에 따라 실행하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.77 (dd, J 5.6, 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.37 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.87 (dd, J 7.7, 5.6 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.65 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.48 (dd, J 3.1, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar), 6.77 (dd, J 3.5, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.40 (t, J 3.3 Hz, 1H, Ar); 4.39 (s, 2H, CH2); 3.15 (s, 3H, CH3); 2.68 (s, 3H, CH3); M/Z (M+H)+ = 304.0.
화합물 62: {[(2-브로모-4-클로로-벤질)-메틸-카바모일]-메틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르
디클로로메탄(0.15 mol.L-1) 중의 (2-브로모-4-클로로-벤질)-메틸아민(1당량, 화합물 32의 과정에서 기술한 바와 같이 제조), N-(3급-부톡시카보닐)글리신(1.1당량), BOP (1.1당량) 및 디이소프로필에틸아민 (2.2당량)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 가수분해시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 1% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.77 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.44 (dd, J 8.4, 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.16 (d, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 6.78 (t, J 5.6 Hz, 1H, NH); 4.50 (s, 2H, CH2); 3.91 (d, J 5.6 Hz, 2H, CH2); 2.98 (s, 3H, CH3), 1.35 (s, 9H, 3급-부틸). M/Z (M[35Cl][80Br]-Boc)+ = 293.5.
화합물 63: 8-클로로-4-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
불활성 대기 하에, 톨루엔(0.20 mol.L-1) 중의 화합물 62(1.0당량), 탄산세슘 (1.5당량) 및 XantPhos 전촉매(0.05당량)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨으로 가수분해하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하고 펜탄 중에서 분쇄하여 상기 생성물을 황색 고체로서 64% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.52 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.42 (d, J 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.38 (d, J 8.1, 2.2 Hz, 1H, Ar); 4.40 (s, 2H, CH2); 4.31 (s, 2H, CH2); 2.99 (s, 3H, CH3); 1.37 (s, 9H, 3급부틸). M/Z (M[35Cl]+H-tBu)+ = 255.5.
화합물 64: 4-메틸-8-(2-메틸-피리딘-3-일)-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
화합물 64는 일반 과정 IV(ii)에 따라 화합물 63 및 2-메틸피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% MeOH 사용)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 오일로서 94% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.48 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.60-7.58 (m, 2H, Ar); 7.35-7.30 (m, 3H, Ar); 4.46 (s, 2H, CH2); 4.34 (s, 2H, CH2); 3.04 (s, 3H, CH3); 2.44 (s, 3H, CH3); 1.36 (s, 9H, 3급부틸). M/Z (M+H)+ = 368.4.
실시예 80: 4-메틸-8-(2-메틸-피리딘-3-일)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온
Figure pct00771
디클로로메탄(0.10 mol.L-1) 중의 화합물 64(1.0당량)의 용액에 디옥산(10당량) 중의 HCl의 4N 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 실시예 80을 베이지색 고체로서 82% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.41 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.51 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.25 (d, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.01 (d, J 7.4 Hz, 1H, Ar); 6.46-6.44 (m, 2H, Ar); 6.31 (t, J 5.1 Hz, 1H, NH); 4.67 (s, 2H, CH2); 4.09 (d, J 5.1 Hz, 2H, CH2); 3.00 (s, 3H, CH3); 2.47 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 268.6.
실시예 81: 4-메틸-8-(2-메틸-피리딘-3-일)-1-펜에틸-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온
Figure pct00772
무수 THF(0.20 mol.L-1) 중의 실시예 80(1.0당량), 페닐아세트알데히드(3.0당량) 및 아세트산(1.0당량)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0당량)를 분획으로 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 가수분해시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 81을 무색 오일로서 6% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.50 (dd, J 4.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.35-7.19 (m, 7H, Ar); 6.76-6.72 (m, 2H, Ar); 4.65 (s, 2H, CH2); 4.14 (s, 2H, CH2); 3.57 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 3.02 (s, 3H, CH3); 2.90 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 2.47 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 372.5.
실시예 82: 1-벤질-4-메틸-8-(2-메틸-피리딘-3-일)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온
Figure pct00773
실시예 82는 실시예 81의 과정에 따라 페닐아세트알데히드 대신 벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 82를 베이지색 고체로서 37% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.39 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.46 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.35-7.30 (m, 4H, Ar); 7.26-7.20 (m, 3H, Ar); 6.71 (dd, J 7.6, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.66 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 4.70 (s, 2H, CH2); 4.51 (s, 2H, CH2); 4.11 (s, 2H, CH2); 3.01 (s, 3H, CH3); 2.18 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 358.5.
실시예 83: 4-메틸-8-(2-메틸-피리딘-3-일)-1-피리딘-4-일-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온
Figure pct00774
불활성 대기 하에, 디옥산(0.10 mol.L-1) 중의 실시예 80(1.0당량), 4-브로모피리딘(1.2당량), 칼륨 3급 부톡사이드(3.0당량), Ruphos 리간드(0.1당량) 및 Pd2dba3(0.1당량)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 가수분해시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 83을 갈색 고체로서 3% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.47 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.23 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 7.70 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.66 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.43 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.37 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.31 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 6.78 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 4.52 (s, 2H, CH2); 4.41 (s, 2H, CH2); 3.00 (s, 3H, CH3); 2.47 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 345.0.
실시예 84: 4-메틸-8-(2-메틸-피리딘-3-일)-1-페닐-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온
Figure pct00775
실시예 84는 실시예 83의 과정에 따라 4-브로모피리딘 대신 브로모벤젠을 사용하여 출발하고 100℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 84를 갈색 고체로서 10% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.41 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.52 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 7.46 (dd, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.29-7.22 (m, 3H, Ar); 7.07 (dd, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.99-6.92 (m, 3H, Ar); 6.83 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 4.58 (s, 2H, CH2); 4.42 (s, 2H, CH2); 2.99 (s, 3H, CH3); 2.34 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 344.5.
실시예 85: 8-(2-플루오로-피리딘-3-일)-4-메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온
Figure pct00776
실시예 85는 실시예 82에 대해서와 동일한 순서로 화합물 63 및 2-플루오로-3-피리딘보론산으로부터 출발하여 제조하였다. 실시예 85는 오렌지색 고체로서 82% 수율로 단리되었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.21-8.18 (m, 1H, Ar); 8.02-7.97 (m, 1H, Ar); 7.45-7.41 (m, 1H, Ar); 7.06 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 6.71-6.65 (m, 2H, Ar); 6.34 (bs, 1H, Ar); 4.61 (s, 2H, CH2); 4.04 (s, 2H, CH2); 2.93 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 272.0.
실시예 86: 8-(2-플루오로-피리딘-3-일)-1,4-디메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온
Figure pct00777
실시예 86은 일반 과정 III에 따라 실시예 85 및 요오도메탄으로부터 출발하여 제조하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 사이클로헥산 중의 50% 내지 100% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 실시예 86을 백색 고체로서 65% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.24-8.21 (m, 1H, Ar); 8.13-8.08 (m, 1H, Ar); 7.47-7.43 (m, 1H, Ar); 7.24 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.00-6.96 (m, 2H, Ar); 4.60 (s, 2H, CH2); 4.01 (s, 2H, CH2); 2.96 (s, 3H, CH3); 2.95 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 286.0.
실시예 87: 8-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온
Figure pct00778
실시예 87은 실시예 80에 대해서와 유사한 순서로 화합물 63 및 2-플루오로-5-피리딘보론산으로부터 출발하여 제조하였다. 실시예 87은 적색 고체로서 7% 수율로 단리되었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.39-8.38 (m, 1H, Ar); 8.13-8.09 (m, 1H, Ar); 7.25-7.22 (m, 1H, Ar); 7.06 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 6.77-6.75 (m, 2H, Ar); 4.60 (s, 2H, CH2); 4.04 (s, 2H, CH2); 2.92 (s, 3H, CH3). NH에 대한 양성자가 관찰되지 않는다. M/Z (M+H)+ = 271.9.
실시예 88: 1-아세틸-8-(6-플루오로-피리딘-3-일)-4-메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-3-온
Figure pct00779
무수 DMA(0.10 mol.L-1) 중의 실시예 87 (1.0당량) 및 디이소프로필에틸아민(3.0당량)의 용액에 아세틸 클로라이드(3.0당량)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 가수분해시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 디클로로메탄 중의 0% 내지 8% MeOH 사용)에 의해 정제하여 실시예 88을 베이지색 고체로서 45% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.64 (m, 1H, Ar); 8.37 (m, 1H, Ar); 7.91 (s, 1H, Ar); 7.79 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.31 (dd, J 8.3, 2.2 Hz, 1H, Ar); 4.48 (bs, 4H, 2CH2); 3.03 (s, 3H, CH3); 1.90 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 314.0.
실시예 89: Ca++ 기능 검정을 사용하는 사람 mGluR3 양성 알로스테릭 조절제 평가
본 발명의 화합물은 HEK-293 세포에 대해 일시적으로 과발현된 사람 mGluR3 (hmGluR3)에 대한 이들의 작용제 및 양성 알로스테릭 조절제 활성에 대해 연속적으로 시험되었다. 화합물들은 이들이 자체적으로, 즉 내인성 작용제 글루타메이트의 부재하에 hmGluR3을 활성화시킬 수 있는 경우, 작용제 활성을 발휘하고; 이들은 이들이 내인성 작용제 글루타메이트의 작용을 증가시키는 경우, 양성 알로스테릭 조절제 활성을 발휘한다.
세포 배양액 및 형질주입:
HEK-293 세포는 37℃/5% CO2에서 10% 태아 소 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 1% 비-필수 아미노산이 보충되어 있는 개질된 이글 배지 중에 유지되었다. 세포는 hmGluR3을 인코딩하는 4개의 DNA 플라스미드와의 전기천공법에 의해 키메라 G 단백질이 형질도입되어, 세포내 칼슘 경로 및 2개의 글루타메이트 운반체에 대한 활성화 신호의 전향을 허용하여 세포외 글루타메이트 농도를 감소시키고 수용체 탈감작화를 피하도록 한다(Brabet I et al., Neuropharmacology 37(8, 1043-51, 1998). 형질주입 후, 세포는 75 cm2 배양 플라스크 내에 시딩되고 24시간 동안 배양되었다.
칼슘 검정 EC50 측정:
수용체 활성은 형광성 Ca2 + 민감성 염료, Fluo4AM(분자상 탐침)을 사용하여 측정된 세포내 칼슘 변화에 의해 검측되었다.
상기 검정 당일, 배지는 흡인되고 갓 제조된 완충제 B(HBSS 1X, Hepes 20mM, MgSO4-7H2O 1mM, Na2CO3 3.3mM, CaCl2-2H2O 1.3mM, 0.5% BSA, 프로베네시드 2.5mM)에 의해 3시간 동안 대체되었다. 이어서, 세포는 37℃/5% CO2에서 1μM Fluo4AM, 0.1mg/mL 플루론산, 7μg/mL 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제 및 2mM 나트륨 피루베이트를 함유하는 완충제 B로 1.5시간 동안 로딩되었다. 세포를 완충제 B로 세척한 후, 세포를 Accutase®(37℃에서 5분 배양)를 갖는 75 cm2 배양 플라스크로부터 분리하고 원심분리하며(840 rpm에서 5분) 완충제 B 중에 재현탁시키고 최종적으로 벽은 흑색이고 바닥은 투명한 384-웰 플레이트 중에 30,000 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 세포에 대한 화합물 부가 및 세포내 Ca2 + 측정(여기 485nm, 방출 525nm)은 형광 마이크로플레이트 판독기 FLIPR 테트라(분자상 디바이스)에 의해 수행하였다.
화합물들의 작용제 및 양성 알로스테릭 조절제 활성은 동일한 세포 플레이트 상에서 연속적으로 평가되었다. 작용제 활성은 처음에는 세포에 대해 화합물만 단독으로 가하여 10분 동안 시험하였다. 이어서, 상기 세포는 EC50 글루타메이트 농도에 의해 자극을 받고, 형광성을 추가로 3분 동안 기록하였다. EC50 글루타메이트 농도는 최대 글루타메이트 반응의 50%를 제공하는 농도이다. 작용제 및/또는 양성 알로스테릭 조절제 활성(들)은 각각 기저 신호 또는 EC50 글루타메이트 농도만으로 유발되는 신호와 비교하여 평가되었다.
효능 측정을 위해, 투여용량-반응 시험을 본 발명의 각각의 화합물의 20가지 농도를 사용하여 수행하였다. 투여용량-반응 곡선은 엑셀용 XLfit Scientific Curve Fitting(IDBS)에서 S자형 투여용량-응답(가변적인 기울기) 분석을 사용하여 핏팅된다. 작용제 활성(들)의 EC50/ 양성 알로스테릭 조절제 활성(들)의 EC50을 계산하였다. 투여용량-반응 실험은 모두 중복해서, 독립적으로 2회 수행되었다.
본 발명의 화합물은 hmGluR3에 대해 어떠한 작용제 활성도 갖지 않는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 hmGluR3 양성 알로스테릭 조절제 화합물의 EC50은 바람직하게는 1 μM 이하이다.
다음 리스트는 EC50 > 10 μM인 mGluR3 양성 알로스테릭 조절제 활성을 나타내는 본 발명의 화합물의 선택된 실시예를 나타낸다:
- 실시예: 6, 11 및 12
다음 리스트는 1 μM < EC50 < 10 μM인 mGluR3 양성 알로스테릭 조절제 활성을 나타내는 본 발명의 화합물의 선택된 실시예를 나타낸다:
- 실시예: 3, 7, 22, 30, 31, 32, 43, 46, 57, 68, 72.
다음 리스트는 0.1μM < EC50 < 1 μM인 mGluR3 양성 알로스테릭 조절제 활성을 나타내는 본 발명의 화합물의 선택된 실시예를 나타낸다:
- 실시예: 17, 18, 21, 23, 25, 26, 27, 28, 34, 36, 39, 40, 41, 44, 47, 48, 52, 55, 59, 65, 66, 67, 70.
다음 리스트는 EC50 < 0.1 μM인 mGluR3 양성 알로스테릭 조절제 활성을 나타내는 본 발명의 화합물의 선택된 실시예를 나타낸다:
- 실시예: 16, 35, 50, 51, 53, 75, 76.

Claims (33)

  1. 변경된 글루타메이트 작동 시그널링(altered glutamatergic signalling) 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그(prodrug)로서,
    치료 또는 예방될 병태가 뇌전증; 치매; 파킨슨증 및 운동장애; 운동 뉴런 질환; 근위축성 측삭경화증; 신경계의 신경변성 및/또는 유전성 장애; 말초신경계의 장애; 소아 뇌성마비; 편측마비 및 편측부전마비와 기타 마비 증후군; 뇌혈관 장애; 편두통; 두통; 근신경 장애; 눈 및 시각 경로의 장애; 두개내 외상/손상; 신경 및 척수에 대한 외상/손상; 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱(TIC) 장애, 및 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 기분 장애; 불안 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 의약-유도된 운동장애; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 및 과민성 대장 증후군으로부터 선택되는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
    화학식 Ia
    Figure pct00780

    상기 화학식 Ia에서,
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 N 또는 C이고;
    Z는 O, S 또는 N(-RZ)이고;
    각각의
    Figure pct00781
    는 독립적으로 단일결합 또는 이중결합이고, 여기서 X 및 Y 중의 하나 또는 둘 다가 N인 경우, X와 Y 사이의 결합
    Figure pct00782
    은 단일결합이고;
    RZ는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 RZ가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R1은 독립적으로 그룹 -L1-R11이고;
    각각의 L1은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 및 -NR12SO2R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
    각각의 R11은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12, -NR12SO2R12 및 -SO3R12로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R11이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L11-R13으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R12가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R12가 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들 2개의 그룹 R12는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있고;
    각각의 L11은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
    각각의 R13은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    n은 0 내지 4의 정수이고;
    R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 할로알킬, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -SH, -S(C1-C10 알킬), -SO-(C1-C10 알킬), -SO2-(C1-C10 알킬), -CN, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R2 및 R3 중의 하나 또는 둘 다가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나; R2 및 R3은 함께 =O, =S, =NH 및 =N(C1-C10 알킬)로부터 선택된 2가 그룹을 형성하고;
    R4는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -O-(C1-C10 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R4가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 경우, 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬) 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 그룹 -L5-R51이고;
    각각의 L5는 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 및 -NR52SO2R52로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NR52-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
    각각의 R51은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NR52R52, -OR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52, -NR52SO2R52 및 -SO3R52로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 R51이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -CHO, -CO(C1-C10 알킬), -COOH, 테트라졸릴, -COO(C1-C10 알킬), -OCO(C1-C10 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 알킬), -CO-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-CO-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-CO-(C1-C10 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 알킬), -SO2-N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -NH-SO2-(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)-SO2-(C1-C10 알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -L51-R53으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R52는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, R52가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐인 경우, 상기 알킬, 상기 알케닐 또는 상기 알키닐은 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 2개의 그룹 R52가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들 2개의 그룹 R52는 또한 함께 C2-C8 알킬렌을 형성할 수 있고;
    각각의 L51은 독립적으로 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 중에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-C10 알킬)-, -CO-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
    각각의 R53은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -SH 및 -S(C1-C10 알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬, 상기 사이클로알케닐 및 상기 헤테로사이클로알케닐은 각각 임의로 할로겐, C1-C10 할로알킬, -CN, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -OH, -O(C1-C10 알킬), -(C1-C10 알킬렌)-OH, -(C1-C10 알킬렌)-O(C1-C10 알킬), -NH2, -NH(C1-C10 알킬), -N(C1-C10 알킬)(C1-C10 알킬), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
    m은 0 내지 3의 정수이되; 단,
    A가 페닐이고 X가 N이고 Y가 C이고 X와 Y 사이의 결합
    Figure pct00783
    이 단일결합이고 B가 헤테로아릴 그룹인 경우, 상기 헤테로아릴 그룹은 탄소 및 질소 환 원자로 이루어진 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이 아니고;
    추가로 A가 페닐이고 R2 및 R3이 각각 수소이고 R4가 메틸이고 Z가 O이고 X 및 Y가 각각 C이고 X와 Y 사이의 결합
    Figure pct00784
    이 이중결합이고 m이 1이고 L5가 결합이 아니고 R51이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 경우, B는 티아졸릴 그룹이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 파킨슨 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  3. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  4. 제3항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  5. 약제로서 사용하기 위한, 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그로서, A가 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 피리미디닐 및 1,3-벤조디옥솔릴이 아닌, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  6. 제5항에 있어서, 하기 화합물들이 화학식 Ia의 화합물로부터 배제되는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    Figure pct00785
    ;
    Figure pct00786
    ;
    Figure pct00787
    ;
    Figure pct00788
    ;
    Figure pct00789
    ; 및
    Figure pct00790
    .
  7. 약제로서 사용하기 위한, 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그로서, B가 헤테로아릴 그룹이고, 상기 헤테로아릴 그룹이 인돌릴 및 1,3-벤조디옥솔릴이 아닌, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  8. 제7항에 있어서,
    A가 페닐이고 X 및 Y가 각각 C이고 Z가 O이고, R2 및 R3이 각각 수소이고 R4가 메틸 또는 3급-부틸이고 n이 0 또는 1이고 R1(존재하는 경우)이 메틸이고 m이 0 또는 1이고 R5(존재하는 경우)가 메틸인 경우, B는 피리디닐이 아니고;
    A가 페닐이고 X 및 Y가 각각 C이고 X와 Y 사이의 결합
    Figure pct00791
    이 이중결합이고 Z가 O이고 R2 및 R3 중의 하나가 수소이고 R2 및 R3 중의 나머지 하나가 메틸이고 R4가 이소프로필이고 n이 0인 경우, B는 퀴놀리닐 또는 1,4-디하이드로퀴놀리닐이 아니고;
    추가로, 하기 화합물들이 화학식 Ia의 화합물로부터 배제되는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    Figure pct00792
    ;
    Figure pct00793
    ;
    Figure pct00794
    ;
    Figure pct00795
    ;
    Figure pct00796
    ;
    Figure pct00797
    ;
    Figure pct00798
    ;
    Figure pct00799
    ;
    Figure pct00800
    ;
    Figure pct00801
    ;
    Figure pct00802
    ;
    Figure pct00803
    ;
    Figure pct00804
    ;
    Figure pct00805
    ;
    Figure pct00806
    ;
    Figure pct00807
    ; 및
    Figure pct00808
    .
  9. 제1항, 제2항, 제4항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서; 또는 제3항 또는 제8항에 있어서, A가 페닐인, 사용하기 위한 화합물; 또는 화합물.
  10. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서; 또는 제3항, 제6항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤텔아릴이고, 상기 5원 헤테로아릴 중의 1개, 2개 또는 3개의 환 원자가 질소 원자이고 나머지 환 원자가 탄소 원자이며, 상기 6원 헤테로아릴 중의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 원자가 질소 원자이고 나머지 환 원자가 탄소 원자인, 사용하기 위한 화합물; 또는 화합물.
  11. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제9항 및 제10항 중의 어느 한 항에 있어서; 또는 제3항, 제6항, 제9항 및 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, B가 페닐 또는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로아릴인, 사용하기 위한 화합물; 또는 화합물.
  12. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항 및 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서; 또는 제3항, 제6항 및 제8항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 각각 C인, 사용하기 위한 화합물; 또는 화합물.
  13. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항 및 제9항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서; 또는 제3항, 제6항 및 제8항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 서로 연결되어 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C5 사이클로알킬을 형성하는, 사용하기 위한 화합물; 또는 화합물.
  14. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항 및 제9항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서; 또는 제3항, 제6항 및 제8항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C4 알킬이고, 상기 알킬이 임의로 할로겐, C1-C4 할로알킬, -O-(C1-C4 할로알킬), -CN, -OH 및 -O(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는, 사용하기 위한 화합물; 또는 화합물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이
    2'-클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    2',9'-디클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    9'-클로로-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    9'-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,8,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴;
    9-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-5-메틸-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
    10-브로모-3-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
    10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
    3-클로로-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
    3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
    10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3-(6-메틸-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-10-일)-벤조니트릴;
    6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-클로로-3-플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3-플루오로-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3-플루오로-10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3-플루오로-10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-클로로-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3-메톡시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3-하이드록시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-클로로-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3,6-디메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-클로로-2,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    2,6-디메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-클로로-2-플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    2-플루오로-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    2-플루오로-10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    2-메톡시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-클로로-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
    10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
    10-클로로-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
    9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-3H-3,5-디아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-3H-3,5-디아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-1,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3-(6-메틸-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-1,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-10-일)-벤조니트릴;
    6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-3,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-2,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    9-클로로-2-메톡시메틸-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    2-메톡시메틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-2-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    2,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    3,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    2-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    3-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    2-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    3-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    9-클로로-2-(메톡시메틸)-5-메틸-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온;
    6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온; 및
    이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물; 또는 화합물.
  16. 제3항에 있어서; 또는 제4항에 있어서, 상기 화합물이
    2'-클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    2',9'-디클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    9'-클로로-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    9'-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
    10-브로모-3-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
    10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
    3-클로로-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
    3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-스피로[디벤조[c,e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5-온;
    10-클로로-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
    10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
    10-클로로-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
    9-클로로-2-(메톡시메틸)-5-메틸-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온; 및
    이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물; 또는 화합물.
  17. 제5항에 있어서; 또는 제6항에 있어서, 상기 화합물이
    2'-클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    2',9'-디클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    9'-클로로-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    9'-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,8,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴;
    9-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-5-메틸-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온; 및
    이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물; 또는 화합물.
  18. 제7항에 있어서; 또는 제8항에 있어서, 상기 화합물이
    2'-클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    2',9'-디클로로-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    9'-클로로-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    9'-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2'-(2-메틸-피리딘-3-일)-6'-메틸스피로[사이클로프로판-1,5'-피리도[3,4-f]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀]-7'(6'H)-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,7,8,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,10,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴;
    9-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-5-메틸-5,6-디하이드로-5,7,10b-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-5,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-5,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3-(6-메틸-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-10-일)-벤조니트릴;
    6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-클로로-3-플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3-플루오로-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3-플루오로-10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3-플루오로-10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-클로로-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3-메톡시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3-하이드록시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-클로로-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3,6-디메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-클로로-2,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    2,6-디메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2,6-디메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-클로로-2-플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    2-플루오로-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    2-플루오로-10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    2-메톡시-6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-4,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    10-클로로-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
    10-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
    10-클로로-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-메톡시-6-메틸스피로[벤조[c]피리도[3,2-e]아제핀-7,1'-사이클로프로판]-5(6H)-온;
    9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    3-(5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-3-티아-5-아자-벤조[e]아줄렌-9-일)-벤조니트릴;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    9-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-3H-3,5-디아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-3H-3,5-디아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-1,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    3-(6-메틸-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-1,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-10-일)-벤조니트릴;
    6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-3,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-2,6-디아자-디벤조[a,c]사이클로헵텐-5-온;
    9-클로로-2-메톡시메틸-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    2-메톡시메틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    2-메톡시메틸-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-2-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    2,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    3,5-디메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    2-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    3-에틸-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    2-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    3-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-9-(2-메틸-피리딘-3-일)-5,6-디하이드로-2H-2,3,5-트리아자-벤조[e]아줄렌-4-온;
    9-클로로-2-(메톡시메틸)-5-메틸-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(6-플루오로-피리딘-3-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    2-(메톡시메틸)-5-메틸-9-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2H-스피로[벤조[c]피라졸로[4,3-e]아제핀-6,1'-사이클로프로판]-4(5H)-온;
    10-클로로-6-메틸-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온;
    10-(6-플루오로-피리딘-3-일)-6-메틸-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온;
    6-메틸-10-(2-메틸-피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-벤조[e]피롤로[1,2-c][1,3]디아제핀-5-온; 및
    이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 프로드러그로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물; 또는 화합물.
  19. 제3항 내지 제8항 또는 이들의 종속항인 제9항 내지 제14항 및 제16항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 제3항 내지 제8항 및 이들의 종속항인 제9항 내지 제14항 및 제16항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 제19항의 약제학적 조성물.
  21. 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 제3항 내지 제8항 또는 이들의 종속항인 제9항 내지 제14항 또는 제16항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물의 용도.
  22. 변경된 글루타메이트 작동 시그널링 및/또는 기능과 관련된 병태, 및/또는 글루타메이트 농도 또는 시그널링의 변경에 의해 영향을 받을 수 있는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 제3항 내지 제8항 또는 이들의 종속항인 제9항 내지 제14항 또는 제16항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 제19항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제20항에 있어서; 제20항에 있어서; 제21항에 있어서; 또는 제22항에 있어서, 치료 또는 예방될 병태가 뇌전증; 치매; 파킨슨증 및 운동장애; 운동 뉴런 질환; 근위축성 측삭경화증; 신경계의 신경변성 및/또는 유전성 장애; 말초신경계의 장애; 신경계의 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 질환; 소아 뇌성마비; 편측마비 및 편측부전마비와 기타 마비 증후군; 뇌혈관 장애; 편두통; 두통; 근신경 장애; 눈 및 시각 경로의 장애; 두개내 외상/손상; 신경 및 척수에 대한 외상/손상; 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱 장애, 및 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 기분 장애; 불안 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 의약-유도된 운동장애; 내분비계 및 대사 질환; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 과민성 대장 증후군; 및 암으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물; 약제학적 조성물; 용도; 또는 방법.
  24. 뇌전증; 치매; 파킨슨증 및 운동장애; 운동 뉴런 질환; 근위축성 측삭경화증; 신경계의 신경변성 및/또는 유전성 장애; 말초신경계의 장애; 소아 뇌성마비; 편측마비 및 편측부전마비와 기타 마비 증후군; 뇌혈관 장애; 편두통; 두통; 근신경 장애; 눈 및 시각 경로의 장애; 두개내 외상/손상; 신경 및 척수에 대한 외상/손상; 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱 장애, 및 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 기분 장애; 불안 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 의약-유도된 운동장애; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 및 과민성 대장 증후군으로부터 선택되는 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 상기 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 뇌전증; 치매; 파킨슨증 및 운동장애; 운동 뉴런 질환; 근위축성 측삭경화증; 신경계의 신경변성 및/또는 유전성 장애; 말초신경계의 장애; 소아 뇌성마비; 편측마비 및 편측부전마비와 기타 마비 증후군; 뇌혈관 장애; 편두통; 두통; 근신경 장애; 눈 및 시각 경로의 장애; 두개내 외상/손상; 신경 및 척수에 대한 외상/손상; 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱 장애, 및 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 기분 장애; 불안 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 의약-유도된 운동장애; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 및 과민성 대장 증후군으로부터 선택되는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 정의된 화합물의 용도.
  26. 대상체에서 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제18항 중의 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물, 또는 상기 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 병태가 뇌전증; 치매; 파킨슨증 및 운동장애; 운동 뉴런 질환; 근위축성 측삭경화증; 신경계의 신경변성 및/또는 유전성 장애; 말초신경계의 장애; 소아 뇌성마비; 편측마비 및 편측부전마비와 기타 마비 증후군; 뇌혈관 장애; 편두통; 두통; 근신경 장애; 눈 및 시각 경로의 장애; 두개내 외상/손상; 신경 및 척수에 대한 외상/손상; 중독; 약물, 의약적 물질 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 조절 및 성기능의 저하; 정신지체, 학습 장애, 운동기능 장애, 소통 장애, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 및 분열적 행동 장애, 수유 및 섭식 장애, 틱 장애, 및 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애; 조현병 및 기타 정신 이상; 기분 장애; 불안 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 의약-유도된 운동장애; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 및 과민성 대장 증후군으로부터 선택되는 방법.
  27. 파킨슨 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물, 또는 상기 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 파킨슨 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물의 용도.
  29. 대상체의 파킨슨 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제18항 중의 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물, 또는 상기 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  30. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제9항 내지 제18항, 제20항, 제23항, 제24항 또는 제27항 중의 어느 한 항에 있어서; 제20항, 제23항, 제24항 및 제27항 중의 어느 한 항에 있어서; 제21항, 제23항, 제25항 및 제28항 중의 어느 한 항에 있어서; 또는 제22항, 제23항, 제26항 및 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료 대상체가 사람인, 사용하기 위한 화합물; 약제학적 조성물; 용도; 또는 방법.
  31. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제9항 내지 제18항, 제20항, 제23항, 제24항, 제27항 또는 제30항 중의 어느 한 항에 있어서; 제20항, 제23항, 제24항, 제27항 및 제30항 중의 어느 한 항에 있어서; 제21항, 제23항, 제25항, 제28항 및 제30항 중의 어느 한 항에 있어서; 또는 제22항, 제23항, 제26항, 제29항 및 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물 또는 약제가 경구 투여되는, 사용하기 위한 화합물; 약제학적 조성물; 용도; 또는 방법.
  32. mGluR3의 양성 알로스테릭 조절제로서의, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물의 시험관내 용도.
  33. 대사성 글루타메이트 수용체 3(mGluR3)에 결합하는 제제를 식별하는 방법으로서,
    (a) mGluR3을 방사성-표지되거나 형광-표지된 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물과, mGluR3에 대한 상기 화합물의 결합을 허용하는 조건하에, 접촉시킴으로써 결합되고 표지된 화합물을 생성하는 단계;
    (b) 시험 제제의 부재하에 상기 결합되고 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검측(detecting)하는 단계;
    (c) 상기 결합되고 표지된 화합물을 시험 제제와 접촉시키는 단계;
    (d) 시험 제제의 존재하에 상기 결합되고 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검측하는 단계; 및
    (e) 단계(d)에서 검측된 신호를 단계(b)에서 검측된 신호와 비교하여 상기 시험 제제가 mGluR3에 결합하는 지를 측정하는 단계
    를 포함하는 방법.
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