BR112019019740A2 - compostos heterocíclicos substituídos como moduladores alostéricos de receptores de glutamato metabotrópicos de grupo ii - Google Patents

compostos heterocíclicos substituídos como moduladores alostéricos de receptores de glutamato metabotrópicos de grupo ii Download PDF

Info

Publication number
BR112019019740A2
BR112019019740A2 BR112019019740A BR112019019740A BR112019019740A2 BR 112019019740 A2 BR112019019740 A2 BR 112019019740A2 BR 112019019740 A BR112019019740 A BR 112019019740A BR 112019019740 A BR112019019740 A BR 112019019740A BR 112019019740 A2 BR112019019740 A2 BR 112019019740A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
methyl
pyridin
dihydro
disorders
Prior art date
Application number
BR112019019740A
Other languages
English (en)
Inventor
Blayo Anne-Laure
Manteau Baptiste
Genet Cédric
Dorange Ismet
Mayer Stanislas
Schann Stephan
Catelain Thomas
Original Assignee
Mavalon Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mavalon Therapeutics Ltd filed Critical Mavalon Therapeutics Ltd
Publication of BR112019019740A2 publication Critical patent/BR112019019740A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/08—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

a presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos da fórmula geral (i), incluindo novos compostos de fórmula (ia), e composições farmacêuticas contendo os mesmos. além disso, os compostos de fórmula (i) ou (ia) e as composições farmacêuticas contendo os mesmos são providos para uso no tratamento e/ou profilaxia de condições associadas com sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas e/ou condições que podem ser afetadas por alteração de nível ou sinalização de glutamato em mamíferos. os compostos de fórmula (i) ou (ia) podem agir como moduladores de receptores do sistema nervoso sensíveis a glutamato, em particular como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos (mglurs), que os tornam particularmente adequados para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios neurológicos e/ou psiquiátricos agudos e crônicos. a presente invenção provê ainda compostos de fórmula (i) ou (ia) que são moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos (mglurs), particularmente moduladores alostéricos positivos de mglurs, e mais especificamente moduladores alostéricos positivos de mglur3.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS SUBSTITUÍDOS COMO MODULADORES ALOSTÉRICOS DE RECEPTORES DE GLUTAMATO METABOTRÓPICOS DE GRUPO II.
[0001] A presente invenção provê novos compostos heterocíclicos da fórmula geral (I), incluindo novos compostos de fórmula (Ia), e composições farmacêuticas que contêm os mesmos. Além disso, os compostos da fórmula (I) ou (Ia) e as composições farmacêuticas que contêm os mesmos são providos para uso no tratamento e/ou profilaxia de condições associadas à sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas e/ou condições que podem ser afetadas por alteração de sinalização ou nível de glutamate em mamíferos. Os compostos de fórmula (I) ou (Ia) podem atuar como moduladores de receptores do sistema nervoso sensíveis a glutamate, em particular como moduladores de receptores de glutamate metabotrópicos (mGluRs), o que os torna particularmente adequados para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios neurológicos e/ou psiquiátricos agudos e crônicos. A presente invenção provê ainda compostos de fórmula (I) ou (Ia) que são moduladores de receptores de glutamate metabotrópicos (mGluRs), particularmente moduladores alostéricos positivos de mGluRs, e mais especificamente moduladores alostéricos positivos de mGluR3.
[0002] Foi mostrado que as vias glutamatérgicas estão envolvidas na fisiopatologia de inúmeros danos e lesões neuronais. Muitos distúrbios do sistema nervoso, incluindo epilepsia e processos degenerativos crônicos ou agudos como, por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica (Mattson MP., Neuromolecular Med., 3(2), 65 a 94, 2003), mas também, demência induzida por AIDS, esclerose múltipla, atrofia muscular espinhal, retinopatia, derrame, isquemia, hipoxia,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 18/433
2/383 hipoglicemia e várias lesões cerebrais traumáticas, envolvem morte de célula cerebral causada por níveis desequilibrados de glutamate. Também foi mostrado que a neurotoxicidade induzida por fármaco, por exemplo, efeitos neurotóxicos de metanfetamina (METH) em neurônios dopaminérgicos estriados, podería ser mediada através do superestímulo dos receptores de glutamate (Stephans SE e Yamamoto BK, Synapse 17(3), 203 a 209, 1994). Os efeitos antidepressivos e similares a ansiolíticos de compostos que atuam sobre o glutamate também foram observados em camundongos, sugerindo que a transmissão glutamatérgica é implicada na patofisiologia de distúrbios afetivos tais como depressão profunda, esquisofrenia e ansiedade (Palucha A e outros, Pharmacol.Ther. 115(1), 116 a 147, 2007; Cryan JF e outros, Eur. J. Neurose. 17(11), 2.409 a 2.417, 2003; Conn PJ e outros, Trends Pharmacol. Sci. 30(1), 25 a 31, 2009). Consequentemente, qualquer composto que possa modular a sinalização ou função glutamatérica podería constituir um agente terapêutico promissor para muitos distúrbios do sistema nervoso.
[0003] Além disso, compostos que modulam o nível ou a sinalização de glutamate podem ser de grande valor terapêutico para doenças e/ou distúrbios não diretamente mediados por níveis de glutamate e/ou receptores de glutamate disfuncionais, mas que poderíam ser afetados pela alteração de níveis ou sinalização de glutamate.
[0004] No sistema nervoso central (SNC), L-glutamato (Glu) é o neurotransmissor excitatório principal e é chamado de um aminoácido excitatório (EAA) e ácido gama-aminobutírico (GABA) é o neurotransmissor inibidor principal. O equilíbrio entre a excitação e a inibição é de extrema importância para funções do SNC, e disfunções de qualquer uma das duas podem ser relacionadas a vários distúrbios neurodegenerativos ou neurológicos.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 19/433
3/383 [0005] O glutamato é ubiquamente distribuído no sistema nervoso em altas concentrações, especialmente no cérebro e medula espinhal de mamíferos, em que trabalha em uma variedade de sinapses excitatórias e está, portanto, envolvido em virtualmente todas as funções fisiológicas como controle motor, visão, controle central do coração e processos de aprendizagem e memória. Entretanto, um grande número de estudos estabeleceu que a comunicação celular envolvendo o glutamato também pode levar a um mecanismo de destruição celular. Essa combinação de atividades neuroexcitatórias e propriedades neurotóxicas é chamada de excitotoxicidade.
[0006] O glutamato opera através de duas classes de receptores (Brãuner-Osborne H e outros, J. Med. Chem. 43(14), 2.609 a 2.645, 2000). A primeira classe é diretamente acoplada à abertura de canais de cátion na membrana celular dos neurônios, a saber, os receptores de glutamato ionotrópicos (iGluRs). Os iGluRs são divididos em três subtipos, que são denominados de acordo com a ação de despolarização de seus agonistas seletivos: N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido a-amino-3-hidróxi-5-metilisoxazol-4-propiônico (AMPA) e ácido caínico (KA). A segunda classe consiste em receptores acoplados à proteína G (GPCRs) denominados receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs). Esses mGluRs são localizados tanto pré-sinapticamente quanto pós-sinapticamente. Os mesmos são acoplados a múltiplos sistemas de segundo mensageiro e suas funções consistem em regular a atividade de canais iônicos ou enzimas que produzem segundos mensageiros por meio de proteínas G ligadas a GTP (Nicoletti F e outros; NeuropharmacoL, 60(7-8), 1.017 a 1.041,2011). Embora geralmente não sejam diretamente envolvidos em transmissão sináptica rápida, os mGluRs modulam a eficácia das sinapses regulando-se tanto os canais pós-sinápticos quanto seus receptores, ou a liberação ou recaptura pré-sináptica de glutamato.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 20/433
4/383
Portanto, mGluRs desempenha uma função importante em uma variedade de processos fisiológicos como potenciação de longo prazo e depressão de longo prazo de transmissão sináptica, regulação de reflexos barorreceptores, aprendizagem espacial, aprendizagem motora e integração postural e cinética.
[0007] Até o presente momento, oito mGluRs foram clonados e classificados em três grupos de acordo com suas homologias de sequência, propriedades farmacológicas e mecanismos de transdução de sinal. O grupo I é constituído de mGluRI e mGluRõ, o grupo II de mGluR2 e mGluR3 e o grupo III de mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 (Schoepp DD e outros, Neuropharmacology, 38(10), 1.431 a 1.476, 1999).
[0008] Os moduladores de mGluR podem ser classificados em duas famílias dependendo de seu sítio de interação com o receptor (consultar Brãuner-Osborne H e outros, J. Med. Chem. 43(14), 2.609 a 2.645, 2000 para revisão). A primeira família consiste em moduladores ortostéricos (ou moduladores concorrentes) que podem interagir com o sítio de ligação de glutamate dos mGluRs, que é localizado na parte Nterminal extracelular grande do receptor (cerca de 560 aminoácidos). Portanto, os mesmos são análogos de glutamate e constituem uma família altamente polar de ligante. Os exemplos de moduladores ortostéricos são S-DHPG ou LY-367385 para os mGluRs de grupo I, LY-354740 ou LY-379268 para os mGluRs de grupo II e ACPT-I ou LAP4 para os mGluRs de grupo III. A segunda família de moduladores de mGluRs consiste em moduladores alostéricos que interagem com um sítio topologicamente diferente do sítio ortostérico do receptor (consultar Bridges TM e outros, ACS Chem Biol, 3(9), 530 a 541,2008 para revisão). Sua ação resulta em uma modulação dos efeitos induzidos pelo glutamate de ligante endógeno. Os exemplos de tais moduladores alostéricos são Ro-674853, MPEP ou JNJ16259685 para
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 21/433
5/383 mGluRs de grupo I e CBiPES, BINA ou LY487379 para mGluRs de grupo II e PHCCC, VU0155041 ou VU0359516 para mGluRs de grupo
III.
[0009] Interagindo com sítios de ligação alostéricos, moduladores alostéricos de mGluR estabilizam um deslocamento de conformação e equilíbrio de receptor que aumenta ou diminui a afinidade e/ou eficácia de um agonista ortostérico do receptor, sem ativar o receptor sozinho (Bridges TM e outros, ACS Chem Biol, 3(9), 530 a 541, 2008). Tais moduladores são respectivamente denominados moduladores alostéricos positivos (PAMs) e moduladores alostéricos negativos (NAMs).
[0010] Mostrou-se que a ativação ou potenciação de mGluR de grupo II está associada a efeitos positivos em modelos animais de ansiedade (Swanson GJ., Nat Rev Drug Discov, 4, 131 a 144, 2005), esquisofrenia (Conn PJ e outros, Trends in Pharmacol Sci, 30, 25 a 31, 2009), déficit de memória de esquisofrenia (Pitsikas N e Markou A, Neuropharmacology, 2014, 85, 27 a 35), dependência química (Adewale AS e outros; J Pharmacol Exp Ther, 318, 922 a 931, 2006 Justinova Z e outros, Biol. Psychiatry, 2015), dor crônica (Jones CK e outros; Neuropharmacology, 49 (Suppl 1), 206 a 218, 2005), epilepsia (Caulder EH e outros, Epilepsy Res., 2014, 108(2), 171 a 181), doença de Huntington (Reiner A et al, Brain Research, 2012, 161 a 172 Reiner A et al, Neurobiology of disease, 2012, 47, 75 a 91), doença de Parkinson (Battaglia G et al, PLoS ONE, 2009, 4(8), e6591 - Battaglia G e outros, Neuropharmacology, 2003, 45, 155 a 166) ou ALS (Battaglia G e outros, Neurobiology of disease, 2015, 74, 126 a 136).
[0011] A função neuroprotetora de mGluR3 foi recentemente descrita pelas equipes de Ferdinando Nicoletti na Itália (Corti C, e outros, J. Neurosci, 2007, 27(31), 8.297a 8.308. Battaglia G, e outros, PLoS ONE, 2009, 4(8), e6591). Mostrou-se que a ativação de
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 22/433
6/383 mGluR3, mas não de mGluR2 que parece ser neurotóxico (Caraci F. e outros, Mol. Pharmacol., 2011, 79(3), 618 a 626.), pode 1) induzir a produção de fatores de crescimento como transformação de fator de crescimento β (TGF-β) e fator neurotrófico derivado da linhagem celular glial (GDNF), 2) exercer a neuroproteção in vitro em modelos de excitotoxicidade e 3) proteger neurônios nigroestriatais no modelo animal experimental de parkinsonismo induzido por 1 -metil-4-fenil1,2,3-6-tetra-hidropiridina (MPTP). Grande potencial de GDNF para ambos os tratamentos sintomáticos e neuroprotetores de doença de Parkinson (PD) já foi demonstrado (Vastag, B., Nature, 2010, 466(7309), 916 a 918). Por exemplo, foi mostrado que GDNF juntamente com ΤΟΡβ exerce neuroproteção no modelo de camundongos de MPTP (Schober A., e outros Neurobiol Dis, 2006, 25(2), 378 a 391) ou que a infusão intraputaminal de GDNF atenua os sintomas parkinsonianos em dois testes clínicos (Gill SS., Nat Med, 2003, 9(5), 589 a 595 e Slevin JT. J. Neurosurg. 2005, 102, 216 a 222). Além disso, também foi mostrado que GDNF exerce efeitos positivos sobre outros distúrbios neurodegenerativos como doença de Alzheimer (Revilla S e outros, SNC Neurosci. Ther., 2014, 20(11), 961 a 972 - Pertusa M e outros, Neurobiology Aging, 2008, 29(9), 1.366 a 1.379) ou doença de Huntington (Ebert AB e outros, Exp. Neurol., 2010, 224(1), 155 a 162).
[0012] Vários exemplos de PAMs de mGluR de grupo II já foram descritos em artigos de pesquisa e literatura de patente (consultar Trabanco AA, e outros, Curr Med Chem, 2011, 18(1), 47 a 68 para revisão). Essas moléculas exibem ou atividade dupla de PAM de mGluR2/mGluR3 ou atividade de PAM de mGluR2. Entretanto, ainda há uma necessidade urgente de novos PAMs de mGluR3, particularmente PAMs que são seletivos para mGluR3 em relação ao mGluR2.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 23/433
7/383 [0013] A síntese de vários compostos específicos de pirrolo-1,4benzodiazepinana, imidazol-1,4-benzodiazepinana, pirrolidino-1,4benzodiazepinana e pirazolo-1,4-benzodiazepinana são descritos em cinco artigos que lidam com apenas com química orgânica: Wang H e outros, Tetrahedron, 2009, 65, 8.956 a 8.960; Wang HJ e outros, Tet. Lett., 2011, 52, 541 a 543; Norris D e outros, Tet. Lett., 2001,42, 4.297 a 4.299; Faigl F e outros, Chirality, 2012, 24, 532 a 542; e Wang, HJ e outros, Tet. Lett., 2015, 56, 1030-1033. Os compostos descritos nessas publicações não são revelados exibir nenhuma atividade biológica.
[0014] Certos compostos pirrol-1,4-benzodiazepinana e análogos são descritos na US 2008/161292 e em Miyashiro J e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4050-4054. Uma série de pirazol-1,4benzodiazepinas é ainda descrita na US 4.130.716 e na US 4.153.799. Derivados de diazepina adicionais e outros compostos são revelados em: Bertelli L e outros, II Farmaco, 1998, 53, 305-311; Anzini M e outros, Med. Chem. Fies., 1993, 3, 249-256; Vachhani DD e outros, Eur. J. Org. Chem., 2013, 7, 1223-1227; Beaumont S e outros, Eur. J. Org. Chem. 2008, 30, 5162-5175; Gream GE e outros, Journal of the Chemical Society D: Chemical Communications, 1970, 15, 895-896; Gschwend HW e outros, J. Org. Chem., 1982, 47(19), 3652-3657; Gu X e outros, Eur. J. Med. Chem., 2012, 51, 137-144; Hadden M e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20(9), 2912-2915; Jeffrey JL e outros, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2013, 52(8), 2194-2197; Keller L e outros, J. Med. Chem., 2008, 51(12), 3414-3421; Leleu S e outros, Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15(24), 3919-3928; Liu J e outros, J. Org. Chem., 2016, 81(20), 9695-9706; Moustaid K e outros, Can. J. Chem., 1992, 70(3), 802-808; Ohno A e outros, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116(18), 8133-8137; Ohno A e outros, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 69(6), 1679-1685; Ohno A e outros, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120(6), 1186-1192; Ohno A e outros, Tetrahedron Letters, 1999;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 24/433
8/383
40(24), 4577-4580; Ohno A e outros, J. Org. Chem., 2000, 65(20), 6381-6387; Ohno A e outros, Tetrahedron Letters, 2001, 42(3), 399401; Pons V e outros, ACS Med. Chem. Lett., 2011, 2(8), 565-570; Putey A e outros, Tetrahedron, 2007, 63(4), 867-879; Putey A e outros, J. Med. Chem., 2009, 52(19), 5916-5925; Taylor EC e outros, J. Am. Chem. Soc., 1980, 102(21), 6513-6519; Thomas HG e outros, J. Heterocyclic Chem., 1984, 21(4), 1057-1062; Vasse JL e outros, Tetrahedron Letters, 2001, 42(28), 4613-4616; Vasse JL e outros, Chem. Commun. (Camb)., 2002, 19, 2256-2257; US 3.551.414; US 3.668.232; US 3.681.343; US 4.863.920; US 2003/0017200; US 2006/0046983; WO 93/20695; WO 2007/092000; WO 2008/039520; WO 2009/158011; WO 2010/132601; e WO 2013/192347.
[0015] O WO 2014/117919 revela derivados de piridina substituída como moduladores alostéricos positivos subtipo de receptor de glutamato metabotrópico 3 (mGluR3). Os compostos revelados nesta referência são estruturalmente distantes daquelas da presente invenção.
[0016] A presente invenção provê novos compostos que exibem atividade de modulador alostérico positivo altamente potente sobre mGluR3, assim como propriedades farmacocinéticas vantajosas, o que os torna particularmente adequados como agentes terapêuticos. A invenção provê adicionalmente compostos que são PAMs de mGluR3 que mostram uma seletividade vantajosa para mGluR3 em relação ao mGluR2. A presente invenção, portanto, soluciona o problema de prover meios e métodos aprimorados para a intervenção médica em doenças, distúrbios e condições associadas à sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas, assim como condições que podem ser afetadas pela alteração de nível ou sinalização de glutamato, incluindo, em particular, o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios neurológicos e/ou psiquiátricos agudos e crônicos.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 25/433
9/383 [0017] Consequentemente, em um primeiro aspecto, a presente invenção provê um composto da fórmula geral (I) abaixo:
Figure BR112019019740A2_D0001
(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo para uso com um medicamento (particularmente para uso no tratamento e/ou profilaxia de uma condição associada com sinalização e/ou funções glutamatérgica alteradas e/ou uma condição que pode ser afetada por alteração de nível ou sinalização de glutamate, tal como doença de Parkinson). [0018] Na fórmula (I), A é arila ou heteroarila.
[0019] X e Y são, cada um, independentemente N ou C.
[0020] Z é O, S ou N(-Rz).
[0021] Cada = é independentemente uma ligação simples ou uma ligação dupla. A ligação = entre X e Y é uma ligação simples se um ou ambos de X e Y for/forem N.
[0022] Rx é um grupo RX1 e RY é um grupo RY1; ou Rx e RY são mutuamente ligados para formar, junto com os átomos X e Y aos quais eles estão ligados, um grupo arila ou heteroarila, em que o dito grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5.
[0023] Rz é selecionado de hidrogênio, C1C10 alquila, C2C10 alquenila, C2C10 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 26/433
10/383 ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2C10 alquenila, C2C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, CN, OH, 0(Ci-Cio alquila), (C1-C10 alquileno)-OH, (C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), NH2, NH(Ci-Cio alquila), N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e adicionalmente em que, se Rz for C1C10 alquila, C2C10 alquenila ou C2C10 alquinila, então, a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-Cw alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0024] Cada R1 é independentemente um grupo L1-R11.
[0025] Cada L1 é independentemente selecionado de uma ligação,
C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que 0 dito alquileno, 0 dito alquenileno e 0 dito alquinileno são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 e -NR12SO2R12 e adicionalmente em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno, no dito alquenileno ou no dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-.
[0026] Cada R11 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -C1C10 alquila, -C2C10 alquenila, -C2C10 alquinila, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12, -NR12SO2R12 e -SO3R12, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 27/433
11/383 opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-CO(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-CO(C1-C10 alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-S02-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-SO2(C1-C10 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e L11R13, e adicionalmente em que, se R11 for C1C10 alquila, C2C10 alquenila ou C2C10 alquinila, então, a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-CO-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-CO-(Ci-Cio alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NHS02(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-S02-(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e L11R13.
[0027] Cada R12 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 28/433
12/383 alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, em que se R12 for C1C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2C10 alquinila, então, a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e adicionalmente se dois grupos R12 forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então esses dois grupos R12 também podem formar, em conjunto, um C2-C8 alquileno (de modo que 0 grupo resultante seja um anel de heterocicloalquila que contém nitrogênio com 3 a 9 membros que é formado a partir dos dois grupos R12 e do átomo de nitrogênio ao qual são ligados).
[0028] Cada L11 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno, no dito alquenileno ou no dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, NH-, -N(Ci-Cio alquila)-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-.
[0029] Cada R13 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -OH, -0(Ci-Cio alquila), (C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 aiquiieno)-0(Ci-Cio alquila), -SH e -S(Ci-Cio alquila), em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, -C1-C10 haloalquila,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 29/433
13/383
-CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), (C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0030] n é um número inteiro de 0 a 4.
[0031] R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; ou
R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C10 haloalquila, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -SH, -S(Ci-Cio alquila), -SO-(Ci-Cio alquila), -S02-(Ci-Cio alquila), -CN, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e adicionalmente em que, se um ou ambos dentre R2 e R3 forem C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então, a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila; ou
R2 e R3, em conjunto, formam um grupo divalente selecionado de =0, =S, =NH e=N(Ci-Cio alquila).
[0032] R4 é selecionado de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita alquila, a dita
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 30/433
14/383 alquenila e a dita alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -0(Ci-Cio haloalquila), -CN, -OH, -O(CiC10 alquila) e cicloalquila, e adicionalmente em que, se R4 for cicloalquila ou heterocicloalquila, então a dita cicloalquila ou a dita heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila) e cicloalquila.
[0033] Cada R5 é independentemente um grupo L5-R51.
[0034] Cada L5 é independentemente selecionado de uma ligação,
C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que 0 dito alquileno, 0 dito alquenileno e 0 dito alquinileno são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 e -NR52SO2R52, e adicionalmente em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno, no dito alquenileno ou no dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NR52-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-.
[0035] Cada R51 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-Cio alquenila, C2-Cio alquinila, -NR52R52, -OR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52, -NR52SO2R52 e -SO3R52, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 31/433
15/383 independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), (C1-C10 alquileno)-OH, (C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-CO(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-CO(C1-C10 alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-S02-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-SO2(C1-C10 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e L51R53, e adicionalmente em que, se R51 for C1C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-CO-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-CO-(Ci-Cio alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-S02-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquila)-S02-(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L51R53.
[0036] Cada R52 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila),
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 32/433
16/383
-NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cw alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, em que se R52 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então, a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e adicionalmente se dois grupos R52 forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então esses dois grupos R52 também podem formar, em conjunto, um C2-C8 alquileno (de modo que 0 grupo resultante seja um anel heterocicloalquila que contém nitrogênio com 3 a 9 membros que é formado a partir dos dois grupos R52 e do átomo de nitrogênio ao qual são ligados).
[0037] Cada L51 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno, no dito alquenileno ou no dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NH-, -N(Ci-Cio alquila)-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-.
[0038] Cada R53 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-Cio alquenila, C2-Cw alquinila, NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -SH e -S(Ci-Cio alquila), em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-Cw alquenila, C2-Cw alquinila, -OH, -0(Ci-Cio
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 33/433
17/383 alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0039] RX1 e RY1 são cada um independentemente um grupo -LX11RX11.
[0040] Cada LX11 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-10 alquenileno e C2-10 alquinileno, em que 0 dito alquileno, dito alquenileno ou dito alquinileno são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -ORX12, -NRX12RX12, -CORX12, -COORX12, -OCORX12, -CONRX12RX12, -NRX12CORX12, -SRX12, -SORX12, -SO2RX12, -SO2NRX12RX12 e -NRX12SO2RX12, e ainda em que uma ou mais unidades -CH2compreendidas no dito alquileno, no dito alquenileno ou no dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NRX12-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-.
[0041] Cada RX11 é independentemente selecionado de hidrogênio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -NRX12RX12, -ORX12, -SRX12, -SORX12, -SO2RX12, -CORX12, -COORX12, -OCORX12, -CONRX12RX12, -NRX12CORX12, -SO2NRX12RX12, -NRX12SO2RX12 e -SOsRX12, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 34/433
18/383
-CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-CO-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)CO-(Ci-Cio alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-S02-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)S02-(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -LX12-RX13 e ainda em que, se RX11 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila C2-C10 alquinila, então a dita alquila, dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-CO-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-CO-(Ci-Cio alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-S02-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-S02-(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -LX12-RX13.
[0042] Cada RX12 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a ditacicloalquila e dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila e em que se RX12 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dita alquila, dita alquenila ou dita alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 35/433
19/383 independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0043] Cada LX12 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno, no dito alquenileno ou no dito alquinileno são, cada um, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NH-, -N(Ci-Cio alquila)-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-.
[0044] Cada RX13 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -ON, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 aiquiieno)-0(Ci-Cio alquila), -SH e -S(Ci-Cio alquila), em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -ON, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 aiquiieno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0045] De acordo com a presente invenção, se A na fórmula (I) for fenila, X for N, Y for C, a ligação entre X e Y for uma ligação simples e Rx e RY forem mutuamente ligados para formar um grupo heteroarila (que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5), então 0 dito grupo heteroarila não é um grupo heteroarila monocíclico de 5 membros consistindo em átomos de carbono e nitrogênio no anel.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 36/433
20/383 [0046] Além disso, se A na fórmula (I) for fenila, R2 e R3 forem, cada um, hidrogênio, R4 for metila, Z for Ο, X e Y forem, cada um, C, e a ligação entre X e Y for uma ligação dupla, então Rx e RY não são mutuamente ligados para formar um grupo tiazolila que é substituído com um grupo -L5-R51, em que L5 é diferente de uma ligação e em que R51 é uma arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0047] É particularmente preferido que o composto da fórmula geral (I) seja um composto da fórmula geral (Ia) abaixo: r2\/r3 r4 .......
(R’hrH- A :|)=Z x 1/
K 4...Y ( 8 ) (Ia).
[0048] Desta maneira, no primeiro aspecto, a presente invenção refere-se, em particular, a um composto de fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo para uso como um medicamento (particularmente para uso no tratamento e/ou profilaxia de uma condição associada com sinalização e/ou funções glutamatéricas alteradas e/ou uma condição que pode ser afetada pela alteração do nível ou sinalização de glutamato, tal como doença de Parkinson).
[0049] Na fórmula (Ia), o grupo B do anel (que inclui os átomos X e Y no anel) é um grupo arila ou heteroarila, e m é um número inteiro de 0 a 3.
[0050] Os grupos/variáveis adicionais na fórmula (Ia), incluindo em particular , A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 e n, têm os mesmos
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 37/433
21/383 significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (I).
[0051] Além disso, de acordo com a definição dos compostos de fórmula (I), se A na fórmula (la) for fenila, X for N, Y for C, a ligação entre X e Y for uma ligação simples e B for um grupo heteroarila, então o dito grupo heteroarila não é um grupo heteroarila monocíclico de 5 membros consistindo em átomos de carbono e nitrogênio.
[0052] Ainda, se A na fórmula (Ia) for fenila, R2 e R3 forem, cada um, hidrogênio, R4 for metila, Z for Ο, X e Y forem, cada um, C, a ligação entre X e Y for uma ligação dupla, m for 1, L5 for diferente de uma ligação e R51 for uma arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, então B não é um grupo tiazolila.
[0053] A presente invenção provê ainda novos compostos. Em particular, em um segundo aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo (preferivelmente a um composto de fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo), como descrito e definido no primeiro aspecto da invenção, em que:
(i) os grupos R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; ou (ii) o grupo A do anel é heteroarila, a dita heteroarila sendo diferente de pirimidinila e de 1,3-benzodioxolila, e em que os compostos que seguem são excluídos da fórmula (I) (e da fórmula (Ia), respectivamente):
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 38/433
22/383
Figure BR112019019740A2_D0002
(iii) o grupo B do anel na fórmula (Ia) é um grupo heteroarila, o dito grupo heteroarila sendo diferente de indolila e de 1,3-benzodioxolila, em que se A for fenila, X e Y forem, cada um, C, Z for O, R2 e R3 forem cada um, hidrogênio, R4 for metila ou terc-butila, n for 0 ou 1, R1 (se presente) for metila, m for 0 ou 1 e R5 (se presente) for metila, então B não é piridinila, e em que, se A for fenila, X e Y forem, cada um, C, a ligação entre X e Y for uma ligação dupla, Z for O, um de R2 e R3 for hidrogênio e o outro um de R2 e R3 for metila, R4 for isopropila e n for 0, então B não é quinolinila ou 1,4-di-hidroquinolinila, e ainda em que os compostos que seguem são excluídos da fórmula (Ia):
Figure BR112019019740A2_D0003
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 39/433
23/383
Figure BR112019019740A2_D0004
[0054] Além disso, a invenção provê uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou (Ia), como descrito e definido no primeiro ou no segundo aspecto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável. Desta maneira, a invenção refere-se também a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, como definido no primeiro ou no segundo aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das entidades mencionadas acima e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento.
[0055] A presente invenção refere-se ainda aos compostos da fórmula (I) ou (Ia), assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e,profármacos, conforme definido no primeiro ou no segundo aspecto da invenção, para uso no tratamento e/ou profilaxia de condições associadas à sinalização e/ou funções
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 40/433
24/383 glutamatérgicas alteradas e/ou condições que podem ser afetadas pela alteração do nível ou sinalização de glutamate. A invenção, de modo semelhante, se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) ou (Ia), conforme definido no primeiro ou no segundo aspecto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento e/ou profilaxia de condições associadas à sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas e/ou condições que podem ser afetadas pela alteração do nível ou sinalização de glutamate.
[0056] A presente invenção refere-se também ao uso de um composto de fórmula (I) ou (Ia), como definido no primeiro ou no segundo aspecto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de condições associadas com sinalização e/ou funções glutamatéricas alteradas e/ou condições que podem ser afetadas por alteração de nível ou sinalização de glutamate.
[0057] A invenção provê ainda um método de tratamento e/ou prevenção de condições associadas com sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas e/ou condições que podem ser afetadas por alteração de nível ou sinalização de glutamate em um mamífero. Consequentemente, a invenção se refere a um método para tratar e/ou prevenir uma doença ou distúrbio, em particular uma condição associada à sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas e/ou uma condição que pode ser afetada por alteração de nível ou sinalização de glutamate, o método compreende a administração de um composto da fórmula (I) ou (Ia), conforme definido no primeiro ou no segundo aspecto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou uma composição
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 41/433
25/383 farmacêutica que qualquer uma dentre as entidades supracitadas e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo (preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano) que necessita de tal tratamento ou prevenção. Será compreendido que uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) ou (Ia) ou do sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou da composição farmacêutica, deve ser administrada de acordo com o presente método.
[0058] Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) conforme definido no primeiro ou no segundo aspecto da invenção podem ser usados como moduladores de mGluRs do sistema nervoso, preferivelmente como moduladores alostéricos dos mGluRs e, com máxima preferência, como moduladores alostéricos positivos (PAMs) de mGluR3. A atividade de modulador alostérico positivo de um composto sobre mGluR3 pode ser avaliada usando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, usando o ensaio de Ca2+ descrito no Exemplo 89.
[0059] Conforme observado acima, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I) ou (Ia) conforme definido no primeiro ou no segundo aspecto, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e profármacos, assim como composições farmacêuticas que compreendem qualquer uma dentre as entidades supracitadas e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento e/ou profilaxia de condições associadas à sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas e/ou condições que podem ser afetadas pela alteração de nível ou sinalização de glutamato.
[0060] As condições associadas à sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas e/ou condições que podem ser afetadas pela alteração de nível ou sinalização de glutamato, que podem ser tratadas e/ou prevenidas com os compostos ou as composições farmacêuticas de acordo com a invenção incluem, em particular:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 42/433
26/383 epilepsia, inclusive síndromes de recém-nascido, infantil, juvenil e de adultos, epilepsias parciais (relacionadas à localização) e generalizadas, com ataques parciais e generalizados, convulsivos e não convulsivos, com e sem prejuízo de consciência e status epilepticus; demências e doenças relacionadas, inclusive demências do tipo de Alzheimer (DAT), doença de Alzheimer, doença de Pick, demências vasculares, doença de corpos de Lewy, demências devido a doenças metabólicas, tóxicas e de deficiência (inclusive alcoolismo, hipotiroidismo e deficiência de vitamina B12), complexo de demência de AIDS, doença de Creutzfeld-Jacob e encefalopatia espongiforme subaguda atípica; Parkinsonismo e distúrbios de movimento, incluindo doença de Parkinson, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, degeneração hepatolenticular, coréia (incluindo doença de Huntington e hemiballismus), atetose, distonias (incluindo torticolis espasmódica, distúrbio de movimento ocupacional, síndrome de Gilles de Ia Tourette), discinesias tardias ou induzidas por fármaco, tremor e mioclonia; doença de neurônio motor ou esclerose lateral amiotrófica (ALS); outros distúrbios neurodegenerativos e/ou hereditários do sistema nervoso, incluindo degenerações espinocerebelares como Ataxia de Friedrich e outras ataxias cerebelares hereditárias, predominantemente atrofias musculares espinhais, neuropatias hereditárias e facomatoses; distúrbios do sistema nervoso periférico, incluindo neuralgia trigeminal, distúrbios de nervo facial, distúrbios dos outros nervos cranianos, distúrbios de raiz nervosa e plexo, mononeurite como síndrome do túnel de carpo e neuropatias periféricas ciáticas, hereditárias e idiopáticas, neuropatias inflamatórias e tóxicas; Esclerose múltipla e outras doenças desmielinizantes do sistema nervoso; paralisia cerebral infantil (espástica), monoplégica, paraplégica ou tetraplégica; hemiplagia e hemiparesia, síndrome
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 43/433
27/383 paralítica flácida ou espástica e outras síndromes paralíticas; distúrbios cerebrovasculares, incluindo hemorragia subaracnoide, hemorragia intracerebral, oclusão e estenose de artérias paracerebrais, oclusão de artérias cerebrais incluindo trombose e embolismo, isquemia cerebral, derrame, ataques isquêmicos transitórios, aterosclerose, demências cerebrovasculares, aneurismas, déficits cerebrais devido à cirurgia de ponte de safena e enxerto; enxaqueca, incluindo enxaqueca clássica e variantes como cefaleia em salvas; cefaleia; distúrbios mioneurais incluindo maistenia grave, espasmos musculares agudos, miopatias incluindo distrofias musculares, mitotonias e paralisia periódica familiar; distúrbios do olho e vias visuais, incluindo distúrbios retinais e perturbações visuais; trauma/lesão intracraniana e suas sequelas; trauma/lesão nos nervos e medula espinhal e suas sequelas; envenenamento e efeitos tóxicos de substâncias não medicinais; envenenamento acidental por fármacos, substâncias medicinais e produtos biológicos que atuam no sistema central, periférico e autonômico; efeitos adversos neurológicos e psiquiátricos de fármacos, substâncias medicinais e biológicas; perturbação de controle de esfíncter e função sexual; distúrbios mentais geralmente diagnosticados na infância, juventude ou adolescência, incluindo: retardo mental, distúrbios de aprendizagem, distúrbios de habilidade motora, distúrbios de comunicação, distúrbios desenvolvimentais pervasivos, déficit de atenção e distúrbios comportamentais disruptivos, distúrbios alimentares e nutricionais, distúrbios de tique, distúrbios de eliminação; delírio e outros distúrbios cognitivos; distúrbios relacionados à substância: distúrbios relacionados ao álcool, distúrbios relacionados à nicotina, distúrbios relacionados à cocaína, opioides, cannabis, alucinógenos e outros fármacos; esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; transtornos do humor, incluindo distúrbios depressivos e distúrbios bipolares;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 44/433
28/383 distúrbios de ansiedade, incluindo distúrbios de pânico, fobias, distúrbios compulsivos obsessivos, distúrbios de estresse, distúrbios de ansiedade generalizada; distúrbios nutricionais, incluindo anorexia e bulimia; distúrbios do sono, incluindo dissonias (insônia, hipersônia, narcolepsia, distúrbio do sono relacionado à respiração) e parassonias; distúrbios de movimento induzidos por medicação (incluindo parkinsonismo induzido neuroléptico e discinesia tardia); doenças endócrinas e metabólicas incluindo diabetes, distúrbios das glândulas endócrinas, hipoglicemia; dor aguda e crônica; náusea e vômito; síndrome do intestino irritável; ou cânceres.
[0061] Em particular, as condições associadas à sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas e/ou condições que podem ser afetadas pela alteração de nível ou sinalização de glutamate a serem tratadas e/ou prevenidas pelos compostos ou as composições farmacêuticas de acordo com a invenção incluem: epilepsia (incluindo, por exemplo, síndromes de recém-nascido, infantil, juvenil e de adultos, epilepsias parciais (relacionadas à localização) e generalizadas, com ataques parciais e generalizados, convulsivos e não convulsivos, com e sem prejuízo de consciência e status epilepticus; demências (inclusive, por exemplo, demências do tipo de Alzheimer (DAT), doença de Alzheimer, doença de Pick, demências vasculares, doença de corpos de Lewy, demências devido a doenças metabólicas, tóxicas e de deficiência (inclusive alcoolismo, hipotiroidismo e deficiência de vitamina B12), complexo de demência de AIDS, doença de Creutzfeld-Jacob e encefalopatia espongiforme subaguda atípica; Parkinsonismo e distúrbios de movimento (incluindo, por exemplo, doença de Parkinson, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, degeneração hepatolenticular, coréia (incluindo doença de Huntington e hemiballismus), atetose, distonias (incluindo torticolis espasmódica,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 45/433
29/383 distúrbio de movimento ocupacional, síndrome de Gilles de Ia Tourette), discinesias tardias ou induzidas por fármaco, tremor e mioclonia; doença de neurônio motor; esclerose lateral amiotrófica; outros distúrbios neurodegenerativos e/ou hereditários do sistema nervoso (incluindo, por exemplo, degenerações espinocerebelares como Ataxia de Friedrich e outras ata-xias cerebelares hereditárias, predominantemente atrofias musculares espinhais, neuropatias hereditárias e facomatoses; distúrbios do sistema nervoso periférico (incluindo, por exemplo, neuralgia trigeminal, distúrbios de nervo facial, distúrbios dos outros nervos cranianos, distúrbios de raiz nervosa e plexo, mononeurite como síndrome do túnel de carpe e neuropatias periféricas ciáticas, hereditárias e idiopáticas, neuropatias inflamatórias e tóxicas); paralisia cerebral infantil; hemiplagia e hemiparesia e outras síndromes paralíticas; distúrbios cerebrovasculares (incluindo, por exemplo, hemorragia subaracnoide, hemorragia intracerebral, oclusão e estenose de artérias paracerebrais, oclusão de artérias cerebrais incluindo trombose e embolismo, isquemia cerebral, derrame, ataques isquêmicos transitórios, aterosclerose, demências cerebrovasculares, aneurismas, déficits cerebrais devido à cirurgia de ponte de safena e enxerto); enxaqueca (incluindo, por exemplo, enxaqueca clássica e variantes como cefaleia em salvas); cefaleia; distúrbios mioneurais (incluindo, por exemplo, maistenia grave, espasmos musculares agudos, miopatias incluindo distrofias musculares, mitotonias e paralisia periódica familiar; distúrbios do olho e vias visuais (incluindo, por exemplo, distúrbios retinais e perturbações visuais); trauma/lesão intracraniana; trauma/lesão nos nervos e medula espinhal; envenenamento; efeitos adversos neurológicos e psiquiátricos de fármacos, substâncias medicinais e biológicas; perturbação de controle de esfíncter e função sexual; retardo mental, distúrbios de aprendizagem, distúrbios de habilidade
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 46/433
30/383 motora, distúrbios de comunicação, distúrbios desenvolvimentais pervasivos, déficit de atenção e distúrbios comportamentais disruptivos, distúrbios alimentares e nutricionais, distúrbios de tique, distúrbios de eliminação; delírio e outros distúrbios cognitivos; distúrbios relacionados à substância (incluindo, por exemplo, distúrbios relacionados ao álcool, distúrbios relacionados à nicotina, distúrbios relacionados à cocaína, opioides, cannabis, alucinógenos e outros fármacos); esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; transtornos do humor (incluindo, por exemplo, distúrbios depressivos e distúrbios bipolares); distúrbios de ansiedade (incluindo, por exemplo, distúrbios do pânico, fobias, distúrbios compulsivos obsessivos, distúrbios de estresse, distúrbios de ansiedade generalizada); distúrbios nutricionais (incluindo, por exemplo, anorexia e bulimia); distúrbios do sono (incluindo, por exemplo, dissonias (insônia, hipersônia, narcolepsia, distúrbio do sono relacionado à respiração) e parassonias); distúrbios de movimento induzidos por medicação (incluindo, por exemplo, parkinsonismo induzido por neuroléptico e discinesia tardia); dor aguda e crônica; náusea e vômito ou síndrome do intestino irritável.
[0062] As condições associadas com sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas, e/ou condições que podem ser afetadas por alteração de nível ou sinalização de glutamate a serem tratadas e/ou prevenidas pelos compostos ou as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, são preferivelmente selecionadas de: demências e doenças relacionadas, incluindo demências do tipo de Alzheimer (DAT), doença de Alzheimer, doença de Pick, demências vasculares, doença de corpo de Lewy, demências devido a doenças metabólicas, tóxicas e de deficiência (incluindo alcoolismo, hipotiroidismo e deficiência de vitamina B12), complexo de demência de AIDS, doença de Creutzfeld-Jacob e encefalopatia espongiforme subaguda atípica; parkinsonismo e distúrbios de movimento, incluindo
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 47/433
31/383 doença de Parkinson, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, degeneração hepatolenticular, coréia (incluindo doença de Huntington e hemiballismus), atetose, distonias (incluindo torticolis espasmódica, distúrbio de movimento ocupacional, síndrome de Gilles de Ia Tourette), discinesias tardias ou induzidas por fármaco, tremor e mioclonia; dor aguda e crônica; distúrbios de ansiedade, incluindo distúrbios de pânico, fobias, distúrbios compulsivos obsessivos, distúrbios de estresse, distúrbios de ansiedade generalizada; esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; ou transtornos do humor, incluindo distúrbios depressivos e distúrbios bipolares.
[0063] A presente invenção particularmente se refere a um composto de fórmula (I) ou (Ia) conforme definido no primeiro ou segundo aspecto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende qualquer uma dentre as entidades supracitadas e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento ou prevenção/profilaxia de doença de Parkinson.
[0064] A presente invenção provê adicionalmente um método para identificar um agente que se liga ao receptor de glutamate metabotrópico 3 (mGluR3), ou em outras palavras para determinar a capacidade de um ou mais agentes de teste em se ligar a mGluR3, em que o método compreende as seguintes etapas: (a) colocar o mGluR3 em contato com um composto da fórmula (I) ou (Ia) conforme definido no primeiro ou no segundo aspecto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que o composto é marcado, preferivelmente radiomarcado ou marcado por fluorescência, sob condições que permitem a ligação do composto a mGluR3, gerando, assim, um composto ligado, marcadoligado, marcado; (b) detectar um sinal que corresponde à quantidade do
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 48/433
32/383 composto ligado, marcadoligado, marcado na ausência do agente de teste; (c) colocar o composto ligado, marcadoligado, marcado em contato com um agente de teste; (d) detectar um sinal que corresponde à quantidade do composto ligado, marcadoligado, marcado na presença do agente de teste; e (e) comparar o sinal detectado na etapa (d) com o sinal detectado na etapa (b) para determinar se o agente de teste se liga a mGluR3. Conforme será entendido, um sinal substancialmente inalterado detectado na etapa (d) em comparação com o sinal detectado na etapa (b) indica que o agente de teste não se liga ao receptor ou se liga ao receptor de modo mais fraco do que o composto da fórmula (I) ou (Ia). Um sinal detectado diminuído ou aumentado na etapa (d) em comparação com o sinal detectado na etapa (b) indica que o agente de teste se liga ao receptor. Portanto, os agentes que se ligam a mGluR3 podem ser identificados dentre os agentes de teste empregados no presente método. Será ainda entendido que é preferido remover os compostos marcados não ligados, por exemplo, em uma etapa de lavagem, antes de executar as etapas (b) e (d).
[0065] O mGluR3 que é usado no método acima pode ser uma forma humana, por exemplo, uma proteína do número de registro NP_000831.2 ou uma proteína que tem pelo menos 80% (preferivelmente pelo menos 90%, mais preferivelmente pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente, pelo menos 99%) identidade de aminoácido com a dita proteína do número de registro NP_000831.2, ou uma forma não humana, incluindo, por exemplo, uma forma de camundongo ou um homólogo da mesma encontrada em uma espécie diferente (por exemplo, em uma espécie mamífera diferente), ou uma muteína de qualquer uma dentre as entidades supracitadas em que a muteína retém a atividade de mGluR3. A dita muteína pode ser preferivelmente obtida através de substituição, inserção, adição e/ou
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 49/433
33/383 deleção de um ou mais (como, por exemplo, 1 a 20, incluindo 1 a 10 ou 1 a 3) resíduos de aminoácido das ditas entidades supracitadas. O mGluR3 a ser usado no método acima também pode ser um fragmento funcional de qualquer uma dentre as entidades supracitadas (incluindo as ditas muteínas), isto é, um fragmento que retém a atividade de mGluR3 da respectiva entidade supracitada ou, em outras palavras, um fragmento que tem essencialmente a mesma atividade biológica (isto é, pelo menos cerca de 60% de atividade, preferivelmente pelo menos cerca de 70% de atividade, mais preferivelmente pelo menos cerca de 80% de atividade, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 90% de atividade) que a respectiva entidade supracitada. Uma pessoa versada está prontamente em uma posição para determinar se a atividade de mGluR3 é retida com o uso de procedimentos técnicos conhecidos no campo, por exemplo, experimentos de inativação e recuperação. Preferivelmente, o mGluR3 a ser usado no método acima é mGluR3 humano.
[0066] A presente invenção também se refere ao uso de um composto da fórmula (I) ou (Ia), conforme definido no primeiro ou no segundo aspecto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo como um modulador alostérico positivo do receptor de glutamate metabotrópico 3 (isto é, um PAM de mGluR3) em pesquisa, particularmente como um composto de ferramenta de pesquisa. Consequentemente, a invenção se refere ao uso in vitro de um composto de fórmula (I) ou (Ia) conforme definido no primeiro ou no segundo aspecto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo como um PAM de mGluR3 e, em particular, ao uso in vitro de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo como um composto de ferramenta de pesquisa que atua como um PAM de
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 50/433
34/383 mGluR3. A invenção refere-se da mesma maneira a um método in vitro de modulação de mGluR3, o método compreendendo a aplicação de um composto de fórmula (I) ou (la) como definido no primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, como um PAM de mGluR3. A presente invenção provê ainda um método in vitro de modulação de mGluR3 compreendendo o uso de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo como um PAM de mGluR3. O mGluR3 é preferivelmente mGluR3 humano (por exemplo, uma proteína do número de registro NP_000831.2), isto é, a presente invenção preferivelmente se refere ao uso in vitro de um composto de fórmula (I) (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo como um modulador alostérico positivo de mGluR3 humano e, em particular, como um composto de ferramenta de pesquisa que atua como um modulador alostérico positivo de mGluR3 humano. A invenção da mesma maneira refere-se a um método in vitro de modulação de mGluR3 humano, o método compreendendo a aplicação de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo como um PAM de mGluR3 humano. Deve ser compreendido que o termo in vitro é usado no presente contexto específico no sentido de fora de um corpo humano ou animal vivo, que inclui, em particular, experimentos realizados com células, extratos celulares ou subcelulares e/ou moléculas biológicas em um ambiente artificial como uma solução aquosa ou um meio de cultivo que pode ser fornecido, por exemplo, em um frasco, um tubo de ensaio, uma placa de Petri, uma placa de microtitulação, etc.
[0067] Os compostos das fórmulas (I) e (Ia) de acordo com a presente invenção serão descritos em mais detalhes abaixo. A menos que especificamente de outro modo indicado, as explicações abaixo se
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 51/433
35/383 aplicam a ambos os compostos de fórmula (I) e aos compostos de fórmula (Ia), e elas se aplicam da mesma maneira a ambos o primeiro aspecto e o segundo aspecto da invenção.
Figure BR112019019740A2_D0005
[0068] Nas fórmulas (I) e (Ia), cada é independentemente uma ligação simples ou uma ligação dupla. A ligação entre os átomos do anel X e Y é uma ligação simples se um ou ambos de X e Y é/forem N (isto é, se X e/ou U é/forem nitrogênio).
[0069] A é arila ou heteroarila. Será compreendido que o grupo A do anel é fundido ao anel de 7 membros contendo os átomos X e Y do anel, isto é, dois átomos de carbono no anel são comuns ao anel A e ao dito anel de 7 membros, como também mostrado nas fórmulas (I) e (Ia).
[0070] Preferivelmente, A é fenila ou heteroarila monocíclica. Mais preferivelmente, A é fenila ou uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros (particularmente fenila ou uma heteroarila de 6 membros monocíclica). Ainda mais preferivelmente, A é fenila ou uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, em que 1, 2 ou 3 átomos no anel da dita heteroarila de 5 membros são átomos de nitrogênio e os átomos no anel restante são átomos de carbono, e em que 1,2,3 ou 4 átomos no anel da dita heteroarila de 6 membros são átomos de nitrogênio e os átomos no anel restantes são átomos de carbono. Ainda mais preferivelmente, A é fenila ou uma heteroarila monocíclica de 6 membros, em que 1,2, 3 ou 4 átomos no anel (particularmente 1
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 52/433
36/383 ou 2 átomos no anel) da dita heteroarila são átomos de nitrogênio e os átomos no anel restantes são átomos de carbono (tal como, por exemplo, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila).
[0071] Exemplos correspondentes de grupos A preferidos são mostrados abaixo (onde o(s) substituinte(s) R1 que pode ser ligado ao anel A é/são também mostrado(s)):
Figure BR112019019740A2_D0006
[0072] Exemplos de grupos A do anel particularmente preferidos são mostradas abaixo:
Figure BR112019019740A2_D0007
[0073] Será compreendido que os grupos A mostrados acima são mostrados na mesma orientação em que eles são pretendidos estar presentes na fórmula (I) ou (Ia). Desta maneira, se grupo A na fórmula (I) for, por exemplo, o grupo
Figure BR112019019740A2_D0008
então o composto resultante de fórmula (I) tem a estrutura que segue (o mesmo se aplica analogamente aos compostos de fórmula (Ia)):
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 53/433
37/383
Figure BR112019019740A2_D0009
[0074] Ainda mais preferivelmente, A é fenila (isto é, um grupo
Figure BR112019019740A2_D0010
[0075] X e Y são, cada um, independentemente N ou C. Desta maneira, os átomos X e Y no anel são, cada um, independentemente um átomo de nitrogênio no anel ou um átomo de carbono no anel.
[0076] Preferivelmente, umdeXe Yé Ceo outro de X e Y é N ou C. Mais preferivelmente, Y é C. Desta maneira, é particularmente preferido que X seja N e Y seja C ou que X e Y sejam, cada um, C. Ainda mais preferivelmente, X e Y são, cada um, C.
[0077] Rx é um grupo RX1 e RY é um grupo RY1; ou Rx e RY são mutuamente ligados para formar, junto com os átomos de X e Y aos quais eles estão ligados, um grupo arila ou heteroarila, em que o dito grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5.
[0078] É preferido que Rx e RY sejam mutuamente ligados para formar, junto com os átomos X e Y aos quais eles estão ligados, um grupo arila ou heteroarila, em que o dito grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos R5. Será compreendido que neste caso os átomos do anel X e Y são comuns a ambos o anel de 7 membros mostrado na fórmula (I) e ao grupo arila ou heteroarila mencionado acima; em outras palavras, o grupo arila ou heteroarila que é formado através da ligação dos grupos Rx e RY é condensado para o anel de 7 membros mostrado na fórmula (I).
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 54/433
38/383 [0079] Desta maneira, é particularmente preferido que o composto de fórmula (I) seja um composto da fórmula (Ia) que segue:
Figure BR112019019740A2_D0011
Figure BR112019019740A2_D0012
(Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo, em que o grupo B do anel é um grupo arila ou heteroarila, em que m é um número inteiro de 0 a 3, e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula (Ia), incluindo em particular , A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 e n, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (I).
[0080] Os compostos de fórmula (Ia) são altamente vantajosos, particularmente com relação à sua atividade moduladora de mGluR3. Desta maneira, compostos de fórmula (Ia) são PAMs de mGluR3 vantajosamente potentes.
[0081] É preferido que o grupo B no anel na fórmula (Ia) e, da mesma maneira, o grupo arila ou heteorairla que é formado através da ligação dos grupos Rx e RY na fórmula (I) - que são coletivamente referidos como grupo B do anel (ou B) abaixo - seja fenila ou heteroarila monocíclica. Mais preferivelmente, B é fenila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros monocílica (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, tiofenila ou piridinila). Ainda mais preferivelmente, B é fenila ou uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, tiofenila ou piridinila) em que ambos
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 55/433
39/383 os átomos X e Y do anel são átomos de carbono. Além disso, B pode, por exemplo, ser diferente de tiazolila.
[0082] Exemplos de grupos B no anel preferidos (ou, no caso de um composto de fórmula (I), exemplos de grupos arila ou heteroarila preferidos formados através da ligação de Rx e RY) são mostrados abaixo (onde o(s) substituinte(s) R5 que pode(m) ser ligados ao anel B é/são também mostrado(s)):
Figure BR112019019740A2_D0013
Exemplos particularmente preferidos de anel [0083]
B são mostrados abaixo:
Figure BR112019019740A2_D0014
[0084] Será compreendido que os grupos B mostrados acima são mostrados na mesma orientação na qual eles pretendem estar presentes na fórmula (Ia) (ou em que os grupos arila ou heteroarila correspondentes formados através da ligação de Rx e RY pretendem estar presentes na fórmula (I). Desta maneira, se grupo B na fórmula
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 56/433
40/383 (la) for, por exemplo, o grupo
Figure BR112019019740A2_D0015
então o composto resultante de fórmula (Ia) tem a estrutura que segue (o mesmo se aplica analogamente aos compostos de fórmula (I)):
Figure BR112019019740A2_D0016
[0085] Ainda mais preferivelmente exemplos de anel B são mostrados abaixo:
[0086] abaixo:
Figure BR112019019740A2_D0017
Exemplos de anel
B ainda mais preferidos são mostrados
Figure BR112019019740A2_D0018
[0087] Como explicado acima, é preferido que os grupos Rx e RY na fórmula (I) sejam mutuamente ligados (e então formam um grupo arila ou heteroarila). No entanto, se Rx e RY não forem mutuamente
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 57/433
41/383 ligados, então Rx é um grupo RX1 e RY é um grupo RY1.
[0088] RX1 e RY1 são cada um independentemente um grupo -LX11RX11.
[0089] Cada LX11 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que 0 dito alquileno, dito alquenileno e dito alquinileno são cada um opcionalmente substituídos com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -ORX12, -NRX12RX12, -CORX12, -COORX12, -OCORX12, -CONRX12RX12, -NRX12CORX12, -SRX12, -SORX12, -SO2RX12, -SO2NRX12RX12 e -NRX12SO2RX12 e ainda em que uma ou mais unidades -CH2- (por exemplo, uma, duas ou três unidades -CH2-) compreendidas no dito alquileno, no dito alquenileno ou no dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NRX12-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-.
[0090] Preferivelmente, cada LX11 é independentemente selecionado de uma ligação e C1-C10 alquileno, em que 0 dito alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -ORX12, -NRX12RX12, -CORX12, -COORX12, -OCORX12, -CONRX12RX12, -NRX12CORX12, -SRX12, -SORX12, -SO2RX12, -SO2NRx12RX12 e -NRX12SO2RX12 e ainda em que uma ou mais unidades -CH2- (por exemplo, uma, duas ou três unidades -CH2-) compreendidas no dito alquileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NRX12-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-. Em particular, cada LX11 pode ser, por exemplo, independentemente selecionado de uma ligação e um C1-C4 alquileno (por exemplo, metileno ou etileno).
[0091] Cada R11 é independentemente selecionado de hidrogênio,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 58/433
42/383 arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1C10 alquila, C2C10 alquenila, C2C10 alquinila, -NRX12RX12, -ORX12, -SRX12, -SORX12, -SO2RX12, -CORX12, -COORX12, -OCORX12, -CONRX12RX12, -NRX12CORX12, -SO2NRX12RX12, -NRx12SO2RX12 e -SO3Rx12,em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), (C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-O(CiC10 alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(CiCio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(CiCio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-CO(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquila)CO(CiC10 alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-S02(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquila)-SO2(C1-C10 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -LX12-RX13 e adicionalmente em que, se RX11 for C1C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2C10 alquinila, então, a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(CiCio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(CiCio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-CO-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquila)CO(Ci-Cio alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-S02(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-S02-(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e LX12RX13.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 59/433
43/383 [0092] Preferivelmente, cada RX11 é independentemente selecionado de hidrogênio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, CiC4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -OH, -O(Ci-C4 alquila) e -CO(Ci-C4 alquila), em que a dita arila, dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1-C4 alquileno)-OH, -(C1-C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -CHO, -CO(Ci-C4 alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-C4 alquila), -OCO(Ci-C4 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-C4 alquila), -CO-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-CO-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)-CO-(CiC4 alquila), -SO2-NH(Ci-C4 alquila), -SO2-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-SO2-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)-SO2-(Ci-C4 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e ainda em que, se RX11 for C1-C4 alquila, então a dita alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -CHO, -CO(Ci-C4 alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-C4 alquila), -OCO(Ci-C4 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-C4 alquila), -CO-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-CO-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)-CO-(Ci-C4 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(Ci-C4 alquila), -SO2-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-SO2-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)-SO2-(Ci-C4 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila. Em particular, cada RX11 pode, por exemplo, ser selecionado independentemente de hidrogênio, arila (por exemplo,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 60/433
44/383 fenila), heteroarila (por exemplo, piridinila), halogênio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alquila (por exemplo, metila) e -CO(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -COCH3), em que a dita arila e a dita heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1-C4 alquileno)-OH, -(C1-C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -CHO, -CO(Ci-C4 alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-C4 alquila), -OCO(CiC4 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-C4 alquila), -CO-N(Ci-C4 alquil)(CiC4 alquila), -NH-CO-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)-CO-(Ci-C4 alquila), -SO2-NH(Ci-C4 alquila), -SO2-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-SO2-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)-SO2-(Ci-C4 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila.
[0093] Cada RX12 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila e em que se RX12 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 61/433
45/383 [0094] Preferivelmente, cada RX12 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de C1-C4 alquila, halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1-C4 alquileno)-OH, -(C1-C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquila)(Ci-C4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila e em que a dita C1-C10 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila. Mais preferivelmente, cada RX12 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-C4 alquila, em que a dita alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila) e -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila). Por exemplo, cada RX12 pode ser independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila).
[0095] Cada LX12 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que uma ou mais unidades -CH2- (por exemplo, uma, duas ou três unidades -CH2-) compreendidas no dito alquileno, no dito alquenileno ou no dito alquinileno são, cada um, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NH-, -N(Ci-Cio alquila)-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-.
[0096] Preferivelmente, cada LX12 é independentemente selecionado de uma ligação e C1-C10 alquileno, em que uma ou mais
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 62/433
46/383 unidades -CH2- (por exemplo, uma ou duas unidades -CH2-) compreendidas no dito alquileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NH-, -N(Ci-C4 alquila)-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-.
[0097] Cada RX13 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 aiquiieno)-0(Ci-Cio alquila), -SH e -S(Ci-Cio alquila), em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 aiquiieno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0098] Preferivelmente, cada RX13 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1-C4 alquileno)-OH, -(C1-C4 alquileno)-O(CiC4 alquila), -SH e -S(Ci-C4 alquila), em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1-C4
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 63/433
47/383 alquileno)-OH, -(C1-C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquila)(Ci-C4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[0099] Se Rx for um grupo RX1 e RY for um grupo RY1, 0 átomo X é preferivelmente N ou C (particularmente) e 0 átomo Y é preferivelmente C. Em particular, em uma modalidade, 0 átomo X (ao qual RX1 é ligado) é N e RX1 é selecionado de hidrogênio, fenila, -(C1C4 alquileno)-fenila (por exemplo, -CHk-fenila ou -(ChbMenila), piridinila, -(C1-C4 alquileno)-piridinila, C1-C4 alquila (por exemplo, metila) e -CO-(Ci-C4 alquila) (por exemplo,-CO-metila. Em uma modalidade adicional, 0 átomo Y (ao qual RY1 está ligado) é C, e RY1 é hidrogênio. Em ainda uma modalidade adicional, X, Y, RX1 e RY1 são como definido na duas frases anteriores neste parágrafo, e a ligação entre X e Y é uma ligação simples.
[00100] Z é O, S ou N(-Rz). Preferivelmente, Z é O ou S. Mais preferivelmente, Z é O.
[00101] Rz é selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila e ainda em que, se Rz for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 64/433
48/383
-CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[00102] Preferivelmente, Rz é selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de C1-C4 alquila, halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1-C4 alquileno)-OH, -(C1-C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila e ainda em que a dita C1-C10 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila. Mais preferivelmente, Rz é selecionado de hidrogênio e C1-C10 alquila, em que a dita alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila. Ainda mais preferivelmente, Rz é hidrogênio ou C1-C10 alquila. Ainda mais preferivelmente, Rz é hidrogênio ou C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila).
[00103] Cada R1 é independentemente um grupo -L1-R11.
[00104] Cada L1 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que 0 dito alquileno, 0 dito alquenileno e 0 dito alquinileno são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 65/433
49/383
-CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 e -NR12SO2R12 e ainda em que uma ou mais unidades -CH2- (por exemplo, uma, duas ou três unidades -CH2-) compreendidas no dito alquileno, no dito alquenileno ou no dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-.
[00105] Preferivelmente, cada L1 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno e C2-C10 alquenileno, em que 0 dito alquileno e 0 dito alquenileno são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 e -NR12SO2R12 e ainda em que uma ou mais unidades -CH2- (por exemplo, uma, duas ou três unidades -CH2-) compreendidas no dito alquileno ou dito alquenileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-. Mais preferivelmente, cada L1 é independentemente selecionado de uma ligação e C1-C10 alquileno, em que 0 dito alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR12, -NR12R12 e -SR12 e ainda em que uma ou mais unidades -CH2- (por exemplo, uma, duas ou três unidades -CH2-) compreendidas no dito alquileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NR12-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-. Ainda mais preferivelmente, cada L1 é independentemente selecionado de uma ligação e C1-C10 alquileno, em que 0 dito alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou tês grupos) independentemente selecionados de
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 66/433
50/383 halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -SH e -S(Ci-C4 alquila) e ainda em que uma ou duas unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno é/são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NH-, -N(Ci-C4 alquila), -CO- e -SO2-. Ainda mais preferivelmente, cada L1 é independentemente selecionado de uma ligação e Ci-Ce alquileno, em que 0 dito alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (por exemplo, um ou dois grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila) e -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) e ainda em que uma ou duas unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno é/são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NH-, -N(Ci-C4 alquila-), -COe -SO2-. Ainda mais preferivelmente, cada L1 é independentemente selecionado de uma ligação e C1-C4 ealquileno (por exemplo, metileno ou etileno). Sobretudo preferivelmente, L1 é uma ligação.
[00106] Cada R11 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12, -NR12SO2R12 e -SO3R12, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 67/433
51/383 alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-CO-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-CO-(Ci-Cio alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-S02-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-S02-(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L11-R13 e ainda em que, se R11 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente substituídos com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-Cw alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cw alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-CO-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)CO-(Ci-Cio alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-S02-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)S02-(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L11-R13.
[00107] Preferivelmente, cada R11 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12 e -NR12SO2R12, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 68/433
52/383 selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-CO-(Ci-Cio alquila), -N(CiC10 alquil)-CO-(Ci-Cio alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-S02-(Ci-Cio alquila), -N(CiC10 alquil)-S02-(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L11-R13 e em que ainda, se R11 for C1-C10 alquila, então a dita alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-CO-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquila)CO-(Ci-Cio alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-S02-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquila)S02-(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L11-R13. Mais preferivelmente, cada R11 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1-C4 alquileno)-OH, -(C1
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 69/433
53/383
C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -CHO, -CO(Ci-C4 alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-C4 alquila), -OCO(Ci-C4 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-C4 alquila), -CO-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-CO-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquila)-CO-(Ci-C4 alquila), -SO2-NH(Ci-C4 alquila), -SO2N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-SO2-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquila)-SO2-(Ci-C4 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e em que ainda, se R11 for C1-C4 alquila, então a dita alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -CHO, -CO(Ci-C4 alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-C4 alquila), -OCO(Ci-C4 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-C4 alquila), -CO-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-CO-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)-CO-(Ci-C4 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(Ci-C4 alquila), -SO2-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-SO2-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquila)-SO2-(Ci-C4 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila. Ainda mais preferivelmente, cada R11 é independentemente selecionado de: fenila; heteroarila tendo 5 a 10 membros no anel, em que 1,2 ou 3 membros no anel são heteroátomos selecionados independentemente de O, S e N e os membros no anel restantes são átomos de carbono (tais como, por exemplo, piridinila (por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin4-ila), pirazolila (por exemplo, pirazol-4-ila ou pirazol-5-ila), oxazolila (por exemplo, oxazol-5-ila), tiazolila (por exemplo, tiazol-5-ila), pirimidinila (por exemplo, pirimidin-5-ila), piridazinila (por exemplo, piridazin-3-ila), pirazinila (por exemplo, pirazin-2-ila), ou imidazo[1,2a]piridinila (por exemplo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ila)); C3-C7 cicloalquila; heterocicloalquila tendo 5, 6 ou 7 membros no anel, em que 1, 2 ou 3 membros no anel são heteroátomos selecionados independentemente
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 70/433
54/383 de O, S e N e os membros no anel restantes são átomos de carbono (tais como, por exemplo, pirrolidinila (por exemplo, pirrolidin-1 -ila) ou morfolinila (por exemplo, morfolin-4-ila)); C5-C7 cicloalquenila; heterocicloalquenila tendo 5, 6 ou 7 membros no anel, em que 1, 2 ou 3 membros no anel são heteroátomos selecionados independentemente de O, S e N e os membros no anel restantes são átomos de carbono (tais como, por exemplo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinila (por exemplo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila)); e halogênio; em que a dita fenila, dita heteroarila, dita cicloalquila, dita heterocicloalquila, dita cicloalquenila e dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, -F, -Cl, ou -Br), C1-C4 haloalquila (por exemplo, -CF3), -CN, C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila ou n-propila), -OH, -O(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -OCH3), -(C1-C4 alquileno)-OH, -(C1-C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -NHCH3), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -N(CHs)2), -CHO, -CO(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -COCH3), -COOH, tetrazolila (por exemplo, 1 H-tetrazol-5-ila ou 2H-tetrazol-5-ila), -COO(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -COOCH3), -SO2-NH(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -SO2-NHCH3), -SO2-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -SO2-N(CHs)2), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), heterocicloalquila (por exemplo, piperidinila ou morfolinila), arila (por exemplo, fenila) e heteroarila (por exemplo, pirimidinila). Ainda mais preferivelmente, cada R11 é independentemente selecionado de fenila, piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila e halogênio (por exemplo, cloro), em que a dita fenila, dita piridinila e dita imidazo[1,2-a]piridinila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um ou dois grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 71/433
55/383 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) e -COOH. Ainda mais preferivelmente, cada R11 é independentemente selecionado de fenila, piridinila e imidazo[1,2-a]piridinila, em que a dita fenila, a dita piridinila e a dita imidazo[1,2-a]piridinila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um ou dois grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) e -COOH. Ainda mais preferivelmente, cada R11 é independentemente fenila ou piridinila (por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila), em que a dita fenila ou a dita piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois gruposindependentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) e -COOH; exemplos particularmente preferidos correspondentes de R11 são 3-cianofenila, 2-metilpiridin-3-ila, 2-fluorpiridin-3-ila, 6-fluorpiridin-3-ila ou 5-fluorpiridin-2-ila. Ainda mais preferivelmente, cada R11 é independentemente piridinila (por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila), em que a dita piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de halogênio, C1C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) e -COOH. Mais preferivelmente, cada R11 é independentemente piridinila (por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila; particularmente piridin-3-ila) que é substituída com um grupo metila ou flúor (tal como, por exemplo, 2-metilpiridin-3-ila, 2-fluorpiridin-3-ila, 6-fluorpiridin-3-ila ou 5-fluorpiridin-2-ila).
[00108] Cada R12 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 72/433
56/383 a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(CiCio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, em que, se R12 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então, a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e adicionalmente se dois grupos R12 forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então esses dois grupos R12 também podem formar, em conjunto, um C2-C8 alquileno (de modo que 0 grupo resultante seja um anel de heterocicloalquila que contém nitrogênio com 3 a 9 membros que é formado a partir dos dois grupos R12 e do átomo de nitrogênio ao qual são ligados).
[00109] Preferivelmente, cada R12 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de C1-C4 alquila, halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1-C4 alquileno)-OH, -(C1-C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita C1C10 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 73/433
57/383 de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e adicionalmente se dois grupos R12 forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então, esses dois grupos R12 também podem formar, em conjunto, um C2-C8 alquileno (de modo que 0 grupo resultante seja um anel heterocicloalquila que contém nitrogênio com 3 a 9 membros que é formado a partir dos dois grupos R12 e 0 átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados). Mais preferivelmente, cada R12 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-C10 alquila, em que a dita alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(CiC4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e adicionalmente se dois grupos R12 forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então esses dois grupos R12 também podem formar, em conjunto, um C2-C8 alquileno (de modo que 0 grupo resultante seja um anel heterocicloalquila que contém nitrogênio de 3 a 9 membros que é formado a partir dos dois grupos R12 e do átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados). Ainda mais preferivelmente, cada R12 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1C4 alquila, em que a dita alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila) e -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), e adicionalmente se dois grupos R12 forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então esses dois grupos R12 também podem formar, em conjunto, um C4-C6 alquileno. Ainda mais preferivelmente, cada R12 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1C4 alquila, e se dois grupos R12 forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então esses dois grupos R12 também
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 74/433
58/383 podem formar, em conjunto, um C4-C6 alquileno. Com máxima preferência, cada R12 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila).
[00110] Cada L11 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que uma ou mais unidades -CH2- (por exemplo, uma, duas ou três unidades -CH2-) compreendidas no dito alquileno, no dito alquenileno ou no dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, NH-, -N(Ci-Cio alquila)-, -CO-, S-, -SO- e -SO2-.
[00111] Preferivelmente, cada L11 é independentemente selecionado de uma ligação e C1-C10 alquileno, em que uma ou mais unidades -CH2- (por exemplo, uma ou duas unidades -CH2-) compreendidas no dito alquileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, NH-, N(Ci-C4 alquila)-, -CO-, S-, -SO- e -SO2-.
[00112] Cada R13 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -SH e -S(Ci-Cio alquila), em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, (-C1-C10 alquileno)0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 75/433
59/383 [00113] Preferivelmente, cada R13 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1-C4 alquileno)-OH, -(C1-C4 alquileno)-O(CiC4 alquila), -SH e -S(Ci-C4 alquila), em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1-C4 alquileno)-OH, -(C1-C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila. [00114] n é um número inteiro de 0 a 4. Por exemplo, n pode ser 1, 2, 3 ou 4. Preferivelmente, n é 0, 1,2 ou 3. Mais preferivelmente, n é 0, 1 ou 2. Ainda mais preferivelmente, n é 1 ou 2. Com máxima preferência, n é 1.
[00115] Deve-se entender que n indica 0 número de substituintes R1 que são ligados ao grupo A do anel compreendido no composto de fórmula (I) ou (Ia). Se n for 0, então, então 0 grupo A no anel não é substituído por nenhum grupo R1, isto é, é substituído por hidrogênio em vez de R1.
[00116] Se 0 anel A na fórmula (I) ou (Ia) for um anel de 6 membros (por exemplo, fenila ou piridinila; incluindo em particular qualquer um dos grupos A no anel de 6 membros preferidos descritos acima), pontos de ligação preferidos do(s) grupo(s) R1, se presentes, no anel A correspondente são as posições 8 e 9 (particularmente posição 9), como indicado abaixo:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 76/433
60/383
Figure BR112019019740A2_D0019
[00117] Embora a ilustração mostrada acima mostre a fórmula (I) com fenila como anel A, deve ser compreendido que, para o propósito de definição de pontos de ligação preferidos de R1, a mesma numeração de átomos de anel como mostrado nesta ilustração também se aplica a qualquer outro anel de 6 membros (tal como, por exemplo, piridinila) que pode estar presente como grupo A na fórmula (I) ou (Ia).
[00118] Consequentemente, se A for um anel de 6 membros e se n for 1, é preferido que o grupo correspondente R1 seja ligado ao grupo A do anel na posição 8 ou 9, com máxima preferência, na posição 9 (como no caso nos compostos dos Exemplos 1 a 88). Além disso, se n for 1 ou 2, é preferido que os dois grupos R1 sejam ligados ao grupo A nas posições 8 e 9, respectivamente.
[00119] De acordo com as definições acima de n, L1 e R11, é particularmente preferido que o composto de fórmula (I) ou (Ia) compreenda um grupo R1 (isto é, n é 1), que é ligado à posição 9 do grupo A no anel (conforme descrito e representado acima), em que o dito grupo A no anel é fenila ou uma heteroarila monocíclica de 6 membros e em que o dito grupo R1 é selecionado de: fenila; heteroarila que tem 5 a 10 membros do anel, em que 1,2 ou 3 membros do anel são heteroátomos selecionados independentemente de O, S e N, e o restante dos membros do anel são átomos de carbono (como, por exemplo, piridinila (por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4ila), pirazolila (por exemplo, pirazol-4-ila ou pirazol-5-ila), oxazolila (por exemplo, oxazol-5-ila), tiazolila (por exemplo, tiazol-5-ila), pirimidinila (por exemplo, pirimidin-5-ila), piridazinila (por exemplo, piridazin-3-ila),
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 77/433
61/383 pirazinila (por exemplo, pirazin-2-ila) ou imidazo[1,2-a]piridinila (por exemplo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ila)); C3-C7 cicloalquila; heterocicloalquila que tem 5, 6 ou 7 membros de anel, em que 1,2 ou 3 membros de anel são heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, S e N, e 0 restante dos membros do anel são átomos de carbono (como, por exemplo, pirrolidinila (por exemplo, pirrolidin-1 -ila) ou morfolinila (por exemplo, morfolin-4-ila)); C5-C7 cicloalquenila; e heterocicloalquenila que tem 5, 6 ou 7 membros de anel, em que 1, 2 ou 3 membros de anel são heteroátomos selecionados independentemente de O, S e N, e 0 restante dos membros do anel são átomos de carbono (como, por exemplo, 1,2,3,6tetra-hidropiridinila (por exemplo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila)); e halogênio; em que a dita fenila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, -F, -Cl ou Br), C1-C4 haloalquila (por exemplo, CF3), -CN, C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila ou n-propila), -OH, -O(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -OCH3), -(C1-C4 alquileno)-OH, (C1-C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -NHCH3), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -N(CHs)2), -CHO, -CO(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -COCH3), -COOH, tetrazolila (por exemplo, 1 H-tetrazol-5-ila ou 2H-tetrazol-5-ila), -COO(Ci-C4 alquila) (por exemplo, COOCH3), -SO2-NH(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -SO2-NHCH3), -SO2N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -SO2-N(CHs)2), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), heterocicloalquila (por exemplo, piperidinila ou morfolinila), arila (por exemplo, fenila) e heteroarila (por exemplo, pirimidinila). Ainda mais preferivelmente, n é 1, 0 grupo R1 é ligado à posição 9 do grupo A do anel compreendido no composto de fórmula
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 78/433
62/383 (I) ou (la), o dito grupo A no anel é fenila ou uma heteroarila monocíclica de 6 membros (incluindo qualquer um dos grupos heteroarila exemplares correspondentes descritos acima), e dito grupo R1 é selecionado de fenila, piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila e halogênio (por exemplo, cloro), em que a dita fenila, a dita piridinila e a dita imidazo[1,2-a]piridinila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um ou dois grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) e -COOH. Ainda mais preferivelmente, n é 1, 0 grupo R1 ligado à posição 9 do grupo A do anel compreendido no composto de fórmula (I) ou (Ia), 0 dito grupo A do anel é fenila ou uma heteroarila monocíclica de 6 membros e 0 ditro grupo R1 é selecionado de fenila, piridinila e imidazol[1,2-a]piridinila, em que a dita fenila, a dita piridinila e a dita imidazol[1,2-a]piridinila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos (por exemplo, um ou dois grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) e -COOH. Ainda mais preferivelmente, n é 1, 0 grupo R1 é ligado à posição 9 do grupo A do anel compreendido no composto de fórmula (I) ou (Ia), 0 dito grupo A no anel é fenila ou uma heteroarila monocíclica de 6 membros e 0 dito grupo R1 é fenila ou piridinila (por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila), em que a dita fenila ou dita piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) e -COOH; exemplos particularmente preferidos correspondentes de R1 são 3-cianofenila, 2-metilpiridin-3-ila, 2-fluorpiridin-3-ila, 6-fluorpiridin-3ila ou 5-fluorpiridin-2-ila. Ainda mais preferivelmente, n é 1,0 grupo R1
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 79/433
63/383 é ligado à posição 9 do grupo A do anel compreendido no composto de fórmula (I) ou (Ia), o dito grupo A no anel é fenila ou uma heteroarila monocílica de 6 membros e o dito grupo R1 é piridinila (por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila), em que a dita piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) e -COOH. Sobretudo preferivelmente, n é 1, 0 grupo R1 é ligado à posição 9 do grupo A do anel compreendido no composto de fórmula (I) ou (Ia), 0 grupo grupo A no anel é fenila ou uma heteroarila monocíclica de 6 membros (incluindo qualquer um dos grupos heteroarila exemplares correspondentes descritos acima, e dito grupo R1 é piridinila (por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila; particularmente piridin-3-ila) que é substituída com um grupo metila ou flúor; exemplos particularmente preferidos correspondentes de R1 são 2-metilpiridin-3-ila, 6-fluorpiridin-3-ila ou 5-fluorpiridin-2-ila.
[00120] R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; ou [00121] R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C10 haloalquila, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -SH, -S(Ci-Cio alquila), -SO-(Ci-Cio alquila), -S02-(Ci-Cio alquila), -CN, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, (-C1C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 80/433
64/383 alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e adicionalmente em que, se um ou ambos dentre R2 e R3 são C1C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então, a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila; ou [00122] R2 e R3, em conjunto, formam um grupo divalente selecionado de =0, =S, =NH e =N(Ci-Cw alquila).
[00123] Se R2 e R3 forem mutuamente ligados, é preferido que os mesmos formem, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, uma C3-C7 cicloalquila ou uma heterocicloalquila de 3 a 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel independentemente selecionados de O, S e N, mais preferivelmente uma C3-C7 cicloalquila, ainda mais preferivelmente uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila), ainda mais preferivelmente uma ciclopropila ou ciclobutila e, com máxima preferência, uma ciclopropila. Será entendido que qualquer um de tais grupos cicloalquila ou heterocicloalquila, que é formado a partir de R2, R3 e 0 átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, é um grupo espiro visto que 0 dito átomo de carbono também é um membro de anel do anel com 7 membros compreendido no sistema de anel central do composto de fórmula (I) ou (Ia).
[00124] Se R2 e R3 forem, cada um, independentemente selecionados dos grupos definidos acima, é preferido que sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -SH, -S(Ci-C4 alquila), -SO-(Ci-C4 alquila), -SO2-(Ci-C4 alquila), -CN, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 81/433
65/383 heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de C1-C4 alquila, halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1C4 alquileno)-OH, -(C1-C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e adicionalmente em que, se um ou ambos dentre R2 e R3 forem C1-C4 alquila, então, a dita alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(CiC4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(CiC4 alquil)(CiC4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila; mais preferivelmente, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -SH, -S(Ci-C4 alquila), -SO-(Ci-C4 alquila), -SO2-(Ci-C4 alquila), -CN, em que a dita C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila) e -N(CiC4 alquil)(CiC4 alquila); ainda mais preferivelmente, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila) e -CN; de modo ainda mais preferido, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila); ainda mais preferivelmente, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila). Por exemplo, R2 e R3 podem ser ambos hidrogênio ou podem ser ambos independentemente C1-C4 alquila (por exemplo, ambos podem ser metila) ou podem ser hidrogênio e C1-C4 alquila (por exemplo, R2 pode ser hidrogênio, e R3
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 82/433
66/383 pode ser metila ou etila). Ainda mais preferivelmente, R2 e R3 são, cada um, hidrogênio.
[00125] Se R2 e R3, em conjunto, formam um grupo divalente, é preferido que formem um grupo =0.
[00126] De acordo com as definições de R2 e R3 acima, é particularmente preferido que R2 e R3 sejam mutuamente ligados para formar, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila, uma ciclobutila ou uma ciclopentila), ou que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila). Ainda mais preferivelmente, R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila ou ciclobutila) ou R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila). Ainda mais preferivelmente, R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, uma ciclopropila ou R2 e R3 são, cada um, hidrogênio.
[00127] R4 é selecionado de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita alquila, a dita alquenila e a dita alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -0(Ci-Cio haloalquila), -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila) e cicloalquila, e adicionalmente em que, se R4 for cicloalquila ou heterocicloalquila, então, a dita cicloalquila ou a dita heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, CN, OH, -0(Ci-Cio alquila) e cicloalquila.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 83/433
67/383 [00128] Preferivelmente, R4 é C1-C10 alquila, em que a dita alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -0(Ci-Cio haloalquila), -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila) e cicloalquila. Por exemplo, R4 pode ser C1-C10 alquila, em que a dita alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -0-(Ci-Cio haloalquila), -CN, -OH e 0(Ci-Cio alquila). Mais preferivelmente, R4 é C1-C4 alquila, em que a dita alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, O(Ci-C4 haloalquila), -CN, -OH e O(Ci-C4 alquila). Ainda mais preferivelmente, R4 é C1-C4 alquila, em que a dita alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um ou dois grupos) independentemente selecionados de -OH e -O(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -OCH3). Ainda mais preferivelmente, R4 é C1-C4 alquila. Sobretudo preferivelmente, R4 é metila.
[00129] Cada R5 é independentemente um grupo L5-R51.
[00130] Cada L5 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno (por exemplo, C3-C10 alquinileno), em que 0 dito alquileno, 0 dito alquenileno e 0 dito alquinileno são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OR52, -NR52R52, COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 e -NR52SO2R52, e ainda em que uma ou mais unidades -CH2- (por exemplo, uma, duas ou três unidades -CH2-) compreendidas no dito alquileno, no dito alquenileno ou no dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 84/433
68/383 independentemente selecionado de -O-, NR52-, -CO-, S-, -SO- e SO2-. [00131] Preferivelmente, cada L5 é independentemente selecionado de uma ligação e C1-C10 alquileno, em que 0 dito alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 e -NR52SO2R52, e adicionalmente em que uma ou mais unidades -CH2(por exemplo, uma, duas ou três unidades -CH2-) compreendidas no dito alquileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, NR52-, -CO-, S-, -SO- e SO2-. Mais preferivelmente, cada L5 é independentemente selecionado de uma ligação e C1-C10 alquileno, em que 0 dito alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR52, -NR52R52 e -SR52, e adicionalmente em que uma ou mais unidades -CH2- (por exemplo, uma, duas ou três unidades -CH2-) compreendidas no dito alquileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NR52-, CO-, S-, -SO- e -SO2-. Ainda mais preferivelmente, cada L5 é independentemente selecionado de uma ligação e C1-C10 alquileno, em que 0 dito alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -SH e -S(Ci-C4 alquila), e adicionalmente em que uma ou duas unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NH-, -N(CiC4 alquila), -CO- e -SO2-. Ainda mais preferivelmente, cada L5 é
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 85/433
69/383 independentemente selecionado de uma ligação e C1-C4 alquileno. Ainda mais preferivelmente, cada L5 é independentemente selecionado de uma ligação e metileno.
[00132] Cada R51 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila (por exemplo, C3-C10 alquinila), -NR52R52, -OR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52, -R52SO2R52 e -SO3R52, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), (-C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -HO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(CiCio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CONH2, -CONH(Ci-Cio alquila), -CON(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NHCO(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquila)-CO-(Ci-Cio alquila), S-O2NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NHS02(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquila)-S02-(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e L51R53, e adicionalmente em que, se R51 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então, a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(CiCio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila),
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 86/433
70/383
-CONH2, -CONH(Ci-Cio alquila), -CON(CiCio alquil)(Ci-Cio alquila), -NHCO(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquila)-CO-(Ci-Cio alquila), -SO2NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NHS02(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquila)-S02-(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L51R53.
[00133] Preferivelmente, cada R51 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1C10 alquila, -NR52R52, -OR52, -SR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52 e -NR52SO2R52, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)0(Ci-Cio alquila), NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(CiCio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CONH2, -CONH(Ci-Cio alquila), -CON(CiCio alquil)(Ci-Cio alquila), -NHCO(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquila)CO(Ci-Cio alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -SO2N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NHS02(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquila)-S02-(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L51R53, e adicionalmente em que, se R51 for C1-C10 alquila, então a dita alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(CiCio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-Cio alquila), -OCO(CiCio alquila), -CONH2, -CONH(Ci-Cio
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 87/433
71/383 alquila), -CON(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NHCO(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)CO(Ci-Cio alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NHS02(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)S02(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L51R53. Mais preferivelmente, cada R51 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1C4 haloalquila, -CN, -C1C4 alquila, -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1-C4 alquileno)-OH, (-C1-C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -CHO, -CO(Ci-C4 alquila), -OOH, tetrazolila, -COO(CiC4 alquila), -OCO(Ci-C4 alquila), -CONH2, -ONH(Ci-C4 alquila), -CON(CiC4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NHCO(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)CO(Ci-C4 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(Ci-C4 alquila), -SO2N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NHSO2(CiC4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)SO2(Ci-C4 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e adicionalmente em que, se R51 for C1-C4 alquila, então a dita alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -CHO, -CO(CiC4 alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-C4 alquila), -OCO(Ci-C4 alquila), -CONH2, -CONH(Ci-C4 alquila), -CON(Ci-C4 alquil)(CiC4 alquila), -NHCO(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)CO(Ci-C4 alquila), -SO2-NH2, -SO2NH(Ci-C4 alquila), -SO2-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila),
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 88/433
72/383
-NHSO2(CiC4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)SO2(Ci-C4 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila. Ainda mais preferivelmente, cada R51 é independentemente selecionado: fenila; heteroarila que tem 5 ou 6 membros de anel, em que 1, 2 ou 3 membros de anel são heteroátomos selecionados independentemente de O, S e N e o restante dos membros do anel são átomos de carbono; C3-C7 cicloalquila; heterocicloalquila que tem 5, 6 ou 7 membros de anel, em que 1, 2 ou 3 membros do anel são heteroátomos selecionados independentemente de O, S e N, e 0 restante dos membros do anel são átomos de carbono; C5-C7 cicloalquenila; heterocicloalquenila que tem 5, 6 ou 7 membros de anel, em que 1, 2 ou 3 membros do anel são heteroátomos selecionados independentemente de O, S e N, e 0 restante dos membros do anel são átomos de carbono; halogênio; C1C4 haloalquila; -CN; C1-C4 alquila; -NH2; -NH(Ci-C4 alquila); -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila); -OH; e -O(Ci-C4 alquila); em que a dita fenila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio (por exemplo, -F, -Cl ou Br), C1-C4 haloalquila (por exemplo, -CF3), -CN, C1-C4 alquila (por exemplo, metila, etila ou n-propila), -OH, -O(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -OCH3), (C1-C4 alquileno)-OH, (C1-C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -NHCH3), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -N(CHs)2), CHO, -CO(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -COCH3), -COOH, tetrazolila (por exemplo, 1 H-tetrazol-5-ila ou 2H-tetrazol-5-ila), -COO(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -COOCH3), -SO2NH2, -SO2-NH(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -SO2-NHCH3), -SO2-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -SO2-N(CHs)2), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), heterocicloalquila (por exemplo, piperidinila ou morfolinila), arila (por
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 89/433
73/383 exemplo, fenila) e heteroarila (por exemplo, pirimidinila); e adicionalmente em que, se R51 for C1-C4 alquila, então, a dita alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -CHO, -CO(CiC4 alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-C4 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(Ci-C4 alquila), -SO2-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NHSO2(CiC4 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila. Ainda mais preferivelmente, cada R51 é independentemente selecionado de: fenila; heteroarila que tem 5 ou 6 membros do anel, em que 1, 2 ou 3 membros do anel são heteroátomos selecionados independentemente de O, S e N, e 0 restante dos membros de anel são átomos de carbono (como, por exemplo, piridinila (por exemplo, piridin-3-ila ou piridin-4-ila), tiazolila (por exemplo, tiazol-2-ila), imidazolila (por exemplo, 1 H-imidazol-2-ila ou 3H-imidazol-4-ila), pirazolila (por exemplo, 1 H-pirazol-3-ila ou 2H-pirazol-3-ila), oxazolila (por exemplo, oxazol-5-ila) ou oxadiazolila (por exemplo, [1,3,4]oxadiazol-2-ila)); C1C4 haloalquila (por exemplo, CF3 ou CHF2); C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila); NH2; NH(Ci-C4 alquila) (por exemplo, NHCH3); -N(CiC4 alquil)(Ci-C4 alquila) (por exemplo, N(CHs)2); OH; e -O(Ci-C4 alquila); em que a dita fenila e a dita heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um ou dois grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, OH, O(Ci-C4 alquila) (por exemplo, metóxi), NH2, NH(Ci-C4 alquila) e -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila); e adicionalmente em que, se R51 é C1C4 alquila, então a dita alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um ou dois grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila) e
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 90/433
74/383
N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila). Ainda mais preferivelmente, R51 é oxadiazolila (particularmente [1,3,4]oxadiazol-2-ila) ou -O(CiC4)alqulila) (particularmente metóxi).
[00134] Cada R52 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(CiCio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, em que, se R52 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e adicionalmente, se dois grupos R52 forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então, esses dois grupos R52 também podem formar, em conjunto, um C2-C8 alquileno (de modo que 0 grupo resultante seja um anel de heterocicloalquila que contém nitrogênio com 3 a 9 membros que é formado a partir dos dois grupos R52 e do átomo de nitrogênio ao qual são ligados).
[00135] Preferivelmente, cada R52 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 91/433
75/383 grupos) independentemente selecionados de C1-C4 alquila, halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1-C4 alquileno)-OH, -(C1-C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita C1C10 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e adicionalmente, se dois grupos R52 forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então esses dois grupos R52 também podem formar, em conjunto, um C2-C8 alquileno (de modo que 0 grupo resultante seja um anel de heterocicloalquila que contém nitrogênio com 3 a 9 membros que é formado a partir dos dois grupos R52 e 0 átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados). Mais preferivelmente, cada R52 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-C10 alquila, em que a dita alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e adicionalmente, se dois grupos R52 forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então, esses dois grupos R52 também podem formar, em conjunto, um C2-C8 alquileno (de modo que 0 grupo resultante seja um anel de heterocicloalquila que contém nitrogênio de 3 a 9 membros que é formado a partir dos dois grupos R52 e do átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados). Ainda mais preferivelmente, cada R52 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-C4 alquila, em que a dita alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 92/433
76/383 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila) e -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), e adicionalmente, se dois grupos R52 forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então esses dois grupos R52 também podem formar, em conjunto, um C4-C6 alquileno. De modo adicionalmente preferencial, cada R52 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-C4 alquila, e se dois grupos R52 forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então esses dois grupos R52 também podem formar, em conjunto, um C4-C6 alquileno. Sobretudo preferivelmente, cada R52 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila).
[00136] Cada L51 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que uma ou mais unidades -CH2- (por exemplo, uma, duas ou três unidades -CH2-) compreendidas no dito alquileno, no dito alquenileno ou no dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, NH-, N(Ci-Cw alquila)-, -CO-, S-, -SO- e -SO2-.
[00137] Preferivelmente, cada L51 é independentemente selecionado de uma ligação e C1-C10 alquileno, em que uma ou mais unidades -CH2- (por exemplo, uma ou duas unidades -CH2-) compreendidas no dito alquileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NH-, -N(Ci-C4 alquil)-, -CO-, S-, -SO- e -SO2-.
[00138] Cada R53 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 aiquiieno)-0(Ci-Cio alquila), -SH e -S(Ci-Cio alquila), em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 93/433
77/383 heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila.
[00139] Preferivelmente, cada R53 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -OH, -O(Ci-C4 alquila), (C1-C4 alquileno)-OH, -(C1-C4 alquileno)-O(CiC4 alquila), -SH e -S(Ci-C4 alquila), em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um, dois ou três grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1-C4 alquileno)-OH, -(C1-C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila. [00140] De acordo com as definições acima de L5 e R51, é particularmente preferido que cada L5 seja independentemente uma ligação ou C1-C4 alquileno (particularmente metileno), e que cada R51 seja independentemente selecionado de: fenila; heteroarila que tem 5 ou 6 membros de anel, em que 1, 2 ou 3 membros de anel são heteroátomos selecionados independentemente de O, S e N, e 0 restante dos membros de anel são átomos de carbono (como, por exemplo, piridinila (por exemplo, piridin-3-ila ou piridin-4-ila), tiazolila (por exemplo, tiazol-2-ila), imidazolila (por exemplo, 1 H-imidazol-2-ila
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 94/433
78/383 ou 3H-imidazol-4-ila), pirazolila (por exemplo, 1 H-pirazol-3-ila ou 2Hpirazol-3-ila), oxazolila (por exemplo, oxazol-5-ila) ou oxadiazolila (por exemplo, [1,3,4]oxadiazol-2-ila)); C1-C4 haloalquila (por exemplo, -CF3 ou CHF2); C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila); -NH2; -NH(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -NHCH3); -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -N(CFÍ3)2); -OH; e -O(Ci-C4 alquila); em que a dita fenila e a dita heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou mais grupos (por exemplo, um ou dois grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila) (por exemplo, -OCH3), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila) e -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila); e adicionalmente em que, se R51 for C1C4 alquila, então, a dita alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos (por exemplo, um ou dois grupos) independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila) e -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila). Ainda mais preferivelmente, L5 é uma ligação e R51 é oxadiazolila (por exemplo, [1,3,4]oxadiazol-2-ila), em que a dita oxadiazolila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado de halogênio, C1C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(CiC4 alquila) e -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila),ou L5 é C1-C4 alquileno (particularmente metileno) e R51 é O(Ci-C4 alquila) (particularmente -OCH3). Consequentemente, é ainda mais preferido que cada R5 (se estiver presente) seja independentemente oxadiazolila (por exemplo, [1,3,4]oxadiazol-2-ila) ou (C1-C4 alquileno)-O-(Ci-C4 alquila) (particularmente CH2OCH3), em que a dita oxadiazolila é opcionalmente substituída por um grupo selecionado de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(CiC4 alquila), -NH2, -NH(CiC4 alquila) e --N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila). Ainda mais preferivelmente, cada R5 (se presente) é independentemente oxadiazolila ou -(C1-C4 alquileno)-O-(CiC4 alquila), particularmente [1,3,4-oxadiazol-2-ila ou -CH2-O-CH3.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 95/433
79/383 [00141] Como explicado acima, é preferido que Rx e RY na fórmula (I) sejam mutuamente ligados para formar, junto com os átomos de X e Y aos quais eles estão ligados, um grupo arila ou heteroarila, em que o dito grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5 (por exemplo, com um, dois ou três grupos R5). Preferivelmente, o dito grupo arila ou heteroarila é não substituído ou substituído com um ou dois grupos R5; mais preferivelmente, ele é não substituído ou substituído com um grupo R5; ainda mais preferivelmente, o dito grupo arila ou heteroarila é não substituído. Será compreendido que o(s) substituinte(s) R5, se presente(s), substitui(em), cada um, um átomo de hidrogênio ligado a um átomo no anel (que pode ser um átomo de carbono no anel ou um átomo de nitrogênio no anel) do grupo arila ou heteroarila mencionado acima.
[00142] m é um número inteiro de 0 a 3. Preferivelmente, m é 0, 1 ou 2. Mais preferivelmente, m é 0 ou 1. Ainda mais preferivelmente, m é 0.
[00143] Deve-se entender que m indica o número de substituintes R5 que são ligados ao grupo B do anel (que contém os átomos de anel X e Y) que é compreendido no sistema de anel central do composto de fórmula (Ia). Se m for 0, então o anel B é não substituído, isto é, não é substituído com nenhum grupo R5. Será ainda compreendido que o limite superior de m, isto é, o número máximo de substituinte R5, depende do número de átomos de hidrogênio ligados aos átomos do anel do anel B (átomos de hidrogênio que estão disponíveis para substituição/reposição com R5) e então pode ser menor do que 3 (ou pode ser mesmo 0) no caso de anéis B específicos.
[00144] Se o anel B for um anel de 5 membros (monocíclico), então um ponto de ligação preferido de R5 é o átomo no anel que está mais distante dos átomos do anel X e Y, isto é, o mesmo átomo do anel que aquele que carrega o substituinte metoximetila no composto do
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 96/433
80/383
Exemplo 65. Desta maneira, se o anel B é um anel de 5 membros, é preferido que o pelo menos um do(s) grupo(s) R5, se presente, esteja ligado a esta posição específica. Desta maneira, é particularmente preferido que m seja 0 ou 1, e que o um grupo R5, se presente (isto é, se m for 1), esteja ligado a esta posição específica se o anel B for um anel de 5 membros.
[00145] De acordo com a presente invenção, se A na fórmula (I) for fenila, X for N, Y for C, a ligação entre X e Y for uma ligação simples e Rx e RY forem mutuamente ligados para formar um grupo heteroarila (que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5), então o dito grupo heteroarila não é (isto é, é diferente de) um grupo heteroarila monocíclico de 5 membros consistindo em átomos d ecarbono e nitrogênio. Será compreendido que a expressão grupo heteroarila consistindo em átomos de carbono e nitrogênio no anel, como usado neste contexto, refere-se a um grupo heteroarila tendo apenas átomos de carbono e nitrogênio no anel (mas não tendo quaisquer outros átomo no anel, tais como átomos de enxofre ou oxigênio), e que os átomos de carbono e/ou nitrogênio no anel de um grupo heteroarila podem ainda carregar átomos de hidrogênio e/ou o(s) grupo(s) substituinte(s) R5.
[00146] Esta exigência pode ser expressa também como segue: se A na fórmula (I) for fenila, X for N, Y for C; a ligação entre X e Y for uma ligação simples e Rx e RY forem mutuamente ligados para formar um grupo heteroarila (que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5) - isto é, se as condições mencionadas acima forem cumulativamente satisfeitas, então o dito grupo heteroarila (que contém os átomos X e Y no anel) deve ter mais de 5 membros no anel. Em particular, se A na fórmula (I) for fenila, X for N, Y for C, a ligação entre X e Y for uma ligação simples e Rx e RY forem mutuamente ligados para formar um grupo heteroarila (que pode
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 97/433
81/383 ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R5), então o dito grupo heteroarila é preferivelmente um grupo heteroarila de 6 membros.
[00147] Da mesma maneira, se A na fórmula (Ia) for fenila, X for N,
Y for C, a ligação entre X e Y for uma ligação simples e B for um grupo heteroarila, então o dito grupo heteroarila não é (isto é, é diferente de) um grupo heteroarila monocíclico de 5 membro consistindo em átomo de carbono e nitrogênio no anel. Será compreendido que a expressão grupo heteroarila consistindo em átomos de carbono e nitrogênio no anel, como usado neste contexto, refere-se a um grupo heteroarila tendo apenas átomos de carbono e nitrogênio no anel (mas não tendo quaisquer outros átomos no anel, tais como átomos de enxofre ou oxigênio no anel), e que os átomos de carbono e/ou nitrogênio no anel de um grupo heteroarila correspondente podem ainda carregar átomos de hidrogênio e/ou o(s) grupo(s) substituinte(s) R5.
[00148] Em outras palavras, se A na fórmula (Ia) for fenila, X for N,
Y for C, a ligação entre X e Y for uma ligação simples e B for um grupo heteroarila - isto é, se as condições mencionadas forem cumulativamente satisfeitas, então o dito grupo heteroarila (que contém os átomos X e Y no anel) deve ter mais de 5 átomos no anel. Em particular, se A na fórmula (Ia) for fenila, X for N, Y for C, a ligação entre X e Y for uma ligação simples e B for um grupo heteroarila, então o dito grupo heteroarila é preferivelmente um grupo heteroarila de 6 membros.
[00149] Ainda, de acordo com a presente invenção, se A na fórmula (I) for fenila, R2 e R3 forem, cada um, hidrogênio, R4 for metila, Z for O, X e Y forem, cada um, Cea ligação entre X e Y for uma ligação dupla, então Rx e RY não são mutuamente ligados para formar um grupo tiazolila que é substituído com um grupo -L5-R51, em que L5 é
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 98/433
82/383 diferente de uma ligação e em que R51 é uma arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
[00150] Da mesma maneira, se A na fórmula (Ia) for fenila, R2 e R3 forem, cada um, hidrogênio, R4for metila, Z for Ο, X e Y forem, cada um, C, a ligação entre X e Y for uma ligação dupla, m for 1, L5 for diferente de uma ligação e R51 for uma arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, então B não é um grupo tiazolila.
[00151] De acordo com a exigência acima, é preferido que, se A na fórmula (Ia) for fenila, X e Y forem, cada um, C, a ligação entre X e Y for uma ligação dupla, m for 1 e R51 for uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída (isto é, se todas as condições mencionadas cima forem cumulativamente satisfeitas), então B nao é um grupo tiazolila. Mais preferivelmente, se A for fenila, X e Y forem, cada um, C, a ligação entre X e Y for uma ligação dupla e m for 1, então B não é um grupo tiazolila. Ainda mais preferivelmente, se A for fenila, X e Y forem cada um, C, e a ligação entre X e Y for uma ligação dupla, então B não é um grupo tiazolila.
[00152] No segundo aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo, em que:
(i) os grupos R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma cicloalquila ou heterocicloalquila; ou (ii) o grupo A no anel é heteroarila, a dita heteroarila sendo diferente de pirimidinila e de 1,3-benzodioxolila, e em que os compostos que seguem são excluídos da fórmula (I) ou da fórmula (Ia):
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 99/433
83/383
Figure BR112019019740A2_D0020
(iii) o grupo B no anel na fórmula (Ia) é um grupo heteorarila, o dito grupo heteroarila sendo diferente de indolila e 1,3 benzodioxolila, em que, se A for fenila, X e Y forem, cada um, C, Z for O, R2 e R3 forem, cada um, hidrogênio, R4for metila ou terc-butila, n for 0 ou 1, R1 (se presente) for metila, m for 0 ou 1 e R5 (se presente) for metila, então B não é (isto é, é diferente de), piridinila, e em que, se A for fenila, X e Y forem, cada um, C, a ligação entre X e Y for uma ligação dupla, Z for O, um de R2 e R3 for hidrogênio e o outro um de R2 e R3 for metila, R4 for isopropila e n for 0, então B não é (isto é, é diferente de) quinolinila ou 1,4-dihidroquinolinila, e ainda em que os compostos que seguem são excluídos da fórmula (Ia):
Figure BR112019019740A2_D0021
Figure BR112019019740A2_D0022
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 100/433
84/383
Figure BR112019019740A2_D0023
e em que é preferido que o composto que segue seja também excluído da fórmula (Ia):
Figure BR112019019740A2_D0024
[00153] É particularmente preferido que o composto de fórmula (I) ou (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção seja qualquer um dentre os compostos específicos da fórmula (I) ou (Ia) como descrito na seção de exemplos do presente relatório descritivo, incluindo qualquer um dentre os compostos do Exemplos 1 a 88 descritos mais abaixo, tanto em forma de não sal ou como um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do respectivo composto.
[00154] Consequentemente, é particularmente preferido que o composto de fórmula (I) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção seja selecionado de:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 101/433
85/383
2'-Cloro-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4] diazepin]-7'(6'H)-ona;
2',9'-Dicloro-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4] diazepin]-7'(6'H)-ona;
2'-(2-Metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a] [1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
9'-Cloro-2'-(2-metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f] pi rrol [1,2-a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
9'-(1 -Metil-1 H-pirazol-5-il)-2'-(2-metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro[ciclopropano1,5'-pirido[3,4-f]pi rrol[ 1,2-a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
5-Metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10b-triaza-benzo[e]azulen-4ona;
5-Metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10,10b-tetraaza-benzo[e] azulen-4-ona;
5-Metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,8,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-
4- ona;
9-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,10,10b-triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
5- Metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,10,10b-triaza-benzo[e]azulen-4ona;
3- (5-Metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-5,7,10b-triaza-benzo[e]azulen-9-il)benzonitrila;
9-lmidazo[1,2-a]piridin-6-il-5-metil-5,6-di-hidro-5,7,10b-triaza-benzo[e]azulen-
4- ona;
9- Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,8,10,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-4-ona;
5- Metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,8,10,10b-tetraaza-benzo[e] azulen-4-ona;
10- Cloro-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1'-ciclopropan]-5ona;
10-Bromo-3-cloro-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1'ciclopropan]-5-ona;
10-(2-Metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepina-7,rciclopropan]-5-ona;
3-Cloro-10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 102/433
86/383 azepina-7,T-ciclopropan]-5-ona;
3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-espiro [dibenzo[c,e]azepina-7,1'-ciclopropan]-5-ona;
10-Cloro-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-(6-Metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-10-il)benzonitrila;
6-Metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo- hepten-5-ona;
10-(6-Flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
10-(5-Flúor-piridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
10-Cloro-3-flúor-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5ona;
3-Flúor-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c] ciclo-hepten-5-ona;
3-Flúor-10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c] ciclo-hepten-5-ona;
3-Flúor-10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c] ciclo-hepten-5-ona;
10-Cloro-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5ona;
10-(5-Flúor-piridin-2-il)-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c] ciclo-hepten-5-ona;
10-(6-Flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c] ciclo-hepten-5-ona;
3-Metóxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c] ciclo-hepten-5-ona;
3-Hidróxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c] ciclo-hepten-5-ona;
10-Cloro-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-(6-Flúor-piridin-3-il)-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 103/433
87/383
10-(5-Flúor-piridin-2-il)-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
3.6- Dimetil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
10-Cloro-2,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
2.6- Dimetil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
10-(6-Flúor-piridin-3-il)-2,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
10-Cloro-2-flúor-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5ona;
2-Flúor-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c] ciclo-hepten-5-ona;
2-Flúor-10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c] ciclo-hepten-5-ona;
2- Metóxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c] ciclo-hepten-5-ona;
10-cloro-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,T-ciclopropan]-5(6H)ona;
10-(6-Flúor-piridin-3-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,Tciclopropan]-5(6H)-ona;
10-(5-Flúor-piridin-2-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,1'ciclopropan]-5(6H)-ona;
10-cloro-3-metóxi-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,1'ciclopropan]-5(6H)-ona;
10-(6-Flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-
7,1 '-ciclopropan]-5(6H)-ona;
9-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen-4-ona;
5-Metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen-4-ona;
3- (5-Metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen-9-il)-benzonitrila;
5-Metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4ona;
9-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-3H-3,5-diaza-benzo[e]azulen-4-ona;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 104/433
88/383
5- Metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-3H-3,5-diaza-benzo[e]azulen-4ona;
6- Metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-1,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo- hepten-5-ona;
3- (6-Metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-1,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-10-il)benzonitrila;
6-Metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-3,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo- hepten-5-ona;
6-Metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-2,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo- hepten-5-ona;
9-Cloro-2-metoximetil-5-metil-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4ona;
2-Metoximetil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza-benzo [e]azulen-4-ona;
2-Metoximetil-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza-benzo [e]azulen-4-ona;
2-Metoximetil-5-metil-9-(6-flúor-piridin-2-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
2.5- Dimetil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-
4- ona;
3.5- Dimetil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-
4-ona;
2- Etil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza-benzo[e] azulen-4-ona;
3- Etil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza-benzo[e] azulen-4-ona;
2- (2-Metóxi-etil)-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza- benzo[e]azulen-4-ona;
3- (2-Metóxi-etil)-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza- benzo[e]azulen-4-ona;
9-Cloro-2-(metoximetil)-5-metil-2H-espiro[benzo[c]pirazol[4,3-e]azepina-6,Tciclopropan]-4(5H)-ona;
2-(Metoximetil)-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-2H-espiro[benzo[c]pirazol[4,3
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 105/433
89/383
e]azepina-6,T-ciclopropan]-4(5H)-ona;
2- (Metoximetil)-5-metil-9-(5-flúor-piridin-2-il)-2H-espiro[benzo[c]pirazol[4,3e]azepina-6,T-ciclopropan]-4(5H)-ona;
10-Cloro-6-metil-6,7-di-hidro-benzo[e]pirrol[1,2-c][1,3]diazepin-5-ona;
10-(6-Flúor-pi ridi n-3-i l)-6-meti I-6,7-di-h idro-benzo[e]pi rrol[ 1,2-c][1,3]diazepin-
5- ona;
6- Meti I-10-(2-meti l-pi ridi n-3-i l)-6,7-di-hidro-benzo[e]pi rrol [1,2-c][1,3]diazepin-
5-ona;
4-metil-8-(2-metil-piridin-3-il)-1,2,4,5-tetraidro-benzo[e][1,4]diazepin-3-ona;
4-meti l-8-(2-meti l-pi ridi n-3-i I)-1 -fenetil-1,2,4,5-tetraidro-benzo[e][1,4]diazepin-
3- ona;
-benzi l-4-meti I-8-(2-meti l-pi ridi n-3-i I)-1,2,4,5-tetraidro-benzo[e][1,4]diazepin-
3- ona;
4- meti l-8-(2-meti l-pi ridi n-3-i I)-1 -piridi n-4-i I-1,2,4,5-tetraidro-benzo[e][1,4] diazepin-3-ona;
4-meti l-8-(2-meti l-pi ridi n-3-i I)-1 -fenil-1,2,4,5-tetraidro-benzo[e][1,4]diazepin-3ona;
8-(2-flúor-piridin-3-il)-4-metil-1,2,4,5-tetraidro-benzo[e][1,4]diazepin-3-ona;
8-(2-f lúor-piridi n-3-il)-1,4-dimeti 1-1,2,4,5-tetraidro-benzo[e][1,4]diazepin-3ona;
8-(6-flúor-piridin-3-il)-4-metil-1,2,4,5-tetraidro-benzo[e][1,4]diazepin-3-ona;
-aceti l-8-(6-f lúor-piridi n-3-i l)-4-meti I-1,2,4,5-tetraidro-benzo[e][1,4]diazepin3-ona;
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvates e profármacos de qualquer um dentre os compostos acima mencionados.
[00155] Além disso, é particularmente preferido que o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção seja selecionado de:
2'-Cloro-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4] diazepin]-7'(6'H)-ona;
2',9'-Dicloro-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a] [1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 106/433
90/383
2'-(2-Metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f] pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
9'-Cloro-2'-(2-metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido [3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
9'-(1 -Metil-1 H-pirazol-5-il)-2'-(2-metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro [ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona; 5-Metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10b-triaza-benzo[e] azulen-4-ona;
5-Metí I-9-(2-meti l-pi rid i n-3-i I )-5,6-d i-h id ro-5,7,10,1 Ob-tetraaza-benzo[e] azulen-4-ona;
5-Metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,8,10b-tetraaza-benzo[e] azulen-4-ona;
9-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,10,10b-triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
5-Metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,10,10b-triaza-benzo[e] azulen-4-ona;
3-(5-Metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-5,7,10b-triaza-benzo[e]azulen-9-il)benzonitrila;
9-lmidazo[1,2-a] pi ridi n-6-i I-5-meti I-5,6-d i-h id ro-5,7,10b-triaza-benzo[e] azulen-4-ona;
9- Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,8,10,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-4-ona; 5-Meti I-9-(2-meti l-pi rid i n-3-i I )-5,6-d i-h id ro-5,8,10,1 Ob-tetraaza-benzo[e] azulen-4-ona;
10- Cloro-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1 'ciclopropan]-5-ona;
10-Bromo-3-cloro-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepina-7,rciclopropan]-5-ona;
10-(2-Metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepina7,1'-ciclopropan]-5-ona;
3-Cloro-10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e] azepina-7,1 '-ciclopropan]-5-ona;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 107/433
91/383
3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidroespiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5-ona;
10-Cloro-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-(6-Metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-10il)-benzonitrila;
6-Metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
10-(6-Flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
10-(5-Flúor-piridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
10-Cloro-3-flúor-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
3-Flúor-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo [a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-Flúor-10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo [a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-Flúor-10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo [a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-Cloro-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
10-(5-Flúor-piridin-2-il)-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo [a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-(6-Flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo [a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-Metóxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo [a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-Hidróxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo [a,c]ciclo-hepten-5-ona;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 108/433
92/383
10-Cloro-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5ona;
10-(6-Flúor-piridin-3-il)-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c] ciclo-hepten-5-ona;
10-(5-Flúor-piridin-2-il)-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c] ciclo-hepten-5-ona;
3.6- Dimetil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c] ciclo-hepten-5-ona;
10-Cloro-2,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5ona;
2.6- Dimetil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c] ciclo-hepten-5-ona;
10-(6-Flúor-piridin-3-il)-2,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c] ciclo-hepten-5-ona;
10-Cloro-2-flúor-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
2-Flúor-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo [a,c]ciclo-hepten-5-ona;
2-Flúor-10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo [a,c]ciclo-hepten-5-ona;
2-Metóxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo [a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-cloro-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,r-ciclopropan]5(6H)-ona;
10-(6-Flúor-piridin-3-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,rciclopropan]-5(6H)-ona;
10-(5-Flúor-piridin-2-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,rciclopropan]-5(6H)-ona;
10-cloro-3-metóxi-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,rciclopropan]-5(6H)-ona;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 109/433
93/383
10-(6-Flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5(6H)-ona;
9-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen-4-ona;
5-Metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen-4ona;
3- (5-Metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen-9-il)benzonitrila;
5-Metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza-benzo[e] azulen-4-ona;
9-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-3H-3,5-diaza-benzo[e]azulen-4-ona;
5- Metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-3H-3,5-diaza-benzo[e]azulen-
4- ona;
6- Metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-1,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
3-(6-Metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-1,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-10il)-benzonitrila;
6-Metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-3,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
6-Metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-2,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
9-Cloro-2-metoximetil-5-metil-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza-benzo[e] azulen-4-ona;
2-Metoximetil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
2-Metoximetil-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
2-Metoximetil-5-metil-9-(6-flúor-piridin-2-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
2,5-Dimetil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza-benzo[e] azulen-4-ona;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 110/433
94/383
3,5-Dimetil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza-benzo[e] azulen-4-ona;
2- Etil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza-benzo [e]azulen-4-ona;
3- Etil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza-benzo [e]azulen-4-ona;
2- (2-Metóxi-etil)-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
3- (2-Metóxi-etil)-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
9- Cloro-2-(metoximetil)-5-metil-2H-espiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e] azepina-6,1 '-ciclopropan]-4(5H)-ona;
2-(Metoximetil)-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-2H-espiro[benzo[c] pirazolo[4,3-e]azepina-6,1 '-ciclopropan]-4(5H)-ona;
2-(Metoximethil)-5-metil-9-(5-flúor-piridin-2-il)-2H-espiro[benzo[c] pirazolo[4,3-e]azepina-6,1 '-ciclopropan]-4(5H)-ona;
10- Cloro-6-metil-6,7-di-hidro-benzo[e]pirrol[1,2-c] [ 1,3]diazepin-5-ona;
10-(6-Fl úor-pi rid i n-3-i l)-6-meti I-6,7-d i-h id ro-benzo[e]pi rrol [ 1,2-c] [1,3] diazepin-5-ona;
6-Meti I-10-(2-meti l-pi ridi n-3-i l)-6,7-di-h idro-benzo[e]pi rrol[1,2-c] [1,3] diazepin-5-ona;
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvates e profármacos de qualquer um dos compostos acima mencionados.
[00156] Em uma primeira modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 111/433
95/383
Figure BR112019019740A2_D0025
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , B, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, n r m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, conforme descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00157] Em uma segunda modalidade específica, o compos-to de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
(R'h?-····- A ( Wz
......-............
; B ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, em que 1, 2 ou 3 átomos no anel da dita heteroarila de 5 membros são átomos de nitrogênio e os átomos no anel restantes são átomos de carbono e em que 1, 2, 3 ou 4 átomos no anel da dita heteroarila de 6 membros são átomos de nitrogênio e os átomos no anel restantes são átomos de carbono;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 112/433
96/383 mostrada acima, incluindo em particular ——B, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preeridos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00158] Na segunda modalidade, A é preferivelmente uma heteroarila monocíclica de 6 membros, em que 1,2, 3 ou 4 átomos no anel (particularmente 1 ou 2 átomos no anel) da dita heteroarila são átomos de nitrogênio e os átomos no anel restantes são átomos de carbono. Mais preferivelmente, A é uma heteroarila monocíclica de 6 membros, em que 1 ou 2 átomos no anel da dita heteroarila são átomos de nitrogênio e os átomos no anel restantes são átomos de carbono (tais como, por exemplo, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila).
[00159] Exemplos correspondentes de grupos A preferidos são mostrados abaixo (onde o(s) substituinte(s) R1 que podem ser ligados ao anel A é/são também mostrado(s)):
Figure BR112019019740A2_D0026
Figure BR112019019740A2_D0027
[00160] Exemplos de grupos A no anel particularmente preferidos são mostrados abaixo:
Figure BR112019019740A2_D0028
[00161] Em uma terceira modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 113/433
97/383
Wk ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , B, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00162] fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo invenção é um composto da fórmula que segue:
Em uma quarta modalidade específica, o composto aspecto de
X-:
B ou urn sal farmaceuticamente aceitável, profármaco do mesmo;
da solvate ou
Figure BR112019019740A2_D0029
(R1) em que A é um grupo e em que os grupos/variáveis adicionais mostrada acima, incluindo em particular na fórmula
-, B, X, Y, Z, R1, R2, R3,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 114/433
98/383
R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00163] Em uma quinta modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
«í 7’ x
·.......· \ a I )=2 ΐ s ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1)f em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0030
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo emparticular = , B, X, Y, Z, R1, R2, R3,
R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00164] Em uma sexta modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
.....,.· Ν’ x·'-: B I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 115/433
99/383 profármaco do mesmo;
em que B é fenila (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00165] Em uma sétima modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0031
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que B é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00166] Nesta sétima modalidade, B é preferivelmente uma heteroarila de 5 ou 6 membros (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, tiofenila ou piridinila), em que ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono.
[00167] Exemplos correspondentes de grupos B no anel preferidos
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 116/433
100/383 são mostrados abaixo (onde o(s) substituinte(s) R5) que pode ser ligado ao anel B são também mostrados):
[00168]
Figure BR112019019740A2_D0032
Figure BR112019019740A2_D0033
Exemplos particularmente preferidos de anel B são mostrados abaixo:
Figure BR112019019740A2_D0034
[00169] abaixo:
Exemplos ainda mais preferidos de anel B são mostrados
Figure BR112019019740A2_D0035
[00170] Em uma oitava modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0036
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 117/433
101/383 profármaco do mesmo;
/ N em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00171] Em uma nona modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
R1 ......
( B í ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Lz nh / n/ em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 118/433
102/383 [00172] Em uma décima modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
*\ 7’ x
·.......
(R'hfH™ a | ( B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Figure BR112019019740A2_D0037
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00173] Em uma 11- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
F m
·........\ /Λ·Ν' a | :.,y
B ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 119/433
103/383
Figure BR112019019740A2_D0038
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00174] Em uma 12- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
,·-.....
A í \=Z v.....
; B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
Figure BR112019019740A2_D0039
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00175] Em uma 13- modalidade específica, o composto de fórmula
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 120/433
104/383 (la) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0040
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
em que B é fenila (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00176] Em uma 14- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
R1
........
(R% A í
•..............
{ B ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
em que B é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 121/433
105/383 e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00177] Nesta 14- modalidade, B é preferivelmente uma heteteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, thiofenila ou piridinila), em que ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono.
[00178] Em uma 15- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
F m
........
(R'sh-······· A í Wz ......z/AyX [ B ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
/ N em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 122/433
106/383 [00179] Em uma 16- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
/ N em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00180] Em uma 17- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
-•Ν''
A s WeZ .·?. .·/
Λ ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 123/433
107/383 profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
Figure BR112019019740A2_D0041
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00181] Em uma 18- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
(R-% · .· & V-7 ; B ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 124/433
108/383 preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00182] Em uma 19- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
zR* .....
... & V-7 í B ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
Figure BR112019019740A2_D0042
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00183] Em uma 20- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 125/433
109/383 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo em que B é fenila (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00184] Em uma 21- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1) em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0043
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 126/433
110/383 em que B é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00185] Nesta 21- modalidade, B é preferivelmente uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, tiofenila ou piridinila), em que ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono.
[00186] Em uma 22- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
F R*
....... ,Χ '····^' A í XtZ í B ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0044
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 127/433
111/383 m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00187] Em uma 23- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
(R A ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo / N em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00188] Em uma 24- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 128/433
112/383 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
N em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0045
N
N H em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, mesmos significados, incluindo como descrito e definido
R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os os mesmos significados preferidos, aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00189] Em uma 25- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
.......
-Z ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 129/433
113/383 em que A é um grupo '^Ç^nh em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00190] Em uma 26- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
”\Χ R4 .....
A í V......
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(r1)f em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0046
Figure BR112019019740A2_D0047
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 130/433
114/383 incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00191] Em uma 27- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
R*
.....]..... A í Wz ' X.....
= B i ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1)em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0048
Figure BR112019019740A2_D0049
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, X é N e Y é C);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00192] Em uma 28- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 131/433
115/383
\.·?
Figure BR112019019740A2_D0050
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo
N^/ em que B é um grupo (R )m (e, desta maneira, X é N e Y é
C);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00193] Em uma 29- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
x·'-; B I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 132/433
116/383 em que A é um grupo em que B é fenila (e, desta maneira, ambos os átomos X e
Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00194] Em uma 30- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
P’ R's ζ'···% a [ '^2
A* ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo em que B heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00195] Nesta 30- modalidade, B é preferivelmente uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros (tal como, por exemplo, pirrolila,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 133/433
117/383 pirazolila, tiofenila ou piridinila), em que ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono.
[00196] Em uma 31- modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0051
(R-% · .· & V-7 ; B ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0052
Figure BR112019019740A2_D0053
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00197] Em uma 32a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 134/433
118/383 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1) em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0054
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00198] Em uma 33a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
rK ' ....... χ χ:,:.Ϋ.
[ B i ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 135/433
119/383 em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0055
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00199] Em uma 34a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
(FM ·· A
MM ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo (R1)M em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 136/433
120/383 mostrada acima, incluindo em particular = , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00200] Em uma 35a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
R4
.....(..... A í ' X.....
( B i ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0056
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00201] Em uma 36a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 137/433
121/383 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0057
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, X é N e Y é C);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00202] Em uma 37a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 138/433
122/383 (R1)n em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0058
Figure BR112019019740A2_D0059
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, X é N e Y é
C);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00203] Em uma 38a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
z.....
....... x X:,:.v.
[ B i ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0060
em que B é fenila (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 139/433
123/383 correspondentes na fórmula (Ia).
[00204] Em uma 39a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
K\/ (R- .....(..... A í
'.............
; B 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
JL em que A é um grupo N ;
em que B é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00205] Nesta 39- modalidade, B é preferivelmente uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, tiofenila ou piridinila), em que ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono.
[00206] Em uma 40a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 140/433
124/383 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0061
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00207] Em uma 41a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
·........\ (R'hs--7- a ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 141/433
125/383
JL em que A é um grupo N ;
Lz nh / n/ em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00208] Em uma 42a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
r V R3 ^4 z.....
(R! A |
V...... X x,,:.v.
[ B i ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
JL em que A é um grupo N ;
/ N / H em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 142/433
126/383 mostrada acima, incluindo em particular = , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00209] Em uma 43a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
r*
.....(..... A í W-Z ' X.....
= B i ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(r1)^x JL em que A é um grupo N ;
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00210] Em uma 44a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 143/433
127/383
\.·?
Figure BR112019019740A2_D0062
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00211] Em uma 45a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 144/433
128/383 (R1)f em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0063
Figure BR112019019740A2_D0064
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, X é N e Y é C);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00212] Em uma 46a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
r V R3 ^4
....·.....
(R! A |
...... x X:,:.v.
( B i ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
(R1)f em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0065
Figure BR112019019740A2_D0066
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, X é N e Y é
C);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 145/433
129/383 mostrada acima, incluindo em particular = , Z, R1, R2, R3, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00213] Em uma 47a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
R4
.....í..... A í ' X.....
; B i ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , B, X, Y, R1, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00214] Em uma 48a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 146/433
130/383
Figure BR112019019740A2_D0067
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, em que 1, 2 ou 3 átomos no anel da dita heteroarila de 5 membros são átomos de nitrogênio e os átomos no anel restantes são átomos de carbono e em que 1, 2, 3 ou 4 átomos no anel da dita heteroarila de 6 membros são átomos de nitrogênio e os átomos no anel restantes são átomos de carbono;
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , B, X, Y, R1, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00215] Nesta 48- modalidade, A é preferivelmente uma heteroarila de 6 membros, em que 1,2, 3 ou 4 átomos no anel (particularmente 1 ou 2 átomos no anel) da dita heteroarila são átomos de nitrogênio e os átomos no anel restantes são átomos de carbono. Mais preferivelmente, A é uma heteroarila monocíclica de 6 membros, em que 1 ou 2 átomos no anel da dita heteroarila são átomos de
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 147/433
131/383 nitrogênio e os átomos no anel restantes são átomos de carbono (tal como, por exemplo, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila).
[00216] Exemplos correspondentes de grupos A preferidos são mostrados abaixo (onde o(s) substituinte(s) R1 que pode(m) ser ligado(s) ao anel A é/são também mostrado(s)):
Figure BR112019019740A2_D0068
[00217]
Exemplos de grupos A no anel particularmente preferidos são mostrados abaixo:
Figure BR112019019740A2_D0069
[00218] Em uma 49a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Z.....
....... x X:,:.v.
í B i ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Figure BR112019019740A2_D0070
(R1)T em que A é um grupo em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 148/433
132/383 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , B, X, Y, R1, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00219] Em uma 50a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
rK R* (Rh;;-·····- A |
\......
[ B i
Figure BR112019019740A2_D0071
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropilaou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , B, X, Y, R1, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00220] Em uma 51a modalidade específica, 0 composto de fórmula
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 149/433
133/383 (la) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0072
j ... &
í δ ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Figure BR112019019740A2_D0073
Figure BR112019019740A2_D0074
em que A é um grupo em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropilaou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , B, X, Y, R1, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00221] Em uma 52a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0075
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 150/433
134/383 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que B é fenila (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropilaou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00222] Em uma 53a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
\ Z
...... A í VzZ ( B ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que B é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros;
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropilaor a ciclobutila;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 151/433
135/383 preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, X, Y, R1, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00223] Nesta 53- modalidade, B é preferivelmente uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, tiofenila ou piridinila), em que ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono.
[00224] Exemplos correspondentes de grupos B no anel preferidos são mostrados abaixo (onde o(s) substituinte(s) R5 que pode(m) ser ligado(s) ao anel B são também mostrado(s)):
Figure BR112019019740A2_D0076
(R5)m. (R5)m (R5)m (R5)m·
J J J J
Figure BR112019019740A2_D0077
[00225]
Exemplos de anel B Particularmente preferidos são mostrados abaixo:
Figure BR112019019740A2_D0078
[00226] Exemplos ainda mais preferidos de anel B são mostrados abaixo:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 152/433
136/383
Figure BR112019019740A2_D0079
(Rb)m; (Rjm ;ou (R*)m [00227] Em uma 54a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
....··.....
(Rbr-4- A í \=Z
V.....M ( B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Figure BR112019019740A2_D0080
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropilaou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00228] Em uma 55a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 153/433
137/383 composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0081
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
NH / N em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00229] Em uma 56a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 154/433
138/383 < f FU ,·-.....
(R^r-4- A i \=Z
'..........Ax : B I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Figure BR112019019740A2_D0082
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropilaou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00230] Em uma 57a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0083
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 155/433
139/383 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropilaou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00231] Em uma 58a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
(R%·.....]..... A í W-Z ' X.....
; B i ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 156/433
140/383 átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropilaou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00232] Em uma 59a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
.......
(fVV-4- a í j B ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
em que B é fenilla (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropilaou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 157/433
141/383 mostrada acima, incluindo em particular = , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00233] Em uma 60a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Rl. F fH
X. / K (Ri)—f~ A í y=Z '--------í B ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
em que B é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros;
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropilaou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , X, Y, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00234] Nesta 60- modalidade, B é preferivelmente uma heteroarila
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 158/433
142/383 monocíclica de 5 ou 6 membros (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, tiofenila ou piridinila), em que ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono.
[00235] Em uma 61a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
......·\Α'Α (F)?r4- a (· Wz .....'.....AX ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
/ N em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00236] Em uma 62a modalidade específica, 0 composto de fórmula
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 159/433
143/383 (la) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
.....x x'-'F (R-% · .· Λ ; B ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
Figure BR112019019740A2_D0084
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, a ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00237] Em uma 63a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 160/433
144/383
Wk ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
Figure BR112019019740A2_D0085
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00238] Em uma 64a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 161/433
145/383 < f te ,·-.....
χχ-Α a í \=z
'..........Ax : B I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
Figure BR112019019740A2_D0086
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropilaou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00239] Em uma 65a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 162/433
146/383 < f FU ,·-.....
(R^r-É- A í \=Z
'..........Λχ ( B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
Figure BR112019019740A2_D0087
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropilaou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00240] Em uma 66a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 163/433
147/383
Figure BR112019019740A2_D0088
< f FU ,·-.....
(Rtifr-A” A í \=Z
'..........Ax : B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
(R1)em que A é um grupo em que B é fenila (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00241] Em uma 67a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0089
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 164/433
148/383 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo em que B é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros;
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropilaou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , X, Y, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00242] Nesta 67- modalidade, B é preferivelmente uma heteroarila de 5 ou 6 membros monocíclica (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, tiofenila ou piridinila), em que ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono.
[00243] Em uma 68a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
ζ'···% γ·.
A* ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 165/433
149/383 em que A é um grupo em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00244] Em uma 69a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
A í ) V. - Y· ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 166/433
150/383
Figure BR112019019740A2_D0090
H uma C3-C5 ciclobutila;
na fórmula em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropilaou uma preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00245] Em uma 70a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Ά/ zR*
.....χ ...-/'N’ (Rfo a : δ ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
N em que A é um grupo
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 167/433
151/383
Figure BR112019019740A2_D0091
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00246] Em uma 71a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
F m
·¥ .
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1) em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0092
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 168/433
152/383
I, NH em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00247] Em uma 72a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
”\Ζ z**
.....,.· N
... &
í δ ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 169/433
153/383 átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00248] Em uma 73a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
....... A í ( Β ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Figure BR112019019740A2_D0093
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, X é N e Y é C);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 170/433
154/383 com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00249] Em uma 74a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0094
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo em que B é um grupo (R )m (e, desta maneira, X é N e Y é
C);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 171/433
155/383 e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00250] Em uma 75a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0095
Figure BR112019019740A2_D0096
......
Λf B 'i
X ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1)ã em que A é um grupo em que B é fenila (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00251] Em uma 76a modalidade específica, 0 composto de fórmula
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 172/433
156/383 (la) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0097
Figure BR112019019740A2_D0098
... & 4^2 X(RSV ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo em que B é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros;
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , X, Y, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00252] Nesta 76- modalidade, B é preferivelmente uma he-teroarila monocíclica de 5 ou 6 membros (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, tiofenila ou piridinila), em que ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono.
[00253] Em uma 77a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 173/433
157/383 ,·-.....xA'A (F)?r4- a ί \=z
'..........AA ( B ] ^SrA ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0099
Figure BR112019019740A2_D0100
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00254] Em uma 78a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 174/433
158/383
Figure BR112019019740A2_D0101
,·-.....χΑί (R^r-4- A i \=Z
V.....%x ( B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo
I / nh <$· / / N em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00255] Em uma 79a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 175/433
159/383 ,·-.....'xF-f/ (Rbr-É- A i \=Z '..........Ax : B I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0102
Figure BR112019019740A2_D0103
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00256] Em uma 80a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 176/433
160/383 ,--.....
(R^r-M A i \=Z
'..........MM : B I ^SrM ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0104
Figure BR112019019740A2_D0105
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00257] Em uma 81a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 177/433
161/383 < f te ,·-.....
Χ)Χ~- a í \=z
'..........Ax : B I ^(fX, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0106
Figure BR112019019740A2_D0107
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00258] Em uma 82a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 178/433
162/383 ,·-.....
(R^r-X- A i \=Z
'..........M ( B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0108
Figure BR112019019740A2_D0109
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, X é N e Y é C);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00259] Em uma 83a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 179/433
163/383
Ν' ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo em que B é um grupo (R )m (e, desta maneira, X é N e Y é
C);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00260] Em uma 84a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 180/433
164/383 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Figure BR112019019740A2_D0110
uma C3-C5 ciclobutila;
(r1) X em que A é um grupo N ;
em que B é fenila (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00261] Em uma 85a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
na fórmula
R.J m
...F-F
y.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 181/433
165/383 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
JL em que A é um grupo N ;
em que B é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros;
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , X, Y, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00262] Nesta 85- modalidade, B é preferivelmente uma he-teroarila monocíclica de 5 ou 6 membros (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, tiofenila ou piridinila), em que ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono.
[00263] Em uma 86a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
·.......
; s ) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 182/433
166/383 profármaco do mesmo;
em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0111
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00264] Em uma 87a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
z ·........\ a I
......U'UyX [ B ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 183/433
167/383 (R1)f em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0112
Figure BR112019019740A2_D0113
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00265] Em uma 88a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
F R4 ^4. A ( Wz .....'..........
j B ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
(R1)f em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0114
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 184/433
168/383
Figure BR112019019740A2_D0115
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00266] Em uma 89a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
X A5 ¥,
X ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1)f em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0116
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 185/433
169/383
I, NH em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, a uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00267] Em uma 90a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
.....'x .. N
A j δ ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(r1)^x JC em que A é um grupo N ;
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 186/433
170/383 átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, a uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00268] Em uma 91a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
R\ R* V-· N iR'TO-.-· a Z
- ' y ·· Y í 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
JL em que A é um grupo N ;
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, X é N e Y é C);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 187/433
171/383 com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, a uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00269] Em uma 92a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0117
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo N ;
A em que B é um grupo (R )m (e, desta maneira, X é N e Y é
C);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, a uma C3-C5 cicloalquila (por exemplo, uma ciclopropila ou uma ciclobutila; preferivelmente uma ciclopropila);
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 188/433
172/383 e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00270] Em uma 93a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
.......
A [
......
Λf B j ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
em que Z é O;
em que R2 e R3 are cada independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , B, X, Y, R1, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00271] Em uma 94a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 189/433
173/383 composto da fórmula que segue:
(R^H A í V--Z ·< L 7 ; B :
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, em que 1, 2 ou 3 átomos no aneld a dita heteroarila de 5 membros são átomos de nitrogênio e os átomos no anel restantes são átomos de carbono e em que 1, 2, 3 ou 4 átomos no anel da dita heteroarila de 6 membros são átomos de nitrogênio e os átomos no anel restantes são átomos de carbono;
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , B, X, Y, R1, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00272] Nesta 94- modalidade, A é preferivelmente uma heteroarila monocíclica de 6 membros, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos no anel (particularmente 1 ou 2 átomos no anel) da dita heteroarila são átomos de nitrogênio e os átomos no anel restantes são átomos de carbono.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 190/433
174/383
Mais preferivelmente, A é uma heteroarila monocíclica de 6 membros, em que 1 ou 2 átomos no anel da dita heteroarila são átomos de nitrogênio e os átomos no anel restantes são átomos de carbono (tal como, por exemplo, piridina, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila).
[00273] Exemplos correspondentes de grupos A preferidos são mostrados abaixo (onde o(s) substituinte(s) R1 que pode(m) ser ligado(s) ao anel A é/são também mostrado(s)):
[00274] Exemplos de grupos A no anel particularmente preferidos são mostrados abaixo:
[00275] Em uma 95a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
f \=z x X:,:.V.
X(RS)W ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 191/433
175/383 em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , B, X, Y, R1, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00276] Em uma 96a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0118
Figure BR112019019740A2_D0119
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 192/433
176/383 (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , B, X, Y, R1, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00277] Em uma 97a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
rK F R* (R? );;· A |
A...... x X:,:.v.
[ B i ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
/a<
(r1)^x JL em que A é um grupo N ;
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , B, X, Y, R1, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 193/433
177/383 preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00278] Em uma 98a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
.....χ (χ,. ... &
í B ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que B é fenila (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00279] Em uma 99a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 194/433
178/383 < f FU ,·-.....
(R^rX- A í \=Z
v.....χ<
( B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que B é uma heteroarila monociclica de 5 ou 6 membros;
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, X, Y, R1, R4, R5, n e m, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00280] Na 99- modalidade, B é preferivelmente uma heteroarila monociclica de 5 ou 6 membros (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, tiofenila ou piridinila), em que ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono.
[00281] Exemplos correspondentes de grupos B no anel preferidos são mostrados abaixo (onde o(s) substituinte(s) R5 que pode(m) ser ligado(s) ao anel B são também mostrado(s)):
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 195/433
179/383 [00282]
Figure BR112019019740A2_D0120
Exemplos particularmente preferidos de anel B são mostrados abaixo:
Figure BR112019019740A2_D0121
[00283] abaixo:
Exemplos ainda mais preferidos de anel B são mostrados
Figure BR112019019740A2_D0122
[00284]
Em uma 100a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0123
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 196/433
180/383 / N
Αχ em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00285] Em uma 101a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
X f te ,·-.....
(tex-A a í \=z
'..........Ax ( B ] ^(fX, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
A NH / n/ em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 197/433
181/383 átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00286] Em uma 102a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0124
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
Figure BR112019019740A2_D0125
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 198/433
182/383 selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00287] Em uma 103a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
rK A R* (R? A |
A....... x X:,:.v.
[ B i ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 199/433
183/383 sejam, cada um, hidrogênio e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00288] Em uma 104a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
F m ,·........
(R'sh-······· A í M ......
j B ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
Figure BR112019019740A2_D0126
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 200/433
184/383 preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00289] Em uma 105a modalidade específica, o composto de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro ou o segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Figure BR112019019740A2_D0127
... & 4^2 ( δ X(RSV ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
em que B é fenila (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00290] Em uma 106a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 201/433
185/383
Figure BR112019019740A2_D0128
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
em que B é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros;
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , X, Y, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00291] Nesta 106-, modalidade, B é preferivelmente uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, tiofenila ou piridinila), em que ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono.
[00292] Em uma 107a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 202/433
186/383 < f FU ,·-.....
(.R^r-4- A í \=Z '..........Λχ ( B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
/ N em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00293] Em uma 108a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 203/433
187/383
.....
(R^r-4- A i \=Z '..........Ax : B I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
/, NH / N em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00294] Em uma 109a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 204/433
188/383 ,·-.....
(R^r-F- A i \=Z
'..........44 : B I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
Figure BR112019019740A2_D0129
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00295] Em uma 110a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 205/433
189/383 < f R« ,·-.....
(R^r-X- A i \=Z
'..........M ( B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
Figure BR112019019740A2_D0130
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00296] Em uma 111a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 206/433
190/383
.....
(Rbr-4- A i \=Z
'..........M ( B j ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é fenila;
Figure BR112019019740A2_D0131
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00297] Em uma 112a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 207/433
191/383 < f to .....
(R^r-F- A i \=Z '..........M ! B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo em que B é fenila (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00298] Em uma 113a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 208/433
192/383 ,·-.....
(Fw-4- a í \=z '..........M ( B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(r1)^t X* em que A é um grupo xzXem que B é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros;
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , X, Y, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00299] Na 113- modalidade, B é preferivelmente uma hetero-arila monocíclica de 5 ou 6 membros (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, tiofenila ou piridinila), em que ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono.
[00300] Em uma 114a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 209/433
193/383 < A
\.-f
Figure BR112019019740A2_D0132
Ab ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00301] Em uma 115a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 210/433
194/383 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo / N em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00302] Em uma 116a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 211/433
195/383
Figure BR112019019740A2_D0133
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo ύ zN / N / H em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00303] Em uma 117a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 212/433
196/383 (to A
Figure BR112019019740A2_D0134
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00304] Em uma 118a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 213/433
197/383
Figure BR112019019740A2_D0135
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00305] Em uma 119a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 214/433
198/383
Figure BR112019019740A2_D0136
Figure BR112019019740A2_D0137
Figure BR112019019740A2_D0138
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
(R1)em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0139
Figure BR112019019740A2_D0140
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, X é N e Y é C);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00306] Em uma 120a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 215/433
199/383
Figure BR112019019740A2_D0141
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo kA
N^/ em que B é um grupo (R )m (e, desta maneira, X é N e Y é
0);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00307] Em uma 121a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 216/433
200/383
Figure BR112019019740A2_D0142
,--.....
(Rbr-É- A i \=Z '..........AX : B I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo em que B é fenila (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00308] Em uma 122a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 217/433
201/383
Figure BR112019019740A2_D0143
,·-.....χΑ'Α (R^r-4- A i \=Z
'..........M ( B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo em que B é uma heteroarila monociclica de 5 ou 6 membros;
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , X, Y, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00309] Na 122- modalidade, B é preferivelmente uma hete-roarila monociclica de 5 ou 6 membros (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, tiofenila ou piridinila), em que ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono.
[00310] Em uma 123a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 218/433
202/383
Figure BR112019019740A2_D0144
B X(R% ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0145
Figure BR112019019740A2_D0146
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00311] Em uma 124a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 219/433
203/383
Figure BR112019019740A2_D0147
,·-.....
a ί \=z '..........Xx : B I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo
I / nh <$· / / N em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00312] Em uma 125a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 220/433
204/383 ,·-.....
(R^r-M A i \=Z
..........mm : B I ^SrM ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0148
Figure BR112019019740A2_D0149
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00313] Em uma 126a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 221/433
205/383 < f FU ,·-.....
(R^r-É- A í \=Z '..........Λχ ( B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0150
Figure BR112019019740A2_D0151
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00314] Em uma 127a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 222/433
206/383 ,·-.....
(R^r-F- A i \=Z '..........44 : B I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0152
Figure BR112019019740A2_D0153
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00315] Em uma 128a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 223/433
207/383 < f R« ,·-.....
(R^r-X- A i \=Z
'..........M ( B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
(R1)n em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0154
Figure BR112019019740A2_D0155
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, X é N e Y é C);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00316] Em uma 129a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 224/433
208/383
Figure BR112019019740A2_D0156
< / R« .....
(R^rX- A i \=Z
'..........Ax ; B ] ^(fX, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
(R em que A é um grupo
X* N I N em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, X é N e Y é C);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00317] Em uma 130a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 225/433
209/383
.....
(Rbr-4- A i \=Z '..........M ( B j ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
JC em que A é um grupo N ;
em que B é fenila (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00318] Em uma 131a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 226/433
210/383 ,·-.....
(F)r-Á- A i \=Z
'..........AA ( B ] ^SrA ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
ANAX JC em que A é um grupo N ; em que B é uma heteroarila de 5 ou 6 membros monocíclica;
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , X, Y, R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00319] Na 131- modalidade, B é preferivelmente uma hete-roarila monocíclica de 5 ou 6 membros (tal como, por exemplo, pirrolila, pirazolila, tiofenila ou piridinila), em que ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono.
[00320] Em uma 132a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 227/433
211/383 invenção é um composto da fórmula que segue:
(RbX™ A í V--Z ·< L 7 ; b :
^(8% ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
(R1)f em que A é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0157
em que B é um grupo
Figure BR112019019740A2_D0158
(e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00321] Em uma 133a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 228/433
212/383 < f FU ,·-.....
(R^rX- A í \=Z
'..........Αχ ; Β ] ^SrA, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
/N^X (r1)^x JC em que A é um grupo N ;
A NH / N em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é O;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00322] Em uma 134a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 229/433
213/383 ζ·-.....
(RV4- A j ^==2 k ./ ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo
V / N / H em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00323] Em uma 135a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 230/433
214/383 ,·-.....xJ^-F (Fw-4- a í \=z
'..........M ( B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
JC em que A é um grupo N ;
'^Ç^nh em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00324] Em uma 136a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 231/433
215/383 < f to .....
(R^r-F- A i \=Z '..........M ! B ] ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
JC em que A é um grupo N ;
em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, ambos os átomos X e Y no anel são átomos de carbono);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00325] Em uma 137a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 232/433
216/383 (to a
Figure BR112019019740A2_D0159
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que A é um grupo em que B é um grupo (R5)m (e, desta maneira, X é N e Y é C);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular = , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00326] Em uma 138a modalidade específica, 0 composto de fórmula (Ia) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 233/433
217/383 ,·-.....
(R^rX- A i \=Z '..........Ax : B I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
/N^X (r1)^x JC em que A é um grupo N ;
N^Z em que B é um grupo (R )m (e, desta maneira, X é N e Y é C);
em que Z é Ο;
em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila), em que é preferido que R2 e R3 sejam, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio e uma C1-C4 alquila (por exemplo, metila ou etila) e em que é mais preferido que R2 e R3 sejam, cada um, hidrogênio;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , R1, R4, R5, nem, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (Ia).
[00327] Em uma 139a modalidade específica, 0 composto de fórmula (I) de acordo com 0 primeiro ou 0 segundo aspecto da invenção é um composto da fórmula que segue:
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 234/433
218/383
Figure BR112019019740A2_D0160
v™..- z ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo;
em que Rx é um grupo RX1 e RY é um grupo RY1;
e em que os grupos/variáveis adicionais na fórmula mostrada acima, incluindo em particular , A, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, RX1, RX2 e n, têm os mesmos significados, incluindo os mesmos significados preferidos, como descrito e definido aqui para os grupos/variáveis correspondentes na fórmula (I).
[00328] A presente invenção refere-se ainda aos novos compostos que seguem:
9-Bromo-5-metil-5,6-di-hidro-espiro[benzo[f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepina6, r-ciclobutan]-4-ona;
9-(6-Flúor-piridin-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-espiro[benzo[f]pirrol[1,2-a] [1,4]diazepina-6,r-ciclobutan]-4-ona;
9-(2-Metil-piridin-3-il)-5-metil-5,6-di-hidro-espiro[benzo[f]pirrol[1,2-a] [1,4]diazepina-6,r-ciclobutan]-4-ona;
9-(6-Flúor-piridin-2-il)-5-metil-5,6-di-hidro-espiro[benzo[f]pirrol[1,2-a] [1,4]diazepina-6,r-ciclobutan]-4-ona;
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvates e profármacos de qualquer um desses compostos.
[00329] Os compostos mencionados acima podem ser usados como um medicamento, particularmente para uso no tratamento e/ou profilaxia de uma condição associada com sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas e/ou uma condição que pode ser afetada pela alteração de nível ou sinalização de glutamate, tal como doença de Parkinson, como descrito aqui com referência aos compostos de
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 235/433
219/383 fórmula (I) ou (Ia). A descrição detalhada provida aqui com relação aos compostos da fórmula (I) ou (Ia), incluindo em particular qualquer um dos usos terapêuticos descritos para os compostos de fórmula (I) ou (Ia), também se aplica aos novos compostos mencionados acima.
[00330] Para uma pessoa versada no campo de química sintética, várias formas para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) ou (Ia) serão prontamente evidentes. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com ou em analogia com as vias de síntese descritas em detalhes na seção de exemplos. Em particular, os compostos de fórmula geral (I) ou (Ia) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados de acordo com (ou em analogia aos) os métodos descritos nos esquemas que seguem, em que Xi e X2 representam independentemente um halogênio, M uma espécie metálica e R qualquer grupo da posição correspondente da fórmula geral (I) ou (Ia). Será entendido que esses esquemas explicam a preparação de compostos da fórmula (I) ou (Ia) e, portanto, que esses grupos R são definidos de acordo com os grupos correspondentes nas mesmas posições de ligação na fórmula geral (I) ou (Ia). Ainda, onde os esquemas que seguem mostram um substituinte R1 e/ou um substituinte Rs, será compreendido que um ou mais (ou nenhum) do(s) substituinte(s) correspondente(s) (R1 e/ou Rs podem estar presentes, de acordo com a definição de fórmula (I) ou (Ia), incluindo em particular a definição das variáveis nem, que foram omitidas desses esquemas por questão de simplicidade.
[00331] Intermediário C pode ser obtido através de uma substituição nucleofílica aromática entre A heteroaromático e anel B. Uma ciclopropanação-lactamização Kulinkovich-Szymoniak em tandem subsequente de C permite a formação da estrutura de núcleo D. Alquilação de intermediário D provê exemplos da presente invenção (F). Exemplos podem ser modificados mais através de métodos bem
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 236/433
220/383 conhecidos na técnica. Por exemplo, o grupo Ri pode ser introduzido através de uma reação de acoplamento cruzado com espécies G metálicas, desta maneira dando acesso a exemplos de H diferentes (esquema 1).
Esquema 1:
Figure BR112019019740A2_D0161
[00332] A partir de qualquer benzilamina heteroaromática I, o anel diazepinana de 7 membros pode ser obtido através da formação da junção amida primeiro, provendo o intermediário K. Uma substituição nucleofílica aromática intramolecular subsequente pode ser usada para fechar o anel, desta maneira provendo acesso aos exemplos F e H (Esquema 2).
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 237/433
221/383
Esquema 2:
Figure BR112019019740A2_D0162
R — M
G
Reação acoplamento
Formação de amida
Figure BR112019019740A2_D0163
Figure BR112019019740A2_D0164
[00333]
Qualquer anel aromático ou heteroaromático, carregando ácido ou éster borônico, pode ser substituído por A através de uma reação de acoplamento cruzado C-C. Então, H1 pode ser obtido em uma sequência de 3 etapas similar à mostrada no
Esquema 1 (Esquema 3):
Esquema 3:
Figure BR112019019740A2_D0165
Figure BR112019019740A2_D0166
Reação acoplamento
R —M
G
Figure BR112019019740A2_D0167
[00334] Contrapartes da reação de acoplamento cruzado C-C podem ser revertidas, desta maneira oferecendo uma diversidade mais ampla de compostos (hetero)aromáticos: A2, carregando o ácido ou éster borônico, é acoplado a B2 para prover C2. Uma aminação redutiva subsequente usando E2 com ciclização in situ pode prover os
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 238/433
222/383 exemplos F2 (Esquema 4):
Esquema 4:
R /
O
Figure BR112019019740A2_D0168
B* = qualquer ácido borônico ou éster R = Metila ou etila ou terc-butila
Figure BR112019019740A2_D0169
[00335] Em uma sequência alterantiva, o mesmo exemplo F2 pode ser obtido a partir de amina benzílica preotegida A3. Reação de acoplamento cruzado C-C com B2 pode prover intermediário C3, que então sofre remoção e ciclização de grupo de proteção para prover exemplo F2 (Esquema 5). Uma reação de acoplamento cruzado do exemplo F2 com espécies metálicas G (não ilustrado no Esquema 5) pode ser usada para prover exemplo H2 (da mostrada no Esquema 4).
Figure BR112019019740A2_D0170
Figure BR112019019740A2_D0171
B* = qualquer ácido borônico ou éster R = Metila ou etila
PG = Grupo de proteção mesma maneira que a
Figure BR112019019740A2_D0172
[00336] Em adição ao Esquema 5, intermediários C3 e F2 simialres podem ser obtidos quando benzilamina 11 N-protegida é acoplada a
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 239/433
223/383 ácido ou éster borônico B1. Este método foi empregado quando R2 e/ou R3 eram diferentes de átomo de hidrogênio (Esquema 6).
Esquema 6:
Figure BR112019019740A2_D0173
B = qualquer acido boromco ou ester R = Metila ou etila
PG = Grupo de proteção
Figure BR112019019740A2_D0174
[00337] Intermediário B3, ácido ou éster borônico aromático, carregando um N em posição meta e substituído por um halogênio X3 em posição orto pode ser acoplado à benzilamina 11 para formar intermediário C4. Então, halogênio X3 pode sofrer cianação nucleofílica ou catalítica, seguido por hidrólise de nitrila suave para prover a amida intermediária D4. Finalmente, remoção de grupo de proteção com ciclização in situ pode ser realizada para obter F2 intermediário carregando um N em posição meta (Esquema 7).
Esquema 7:
Figure BR112019019740A2_D0175
Ciclização PG de cyc remoção de PG
Figure BR112019019740A2_D0176
[00338] Quando intermediário B3 não carregava nenhum halogênio
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 240/433
224/383
X3 (X3=H), uma reação de acoplamento cruzado foi realizada para formar C4 intermediário e o átomo de nitrogênio foi oxidado para prover o intermediário N-óxido C4'. Então, cianação nucleofílica seguido por hidrólise de nitrila suave pode ser realizada para prover intermediário D4 (Esquema 8).
Esquema 8:
Figure BR112019019740A2_D0177
Figure BR112019019740A2_D0178
[00339] Outros grupos Z que não Z=O podem ser introduzidos usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, Z=S pode ser introduzido em um estágio posterior através de reação do exemplo F ou H com reagente de Lawesson e Z=N(-Rz) pode ser introduzido a partir de Z=S usando uma amina primária correspondente FLN-Rze um reagente de dessulfurização tal como dióxido de mercúrio.
[00340] As seguintes definições se aplicam ao longo do presente relatório descritivo, exceto onde especificamente indicado de outro modo.
[00341] Conforme usado no presente documento, o termo grupo hidrocarboneto se refere a um grupo que consiste em átomos de carbono e átomos de hidrogênio.
[00342] O termo alicíclico é usado em relação a grupos cíclicos e denota que o grupo cíclico correspondente é não aromático.
[00343] Conforme usado no presente documento, o termo alquila se refere a um grupo hidrocarboneto acíclico saturado monovalente (isto é, não cíclico) que pode ser linear ou ramificado.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 241/433
225/383
Consequentemente, um grupo alquila não compreende nenhuma ligação dupla entre carbenes ou nenhuma ligação tripla entre carbenes. Uma C1-C10 alquila denota um grupo alquila que tem 1 a 10 átomos de carbono. Os grupos alquila exemplificativos preferenciais são metila, etila, propila (por exemplo, n-propila ou isopropila) ou butila (por exemplo, n-butila, isobutila, sec-butila ou tercbutila). Exceto quando definido de outro modo, 0 termo alquila preferivelmente se refere a Ci-Ce alquila, mais preferivelmente a C1-C4 alquila, ainda mais preferivelmente a metila ou etila e, com máxima preferência, a metila.
[00344] Conforme usado no presente documento, 0 termo alquenila se refere a um grupo hidrocarboneto acíclico insaturado monovalente que pode ser linear ou ramificado e compreende um ou mais (por exemplo, uma, duas ou três) ligações duplas entre carbonos embora não compreenda nenhuma ligação tripla entre carbonos. O termo C2-C10 alquenila denota um grupo alquenila que tem 2 a 10 átomos de carbono. Os grupos alquenila exemplificativos preferenciais são etenila, propenila (por exemplo, prop-1 -en-1 -ila, prop-1-en-2-ila ou prop-2-en-1-ila), butenila, butadienila (por exemplo, buta-1,3-dien-1-ila ou buta-1,3-dien-2-ila), pentenila ou pentadienila (por exemplo, isoprenila). Exceto quando definido de outro modo, 0 termo alquenila preferivelmente se refere a C2-C6 alquenila e mais preferivelmente a C2-C4 alquenila.
[00345] Conforme usado no presente documento, 0 termo alquinila se refere a um grupo hidrocarboneto acíclico insaturado monovalente que pode ser linear ou ramificado e compreende um ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações triplas entre carbonos e opcionalmente uma ou mais ligações duplas entre carbonos. O termo C2-C10 alquinila denota um grupo alquinila que tem 2 a 10 átomos de carbono. Os grupos alquinila exemplificativos preferenciais são etinila,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 242/433
226/383 propinila (por exemplo, propargila) ou butinila. Exceto quando definido de outro modo, o termo alquinila preferivelmente se refere a C2-C6 alquinila e mais preferivelmente a C2-C4 alquinila.
[00346] Conforme usado no presente documento, 0 termo alquileno se refere a um grupo alcanodi-ila, isto é, um grupo hidrocarboneto acíclico saturado divalente que pode ser linear ou ramificado. Um C1-C10 alquileno denota um grupo alquileno que tem 1 a 10 átomos de carbono. Os grupos alquileno exemplificativos preferenciais são metileno (-CH2-), etileno (por exemplo, -CH2-CH2- ou CH(-CH3)-), propileno (por exemplo, -CH2-CH2-CH2-, CH(-CH2-CH3)-, CH2-CH(-CH3)-, ou -CH(-CH3)-CH2-) ou butileno (por exemplo, -CH2CH2-CH2-CH2-). Exceto quando definido de outro modo, 0 termo alquileno preferivelmente se refere a CiCe alquileno, mais preferivelmente a C1C4 alquileno (incluindo, em particular, C1C4 alquileno linear), ainda mais preferivelmente a metileno ou etileno e, com máxima preferência, a metileno.
[00347] Conforme usado no presente documento, 0 termo alquenileno se refere a um grupo alcenodi-ila, isto é, um grupo hidrocarboneto acíclico insaturado divalente que pode ser linear ou ramificado e compreende uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações duplas entre carbenes embora não compreenda nenhuma ligação tripla entre carbenes. Um C2-C10 alquenileno denota um grupo alquenileno que tem 2 a 10 átomos de carbono. Exceto quando definido de outro modo, 0 termo alquenileno preferivelmente se refere a C2-C6 alquenileno e, mais preferivelmente a C2C4 alquenileno (incluindo, em particular, C1C4 alquenileno linear).
[00348] Conforme usado no presente documento, 0 termo alquinileno se refere a um grupo alcinodi-ila, isto é, um grupo hidrocarboneto acíclico insaturado divalente que pode ser linear ou ramificado e compreende uma ou mais (por exemplo, uma ou duas)
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 243/433
227/383 ligações triplas entre carbonos e opcionalmente uma ou mais ligações duplas entre carbonos. Um C2-C10 alquinileno denota um grupo alquinileno que tem 2 a 10 átomos de carbono. Exceto quando definido de outro modo, 0 termo alquinileno preferivelmente se refere a C2-C6 alquinileno e mais preferivelmente a C2-C4 alquinileno (incluindo, em particular, C1-C4 alquinileno linear).
[00349] Conforme usado no presente documento, 0 termo arila se refere a um grupo hidrocarboneto de anel aromático, incluindo anéis aromáticos monocíclicos assim como sistemas de anel em ponte e/ou anel fundido que contêm pelo menos um anel aromático (por exemplo, sistemas de anel compostos por dois ou três anéis fundidos, em que pelo menos um dentre esses anéis fundidos é aromático; ou sistemas de anel em ponte compostos por dois ou três anéis, em que pelo menos um dentre esses anéis em ponte é aromático). Arila pode, por exemplo, se referir a fenila, naftila, dialinila (isto é, 1,2-di-hidronaftila), tetralinila (isto é, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila), indanila, indenila (por exemplo, 1 H-indenila), antracenila, fenantrenila, 9H-fluorenila ou azulenila. Exceto quando definido de outro modo, uma arila preferivelmente tem 6 a 14 átomos de anel, mais preferivelmente 6 a 10 átomos de anel, ainda mais preferivelmente se refere a fenila ou naftila e, com máxima preferência, se refere à fenila.
[00350] Conforme usado no presente documento, 0 termo heteroarila se refere a um grupo de anel aromático, incluindo anéis aromáticos monocíclicos assim como sistemas de anel em ponte e/ou anel fundido que contém pelo menos um anel aromático (por exemplo, sistemas de anel compostos por dois ou três anéis fundidos, em que pelo menos um dentre esses anéis fundidos é aromático; ou sistemas de anel em ponte compostos por dois ou três anéis, em que pelo menos um dentre esses anéis em ponte é aromático), em que 0 dito grupo de anel aromático compreende um ou mais (como, por exemplo,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 244/433
228/383 um, dois, três ou quatro) heteroátomos de anel independentemente selecionados de O, S e N, e o restante dos átomos de anel são átomos de carbono, em que um ou mais átomos de anel de S (se estiverem presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se estiverem presentes) podem ser opcionalmente oxidados e adicionalmente em que um ou mais átomos de anel de carbono podem ser opcionalmente oxidados (isto é, para formar um grupo oxo). Por exemplo, cada anel que contém heteroátomo compreendido no dito grupo de anel aromático pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem ser opcionalmente oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N (que podem ser opcionalmente oxidados), desde que a quantidade total de heteroátomos no anel correspondente que contém heteroátomo seja 1 a 4 e que haja pelo menos um átomo de anel de carbono (que pode ser opcionalmente oxidado) no anel correspondente que contém heteroátomo. Heteroarila pode, por exemplo, se referir a tienila (isto é, tiofenila), benzo[b]tienila, nafto[2,3-b]tienila, tiantrenila, furila (isto é, furanila), benzofuranila, isobenzofuranila, cromanila, cromenila (por exemplo, 2H-1-benzopiranila ou 4H-1-benzopiranila), isocromenila (por exemplo, 1 H-2-benzopiranila), cromonila, xantenila, fenoxatiinila, pirrolila (por exemplo, 1 H-pirrolila), imidazolila, pirazolila, piridila (isto é, piridinila; por exemplo, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila), pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila (por exemplo, 3H-indolila), isoindolila, indazolila, indolizinila, purinila, quinolila, isoquinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, cinolinila, pteridinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila (por exemplo, [1,10jfenantrolinila, [1,7]fenantrolinila ou [4,7]fenantrolinila), fenazinila, tiazolila, isotiazolila, fenotiazinila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila (isto é, furazanila) ou 1,3,4-oxadiazolila), tiadiazolila (por exemplo, 1,2,4-tiadiazolila,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 245/433
229/383
1.2.5- tiadiazolila ou 1,3,4-tiadiazolila), fenoxazinila, pirazolo[1,5a]pirimidinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ila), 1,2benzoisoxazol-3-ila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, benzo[b]tiofenila (isto é, benzotienila), triazolila (por exemplo, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, 1H-1,2,4triazolila ou 4H-1,2,4-triazolila), benzotriazolila, 1 H-tetrazolila, 2Htetrazolila, triazinila (por exemplo, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila ou
1.3.5- triazinila), furo[2,3-c]piridinila, di-hidrofuropiridinila (por exemplo,
2.3- di-hidrof uro[2,3-c]piridinila ou 1,3-di-hidrof uro[3,4-c]piridinila), imidazopiridinila (por exemplo, imidazo[1,2-a]piridinila ou imidazo[3,2a]piridinila), quinazolinila, tienopiridinila, tetra-hidrotienopiridinila (por exemplo, 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridinila), dibenzofuranila, 1,3benzodioxolila, benzodioxanila (por exemplo, 1,3-benzodioxanila ou
1.4- benzodioxanila) ou cumarinila. Exceto quando definido de outro modo, o termo heteroarila preferivelmente se refere a um sistema de anel monocíclico ou anel fundido com 5 a 14 membros (mais preferivelmente 5 a 10 membros) que compreende um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos de anel independentemente selecionados de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel de S (se estiverem presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se estiverem presentes) são opcionalmente oxidado, e em que um ou mais átomos de anel de carbono são opcionalmente oxidados; ainda mais preferivelmente, uma heteroarila se refere a um anel monocíclico com 5 ou 6 membros que compreende um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) heteroátomos de anel independentemente selecionados de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel de S (se estiverem presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se estiverem presentes) são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos de anel de carbono são opcionalmente oxidados. Além disso, exceto quando definido de outro
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 246/433
230/383 modo, o termo heteroarila de modo particularmente preferido se refere a piridinila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila), imidazolila, tiazolila, 1 H-tetrazolila, 2H-tetrazolila, tienila (isto é, tiofenila) ou pirimidinila.
[00351] Conforme usado no presente documento, o termo cicloalquila se refere a um grupo hidrocarboneto de anel saturado, incluindo anéis monocíclicos assim como sistemas de anel em ponte, anel de espiro e/ou anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, por dois ou três anéis; como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto por dois ou três anéis fundidos). Cicloalquila pode, por exemplo, se referir a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, decalinila (isto é, deca-hidronaftila) ou adamantila. Exceto quando definido de outro modo, cicloalquila preferivelmente se refere a uma C3-C11 cicloalquila e mais preferivelmente se refere a uma C3-C7 cicloalquila. Uma cicloalquila particularmente preferido é um anel de hidrocarboneto saturado monocíclico que tem 3 a 7 membros de anel (por exemplo, ciclopropila ou ciclo-hexila).
[00352] Conforme usado no presente documento, 0 termo heterocicloalquila se refere a um grupo de anel saturado, incluindo anéis monocíclicos assim como sistemas de anel em ponte, anel de espiro e/ou anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, por dois ou três anéis; como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto por dois ou três anéis fundidos), em que 0 dito grupo de anel contém um ou mais (como, por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos de anel independentemente selecionados de O, S e N, e 0 restante dos átomos de anel são átomos de carbono, em que um ou mais átomos de anel de S (se estiverem presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se estiverem presentes) podem opcionalmente ser oxidados, e adicionalmente em que um ou mais átomos de anel de
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 247/433
231/383 carbono podem ser opcionalmente oxidados (isto é, para formar um grupo oxo). Por exemplo, cada anel que contém heteroátomo compreendido no dito grupo de anel saturado pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem ser opcionalmente oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N (que podem ser opcionalmente oxidados), desde que a quantidade total de heteroátomos no anel correspondente que contém heteroátomo seja 1 a 4 e que haja pelo menos um átomo de anel de carbono (que pode ser opcionalmente oxidado) no anel correspondente que contém heteroátomo. Heterocicloalquila pode, por exemplo, se referir a aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, diazepanila (por exemplo, 1,4-diazepanila), oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, morfolinila (por exemplo, morfolin-4-ila), tiomorfolinila (por exemplo, tiomorfolin-4-ila), oxazepanila, oxiranila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, tetra-hidropiranila, 1,4-dioxanila, oxepanila, tiiranila, tietanila, tetrahidrotiofenila (isto é, tiolanila), 1,3-ditiolanila, tianila, tiepanila, decahidroquinolinila, deca-hidroisoquinolinila ou 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ila. Exceto quando definido de outro modo, heterocicloalquila preferivelmente se refere a um grupo de anel saturado com 3 a 11 membros, que é um sistema de anel monocíclico ou de anel fundido (por exemplo, um sistema de anel fundido composto por dois anéis fundidos), em que o dito grupo de anel contém um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos de anel independentemente selecionados de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel de S (se estiverem presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se estiverem presentes) são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos de anel de carbono são opcionalmente oxidados; mais preferivelmente,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 248/433
232/383 heterocicloalquila se refere a um grupo de anel monocíclico saturado com 5 a 7 membros que contém um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) heteroátomos de anel independentemente selecionados de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel de S (se estiverem presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se estiverem presentes) são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos de anel de carbono são opcionalmente oxidados. Além disso, exceto quando definido de outro modo, heterocicloalquila ainda mais preferivelmente se refere a tetra-hidropiranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolidinila ou tetra-hidrofuranila.
[00353] Conforme usado no presente documento, o termo cicloalquenila se refere a um grupo hidrocarboneto de anel insaturado alicíclico (não aromático), que inclui anéis monocíclicos, assim como sistemas de anel em ponte, anel de espiro e/ou anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, por dois ou três anéis; como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto por dois ou três anéis fundidos), em que o dito grupo hidrocarboneto de anel compreende uma ou mais (por exemplo, uma ou dois) ligações duplas entre carbenes e não compreende nenhuma ligação tripla entre carbenes. Cicloalquenila pode, por exemplo, se referir a ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclohexadienila, ciclo-heptenila ou ciclo-heptadienila. Exceto quando definido de outro modo, cicloalquenila preferivelmente se refere a uma C3-C11 cicloalquenila e, mais preferivelmente, se refere a uma C3C7 cicloalquenila. Uma cicloalquenila particularmente preferido é um anel de hidrocarboneto alicíclico insaturado monocíclico que tem 3 a 7 membros de anel e que contém uma ou mais (por exemplo, uma ou duas; preferivelmente uma) ligações duplas entre carbenes.
[00354] Conforme usado no presente documento, 0 termo heterocicloalquenila se refere a um grupo de anel insaturado
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 249/433
233/383 alicíclico (não aromático) que inclui anéis monocíclicos, assim como sistemas de anel em ponte, anel de espiro e/ou anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, por dois ou três anéis; como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto por dois ou três anéis fundidos), em que o dito grupo de anel contém um ou mais (como, por exemplo, um, dois, três, ou quatro) heteroátomos de anel independentemente selecionados de O, S e N, e o restante dos átomos de anel são átomos de carbono, em que um ou mais átomos de anel de S (se estiverem presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se estiverem presentes) podem ser opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos de anel de carbono podem ser opcionalmente oxidados (isto é, para formar um grupo oxo), e adicionalmente em que o dito grupo de anel compreende pelo menos uma ligação dupla entre átomos de anel adjacentes e não compreende nenhuma ligação tripla entre átomos de anel adjacentes. Por exemplo, cada anel que contém heteroátomo compreendido no dito grupo de anel alicíclico insaturado pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem ser opcionalmente oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N (que podem ser opcionalmente oxidados), desde que a quantidade total de heteroátomos no anel correspondente que contém heteroátomo seja 1 a 4 e que haja pelo menos um átomo de anel de carbono (que pode ser opcionalmente oxidado) no anel correspondente que contém heteroátomo. Heterocicloalquenila pode, por exemplo, se referir a imidazolinila (por exemplo, 2-imidazolinila (isto é, 4,5-di-hidro-1 H-imidazolila), 3imidazolinila ou 4-imidazolinila), tetra-hidropiridinila (por exemplo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila), piranila (por exemplo, 2H-piranila ou 4Hpiranila), tiopiranila (por exemplo, 2H-tiopiranila ou 4H-tiopiranila), octa-hidroquinolinila (por exemplo, 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidroquinolinila) ou octa-hidroisoquinolinil (por exemplo,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 250/433
234/383
1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hidroisoquinolinila). Exceto quando definido de outro modo, heterocicloalquenila preferivelmente se refere a um grupo de anel alicíclico insaturado com 3 a 11 membros, que é um sistema de anel monocíclico ou de anel fundido (por exemplo, um sistema de anel fundido composto por dois anéis fundidos), em que o dito grupo de anel contém um ou mais (por exemplo, um, dois, três, ou quatro) heteroátomos de anel independentemente selecionados de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel de S (se estiverem presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se estiverem presentes) são opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos de anel de carbono são opcionalmente oxidados, e em que o dito grupo de anel compreende pelo menos uma ligação dupla entre átomos de anel adjacentes e não compreende nenhuma ligação tripla entre átomos de anel adjacentes; mais preferivelmente, heterocicloalquenila se refere a um grupo de anel não aromático insaturado monocíclico com 5 a 7 membros que contém um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) heteroátomos de anel independentemente selecionados de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel de S (se estiverem presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se estiverem presentes) são opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos de anel de carbono são opcionalmente oxidados, e em que o dito grupo de anel compreende pelo menos uma ligação dupla entre átomos de anel adjacentes e não compreende nenhuma ligação tripla entre átomos de anel adjacentes.
[00355] Conforme usado no presente documento, o termo halogênio se refere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I).
[00356] Conforme usado no presente documento, o termo haloalquila se refere a um grupo alquila substituído por um ou mais (preferivelmente 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 3) átomos de halogênio que são selecionados independentemente a partir de flúor,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 251/433
235/383 cloro, bromo e iodo, e são preferivelmente todos átomos de flúor. Será entendido que o número máximo de átomos de halogênio é limitado pelo número de sítios de fixação disponíveis e, portanto, depende do número de átomos de carbono compreendidos na porção química de alquila do grupo haloalquila. Haloalquila pode, por exemplo, se referir a -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CF2CH3, CH2CF2CF3 ou -CH(CF3)2. Um grupo haloalquila particularmente preferido é -CF3.
[00357] Vários grupos são chamados de opcionalmente substituídos no presente relatório descritivo. Em geral, esses grupos podem portar um ou mais substituintes, como, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes. Será entendido que 0 número máximo de substituintes é limitado pelo número de sítios de fixação disponíveis na porção química substituída. Exceto quando definido de outro modo, os grupos opcionalmente substituídos mencionados no presente relatório descritivo portam preferivelmente não mais do que dois substituintes e podem portar, em particular, apenas um substituinte. Além disso, exceto quando definido de outro modo, é preferido que os substituintes opcionais estejam ausentes, isto é, que os grupos correspondentes não sejam substituídos.
[00358] Conforme usado no presente documento, os termos opcional, opcionalmente e pode denotam que 0 recurso indicado pode estar presente, porém, também pode estar ausente. Sempre que 0 termo opcional, opcionalmente ou pode for usado, a presente invenção se refere especificamente a ambas as possibilidades, isto é, que 0 recurso correspondente está presente ou, alternativamente, que 0 recurso correspondente está ausente. Por exemplo, a expressão X é opcionalmente substituído por Y (ou X pode ser substituído por Y) significa que X é substituído por Y ou não é substituído. De modo semelhante, se um componente de uma composição for indicado
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 252/433
236/383 como opcional, a invenção especificamente se refere a ambas as possibilidades, isto é, que o componente correspondente está presente (contido na composição) ou que o componente correspondente está ausente da composição.
[00359] Uma pessoa versada irá observar que os grupos substituintes compreendidos nos compostos da fórmula (I) ou (Ia) podem ser ligados ao restante do respectivo composto por meio de inúmeras posições diferentes do grupo substituinte específico correspondente. Exceto quando definido de outro modo, as posições de fixação preferenciais para os vários grupos substituintes específicos são conforme ilustradas nos exemplos.
[00360] Conforme usado no presente documento, o termo cerca de preferivelmente se refere a ± 10% do valor numérico indicado, mais preferivelmente a ± 5% do valor numérico indicado e, em particular, ao valor numérico exato indicado.
[00361] Conforme usado no presente documento, o termo que compreende (ou compreendem, compreende, contêm, contém ou que contém), exceto quando explicitamente indicado de outro modo ou contradito pelo contexto, tem o significado de que contém, entre outros, isto é, que contém, entre elementos opcionais adicionais, .... Além disso, esse termo também inclui os significados mais estreitos de que consiste essencialmente em e que consiste em. Por exemplo, o termo A que compreende B e C tem o significado de A que contém, entre outros, B e C, em que A pode conter elementos opcionais adicionais (por exemplo, A que contém B, C e D também seria englobado), porém, esse termo também inclui o significado de A que consiste essencialmente em B e C e o significado de A que consiste em B e C (isto é, nenhum outro componente além de B e C é compreendido em A).
[00362] A seguir, onde for feita referência aos compostos da
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 253/433
237/383 fórmula geral (I), pretende-se fazer referência aos compostos da fórmula (I) de acordo com o primeiro e/ou o segundo aspecto da invenção. Da mesma maneira, qualquer referência aos compostos de fórmula (Ia) pretende se referir aos compostos de fórmula (Ia) de acordo com o primeiro e/ou o segundo aspecto da invenção.
[00363] Os compostos da fórmula geral (I) ou (Ia) podem existir na forma de diferentes isômeros, em particular, estereoisômeros (incluindo isômeros geométricos (ou isômeros cis-trans), enantiômeros, atropisômeros e diastereômeros) ou tautômeros. Todos esses isômeros dos compostos de acordo com a invenção são contemplados como parte da presente invenção, tanto em mistura por adição quanto na forma pura ou substancialmente pura. Quanto aos estereoisômeros, a invenção engloba misturas (como formas racêmicas) e os isômeros ópticos isolados dos compostos de acordo com a invenção. As formas racêmicas podem ser resolvidas por métodos físicos, como, por exemplo, cristalização fracionária, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por cromatografia em coluna quiral.
[00364] O escopo da invenção também engloba compostos da fórmula geral (I) ou (Ia), em que um ou mais átomos são substituídos por um isotope específico do átomo correspondente. Por exemplo, a invenção engloba compostos da fórmula (I) ou (Ia), em que um ou mais átomos de hidrogênio (ou, por exemplo, todos os átomos de hidrogênio) são substituídos por átomos de deutério (isto é, 2H; também chamado de D). Consequentemente, a invenção também incorpora compostos de fórmula (I) ou (Ia) que são enriquecidos em deutério. O hidrogênio de ocorrência natural é uma mistura isotópica que compreende cerca de 99,98% em mol de hidrogêniol (1H) e cerca de 0,0156% em mol de deutério (2H ou D). O teor de deutério em uma ou mais posições de hidrogênio nos compostos de fórmula (I) ou (Ia)
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 254/433
238/383 pode ser aumentado com o uso de técnicas de deuteração conhecidas na técnica. Por exemplo, um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou um reagente ou precursor a ser usado na síntese do composto de fórmula (I) ou (Ia) pode ser submetido a uma reação de troca de H/D com o uso, por exemplo, de água pesada (D2O). As técnicas de deuteração adequadas adicionais são descritas em: Atzrodt J e outros, Bioorg Med Chem, 20(18), 5.658 a 5.667, 2012; William JS e outros, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11 a 12), 635 a 644, 2010; Modvig A e outros, J Org Chem, 79, 5.861 a 5.868, 2014. O teor de deutério pode ser determinado, por exemplo, com 0 uso de espectrometria de massa ou espectroscopia de RMN. Exceto quando especificamente indicado de outro modo, é preferido que 0 composto de fórmula (I) ou (Ia) não seja enriquecido em deutério. Consequentemente, a presença de átomos de hidrogênio de ocorrência natural ou átomos de hidrogênio de 1H nos compostos de fórmula (I) ou (Ia) é preferido. A presente invenção também incorpora compostos de fórmula (I) ou (Ia), em que um ou mais átomos são substituídos por um isotope de emissão de positron do átomo correspondente, como, por exemplo, 18F, 11C, 13N, 15O, 76Br, 77Br, 120l e/ou 124l. Tais compostos podem ser usados como rastreadores ou sondas de imageamento em tomografia de emissão de positron (PET). A invenção, portanto, inclui (i) compostos de fórmula (I) ou (Ia), em que um ou mais átomos de flúor (ou, por exemplo, todos os átomos de flúor) são substituídos por átomos de 18F, (ii) compostos de fórmula (I) ou (Ia), em que um ou mais átomos de carbono (ou, por exemplo, todos os átomos de carbono) são substituídos por átomos de 11C, (iii) compostos de fórmula (I) ou (Ia), em que um ou mais átomos de nitrogênio (ou, por exemplo, todos os átomos de nitrogênio) são substituídos por átomos de 13N, (iv) compostos de fórmula (I) ou (Ia), em que um ou mais átomos de oxigênio (ou, por exemplo, todos os
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 255/433
239/383 átomos de oxigênio) são substituídos por átomos de 15O, (v) compostos de fórmula (I) ou (Ia), em que um ou mais átomos de bromo (ou, por exemplo, todos os átomos de bromo) são substituídos por átomos de 76Br, (vi) compostos de fórmula (I) ou (Ia), em que um ou mais átomos de bromo (ou, por exemplo, todos os átomos de bromo) são substituídos por átomos de 77Br, (vii) compostos de fórmula (I) ou (Ia), em que um ou mais átomos de iodo (ou, por exemplo, todos os átomos de iodo) são substituídos por átomos de 120l, e (viii) compostos de fórmula (I) ou (Ia), em que um ou mais átomos de iodo (ou, por exemplo, todos os átomos de iodo) são substituídos por átomos de 124l. Em geral, é preferido que nenhum dentre os átomos nos compostos de fórmula (I) ou (la)seja substituído por isotopes específicos.
[00365] O escopo da invenção incorpora todas as formas de sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da fórmula geral (I) ou (Ia) que podem ser formadas, por exemplo, por protonação de um átomo que porta um par isolado de elétrons que é suscetível à protonação, como um grupo amino, com um ácido inorgânico ou orgânico, ou como um sal de um grupo de ácido carboxílico como um cátion fisiologicamente aceitável, visto que são bem conhecidos na técnica. Os sais de adição de base exemplificativos compreendem, por exemplo, sais de metal alcalino como sais de sódio ou potássio; sais de metal terroso alcalino como sais de cálcio ou magnésio; sais de amônio; sais de amina alifática como sais de trimetilamina, trietilamina, diciclo-hexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, procaína, sais de meglumina, sais de dietanolamina ou sais de etilenodiamina; sais de aralquilamina como sais de N,Ndibenziletilenodiamina, sais de benetamina; sais de amina aromática heterocíclica como sais de piridina, sais de picolina, sais de quinolina ou sais de isoquinolina; sais de amônio quaternário como sais de
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 256/433
240/383 tetrametilamônio, sais de tetraetilamônio, sais de benziltrimetilamônio, sais de benziltrietilamônio, sais de benziltributilamônio, sais de metiltrioctilamônio ou sais de tetrabutilamônio; e sais de aminoácido básico como sais de arginina ou sais de lisina. Os sais de adição de ácido exemplificativos compreendem, por exemplo, sais de ácido mineral como sais de cloridrato, bromidrato, iodoidrato, sulfato, sais de nitrato, sais de fosfato (como, por exemplo, sais de fosfato, hidrogenofosfato ou di-hidrogenofosfato), sais de carbonato, sais de hidrogenocarbonato ou sais de perclorato; sais de ácido orgânico como sais de acetato, propionate, butirato, pentanoato, hexanoate, heptanoato, octanoate, ciclopentanopropionato, undecanoato, lactate, maleate, oxalate, fumarate, tartrate, malate, citrato, nicotinate, benzoate, salicilato ou ascorbate; sais de sulfonate como sais de metanossulfonato, etanossulfonato, 2-hidroxietanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato (tosilato), 2naftalenossulfonato, 3-fenilsulfonato ou canforsulfonato; e sais de aminoácido ácido como sais de aspartate ou glutamate. Um sal farmaceuticamente aceitável preferido do composto de fórmula (I) ou (la) é um sal de cloridrato.
[00366] Além disso, o escopo da invenção incorpora formas sólidas dos compostos da fórmula geral (I) ou (Ia) em qualquer forma solvatada, incluindo, por exemplo, solvates com água, por exemplo, hidrates, ou com solventes orgânicos como, por exemplo, metanol, etanol ou acetonitrila, isto é, como um metanolato, etanolato ou acetonitrilato, respectivamente; ou em qualquer forma cristalina (isto é, como qualquer polimorfo) ou em forma amorfa. Deve ser compreendido que tais solvates dos compostos de fórmula (I) ou (Ia) também incluem solvates de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I) ou (Ia).
[00367] Os profármacos farmaceuticamente aceitáveis de
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 257/433
241/383 compostos da fórmula geral (I) ou (Ia) são derivados que têm grupos química ou metabolicamente cliváveis e se tornam, através de solvólise ou sob condições fisiológicas, os compostos de fórmula (I) ou (Ia) que são farmaceuticamente ativos in vivo. Os profármacos de compostos de fórmula (I) ou (Ia) podem ser formados de uma maneira convencional com um grupo funcional dos compostos como com um grupo amino, hidróxi ou carbóxi. A forma derivada de profármaco frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação atrasada em um organismo mamífero (consultar, Bundgaard, H., Design of Prodrugs, páginas 7 a 9, 21 a 24, Elsevier, Amsterdam 1985). Os profármacos incluem derivados de ácido bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica, como, por exemplo, ésteres preparados pela reação do composto ácido parental com um álcool adequado, ou amidas preparadas pela reação do composto de ácido parental com uma amina adequada. Quando um composto da fórmula geral (I) ou (Ia) tem um grupo carboxila, um derivado de éster preparado reagindo-se o grupo carboxila com um álcool adequado ou um derivado de amida preparado reagindo-se o grupo carboxila com uma amina adequada é exemplificado como um profármaco. Um derivado de éster especialmente preferencial como um profármaco é éster de metila, éster etílico, éster n-propílico, éster isopropílico, éster n-butílico, éster isobutílico, éster terc-butílico, éster morfolinoetílico ou éster de glicolamido Ν,Ν-dietílico. Quando um composto de fórmula (I) ou (Ia) tem um grupo hidróxi, um derivado de acilóxi preparado reagindo-se o grupo hidroxila com um acil-haleto adequado ou um anidrido ácido adequado é exemplificado como um profármaco. Um derivado de acilóxi especialmente preferencial como um profármaco é -OC(=O)-CH3, -OC(=O)-C2H5, OC(=O)-C3H7, OC(=O)-(terc-butila), OC(=O)-Ci5H3i, -OC(=O)-CH2CH2COONa, -O(C=O)-CH(NH2)CH3 ou OC(=O)-CH2-N(CH3)2. Quando um composto de fórmula (I) ou (Ia) tem
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 258/433
242/383 um grupo amino, um derivado de amida preparado reagindo-se o grupo amino haleto de ácido adequado comum ou um anidrido misturado adequado é exemplificado como um profármaco. Um derivado de amida especialmente preferencial como um profármaco é -NHC(=O)-(CH2)2OCH3 ou NHC(=O)-CH(NH2)CH3.
[00368] Os compostos de fórmula geral (I) ou (Ia) ou profármacos, solvates ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados como compostos em si ou podem ser formulados com medicamentos. Dentro do escopo da presente invenção há composições farmacêuticas que compreendem, como um ingrediente ativo, um ou mais compostos da fórmula geral (I) ou (Ia), ou profármacos, solvates ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. As composições farmacêuticas podem compreender opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como carreadores, diluentes, cargas, desintegrantes, agentes lubrificantes, aglutinantes, corantes, pigmentos, estabilizadores, preservativos ou antioxidantes.
[00369] As composições farmacêuticas também podem compreender um ou mais intensificadores de solubilidade, como, por exemplo, poli(etilenoglicol), incluindo poli(etilenoglicol) que tem um peso molecular na faixa de cerca de 200 a cerca de 5.000 Da, etilenoglicol, propilenoglicol, tensoativos não iônicos, tiloxapol, polissorbato 80, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolipídeos, lecitina, dimiristoil fosfatidilcolina, dipalmitoil fosfatidilcolina, distearoil fosfatidilcolina, ciclodextrinas, hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropilβ-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, di-hidroxipropil-p-ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, glucosil-βciclodextrina, diglucosil^-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil^-ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-βciclodextrina, maltotriosil-Y-ciclodextrina, dimaltosil^-ciclodextrina,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 259/433
243/383 metil-p-ciclodextrina, tioéteres carboxialquílicos, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato vinílico, pirrolidona de vinila, sulfato de laurila de sódio, sulfossuccinato de sódio de dioctila ou qualquer combinação dos mesmos.
[00370] As composições farmacêuticas podem ser formuladas por técnicas conhecidas pela pessoa versada na técnica, como as técnicas publicadas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20Edição. As composições farmacêuticas podem ser formuladas como formas de dosagem para administração oral, parenteral, como intramuscular, intravenosa, subcutânea, intradérmica, intra-arterial, retal, nasal, tópica, por aerossol ou vaginal. As formas de dosagem para administração oral incluem comprimidos revestidos e não revestidos, cápsulas de gelatina macias, cápsulas de gelatina rígidas, pastilhas, péletes, soluções, emulsões, suspensões, xaropes, elixires, pós e grânulos para reconstituição, pós e grânulos dispersíveis, gomas medicadas, comprimidos para mascar e comprimidos efervescentes. As formas de dosagem para administração parenteral incluem soluções, emulsões, suspensões, dispersões e pós e grânulos para reconstituição. As emulsões são uma forma de dosagem preferencial para administração parenteral. As formas de dosagem para administração retal e vaginal incluem supositórios e óvulos. As formas de dosagem para administração nasal podem ser administradas por meio de inalação e insuflação, por exemplo, através de um inalador medido. As formas de dosagem para administração tópica incluem cremes, géis, pomadas, loção, emplastros e sistemas de entrega transdérmica.
[00371] Os compostos da fórmula geral (I) ou (Ia) ou profármacos, solvates ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou as composições farmacêuticas descritas acima podem ser administradas
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 260/433
244/383 a um indivíduo através de qualquer via conveniente de administração, independentemente de ser sistemicamente/perifericamente ou no sítio de ação desejada, incluindo, mas sem limitações, uma ou mais dentre: oral (por exemplo, como um comprimido, cápsula ou como uma solução digerível), tópica (por exemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal e sublingual), parenteral (por exemplo, com o uso de técnicas de injeção ou técnicas de infusão, e incluindo, por exemplo, através de injeção, por exemplo, subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, infraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnoide ou intraesternal, por exemplo, através de implante de um depósito, por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente), pulmonar (por exemplo, através de terapia de inalação ou insuflação com o uso, por exemplo, de um aerossol, por exemplo, através da boca ou nariz), gastrointestinal, intrauterina, intraocular, subcutânea, oftalmológica (incluindo intravitreal ou intracameral), retal e vaginal. É preferido que o composto de fórmula (I) ou (Ia) ou a composição farmacêutica correspondente seja administrado oralmente (particularmente através de ingestão peroral ou engolindo).
[00372] Se os ditos compostos ou composições farmacêuticas forem administradas parenteralmente, então, os exemplos de tal administração incluem um ou mais dentre: intravenosamente, intraarterialmente, intraperitonealmente, intratecalmente, intraventricularmente, intrauretralmente, intraesternalmente, intracranianamente, intramuscularmente ou subcutaneamente administrando como compostos, composições farmacêuticas e/ou através do uso de técnicas de infusão. Para a administração parenteral, os compostos são mais bem usados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 261/433
245/383 exemplo, sais ou glicose suficiente para tornar a solução isotônica com o sangue. As soluções aquosas elevem ser adequadamente tamponadas (preferivelmente a um pH de 3 a 9), se for necessário. A preparação de formulações parenterais adequadas sob condições estéreis é prontamente alcançada através de técnicas farmacêuticaspadrão bem conhecidas pelos versados na técnica.
[00373] Os ditos compostos ou composições farmacêuticas também podem ser administradas oralmente na forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluções ou suspensões, que podem conter agentes de aromatização ou coloração, para aplicações de liberação imediata, atrasada, modificada, prolongada, pulsada ou controlada.
[00374] Os comprimidos podem conter excipientes como celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico e glicina, desintegrantes como amido (preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca), glicolato de amido de sódio, sódio de croscarmelose e certos silicates complexos e aglutinantes de granulação como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, os agentes lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico, beênato de glicerila e talco podem ser incluídos. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina. Os excipientes preferenciais nesse sentido incluem lactose, amido, uma celulose, açúcar do leite ou polietilenoglicóis de alto peso molecular. Para as suspensões e/ou elixires aquosos, o agente pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matéria de coloração ou corantes, com agentes emulsificantes e/ou de suspensão e com diluentes como água, etanol, propilenoglicol e glicerina e combinações dos mesmos.
[00375] Os ditos compostos ou composições farmacêuticas também
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 262/433
246/383 podem ser administrados por sistemas de liberação prolongada. Os exemplos adequados de composições de liberação prolongada incluem matrizes poliméricas semipermeáveis na forma de artigos conformados, por exemplo, filmes ou microcápsulas. As matrizes de liberação prolongada incluem, por exemplo, polilactídeos (Patente n2 U.S. 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutâmico e gama-etil-Lglutamato (Sidman, U. e outros, Biopolimers 22:547 a 556 (1983)), metacrilato de poli(2-hidroxietila) (R. Langer e outros, J. Biomed. Mater. Res. 15:167 a 277 (1981), e R. Langer, Chem. Tech. 12:98 a 105 (1982)), acetato de etilenovinila (R. Langer e outros, Id.) ou ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico (EP133988). As composições farmacêuticas de liberação prolongada também incluem compostos capturados lipossomicamente. Os lipossomos que contém um composto da presente invenção podem ser preparados através dos métodos conhecidos na técnica, como, por exemplo, os métodos descritos em qualquer um dentre: o documento DE3218121; Epstein e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. (EUA) 82:3.688 a 3.692 (1985); Hwang e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. (EUA) 77:4.030 a 4.034 (1980); o documento EP0052322; o documento EP0036676; o documento EP088046; o documento EP0143949; o documento EP0142641; Pedido de Patente Japonesa 83-118008; Patente n2 U.S. 4.485.045 e n2 U.S. 4.544.545; e o documento EP0102324.
[00376] Alternativamente, os ditos compostos ou composições farmacêuticas podem ser administrados na forma de um supositório ou pessário, ou podem ser aplicados topicamente na forma de um gel, hidrogel, loção, solução, creme, pomada ou pó de polvilho. Os compostos da presente invenção também podem ser dérmica ou transdermicamente administrados, por exemplo, através do uso de um emplastro para pele.
[00377] Os ditos compostos ou composições farmacêuticas também
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 263/433
247/383 podem ser administrados pela via pulmonar, vias retais ou a via ocular. Para o uso oftalmológico, os mesmos podem ser formulados como suspensões micronizadas em solução salina estéril isotônica com pH ajustado ou, preferivelmente, como soluções em solução salina estéril isotônica com pH ajustado, opcionalmente em combinação com um preservativo como um cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, os mesmos podem ser formulados em uma pomada como petrolato.
[00378] Para a aplicação tópica à pele, os ditos compostos ou composições farmacêuticas podem ser formuladas como uma pomada adequada que contém o composto ativo suspenso ou dissolvido, por exemplo, em uma mistura com um ou mais dentre os seguintes: óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propilenoglicol, cera emulsificante e água. Alternativamente, os mesmos podem ser formulados como uma loção ou creme adequado, suspensos ou dissolvidos, por exemplo, em uma mistura de um ou mais dentre os seguintes: óleo mineral, monoestearato de sorbitano, um polietilenoglicol, parafina líquida, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00379] Tipicamente, um médico irá determinar a dosagem real que será mais adequada para um indivíduo específico. O nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer indivíduo particular podem ser variados e irão depender de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a duração da ação de tal composto, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o modo e o tempo de administração, a taxa de excreção, combinação de fármaco, a gravidade da condição particular, e o indivíduo submetido à terapia.
[00380] Uma dose proposta, porém, não limitante dos compostos da fórmula geral (I) ou (Ia) para administração, particularmente para administração oral, a um ser humano (de aproximadamente 70 kg de
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 264/433
248/383 peso corporal) pode ser 0,05 a 2.000 mg, preferivelmente 0,1 mg a 1.000 mg do ingrediente ativo por dose unitária. A dose unitária pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia. A dose unitária também pode ser administrada 1 a 7 vezes por semana, por exemplo, sem mais do que uma administração por dia. A dose irá depender da via de administração. Será observado que, pode ser necessário realizar variações de rotina na dosagem dependendo da idade e do peso do paciente/indivíduo, assim como da gravidade da condição a ser tratada. A dose precisa e a via de administração serão, por fim, dependentes do médico responsável ou veterinário.
[00381] Um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou uma composição farmacêutica correspondente de acordo com a invenção pode ser administrado em monoterapia (por exemplo, sem administrar concomitantemente quaisquer agentes terapêuticos adicionais, ou sem administrar concomitantemente quaisquer agentes terapêuticos contra a mesma doença que deve ser tratada ou prevenida com o composto de fórmula (I) ou (Ia). No entanto, o composto de fórmula (I) ou (Ia) ou a composição farmacêutica compreendendo o respectivo composto pode ser também administrado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Se o composto de fórmula (I) ou (Ia) for usado em combinação com um segundo agente terapêutico ativo contra a mesma doença ou condição, a dose de cada composto pode diferir daquela quando o composto correspondente é usado sozinho, em particular, uma dose menor de cada composto pode ser usada. A combinação do composto de fórmula (I) ou (Ia) com um ou mais agentes terapêuticos adicionais pode compreender a administração simultânea/concomitante do composto de fórmula (I) ou (Ia) e o(s) agente(s) terapêutico adicional(ais) (ou em uma formulação farmacêutica única ou em formulações farmacêuticas separadas) ou a administração sequencial/separada do composto de fórmula (I) ou (Ia)
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 265/433
249/383 e o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(ais). Se administração for sequencial, ou o composto de fórmula (I) ou (la) de acordo com a invenção ou o um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser administrado primeiro. Se administração for simultânea, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser incluídos na mesma formulação farmacêutica que o composto de fórmula (I) ou (Ia) ou eles podem ser administrados em uma ou mais formulações farmacêuticas diferentes (separadas).
[00382] Para o tratamento ou profilaxia de doença de Parkinson, o composto de fórmula (I) ou (Ia) ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I) ou (Ia) pode ser também administrado em combinação com um ou mais agentes antiparkinson adicionais. Tais agentes antiparkinson adicionais podem, por exemplo, ser selecionados de levodopa, melevodopa, etilevodopa, droxidopa, aplindore, apomorfina, bromocriptina, cabergolina, ciladopa, dihidroergocriptina, lisurida, pardoprunox, pergolida, piribedil, pramipexol, ropinirol, rotigotina, ladostigil, lazabemida, mofegilina, pargilina, rasagilina, selegilina, entacapona, nitecapona, tolcapona, benserazida, carbidopa, metildopa, benzatropina, biperideno, bornaprina, clorfenoxamina, cicrimina, dexetimida, dimenidrinato, difenidramina, etanautina, etibenzatropina, mazaticol, metixeno ou orfenadrina, fenglutarimida, piroeptina, prociclidina, profenamina, trihexifenidila, tropatepina, amantadina, budipina, memantina, metilxantinas, rimantadina, UWA-101 e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvates de qualquer um desses agentes.
[00383] A presente invenção refere-se então a um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das entidades mencionadas acima em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 266/433
250/383 no tratamento ou prevenção de doença de Parkinson, em que o composto ou a composição farmacêutica deve ser administrado em combinação com um ou mais outros agentes antiparkinson adicionais (por exemplo, um ou mais dos agentes antiparkinson específicos descritos acima). A administração combinada do composto ou da composição farmacêutica da presente invenção com um ou mais agentes antiparkinson adicionais pode ser realizada, por exemplo, através de administração simultânea/concomitante (ou em uma formulação farmacêutica única ou em formulações farmacêuticas separadas) ou através de administração sequencial/separada.
[00384] O indivíduo ou paciente, como o indivíduo que precisa de tratamento ou profilaxia, pode ser um animal (por exemplo, um animal não humano), um animal vertebrado, um mamífero (por exemplo, um mamífero não humano), um roedor (por exemplo, um porco-da-índia, um criceto, um rato, um camundongo), um murino (por exemplo, um camundongo), um canino (por exemplo, um cachorro), um felino (por exemplo, um gato), um equino (por exemplo, um cavalo), um primata, um símio (por exemplo, um mico ou macaco), um mico (por exemplo, um marmossete, um babuíno), um macaco (por exemplo, um gorila, chimpanzé, orangotango, gibão) ou um ser humano. No contexto da presente invenção, é particularmente contemplado que devem ser tratados os animais que são importantes econômica, agronômica ou cientificamente. Os organismos cientificamente importantes incluem, mas sem limitações, camundongos, ratos e coelhos. Os organismos inferiores como, por exemplo, moscas de fruta como Drosophila melagonaster e nematódeos como Caenorhabditis elegans também podem ser usados em abordagens científicas. Os exemplos não limitantes de animais agronomicamente importantes são ovelhas, gado e porcos, enquanto, por exemplo, gatos e cachorros podem ser considerados como animais economicamente importantes.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 267/433
251/383
Preferivelmente, o indivíduo/paciente é um mamífero. Mais preferivelmente, o indivíduo/paciente é um ser humano ou um mamífero não humano (como, por exemplo, um porco-da-índia, um criceto, um rato, um camundongo, um coelho, um cachorro, um gato, um cavalo, um mico, um macaco, um marmossete, um babuíno, um gorila, um chimpanzé, um orangotango, um gibão, uma ovelha, gado ou um porco). Com máxima preferência, o indivíduo/paciente é um ser humano.
[00385] O termo tratamento de uma condição, distúrbio ou doença conforme usado no presente documento é bem conhecido na técnica. Tratamento de uma condição, distúrbio ou doença implica que um distúrbio ou doença é suspeitado ou foi diagnosticado em um paciente/indivíduo. Um paciente/indivíduo com suspeita de sofrer com um distúrbio ou doença tipicamente apresenta sintomas clínicos e/ou patológicos específicos que uma pessoa versada pode atribuir facilmente a uma condição patológica específica (isto é, diagnóstico de um distúrbio ou doença).
[00386] O tratamento de uma condição, distúrbio ou doença pode, por exemplo, levar a uma interrupção na progressão da condição, distúrbio ou doença (por exemplo, sem deterioração de sintomas) ou um atraso na progressão do distúrbio ou doença (no caso de a interrupção na progressão ser apenas de uma natureza transitória). O tratamento também pode levar a uma resposta parcial (por exemplo, melhora de sintomas) ou resposta completa (por exemplo, desaparecimento de sintomas) do indivíduo/paciente que sofre com a condição, distúrbio ou doença. A melhora de uma condição, distúrbio ou doença, por exemplo, pode levar a uma interrupção na progressão do distúrbio ou doença ou um atraso na progressão do distúrbio ou doença. Tal resposta parcial ou completa pode ser seguida de um relapso. Deve-se entender que um indivíduo/paciente pode
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 268/433
252/383 experimentar uma ampla faixa de respostas a um tratamento (por exemplo, as respostas exemplificativas conforme descrito no presente documento acima).
[00387] O tratamento de uma condição, distúrbio ou doença, entre outros, pode compreender tratamento curativo (preferivelmente que leva a uma resposta completa e eventualmente à cura do distúrbio ou doença) e tratamento paliativo (incluindo alívio sintomático).
[00388] Além disso, o termo profilaxia ou prevenção de uma condição, distúrbio ou doença conforme usado no presente documento é bem conhecido na técnica. Por exemplo, um paciente/indivíduo com suspeita de ser propenso a sofrer com uma condição, distúrbio ou doença conforme definido no presente documento, em particular, pode se beneficiar com uma profilaxia do distúrbio ou doença. O dito indivíduo/paciente pode ter uma suscetibilidade ou predisposição para uma condição, distúrbio ou doença, incluindo, mas sem limitações, predisposição hereditária. Tal predisposição pode ser determinada por ensaios-padrão, com o uso, por exemplo, de marcadores genéticos ou indicadores fenotípicos. Deve-se entender que uma condição, distúrbio ou doença a ser prevenida de acordo com a presente invenção não foi diagnosticada ou não pode ser diagnosticada no paciente/indivíduo (por exemplo, o dito paciente/indivíduo não apresenta quaisquer sintomas clínicos ou patológicos). Portanto, o termo profilaxia compreende o uso de compostos da presente invenção antes que quaisquer sintomas clínicos e/ou patológicos sejam diagnosticados ou determinados ou possam ser diagnosticados ou determinados pelo médico responsável. Os termos profilaxia e prevenção são usados no presente documento de modo intercambiável.
[00389] Deve-se entender que a presente invenção se refere especificamente a toda e qualquer combinação de recursos e modalidades descritas no presente documento, incluindo qualquer
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 269/433
253/383 combinação de recursos/modalidades gerais e/ou preferenciais. Em particular, a invenção se refere especificamente a cada combinação de significados (incluindo significados gerais e/ou preferenciais) para os vários grupos e variáveis compreendidos na fórmula geral (I) ou (Ia).
[00390] No presente relatório descritivo, inúmeros documentos incluindo pedidos de patente e manuais de fabricante são citados. A revelação desses documentos, embora não seja considerada relevante para a patenteabilidade de sua invenção, é aqui incorporada a título de referência em sua totalidade. Mais especificamente, todos os documentos mencionados são incorporados a título de referência à mesma extensão como se cada documento individual fosse específica e individualmente indicado como incorporado a título de referência.
[00391] A presente invenção refere-se em particular aos itens que seguem:
1. Um composto da fórmula geral (Ia):
Figure BR112019019740A2_D0179
Figure BR112019019740A2_D0180
(Ia) em que:
A é uma arila ou heteroarila;
B é um grupo arila ou heteroarila;
X e Y são, cada um, independentemente N ou C;
Zé O, Sou N(-Rz);
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 270/433
254/383 cada é independente uma ligação simples ou uma ligação dupla, em que a ligação entre X e Y é uma ligação simples se um ou ambos dentre X e Y for/forem N;
Rz é selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquila)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e ainda em que, se Rz for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dito aquila, a dito alquenila ou a dito alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila;
cada R1 é independentemente um grupo -L1-R11;
cada L1 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que 0 dito alquileno, 0 dito alquenileno e 0 dito alquinileno são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 e -NR12SO2R12, e ainda em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno, dito alquenileno ou dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O- -NR12-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 271/433
255/383 cada R11 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -COR12, COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12,
-NR12SO2R12 e -SO3R12, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-CO-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-CO-(Ci-Cio alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquil), -NH-S02-(Ci-Cio alquil), -N(Ci-Cio alquil)-S02-(Ci-Cio alquil), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L11-R13, e ainda em que, se R11 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados independentemente de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-CO-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-CO-(Ci-Cio alquila), -SO2NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-S02-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-S02-(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L11-R13;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 272/433
256/383 cada R12 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cw alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, em que, se R12 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dito aquila, a dito alquenila ou a dito alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e ainda se dois grupos R12 estiverem ligados ao mesmo átomos de nitrogênio, então esses dois grupos R12 também podem, juntos, formar um C2-C8 alquileno;
cada L11 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno ou no dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NH-, -N(Ci-Cio alquil)-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-;
cada R13 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -SH e -S(Ci-Cio alquila), em que
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 273/433
257/383 a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos selecionados independentemente dentre halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cw alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila;
n é um número inteiro de 0 a 4;
R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; ou
R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C10 haloalquila, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -SH, -S(Ci-Cio alquila), -SO-(Ci-Cio alquila), -S02-(Ci-Cio alquila), -CN, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e ainda em que, se um ou ambos de R2 e R3 for/forem C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila; ou
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 274/433
258/383
R2 e R3 juntos formam um grupo divalente selecionado de =0, =S, =NH e =N(Ci-Cio alquila);
R4 é selecionado de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita alquila, a dita alquenila e a dita alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -0-(Ci-Cio haloalquila), -CN, -OH, -O(CiC10 alquila) e cicloalquila, e ainda em que, se R4 for cicloalquila ou heterocicloalquila, então 0 dito cicloalquila ou 0 dito heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila) e cicloalquila;
cada R5 é independentemente um grupo -L5-R51;
cada L5 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que 0 dito alquileno, 0 dito alquenileno e 0 dito alquinileno são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 e -NR52SO2R52, e ainda em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno, dito alquenileno ou dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O- -NR52-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-;
cada R51 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -NR52R52, -OR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 275/433
259/383
SO2NR52R52, -NR52SO2R52 e -SO3R52, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquila)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(Ci-Cio alquila)(Ci-Cio alquila), -NH-CO-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)CO-(Ci-Cio alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-S02-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)S02-(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L51-R53, e ainda em que, se R51 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -CHO, -CO(Ci-Cio alquila), -COOH, tetrazolila, COO(Ci-Cio alquila), -OCO(Ci-Cio alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-Cio alquila), -CO-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-CO-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-CO-(Ci-Cio alquila), -SO2-NH2, -S02-NH(Ci-Cio alquila), -S02-N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -NH-S02-(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)-S02-(Ci-Cio alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L51-R53;
cada R52 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 276/433
260/383 opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cw alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, em que, se R52 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dita aquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e ainda se dois grupos R52 estiverem ligados ao mesmo átomos de nitrogênio, então esses dois grupos R52 também podem, juntos, formar um C2-C8 alquileno;
cada L51 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno ou no dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NH-, -N(Ci-Cio alquil)-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-;
cada R53 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cio alquil)(Ci-Cio alquila), -OH, -0(Ci-Cio alquil), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -SH e -S(Ci-Cio alquila), em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos selecionados independentemente dentre halogênio, C1-C10 haloalquila,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 277/433
261/383
-CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -0(Ci-Cio alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-0(Ci-Cio alquila), -NH2, -NH(Ci-Cio alquila), -N(Ci-Cw alquil)(Ci-Cio alquila), cicloalquila e heterocicloalquila; e m é um número inteiro de 0 a 3;
contanto que, se A for fenila, X for N, Y for C, a ligação entre X e Y for uma ligação simples e B for um grupo heteroarila, então 0 dito grupo heteroarila não é um grupo heteroarila monocíclico com 5 membros consistindo em átomos de carbono e nitrogênio no anel;
e contanto que, se A for fenila, R2 e R3 forem, cada um, hidrogênio, R4 for metila, Z for Ο, X e Y forem, cada um, C, a ligação entre X e Y for uma ligação dupla, m for 1, L5 for diferente de uma ligação e R51 for uma arila opcionalmente substituído ou um heteroarila opcionalmente substituído, então B não é um grupo tiazolila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo.
para uso no tratamento e/ou prevenção de uma condição associada à sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas e/ou uma condição que pode ser afetada por alteração do nível ou sinalização do glutamate;
em que a condição a ser tratada ou prevenida é selecionada de: epilepsia; demências; parkinsonismo e distúrbios do movimento; doença do neurônio motor; esclerose lateral amiotrófica; distúrbios neurodegenerativos e/ou hereditários do sistema nervoso; distúrbios do sistema nervoso periférico; paralisia cerebral infantil; hemiplegia e hemiparesia e outras síndromes paralíticas; distúrbios cerebrovasculares; enxaqueca; dor de cabeça; distúrbios mioneurais; distúrbios do olho e vias visuais; trauma/lesão intracraniana;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 278/433
262/383 trauma/lesão nos nervos e medula espinhal; envenenamento; efeitos adversos neurológicos e psiquiátricos de fármacos, substâncias medicinais e biológicas; alteração do controle esfincteriano e da função sexual; retardo mental, distúrbios de aprendizagem, distúrbios das habilidades motoras, distúrbios da comunicação, distúrbios generalizados do desenvolvimento, distúrbios do déficit de atenção e do comportamento perturbador, distúrbios alimentares, distúrbios TIC e distúrbios de eliminação; delirium e outros distúrbios cognitivos; distúrbios relacionados a substâncias; esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; distúrbios do humor; distúrbios de ansiedade; distúrbios alimentares; distúrbios do sono; distúrbios do movimento induzidos por medicamentos; dor aguda e crônica; náuseas e vômitos; e síndrome do intestino irritável.
2. Um composto da fórmula (Ia), conforme definido no item 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo, para uso no tratamento e/ou profilaxia da doença de Parkinson.
3. Um composto da fórmula (Ia), conforme definido no item 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo, em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila.
4. O composto do item 3 para uso como um medicamento.
5. Um composto da fórmula (Ia), conforme definido no item 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo, em que A é heteroarila, a dita heteroarila sendo diferente da pirimidinila e da 1,3-benzodioxolila; para uso como um medicamento.
6. Um composto da fórmula (Ia), conforme definido no item 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo, em que os compostos a seguir são excluídos da fórmula (Ia):
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 279/433
263/383
Figure BR112019019740A2_D0181
7. Um composto da fórmula (la), conforme definido no item 1, ou urn sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que B é um grupo heteroarila, o dito grupo heteroarila sendo diferente de indolila e deo 1,3-benzodioxolila; para uso como um medicamento.
8. Um composto da fórmula (la), conforme definido no item 7, ou urn sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo;
em que, se A for fenila; X e Y forem, cada um, C; Z for O; R2 e R3 forem, cada um, hidrogênio; R4 for ou metila ou terc-butila; n for 0 ou 1; R1 (se presente) for metila; m for 0 ou 1 e R5 (se presente) for metila, então B não é piridinila;
e em que, se A for fenila; X e Y forem, cada um, C; a ligação entre X e Y for uma ligação dupla; Z for O; um dentre R2 e R3 for hidrogênio e o outro dentre R2 e R3 for metila, R4 for isopropila e n for 0, então B não é quinolinila ou 1,4-di-hidroquinolinila;
e ainda, em que os compostos a seguir são excluídos da fórmula (Ia):
Figure BR112019019740A2_D0182
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 280/433
264/383
Figure BR112019019740A2_D0183
9. O composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1,2, 4 ou 7, ou o composto do item 3 ou 8, em que A é fenila ou um heteroarila monocíclica com 5 ou 6 membros, em que 1, 2 ou 3 átomos do anel da dita heteroarila com 5 membros são átomos de nitrogênio e os átomos restantes do anel são átomos de carbono, e em 1, 2, 3 ou 4 átomos do anel da dita heteroarila com 6 membros são átomos de nitrogênio e os átomos restantes do anel são átomos de carbono.
10. O composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1,2, 4 ou 7, ou o composto do item 3 ou 8, em que A é fenila.
11.0 composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1,2, 4, 5 ou 7, ou o composto da qualquer um dos itens 3, 6 ou 8, em que A é uma heteroarila monocíclica com 5 ou 6 membros, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel da dita heteroarila com 5 membros são
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 281/433
265/383 átomos de nitrogênio e os átomos restantes do anel são átomos de carbono, e em que 1,2, 3 ou 4 átomos do anel da dita heteroarila com 6 membros são átomos de nitrogênio e os átomos restantes do anel são átomos de carbono.
12. O composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1,2, 4 ou 5, ou qualquer um de seus itens dependente 9 a 11, ou o composto do item 3 ou 6, ou qualquer um de seus itens dependentes 9 a 11, em que B é fenila ou uma heteroarila monocíclica com 5 ou 6 membros.
13. O composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1,2, 4, 5 ou 7, ou qualquer um de seus itens dependentes 9 a 11, ou o composto do item 3, 6 ou 8, ou qualquer um de seus itens dependentes 9 a 11, em que B é um heteroarila monocíclico com 5 ou 6 membros.
14. O composto para uso de acordo com qualquer um dos itens 1,2, 4, 5, 7 ou 9 a 13, ou o composto de qualquer um dos itens 3, 6 ou 8 a 13, em que X e Y são, cada um, C.
15. O composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1,2, 4, 5, 7 ou 9 a 14, ou o composto de qualquer um dos itens 3, 6 ou 8 a 14, em que Z é O.
16. O composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1,2, 4, 5, 7 ou 9 a 15, ou o composto de qualquer um dos itens 3, 6 ou 8 a 15, em que cada L1 é independentemente selecionado de um ligação e um C1-C10 alquileno, em que 0 dito alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquila)(Ci-C4 alquila), -SH e -S(Ci-C4 alquila), e ainda em que uma ou duas unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno é/são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NH-, -N(Ci-C4 alquil)-,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 282/433
266/383
-CO- e -SO2-
17. O composto para uso de acordo com qualquer um dos itens 1,2, 4, 5, 7 ou 9 a 16, ou 0 composto de qualquer um dos itens 3, 6 ou 8 a 16, em que cada R11 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -OH e -O(CiC4 alquil), em que 0 dito arila, 0 dito heteroarila, 0 dito cicloalquila, 0 dito heterocicloalquila, 0 dito cicloalquenila e 0 dito heterocicloalquenila são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1-C4 alquileno)-OH, -(C1C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -CHO, -CO(Ci-C4 alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-C4 alquila), -OCO(Ci-C4 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-C4 alquila), -CO-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-CO-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)-CO-(Ci-C4 alquila), -SO2-NH(Ci-C4 alquila), -SO2N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-SO2-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)-SO2-(Ci-C4 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e ainda em que, se R11 for C1-C4 alquila, então a dito alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -CHO, -CO(Ci-C4 alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-C4 alquila), -OCO(Ci-C4 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-C4 alquila), -CO-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-CO-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)-CO-(Ci-C4 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(Ci-C4 alquila), -SO2-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-SO2-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)-SO2-(Ci-C4 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 283/433
267/383
18. O composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1,2, 4, 5, 7 ou 9 a 17, ou o composto de qualquer um dos itens 3, 6 ou 8 a 17, em que n é 1 ou 2.
19. O composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1, 2, 5 ou 7, ou qualquer um de seus itens dependentes 9 a 18, ou o composto do item 6 ou 8, ou qualquer um de seus itens dependentes 9 a 18, em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um C3-C5 cicloalquila, ou R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, -OH e -O(Ci-C4 alquila).
20. O composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1,2, 4, 5, 7 ou 9 a 18, ou 0 composto de qualquer um dos itens 3, 6 ou 8 a 18, em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, um C3-C5 cicloalquila.
21. O composto para uso, de acordo com 0 item 20, ou 0 composto do item 20, em que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, um ciclopropila.
22. O composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1, 2, 5 ou 7, ou qualquer um de seus itens dependentes 9 a 19, ou 0 composto do item 3 ou 6, ou qualquer um de seus itens dependentes 9 a 19, em que R2 e R3 são, cada um, hidrogênio.
23. O composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1,2, 4, 5, 7 ou 9 a 22, ou 0 composto de qualquer um dos itens 3, 6 ou 8 a 22, em que R4 é C1-C4 alquila, em que a dita alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -O-(Ci-C4 haloalquila), -CN, -OH e -O(Ci-C4 alquila).
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 284/433
268/383
24. O composto para uso, de acordo com qualquer o item 23, ou o composto do item 23, em que R4 é metila.
25. O composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1,2, 4, 5, 7 ou 9 a 24, ou o composto de qualquer um dos itens 3, 6 ou 8 a 24, em que cada L5 é independentemente selecionado de um ligação e C1-C10 alquileno, em que 0 dito alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -SH e -S(Ci-C4 alquila), e ainda em que uma ou duas unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno é/são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NH-, -N(Ci-C4 alquil)-, -CO- e -SO2-
26. O composto para uso de acordo com qualquer um dos itens 1,2, 4, 5, 7 ou 9 a 25, ou 0 composto de qualquer um dos itens 3, 6 ou 8 a 25, em que cada R51 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, C1-C4 alquila, -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -OH e -O(CiC4 alquila), em que 0 dito arila, 0 dito heteroarila, 0 dito cicloalquila, 0 dito heterocicloalquila, 0 dito cicloalquenila e 0 dito heterocicloalquenila são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, CN, C1-C4 alquila, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -(C1-C4 alquileno)-OH, -(C1C4 alquileno)-O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -CHO, -CO(Ci-C4 alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-C4 alquila), -OCO(Ci-C4 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-C4 alquila), -CO-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-CO-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)-CO-(Ci-C4 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(Ci-C4 alquila), -SO2-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-SO2-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 285/433
269/383 alquil)-SO2-(Ci-C4 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e ainda em que, se R51 for C1-C4 alquila, então a dita alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -CN, -OH, -O(Ci-C4 alquila), -NH2, -NH(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquila)(Ci-C4 alquila), -CHO, -CO(Ci-C4 alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(Ci-C4 alquila), -OCO(Ci-C4 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(Ci-C4 alquila), -CO-N(Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquila), -NH-CO-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)-CO-(Ci-C4 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(Ci-C4 alquila), -SO2-N(Ci-C4 alquila)(Ci-C4 alquila), -NH-SO2-(Ci-C4 alquila), -N(Ci-C4 alquil)-SO2-(Ci-C4 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila.
27. O composto para uso, de acordo com qualquer um dos itens 1,2, 4, 5, 7 ou 9 a 24, ou 0 composto de qualquer um dos itens 3, 6 ou 8 a 24, em que m é 0.
28. O composto para uso, de acordo com 0 item 1 ou 2, em que 0 dito composto é selecionado de: 2'-cloro-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-
a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
2',9'-dicloro-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
2'-(2-metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
9'-Cloro-2'-(2-metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
9'-( 1 -metil-1 H-pi razol-5-i l)-2'-(2-meti l-pi ridi n-3-i l)-6'metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]7'(6'H)-ona;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10b-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 286/433
270/383
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10,10b-tetra-azabenzo[e]azulen-4-ona;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,8,10b-tetra-azabenzo[e]azulen-4-ona;
9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,10,10b-triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,10,10b-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
3-(5-metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-5,7,10b-triaza-benzo[e]azulen-9-il)benzonitrila;
9-imidazo[1,2-a] pi ridi n-6-i I-5-meti I-5,6-d i-h id ro-5,7,10b-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
9- cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,8,10,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-4-ona;
5- metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,8,10,10b-tetra-azabenzo[e]azulen-4-ona;
10- cloro-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1 ciclopropan]-5-ona;
10-bromo-3-cloro-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepina-7,rciclopropan]-5-ona;
10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepina7,1'-ciclopropan]-5-ona;
3-cloro-10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidroespiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5-ona;
3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidroespiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5-ona;
10-cloro-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-(6-metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-10il)-benzonitrila;
6- metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 287/433
271/383 hepten-5-ona;
10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
10-cloro-3-flúor-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten5-ona;
3-flúor-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-flúor-10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-flúor-10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-cloro-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
10-(5-flúor-piridin-2-il)-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-metóxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-hidróxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-cloro-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-(5-flúor-piridin-2-il)-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3,6-dimetil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-cloro-2,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 288/433
272/383 ona;
2,6-dimetil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-2,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-cloro-2-flúor-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten5-ona;
2-flúor-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
2-flúor-10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
2- metóxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza- dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-cloro-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,r-ciclopropan]5(6H)-ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,1 ciclopropan]-5(6H)-ona;
10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,1 ciclopropan]-5(6H)-ona;
10-cloro-3-metóxi-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,rciclopropan]-5(6H)-ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5(6H)-ona;
9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen-4-ona;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen-4ona;
3- (5-metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen-9-il)benzonitrila;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 289/433
273/383
9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-3H-3,5-diaza-benzo[e]azulen-4-ona;
5- metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-3H-3,5-diaza-benzo[e]azulen-
4-ona;
6- metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-1,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
3-(6-metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-1,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-10il)-benzonitrila;
6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-3,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-2,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
9-cloro-2-metoximetil-5-metil-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
2-metoximetil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
2-metoximetil-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
2-metoximetil-5-metil-9-(6-flúor-piridin-2-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
2.5- dimetil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza- benzo[e]azulen-4-ona;
3.5- dimetil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza- benzo[e]azulen-4-ona;
2- etil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza- benzo[e]azulen-4-ona;
3- etil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza- benzo[e]azulen-4-ona;
2- (2-metóxi-etil)-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5- triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
3- (2-metóxi-etil)-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 290/433
274/383 triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
9- cloro-2-(metoximetil)-5-metil-2H-espiro[benzo[c]pirazolo[4,3-
e] azepina-6,1 '-ciclopropan]-4(5H)-ona;
2-(metoximetil)-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-2Hespiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e]azepina-6,1'-ciclopropan]-4(5H)-ona;
2-(metoximethil)-5-metil-9-(5-flúor-piridin-2-il)-2Hespiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e]azepina-6,1'-ciclopropan]-4(5H)-ona;
10- cloro-6-metil-6,7-di-hidro-benzo[e]pirrol[1,2-c] [ 1,3]diazepin-5-ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-benzo[e]pirrol[1,2-
c][1,3]diazepin-5-ona;
6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-benzo[e]pirrol[1,2c][1,3]diazepin-5-ona;
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
29. O composto do item 3 ou o composto para uso, de acordo com o item 4, em que o dito composto é selecionado de: 2'-cloro-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
2',9'-dicloro-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
2'-(2-metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-
f] pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
9'-Cloro-2'-(2-metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
9'-( 1 -metil-1 H-pi razol-5-i l)-2'-(2-meti l-pi ridi n-3-i l)-6'metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]7'(6'H)-ona;
10-cloro-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1 ciclopropan]-5-ona;
10-bromo-3-cloro-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1'
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 291/433
275/383 ciclopropan]-5-ona;
10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepina7,1'-ciclopropan]-5-ona;
3-cloro-10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidroespiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5-ona;
3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidroespiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5-ona;
10-cloro-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,r-ciclopropan]5(6H)-ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,1 ciclopropan]-5(6H)-ona;
10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,1 ciclopropan]-5(6H)-ona;
10-cloro-3-metóxi-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,rciclopropan]-5(6H)-ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5(6H)-ona;
9-cloro-2-(metoximetil)-5-metil-2H-espiro[benzo[c]pirazolo[4,3e]azepina-6,1 '-ciclopropan]-4(5H)-ona;
2-(metoximetil)-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-2Hespiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e]azepina-6,r-ciclopropan]-4(5H)-ona;
2-(metoximethil)-5-metil-9-(5-flúor-piridin-2-il)-2Hespiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e]azepina-6,r-ciclopropan]-4(5H)-ona;
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
30. O composto para uso, de acordo com o item 5, ou o composto do item 6, em que o dito composto é selecionado de: 2'-cloro-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
2',9'-dicloro-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 292/433
276/383
a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
2'-(2-metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
9'-cloro-2'-(2-metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
9'-(1 -metil-1 H-pi razol-5-i l)-2'-(2-meti l-pi ridi n-3-i l)-6'metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]7'(6'H)-ona;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10b-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10,1Ob-tetra-azabenzo[e]azulen-4-ona;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,8,1Ob-tetra-azabenzo[e]azulen-4-ona;
9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,10,10b-triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,10,10b-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
3-(5-metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-5,7,10b-triaza-benzo[e]azulen-9-il)benzonitrila;
9-imidazo[1,2-a] pi ridi n-6-i I-5-meti I-5,6-d i-h id ro-5,7,10b-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
31. O composto para uso, de acordo com o item 7, ou o composto do item 8, em que o dito composto é selecionado de: 2'-cloro-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
2',9'-dicloro-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
2'-(2-metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 293/433
277/383
f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
9'-cloro-2'-(2-metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona;
9'-(1 -metil-1 H-pi razol-5-i l)-2'-(2-meti l-pi ridi n-3-i l)-6'metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]7'(6'H)-ona;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10b-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10,10b-tetra-azabenzo[e]azulen-4-ona;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,8,10b-tetra-azabenzo[e]azulen-4-ona;
9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,10,10b-triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,10,10b-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
3-(5-metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-5,7,10b-triaza-benzo[e]azulen-9-il)benzonitrila;
9-imidazo[1,2-a] pi ridi n-6-i I-5-meti I-5,6-d i-h id ro-5,7,10b-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
9- cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,8,10,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-4-ona;
5- metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,8,10,10b-tetra-azabenzo[e]azulen-4-ona;
10- cloro-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-(6-metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-10il)-benzonitrila;
6- metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 294/433
278/383 hepten-5-ona;
10-cloro-3-flúor-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten5-ona;
3-flúor-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-flúor-10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-flúor-10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-cloro-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
10-(5-flúor-piridin-2-il)-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-metóxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3-hidróxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-cloro-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-(5-flúor-piridin-2-il)-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
3.6- dimetil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza- dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-cloro-2,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5ona;
2.6- dimetil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 295/433
279/383 dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-2,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-cloro-2-flúor-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten5-ona;
2-flúor-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
2-flúor-10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
2- metóxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diaza- dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
10-cloro-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,r-ciclopropan]5(6H)-ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,1 ciclopropan]-5(6H)-ona;
10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,1 ciclopropan]-5(6H)-ona;
10-cloro-3-metóxi-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,rciclopropan]-5(6H)-ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5(6H)-ona;
9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen-4-ona;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen-4ona;
3- (5-metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen-9-il)benzonitrila;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-3H-3,5-diaza-benzo[e]azulen-4-ona;
5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-3H-3,5-diaza-benzo[e]azulenPetição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 296/433
280/383
4-ona;
6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-1,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
3-(6-metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-1,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-10il)-benzonitrila;
6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-3,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-2,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
9-cloro-2-metoximetil-5-metil-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
2-metoximetil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
2-metoximetil-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
2-metoximetil-5-metil-9-(6-flúor-piridin-2-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
2.5- dimetil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza- benzo[e]azulen-4-ona;
3.5- dimetil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza- benzo[e]azulen-4-ona;
2- etil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza- benzo[e]azulen-4-ona;
3- etil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triaza- benzo[e]azulen-4-ona;
2- (2-metóxi-etil)-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5- triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
3- (2-metóxi-etil)-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5- triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
9-cloro-2-(metoximetil)-5-metil-2H-espiro[benzo[c]pirazolo[4,3
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 297/433
281/383
e]azepina-6,1 '-ciclopropan]-4(5H)-ona;
2-(metoximetil)-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-2Hespiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e]azepina-6,r-ciclopropan]-4(5H)-ona; 2-(metoximetil)-5-metil-9-(5-flúor-piridin-2-il)-2Hespiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e]azepina-6,r-ciclopropan]-4(5H)-ona;
10-cloro-6-metil-6,7-di-hidro-benzo[e]pirrol[1,2-c] [ 1,3]diazepin-5-ona;
10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-benzo[e]pirrol[1,2c][1,3]diazepin-5-ona;
6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-benzo[e]pirrol[1,2c][1,3]diazepin-5-ona;
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
32. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer um dos itens 3 a 8 ou qualquer um de seus itens dependentes 9 a 27 ou 29 a 31, e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.
33. Um composto como definido em qualquer um dos itens 3 a 8 ou qualquer um de seus itens dependentes 9 a 27 ou 29 a 31, ou a composição farmacêutica do item 32 para uso no tratamento e/ou profilaxia de uma condição associada à sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas, e/ou uma condição que pode ser afetada pela alteração do nível ou sinalização do glutamate.
34. Uso de um composto como definido em qualquer um dos itens 3 a 8 ou qualquer um de seus itens dependentes 9 a 27 ou 29 a 31 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de uma condição associada à sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas, e/ou uma condição que pode ser afetada pela alteração do nível ou sinalização do glutamate.
35. Um método de tratamento e/ou prevenção de uma condição associada à sinalização e/ou funções glutamatérgicas
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 298/433
282/383 alteradas, e/ou uma condição que pode ser afetada pela alteração do nível ou sinalização do glutamato, o método compreendendo a administração de um composto como definido em qualquer um dos itens 3 a 8 ou qualquer um de seus itens dependentes 9 a 27 ou 29 a 31, ou a composição farmacêutica do item 32 a um indivíduo em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
36. O composto para uso, de acordo com o item 33, ou a composição farmacêutica para uso, de acordo com o item 33, ou o uso do item 34, ou o método do item 35, em que a condição a ser tratada ou prevenida é selecionada dentre: epilepsia; demências; parkinsonismo e distúrbios do movimento; doença do neurônio motor; esclerose lateral amiotrófica; distúrbios neurodegenerativos e/ou hereditários do sistema nervoso; distúrbios do sistema nervoso periférico; esclerose múltipla e outras doenças desmielinizantes do sistema nervoso; paralisia cerebral infantil; hemiplegia e hemiparesia e outras síndromes paralíticas; distúrbios cerebrovasculares; enxaqueca; dor de cabeça; distúrbios mioneurais; distúrbios do olho e vias visuais; trauma/lesão intracraniana; trauma/lesão nos nervos e medula espinhal; envenenamento; efeitos adversos neurológicos e psiquiátricos de fármacos, substâncias medicinais e biológicas; alteração do controle esfincteriano e da função sexual; retardo mental, distúrbios de aprendizagem, distúrbios das habilidades motoras, distúrbios da comunicação, distúrbios generalizados do desenvolvimento, distúrbios do déficit de atenção e do comportamento perturbador, distúrbios alimentares, distúrbios TIC e distúrbios de eliminação; delirium e outros distúrbios cognitivos; distúrbios relacionados a substâncias; esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; distúrbios do humor; distúrbios de ansiedade; distúrbios alimentares; distúrbios do sono; distúrbios do movimento induzidos por medicamentos; doenças endócrinas e metabólicas; dor aguda e
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 299/433
283/383 crônica; náuseas e vômitos; síndrome do intestino irritável; e cânceres.
37. Um composto conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 31, ou uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento e/ou profilaxia de uma condição selecionada dentre: epilepsia; demências; parkinsonismo e distúrbios do movimento; doença do neurônio motor; esclerose lateral amiotrófica; distúrbios neurodegenerativos e/ou hereditários do sistema nervoso; distúrbios do sistema nervoso periférico; paralisia cerebral infantil; hemiplegia e hemiparesia e outras síndromes paralíticas; distúrbios cerebrovasculares; enxaqueca; dor de cabeça; distúrbios mioneurais; distúrbios do olho e vias visuais; trauma/lesão intracraniana; trauma/lesão nos nervos e medula espinhal; envenenamento; efeitos adversos neurológicos e psiquiátricos de fármacos, substâncias medicinais e biológicas; alteração do controle esfincteriano e da função sexual; retardo mental, distúrbios de aprendizagem, distúrbios das habilidades motoras, distúrbios da comunicação, distúrbios generalizados do desenvolvimento, distúrbios do déficit de atenção e do comportamento perturbador, distúrbios alimentares, distúrbios TIC e distúrbios de eliminação; delirium e outros distúrbios cognitivos; distúrbios relacionados a substâncias; esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; distúrbios do humor; distúrbios de ansiedade; distúrbios alimentares; distúrbios do sono; distúrbios do movimento induzidos por medicamentos; dor aguda e crônica; náuseas e vômitos; e síndrome do intestino irritável.
38. Uso de um composto conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 31 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de uma condição selecionada dentre: epilepsia; demências; parkinsonismo e distúrbios do movimento; doença do neurônio motor; esclerose lateral amiotrófica; distúrbios
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 300/433
284/383 neurodegenerativos e/ou hereditários do sistema nervoso; distúrbios do sistema nervoso periférico; paralisia cerebral infantil; hemiplegia e hemiparesia e outras síndromes paralíticas; distúrbios cerebrovasculares; enxaqueca; dor de cabeça; distúrbios mioneurais; distúrbios do olho e vias visuais; trauma/lesão intracraniana; trauma/lesão nos nervos e medula espinhal; envenenamento; efeitos adversos neurológicos e psiquiátricos de fármacos, substâncias medicinais e biológicas; alteração do controle esfincteriano e da função sexual; retardo mental, distúrbios de aprendizagem, distúrbios das habilidades motoras, distúrbios da comunicação, distúrbios generalizados do desenvolvimento, distúrbios do déficit de atenção e do comportamento perturbador, distúrbios alimentares, distúrbios TIC e distúrbios de eliminação; delirium e outros distúrbios cognitivos; distúrbios relacionados a substâncias; esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; distúrbios do humor; distúrbios de ansiedade; distúrbios alimentares; distúrbios do sono; distúrbios do movimento induzidos por medicamentos; dor aguda e crônica; náuseas e vômitos; e síndrome do intestino irritável.
39. Método de tratamento e/ou prevenção de uma condição em um indivíduo, o método compreendendo a administração de um composto conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 31 ou uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo em sua necessidade, em que a dita condição é selecionada dentre: epilepsia; demências; parkinsonismo e distúrbios do movimento; doença do neurônio motor; esclerose lateral amiotrófica; distúrbios neurodegenerativos e/ou hereditários do sistema nervoso; distúrbios do sistema nervoso periférico; paralisia cerebral infantil; hemiplegia e hemiparesia e outras síndromes paralíticas; distúrbios cerebrovasculares; enxaqueca; dor de cabeça; distúrbios mioneurais;
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 301/433
285/383 distúrbios do olho e vias visuais; trauma/lesão intracraniana; trauma/lesão nos nervos e medula espinhal; envenenamento; efeitos adversos neurológicos e psiquiátricos de fármacos, substâncias medicinais e biológicas; alteração do controle esfincteriano e da função sexual; retardo mental, distúrbios de aprendizagem, distúrbios das habilidades motoras, distúrbios da comunicação, distúrbios generalizados do desenvolvimento, distúrbios do déficit de atenção e do comportamento perturbador, distúrbios alimentares, distúrbios TIC e distúrbios de eliminação; delirium e outros distúrbios cognitivos; distúrbios relacionados a substâncias; esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; distúrbios do humor; distúrbios de ansiedade; distúrbios alimentares; distúrbios do sono; distúrbios do movimento induzidos por medicamentos; dor aguda e crônica; náuseas e vômitos; e síndrome do intestino irritável.
40. Um composto conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 31, ou uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento e/ou profilaxia do mal de Parkinson.
41. Uso de um composto conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 31 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia do mal de Parkinson.
42. Um método de tratamento e/ou prevenção do mal de Parkinson em um indivíduo, o método compreendendo a administração de um composto conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 31 ou uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo em necessidade.
43. O composto para uso de acordo com qualquer um dos itens 1, 2, 4, 5, 7, 9 a 24, 28 a 31, 33, 36, 37 ou 40, ou a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer um dos itens 33, 36,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 302/433
286/383 ou 40, ou o uso de qualquer um dos itens 34, 36, 38 ou 41, ou ο método de qualquer um dos itens 35, 36, 39 ou 42, em que o indivíduo a ser tratado é um ser humano.
44. O composto para uso de acordo com qualquer um dos itens 1, 2, 4, 5, 7, 9 a 24, 28 a 31, 33, 36, 37, 40 ou 43, ou a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer um dos itens 33, 36, 37, 40 ou 43, ou o uso de qualquer um dos itens 34, 36, 38, 41 ou 43, ou o método de qualquer um dos itens 35, 36, 39, 42 ou 43, em que o composto ou a composição farmacêutica ou o medicamento deve ser administrado por via oral.
45. Uso in vitro de um composto como definido em qualquer um dos itens 1 a 31, como um modulador alostérico positivo do mGluR3.
46. Um método in vitro de modulação do mGluR3, o método compreendendo a aplicação de um composto como definido em qualquer um dos itens 1 a 31.
47. Um método de identificação de um agente que se liga ao receptor de glutamato metabotrópico 3 (mGluR3), compreendendo as seguintes etapas:
(a) colocar o mGluR3 em contato com um composto como definido em qualquer um dos itens 1 a 31, em que o dito composto é radiomarcado ou identificado por fluorescência, sob condições que permitem a ligação do composto ao mGluR3, assim gerando um composto identificado ligado;
(b) detectar um sinal que corresponde à quantidade do composto identificado ligado na ausência do agente de teste;
(c) colocar o composto identificado ligado em contato com um agente de teste;
(d) detectar um sinal que corresponde à quantidade do composto identificado ligado na presença do agente de teste; e
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 303/433
287/383 (e) comparar o sinal detectado na etapa (d) com o sinal detectado na etapa (b) para determinar se o agente de teste se liga ao mGluR3.
[00392] A invenção será, agora, descrita com referência aos exemplos a seguir, que são meramente ilustrativos e não devem ser interpretados como uma limitação do âmbito de aplicação da presente invenção.
EXEMPLOS [00393] Na presente seção, o termo composto se refere a um intermediário de síntese, e o termo exemplo se refere a um composto da fórmula geral (I) de acordo com a invenção.
[00394] Os compostos/exemplos descritos na presente seção são definidos por suas fórmulas químicas e seus nomes químicos correspondentes. Em caso de conflito entre qualquer fórmula química e o nome químico correspondente indicado no presente documento, a presente invenção se refere tanto ao composto/exemplo definido pela fórmula química quanto ao composto/exemplo definido pelo nome químico, e particularmente se refere ao composto/exemplo definido pela fórmula química.
EXPERIMENTAL:
Seção Experimental.
[00395] Todos os reagentes eram de grau comercial e usados sem purificação adicional. Solventes anidros comercialmente disponíveis foram usados para as reações conduzidas sob atmosfera inerte. A silica gel geralmente usada para cromatografia em coluna foi silica gel de SDS (60AAC 40 a 63 μΜ). A cromatografia de camada fina foi realizada com o uso de placa F-254 pré-revestida com gel de silica. Os espectros de 1H-RMN foram registrados em um espectrômetro Bruker AMX-400. Os deslocamentos químicos de próton são listados em relação a CDCL (7,27 ppm), DMSO-D6 (2,51 ppm) ou D2O (4,60 ppm)
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 304/433
288/383 residual. Os padrões de divisão são designados como s (singleto), d (dupleto), dd (dupleto duplo), t (tripleto), tt (tripleto-tripleto), dt (dupletotripleto), q (quarteto), quint (quintupleto), sex (sextupleto), sept (septupleto), m (multipleto), b (amplo).
[00396] Os espectros de MS de eletroaspersão foram obtidos em um espectrômetro de LCMS de plataforma de micromassa da Waters.
[00397] Todos os espectros de massa foram experimentos de varredura total (faixa de massa de 100 a 800 amu). Os espectros de massa foram obtidos com o uso de ionização de eletroaspersão. O sistema de HPLC foi uma plataforma da Waters com um gerenciador de amostras 2767, uma bomba 2525, um detector de arranjo de fotodiodo (190 a 400 nM). A coluna usada foi uma XBridge Cie 3,5 μΜ (4,6 x 50 mm) em modo analítico e uma XBridge C18 OBD 5 μΜ (30 x 100 mm) em modo preparatório. A fase móvel em ambos os casos consistiu em um gradiente adequado de A e B. A era água com 0,05% de TFA e B era MeOH com 0,05% de TFA. A taxa de fluxo foi de 1 ml por min no modo analítico e 25 ml por min no modo preparatório. Todos os LCMS foram realizados em temperatura ambiente. Ao final de cada HPLC preparatória, os tubos foram coletados e TFA foi neutralizado com carbonato de potássio antes da extração ou filtragem do produto. Os experimentos de micro-ondas foram realizados em um Iniciador Biotage. As micro-ondas modulam a potência para alcançar a temperatura selecionada o mais rápido possível. O tempo de cada experimento é o tempo na temperatura selecionada.
[00398] Os pontos de fusão são medidos em um Barnstead Electrotermal 9100 e não são corrigidos.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 305/433
289/383
PROCEDIMENTO GERAL I: FORMAÇÃO DE C INTERMEDIÁRIO A PARTIR DA NITRILA A E ÉSTER DE METILA B CORRESPONDENTES (ESQUEMA 1)
MÉTODO (I): SOB AQUECIMENTO POR BANHO DE ÓLEO:
[00399] A 0°C, a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo, 1,5 equiv.) em DMF ou DMA (0,80 mol.L-1), uma solução de éster de metila B (1,0 equiv.) em DMF ou DMA (0,65 mol.L-1) foi lentamente adicionada, seguido após 15 minutos de uma solução de nitrila A (1,1 equiv.) em DMF ou DMA (0,65 mol.L-1). A mistura da reação foi agitada a 70°C (banho de óleo) por 3 horas, antes de ser despejada sobre uma solução aquosa gelada saturada de NFkCI e extraída duas vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSOzí, concentradas sob vácuo e purificadas por cromatografia em coluna flash em gel de silica (usando um gradiente de EtOAc em cicloexano como eluente) para produzir 0 produto.
MÉTODO (II): SOB IRRADIAÇÃO DE MICRO-ONDAS:
[00400] Sob atmosfera inerte, uma mistura de nitrila A (1,0 equiv.), éster de metila B (1,0 equiv.) e carbonato de césio (2,5 equiv.) em DMF ou DMA (0,20 mol.l-1) foi submetida à irradiação de micro-ondas a 130°C por 10 minutos. A mistura da reação foi neutralizada com HCI aquoso (1 N) e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna flash em silica gel (com 0 uso de um gradiente de EtOAc em cicloexano como eluente) para prover 0 produto.
Composto 1: metil éster do ácido 1 -(5-bromo-2-ciano-piridin-3-il)-1 Hpirrol-2-carboxílico [00401] O composto 1 foi obtido de acordo com 0 procedimento geral I (ii), a partir de 5-bromo-3-fluorpiridino-2-carbonitrila e metil éster
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 306/433
290/383 do ácido pirrol-2-carboxílico. Ele foi isolado como um sólido amarelo em 53% de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 306.
Composto 2: metil éster do ácido 1 -(2-cloro-5-ciano-piridin-4-il)-1 Hpirrol-2-carboxílico [00402] O composto 2 foi obtido de acordo com procedimento geral l(i), a partir de 4,6-dicloro-nicotinonitrila e metil éster do ácido pirrol-2carboxílico, de 0°C a 25°C durante uma hora. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel: tamanho de partícula de 25 μιτι (usando acetato de etila 0% a 10% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 22% de rendimento. 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6): 9,06 (s, 1H, Ar); 8,06 (s, 1H, Ar); 7,47 (dd, J2,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,19 (dd, J 3,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,51 (dd, J 3,8, 2,8 Hz, 1H, Ar); 3,70 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI]+H)+ = 261,9.
Composto 3: 3-cloro-5-(2-metil-piridin-3-il)-pirazino-2-carbonitrila [00403] Sob atmosfera inerte, uma mistura de 3,5-dicloropirazino-2carbonitrila (1 equiv.), pinacol éster do ácido 2-metilpiridino-3-borônico (1 equiv.), carbonato de césio (3 equiv.) e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,1 equiv.) em dioxano (0,10 mol.l’1) e água (0,80 mol.l’1) foi aquecida a 80°C durante uma hora. A mistura da reação foi hidrolisada e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSO4, concentradas sub vácuo e purificadas por cromatografia em coluna flash em silica gel (com o uso de acetato de etila a 20% até 100% (EtOAc) em cicloexano como eluente) para prover o produto como um sólido marrom em 57% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 9,17 (s, 1H, Ar); 8,65 (dd, J4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,02 (dd, J7,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,46 (dd, J7,8, 4,8 Hz, 1H, Ar); 2,62 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI]+H)+ = 230,9.
Composto 4: metil éster do ácido 1-[3-ciano-6-(2-metil-piridin-3-il)pirazin-2-il)-1 H-pirrol-2-carboxílico
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 307/433
291/383 [00404] O composto 4 foi obtido de acordo com o procedimento geral l(i), a partir do composto 3 e metil éster do ácido pirrol-2carboxílico, de 0°C a 25°C durante 3 horas Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando acetato de etila 90% a 100% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um óleo marrom em 49% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 9,28 (s, 1H, Ar); 8,64 (dd, J4,8, 1,6 Hz, 1H, Ar); 8,10 (dd, J7,7, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,61 (dd, J2,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,46 (dd, 7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 7,21 (dd, J 3,8, 1,7 Hz, 1 H, Ar); 6,54 (dd, J 3,8, 2,8 Hz, 1 H, Ar); 3,71 (s, 3H, CH3); 2,61 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 320,0.
Composto 5: metil éster do ácido 4-cloro-1-(2-cloro-5-ciano-piridin-4-il)1 H-pirrol-2-carboxílico [00405] O composto 5 foi obtido de acordo com procedimento geral l(i), a partir de 4,6-dicloro-nicotinonitrila e metil éster do ácido 4-cloro1 H-pirrol-2-carboxílico, de 0°C a 25°C durante uma hora. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel: tamanho de partícula de 25 pm (usando acetato de etila 0% a 20% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido amarelo em 38% de rendimento. 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6): 9,10 (s, 1H, Ar); 8,15 (s, 1H, Ar); 7,72 (d, J 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,24 (d, J 1,4 Hz, 1H, Ar); 3,71 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI][35CI]+H)+= 296,1.
PROCEDIMENTO GERAL II: FORMAÇÃO DE AZEPINANA D OU D1 A PARTIR DO INTERMEDIÁRIO C OU C1 (ESQUEMAS 1 E 3).
[00406] Sob condições anidras, em temperatura ambiente, brometo de etilmagnésio (solução a 1M em THF, 2,0 equiv.) foi adicionado em gotas uma solução do intermediário C ou C1 (1,0 equiv.) e isopropóxido de titânio (1,0 equiv.) em THF (0,20 mol.l’1). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas para dar uma solução marrom-escura. Quando a reação não foi concluída, 1,0-2,0 equiv. de brometo de etilmagnésio (solução a 1 M em THF) foi
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 308/433
292/383 adicionado novamente e a mistura da reação agitada adicionalmente por uma hora em temperatura ambiente. Após o resfriamento a 0°C, a mistura da reação foi hidrolisada com HCI aquoso (1 N) e extraída duas vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSCri, concentradas a vácuo e purificadas por cromatografia em coluna flash em silica gel (com 0 uso de um gradiente de acetato de etila em cicloexano) para prover 0 produto.
Composto 6: 2'-cloroespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[ 1,2a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona [00407] O Composto 6 (que também pode ser chamado de 9-cloroespiro[6,1 '-ciclopropan]-5,8,10b-triaza-benzo[e]azulen-4-ona) foi obtido de acordo com 0 procedimento geral II, a partir do composto 2. A reação foi concluída por adição de mais brometo de etilmagnésio (solução a 1M em THF, 1 equiv.) e isopropóxido de titânio (1 equiv.). Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 5% em diclorometano como eluente) proveu 0 composto 6 como um sólido bege em 42% de rendimento. M/Z (M[35CI]+H)+ = 260,5.
Composto 7: 2',9'-dicloroespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[ 1,2a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona [00408] O Composto 7 foi obtido de acordo com 0 procedimento geral II, a partir do composto 5. A reação foi concluída por adição de mais brometo de etilmagnésio (solução a 1M em THF, 1 equiv.) e isopropóxido de titânio (1 equiv.). Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 5% em diclorometano como eluente) proveu 0 composto 7 como um sólido bege em 72% de rendimento. M/Z (M[35CI][35CI]+H)+ = 294,5.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 309/433
293/383
PROCEDIMENTO GERAL III: FORMAÇÃO DE AZEPINANA F OU F1 N-SUBSTITUÍDA A PARTIR DE AZEPINANA D OU D1 COM ELETRÓFILO E (ESQUEMAS 1 E 3).
[00409] Sob condições anidras, a uma solução de azepinana D ou D1 (1,0 equiv.) em DMF (0,10 mol.l’1) resfriada por um banho de gelo, NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 1,7 equiv.) foi adicionada em 3 porções. A mistura foi agitada por 15 minutos, então o eletrófilo E (2,0 equiv.) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, a mistura foi hidrolisada com uma solução de HCI aquosa (1 N) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSO4, concentradas sob vácuo e purificadas por cromatografia em coluna flash em silica gel.
Exemplo 1: 2'-cloro-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4f]pirrol[ 1,2-a][ 1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona
Figure BR112019019740A2_D0184
[00410] O Exemplo 1 (que também pode ser dito como 9-cloro-5metil-espiro[6,1 '-ciclopropan]-5,8,10b-triaza-benzo[e]azulen-4-ona) foi obtido de acordo com o procedimento geral III, a partir do composto 6 na presença de iodometano. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando 50% de acetato de etila em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 95% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,51 (s, 1H, Ar); 7,80 (s, 1H, Ar); 7,67 (dd, J2,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,96 (dd, J3,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,50 (dd, J3,8, 2,8 Hz, 1H, Ar); 2,92 (s, 3H, CH3); 1,61 (m, 1H, ciclopropila); 1,48 (m, 1H, ciclopropila); 0,94 (m, 1H, ciclopropila); 0,55
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 310/433
294/383 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M[35CI]+H)+ = 273,9.
Exemplo 2: 2',9'-dicloro-6'-metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4f]pirrol[ 1,2-a][ 1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona
Figure BR112019019740A2_D0185
[00411] O Exemplo 2 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, a partir do composto 7 na presença de iodometano. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando metanol 0% a 10% em diclorometano como eluente) e trituração em di-isopropiléter proveram o produto como um sólido marrom em 56% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,53 (s, 1H, Ar); 7,87 (d, J 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,83 (s, 1H, Ar); 6,96 (d, J 1,9 Hz, 1H, Ar); 2,94 (s, 3H, CH3); 1,64 (m, 1H, ciclopropila); 1,52 (m, 1H, ciclopropila); 1,00 (m, 1H, ciclopropila); 0,63 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M[35CI][35CI]+H)+ = 308,5.
PROCEDIMENTO GERAL IV: FORMAÇÃO DA AZEPINANA Η, H1 OU H2 A PARTIR DA AZEPINANA F, F1 OU F2 E DERIVADOS DO ÁCIDO BORÔNICO G (ESQUEMAS 1, 2, 3 E 4).
MÉTODO (I):
[00412] Sob atmosfera inerte, uma mistura do haleto F, F1 ou F2 (1,0 equiv.), derivado do ácido borônico G (1,5 equiv.) e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,10 equiv.) em uma mistura de DMF ou DMA (0,10 mol.L-1) e K2CO3 aquoso (1,2 mol.L-1) foi aquecida a 110°C por 16 horas. Após 0 resfriamento, a mistura da reação foi hidrolisada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSCV, concentradas
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 311/433
295/383 e purificadas para prover o produto.
MÉTODO (ii):
[00413] Sob atmosfera inerte, o pré-catalisador XPhos (0,05 equiv.) foi adicionado a uma mistura do haleto F, F1 ou F2 (1,0 equiv.), derivado do ácido borônico G (1,5 equiv.) e fosfato de tripotássio (2,0 equiv.) em dioxane (0,15 mol.L·1) e água (1,0 mol.l’1). A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante 2 horas. Após o resfriamento, a mistura da reação foi hidrolisada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSOzí, concentradas e purificadas para prover o produto.
PROCEDIMENTO GERAL V: FORMAÇÃO DO SAL DE HCI
MÉTODO (I): em DCM:
[00414] A uma solução da base livre em diclorometano, HCI (solução a 2N em EÍ2O, 5 equiv.) foi adicionado. O precipitado resultante foi coletado, lavado com Et20 e seco a 50°C sob pressão reduzida com P2O5.
MÉTODO (II): CONCENTRAÇÃO DE MeOH:
[00415] A uma solução ou suspensão da base livre em metanol, HCI (solução a 1,25N em MeOH, 5 equiv.) foi adicionado. A mistura foi agitada vigorosamente e, em seguida, concentrada. O resíduo foi tomado em Et20. O sólido resultante foi coletado, lavado com Et2Ü e seco a 50°C sob pressão reduzida com P2O5.
Exemplo 3: 2'-(2-metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro[cicloprc>pano-1,5'pirido[3,4-f]pirrol[ 1,2-a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona
Figure BR112019019740A2_D0186
[00416] O Exemplo 3 (que também pode ser chamado de 9-(2metil-piridin-3-il)-5-metil-espiro[6,1 '-ciclopropan]-5,8,1 Ob-triaza
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 312/433
296/383 benzo[e]azulen-4-ona) foi obtido de acordo com o procedimento geral IV(i), a partir do exemplo 1 e pinacol éster do ácido 2-metilpiridino-3borônico, usando dioxano como solvente a 100°C durante 3 horas. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (MeOH 0% a 5% em diclorometano) proveu o exemplo 3 como um sólido bege em 63% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,78 (s, 1H, Ar); 8,53 (dd, J4,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,93 (dd, J7,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,82 (s, 1H, Ar); 7,73 (dd, J 2,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,36 (dd, J 7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 6,97 (dd, J 3,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,50 (dd, J 3,8, 2,8 Hz, 1H, Ar); 2,97 (s, 3H, CH3); 2,57 (s, 3H, CH3); 1,59 (m, 1H, ciclopropila); 1,53 (m, 1H, ciclopropila); 0,98 (m, 1H, ciclopropila); 0,60 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M+H)+ = 331,0, MP: 250°C
Exemplo 4: 9'-cloro-2'-(2-metil-piridin-3-il)-6'-metilespiro[ciclopropano1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7'(6'H)-ona
Figure BR112019019740A2_D0187
[00417] O Exemplo 4 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV(i), a partir do exemplo 2 e pinacol éster do ácido 2-metilpiridino-3borônico, usando como solvente dioxano a 100°C durante 1 hora. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel ( MeOH 0% a 10% em diclorometano) proveu o exemplo 4 como um sólido branco em 25% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,81 (s, 1H, Ar); 8,52 (dd, J4,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,95-7,92 (m, 2H, Ar); 7,85 (s, 1H, Ar); 7,36 (dd, J 7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 6,96 (d, J 1,9 Hz, 1H, Ar); 2,96 (s, 3H, CH3); 2,57 (s, 3H, CH3); 1,69 (m, 1H, ciclopropila); 1,56 (m, 1H, ciclopropila); 1,05 (m, 1H, ciclopropila); 0,96 (m, 1H,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 313/433
297/383 ciclopropila). M/Z (M[35CI]+H)+ = 365,4.
Exemplo 5: 9'-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2'-(2-metil-piridin-3-il)-6'metilespiro[ciclopropano-1,5'-pirido[3,4-f]pirrol[ 1,2-a][1,4]diazepin]7'(6'H)-ona [00418] O Exemplo 5 foi obtido de acordo com procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 4 e 1 -metil-5-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol, usando o pré-catalisador tBuXPhos, a 100°C durante 1 hora. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (MeOH 0% a 10% em diclorometano) proveu o exemplo 5 como um sólido branco em 38% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,81 (s, 1H, Ar); 8,55 (dd, J4,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,04 (d, J 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,99 (s, 1H, Ar); 7,92 (dd, J 7,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,41 (d, J 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,37 (dd, J 7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 7,27 (d, J 1,9 Hz, 1H, Ar); 6,56 (d, J 1,9 Hz, 1H, Ar); 4,00 (s, 3H, CH3); 2,99 (s, 3H, CH3); 2,57 (s, 3H, CH3); 1,73 (m, 1H, ciclopropila); 1,57 (m, 1H, ciclopropila); 1,06 (m, 1H, ciclopropila); 0,70 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M+H)+ = 411,6.
Composto 8: metil ésterdo ácido 1-(6-ciano-2'-metil-[3,3']bipiridinil-5-il)1 H-pirrol-2-carboxílico [00419] Sob atmosfera inerte, uma mistura do composto 1 (1,0 equiv.), pinacol éster do ácido 2-metilpiridino-3-borônico (1,3 equiv.), fluoreto de césio (3,0 equiv.) e Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.) em THF anidro (0,15 mol.L·1) foi aquecida a 70°C por 16 horas. Após resfriamento
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 314/433
298/383 para a temperatura ambiente, a mistura da reação foi neutralizada com NaHCO3 aquoso e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com salmoura, em MgSOzí, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna flash em silica gel (com o uso de EtOAc 0% a 80% em cicloexano como eluente) para prover o produto como um sólido branco em 77% de rendimento. 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,90 (d, J 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,57 (dd, J4,8,
1.8 Hz, 1H, Ar); 8,33 (d, J 2,0 Hz, 1H, Ar); 7,81 (dd, J7,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,51 (dd, J 2,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,40 (dd, J 7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 7,18 (d, J 3,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,50 (d, J 3,8, 2,8 Hz, 1H, Ar); 3,68 (s, 3H, CH3); 2,49 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 319,3.
Composto 9: 9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10b-triaza benzo[e]azulen-4-ona [00420] A 0°C, boroidrato de sódio (10 equiv.) foi lentamente adicionado a uma mistura do composto 8 (1,0 equiv.) e hexaidrato de cloreto de cobalto (2,0 equiv.) em metanol (0,15 mol.L-1) A mistura da reação foi submetida à irradiação de micro-ondas a 120°C durante 20 minutos. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura da reação foi neutralizada com uma solução aquosa de cloreto de amônio (NH4CI) e extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna flash em silica gel (com 0 uso de MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) para prover 0 produto como um sólido bege em 40% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,54-8,47 (m, 3H, Ar + NH); 8,07 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,66 (d, J 2,9, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,37 (dd, J 7,7, 4,9 Hz, 1H, Ar); 6,96 (d, J 3,8,
1.9 Hz, 1H, Ar); 6,47 (dd, J 3,8, 2,9 Hz, 1H, Ar); 4,30 (d, J 5,6 Hz, 2H, CH2); 2,25 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 291,3.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 315/433
299/383
Exemplo 6: dicloridrato de 5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidrc>5,7,10b-triaza-benzo[e]azulen-4-ona [00421] O Exemplo 6 foi preparado de acordo com o procedimento geral III, a partir do composto 9 na presença de iodometano. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (MeOH 0% a 5% em diclorometano) proveu o produto como um sólido branco em 48% de rendimento. A formação de sal foi realizada pelo método V(ii). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,85 (dd, J 5,8, 1,4 Hz, 1H, Ar); 8,64 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,55 (dd, J7,7, 1,4 Hz, 1H, Ar); 8,24 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,99 (d, J 7,7, 5,8 Hz, 1 H, Ar); 7,62 (dd, J 2,9, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,97 (d, J 3,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,51 (dd, J 3,8, 2,9 Hz, 1H, Ar); 4,57 (s, 2H, CH2); 3,14 (s, 3H, CH3); 2,77 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 305,2, MP > 250°C
Composto 10: 9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10,10b-tetraazabenzo[e]azulen-4-ona [00422] Sob atmosfera de hidrogênio (P=1 atm), uma suspensão do composto 4 (1 equiv.), paládio 10% sobre carvão (0,1 equiv.) e HCI aquoso concentrado (12%, 5 equiv.) em metanol (0,10 mol.L-1) foi agitada em temperatura ambiente por duas horas. Pd/C foi removido por filtragem em CELITE e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O óleo marrom resultante foi dissolvido em dioxano (0,20 mol.L-1) e bicarbonato de sódio aquoso (0,40 mol.L-1) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A fase orgânica foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 316/433
300/383 combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSCL e concentrados sob vácuo. Purificação por trituração em pequenas quantidades de EtOAc e Et20 proveu o produto como um pó amarelo em 68% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,82 (s, 1H, Ar); 8,59 (dd, J 4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,52 (t, J 5,2 Hz, 1H, NH); 8,03 (dd, J 7,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,83 (dd, J 2,9, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,42 (d, J 7,8, 4,8 Hz, 1H, Ar); 7,06 (d, J 3,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,52 (dd, J 3,8, 2,9 Hz, 1H, Ar); 4,38 (d, J5,2 Hz, 2H, CH2); 2,63 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 292,0.
Exemplo 7: dicloridrato de 5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro5,7,10,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0188
[00423] O Exemplo 7 foi preparado de acordo com o procedimento geral III, a partir do composto 10 na presença de iodometano. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por duas horas. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (MeOH 0% a 5% em diclorometano) proveu o produto como um sólido bege em 31% de rendimento. A formação de sal foi realizada pelo método V(ii). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,91 (s, 1H, Ar); 8,79 (dd, J 5,1, 1,5 Hz, 1H, Ar); 8,51 (d, J 7,7 Hz, 1H, Ar); 7,82 (dd, J 7,7, 5,1 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd, J2,9, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,05 (d, J 3,7, 1,9 Hz, 1H, Ar); 6,53 (dd, J3,7, 2,9 Hz, 1H, Ar); 4,64 (s, 2H, CH2); 3,15 (s, 3H, CH3); 2,80 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 306,0, MP > 250°C
Composto 11: metil éster do ácido 1-(3,6-dicloro-piridazin-4-il)-1Hpirrol-2-carboxílico [00424] Sob atmosfera seca, em um frasco selado, uma mistura de
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 317/433
301/383
3,4,6-tricloropiridazina (1,2 equiv.), carboxilato de metil 2-pirrol (1,0 equiv.) e carbonato de césio (1,7 equiv.) em DMA anidro (0,10 mol.L·1) foi aquecida a 80°C durante duas horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura da reação foi neutralizada com NaziCI aquoso e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com salmoura e em MgSO4, removidas com filtragem e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando EtOAc 0% a 15% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 43% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSOD6): 8,46 (s, 1H, Ar); 7,39 (dd, J 2,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,16 (dd, J 3,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,50 (dd, J 3,8, 2,7 Hz, 1 H, Ar); 3,68 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI][35CI]+H)+ = 272,4.
Composto 12: metil éster do ácido 1-[3-cloro-6-(2-metil-piridin-3-il)piridazin-4-il)-1 H-pirrol-2-carboxílico [00425] O composto 12 foi preparado de acordo com o procedimento IV(ii), a partir do composto 11 e pinacol éster do ácido 2metilpiridino-3-borônico, e usando PdCl2(dppf).CH2Cl2 em vez do précatalisador XPhos. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando EtOAc 0% a 60% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 63% de rendimento. 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,63 (d, J 4,3 Hz, 1H, Ar); 8,36 (s, 1H, Ar); 7,98 (d, J7,6 Hz, 1H, Ar); 7,46-7,42 (m, 2H, Ar); 7,16 (d, J3,4 Hz, 1H, Ar); 6,50 (t, J3,3 Hz, 1H, Ar); 3,68 (s, 3H, CH3); 2,58 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI]+H)+ = 329,4.
Composto 13: metil éster do ácido 1-[3-ciano-6-(2-metil-piridin-3-il)piridazin-4-il)-1 H-pirrol-2-carboxílico [00426] Sob atmosfera inerte, uma mistura do composto 12 (1,0 equiv.), cianeto de zinco (2,0 equiv.) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (0,10 equiv.) em DMA anidro (0,20 mol.L·1) foi aquecida a 130°C
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 318/433
302/383 durante uma hora. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura da reação foi tomada em NaHCO3 aquoso e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com salmoura e em MgSOzí, removidas com filtragem e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando EtOAc 0% a 60% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um óleo incolor em 73% de rendimento. M/Z (M+H)+ = 320,5.
Exemplo 8: 5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,8,1Ob-tetraaza-benzo[e]azulen-4-ona, dicloridrato
Figure BR112019019740A2_D0189
[00427] O exemplo 8 foi preparado de acordo com uma sequência similar ao exemplo 7, a partir do composto 13. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (MeOH 0% a 10% em diclorometano) proveu o produto como um sólido branco em 34% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,55 (dd, J 4,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,09 (s, 1H, Ar); 7,92 (d, J7,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,74 (dd, J2,9, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,37 (dd, J7,7, 4,7 Hz, 1H, Ar); 6,97 (d, J 3,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,51 (dd, J3,7, 2,9 Hz, 1H, Ar); 4,73 (s, 2H, CH2); 3,10 (s, 3H, CH3); 2,51 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 306,5, MP > 250°C Composto 14: (2,6-dicloro-piridin-3-ilmetil)-metil-amina [00428] Uma solução de 2,6-dicloropiridino-3-carboxaldeído (1,0 equiv.) e metilamina (solução a 2M em THF, 2,0 equiv.) em MeOH (0,2 mol.l·1) foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Boroidreto de sódio (8,0 equiv.) foi adicionado lentamente e a mistura da reação foi agitada por uma hora em temperatura ambiente antes de ser hidrolisada e extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 319/433
303/383 combinados foram secos com salmoura e MgSCU, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um óleo incolor em 84% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 7,97 (d, J8,0 Hz, 1H, Ar); 7,57 (d, J8,0 Hz, 1H, Ar); 3,68 (s, 2H, CH2); 2,29 (s, 3H, CH3). Próton para NH não observado.
Composto 15: (2,6-dicloro-piridin-3-ilmetil)-metil-amida de ácido 1Hpirrol-2-carboxílico [00429] A 0°C, a uma solução do composto 14 (1,0 equiv.) e trietilamina (5,0 equiv.) em diclorometano (0,15 mol.L·1), cloreto de 1Hpirrol-2-carbonila (1,3 equiv.) foi adicionado lentamente. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora antes de ser hidrolisada com NaHCO3 e extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com salmoura e em MgSOzí, removidas com filtragem e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um sólido bege em 79% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 11,65 (bs, 1H, NH); 7,77 (d, J 8,0 Hz, 1H, Ar); 7,64 (d, J 8,0 Hz, 1H, Ar); 6,99 (m, 1H, Ar); 6,59 (bs, 1H, Ar); 6,20 (m, 1H, Ar); 4,81 (m, 2H, Ar); 3,37 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI] [35CI]+H)+ = 284,5.
Exemplo 9: 9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,10,10b-triaza benzo[e]azulen4-ona
Figure BR112019019740A2_D0190
[00430] Em temperatura ambiente, hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 1,2 equiv.) foi adicionado a uma solução do composto
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 320/433
304/383 em DMA seco (0,15 mol.L-1). Após 10 minutos de agitação, a mistura da reação foi aquecida a 100°C durante 1 hora antes de ser hidrolisada com NH4CI e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com salmoura e em MgSCri, removidas com filtragem e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) proveu 0 exemplo 9 como um sólido bege em 71% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,19 (d, J7,8 Hz, 1H, Ar); 7,71 (dd, J2,9, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,60 (d, J7,8 Hz, 1H, Ar); 7,03 (dd, J 3,7, 1,9 Hz, 1H, Ar); 6,51 (dd, J 3,7, 2,9 Hz, 1H, Ar); 4,46 (s, 2H, CH2); 3,13 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI]+H)+ = 248,5.
Exemplo 10: 5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,10,10b-triazabenzo[e]azulen-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0191
[00431] O Exemplo 10 foi preparado de acordo com 0 procedimento geral IV(i), a partir do exemplo 9 e pinacol éster do ácido 2metilpiridino-3-borônico. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) proveu 0 produto como um sólido bege em 50% de rendimento. 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,52 (dd, J4,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,17 (d, J
7,7 Hz, 1H, Ar); 7,91 (dd, J7,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,74 (dd, J2,8, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,64 (d, J7,7 Hz, 1H, Ar); 7,36 (dd, J7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 6,95 (dd, J 3,8, 1,9 Hz, 1 H, Ar); 6,42 (dd, J 3,8, 2,8 Hz, 1 H, Ar); 4,45 (s, 2H, CH2); 3,10 (s, 3H, CH3); 2,59 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 305,6.
Composto 16: (5-cloro-3-flúor-piridin-2-ilmetil)-metil-amina [00432] O composto 16 foi preparado de acordo com 0 procedimento do composto 14, a partir de 5-cloro-3-fluorpiridino-2
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 321/433
305/383 carbaldeído. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um óleo amarelo em 68% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,48 (d, J 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,03 (dd, J 9,5, 2,1 Hz, 1H, Ar); 3,77 (d, J 2,3 Hz, 2H, CH2); 2,27 (s, 3H, CH3); 2,15 (bs, 1H, NH).
Exemplo 11: 3-(5-metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4h-5,7,10b-triazabenzo[e]azulen-9-il)-benzonitrila
Figure BR112019019740A2_D0192
[00433] O exemplo 11 foi preparado de acordo com a via de síntese do esquema 2, em uma sequência semelhante ao exemplo 10, e a partir do composto 16, ácido 3-benzonitrila borônico foi usado na última etapa com o procedimento geral IV(i). Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) e trituração em Et2O proveram o exemplo 11 como um sólido branco em 25% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,88 (d, J 1,9, Hz, 1H, Ar); 8,45 (s, 1H, Ar); 8,36 (d, J 1,9 Hz, 1H, Ar); 8,25 (d, J7,9 Hz, 1H, Ar); 7,94 (d, J7,9 Hz, 1H, Ar); 7,79 (dd, J2,8, 1,9 Hz, 1 H, Ar); 7,75 (t, J7,9 Hz, 1H, Ar); 6,95 (dd, J3,8, 1,9 Hz, 1H, Ar); 6,51 (dd, J 3,8, 2,8 Hz, 1H, Ar); 4,53 (s, 2H, CH2); 3,11 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+= 315,5.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 322/433
306/383
Exemplo 12: 9-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-5-metil-5,6-di-hidro-5,7,10btriaza-benzo[e]azulen-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0193
[00434] O exemplo 12 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 11 e usando ácido imidazo[1,2-a]piridino-6-borônico na última etapa com o procedimento geral IV(i). Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) e trituração em Et2O forneceram o exemplo 12 como um sólido branco em 26% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 9,22 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,91 (d, J 1,9, Hz, 1H, Ar); 8,38 (d, J 1,9 Hz, 1H, Ar); 8,04 (s, 1H, Ar); 7,85 (d, J 9,5, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,82 (dd, J2,8, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,78 (d, J9,5 Hz, 1H, Ar); 7,72 (d, J 1,2 Hz, 1H, Ar); 7,02 (dd, J 3,8, 1,9 Hz, 1H, Ar); 6,57 (dd, J 3,8, 2,8 Hz, 1H, Ar); 4,59 (s, 2H, CH2); 3,18 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ =
330,5.
Composto 17: (2,4-dicloro-pirimidin-5-ilmetil)-metil-amida de ácido 1Hpirrol-2-carboxílico [00435] Sob atmosfera seca, a -78°C, uma solução de 2,4-dicloro-5iodometilpiridina (1,0 equiv.) em THF anidro (0,30 mol.L-1) foi adicionada em gotas uma solução de metilamina (3,0 equiv.) em THF anidro (0,30 mol.L-1). Após 30 minutos, sempre a -78°C, uma solução de cloreto de 1 H-pirrol-2-carbonila (1,0 equiv.) em THF anidro (0,30 mol.L-1) foi adicionada em gotas e a mistura da reação foi deixada atingir a temperatura ambiente por uma hora. A 0QC, a mistura da reação foi neutralizada pela adição de HCI aquoso (1 N) e extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secos
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 323/433
307/383 com salmoura e MgSOzi, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando acetato de etila 0% a 40% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 32% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 11,50 (bs, 1H, NH); 8,63 (s, 1H, Ar); 6,93 (m, 1H, Ar); 6,59 (m, 1H, Ar); 6,14 (m, 1H, Ar); 4,74 (s, 2H, CH2); 3,27 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI] [35CI]+H)+ = 285,4.
Exemplo 13: 9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,8,10,10b-tetra-azabenzo[e]azulen-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0194
[00436] A 0°C, a uma solução do composto 17 (1,0 equiv.) em DMA anidro (0,10 mol.L·1), hidreto de sódio (1,1 equiv.) foi adicionado lentamente e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por duas horas. A 0QC, a mistura da reação foi neutralizada pela adição de HCI aquoso (1 N) e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, secos com salmoura e sobre MgSOzi, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por trituração em iPr2O proveu o exemplo 13 como um sólido amarelo em 87% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSOD6): 8,90 (s, 1H, Ar); 7,76 (dd, J 3,1, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,09 (dd, J 3,7,
1,9 Hz, 1H, Ar); 6,54 (t, J 3,3 Hz, 1H, Ar); 4,44 (s, 2H, CH2); 3,08 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI]+H)+ = 249,5.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 324/433
308/383
Exemplo 14: 5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidrc>-5,8,10,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0195
[00437] O Exemplo 14 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(i), a partir do exemplo 13 na presença do pinacol éster do ácido 2-metilpiridino-3-borônico e aquecimento a 80°C por uma hora. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando MeOH 0% a 6% em diclorometano como eluente) e trituração em iPr20 proveram o exemplo 14 como um sólido bege em 29% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 9,10 (s, 1H, Ar); 8,59 (dd, J 4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,32 (dd, J7,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,93 (dd, J3,0, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,41 (dd, J 7,8, 4,8 Hz, 1H, Ar); 7,09 (dd, J 3,6, 1,9 Hz, 1H, Ar); 6,54 (t, J3,3 Hz, 1H, Ar); 4,51 (s, 2H, CH2); 3,14 (s, 3H, CH3); 2,79 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI]+H)+ = 306,6.
Composto 18: 1 -(4-bromo-2-flúor-fenil)-ciclobutanocarbonitrila [00438] Sob atmosfera seca, a 0°C, uma solução de 4-bromo-2fluorbenzilcianida (1,0 equiv.) e 1,3-dibromopropano (1,1 equiv.) em dietiléter (3,0 mol.L-1) foi adicionada em gotas a uma solução de hidreto de sódio (2,2 equiv.) em DMA anidro (0,10 mol.L-1). A mistura amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. A 0QC, a mistura da reação foi neutralizada por adição de cloreto de amônio aquoso e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSOzí, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando acetato de etila 0% a 10% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um óleo incolor em 63% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 7,66 (dd, J 10,3,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 325/433
309/383
1.9 Hz, 1H, Ar); 7,52-7,49 (m, 1H, Ar); 7,40 (t, J 8,4 Hz, 1H, Ar); 2,772,61 (m, 4H, ciclobutila); 2,31 (m, 1H, ciclobutila); 1,97 (m, 1H, ciclobutila). Produto não observado no espectro de massa ES+.
Composto 19: ácido 1 -(4-bromo-2-flúor-fenil)-ciclobutanocarboxílico [00439] Peróxido de hidrogênio aquoso (2,0 equiv.) foi adicionado a uma suspensão do composto 18 (1,0 equiv.) e carbonato de potássio (0,2 equiv.) em DMSO (0,10 mol.L-1). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas antes de ser dividida entre água e acetato de etila e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSOzí, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando de acetato de etila % a 20% em cicloexano como eluente) proveu a carboxamida intermediária como um óleo incolor em rendimento quantitativo. M/Z (M[79Br]+H)+ = 272,5. [00440] A carboxamida (1,0 equiv.) foi dissolvida em dioxano (0,20 mol.L-1) e uma solução aquosa a 3N de HCI (0,20 mol.L-1) foi adicionada. A solução resultante foi aquecida a 100°C durante 16 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSOzí, filtrados e concentrados sob vácuo para dar o composto 19 como um sólido branco em 99% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 12,52 (bs, 1H, COOH); 7,46 (dd, J 10,3, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,40 (dd, J 8,1, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,30 (t, J8,4 Hz, 1H, Ar); 2,66 (m, 2H, ciclobutila); 2,42 (m, 2H, ciclobutila);
2.10 (m, 1H, ciclobutila); 1,84 (m, 1H, ciclobutila). M/Z (M[79Br]+H)+ =
273,5.
Composto 20: 1 -(4-bromo-2-flúor-fenil)-ciclobutilamina [00441] Azida de difenilfosfonila (1,3 equiv.) foi adicionada a uma solução de composto 19 (1,0 equiv.) e trietilamina (1,3 equiv.) em dioxano (0,30 mol.L-1). A mistura da reação foi agitada em temperatura
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 326/433
310/383 ambiente por duas horas antes de ser tratada com água e extraída duas vezes com diclorometano. O isocianato bruto foi dissolvido em HCI aquoso (2N, 0,10 mol.L-1) e a solução resultante foi aquecida a 60°C por 16 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com carbonato de potássio e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSÜ4, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 4% em diclorometano como eluente) proveu o composto 20 como um resíduo incolor em 80% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 7,43 (dd, J 10,3, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,35 (dd, J 8,1, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,24 (t, J
8.4 Hz, 1H, Ar); 2,39 (m, 2H, ciclobutila); 2,09 (m, 5H, 3H ciclobutila+NH2); 1,67 (m, 1H, ciclobutila). M/Z (M[79Br]+H-NH2)+ = 229,4.
Composto 21: [1-(4-bromo-2-flúor-fenil)-ciclobutil]-amida de ácido 1Hpirrol-2-carboxílico [00442] Hexafluorfosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfônio (1,3 equiv.) foi adicionado a uma solução do composto 20 (1,0 equiv.) e di-isopropiletilamina (3,0 equiv.) em THF(0,20 mol.L-1). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 hora antes de ser tratada com água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSÜ4, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando acetato de etila 0% a 20% em cicloexano como eluente) proveu o composto 21 como um sólido branco em 98% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 11,25 (bs, 1H, NH); 8,46 (s, 1H, NH); 7,46 (t, J
8.5 Hz, 1H, Ar); 7,40 (dd, J 10,8, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,34 (dd, J 8,3, 1,9 Hz, 1H, Ar); 6,86 (m, 1H, Ar); 6,81 (m, 1H, Ar); 6,05 (m, 1H, Ar); 2,59 (m, 4H, ciclobutila); 2,06 (m, 1H, ciclobutila); 1,80 (m, 1H, ciclobutila).
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 327/433
311/383
M/Z (M[79Br]+H)+ = 337,4.
Composto 22: 9-bromo-5,6-di-hidro-espiro[benzo[f]pirrol[ 1,2a][1,4]diazepina-6,1 '-ciclobutan]-4-ona [00443] Uma suspensão do composto 21 (1,0 equiv.) e carbonato de potássio (2,0 equiv.) em DMA anidro (0,15 mol.L·1) foi submetida à irradiação de micro-ondas a 190°C durante uma hora,e novamente a 210°C durante 1 hora para concluir a conversão. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura da reação foi tratada com água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSCU, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando acetato de etila 0% a 80% em cicloexano como eluente) proveu o composto 22 como um sólido bege em 57% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,68 (s, 1H, NH); 7,68 (d, J 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,57 (dd, J8,2, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,53 (dd, J 2,8,
1,8 Hz, 1H, Ar); 7,46 (d, J 8,2 Hz, 1H, Ar); 6,85 (dd, J 3,6, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,39 (dd, J 3,6, 2,8 Hz, 1H, Ar); 2,85 (m, 1H, ciclobutila); 2,42 (m, 1H, ciclobutila); 1,97 (m, 1H, ciclobutila); 1,84 (m, 1H, ciclobutila); 1,67 (m, 2H, ciclobutila). M/Z (M[79Br]+H)+ = 317,4.
Exemplo 15: 9-bromo -5-metil-5,6-di-hidro-espiro[benzo[f]pirrol[ 1,2a][1,4]diazepina-6,1 '-ciclobutan]-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0196
[00444] O Exemplo 15 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, a partir do composto 22 na presença de iodometano. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por uma1
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 328/433
312/383 hora. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando EtOAc 0% a 70% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em rendimento quantitativo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 7,77 (d, J 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,67 (d, J 8,3 Hz, 1H, Ar); 7,60 (dd, J 8,3, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,50 (dd, J 2,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,79 (dd, J 3,6, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,39 (dd, J 3,6, 2,8 Hz, 1H, Ar); 2,85 (m, 1H, ciclobutila); 2,81 (s, 3H, CH3); 2,64 (m, 1H, ciclobutila); 2,07 (m, 1H, ciclobutila); 1,69 (m, 1H, ciclobutila); 1,39 (m, 2H, ciclobutila). M/Z (M[79Br]+H)+= 331,4.
Exemplo 16: 9-(6-flúor-pindin-3-il)-5-metil-5,6-di-hidroespiro[benzo[f]pirrol[ 1,2-a][1,4]diazepina-6,1 '-ciclobutan]-4-ona [00445] O Exemplo 16 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(i), a partir do exemplo 15 na presença do ácido 6-flúor-3piridinilborônico, a 100°C por duas horas. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando EtOAc 0% a 100% em cicloexano como eluente) proveu o exemplo 16 como um sólido bege em 93% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,70 (d, J2,0 Hz, 1H, Ar); 8,44 (dt, J8,3, 2,6 Hz, 1H, Ar); 7,86-7,83 (m, 2H, Ar); 7,75 (dd, J 8,0, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,65 (dd, J 2,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,33 (dd, J 8,5, 2,6 Hz, 1H, Ar); 6,81 (dd, J 3,6, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,41 (dd, J 3,6, 2,8 Hz, 1H, Ar); 2,94 (m, 1H, ciclobutila); 2,85 (s, 3H, CH3); 2,68 (m, 1H, ciclobutila); 2,12 (m, 1H, ciclobutila); 1,73 (m, 1H, ciclobutila); 1,43 (m, 2H, ciclobutila). M/Z (M+H)+ = 348,6.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 329/433
313/383
Exemplo 17: 9-(2-metil-piridin-3-il)-5-metil-5,6-di-hidroespiro[benzo[f]pirrol[ 1,2-a][1,4]diazepina-6,1 '-ciclobutan]-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0197
[00446] O Exemplo 17 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(i), a partir do exemplo 15, e aquecimento a 100°C por 2 horas. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando MeOH 0% a 5% em diclorometano como eluente) e trituração em Et20 proveram o exemplo 17 como um sólido bege em 92% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,49 (dd, J 4,8, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,80 (d, J 8,0 Hz, 1H, Ar); 7,76 (dd, J 7,7, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,57 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,52 (dd, J 2,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,46 (dd, J 8,0, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,33 (dd, J 7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 6,80 (dd, J 3,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,38 (dd, J 3,7, 2,8 Hz, 1H, Ar); 2,97-2,90 (m, 1H, ciclobutila); 2,86 (s, 3H, CH3); 2,74-2,66 (m, 1H, ciclobutila); 2,52 (s, 3H, CH3); 2,17-2,07 (m, 1H, ciclobutila); 1,77-1,70 (m, 1H, ciclobutila); 1,50-1,42 (m, 2H, ciclobutila). M/Z (M+H)+ = 344,5.
Exemplo 18: 9-(6-flúor-piridin-2-il)-5-metil-5,6-di-hidroespiro[benzo[f]pirrol[ 1,2-a][1,4]diazepina-6,1 '-ciclobutan]-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0198
[00447] Sob atmosfera inerte, PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,10 equiv.) foi adicionado a uma suspensão do exemplo 15 (1,0 equiv.), bispinacolatodiboro (1,2 equiv.) e acetato de potássio (2,7 equiv.) em
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 330/433
314/383 dioxano (0,15 mol.L·1). A mistura da reação foi aquecida a 100°C durante 3 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, carbonato de potássio (3,0 equiv.) e uma solução de 2-bromo-5fluorpiridina (2,0 equiv.) em dioxano (0,90 mol.L·1) foram sucessivamente adicionados. A mistura da reação foi aquecida a 100°C durante 2 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura da reação foi tratada com água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSCL·, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando acetato de etila 0% a 100% em cicloexano como eluente) e trituração em dietil éter proveu o exemplo 18 como um sólido branco em 84% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,70 (d, J3,0 Hz, 1H, Ar); 8,22 (dd, J 8,8, 4,4 Hz, 1H, Ar); 8,13 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,09 (dd, J 8,1, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,88 (dt, J 8,8, 3,0 Hz, 1H, Ar); 7,84 (d, J 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,59 (dd, J 2,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,81 (dd, J 3,6, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,41 (dd, J 3,6, 2,8 Hz, 1H, Ar); 2,93 (m, 1H, ciclobutila); 2,85 (s, 3H, CH3); 2,68 (m, 1H, ciclobutila); 2,12 (m, 1H, ciclobutila); 1,72 (m, 1H, ciclobutila); 1,44 (m, 2H, ciclobutila). M/Z (M+H)+ = 348,5.
PROCEDIMENTO GERAL VI: PREPARAÇÃO DE C1 INTERMEDIÁRIO A PARTIR DE HALOGENO-BENZONITRILA A E ÁCIDO OU ÉSTER BORÒNICO B1 (HETERO)AROMÁTICO (ESQUEMA 3).
[00448] Sob atmosfera inerte, uma mistura de halogeno-benzonitrila A (1,0 equiv.), derivado do ácido borônico B1 (1,1 equiv.) e PdCÍ2(dppf).CH2CÍ2 (0,10 equiv.) em uma mistura de dioxano (0,10 mol.L·1) e K2CO3 aquoso (1,2 mol.L·1) foi aquecida a 80°C por uma hora. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura da reação foi hidrolisada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 331/433
315/383
MgSOzí, concentradas e purificadas para prover o produto.
Composto 23: 4-cloro-2-iodo-benzonitrila [00449] Sob atmosfera inerte, uma mistura de 4-clorobenzonitrila (1 equiv.), A/-iodossucinimida (1,1 equiv.), ácido p-toluenossulfônico (0,5 equiv.), acetato de paládio (0,05 equiv.) em 1,2-dicloroetano (0,2 mol.L-1) foi aquecida a 70°C por 16 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em coluna em silica gel (usando EtOAc 0% a 50% em cicloexano como eluente) para prover o produto como um sólido branco em 44% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,21 (d, J 2,0 Hz, 1H, Ar); 7,88 (d, J8,3 Hz, 1H, Ar); 7,69 (dd, J8,3, 2,0 Hz, 1H, Ar). Produto não observado no espectro de massa ES+.
Composto 24: 4-bromo-2-iodo-benzonitrila [00450] O Composto 24 foi preparado de acordo com o procedimento do composto 23, a partir de 4-bromobenzonitrila. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando EtOAc 0% a 10% em cicloexano como eluente) proveu o composto 24 como um sólido branco em 41% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSOD6): 8,33 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,84-7,70 (m, 2H, Ar). Produto não observado no espectro de massa ES+.
Composto 25: metil éster do ácido 5'-cloro-2'-ciano-bifenil-2-carboxílico [00451] O Composto 25 foi preparado de acordo com o procedimento geral VI, a partir do composto 23 e ácido 2metoxicarbonil-fenilborônico. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando d EtOAc 0% a 20% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 60% de rendimento. 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,06 (dd, J7,8, 1,2 Hz, 1H, Ar); 7,94 (d, J
8,3 Hz, 1H, Ar); 7,78-7,74 (m, 1H, Ar); 7,69-7,64 (m, 2H, Ar); 7,59 (d, J
1,9 Hz, 1H, Ar); 7,45 (dd, J 7,7, 1,2 Hz, 1 H, Ar); 3,67 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI]+H)+ = 239,8.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 332/433
316/383
Composto 26: metil éster do ácido 5'-bromo-4-cloro-2'-ciano-bifenil-2carboxílico [00452] O Composto 26 foi preparado de acordo com o procedimento geral VI, a partir do composto 24 e metil éster do ácido 5-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico.
Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando EtOAc 0% a 10% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 36% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,04 (d, J 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,87-7,81 (m, 3H, Ar); 7,75 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,51 (d, J8,2 Hz, 1H, Ar); 3,68 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI][80Br]+H)+ = 319,9.
Composto 27: 10-cloro-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1'ciclopropan]-5-ona [00453] O Composto 27 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, a partir do composto 25. A reação foi concluída por adição de brometo de etilmagnésio (solução a 1M em THF, 1 equiv.) e isopropóxido de titânio (1 equiv.). Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando EtOAc 10% a 60% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 72% de rendimento. M/Z (M[35CI]+H)+ = 269,9.
Composto 28: 10-bromo-3-cloro-6,7-di-hidroespiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5-ona [00454] O Composto 28 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, a partir do composto 26. A reação foi concluída por adição de brometo de etilmagnésio (solução a 1M em THF, 2,5 equiv.) e isopropóxido de titânio (1 equiv.). Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando EtOAc 10% a 60% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 60% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 9,08 (s, 1H, NH); 7,83 (s, 1H, Ar); 7,75-7,70 (m, 3H, Ar); 7,60 (d, J8,0 Hz, 1H, Ar); 7,33 (d, J8,0
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 333/433
317/383
Hz, 1H, Ar); 1,47 (m, 1H, ciclopropila); 1,13 (m, 1H, ciclopropila); 0,77 (m, 1H, ciclopropila); 0,32 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M[35CI][80Br]+H)+ = 349,9.
Exemplo 19: 10-cloro-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c, e]azepina7,1 '-ciclopropan]-5-ona [00455] O Exemplo 19 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, a partir do composto 27 na presença de iodometano. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando EtOAc 0% a 50% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 58% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 7,75-7,73 (m, 2H, Ar); 7,67-7,61 (m, 2H, Ar); 7,57-7,53 (m, 1H, Ar); 7,47 (m, 2H, Ar); 2,94 (s, 3H, CH3); 1,39 (m, 2H, ciclopropila); 0,81 (m, 1H, ciclopropila); 0,32 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M[35CI]+H)+ = 239,8.
Exemplo 20: 10-bromo-3-cloro-6-metil-6,7-di-hidroespiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5-ona
N [00456] O Exemplo 20 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, a partir do composto 26 na presença de iodometano. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 334/433
318/383
0% a 2% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 90% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 7,89 (s, 1H, Ar); 7,71-7,67 (m, 3H, Ar); 7,69 (d, J 8,0 Hz, 1H, Ar); 7,42 (d, J8,0 Hz, 1H, Ar); 2,93 (s, 3H, CH3); 1,42 (m, 2H, ciclopropila); 0,90 (m, 1H, ciclopropila); 0,35 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M[35CI][80Br]+H)+ = 364,2.
Exemplo 21: cloridrato de 10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidroespiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0199
[00457] O Exemplo 21 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 19, e aquecimento a 100°C por uma hora. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando EtOAc 20% a 100% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 67% de rendimento. A formação de sal foi realizada de acordo com o método V(i). 1H-RMN (400 MHz, DMSOD6): 8,75 (dd, J 5,5, 1,3 Hz, 1H, Ar); 8,40 (d, J 7,9 Hz, 1H, Ar); 7,85 (dd, J 7,9, 5,5 Hz, 1H, Ar); 7,82 (d, J 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,77 (dd, J 7,7,
1,3 Hz, 1H, Ar); 7,71 (dd, J7,7, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,66-7,61 (m, 2H, Ar); 7,57-7,53 (m, 2H, Ar); 2,99 (s, 3H, CH3); 2,70 (s, 3H, CH3); 1,47 (m, 2H, ciclopropila); 0,87 (m, 1H, ciclopropila); 0,39 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M+H)+ = 340,9, MP > 250°C
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 335/433
319/383
Exemplo 22: 3-cloro-10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidroespiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0200
[00458] O Exemplo 22 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(i), a partir do exemplo 20 e aquecimento a 100°C por uma hora. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 4% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 61% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,47 (dd, J4,9, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,76-7,69 (m, 4H, Ar); 7,67 (dd, J 8,5, 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,55 (d, J 7,9 Hz, 1H, Ar); 7,47 (dd, J 7,7,
1,4 Hz, 1H, Ar); 7,31 (dd, J7,7, 4,9 Hz, 1H, Ar); 2,98 (s, 3H, CH3); 2,47 (s, 3H, CH3); 1,46 (m, 2H, ciclopropila); 0,93 (m, 1H, ciclopropila); 0,40 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M[35CI]+H)+ = 375,3.
Exemplo 23: 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0201
[00459] O Exemplo 23 foi obtido de acordo com procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 22 e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol e aquecimento a 100°C durante 1 hora. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 336/433
320/383 (MeOH 0% a 5% e em diclorometano) proveu o exemplo 23 como um sólido amarelo em 18% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSOD6): 8,46 (dd, J4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,85 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,82 (d, J 8,0 Hz, 1H, Ar); 7,78 (dd, J 8,3, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,74-7,71 (m, 2H, Ar); 7,57 (d, J 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,51 (d, J 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,48 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,33 (dd, J 7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 6,54 (d, J 1,9 Hz, 1H, Ar); 3,92 (s, 3H, CH3); 2,99 (s, 3H, CH3); 2,49 (s, 3H, CH3); 1,47 (m, 2H, ciclopropila); 0,96 (m, 1H, ciclopropila); 0,42 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M+H)+ = 421,6.
Composto 29: 4-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzaldeído [00460] Sob atmosfera inerte, uma mistura de 2-bromo-4clorobenzaldeído (1,0 equiv.), bispinacolatodiboro (2,0 equiv.), acetato de potássio (2,0 equiv.) e PdCÍ2(dppf).CH2CÍ2 (0,1 equiv.) em dioxane (0,10 mol.L-1) foi aquecida a 80°C durante 3 horas. Após o resfriamento, a mistura da reação foi hidrolisada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com salmoura e em MgSOzi, removidas com filtragem e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando diclorometano como eluente) proveu o produto como um sólido bege em 55% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 10,27 (s, 1H, CHO); 7,93 (d, J 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,74 (dd, J8,2, 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,69 (d, J2,1 Hz, 1H, Ar); 1,35 (s, 12H, 4CH3).
Composto 30: metil éster do ácido 3-(5-cloro-2-formil-fenil)-piridino-2carboxílico [00461] Sob atmosfera inerte, uma mistura de composto 29 (1,0 equiv.), 3-bromopicolinato de metila (1,0 equiv.), fluoreto de césio (3,0 equiv.) e PdCI2(dppf).CH2CI2 (0,10 equiv.) em THF anidro (0,20 mol.L1) foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Após resfriamento, a mistura da reação foi hidrolisada e extraída duas vezes com EtOAc. As
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 337/433
321/383 camadas orgânicas combinadas foram secas com salmoura e em MgSOzí, removidas com filtragem e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando acetato de etila 0% a 60% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um óleo amarelo em 33% de rendimento. M/Z (M[35CI]+H)+ = 276,5.
Composto 31: metilamida do ácido 3-(5-cloro-2-formil-fenil)-piridino-2carboxílico [00462] Uma solução do composto 30 (1,0 equiv.) e metilamina (10 equiv.) em THF (0,2 mol.L-1) foi aquecida a 80°C durante 4 dias antes de ser concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando MeOH 0% a 7% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um óleo incolor em 82% de rendimento. M/Z (M[35CI]+H)+ = 275,5.
Exemplo 24: 10-cloro-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0202
[00463] Uma mistura do composto 31 (1,0 equiv.), ácido trifluoracético (2,0 equiv.) e trietilsilano (3,0 equiv.) em acetonitrila anidra (0,1 mol.L-1) foi refluxada por 16 horas. Após resfriamento, a mistura da reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com salmoura e em MgSCri, removidas com filtragem e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando MeOH 0% a 4% em diclorometano como eluente) proveu o exemplo 24 como um sólido bege em 59% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,75 (dd, J 4,7, 1,6 Hz,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 338/433
322/383
1H, Ar); 8,16 (d, J 8,1, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,86 (d, J 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,667,61 (m, 2H, Ar); 7,55 (dd, J 8,1, 2,1 Hz, 1H, Ar); 4,29 (d, J 15,2 Hz, 1H, CHaHb); 4,24 (d, J 15,2 Hz, 1H, CHaHb); 3,04 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35CI]+H)+ = 259,5.
Exemplo 25:3-(6-metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-10-il)-benzonitrila
Figure BR112019019740A2_D0203
[00464] O Exemplo 25 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 24 e ácido 3-cianofenilborônico. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 5% em diclorometano como eluente) proveu o exemplo 25 como um sólido bege em 66% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSOD6): 8,75 (dd, J 4,6, 1,5 Hz, 1H, Ar); 8,36-8,34 (m, 2H, Ar); 8,18-8,13 (m, 2H, Ar); 7,87-7,84 (m, 2H, Ar); 7,72-7,65 (m, 3H, Ar); 4,37 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,28 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,07 (s, 3H, CH3); M/Z (M+H)+= 326,4.
Composto 32: terc-butil éster do ácido (2-bromo-4-cloro-benzil)-metilcarbâmico [00465] A uma solução de 2-bromo-4-clorobenzaldeído (1,0 equiv.) em MeOH (0,20 mol.L-1), metilamina (solução a 2M em THF, 1,1 equiv.) foi adicionada e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Boroidreto de sódio (1,2 equiv.) foi adicionado lentamente e a mistura amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. MeOH foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de THF (0,30 mol.L-1) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (0,30 mol.-1). Di-terc-butildicarbonato (1,0 equiv.) foi adicionado e a mistura da reação foi
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 339/433
323/383 agitada em temperatura ambiente por 2 horas, antes de ser hidrolisada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando acetato de etila 0% a 20% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um óleo amarelo em 91% de rendimento. 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6): 7,77 (d, J 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,50 (dd, J 8,3, 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,15 (d, J 8,3 Hz, 1H, Ar); 4,40 (s, 2H, CH2); 2,82 (s, 3H, CH3); 1,38 (s, 9H, tert-butila). M/Z (M[35CI] [79Br]-terc-butila)+ = 280,4.
Composto 33: terc-butil éster do ácido [4-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzil]-metil-carbâmico [00466] O Composto 33 foi preparado de acordo com o procedimento do composto 29, a partir do composto 32 e aquecimento a 100°C por 3 horas. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando acetato de etila 0% a 40% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um óleo amarelo em 77% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 7,49 (d, J2,4 Hz, 1H, Ar); 7,42 (dd, J 8,3, 2,4 Hz, 1H, Ar); 7,03 (d, J8,3 Hz, 1H, Ar); 4,48 (s, 2H, CH2); 2,65 (s, 3H, CH3); 1,29 (s, 9H, terc-butila); 1,19 (s, 12H, 4CH3). M/Z (M[35CI]-terc-butila)+ = 326,5.
PROCEDIMENTO GERAL VII: PREPARAÇÃO DE C3 INTERMEDIÁRIO POR REAÇÃO DE ACOPLAMENTO CRUZADO ENTRE BORÔNICO A3 E ÉSTER B2 (ESQUEMA 5) [00467] Sob atmosfera inerte, tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,10 equiv.) foi adicionado a uma suspensão de ácido ou éster borônico A3 (1,0 equiv.), halogeno-derivado B2 (1,0 equiv.) em dioxano (0,15 mol.l’ 1) e K2CO3 aquoso (1,2 rnol.L’1). A mistura da reação foi aquecida a 100°C durante 2 horas. Após o resfriamento, a mistura da reação foi diluída em água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 340/433
324/383 orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSOzí, concentradas e purificadas para prover o produto.
Composto 34: metil éster do ácido 3-{2-[(terc-butoxicarbonil-metilamino)-metil]-5-cloro-fenil-} piridina-2-carboxílico [00468] O Exemplo 34 foi preparado de acordo com o procedimento geral VII, a partir do composto 33 e 3-bromopicolinato de metila. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando acetato de etila 0% a 50% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um óleo incolor em 79% de rendimento. M/Z (M[35CI]terc-butila)+ = 335,5.
PROCEDIMENTO GERAL VIII: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO F2 CICLIZADO POR REMOÇÃO DO GRUPO DE PROTEÇÃO E CICLIZAÇÀO DO C3 INTERMEDIÁRIO (ESQUEMAS 5 E 6) [00469] Intermediário C3 (1,0 equiv.) foi dissolvido em diclorometano (0,15 mol.L-1) e TFA foi adicionado (0,15 mol.L-1). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora, antes de ser concentrada sob vácuo. O óleo bruto resultante foi dissolvido em dioxane (0,10 mol.L-1) e trietilamina (3,0 equiv.)l e a mistura da reação foi aquecida a 100°C por1 hora. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura da reação foi hidrolisada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSCk, concentradas e purificadas para prover o produto.
Exemplo 24 (preparação alternativa): 10-cloro-6-metil-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona [00470] O exemplo 24 foi preparado, dessa vez usando o procedimento geral VII e a partir do composto 34. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando MeOH 0% a 4% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 84% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,75
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 341/433
325/383 (dd, J4,7, 1,6 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d, J8,1, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,86 (d, J2,1 Hz, 1H, Ar); 7,66-7,61 (m, 2H, Ar); 7,55 (dd, J 8,1,2,1 Hz, 1H, Ar); 4,29 (d, J 15,2 Hz, 1H, CHaHb); 4,24 (d, J 15,2 Hz, 1H, CHaHb); 3,04 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35CI]+H)+ = 259,5.
Exemplo 26: 6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0204
[00471] O Exemplo 26 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 24 e pinacol éster do ácido 2metilpiridino-3-borônico e aquecimento a 100°C por uma hora. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 6% em diclorometano como eluente) e trituração em Et3O proveram o exemplo 26 como um sólido marrom em 97% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,73 (dd, J 4,5, 1,5 Hz, 1H, Ar); 8,49 (dd, J4,8, 1,6 Hz, 1H, Ar); 8,19 (d, J 8,1, 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,80 (d, J 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,75 (dd, J7,7, 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,68 (d, J7,7 Hz, 1H, Ar); 7,63 (dd, J8,1,4,5 Hz, 1H, Ar); 7,53 (dd, J7,7, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,33 (dd, J 7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 4,37 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,28 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,10 (s, 3H, CH3); 2,48 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+= 316,5.
Exemplo 27: 10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0205
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 342/433
326/383 [00472] O Exemplo 27 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(i), a partir do exemplo 24 na presença do ácido 6-flúor-3piridinilborônico e aquecimento a 100°C por uma hora. Purificação por HPLC preparativa procwu o exemplo 27 como um sólido branco em 65% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,75 (dd, J 4,6,
1,5 Hz, 1H, Ar); 8,70 (d, J2,4 Hz, 1H, Ar); 8,44 (dt, J 8,0, 2,4 Hz, 1H, Ar); 8,33 (dd, J8,0, 1,5 Hz, 1H, Ar); 8,09 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,82 (dd, J 7,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,70 (d, J 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,66 (dd, J 8,0, 4,6 Hz, 1H, Ar); 7,32 (dd, J 8,6, 2,8 Hz, 1H, Ar); 4,37 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,28 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,08 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 320,5.
Exemplo 28: 10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0206
[00473] Sob atmosfera inerte, o pré-catalisador XPhos (0,10 equiv.) foi adicionado a uma suspensão do exemplo 24 (1,0 equiv.), bispinacolatodiboro (1,2 equiv.) e acetato de potássio (2,7 equiv.) em dioxano (0,15 mol.L-1). A mistura da reação foi aquecida a 100°C durante 2 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi removida por filtragem através de celite com EtOAc e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em dioxano (0,15 mol.L-1) e carbonato de potássio (3,0 equiv.) e uma solução de 2bromo-5-fluorpiridina (1,2 equiv.) em dioxano (0,90 mol.L-1) foram sucessivamente adicionados. Sob atmosfera inerte, PdCÍ2(dppf).CH2CÍ2 (0,10 equiv.) foi adicionado e a mistura da reação foi aquecida a 100°C durante uma1 hora. Após o resfriamento em temperatura ambiente, a mistura da reação foi hidrolisada e extraída
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 343/433
327/383 duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos com salmoura e MgSCU, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por HPLC preparativa proveu o exemplo 28 como um sólido branco em 52% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,75 (dd, J 4,6, 1,5 Hz, 1H, Ar); 8,69 (d, J 3,0 Hz, 1H, Ar); 8,39 (d, J 1,8 Hz, 1 H, Ar); 8,26 (dd, J 8,0, 1,5 Hz, 1H, Ar); 8,22 (d, J8,7, 4,6 Hz, 1H, Ar); 8,15 (dd, J7,9, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,87 (dt, J8,7, 3,0 Hz, 1H, Ar); 7,70 (d, J 7,9 Hz, 1H, Ar); 7,67 (dd, J 8,0, 4,6 Hz, 1H, Ar); 4,37 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,27 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,08 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 320,6.
Composto 35: metil éster do ácido 3-{2-[(terc-butoxicarbonil-metilamino)-metil]-5-cloro-fenil-}-6-flúor- piridina-2-carboxílico [00474] O Exemplo 35 foi preparado de acordo com o procedimento geral VII, a partir do composto 33 e 3-bromo-6-fluorpicolinato de metila. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando acetato de etila 0% a 40% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um óleo incolor em 79% de rendimento. M/Z (M[35CI]-boc)+ = 309,6.
Exemplo 29:10-cloro-3-flúor-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0207
[00475] O exemplo 29 foi preparado usando o procedimento geral VII e a partir do composto 35. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando MeOH 0% a 4% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um óleo amarelo em rendimento quantitativo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,38 (t, J8,2 Hz, 1H, Ar);
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 344/433
328/383
7,87 (s, 1H, Ar); 7,62 (d, J 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,55 (d, J 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,48 (dd, J 8,2, 2,5 Hz, 1H, Ar); 4,36 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,26 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,04 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35CI]+H)+ = 277,5.
Exemplo 30: 3-flúor-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0208
[00476] O Exemplo 30 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 29 e pinacol éster do ácido 2metilpiridino-3-borônico e aquecimento a 100°C por 2 horas. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 5% em diclorometano como eluente) e trituração em iPr3O proveram o exemplo 30 como um sólido branco em 66% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,49 (dd, J 4,8, 1,6 Hz, 1H, Ar); 8,42 (t, J8,1 Hz, 1H, Ar); 7,80 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,74 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,68 (d, J7,7 Hz, 1H, Ar); 7,53 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,46 (dd, J 8,6, 3,3 Hz, 1H, Ar); 7,32 (dd, J 7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 4,44 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,30 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,09 (s, 3H, CH3); 2,51 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 334,7.
Exemplo 31: 3-flúor-10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0209
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 345/433
329/383 [00477] O Exemplo 31 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 29 e ácido 6-flúor-3-piridinilborônico e aquecimento a 100°C por 2 horas. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando EtOAc 0% a 100% em cicloexano como eluente) e trituração em iPr20 proveram o exemplo 31 como um sólido branco em 89% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,70 (d, J2,6 Hz, 1H, Ar); 8,56 (t, J 8,1 Hz, 1H, Ar); 8,44 (dt, J 8,3, 2,6 Hz, 1H, Ar); 8,09 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,83 (dd, J7,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,71 (d, J 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,51 (dd, J 8,6, 3,3 Hz, 1H, Ar); 7,32 (dd, J 8,6,
2,6 Hz, 1H, Ar); 4,43 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,30 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,07 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 338,6.
Exemplo 32: 3-flúor-10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0210
[00478] O exemplo 32 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 28 a partir do exemplo 29. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 4% em diclorometano como eluente) e trituração em Et20 forneceram o exemplo 32 como um sólido branco em 31% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSOD6): 8,69 (d, J 2,9 Hz, 1H, Ar); 8,48 (t, J 8,2 Hz, 1H, Ar); 8,38 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,22 (dd, J8,8, 4,3 Hz, 1H, Ar); 8,15 (dd, J7,9, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,88 (dt, J8,8, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,70 (d, J7,9 Hz, 1H, Ar); 7,50 (dd, J8,5, 3,4 Hz, 1H, Ar); 4,44 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,29 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,07 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 338,5.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 346/433
330/383
Exemplo 33: 10-cloro-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0211
[00479] Uma solução do exemplo 29 (1,0 equiv.) e metóxido de sódio (4,0 equiv.) em MeOH anidro (0,20 mol.L·1) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi tomado em uma solução aquosa de NH4CI e extraído duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando EtOAc como eluente) proveu 0 composto 33 como um sólido branco em rendimento quantitativo. M/Z (M^CI+Hf = 289,6.
Exemplo 34: 10-(5-flúor-piridin-2-il)-3-metoximetóxi-6-metil-6,7-dihidro-4,6-diaza-dibenzo[a, c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0212
[00480] O exemplo 34 foi preparado de acordo com 0 procedimento do exemplo 28 a partir do exemplo 33. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando EtOAc 0% a 100% em cicloexano como eluente) e trituração em Et20 proveram 0 exemplo 34 como um sólido branco em 42% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6):
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 347/433
331/383
8,68 (d, J2,9 Hz, 1H, Ar); 8,32 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,21 (dd, J8,8, 4,4 Hz, 1H, Ar); 8,17 (d, J 8,6 Hz, 1H, Ar); 8,09 (dd, J 7,9, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,86 (dt, J 8,8, 2,9 Hz, 1H, Ar); 7,67 (d, J 7,9 Hz, 1H, Ar); 7,11 (d, J 8,6 Hz, 1H, Ar); 4,37 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,26 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,95 (s, 3H, CH3); 3,06 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 350,5.
xemplo 35: 10-(6-flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0213
[00481] O Exemplo 35 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 33 e ácido 6-flúor-3-piridinilborônico e aquecimento a 100°C por 2 horas. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando EtOAc 0% a 100% em cicloexano como eluente) e trituração em Et2O proveram o exemplo 35 como um sólido branco em 81% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,68 (d, J2,6 Hz, 1H, Ar); 8,42 (dt, J8,2, 2,6 Hz, 1H, Ar); 8,25 (d, J 8,7 Hz, 1H, Ar); 8,02 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,76 (dd, J7,9, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,67 (d, J7,9 Hz, 1H, Ar); 7,31 (dd, J8,5, 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,10 (d, J8,6 Hz, 1H, Ar); 4,37 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,26 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,95 (s, 3H, CH3); 3,06 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 350,5.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 348/433
332/383
Exemplo 36: 3-metóxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0214
[00482] O Exemplo 36 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 33 e pinacol éster do ácido 2metilpiridino-3-borônico e aquecimento a 100°C por 2 horas. Purificação por HPLC preparativa e trituração em pentano proveram o exemplo 36 como um sólido branco em 62% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,49 (dd, J 4,7, 1,5 Hz, 1H, Ar); 8,11 (d, J 8,6 Hz, 1H, Ar); 7,74-7,72 (m, 2H, Ar); 7,65 (d, J7,8 Hz, 1H, Ar); 7,47 (dd, J 7,6, 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,32 (dd, J 7,6, 4,7 Hz, 1H, Ar); 7,07 (d, J 8,6 Hz, 1H, Ar); 4,38 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,27 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,94 (s, 3H, CH3); 3,08 (s, 3H, CH3); 2,49 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 346,6.
Exemplo 37: 3-hidróxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0215
[00483] A uma solução do exemplo 30 (1,0 equiv.) em dioxano (0,10 mol.L·1), foi adicionada uma solução aquosa a 2M de NaOH (10 equiv.), e a solução foi submetida à irradiação de micro-ondas a 110°C durante 15 minutos. A mistura da reação foi neutralizada com uma
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 349/433
333/383 solução aquosa de NH4CI e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSO4, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) e trituração em Et20 forneceram 0 exemplo 37 como um sólido branco em 86% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 11,49 (bs, 1H, NH ou OH); 8,48 (dd, J4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,90 (d, J9,6 Hz, 1H, Ar); 7,71 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar);
7,65 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,62 (d, J7,7 Hz, 1H, Ar); 7,43 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,31 (dd, J7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 6,61 (d, J9,6 Hz, 1H, Ar); 4,45 (d, J 14,4 Hz, 1H, CHaHb); 4,32 (d, J 14,4 Hz, 1H, CHaHb); 3,08 (s, 3H, CH3); 2,47 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 332,5.
Composto 36: metil éster do ácido 3-{2-[(terc-butoxicarbonil-metilamino)-metil]-5-cloro-fenil-}-6-metil- piridina-2-carboxílico [00484] O Composto 36 foi preparado de acordo com 0 procedimento geral VII, a partir do composto 33 e 3-bromo-6metilpicolinato de metila. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando acetato de etila 0% a 50% em cicloexano como eluente) proveu 0 produto como um óleo bege em 95% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 7,66 (d, J 7,9 Hz, 1H, Ar); 7,52-7,46 (m, 2H, Ar); 7,22 (d, J8,3 Hz, 1H, Ar); 7,14 (d, J 2,1 Hz, 1H, Ar); 4,17 (d, J 15,9 Hz, 1H, CHaHb); 4,06 (d, J 15,9 Hz, 1H, CHaHb); 3,61 (s, 3H, CH3); 2,54 (s, 3H, CH3); 1,29 (bs, 9H, terc-butila); 1,28 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI])+ = 405,6.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 350/433
334/383
Exemplo 38: 10-cloro-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0216
[00485] O exemplo 38 foi preparado usando o procedimento geral VIII e a partir do composto 36. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando MeOH 0% a 4% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 88% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,03 (d, J8,1 Hz, 1H, Ar); 7,82 (d, J2,0 Hz, 1H, Ar); 7,59 (d, J 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,52-7,49 (m, 2H, Ar); 4,27 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,21 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,02 (s, 3H, CH3); 2,57 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35CI]+H)+ = 273,6.
Exemplo 39: 10-(6-flúor-piridin-3-il)-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0217
[00486] O Exemplo 39 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 38 e ácido 6-flúor-3-piridinilborônico e aquecimento a 100°C por 2 horas. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 5% em diclorometano como eluente) e trituração em Et3O proveram o exemplo 39 como um sólido branco em 90% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,69 (d, J2,6 Hz, 1H, Ar); 8,42 (dt, J8,2, 2,6 Hz, 1H, Ar); 8,21 (d, J 8,1 Hz, 1H, Ar); 8,05 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,78 (dd, J7,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,68
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 351/433
335/383 (d, J 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,52 (d, J8,1 Hz, 1H, Ar); 7,32 (dd, J 8,6, 2,6 Hz, 1H, Ar); 4,34 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,25 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,06 (s, 3H, CH3); 2,59 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 334,6.
Exemplo 40: 10-(5-flúor-piridin-2-il)-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0218
[00487] O exemplo 40 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 28 a partir do exemplo 38. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 4% em diclorometano como eluente) e trituração em Et2O forneceram o exemplo 40 como um sólido branco em 84% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSOD6): 8,69 (d, J 2,9 Hz, 1H, Ar); 8,35 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,21 (dd, J 8,8, 4,3 Hz, 1H, Ar); 8,14-8,10 (m, 2H, Ar); 7,87 (dt, J7,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,68 (d, J7,9 Hz, 1H, Ar); 7,53 (d, J8,1 Hz, 1H, Ar); 4,35 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,25 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,06 (s, 3H, CH3); 2,59 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 334,5.
Exemplo 41: 3,6-dimetil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0219
[00488] O Exemplo 41 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 38 e pinacol éster do ácido 2metilpiridino-3-borônico e aquecimento a 100°C por 2 horas.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 352/433
336/383
Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 6% em diclorometano como eluente) e trituração em EÍ2O proveram o exemplo 41 como um sólido branco em 89% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,48 (dd, J 4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,07 (d, J 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,75 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,73 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,65 (d, J7,7 Hz, 1H, Ar); 7,50-7,47 (m, 2H, Ar); 7,32 (d, J7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 4,35 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,25 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,08 (s, 3H, CH3); 2,58 (s, 3H, CH3); 2,49 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 330,5.
Composto 37: metil éster do ácido 3-{2-[(terc-butoxicarbonil-metilamino)-metil]-5-cloro-fenil-}-5-metil-piridino-2-carboxílico [00489] O Composto 37 foi preparado de acordo com o procedimento geral VII, a partir do composto 33 e 3-bromo-5metilpicolinato de metila. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando acetato de etila 0% a 100% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um óleo amarelo em rendimento quantitativo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,56 (s, 1H, Ar); 7,65 (s, 1H, Ar); 7,48 (dd, J8,2, 2,0 Hz, 1H, Ar); 7,22 (d, J8,2 Hz, 1H, Ar); 7,16 (d, J 2,0 Hz, 1H, Ar); 4,16 (d, J 15,9 Hz, 1H, CHaHb); 4,07 (d, J 15,9 Hz, 1H, CHaHb); 3,62 (s, 3H, CH3); 2,55 (s, 3H, CH3); 2,39 (s, 3H, CH3); 1,32 (bs, 9H, terc-butila). M/Z (M[35CI])+ = 405,6.
Exemplo 42: 10-cloro-2,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0220
[00490] O exemplo 42 foi preparado usando o procedimento geral VIII e a partir do composto 37. Purificação por cromatografia em
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 353/433
337/383 coluna flash em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano come eluente) proveu o produto como um óleo incolor em 79% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,59 (d, J2,0 Hz, 1H, Ar); 7,99 (d, J2,0 Hz, 1H, Ar); 7,86 (d, J 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,61 (d, J 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,54 (dd, J 8,1, 2,1 Hz, 1H, Ar); 4,28 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,22 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,04 (s, 3H, CH3); 2,44 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35CI]+H)+ = 273,5.
Exemplo 43: 2,6-dimetil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona [00491] O Exemplo 43 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 42 e pinacol éster do ácido 2metilpiridino-3-borônico e aquecimento a 100°C por uma hora. Purificação por HPLC preparativa proveu o exemplo 43 como um sólido branco em 25% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,57 (d, J 1,6 Hz, 1H, Ar); 8,49 (dd, J4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,02 (d, J1,6 Hz, 1H, Ar); 7,79 (d, J 1,7 Hz, 1 H, Ar); 7,74 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar);
7,66 (d, J7,7 Hz, 1H, Ar); 7,51 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,33 (d, J 7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 4,35 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,26 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,09 (s, 3H, CH3); 2,49 (s, 3H, CH3); 2,42 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 330,5.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 354/433
338/383
Exemplo 44: 10-(6-flúor-piridin-3-il)-2,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0221
[00492] O Exemplo 44 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii) a partir do exemplo 42 e ácido 6-flúor-3-piridinilborônico e aquecimento a 100°C por uma hora. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) e trituração em Et20 forneceram o exemplo 44 como um sólido bege em 46% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSOD6): 8,70 (d, J 2,6 Hz, 1H, Ar); 8,59 (d, J 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,44 (dt, J 8,1, 2,5 Hz, 1H, Ar); 8,15 (d, J 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,08 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,81 (dd, J7,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,69 (d, J7,8 Hz, 1H, Ar); 7,33 (dd, J 8,6, 2,6 Hz, 1H, Ar); 4,35 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,25 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,06 (s, 3H, CH3); 2,45 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 334,6.
omposto 38: metil éster do ácido 3-{2-[(terc-butoxicarbonil-metilamino)-metil]-5-cloro-fenil-}-5-flúor-piridino-2-carboxílico [00493] O Composto 38 foi preparado de acordo com o procedimento geral VII, a partir do composto 33 e 3-bromo-5fluorpicolinato de metila. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando acetato de etila 0% a 100% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um óleo amarelo em 71% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,78 (bs, 1H, Ar); 7,91 (dd, J9,1,2,5 Hz, 1H, Ar); 7,56 (d, J7,9 Hz, 1H, Ar); 7,34-7,29 (m, 2H, Ar); 4,25 (s, 2H, CH2); 3,69 (s, 3H, CH3); 2,60 (s, 3H, CH3); 1,36 (bs, 9H, terc-butila). M/Z (M[35CI]-tBu+H)+ = 353,5.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 355/433
339/383
Exemplo 45: 10-cloro-2-flúor-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0222
[00494] O exemplo 45 foi preparado usando o procedimento geral VIII e a partir do composto 38. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um óleo incolor em rendimento quantitativo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,76 (d, J2,7 Hz, 1H, Ar);
8,16 (dd, J9,8, 2,7 Hz, 1H, Ar); 7,92 (d, J2,1 Hz, 1H, Ar); 7,64 (d, J8,1 Hz, 1H, Ar); 7,58 (dd, J 8,1, 2,1 Hz, 1H, Ar); 4,33 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,25 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,57 (s, 3H, CH3); 3,04 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI]+H)+ = 277,5.
Exemplo 46: 2-flúor-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0223
[00495] O Exemplo 46 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 45 e pinacol éster do ácido 2metilpiridino-3-borônico e aquecimento a 100°C por uma hora. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando 0% a 10% de MeOH em diclorometano como eluente) e trituração em Et2O proveram o exemplo 46 como um sólido bege em 46% de
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 356/433
340/383 rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,75 (d, J2,7 Hz, 1H, Ar); 8,49 (dd, J 4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,18 (d, J 9,8, 2,7 Hz, 1H, Ar); 7,85 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,76 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,69 (d, J7,7 Hz, 1H, Ar); 7,56 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,33 (d, J7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 4,41 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,30 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,11 (s, 3H, CH3); 2,50 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 334,5.
Exemplo 47: 2-flúor-10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0224
[00496] O Exemplo 47 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 45 e ácido 6-flúor-3-piridinilborônico e aquecimento a 100°C por uma hora. Purificação por HPLC preparativa proveu o exemplo 47 como um sólido bege em 43% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,76 (d, J 2,7 Hz, 1H, Ar); 8,73 (d, J
2,6 Hz, 1H, Ar); 8,46 (dt, J8,2, 2,6 Hz, 1H, Ar); 8,34 (dd, J9,8, 2,7 Hz, 1H, Ar); 8,13 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,85 (dd, J7,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,72 (d, J 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,33 (dd, J 8,6, 2,6 Hz, 1H, Ar); 4,41 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,28 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,07 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 338,5.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 357/433
341/383
Exemplo 48: 2-metóxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0225
[00497] Uma solução do exemplo 46 (1,0 equiv.) e metóxido de sódio (1,5 equiv.) em MeOH anidro (0,20 mol.lLI) foi submetida à irradiação de micro-ondas a 130 QC por 30 minutos. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi tomado em água e extraído duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSOzí, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo para dar o exemplo 48 como um sólido branco em 61% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,49 (dd, J 4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,43 (d, J 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,88 (d, J 1,7 Hz, 1 H, Ar); 7,75 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar);
7,67 (d, J7,7 Hz, 1H, Ar); 7,63 (d, J2,8 Hz, 1H, Ar); 7,53 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,33 (d, J 7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 4,36 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 4,26 (d, J 15,0 Hz, 1H, CHaHb); 3,96 (s, 3H, CH3); 3,08 (s, 3H, CH3); 2,51 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 346,6.
Composto 39: ácido 1f4-cloro-24odo-fenil)-ciclopropanocarboxílico [00498] A uma solução de ácido 1 -(4-cloro-fenil)ciclopropanocarboxílico (1,0 equiv.) em DMF anidro (0,10 mol.L·1) foram adicionados acetato de [(acetoxi(fenil)-iodanila] (1,2 equiv.), diacetato de paládio (0,15 equiv.) e iodo (1,2 equiv.). A mistura da reação foi agitada a 60°C durante 16 horas com cobertura de alumínio. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi hidrolisada com água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas em
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 358/433
342/383
Na2SO4, removidas com filtragem e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando acetato de etila 10% a 50% em éter de petróleo como eluente) proveu o composto 39 como um sólido bege em 50% de rendimento. M/Z (M[35CI]+H)+ = 322,9.
Composto 40: 1 -(4-cloro-2-iodo-fenil)-ciclopropilamina [00499] A uma solução do composto 39 (1,0 equiv.) em terc-butanol (0,30 mol.L-1), foram adicionadas trietilamina (1,1 equiv.) e azida de difenil fosforila (1,1 equiv.), e a mistura da reação foi aquecida a 85°C por 3 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquosa, água, seca com Na2SO4, removida com filtragem e concentrada sob vácuo. O resíduo foi suspenso em HCI aquoso (3N, 0,50 mol.L-1) e aquecido a 85 °C por 16 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o pH foi ajustado para 8 com Na2CO3 aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, seca com Na2SO4, removida com filtragem e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando acetato de etila 10% a 25% em éter de petróleo como eluente) proveu o composto 40 como um sólido amarelo em 27% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,84 (d, J 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,29-7,23 (m, 2H, Ar); 1,28-1,24 (m, 2H, ciclopropila), 0,900,87 (m, 2H, ciclopropila). Prótons para NH2 não foram observados. M/Z (M[35CI]-NH2+H)+ = 276,7.
Composto 41: terc-butil éster do ácido ácido [1-(4-cloro-2-iodo-fenil)ciclopropil]-carbâmico [00500] Uma mistura do composto 40 (1,0 equiv.), trietilamina (1,5 equiv.) e dicarbonato de di-terc-butila (1,1 equiv.) em diclorometano (0,30 mol.L-1) foi agitada a 30°C por 16 horas. A mistura da reação foi lavada com água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 359/433
343/383 seca em Na3SO4 e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando éter de petróleo como eluente) proveu o composto 41 como um sólido amarelo-claro em 55% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, MeOD-D4): 7,86 (s, 1H, Ar); 7,53 (d, J8,0 Hz, 1H); 7,32 (d, J8,0 Hz, 1H); 4,62 (bs, 1H, NH); 1,37 (s, 9H, terc-butila); 1,24-1,22 (m, 2H, ciclopropila), 1,09-1,07 (m, 2H, ciclopropila). M/Z (M[35CI]-tBu+H)+ = 337,9.
Composto 42: terc-butil éster do ácido [1-(4-cloro-2-iodo-fenil)ciclopropil]-metil-carbâmico [00501] A 0°C, a uma solução do composto 41 (1,0 equiv.) em DMF anidro (0,10 mol.L·1), foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 1,3 equiv.) e a mistura da reação foi agitada por 15 minutos a 0°C. lodometano (1,3 equiv.) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora antes de ser neutralizada por uma solução aquosa de NH4CI e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSO4, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando acetato de etila 0% a 20% em cicloexano como eluente) proveu 0 produto como um óleo incolor em rendimento quantitativo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 7,92 (d, J 2,0 Hz, 1H, Ar); 7,81 (bs, 1H, Ar); 7,48 (d, J 8,4 Hz, 1H, Ar); 3,04 (s, 3H, CH3); 1,40-1,36 (m, 12H, tercbutila + ciclopropila); 1,20-1,17 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M[35CI]tBu+H)+ = 352,4.
Composto 43: terc-butil éster do ácido{1-[4-cloro-2-(2-flúor-piridin-3-il)fenil]-ciclopropil}-metil-carbâmico [00502] O Composto 43 foi preparado de acordo com 0 procedimento geral VII, a partir do composto 42 e ácido 2-flúor-3piridina borônico. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando acetato de etila 0% a 40% em cicloexano como
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 360/433
344/383 eluente) proveu o produto como um óleo amarelo em 71% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,30 (d, J4,4 Hz, 1H, Ar); 7,96-7,92 (m, 1H, Ar); 7,65-7,56 (m, 1H, Ar); 7,49-7,44 (m, 2H, Ar); 7,25 (d, J 2,2 Hz, 1H, Ar); 1,90 (bs, 3H, CH3); 1,28 (s, 9H, terc-butila); 1,28-1,16 (m, 2H, ciclopropila); 1,06-0,90 (m, 2H, ciclopropila). M/Z (M[35CI]-tBu+H)+= 321,5.
Composto 44: terc-butil éster do ácido{1-[4-cloro-2-(6-ciano-piridin-2il)-fenil]-ciclopropil}-metil-carbâmico [00503] Uma solução do composto 43 (1,0 equiv.) e cianeto de tetraetilamônio (5,0 equiv.) em DMF anidro (0,15 mol.L-1) foi aquecida a 100QC por 16 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura da reação foi tratada com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSO4, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando acetato de etila 0% a 50% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido amarelo em 84% de rendimento. 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,79 (dd, J 4,5, 1,4 Hz, 1H, Ar); 8,06 (dd, J 8,0, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,84 (dd, J 8,0, 4,5 Hz, 1H, Ar); 7,61 (d, J 8,4 Hz, 1H, Ar); 7,52 (dd, J8,4, 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,38 (d, J2,3 Hz, 1H, Ar); 1,99 (s, 3H, CH3); 1,27 (s, 9H, terc-butila); 1,43-1,32 (m, 1H, ciclopropila); 1,27-1,16 (m, 2H, ciclopropila); 0,94-0,87 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M[35CI]-tBu+H)+ = 328,5.
Composto 45: terc-butil éster do ácido {1-[2-(6-carbamoil-piridin-2-il)-4cloro-fenil]-ciclopropil}-metil-carbâmico [00504] A uma suspensão do composto 44 (1,0 equiv.) e carbonato de potássio (0,4 equiv.) em DMSO (0,10 mol.L-1), foi adicionada uma solução de peroxide de hidrogênio (30% em água, 3,0 equiv) e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. Os
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 361/433
345/383 extratos combinados foram secos com salmoura e MgSO4, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando MeOH 0% a 4% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 94% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,65 (dd, J
4,4, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,95 (bs, 1H, NHaHb); 7,68-7,61 (m, 2H, Ar); 7,56 (bs, 1H, NHaHb); 7,33-7,31 (m, 2H, Ar); 6,98 (d, J2,3 Hz, 1H, Ar); 2,99 (s, 3H, CH3); 1,30 (s, 9H, terc-butila); 1,30-1,22 (m, 1H, ciclopropila); 1,12-1,07 (m, 1H, ciclopropila); 0,95-0,84 (m, 2H, ciclopropila). M/Z (M[35CI]-boc+H)+ = 302,6.
Exemplo 49: 10-cloro-6-metil-espiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,1 ciclopropan]-5(6H)-ona
Figure BR112019019740A2_D0226
[00505] A uma solução do composto 45 (1,0 equiv.) em diclorometano (0,30 mol.L-1), foi adicionado TFA (0,30 mol.L-1), e a mistura da reação foi submetida à irradiação de micro-ondas a 150°C durante 5 minutos. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura da reação foi tratada com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSOzí, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando MeOH 0% a 4% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em rendimento quantitativo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,73 (dd, J4,6, 1,4 Hz, 1H, Ar); 8,14 (dd, J8,0, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,87 (s, 1H, Ar); 7,64 (d, J8,0, 4,6 Hz, 1H, Ar); 7,52 (d, J 8,0 Hz, 1H, Ar); 7,50 (d, J 8,0 Hz, 1H, Ar); 2,93 (s, 3H, CH3); 1,45
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 362/433
346/383
1,39 (m, 2H, ciclopropila); 0,85-0,79 (m, 1H, ciclopropila); 0,35-0,29 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M[35CI]+H)+ = 285,5.
Exemplo 50: 10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-espiro[benzo[c]pirido[3,2e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5(6H)-ona
Figure BR112019019740A2_D0227
[00506] O Exemplo 50 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 49 e ácido 6-flúor-3-piridinilborônico, a 100°C por 2 horas. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando MeOH 0% a 5% em diclorometano como eluente) e trituração em Et3O proveram o exemplo 50 como um sólido branco em 87% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,73 (dd, J 4,7, 1,5 Hz, 1H, Ar); 8,68 (d, J 2,6 Hz, 1H, Ar); 8,42 (dt, J 8,2, 2,6 Hz, 1H, Ar); 8,31 (dd, J8,0, 1,5 Hz, 1H, Ar); 8,10 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,79 (dd, J 7,9, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,66 (dd, J 8,0, 4,7 Hz, 1H, Ar); 7,60 (d, J 7,9 Hz, 1H, Ar); 7,32 (dd, J 8,6, 2,8 Hz, 1H, Ar); 2,96 (s, 3H, CH3); 1,511,42 (m, 2H, ciclopropila); 0,89-0,83 (m, 1H, ciclopropila); 0,38-0,33 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M+H)+ = 346,6.
Exemplo 51: 10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5(6H)-ona
Figure BR112019019740A2_D0228
[00507] O exemplo 51 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 28 a partir do exemplo 49. Purificação por cromatografia
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 363/433
347/383 em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 5% em diclorometano como eluente) e trituração em Et20 proveram o exemplo 51 como um sólido branco em 87% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,73 (dd, J4,7, 1,5 Hz, 1H, Ar); 8,69 (d, J3,0 Hz, 1H, Ar); 8,39 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,25-8,20 (m, 2H, Ar); 8,13 (dd, J8,0, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,87 (dt, J8,7, 3,0 Hz, 1H, Ar); 7,67 (dd, J8,0, 4,7 Hz, 1H, Ar); 7,60 (d, J8,0 Hz, 1H, Ar); 2,96 (s, 3H, CH3); 1,52-1,42 (m, 2H, ciclopropila); 0,890,83 (m, 1H, ciclopropila); 0,39-0,34 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M+H)+ = 346,6.
Composto 46: terc-butil éster do ácido {1-[4-cloro-2-(6-metóxi-piridin-3il)-fenil]-ciclopropil}-metil-carbâmico [00508] O Composto 46 foi preparado de acordo com o procedimento geral VII, a partir do composto 42 e ácido 6-metóxi-3piridinil borônico. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando acetato de etila 0% a 20% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um óleo incolor em 87% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,10 (d, J2,4 Hz, 1H, Ar); 7,67 (dd, J 8,5, 2,4 Hz, 1H, Ar); 7,61 (bs, 1H, Ar); 7,41 (dd, J 8,5, 2,4 Hz, 1H, Ar); 7,13 (d, J2,4 Hz, 1H, Ar); 6,91 (d, J 8,5 Hz, 1H, Ar); 3,90 (s, 3H, CH3); 1,98 (bs, 3H, CH3); 1,29 (s, 11H, tBu + 2H ciclopropila); 1,05-1,01 (m, 2H, ciclopropila). M/Z (M[35CI]+H)+ = 389,5.
Composto 47: terc-butil éster do ácido {1-[4-cloro-2-(2-ciano-6-metóxipiridin-3-il)-fenil]-ciclopropil}-metil-carbâmico [00509] A 0°C, a uma solução do composto 46 (1,0 equiv.) em diclorometano (0,10 mol.L·1), ácido 3-cloroperbenzoico (3,2 equiv.) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 dias. A mistura da reação foi tomada em NaOH (1M) aquoso e extraída com diclorometano. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSO4, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo para dar o piridinil-N-óxido bruto em rendimento quantitativo.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 364/433
348/383
M/Z (M[35CI]+H)+ = 405,6.
[00510] A uma solução do piridinil-A/-óxido bruto em acetonitrila anidra (0,10 mol.L·1), foram adicionadas trietilamina (4,0 equiv.) e trimetilsililcianida (6,0 equiv.). A mistura da reação foi submetida à irradiação de micro-ondas a 130°C durante 30 minutos. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi tratada com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSCri, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando acetato de etila 0% a 30% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido amarelo em 78% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSOD6): 7,91 (d, J 8,6 Hz, 1H, Ar); 7,59 (d, J 8,5 Hz, 1H, Ar); 7,49 (dd, J 8,6, 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,33 (d, J 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,28 (d, J 8,5 Hz, 1H, Ar); 3,94 (s, 3H, CH3); 1,40 (s, 3H, CH3); 1,27 (s, 9H, tBu); 1,27-1,15 (m, 2H, ciclopropila); 1,05-0,90 (m, 2H, ciclopropila). M/Z (M[35CI]tBu+H)+ = 358,5.
Composto 48: terc-butil éster do ácido {1 -[2-(2-carbamoil-6-metóxipiridin-3-il)-4-cloro-fenil]-ciclopropil}-metil-carbâmico [00511] O composto 48 foi preparado de acordo com o procedimento do composto 45, a partir do composto 47. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando MeOH 0% a 4% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 63% de rendimento. M/Z (M[35CI]-boc+H)+ = 332,5.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 365/433
349/383
Exemplo 52: 10-cloro-3-metóxi-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5(6H)-ona
Figure BR112019019740A2_D0229
[00512] A uma solução do composto 48 (1,0 equiv.) em dicloroetano (0,20 mol.L-1), foi adicionado TFA (0,20 mol.L-1), e a mistura da reação foi aquecida a 80°C durante 1 hora. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura da reação foi tratada com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSCV, removidos com filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (MeOH 0% a 3% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 95% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,06 (d, J8,6 Hz, 1H, Ar); 7,79 (d, J 1,7 Hz, 1 H, Ar); 7,48 (d, J 8,0 Hz, 1H, Ar); 7,45 (d, J 8,0, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,07 (d, J 8,6 Hz, 1H, Ar); 3,94 (s, 3H, CH3); 2,91 (s, 3H, CH3); 1,47-1,37 (m, 2H, ciclopropila); 0,93-0,88 (m, 1H, ciclopropila); 0,37-0,32 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M[35CI]+H)+ = 315,5.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 366/433
350/383
Exemplo 53: 10-(6-flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepina-7,1 '-ciclopropan]-5(6H)-ona
Figure BR112019019740A2_D0230
O / [00513] O Exemplo 53 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 52 e ácido 6-flúor-3-piridinilborônico e aquecimento a 100°C por 2 horas. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando EtOAc 0% a 60% em cicloexano como eluente) e trituração em Et3O forneceram o exemplo 53 como um sólido branco em 80% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSOD6): 8,68 (d, J 2,6 Hz, 1H, Ar); 8,42 (dt, J8,2, 2,6 Hz, 1H, Ar); 8,25 (d, J8,6 Hz, 1H, Ar); 8,04 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,74 (dd, J7,9, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,58 (d, J7,9 Hz, 1H, Ar); 7,32 (dd, J 8,6, 2,6 Hz, 1H, Ar); 7,11 (d, J 8,6 Hz, 1H, Ar); 3,95 (s, 3H, CH3); 2,95 (s, 3H, CH3); 1,52-1,42 (m, 2H, ciclopropila); 0,97-0,93 (m, 1H, ciclopropila); 0,41-0,37 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M+H)+ = 376,5.
PROCEDIMENTO GERAL IX: PREPARAÇÃO DE C2 INTERMEDIÁRIO A PARTIR DE ÁCIDO OU ÉSTER BENZALDEÍDO BORÒNICO A2 E HALETO (HETERO)AROMÁTICO B2 (ESQUEMA 4) [00514] Sob atmosfera inerte, uma mistura de ácido ou éster benzaldeído borônico A2 (1,0 equiv.), haleto (hetero)aromático B2 (1,0 equiv.) e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,10 equiv.) em uma mistura de dioxane (0,10 mol.L-1) e K3PO4 aquoso (1,2 mol.L-1) foi aquecida a 80°C por uma hora. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura da reação foi hidrolisada e extraída duas vezes com EtOAc. As
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 367/433
351/383 camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSOzí, concentradas e purificadas para prover o produto.
PROCEDIMENTO GERAL X: PREPARAÇÃO DE COMPOSTO CICLIZADO F2 POR AMINAÇÃO REDUTORA DE C2 INTERMEDIÁRIO (ESQUEMA 4) [00515] Uma mistura de C2 intermediário (1,0 equiv.), ácido acético (1,0 equiv.), amina primária E2 (5,0 equiv.) e acetoxiboroidreto de sódio (5,0 equiv.) em MeOH (0,20 mol.L-1) e THF (0,20 mol.L-1) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, aquecida a 60°C por 3 horas. Várias adições de E2 e acetoxiboroidreto de sódio são muitas vezes necessárias até a conclusão da reação. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura da reação foi hidrolisada com bicarbonate de sódio e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSCk, concentradas e purificadas para prover o produto.
Composto 49: metil éster do ácido 3-(5-cloro-2-formil-fenil)-tiofeno-2carboxílico [00516] O Composto 49 foi preparado de acordo com o procedimento geral IX, a partir do composto 29 e 3-bromotiofeno-2carboxilato de metila. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando acetato de etila 0% a 10% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um sólido bege em 36% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 9,67 (s, 1H, CHO); 8,00 (d, J 5,1 Hz, 1H, Ar); 7,87 (d, J8,3 Hz, 1H, Ar); 7,63 (dd, J 8,3, 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,46 (d, J 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,24 (d, J 5,1 Hz, 1H, Ar); 3,60 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI]-MeOH)+ = 250,5.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 368/433
352/383
Exemplo 54: 9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen-4ona
Figure BR112019019740A2_D0231
[00517] O exemplo 54 foi preparado de acordo com o procedimento geral X, a partir do composto 49 e metilamina. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando acetato de etila 0% a 50% em cicloexano como eluente) proveu o exemplo 54 como um sólido branco em 33% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 7,92 (d, J5,3 Hz, 1H, Ar); 7,81 (d, J 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,63-7,60 (m, 2H, Ar); 7,50 (dd, J 8,1, 2,1 Hz, 1H, Ar); 4,32 (s, 2H, CH2); 3,89 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI]+H)+ = 264,5.
Exemplo 55: 5-Metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-3-tia-5-aza-
Figure BR112019019740A2_D0232
[00518] O exemplo 55 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 54 e pinacol éster do ácido 2metilpiridino-3-borônico e aquecimento a 100Q C por uma hora. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) proveu o exemplo 55 como um sólido marrom em 26% de rendimento.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 369/433
353/383
Exemplo 56: 3-(5-metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-3-tia-5-azabenzo[e]azulen-9-il)-benzonitrila
Figure BR112019019740A2_D0233
[00519] O exemplo 56 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 55 e ácido 3-cianofenilborônico. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) e trituração em iPr2Ü forneceram o exemplo 56 como um sólido bege em 47% de rendimento.1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,34 (m, 1H, Ar); 8,14 (m, 1H, Ar); 8,08 (d, J 1,8 Hz, 1 H, Ar); 7,94 (d, J 5,2 Hz, 1H, Ar); 7,86 (m, 1H, Ar); 7,82-7,79 (m, 2H, Ar); 7,72-7,67 (m, 2H, Ar); 4.38 (s, 2H, CH2); 3,12 (s,3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 331,5,
Composto 50: etil éster do ácido 4-iodo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)1 H-pirazol-3-carboxílico [00520] A 0° C, a uma solução de etil éster do ácido 4-iodo-1Hpirazol-3-carboxílico (1,0 equiv.) em THF anidro (0,20 mol.L·1), anidrido de sódio (60% em óleo, 1,5 equiv.) foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0° C por 30 minutos, antes da adição em gotas de cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (1,1 equiv.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas antes de ser hidrolisada com bicarbonate de sódio aquoso e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSCri e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando MeOH 0% a 3% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um óleo amarelo em 96% de rendimento.1 H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,25 (s, 1H, Ar); 5,46 (s, 2H, CH2); 4,28 (q, J 7,3 Hz, 2H,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 370/433
354/383
CH2-CH3); 3,54 (m, 2H, CH2); 1,30 (t, J7,3 Hz, 3H, CH2-CH3); 0,83 (m, 2H, CH2); -0,04 (s, 9H, TMS). M/Z (M+H)+ = 397,4,
Composto 51: etil éster do ácido 4-(5-cloro-2-formil-fenil)-1-(2trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-pirazol-3-carboxílico [00521] O composto 51 foi preparado de acordo com ο procedimento geral IX, a partir do composto 29 e composto 50. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando acetato de etila 0% a 40% em cicloexano como eluente) proveu 0 produto como um óleo amarelo em 46% de rendimento. M/Z (M[35CI]+H)+ = 409,5.
Composto 52: 9-cloro-5-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetill)-5,6-dihidro-2H-2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4-ona [00522] O composto 52 foi preparado de acordo com 0 procedimento geral X, a partir do composto 51 e metilamina. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 2% em diclorometano como eluente) proveu 0 produto como um óleo marrom em 21% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,54 (s, 1H, Ar); 7,70 (d, J 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,57 (d, J 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,39 (dd, J 8,2, 2,1 Hz, 1H, Ar); 5,53 (s, 2H, CH2); 4,27 (s, 2H, CH2); 3,63 (m, 2H, CH2); 3,07 (s, 3H, CH3); 0,87 (m, 2H, CH2); -0,04 (s, 9H, TMS). M/Z (M[35CI]+H)+ = 378,4.
Exemplo 57: 5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona
N [00523] O exemplo 57 foi preparado de acordo com 0 procedimento geral IV(ii), a partir do composto 52 e de pinacol éster do ácido 2-metilpiridino-3-borônico e aquecimento a 80Q C por 2 horas.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 371/433
355/383
Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando acetato de etila 0% a 50% em cicloexano como eluente) proveu o intermediário protegido com SEM como um sólido bege em 52% de rendimento. M/Z (M+H)+ = 435,7.
[00524] Remoção de SEM foi realizada através aquecimento do intermediário protegido com SEM em uma mistura de etanol (0,02 mol.L-1) e HCI aquoso (3N, 0,06 mol.L-1) a 80°C de um dia para o outro. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com bicarbonate de sódio aquoso e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSÜ4 e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna flash em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) proveu o exemplo 57 como um sólido bege em 37% de rendimento1 H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 13,85 (bs, 1H, NH); 8,48 (dd, J 4,9, 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,17 (bs, 1H, Ar); 7,72 (s, 1H, Ar); 7,66 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,63 (d, J
7,7 Hz, 1H, Ar); 7,36 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,32 (dd, J7,7, 4,9 Hz, 1H, Ar); 4,36 (s, 2H, CH2); 3,13 (s, 3H, CH3); 2,46 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 305,6,
Composto 53: metil éster do ácido 3-(5-cloro-2-formil-fenil)-1H-pirrol-2carboxílico [00525] O composto 53 foi preparado de acordo com o procedimento geral IX, a partir do composto 29 e 3-bromopirrol-2carboxilato de metila e aquecimento a 100QC por uma hora. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando acetato de etila 0% a 45% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um óleo amarelo em 63% de rendimento.1 H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 12,26 (bs, 1H, NH); 9,80 (s, 1H, CHO); 7,85 (d, J8,4 Hz, 1H, Ar); 7,57 (dd, J
8,4, 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,47 (d, J2,1 Hz, 1H, Ar); 7,16 (d, J2,1 Hz, 1H, Ar); 6,39 (d, J2,1 Hz, 1H, Ar); 3,60 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35CI]+H)+ = 264,5.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 372/433
356/383
Exemplo 58: 9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-3H-3,5-diaza-benzo[e]azulen4-ona
Figure BR112019019740A2_D0234
[00526] O exemplo 58 foi preparado de acordo com o procedimento geral X, a partir do composto 53 e metilamina. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 2% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um sólido bege em 54% de rendimento.1 H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 11,90 (bs, 1H, NH); 7,66 (d, J 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,52 (d, J 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,32 (dd, J8,1,2,2 Hz, 1H, Ar); 7,05 (t, J2,9 Hz, 1H, Ar); 6,65 (t, J
2,6 Hz, 1H, Ar); 4,25 (s, 2H, CH2); 3,06 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35CI]+H)+ = 247,5,
Exemplo 59: 5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-3H-3,5-diaza-
Figure BR112019019740A2_D0235
[00527] O exemplo 59 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 58 e pinacol éster do ácido 2-metilpiridino-3-borônico e aquecimento a 100Q C por uma hora. Purificação através de cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) e trituração em Et2O proveram o exemplo 59 como um sólido marrom em 64% de rendimento.1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 11,83 (bs, 1H, NH); 8,48 (d, J 4,9, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,68 (d, J 7,7 Hz, 1H, Ar); 7,62 (d, J 1,7 Hz,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 373/433
357/383
1H, Ar); 7,58 (d, J7,7 Hz, 1H, Ar); 7,33 (dd, J 7,7, 4,9 Hz, 1H, Ar); 7,29 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,04 (t, J 2,8 Hz, 1H, Ar); 6,64 (t, J 2,6 Hz, 1H, Ar); 4,32 (s, 2H, CH2); 3,10 (s, 3H, CH3); 2,46 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 304,5,
Exemplo 60: 6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro- 1,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0236
[00528] O exemplo 60 foi obtido de acordo com a via de síntese do Esquema 5, de uma maneira similar ao exemplo 26 e a partir do composto 33 e 2-bromopiridino-3-carboxilato de metila. Purificação através de cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 5% em diclorometano como eluente) e trituração em Et2O forneceram o exemplo 60 como um sólido branco em 88% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,84 (dd, J4,6, 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,49 (dd, J4,7,
1,6 Hz, 1H, Ar); 8,24 (d, J 8,0, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,98 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,70-7,66 (m, 2H, Ar); 7,58-7,55 (m, 2H, Ar); 7,32 (dd, J 7,7, 4,7 Hz, 1H, Ar); 4,39 (m, 2H, CH2); 3,15 (s, 3H, CH3); 2,50 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+= 316,6,
Exemplo 61: 3-(6-metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H- 1,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-10-il)-benzonitrila
Figure BR112019019740A2_D0237
[00529] O exemplo 61 foi obtido de acordo com a via de síntese do Esquema 5 de uma maneira similar ao exemplo 60 e usando ácido 3
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 374/433
358/383 benzonitrila borônico na última etapa com procedimento geral IV(ii). Purificação através de cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 3% em diclorometano como eluente) e trituração em Et20 forneceram exemplo 61 como um sólido branco em 87% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,88 (dd, J 4,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,30 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,25-8,22 (m, 2H, Ar); 8,09 (m, 1H, Ar); 7,90-7,85 (m, 2H, Ar); 7,72-7,68 (m, 2H, Ar); 7,59 (dd, J 7,8, 4,7 Hz, 1H, Ar); 4,39 (m, 2H, CH2); 3,13 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 326,5. Exemplo 62: 6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-3,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0238
[00530] O exemplo 62 foi obtido de acordo com a via de síntese do Esquema 5 de uma maneira similar ao exemplo 26 e a partir do composto 33 e 4-bromopiridino-3-carboxilato de metila. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 4% em diclorometano como eluente) e trituração em Et3O forneceram exemplo 62 como um sólido branco em 71% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,95 (s, 1H, Ar); 8,73 (d, J 5,3 Hz, 1H, Ar); 8,49 (dd, J4,7,
1.6 Hz, 1 H, Ar); 7,82 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,76-7,63 (m, 2H, Ar); 7,70 (d, J7,7 Hz, 1H, Ar); 7,59 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,33 (dd, J 7,7,
4.7 Hz, 1H, Ar); 4,40 (d, J 14,8 Hz, 1H, CHaHb); 4,31 (d, J 14,8 Hz, 1H, CHaHb); 3,13 (s, 3H, CH3); 2,50 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+= 316,5,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 375/433
359/383
Exemplo 63: 6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-2,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0239
[00531] O Exemplo 63 foi obtido de acordo com a via de síntese do Esquema 4 da mesma maneira de uma maneira similar ao exemplo 55 e a partir do composto 29 e etil éster do ácido 3-bromo-isonicotínico. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 5% em diclorometano como eluente) proveu exemplo 63 como um sólido branco em 44% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSOD6): 8,99 (s, 1H, Ar); 8,73 (d, J 5,0 Hz, 1H, Ar); 8,49 (dd, J4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,86 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,77-7,74 (m, 2H, Ar); 7,70 (d, J 7,7 Hz, 1H, Ar); 7,55 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,33 (dd, J7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 4,35 (d, J 14,8 Hz, 1H, CHaHb); 4,30 (d, J 14,8 Hz, 1H, CHaHb); 3,13 (s, 3H, CH3); 2,48 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 316,6.
Composto 54: etil éster do ácido 4-iodo-1 -metoximetil-1 H-pirazol-3carboxílico [00532] O composto 54 foi preparado de acordo com o procedimento do composto 50, usando cloreto de metoximetila ao invés de cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila. Purificação através de cromatografia em coluna em silica gel (usando acetato de etila 0% a 50% em acetato de etila em cicloexano como eluente) proveu o produto como um óleo incolor em 20% de rendimento (isômero menor). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,27 (s, 1H, Ar); 5,43 (s, 2H, CH2); 4,29 (q, J 7,1 Hz, 2H, CH2-CH3); 3,25 (s, 3H, CH3); 1,31 (t, J 7,1 Hz, 3H, CH2-CH3). NOESY 1H/1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): correlação observada entre CH2 de metoximetila e CH de pirazol. M/Z (M+H)+ = 311,5.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 376/433
360/383
Composto 55: etil éster do ácido 4-{2-[(terc-butoxicarbonil-metilamino)-metil]-5-cloro-fenil}-1 -metoximetil-1 H-pirazol-3-carboxílico [00533] O composto 55 foi preparado de acordo com o procedimento geral VII, a partir dos compostos 54 e 33 e aquecimento a 80Q C por 17 horas. Purificação através de cromatografia flash em silica gel (usando acetato de etila 0% a 50% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um óleo amarelo em 50% de rendimento.1 H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,12 (s, 1H, Ar); 7,46 (dd, J 8,1,2,1 Hz, 1H, Ar); 7,25 (d, J 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,18 (d, J 8,1 Hz, 1H, Ar); 5,48 (s, 2H, CH2); 4,20 (s, 2H, CH2); 4,12 (q, J 7,1 Hz, 2H, CHbCH3); 3,31 (s, 3H, CH3); 2,58 (s, 3H, CH3); 1,37 (s, 9H, tert-butila); 1,10 (t, J7,1 Hz, 3H, CH2-CHs)· M/Z (M[35CI]-boc+H)+ = 338,4,
Exemplo 64: 9-cloro-2-metoximetil-5-metil-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0240
[00534] O exemplo 64 foi preparado de acordo com 0 procedimento geral XI, a partir do composto 55 e aquecimento a 110Q C por 4 horas. Purificação por cromatografia flash em silica gel (usando MeOH 0% a 1% em diclorometano como eluente) proveu 0 exemplo 65 como um óleo bege em 71% de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,55 (s, 1H, Ar); 7,73 (d, J 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,57 (d, J 8,0 Hz, 1H, Ar); 7,39 (dd, J 8,0, 2,1 Hz, 1H, Ar); 5,50 (s, 2H, CH2); 4,29 (s, 2H, CH2); 3,34 (s, 3H, CH3); 3,07 (s, 3H, CH3). M/Z (M[35CI]+H)+ = 292,5,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 377/433
361/383
Exemplo 65: 2-metoximetil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro2H-2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0241
[00535] O exemplo 65 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 64 e pinacol éster do ácido 2metilpiridino-3-borônico e aquecimento a 100Q C por uma hora. Purificação através de cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) e trituração em iPr2O forneceram exemplo 65 como um sólido bege em 73% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,53 (s, 1H, Ar); 8,48 (dd, J4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,68-7,66 (m, 2H, Ar); 7,63 (d, J7,7 Hz, 1H, Ar); 7,37 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,32 (dd, J7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 5,50 (s, 2H, CH2); 4,37 (s, 2H, CH2); 3,33 (s, 3H, CH3); 3,12 (s, 3H, CH3). NOESY 1H/1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): correlação observada entre CH2 de metoximetial e CH de pirazol. M/Z (M+H)+ = 349,5, Exemplo 66: 2-metoximetil-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-5,6-di-hidro2H-2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0242
\ [00536] O exemplo 66 foi preparado de acordo com o procedimento
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 378/433
362/383 geral IV(ii), a partir do exemplo 64 e ácido 6-flúor-3-piridinilborônico e aquecimento a 100QC por uma hora. Purificação através de HPLC preparativa proveu o exemplo 66 como um sólido branco em 20% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,65 (d, J 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,60 (s, 1H, Ar); 8,38 (dt, J 8,3, 2,7 Hz, 1H, Ar); 8,00 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,69 (dd, J7,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,65 (d, J7,8 Hz, 1H, Ar); 7,32 (dd, J8,5, 2,7 Hz, 1H, Ar); 5,53 (s, 2H, CH2); 4,35 (s, 2H, CH2); 3,35 (s, 3H, CH3); 3,10 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 353,5.
Exemplo 67: 2-metoximetil-5-metil-9-(6-flúor-piridin-2-il)-5,6-di-hidro2H-2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0243
[00537] Sob atmosfera inerte, pré-catalisador XPhos (0,10 equiv.) foi adicionado a uma suspensão do exemplo 64 (1,0 equiv.), bispinacolatodiboro (1,2 equiv.) e acetato de potássio (2,7 equiv.) em dioxane (0,15 mol.L-1). A mistura de reação foi aquecida a 100Q C por uma hora. Após esfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada em celite com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Carbonato de potássio (3,0 equiv.), uma solução de 2-bromo-5fluorpiridina (1,2 equiv.) em dioxane (0,10 mol.L-1) em dioxane (0,10 mol.L’1) e PdCI2(dppf).CH2CI2 (0,10 equiv.) foram sucessivamente adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 100Q C por 15 minutos. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com água e extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos em salmoura e
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 379/433
363/383
MgSOzi, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação através de HPLC preparativa proveu exemplo 67 como um sólido branco em 38% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,68 (d, J 2,9 Hz, 1H, Ar); 8,61 (s, 1H, Ar); 8,30 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,16 (dd, J8,8, 4,4 Hz, 1H, Ar); 8,01 (dd, J7,9, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,87 (dt, J8,8, 2,9 Hz, 1H, Ar); 7,65 (d, J7,9 Hz, 1H, Ar); 5,53 (s, 2H, CH2); 4,35 (s, 2H, CH2); 3,35 (s, 3H, CH3); 3,11 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 353,5, MP = 97-99 °C.
Exemplo 68: 2,5-dimetil-9- (2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5triaza-benzo[e]azulen-4-ona [00538] A 0° C, a uma solução do exemplo 57 (1,0 equiv.) em DMF anidro (0,10 mol.L·1) foi adicionado hidreto de sódio (suspensão 60% em óleo, 1,3 equiv.) e a mistura de reação foi agitada por uma hora em temperatura ambiente, lodometano (1,1 equiv.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por uma hora em temperatura ambiente antes de ser tratada com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSOzi, extraídos através de filtragem e concentrados sob vácuo. Purificação por HPLC preparativa proveu exemplo 68 como um sólido branco em 12% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,56 (dd, J4,8, 1,6 Hz, 1H, Ar); 8,37 (s, 1H, Ar); 7,75 (dd, J7,5 Hz, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,68-7,66 (m, 2H, Ar); 7,42-7,39 (m, 2H, Ar); 4,38 (s, 2H, CH2); 4,03 (s, 3H, CH3); 3,16 (s, 3H, CH3); 2,53 (s, 3H, CH3). NOESY 1H/1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): correlação observada entre N-CH3 de pirazol e CH de pirazol. M/Z (M+H)+ = 319,6.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 380/433
364/383
Exemplo 69: 3,5-dimetil-9- (2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5triaza-benzo[e]azulen-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0244
[00539] O exemplo 69 foi obtido como regioisômero do exemplo 68 no mesmo procedimento. Purificação através de HPLC preparativa proveu exemplo 69 como um sólido branco em 6% de rendimento. 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,49 (dd, J 4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,06 (s, 1H, Ar); 7,73 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,67 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,63 (d, J= 7,7 Hz, 1H, Ar); 7,38 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,32 (dd, J 7,7,
4,8 Hz, 1H, Ar); 4,37 (s, 2H, CH2); 4,10 (s, 3H, CH3); 3,12 (s, 3H, CH3); 2,47 (s, 3H, CH3). NOESY 1H/1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): auência de correlação entre N-CH3 de pirazol e CH de pirazol. M/Z (M+H)+ = 319,6.
Exemplo 70: 2-etil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5triaza-benzo[e]azulen-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0245
[00540] Uma suspensão de exemplo 57 (1,0 equiv.), carbonato de potássio (2,5 equiv.) e iodoetanol (1,2 equiv.) em DMF anidro (0,10 mol.L-1) foi aquecida a 100Q C por uma hora. Após esfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSOzí, filtrados e
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 381/433
365/383 concentrados sob vácuo. Purificação através de HPLC preparativa proveu exemplo 70 como um sólido branco em 3% de rendimento. 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,57 (dd, J 4,8, 1,6 Hz, 1H, Ar); 8,38 (s, 1H, Ar); 7,82 (d, J 7,7 Hz 1H, Ar); 7,64-7,62 (m, 2H, Ar); 7,45 (dd, J
7,5, 4,8 Hz, 1H, Ar); 7,37 (dd, J7,5, 1,6 Hz, 1H, Ar); 4,34 (s, 2H, CH2); 4,26 (q, J7,2 Hz, 2H, CH2-CH3); 3,11 (s, 3H, CH3); 2,51 (s, 3H, CH3); 1,47 (t, J7,2 Hz, 3H, CH2-CH3). NOESY 1H/1H RMN (400 MHz, DMSOD6): correlação observada entre N-CH2 de pirazol e CH depirazol. M/Z (M+H)+ = 333,6.
Exemplo 71: 3-etil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5triaza-benzo[e]azulen-4-ona
N / N [00541] O exemplo 71 foi obtido como regioisômero do exemplo 70 no mesmo procedimento. Purificação por HPLC preparativa proveu exemplo 71 como um sólido branco em 2% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,54 (dd, J4,8, 1,6 Hz, 1H, Ar); 8,08 (s, 1H, Ar); 7,80-7,75 (m, 2H, Ar); 7,65 (d, J7,7 Hz, 1H, Ar); 7,43-7,39 (m, 2H, Ar); 4,49 (q, J7,2 Hz, 2H, CH2-CH3); 4,37 (s, 2H, CH2); 3,13 (s, 3H, CH3); 2,51 (s, 3H, CH3); 1,42 (t, J7,2 Hz, 3H, CH2-CH3). NOESY 1H/1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): ausência de correlação entre N-CH2 de pirazol e CH de pirazol. M/Z (M+H)+ = 333,6.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 382/433
366/383
Exemplo 72: 2-(2-Metóxi-etil)-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro2H-2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0246
[00542] O exemplo 72 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 68 usando metil éter de 2-bromoetila ao invés de iodometano. Purificação por HPLC preparativa proveu exemplo 72 como um sólido branco em 26% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,54 (dd, J4,8, 1,5 Hz, 1H, Ar); 8,35 (s, 1H, Ar); 7,79 (d, J 7,7 Hz 1H, Ar); 7,64-7,62 (m, 2H, Ar); 7,42 (dd, J7,5, 4,8 Hz, 1H, Ar); 7,37 (dd, J 7,5, 1,5 Hz, 1H, Ar); 4,39 (t, J 5,0 Hz, 2H, CH2-CH2); 4,34 (s, 2H, CH2); 3,78 (t, J 5,0 Hz, 2H, CH2-CH2); 3,26 (s, 3H, CH3); 3,11 (s, 3H, CH3); 2,50 (s, 3H, CH3). NOESY 1H/1H RMN (400 MHz, DMSOD6): correlação observada entre N-CH2 de pirazol e CH de pirazol. M/Z (M+H)+ = 363,6.
Exemplo 73: 3-(2-Metóxi-etil)-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidrc>2H-2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4-ona
Figure BR112019019740A2_D0247
[00543] O exemplo 73 foi obtido como regioisômero do exemplo 72 no mesmo procedimento. Purificação por HPLC preparativa proveu
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 383/433
367/383 exemplo 73 como um sólido branco em 16% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,53 (dd, J4,8, 1,5 Hz, 1H, Ar); 8,09 (s, 1H, Ar); 7,78-7,75 (m, 2H, Ar); 7,67-7,62 (m, 1H, Ar); 7,41-7,39 (m, 2H, Ar); 4,67 (bs, 2H, CH2-CH2); 4,35 (s, 2H, CH2); 3,71 (t, J 5,1 Hz, 2H, CH2CH2); 3,22 (s, 3H, CH3); 3,12 (s, 3H, CH3); 2,50 (s, 3H, CH3). NOESY 1H/1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): ausência de correlação entre NCH2 de pirazol e CH de pirazol. M/Z (M+H)+ = 363,6.
Composto 56: ácido (3-(etoxicarbonil)-l-(metoximetil)-1 H-pirazol-4-ila) borônico [00544] Sob atmosfera seca, a -78QC, a uma solução de composto 54 (1,0 equiv.) e 2-isopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolano (3,0 equiv.) em THF anidro (0,10 mol.L-1) foi adicionado butillítio (1,6N em hexanes, 2,9 equiv.) em gotas. A mistura de reação foi agitada por duas horas a -78QC antes de ser hidrolisada por uma solução aquosa de K2CO3 e lavada com EtOAc. A fase aquosa foi acidificada com HCI aquoso (1N) e extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secos com salmoura e MgSCri, filtrados e concentrados sob vácuo para prover composto 56 como um óleo amarelo em 93% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,12 (s, 1H, Ar); 5,43 (s, 2H, CH2); 4,26 (q, J7,2 Hz, 2H, CH2-CH3); 3,23 (s, 3H, CH3); 1,29 (t, J7,2 Hz, 3H, CH2-CH3). M/Z (M+H)+ = 229,6.
Composto 57: etil éster do ácido 3-[2-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)-5-cloro-fenil]-1 -metoximetil-1 H-pirazol-4-carboxílico [00545] Sob atmosfera inerte, uma suspensão de composto 41 (1,0 equiv.), composto 56 (1,3 equiv.) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0,1 equiv.) em carbonato de potássio aquoso (1,2M, 3,0 equiv.) e dioxano (0,20 mol.L-1) foi aquecida a 100Q C por 2 horas. Após esfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com salmoura e em MgSCri, filtradas e concentradas sob vácuo.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 384/433
368/383
Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando EtOAc 0% a 20% em cicloexano como eluente) proveu composto 57 como um sólido amarelo claro em 92% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,07 (s, 1H, Ar); 7,66-7,63 (m, 1H, Ar); 7,33 (dd, J8,4, 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,13 (d, J 2,3 Hz, 1H, Ar); 6,75 (bs, 1H, NH); 5,49 (s, 2H, CH2); 4,06 (q, J7,0 Hz, 2H, CH2-CH3); 3,33 (s, 3H, CH3); 1,30 (s, 9H, terc-butila); 1,03 (t, J 7,0 Hz, 3H, CH2-CH3); 1,45-0,70 (m, 3H, ciclopropila); 0,51-0,30 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M[35CI]-boc+H)+ = 350,6.
Composto 58: 9-Cloro-2-(metoximetil)-2H-espiro[benzo[c]pirazol[4,3e]azepina-6,1 '-ciclopropan]-4(5H)-ona [00546] O composto 58 foi preparado de acordo com 0 procedimento geral XI, a partir do composto 57 e aquecimento a 100Q C por 16 horas. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 4% em diclorometano como eluente) proveu composto 58 como um sólido bege em 80% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,62 (s, 1H, NH); 8,56 (s, 1H, Ar); 7,71 (d, J 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,37 (d, J 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,32 (dd, J 8,1,2,1 Hz, 1H, Ar); 5,51 (s, 2H, CH2); 3,43 (s, 3H, CH3); 1,40-0,71 (m, 3H, ciclopropila); 0,48-0,18 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M[35CI]+H)+ = 304,5.
Exemplo 74: 9-Cloro-2-(metoximetil)-5-metil-2Hespiro[benzo[c]pyrazolo[4,3-e]azepina-6,1 '-ciclopropan]-4(5H)-ona
Figure BR112019019740A2_D0248
O [00547] O exemplo 74 foi obtido de acordo com 0 procedimento
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 385/433
369/383 geral II, a partir do composto 58 na presença de iodometano. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 3% em diclorometano como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 98% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,53 (s, 1H, Ar); 7,72 (d, J 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,47 (d, J 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,35 (dd, J 8,2, 2,1 Hz, 1H, Ar); 5,51 (s, 2H, CH2); 3,33 (s, 3H, CH3); 2,93 (s, 3H, CH3); 1,49-1,39 (m, 2H, ciclopropila); 0,97-0,91 (m, 1H, ciclopropila); 0,42-0,37 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M[35CI]+H)+ = 318,5. Exemplo 75: 2-(Metoximetil)-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-2Hespiro[benzo[c]pirazol[4,3-e]azepina-6,1 '-ciclopropan]-4(5H)-ona
Figure BR112019019740A2_D0249
[00548] O exemplo 75 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 74 e ácido 6-flúor-3-piridinilborônico e aquecimento a 100Q C por 2 horas. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando EtOAc como eluente) proveu o produto como um sólido branco em 85% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,63 (d, J 2,6 Hz, 1H, Ar); 8,59 (s, 1H, Ar); 8,36 (dt, J 8,1, 2,6 Hz, 1H, Ar); 8,00 (d, J 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,65 (dd, J 7,8, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,56 (d, J7,8 Hz, 1H, Ar); 7,31 (dd, J8,5, 2,6 Hz, 1 H, Ar); 5,54 (AB system, J 10,6 Hz, 2H, CH2); 3,35 (s, 3H, CH3); 2,96 (s, 3H, CH3); 1,551,42 (m, 2H, ciclopropila); 1,00-0,95 (m, 1H, ciclopropila); 0,46-0,41 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M+H)+ = 379,5, MP = 198-200°C.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 386/433
370/383
Exemplo 76: 2-(Metoximetil)-5-rnetil-9-(5-flúor-piridin-2-il)-2Hespiro[benzo[c]pirazol[4,3-e]azepina-6,1 '-ciclopropan]-4(5H)-ona
Figure BR112019019740A2_D0250
[00549] O exemplo 76 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 67, a partir do exemplo 74. Purificação por HPLC preparativa proveu o produto como um sólido branco em 36% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,67 (d, J 2,9 Hz, 1H, Ar); 8,60 (s, 1H, Ar); 8,29 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,14 (dd, J 8,8, 4,5 Hz, 1H, Ar); 7,98 (dd, J 8,0, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,86 (dt, J 8,8, 2,9 Hz, 1H, Ar); 7,55 (d, J8,0 Hz, 1H, Ar); 5,54 (s, 2H, CH2); 3,35 (s, 3H, CH3); 2,97 (s, 3H, CH3); 1,55-1,42 (m, 2H, ciclopropila); 1,00-0,95 (m, 1H, ciclopropila); 0,47-0,41 (m, 1H, ciclopropila). M/Z (M+H)+ = 379,5, MP = 219-223°C.
Composto 59: terc-butil éster do ácido 2-(5-cloro-2-formil-fenil)-pirroT1carboxílico [00550] O composto 59 foi preparado de acordo com o procedimento geral IX, a partir de 2-bromo-4-clorobenzaldeído e ácido N-boc-2-pirrolborônico e aquecimento a 80Q C por 3 horas. Purificação por cromatografia em coluna de silica gel (usando acetato de etila 0% a 20% em cicloexano como eluente) proveu o produto como um óleo amarelo em 68% de rendimento. M/Z (M[35CI]-boc+H)+ = 205,9.
Composto 60: terc-butil éster do ácido 2-(5-cloro-2-metilaminometilfenill)-pirrol-1 -carboxílico [00551] Uma solução de composto 59 (1,0 equiv.) e metilamina
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 387/433
371/383 aquosa 40% (1,5 equiv.) em MeOH (0,1 mol.L-1) foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente, antes da adição de boroidreto de sódio (1,5 equiv.) A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas antes de ser hidrolisada com cloreto de amônio aquoso e extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas sob vácuo para prover o produto como um sólido branco em 90% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 11,20 (s, 1H, NH); 7,46 (d, J 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,34 (dd, J 8,3, 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,11 (d, J 8,3 Hz, 1H, Ar); 6,91 (m, 1H, Ar), 6,24 (m, 1H, Ar);
6,17 (m, 1H, Ar); 4,52 (s, 2H, CH2); 2,72 (s, 3H, CH3); 1,32 (s, 9H, tercbutila).
Composto 61: [4-Cloro-2-(1 H-pirrol-2-il)-benzil]-metil-amina [00552] A uma solução de composto 60 (1,0 equiv.) em diclorometano (0,10 mol.L·1), TFA (0,20 mol.L·1) foi adicionado em gotas e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. TFA foi neutralizado através da adição lenta de bicarbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSCri e concentradas sob vácuo. Purificação através de cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 5% em diclorometano como eluente) proveu o o produto como um óleo marrom em 44% de rendimento. M/Z (M[35CI]+H)+ = 220,9.
Exemplo 77: 10-Cloro-6-metil-6,7-di-hidro-benzo[e]pirrol[ 1,2c][1,3]diazepin-5-ona
Figure BR112019019740A2_D0251
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 388/433
372/383 [00553] A 0°C, a uma solução de composto 61 (1,0 equiv.) em DMA anidro (0,10 mol.L·1) hidreto de sódio (60% em óleo, 3,0 equiv.) foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 5 minutes, antes da adição de 1 ,Γ-carbonildi-imidazol (1,5 equiv.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora, antes de ser hidrolisada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSÜ4 e concentradas sob vácuo. Purificação através de trituração em pentane proveu exemplo 77 como um sólido branco em 67% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 7,70 (d, J 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,51 (d, J8,0 Hz, 1H, Ar); 7,46 (dd, J3,1, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,36 (dd, J8,0, 2,1 Hz, 1H, Ar); 6,79 (dd, J3,5, 1,8 Hz, 1H, Ar), 6,39 (t, J3,3 Hz, 1H, Ar); 4,30 (s, 2H, CH2); 3,10 (s, 3H, CH3); M/Z (M[35CI]+H)+ = 246,9.
Exemplo 78: 10-(6-Flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidrobenzo[e]pirrol[ 1,2-c][ 1,3]diazepin-5-ona ''N >=
I />
[00554] O exemplo 78 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 77 e ácido 6-flúor-3-piridinilborônico. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% e 5% em diclorometano como eluente) e trituração em Et2O forneceram exemplo 78 como um sólido amarelo em 72% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,64 (d, J 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,38 (td, J 8,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,95 (d, J 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,65 (dd, J 7,8, 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,60 (d, J7,8 Hz, 1H, Ar), 7,46 (dd, J 3,1, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,31 (dd, J 8,6, 2,8 Hz, 1H, Ar); 6,89 (dd, J 3,5, 1,8 Hz, 1H,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 389/433
373/383
Ar); 6,40 (t, J 3,3 Hz, 1H, Ar); 4,36 (s, 2H, CH2); 3,13 (s, 3H, CH3); M/Z (M+H)+ = 308,0.
Exemplo 79: 6-Metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidrobenzo[e]pirrol[ 1,2-c][1,3]diazepin-5-ona, cloridrato
Figure BR112019019740A2_D0252
[00555] O exemplo 79 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do exemplo 77 e pinacol éster do ácido 2metilpiridino-3-borônico. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 4% em diclorometano como eluente) forneceu exemplo 79 como um pó bege 71% de rendimento. Formação de sal foi realizada de acordo com o método V(i). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,77 (dd, J 5,6, 1,3 Hz, 1H, Ar); 8,37 (d, J 7,7 Hz, 1H, Ar); 7,87 (dd, J 7,7, 5,6 Hz, 1H, Ar); 7,76 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,65 (d, J7,7 Hz, 1H, Ar); 7,48 (dd, J 3,1, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,44 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar), 6,77 (dd, J 3,5, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,40 (t, J3,3 Hz, 1H, Ar); 4,39 (s, 2H, CH2); 3,15 (s, 3H, CH3); 2,68 (s, 3H, CH3); M/Z (M+H)+ = 304,0.
Composto 62: terc-butil éster do ácido {[(2-bromo-4-cloro-benzil)-metilcarbamoil]-metil}-carbâmico [00556] Uma mistura de (2-bromo-4-cloro-benzil)-metilamina (1 equiv., preparada como descrito no procedimento do composto 32), N(terc-butoxicarbonil)glicina (1,1 equiv.), BOP (1,1 equiv.) e diisopropiletilamina (2,2 equiv.) em diclorometano (0,15 mol.L·1) foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi hidrolisada e extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com slmoura, secas em MgSCrf e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 390/433
374/383 em silica gel (usando MeOH 0% a 1% em diclorometano come eluente) proveu o produto como um óleo amarelo em rendimento quantitativo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 7,77 (d, J 2,0 Hz, 1H, Ar); 7,44 (dd, J8,4, 2,0 Hz, 1H, Ar); 7,16 (d, J8,4 Hz, 1H, Ar); 6,78 (t, J5,6 Hz, 1H, NH); 4,50 (s, 2H, CH2); 3,91 (d, J 5,6 Hz, 2H, CH2); 2,98 (s, 3H, CH3), 1,35 (s, 9H, tert-butila). M/Z (M[35CI][80Br]-Boc)+ = 293,5.
Composto 63: terc-butil éster do ácido 8-cloro-4-metil-3-oxo-2,3,4,5tetraidro-benzo[e][ 1,4]diazepina-1 -carboxílico [00557] Sob uma atmosfera inerte, uma mistura de composto 62 (1,0 equiv.), carbonato de césio (1,5 equiv.) e pré-catalisador XantPhos (0,05 equiv.) em toluene (0,20 mol.L·1) foi aquecida a 100QC por 16 horas. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi hidrolisada com bicarbonate de sódio e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSCri e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia flash em silica gel (usando acetato de etila 0% a 100% em cicloexano como eluente) e trituração em pentane forneceram o produto como um sólido amarelo em 64% de rendimento.1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 7,52 (d, J 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,42 (d, J 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,38 (d, J 8,1, 2,2 Hz, 1H, Ar); 4,40 (s, 2H, CH2); 4,31 (s, 2H, CH2); 2,99 (s, 3H, CH3); 1,37 (s, 9H, terc-butila)· M/Z (M[35CI]+H-tBu)+ = 255,5.
Composto 64: terc-butil éster do ácido 4-metil-8-(2-metil-piridin-3-il)-3oxo-2,3,4,5-tetraidro-benzo[e][1,4]diazepina-1 -carboxílico [00558] O composto 64 foi preparado de acordo com o procedimento geral IV(ii), a partir do composto 63 e pinacol éster do ácido 2-metilpiridino-3-borônico. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 10% em diclorometano como eluente) proveu o produto bruto como um óleo marrom 94% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,48 (dd, J 4,8, 1,7 Hz,
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 391/433
375/383
1H, Ar); 7,60-7,58 (m, 2H, Ar); 7,35-7,30 (m, 3H, Ar); 4,46 (s, 2H, CH2); 4,34 (s, 2H, CH2); 3,04 (s, 3H, CH3); 2,44 (s, 3H, CH3); 1,36 (s, 9H, terc-butila). M/Z (M+H)+ = 368,4,
Exemplo 80: 4-Metil-8-(2-metil-piridin-3-il)-1,2,4,5-tetraidrobenzo[e][1,4]diazepin-3-ona
Figure BR112019019740A2_D0253
[00559] A uma solução de composto 64 (1,0 equiv.) em diclorometano (0,10 mol.L·1) foi adicionada uma solução 4N de HCI em dioxano (10 equiv.) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente epor 16 horas. A mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSÜ4 e concentradas sob vácuo para prover exemplo 80 como um sólido bege em 82% de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSOD6): 8,41 (dd, J 4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,51 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,25 (d, J7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 7,01 (d, J7,4 Hz, 1H, Ar); 6,46-6,44 (m, 2H, Ar); 6,31 (t, J 5,1 Hz, 1H, NH); 4,67 (s, 2H, CH2); 4,09 (d, J 5,1 Hz, 2H, CH2); 3,00 (s, 3H, CH3); 2,47 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 268,6.
Exemplo 81: 4-Metil-8-(2-metil-piridin-3-il)-1 -fenetil-1,2,4,5-tetraidrobenzo[e][1,4]diazepin-3-ona
Figure BR112019019740A2_D0254
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 392/433
376/383 [00560] A uma solução do exemplo 80 (1,0 equiv.), fenilacetaldeído (3,0 equiv.) e ácido acético (1,0 equiv.) em THF anidro (0,20 mol.L·1) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (3,0 equiv.) em porções. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias, antes de ser hidrolisada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas sob vácuo. Purificação por HPLC preparativa proveu exemplo 81 como um óleo incolor em 6% de rendimento.1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,50 (dd, J4,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,56 (dd, J 7,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,35-7,19 (m, 7H, Ar); 6,76-6,72 (m, 2H, Ar); 4,65 (s, 2H, CH2); 4,14 (s, 2H, CH2); 3,57 (t, J7,5 Hz, 2H, CH2); 3,02 (s, 3H, CH3); 2,90 (t, J7,5 Hz, 2H, CH2); 2,47 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 372,5.
Exemplo 82: 1 -Benzil-4-metil-8-(2-metil-piridin-3-il)-1,2,4,5-tetraidrobenzo[e][1,4]diazepin-3-ona
Figure BR112019019740A2_D0255
[00561] O exemplo 82 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 81, usando benzaldeído ao invés de fenilacetaldeído. Purificação por HPLC preparativa proveu o exemplo 82 como um sólido bege em 37% de rendimento.1 H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,39 (dd, J 4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,46 (dd, J 7,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 7,357,30 (m, 4H, Ar); 7,26-7,20 (m, 3H, Ar); 6,71 (dd, J7,6, 1,6 Hz, 1H, Ar); 6,66 (d, J 1,6 Hz, 1H, Ar); 4,70 (s, 2H, CH2); 4,51 (s, 2H, CH2); 4,11 (s, 2H, CH2); 3,01 (s, 3H, CH3); 2,18 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 358,5.
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 393/433
377/383
Exemplo 83: 4-Metil-8-(2-metil-piridin-3-il)-1 -piridin-4-il-1,2,4,5tetraidro-benzo[e][1,4]diazepin-3-ona [00562] Sob atmosfera inerte, uma mistura de exemplo 80 (1,0 equiv.), 4-bromopiridina (1,2 equiv.), terc-butóxido de potássio (3,0 equiv.), ligante Ruphos (0,1 equiv.) e Pd2dba3 (0,1 equiv.) em dioxane (0,10 rnol.L-1) foi aquecida a 80Q C por uma hora. Após esfriamento, a mistura de reação foi hidrolisada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas sob vácuo. Purificação através de HPLC preparativa proveu exemplo 83 como um sólido marrom em 3% de rendimento.1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,47 (dd, J4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,23 (d, J 6,4 Hz, 2H, Ar); 7,70 (d, J 7,7 Hz, 1H, Ar); 7,66 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,43 (dd, J 7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,37 (d, J 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,31 (dd, J7,7, 4,8 Hz, 1H, Ar); 6,78 (d, J6,4 Hz, 2H, Ar); 4,52 (s, 2H, CH2); 4,41 (s, 2H, CH2); 3,00 (s, 3H, CH3); 2,47 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 345,0,
Exemplo 84: 4-Metil-8-(2-metil-piridin-3-il)-1 -fenil-1,2,4,5-tetraidrobenzo[e][1,4]diazepin-3-ona
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 394/433
378/383 [00563] O exemplo 84 foi obtido de acordo com o procedimento do exemplo 83, usando bromobenzeno ao invés de 4-bromopiridina e aquecimento a 100Q C por uma hora. Purificação por HPLC preparativa proveu exemplo 84 como um sólido marrom em 10% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,41 (dd, J 4,8, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,52 (dd, J7,7, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,46 (dd, J 7,7 Hz, 1H, Ar); 7,29-7,22 (m, 3H, Ar); 7,07 (dd, J7,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 6,99-6,92 (m, 3H, Ar); 6,83 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar); 4,58 (s, 2H, CH2); 4,42 (s, 2H, CH2); 2,99 (s, 3H, CH3); 2,34 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 344,5.
Exemplo 85: 8-(2-Flúor-piridin-3-il)-4-metil-1,2,4,5-tetraidrobenzo[e][1,4]diazepin-3-ona
Figure BR112019019740A2_D0256
[00564] O exemplo 85 foi preparado em uma sequência similar àquela para o exemplo 82, a partir do composto 63 e ácido 2-flúor-3piridinoborônico. O exemplo 85 foi isolado como um sólido laranja em 82% de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,21-8,18 (m, 1H, Ar); 8,02-7,97 (m, 1H, Ar); 7,45-7,41 (m, 1H, Ar); 7,06 (d, J7,7 Hz, 1H, Ar); 6,71-6,65 (m, 2H, Ar); 6,34 (bs, 1H, Ar); 4,61 (s, 2H, CH2); 4,04 (s, 2H, CH2); 2,93 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 272,0.
Exemplo 86: 8-(2-Flúor-piridin-3-il)- 1,4-dimetil-1,2,4,5-tetraidrobenzo[e][1,4]diazepin-3-ona
Figure BR112019019740A2_D0257
[00565] O exemplo 86 foi preparado de acordo com o procedimento
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 395/433
379/383 geral III, a partir do exemplo 85 e iodometano. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando acetato de etila 50% a 100% em cicloexano como eluente) proveu exemplo 86 como um sólido branco em 65% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,24-8,21 (m, 1H, Ar); 8,13-8,08 (m, 1H, Ar); 7,47-7,43 (m, 1H, Ar); 7,24 (d, J 7,7 Hz, 1H, Ar); 7,00-6,96 (m, 2H, Ar); 4,60 (s, 2H, CH2); 4,01 (s, 2H, CH2); 2,96 (s, 3H, CH3); 2,95 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 286,0.
Exemplo 87: 8-(6-Flúor-piridin-3-il)-4-metil-1,2,4,5-tetraidrobenzo[e][1,4]diazepin-3-ona
Figure BR112019019740A2_D0258
[00566] O exemplo 87 foi preparado em uma sequência similar àquela para o exemplo 80, a partir do cmposto 63 e ácido 2-flúor-5piridinoborônico. O exemplo 87 foi isolado como uma solução vermelha em 7% de rendimento.1 H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,398,38 (m, 1H, Ar); 8,13-8,09 (m, 1H, Ar); 7,25-7,22 (m, 1H, Ar); 7,06 (d, J8,3 Hz, 1H, Ar); 6,77-6,75 (m, 2H, Ar); 4,60 (s, 2H, CH2); 4,04 (s, 2H, CH2); 2,92 (s, 3H, CH3). Próton para NH não observado M/Z (M+H)+ = 271,9.
Exemplo 88: 1 -Acetil-8-(6-flúor-piridin-3-il)-4-metil-1,2,4,5-tetraidrobenzo[e][1,4]diazepin-3-ona
Figure BR112019019740A2_D0259
[00567] A uma solução do exemplo 87 (1,0 equiv.) e diPetição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 396/433
380/383 isopropiletilamina (3,0 equiv.) em DMA anidro (0,10 mol.L·1), cloreto de acetila (3,0 equiv.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi hidrolisada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSÜ4 e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia em coluna em silica gel (usando MeOH 0% a 8% em diclorometano como eluente) proveu o exemplo 88 como um sólido bege em 45% de rendimento. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,64 (m, 1H, Ar); 8,37 (m, 1H, Ar); 7,91 (s, 1H, Ar); 7,79 (d, J 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,71 (d, J 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,31 (dd, J8,3, 2,2 Hz, 1H, Ar); 4,48 (bs, 4H, 2CH2); 3,03 (s, 3H, CH3); 1,90 (s, 3H, CH3). M/Z (M+H)+ = 314,0
Exemplo 89: avaliação de modulador alostérico positivo para mGluR3 humano usando um ensaio funcional de Ca++ [00568] Os compostos da presente invenção foram testados sucessivamente quanto às suas atividades agonista e moduladora alostérica positiva em mGluR3 humano (hmGluR3) transientemente expresso em excesso em células HEK-293. Os compostos exercem atividade agonista se eles forem capazes de ativar hmGluR3 por si só, isto é, na ausência do glutamate agonista endógeno; e eles exercem atividade moduladora alostérica positiva se eles aumentaram a ação do glutamate agonista endógeno.
Cultura de célula e transfeccão [00569] Células HEK-293 foram mantidas em Meio da Eagle Modificado suplementado com Soro Bovino Fetal 10%, Penicilina/Estreptomicina 10% e aminoácidos não essenciais 1% a 37Q C/CO2 5%. As células foram cotransfectadas através de eletroporação com quatro plasmídeos de DNA codifi-cando hmGluR3, uma proteína G quimérica permitindo redirecionamento do sinal de ativação em direção à via do cálcio intracelular, e dois transportadores de
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 397/433
381/383 glutamato de modo a diminuir os níveis de glutamato extracelulares e evitar dessensibilização de receptor (Brabet e outros, Neuropharmacology 37(8), 1043-51, 1998). Após transfecção, as células foram semeadas em frascos de cultura de 75 cm2 e culturadas por 24 h.
Determinação de ECsode Ensaio de Cálcio:
[00570] Atividade receptora foi detectada através de mudanças em cálcio intracelular medido usando o corante sensível a Ca2+ fluorescente, Flo4AM (Molecular Probes).
[00571] No dia do ensaio, meio foi aspirado e substituído durante 3 h por tampão B recém-preparado (HBSS 1X, Hepes 20 mM, MgSCri7H2O 1 mM, Na2CO3 3,3 mM, CaCI2-2H2O 1,3 mM, BSA 0,5%, Probenecid 2,5 mM). Então, as células foram carregadas a 37Q C/CO2 5% por 1,5 h com tampão B contendo Fluo4AM 1 μΜ, Ácido Pluronic 0,1 mg/mL, Glutamato Piruvato Transaminase 7 pg/mL e piruvato de sódio 2 mM. Em seguida, as células foram lavadas com tampão B. As células foram então descoladas dos frascos de cultura de 75 cm2 com Accutase® (incubação por 5 min a 37QC), centrifugadas (5 min a 840 rpm), ressuspensas em tampão B e finalmente semeadas em uma densidade de 30.000 células/cavidade em placas de 384 poços de fundo transparente com paredes pretas. Adição de compostos às células e medições de Ca2+ intracelulares (excitação 485 nm, emissão 525 nm) foram realizadas através da leitora de microplaca de fluorescência FLIPR Tetra (Molecular Devices).
[00572] Atividades agonista e moduladora alostérica positiva de compostos foram consecutivamente avaliadas na mesma placa de células. Atividade agonista foi primeiro testada durante 10 min com a adição de composto sozinho às células. Então, as células foram estimuladas por uma concentração de glutamato EC50 e fluorescência foi registrada por mais 3 min. Concentração de glutamato EC50 é a
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 398/433
382/383 concentração dando 50% da resposta de glutamato máxima. Atividade(s) agonista(s) e/ou moduladora(s) alostérica(s) positiva(s) foi/foram avaliada(s) em comparação com sinal basal ou sinal evocado por concentração de glutamato EC50 sozinha, respectivamente.
[00573] Para determinação de potência, um teste de dose-resposta foi realizado usando 20 concentrações de cada composto da invenção. Curvas de dose-resposta foram ajustadas usando a análise de doseresposta sigmoidal (inclinação de variável) em Xlift Scientific Curve Fitting for Excell (IDBS). EC50 de atividade agonista/EC50 de atividade moduladora alostérica positiva foram calculadas. Experimentos de dose-resposta foram todos realizados em duplicata, duas vezes independentemente.
[00574] Os compostos da presente invenção foram verificados não ter nenhuma atividade agonista sobre hmGluR3. As EC50 dos compostos moduladores alostérico positivos para hmGluR3 da presente invenção são preferivelmente 1 μΜ ou menos.
[00575] A lista que segue representa exemplos selecionados dos compostos da presente invenção mostrando atividade de modulador alostérico positivo para mGluR3 com uma EC50 > 10 pM;
- Exemplos: 6, 11 e 12 [00576] A lista que segue representa exemplos selecionados dos compostos da presente invenção mostrando atividade moduladora alostérica positiva para mGluR3 com 1 pM < EC50 < 10 pM;
- Exemplos: 3, 7, 22, 30, 31,32, 43, 46, 57, 68, 72.
[00577] A lista que segue representa exemplos selecionados dos compostos da presente invenção mostrando atividade moduladora alostérica positiva para mGluR3 com 0,1 pM < EC50 < 1 pm;
- Exemplos: 17, 18, 21,23, 25, 26, 27, 28, 34, 36, 39, 40, 41,44, 47, 48, 52, 55, 59, 65, 66, 67, 70.
[00578] A lista que segue representa exemplos selecionados dos
Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 399/433
383/383 compostos da presente invenção mostrando atividade moduladora alostérica positiva para mGluR3 com uma EC50 < 0,01 μΜ.
- Exemplos: 16, 35, 50, 51,53, 75, 76.

Claims (33)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (Ia):
    Figure BR112019019740A2_C0001
    (Ia) em que
    A é um arila ou heteroarila;
    B é um grupo arila ou heteroarila;
    X e Y são, cada um, independentemente N ou C;
    Zé O, Sou N(-RZ);
    cada é independente uma ligação simples ou uma ligação dupla, em que a ligação = entre X e Y é uma ligação simples se um ou ambos dentre X e Y for/forem N;
    RZ é selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, CICIO haloalquila, -CN, -OH, -O(C1-C10 alquila), -(C1-C10 alquileno)OH, -(C1-C10 alquileno)-O(C1-C10 alquila), -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1-C10 alquila), cicloalquila e
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 401/433
  2. 2/31 heterocicloalquila, e ainda em que, se RZ for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a ditadita aquila, a ditadita alquenila ou a ditadita alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -O(C1-C10 alquila), -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1 -C10 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila;
    cada R1 é independentemente um grupo -L1-R11;
    cada L1 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que o dito alquileno, o dito alquenileno e o dito alquinileno são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OR12, -NR12R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -SO2NR12R12 e -NR12SO2R12, e ainda em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno, dito alquenileno ou dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O- -NR12-, -CO-, -S-, -SOe -SO2-;
    cada R11 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -NR12R12, -OR12, -SR12, -SOR12, -SO2R12, -COR12, -COOR12, -OCOR12, -CONR12R12, -NR12COR12, -SO2NR12R12, -NR12SO2R12 e -SO3R12, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -O(C1
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 402/433
  3. 3/31
    C10 alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-O(C1-C10 alquila), -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1-C10 alquila), -CHO, -CO(C1-C10 alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(C1C10 alquila), -OCO(C1-C10 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 alquila), -CO-N(C1-C10 alquil)(C1-C10 alquila), -NH-CO-(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)-CO-(C1-C10 alquila), -SO2-NH2, -SO2NH(C1-C10 alquila), -SO2-N(C1-C10 alquil)(C1-C10 alquila), -NH-SO2-(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)-SO2-(C1-C10 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L11-R13, e ainda em que, se R11 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados independentemente de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -O(C1-C10 alquila), -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1-C10 alquila), -CHO, -CO(C1-C10 alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(C1-C10 alquila), -OCO(C1-C10 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 alquila), -CO-N(C1C10 alquil)(C1-C10 alquila), -NH-CO-(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)-CO-(C1-C10 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 alquila), -SO2-N(C1-C10 alquil)(C1-C10 alquila), -NH-SO2-(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)-SO2-(C1-C10 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L11-R13;
    cada R12 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -O(C1-C10 alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)O(C1-C10 alquila), -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 403/433
  4. 4/31
    C10 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, em que, se R12 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dita aquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -O(C1-C10 alquila), -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1 -C10 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e ainda se dois grupos R12 estiverem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então esses dois grupos R12 também podem, juntos, formar um C2-C8 alquileno;
    cada L11 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno, no dito alquenileno ou no dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NH-, -N(C1-C10 alquil)-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-;
    cada R13 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1-C10 alquila), -OH, -O(C1-C10 alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-O(C1-C10 alquila), -SH e -S(C1-C10 alquila), em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos selecionados independentemente dentre halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -O(C1-C10 alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-O(C1-C10 alquila), -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1 -C10 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila;
    n é um número inteiro de 0 a 4;
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 404/433
  5. 5/31
    R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; ou
    R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C10 haloalquila, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -O(C1-C10 alquila), -SH, -S(C1-C10 alquila), -SO-(C1-C10 alquila), -SO2-(C1-C10 alquila), -CN, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -O(C1-C10 alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)O(C1-C10 alquila), -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1 C10 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e ainda em que, se um ou ambos de R2 e R3 for/forem C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -O(C1-C10 alquila), -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1 -C10 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila; ou
    R2 e R3 juntos formam um grupo divalente selecionado de =0, =S, =NH e =N(C1-C10 alquila);
    R4 é selecionado de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita alquila, a dita alquenila e a dita alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -O-(C1-C10 haloalquila), -CN, -OH, O(C1-C10 alquila) e cicloalquila, e ainda em que, se R4 for cicloalquila ou heterocicloalquila, então a dita cicloalquila ou a dita
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 405/433
  6. 6/31 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, O(C1-C10 alquila) e cicloalquila;
    cada R5 é independentemente um grupo -L5-R51;
    cada L5 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que o dito alquileno, o dito alquenileno e o dito alquinileno são, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OR52, -NR52R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -SO2NR52R52 e -NR52SO2R52, e ainda em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno, dito alquenileno ou dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O- -NR52-, -CO-, -S-, -SOe -SO2-;
    cada R51 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -NR52R52, -OR52, -SR52, -SOR52, -SO2R52, -COR52, -COOR52, -OCOR52, -CONR52R52, -NR52COR52, -SO2NR52R52, -NR52SO2R52 e -SO3R52, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -O(C1C10 alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-O(C1-C10 alquila), -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1-C10
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 406/433
  7. 7/31 alquila), -CHO, -CO(C1-C10 alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(C1C10 alquila), -OCO(C1-C10 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 alquila), -CO-N(C1-C10 alquil)(C1-C10 alquila), -NH-CO-(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)-CO-(C1-C10 alquila), -SO2-NH2, -SO2NH(C1-C10 alquila), -SO2-N(C1-C10 alquil)(C1-C10 alquila), -NH-SO2-(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)-SO2-(C1-C10 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L51-R53, e ainda em que, se R51 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dita alquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, CN, -OH, -O(C1-C10 alquila), -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1-C10 alquila), -CHO, -CO(C1-C10 alquila), -COOH, tetrazolila, -COO(C1-C10 alquila), -OCO(C1-C10 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-C10 alquila), -CO-N(C1-C10 alquil)(C1-C10 alquila), -NH-CO-(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)-CO-(C1-C10 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-C10 alquila), -SO2-N(C1-C10 alquil)(C1-C10 alquila), -NH-SO2-(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)-SO2-(C1-C10 alquila), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e -L51-R53;
    cada R52 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila e a dita heterocicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -O(C1-C10 alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)O(C1-C10 alquila), -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1 C10 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, em que, se R52 for C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila ou C2-C10 alquinila, então a dita
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 407/433
  8. 8/31 aquila, a dita alquenila ou a dita alquinila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, -OH, -O(C1-C10 alquila), -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1 -C10 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila, e ainda se dois grupos R52 estiverem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, então esses dois grupos R52 também podem, juntos, formar um C2-C8 alquileno;
    cada L51 é independentemente selecionado de uma ligação, C1-C10 alquileno, C2-C10 alquenileno e C2-C10 alquinileno, em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no dito alquileno, no dito alquenileno ou no dito alquinileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado de -O-, -NH-, -N(C1-C10 alquil)-, -CO-, -S-, -SO- e -SO2-;
    cada R53 é independentemente selecionado de arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1-C10 alquila), -OH, -O(C1-C10 alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-O(C1-C10 alquila), -SH e -S(C1-C10 alquila), em que a dita arila, a dita heteroarila, a dita cicloalquila, a dita heterocicloalquila, a dita cicloalquenila e a dita heterocicloalquenila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos selecionados independentemente dentre halogênio, C1-C10 haloalquila, -CN, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, -OH, -O(C1-C10 alquila), -(C1-C10 alquileno)-OH, -(C1-C10 alquileno)-O(C1-C10 alquila), -NH2, -NH(C1-C10 alquila), -N(C1-C10 alquil)(C1 -C10 alquila), cicloalquila e heterocicloalquila; e m é um número inteiro de 0 a 3;
    contanto que, se A for fenila, X for N, Y for C, a ligação entre X e Y for uma ligação simples e B for um grupo heteroarila,
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 408/433
  9. 9/31 então o dito grupo heteroarila não é um grupo heteroarila monocíclico com 5 membros consistindo em átomos de carbono e nitrogênio no anel;
    e contanto que ainda, se A for fenila, R2 e R3 forem, cada um, hidrogênio, R4 for metila, Z for Ο, X e Y forem, cada um, C, a ligação entre X e Y for uma ligação dupla, m for 1, L5 for diferente de uma ligação e R51 for uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída, então B não é um grupo tiazolila;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo.
    para uso no tratamento e/ou prevenção de uma condição associada à sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas e/ou uma condição que pode ser afetada por alteração do nível ou sinalização do glutamato;
    em que a condição a ser tratada ou prevenida é selecionada de: epilepsia; demências; parkinsonismo e distúrbios do movimento; doença do neurônio motor; esclerose lateral amiotrófica; distúrbios neurodegenerativos e/ou hereditários do sistema nervoso; distúrbios do sistema nervoso periférico; paralisia cerebral infantil; hemiplegia e hemiparesia e outras síndromes paralíticas; distúrbios cerebrovasculares; enxaqueca; dor de cabeça; distúrbios mioneurais; distúrbios do olho e vias visuais; trauma/lesão intracraniana; trauma/lesão nos nervos e medula espinhal; envenenamento; efeitos adversos neurológicos e psiquiátricos de fármacos, substâncias medicinais e biológicas; alteração do controle esfincteriano e da função sexual; retardo mental, distúrbios de aprendizagem, distúrbios das habilidades motoras, distúrbios da comunicação, distúrbios generalizados do desenvolvimento, distúrbios do déficit de atenção e do comportamento perturbador, distúrbios alimentares, distúrbios TIC e
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 409/433
  10. 10/31 distúrbios de eliminação; delírio e outros distúrbios cognitivos; distúrbios relacionados a substâncias; esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; distúrbios do humor; distúrbios de ansiedade; distúrbios alimentares; distúrbios do sono; distúrbios do movimento induzidos por medicamentos; dor aguda e crônica; náuseas e vômitos; e síndrome do intestino irritável.
    2. Composto da fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou profilaxia da doença de Parkinson.
    3. Composto da fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila.
    4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
    5. Composto da fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é heteroarila, a dita heteroarila sendo diferente da pirimidinila e da 1,3-benzodioxolila; para uso como um medicamento.
    6. Composto da fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvate ou profármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que os compostos a seguir são excluídos da fórmula (Ia):
    Figure BR112019019740A2_C0002
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 410/433
  11. 11/31
    Figure BR112019019740A2_C0003
    7. Composto da fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 1, ou urn sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que B é um grupo heteroarila, o dito grupo heteroarila sendo diferente de indolila e de 1,3-benzodioxolila; para uso como um medicamento.
    8. Composto da fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo; caracterizado pelo fato de que se A for fenila; X e Y forem, cada um, C; Z for O; R2 e R3 forem, cada um, hidrogênio; R4 for metila ou terc-butila; n for 0 ou 1; R1 (se presente) for metila; m for 0 ou 1 e R5 (se presente) for metila, então B não é piridinila;
    e em que, se A for fenila; X e Y forem, cada um, C; a ligação = entre X e Y for uma ligação dupla; Z for O; um dentre R2 e R3 for hidrogênio e o outro dentre R2 e R3 for metila, R4 for isopropila e n for 0, então B não é quinolinila ou 1,4-di-hidroquinolinila;
    e ainda, em que os compostos a seguir são excluídos da fórmula (Ia):
    Figure BR112019019740A2_C0004
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 411/433
  12. 12/31
    Figure BR112019019740A2_C0005
    9. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, 2, 4 ou 7, ou o composto de acordo com a reivindicação 3 ou 8, caracterizado pelo fato de que A é fenila.
    10. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, 2, 4, 5 ou 7, ou o composto de acordo com a reivindicação 3, 6 ou 8, caracterizado pelo fato de que A é uma heteroarila monocíclica com 5 ou 6 membros, em que 1, 2 ou 3 átomos do anel da dita heteroarila com 5 membros são átomos de nitrogênio e os átomos restantes do anel são átomos de carbono, e em que 1,2, 3 ou 4 átomos do anel da dita heteroarila com 6 membros são átomos de nitrogênio e os átomos restantes do anel são átomos de carbono.
    11. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1,2, 4 ou 5, ou qualquer uma de sua reivindicação dependente 9 ou 10, ou o composto de acordo com a reivindicação 3 ou 6, ou qualquer uma de sua reivindicação dependente 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que que B é fenila ou uma heteroarila monocíclica com 5 ou 6 membros.
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 412/433
  13. 13/31
    12. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, 7 ou 9 a 11, ou o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6 ou 8 a 11, caracterizado pelo fato de que X e Y são, cada um, C.
    13. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, 7 ou 9 a 12, ou o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6 ou 8 a 12, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são mutuamente ligados para formar, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, uma C3-C5 cicloalquila.
  14. 14. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, 7 ou 9 a 13, ou o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6 ou 8 a 13, caracterizado pelo fato de que R4 é C1-C4 alquila, em que a dita alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 haloalquila, -O-(C1-C4 haloalquila), -CN, -OH e O(C1-C4 alquila).
  15. 15. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionado de:
    2’-cloro-6’-metilespiro[ciclopropano-1,5’-pirido[3,4f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    2’,9’-dicloro-6’-metilespiro[ciclopropano-1,5’-pirido[3,4f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    2’-(2-metil-piridin-3-il)-6’-metilespiro[ciclopropano-1,5’pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    9’-Cloro-2’-(2-metil-piridin-3-il)-6’-metilespiro[ciclopropano1,5’-pi rido[3,4-f]pi rrol [1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    9’-(1 -metil-1 H-pi razol-5-i l)-2’-(2-meti l-pi ridi n-3-i l)-6’metilespiro[ciclopropano-1,5’-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]7’(6’H)-ona;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10b-triaza
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 413/433
    14/31 benzo[e]azulen-4-ona;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,8,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,10,1 Ob-triaza-benzo[e]azulen-
    4-ona;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,10,10b-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
    3-(5-metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-5,7,10b-triazabenzo[e]azulen-9-il)-benzonitrila;
    9-imidazo[1,2-a] pi ridi n-6-i I-5-metí I-5,6-d i-h id ro-5,7,10btriaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    9- cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,8,10,1 Ob-tetra-azabenzo[e]azulen-4-ona;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,8,10,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    10- cloro-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepino-
    7,1 ’-ciclopropan]-5-ona;
    10-bromo-3-cloro-6-metil-6,7-di-hidroespiro[dibenzo[c,e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5-ona;
    10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidroespiro[dibenzo[c,e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5-ona;
    3-cloro-10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidroespiro[dibenzo[c,e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5-ona;
    3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5-ona;
    10-cloro-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
    3-(6-metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclo
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 414/433
    15/31 hepten-10-i l)-benzon itri la;
    6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-cloro-3-flúor-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    3-flúor-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    3-flúor-10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    3-flúor-10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-cloro-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-(5-flúor-piridin-2-il)-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    3-metóxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    3-hidróxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-cloro-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-(5-flúor-piridin-2-il)-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 415/433
  16. 16/31 dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    3.6- dimetil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-cloro-2,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
    2.6- dimetil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-2,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-cloro-2-flúor-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    2-flúor-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    2-flúor-10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    2-metóxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-cloro-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepino-7,1 ciclopropan]-5(6H)-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5(6H)-ona;
    10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5(6H)-ona;
    10-cloro-3-metóxi-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5(6H)-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepino-7,T-ciclopropan]-5(6H)-ona;
    9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen-4ona;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-3-tia-5-aza
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 416/433
  17. 17/31 benzo[e]azulen-4-ona;
    3-(5-metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen9-il)-benzonitrila;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
    9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-3H-3,5-diaza-benzo[e]azulen-4ona;
    5- metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-3H-3,5-diazabenzo[e]azulen-4-ona;
    6- meti I-10-(2-meti l-pi ridi n-3-i l)-6,7-di-h idro-1,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    3-(6-metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-1,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-10-i l)-benzon itri la;
    6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-3,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-2,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    9-cloro-2-metoximetil-5-metil-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
    2-metoximetil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-
    2.3.5- tnaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    2-metoximetil-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-
    2.3.5- triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    2-metoximetil-5-metil-9-(6-flúor-piridin-2-il)-5,6-di-hidro-2H-
    2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    2.5- dimetil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5tnaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    3.5- dimetil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5tnaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    2-etil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 417/433
  18. 18/31 triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    3-etil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    2- (2-metóxi-etil)-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro2H-2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    3- (2-metóxi-etil)-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro2H-2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    9- cloro-2-(metoximetil)-5-metil-2Hespiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e]azepino-6,1’-ciclopropan]-4(5H)-ona;
    2-(metoximetil)-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-2Hespiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e]azepino-6,T-ciclopropan]-4(5H)-ona;
    2-(metoximethil)-5-metil-9-(5-flúor-piridin-2-il)-2Hespiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e]azepino-6,T-ciclopropan]-4(5H)-ona;
    10- cloro-6-metil-6,7-di-hidro-benzo[e]pirrol[1,2c][1,3]diazepin-5-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidrobenzo[e]pirrol[1,2-c][1,3]diazepin-5-ona;
    6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidrobenzo[e]pirrol[1,2-c][1,3]diazepin-5-ona;
    e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvates e profármacos dos mesmos.
    16. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou o composto para uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
    2’-cloro-6’-metilespiro[ciclopropano-1,5’-pirido[3,4f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    2’,9’-dicloro-6’-metilespiro[ciclopropano-1,5’-pirido[3,4f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    2’-(2-metil-piridin-3-il)-6’-metilespiro[ciclopropano-1,5’pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 418/433
  19. 19/31
    9’-Cloro-2’-(2-metil-piridin-3-il)-6’-metilespiro[ciclopropano1,5’-pi rido[3,4-f]pi rrol [1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    9’-(1 -metil-1 H-pi razol-5-i l)-2’-(2-meti l-pi ridi n-3-i l)-6’metilespiro[ciclopropano-1,5’-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]7’(6’H)-ona;
    10-cloro-6-metil-6,7-di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepino7,1 ’-ciclopropan]-5-ona;
    10-bromo-3-cloro-6-metil-6,7-di-hidroespiro[dibenzo[c,e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5-ona;
    10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidroespiro[dibenzo[c,e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5-ona;
    3-cloro-10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidroespiro[dibenzo[c,e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5-ona;
    3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-10-(2-metil-piridin-3-il)-6-metil-6,7di-hidro-espiro[dibenzo[c,e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5-ona;
    10-cloro-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepino-7,1 ciclopropan]-5(6H)-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5(6H)-ona;
    10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5(6H)-ona;
    10-cloro-3-metóxi-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5(6H)-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepino-7,1’-ciclopropan]-5(6H)-ona;
    9-cloro-2-(metoximetil)-5-metil-2Hespiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e]azepino-6,1’-ciclopropan]-4(5H)-ona;
    2-(metoximetil)-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-2Hespiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e]azepino-6,1’-ciclopropan]-4(5H)-ona;
    2-(metoximethil)-5-metil-9-(5-flúor-piridin-2-il)-2H
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 419/433
  20. 20/31 espiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e]azepino-6,T-ciclopropan]-4(5H)-ona;
    e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvates e profármacos dos mesmos.
    17. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 5, ou o composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
    2’-cloro-6’-metilespiro[ciclopropano-1,5’-pirido[3,4f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    2’,9’-dicloro-6’-metilespiro[ciclopropano-1,5’-pirido[3,4f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    2’-(2-metil-piridin-3-il)-6’-metilespiro[ciclopropano-1,5’pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    9’-cloro-2’-(2-metil-piridin-3-il)-6’-metilespiro[ciclopropano1,5’-pi rido[3,4-f]pi rrol [1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    9’-(1 -metil-1 H-pi razol-5-i l)-2’-(2-meti l-pi ridi n-3-i l)-6’metilespiro[ciclopropano-1,5’-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]7’(6’H)-ona;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10b-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,8,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,10,1 Ob-triaza-benzo[e]azulen-
    4-ona;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,10,10b-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
    3-(5-metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-5,7,10b-triazabenzo[e]azulen-9-il)-benzonitrila;
    9-imidazo[1,2-a] pi ridi n-6-i I-5-meti I-5,6-d i-h id ro-5,7,10b
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 420/433
  21. 21/31 triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvates e profármacos dos mesmos.
    18. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 7, ou o composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
    2’-cloro-6’-metilespiro[ciclopropano-1,5’-pirido[3,4f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    2’,9’-dicloro-6’-metilespiro[ciclopropano-1,5’-pirido[3,4f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    2’-(2-metil-piridin-3-il)-6’-metilespiro[ciclopropano-1,5’pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    9’-cloro-2’-(2-metil-piridin-3-il)-6’-metilespiro[ciclopropano1,5’-pi rido[3,4-f]pi rrol [1,2-a][1,4]diazepin]-7’(6’H)-ona;
    9’-(1 -metil-1 H-pi razol-5-i l)-2’-(2-meti l-pi ridi n-3-i l)-6’metilespiro[ciclopropano-1,5’-pirido[3,4-f]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin]7’(6’H)-ona;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10b-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,10,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,7,8,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,10,1 Ob-triaza-benzo[e]azulen-
    4-ona;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,10,10b-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
    3-(5-metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-5,7,10b-triazabenzo[e]azulen-9-il)-benzonitrila;
    9-imidazo[1,2-a] pi ridi n-6-i I-5-meti I-5,6-d i-h id ro-5,7,10b
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 421/433
  22. 22/31 triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    9- cloro-5-metil-5,6-di-hidro-5,8,10,1 Ob-tetra-azabenzo[e]azulen-4-ona;
    5- metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-5,8,10,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    10- cloro-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
    3-(6-metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-10-i l)-benzon itri la;
    6- metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-cloro-3-flúor-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    3-flúor-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    3-flúor-10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    3-flúor-10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-cloro-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-(5-flúor-piridin-2-il)-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6-metil-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    3-metóxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 422/433
  23. 23/31 diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    3-hidróxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-cloro-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-(5-flúor-piridin-2-il)-3,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    3.6- dimetil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-cloro-2,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-5-ona;
    2.6- dimetil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-2,6-dimetil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-cloro-2-flúor-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    2-flúor-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    2-flúor-10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidro-4,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    2-metóxi-6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-4,6diaza-dibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    10-cloro-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepino-7,1 ciclopropan]-5(6H)-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5(6H)-ona;
    10-(5-flúor-piridin-2-il)-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 423/433
  24. 24/31
    e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5(6H)-ona;
    10-cloro-3-metóxi-6-metilespiro[benzo[c]pirido[3,2e]azepino-7,1 ’-ciclopropan]-5(6H)-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-3-metóxi-6metilespiro[benzo[c]pirido[3,2-e]azepino-7,1’-ciclopropan]-5(6H)-ona;
    9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen-4ona;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-3-tia-5-azabenzo[e]azulen-4-ona;
    3-(5-metil-4-oxo-5,6-di-hidro-4H-3-tia-5-aza-benzo[e]azulen9-il)-benzonitrila;
    5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
    9-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-3H-3,5-diaza-benzo[e]azulen-4ona;
    5- metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-3H-3,5-diazabenzo[e]azulen-4-ona;
    6- meti I-10-(2-meti l-pi ridi n-3-i l)-6,7-di-h idro-1,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    3-(6-metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-1,6-diaza-dibenzo[a,c]ciclohepten-10-i l)-benzon itri la;
    6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-3,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidro-2,6-diazadibenzo[a,c]ciclo-hepten-5-ona;
    9-cloro-2-metoximetil-5-metil-5,6-di-hidro-2H-2,3,5-triazabenzo[e]azulen-4-ona;
    2-metoximetil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    2-metoximetil-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2HPetição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 424/433
  25. 25/31
    2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    2-metoximetil-5-metil-9-(6-flúor-piridin-2-il)-5,6-di-hidro-2H-
    2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    2.5- dimetil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    3.5- dimetil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    2- etil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    3- etil-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro-2H-2,3,5triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    2- (2-metóxi-etil)-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro2H-2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    3- (2-metóxi-etil)-5-metil-9-(2-metil-piridin-3-il)-5,6-di-hidro2H-2,3,5-triaza-benzo[e]azulen-4-ona;
    9- cloro-2-(metoximetil)-5-metil-2H- espiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e]azepino-6,1’-ciclopropan]-4(5H)-ona;
    2-(metoximetil)-5-metil-9-(6-flúor-piridin-3-il)-2Hespiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e]azepino-6,1’-ciclopropan]-4(5H)-ona;
    2-(metoximetil)-5-metil-9-(5-flúor-piridin-2-il)-2Hespiro[benzo[c]pirazolo[4,3-e]azepino-6,1’-ciclopropan]-4(5H)-ona;
    10- cloro-6-metil-6,7-di-hidro-benzo[e]pirrol[1,2c][1,3]diazepin-5-ona;
    10-(6-flúor-piridin-3-il)-6-metil-6,7-di-hidrobenzo[e]pirrol[1,2-c][1,3]diazepin-5-ona;
    6-metil-10-(2-metil-piridin-3-il)-6,7-di-hidrobenzo[e]pirrol[1,2-c][1,3]diazepin-5-ona;
    e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvates e profármacos dos mesmos.
    19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 425/433
  26. 26/31 que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 8, ou qualquer uma de suas reivindicações dependentes 9 a 14 ou 16 a 18, e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8, ou qualquer uma de suas reivindicações dependentes 9 a 14 ou 16 a 18, ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou profilaxia de uma condição associada à sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas, e/ou uma condição que pode ser afetada pela alteração do nível ou sinalização do glutamato.
    21. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 8, ou qualquer uma de suas reivindicações dependentes 9 a 14 ou 16 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de uma condição associada à sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas e/ou uma condição que pode ser afetada pela alteração do nível ou sinalização do glutamato.
    22. Método de tratamento e/ou prevenção de uma condição associada à sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas, e/ou uma condição que pode ser afetada pela alteração do nível ou sinalização do glutamato, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 8, ou qualquer uma de suas reivindicações dependentes 9 a 14 ou 16 a 18, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 19, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
    23. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 20, ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 20, ou o uso de acordo com a reivindicação 21, ou o método de acordo
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 426/433
  27. 27/31 com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a condição a ser tratada ou prevenida é selecionada dentre: epilepsia; demências; parkinsonismo e distúrbios do movimento; doença do neurônio motor; esclerose lateral amiotrófica; distúrbios neurodegenerativos e/ou hereditários do sistema nervoso; distúrbios do sistema nervoso periférico; esclerose múltipla e outras doenças desmielinizantes do sistema nervoso; paralisia cerebral infantil; hemiplegia e hemiparesia e outras síndromes paralíticas; distúrbios cerebrovasculares; enxaqueca; dor de cabeça; distúrbios mioneurais; distúrbios do olho e vias visuais; trauma/lesão intracraniana; trauma/lesão nos nervos e medula espinhal; envenenamento; efeitos adversos neurológicos e psiquiátricos de fármacos, substâncias medicinais e biológicas; alteração do controle esfincteriano e da função sexual; retardo mental, distúrbios de aprendizagem, distúrbios das habilidades motoras, distúrbios da comunicação, distúrbios generalizados do desenvolvimento, distúrbios do déficit de atenção e do comportamento perturbador, distúrbios alimentares, distúrbios TIC e distúrbios de eliminação; delírio e outros distúrbios cognitivos; distúrbios relacionados a substâncias; esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; distúrbios do humor; distúrbios de ansiedade; distúrbios alimentares; distúrbios do sono; distúrbios do movimento induzidos por medicamentos; doenças endócrinas e metabólicas; dor aguda e crônica; náuseas e vômitos; síndrome do intestino irritável; e cânceres.
    24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou profilaxia de uma condição selecionada dentre: epilepsia; demências; parkinsonismo e distúrbios do movimento; doença do neurônio motor; esclerose lateral amiotrófica; distúrbios
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 427/433
  28. 28/31 neurodegenerativos e/ou hereditários do sistema nervoso; distúrbios do sistema nervoso periférico; paralisia cerebral infantil; hemiplegia e hemiparesia e outras síndromes paralíticas; distúrbios cerebrovasculares; enxaqueca; dor de cabeça; distúrbios mioneurais; distúrbios do olho e vias visuais; trauma/lesão intracraniana; trauma/lesão nos nervos e medula espinhal; envenenamento; efeitos adversos neurológicos e psiquiátricos de fármacos, substâncias medicinais e biológicas; alteração do controle esfincteriano e da função sexual; retardo mental, distúrbios de aprendizagem, distúrbios das habilidades motoras, distúrbios da comunicação, distúrbios generalizados do desenvolvimento, distúrbios do déficit de atenção e do comportamento perturbador, distúrbios alimentares, distúrbios TIC e distúrbios de eliminação; delírio e outros distúrbios cognitivos; distúrbios relacionados a substâncias; esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; distúrbios do humor; distúrbios de ansiedade; distúrbios alimentares; distúrbios do sono; distúrbios do movimento induzidos por medicamentos; dor aguda e crônica; náuseas e vômitos; e síndrome do intestino irritável.
    25. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de uma condição selecionada dentre: epilepsia; demências; parkinsonismo e distúrbios do movimento; doença do neurônio motor; esclerose lateral amiotrófica; distúrbios neurodegenerativos e/ou hereditários do sistema nervoso; distúrbios do sistema nervoso periférico; paralisia cerebral infantil; hemiplegia e hemiparesia e outras síndromes paralíticas; distúrbios cerebrovasculares; enxaqueca; dor de cabeça; distúrbios mioneurais; distúrbios do olho e vias visuais; trauma/lesão intracraniana; trauma/lesão nos nervos e medula espinhal; envenenamento; efeitos adversos neurológicos e
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 428/433
  29. 29/31 psiquiátricos de fármacos, substâncias medicinais e biológicas; alteração do controle esfincteriano e da função sexual; retardo mental, distúrbios de aprendizagem, distúrbios das habilidades motoras, distúrbios da comunicação, distúrbios generalizados do desenvolvimento, distúrbios do déficit de atenção e do comportamento perturbador, distúrbios alimentares, distúrbios TIC e distúrbios de eliminação; delírio e outros distúrbios cognitivos; distúrbios relacionados a substâncias; esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; distúrbios do humor; distúrbios de ansiedade; distúrbios alimentares; distúrbios do sono; distúrbios do movimento induzidos por medicamentos; dor aguda e crônica; náuseas e vômitos; e síndrome do intestino irritável.
    26. Método de tratamento e/ou prevenção de uma condição em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável a um indivíduo em sua necessidade, em que a dita condição é selecionada dentre: epilepsia; demências; parkinsonismo e distúrbios do movimento; doença do neurônio motor; esclerose lateral amiotrófica; distúrbios neurodegenerativos e/ou hereditários do sistema nervoso; distúrbios do sistema nervoso periférico; paralisia cerebral infantil; hemiplegia e hemiparesia e outras síndromes paralíticas; distúrbios cerebrovasculares; enxaqueca; dor de cabeça; distúrbios mioneurais; distúrbios do olho e vias visuais; trauma/lesão intracraniana; trauma/lesão nos nervos e medula espinhal; envenenamento; efeitos adversos neurológicos e psiquiátricos de fármacos, substâncias medicinais e biológicas; alteração do controle esfincteriano e da função sexual; retardo mental, distúrbios de aprendizagem, distúrbios das habilidades motoras,
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 429/433
  30. 30/31 distúrbios da comunicação, distúrbios generalizados do desenvolvimento, distúrbios do déficit de atenção e do comportamento perturbador, distúrbios alimentares, distúrbios TIC e distúrbios de eliminação; delírio e outros distúrbios cognitivos; distúrbios relacionados a substâncias; esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; distúrbios do humor; distúrbios de ansiedade; distúrbios alimentares; distúrbios do sono; distúrbios do movimento induzidos por medicamentos; dor aguda e crônica; náuseas e vômitos; e síndrome do intestino irritável.
    27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou profilaxia do mal de Parkinson.
    28. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia do mal de Parkinson.
    29. Método de tratamento e/ou prevenção do mal de Parkinson em um indivíduo caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável a um indivíduo em necessidade do mesmo.
    30. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, 7, 9 a 18, 20, 23, 24 ou 27, ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 20, 23, 24 ou 27, ou o uso de acordo com a reivindicação 21,23, 25 ou 28, ou o método de acordo com a reivindicação 22, 23, 26 ou 29, caracterizado pelo
    Petição 870190094596, de 20/09/2019, pág. 430/433
  31. 31/31 fato de que o indivíduo a ser tratado é um ser humano.
    31. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, 7, 9 a 18, 20, 23, 24, 27 ou 30, ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 20, 23, 24, 27 ou 30, ou o uso de acordo com a reivindicação 21, 23, 25, 28 ou 30, ou o método de acordo com a reivindicação 22, 23, 26, 29 ou 30, caracterizado pelo fato de que o composto ou a composição farmacêutica ou o medicamento deve ser administrado por via oral.
  32. 32. Uso in vitro de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser como um modulador alostérico positivo de mGluR3.
  33. 33. Método de identificação de um agente que se liga ao receptor de glutamate metabotrópico 3 (mGluR3) caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:
    (a) colocar o mGluR3 em contato com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que o dito composto é radiomarcado ou marcado por fluorescência, sob condições que permitem a ligação do composto a mGluR3, assim gerando um composto ligado, marcado;
    (b) detectar um sinal que corresponde à quantidade do composto ligado, marcado na ausência de agente de teste;
    (c) colocar o composto ligado, marcado em contato com um agente de teste;
    (d) detectar um sinal que corresponde à quantidade do composto ligado, marcado na presença de agente de teste; e (e) comparar o sinal detectado na etapa (d) com o sinal detectado na etapa (b) para determinar se o agente de teste se liga ao mGluR3.
BR112019019740A 2017-05-12 2018-05-14 compostos heterocíclicos substituídos como moduladores alostéricos de receptores de glutamato metabotrópicos de grupo ii BR112019019740A2 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17170865 2017-05-12
PCT/EP2018/062409 WO2018206820A1 (en) 2017-05-12 2018-05-14 Substituted heterocyclic compounds as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112019019740A2 true BR112019019740A2 (pt) 2020-04-14

Family

ID=58707406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112019019740A BR112019019740A2 (pt) 2017-05-12 2018-05-14 compostos heterocíclicos substituídos como moduladores alostéricos de receptores de glutamato metabotrópicos de grupo ii

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11472806B2 (pt)
EP (1) EP3621620A1 (pt)
JP (1) JP2020519647A (pt)
KR (1) KR20200035234A (pt)
CN (1) CN110769830A (pt)
AU (1) AU2018265615A1 (pt)
BR (1) BR112019019740A2 (pt)
CA (1) CA3063288A1 (pt)
WO (1) WO2018206820A1 (pt)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113214157A (zh) * 2021-04-25 2021-08-06 广西壮族自治区花红药业集团股份公司 吡咯烷酮类化合物在制备治疗炎症性疾病的药物中的用途

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3551414A (en) 1969-05-16 1970-12-29 United States Steel Corp 6,7-dihydro-5h-dibenz(c,e)azepin-7-ones
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3668232A (en) 1970-05-21 1972-06-06 United States Steel Corp N-substituted 2-aminomethyl-2{40 -biphenylcarboxylic acid and derivatives
US3681343A (en) 1971-05-11 1972-08-01 Upjohn Co 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines
US4130716A (en) 1977-03-07 1978-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo benzodiazepines
US4263428A (en) 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
DE3169595D1 (en) 1980-11-10 1985-05-02 Gersonde Klaus Method of preparing lipid vesicles by ultrasonic treatment, the use of this method and apparatus for its application
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
DE3374837D1 (en) 1982-02-17 1988-01-21 Ciba Geigy Ag Lipids in the aqueous phase
DE3218121A1 (de) 1982-05-14 1983-11-17 Leskovar, Peter, Dr.-Ing., 8000 München Arzneimittel zur tumorbehandlung
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
ATE59966T1 (de) 1983-09-26 1991-02-15 Ehrenfeld Udo Mittel und erzeugnis fuer die diagnose und therapie von tumoren sowie zur behandlung von schwaechen der zelligen und humoralen immunabwehr.
EP0143949B1 (en) 1983-11-01 1988-10-12 TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION Pharmaceutical composition containing urokinase
FI880814A (fi) 1987-03-10 1988-09-11 Hoffmann La Roche Imidazodiazepin-derivat.
WO1993020695A1 (en) 1992-04-14 1993-10-28 Sphinx Pharmaceuticals Corporation Polyhydroxylated dibenz (c,e) azepines as protein kinase c inhibitors
GB0001315D0 (en) 2000-01-20 2000-03-08 Novartis Ag Organic compounds
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
WO2007092000A1 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hcv replication
CA2660974A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US8779154B2 (en) 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses
JP4616237B2 (ja) 2006-11-07 2011-01-19 日本電信電話株式会社 シリコン化合物薄膜の形成方法
CA2672860C (en) * 2006-12-28 2013-01-29 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
US20110086834A1 (en) 2008-06-26 2011-04-14 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
RS56654B8 (sr) 2009-05-13 2021-06-30 Gilead Pharmasset Llc Antiviralna jedinjenja
EP2666775A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-27 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
US20130345204A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-26 Vanderbilt University Substituted bicyclic cycloalkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
EP2951157A1 (en) 2013-02-04 2015-12-09 Merck Patent GmbH Positive allosteric modulators of mglur3
EP3000814A1 (en) * 2014-09-26 2016-03-30 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
EP3374360A1 (en) * 2015-11-13 2018-09-19 Mavalon Therapeutics Limited Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors

Also Published As

Publication number Publication date
CA3063288A1 (en) 2018-11-15
US11472806B2 (en) 2022-10-18
US20200140438A1 (en) 2020-05-07
KR20200035234A (ko) 2020-04-02
WO2018206820A1 (en) 2018-11-15
EP3621620A1 (en) 2020-03-18
AU2018265615A1 (en) 2019-10-03
CN110769830A (zh) 2020-02-07
JP2020519647A (ja) 2020-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7299837B2 (ja) 化合物、組成物、および使用方法
TWI382984B (zh) 雜環化合物
JP5560278B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なイミダゾピリダジンカルボニトリル
AU2016354661B2 (en) Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
CN110709386B (zh) 双环杂芳基衍生物及其制备与用途
CN109890388B (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
AU2013265326A1 (en) Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
BRPI0714766A2 (pt) pirazolpirimidinas, processo para sua preparaÇço e seu uso como medicamento
JP2012521428A (ja) 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
BR112019011924A2 (pt) derivados de bis-heteroarila bicíclicos como moduladores de agregação de proteína
BR112017023147B1 (pt) Derivados de azabenzimidazóis, seus usos como moduladores do receptor de ampa e composições farmacêuticas
CN109863139B (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
MX2013008629A (es) Inhibidores de histona desacetilasa y composiciones y metodos para su uso.
BR112021000650A2 (pt) Compostos heteroaromáticos como inibidores de vanina
CN111107846A (zh) 烟碱乙酰胆碱受体的杂芳基变构调节剂
JP2023178455A (ja) 新規な複素環式化合物
AU2015323708B2 (en) Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group iimetabotropic glutamate receptors
BR112019019740A2 (pt) compostos heterocíclicos substituídos como moduladores alostéricos de receptores de glutamato metabotrópicos de grupo ii
TW202024020A (zh) 治療神經退化性疾病之方法
CN111406058A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
US10100045B2 (en) 3-aryl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridine compounds and their use as AMPA receptor modulators
TW202400149A (zh) 經噻唑并芳基-甲基取代之環狀肼-n-甲醯胺衍生物
TW201307300A (zh) 趨代謝性麩胺酸受體調節劑

Legal Events

Date Code Title Description
B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: MAVALON THERAPEUTICS LIMITED (GB)

B25C Requirement related to requested transfer of rights

Owner name: MAVALON THERAPEUTICS LIMITED (GB)

Free format text: A FIM DE ATENDER A TRANSFERENCIA, REQUERIDA ATRAVES DA PETICAO NO 870210045264 DE 19/05/2021, E NECESSARIO APRESENTAR O DOCUMENTO DE CESSAO DEVIDAMENTE NOTARIZADO, ALEM DA GUIA DE CUMPRIMENTO DE EXIGENCIA.

B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B25B Requested transfer of rights rejected

Owner name: MAVALON THERAPEUTICS LIMITED (GB)

Free format text: INDEFERIDO O PEDIDO DE TRANSFERENCIA CONTIDO NA PETICAO 870210045264 DE 19/05/2021, POR AUSENCIA DE CUMPRIMENTO DA EXIGENCIA PUBLICADA NA RPI NO 2649, DE 13/10/2021.

B25L Entry of change of name and/or headquarter and transfer of application, patent and certificate of addition of invention: publication cancelled

Owner name: MAVALON THERAPEUTICS LIMITED (GB)

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 25.2 NA RPI NO 2664 DE 25/01/2022 POR TER SIDO INDEVIDA.

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: DOMAIN THERAPEUTICS (FR)

B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements