BRPI0714766A2 - pirazolpirimidinas, processo para sua preparaÇço e seu uso como medicamento - Google Patents

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BRPI0714766A2
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pyrazolo
methyl
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BRPI0714766-0A
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Wojciech Danysz
Andrzej Dekundy
Mirko Hechenberger
Markus Heinrich
Claudia Jatzke
Jens Nagel
Christopher Graham Raphael Parsons
Tanja Weil
Sibylle Mueller
Juris Fotins
Aleksandra Gutcaits
Ronalds Zemribo
Valerjans Kauss
Larisa Kaulina
Elina Erdmane
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Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
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Abstract

PIRAZOLPIRIMIDINAS, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇçO E SEU USO COMO MEDICAMENTO. A presente invenção refere-se a derivados de pirazolpirimidina de fórmula (I): em que: Y^ 1^, Y^ 2^ e Y^ 3^ são, independentemente, por exemplo, CR^ 10^, NH, S ou O, pelo que pelo menos um de Y^ 1^, Y^ 2^ e Y^ 3^ denota CR^ 10^; R^ 1^ representa cloro ou bromo; R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^, R^ 6^ e R^ 7^ representam, por exemplo, hidrogênio ou C~ 1~-C~ 6~-alquila, e R^ 10^ representa, por exemplo, hidrogênio, halogênio ou fenila; os quais são moduladores potentes de mGluR5 e são, por exemplo, úteis para o tratamento de vários distúrbios neurológicos.

Description

Relatorio Descritivo da Patente de Inven^ao para "PIRAZOLP卜 RIMIDINAS, PROCESSO PARA SUA PREPARAQAO E SEU USO COMO MEDICAMENT。·1.
A presente invengao refere-se a derivados de pirazolpirimidina, os quais podem atuar como novos moduladores do receptor de glutamato metabotropico (mGluR), metodos para sua sintese e seu uso como um me- dicamento para ο tratamento de varias doengas e/ou prevengao de distiir- bios, por exemplo, distilrbios neurologicos, atraves de administragao de tais substancias.
Estimulos neuronals sao transmitidos pelo sistema nervoso
central (CNS) atraves da interagao de um neurotransmissor Iiberado por um neuronio, neurotransmissor ο qual tern um efeito especifico sobre um neuro- receptor de outro neuronio. Acido L-glutamico e considerado como sendo um principal neurotransmissor excitatorio no CNS de mamiferos, consequente- mente, exercendo um papel central em um grande niimero de processos fisiologicos. Receptores de estimulo glutamato-dependentes sao divididos em dois grupos principals. O primeiro grupo compreende canais de ions Ii- gante-controlados, enquanto que ο outro compreende receptores de gluta- mato metabotropicos (mGluR). Receptores de glutamato metabotropicos sao uma subfamilia de receptores proteina G-acoplados (GPCR). Ha uma evi- dencia crescente de um papel periferico de receptores de glutamato ionotro- ficos e metabotropicos foram do CNS, por exemplo, em estados de dor cro- 门 ica.
No momenta, oito diferentes membros desses mGluRs sao co- nhecidos. Com base em parametros estruturais, tal como homologia de se- quencia, ο sistema de segundo mensageiro utilizado por esses receptores e sua diferente afinidade por compostos de baixo peso molecular, esses oito receptores podem ser divididos em tres grupos. mGluRI e mGluR5 perten- cem ao Grupo I，os quais sao positivamente acoplados a fosfolipase C e sua ativagao leva a uma mobilizagao de ions de calcio intracelular. mGluR2 e mGluR3 pertencem ao Grupo Il e mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 per-
tencem ao Grupo III, am bos os quais sao negativamente acoplados a adeni- lilciclase, isto e, sua ativa?ao causa uma redugao no segundo mensageiro cAMP e, assim, um amortecimento de atividade neuronal.
Foi mostrado que os moduladores de mGluR5 modulam os e- feitos do neurotransmissor pre-sinapticamente Iiberado glutamato via meca- nismos pos-sinapticos. Alem disso, uma vez que esses moduladores podem ser moduladores positivos e/ou negativos de mGluR5, tais moduladores po- dem aumentar ou inibir os efeitos mediados atraves desses receptores de glutamato metabotropicos.
De interesse particular sao aqueles moduladores os quais sao moduladores de mGluR5 negativos. Tais moduladores diminuem os efeitos mediados por receptores de glutamato metabotropicos. Uma vez que acrecH- ta-se que uma variedade de processos patofisiologicos e estados doentios que afetam ο CNS esta relacionada a neurotransmissao anormal de gluta- mato e foi relatado que receptores de mGluR5 sao expressos em v^rias a- reas do CNS, moduladores desses receptores poderiam ser terapeuticamen- te beneficos no tratamento de doengas do CNS.
De acordo com a presente invengao, moduladores negativos ou positivos de mGluR5 podem ser administrados para proporcionar neuropro- tegao e/ou modificagao da doenpa nas seguintes condigoes patologicas cro- nicas ou agudas ou proporcionar um efeito sintomatologico sobre as seguin- tes condigdes: mal de Alzheimer, sindrome/doenga de Creutzfeld-Jakob, en- cefalopatia espongiforme bovina (BSE), infec?5es relacionadas a prion, do- en?as envolvendo disfungao mitocondrial, doenpas envolvendo p-amiloide e/ou tauopatia, sindrome de Down, encefalopatia hepatica, doenga de Hun- tington, doengas do neuronio motor, esclerose lateral amiotrofica (ALS), atro- fia olivoponto-cerebelar, deficit cognitivo pos-operatorio (POCD), lupus eri- tematoso sistemico, esclerose multipla, sindrome de Sjogren, Lipofuscinose Ceraide Neuronal, ataxias cerebelares neurodegeneratives, mal de Parkin- son, demencia de Parkinson, deficiencia cognitiva branda, deficits cognitivos em varias formas de deficiencia cognitiva branda, deficits cognitivos em va- rias formas de demencia, demencia pugilistica, demencia vascular e do Iobo
frontal, deficiencia cognitiva, deficiencia de aprendizado, ferimentos nos o- lhos, doengas dos olhos, distdrbios dos olhos, glaucoma, retinopatia, dege- neragao macular, Iesdes da cabega ou cerebro ou coluna espinhal, trauma da cabega ou cerebro ou coluna espinhal, trauma, hipoglicemia, hipoxia, hi- poxia perinatal, isquemia, isquemia resuItante de ataque cardiaco ou derra- me ou operagdes de bypass ou transplantes, corivuls5es epilepticas, epilep- sia, epilepsia do Iobo temporal, epilepsia mioclonica, dano ao ouvido interno, dano ao ouvido interno em zumbido, zumbido, dano ao ouvido interno indu- zido por som ou farmaco, zumbido induzido por som ou farmaco, discinesias induzidas por L-dopa, dicinesias induzidas por L-dopa em terapia para mal de Parkinson, discinesias, discinesia em doenga de Huntington, discinesias induzidas por farmaco, discinesias neurolepticas-induzida, discinesias halo- peridol-induzidas, discinesias dopaminomimeticos-induzidas, coreia, coreia de Huntington, atetose, distonia, estereotipia, balismo, discinesias tardias, distiirbios de tic, torcicolo espasmodico, blefarospasmo, distonia focal e ge- neralizada, nistagmo, ataxias cerebelares hereditarias, degeneragao cortico- basal, tremor, tremor essencial, abuso, vicio, vicio em nicotina, abuso de nicotina, vicio em aicool, abuso de alcool, vicio em opiato, abuso de opiato, vicio em cocaina, abuso de cocaina, vicio em anfetamina, abuso de anfeta- mina, disturbios de ansiedade, distiirbios do panico, distiirbios de ansiedade e panico, distCirbio de ansiedade social (SAD), distilrbio de hiperatividade com deficit de atengao (ADHD), sindrome de deficit de atengao (ADS), sin- drome da perna em repouso (RLS)1 hiperatividade em criangas, autismo, demencia, demencia em mal de Alzheimer, demencia em sindrome de Kor- sakoff, sindrome de Korsakoff, demencia vascular, demencia relacionada A infecg5es pelo HIV, encefalopatia pelo HIV-1，encefalopatia pela AIDS, com- plexo de demencia pela AIDS, demencia relacionada a AIDS, grande distCir- bio depressivo, grande depressao, depressao, depressao resuItante de in- fecgao pelo Borna virus, grande depressao resultante de infecgao pelo Bor- na virus, distOrbio maniaco-depressivo bipolar, tolerancia a farmaco, toleran- cia a farmacos de opioide, distiirbios de movimento, sindrome X fragil, sin- drome do intestino irritavel (IBS), enxaqueca, esclerose miiltipla (MS), es-
pasmos musculares, dor, dor cronica, dor aguda, dor inflamat0ria，dor neu- ropatica, dor neuropatica diabetica (DNP), dor relacionada a artrite reumat0l· de, alodinia, hiperalgesia, dor nociceptiva, dor por cancer, distiirbio de es- tresse pos-traumatico (PTSD), esquizofrenia, sintomas positivos ou cognitl· vos ou negativos de esquizofrenia, espasticidade, sindrome de Tourette, in- continencia urinaria, vomito, condigoes pruriticas, prurite, distiirbios do sono, distiirbios de micgao, disturbio neuromuscular no trato urinario inferior, doen- ?a de refluxo gastroesofageal (GERD), disfungao gastrointestinal, doenga do esfincter esofageal inferior (LES), distiirbios gastrintestinais funcionais, dis- pepsia, regurgitagao, infecgao do trato respiratorio, bulimia nervosa, Iaringite cronica, asma, asma relacionada a refluxo, doenga pulmonar, distiirbios de alimentagao, obesidade, distiirbios relacionados a obesidade, abuso por o- besidade, vicio em alimentos, distiirbios de compulsao em comer, agorafobl· a, distiirbio de ansiedade generalizado, distiirbio obsessivo-compulsivo, dis- turbio do panico, distiirbio de estresse pos-traumatico, fobia social, disturbios fobicos, distiirbio de ansiedade substancia-induzido, distiirbio de alucinagao, distiirbio esquizoafetivo, distiirbio esquizofreniforme, distiirbio psicotico indu- zindo por substancia ou delirio.
Os moduladores negativos ou positivos de mGluR5 tambem podem ser administrados para proporcionar inibiQao de crescimento, migra- gao, invasao, adesao e toxicidade de celulas tumorigenas nos tecidos perife- ricos, sistema nervoso periferico e CNS. Moduladores de mGluR5 podem ser administrados para proporcionar intervengao terapeutica em neoplasia, hi- perplasia, displasia, cancer, carcinoma, sarcoma, cancer oral, carcinoma de celulas escamosas (SCC), carcinoma de celuias escamosas orais (SCC), cancer de pulmao, adenocarcinoma de pulmao, cancer de mama, cancer de prostata, cancer gastrico, cancer de figado, cancer de colon, carcinoma co- lon-retal, rhabdomiosarcoma, tumor cerebral, tumor de tecido nervoso, glio- ma, glioma maligno, astroglioma, neuroglioma, neuroblastoma, glioblastoma, meduloblastoma, cancer de celulas da pele, melanoma, melanoma maligno, neoplasma epitelial, linfoma, mieloma, doenga de Hodgkin, Iinfoma de Bur- kitt, leucemia, timona e outros tumores.
Outras indicag5es para moduladores negativos ou positivos de mGluR5 incluem aquelas indicagoes em que uma condigao em particular nao existe necessariamente, mas em que um parametro fisiologico em partl· cular pode ser melhorado atraves de administragao dos presentes compos- tos, por exemplo, intensificagao cognitiva, deficiencia de aprendizado e/ou neuroprotegao.
Moduladores positivos podem ser particularmente Citeis no tra- tamento de sintomas positivos e negativos em esquizofrenia e deficits cogni- tivos em varias formas de demencia e deficiencia cognitiva branda.
Na Iiteratura1 varios tipos de moduladores de mGluR5 ja foram
descritos.
Alem disso, varios tipos de compostos de pirazolpirimidina fo- ram descritos na tecnica anterior.
Varios metodos para ο preparagao de derivados de pirazolpiri- midina substituidos sao conhecidos, por exemplo, de G. Hajos e Z. Riedl, Science of Synthesis 109, 613-678 (2002) de Laura Bettinetti (Tese de Ph. D·，University of Erlangen, Alemanha1 2004).
No WO 2004/087153, varias pirazolpirimidinas de formula (XX卜 I) sao descritos, os quais podem atuar como potencializadores imunes de pequena molecula (SMIP) e os quais podem ser usados, por exemplo, para ο tratamento de cancer:
Alem disso, no WO 2004/089471, ο uso de pirazol[1’5- a]pirimidinas substituidas ou pro-farmacos ou sais das mesmas e descrito para ο preparagao de uma composigao farmaceutica para ο tratamento de disturbios e doengas onde se deseja modular a atividade da enzima 11BHSDI ou inibir a 11BHSDI. No document。WO 2004/089471, derivados
de pirazol(1,5-a)pirimidina da formula geral (C) a seguir sao descritos: No WO 2003/037900, outros compostos de pirazolpirimidina especificos sao descritos como inibidores de canais de ions em celulas hu- manas. Nesse documento, compostos tendo a formula geral (X) a seguir sao
R1 e R2, tornados junto com ο atomo de nitrogenio ao qual eles estao opcionalmente unidos, formam um anel de heterocicloarila de 4 a 8 elementos;
R3 e, por exemplo, hidrogenio, alquila, halo, amino ou arila; R4 e, por exemplo, hidrogenio, halo, alquila ou arila; e R5 e um membro selecionado de alquila substituida ou nao- substituida, arila substituida ou nao-substituida, heteroarila substituida ou nao-substituida, heterocicloalquila substituida ou nao-substituida;
R6 e, por exemplo, hidrogenio, halo ou arila; e X e um membro selecionado de O e S.
Varios compostos de pirazolpirimidina de acordo com a presen- te invengao, contudo, foram testados e descobriu-se que nao sao significati- vamente ativos como inibidores de canais de ions em celulas humanas. No documento WO 2003/037900，compostos das duas estruturas a seguir sao mencionados como compostos (B308) e (B310) os quais, contudo, nao mos-
descritos
em que
R1 e, por exemplo, alquila;
R2 e, por exemplo, hidrogenio ou alquila; ou
traram atividade particular como moduladores do receptor de glutamato me- tabotropico (mGluR5)
(B308)
(6-bromopirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-pipericlin-1 -il-metanona
(6-bromopirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-morfolin-4-il-metanona. No WO 2003/101993，varios tipos de compostos de pirazolpiri
midina e seu uso para ο tratamento de infecg5es por hepatite sao descritos. O WO 2003/101993 Iida com compostos da formula geral (Z) a seguir:
em que:
G1 e selecionado, por exemplo, do grupo de -OH, ciano, -C(O)- OH, -C(O)-NR2R31 onde R2 e R31 tornados juntos, formam um anel heteroci- clico saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 elementos ou
G2 e independentemente selecionado do grupo consistindo, por exemplo, de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, um radical heterociclico saturado ou parcialmente insaturado, trifluorometila,
G3 pode estar ausente ou e independentemente selecionado do grupo consistindo, por exemplo, de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, um radical heterociclico saturado ou parcialmente insaturado,
G2 e G3, coletivamente, sao presos em qualquer duas posigdes C7, C8 e C9 do anel de pirimidina, as posigdes restantes sendo opcional- mente substituidas por alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, hidro- xila, alcoxi ou ciano;
em que a porgao do anel de qualquer um dos referidos radicals
cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila ou heterociclico em G1 ’ G2 ou G3 pode ser opcionalmente substituida.
No document。WO 2003/091256, derivados de pirazolpirimidina particulares os quais tem uma atividade inibitoria de NADPH-oxidase sao descritos. Os compostos tem a formula geral (Y) a seguir:
Ia inferior que pode ser substituida, alquenila inferior que pode ser substitui- da, alquinila inferior que pode ser substituida, cicloalquila que pode ser subs- tituida, cicloalquenila que pode ser substituida, cicloalquinila que pode ser substituida, arila que pode ser substituida, um grupo heterociclico que pode ser substituido, hidroxila, alcoxi que pode ser substituido, ariloxi que pode ser substituido, heterocicloxi que pode ser substituido, acila que pode ser substituida, carboniloxi monossubstituido que pode ser substituido, carba- moila que pode ser substituida, diazo, amidino que pode ser substituido, a- zido, nitroso, nitro, amino que pode ser substituido, imino que pode ser subs- tituido, ciano, mercapto, sulfinila monossubstituida que pode ser substituida, sulfonila monossubstituida que pode ser substituida, sulfo ou silila trissubsti- tuida e quaisquer combinagoes de R1a ,R2a, R3-R5 podem juntas formar uma estrutura de anel.
Iiteratura (vide ChemBridge Corporation; Registro No. 833441-66-0; de 18 de Fevereiro de 2005), tem a estrutura (M) a seguir (M):
em que Ria，F^a, R3-R5 representam hidrogenio, halogenio, alqui
Um outro composto de pirazolpirimidina ο qual ja foi descrito na
(6-bromo-pirazol[1 ’5-a]pirimidin-2-il)-(1,2,3,4-tetra-hidro
isoquinolin-2-il)-metanona. Esse compost。，contudo, tem apenas uma atividade Iimitada como modulador do receptor de glutamato metabotropico (mGluR5) e, alem disso, e nao seletivo.
No WO 2006/015737, outros compostos heterociclicos os quais podem conter uma fungao amida de acido carboxilico sao descritos, os quais tem uma atividade sobre receptores de dopamina e os quais podem ser u- sados para ο tratamento de doengas do CNS. Como uma estrutura exempli- ficativa, pirazolpirimidinas sao mencionadas.
No WO 2002/088088, a sintese de compostos de tetra-hidro- isoquinolina e divulgada, os quais podem servir corno intermediarios para a sintese de compostos farmaceuticamente ativos.
Agora, descobriu-se que determinados derivados de pirazolpiri- midina, os quais diferem quanto a estrutura das pirazolpirimidinas conhed- das, sao moduladores potentes de mGluR5. Portanto, essas substancias podem ser terapeuticamente beneficas no tratamento de condigoes as quais envolvem neurotransmissao anormal de glutamato ou nas quais a modula- gao de receptores mGluR5 resulta em beneficio terapeutico. Essas substan- cias sao, de preferencia, administradas na forma de uma composigao farma- ceutica, em que elas estao presentes junto com um ou mais diluentes, veicu- Ios ou excipientes farmaceuticamente aceitaveis.
E um objetivo da presente invengao proporcionar novos com- postos farmaceuticos os quais sao moduladores de mGluR5 e composigdes farmaceuticas dos mesmos. E um outro objetivo da invengao proporcionar um novo metodo de tratamento, eliminagao, alivio, paiiagao ou melhora de disturbios indesejaveis do CNS os quais envolvem neurotransmissao anor- mal de glutamato empregando um compost。da invengao ou uma composi- gao farmaceutica contendo ο mesmo.
Um objetivo adicionai da invengao e ο fornecimento de proces- sos para a produgao dos derivados de pirazolpirimidina. A invengao, em geral, Iida com:
Um compost。selecionado daqueles de formula (Ig):
R3A==Z^R7
Re R9
(Ig)
em que
R1 representa cloro ou bromo;
R2’ R31 R4’ R51 R6 e R7, os quais podem ser os mesmos ou dife
rentes, representam, cada um independentemente, hidrogenio, Ci.6alquila, amino, hidroxi, halogenio ou trifluorometila;
roarila pode ser opcionalmente substituido por um ou mais substituintes (por exemplo, 1，2 ou 3), os quais podem ser os mesmos ou diferentes, selecio- nados independentemente de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluo- rometila, trifluorometoxi, aminocarbonila, N-Ci-6alquilaminocarbonila, di-Ν,Ν- Ci.6alquilaminocarbonila, Ci-ealquila, hidroxiCi-ealquila, C2.6alquenila, Ci- 6alcoxi, Ci-ealcoxicarbonila, Ci-6alquilcarbonil0xi, C^alquilamino, cH-Ci- 6alquilamino, Ci-6alquilcarbonilamino, Ci.6alquilenodi0xi, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloC3-i2alquila;
tao presos, podem formar um sistema de anel ciclico insaturado contendo 5 a 7 (isto e, 5, 6 ou 7) atomos de carbono, em que 0 a 4 (isto e, 0, 1, 2, 3 ou 4) dos atomos de carbono do sistema de anel formado por R8 e R9 podem ser substituidos por heteroatomos independentemente selecionados de ni- trogenio, oxigenio e enxofre e em que ο sistema de anel pode ser opcional- mente substituido por um ou mats (por exemplo, 1, 2 ou 3) substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, independentemente seleciona- dos de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometoxi, aminocarbonila, N-C^alquilaminocarbonila, di-N,N-Ci-6alquilaminocarbonila, Ci-6alquila, hidr0xiCi.6alquila, C2-6alquenila, Ci-6alc0xi, Ci-6alcoxicarbonila, Ci-6alquilcarbonil0xi, Ci-ealquilamino, di-Ci-6alquilamino, C1-
R8 representa hidrogenio ou C^alquila;
R9 representa arila ou heteroarila, em que ο grupo arila ou hete
ou R8 e R9, junto com os atomos de carbono aos quais eles es 6alquilcarbonilamino, Ci.6alquilenodi0xi, arila, heteroarila, heterociclila, e ci- cloC3-i2alquila;
e isomeros opticos, sais, hidratos, solvatos e polimorfos farma- ceuticamente aceitaveis dos mesmos;
sendo entendido que: ο compost。de formula Ig nao representa:
(6-bromo-pirazol[1 ’5-a]pirimidin-2-il)-(3’4-diidro-1 H-isoquinolin-2-il)- metano- na.
Alem disso, um compost。de formula (lg), em que:
R8 representa hidrogenio ou metila; R1 representa cloro ou bromo;
R21 R31 R4, R51 R6 e R7, os quais podem ser os mesmos ou dife- rentes, representam, cada um independentemente, hidrogenio, Ci-6alquila, amino, hidroxi, halogenio ou trifluorometila;
R9 representa arila ou heteroarila, em que ο grupo arila ou hete- roarila pode ser opcionalmente substituido por um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser os mesmos ou diferentes, selecio- nados independentemente de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluo- rometila, trifluorometoxi, aminocarbonila, N-Ci-6alquilaminocarbonila, di-N,N- Ci-6alquilaminocarbonila, Ci.6alquila, hidr0xiCi.6alquila, C2-6alquenila, Ci- 6alc0xi, Ci-6alcoxicarbonila, Ci.6alquilcarbonil0xi, Ci-6alquilamino, di-Ci- 6alquilamino, Ci-6alquilcarbonilamino, Ci-6alquilenodi0xi, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloC3-i2alquila;
ou R8 e R91 junto com os atomos de carbono aos quais eles es- tao presos, podem formar um sistema de anel ciclico insaturado contendo 5 a 7 (isto e, 5, 6 ou 7) atomos de carbono, em que O a 4 (isto e, 0’ 1，2, 3 ou 4) dos atomos de carbono do sistema de anel formado por R8 e R9 podem ser substituidos por heteroatomos independentemente selecionados de ni- trogenio, oxigenio e enxofre e em que ο sistema de anel pode ser opcional- mente substituido por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, independentemente seleciona- dos de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometoxi,
aminocarbonila, N-Ci-ealquilaminocarbonila, di-N,N-Ci-6alquilaminocarbonila, Ci.6alquila, hidroxiCvealquila, C2^alquenila, Ci-6alc0xi, Ci-6alcoxicarbonila, Ci.6alquilcarbonil0xi, Ci-6alquilamino, di-Ci.6alquilamino, Ci- 6alquilcarbonilamino, Ci^alquilenoclioxi, ariia, heteroarila, heterociclila, e ci- cloC3.12alquila.
Tal composto de formula (lg), em que:
R9 representa fenila ou heteroarila monociclica, em que ο anel de heteroarila contem de 1 a 4 (isto e，1, 2, 3 ou 4) heteroatomos seleciona- dos independentemente de oxigenio, enxofre e nitrogenio e em que a fenila ou anel de heteroarila pode ser opcionalmente substituido por um a tres substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados independentemente de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trif Iuorometoxi, aminocarbonila, N-Ci-6alquilaminocarbonila, di-N,N-Ci- 6alquilaminocarbonila, Ci-6alquila, hidr0xiCi.6alquila, C2-ealquenila, Ci-6alc0xi, Ci.6alcoxicarbonila, Ci.6alquilcarbonil0xi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, Ci.6alquilcarbonilamino, Ci-6alquilenodi0xi, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloC3-i2alquila;
R1 representa cloro ou bromo;
R21 R3, R41 R51 R6 e R7’ os quais podem ser os mesmos ou dife- rentes, representam, cada um independentemente, hidrogenio, Ci-ealquila, amino, hidroxi, halogenio ou trifluorometila; e
R8 representa hidrogenio ou metila. Tal composto de formula (lg), em que: R8 representa hidrogenio;
R9 representa fenila, opcionalmente substituida por um a dois substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados independentemente de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometoxi, aminocarbonila, N-Ci-ealquilaminocarbonila, di-N,N-Ci- 6alquilaminocarbonila, Ci.6alquila, Ci.6alc0xi, Ci.6alquilcarbonil0xi, e C1- 6alquilcarbonilamino; R1 representa cloro ou bromo; e
R2, R3’ R4’ R51 R6 e R7，os quais podem ser os mesmos ou dife- rentes, representam, cada um independentemente, hidrogenio, Ci.6alquila, amino, hidroxi, halogenio ou trifluorometila.
Tal compost。de formula (Ig)1 em que:
R8 representa hidrogenio;
R9 representa fenila, opcionalmente substituida por um a dois substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, selecioriados independentemente de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometoxi, aminocarbonila, N-Ci-6alquilaminocarbonila, di-N,N-Ci- 6alquilaminocarbonila, Ci.6alquila, Ci-6alc0xi, Ci-6alquilcarbonil0xi, e Ci- 6alquilcarbonilamino; R1 representa cloro ou bromo;
R21 R3, R4 e R5, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, representam, cada um independentemente, hidrogenio ou metila; e
R6 e R7 representam hidrogenio.
Tal compost。de formula (Ig)1 em que: R8 representa hidrogenio;
R9 representa fenila, opcionalmente substituida por um a dois substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados independentemente de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometoxi, aminocarbonila, N-Ci-6alquilaminocarbonila, di-N,N-Ci- 6alquilaminocarbonila, Ci-ealquila, Ci-6alc0xi, Ci-6alquilcarbonil0xi, e Ci- ealquilcarbonilamino;
R1 representa cloro ou bromo;
R6 e R7 representam hidrogenio; e
um de R21 R31 R4 e R5 representa metila e ο restante de R2, R31 R4e R5 representam hidrogenio.
Tal composto de formula (lg), em que:
R8 e R91 junto com os atomos de carbono aos quais eles estao presos, formam um sistema de anel ciclico insaturado contendo 6 atomos de carbono, em que 0 a 2 (isto e, 0, 1 ou 2) dos atomos de carbono do sistema de anel formado por R8 e R9, podem ser substituidos por um heteroatomo independentemente selecionado de nitrogenio, oxigenio e enxofre e em que
ο sistema de anel pode ser opcionalmente substituido por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferen- tes, independentemente selecionados de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometoxi, aminocarbonila, N- Ci- 6alquilaininocarbonila, di-N’N- Ci.6alquilaminocarbonila, Ci.6alquila, hidroxiCi- 6alquila, C2^alquenila1 Ci.6alc0xi, Ci-6alcoxicarbonila, Ci-6alquilcarbonil0xi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, Ci-6alquilcarbonilamino, Ci- 6alquilenodi0xi, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloC3.i2alquila;
R1 representa cloro ou bromo; e
R2, R3, R41 R5, R6 e R71 os quais podem ser os mesmos ou dife- rentes, representam, cada um independentemente, hidrogenio, Ci-6alquila, amino, hidroxi, halogenio ou trifluorometila.
Tal composto de formula (lg), em que:
R8 e R9, junto com os atomos de carbono aos quais eles estao presos, formam um sistema de anel de benzeno opcionalmente substituido por um a dois substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, independentemente selecionados de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometoxi, aminocarbonila, N-Ci-6alquilaminocarbonila, di- N,N-Ci-6alquilaminocarbonila, Ci.6alquila, Ci-6alc0xi, Ci.6alquilcarbonil0xi e Ci-6alquilcarbonilamino; R1 representa cloro ou bromo; e
R21 R3, R41 R51 R6 e R7, os quais podem ser os mesmos ou dife- rentes, representam, cada um independentemente, hidrogenio, Ci-6alquila, amino, hidroxi, halogenio ou trifluorometila.
Tal composto de formula (lg), em que: R8 e R91 junto com os atomos de carbono aos quais eles estao
presos, formam um sistema de anel de benzeno opcionalmente substituido por um a dois substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, independentemente selecionados de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometoxi, aminocarbonila, N-Ci-ealquilaminocarbonila, cM- N,N-Ci.6alquilaminocarbonila, Ci-6alquila, Ci-6alc0xi, Ci-6alquilcarbonil0xi e Ci-6alquilcarbonilamino;
R1 representa cloro ou bromo; R2, R31 R4 e R5, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, independentemente representam hidrogenio ou metila; e R6 e R7 representam hidrogenio. Alem disso, um compost。de formula (lg), em que: R8 e R91 junto com os atomos de carbono aos quais eles estao
presos, formam um sistema de anel de benzeno opcionalmente substituido por um a dois substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, independentemente selecionados de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometoxi, aminocarbonila, N-Ci-6alquilaminocarbonila, di- N,N-Ci-6a!quilaminocarbonila, Ci-6alquila, Ci^alcoxi, Ci-6alquilcarbonil0xi e Ci-6alquilcarbonilamino;
R1 representa cloro ou bromo;
R21 R31 R4 e R5, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, independentemente representam hidrogenio ou etila ou trifluorometila; e R6 e R7 representam hidrogenio.
Tal composto de formula (lg), em que:
R8 e R9, junto com os atomos de carbono aos quais eles estao presos, formam um sistema de anel de benzeno opcionalmente substituido por um a dois substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, independentemente selecionados de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometoxi, aminocarbonila, N-Ci-6alquilaminocarbonila, di- N.N-Ci-ealquilaminocarbonila, Ci-6alquila, Ci-6alc0xi, C1^alquilcarboniloxi e Ci-6alquilcarbonilamino;
R1 representa cloro ou bromo; R6 e R7 representam hidrogenio; e
um de R2 e R3 representa metila e ο restante de R2 e R3, e R4 e R51 representam hidrogenio.
Alem disso, um composto de formula (lg), em que: R8 e R9, junto com os atomos de carbono aos quais eles estao presos, formam um sistema de anel de benzeno opcionalmente substituido por um a dois substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, independentemente selecionados de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometoxi, aminocarbonila, N-Ci-6alquilaminocarbonila, di- N,N-Ci-6alquilaminocarbonila, Ci-6alquila, Ci-6alc0xi, Ci-6alquilcarbonil0xi e Ci-6alquilcarbonilamino;
R1 representa cloro ou bromo;
R6 e R7 representam hidrogenio; e
um de R2 e R3 representa etila ou trifluorometila e ο restante de R2 e R3, e R4 e R51 representam hidrogenio.
Tal compost。de formula (lg), em que:
R8 e R9, junto com os atomos de carbono aos quais eles estao presos, formam um sistema.de anel ciclico insaturado contendo 5 atomos de carbono, em que 0 a 3 (isto e, 0，1, 2 ou 3) dos atomos de carbono do anel formado por R8 e R9 podem ser substituidos por um heteroatomo indepen- dentemente selecionado de nitrogenio, oxigenio e enxofre e em que ο siste- ma de anel pode ser opcionalmente substituido por um a dois substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, independentemente selecio- nados de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometo- xi, aminocarbonila, N-Ci-6alquilaminocarbonila, cH-N,N-Ci- 6alquilaminocarbonila, Ci-6alquila, hidr0xiCi.6alquila, C2-6alquenila, Ci-6alc0xi, Ci-6alcoxicarbonila, Ci-ealquilcarboniloxi, C^alquilamino, ch-Ci-6alquilamino, Ci-6alquilcarbonilamino, Ci.6alquilenodi0xi, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloC3-i2alquila;
R1 representa cloro ou bromo; e
R2’ R31 R41 R51 R6 e R7, os quais podem ser os mesmos ou dife- rentes, representam, cada um independentemente, hidrogenio, Ci-6alquila, amino, hidroxi, halogenio ou trifluorometila.
Tal compost。de formula (Ig)1 ο qua! e selecionado daqueles de
formula (IgA): (igA) R"
em que:
Y representa NH, S ou O;
R10 e R11, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, repre- sentam, cada um independentemente, hidrogenio, halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trif Iuorometoxi1 aminocarbonila, N-Ci- ealquilaminocarbonila, di-N,N-Ci-6alquilaminocarbonila, Ci^alquila, Ci-6alc0xi, Ci-6alquilcarbonil0xi ou Ci-6alquilcarbonilamino;
R1 representa cloro ou bromo; e
R2’ R3,.. R4, R5’ R6 e R7’ os quais podem ser os mesmos ou dife- rentes, representam, cada um independentemente, hidrogenio, Ci-ealquila, amino, hidroxi, halogenio ou trifluorometila.
Tal compost。de formula IgA, em que:
Y representa NH, S ou O;
R10 e R111 os quais podem ser os mesmos ou diferentes, repre- sentam, cada um independentemente, hidrogenio, halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trif Iuorometoxi, aminocarbonila, N-Ci- 6alquilaminocarbonila, di-N,N-Ci-6alquilaminocarbonila, Ci-ealquila, Ci-6alc0xi, Ci-6alquilcarbonil0xi ou Ci-6alquilcarbonilamino;
R1 representa cloro ou bromo; R21 R3, R4 e R5, os quais podem ser os mesmos ou diferentes,
independentemente representam hidrogenio ou metila; e
R6 e R7 representam hidrogenio.
Tal composto de formula (IgA), em que:
Y representa NH, S ou O;
R10 e R111 os quais podem ser os mesmos ou diferentes, repre-
sentam, cada um independentemente, hidrogenio, halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometoxi, aminocarbonila, N-Ci- 6alquilaminocarbonila, di-N’N-Ci-6alquilaminocarbonila, Ci-ealquila, Ci-6alc0xi, Ci.6alquilcarbonil0xi ou Ci.6alquilcarbonilamino; R1 representa cloro ou bromo; R6 e R7 representam hidrogenio; e
um de R2 e R3 representa metila e ο restante de R2 e R3, e R4 e R51 representam hidrogenio.
Alem disso, um compost。selecionado daqueles de formula (Ig):
em que:
R1 representa cloro ou bromo;
R2, R3, R41 R5, R6 e R71 os quais podem ser os mesmos ou dife- rentes, representam, cada um independentemente, hidrogenio, Ci-6aiquila, amino, hidroxi, halogenio ou trifluorometila;
R8 representa hidrogenio ou Ci^alquila; R9 representa arila ou heteroarila, em que ο grupo arila ou hete-
roarila pode ser opcionalmente substituido por um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2 ou 3), os quais podem ser os mesmos ou diferentes, selecio- nados independentemente de halogenio, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluo- rometila, trifluorometoxi, aminocarbonila, N-Ci-6alquilaminocarbonila, di-N,N- Ci-6alquilaminocarbonila, Ci.6alquila, hidr0xiCi.6aiquila, C2-6alquenila, Ci- 6alc0xi, Ci-6alcoxicarbonila, Ci-eaiquilcarboniloxi, Ci-ealquilamino, di-Ci- 6alquilamino, Ci.6alquilcarbonilamino, Cvealquilenodioxi, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloC3.i2alquila;
ou R8 e R91 junto com os atomos de carbono aos quais eles es- tao presos, podem formar um sistema de anel ciclico insaturado contendo 5 a 7 (isto e, 5，6 ou 7) atomos de carbono, em que O a 4 (isto e, O, 1, 2, 3 ou 4) dos atomos de carbono do sistema de anel formado por R8 e R9 podem ser substituídos por heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio e enxofre e em que o sistema de anel pode ser opcional- mente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, independentemente seleciona- dos de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, aminocarbonila, N-Ci-6alquilaminocarbonila, di-N,N-Ci-6alquilaminocarbonila, Ci-6alquila, hidróxiCi-6alquila, C2-6cilquenila, Ci-6alcóxi, Ci-6alcoxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, Ci- 6alquilcarbonilamino, Ci-6alquilenodióxi, arila, heteroarila, heterociclila, e ci- cloC3-i2alquila;
ou um isômero óptico, sal, hidrato, solvente ou polimorfo farma- ceuticamente aceitável do mesmo para uso como um medicamento.
Nos compostos da invenção R1 definidos pela fórmula (Ig) e Fórmula (IgA) podem representar bromo. Alternativamente, R1 definido pela fórmula (Ig) e Fórmula (IgA) podem representar cloro. Será evidente para aqueles versados na técnica que a invenção também inclui isômeros ópticos, sais, hidratos, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dos com- postos descritos. O compostos de fórmula (Ig) e Fórmula (IgA) conforme já descrito em detalhes nos pedidos de patente de prioridade ao presente pe- dido de patente.
Além disso, a invenção lida com uma composição farmacêutica compreendendo, junto com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuti- camente aceitáveis, pelo menos um composto de fórmula (Ig) ou de fórmula (IgA), em que os substituintes são conforme definido acima ou isômeros óp- ticos, sais, hidratos, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Além disso, um método para tratamento ou prevenção de uma condição ou doença associada à neurotransmissão anormal de glutamato ou um método para modulação de receptores mGluR5 para obter benefício te- rapêutico ou um método para intensificação de cognição, tal método com- preendendo a etapa de administração, a um animal vivo, incluindo um ser humano, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto sele- cionado daqueles de fórmula (Ig) ou Fórmula (IgA).
Além disso, o preparação de e os usos de um composto de fór- mula (Ig) ou Fórmula (IgA) ou isômeros ópticos, sais, hidratos, solvatos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou a fabricação ou preparação de um medicamento são parte da invenção.
A invenção se refere, em particular, a um composto de pirazol- pirimidina de fórmula (I):
em que os radicais têm os seguintes significados: Y1, Y2 e Y3 são, independentemente, CR10, CR11, CR10R11, NR12, S ou O, pelo que pelo menos um de Y1, Y2 e Y3 denota CR10;
ou Y1 e Y2 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=0) ou R12N-(C=O);
ou Y2 e Y3 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=0) ou R12N-(C=O); R1 representa cloro ou bromo;
R2 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cidoalquila ou trifluo-
rometila;
R3 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila; ou
R2 e R3 junto com o átomo de carbono do anel representam um
grupo carbonila;
R4 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cidoalquila ou trifluo-
rometila;
R5 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila; ou
R4 e R5 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila; R6 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila;
R7 representa hidrogênio, C1^alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila;
R6 e R7 junto com o átomo de carbono do anel representam um
grupo carbonila;
R2 ou R3 junto com R6 ou R7 podem formar um radical bivalente do tipo CH2-CH2 ou CH2-O;
R10, R11 representam, independentemente, hidrogênio, halogê- nio, amino, hidróxi, nitro, ciano,
trifluorometila, trifluorometóxi, arila, Ci-6alquila, C3-7Cidoalquila, C2.6alquenila, C2.6alquinila, Ci-6alcóxi, C3-7-cicloalquilóxi, C2.6alquenilóxi, C2- 6alquinilóxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, Ci- 6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C3-7-cicloalquilamino, di-C3-7- cicloalquilamino, Ci-6alquil-C3-7-cicloalquilamino, C2-6alquenilamino, C2- 6alquinilamino, di-C2.6alquenilamino, di-C2.6alquinilamino, Ci-6alquil-C2-6- alquenilamino, Ci-6alquil-C2-6-alquinilamino, C2.6alquenil-C3-7-
cicloalquilamino, C2-6alquinil-C3-7-cicloalquilamino, C2-6alquenil-C2-6- alquiniiamino arilamino, diarilamino, aril-Ci-6alquilamino, aril-C2-6alquenil- amino, aril-C2-6alquinilamino, aril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilamino, dihe- teroarilamino, heteroaril-Ci.6alquilamino, heteroaril-C2-6alquenilamino, hetero- aril-C2-6alquinilamino, heteroaril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil-Cvealquilamino, heterociclil- C2-6alquenilamino, heterociclil-C2-6alquinilamino, heterociclil-C3-7- cicloalquilamino, heterociclilarilamino, heterociclilheteroarilamino, acila, aci- lóxi, acilamino, Ci-6alcoxicarbonila, C3-7-cicloalcóxi-carbonila, C2- 6alqueniloxicarbonila, C2-6alquiniloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxi- carbonila, heterocicliloxicarbonila, aminocarbonila, Ci-6alquilamino-carboriila, di-Ci-ealquilaminocarbonila, C3-7-cicloalquilaminocarbonila, di-C3-7- cicloalquilaminocarbonila, Ci-6alquil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2- 6alquenil-aminocarbonila, C2.6alquinilaminocarbonila, di-C2-
6alquenilaminocarbonila, di-C2.6alquinilaminocarbonila, Ci.6alquil-C2-6- alquenilaminocarbonila, Ci-6alquil-C2-6-alquinil-aminocarbonila, C2-6alquenil- C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2-6alquinil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, Cz- 6alquenÍI-C2-6-alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarboni- Ia1 aril-Ci-ealquilaminocarbonila, aril-C2-6alquenilaminocarbonila, aril-C2- 6alquinilaminocarbonila, aril-C3-7-cicloalquilaminocarbonila heteroarilamino- carbonila, diheteroarilaminocarbonila, heteroaril-Ci-6alquilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquenilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquinilaminocarbonila, heteroaril-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, heteroarilarilaminocarbonila, hete- rociclilaminocarbonila, diheterociclilamino-carbonila, heterociclil-Ci- 6alquilaminocarbonila, heterociclil-C2-6alquenilamino-carbonila, heterociclil- C2-6alquinilaminocarbonila, heterociclil-C3-7-cicloalquil-aminocarbonila, hete- rociclilarilaminocarbonila, heterociclilheteroarilamino-carbonila, Ci-6alquil- sulfinila, C3-7-cicloalquil-sulfinila, C2-6alquenil-sulfinila, C2-6alquinil-sulfinila, aril-sulfinila, heteroaril-sulfinila, heterociclil-sulfinila, Ci-ealquil-sulfonila, C3-7- cicloalquil-sulfonila, C2-6alquenil-sulfonila, C2-6alquinil-sulfonila, aril-sulfonila, heteroaril-sulfonila, heterociclil-sulfonila, Ci-6alquil-sulfonilamino ou aril- sulfonilamino; e
R12 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7cicloalquila, C2- 6alquenila, C2-6alquinila, acila, arila, heteroarila, heterociclila, Ci-6alquilamino- carbonila, di-Ci-6alquilamino-carbonila, Ci.6alquil-sulfonila, aril-sulfonila ou heteroaril-sulfonila;
e isômeros ópticos, sais, hidratos, solvatos e polimorfos farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos.
A invenção, em particular, se refere a um composto de fórmula (I), em que Y2 denota CR10 e Y3 denota CR11 ou em que Y2 e Y3 juntos deno- tam um grupo R10C = CR11.
A invenção, em particular, se refere a um composto de fórmula (I) em que Y2 e Y3 juntos denotam um grupo R10C= CR11 and em que Y1 é um grupo CR11, NR12, S ou O. De interesse particular são as pirazolpirimidinas as quais, na parte amino da molécula, têm um sistema de anel de diidrotie- no(3,2-c)piridina ou um sistema de diidro-4H-furo(3,2-c)piridina.
A invenção, em particular, se refere a um composto de fórmula (I), em que um dos grupos
Y1, Y2 e Y3 denota um grupo CR10 e um dos grupos Y11 Y2 e Y3 denota um grupo CR11 em que um dos dois radicais R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa um grupo de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, fenila, Ci-6alquila e Ci-6alcóxi.
A invenção, em particular, se refere a um composto de fórmula
(I), em que:
R1 representa cloro ou bromo;
R2 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila;
R3 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- rometila;
R4 representa hidrogênio, Ci.6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- rometila;
R5 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila;
R6 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo- rometila; e
R7 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo-
rometila.
A invenção, em particular, se refere a um composto de fórmula
(I), em que:
R1 representa cloro ou bromo; R2 representa hidrogênio, Ci-6alquila ou trifluorometila; R3 representa hidrogênio, Ci-6alquila ou trifluorometila;
R4 representa hidrogênio, Ci-6alquila ou trifluorometila; R5 representa hidrogênio, Ci-6alquila ou trifluorometila; R6 representa hidrogênio, Ci-6alquilor trifluorometila; e R7 representa hidrogênio, Ci-6alquilor trifluorometila. Uma modalidade preferida da invenção se refere a compostos
de fórmula (I), em que
R10 e R11 representam independentemente os seguintes grupos: hidrogênio, halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorome- tóxi, arila, C1-Galquila, C3-7-cicloalquila, C2.6alquenila, C2-6alquinila, Ci-6alcóxi, C3-7-cicloalquilóxi, C2.6alquenilóxi, C2^alquiniloxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, C1^alquilamino, di-C^alquilamino, C3-7- cicloalquilamino, C1^alquil-C3-T-Cicloalquilamino, C2.6alquenilamino, C2- 6alquinilamino, aril-Cvealquilamino, heteroarilamino, Jieteroaril-C1. 6alquilamino, heterociclilamino, heterociclil-C^ealquilamino, acila, acilóxi, aci- lamino, C^alcoxicarbonila, C3-7-cicloalcóxi-carbonila, heterocicliloxicarboni- la, aminocarbonila, C-i-ealquilamino-carbonila, di-C^ealquilaminocarbonila, C3- 7-cicloalquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, aril-Cvealquilaminocarbonila, aril-C2-6alquinilaminocarbonila, heteroarilaminocarbonila, heterociclilamino- carbonila,, heterociclil-C^ealquilaminocarbonila, alquil-sulfinila, alquil- sulfonila, C1^alquil-Sulfonilamino e aril-sulfonilamino.
Em uma outra modalidade da invenção, R12 denota hidrogênio, metila, etila, acila, arila, heteroarila, heterociclila, Cí-ealquilamino-carbonila ou di-Cvealquilamino-carbonila.
A invenção, em particular, se refere a um composto de fórmula (I), em que R2, R3, R4 e R5 representam independentemente hidrogênio, me- tila, etila ou trifluorometila; e R6 e R7 representam hidrogênio ou metila. A invenção, em particular, se refere a um composto de fórmula
(I), em que R2, R3, R4, R5, R6 e R7 representam independentemente hidrogê- nio, metila ou etila.
A invenção, em particular, se refere a um composto de fórmula (I), em que R2 e R3 representam independentemente hidrogênio, metila ou etila.
A invenção, em particular, se refere a um composto de fórmula (I), em que R2 representa metila ou etila e R3 representa hidrogênio e o qual tem pelo menos um átomo de carbono quiral. Esses compostos podem ser preparados como misturas racêmicas ou como compostos enantioméricos específicos. Os compostos tendo um átomo quiral apenas podem ser isola- dos como isômeros R-configurados ou como isômeros S-configurados os quais, freqüentemente, não têm a mesma atividade. Os compostos tendo dois ou mais átomos quirais podem ser preparados como misturas de isôme- ros ou podem ser preparados como um único composto estereoisomérico.
A invenção, em particular, se refere a um composto de fórmula (I), em que um dos grupos Y2 e Y3 denota um grupo CR10 e um dos grupos Y2 e Y3 denota
um grupo CR11 em que R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio, metila, flúor, bromo, tri-flúor-metila e fenila, e em que Y1 é um grupo CR11, NH, S ou O; de preferência O ou S.
A invenção, em particular, se refere a um composto de fórmula (I), em que R1 denota cloro. A invenção, em particular, também se refere a um composto de fórmula (I) em que R1 denota bromo.
A invenção, em particular, se refere a um composto de fórmula (I) em que Y1 representa O, S
ou NR12, de preferência O, S ou NH. A invenção, em particular, se refere a um composto de fórmula
(I) em que Y1 representa O ou S, e Y2 e Y3 juntos denotam um grupo R10C=CR11 ou R10C=N. Aqui, Y2 e Y3 juntos denotam, de preferência, um grupo R10C=CR11 e R10 e R11 são ambos, freqüentemente, hidrogênio.
A invenção, em particular, se refere a um composto de fórmula (I) em que R2, R3, R4 e R5 representam independentemente hidrogênio, meti- la, etila ou trifluorometila; R6 e R7 representam hidrogênio ou metila e R10 e R11 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, metila, flúor, bro- mo, trifluorometila ou fenila.
A invenção, em particular, se refere a compostos de fórmula (I) selecionados dos seguintes compostos (ou sais dos mesmos):
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-diidro-4H-tieno[3,2-
c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-diidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-metanona
(6-οΙθΓθφίΓ3ζοΙ[1)5-8]ρϊΓ^ι'όϊη-2ΗΊ)-(4)4-όΐΓηθ«Ι-6,7-όΝόΓθ-4Η- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4,4-dimetil-67-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7-diidro-4H-
tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7-diidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-trifluorometil-6,7-diidro- 4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
_ ___(6-cloro-pirazol[1.5-alpirimidin-2-il)-(4-trifluorometil-6,7-diidro-4H-
tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
e-bromo-pirazoltl.õ-alpirimidin^-iO-íe.e-dimetil-ey-diidro^H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,6-dimetil-6,7-diidro-4H-
tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2H'l)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1l5-a]pirimidin-2-il)-(2,3,4-trimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,3,4-trimetil-6,7-diidro-4H-
tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2-flúor-4-metil-6,7-diidro- 4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-cloro-pirazol[1>5-a]pirimidin-2-il)-(2-flúor-4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(e-bromo^irazoIfl.S-alpirimidin^-iO-ÍS-flúor^-metil-ej-diidro- 4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3-flúor-4-metil-6,7-diidro-4H-
tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,3-difluoro-4-metil-6,7- diidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1 ,õ-aÍpirimidin^iO^.S-difluoro^-metil-ej-
diidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-2-trifluorometil-6,7- diidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-2-trifluorometil-6,7- diidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
_(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H-
furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-diidro-4H-furo[3(2-
c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-diidro-4H-furo[3,2- c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2)4-dimetil-6,7-diidro-4H-
furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4,6,7-tetra-hidro- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4,6,7-tetra-hidro- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-
pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-1,4,6,7-tetra-hidro- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metil-5,8-diidro-6H- [1,7]naftiridin-7-il)-metanona 1 o (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metil-5,8-diidro-6H-
[1,7]naftiridin-7-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-diidro-1 H- [2,7]naftiridin-2-il)-metanona
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-diidro-1 H- [2,7]naftiridin-2-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-diidro-1 H- [2,6]naftiridin-2-il)-metanona
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-diidro-1 H- [2,6]naftiridin-2-il)-metanona 5-[(6-bromopirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)carbonil]-3-fenil-4,5,6,7-
tetra-hidro-isoazolo[4,5-c]piridina;
5-[(6-bromopirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)carbonil]-3-fenil-4,5,6,7- tetra-hidroisoxazolo[4,5-c]piridina;
6-bromo-2-[(4-metil-6,7-diidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5-a]pirimidina;
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona;
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona; (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H-
tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona;
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona;
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimÍdin-2MI)-(4-etil-6J-diidro-4H-tieno[3,2 c]piridin-5-il)-metanona;
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona;
6-cloro-2-[(4-metil-6,7-diidrofuro[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carboníl]pirazol[1,5-a]pirimidina;
6-cloro-2-[(2,3,4-trimetil-6,7-diidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5-a]pirimidina; 6-bromo-2-[(4-metil-6,7-diidrofuro[3,2-c]piridin-5(4H)-
il)carbonil]pirazol[1,5-a]pirimidina;
6-bromo-2-[(2,3,4-trimetil-6,7-diidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5-a]pirimidina;
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona;
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona;
(e-bromo-pirazoIfl^-ajpirimidin^-iO-íe-metil-ej-diidro^H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona; (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-trifluorometil-6,7-diidro-4H
tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona;
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona;
(6-cloro-pirazol[1I5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona;
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanoria;
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2-flúor-4-metil-6,7-diidro-
4H-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona;
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2-cloro-4-metil-6,7-diidro- 4H-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona;
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2I4-dimetil-6I7-cliiclro-4H- oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona;
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona;
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2-metóxi-4-metil-6,7-diidro- 4H-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona;
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-1,3,4,5-tetra-hidro- [2]pirindin-2-il)-metanona; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-1,3,4,7-tetra-hidro-
[2]pirindin-2-il)-metanona;
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-1,3,4,5-tetra-hidro- [2]pirindin-2-il)-metanona;
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-1,3,4,7-tetra-hidro- [2]pirindin-2-il)-metanona;
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,5,5-trimetil-1,3,4,5-tetra- hidro-[2]pirindin-2-il)-metanona;
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetra- hidro-[2]pirindin-2-il)-metanona; (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,5,5-trimetil-1,3,4,5-tetra-
hidro-[2]pirindin-2-il)-metanona;
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetra- hidro-[2]pirindin-2-il)-metanona;
e os isômeros ópticos, polimorfos e sais de adição de base e a- cido farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos dos mesmos.
A invenção, em particular, se refere a um composto tendo a fór- mula (IA) a seguir: em que:
Y1 representa NH, S ou O; em particular S ou O;
R1 representa cloro ou bromo;
R2 representa hidrogênio, Ci-6alquila, amino, hidróxi, halogênio ou trifluorometila;
R3 representa hidrogênio, Ci-6alquila, amino, hidróxi, halogênio ou trifluorometila;
R4 representa hidrogênio, Cr6alquila, amino, hidróxi, halogênio ou trifluorometila;
R5 representa hidrogênio, Cr6alquila, amino, hidróxi, halogênio
ou trifluorometila;
R6 representa hidrogênio, Cr6alquila, amino, hidróxi, halogênio ou trifluorometila;
R7 representa hidrogênio, Cr6alquila, amino, hidróxi, halogênio ou trifluorometila; e
R10, R11 representam, independentemente, hidrogênio, halogê- nio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, fenila, Ci- 6alquila ou Ci-ealcóxi,
e os isômeros ópticos, polimorfos e sais de adição de ácido e base farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos dos mesmos.
A invenção, em particular, se refere a um composto, em que R21 R3, R4 e R5 representam independentemente hidrogênio ou metila; e R6 e R7 representam hidrogênio; e R10, R11 representam, independentemente, hidro- gênio, halogênio, trifluorometila ou Ci-6alquila. Freqüentemente, os radicais R2, R3, R41R51R6 e R7 representam
independentemente hidrogênio, metila, etila, flúor ou trifluorometila; de prefe- rência eles representam hidrogênio ou metila.
A invenção, em particular, se refere a um composto em que os radicais R2, R3,R4 e R5 representam independentemente hidrogênio ou meti- Ia e R6 e R7 representam hidrogênio.
A invenção também se refere a compostos da fórmula (I) ou da fórmula (Ja) os quais são marcados por átomos radioativos. Compostos típi- cos incluem aqueles onde um ou mais hidrogênios são substituídos por trítio, onde um ou mais C12 são substituídos por C141 onde um ou mais átomos de flúor são substituídos por F18 ou outros isótopos. Esses podem ser usados para o tratamento de doenças (por exemplo, câncer), mas também para fins diagnósticos. Os átomos radioativos com permuta na molécula são, freqüen- temente, isótopos de carbono, hidrogênio, halogênio, enxofre ou fósforo.
A invenção, em geral, se refere ao uso de um modulador do re- ceptor de glutamato metabotrópico (e, em particular, de um modulador de mGluR5) para o preparação de um medicamento e para o tratamento de vá- rias doenças, conforme mencionado aqui antes, em um mamífero, incluindo seres humanos.
Em particular, a invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) ou de fórmula (Ia) conforme definido acima ou um isômero óptico, sal, hidrato, solvente ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo para o preparação de um medicamento e para o tratamento de um mamífe- ro, incluindo seres humanos.
A invenção, em particular, se refere ao uso de um composto pa- ra o preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição ou doença associada à neurotransmissão anormal de gluta- mato. A invenção, em particular, se refere ao uso de um composto para o preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma condição ou doença em um animal, incluindo um ser humano, condição ou doença a qual é afetada ou facilitada pelo efeito modulatório negativo de moduladores de mGluR5. A invenção lida com o uso de um modulador de mGluR5 e, em
particular, um composto de acordo com a fórmula (I), para o preparação de um medicamento, de preferência para as condições ou doenças seleciona- das daquelas mencionadas anteriormente na descrição.
A invenção, em particular, se refere ao uso de um modulador de mGluR5, em particular um composto de acordo com a fórmula (I) em que a condição associada à neurotransmissão anormal de glutamato é selecionado daqueles mencionados anteriormente na descrição. A invenção, em particular, se refere ao uso de um composto em que a condição associada à neurotransmissão anormal de glutamato é sele- cionada de: dor neuropática, dor neuropática diabética (DNP), dor por cân- cer, dor relacionada à artrite reumatóide, dor inflamatória, discinesias tardias induzidas por L-dopa, mal de Parkinson, distúrbios de ansiedade, coréia de Huntington, epilepsia, mal de Alzheimer, sintomas positivos e negativos de esquizofrenia, deficiência cognitiva, refluxo, enxaqueca ou para intensifica- ção cognitiva e/ou neuroproteção.
A invenção, em particular, se refere a uma composição farma- cêutica compreendendo, como ingrediente ativo, pelo menos um composto de fórmula (I) conforme definido acima ou um isômero óptico, sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A invenção também se refere ao processo para a síntese ou preparação de um composto de fórmula (I):
Y1, Y2 e Y3 são, independentemente, CR10, CR11, CR10R11, NR12, S ou O, pelo que pelo menos um de Y1, Y2 e Y3 denota CR10;
em que:
ou Y1 e Y2 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) ou R12N-(C=O);
ou Y2 e Y3 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) ou R12N-(C=O); 11.
R1 representa cloro ou bromo;
R2 representa hidrogênio, Cvealquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila;
R3 representa hidrogênio, C1^aIquiIal C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila; ou R2 e R3 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila
R4 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo-
rometila;
R5 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila; ou
R4 e R5 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila;
R6 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila;
R7 representa hidrogênio, Ci^alquila1 C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila; ou
R6 e R7 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila;
R2 ou R3 junto com R6 ou R7 podem formar um radical bivalente
do tipo CH2-CH2 ou CH2-O;
R101 R11 representam independentemente hidrogênio, halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, arila, Ci-6alquila, C3-7-cicloalquila, C2.6alquenila, C2.6alquinila, Ci-6alcóxi, C3-7-cicloalquilóxi, C2- 6alquenilóxi, C2^alquiniloxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C3-7-cicloalquilamino, di- C3-7-cicloalquilamino, Ci-6alquil-C3-7-cicloalquilamino, C2.6alquenilamino, C2- 6alquinilamino, di-C2-6alquenilamino, di-C2.6alquinilamino, Ci-6alquil-C2-6- alquenilamino, Ci-6alquil-C2-6-alquinilamino, C2-6alquenil-C3-7-
cicloalquilamino, C2-6alquinil-C3-7-cicloalquilamino, C2-6alquenil-C2-6- alquinilamino arilamino, diarilamino, aril-Ci-6alquilamino, aril-C2- 6alquenilamino, aril-C2-6alquinilamino, aril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarila- mino, diheteroarilamino, heteroaril-Ci-6alquilamino, heteroaril-C2. 6alquenilamino, heteroaril-C2-6alquinilamino, heteroaril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil-Ci- 6alquilamino, heterociclil-C2.6alquenilamino, heterociclil-C2.6alquinilamino, heterociclil-C3-7-cicloalquilamino, heterociclilarilamino, heterociclilheteroari- lamino, acila, acilóxi, acilamino, Ci-6alcoxicarbonila, C3-7-cicloalcóxi- carbonila, C2.6alqueniloxicarbonila, C2.6alquiniloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, heterocicliloxicarbonila, aminocarbonila, Ci- 6alquilamino-carbonila, di-Ci-6alquilaminocarbonila, C3-7-
cicloalquilaminocarbonila, di-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, Ci-6alquil-C3-7- cicloalquilaminocarbonila, C2-6alquenil-aminocarbonila, C2-6alquinil- aminocarbonila, di-C2-6alquenilaminocarbonila, di-C2-6alquinilaminocarbonila, Ci-6alquil-C2-6-alquenilaminocarbonila, Ci-6alquil-C2-6-alquinil-aminocarbonila, C2-6alquenil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2.6alquinil-C3-7-
cicloalquilaminocarbonila, C2-6alquenil-C2-6-alquinilaminocarbonila, arilami- nocarbonila, diarilaminocarbonila, aril-Ci-6alquilaminocarbonila, aril-C2- 6alquenilaminocarbonila, aril-C2-6alquinilaminocarbonila, aril-C3-7- cicloalquilaminocarbonila heteroarilaminocarbonila, diheteroarilaminocarboni- la, heteroaril-Ci.6alquilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquenilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquinilaminocarbonila, heteroaril-C3-7-
cicloalquilaminocarbonila, heteroarilarilaminocarbonila, heterociclilaminocar- bonila, diheterociclilamino-carbonila, heterociclil-Ci-6alquilaminocarbonila, heterociclil-C2-6alquenilamino-carbonila, heterociclil-C2-
6alquinilaminocarbonila, heterociclil-C3-7-cicloalquil-aminocarbonila, heteroci- clilarilaminocarbonila, heterociclil-heteroarilamino-carbonila, Ci-6alquil- sulfinila, C3-7-cicloalquil-sulfinila, C2.6alquenil-sulfinila, C^ealquinil-sulfinila, aril-sulfinila, heteroaril-sulfinila, heterociclil-sulfinila, Ci-6alquil-sulfonila, C3-7- cicloalquil-sulfonila, C^ealquenil-sulfonila, C2^alquinil-Sulfonila1 aril-sulfonila, heteroaril-sulfonila, heterociclil-sulfonila, Ci.6alquil-sulfonilamino ou aril-sulfo- nilamino; e
R12 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3^cicloalquila, C2- 6alquenila, C2-6alquinila, acila, arila, heteroarila, heterociclila, Ci-6alquilamino- carbonila, di-Ci-6alquilamino-carbonila, Ci-6alquil-sulfonila, aril-sulfonila ou heteroaril-sulfonila;
e isômeros ópticos, sais, hidratos, solvatos e polimorfos farma-
ceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que um composto de fórmula (II): EtO ONa
0 ^—CN <"»
é suspenso em uma mistura de etanol e água e tratado com ácido clorídrico, seguido por reação com H2NNHCOOCH3 para proporcionar um composto de fórmula (III):
H2N-^vA
Λ // OEt
(III),
N-N
H
o qual é, então, reagido com um composto de fórmula (IV): O
(IV),
H
H
(V):
para proporcionar um composto de pirazolpirimidina de fórmula
N
//
OEt
(V),
o qual é hidrolisado sob condições ácidas para proporcionar um composto de fórmula (VI):
,N^ _ ρ
(VI),
o qual é, então, tratado com uma amina de fórmula (VII):
(Vll)
de preferência na presença de um agente de condensação, para proporcionar um composto de fórmula (I), o qual é convertido, se desejado, a um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável.
A invenção, em particular, se refere a um composto de amina de
em que os radicais têm o seguinte significado: Y1f Y2 e Y3 são, independentemente, CR10, CR11, CR10R11, NR12,
S ou O, pelo que pelo menos um de Y1, Y2 e Y3 denota CR10;
ou Y1 e Y2 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) ou R12N-(C=O);
ou Y2 e Y3 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=0) ou R12N-(C=O);
R1 representa cloro ou bromo;
R2 representa hidrogênio, Ci.6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila;
R3 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7C!doalquila ou trifluo-
rometila; ou
R2 e R3 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila;
R4 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila;
R5 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo-
rometila; ou
R4 e R5 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila;
R6 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo-
rometila;
R7 representa hidrogênio, C1^alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo-
rometila; ou
R6 e R7 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila;
R2 ou R3 junto com R6 ou R7 podem formar um radical bivalente do tipo CH2-CH2 ou CH2-O.
Os radicais dos compostos preferidos de fórmula (VII) são defi- nidos conforme acima.
A invenção, em particular, se refere a um outro processo para a síntese de um composto selecionado daqueles de fórmula (I):
em que:
Y1, Y2 e Y3 são, independentemente, CR10, CR11, CR10R11, NR12, S ou O, pelo que pelo menos um de Y1, Y2 e Y3 denota CR10;
ou Y1 e Y2 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=0) ou R12N-(C=O);
ou Y2 e Y3 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=0) ou R12N-(C=O); R1 representa cloro ou bromo;
R2 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila;
R3 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila; ou
R2 e R3 junto com o átomo de carbono do anel representam um
grupo carbonila
R4 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila;
R5 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo-
rometila;or
R4 e R5 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila; R6 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo-
rometila;
R7 representa hidrogênio, Ci.6alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo-
rometila;
R6 e R7 junto com o átomo de carbono do anel representam um
grupo carbonila;
R2 ou R3 junto com R6 ou R7 podem formar um radical bivalente do tipo CH2-CH2 ou CH2-O;
R10, R11 representam, independentemente, hidrogênio, halogê- nio, amino, hidróxi, nitro, ciano,
trifluorometila, trifluorometóxi, arila, Ci^alquila, C3-7-cicloalquila, C2.6alquenila, C2.6alquinila, Ci-6alcóxi, C3-7-cicloalquilóxi, C2.6alquenilóxi, C2- 6alquinilóxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, Ci- 6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C3-7-cicloalquilamino, di-C3-7- cicloalquilamino, Ci-6alquil-C3-7-cicloalquilamino, C2-6alquenilamino, C2- 6alquinilamino, di-C2-6alquenilamino, di-C2-6alquinilamino, C-i-6alquil-C2-6- alquenilamino, Ci-6alquil-C2-6-alquinilamino, C2-6alquenil-C3-7-
cicloalquilamino, C2-6alquinil-C3-7-cicloalquilamino, C2-6alquenil-C2-6- alquinilamino arilamino, diarilamino, aril-Ci-6alquilamino, aril-C2- 6alquenilamino, aril-C2-6alquinilamino, aril-C3-7-cicloalquilamino, hetero- arilamino, diheteroarilamino, heteroaril-Ci-6alquilamino, heteroaril-C2. 6alquenilamino, heteroaril-C2-6alquinilamino, heteroaril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil-Ci- 6alquilamino, heterociclil-C2.6alquenilamino, heterociclil-C2.6alquinilamino, heterociclil-C3-7-cicloalquilamino, heterociclilarilamino, heterociclilheteroari- lamino, acila, acilóxi, acilamino, Ci-6alcoxicarbonila, C3-7-cicloalcóxi- carbonila, C2.6alqueniloxicarbonila, C2.6alquiniloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, heterocicliloxicarbonila, aminocarbonila, Ci- 6alquilamino-carbonila, di-Ci-6alquilaminocarbonila, C3-7-
cicloalquilaminocarbonila, di-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, Ci-6alquil-C3-7- cicloalquilaminocarbonila, C2.6alquenil-aminocarbonila, C2-
6alquinilaminocarbonila, di-C2-6alquenilaminocarbonila, di-C2-6alquinilamino- carbonila, Ci-6alquil-C2-6-alquenilaminocarbonila, Ci-6alquil-C2-6-alquinil- aminocarbonila, C2-6alquenil-C3-7-cidoalquilaminocarbonila, C2-6alquinil-C3-7- cicloalquilaminocarbonila, C2-6alquenil-C2-6-alquinilaminocarbonila, arilami- nocarbonila, diarilaminocarbonila, aril-Ci-6alquilaminocarbonila, aril-C2- 6alquenilaminocarbonila, aril-C2-6alquinilaminocarbonila, aril-C3-7- cicloalquilaminocarbonila heteroarilaminocarbonila, diheteroarilaminocarboni- la, heteroaril-Ci-6alquilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquenilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquinilaminocarbonila, heteroaril-C3-7-
cicloalquilaminocarbonila, heteroarilarilaminocarbonila, heterociclilaminocar- bonila, diheterociclilamino-carbonila, heterociclil-Ci.6alquilaminocarbonila, heterociclil-C2-6alquenilamino-carbonila, heterociclil-C2-
6alquinilaminocarbonila, heterociclil-C3-7-cicloalquil-aminocarbonila, heteroci- clilarilaminocarbonila, heterociclil-heteroarilamino-carbonila, Ci-6alquil- sulfinila, C3-7-cicloalquil-sulfinila, C2.6alquenil-sulfinila, C2-6alquinil-sulfinila, aril-sulfinila, heteroaril-sulfinila, heterociclil-sulfinila, Ci-6alquil-sulfonila, C3-7- cicloalquil-sulfonila, C2-6alquenil-sulfonila, C2-6alquinil-sulfonila, aril-sulfonila, heteroaril-sulfonila, heterociclil-sulfonila; C-i-Cealquil-sulfonilamino ou aril- sulfonilamino; e
R12 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7cicloalquila, C2- 6alquenila, C2^alquinila, acila, arila, heteroarila, heterociclila, Ci-6alquilamino- carbonila, di-Ci-6alquilamino-carbonila, Ci-6alquil-sulfonila, aril-sulfonila ou heteroaril-sulfonila;
e isômeros ópticos, sais, hidratos, solvatos e polimorfos farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que um composto de fórmula (VIII):
(Vlll)
o
HO
é dissolvido em um solvente alcoólico e tratado com um facilita- dor de esterificação (por exemplo, cloreto de tionila) para proporcionar um composto de fórmula (IX): O2N
H ,Ν.
^y0 <ιχ>
PG
em que PG representa um grupo de proteção, em particular um grupo Ci-6alquila, o qual é reduzido sob condições padrão para proporcionar um composto de fórmula (X):
H
λ r
V=O
o qual é, então, reagido com um composto de fórmula (IV):
o O
(IV)
R1
para proporcionar um composto de pirazolpirimidina de fórmula
O O Η^γ^Η
(XI):
Np CXI) PG
o qual é, então, hidrolisado (de preferência sob condições áci- das) para proporcionar um composto de fórmula (VI):
.N^ _ o
(vi)
N OH
o qual é, então, tratado com uma amina de Fórmula (VII):
ΐ «β
(Vll)
10
de preferência na presença de um agente de condensação, para proporcionar um composto de fórmula (I), o qual é convertido, se desejado, a um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável.
Além disso, espera-se que os moduladores de mGluR, conforme descrito acima, tenham uma atividade alta quando administrados em combi- nação com outras substâncias que exibem efeitos neurológicos via diferen- tes mecanismos.
A invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos dois ingredientes ativos diferentes, contendo pelo menos um composto de fórmula (I) conforme definido acima e, além disso, contendo pelo menos um antagonista de NMDA, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Essas composições podem ser usadas para o tratamento de doenças relacionadas ao CNS1 intensifica- ção cognitiva e para neuroproteção.
Também foi mostrado que a administração simultânea de modu- ladores de mGluR do Grupo I e antagonistas do receptor de NMDA propor- ciona neuroproteção em modelos com animais (vide Zieminska e outros, Neurochemistry International, 2006, 66, 301-309; Zieminska e outros, Neuro- chemistry International, 2003, 43, 481-492; Zieminska e outros, Neuroche- mistry International, 2006, 48, 491-497).
Com relação aos compostos específicos conforme descrito aci- ma, a terapia combinada exibe um efeito neuroprotetor maior do que a mo· noterapia com um modulador de mGluR5 ou um antagonista do receptor de NMDA. Como um antagonista do receptor de NMDA ativo em particular, o composto Memantina pode ser mencionado, o qual é também conhecido como 1-amino-3,5-dimetiladamantano (vide US 4.122.193; US 4.273.774; e US 5.061.703).
Além disso, o composto Neramexano, o qual também é conhe- cido como 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano, é um outro antagonista de NMDA ativo e é descrito em detalhes na US 6.034.134 e US 6.071.966. Memantina e Neramexano são antagonistas do receptor de NMDA não- competitivos e sistemicamente ativos tendo afinidade moderada pelo recep- tor. Eles exibem características de forte dependência de tensão e rápida ci- nética de bloqueio/desbloqueio (vide, por exemplo, Gõrtelmeyer e outros, Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42: 904-913; Winblad e outros, Int. J. Ge- riat. Psychiatry, 1999, 14: 135-146; Rogawski, Amino Acids, 2000, 19: 133- 49; Danysz e outros, Curr. Pharm. Des., 2002, 8: 835-43; Jirgensons e ou- tros, Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565).
A combinação de antagonistas de NMDA com moduladores de
mGluR5 pode ser concretizada em uma única composição farmacêutica (conforme descrito, principalmente, na técnica anterior) compreendendo um modulador de mGluR5 da presente invenção e um antagonista do receptor de NMDA, em uma formulação farmacêutica ou em duas composições ou formulações farmacêuticas separadas, uma compreendendo um modulador de mGluR5 da presente invenção e uma compreendendo um antagonista do receptor de NMDA em uma formulação farmacêutica a ser administrada con- juntamente (simultânea ou seqüencialmente). Para que a administração se- qüencial seja considerada "conjunta", contudo, o modulador de mGluR5 da presente invenção e o antagonista do receptor de NMDA devem ser adminis- trados separadamente em um intervalo de tempo que ainda permite o efeito benéfico resultante em um mamífero. Por exemplo, o modulador de mGluR5 da presente invenção e o antagonista do receptor de NMDA devem ser ad- ministrados no mesmo dia (por exemplo, cada um uma vez ou duas vezes ao dia), de preferência dentro de uma hora um do outro e, mais preferivel- mente, simultaneamente.
A invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto de fórmula (I) conforme descrito acima e um antagonista do receptor de NMDA. De interesse particu- lar é uma composição em que o antagonista do receptor de NMDA é sele- cionado de Memantina e Neramexano (ou uma combinação dos mesmos) e sais, polimorfos, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.
A invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos dois ingredientes ativos diferentes, contendo pelo menos um composto de fórmula (I) conforme definido acima e, além disso, contendo pelo menos um de L-DOPA, outros dopaminomiméticos (em particular dopaminomiméticos antiparkinsoniano, por exemplo, bromocripti- na, cabergolina, ropinirola, pramiperola, pergolida, rotigotina) e um neurolép- tico (em particular um neuroléptico clássico, por exemplo, haloperidol, perfe- nazina, clorpromazina, metoclopramida).
Esses produtos combinados podem, por exemplo, ser usados
para o tratamento de distúrbios e doenças relacionadas ao CNS. Em virtude do efeito antidiscinético dos compostos de fórmula (I), discinesias induzidas por fármaco, discinesias neurolépticas-induzidas, discinesias haloperidol- induzidas, discinesias dopaminomimético-induzidas podem ser tratadas, a - lém das condições as quais são, tipicamente, tratadas com L-Dopa, dopami- nomiméticos ou neurolépticos.
A invenção também se refere a um método para proporcionar neuroproteção a um animal vivo, incluindo um ser humano, compreendendo a etapa de administração a um animal vivo, incluindo um ser humano, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição conforme des- crito.
A invenção também lida com os compostos de fórmula (I) para uso como um medicamento. Além disso, a invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para o trata- mento das doenças e condições mencionadas acima.
Além disso, a invenção se refere ao uso de uma composição conforme descrito para a fabricação de um medicamento para proporcionar neuroproteção a um animal, incluindo um ser humano.
Além disso, a invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição associada à neurotransmissão anormal de glutamato ou na qual modulação de receptores mGluR5 resulta em benefício terapêutico. Os dis- túrbios os quais podem ser tratados já foram descritos acima. Condições e indicações preferidas são: a) Para moduladores de mGluR5: dor crônica, dor neuropática,
dor neuropática diabética (DNP), dor por câncer, dor relacionada à artrite reumatóide, dor inflamatória, discinesias L-dopa-induzidas, discinesias do- paminomimético-induzidas, discinesias tardias induzidas por L-dopa- induzidas em terapia de mal de Parkinson, discinesias dopaminomimético- induzidas em terapia de mal de Parkinson, discinesias tardias, mal de Par- kinson, distúrbios de ansiedade, distúrbios de pânico, distúrbios de ansieda- de e pânico, distúrbio de ansiedade social (SAD), distúrbio generalizado de ansiedade, distúrbio de ansiedade substância-induzido, distúrbios de alimen- tação, obesidade, distúrbios do comer compulsivo, coréia de Huntington, epilepsia, mal de Alzheimer, sintomas positivos e negativos de esquizofrenia, deficiência cognitiva, distúrbios gastrintestinais funcionais, doença de refluxo gastroesofageal (GERD), enxaqueca, síndrome do intestino irritável (IBS) ou para intensificação cognitiva e/ou neuroproteção.
b) Para a modulação negativa de mGluR5: dor crônica, dor neu- ropática, dor neuropática diabética (DNP), dor por câncer, dor relacionada à artrite reumatóide, dor inflamatória, discinesias L-dopa-induzidas, discinesias
dopaminomimético-induzidas, discinesias L-dopa-induzidas em terapia para mal de Parkinson, discinesias dopaminomimético-induzidas em terapia de mal de Parkinson, discinesiastardias induzidas por, mal de Parkinson, distúr- bios de ansiedade, distúrbios do pânico, distúrbios de ansiedade e pânico, distúrbio de ansiedade social (SAD), distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio de ansiedade substância-induzido distúrbios de alimentação, obe- sidade, distúrbios de comer compulsivamente, enxaqueca, síndrome do in- testino irritável (IBS), distúrbios gastrintestinais funcionais, doença de refluxo gastroesofageal (GERD), coréia de Huntington e/ou epilepsia.
c) Para a modulação positiva de mGluR5: mal de Alzheimer, sin- tomas positivos e/ou negativos de esquizofrenia, deficiência cognitiva ou pa- ra intensificação cognitiva e/ou neuroproteção.
Os moduladores negativos de mGluR5 em geral e, em particu- lar, os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, podem ser es- pecialmente usados para o tratamento de distúrbios de comer compulsiva- mente.
Para fins da presente invenção, nos compostos de fórmula (I), o teor de átomos de carbono de várias porções contendo hidrocarboneto é indicado por um prefixo designando o número mínimo e máximo de átomos de carbono na porção, isto é, o prefixo CVj indica uma porção do número in- teiro "i" para o número inteiro "j" de átomos de carbono, inclusive. Assim, por exemplo, (Ci-3)alquila se refere à alquila de um a três átomos de carbono (isto é, 1, 2 ou 3 átomos de carbono), inclusive (metila, etila, propila e iso- propila), formas retas e ramificadas dos mesmos (C-i-6), por exemplo, se refe- re a um radical de um a seis átomos de carbono (isto é, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 á- tomos de carbono).
Conforme usado aqui, as definições a seguir são aplicáveis, a menos que de outro modo descrito, o termo "Ci-6aiquila" representa grupos alquila de cadeia reta ou ramificada os quais podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, trifluo- rometila, Ci-6alcóxi, amino, hidróxi, Ci-6alquilamino e di-(Ci-6alquil)amino. Exemplos de tais grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, 2-propila, n- butila, terc-butila, -GF3, -C2F5, -CBr3 e -CCI3.
O termo "C2-6alquenila" representa grupos alquenila de cadeia reta ou ramificada. O termo "Ci-6alcóxi" representa grupos -0-Ci-6alquila de cadeia reta ou ramificada os quais podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, trifluorometila, ami- no, hidróxi, Ci-6alquilamino e di-(Ci-6alquil)amino. Exemplos de tais grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, -OCF3 e -OC2F5.
O termo "cicloC3-i2alquila" representa grupos alquila monocícli- cos ou bicíclicos ou tricíclicos, incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, biciclo[2.2.1]heptila e adamantanila, os quais podem ser opcio- nalmente substituídos por um ou mais substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados independentemente de halogênio, tri- fluorometila, trifluorometóxi, Ci-6alquila, C2.6alquenila, C1^alcoxi, amino, hi- dróxi, nitro, ciano, cianometila, Ci-6alcoxicarbonila, Ci-6alquilamino, e di-(Ci- 6alquil)amino, Ci-6alquilcarbonilamino, e Cvealquilenodióxi. O termo "arila" representa fenila ou naftila, em que o grupo fenila
ou naftila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados independentemente de halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, C-|.6alquila, hidróxiCi-6alquila, C2- 6alquenila, Ci-6alcóxi, amino, hidróxi, nitro, ciano, cianometila, Ci- 6alcoxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, Ci.6alquilamino, di-(Ci.6alquil)amino, Ci-6alquilcarbonilamino, aminocarbonila, N-Ci.6alquilaminocarbonila, di-N,N- Ci-6alquilaminocarbonila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, e piperazinila, cicloC3.i2alquila ou opcionalmente Ci-6alquilenodióxi.
O termo "acila" representa, de preferência, -(C=0)-alquila; - (C=0)arila; -(C=0)-aralquila, -(C=0)-heterociclila, Cr6-alquilcarbonila, C3- 7cicloalquilcarbonila, C2-6alquenilcarbonila, C2-6alquinilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila ou heterociclilcarbonila, em que os termos alquila, arila e heterociclila são definidos conforme acima. Exemplos são acetila, propionila, benzoíla ou pivaloíla.
O termo "heteroarila" representa um anel aromático de 5-6 e- Iementos contendo de um a quatro heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio ou um grupo bicíclico compreendendo um anel com 5-6 elementos contendo de um a quatro heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio fundido com um anel de benzeno ou um anel de 5-6 elementos contendo de um a quatro heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, em que o grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, selecionados independentemente de halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, Ci-6alquila, hidróxiCi.6alquila, C2.6alquenila, Ci-6alcóxi, amino, hidróxi, nitro, ciano, Ci-6alcoxicarbonila, C-i-6alcoxicarbonilóxi, Ci- 6alquilamino, e dKCvealquiOamino, Ci-6alquilcarbonilamino, aminocarbonila, N-Ci-6alquilaminocarbonila, di-N,N-Ci-6alquilaminocarbonila, pirrolidinila, pi- peridinila, morfolinila, cicloC3.i2alquila, Ci-6alquilenodióxi e arila. Grupos he- teroarila representativos incluem furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, iso oxa- zolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiazolila, imidazolila, o- xadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, pirazolila, benzofurila, benzotienila, indolila, indolizinila, isoindolila, indolinila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, quinolinila, quinazo- linila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila e isoquinolinila. Exemplos são piridi- Ia, pirimidila, tienila, furila e outros.
O termo "heterociclila" representa um anel saturado ou insatura- do não-aromático de 3 a 12 elementos compreendendo um a quatro heteroá- tomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e um sistema de anel bicíclico saturado ou insaturado não-aromático tendo 3 a 12 elementos com- preendendo um a seis heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, em que o anel ou o sistema de anel heterocíclico é opcionalmen- te substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de um halogênio, trifluorometila, Ci-6alquila, C2^alquenila, Ci-6alcóxi, amino, hidróxi, nitro, ciano,Ci.6alcoxicarbonila, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piridinila, e arila; exemplos de tais grupos heterociclila incluem piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, pirrolidinila ou piperazinila, em que o anel ou sistema de anel heterocíclico é ligado ao grupo ao qual ele está preso opcionalmente via um átomo de nitrogênio ou carbono.
O termo "halogênio" representa flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos da presente invenção são, usualmente, denomi- nados de acordo com o sistema de nomenclatura da IUPAC ou CAS. Abre- viações as quais são conhecidas por aqueles versados na técnica podem ser usadas (por exemplo, "Ph" para fenila, "Me" para metila, "Et" para etila, "h" para hora ou horas e "ta" para TA).
O termo "análogo "ou" derivado" é usado aqui no sentido far- macêutico convencional para se referir a uma molécula que se assemelha estruturalmente a uma molécula de referência, mas que foi modificada de uma maneira pontual e controlada para substituir um ou mais substituintes específicos da molécula de referência por um substituinte alternativo, desse modo, gerando uma molécula a qual é estruturalmente similar à molécula de referência. A síntese e varreadura de análogos (por exemplo, usando análise estrutural e/ou bioquímica) para identificar versões ligeiramente modificadas de um composto conhecido, o qual pode ter traços aperfeiçoados ou tendên- cias (tal como maior potência e/ou seletividade por um tipo de receptor-alvo específico, maior capacidade de penetrar em barreiras sangue-cérebro, me- nores efeitos colaterais, etc.), são abordagens de design de fármaco que são bem-conhecidas em química farmacêutica.
Além disso, usando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, análogos e derivados dos compostos da invenção podem ser criados, os quais têm eficácia terapêutica aperfeiçoada, isto é, maior potên- cia e/ou seletividade em um tipo de receptor alvo específico, maior ou menor capacidade de penetrar em barreiras sangue-cérebro de mamíferos (por e- xemplo, maior ou menor taxa de permeação da barreira sangue-cérebro), menores efeitos colaterais, etc. A frase "farmaceuticamente aceitável", conforme usado com re-
lação às composições da invenção, se refere à entidades moleculares e ou- tros ingredientes de tais composições que são fisiologicamente toleráveis e, tipicamente, não produzem reações indesejadas quando administradas a um mamífero (por exemplo, ser humano). De preferência, conforme usado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência regulatória do governo Federal ou Estadual ou listado na Farmacopéia Nor- te-americana ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em mamíferos e, mais particularmente, em seres humanos.
Compostos da presente invenção podem estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere àqueles sais os quais possuem a eficácia biológica e propriedades do composto precursor e os quais são não biologicamente ou de outro modo indesejáveis. A natureza do sal não é crítica, contanto que ele seja não tóxi- co e não interfira substancialmente com a atividade farmacológica desejada. Será apreciado por aqueles versados na técnica que compos-
tos da invenção tendo um centro quiral podem existir em e ser isolados em formas opticamente ativas e racêmicas. Alguns compostos podem exibir po- limorfismo. Deve ser entendido que a presente invenção abrange qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica, tautomérica ou estereoiso- mérica ou mistura das mesmas, de um composto da invenção, o qual possui propriedades úteis descritas aqui.
Todas as patentes, pedidos, publicações, métodos de teste, Ii- teratura e outros materiais citados no presente pedido são aqui incorporados por referência.
Os Esquemas 1-3 a seguir descrevem o preparação de com- postos de fórmula (I) da presente invenção. Todos os materiais de iniciação podem ser preparados através de procedimentos descritos nesses esque- mas, através de procedimentos bem-conhecidos por aqueles habilitados em química orgânica ou podem ser obtidos comercialmente. Todos os compos- tos finais da presente invenção podem ser preparados através de procedi- mentos descritos nesses esquemas ou através de procedimentos análogos aos mesmos, os quais serão bem-conhecidos por aqueles habilitados em química orgânica. Todas as variáveis usadas nos esquemas são conforme definido abaixo ou conforme as reivindicações. Os compostos contendo um ou mais centros quirais podem ser preparados como racematos ou misturas de vários estereoísômeros e, então, separados. Contudo, eles também po- dem ser preparados através de síntese enantiosseletiva especial. Para vá- rios dos compostos quirais, os enantiômeros diferem quanto à atividade far- macológica.
Compostos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 1. O ácido 5-Nitro-1H-pirazol-3-carboxílico 1 é reduzido sob condi-
ções padrão, tal como tratamento com hidrogênio na presença de paládio(O) sobre carbono em um solvente, tal como metanol, para proporcionar o ácido 5-amino-1H-pirazol-3-carboxílico 2. O composto 2 é reagido com o dialdeído 3 trazendo um substituinte bromo ou cloro na posição R11 sob condições áci- das, tal como ácido acético, em temperaturas elevadas para proporcionar o ácido 6-bromo- ou 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico (4). Um com- posto de fórmula I é preparado a partir de 4 via reação com uma amina se- cundária apropriada 5 na presença de um agente de condensação incluindo, por exemplo, tetrafluoroborato de O-íbenzotriazol-l-iO-N.N.Nr.N'- tetrametilurônio ("TBTU") ou N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC). 10
Ο,Ν .Ν.
•'-Q *
V=O
HO
Agente de redução
\=o
HO
Η'^γ^Η
Ackl
c.Nv .O
,N^l
N OH
R' V
14
Esquema 1: Procedimento geral para compostos de fórmula I.
As aminas (5) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas de acordo com procedimentos da literatura (vide, por exemplo, Buli. Soe. Chim. Belg., v.71, 1962; página 592; US 2002/049223 A1 (2002/04/25); Chem. Ber., 84, 1951, página 795-798; Buli. Soe. Chim. Fr.5, 4, 1937, página 1265-1269; Zh. Obshch. Khim., 7, 1937, página 1999-2004; Chem. Pharm. Bull., EN, 31, 8, 1983, página 2583-2592; Tetrahedron, 28, 1972, página 5999-6004; J. Org. Chem., 34, 8, 1969, página 2478; Pharm. Chem. J. (Engl.Tran.); 5; 5; 1971, página 260; Khfzan; Khim.Farm.Zh., 5, 5, 1971, página 13).
O Composto 4 também pode ser preparado de acordo com o
Esquema 2.
\\ A Agente de redução
7>o
OjN-
HO
PG-O
2a
R' 3
R1'
— .0
Ki
,N
N O
PG
,N
R1 ^^^ N OH 4a 4
Esquema 2: Procedimento geral para o Composto 4 Ácido 5-Nitro-3-pirazola carboxílico é dissolvido em um solven- te alcoólico, por exemplo, metanol ou etanol e reagido com cloreto de tionila para proporcionar o composto 1a trazendo um grupo alquil éster. O termo "PG" denota qualquer cadeia de C1-6 alquila, incluindo cadeias de alquila ramificada, por exemplo, grupos metila e etila. Alquil éster de ácido 5-Nitro-3- pirazola-carboxílico 1a é reduzido sob condições padrão, tal como tratamen- to com hidrogênio na presença de paládio(O) sobre carvão em um solvente tal como metanol, para proporcionar o alquil éster de ácido 5-amino-1H- pirazola-3-carboxílico 2a. O composto 2a é reagido com o di-aldeído 3 tra- zendo um substituinte bromo ou cloro na posição R1, sob condições ácidas, tal como ácido acético, em temperaturas elevadas, para proporcionar o alquil éster de ácido 6-bromo- ou 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico (4a). O éster 4a é hidrolisado sob condições ácidas, tal como ácido sulfúrico (30%) para proporcionar o ácido 6-bromo- ou 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina- 2-carboxílico 4. Um composto de fórmula I é preparado a partir de 4 via rea- ção com um amina secundária 5, conforme mostrado no Esquema 1.
O composto 4 também pode ser preparado de acordo com o
Esquema 3.
Sal de sódio de ciano-2-oxopropionato de etila ("NaCOPE") 6 é tratado com formiato de metil hidrazino para proporcionar 5-aminopirazola-3- carboxilato de etila 7. O composto 7 é reagido com o dialdeído 3 trazendo um substituinte bromo ou cloro na posição R1, sob condições ácidas, para proporcionar 6-bromo- ou 6-cloro-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxilato de eti- la 8. O éster 8 é hidrolisado sob condições ácidas para proporcionar o ácido 6-bromo- ou 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico 4. Um composto de fórmula I é preparado a partir de 4 via reação com uma amina secundária apropriada 5, conforme mostrado no Esquema 1. EtO ONa !.EtOH7H3O1HCI
CN H1NNHCOCMe ^N-N
2. K2CO3 Η
oa
EtOH/HCI
° HjSO4OTHCI I Ι
OH
U^J Vil ---OEt
4 8
Esquema 3: Procedimento geral para o Composto 4
Será apreciado que, nas transformações acima, pode ser ne- cessário ou desejável proteger quaisquer grupos sensíveis na molécula do composto em questão de forma a evitar reações colaterais indesejáveis.
Aqui depois, "DMF" é definida como Ν,Ν-dimetilformamida, "H-
Cl" como ácido clorídrico, "DMSO" como sulfóxido de dimetila e "TBTU" co- mo tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N1N11N^tetrametiIuronio.
Preparado 1
Metil éster de ácido 5-Nitro-3-pirazola-carboxílico
Ácido 5-Nitro-3-pirazol carboxílico (21,44g, 136,5 mmols) é dis-
solvido em metanol seco (200 mL). Então, cloreto de tionila (9,9 ml_, 136,5 mmoles) é adicionado lentamente gota a gota em TA. A mistura de reação é aquecida durante a noite sob refluxo e sob atmosfera de argônio. Após esfri- ar, o solvente é evaporado sob vácuo e o material bruto é aquecido com he-
xano em ebulição (200 ml). Após esfriar e remoção do hexano, o material é lavado duas vezes com 200 ml de pentano. Então, o solvente é removido e o produto é seco sob vácuo para proporcionar metil éster de ácido 5-nitro-3- pirazola-carboxílico (22,35 g, 95,7%).
Preparado 2
Metil éster de ácido 5-Amino-3-pirazola-carboxílico
Metil éster de ácido 5-Nitro-3-pirazola-carboxílico (22,35 g, 130,61 mmoles) é dissolvido em cada 160 ml de THF e ácido acético glacial. Então, Pd-C (10%, 4,36 g) é adicionado e a reação é agitada durante 6 dias sob atmosfera de hidrogênio em TA. Então, a mistura é filtrada sobre celite e o solvente é removido sob vácuo. O material bruto é dissolvido em cloreto de metileno (800 mL) e bicarbonato de sódio (200 g) é adicionado, filtrado e o solvente é novamente removido sob vácuo. Esse procedimento é repetido até que o cheiro de ácido acético seja perdido. Metil éster de ácido 5-Amino- 3-pirazola-carboxílico é isolado em altos rendimentos (16,91 g, 91,7%).
Preparado 3
Metil éster de ácido 6-bromo-pirazol[1,5a]pirimidina-2-
carboxílico
Metil éster de ácido 5-Amino-3-pirazolcarboxílico (16,91g, 119,8 mmoles) é dissolvido em etanol (2,4 L) e ácido clorídrico (37%, 12,5 mL, 150 mmoles) é adicionado. Então, uma solução de 2-bromo-malonealdeído (18,9 g, 125,2 mmoles) é dissolvida em etanol (1,4 L) e é rapidamente adicionada gota a gota em TA. Após 30 min, uma precipitação é observada; após 6 ho- ras, o precipitado é removido e lavado com 50 ml de etanol e, após o que, com 50 ml de dietil éter. Aqui, 4,19 g do produto claro são isolados. Após evaporação do filtrado e cristalização, mais 1,43 g de produto são obtidos para proporcionar metil éster de ácido 6-bromo-pirazol[1,5a]pirimidina-2- carboxílico (5,62 g, 18,3% d.Th.). No caso de reação em menor escala, ape- nas 1 g de metil éster de ácido 5-amino-3-pirazolcarboxílico de iniciação, o rendimento é muito melhor, por exemplo, 68%.
Preparado 4
Ácido 6-bromo-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxílico
Metil éster de ácido 6-bromopirazol[1,5a]pirimidin-2-carboxílico
(3,76 g, 14,68 mmoles) é aquecido em 600 mL de água, 190 mL de ácido sulfúrico (30%) e 50 mL da mistura de metanol/água são removidos da mis- tura de reação via destilação. Após esfriar, 50 mL de água são adicionados, a mistura é aquecida novamente e 50 mL da mistura de álcool-água são re- movidos. Esse ciclo é repetido 6 vezes, a mistura de reação é esfriada para a TA e filtrada sobre um filtro de vidro. O material bruto é lavado com água (100 mL), acetona (20 mL) e éter (20 mL) e seco sob vácuo para proporcio- nar ácido 6-bromo-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxílico (2,61 g, 10,78 mmo- les; 73,5%). As características físicas são como segue: 1H RMN(DMSO): δ (ppm) 13,4, 9,7, 8,7, 7,2.
Ácido 6-cloro-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxíiico A hidrólise de 6-cloro-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxilato de
metila é realizada sob condições similares conforme descrito acima para 6- bromo-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxilato de metila.
Preparado 5
5-aminopirazola-3-carboxilato de etila
Um frasco com três gargalos de 10 L é equipado com um agi-
tador mecânico, condensador de refluxo e entrada de nitrogênio. Ao sal de sódio de 3-ciano-2-oxopropionato de etila ("NaCOPE") (653,18 g; 4,0 mois), 585 mL de água, 3,6 L de etanol e 350 mL de ácido clorídrico (12N; 4,2 mois) são adicionados. A suspensão resultante é agitada em TA durante 15 min. Então, formiato de metil hidrazino (356,0 g; 3,95 mois) é adicionado como um material sólido. Uma reação ligeiramente exotérmica ocorre. Após a mistura ser agitada em TA durante 6 h, outra porção de formiato de metil hidrazino (12,0 g; 133,7 mmoles) é adicionada e a suspensão laranja é agi- tada em TA durante a noite. Então, carbonato de potássio (K2CO3, 300,0 g; 2,17 mois) é adicionado, seguido por 250 mL de água. A temperatura interna se eleva para 60 0C e uma evolução vigorosa de gás começa. A mistura é aquecida em refluxo durante quatro horas. Após esfriar para a TA, o álcool é evaporado para proporcionar uma pasta vermelha, a qual é captada em 1 L de água e 3 L de acetato de etila. A fase aquosa é extraída com outra por- ção de 500 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos são lavados com salmoura e secos sobre sulfato de sódio (Na2SO4). Após filtração, o solvente é evaporado para proporcionar 330 g de uma pasta marrom. Esse produto bruto é misturado com 1 L de éter para proporcionar um sólido marrom-claro, o qual é separado da fase líquida laranja através de filtração. O sólido é seco sob vácuo para proporcionar 229,12 g (7). A fase líquida é evaporada; o resíduo é captado em 250 mL de éter e esfriado para -30 cC para propor- cionar mais 15,09 g de 7. O rendimento total de 7 é de 244,21 g (1,57 mois; 39,3%). As características físicas são como segue: 1H-RMN (DMSO): δ (ppm) 1,26, 4,21, 5,0, 5,76. 12,12.
Preparado 6
6-bromo-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxilato de etila
Um frasco de fundo redondo de 2L é carregado com 5-
aminopirazola-3-carboxilato de etila (7) (44,92 g; 289,50 mmoles), 1,2 L de etanol e 27 mL de ácido clorídrico (12N; 324,0 mmoles). 2- bromomalonaldeído (43,71 g; 289,54 mmoles) é adicionado como um sólido à solução amarela resultante. Uma solução marrom-clara é formada, da qual um sólido castanho começa a precipitar após 15 min. A suspensão é agitada em TA durante a noite e, após o que, filtrada com sucção. O sólido é lavado com 200 mL de éter para proporcionar 62,50 g de (8a) após secagem a 40 0C / 0,18 kpa (1 torr). Cristais adicionais são isolados do filtrado através de concentração e esfriando para -30 °C. Um rendimento total de 74,12 g (274,4 mmoles; 94,8%) de 8a é obtido com uma pureza através de HPLC > 97%. As características físicas são: 1H-RMN (DMSO): δ (ppm) 1,35, 4,39, 7,24, 8,74, 9,68!
Preparado 7
Sal de sódio de Cloromalonaldeído
Um frasco de Schlenk de 2L equipado com funil de adição de
500 mL é carregado com ácido mucoclórico (100,0 g; 592,0 mmoles) dissol- vido em 400 mL de etanol. Então, uma solução de anilina (108 mL; 1,18 mmoles) em 400 mL de etanol é adicionada durante um período de 5 min. A reação se processa exotermicamente via a formação de grandes quantida- des de dióxido de carbono. Após o que, a solução laranja é aquecida até refluxo durante 5 min e, então, esfriada para a TA. Durante a noite, um pre- cipitado amarelo é formado. 500 mL de HCI (1N) são adicionados e a sus- pensão é filtrada com sucção. O resíduo é lavado com 200 mL de etanol e 500 mL de éter. Ele é seco a 40 0C / 0,18 kpa (1 torr) para proporcionar o hidrocloreto da dianilida (A) (107,8 g; 313,8 mmoles; 53,7%) como um sólido amarelo, o qual é usado para a próxima etapa sem outra purificação. Em um frasco com três gargalos de 10 L, 5 Lde água são aquecidos até refluxo e a dianilida bruta (A) (81,2 g; 239,3 mmoles) é adicionada em 6 porções duran- te 15 min. A suspensão espumosa é aquecida durante mais 15 min. Então, a mistura é esfriada para a TA durante a noite. Após filtração com sucção, o resíduo é suspenso em 150 mL de etanol e tratado em um banho ultrassôni- co durante 2 min. A mistura é filtrada novamente com sucção e lavada com 200 mL de éter. O resíduo amarelo-pálido é seco a 40 0C / 0,18 kpa (1 torr) para proporcionar 39,68 g da monoanilida de cloromalonaldeído (B) (218,5 mmoles; 91,2%) com uma pureza por HPLC > 97%.
Um frasco de fundo redondo de 1 L é carregado com 39,68 g (B) (218,5 mmoles) e 200 mL de NaOH (solução a 2N). Ele é aquecido até refluxo durante cerca de 5 min, até que o sólido seja dissolvido. Em uma temperatura interna de 45 °C, acetato de etila (40 mL) é adicionado. A ca- mada alcalina aquosa é lavada com uma porção de 40 mL de acetato de etila e esfriada para 5 °C. Após 12 horas, as agulhas incolores são filtradas e lavadas com 50 mL de etanol e 200 mL de éter. Concentração e resfriamen- to do líquido de origem proporcionaram outra safra de cristais. No total, 29,16 g (159,7 mmoles; 73,1%) do trihidrato do sal de sódio de cloromalo- naldeído (C) são isolados após secagem a 40 0C / 0,18 kpa (1 torr).
Preparado 8
6-cloro-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxilato de etila
Um frasco de fundo redondo de 100 mL é carregado com 5- aminopirazola-3-carboxilato de etila (7) (2,0 g; 12,89 mmoles) e 50 mL de etanol. A essa solução, cloreto de hidrogênio (12 N; 1,2 mL; 14,4 mmoles) é adicionado. Então, o sal de sódio de cloromalonaldeído (C) (2,35 g; 12,89 mmoles) é adicionado como um sólido em uma porção. A suspensão resul- tante é agitada em TA durante a noite. Após o que, ela é filtrada com sucção e lavada com 50 mL de éter. O resíduo é extraído com 120 mL de clorofór- mio em um aparelho soxleth durante 5 h. Então, o solvente é evaporado do extrato orgânico, proporcionando 2,44 g de 8b (10,8 mmoles; 83,9%) com > 97% através de HPLC. As características físicas são: 1H-RMN (DMSO): δ (ppm) 1,35, 4,39, 7,25, 8,72, 9,63.
Preparado 9 Ácido 6-Halogênio-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxílico
A hidrólise dos 6-halogênio-pirazol[1,5a]pirimidina-2- carboxilatos de etila (8) com ácidos aquosos leva aos ácidos carboxílicos (4) em bons rendimentos (> 80%). Ácido clorídrico é usado para hidrolisar o 6- cloro-éster. O derivado de 6-bromo é hidrolisado usando ácido sulfúrico. Em uma hidrólise típica, os compostos (8) são suspensos em água e o ácido é adicionado. Então, pequenas quantidades de azeótropo de álcool-água são destiladas até que mais nenhum éster seja detectado através de TLC (MeCN + H20 = 10 + 2, tipo placa: Alugram SIL G/UV254). As suspensões são es- íriadas por meio de um banho de água gelada e filtradas com sucção. Os resíduos são lavados com água, acetona e éter. Após secagem a 40 0C / 0,18 kpa (1 torr), os ácidos 6-halogênio-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxílicos (6) são examinados através de HPLC.
Ácido 6-bromo-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxílico Um frasco de fundo redondo de 500 mL é carregado com 6-
bromo-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxilato de etila (2,0 g; 7,41 mmoles) e 240 mL de águá. Após a adição de ácido sulfúrico sulfúrico (30% em vol; 62 mL), a suspensão é aquecida para refluxo e 20 mL de um azeótropo de eta- nol-água são destilados. 20 mL de água são adicionados à suspensão e ou- tra porção de 20 mL é destilada. Após oito desses ciclos, mais nenhum éster é detectado através de TLC. A mistura é esfriada para 10 0C por meio de um banho de gelo. Ela é filtrada com sucção e lavada com 100 mL de água, se- guido por 20 mL de acetona e 100 mL de éter. O resíduo é seco a 40 0C / 0,18 kpa (1 torr) para proporcionar 1,54 g (6a) (6,36 mmoles; 83,5) como um pó bege.
As características físicas são como segue: 1H-RMN (DMSO): δ (ppm) 7,21,8,75, 9,70, 13,44.
Ácido 6-cloro-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxílico
A hidrólise de 6-cloro-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxilato de e- tila é realizada sob condições similares conforme descrito acima para 6- bromo-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxilato de etila.
De forma a preparar o componente de amina dos compostos de pirazolpirimidina de fórmula (I), os Esquemas gerais a seguir podem ser
usados.
Esquema geral: B R
o
^NO,
R
//S
V
10
Separação via cromatografia em coluna quiral O racemato do bloco de construção de amino 1 é reagido com dicarbonato de terc-butila (Boc20) em diclorometano, levando ao terc-butil éster de ácido 4-Metil-6,7-diidro-4H-tieno[3,2-c]piridina-5-carboxílico 2 em bons rendimentos. A separação do derivado boc-protegido 2 através de H- PLC preparativa sobre uma coluna quiral Chiralpak AD-H 20x250 leva aos enantiômeros S e R 3a e 3b.
O sal de hidrocloreto é formado através de reação com ácido clorídrico em dioxano em TA. A pureza quiral dos enantiômeros foi confirma- da através de HPLC analítica (Chiralcel OD-H 4,6x250 mm).
ÍB
3
1
-...i .o.. o„ O
Yfi χ
lOO
I O
.1 A-. , ",■O N γχ
i. 1 ι
■■ \ O N' Y^iij
3a
separação de enantiômeros X . ^ l......X}
43
O N
T> 3b
' S
HC N-
4b
15
c]piridina
Esquema xx. a) Boc20, DCM; b) HPLC quiral; c) HCI/dioxano. Hidrocloretos de (S)-4-Metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2- (3a) e (R)-4-Metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina (3b) BOCjO
CO
Uma amina 1 (624 mg, 4,007 mmoles) é dissolvida em dicloro-
metano seco e Boc20 (1068 mg, 4,9 mmoles) é adicionado. A reação é agi- tada durante 4 horas em rt. A reação é monitorada através de TLC. Quando a reação está terminada, a mistura de reação é lavada com solução a 10% de K2C03, com água e uma solução saturada de NaCI em um funil de sepa- ração, seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. Como um resultado, 0,469 g da mistura 3a e 3b é obtido como um óleo transparente. Os isômeros foram separados através de uma coluna preparativa Chiralpak AD-H 20x250 (tamanho de partícula de 5 pm, eluente hexano/álcool isopro- pílico, 95/5, velocidade de fluxo de 10 mL/min, detecção através de UV a 230 nm).
O isômero 3a, o qual tem a S-configuração, foi isolado na quan- tidade de 120 rrig (-24%; TA 5,143 min; 3-61 mg; -12%; TA 5,975 min).
Clivagem do grupo de proteção Boc:
HCI (o teor de HCI é de 12%) durante 3 horas em rt. e concentrado sob pressão reduzida. Como um resultado, 4a tendo a S-configuração é obtido na quantidade de 81 mg (-89% contagem sobre hidrocloreto) como um pó branco.
15
O composto 3a (120 mg) é agitado em dioxano saturado por
4b
20
O composto 4b tendo q R-configuração foi sintetizado de acor- do com o mesmo método conforme 4a na quantidade de 43 mg (-93%) (contagem sobre hidrocloreto). Esquema geral:
R1
CH3NO2, piperidina
R1
R2
.0
benzeno, refluxo
AcOH
R2
'2
A
B
A uma solução de aldeído A (1 mol) em benzeno (aprox. 20 ml
por 1 g do composto de iniciação), nitrometano (1,2 mois), piperidina (0,1 mol) e ácido acético (0,1 mol) foram adicionados. A mistura de reação é submetida a refluxo durante 2,5 h com remoção azeotrópica de água. Então, o solvente é evaporado in vácuo. O resíduo é triturado com metanol gelado, filtrado, lavado com metanol gelado, que resultou em cristais de produtos em rendimentos bons a moderados.
2-Metil-5-(2-nitro-vinil)-tiofeno
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Metil- tiofeno-2-carbaldeído é reagido com nitrometano para proporcionar o com- posto do título.
Rendimento: 76%
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 4-Metil- tiofeno-2-carbaldeído é reagido com nitrometano para proporcionar o com- posto do título.
15
LC/MS: m/z = 170 (MH+) 4-Metil-2-(2-nitro-vinil)-tiofeno
20
Rendimento: 78% LC/MS: m/z = 170 (MH+) 2,3-Dimetil-5-(2-nitro-vinil)-tiofeno Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2,3- dimetil-tiofeno-2-carbaldeído é reagido com nitrometano para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 58% LC/MS: m/z= 184 (MH+)
2-Metil-5-(2-nitro-vinil)-furano
O 2
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Metil- furan-2-carbaldeído é reagido com nitrometano para proporcionar o compos- to do título.
Rendimento: 88%
LC/MS: m/z = 154 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 2,25, 2,39, 4,37-4,40, 4,79, 6,21, 6,81, 7,48,
7,71.
Esquema geral:
R1 Rt
. \ ^10 ———- ..Jf1
* Éter, THF1
30°C
B
A uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (2 mois) em dietil
éter (aprox. 20 ml por 1 g de LAH), solução do nitro derivado B correspon- dente (1 mol) em THF seco é adicionada gota a gota com agitação dentro de min. A mistura de reação é agitada a 35eC durante 2h e então, esfriada com gelo água. Então, NaOH aquoso a 20% e água (n ml, η ml, 3n ml por η
g LAH) foram adicionados aos poucos cuidadosamente. A mistura resultante é agitada durante 30 min, filtrada e concentrada sobre um evaporador girató- rio. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea em coluna sobre sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol - 0—>20%), que proporcionoou produtos em rendimentos bons a moderados.
2-(5-Metil-tiofen-2-il)-etilamina -Λ/--ΝΗ,
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-Metil- 5-(2-nitro-vinil)-tiofeno é reagido com hidreto de lítio alumínio para propor- cionar o composto do título.
Rendimento: 85% LC/MS: m/z = 142 (MH+) 2-(4-Metil-tiofen-2-il)-etilamina
O^H,
O
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 4-Metil- 2-(2-nitro-vinil)-tiofeno é reagido com hidreto de lítio alumínio para propor- cionar o composto do título. Rendimento: 85%
LC/MS: m/z = 142 (MH+) 2-(4,5-Dimetil-tiofen-2-il)-etilamina
i \
NH
S'
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2,3- Dimetil-5-(2-nitro-vinil)-tiofeno é reagido com hidreto de lítio alumínio para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 55% LC/MS: m/z =156 (MH+) 2-(5-Metil-furan-2-il)-etilamina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-Metil- 5-(2-nitro-vinil)-furano é reagido com hidreto de lítio alumínio para proporcio- nar o composto do título.
LC/MS: m/z = 126 (MH+) Esquema geral: R1
R2
NH.
AczO, Et3N
R2
C
D
A uma solução da amina C (1 mois) em CH2CI2 (aprox. 10 ml
por 1 g do composto de iniciação), trietilamina (1,1 mois) e anidrido acético (1,2 mois) foram adicionados. A mistura de reação é agitada em TA durante 1h e concentrada sobre um evaporador giratório. O resíduo é triturado com hexano, filtrado, lavado com hexano para proporcionar um composto cristali- no em bons rendimentos.
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-Tiofen-2-il- etilamina é reagida com anidrido acético para proporcionar o composto do título.
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(5- Metil-tiofen-2-il)-etilamina é reagida com anidrido acético para proporcionar o composto do título.
N-(2-Tiofen-2-il-etil)-acetamida
Rendimento: 90% LC/MS: m/z = 170 (MH+) N-[2-(5-Metil-tiofen-2-il)-etil]-acetamida
Rendimento: 78%
LC/MS: m/z = 184 (MH+)
N-[2-(4-Metil-tiofen-2-il)-etil]-acetamida
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(4- Metil-tiofen-2-il)-etilamina é reagida com anidrido acético para proporcionar o composto do título. Rendimento: 95% LC/MS: m/z = 184 (MH+) N-[2-(4,5-Dimetil-tiofen-2-il)-etil]-acetamida
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(4,5- Dimetil-tiofen-2-il)-etilamina é reagida com anidrido acético para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 79% LC/MS: m/z= 198 (MH+) N-(2-Furan-2-il-etil)-acetamida
Φ—Λ
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-Furan-
2-il-etilamina é reagida com anidrido acético para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 41% LC/MS: m/z = 154 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 2,05, 2,85, 3,53, 5,68, 6,07, 6,31, 7,34.
2,2,2-Trifluoro-N-(2-tiofen-2-il-etil)-acetamida
S H
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2- Tiofen-2-il-etilamina é reagida com trifluoroacetato de etila para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 86%
LC/MS: m/z = 224 (MH+) N-[2-(5-Metil-furan-2-il)-etil]-acetamida
O H
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(5- Metil-furan-2-il)-etilamina é reagida com anidrido acético para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 55% LC/MS: m/z = 167 (MH+)
1H RMN (de-DMSO) δ: 1,97, 2,26, 2,78, 3,51, 5,62, 5,86, 5,94 Esquema geral:
POCt3, P2O5
tolueno, refluxo
O
A uma solução da amida D (1 mois) em tolueno (aprox. 10 ml por 1 g do composto de iniciação) pentóxido de fósforo (aprox. 1,5 g por 1 g do composto de iniciação) e oxicloreto de fósforo (2-3 mois) foram adiciona- dos. A mistura de reação é submetida a refluxo durante 3h e esfriada para OeC. Um pouco de gelo é cuidadosamente adicionada à mistura de reação e ela é agitada durante 1 h. Então, a mistura é filtrada. A camada orgânica é separada e lavada com água. As camadas aquosas combinadas foram lava- das com benzeno, então, alcalificadas com hidróxido de sódio a 25% , extra- ídas com benzeno , secas sobre Na2SO4 e concentradas sobre um evapora- dor giratório. O óleo resultante é usado na próxima etapa sem purificação.
4-Metil-6,7-diidro-tieno[3,2-c]piridina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-(2- Tiofen-2-il-etil)-acetamida é reagida com pentóxido de fósforo para propor- cionar o composto do título. LC/MS: m/z= 152 (MH+)
2,4-Dimetil-6,7-diidro-tieno[3,2-c]piridina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(5- Metil-tiofen-2-il)-etil]-acetamida é reagida com pentóxido de fósforo para pro- porcionar o composto do título. LC/MS: m/z = 166 (MH+) 3,4-Dimetil-6,7-diidro-tieno[3,2-c]piridina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(4- Metil-tiofen-2-il)-etil]-acetamida é reagida com pentóxido de fósforo para pro- porcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 167 (MH+) 2,3,4-Trimetil-6,7-diidro-tieno[3,2-c]piridina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2- (4,5-Dimetil-tiofen-2-il)-etil]-acetamida é reagida com pentóxido de fósforo para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 180 (MH+) 4-Metil-6,7-diidro-furo[3,2-c]piridina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-(2- Furan-2-il-etil)-acetamida é reagida com pentóxido de fósforo para propor- cionar o composto do título.
Rendimento: 94% LC/MS: m/z = 136 (MH+) 4-MetiI-6,7-diidro-tieno[3,2-c]piridina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2,2,2- Trifluoro-N-(2-tiofen-2-il-etil)-acetamida é reagida com pentóxido de fósforo para proporcionar o composto do título. Rendimento: 25% LC/MS: m/z = 206 (MH+)
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(5- Metil-furan-2-il)-etil]-acetamida é reagida com pentóxido de fósforo para pro- porcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 150 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 2,18, 2,30, 2,70, 3,84, 3,88, 6,01.
Esquema geral:
«^bó
HCI
E F
A uma solução de composto E (1 mois) em CH2CI2 (aprox. 20 ml por 1 g do composto de iniciação), triacetoxiborohidreto de sódio (1,5 mois) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante 12h em TA. A mistura de reação é entornada em solução saturada de bicarbonato de sódio e agitada durante 30 min. A camada orgânica é separada e a camada aquo- sa é extraída com clorofórmio. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sobre um evaporador giratório. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em coluna sobre sílica-gel (eluen- te: clorofórmio/metanol - 0—>20%) para proporcionar um óleo amarelado. Então, HCI isopropanólico a 6 N é adicionado ao óleo, agitado durante 5 min, concentrado sobre um evaporador giratório, triturado com dietil éter, filtrado, lavado com éter e seco in vácuo para proporcionar um composto cristalino em rendimentos aceitáveis sobre 2 etapas.
4-Metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 4-Metil- 6,7-diidro-tieno[3,2-c]piridina é reagida com triacetoxiborohidreto de sódio para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 22% para duas etapas LC/MS: m/z = 155 (MH+)
1H RMN (de-DMSO) 5: 1,59, 2,95-3,57, 4,49-4,52, 6,99, 7,42,
9,70.
2,4-Dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2,4- Dimetil-6,7-diidro-tieno[3,2-c]piridina é reagida com triacetoxiborohidreto de sódio para proporcionar o composto do título. Rendimento: 14% para duas etapas
LC/MS: m/z = 169 (MH+)
1H RMN (d6-DMSO) δ: 1,51, 2,48, 2,83-3,55, 6,65, 9,62. 3,4-Dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 3,4- Dimetil-6,7-diidro-tieno[3,2-c]piridina é reagida com triacetoxiborohidreto de sódio para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 8% para duas etapas LC/MS: m/z = 169 (MH+)
2,3,4-Trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2,3,4-
Trimetil-6,7-diidro-tieno[3,2-c]piridina é reagida com triacetoxiborohidreto de sódio para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 14% para duas etapas LC/MS: m/z = 183 (MH+) 1H RMN (de-DMSO) δ: 1,68, 2,00, 2,28, 2,89-3,60, 4,50-4,61, 10,09
4-Metil-4,5,6,7-tetra-hidro-furo[3,2-c]piridina
θόΗ
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 4-Metil- 6,7-diidro-furo[3,2-c]piridina é reagida com triacetoxiborohidreto de sódio para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 138 (MH+) 4-Metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina
CFj
<x>
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 4-Metil- 6,7-diidro-tieno[3,2-c]piridina é reagida com triacetoxiborohidreto de sódio para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 25% LC/MS: m/z = 206 (MH+)
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2,4- Dimetil-6,7-diidro-furo[3,2-c]piridina é reagida com triacetoxiborohidreto de sódio para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 45% para duas etapas LC/MS: m/z = 151 (MH+) 2-(2-lsocianato-propil)-tiofeno
Uma solução de 1-metil-2-tiofen-2-iletilamina (2 g, 14,2 mmo-
les) em dicloroetano (30 ml), trietilamina (4,3 g, 42,6 mmoles) e trifosgeno (2,1 g, 7,1 mmoles) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada du- rante 1h e concentrada sobre um evaporador giratório. Dietil éter é adiciona- do e a mistura resultante é filtrada. Solução de éter é concentrada e o óleo resultante é usado na próxima etapa sem purificação.
6-Metil-6,7-diidro-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona
O
OV—
S CH2Cl2, refluxo
A PPA (15 ml) uma solução de 2-(2-isocianatopropil)-tiofeno em
CH2CI2 (15 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada sob refluxo durante 3 h, esfriada, entornada em gelo e alcalificada com amônia concen- trada. Então, a mistura foi extraída com clorofórmio, seca sobre Na2SO4 e concentrada sobre um evaporador giratório. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna sobre sílica-gel (eluente: clorofór- mio/acetona - O—>30%) para proporcionar um 0,5 g do composto-alvo como um sólido branco.
Rendimento: 22% para duas etapas
LC/MS: m/z = 168 (MH+) 6-Metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina
1) LAH1 THF refluxo ^jT ^NH
2) HCI S
A uma suspensão de LAH (0,38 g, 10 mmoles) em THF (10 ml), uma solução de 6-metil-6,7-diidro-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona (0,5 g, 3 mmo- les) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante 3h sob refluxo e esfriada para O-C com gelo. À solução de 0,4 ml de água em 2 ml de THF, NaOH a 25% (0,4 ml) e água (1,2 ml) foram adicionados cuidadosamente aos poucos. A mistura foi agitada durante 30 min, filtrada e concentrada sobre um evaporador giratório. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna sobre sílica-gel (eluente: clorofór- mio/metanol - 0—>20%) para proporcionar um óleo amarelado. Então, HCI isopropanólico a 6 N foi adicionado ao óleo, agitado durante 5 min, concen- trado sobre um evaporador giratório, triturado com dietil éter, filtrado, lavado com éter e seco em vácuo para proporcionar um 0,37g de composto cristali- no.
Rendimento: 67%
LC/MS: m/z = 155 (MH+) 1H RMN (de-DMSO) δ: 1,40, 2,76-3,19, 3,49-3,65, 4,08-4,37,
6,93, 7,44, 9,69.
Os compostos a seguir de acordo com a invenção são prepa- rados como exemplos.
Exemplo 1
6-bromo-2-[(4-metil-6,7-diidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-
il)carbonil]pirazol[1,5-a]pirimidina
H \
JNk
/Ύ
Vi
A uma solução de ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2- carboxílico (0,7 g, 2,9 mmoles, 1,0 equiv) e TBTU (1,0 g, 3,1 mmoles, 1,1 equiv) em acetonitrila seco (20 mL), trietilamina (1 mL, 7,25 mmoles, 2,5 e- quiv) e 4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina (0,45 g, 2,9 mmoles, 1 equiv) são adicionados. A mistura de reação é agitada a 50°C durante 2 h e, então, em TA durante 8 h. A mistura de reação é diluída com água (10ml). O precipitado é filtrado, lavado seqüencialmente com etanol aquoso a 50%, água, amônia aquosa a 5% e dietil éter e, então, seco para proporcionar 0,524 g do composto do título.
Rendimento: 48% LC/MS: m/z = 377 (MH+)
1H RMN (de-DMSO) δ: 1,46, 2,70-3,00, 3,32-3,52, 4,37, 4,65- 4,82, 5,18-5,33, 5,57, 6,70-7,10, 7,20-7,40, 8,66, 9,53. Os estereoisômeros desse composto são separados. O com-
posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado. Exemplo 2
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
I s α /
\ -"S-H
U
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4-Metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 57% LC/MS: m/z = 333 (MH+)
1H RMN (de-DMSO) δ: 1,46, 2,70-3,00, 3,32-3,52, 4,37, 4,65- 4,82, 5,18-5,33, 5,57, 6,70-7,10, 7,20-7,40, 8,66, 9,53.
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 3
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-diidro-4H-tieno[3,2-
c]piridin-5-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4,5,6,7- tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 320 (MH+) Exemplo 4
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-diidro-4H-tieno[3,2-
c]piridin-5-il)-metanona
/ vi \ /
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4,5,6,7- tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 364 (MH+)
Exemplo 5
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
cr
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4,4-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 348 (MH+) Exemplo 6
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4,4-dimetil-6,7-diidro-4H-
tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirímidina-2-carboxílico é reagido com 4,4-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado. LC/MS: m/z = 392 (MH+) Exemplo 7
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
,N^ β
C Y^
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 51%
LC/MS: m/z = 333 (MH+) 1H RMN (de-DMSO) δ: 1,10-1,25, 2,60-2,85, 3,00-3,15, 4,05-
4,50, 4,70-5,40, 6,70-7,10, 7,22-7,42, 8,66, 9,54.
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado. Exemplo 8
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
Av-lSi' VjX
& i ?
VK
,S
'-S-:^/
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-Metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 62%
LC/MS: m/z = 378 (MH+)
1H RMN (d6-DMSO) δ: 1,10-1,27, 2,60-2,90, 3,00-3,20, 4,05- 4,50, 4,70-5,40, 6,70-7,10, 7,22-7,42, 8,68, 9,60.
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 9
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
i , \.........li
Λ J
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Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4-etil- 4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 79%
LC/MS: m/z = 392 (MH+)
1H RMN (de-DMSO) δ: 0,98, 1,70-2,00, 2,70-3,00, 3,36-3,51, 4,25-4,37, 5,50-5,62, 6,70-7,10, 7,25-7,38, 8,67, 9,59. Os estereoisômeros desse composto são separados. O com-
posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 10
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7-diidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-metanona
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Γ r^V-tf
i } \ J
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Ws
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4-etil- 4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 60% LC/MS: m/z = 347 (MH+)
1H RMN (d6-DMSO) δ: 0,98, 1,70-2,00, 2,70-3,00, 3,37-3,52, 4,25-4,37, 5,50-5,62, 6,70-7,10, 7,23-7,37, 8,66, 9,56.
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 11
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-trifluorometil-6,7-diidro- 4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
Br CXHm-^
wrVs
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4- trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o com- posto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 378 (MH+) Os estereoisômeros desse composto são separados. O com-
posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 12
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-trifluorometil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
ν ^ o
" \ H
f > i ρ-r
F S
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5 a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4- Trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título. Rendimento: 28% LC/MS: m/z = 387 (MH+)
1H RMN (de-DMSO) δ: 2,85-3,12, 3,48-3,63, 4,58-4,72, 6,30- 6,45, 7,00-7,20, 7,43-7,55, 8,70, 9,58. Os estereoisômeros desse composto são separados. O com-
posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 13
6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,6-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
Br"
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,6- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 392 (MH+)
Exemplo 14
6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,6-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,6-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 348 (MH+) Exemplo 15
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2,4- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 40%
LC/MS: m/z = 392 (MH+)
1H RMN (de-DMSO) δ: 1,41, 2,36, 2,60-2,95, 3,32-3,47, 4,25- 4,37, 5,40-5,52), 6,64, 7,00, 8,68, 9,58. Os estereoisômeros desse composto são separados. O com-
posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 16
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
_ o
r TM
1
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2,4-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 46% LC/MS: m/z = 347 (MH+)
1H RMN (de-DMSO) δ: 1,41, 2,36, 2,60-2,95, 3,30-3,45, 4,25- 4,37, 5,40-5,52, 6,65, 7,02, 8,66, 9,55.
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 17
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
,-M^a O
N "
N N"
D
S
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2,5- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 71% LC/MS: m/z = 392 (MH+)
1H RMN (de-DMSO) δ: 1,41, 2,16, 2,70-3,00, 3,42-3,55, 4,25- 4,37, 5,46-5,59), 6,86-7,10, 8,68, 9,59.
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 18
6-bromo-2-[(2,3,4-trimetil-6,7-diidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]-pirazol[1,5-a]pirimidina
Vl
.kV ......../V
Vs
/
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2,3,4- Trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 64%
LC/MS: m/z = 406 (MH+) 1H RMN (de-DMSO) δ: 1,39, 2,02, 2,24, 2,60-2,95, 3,41-3,55, 4,20-4,35, 5,40-5,52, 7,00, 8,68, 9,58.
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 19
6-cloro-2-[(2,3,4-trimetil-6,7-diidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]-pirazol[1,5-a]pirimidina
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2,3,4-Trimetil- 4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título
1H RMN (de-DMSO) δ: 1,40, 2,01, 2,23, 2,60-2,95, 3,41-3,55, 4,20-4,35, 5,40-5,52, 7,01, 8,66, 9,53.
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 20
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2-flúor-4-metil-6,7-diidro- 4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
10
Rendimento: 57% LC/MS: m/z = 361 (MH+)
F
20
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2-flúor-4- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 396 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 21
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2-flúor-4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2-flúor-4- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 352 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 22
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3-flúor-4-metil-6,7-diidro- 4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-flúor-4- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 396 (MH+) Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 23
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-flúor-4- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 352 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado. Exemplo 24
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,3-difluoro-4-metil-6,7- diidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2,3- difluoro^-metil^.S.e.y-tetra-hidro-tienofS^-clpiridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 414 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R-
5
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3-flúor-4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona configurado.
Exemplo 25
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,3-difluoro-4-metil-6,7- diidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2,3- difluoro-4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 370 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 26
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-2-trifluorometil-6I7- diidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
CF3
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4-metil-2- trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o com- posto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 392 (MH+).
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado. Exemplo 27
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-iI)-(4-metil-2-trifluorometil-6,7- diidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4-metil-2- trifluorometil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o com- posto do título em um rendimento moderado. LC/MS: m/z = 348 (MH+) Exemplo 28
6-bromo-2-[(4-metil-6,7-diidrofuro[3,2-c]piridin-5(4H)-
il)carbonil]pirazol[1,5-a]pirimidina
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4-Metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-furo[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título.
5,53, 6,45, 7,02, 7,40-7,55, 8,68, 9,59.
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado. CF.
15
Rendimento: 39% LC/MS: m/z = 362 (MH+)
1H RMN (de-DMSO) δ: 1,40, 2,52-2,93, 3,33-3,53, 4,31, 5,38-
Exemplo 29
6-cloro-2-[(4-metil-6,7-diidrofuro[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5-a]pirimidina
α —
N i
Nx Á W-O
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4-Metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-furo[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 49%
LC/MS: m/z = 317 (MH+)
1H RMN (de-DMSO) δ: 1,41, 2,50-2,90, 3,30-3,55, 4,31, 5,45, 6,46, 7,02, 7,40-7,60, 8,66, 9,55.
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-confígurado tem uma atividade diferente do composto R- confígurado.
Exemplo 30
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-diidro-4H-furo[3,2- c]piridin-5-il)-metanona
,N,
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4,5,6,7- tetra-hidro-furo[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 304 (MH+) Exemplo 31
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-diidro-4H-furo[3,2- c]piridin-5-il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4,5,6,7- tetra-hidro-furo[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 348 (MH+)
Exemplo 32
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-furo[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 362 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 33
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-furo[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4,5,6,7- tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 348 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado. Exemplo 35
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4,6,7-tetra-hidro- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
5
LC/MS: m/z = 318 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com-
Exemplo 34
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4,6,7-tetra-hidro-
pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)- metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4,5,6,7- tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 317 (MH+) Os estereoisômeros desse composto são separados. O com-
posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 36
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-1,4,6,7-tetra-hidro- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-p'rrazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxNico é reagido com 4-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 331 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 37
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-
pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirrolo[3)2-c]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 375 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 38
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metil-5,8-diidro-6H- [1,7]naftiridin-7-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-MetiI- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-[2]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado.
LC/MS: m/z = 360 (MH+) Os estereoisômeros desse composto são separados. O com-
posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 39
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-diidro-1 H- [2,7]naftiridin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-MetiI- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-[2]piridina para proporcionar o composto do título em um rendimento moderado. LC/MS: m/z = 316 (MH+). Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 40
5-[(6-bromopirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)carbonil]-3-fenil-4,5,6,7- tetra-hidro-isoxazol[4,5-c]piridina
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-Fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-isoxazolo[4,5-c]piridina para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 69% LC/MS: m/z = 529 (MH+) Exçmplo 41
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona, na forma do isômero S-configurado
é preparado através do esquema de reação a seguir, no qual R significa, por exemplo, hidrogênio.
TBTU, EtiN
CHjCNASOeC
20
O composto 8 é sintetizado e isolado através do mesmo méto- do conforme para o composto 7 na quantidade de 48 mg (-55%) como cris- tais brancos (p.f. 136-137°C). M/z (APCI+) 377 (MH+). 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) δΗ 1,45 (m, 3H), 2,9-2,7 (m, 2H), 3,5-3,4 (t,1 H), 4,7-4,3 (m,1H), 5,6-5,2 (m 1H), 7,0-6,7 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 1H), 8,6 (s,1H), 9,6 (s,1H). HPLC (Chiralcel OD-H 4,6x250 mm 5 mkm, hexano/IPA 65/35, 1 ml/min, t ambiente, UV a 245 nm); TA 21,480 min.; e.e.>99,5%.
Exemplo 42
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona, na forma do isômero R-configurado:
XXHf-
O composto é preparado como segue:
o JL ^n,
Acido pirazolpirimidin-carboxílico A (R= H; 103 mg, 0,427 mmo- les), amina 4a (R-configuração; hidrocloreto, 81 mg, 0,427 mmoles), TBTU (223 mg, 0,694 mmoles) e Et3N (113 mg, 1,12 mmoles) foram agitados em acetonitrila seco durante ~ 3 horas a 50°C. A reação é monitorada através de TLC. Quando a reação está terminada, a mistura de reação é concentra- da in vacuum. O composto 7 é isolado através de cromatografia em coluna preparativa (sílica-gel 60/100, eluente: hexano - hexano/acetato de etila, 1/4). Como um resultado, 93 mg são obtidos (~ 58%) como cristais brancos (P.f. 142-144°C. m/z (APCI+) 377 (MH+).
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δΗ 1,5 (m, 3H), 2,9-2,7 (m, 2H), 3,4-3,4 (t, 1H), 4,7-4,4 (m,1H), 5,6-5,3 (m,1H), 7,0-6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 1H), 8,7 (s,1H), 9,6 (s, 1H). HPLC (Chiralcel OD-H 4,6x250 mm 5 mkm, hexano/IPA 65/35, 1 ml/min, t ambiente, UV a 245 nm) TA 25,453 min., e.e >99,0%.
Exemplo 43 (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-cliidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
H ^ P
f ^T'" /
Jk/Ήί' V< < —,
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 11, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2,4-Dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidro-furo[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 10%
LC/MS: m/z = 331 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,28, 1,46-1,51, 1,59, 2,26, 2,59, 2,97, 3,21, 3,45, 4,52, 4,96, 5,24, 5,57, 5,70, 5,87, 7,06, 8,49, 8,72. Os estereoisômeros desse composto são separados. O com-
posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 44
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-díidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
N ,0
f V" v-j? f
{ /'wTi
O
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2,4- Dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-furo[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título.
Rendimento: 12%
LC/MS: m/z = 377 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,26, 1,45-1,51, 2,26, 2,61, 2,97, 3,21, 3,46, 4,52, 4,96, 5,24, 5,57, 5,70, 5,87, 7,05, 8,53, 8,83.
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 45
(6-cloro-pirazol[1 ,õ-alpinmidin^-iO-ÍS^-dimetil-e.T-diidro^H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona
N O
r "rv//
l
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Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2,4-dimetil- 4,5,6)7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para proporcionar o composto do título.
rendimento: 68% LC/MS: m/z = 347 (MH+) 1H RMN (de-DMSO) δ: 1,41, 2,16, 2,70-3,00, 3,45-3,55, 4,25-
4,37, 5,46-5,59, 6,86-7,10, 8,66, 9,55.
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado. Exemplo 46
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetra- hidro-[2]pirindin-2-il)-metanona
m^H N—( ,
Qjr
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,7,7- trimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-[2]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 388 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado. Exemplo 47
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetra- hidro-[2]pirindin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,7,7- trimetil-2,3A7-tetra-hidro-1H-[2]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 343 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 48
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetra- hidro-[2]pirindin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,6,6- trimetil-2,3,4,6-tetra-hidro-1H-[2]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 388 (MH+) Os estereoisômeros desse composto são separados. O com-
posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 49
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetra- hidro-[2]pirindin-2-il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,6,6- trimetil-2,3,4,6-tetra-hidro-1H-[2]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 343 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 50
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,5,5-trimetiM ,3,4,5-tetra- hidro-[2]pirindin-2-il)-metanona
XrHj
Hj
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,5,5- trimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-[2]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 388 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 51
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,5,5-trimetil-1,3,4,5-tetra- hidro-[2]pirindin-2-il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,5,5- trimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-[2]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 343 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 52
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[4-metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-
1,4,6,7-tetra-hidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il]-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-1,4,6,7-tetra-hidro- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona é reagida com 1H tetrazola sob condições de reação de Buchwald para proporcionar o composto do título. Os estereoisômeros desse composto são separados. O com-
posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
LC/MS: m/z = 429 (MH+)
(Vide S. L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805; S. L. Bu- chwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125,37; S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 2413).
Exemplo 53
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[4-metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)- l^.ej-tetra-hidro-pirrolofS^-clpiridin-õ-in-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 52, (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-pirrolo[3,2- c]piridin-5-il)-metanona é reagida com 1H tetrazola para proporcionar o com- posto do título.
LC/MS: m/z = 384 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 54
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[7-metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-
1,4,5,7-tetra-hidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-il]-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 52, (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-metil-1,4,5,7-tetra-hidro-pirrolo[2,3- c]piridin-6-il)-metanona é reagida com 1H tetrazola para proporcionar o com- posto do título.
LC/MS: m/z = 429 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado. Exemplo 55
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[7-metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)- 1,4,5,7-tetra-hidro-pirrolo[2,3-c]píridin-6-il]-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 52, (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-metil-1,4,5,7-tetra-hídro-pirrolo[2,3- c]piridin-6-il)-metanona é reagida com 1H tetrazola para proporcionar o com- posto do título.
LC/MS: m/z = 384 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 56
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[4-metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)-
2,4,6,7-tetra-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-metanona
f Tt"':,
Br-··· :·>,.··ν-ν' Ν—:
\_>1 7 l: >
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 52, (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirrolo[3,4- c]piridin-5-il)-metanona é reagida com 1H tetrazola para proporcionar o com- posto do título.
LC/MS: m/z = 429 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado. Exemplo 57
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[4-metil-1 -(1 H-tetrazol-5-il)- 2,4,6,7-tetra-hidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-metanona
P
^^Vn Nv
T Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 52, (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-2,4,6,7-tetra-hidro-pirrolo[3,4- c]piridin-5-il)-metanona é reagida com 1H tetrazola para proporcionar o com- posto do título.
LC/MS: m/z = 384 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 58
(2-bromo-7-metil-4,7-diidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-(6-bromo-
pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2-bromo- 7-metil-4,5A7-tetra-hidro-furo[2,3-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 441 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado. Exemplo 59
(2-cloro-7-metil-4,7-diidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-(6-bromo- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
25
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2-bromo-7- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-furo[2,3-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 396 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O compos- to S-configurado tem uma atividade diferente do composto R-configurado.
Exemplo 60
2-bromo-7-metil-4,7-diidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-(6-cloro- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
cUa
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2-cloro-7- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-furo[2,3-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 396 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 61
2-cloro-7-metil-417-diidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-(6-cloro- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
CI
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2-cloro-7- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-furo[2,3-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 351 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 62
(2-bromo-7-metil-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-(6-bromo- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
Jk M
Br
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2-bromo- 7-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[2,3-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 457 (MH+) Os estereoisômeros desse composto são separados. O com-
posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 63
(2-cloro-7-metil-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-(6-bromo- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2-bromo-7- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[2,3-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 412 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 64
(2-bromo-7-metil-4,7-diidro-5H-tieno[2I3-c]piridin-6-il)-(6-cloro-
pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona M
Br'
i/V
Cl
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2-cloro-7- metil-4,5A7-tetra-hidro-tieno[2,3<]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 412 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 65
(2-cloro-7-metil-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-(6-cloro-
pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2-cloro-7- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[2,3-c]piridina para proporcionar o composto do
título.
LC/MS: m/z = 367 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 66
(3-bromo-7-metil-4,7-diidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-(6-bromo- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona Bt
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-bromo- 7-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-furo[2,3-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 441 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 67
(3-cloro-7-metil-4,7-diidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-(6-bromo- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
\
ν 1
Br
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-bromo-7- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-furo[2,3-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 396 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 68
(3-bromo-7-metil-4,7-diidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-(6-cloro- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-cloro-7- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-furo[2,3-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 396 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 69
(3-cloro-7-metil-4,7-diidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-(6-cloro-
pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-cloro-7- metil-4,5A7-tetra-hidro-furo[2,3-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 351 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado. Exemplo 70
(3-bromo-7-metil-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-(6-bromo- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona Br
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-bromo- 7-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[2,3-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 457 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 71
(3-cloro-7-metil-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-(6-bromo-
pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
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Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-bromo-7- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[2,3-c]piridina para proporcionar o composto do
título.
LC/MS: m/z = 412 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 72
(3-bromo-7-metil-4,7-diidro-5H-tíeno[2,3-c]piridin-6-il)-(6-cloro- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona ο
Cl
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-cloro-7- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[2,3-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 412 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 73
(3-cloro-7-metil-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il)-(6-cloro- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-cloro-7- metil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[2,3-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 367 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 74
1-[5-(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-4-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-etanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-1,4,6,7-tetra-hidro- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona é reagida com ácido acético para propor- cionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 403 (MH+) Os estereoisômeros desse composto são separados. O com-
posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 75
l-tõ-íe-cloro-pirazoltl.S-alpirimidina^-carboniO^-metil^.S.e,?- tetra-hidro-pirrolo[3,2-c]piridin-1 -il]-etanona
cr ^ n Jsl"-^
N
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-1,4,6,7-tetra-hidro- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona é reagida com ácido acético para propor- cionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 358 (MH+) Os estereoisômeros desse composto são separados. O compos-
to S-configurado tem uma atividade diferente do composto R-configurado.
Exemplo 76
1-[6-(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-7-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-pirrolo[2,3-c]pjridin-1-il]-etanona
JO
pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-metanona é reagida com ácido acético para propor- cionar o composto do título. LC/MS: m/z = 403 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 77
1-[6-(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-7-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-etanona
.o
(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-metil-1,4,5,7-tetra-hidro- pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-metanona é reagida com ácido acético para propor- cionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 358 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado. Exemplo 78
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-metil-1,4,5,7-tetra-hidro- pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-metanona é reagida com 4-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- oxazolo[4,5-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 363 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado. Exemplo 79 (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2-flúor-4-metil-6,7-diiclro- 4H-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimiclin-2-il)-(7-metil-1,4,5,7-tetra-hidro- pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-metanona é reagida com 2-flúor-4-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-oxazolo[4,5-c]piridina para proporcionar o composto do título. LC/MS: m/z = 318 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 80
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2-cloro-4-metil-6,7-diidro- 4H-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-metil-1)4,5,7-tetra-hidro- pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-metanona é reagida com 2-cloro-4-metil-4,5,6,7 tetra-hidro-oxazolo[4,5-c]piridina para proporcionar o composto do título. LC/MS: m/z = 397 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R configurado. Exemplo 81
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona Ν.
Bf
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-metil-1,4,5,7-tetra-hidro- pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-metanona é reagida com 2,4-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-oxazolo[4,5-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 377 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 82
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-2-trifluorometil-6I7- diidro-4H-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona
pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-metanona é reagida com 4-metil-2-trifluorometil- 4,5,6,7-tetra-hidro-oxazolo[4,5-c]piridina para proporcionar o composto do título.
posto S-configurado tem uma atividade diferente do composto R- configurado.
Exemplo 83
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2-metóxi-4-metil-6,7-diidro- 4H-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-metil-1,4,5,7-tetra-hidro-
LC/MS: m/z = 431 (MH+)
Os estereoisômeros desse composto são separados. O com- ,JS
(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidín-2-il)-(7-metil-1,4,5,7-tetra-hidro- pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-metanona é reagida com 2-metóxi-4-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-oxazolo[4,5-c]piridina para proporcionar o composto do título.
LC/MS: m/z = 393 (MH+).
Os estereoisômero desse composto são separados. O compos-
to S-configurado tem uma atividade diferente do composto R-configurado.
As formas estereoisoméricas puras (e, em particular, isômeros ópticos) dos compostos e intermediários da presente invenção podem ser obtidos aplicando procedimentos conhecidos na técnica. Diastereoisômeros podem ser separados através de métodos de separação física, tais como cristalização seletiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia de líquido usando fases estacionárias quirais (isômeros opticamente ativos) podem ser separados uns dos outros através de cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos com ácidos opticamente ativos. Alternativamen- te, enantiômeros podem ser separados através de técnicas cromatográficas usando fases estacionárias quirais.
As referidas formas estereoisoméricas também podem ser de- rivadas da forma estereoisomérica pura correspondente de materiais de ini- ciação apropriados, contanto que a reação ocorra estéreo-seletivamente. Formas estereoisoméricas de fórmula (I) são incluídas dentro do escopo da presente invenção.
Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula I são a- queles em que o contra-íon é farmaceuticamente aceitável, contudo, sais de ácidos e bases, os quais não são farmaceuticamente aceitáveis, também podem encontrar uso, por exemplo, no preparação e purificação de compos- tos farmaceuticamente aceitáveis. Todos os sais, quer farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme mencionado acima, se destinam a compreender as formas de sal não tóxicos terapeuti- camente ativos os quais os compostos de fórmula I são capazes de formar. Os últimos podem, convenientemente, ser obtidos através de tratamento da forma de base com ácidos apropriados, tais como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidro-hálicos, tais como ácido clorídrico, hidrobrômico e semelhantes; ácido sulfurico; ácido nítrico; ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos, tais como ácido acético, propanóico, hidroxiacético, 2- hidróxi propanóico, oxopropanóico, oxálico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidróxi-1,2,3-propano tricarboxílico, metano- sulfônico, etano-sulfônico, benzeno-sulfônico, 4-metilbenzeno-sulfônico, ci- clohexano sulfônico, 2-hidróxibenzóico, 4-amino-2-hidróxi benzóico e seme- lhantes. Inversamente, a forma de sal pode ser convertida através de trata- mento com um álcali à forma de base livre.
Composições farmacêuticas Os ingredientes ativos de fórmula (I) da invenção, junto com um
ou mais adjuvantes, veículos ou diluentes convencionais podem ser coloca- dos na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias dos mes- mos e, em tal forma, podem ser empregados como sólidos, tais como table- tes revestidos ou não revestidos ou cápsulas cheias ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os mes- mos, todos para uso oral; na forma de supositórios ou cápsulas para admi- nistração retal ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parente- ral (incluindo intravenoso ou subcutâneo).
Tais composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais ou novos em proporções convencionais ou especiais, com ou sem compostos ou princípios ativos adi- cionais e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz do ingrediente ativo, comensurável com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada. Tabletes contendo um (1) a cem (100) miligra- mas de ingrediente ativo ou, mais amplamente, zero vírgula cinco (0,5) a quinhentos (500) miligramas por tablete são, consequentemente, formas de dosagem unitária representativas adequadas. O termo "veículo", aplicado às composições farmacêuticas da invenção, se refere a um diluente, excipiente ou veículo com o qual um com- posto ativo é administrado. Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água, soluções salinas, soluções aquosas de dextrose, soluções aquosas de glicerol e óleos, incluindo aqueles originários de petró- leo, animal, vegetal ou sintéticos, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e semelhantes. A.R. Gennaro, 20§ Edição descreve veículos farmacêuticos adequados em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy". Método de tratamento e formulações farmacêuticas
Em virtude de seu alto grau de atividade e sua baixa toxicidade, juntos representando um índice terapêutico mais favorável, os princípios ati- vos de fórmula (I) da invenção pode ser administrados a um indivíduo, por exemplo, ao corpo de um animal vivo (incluindo um ser humano) que precisa do mesmo, para o tratamento, alívio ou melhora, paliação ou eliminação de uma indicação ou condição a qual é suscetível aos mesmos ou, representa- tivamente, de uma indicação ou condição apresentada em alguma parte no presente pedido, de preferência concorrente, simultaneamente ou junto com um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, especialmente e, de preferência, na forma de uma composição farmacêutica para os mesmos, quer através da via oral, retal ou parenteral (incluindo in- travenosa e subcutânea) ou, em alguns casos, mesmo a via tópica, em uma quantidade eficaz. Faixas de dosagem adequadas são 1-1000 miligramas ao dia, de preferência 10-500 miligramas ao dia e, especialmente, 50-500 mili- gramas ao dia dependendo, conforme usual, do modo exato de administra- ção, forma pela qual ela é administrada, a indicação para a qual a adminis- tração é dirigida, o indivíduo envolvido e o peso corporal do indivíduo envol- vido e a preferência e experiência do médico ou veterinário que faz o aten- dimento.
O termo "terapeuticamente eficaz", aplicado à dose ou quanti-
dade, se refere àquela quantidade de um composto ou composição farma- cêutica que é suficiente para resultar em uma atividade desejável quando de administração ao corpo de um animal vivo que precisa do mesmo.
Os agentes ativos de fórmula (I) da presente invenção podem ser administrados oralmente, topicamente, parenteralmente ou mucosalmen- te (por exemplo, bucalmente, através de inalação ou retalmente) em formu- lações de unidade de dosagem contendo veículos farmaceuticamente acei- táveis não tóxicos convencionais. Usualmente, é desejável usar a via oral. Os agentes ativos podem ser administrados oralmente na forma de uma cápsula, um tablete ou semelhante (vide Remington: The Science and Prac- tice of Pharmacy, 20â Edição). Os medicamentos oralmente administrados podem ser administrados na forma de um veículo com liberação controlada com o tempo, incluindo sistemas difusão-controlados, dispositivos osmóti- cos, matrizes dissolução-controladas e matrizes passíveis de ero- são/degradáveis.
Para administração oral na forma de um tablete ou cápsula, o componente fármaco ativo de fórmula (I) podem ser combinado com excipi- entes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de liga- ção (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidróxipropil metil celulose); enchedores (por exemplo, lactose, sacarose, glicose, manitol, sorbitol e outros açúcares de redução e não-redução, celu- Iose microcristalina, sulfato de cálcio ou hidrogeno fosfato de cálcio); lubrifi- cantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, behenato de glicerila, estearato de cálcio e seme- lhantes); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou amido glicolato de sódio); ou agentes de umedecimento (por exemplo, Iauril sulfato de sódio), agentes de coloração e flavorizantes, gelatina, adoçantes, gomas naturais e sintéticas (tais como acácia, tragacanto ou alginatos), sais tampões, carbó- ximetil celulose, polietileno glicol, ceras e semelhantes. Para administração oral na forma líquida, os componentes de fármaco podem ser combinados como veículos inertes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis (por exem- pio, etanol, glicerol, água), agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras ingeríveis hidrogenadas), agen- tes de emulsificação (por exemplo, Iecitina ou acácia), veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos ve- getais fracionados), conservantes (por exemplo, metil ou propil-p-hidróxi benzoatos ou ácido sórbico) e semelhantes. Agentes de estabilização, tais com antioxidantes (BHA, BHT, gaiato de propila, ascorbato de sódio, ácido cítrico) podem também ser adicionados para estabilizar as formas de dosa- gem.
Os tabletes contendo, como composto ativo, um composto de fórmula (I) podem ser revestidos através de métodos bem-conhecidos na técnica. As composições da invenção contendo, como composto ativo, um composto de fórmula (I), podem ser também introduzidos em glóbulos, mi- croesferas ou microcápsulas, por exemplo, fabricadas de ácido poliglicóli- co/láctico (PGLA). Preparados líquidos para administração oral podem tomar a forma, por exemplo, de soluções, xaropes, emulsões ou suspensões ou eles podem ser apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo antes de uso. Preparados para administração oral podem ser adequadamente formulados para proporcionar liberação contro- lada ou retardada do composto ativo.
Os fármacos ativos de fórmula (I) também podem ser adminis- trados na forma de sistemas de distribuição de lipossoma, tais como peque- nas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas mul- tilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídios, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidil colinas, confor- me é bem-conhecido.
Os fármacos da invenção contendo, como composto ativo, um composto de fórmula (I) também podem ser distribuídos através do uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Fármacos ativos podem também ser acoplados com polímeros solúveis, tais como veículos para o fármaco alvo. Tais polí- meros incluem polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidróxi-propil metacrilamida-fenol, polihidróxi-etil-aspartamida-fenol ou oxido de polietile- no-polilisina substituído por resíduos de palmitoíla. Além disso, o fármaco ativo pode ser acoplado a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilác- tico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico e poliglicólico, poli- epsilon caprolactona, ácido pollihidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polihidropiranos, policiano acrilatos e copolímeros em bloco reticulados ou anfifáticos de hidrogéis.
Para administração através de inalação, os produtos terapêuti- cos de acordo com a presente invenção contendo, como composto ativo, um composto de fórmula (I) pode ser, convenientemente, distribuído na forma de uma apresentação de spray aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, dicloro difluoroetano, tricloro trifluorometano, dicloro tetrafluoro etano, dióxi- do de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressuriza- do, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvu- la para distribuir uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos, por exem- pio, de gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formula- das, contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequa- da, tal como Iactose ou amido.
As formulações da invenção contendo um composto de fórmula (I) podem ser distribuídas parenteralmente, isto é, através de administração intravenosa (i.v.), intracérebro-ventricular (i.c.v.), subcutânea (s.c.), intraperi- toneal (i.p.), intramuscular (i.m.), subdérmica (s.d.) ou intradérmica (i.d.), a- través de injeção direta via, por exemplo, injeção de bolo ou infusão contí- nua. Formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosa- gem unitária, por exemplo, em ampolas ou recipientes com múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas tais como excipientes, suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes formulatórios tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma em pó para reconstituição com um veículo ade- quado, por exemplo, água estéril isenta de pirogênio, antes de uso.
Composições da presente invenção contendo um composto de fórmula (I) também podem ser formuladas para administração retal, por e- xemplo, como supositórios ou enemas de retenção (por exemplo, contendo bases para supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou ou- tros glicerídeos).
As composições contendo um composto de fórmula (I) podem, se desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo de distri- buição, os quais podem conter uma ou mais formas de dosagem unitária contendo o ingrediente ativo e/ou podem conter diferentes níveis de dosa- gem para facilitar a titulação da dosagem. A embalagem pode, por exemplo, compreender uma folha de metal ou plástico, tal como uma embalagem de bliter. A embalagem ou dispositivo de distribuição pode ser acompanhado por instruções para administração. As composições da invenção formuladas em um veículo farmacêutico compatível podem também ser preparadas, co- locadas em um recipiente apropriado e rotuladas para tratamento de uma condição indicada.
Conforme descrito aqui, a dose dos componentes nas compo-
sições da presente invenção é determinada para assegurar que a dose ad- ministrada contínua ou intermitentemente não excederá uma quantidade de- terminada após consideração dos resultados em animais de teste e as con- dições individuais de um paciente. A dose específica, naturalmente, varia dependendo do procedimento de dosagem, das condições do paciente ou animal individual, tais como idade, peso corporal, sexo, sensibilidade, ali- mentação, dosagem, período, fármacos usados em combinação, gravidade da doença. A dose e momentos de dosagem apropriados sob determinadas condições podem ser determinados através do teste baseado nos índices descritos acima, mas podem ser refinados e, por fim, decididos de acordo com o julgamento do médico e cada circunstância do paciente (idade, condi- ção geral, gravidade dos sintomas, sexo, etc.) de acordo com técnicas clíni- cas padrões.
A toxicidade e eficácia terapêutica das composições da inven- ção podem ser determinadas através de procedimentos farmacêuticos pa- drões em animais experimentais, por exemplo, determinando a LD50 (a dose letal para 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A proporção de dose entre efeitos terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico e ele pode ser expresso como a proporção ED50/LD50. Composições que exibem grandes índices terapêuticos são preferidas.
Exemplos
Com o auxílio de solventes, agentes auxiliares e veículos co-
mumente usados, os produtos da reação podem ser processados em table- tes, tabletes revestidos, cápsulas, soluções para gotejamento, supositórios, injeção e preparados para infusão e semelhantes e podem ser terapeutica- mente aplicados através das vias oral, retal, parenteral e outras. Composi- ções farmacêuticas representativas de acordo com a presente invenção se- guem.
(a) Tabletes adequados para administração oral os quais con- têm o ingrediente ativo, podem ser preparados através de técnicas conven- cionais de formação de tablete. (b) Para supositórios, qualquer base para supositório usual po-
de ser empregada para incorporação, nos mesmos através de procedimen- tos usuais, do ingrediente ativo, tal como um polietileno glicol, o qual é sólido em TA, mas o qual derreterá em ou em torno da temperatura corporal.
(c) Para soluções estéreis parenterais (incluindo intravenosa e subcutânea), o ingrediente ativo, junto com ingredientes convencionais em quantidades usuais são empregados tais como, por exemplo, cloreto de só- dio e água duplamente destilada q.s., de acordo com um procedimento con- vencional, tal como filtração, enchimento asséptico em ampolas ou garrafas de gotejamento IV e sujeição à autoclave para esterilidade. Outras composições farmacêuticas adequadas serão imedia-
tamente evidentes para aqueles versados na técnica.
Exemplos de formulação para os compostos de fórmula (I): Os exemplos a seguir são fornecidos à guisa de ilustração. Como o ingrediente ativo, o composto de acordo com o Exemplo 76 pode ser usado.
Exemplo 1 Formulação de tablete
Uma formulação adequada para um tablete contendo 10 mili- gramas do ingrediente ativo é como segue:
mg Ingrediente ativo 10 Lactose 61 Celulose microcristalina 25 Talco 2 Estearato de magnésio 1 Dióxido de silício coloidal 1
Exemplo 2 Formulação de tablete revestido
Outra formulação adequada para um tablete contendo 100 mg é
como segue:
mg
Ingredienteativo 100
Polivinilpirrolidona, reticulada 10
Amido de batata 20
Polivinilpirrolidona 19
Estearato de magnésio 1
Celulose microcristalina 50 Filme revestido e colorido O material de revestimento de filme consiste em:
Hipromelose 10
Celulose microcristalina 5
Talco 5
Polietileno glicol 2
Pigmentos coloridos 5
Exemplo 3 Formulação de cápsula
Uma formulação adequada para uma cápsula contendo 50 mili- gramas do ingrediente ativo é como segue: mg Ingrediente ativo 50 Amido de milho 26 Fosfato de cálcio dibásico 50 Talco 2 Dióxido de silício coloidal 2
Essa formulação é enchida em uma cápsula de gelatina. Exemplo 4 Solução para injeção Uma formulação adequada para uma solução injetável é como
segue:
Ingredienteativo mg 10
Cloreto de sódio mg q.s.
Água para injeção ml Adicionar 1,0
Exemplo 5 Formulação líquida oral
Uma formulação adequada para 1 litro de uma solução oral con- tendo 2 miligramas de ingrediente ativo em um mililitro da mistura é como segue:
mg
Ingrediente ativo 2
Sacarose 250
Glicose 300
Sorbitol 150
Aroma de laranja 10
Colorante q.s.
Água purificada adicionar 1000 ml
Exemplo 6 Formulação oral líquida Outra formulação adequada para 1 litro de uma mistura líquida
contendo 20 miligramas de ingrediente ativo em um mililitro da mistura é como segue:
g
Ingrediente ativo 20,00
Tragacanto 7,00
Glicerol 50,00
Sacarose 400,00
Metilparabeno 0,50
Propilparabeno 0,05
Aroma de amora preta 10,00
Corante vermelho solúvel 0,02
Água purificada adicionar 1000 ml
Exemplo 7 Formulação líquida oral
Outra formulação adequada para 1 litro de uma mistura líquida contendo 2 miligramas de ingrediente ativo em um mililitro da mistura é co- mo segue:
9
Ingrediente ativo 2
Sacarose 400
Tintura amarga de casca de laranja 20
Tintura doce de casca de laranja 15
Água purificada AdicionarIOOOmI
Exemplo 8 Formulação em aerossol
180 g da solução em aerossol contêm:
Ingrediente ativo
g 10 Ácido oleico 5
Etanol 81
Água purificada 9
Tetrafluoroetano 75
ml da solução são enchidos em latas aerossol de alumínio, tampadas com uma válvula de dosagem, purgados com 300 kpa (3,0 bar). Exemplo 9 Formulação para sistema transgênico 100 mg de solução contêm:
g Ingrediente ativo 10,0 Etanol 57,5 Propilenoglicol 7,5 sulfóxido de dimetila 5,0 Hidróxietilcelulose 0,4 Água purificada 19,6
5
1,8 ml da solução é colocado sobre um "fleece" coberto com uma folha de revestimento adesiva. O sistema é fechado por um revestimen- to protetor, o qual deve ser removido antes de uso.
Exemplo 10 Formulação em nanopartícula 10 g de nanopartículas de cianoacrilato de polibutila contêm:
9
Ingredienteativo 1,00
Poloxâmero 0,10
Cianoacrilato de butila 8,75
Manitol 0,10
Cloreto de sódio 0,05
Nanopartículas de acrilato de polibutilciano são preparadas atra- vés de polimerização por emulsão em uma mistura de água/HCI a 0,1 N/etanol como meio de polimerização. As nanopartículas na suspensão são finalmente Iiofilizadas sob vácuo.
ExemploH Formulação em suspensão 1,0 g da suspensão contém o seguinte:
Ingrediente ativo Hipromelose Água purificada
g
0,10 0,01
Adicionar 1,0 g
Hipromelose é dispersa em água homogeneamente com um misturador/liquidificador de alta velocidade. Após um tempo de hidratação de cerca de uma hora da hipromelose, o ingrediente ativo é misturado homoge- neamente na solução de hipromelose. A viscosidade da suspensão pode ser ajustada pela quantidade de hipromelose, resultando em uma suspensão muito estável cõm uma tendência muito lenta de sedimentação de partícula e aglomeração de partícula.
Exemplo 12 Solução para injeção
1,0 ml de solução contém:
g
Ingrediente ativo 0,05
Manitol q.s.
DMSO 0,10
Água para injeção Adicionar 1,0 ml O ingrediente ativo é dissolvido em DMSO através de agitação
e aquecimento (solução 1). O manitol é dissolvido em água para injeção WFI (solução 2). Após esfriar para a TA, a solução 1 é misturada com solução 2 através de agitação contínua. A solução é esterilizada através de filtração submetendo a um autoclave. Farmacologia
Os princípios ativos da presente invenção e composições far- macêuticas contendo os mesmos e métodos de tratamento com as mesmas são caracterizados por propriedades únicas e vantajosas. Os compostos e composições farmacêuticas contendo os mesmos exibem, e m procedimen- tos de teste confiáveis padrão, as características e propriedades valiosas a seguir.
Ensaios de ligação para a caracterização de antagonistas de
mGluR5
Ligação de [3H]-MPEP (2-metil-6-(feniletinil)piridina) a sítios modulatórios alostéricos na transmembrana de receptores de mGluR5 em membranas corticais
Preparação de membranas corticais de rato:
Ratos machos Sprague-Dawley (200-250 g) são decapitados e seus cérebros são removidos rapidamente. O córtex é dissecado e homoge- neizado em 20 volumes de sacarose gelada a 0,32 M usando um homoge- neizador de vidro-Teflon. O homogenato é centrifugado a 1000 χ g durante minutos. A pélete é descartada e o sobrenadante centrifugado a 20,000 χ g durante 20 minutos. A pélete resultante é resuspensa em 20 volumes de água destilada e centrifugada durante 20 minutos a 8000 χ g. Então, o so- brenadante e a camada leucocitária centrifugada a 48,000 χ g durante 20 minutos na presença de Tris-HCI a 50 mM, pH de 8,0. A pélete é, então, re- suspensa e centrifugada mais duas a três vezes a 48,000 χ g durante 20 minutos na presença de Tris-HCI a 50 mM, pH de 8,0. Todas as etapas de centrifugação são realizadas a 4°C. Após resuspensão em 5 volumes de Tris-HCI a 50 mM, pH de 8,0 a suspensão de membrana é congelada rapi- damente a -80°C.
No dia do ensaio, as membranas são descongeladas e lavadas quatro vezes através de resuspensão em Tris-HCI a 50 mM, pH de 8,0 e cen- trifugação a 48.000 χ g durante 20 minutos e, finalmente, resuspensas em Tris-HCI a 50 mM, pH de 7,4. A quantidade de proteína no preparado de membrana final (500-700 pg/ml) é determinada de acordo com o método de Lowry (Lowry O. H. e outros, 1951, J. Biol. Chem. 193, 256-275). Ensaio de [3H]-MPEP
Incubações são iniciadas através da adição de [3H]-MPEP (50,2 Ci/mmoles, 5 riM, Tocris, GB) a frascos com 125-250 pg de proteína (volume total de 0,25 ml) e várias concentrações dos agentes. Alternati- vãmente, ensaios são realizados com [3H]-MMPEP (hidrocloreto de 2-(3- metóxifeniletinil)-6-metilpiridina) como radioligante. As incubações são con- tinuada em TA durante 60 minutos (equilíbrio é obtido sob as condições usadas). A ligação não específica é definida através da adição de MPEP não-rotulado (10 μΜ). As incubações são terminadas usando um sistema de filtro Millipore. As amostras são enxaguadas duas vezes com 4 ml de tam- pão de ensaio gelado sobre filtros de fibra de vidro (Schleicher & Schuell, Alemanha) sob um vácuo constante. Após separação e enxágue, os filtros são colocados em líquido de cintilação (5 ml de Ultima Gold, Perkin Elmer, Alemanha) e a radioatividade retida sobre os filtros é determinada com um contador de cintilação de líquido convencional (Canberra Packard, Ale- manha).
Caracterização:
A ligação específica é extremamente alta, isto é, normalmente > 85% e essencialmente independente do tampão (Tris ou HEPES, ambos a 50 mM) e pH (6,8-8,9). Há uma clara dependência da proteína e a concen- tração da proteína escolhida usada para os ensaios subsequentes (500-700 pg/ml) está dentro da porção linear dessa dependência. MPEP gelado des- loca o Iigante quente com uma IC50 de 11,2 ± 0,64 nM. A Kd de [3H]-MPEP de 13,6 nM é determinada através de análise de Scatchard e usada de acordo com a relação de Cheng Prussoff para calcular a afinidade dos agentes de deslocamento como valores de Kd (IC5o do MPEP gelado é igual à Ki de 8,2 nM). Bmax é 0,56 pm / mg de proteína.
Ensaios funcionais de receptores mGluR5
Estudos de cálcio citosólico com células estavelmente transfectadas
Células de ovário de hâmster chinês (células CHO-K1), esta- velmente transfectadas para expressão induzível de um receptor de gluta- mato metabotrópico humano mGluR5, são cultivadas em lâminas com 96 cavidades com fundo transparente preto em uma densidade de 35.000 célu- las por cavidade. O meio de crescimento padrão usado (Meio de Eagle Mo- dificado de Dulbecco, DMEM mais L-prolina) contém o indutor apropriado, isopropil-p-D-tiogalactopiranosídeo (IPTG) para obter expressão ótima do receptor. Um dia após cultura, o meio de crescimento é trocado por Ca-Kit reconstituído (Molecular Devices, EUA) e incubado durante uma hora. Ca-Kit é reconstituído em um tampão de ensaio contendo HEPES a 20 mM, pH de 7,4, transaminase glutâmico-arúvica, fosfato de piridoxal e piruvato de sódio em solução salina equilibrada de Hank (HBBS). Compostos agonísticos ao receptor estimulam aumentos no cálcio citosólico, o que pode ser medido como aumentos nos sinais de fluorescência através do uso de um leitor para lâmina de formação de imagem por fluorescência (Molecular Devices). Para analisar sua potência para modular a resposta ao Ca, compostos de teste, dissolvidos em uma concentração final de DMSO de 0,5%, são adicionados imediatamente-line 5 minutos antes do agonista ao receptor (ácido L- quisquálico em uma concentração que proporciona -80% do sinal máximo).
Cultura de astrócitos
Culturas de astrócitos primários são preparadas a partir de cór- tex de ratos recém-nascidos, conforme descrito por Booher e Sensenbrenner (1972, Neurobiology 2(3): 97-105). Resumidamente, filhotes de rato Spra- gue-Dawley (2 - 4 d de idade) são decapitados e os neocórtex são disseca- dos, desintegrados com um filtro de náilon (tamanho de poro de 80 pm) e cuidadosamente triturados. A suspensão de células é colocada sobre fras- cos pré-revestidos com poli-D-lisina (Costar, Países Baixos) e cultivadas em Meio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM, Invitrogen, Alemanha) su- plementado com soro fetal de bezerro a 10% (FCS, Sigma, Alemanha), glu- tamina a 4 mM e 50 pg/ml de gentamicina (ambos Biochrom, Alemanha) a 37°C em uma atmosfera umidificada de 5% CO2/ 95% de ar durante 7 d com troca de meio nos dias 2 e 6.
Após 7 dias in vitro (DIV), as células são agitadas durante a noite a 250 rpm para remover os oligodendrócitos e microglia. No dia seguin- te, os astrócitos são enxaguados duas vezes com CMF-PBS (solução salina tamponada com fosfato isenta de cálcio e magnésio, Biochrom, Alemanha), tripsinizados e sub-colocados em lâminas com 96 cavidades pré-revestidas com poli-D-lisina (Greiner, Alemanha) em uma densidade de 40.000 célu- Ias/cavidade. 24 h após estabelecer a cultura secundária, os astrócitos são enxaguados com PBS++ (solução salina tamponada com fosfato, Biochrom, Alemanha) e alimentados com meio astrócito-definido (ADM) consistindo de DMEM contendo 1x G5-suplemento (Invitrogen, Alemanha), 0,5 pg/ml de sulfato de heparana e 1,5 pg/ml de fibronectina (ambos Sigma, Alemanha) (Miller e outros, (1993) Brain Res. 618(1): 175-8). 3 d depois, o meio é troca- do e as células incubadas durante mais 2-3 d, de modo que, no momento dos experimentos, os astrócitos eram 14-15 DIV.
Imunocitoquímica
Imunocoloração é realizada para confirmar a presença de mar- cadores astrocíticos, tal como a proteína ácida fibrilar glial (GFAP), bem co- mo monitorar a expressão de receptores mGluR5.
Estudos de cálcio citosólico com astrócitos:
O aumento do cálcio citosólico após estimulação com o agonis- ta de mGluR5 L-quisqualato é medido usando um leitor para lâmina de for- mação de imagem fluorométrica (FLIPR) e o Ca-Kit (both Molecular Devi- ces). Antes da adição de agonista ou antagonista, o meio é aspirado e as células são carregadas durante 2 h em TA com 150 μΙ de tampão de carre- gamento consistindo de corante sensível ao Ca em cloreto de sódio (123 mM), cloreto de potássio (5,4 mM), cloreto de magnésio (0,8 mM), cloreto de cálcio (1,8 mM), D-glicose (15 mM) e HEPES (20 mM), pH de 7,3. Subseqüen- temente, as lâminas são transferidas para FLIPR para detectar o aumento do cálcio com a adição de L-quisqualato (100 nM) medido como unidades de fluorêscencia relativa (RFU). Se antagonistas são testados, esses compos- tos são pré-incubados durante 10 minutos em TA antes da adição do respec- tivo agonista.
Para moduladores positivos, curvas de concentração-resposta são realizadas na presença e ausência de modulador a 10 μΜ para determi- nar a extensão de potencialização/aumento na potência do agonista. Após o que, curvas de concentração-resposta para o modulador positivo são reali- zadas na presença de uma concentração fixa de quisqualato, mostrando a maior janela para potencialização (normalmente 10-30 nM).
Análise de dados
O aumento no sinal de fluorescência após a adição de agonista reflete o aumento do cálcio citosólico. Inconsistências na quantidade de célu- las por cavidade são normalizadas usando a correção de uniformidade es- pacial do software FLIPR. A média de dados temporais repetidos (n = 3-5) é calculada e usada para representação gráfica. Para avaliação da farmacolo- gia, as alterações no cálcio em resposta à diferentes concentrações de ago- nista ou antagonista são determinadas usando um cálculo de máximo menos mínimo (MaxMin).
Todas as respostas (RFU-valores) são determinados como percentual do controle (= resposta máxima). EC50 e IC50 são calculadas de acordo com a equação logística usando GraFit 5.0 (Erithacus Software, GB) ou Prism 4.0 (GraphPad Software, EUA). Os compostos da presente inven- ção têm uma potência (IC50) dentro de uma faixa de cerca de 0,5 nM a cerca de 100 μΜ.
Em conclusão, a partir do precedente, é evidente que a presen-
te invenção proporciona aplicações e usos novos e valiosos dos compostos da presente invenção, compostos os quais compreendem o princípio ativo de acordo com a presente invenção, bem como novas composições farma- cêuticas dos mesmos e métodos de preparação dos mesmos e de tratamen- to com os mesmos.
A alta ordem de atividade do agente ativo da presente invenção e composições do mesmo, conforme evidenciado pelos testes reportados, é indicativa de utilidade baseado em sua atividade valiosa em seres humanos, bem como em animais inferiores. Avaliação clínica em seres humanos não foi completada. Evidentemente, deve ser entendido que a distribuição e co- mercialização de qualquer composto ou composição que cai dentro do esco- po da presente invenção para uso em seres humanos tem, naturalmente, de ser prevista quando de aprovação prévia pelas agências governamentais as quais são responsáveis por e autorizadas e julgar tais questões.
Os presentes compostos de fórmula (I) representam uma nova classe de moduladores de mGluR5. Em vista de sua potência, eles serão produtos terapêuticos úteis em uma ampla faixa de distúrbios, em particular distúrbios do CNS, os quais envolvem excitação excessiva induzida por glu- tamato.
Esses compostos, consequentemente, encontram aplicação no tratamento de distúrbios do corpo de um animal vivo, especialmente um ser humano, conforme listado anteriormente na descrição.
Esses compostos também encontram aplicação no tratamento de indicações no corpo de um animal vivo, especialmente um ser humano, em que a condição em particular não existe necessariamente, mas em que um parâmetro fisiológico em particular pode ser melhorado através de admi- nistração dos presentes compostos, incluindo intensificação cognitiva.
Neuroproteção, bem como intensificação cognitiva, também podem ser obtidas combinando a aplicação desses compostos com antago- nistas do receptor de NMDA, tais como Memantina e Neramexano.
O método de tratamento do corpo de um animal vivo com um composto da invenção para a inibição de progressão ou alívio da enfermida- de selecionada é conforme previamente estabelecido através de qualquer via farmacêutica normalmente aceita, empregando a dosagem selecionada, a qual é eficaz no alívio da enfermidade que se deseja aliviar em particular. Uso dos compostos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de um animal vivo para inibição da progressão ou alívio de enfermidades ou condições selecionadas, particularmente enfermidades ou condições suscetíveis de tratamento com um modulador de mGluR do Grupo I, é realizado da maneira usual compreendendo a etapa de mistura de uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável e o método de tratamento, composi- ções farmacêuticas e uso de um composto da presente invenção na fabrica- ção de um medicamento. Composições farmacêuticas representativas preparadas atra- vés de mistura do ingrediente ativo com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável adequado inclui tabletes, cápsulas, soluções para injeção, formulações líquidas orais, formulações em aerossol, formula- ções TDS e formulações em nanopartícula, assim, para produzir medica- mentos para uso oral, injetável ou dérmico, também de acordo com o prece- dente.
Tabela A1 (estudos de cálcio citosólico com células estavelmen- te transfectadas)
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Composto Nome Químico mGluR5 FLIP PR_h_CHO_NAM_ IC50 [μΜ] ^ N N \ $ 6-bromo-2-[(4-metil- 6,7-diidrotieno[3,2- c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5- ajpirimidina; 0,0807 ^N ^ss, O V (6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(2,4- dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)- metanona; 0,1044 ^n ^sx O ____N \ (6-cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(2,4- dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)- metanona; 0,0929 Jly, O (6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(4-etil- 6,7-diidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)- metanona; 0,0636 ^nV==X P (6-cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(4-etil- 6,7-diidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)- metanona; 0,0820 Ji^K P (6-cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(4- metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)- metanona; 0,0440 r^ N C-VnQ^O N \ 1? 6-cloro-2-[(4-metil-6,7- diidrofuro[3,2-c]piridin- 5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5- a]pirimidina; 0,2055 r^ N N \ 6-bromo-2-[(4-metil- 6,7-diidrofuro[3,2- c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5- a]pirimidina; 0,1072 0 Chiral (6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(4- metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)- metanona; R-isômero; rotação óptica: -22,2°; 0,0234 (6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(2,4- dimetil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)- metanona; 0,1473 ^Ν^^χ 0 Chiral h3c""yÁs (6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(4- metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)- metanona; S-isômero; rotação óptica: +22,2°; 4,4167 Tabela A2 (teste de cultura com astrócito)
Composto Nome Químico mGluR5_ FLIP PR_r_ rpA_ IC50 [μΜ] N \ 6-bromo-2-[(4-metil-6,7- diidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5-a]pirimidina 0,023 .N^, O (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2- il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona 0,0228 ^nV=jV P T (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2- il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona 0,021 (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2- il)-(4-etil-6,7-diidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-metanona 0,021 (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2- il)-(4-etil-6l7-diidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-metanona 0,021 Jy- 0 (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2- il)-(4-metil-6,7-diidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-metanona 0,024 rs=·N N \ 6-cloro-2-[(4-metil-6,7- diidrofuro[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5-a]pirimidina 0,064 U arA^O-V* N \ 6-bromo-2-[(4-metil-6,7- diidrofuro[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5-a]pirimidina 0,0805 Cj (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2- il)-(4-metil-6,7-diidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-metanona (R- isômero) 0,02 Nn^ O O (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2- il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona 0,036 Tabela A3 (Resultados do Ensaio 3H-MPEP)
Composto Nome Químico mGluR5_M_ MPEP r CTX IC50 M /^n N \ 7? 6-bromo-2-[(4-metil-6,7- diidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5- a]pirimidina 0,08 Ss (6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil- 6,7-diidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-metanona 0,012 (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin- 2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)- metanona 0,02 ^nV==V 0 (6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7- diidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5- il)-metanona 0,117 ^Nvn-- O CAn-N ^N^ (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin- 2-il)-(4-etil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)- metanona 0,15 ^nV=sX /° (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin- 2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)- metanona 0,055 $ 6-cloro-2-[(4-metil-6,7- diidrofuro[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5- a]pirimidina 0,11 r^ N b^JXp N \ $ 6-bromo-2-[(4-metil-6,7- diidrofuro[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5- a]pirimidina 0,214 ^^γ-'Λ .0 Chiral (6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7- diidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5- il)-metanona (R-isômero) 0,01 .Nx^- 0 (6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil- 6,7-diidro-4H-furo[3,2-c]piridin- 5-il)-metanona 0,017

Claims (31)

1. Composto de pirazol-pirimidina de fórmula (I): em que: Y1, Y2 e Y3 são, independentemente, CR10, CR11, CR10R11, NR12, S ou O, pelo que pelo menos um de Y1, Y2 e Y3 denota CR10; ou Y1 e Y2 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=0) ou R12N-(C=O); ou Y2 e Y3 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=0) ou R12N-(C=O); R1 representa cloro ou bromo; R2 representa hidrogênio, C-i-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- rometila; R3 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- rometila; ou R2 e R3 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila R4 representa hidrogênio, C-i-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- rometila; R5 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- rometila; ou R4 e R5 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila; R6 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- rometila; R7 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- rometila; R6 e R7 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila; R2 ou R3 junto com R6 ou R7 podem formar um radical bivalente do tipo CH2-CH2 ou CH2-O; R101 R11 representam, independentemente, hidrogênio, halogê- nio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, arila, Ci.6alqiiila, C3-7-cicloalquila, C2.6alquenila, C2.6alquinila, Ci-6alcóxi, C3-7-cicloalquilóxi, C2-6alquenilóxi, C2- 6alquinilóxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, C-i- 6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C3-7-cicloalquilamino, di-C3-7-cicloalqui- lamino, Ci.6alquil-C3-7-cicloalquilamino, C2.6alquenilamino, C2.6alquinilamino, di-C2.6alquenilamino, di-C^alquinilamino, Ci-6alquil-C2-6-alquenilamino, Ci- 6alquil-C2-6-alquinilamino, C2-6alquenil-C3-7-cicloalquilamino, C2-6alquinil-C3-7- cicloalquilamino, C2-6alquenil-C2-6-alquinilamino arilamino, diarilamino, aril- Ci.6alquilamino, aril-C2-6alquenilamino, aril-C^ealquinilamino, aril-C3-7- cicloalquilamino, heteroarilamino, diheteroarilamino, heteroaril-Ci-6alquila- mino, heteroaril-C2.6alquenilamino, heteroaril-C2-6alquinilamino, heteroaril-C3- 7-cicloalquilamino, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil-Ci-6alquilamino, heterociclil-C2-6alquenilamino, heterociclil-C2-6al- quinilamino, heterociclil-C3-7-cicloalquilamino, heterociclilarilamino, heteroci- clilheteroarilamino, acila, acilóxi, acilamino, Ci-6alcoxicarbonila, C3-7- cicloalcóxi-carbonila, C2.6alqueniloxicarbonila, C2.6alquiniloxicarbonila, arilo- xicarbonila, heteroariloxicarbonila, heterocicliloxicarbonila, aminocarbonila, Ci.6alquilamino-carbonila, di-Ci-6alquilaminocarbonila, C3-7-cicloalquilami- nocarbonila, di-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, Ci-6alquil-C3-7-cicloalquila- minocarbonila, C2.6alquenil-aminocarbonila, C2-6alquinilaminocarbonila, di-C2- 6alquenilaminocarbonila, di-C^ealquinilaminocarbonila, Ci-6alquil-C2-6- alquenilaminocarbonila, Ci.6alquil-C2-6-alquinil-aminocarbonila, C2.6alquenil- C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2-6alquinil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2- 6alquenil-C2-6-alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocar- bonila, aril-Ci-ealquilaminocarbonila, aril-C2-6alquenilaminocarbonila, aril-C2- 6alquinilaminocarbonila, aril-C3-7-cicloalquilaminocarbonila heteroarilamino- carbonila, diheteroarilaminocarbonila, heteroaril-Ci.6alquilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquenilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquinilaminocarbonila, heteroaril-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, heteroarilarilaminocarbonila, hete- rociclilaminocarbonila, diheterociclilamino-carbonila, heterociclil-C-i- 6alquilaminocarbonila, heterociclil-C2.6alquenilamino-carbonila, heterociclil- C2-6alquinilaminocarbonila, heterociclil-C3-7-cicloalquil-aminocarbonila, hete- rociclilarilaminocarbonila, heterociclilheteroarilamino-carbonila, Ci-6alquil- sulfinila, C3-7-cicloalquil-sulfinila, C2-6alquenil-sulfinila, C2-6alquinil-sulfinila, aril-sulfinila, heteroaril-sulfinila, heterociclil-sulfinila, Ci-6alquil-sulfonila, C3-7- cicloalquil-sulfonila, C2-6alquenil-sulfonila, C2-6alquinil-sulfonila, aril-sulfonila, heteroaril-sulfonila, heterociclil-sulfonila, CrCealquil-sulfonilamino ou aril- sulfonilamino; e R12 representa hidrogênio, C1-Galquila, C3-7Cicloalquila, C2- 6alquenila, C2^alquinila1 acila, arila, heteroarila, heterociclila, Ci-6alquilamino- carbonila, di-Ci.6alquilamino-carbonila, Ci-6alquil-sulfonila, aril-sulfonila ou heteroaril-sulfonila; e isômeros ópticos, sais, hidratos, solvatos e polimorfos farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, em que Y2 denota CR10 e Y3 denota CR11 ou em que Y2 e Y3 juntos denotam um grupo R10C = CR11.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com uma das reivindica- ções 1 ou 2 em que Y2 e Y3 juntos denotam um grupo R10C= CR11 e em que Y1 é um grupo CR11, NR12, S ou O.
4. Composto de fórmula (I), de acordo com uma das reivindica- ções 1 a 3 em que um dos grupos Y1, Y2 e Y3 denota um grupo CR10 e um dos grupos Y1, Y2 e Y3 denota um grupo CR11 em que um dos dois radicais R10 e R11 representa hidrogênio e o outro representa um grupo de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, fenila, Ci-6alquila e Ci-6alcóxi.
5. Composto de fórmula (I), de acordo com uma das reivindica- ções 1 a 4 em que R2, R3, R4 e R5 representam independentemente hidro- gênio, metila, etila ou trifluorometila; e R6 e R7 representam hidrogênio ou metila.
6. Composto de fórmula (I), de acordo com uma das reivindica- ções 1 a 5 em que R2, R31 R4, R51 R6 e R7 representam independentemente hidrogênio, metila ou etila.
7. Composto de fórmula (I), de acordo com uma das reivindica- ções 1 a 6 em que R2 e R3 representam independentemente hidrogênio, me- tila ou etila.
8. Composto de fórmula (I), de acordo com uma das reivindica- ções 1 a 7, em que R2 representam metila ou etila e R3 representam hidro- gênio e o qual tem pelo menos um átomo de carbono quiral.
9. Composto de fórmula (I), de acordo com uma das reivindica- ções 1 a 8, em que um dos grupos Y2 e Y3 denota um grupo CR10 e um dos grupos Y2 e Y3 denota um grupo CR11 em que R10 e R11 são independente- mente selecionados de hidrogênio, metila, flúor, bromo, trifluorometila e feni- Ia, e em que Y1 éum grupo CR11, NH, S ou O.
10. Composto de fórmula (I), de acordo com uma das reivindica- ções 1 a 9, em que R1 denota cloro.
11. Composto de fórmula (I), de acordo com uma das reivindica- ções 1 a 9 em que R1 denota bromo.
12. Composto de fórmula (I), de acordo com uma das reivindica- ções 1 a 11, em que Y1 representa O, S ou NH.
13. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que Y1 representa O ou S, e Y2 e Y3 juntos deno- tam um grupo R10C=CR11 ou R10C=N.
14. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que: R2, R3, R4 e R5 representam independen- temente hidrogênio, metila, etila ou trifluorometila; R6 e R7 representam hi- drogênio ou metila e R10 e R11 são, independentemente, selecionados de hidrogênio, metila, flúor, bromo, trifluorometila ou fenila.
15. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, selecionado dos seguintes compostos: (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1 >5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-diidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-diidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazoi[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridih-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7-diidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1I5-a]pirimidin-2-il)-(4-trifluorometil-6,7-diidro- 4H-tieno[3,2-c]piridín-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-trifluorometil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,6-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,6-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo^irazol[1)5-a]pirimidin-2-il)-(2,3)4-trimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,3,4-trimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1)5-a]pirimidin-2-il)-(2-flúor-4-metil·6,7-diidro- 4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2-flúor-4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3-flúor-4-metil-6,7-diidro- 4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3-flúor-4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,3-difluoro-4-metil-6,7- diidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,3-difluoro-4-metil-6,7- diidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-2-trifluorometil-6,7- diidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-2-trifluorometil-6,7- diidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-cliidro-4H-furo[3,2- c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-diidro-4H-furo[3,2- c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4,6,7-tetra-hidro- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4,6,7-tetra-hidro- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-1,4,6,7-tetra-hidro- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-1,4,6,7-tetra-hidro- pirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metil-5,8-diidro-6H- [1,7]naftiridin-7-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metil-5,8-diidro-6H- [1,7]naftiridin-7-iÍ)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-diidro-1 H- [2,7]naftiridin-2-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-diidro-1 H- [2,7]naftiridin-2-il)-metanona (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-diidro-1 H- [2,6]naftiridin-2-il)-metanona (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-diidro-1 H- [2,6]naftiridin-2-il)-metanona 5-[(6-bromopirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)carbonil]-3-fenil-4,5,6,7- tetra-hidro-isoazolo[4,5-c]piridina; 5-[(6-bromopirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)carbonil]-3-fenil-4,5,6,7- tetra-hidroisoxazolo[4,5-c]piridina; 6-bromo-2-[(4-metil-6,7-diidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5-a]pirimidina; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona; (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona; (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-etil-6,7-diidro-4H-tieno[3,2- c]piridin-5-il)-metanona; (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona; 6-cloro-2-[(4-metil-6,7-diidrofuro[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5-a]pirimidina; 6-cloro-2-[(2,3,4-trimetil-6,7-diidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5-a]pirimidina; 6-bromo-2-[(4-metil-6,7-diidrofuro[3,2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5-a]pirimidina; 6-bromo-2-[(2,3,4-trimetil-6,7-diidrotieno[3)2-c]piridin-5(4H)- il)carbonil]pirazol[1,5-a]pirimidina; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona; (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-trifluorometil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona; (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-6,7-diidro-4H- tieno[3,2-c]piridin-5-il)-metanona; (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- furo[3,2-c]piridin-5-il)-metanona; (e-bromo-pirazoltl.S-alpirimidin^-iO-í^metil-e.y-diidro^H- oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2-flúor-4-metil-6,7-diidro- 4H-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2-cloro-4-metil-6,7-diidro- 4H-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,4-dimetil-6,7-diidro-4H- oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona; (6^romo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2-metóxi-4-metil-6,7-diidro- 4H-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-metanona; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-1,3,4,5-tetra-hidro- [2]pirindin-2-il)-metanona; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-1,3,4,7-tetra-hidro- [2]pirindin-2-il)-metanona; (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-1,3,4,5-tetra-hidro- [2]pirindin-2-il)-metanona; (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-1,3,4,7-tetra-hidro- [2]pirindin-2-il)-metanona; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,5,5-trimetil-1,3,4,5-tetra- hidro-[2]pirindin-2-il)-metanona; (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetra- hidro-[2]pirindin-2-il)-metanona; (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,5,5-trimetil-l ,3,4,5-tetra- hidro-[2]pirindin-2-il)-metanona; (6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetra- hidro-[2]pirindin-2-il)-metanona; e os isômeros ópticos, polimorfos e sais de adição de ácido e base farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos dos mesmos.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, e tendo a fór- mula (IA) a seguir: <formula>formula see original document page 147</formula> em que: Y1 representa NH, S ou O; R1 representa cloro ou bromo; R2 representa hidrogênio ou Ci-6alquila, amino, hidróxi, halogê- nio ou trifluorometila; R3 representa hidrogênio ou Cr6alquila, amino, hidróxi, halogê- nio ou trifluorometila; R4 representa hidrogênio ou Ci-6alquila, amino, hidróxi, halogê- nio ou trifluorometila; R5 representa hidrogênio ou Cr6alquila, amino, hidróxi, halogê- nio ou trifluorometila; R6 representa hidrogênio ou Cr6alquila, amino, hidróxi, halogê- nio ou trifluorometila; R7 representa hidrogênio ou Cr6alquila, amino, hidróxi, halogê- nio ou trifluorometila; e R10, R11 representam, independentemente, hidrogênio, halogê- nio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, fenila, Ci- 6alquila ou Ci-6alcóxi, e os isômeros ópticos, polimorfos e sais de adição de ácido e base farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos dos mesmos. R3, R4 e R5 representam independentemente hidrogênio ou metila; e R6 e R7 representam hidrogênio; e R10, R11 representam, independentemente, hidro- gênio, halogênio, trifluorometila ou Ci-6alquila.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, em que R2,
18. Composto de fórmula (I) para uso como um medicamento.
19. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 17, ou um isômero óptico, sal, hidrato, sol- vente ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo para o prepara- ção de um medicamento.
20. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 19 ou um isômero óptico, sal, hidrato, solvato e polimorfo farmaceuticamente acei- tável do mesmo para o preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição ou doença associada à neurotransmissão anormal de glutamato.
21. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 19, pa- ra o preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma condição ou doença em um animal, incluindo um ser humano, condição ou doença a qual é afetada ou facilitada pelo efeito modulatório negativo de moduladores de mGluR5.
22. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 19 para o preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma condição ou doènça selecionada de: mal de Alzheimer, síndrome/doença de Creutzfeld-Jakob, encefalopatia espongiforme bovina (BSE), infecções rela- cionadas a prion, doenças envolvendo disfunção mitocondrial, doenças en- volvendo β-amilóide e/ou tauopatia, síndrome de Down1 encefalopatia hepá- tica, doença de Huntington, doenças do neurônio motor, esclerose lateral amiotrófica (ALS), atrofia olivoponto-cerebelar, déficit cognitivo pós- operatório (POCD), Iupus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, síndro- me de Sjogren, Lipofuscinose Ceróide Neuronal, ataxias cerebelares neuro- degenerativas, mal de Parkinson, demência de Parkinson, deficiência cogni- tiva branda, déficits cognitivos em várias formas de deficiência cognitiva branda, déficits cognitivos em várias formas de demência, demência pugilís- tica, demência vascular e do lobo frontal, deficiência cognitiva, deficiência de aprendizado, ferimentos nos olhos, doenças dos olhos, distúrbios dos olhos, glaucoma, retinopatia, degeneração macular, lesões da cabeça ou cérebro ou coluna espinhal, trauma da cabeça ou cérebro ou coluna espinhal, trau- ma, hipoglicemia, hipoxia, hipoxia perinatal, isquemia, isquemia resultante de ataque cardíaco ou derrame ou operações de bypass ou transplantes, con- vulsões epilépticas, epilepsia, epilepsia do lobo temporal, epilepsia mioclôni- ca, dano ao ouvido interno, dano ao ouvido interno em zumbido, zumbido, dano ao ouvido interno induzido por som ou fármaco, zumbido induzido por som ou fármaco, dicinesias induzidas por L-dopa, dicinesias induzidas por L- dopa em terapia para mal de Parkinson, discinesias, discinesia em doença de Huntington, discinesias induzidas por fármaco, discinesias neurolépticas- induzida, discinesias haloperidol-induzidas, discinesias dopaminomiméticos- induzidas, coréia, coréia de Huntington, atetose, distonia, estereotipia, ba- lismo, discinesias tardias, distúrbios de tic, torcicolo espasmódico, blefaros- pasmo, distonia focai e generalizada, nistagmo, ataxias cerebelares heredi- tárias, degeneração corticobasal, tremor, tremor essencial, abuso, vício, ví- cio em nicotina, abuso de nicotina, vício em álcool, abuso de álcool, vício em opiato, abuso de opiato, vício em cocaína, abuso de cocaína, vício em anfe- tamina, abuso de anfetamina, distúrbios de ansiedade, distúrbios do pânico, distúrbios de ansiedade e pânico, distúrbio de ansiedade social (SAD), dis- túrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD), síndrome de déficit de atenção (ADS), síndrome da perna em repouso (RLS), hiperatividade em crianças, autismo, demência, demência em mal de Alzheimer, demência em síndrome de Korsakoff, síndrome de Korsakoff, demência vascular, demên- cia relacionada à infecções pelo HIV, encefalopatia pelo HIV-1, encefalopatia pela AIDS, complexo de demência pela AIDS, demência relacionada a AIDS, grande distúrbio depressivo, grande depressão, depressão, depressão resul- tante de infecção pelo Borna vírus, grande depressão resultante de infecção pelo Borna vírus, distúrbio maníaco-depressivo bipolar, tolerância a fármaco, tolerância a fármacos de opióide, distúrbios de movimento, síndrome X frágil, síndrome do intestino irritável (IBS), enxaqueca, esclerose múltipla (MS), espasmos musculares, dor, dor crônica, dor aguda, dor inflamatória, dor neu- ropática, dor neuropática diabética (DNP), dor relacionada à artrite reumatói- de, alodinia, hiperalgesia, dor nociceptiva, dor por câncer, distúrbio de es- tresse pós-traumático (PTSD), esquizofrenia, sintomas positivos ou cogniti- vos ou negativos de esquizofrenia, espasticidade, síndrome de Tourette, in- continência urinária, vômito, condições pruríticas, prurite, distúrbios do sono, distúrbios de micção, distúrbio neuromuscular no trato urinário inferior, doen- ça de refluxo gastroesofageal (GERD), disfunção gastrointestinal, doença do esfíncter esofageal inferior (LES), distúrbios gastrintestinais funcionais, dis- pepsia, regurgitação, infecção do trato respiratório, bulimia nervosa, Iaringite crônica, asma, asma refluxo-relacionada, doença pulmonar, distúrbios de alimentação, obesidade, distúrbios relacionados à obesidade, abuso por o- besidade, vício em alimentos, distúrbios de compulsão em comer, agorafobi- a, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio obsessivo-compulsivo, dis- túrbio do pânico, distúrbio de estresse pós-traumático, fobia social, distúrbios fóbicos, distúrbio de ansiedade substância-induzido, distúrbio de alucinação, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio psicótico indu- zindo substância ou delírio, inibição de crescimento, migração, invasão, ade- são e toxicidade de células tumorígenas nos tecidos periféricos, sistema nervoso periférico e CNS; neoplasia, hiperplasia, displasia, câncer, carcino- ma, sarcoma, câncer oral, carcinoma de células escamosas (SCC), carcino- ma de células éscamosas orais (SCC), câncer de pulmão, adenocarcinoma de pulmão, câncer de mama, câncer de próstata, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer de cólon, carcinoma cólon-retal, rhabdomiosarcoma, tumor cerebral, tumor de tecido nervoso, glioma, glioma maligno, astroglioma, neu- roglioma, neuroblastoma, glioblastoma, meduloblastoma, câncer de células da pele, melanoma, melanoma maligno, neoplasma epitelial, linfoma, mielo- ma, doença de Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia, timona e outros tumo- res.
23. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 19, ou um isômero óptico, sal, hidrato, solvato e polimorfo farmaceuticamente acei- tável do mesmo para o preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição ou doença das seguintes: dor crônica, dor neuropática, dor neuropática diabética (DNP), dor por câncer, dor relaciona- da à artrite reumatóide, dor inflamatória, discinesias L-dopa-induzidas, disci- nesias dopaminomimético-induzidas, discinesias L-dopa-induzidas em tera- pia de mal de Parkinson1 discinesias dopaminomimético-induzidas em tera- pia de mal de Parkinson, discinesias tardias, mal de Parkinson, distúrbios de ansiedade, distribuiçãos de pânico, distúrbios de pânico e ansiedade, distúr- bio de ansiedade social (SAD), distúrbio de ansiedade generalizada, distúr- bio de ansiedade substância-induzida, distúrbios de alimentação, obesidade, distúrbios de comer compulsivamente, coréia de Huntington, epilepsia, mal de Alzheimer, sintomas positivos e negativos de esquizofrenia, deficiência cognitiva, distúrbios gastrintestinais funcionais, doença de refluxo gastroeso- fageal (GERD), enxaqueca, síndrome do intestino irritável (IBS) ou para in- tensificação cognitiva e/ou neuroproteção.
24. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 19, ou um isômero óptico, sal, hidrato, solvato e polimorfo farmaceuticamente acei- tável do mesmo para o preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição ou doença das seguintes: dor crônica, dor neuropática, dor neuropática diabética (DNP), dor por câncer, dor relaciona- da à artrite reumatóide, dor inflamatória, discinesias L-dopa-induzidas, disci- nesias dopaminomimético-induzidas, discinesias L-dopa-induzidas em tera- pia de mal de Parkinson, discinesias dopaminomimético-induzidas em tera- pia de mal de Parkinson, discinesias tardias, mal de Parkinson, distúrbios de ansiedade, distúrbios de pânico, distribuiçãos de ansiedade e pânico, distúr- bio de ansiedade social (SAD), distúrbio de ansiedade generalizada, distúr- bio de ansiedade substância-induzido, distúrbios de alimentação, obesidade, distúrbios de comer compulsivamente, enxaqueca, síndrome do intestino irritável (IBS), distúrbios gastrintestinais funcionais, doença de refluxo gas- troesofageal (GERD), coréia de Huntington e/ou epilepsia.
25. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 19 ou um isômero óptico, sal, hidrato, solvato e polimorfo farmaceuticamente acei- tável do mesmo para o preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição ou doença das seguintes: mal de Alzheimer, sintomas positivos e/ou negativos de esquizofrenia, deficiência cognitiva ou para intensificação cognitiva e/ou neuroproteção.
26. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 19, pa- ra o preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios de comer compulsivamente.
27. Composição farmacêutica compreendendo, como ingredien- te ativo, pelo menos um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um isômero óptico, sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
28. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos dois ingredientes ativos diferentes contendo pelo menos um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um isôme- ro óptico, sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo e contendo pelo menos um antagonista de NMDA, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
29. Processo para a síntese de um composto selecionado da- queles de fórmula (I): em que: Y1, Y2 e Y3 são, independentemente, CR10, CR11, CR10R11, NR12, S ou O, pelo que pelo menos um de Y11 Y2 e Y3 denota CR10; ou Y1 e Y2 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) ou R12N-(C=O); ou Y2 e Y3 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=0) ou R12N-(C=O); R1 representa cloro ou bromo; R2 representa hidrogênio, Ci.6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- rometila; R3 representa hidrogênio, Ci.6alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo- rometila; ou R2 e R3-Junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila R4 representa hidrogênio, C1^alquila, C3-7CÍcloalquila ou trifluo- rometila; R5 representa hidrogênio, C1^alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- rometila; R6 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- rometila; R7 representa hidrogênio, C1^alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo- rometila; R6 e R7 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila; R2 ou R3 junto com R6 ou R7 podem formar um radical bivalente do tipo CH2-CH2 ou CH2-O; R10, R11 representam, independentemente, hidrogênio, halogê- nio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, arila, C^ealquila, C3-7-cicloalquila, C2.6alquenila, C2.6alquinila, C1^alccjxi, C3-7-cicloalquilóxi, C2.6alquenilóxi, C2- 6alquinilóxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, C1- 6alquilamino, di-Cvealquilamino, C3-7-cicloalquilamino, di-C3-7- cicloalquilamino, C1-6alquil-C3-7-cicloalquilamino, C2.6alquenilamino, C2. 6alquinilamino, di-C2.6alquenilamino, di-C2.6alquinilamino, C-i-ealquil-C^e- alquenilamino, Ci.6alquil-C2-6-alquinilamino, C2.6alquenil-C3-7- cicloalquilamino, C2-6alquinil-C3-7-cicloalquilamino, C2.6alquenil-C2-6- alquinilamino arilamino, diarilamino, aril-C^ealquilamino, aril-C2. 6alquenilamino, aril-C2.6alquinilamino, aril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarila- mino, diheteroarilamino, heteroaril-Cvealquilamino, heteroaril-C2- 6alquenilamino, heteroaril-C2-6alquinilamino, heteroaril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil-Ci- 6alquilamino, heterociclil-C2.6alquenilamino, heterociclil-C2.6alquinilamino, heterociclil-C3-7-cicloalquilamino, heterociclilarilamino, heterociclilheteroari- lamino, acila, acilóxi, acilamino, C1^alcoxicarbonila, C3-7-cicloalcóxi- carbonila, C2.6alqueniloxicarbonila, C2.6alquiniloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, heterocicliloxicarbonila, aminocarbonila, Ci-6alquila- mino-carbonila, di-Ci-6alquilaminocarbonila, C3-7-cicloalquilamino-carbonila, di-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, Ci-6alquil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2-6alquenil-aminocarbonila, C2-6alquinilaminocarbonila, di-C2-6alquenila- minocarbonila, di-C2.6alquinilaminocarbonila, Ci-6alquil-C2-6-alquenilamino- carbonila, Ci.6alqüil-C2-6-alquínil-aminocarbonila, C2.6alquenil-C3-7-cicloal- quilaminocarbonila, C2-6alquinil-C3-7-cidoalquilaminocarbonila, C2-6alquenil- C2-6-alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, aril-Ci- 6alquilaminocarbonila, aril-C2-6alquenilaminocarbonila, aril-C2-6alquinila- minocarbonila, aril-C3-7-cicloalquilaminocarbonila heteroarilaminocarbonila, diheteroarilaminocarbonila, heteroaril-C-i-6alquilaminocarbonila, heteroaril-C2- 6alquenilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquinilaminocarbonila, heteroaril-C3- 7-cicloalquilaminocarbonila, heteroarilarilaminocarbonila, heterociclilamino- carbonila, diheterociclilamino-carbonila, heterociclil-Ci-6alquilaminocarbonila, heterociclil-C2-6alquenilamino-carbonila, heterociclil-C2-6alquinilaminocarbo- nila, heterociclil-C3-7-cicloalquil-aminocarbonila, heterociclilarilaminocar- bonila, heterociclilheteroarilamino-carbonila, Ci.6alquil-sulfinila, C3-7-cicloal- quil-sulfinila, C2-6alquenil-sulfinila, C2-6alquinil-sulfinila, aril-sulfinila, heteroaril- sulfinila, heterociclil-sulfinila, Ci-6alquil-sulfonila, C3-7-cicloalquil-sulfonila, C2- 6alquenil-sulfonila, C2-6alquinil-sulfonila, aril-sulfonila, heteroaril-sulfonila, he- terociclil-sulfonila, Ci-6alquil-sulfonilamino ou aril-sulfonilamino; e R12 representa hidrogênio, Ci.6alquila, C3-7Cicloalquila, C2- 6alquenila, C2^alquinila1 acila, arila, heteroarila, heterociclila, Ci-ealquilamino- carbonila, di-Ci-6alquilamino-carbonila, Ci-6alquil-sulfonila, aril-sulfonila ou heteroaril-sulfonila; e isômeros ópticos, sais, hidratos, solvatos e polimorfos farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que um composto de fórmula (II): EtO ONa é suspenso em uma mistura de etanol e água e tratado com áci- do clorídrico, seguido por reação com H2NNHCOOCH3 para proporcionar um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 155</formula> o qual é reagido com um composto de fórmula (IV): O O <formula>formula see original document page 155</formula> para proporcionar um composto de fórmula (V): ,N„ rVf P OEt <formula>formula see original document page 155</formula> (V), o qual é hidrolisado sob condições ácidas para proporcionar um composto de fórmula (VI): <formula>formula see original document page 155</formula> o qual é tratado com uma amina de fórmula (VII): <formula>formula see original document page 155</formula> na presença de um agente de condensação, para proporcionar um composto de fórmula (I), o qual é convertido, se desejado, a um sal, hi- drato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável.
30. Composto de amina de fórmula (VII): Rt <formula>formula see original document page 155</formula> em que os radicais têm o seguinte significado: Y11 Y2 e Y3 são, independentemente, CR101 CR11, CR10R11, NR12, S ou O, pelo que pelo menos um de Y1, Y2 e Y3 denota CR10; ou Y1 e Y2 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) ou R12N-(C=O); ou Y2 e Y3 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=0) ou R12N-(C=O); R1 representa cloro ou bromo; R2 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- rometila; R3 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- rometila; ou R2 e R3 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila R4 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- R5 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo- R6 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo- R7 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo- R6 e R7 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila; R2 ou R3 junto com R6 ou R7 podem formar um radical bivalente do tipo CH2-CH2 ou CH2-O.
31. Processo para a síntese de um composto de fórmula (I): em que: Y1, Y2 e Y3 são, independentemente, CR10, CR11, CR10R11, NR12, S ou O, pelo que pelo menos um de Y1, Y2 e Y3 denota CR10; rometila; rometila; rometila; rometila; ou Y1 e Y2 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) ou R12N-(C=O); ou Y2 e Y3 juntos denotam um grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) ou R12N-(C=O); R1 representa cloro ou bromo; R2 representa hidrogênio, C1^alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo- rometila; R3 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- rometila; ou R2 e R3 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila R4 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila ou trifluo- rometila; R5 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo- rometila; ou R4 e R5 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila; R6 representa hidrogênio, C1^alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo- rometila; R7 representa hidrogênio, C1^alquila, C3.7cicloalquila ou trifluo- rometila; ou R6 e R7 junto com o átomo de carbono do anel representam um grupo carbonila; R2 ou R3 junto com R6 ou R7 podem formar um radical bivalente do tipo CH2-CH2 ou CH2-O; R10, R11 representam, independentemente, hidrogênio, halogê- nio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, arila, C1^alquila, C3-7-cicloalquila, C2.6alquenila, C2.6alquinila, Cvealcóxi, C3-7-cicloalquilóxi, C2.6alquenilóxi, C2- 6alquinilóxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, Ci- 6alquilamino, di-C^ealquilamino, C3-7-cicloalquilamino, di-C3-7- cicloalquilamino, C^ealquil-C^-cicloalquilamino, C2.6alquenilamino, C2- 6alquinilamino, di-C2-6alquenilamino, di-C2-6alquinilamino, Ci-6alquil-C2-6- alquenilamino, Ci-6alquil-C2-6-alquinilamino, C2-6alquenil-C3-7-cicloalquila- mino, C2-6alquinil-C3-7-cicloalquilamino, C2-6aiquenil-C2-6-alquinilamino arila- mino, diarilamino, aril-Ci.6alquilamino, aril-C2-6alquenilamino, aril-C2-6alqui- nilamino, aril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilamino, diheteroarilamino, hete- roaril-Ci-6alquilamino, heteroaril-C2-6alquenilamino, heteroaril-C2-6alquinila- mino, heteroaril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil-Ci-6alquilamino, heterociclil-C2.6alquenila- mino, heterociclil-C2-6alquinilainino, heterociclil-C3-7-cicloalquilamino, hetero- ciclilarilamino, heterociclilheteroarilamino, acila, acilóxi, acilamino, Ci- 6alcoxicarbonila, C3-7-cicloalcóxi-carbonila, C2-6alqueniloxicarbonila, C2^al- quiniloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, heterocicliloxicar- bonila, aminocarbonila, Ci-6alquilamino-carbonila, di-Ci-6alquilaminocar- bonila, C3-7-cicloalquilaminocarbonila, di-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, Ci- 6alquil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2-6alquenil-aminocarbonila, C2^alqui- nilaminocarbonila, di-C2-6alquenilaminocarbonila, di-C2-6alquinilami-nocar- bonila, Ci-6alquil-C2-6-alquenilaminocarbonila, Ci-6alquil-C2-6-alquinil-amino- carbonila, C2-6alquenil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2-6alquinil-C3-7-cicloal- quilaminocarbonila, C2.6alquenil-C2-6-alquinilaminocarbonila, arilaminocarbo- nila, diarilaminocarbonila, aril-Ci.6alquilaminocarbonila, aril-C2-6alqueriila- minocarbonila, aril-C^ealquinilaminocarbonila, aril-C3-7-cicloalquilami- nocarbonila heteroarilaminocarbonila, diheteroarilamínocarbonila, heteroaril- C1^alquilaminocarbonila, heteroaril-C2.6alquenilaminocarbonila, heteroaril-C2. 6alquinilaminocarbonila, heteroaril-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, heteroarila- rilaminocarbonila, heterociclilaminocarbonila, diheterociclilamino-carbonila, heterociclil-Ci.6alquilaminocarbonila, heterociclil-C2.6alquenilamino-carbonila, heterociclil-C2-6alquinilaminocarbonila, heterociclil-C3-7-cicloalquil-aminocar- bonila, heterociclilarilaminocarbonila, heterociclilheteroarilamino-carbonila, Ci-6alquil-sulfinila, C3-7-cicloalquil-sulfinila, C^alquenil-sulfinila, C2.6alquinil- sulfinila, aril-sulfinila, heteroaril-sulfinila, heterociclil-sulfinila, Ci-6alquil- sulfonila, C3-7-cicloalquil-sulfonila, C2-6alquenil-sulfonila, C2-6alquinil-sulfonila, aril-sulfonila, heteroaril-sulfonila, heterociclil-sulfonila, Ci-6alquil-sulfonilamino ou aril-sulfonilamino; e R12 representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila, C2- 6alquenila, C2-6alquinila, acila, arila, heteroarila, heterociclila, Ci-6alquilamino- carbonila, di-Ci-6alquilamino-carbonila, C-i.6alquil-sulfonila, aril-sulfonila ou heteroaril-sulfonila; é dissolvido em um solvente alcoólico e tratado com cloreto de tionila para proporcionar um composto de fórmula (IX): <formula>formula see original document page 159</formula> em que PG representa Ci-6alquila, o qual é reduzido sob condi- ções padrão para proporcionar a composto de fórmula (X): e isômeros ópticos, sais, hidratos, solvatos e polimorfos farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que um composto de fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 159</formula> o qual é reagido com um composto de fórmula (IV): O O para proporcionar um composto de fórmula (XI): <formula>formula see original document page 159</formula> o qual é hidrolisado sob condições ácidas para proporcionar um composto de fórmula (VI): <formula>formula see original document page 160</formula> o qual é tratado com uma amina de fórmula (VII): <formula>formula see original document page 160</formula> na presença de um agente de condensação, para proporcionar um composto de fórmula (I), o qual é convertido, se desejado, a um sal, hi- drato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável.
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