TW200815432A - Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine - Google Patents

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TW200815432A TW096128661A TW96128661A TW200815432A TW 200815432 A TW200815432 A TW 200815432A TW 096128661 A TW096128661 A TW 096128661A TW 96128661 A TW96128661 A TW 96128661A TW 200815432 A TW200815432 A TW 200815432A
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Andrzej Dekundy
Mirko Hechenberger
Markus Henrich
Claudia Jatzke
Jens Nagel
Christopher Graham Raphael Parsons
Tanja Weil
Juris Fotins
Aleksandrs Gutcaits
Ivars Kalvinsh
Ronalds Zemribo
Valerjans Kauss
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Merz Pharma Gmbh & Amp Co Kgaa
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Description

200815432 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於可作爲新穎的代謝性麩胺酸受體（mGluR) 調節劑之吡唑并嘧啶衍生物類、彼等之合成方法及彼等經 投服以作爲治療各種不同之疾病及/或預防病症（例如神經 系統疾病）的藥物之用途。 【先前技術】 神經元刺激之傳遞係藉由中樞神經系統（CNS)並通過 由神經元所釋出之神經遞質的相互作用，該神經遞質對另 一神經元之神經受體具有特異作用。L-麩胺酸被認爲係於 哺乳動物的CN S中主要之興奮性神經遞質，因此於許多 生理過程中扮演重要角色。依賴麩胺酸刺激之受體係被分 爲兩個主要之群組。第一群組包含受配體控制之離子孔道 ，而另一群組包含代謝性麩胺酸受體（mGluR)。代謝性麩 胺酸受體係與G蛋白偶合之受體（GPCR)的子族。增加中 之證據顯示CNS外之離子性和代謝性麩胺酸受體於例如 慢性疼痛狀態上扮演周邊角色。 現今，已知mGluR包括8個不同成員。基於結構參 數（諸如序列同源性）、該等受體所利用之第二信使系統及 該等受體對低分子量化合物之不同親和性，該8個受體可 被分爲3個群組。mGluRl和mGluR5屬於第I群組，彼 等係確定地與磷脂酶C偶合且彼等之活化係導致細胞內鈣 離子之移動。mGluR2和 mGluR3屬於第 II群組且 200815432 mGluR4、mGluR6、mGluR7 及 mGluR8 屬於第 III 群組， 該第II和III群組皆不能與腺苷酸環化酶偶合，即彼等之 活化致使第二信使CAMP減少並因而減弱神經元活性。 已顯示mGluR5調節劑經由突觸後機轉能調節突觸前 釋出之神經遞質麩胺酸的作用。再者，因該調節劑可爲 mGluR5陽性及/或陰性調節劑，該調節劑可增強或抑制經 由該等代謝性麩胺酸受體所中介之作用。 特別重要的是m G1 u R 5陰性調節劑。該調節劑降低經 由該等代謝性麩胺酸受體所中介之作用。因罹犯CNS之 各種不同之病理生理過程及疾病狀態被認爲係與異常之麩 胺酸神經傳遞有關且已顯示mGluR5受體係被表現於CNS 之數個區域，該等受體之調節劑可有益於治療CNS疾病 【發明內容】 依據本發明，對下述之急性或慢性病理症狀可投服 mGluR5陽性或陰性調節劑以提供神經保護作用及/或疾病 改質或提供症狀上之功效·· Alzheimer氏疾病、 Creutzfeld-Jakob氏徵候群/疾病、牛海綿樣腦病（BSE)、 與朊病毒有關之感染、涉及粒腺體功能不良之疾病、涉及 β殿粉樣及/或τ蛋白蓄積症之疾病、Down氏徵候群、肝性 腦病、Huntington氏疾病、運動神經元疾病、肌萎縮性側 索硬化（ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮、手術後識別缺損 (POCD)、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、Sjogren氏徵 -8- 200815432 候群、神經元蠟質脂褐質沉積病、神經變性小腦共濟失調 、Parkinson氏疾病、Parkinson氏癡呆、輕度識別損傷、 各種不同型式之輕度識別損傷所呈現之識別缺損、各種不 同型式之癡呆所呈現之識別缺損、拳擊手受擊性癡呆、血 管和額葉性癡呆、識別損傷、學習損傷、眼傷、眼疾、眼 症、青光眼、視網膜病變、黃斑變性、頭或腦或脊髓損傷 、頭或腦或脊髓創傷、創傷、低血糖症、低氧症、圍產期 低氧症、局部缺血、因心跳驟停或中風或分流手術或移植 所導致之局部缺血、驚厥、癲癇性驚厥、癲癇、顳葉性癲 癇、肌陣攣性癲癇、內耳損傷、耳鳴性內耳損傷、耳鳴、 聲音或藥物引起之內耳損傷、聲音或藥物引起之耳鳴、L-多巴引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療中由L -多巴 引起之運動障礙、運動障礙、Huntington氏疾病之運動障 礙、藥物引起之運動障礙、精神安定劑引起之運動障礙、 氟哌啶醇（haloperidol)引起之運動障礙、多巴胺模擬藥物 引起之運動障礙、舞蹈症、Huntington氏舞蹈症、手足徐 動症、組織張力障礙、刻板症、運動過度症、遲發性運動 障礙、抽搐、斜頸性痙攣、臉痙攣、局限性和全面性組織 張力障礙、眼球震顫、遺傳性小腦共濟失調、皮質基底變 性、震顫、特發性震顫、濫用、成癮、尼古丁成癮、尼古 丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片成癮、鴉片濫用、古 柯鹼成癮、古柯鹼濫用、苯丙胺成癮、苯丙胺濫用、焦慮 症、恐慌症、焦慮恐慌症、社會焦慮症（SAD)、注意力不 集中過度反應症（ADHD)、注意力不集中徵候群（ADS)、腿 200815432 不寧徵候群（RLS)、兒童過動症、孤獨癖、癡呆、 Alzheimer氏疾病所呈現之癡呆、Korsakoff氏徵候群所呈 現之癡呆、Korsakoff氏徵候群、血管性癡呆、與HIV感 染有關之癡呆、HIV-1腦病、AIDS腦病、AIDS癡呆綜合 徵、與AIDS有關之癡呆、重度抑鬱症、重度抑鬱、抑鬱 、由Borna病毒感染所導致之抑鬱、由Borna病毒感染所 導致之重度抑鬱、雙相性躁狂抑鬱症、藥物耐受性、對類 鴉片之藥物耐受性、運動疾病、脆性染色體X徵候群、 應激性大腸徵候群（IBS)、偏頭痛、多發性硬化（MS)、肌 肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、神經 病性疼痛、糖尿病性神經病性疼痛（DNP)、與風濕性關節 炎有關之疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、傷害感受性疼痛 、癌症疼痛、創傷後應激性精神障礙（PTSD)、精神分裂症 、精神分裂症之陽性或識別性或陰性症狀、痙攣狀態、 Toixrette氏徵候群、小便失禁、嘔吐、瘙癢狀態、瘙癢症 、睡眠障礙、排尿困難、泌尿道下段之神經肌肉疾病、胃 食道返流疾病（GERD)、胃腸功能不良、下食道括約肌 (LES)疾病、功能性胃腸疾病、消化不良、反胃、呼吸道 感染、神經性暴食症、慢性喉炎、氣喘、與返流有關之氣 喘、肺疾、進食障礙、肥胖症、與肥胖症有關之疾病、肥 胖症受虐、食物成癮、狂食症、廣場恐怖症、廣泛性焦慮 症、強迫性人格障礙、恐慌症、創傷後應激性精神障礙、 社會恐怖症、恐怖症、藥物引起之焦慮症、妄想性精神障 礙、情感分裂性精神障礙、精神分裂症樣精神障礙、藥物 -10- 200815432 引起之精神病及妄想。 亦可投服該mGluR5陰性或陽性調節劑以對周邊組織 、周邊神經系統及CNS中之腫瘤細胞生長、遷移、侵入 、黏附及毒性提供抑制作用。可投服mGluR5調節劑以對 贅瘤形成、增生、異型增生、惡性瘤、癌瘤、肉瘤、口腔 癌、鱗狀細胞癌（SCC)、口腔鱗狀細胞癌（SCC)、肺癌、肺 腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸 癌、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、神經組織腫瘤、膠瘤、惡性膠 瘤、星形膠瘤、神經膠瘤、神經母細胞瘤、神經膠母細胞 瘤、神經管胚細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色 素瘤、上皮贅瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、Hodgkin氏疾病、 Burkitt氏淋巴瘤、白血病、胸腺瘤及其他腫瘤提供治療 性介入作用。 mGluR5陰性或陽性調節劑之其他適應症包括該等適 應症’其中某一特定病症並不必然存在但其中經由投服本 發明之化合物可改善某一特定生裡參數（例如識別促進、 學習損傷及/或神經保護作用）。 陽性調節劑可特別用於治療精神分裂症之陽性和陰性 徵候及呈各種不同型式之癡呆和輕度識別損傷之識別缺損 〇 文獻已描述數種類型之mGluR〗調節劑。 it - 先:前技藝已揭示數種類型之吡唑并嘧啶化合 物。 製備經取代之吡唑并嘧啶衍生物的各種不同之方法係 -11 - 200815432 爲已知，例如參閱文獻 G. Hajos and Z. Riedl, Science of Synthesis 109，6 1 3 - 6 7 8 ( 2 0 0 2)和 L aur a B e tt i ne tti 之博士 論文（University of Erlangen，Germany ? 2 0 0 4 ) ° WO 2004/0 87 1 53描述式（XXII)之各種不同的吡唑并 嘧啶類，其可作爲小分子免疫增效劑（SMIP)且可用於例如 癌症治療。
進一步，WO 2004/08947 1描述經取代之吡唑并[1，5-a]嘧啶或其前藥或鹽於製備用於治療病症和疾病之醫藥組 成物上之用途，其中所欲的係調節酶1 lflHSDl之活性或 抑制該酶1 MHSDl。該文獻WO 2004/08947 1揭示下述通 式（C)之吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物：
WO 2003/0 3 7900描述作爲人體細胞之離子孔道抑制 劑的另一類特定之吡唑并嘧啶化合物。該文獻描述下述通 式（X)之化合物： -12- 200815432
R1係例如烷基； R2係例如氫或院基；或 R1和R2及與彼等可選撞袖、、宙+立七@z 擇地連接之氮原子〜起形成4 至8員雜環芳基環； R3係例如氫、烷基、鹵、胺基或芳基； R4係例如氫、鹵、院基或芳基； R5係選自經取代或未經取代之烷基、經取代或未終 取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經 取代之雜環烷基； & R6係例如氫、鹵或芳基；且 X係選自〇或S。 然而已測I式本發明之數個卩比Π坐并嘧π定化合物，經發現 該等化合物於作爲人體細胞之離子孔道抑制劑上並不具有 顯著活性。該文獻WO 2003/037900述及下述兩個結構之 化合物以作爲實例化合物（B 3 0 8)和（B 3 1 0 )，然而該等化合 物於作爲代謝性麩胺酸受體（mGluR5)調節劑上並未顯現特 定之活性：
Br
(B308) -13- 200815432 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶_2_基）_哌啶- ；ι_基-甲酮
Br
(B310) (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2_基嗎啉-4-基-甲酮。 WO 2003/ 1 0 1 993揭示數種類型之吡唑并嘧啶化合物 及彼等於治療肝炎感染上之用途。WO 2003/101993描述 下述通式（Z)之化合物： G1
(Z) 其中 G1 係選自例如- OH、氰基、-C(0)-0H 或-C(0)-NR2R3 ，其中R2和R3係一起形成5或6員雜芳族基或飽和或部 分未飽和之雜環； G2係各別選自例如院基、環院基、芳基、雜芳基、 飽和或部分未飽和之雜環基或三氟甲基； G3可不存在或係各別選自例如烷基、環烷基、芳基 、雜芳基、飽和或部分未飽和之雜環基； G2和G3係共同地連接該嘧啶環之C7、C8及C9位置 中的任兩個，且殘餘之位置係可選擇地經烷基、烯基、炔 基、鹵、氟烷基、羥基、烷氧基或氰基取代； -14- 200815432 其中於該G1、G2或G3定義中之任一該環烷基、芳基 、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環基的環部分可選擇 地經取代。 WO 2003/09 1 25 6描述特定之吡唑并嘧啶衍生物類， 其具有NADPH氧化酶抑制劑之活性。該等化合物具有下 述通式（Y):
其中Rla、R2a、R3至R5代表氫、鹵、可經取代之低 級烷基、可經取代之低級烯基、可經取代之低級炔基、可 經取代之環烷基、可經取代之環烯基、可經取代之環炔基 、可經取代之芳基、可經取代之雜環基、羥基、可經取代 之烷氧基、可經取代之芳氧基、可經取代之雜環氧基、可 經取代之醯基、可經取代之經單取代之羰氧基、可經取代 之氨基甲醯基、重氮基、可經取代之脒基、疊氮基、亞硝 基、硝基、可經取代之胺基、可經取代之亞胺基、氰基、 氫硫基、可經取代之經單取代之亞磺醯基、可經取代之經 單取代之磺醯基、磺基或經三取代之甲矽烷基，且Rl a、 R2a、R3至R5之任何組合可一起形成環結構。 已揭示於文獻（ChemBridge Corporation; Registry Nr 83 344 1 -66-0; February 18，2005)之另一吡唑并嘧啶化合物 係具有下述結構（Μ): -15- 200815432
(6-溴-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基）-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-2-基 )-甲酮。 然而該化合物於作爲代謝性麩胺酸受體（mGluR5)調節 劑上僅顯現有限之活性且進一步不具有選擇性。 WO 2006/0 1 573 7揭示可含有羧酸醯胺官能基之另一 雜環化合物類，其對多巴胺受體具有活性且可用於治療 CNS疾病。可述及之實例結構係吡唑并嘧啶類。 WO 2002/0 8808 8揭示四氫異喹啉化合物類之合成， 該等化合物可作爲用於合成藥學活性化合物之中間物。 現今已發現結構上係與已知之吡唑并嘧啶類不同的某 些吡唑并嘧啶衍生物類係爲有效之mGluR5調節劑。因此 ，該等化合物可有益於治療涉及異常麩胺酸神經傳遞之病 症或調節mGUR5受體可致使產生治療功效之病症。該等 化合物較佳地係以醫藥組成物之型式投服，其中該等化合 物係與一或多種藥學上可接受之稀釋劑、載體或賦形劑一 起存在。 本發明之目標係提供作爲mGluR5調節劑之新穎藥學 化合物及彼之醫藥組成物。本發明之另一目標係提供治療 、消除、減輕、緩和或改善不欲之涉及異常麩胺酸神經傳 遞的CN S疾病之新穎方法，其係使用本發明之化合物或 -16- 200815432 含彼之醫藥組成物。 本發明之另一目標係提供製造該吡唑并嘧啶衍生物類 之方法。 本發明大抵係關於選自式（Ig)之化合物：
其中 R1代表氯或溴； R2、R3、R4、R5、R6及R7可爲相同或不同且各別獨 立代表氫、山_6烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基； R8代表氫或山_6烷基； R9代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可選擇 地經一或多個（例如1、2或3個）取代基取代，該等取代 基可爲相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、 氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、烷基胺 基羰基、二烷基胺基羰基、Cu烷基、羥基Cw 烷基、C2-6烯基、Ci-6院氧基、Ci_6院氧凝基、Ci_6院基 羰基氧、烷基胺基、二- Ci_6烷基胺基、Cl-6烷基羰基 胺基、Ci_6烷撐二氧基、芳基、雜芳基、雜環基或環c3-12 烷基； 或R8和R9及與彼等連接之碳原子可一起形成含有5 至7個（即5、6或7個）碳原子之未飽和環系統，其中由 -17- 200815432 該R8和R9所形成之環系統的碳原子中之〇至4個（即0、 1、2、3或4個）碳原子可經各別選自氮、氧或硫之雜原 子替代且其中該環系統可選擇地經一或多個（例如1、2或 3個）取代基取代，該等取代基可爲相同或不同且係各別 選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、胺基羰基、n-Cm烷基胺基羰基、二-ν,ν-c^烷基 胺基羰基、山_6烷基、羥基d-6烷基、C2_6烯基、Cu烷 氧基、Cu烷氧羰基、Cl_6烷基羰基氧、Cu烷基胺基、 二-Cw烷基胺基、Cl 6烷基羰基胺基、Cl-6烷撐二氧基、 芳基、雜芳基、雜環基或環C3_12烷基； 及其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑 化物及多晶型物；且應瞭解的是式（Ig)化合物不爲（6-溴- 吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-甲酮 〇 進一步，式（Ig)化合物，其中 R8代表氫或曱基； R1代表氯或溴； R2、R3、R4、R5、R6及R7可爲相同或不同且各別獨 1代表氣、Ci_6院基、胺基、經基、_或三氟甲基； R9代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可選擇 地經一或多個（例如1、2或3個）取代基取代，該等取代 基可爲相同或不同且係各別選自鹵、胺基、經基、硝基、 氛基、二截甲基、二藏甲氧基、胺基鑛基、N-Ci ό院基胺 基羰基、二-Ν,Ν-Cw烷基胺基羰基、Cl 6院基、羥基Ci_ -18- 200815432 院基、C2·6烯基、Cl_6烷氧基、Cl_6烷氧羰基、Cl 6烷基 鑛基氧、Cu烷基胺基、二-Cl_6烷基胺基、Cl_6烷基羰基 胺基、Ci-6烷撐二氧基、芳基、雜芳基、雜環基或環c3_12 烷基； 或R8和R9及與彼等連接之碳原子可〜起形成含有5 至7個（即5、6或7個）碳原子之·未飽和環系統，其中由 該R8和R9所形成之環系統的碳原子中之〇至4個（g卩〇、 1、2、3或4個）碳原子可經各別選自氮、氧或硫之雜原 子替代且其中該環系統可選擇地經一或多個（例如1、2或 3個）取代基取代，該等取代基可爲相同或不同且係各別 選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、胺基羰基、N-Cy烷基胺基羰基、二-Ν,Ν-Cu院基 胺基羰基、Cu烷基、羥基Cu烷基、CM烯基、Ci 6院 氧基、Ci-6院氧簾基、Ci-6院基鑛基氧、Cu院基胺基、 二-Cw烷基胺基、Cu烷基羰基胺基、C^6烷撐二氧基、 芳基、雜芳基、雜環基或環c3_12烷基。 該式（Ig)化合物，其中 • R9代表苯基或單環雜芳基，其中該雜芳基環含有i 至4個（即1、2、3或4個）各別選自氧、硫或氮之雜原子 且其中該苯基或雜芳基環可選擇地經1至3個取代基取代 ，該等取代基可爲相同或不同且係各別選自鹵、胺基、經 基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基鑛基、Ναι-6 院 基胺基 鑛基、 —*-N，N-Ci-6l7t:基fl女基幾基、q 6院其 、羥基Ci-6烷基、C2_6烯基、Cu烷氧基、cle6院氧簾基 -19- 200815432 、Ch6烷基羰基氧、Cl_6烷基胺基、二-Ci 6烷基胺基、
Ci-6烷基羰基胺基、Cl_6烷撐二氧基、芳基、雜芳基、雜 環基或環c3_12烷基； R1代表氯或溴； R2 ' H3 ' R4 ' H5、R0及R7可爲相同或不同且係各別 獨代表氫、C!-6烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基；且 R8代表氫或甲基。 該式（I g)化合物，其中 R8代表氫； R9代表苯基，其可選擇地經1至2個取代基取代， 該等取代基可爲相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基 、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、胺基羰基、N_ 烷基胺基羰基、二-Ν,Ν-Cm烷基胺基羰基、Cl 6烷基 、匕_6烷氧基、C1_6烷基羰基氧或C1_6烷基羰基胺基； R1代表氯或溴；且 R2、R3、R4、r5、r6及R7可爲相同或不同且係各別 獨II代表氫、c^6院基、胺基、經基、鹵或三氟甲基。 該式（I g)化合物，其中 R8代表氫； R9代表苯基，其可選擇地經1至2個取代基取代， 該等取代基可爲相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基 、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N_ 烷基胺基羰基、二-Ν,Ν-Cw烷基胺基羰基、Ci 6院基 、C1-6院氧基、Ci-6院基碳基氧或Cn_6院基鑛基胺基； -20- 200815432
Rl代表氯或溴； R2、R3、R4及R5可爲相同或不同且係各別獨立代表 氫或甲基；且 R6和Π7代表氫。 該式（Ig)化合物，其中 R8代表氫； R9代表苯基，其可選擇地經1至2個取代基取代， 該等取代基可爲相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基 、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N-Cu烷基胺基羰基、二-Ν,Ν-C^6烷基胺基羰基、Cl_6烷基 、。1_6烷氧基、Ci_6烷基羰基氧或Ci_6烷基羰基胺基； R1代表氯或溴； R6和R7代表氫；且 R2、R3、R4及R5中之一個代表甲基且其餘代表氫。 該式（Ig)化合物，其中 R8和R9及與彼等連接之碳原子可一起形成含有6個 碳原子之未飽和環系統，其中由該R8和R9所形成之環系 統的碳原子中之〇至2個（即0、1或2個）碳原子可經各 別選自氮、氧或硫之雜原子替代且其中該環系統可選擇地 經一或多個（例如1、2或3個）取代基取代，該等取代基 可爲相同或不同且係各別選自_、胺基、羥基、硝'基、氰 基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N-Ci-6烷基胺基 羰基、二-N，N-Ci_6烷基胺基羰基、Ci 6烷基、羥基Cl_6 烷基、C2_6烯基、Cu烷氧基、Cl-6烷氧羰基、Ci_6烷基 -21 - 200815432 羰基氧、烷基胺基、二-Cw烷基胺基、Cu烷基羰基 胺基、Ci-6烷撐二氧基、芳基、雜芳基、雜環基或環Cm 烷基； R1代表氯或溴；且 R2、R3、R4、R5、R6及R7可爲相同或不同且係各別 獨立代表氫、山_6烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基。 該式（ig)化合物，其中 R8和R9及與彼等連接之碳原子可一起形成苯環系統 ，該苯環系統可選擇地經1至2個取代基取代，該等取代 基可爲相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、 氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N-Ci-6烷基胺 基羰基、二-Ν,Ν-Cw烷基胺基羰基、C!_6烷基、山_6烷氧 基、烷基羰基氧或山_6烷基羰基胺基； R1代表氯或溴；且 R2、R3、R4、R5、R6及R7可爲相同或不同且係各別 獨立代表氫、匕_6烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基。 該式（Ig)化合物，其中 R8和R9及與彼等連接之碳原子可一起形成苯環系統 ，該苯環系統可選擇地經1至2個取代基取代，該等取代 基可爲相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、 氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N-Ci-6烷基胺 基羰基、二-Ν,Ν-Ci·6烷基胺基羰基、Cu烷基、Cu烷氧 基、Cb6烷基羰基氧或CL6烷基羰基胺基； R1代表氯或溴； -22- 200815432 R2、R3、R4及尺5可爲相同或不同且係各別代表氫或 甲基；且 R6和R7代表氫。 進一步，該式（Ig)化合物，其中 R8和R9及與彼等連接之碳原子可一起形成苯環系統 ，該苯環系統可選擇地經1至2個取代基取代，該等取代 基可爲相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、 氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N-Ci-6烷基胺 基羰基、二烷基胺基羰基、山_6烷基、Cu烷氧 基、^·6烷基羰基氧或Cl_6烷基羰基胺基； R1代表氯或溴； R2、R3、R4及R5可爲相同或不同且係各別代表氫、 乙基或三氟甲基；且 R6和R7代表氫。 該式（Ig)化合物，其中 R和R9及與彼等連接之碳原子可一起形成苯環系統 ’該苯環系統可選擇地經1至2個取代基取代，該等取代 基可爲相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、 氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N-CL6烷基胺 基羰基、二-Ν,Ν-Cm烷基胺基羰基、Cu烷基、Cu烷氧 基、Cl·6烷基羰基氧或CL6烷基羰基胺基； r1代表氯或溴； R6和R7代表氫；且 R2和R3之一代表甲基且R2和R3中之另一者及R4和 -23- 200815432 R5代表氫。 進一步，該式（ig)化合物，其中 R8和R9及與彼等連接之碳原子可一起形成苯環系統 ，該苯環系統可選擇地經1至2個取代基取代，該等取代 基可爲相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、 氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基羰基、N-Ci-6烷基胺 基羰基、二-Ν,Ν-C」·6烷基胺基羰基、Cu烷基、Cu烷氧 基、Cb6烷基羰基氧或（^-6烷基羰基胺基； R1代表氯或溴； R6和R7代表氫；且 R2和R3之一代表乙基或三氟甲基且R2和R3中之另 一者及R4和R5代表氫。 該式（I g)化合物，其中 R8和R9及與彼等連接之碳原子可一起形成含有5個 碳原子之未飽和環系統，其中由該R8和R9所形成之環系 統的碳原子中之0至3個（即0、1、2或3個）碳原子可經 各別選自氮、氧或硫之雜原子替代且其中該環系統可選擇 地經1至2個取代基取代，該等取代基可爲相同或不同且 係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三 氟甲氧基、胺基羰基、N-Cu烷基胺基羰基、二-Ν,Ν-Ch 烷基胺基羰基、Cm烷基、羥基Cm烷基、C2_6烯基、 Cl-6院氧基、Ci_6院氧鑛基、Ci-6院基鑛基氧、Ci_6院基 胺基、二-Cu烷基胺基、Cl_6烷基羰基胺基、Cu烷撐二 氧基、芳基、雜芳基、雜環基或環c3_12烷基； -24- 200815432
Rl代表氯或溴；且 R2、R3、R4、R5、R6及R7可爲相同或不同且係各別 獨立代表氫、Cl_6烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基。 該式（Ig)化合物，其係選自式（IgA)者：
其中 γ代表NH、S或0; R10和R11可爲相同或不同且係各別獨立代表氫、鹵 、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺 基羰基、N-C^烷基胺基羰基、二-Ν,Ν-Cm烷基胺基羰 基、Cb6烷基、Cl_6烷氧基、（^-6烷基羰基氧或Cb6烷基 羰基胺基； R 1代表氯或溴；且 R2、R3、R4、R5、R6及R7可爲相同或不同且係各別 獨立代表氫、Cb6烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基。 該式（IgA)化合物，其中 Y代表NH、S或0; R1()和R11可爲相同或不同且係各別獨立代表氫、鹵 、胺基、經基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺 基羰基、N-C^烷基胺基羰基、二-HCm烷基胺基羰 -25- 200815432 基、〇1_6丨兀基、Ci_6l7t：氧基、C!_6焼基鑛基氧或Ci_6院基 羰基胺基； R1代表氯或溴； R2、R3、R4及R5可爲相同或不同且係各別代表氫或 甲基；且 R6和R7代表氫。 該式（IgA)化合物，其中 Y代表NH、S或Ο ; R1Q和R11可爲相同或不同且係各別獨立代表氫、鹵 、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺 基羰基、N-C^6烷基胺基羰基、二_N，N_Cl 6烷基胺基羰 基、烷基、Cl_6烷氧基、Cl_6烷基羰基氧或（^_6烷基 羰基胺基； R1代表氯或溴； R6和R7代表氫；且 R2和R3之一代表甲基且R2和R3中之另一者及R4和 R5代表氫。 進~步’選自式（Ig)者之化合物：
其中 R代表氯或溴； -26- 200815432 R2、R3、R4、R5、R6及R7可爲相同或不同且係各別 獨·^代表氯、Ci·6院基、胺基、經基、鹵或三氟甲基； R8代表氫或山_6烷基； R9代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基可選擇 地經一或多個（例如1、2或3個）取代基取代，該等取代 基可爲相同或不同且係各別選自鹵、胺基、羥基、硝基、 氰基、二氧甲基、二氟甲氧基、胺基鑛基、N-Ci-6垸基胺 基羰基、二-Ν,Ν-Cw烷基胺基羰基、Cl_6烷基、羥基Cl_6 烷基' <：2·6烯基、Cb6烷氧基、Cw烷氧羰基、Cu烷基 羰基氧、烷基胺基、二-(^_6烷基胺基、Cu烷基羰基 胺基、CU6烷撐二氧基、芳基、雜芳基、雜環基或環C3_12 烷基； 或R8和R9及與彼等連接之碳原子可一起形成含有5 至7個（gp 5、6或7個）碳原子之未飽和環系統，其中由 該R8和R9所形成之環系統的碳原子中之〇至4個（即0、 1、2、3或4個）碳原子可經各別選自氮、氧或硫之雜原 子替代且其中該環系統可選擇地經一或多個（例如1、2或 3個）取代基取代，該等取代基可爲相同或不同且係各別 選自鹵、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、胺基羰基、N-Cu烷基胺基羰基、二-N，N_Ci·6院基 胺基羰基、Cu烷基、羥基Cu烷基、<^2·6烯基、Cu烷 氧基、Cu烷氧羰基、Cm烷基羰基氧、Ci_6院基胺基、 二-烷基胺基、山_6烷基羰基胺基、Cu院撐二氧基、 方基、雜芳基、雜環基或環C 3 _ i 2院基； -27- 200815432 或其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑 化物或多晶型物以作爲藥物。 於本發明之化合物中，式（Ig)和（IgA)所定義之R1可 代表溴。可替代地，式（I g )和（I g A)所定義之R1可代表氯 。熟習此技藝之人士當能明瞭本發明亦包括所述化合物之 旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物及多 晶型物。該式（Ig)和（IgA)之化合物業已詳細描述於本專利 申請案之優先權專利申請案中。 再者，本發明關於醫藥組成物，其包含至少一種式 (Ig)或式（IgA)之化合物（其中取代基係如上述所定義者）或 其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或 多晶型物以及一或多種藥學上可接受之賦形劑或載劑。 再者，本發明關於一種治療或預防與異常麩胺酸神經 傳遞有關之病症或疾病之方法或一種調節mGluR5受體以 達到治療功效之方法或一種增強認知/識別之方法，該方 法包含投服治療上有效量之式（Ig)或式（IgA)之化合物至活 動物（包括人）體內之步驟。 進一步，式（Ig)或式（IgA)之化合物或其旋光異構物、 藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物之製備 及供製造或製備樂物上之用途係屬本發明之一'部分。 本發明特別關於式（I)之吡11坐并嚼啶化合物： -28- 200815432
其中所述基團具有下述之意義： Υ1、Y2 及 Y3 係各別爲 CR1G、CR11、CRWR11、NR12 、8或0，其中Y1、Y2及Y3中至少一者係CR1G; 或 Y1 與 Y2 — 起表示 R1GC = N、RMCsCR1 1、rWr1 k-c( = o)或 r12n-(c = o); 或 Y2 與 Υ3 — 起表示 R1GC = N、RWc^CR1 1、rMr1 Υ-c( = o)或 r12n-(c = o); R1代表氯或溴； R2代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基； R3代表氫、Cu烷基、c3_7環烷基或三氟甲基；或 R2和R3與該環之碳原子一起代表羰基； R4代表氫、Cu烷基、c3_7環烷基或三氟甲基； R5代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基；或 R4和R5與該環之碳原子一起代表羰基； R6代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基； R7代表氫、Cu烷基、C3-7環烷基或三氟甲基；或 R6和R7與該環之碳原子一起代表羰基； R2或R3與R6或R7可一起形成CH2-CH2或CH2-0型 之二價基； R1()和R11係各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、 氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、Cm烷基、03_7環 -29- 200815432 院基、C2-6嫌基、C2-6快基、Ci_6院氧基、C3-7環院氧基 、c2_6烯氧基、c2_6炔氧基、雜芳基、雜環基、芳氧基、 雜芳氧基、雜環氧基、Ci_6烷基胺基、二烷基胺基 、C3_7環烷基胺基、二-C3_7環烷基胺基、Cb6烷基-C3-7 環烷基胺基、c2_6烯基胺基、C2_6炔基胺基、二-C2_6烯基 胺基、二-C2_6炔基胺基、Cm烷基-C2_6烯基胺基、Cw 烷基-C2_6炔基胺基、C2_6烯基-C3_7環烷基胺基、C2-6炔 基-C3_7環烷基胺基、c2.6烯基-c2_6炔基胺基、芳基胺基 、二芳基胺基、芳基-CL6烷基胺基、芳基-C2_6烯基胺基 、芳基-c2_6炔基胺基、芳基-c3_7環烷基胺基、雜芳基胺 基、二雜芳基胺基、雜芳基-CL6烷基胺基、雜芳基-C2_6 烯基胺基、雜芳基-C2_6炔基胺基、雜芳基-c3_7環烷基胺 基、雜芳基芳基胺基、雜環胺基、二雜環胺基、雜環基-Cu烷基胺基、雜環基-C2_6烯基胺基、雜環基-C2-6炔基 胺基.、雜環基-C3_7環烷基胺基、雜環基芳基胺基、雜環 基雜芳基胺基、醯基、醯氧基、醯基胺基、G-6烷氧羰基 、C3_7環烷氧羰基、C2_6烯氧羰基、C2_6炔氧羰基、芳氧 羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、胺基羰基、Cl-6烷基胺 基羰基、二-c^6烷基胺基羰基、C3_7環烷基胺基羰基、 二-c3_7環烷基胺基羰基、Cu烷基-C3_7環烷基胺基羰基 、（：2_6烯基胺基羰基、c2-6炔基胺基羰基、二-C2_6烯基胺 基羰基、二-C2_6炔基胺基羰基、Ci_6烷基-c2_6烯基胺基 鑛基、Ci_6丨完基- C2-6快基胺基鑛基、C2-6細基- C3-7 火兀 基胺基羰基、C2_6炔基-C3-7環烷基胺基羰基、C2_6烯基- -30- 200815432 c2_6炔基胺基羰基、芳基胺基羰基、二芳基胺基羰基、芳 基- CL6烷基胺基羰基、芳基- c2_6烯基胺基羰基、芳基-C2_6炔基胺基羰基、芳基-c3_7環烷基胺基羰基、雜芳基 胺基羰基、二雜芳基胺基羰基、雜芳基-Ci 4烷基胺基羰 基、雜芳基-C2_6烯基胺基羰基、雜芳基-c2_6炔基胺基羰 基、雜芳基- c3_7環烷基胺基羰基、雜芳基芳基胺基羰基 、雜環胺基羰基、二雜環胺基羰基、雜環基-Ci-6烷基胺 基羰基、雜環基-c2_6烯基胺基羰基、雜環基-C2_6炔基胺 基羰基、雜環基-c3_7環烷基胺基羰基、雜環基芳基胺基 羰基、雜環基雜芳基胺基羰基、Ci_6烷基亞磺醯基、C3-7 環烷基亞磺醯基、c2_6烯基亞磺醯基、C2_6炔基亞磺醯基 、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、雜環基亞磺醯基、 Cu烷基磺醯基、c3_7環烷基磺醯基、C2_6烯基磺醯基、 C2-6炔基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺 醯基、Ci-6烷基磺醯胺基或芳基磺醯胺基；且 R12代表氯、Ci-6院基、匚3-7環1兀基、C2-6細基、C2-6 炔基、醯基、芳基、雜芳基、雜環基、匕_6烷基胺基羰基 、二- Ci_6院基胺基鑛基、Ci_6垸基礦醯基、芳基磺酸基 或雜方基礦釀基； 及其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑 化物及多晶型物。 本發明特別關於式（I)化合物，其中Y2表示CRl()且 Y3表示CR11或其中Y2和Y3 —起表示R1GC = CRn。 本發明特別關於式（I)化合物，其中γ2和γ3 一起表示 -31 - 200815432 R10C = CRn且其中γΐ係CRii、NRi2、s或〇。特別重要 的是啦哩幷嘧啶類，其中在該分子之胺基部分含有二氫噻 吩并[3,2-c]吡啶環系統或二氫_4Η_呋喃并[3,2_c]吡啶環系 統。 本發明特別關於式（I)化合物，其中γ1、Y2及Y3中 之一表示CR1G且γΚγ〗及γ3中之一表示CRii，其中 R1()和R11之一代表氫且另一代表鹵、胺基、羥基、硝基 、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、Cl_6烷基或Cl6 烷氧基。 本發明特別關於式（I)化合物，其中 R1代表氯或溴； R2代表氫、Ci_6烷基、c3_7環烷基或三氟甲基； R3代表氫、（^·6烷基、c3_7環烷基或三氟甲基； R4代表氫、山_6烷基、c3_7環烷基或三氟甲基； R5代表氫、山_6烷基、c3_7環烷基或三氟甲基； R6代表氫、山_6烷基、c3_7環烷基或三氟甲基；且 R7代表氫、Ci-6烷基、c3_7環烷基或三氟甲基。 本發明特別關於式（I)化合物，其中 R1代表氯或溴； R2代表氫、烷基或三氟甲基； R3代表氫、Cu烷基或三氟甲基； R4代表氫、Ci_6烷基或三氟甲基； R5代表氫、Cu烷基或三氟甲基； R6代表氫、Cu烷基或三氟甲基；且 -32- 200815432 R7代表氫、Cu烷基或三氟甲基。 本發明之較佳體系關於式（I)化合物，其中R113和R11 各別代表下述之基團：氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰基 、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、Ci-6烷基、c3_7環烷基 、c2_6烯基、C2_6炔基、Cu烷氧基、c3.7環烷氧基、c2_6 烯氧基、C2_6炔氧基、雜芳基、雜環基、芳氧基、雜芳氧 基、雜環氧基、Cu烷基胺基、二-Cu烷基胺基、c3_7環 烷基胺基、Ci-6烷基-C3_7環烷基胺基、C2-6烯基胺基、 C2-6炔基胺基、芳基-Cid烷基胺基、雜芳基胺基、雜芳 基-Ch6烷基胺基、雜環胺基、雜環基-CL6烷基胺基、醯 基、醯氧基、醯基胺基、Ci-6烷氧羰基、C3-7環烷氧羰基 、雜環氧羰基、胺基羰基、Ci_6烷基胺基羰基、二-Cu 烷基胺基羰基、C3_7環烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、芳 基-CL6烷基胺基羰基、芳基-c2_6炔基胺基羰基、雜芳基 胺基羰基、雜環胺基羰基、雜環基-CL6烷基胺基羰基、 烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、ci_6烷基磺醯基胺基及芳基 磺醯基胺基。 於本發明之另一較佳體系中，R12表示氫、甲基、乙 基、醯基、芳基、雜芳基、雜環基、CL6烷基胺基羰基或 二-Cu烷基胺基羰基。 本發明特別關於式（I)化合物，其中R2、R3、R4及R5 各別代表氫、甲基、乙基或三氟甲基且R6和R7代表氫或 甲基。 本發明特別關於式（I)化合物，其中R2、R3、R4、R5 -33- 200815432 、R6及R7各別代表氫、甲基或乙基。 本發明特別關於式（I)化合物，其中R2和R3各別代表 氫、甲基或乙基。 本發明特別關於式（I)化合物，其中R2代表甲基或乙基 且R3代表氫，且該式（1)化合物含有至少一個手性（chiral) 碳原子。該化合物可經製備爲消旋混合物或特定之對映異 構物。僅含有一個手性原子之化合物可經分離爲R構型異 構物或S構型異構物，該等R和s異構物通常不具有相 同之活性。含有二或多個手性原子之化合物可經製備爲異 構物之混合物或可經製備爲單一立體異構物。 本發明特別關於式（I)化合物，其中Y2和Y3之一表示 CR10且Y2和Y3之一表示CR11，其中R10和R11係各選 自氫、甲基、氟、溴、三氟甲基或苯基，且其中 Y1係 CR11、NH、S或Ο，較佳地係Ο或S。 本發明特別關於式（I)化合物，其中R1表示氯。本發 明亦特別關於式（I)化合物，其中R1表示溴。 本發明特別關於式（I)化合物，其中Y1代表Ο、S或 NR12，較佳地係Ο、S或NH。 本發明特別關於式（I)化合物，其中Y1代表〇或S， 且Y2與Y3 —起表示rMC^CR11或R1Gc = N。此處，Y2與 Y3較佳地一起表示R^C^CR11且R1G和R11通常皆爲氫。 本發明特別關於式（I)化合物，其中R2、R3、R4及R5 各別代表氫、甲基、乙基或三氟甲基，R6和R7代表氫或 甲基且R1G和R11係各別選自氫、甲基、氟、溴、三氟甲 -34- 200815432 基或苯基。 本發明特別關於式（I)化合物，其係選自下述之化合 物（或其鹽）： (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基- 6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基- 6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6,7-二氫- 4H-噻吩并 [3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6,7-二氫- 4H-噻吩并 [3,2-c]毗啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4,4-二甲基-6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(4,4-二甲基-6,7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6-甲基- 6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6-甲基- 6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(4-乙基- 6,7-二氫-4 H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-乙基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(4-三氟甲基-6，7-二 -35 - 200815432 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(4-三氟甲基-6，7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6,6-二甲基-6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6,6-二甲基-6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二曱基-6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基-6,7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(3,4-二甲基-6,7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，51]嘧啶-2-基）-(2,3,4-三甲基-6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,3,4-三甲基- 6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2-氟-4-甲基-6,7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2-氟-4-甲基-6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(3-氟-4-甲基- 6,7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6 -氯-吡唑并[1，5 - a]嘧啶-2 -基）-(3 -氟-4 -甲基-6，7 -二 -36- 200815432 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,3-二氟-4 -甲基- 6.7- 二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,3-二氟-4-甲基- 6.7- 二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基-2-三氟甲基- 6.7- 二氫-411-噻吩并[3,2-〇]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基-2-三氟甲基- 6.7- 二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基- 6,7-二氫-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基- 6,7-二氫- 4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6,7-二氫- 4H-呋喃并 [3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6,7-二氫-4H-呋喃并 [3,2-c]P比D定-5-基）-甲丽 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6-甲基- 6,7-二氫-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基）-(6-甲基- 6,7-二氫- 4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二曱基-6,7-二 氫- 4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，5^]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基-6,7-二 -37- 200815432 氫-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1，4,6,7-四氫-吡咯并 [3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1，4,6,7·四氫-吡略并 [3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基-1，4,6,7-四氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-毗唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基-1，4,6,7-四氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，5^]嘧啶-2-基）-(8-甲基-5,8-二氫-6^1-[1，7]萘啶-7-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(8-甲基- 5,8-二氫- 6H-[1，7]萘啶-7-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基- 3,4-二氫-1H- [2.7] 萘啶-2-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基- 3,4-二氫-1H- [2.7] 萘啶-2-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基- 3,4-二氫-1H- [2.6] 萘啶-2-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基- 3,4-二氫-1H- [2.6] 萘啶-2-基）-甲酮 5-[(6 -溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2 -基）羰基]-3 -苯基-4,5,6,7-四氫異噁唑并[4,5-c]吡啶 5-[(6 -溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2 -基）羰基]-3 -苯基- -38- 200815432 4,5,6,7-四氫異噁唑并[4,5-c]吡啶 6-溴-2-[(4-甲基-6,7-二氫噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(411)-基 )羰基]吡唑并[l，5-a]嘧啶 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基-6，7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(3,4-二甲基-6,7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基- 6,7·二 氫-4Η-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-乙基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-毗唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(4-乙基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 6-氯- 2-[(4-甲基-6,7-二氫呋喃并[3,2-(：]吡啶-5(411)-基 )羰基]吡唑并[l，5-a]嘧啶 6-氯-2-[(2,3,4-三甲基-6,7-二氫噻吩并[3,2-(：]吡啶-5 (4H)-基）羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶 6-溴-2-[(4-甲基-6,7-二氫呋喃并[3,2-(：]吡啶-5(411)-基 )羰基]吡唑并[l，5-a]嘧啶 6-溴-2-[(2,3,4-三甲基-6,7-二氫噻吩并[3,2-〇]吡啶-5 (4 H)-基）羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基- 6,7-二氫- 4H- -39- 200815432 噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6-甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-三氟甲基-6，7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6-甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]毗啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基-6,7-二 氫- 4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2_ 基）-(2,4-二甲基-6,7-二 氫- 4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基- 6,7-二氫- 4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(2-氟-4-甲基- 6,7-二 氫- 4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2-氯-4-甲基-6,7-二 氫- 4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基-6,7-二 氫- 4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基-6,7-二 氫- 4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2 -甲氧基-4 -甲基- -40- 200815432 6,7-二氫- 4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基-1,3,4,5-四氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基-1,3,4,7-四氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基-1，3,4,5-四氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基-1，3,4,7-四氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮 (6 -溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2 -基）-(1，5,5 -三甲基-1，3,4,5-四氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮 (6 -溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1，7,7 -三甲基-1，3,4,7-四氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮 (6 -氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2 -基）-(1，5,5 -三甲基-1，3,4,5-四氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮 (6 -氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2 -基）-(1，7,7 -三甲基-1，3,4,7-四氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮 及彼等之旋光異構物、多晶型物、藥學上可接受之酸 和鹼加成鹽、水合物及溶劑化物。 本發明特別關於下式（IA)之化合物： -41 - 200815432
其中 Y1代表NH、S或Ο，特是S或〇 ; R1代表氯或溴； R2代表氫、Cu烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基； R3代表氫、Cu烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基； R4代表氫、Cu院基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基； R5代表氫、Cu院基、胺基、經基、鹵或三氟甲基； R6代表氫、Cu院基、胺基、經基、鹵或三氟甲基； R7代表氫、Cu烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基； 且 R1()和R11各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰 基 '三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、Cl_6烷基或Ci_6烷氧 基， 及彼寺之旋光異構物、多晶型物、藥學上可接受之酸 和鹼加成鹽、水合物及溶劑化物。 本發明特別關於化合物，其中R2、R3、R4及R5各別 代表氫或甲基，R6和R7代表氫，且R10和Rll各別代表 氫、鹵、三氟甲基或山-6烷基。 通吊’ R2、R3、R4、R5、R6及R7各別代表氫、甲基 、乙基、氟或三氟甲基，且較佳地代表氫或甲基。 - 42- 200815432 本發明特別關於化合物，其中R2、R3、R4及R5各別 代表氫或甲基且R6和R7代表氫。 本發明亦關於經放射性原子標記之式（I)或式（Ia)化合 物。典型之化合物包括其中一或多個氫係經氚取代者、其 中一或多個C12係經C14取代者及其中一或多個氟原子係 經F18或其他同位素取代者。該等式（1)和式（Ia)化合物不 僅可用於治療疾病（例如癌症），亦可用於診斷。分子中經 交換之放射性原子通常係碳、氫、鹵、硫或磷之同位素。 本發明大抵關於代謝性麩胺酸受體調節劑（特別是 mGluR5調節劑）於製備供治療哺乳動物（包括人）之下述各 種不同之疾病的藥物上之用途。 詳言之，本發明關於上述之式（I)或式（la)化合物或其 旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多 晶型物於製備供治療哺乳動物（包括人）的藥物上之用途。 本發明特別關於化合物於製備供治療或預防與異常麩 胺酸神經傳遞有關之病症或疾病的藥物上之用途。本發明 特別關於化合物於製備供預防及/或治療動物（包括人）病症 或疾病的藥物上之用途，其中係藉由mGluR5調節劑之陰 性調節作用對該病症或疾病發生作用或加以促進。 本發明關於mGluR5調節劑（特別是式（I)化合物）於製 備供預防及/或治療較佳地選自上述之病症或疾病的藥物 上之用途。 本發明特別關於mGluR5調節劑（特別是式（I)化合物） 之用途，其中與異常麩胺酸神經傳遞有關之病症係選自上 -43- 200815432 述之病症或疾病。 本發明特別關於化合物之用途，其中與異常麩胺酸神 經傳遞有關之病症係選自：神經病性疼痛、糖尿病性神經 病性疼痛（DNP)、癌症疼痛、與風濕性關節炎有關之疼痛 、發炎性疼痛、L-多巴引起之運動障礙和遲發性運動障礙 、Parkinson氏疾病、焦慮症、Huntington氏舞蹈症、癲 癇、Alzheimer氏疾病、精神分裂症之陽性和陰性症狀、 識別損傷、返流及偏頭痛，或用於識別促進及/或神經保 護作用。 本發明特別關於一種醫藥組成物，其包含作爲活性成 分之至少一種上述之式（I)化合物或其旋光異構物、藥學 上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物及一或多種 藥學上可接受之賦形劑。 本發明亦關於一種合成或製備式⑴化合物之方法， Μ ^
其中 Υ1、Υ2 及 Υ3 係各別爲 CR1。、CR"、crMrU、nr1 、8或0，其中Y1、Y2及γ3中至少一者係cRi〇; 或 Y1 與 Y2 —起表不 、rMc^CR11、RlGRlle c( = o)或 r12n-(c = o); 或 Y2 與 Y3 — 起表不 RWc，、rIGc^CR11、 -44- 200815432 c( = o)或 r12n-(c = o); R1代表氯或溴； R2代表氫、Cu烷基、c3_7環烷基或三氟甲基； R3代表氫、Cu烷基、c3-7環烷基或三氟甲基；或 R2和R3與該環之碳原子一起代表羰基； R4代表氫、（^_6烷基、c3_7環烷基或三氟甲基； R5代表氫、Ci-6烷基、c3_7環烷基或三氟甲基；或 R4和R5與該環之碳原子一起代表羰基； R6代表氯、Ci_6院基、C3-7環院基或二·甲基； R7代表氫、Cu烷基、c3_7環烷基或三氟曱基；或 R6和R7與該環之碳原子一起代表羰基； R2或R3與R6或R7可一起形成CH2-CH2或CH2-0型 之二價基； R1()和R11係各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、 氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、Ci-6烷基、C3_7環 院基、C2-6燃基、C2-6快基、Ci-6院氧基、C3-7環院氧基 、C2-6嫌氧基、C2-6快氧基、雑芳基、雜環基、方氧基、 雜芳氧基、雜環氧基、Ci_6烷基胺基、二4^6烷基胺基 、C3_7環烷基胺基、二-C3-7環烷基胺基、Cm烷基-C3_7 環烷基胺基、c2_6烯基胺基、C2-6炔基胺基、二-C2_6烯基 胺基、一 - C2-6快基胺基、Ci_6院基- C2_6傭基胺基、Ci_6 烷基-c2_6炔基胺基、c2_6烯基-c3_7環烷基胺基、c2_6炔 基-c3_7環烷基胺基、c2_6烯基-c2_6炔基胺基、芳基胺基 、二芳基胺基、芳基-Ci-6烷基胺基、芳基-C2-6烯基胺基 -45- 200815432 、芳基-C2_6炔基胺基、芳基-c3_7環烷基胺基、雜芳基胺 基、二雜芳基胺基、雜芳基- Ci-6烷基胺基、雜芳基- C2_6 烯基胺基、雜芳基-C2_6炔基胺基、雜芳基-C3_7環烷基胺 基、雜芳基芳基胺基、雜環胺基、；:：雜環胺基、雜環基-Cu烷基胺基、雜環基-C2_6烯基胺基、雜環基-C2-6炔基 胺基、雜環基-C3_7環烷基胺基、雜環基芳基胺基、雜環 基雜芳基胺基、醯基、醯氧基、醯基胺基、匕_6烷氧羰基 、c3_7環烷氧羰基、c2_6烯氧羰基、c2_6炔氧羰基、芳氧 羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、胺基羰基、烷基胺 基羰基、二-CL6烷基胺基羰基、C3_7環烷基胺基羰基、 二-C 3 - 7環烷基胺基羰基、C 1 · 6烷基-C 3 _ 7環烷基胺基羰基 、〇2_6烯基胺基羰基、C2_6炔基胺基羰基、二-c2_6烯基胺 基羰基、二-C2_6炔基胺基羰基、（^_6烷基-C2-6烯基胺基 鑛基、Ci-6垸基- C2-6快基胺基鑛基、C2-6矯基- ^3-7丨哀院 基胺基羰基、c2_6炔基-c3_7環烷基胺基羰基、C2-6烯基-C2_6炔基胺基羰基、芳基胺基羰基、二芳基胺基羰基、芳 基- CL6烷基胺基羰基、芳基- c2_6烯基胺基羰基、芳基-C2_6炔基胺基羰基、芳基-c3_7環烷基胺基羰基、雜芳基 胺基羰基、二雜芳基胺基羰基、雜芳基-0^6烷基胺基羰 基、雜芳基-C2_6烯基胺基羰基、雜芳基-C2-6炔基胺基羰 基、雜芳基-c3_7環烷基胺基羰基、雜芳基芳基胺基羰基 、雜環胺基羰基、二雜環胺基羰基、雜環基-Ci-6烷基胺 基羰基、雜環基-C2-6烯基胺基羰基、雜環基-C2_6炔基胺 基羰基、雜環基-c3_7環烷基胺基羰基、雜環基芳基胺基 -46- 200815432 羰基、雜環基雜芳基胺基羰基、Ci烷基亞磺醯基、c3_7 環烷基亞磺醯基、C2_6烯基亞磺醯基、C2_6炔基亞磺醯基 、方基gg擴醯基、雜芳基亞磺醯基、雜環基亞磺醯基、 Ci-6烷基磺醯基、c3_7環烷基磺醯基、c2_6烯基磺醯基、 c2 _6炔基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺 醯基、1_6烷基磺醯胺基或芳基磺醯胺基；且 R 代表氣、Ci_6丨兀基、C3-7環院基、C2-6矯基、C2-6 炔基、醯基、芳基、雜芳基、雜環基、Cl_6烷基胺基羰基 、二-Cl-6烷基胺基羰基、C^6烷基磺醯基、芳基磺醯基 或雜芳基磺醯基； 及其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑 化物及多晶型物，其中令式（II)化合物
懸浮於乙醇和水之混合物中並與氫氯酸反應’隨後再 與H2NNHCOOCH3反應以生成式（III)化合物
該式（III)化合物隨後與式（IV)化合物反應 〇 〇
-47* 200815432 以生成式（V)之吡唑并嘧啶化合物
該式（V)化合物於酸性條件下經水解以生成式（VI)化 合物 ⑽， 該式（VI)化合物隨後較佳地於縮合劑之存在下與式 (VII)之胺反應
以生成式⑴化合物，該式（1)化合物若有需要係被轉 化爲藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物。 本發明特別關於可作爲例如中間產物的式（νπ)之胺 化合物
其中所述基團具有下述之意義： -48 - 200815432 Υ1、Y2 及 Υ3 係各 S[J 爲 CR10、CR11、CRMr11、NR12 、8或0，其中Y1、Y2及Y3中至少一者係CR1G; 或 Y1 與 Y2 — 起表示 r1gc = n、rWc^cr11、R1GRnC-c( = o)或 r12n-(c = o); 或 Y2 與 Y3 — 起表示 R1GC = N、R1GC二CR1 1、R1GRUC-c( = o)或 r12n-(c = o); R1代表氯或溴； R2代表氫、山_6烷基、C3_7環烷基或三氟甲基； R3代表氫、山_6烷基、C3_7環烷基或三氟甲基；或 R2和R3與該環之碳原子一起代表羰基； R4代表氫、烷基、C3_7環烷基或三氟甲基； R5代表氫、山_6烷基、C3_7環烷基或三氟甲基；或 R4和R5與該環之碳原子一起代表羰基； R6代表氫、山_6烷基、C3_7環烷基或三氟甲基； R7代表氫、Ci_6烷基、C3_7環烷基或三氟甲基；或 R6和R7與該環之碳原子一起代表羰基； R2或R3與R6或R7可一起形成CH2-CH2或CH2-0型 之二價基。 較佳之式（VII)化合物的基團係如上述所定義者。 本發明特別關於一種合成選自式（I)化合物之方法， -49- 200815432
Yi、Y2 及 Y3 係各別爲 CRW'CRH'CRWrH'NR12 、0，其中y1、y2及y3中至少一者係cr1g; 或 Y1 與 Y2 — 起表示 R1gC=N、RWCsCR11、rWr^C- c( = o)或 r12n-(c = o); 或 Y2 與 Y3 — 起表示 R1GC=N、rMc^CR11、rWrHC-c( = o)或 r12n-(c = o); R1代表氯或溴； R2代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基； R3代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基；或 R2和R3與該環之碳原子一起代表羰基； R4代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基； R5代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基；或 R4和R5與該環之碳原子一起代表羰基； R6代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基； R7代表氫、Ci_6烷基、C3_7環烷基或三氟甲基；或 R6和R7與該環之碳原子一起代表羰基； R2或R3與R6或R7可一起形成CH2-CH2或CH2-0型 之二價基； R1()和R11係各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、 -50- 200815432 氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、Ci-6烷基、C3-7環 院基、C2_6燃基、C2-6快基、Ci_6院氧基、C3-7環院氧基 、C2_6烯氧基、C2.6炔氧基、雜芳基、雜環基、芳氧基、 雜芳氧基、雜環氧基、烷基胺基、二<^6烷基胺基 、C3-7環院基胺基、一- C3-7環院基胺基、Ci_6院基- C3-7 環烷基胺基、C2_6烯基胺基、C2_6炔基胺基、二-C2.6烯基 胺基、二-C2_6炔基胺基、Ch6烷基-C2_6烯基胺基、Ch 烷基_C2_6炔基胺基、C2_6烯基-C3_7環烷基胺基、C2_6炔 基-C3_7環烷基胺基、c2-6烯基-c2_6炔基胺基、芳基胺基 、—^芳基胺基、芳基- Ci-6院基胺基、方基- C2-6煉基胺基 、芳基- C2-6快基胺基、方基- C3-7環院基胺基、雜方基胺 基、二雜芳基胺基、雜芳基-(^_6烷基胺基、雜芳基-C2_6 烯基胺基、雜芳基-C2_6炔基胺基、雜芳基-C3_7環烷基胺 基、雜芳基芳基胺基、雜環胺基、二雜環胺基、雜環基-Ci_6烷基胺基、雜環基-C2_6烯基胺基、雜環基-c2_6炔基 胺基、雜環基-C3_7環烷基胺基、雜環基芳基胺基、雜環 基雜芳基胺基、醯基、醯氧基、醯基胺基、Ci-6烷氧羰基 、c3_7環烷氧羰基、c2_6烯氧羰基、c2_6炔氧羰基、芳氧 羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、胺基羰基、山_6烷基胺 基羰基、二-Cid烷基胺基羰基、C3_7環烷基胺基羰基、 二-c3_7環烷基胺基羰基、Cu烷基-c3_7環烷基胺基羰基 、c2_6烯基胺基羰基、c2_6炔基胺基羰基、二-c2_6烯基胺 基羰基、二-C2_6炔基胺基羰基、CL6烷基-C2_6烯基胺基 鑛基、Ci_6院基- C2-6快基胺基鑛基、C2-6燒基- C3-7 5哀院 -51 - 200815432 基胺基鑛基、C2-6快基- C3-7環院基胺基鑛基、C2_6嫌基-C^6炔基胺基羰基、芳基胺基羰基、二芳基胺基羰基、芳 基- 烷基胺基羰基、芳基- C2_6烯基胺基羰基、芳基-c2_6炔基胺基羰基、芳基-c3_7環烷基胺基羰基、雜芳基 胺基羰基、二雜芳基胺基羰基、雜芳基-Ci-6烷基胺基羰 基、雜芳基-c2_6烯基胺基羰基、雜芳基-c2_6炔基胺基羰 基、雜芳基-c3_7環烷基胺基羰基、雜芳基芳基胺基羰基 、雜環胺基羰基、二雜環胺基羰基、雜環基-Cl_6烷基胺 基羰基、雜環基-c2_6烯基胺基羰基、雜環基-C2_6炔基胺 基羰基、雜環基-C3_7環烷基胺基羰基、雜環基芳基胺基 羰基、雜環基雜芳基胺基羰基、Ci-6烷基亞磺醯基、C3_7 環烷基亞磺醯基、C2_6烯基亞磺醯基、C2·6炔基亞磺醯基 、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、雜環基亞磺醯基、 Cu烷基磺醯基、C3_7環烷基磺醯基、C2·6嫌基磺醯基、 C2_6炔基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺 醯基、（^_6烷基磺醯胺基或芳基磺醯胺基；且 R12代表氫、Ci-6院基、C3-7環院基、C2_6細基、C2-6 炔基、醯基、芳基、雜芳基、雜環基、Cl·6院基胺基鑛基 、二烷基胺基羰基、山_6烷基磺醯基、芳基磺酿基 或雜芳基磺醯基； 及其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑 化物及多晶型物，其中令式（VIH)化合物 -52- 200815432
。々:N ^ (VIII) V^0
HO 溶解於醇溶劑中並與酯化促進劑（例如亞硫醯氯）反應 以生成式（IX)化合物
PG^° 其中PG代表保護基且特別係代表CL6烷基，該式 (IX)化合物係於標準條件下經還原以生成式（X)化合物
PG-0 該式（X)化合物隨後與式（IV)化合物反應 〇 〇
以生成式（XI)之吡唑并嘧啶化合物
該式（XI)化合物隨後較佳地於酸性條件下經水解以生 成式（VI)化合物 - 53- 200815432 .^~Λ (νι)
ri/^/n、N 〇H 該式（VI)化合物隨後較佳地於縮合劑之存在下與式 (VII)之胺反應
以生成式（I)化合物，該式（I)化合物若有需要係被轉 化爲藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物。 再者，預期上述之mGluR調節劑當與其他經由不同 之機轉具有神經系統功效之藥物倂用投服時能顯現高活性 〇 本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含至少兩種不同 之活性成分（含有至少一種上述之式（I)化合物且進一步含 有至少一種NMDA拮抗劑）及一或多種藥學上可接受之賦 形劑。該醫藥組成物可用於治療與CNS有關之疾病、識 別促進及神經保護作用。 於動物模式中亦已顯示，同時投服第一群組之mGluR 調節劑和NMDA受體拮抗劑能提供神經保護作用（參閱文 獻例如 Zi eminska e t al·，Neurochemistry International, 2006， 66， 3 0 1 -3 09; Z i e m i n s k a e t a 1. ? Neurochemistry
International， 2003， 43， 4 8 1 -492; Zieminska e t al·，
Neurochemistry International, 2006，48，49 1 -497) o -54- 200815432 關於上述之特定化合物，相較於使用mGUR調節劑 或NMDA受體拮抗劑之單一治療，組合治療能顯現較佳 之神經保護功效。可提及之具有顯著活性之NMDA受體 拮抗劑係化合物美金胺（memantine)，其亦已知爲1-胺基-3,5-二甲基金剛烷（參閱專利案 US 4，122，193; US 4,273,774; US 5,061，703)。 進一步，化合物奈拉美生（neramexane，其亦已知爲 卜胺基-l，3,3,5 5 5 -五甲基環己烷）係另一具有活性之NMDA 受體拮抗劑且係詳細揭示於專利案US 6,034，134和US 6，07 1，9 66中。美金胺和奈拉美生係對該受體具有中度親 和性之顯現全身性活性之非競爭型NMDA受體拮抗劑。 美金胺和奈拉美生顯現強電壓依賴特性及迅速之阻斷/非 阻斷動力學性質（參閱文獻例如 G^rtelmeyer et al.， Arzneim-Forsch/Drug Res.，1 9 9 2, 42:904-913; Winb 1 ad et al. ? Int. J. Geriat. Psychiatry， 1999， 14:135-146;
Rogawski，Amino Acids，2000，1 9: 1 3 3 -49; D any s z e t al.， C ur r . P harm . D e s ·，2002，8:8 3 5 -43; Jirgensons e t. al. Eur. J. Med. Chem.，2000，3 5: 5 5 5 -5 6 5)。 NMDA拮抗劑與mGUR5調節劑之組合可存在於單一 醫藥組成物（如先前技藝所主要描述者）中，該醫藥組成物 於單一藥學調製劑中包含本發明之 mGluR5調節劑和 NMDA受體拮抗劑，或可存在於兩個各別之醫藥組成物或 藥學調製劑中，其中一個於單一藥學調製劑中包含本發明 之 mGluR5調節劑且另一個於單一藥學調製劑中包含 -55- 200815432 NMDA受體拮抗劑，且該兩個各別之醫藥組成物或藥學調 製劑係經共同地（同時或連續）投服。該連續投服被視爲6 共同’投服，然而本發明之mGlUR5調節劑和NMDA受體 拮抗劑必須經一段時間間隔分別投服，其中該分別投服仍 能在哺乳動物體內產生有益之功效。例如，本發明之 mGluR5調節劑和NMDA受體拮抗劑必須在同一天投服（ 例如該mGluR5調節劑和NMDA受體拮抗劑皆每天投服1 或2次），較佳地彼此皆在1小時內投服且最適地係同時 投服。 本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含上述式（I)化 合物和NMDA受體拮抗劑之組合。特別重要的是組成物 ，其中該NMDA受體拮抗劑係選自美金胺或奈拉美生（或 彼等之組合）或其藥學上可接受之鹽、多晶型物、水合物 或溶劑化物。 本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含至少兩種不同 之活性成分，即含有至少一種上述之式（I)化合物且進一 步含有 L-DOPA、另一多巴胺模擬藥物（特別是抗 Parkinson氏疾病之多巴胺模擬藥物，例如溴麥角環肽 (bromocriptine)、卡麥角林（cabergolin)、羅匹尼羅 (ropinirole)、普拉克索（pramiperole)、硫丙麥角林 (pergolide)及羅替戈丁（rotigotine))及精神安定劑（特別是 傳統之精神安定劑，例如氟哌Π定醇（halo per idol)、羥哌氯 丙曉（perphenazin)、氯丙曉（chlorpromazine)及甲氧氯普 胺（metoclopramide))中之至少一種。 -56 - 200815432 該等組合產物可用於例如治療與CNS有關之病症和 疾病。基於式（I)化合物之抗運動障礙功效，可治療之病 症和疾病係，除了典型上使用 L-多巴、多巴胺模擬藥物 或精神安定劑所治療之病症之外，藥物引起之運動障礙、 精神安定劑引起之運動障礙、氟哌啶醇（halopeHdol)引起 之運動障礙及多巴胺模擬藥物引起之運動障礙。 本發明亦關於一種對活體動物（包括人）提供神經保護 作用之方法，其包含投服治療上有效量的所述之組成物至 活體動物（包括人）體內之步驟。 本發明亦關於式（I)化合物作爲藥物之用途。進一步 ，本發明關於式（I)化合物於製造供治療上述之疾病和病 症的藥物上之用途。 進一步，本發明關於上述之組成物於製造對動物（包 括人）提供神經保護作用的藥物上之用途。 進一步，本發明關於式（I)化合物於製造供治療與異 常麩胺酸神經傳遞有關之病症或經調節mGluR5受體能產 生治療功效之病症的藥物上之用途。可被治療之病症係如 前述者。適宜之病症和適應症係： a)對mGUR5調節劑：慢性疼痛、神經病性疼痛、 糖尿病性神經病性疼痛（DNP)、癌症疼痛、與風濕性關節 炎有關之疼痛、發炎性疼痛、L-多巴引起之運動障礙、多 巴胺模擬藥物引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療中 由L-多巴引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療中由多 巴胺模擬藥物引起之運動障礙、遲發性運動障礙、 -57- 200815432
Parkinson氏疾病、焦慮症、恐慌症、焦慮恐慌症、社會 焦慮症（SAD)、廣泛性焦慮症、藥物引起之焦慮症、進食 障礙、肥胖症、狂食症、Huntington氏舞蹈症、癲癇、 Alzheimer氏疾病、精神分裂症之陽性和陰性症狀、識別 損傷、功能性胃腸疾病、胃食道返流疾病（GERD)、偏頭 痛、應激性大腸徵候群（IBS)，及用於識別促進及/或神經 保護作用。 b) 對mGluR5之陰性調節作用：慢性疼痛、神經病 性疼痛、糖尿病性神經病性疼痛（DNP)、癌症疼痛、與風 濕性關節炎有關之疼痛、發炎性疼痛、L-多巴引起之運動 _:礙、多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、p a r k i n s ο η氏疾 病治療中由L-多巴引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治 療中由多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、遲發性運動障礙 、Parkinson氏疾病、焦慮症、恐慌症、焦慮恐慌症、社 會焦慮症（SAD)、廣泛性焦慮症、藥物引起之焦慮症、進 食障礙、肥胖症、狂食症、偏頭痛、應激性大腸徵候群 (IBS)、功能性胃腸疾病、胃食道返流疾病（GERD)、 Huntington氏舞蹈症及/或癲癇。 c) 對mGluR5之陽性調節作用：Alzheimer氏疾病、 精神分裂症之陽性及/或陰性症狀及識別損傷，及用於識 別促進及/或神經保護作用。 一般mGluR5陰性調節劑且尤其是本發明之式（I)化合 物可特別用於治療狂食症。 對本發明之目的而言，式（I)化合物中，各個不同之 -58- 200815432 含烴部分的碳原子量係以字首表示，該字首表明該部分中 碳原子之最少及最大數目，即字首Ci-j表示包括整數i至 整數j個碳原子。因此，例如C i _3烷基係指包括1至3個 碳原子（即1、2或3個碳原子）之烷基（即甲基、乙基、丙 基及異丙基）及其直鏈和支鏈型式；例如山_6係指1至6 個碳原子（即1、2、3、4、5或6個碳原子）。 除非另有說明，下述之定義係適用於本發明。“C^ 烷基”代表直鏈或支鏈烷基，其可選擇地經一或多個取代 基取代，該等取代基選自鹵、三氟甲基、C! _6烷氧基、胺 基、羥基、（^_6烷基胺基或二- (Ci-6烷基）胺基。該等烷基 之實例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、特丁 基、-CF3、-C2F5、-CBr3 及-CC13。 “ c 2 _6烯基”代表直鏈或支鏈烯基。“ c i _ 6烷氧基’’代表 直鏈或支鏈-〇-Cb6烷基，其可選擇地經一或多個取代基 取代’該等取代基選自鹵、三氟甲基、胺基、羥基、C1_6 院基胺基或二_(C14烷基）胺基。該等烷氧基之實例包括甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-〇CF3及- 〇c2F5。 “環烷基，，代表單環、雙環或三環烷基，其包括 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[221]己基及金 剛院基’其可選擇地經一或多個取代基取代，該等取代基 可爲相同或不同且係各別選自鹵、三氟甲基、三氟甲氧基 、Cu燒基、C2 6烯基、Ci_6烷氧基、胺基、羥基、硝基 、氨基、氰基甲基、Cl-6院氧鑛基、_ Ci_6院基胺基、二_ (c^6院基）胺基、Ci·6烷基羰基胺基或Ci_0烷撐二氧基。 -59- 200815432 “芳基”代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基可選擇地 經一或多個取代基取代，該等取代基可爲相同或不同且係 各別選自鹵、三氟甲基、三氟甲氧基、C!_6烷基、羥基 Ci-6烷基、C24烯基、Ci_6烷氧基、胺基、羥基、硝基、 氰基、氰基甲基、Ci-6烷氧羰基、Cm烷基羰基氧、Ci-6 烷基胺基、二- 烷基）胺基、CL6烷基羰基胺基、胺基 羰基、N-C^烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基 、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、環c3_12烷基或 可選擇地C1_6烷撐二氧基。 “醯基”較佳地代表-(c=o)-烷基、-(C = 0)-芳基、-(c=0)-芳烷基、-(C = 0)-雜環基、Cm烷基羰基、c3_7環烷基羰 基、C2_6烯基羰基、C2_6炔基羰基、芳基羰基、雜芳基鑛 基或雜環基羰基，其中所述烷基、芳基及雜環基係如上述 所定義者。實例係乙醯基、丙醯基、苯甲醯基或特戊醯基 〇 “雜芳基”代表含有1至4個選自氧、硫或氮之雜原子 的芳族5至6員環、或雙環基，該雙環基包含與苯環或含 有1至4個選自氧、硫或氮之雜原子的5至6員環稠合之 含有1至4個選自氧、硫或氮之雜原子的5至6員環，其 中該雜芳基可選擇地經一或多個取代基取代，該等取代基 可爲相同或不同且係各別選自鹵、三氟甲基、三握甲氧基 、Cu烷基、羥基Cl_0烷基、C2·6烯基、Ci 6烷氧基、胺 基、經基、硝基、氰基、Cu烷氧羰基、Cl 6烷氧羰基氧 、C^6烷基胺基、二烷基）胺基、Cl_6烷基羰基胺基 -60- 200815432 、胺基羰基、N-Ci_6烷基胺基羰基、二-Ν,Ν-Cu烷基胺 基羰基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、環C3_12烷基、Cb6 烷撐二氧基或芳基。代表性雜芳基包括呋喃基、噻吩基、 吡咯基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑 基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡 啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡唑基、苯并 呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚嗪基、異吲哚基、吲 哚滿基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基 、喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、噌啉基、萘啶基及異喹 啉基。實例係吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基及其他基 團。 ' 雜環基’’代表包含1至4個選自氧、硫或氮之雜原子 的飽和或未飽和之非芳族3至12員環、及包含1至6個 選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或未飽和之非芳族3至 1 2貝雙環系統’其中該雑3E哀或5哀系統可選擇地經一或多 個取代基取代，該等取代基係各別選自鹵、三氟甲基、 C 1 - 6院基、C 2 - 6烯基、C 1 _ 6院氧基、胺基、經基、硝基、 氰基、Ci_6院氧碳基、Ci_6院基胺基、一 -Cu院基胺基、 啦咯n定基、哌d定基、嗎啉基、卩比d定基或芳基；該等雜環基 之貫例包括峨Π定基、嗎啉基、硫代嗎_基、咪π坐院基、口比 口坐烷基、吡咯啶基及哌嗪基，其中該雜環或環系統係可選 擇地經氮或碳原子與該基團連接。 “鹵”代表氟、氯、溴及碘。 本發明之化合物通例地係依據I u P A C或c A S命名系 -61 - 200815432 統命名。可使用熟習此技藝之人士所習知之簡稱，例如 “Ph”代表苯基，“Me”代表甲基，“Et”代表乙基，“h”代表 小時且“rt”代表室溫。 於慣用之藥學意義上，本文所使用之“類似物”或“衍 生物”係指一種結構上相似於參考分子但已藉標的化和控 制化之方式經修飾之分子，其中係藉由另一取代基替代該 參考分子中的一或多個特定取代基而產生結構上與該參考 分子相似之分子。合成並篩選類似物（例如使用結構及/或 生化分析）以鑑別習知化合物經些微修飾所得之產物（該產 物可能具有改良或傾向一方之特性，諸如對特定標的受體 類型顯現較高之效能及/或選擇性、較佳之通透血腦障礙 能力、較少之副作用等）係藥物化學領域所習知之藥物設 計方法。 此外，使用熟習此技藝之人士所習知之方法可製備本 發明之化合物的類似物和衍生物，該等類似物和衍生物具 有改良之治療功效，即對特定標的受體類型顯現較高之效 能及/或選擇性、較佳或較低之通透哺乳動物血腦障礙能 力（例如較高或較低之血腦障礙通透率）、較少之副作用等 〇 與本發明之組成物有關之”藥學上可接受” 一詞係指該 組成物之分子實體和其他成分，該等分子實體和其他成分 當被投服至哺乳動物（例如人）體內時係生理上可耐受者且 典型上不會產生不易處理之反應。較佳地，本文所使用之 "藥學上可接受”係指爲聯邦或州政府之管制機構所許可者 -62- 200815432 或美國藥典或其他一般被認可用於哺乳動物（特別是人）之 藥典所列示者。 本發明之化合物可呈藥學上可接受之鹽的型式。“藥 學上可接受之鹽”係指具有母化合物之生物有效性和性質 且不會於生物上或其他方面顯現不欲特性之鹽。該鹽之本 性並不重要，唯其該鹽不具毒性且實質上不會干擾所欲之 藥理活性。 熟習此技藝之人士當能明瞭的是，含有手性（chiral) 中心之本發明的化合物可以旋光活性型式和消旋型式存在 且可經分離而爲旋光活性型式和消旋型式。某些化合物可 存有多晶型。當能瞭解的是，本發明含括具有本文所述之 有用性質的本發明之化合物的任何消旋型式、旋光活性型 式、多晶型型式、互變異構體型式或立體異構型式、或彼 等之混合物。 本申請案所引述之所有專利案、申請案、出版品、測 試方法、文獻及其他材料皆倂入本文中作爲參考。 下述之反應圖1至3描述本發明之式（1)化合物的製 備。所有起始物可依據該等反應圖所描述之方法或藉由熟 習有機化學之人士所習知之方法加以製備或爲可購得之產 品。藉由該等流程圖所描述之方法或其爲熟習有機化學之 人士所習知之類似方法可製備本發明之所有最終化合物。 該等流程圖所使用之所有變數係定義如下或述於申請專利 範圍中。含有一或多個手性（chiral)中心之化合物可經製 備爲消旋混合物或各個不同之立體異構物的混合物並隨後 -63 - 200815432 加以分離。然而’亦可藉由特定之對映選擇性合成方法以 製備該含有一或多個手性（chiral)中心之化合物。對數個 手性（chiral)化合物，對映異構物具有不同之藥理活性。 依據反應圖1可合成本發明之化合物。 於標準條件（諸如於溶劑（諸如甲醇）中且於Pd(0)/C之 存在下與氫反應）下，令5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸1還原以 生成5 -胺基-1 Η -吡唑-3 -羧酸2。於酸（諸如乙酸）條件且於 升高溫度下，令化合物2與二醛3 (於R1位置上帶有溴或 氯取代基）反應以生成6-溴-或6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶_2_ 羧酸（4)。於縮合劑（包括例如 0-(苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲 基尿鎩 （uronium)四氟 硼酸鹽 （TBTU) 或 N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳二醯亞胺（EDC))之存在下 ’令化合物4與適當之仲胺5反應以製備式（I)化合物。
反應圖1 :製備式（1)化合物之一般方法 該胺（5 )係可購得之產品或可依據文獻（例如B u 11 · -64- 200815432
Soc. Chim. Belg.，71，1 962，p. 5 92; US 2002/049223 A1 (2002/04/25); Chem. Ber·，84，1951，p. 795 -798; Bull. Soc. Chim. F r. 5，4， 1 93 7, p. 1 265- 1 269; Z h. Obshch.
Khim·，7, 1 93 7，p. 1 999-2004; Chem. Pharm. Bull·，EN， 31， 8， 1983， p. 2583-2592; Tetrahedron, 28， 1972， p. 5999-6004; J. Org. Chem.，34，8，1 969，p. 2478; Pharm. Chem. J. (En g 1. Tr an.); 5, 5? 1971, p. 260; Khfzan. Khim. Farm. Zh·，5，5，197 1，p. 13)所描述之方法加以製備。 亦可依據反應圖2以製備化合物4。
反應圖2:製備化合物4之一般方法 令5-硝基-3-吡唑羧酸1溶解於醇溶劑（例如甲醇或乙 醇）中並與亞硫醯氯反應以生成含有烷基酯基之化合物1 a 。“PG”表示包括支鏈烷基鏈之任一 （^胃6烷基鏈，例如甲 基和乙基。於標準條件（諸如於溶劑（諸如甲醇）中且於 Pd(〇)/C之存在下與氫反應）下，令5-硝基-3-吡唑-羧酸烷 酯la還原以生成5-胺基-1H-吡唑-3-羧酸烷酯2a。於酸（ 諸如乙酸）條件且於升高溫度下，令化合物2a與二醛3 ( 於R1位置上帶有溴或氯取代基）反應以生成6-溴-或6-氯- - 65- 200815432 吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧酸烷酯（4a)。於酸性（諸如 酸）條件下，令該酯4a水解以生成6-溴-或6-氯-[1，5-a]嘧啶-2-羧酸4。如示於反應圖1，令化合物 當之仲胺5反應以製備式（I)化合物。 亦可依據反應圖3以製備化合物4。 令3-氰基-2-酮基丙酸乙酯鈉鹽（NaCOPE) 6與 甲酸甲酯反應以生成5 -胺基吡唑-3 -羧酸乙酯7。 條件下，令化合物7與二醛3 (於R1位置上帶有溴 代基）反應以生成6-溴-或6-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶_ 乙酯8。於酸性條件下，令該酯8水解以生成6-獲 氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸4。如示於反應圖1， 物4與適當之仲胺5反應以製備式（I)化合物。 3〇%硫 吡唑并 4與適 聯氨基 於酸性 或氯取 •2-羧酸 卜或6· 令化合
反應圖3 :製備化合物4之一般方法 當能瞭解的是，於上述之轉化反應中，保護討 化合物分子中之任何敏感性基團以避免產生不欲之 論中之 副反應 -66 - 200815432 可能係爲必要或爲吾人所欲的。 下文中，“DMF”代表N，N-二甲基甲醯胺，“HC1”代表 氫氯酸，“DMSO”代表二甲亞颯且“TBTU”代表 0-(苯并三 唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’，Ν’-四甲基尿鎩四氟硼酸鹽。 【實施方式】 製備1 5-硝基-3-吡唑-羧酸甲酯 令5-硝基_3_吡唑羧酸（21·44 g，136.5毫莫耳）溶解於 無水甲醇（200 ml)中。隨後於室溫下逐滴緩慢加入亞硫醯 氯（9.9 ml，13 6.5毫莫耳）。於回流和氬氣下隔夜加熱該反 應混合物。經冷卻後，真空下蒸發溶劑並利用沸騰己烷 (2 0 0 ml)加熱該粗產物。經冷卻並除去該己烷後，令該產 物經戊烷（200 ml)沖洗2次。隨後除去溶劑並令該產物經 真空乾燥以生成5-硝基-3-吡唑-羧酸甲酯（22.3 5 g，95.7%) 製備2 5-胺基-3-吡唑-羧酸甲酯 令5-硝基-3-吡唑-羧酸甲酯（22.3 5 g, 130.61毫莫耳） 溶解於THF (160 mL)和冰醋酸（160 mL)中。隨後加入 Pd/C (10%，4.36 g)並於室溫和氫氣下攪拌該反應物6天 。隨後令該混合物經寅氏鹽過濾並於真空下除去溶劑。令 粗產物溶解於二氯甲烷（8 00 ml)中並加入碳酸氫鈉（200 g) -67- 200815432 ，隨後經過濾並再次於真空下除去溶劑。重複此步驟直至 無乙酸味爲止。經分離產生高產率之5-胺基-3-吡唑-羧酸 甲酯（16·91 g，91.7%)。 製備3 6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯 令5-胺基-3-吡唑羧酸甲酯（16.91 g，119.8毫莫耳）溶 解於乙醇（2.4 L)中並加入氫氯酸（37%，12.5 ml5 150毫莫 耳）。室溫下逐滴迅速加入2-溴-丙二醛（18.9 g，125.2毫 莫耳）之乙醇（1·4 L)溶液。經30分鐘後，觀察到沉澱生成 。經6小時後，移除沉澱物並令其先後經乙醇（50 ml)和 二乙醚（50 ml)沖洗。經分離得到純化產物（4.19 g)。經蒸 發濾液並進行結晶後，得到額外之產物（1.43 g)以生成6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯（5.62 g5 18.3% d.Th·)。 在較小規模反應（使用僅1 g之起始胺5-胺基-3-吡唑羧酸 甲酯）下，得到較佳之產率（例如68%)。 製備4 6 -溴-吡唑并[1，5 - a]嘧啶-2 -羧酸 令6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯（3.76 g，14.68 毫莫耳）於水（600 ml)和30%硫酸（190 ml)中加熱並藉由蒸 餾自該反應混合物除去甲醇/水混合物（50 ml)。經冷卻後 ’加入水（50 ml)並再次加熱該混合物且除去該醇水混合 物（5 0 ml)。重複該步驟6次，冷卻該反應混合物至室溫 -68- 200815432 並經玻璃濾器過濾。先後利用水（100 ml)、丙酮（20 ml)及 乙醚（2〇 ml)沖洗粗產物並經真空乾燥以生成6-溴-吡唑并 [l，5-a]嘧啶-2-羧酸（2.6 1 g，10.78 毫莫耳，73.5%)。 物理性質：iH NMR(DMSO) : δ . (ppm) 13.4，9.7，8.7, 7.2。 6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧酸 於上述對6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯之類似 條件下，水解6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯。 製備5 5-胺基吡唑-3-羧酸乙酯 令三頸燒瓶（10 L)配置機械攪拌器、回流冷凝管及氮 氣入口。將水（5 8 5 ml)、乙醇（3.6 L)及氫氯酸（12 N，350 ml，4.2莫耳）加入至 3-氰基-2-酮基丙酸乙酯鈉鹽 (NaCOPE)(6 5 3.1 8 g，4.0莫耳）中。室溫下攪拌所生成之懸 浮液15分鐘。隨後加入聯氨基甲酸甲酯固體（3 5 6.0 g， 3.95莫耳）。些微放熱反應發生。室溫下攪拌該混合物6 小時後，加入另一份聯氨基甲酸甲酯（12.0 g，133.7毫莫 耳）並於室溫下隔夜攪拌橙色懸浮液。隨後加入碳酸鉀 (K2C03，3 00.0 g，2.17 莫耳），再加入水（2 5 0 ml)。內部溫 度升高至6 0 °C並劇烈產生氣體。回流下加熱該混合物4小 時。經冷卻至室溫後，蒸發醇以生成紅色糊，隨後置入水 (1 L)和乙酸乙酯（3 L)中。利用另一份乙酸乙酯（5 00 ml)萃 -69- 200815432 取水相。利用鹽水沖洗有機萃取液並經硫酸鈉（Na2 SO 4)乾 燥。經過濾後，蒸發溶劑以生成褐色糊（3 3 0 g)。令該粗產 物與乙醚（1 L)混合以生成淡褐色固體，其係藉由過濾自 橙色液相分離。真空下乾燥該固體以生成化合物 7 (229.1 2 g)。蒸發液相，將殘餘物置入乙醚（250 ml)中並冷 卻至-3 0 °C以生成另一份化合物7 (15.09 g)。化合物7之 總產率係 2 4 4 · 2 1 g (1 · 5 7莫耳，3 9 · 3 %)。物理性質：1 η NMR (DMSO) : δ (ppm) 1.26，4.21，5.0，5.76，12·12 〇 製備6 6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 將5-胺基吡唑-3-羧酸乙酯（7)(44.92 g，28 9.50毫莫耳 )、乙醇（1.2 L)及氫氯酸（12 N，27 ml, 3 24.0毫莫耳）載入 圓底燒瓶（2 L)中。將2-溴丙二醛固體（43.71 g，289.54毫 莫耳）加入至所生成之黃色溶液中。生成淡褐色溶液，並 經1 5分鐘後開始沉澱出黃褐色固體。室溫下隔夜攪拌該 懸浮液並隨後經抽氣過濾。利用乙醚（200 ml)沖洗該固體 並經40°C/1 Torr下乾燥以生成化合物8a (62.5 0 g)。藉由 濃縮濾液並冷卻至-30 °C以自該濾液分離出額外之結晶。 化合物8a之總產率爲74.12 g (274.4毫莫耳，94.8%)且 Η P L C 純度 > 9 7 %。 物理性質：【H NMR (DMS0): δ (ppm) 1.35，4.39, 7.24? 8.74, 9.68 ° -70- 200815432 製備7 氯丙二酸之鈉鹽 將溶解於乙醇（400 ml)之黏氯酸（100.0 g，5 92.0毫莫 耳）溶液載入至配置有加入漏斗（5〇〇 ml)之Schlenk燒瓶（2 L)中。隨後以5分鐘之時間加入苯胺（1〇8 ml，1·18毫莫耳 )之乙醇（400 ml)溶液。該反應經由生成大量之二氧化碳而 放熱。加熱該橙色溶液至回流狀態達5分鐘並隨後冷卻至 室溫。隔夜生成黃色沉澱物。加入IN HC1 (500 ml)並令 該懸浮液經抽氣過濾。利用乙醇（200 ml)和乙醚（500 ml) 沖洗殘餘物。經於40 °C/1 Torr下乾燥以生成黃色固體之 二醯替苯胺鹽酸鹽（A)(107.8 g，313.8毫莫耳，53.7%)，其 係未經進一步之純化而用於下一個步驟中。令三頸燒瓶 (10 L)中之水（5 L)加熱至回流狀態並以15分鐘之時間將 該粗二醯替苯胺（A)(8 1.2 g，23 9.3毫莫耳）分6部份加入。 再加熱該生泡懸浮液1 5分鐘。隨後隔夜冷卻該混合物至 室溫。經抽氣過濾後，令殘餘物懸浮於乙醇（1 5 0 ml)中並 置於超苜波浴中達2分鐘。再次抽氣過濾該混合物並經乙 醚（200 ml)沖洗。於40°C/1 Torr下乾燥該灰黃色殘餘物以 生成氯丙二醛之單醯替苯胺（B)(3 9.6 8 g，218.5毫莫耳， 9 1 · 2 %，Η P L C 純度 > 9 7 %)。將該化合物（b ) (3 9.6 8 g 5 2 1 8 . 5 毫莫耳）和2N NaOH溶液（200 ml)載入至圓底燒瓶（1 L)中 。隨後加熱至回流狀態達約5分鐘直至固體溶解。在內部 溫度爲45 °C下，加入乙酸乙酯（40 ml)。利用乙酸乙酯（40 ml)沖洗該鹼性水層並冷卻至5它。經1 2小時後，過濾出 -71 - 200815432 無色針狀物並經乙醇（50 ml)和乙醚（200 ml)沖洗。濃縮並 冷卻母液以生成另一結晶產物。總計，經於40 Tq^ 下乾燥後’分離出氯丙二醛鈉鹽（C)之三水合物（29 . i 6 g， 159.7 毫莫耳，73.1%)。 製備8 6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 將5-胺基吡唑-3-羧酸乙酯（7)(2.0 g5 12.89毫莫耳）和 乙醇（50 ml)載入至圓底燒瓶（1〇〇 ml)中。將氯化氫（12N， 1.2 ml，14.4毫莫耳）加入至該溶液中。隨後一次加入氯丙 二醛鈉鹽（C)固體（2.35 g，12.89毫莫耳）。室溫下隔夜攪拌 所生成之懸浮液。隨後經抽氣過濾並經乙醚（50 ml)沖洗 。於Soxhlet抽提器中利用氯仿（120 ml)萃取殘餘物5小 時。隨後自該有機萃取液蒸發溶劑以生成化合物8b (2.44 g，1〇·8 毫莫耳，83.9%，HPLC 純度 >97%)。 物理性質：4 NMR (DMS0): δ·(ρρηι) 1.35，4.39, 7.25，8.72，9·63。 製備9 6-鹵-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧酸 利用酸水溶液水解6 -鹵-吡唑并[1，5 - a]嘧啶-2 -羧酸乙 酯（8)以生成具有良好產率（>8 0%)之羧酸（4)。利用氫氯酸 以水解該6-氯-酯。利用硫酸以水解該6-溴-衍生物。於典 型之水解反應中，令化合物（8)懸浮於水中並加入酸。隨 -72- 200815432 後蒸餾少量之醇-水-共沸混合物直至藉由TLC (MeCN + H20 = 10 + 2，板型：Alugram.SIL G/UV254)偵測未發現 酯爲止。藉由冰水浴冷卻該懸浮液並經抽氣過濾。利用水 、丙酮及乙醚沖洗殘餘物。經於40°C/1 Torr下乾燥後， 藉由HPLC檢驗該6-鹵-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧酸（6)。 6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧酸 將6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯（2.0 g5 7.41毫 莫耳）和水（240 ml)載入至圓底燒瓶（5 0 0 ml)中。經加入稀 硫酸（30體積％，62 ml)後，加熱該懸浮液至回流狀態並蒸 餾除去乙醇-水-共沸混合物（20 ml)。將水（20 ml)加入至該 懸浮液中並蒸餾除去另一份2 0 ml。經該步驟重複8次後 ’經TLC偵測未發現酯。藉由冰浴冷卻該混合物至丨(TC 。經抽氣過濾並先後經水（1 〇〇 ml)、丙酮（20 ml)及乙醚 (100 ml)沖洗。於40°C/1 Torr下乾燥殘餘物以生成亮灰褐 色之化合物（6a)(1.54 g，6.36毫莫耳，83.5%)。 物理性質：iH NMR (DMS0): δ·(ρρπι) 7.21，8·75, 9.70, 13.44 ° 6 -氯-吡唑并[1，5 - a]嘧啶-2 -羧酸 如上述對6-溴-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯之類似 條件下，水解6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯。 爲製備式（I)之吡唑并嘧啶化合物的胺成分，可使用 下述之一般反應圖： -73- 200815432 一般反應圖
經由手性管柱層析進行分離 令胺基建構區塊1之消旋物於二氯甲烷中與重碳_胃 丁酯（Boc20)反應，生成具良好產率之4-甲基 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羧酸特丁酯 2。藉由製備性 HPLC (利用手性管柱Chiralpak AD-H 20 X 250)分離該經 Boc保護之衍生物2，生成S和R對映異構物3a和3b ° 藉由室溫下於二噁烷中與氫氯酸反應以生成鹽酸鹽° 藉由分析型 HPLC (利用管柱 Chiralcel OD-H 4·6 X 250 mm)已確認該等對映異構物之手性純度。
反應圖 XX. a) Boc20，DCM; b)手性 HPLC; c) HC1/二噁 -74- 200815432 (S)-4-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶（3a)和（R卜4-甲 基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-(：][1比11定（313)氫氯化物
令胺1 (624 mg，4.0〇7毫莫耳）溶解於乾燥之二氯甲院 中並加入Boc20 (1068 mg，4.9毫莫耳）。室溫下攪拌反應 物4小時。藉由T L C監測該反應。當該反應終了時，利 用10% ΚΑ〇3溶液、水及飽和NaCl溶液沖洗分離漏斗內 之該反應混合物，經N a2 S Ο 4乾燥並經減壓下濃縮。得到 透明油狀之化合物3 a和3 b之混合物（〇 · 4 6 9 g)。藉由製備 性管柱Chiralpak AD-H 20 X 25 0 (顆粒大小5 μιη，洗提液 :己烷/異丙醇：95/5，流速10 ml/分鐘，經UV 23 0 nm偵 測）分離該等異構物。 分離具有S構型之異構物3 a (1 2 0 m g ;約2 4 % ; R T 5 · 1 4 3 分鐘；3 至 6 1 m g ;約 1 2 % ; RT 5 · 9 7 5 分鐘）。 除去Boc保護基
室溫下於經HC1飽和之二噁烷（其中HC1量爲12%)中 - 75- 200815432 攪拌該化合物3 a ( 1 2 0 m g)達3小時並經減壓下濃縮。生 成白色粉末且具S構型之化合物4a (81 mg，約89%，以 氫氯化物計）。
3b 4b 依據合成化合物4 a之相同方法，合成具R構型之化 合物4b (43 mg,約93%,以氫氯化物計）。 般反應圖 R1
ch3no2，哌陡， AcOH 苯，回流
}|守硝基甲丨兀（1 · 2旲耳）、哌卩定（〇 ·丨莫耳）及乙酸（〇 · 1莫 耳）加入至醛A (1莫耳）之苯（約2〇 ml/1 g起始化合物）溶 液中。藉由共沸混合物並除去水，令該反應混合物再回流 2 · 5小日寸。隨後於真空下蒸發溶劑。利用冰甲醇碾製殘餘 物，經過濾並經冰甲醇沖洗，生成具有良好至中度產率之 產物結晶。 2-甲基-5_(2-硝基-乙烯基）_噻吩
no2 -76- 200815432 極類似上述之方法，令5-甲基-噻吩-2-甲醛與硝基甲 烷反應以生成該標的化合物。 產率：7 6 % LC/MS : m/z 二 170 (MH + ) 4 -甲基-2 - (2 -硝基-乙燃基）-嚷吩
極類似上述之方法，令4-甲基-噻吩-2-甲醛與硝基曱 烷反應以生成該標的化合物。 產率：7 8 % LC/MS : m/z = 170 (MH + ) 2,3- __甲基-5-(2 -硝基-乙傭基）-嚷吩
極類似上述之方法，令2,3-二甲基-噻吩-2-甲醛與硝 基甲烷反應以生成該標的化合物。 產率：5 8 % LC/MS : m/z = 1 84 (MH + ) 2 -甲基- 5- (2-硝基-乙餘基）-咲喃 -77- 200815432
n〇2 極類似上述之方法，令5-甲基-呋喃-2-甲醛與硝基甲 烷反應以生成該標的化合物。 產率：8 8 % LC/MS ： m/z = 154 (MH + ) NMR (CDC13) δ ： 2.25，2.39，4.3 7-4.40，4.79, 6.21，6.81，7.48，7.71。 一般反應圖：
nh2 C
LAH
醚，THF, 30°C 於攪拌下且於3 0分鐘內，將對應之硝基衍生物B ( i 莫耳）之乾燥THF溶液逐滴加入至氫化鋁鋰（2莫耳）之二 乙醚（約20 ml/1 g LAH)懸浮液中。於35°C下攪拌該反應 混合物2小時並經冰水冷卻。隨後小心地一步一步加入 20% NaOH 水溶液及水（n ml，n ml，3n ml/n g LAH)。攪拌 所生成之混合物3 0分鐘，經過濾並藉由旋轉蒸發器加以 濃縮。藉由矽膠閃蒸管柱層析（洗提液：氯仿/甲醇自0至 20%)純化殘餘物，生成良好至中度產率之產物。 2-(5-甲基-噻吩-2-基）-乙胺 -78 - 200815432
極類似上述之方法，令2 -甲基-5 - ( 2 -硝基-乙烯基）-噻 吩與氫化鋁鋰反應以生成該標的化合物。 產率：8 5 % LC/MS ： m/z = 142 (MH + ) 2-(4-甲基-噻吩-2-基）-乙胺
極類似上述之方法，令4-甲基-2-(2-硝基-乙烯基）-噻 吩與氫化鋁鋰反應以生成該標的化合物。 產率：8 5 % LC/MS ： m/z = 142 (MH + ) 2-(4,5-二甲基-噻吩-2-基）-乙胺
極類似上述之方法，令2，3 -二甲基-5 - ( 2 -硝基-乙烯基 )-噻吩與氫化鋁鋰反應以生成該標的化合物° 產率：5 5 % LC/MS ： m/z = 156 (MH + ) 2-(5-甲基-呋喃-2-基）-乙胺 -79- 200815432
極類似上述之方法，令2-甲基-5-(2-硝基-乙烯基）-呋 喃與氫化鋁鋰反應以生成該標的化合物。 LC/MS : m/z = 126 (MH + ) 一般反應圖：
將三乙胺（1.1莫耳）和乙酸酐（1.2莫耳）加入至胺C (1 莫耳）之CH2C12 (約10 ml/1 g起始化合物）溶液中。室溫 下攪拌該反應混合物1小時並藉由旋轉蒸發器加以濃縮。 利用己烷碾製殘餘物，經過濾並經己烷沖洗以生成具有良 好產率之結晶化合物。 N-(2-噻吩-2-基-乙基）-乙醯胺
極類似上述之方法，令2-噻吩-2-基-乙胺與乙酸酐反 應以生成該標的化合物。 產率：9 0 % LC/MS : m/z 170 (MH + ) - 80- 200815432 N-[2-(5-甲基-噻吩-2-基）-乙基]-乙醯胺
極類似上述之方法’令2-(5 -甲基-嚷吩-2-基）-乙胺與 乙酸酐反應以生成該標的化合物。 產率：7 8 % LC/MS ： m/z =184 (MH + ) N-[2-(4-甲基-噻吩-2-基乙基]-乙醯胺
極類似上述之方法，令2-(4 -甲基-嚷吩-2-基）-乙胺與 乙酸酐反應以生成該標的化合物。 產率：9 5 % LC/MS ： m/z =184 (MH + ) N-[2-(4,5-二甲基-噻吩-2-基）-乙基]-乙醯胺
極類似上述之方法，令2-(4,5-二甲基-噻吩-2-基）-乙 胺與乙酸酐反應以生成該標的化合物。 產率：7 9 % -81 - 200815432 LC/MS ： m/z = 198 (MH + ) N-(2-呋喃-2·基-乙基）-乙醯胺
極類似上述之方法，令2-呋喃-2-基-乙胺與乙酸酐反 應以生成該標的化合物。 產率：4 1 % LC/MS ： m/z = 154 (MH + ) lR NMR (CDC13) δ ： 2.0 5, 2.8 5，3.53，5.68，6.07, 6·3 1，7.34。 2,2,2-三氟-&(2-噻吩-2-基-乙基）-乙醯胺
極類似上述之方法，令2-噻吩-2-基-乙胺與三氟乙酸 乙酯反應以生成該標的化合物。 產率：8 6 % LC/MS ： m/z = 224 (MH + ) N-[2-(5-甲基-呋喃-2-基）-乙基]-乙醯胺
〇 -82- 200815432 極類似上述之方法，令2-(5 -甲基-呋喃-2 -基）-乙胺與 乙酸酐反應以生成該標的化合物。 產率：5 5 % LC/MS ·· m/z = 167 (MH + ) NMR (d6-DMSO) δ: 1.97，2.26，2·78, 3.51，5·62· 5.86， 5·94 。 一般反應圖：
將五氧化二磷（約1 · 5 g/ 1 g起始化合物）和磷醯氯（2 至3莫耳）加入至醯胺D (1莫耳）之甲苯（約10 min g起始 化合物）溶液中。令該反應混合物再回流達3小時並冷卻 至0 °C。將一些冰小心地加入至該反應混合物中並攪拌1 小時。隨後過濾該混合物。分離有機層並經水沖洗。令結 合之水層經苯沖洗，隨後經2 5 %氫氧化鈉溶液鹼化，經苯 萃取，置於Na2S04上乾燥並藉由旋轉蒸發器加以濃縮。 所生成之油係未經純化而用於下一個步驟中。 4 -甲基- 6,7 -二氫-噻吩并[3,2-c]卩比D定 200815432 極類似上述之方法，令N-(2-噻吩-2-基-乙基）-乙醯胺 與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。 LC/MS ： m/z = 152 (MH + ) 2,4-二甲基-6,7-二氫-噻吩并[3,2-c]吡啶
極類似上述之方法，令N-[2-(5-甲基-噻吩-2-基）-乙 基;I -乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。 LC/MS : m/z = 166 (MH + ) 3,4-二甲基- 6,7-二氫-噻吩并[3,2-c]吡啶
極類似上述之方法，令N-[2-(4-甲基-噻吩-2-基）-乙 基]-乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。 LC/MS : m/z = 167 (MH + ) 2,3,4-三甲基- 6,7-二氫-噻吩并[3,2-c]吡啶
極類似上述之方法，令N-[2-(4,5-二甲基-噻吩-2-基）- -84 - 200815432 乙基]-乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。 LC/MS ： m/z = 180 (MH + ) 4-甲基- 6,7-二氫-呋喃并[3,2-c]吡啶
極類似上述之方法，令N_(2-呋喃-2-基-乙基）-乙醯胺 與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。 產率：9 4 % LC/MS ： m/z = 136 (MH + ) 4-甲基-6,7-二氫-噻吩并[3，2-c]吡啶
極類似上述之方法，令2,2,2-三氟-N-(2-噻吩_2_基-乙基）-乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。 產率：2 5 % LC/MS ： m/z = 206 (MH + ) 2，4-二甲基-6,7-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶 -85 - 200815432
極類似上述之方法，令N-[2-(5-甲基-呋喃-2-基）-乙 基]-乙醯胺與五氧化二磷反應以生成該標的化合物。 LC/MS : m/z = 150 (MH + ) lU NMR (CDC13) δ： 2.18, 2.30? 2.70? 3.84, 3.8 8, 6.01。 一般反應圖：
將三乙醯氧基氫硼化鈉（1.5莫耳）加入至化合物Ε (1 莫耳）之CH2C12 (約20 ml/1 g起始化合物）溶液中。室溫 下攪拌反應混合物1 2小時。將該反應混合物倒入至飽和 碳酸氫鈉溶液中並攪拌3 0分鐘。分離有機層並令水層經 氯仿萃取。令結合之有機相置於Na2S04上乾燥並藉由旋 轉蒸發器加以濃縮。藉由矽膠閃蒸管柱層析（洗提液：氯 仿/甲醇由0至20%)純化殘餘物以生成微黃色油。隨後將 6N異丙醇HC1加入至該油中，經攪拌5分鐘，藉由旋轉 蒸發器加以濃縮，經二乙醚碾製，經過濾、乙醚沖洗及真 空下乾燥，經2步驟生成具有可接受產率之結晶化合物。 4-甲基- 4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶 -86- 200815432
極類似上述之方法，令4-甲基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。 產率：22% (經兩步驟） LC/MS ·· m/z = 1 55 (MH + ) lU NMR (d6-DMSO) δ ·· 1.59，2.95-3.57，4.49-4.52, 6.99， 7.42， 9·70 。 2,4-二甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-(：]吡啶
極類似上述之方法，令2,4-二甲基-6,7-二氫噻吩并 [3，2-c]吡啶與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合 物。 產率：14% (經兩步驟） LC/MS ： m/z = 169 (MH + ) lU NMR (d6-DMSO) δ： 1.5 1, 2.4 8, 2.8 3 -3.5 5, 6.65, 9.62。 3,4-二甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2<]吡啶 -87- 200815432
極類似上述之方法，令 3,4 -二甲基-6,7 -二氫噻吩并 [3,2-c]吡啶與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合 物。 產率：8% (經兩步驟） LC/MS ： m/z = 169 (MH + ) 2,3,4-三甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2^]吡啶
極類似上述之方法，令2,3,4-三甲基-6,7 -二氫噻吩并 [3，2-c]吡啶與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合 物。 產率：14% (經兩步驟） LC/MS ： m/z =183 (MH + ) lU NMR (d6-DMSO) δ ： 1.6 8，2 · 0 0，2 · 2 8，2 · 8 9 - 3 · 6 0， 4.50-4.61， 10.09 。 4-甲基- 4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶
極類似上述之方法，令4-甲基-6,7-二氫呋喃并[3,2- -88- 200815432 C]吡啶與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。 LC/MS ： m/z = 138 (MH + ) 4-甲基- 4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶
極類似上述之方法，令4-甲基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合物。 產率：2 5 % LC/MS ： m/z = 206 (MH + ) 2,4-二甲基- 4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶
極類似上述之方法，令2,4-二甲基-6,7-二氫呋喃并 [3，2-c]吡啶與三乙醯氧基氫硼化鈉反應以生成該標的化合 物。 產率：45% (經兩步驟） LC/MS : m/z = 151 (MH + ) 2-(2-異氰酸根絡-丙基）-噻吩 -89- 200815432
三光氣，Et3N DCE,室溫
將二乙胺（4.3 g5 42·6毫莫耳）和三光氣（21 g，7.1毫 旲耳）加入至1-甲基-2-噻吩-2-基乙胺（2 g，14.2毫莫耳）之 一氯乙烷（30 ml)溶液中。攪拌該反應混合物丨小時並藉 由旋轉蒸發器加以濃縮。加入二乙醚並過濾所生成之混合 物。濃縮該醚溶液且所生成之油係未經純化而用於下一個 步驟中。 6-甲基- 6,7-二氫- 5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮
將2 - (2 -異氰酸根絡-丙基）-噻吩之c Η 2 C12 (1 5 m 1)溶 液加入至PPA (15 ml)中。於回流下攪拌該反應混合物3 小時，經冷卻，倒入至冰中並經濃氨水加以鹼化。隨後， 令該混合物經氯仿萃取，置於Na2S04上乾燥並藉由旋轉 蒸發器加以濃縮。藉由矽膠閃蒸管柱層析（洗提液：氯仿/ 丙酮由〇至30%)純化殘餘物以生成白色固體之標的化合 物（0.5 g)。 產率：22% (經兩步驟） LC/MS ： m/z =168 (MH + ) 6-甲基- 4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶 -90- 200815432 Ο
Jl 1)LAH, THF
\ 2) HCI 將 6-甲基- 6,7-二氫- 5Η-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮（0.5 g，3毫莫耳）之THF (10 ml)溶液逐滴加入至LAH (0.38 g， 10毫莫耳）之THF (10 ml)懸浮液中。於回流下攪拌該混合 物 3小時並藉由冰冷卻至〇 °C。小心地一步一步加入水 (0.4 ml)之 THF (2 ml)溶液、25% NaOH 溶液（0.4 ml)及水 (1.2 ml)。攪拌該混合物30分鐘，經過濾並藉由旋轉蒸發 器加以濃縮。藉由矽膠閃蒸管柱層析（洗提液：氯仿/甲醇 由0至20%)純化殘餘物以生成微黃色油。隨後將6N異丙 醇H C1加入至該油中，經攪拌5分鐘，藉由旋轉蒸發器加 以濃縮，經二乙醚碾製，經過濾、乙醚沖洗及真空下乾燥 ，生成結晶化合物（0.37 g)。 產率：6 7 % LC/MS ： m/z =155 (MH + ) lH NMR (d6-DMSO) δ： 1.40, 2.76-3.1 9, 3.49-3.65, 4.08 -4.3 7，6.93，7.44，9.69 ° 製備本發明之下述化合物以作爲實例： 實施例1 6-溴-2-[(4-甲基- 6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶- 5(4H)-基）羰 基]吡唑并[1,5-a]嘧啶 -91 - 200815432
將三乙胺（1 ml, 7.25毫莫耳，2·5當量）和4_甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶（〇·45 §，2.9毫莫耳，1當 量）加入至6-溴-吡唑並[1，5-a]嘧啶-2-羧酸（〇·7 §，2·9毫旲 耳，1.0當量）和TBTU (1.0 g，3.1毫莫耳，1·1當量）之乾燥 乙腈（20 ml)溶液中。於5(TC下攪拌該反應混合物2小時 ，再於室溫下攪拌8小時。令該反應混合物經水（10 ml) 稀釋。令沉澱物經過濾，先後經50%乙醇水溶液、水、 5 %氨水溶液及二乙醚沖洗，隨後經乾燥以生成標的化合 物（0.524 g)。 產率：4 8 % LC/MS : m/z = 3 77 (MH + ) lH NMR (d6-DMSO) δ： 1.46? 2.70-3.00, 3.32-3.52, 4.37， 4.65-4.82， 5.18-5.33, 5.57， 6.70-7.10， 7·20-7·40, 8.66， 9.53 。 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例2 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基- 6,7-二氫-4H-噻吩 并[3，2 - c ]吡啶-5 -基）-甲酮 -92- 200815432
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與4-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2_c]吡啶反應 以生成標的化合物。 產率：5 7 % LC/MS : m/z = 3 3 3 (MH + ) lR NMR (d6-DMSO) δ： 1.46, 2.70-3.00, 3.3 2-3.52, 4.37，4.65 -4.82，5.18-5.33，5.57，6.70-7.10，7.20-7.40, 8.66， 9.53 。 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例3 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2 -羧酸與4，5，6，7 -四氫噻吩并[3，2 - c ]吡啶反應以生成 中度產率之標的化合物。 -93- 200815432 LC/MS ： m/z = 3 20 (MH + ) 實施例4 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]D比卩定-5-基）-甲醒
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并n，5_a] 嘧啶-2-羧酸與4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶反應以生成 中度產率之標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 64 (MH + ) 實施例5 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4,4-二甲基- 6,7-二氫-4H-嚷吩并[3,2-c]U比陡-5-基）-甲酬
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與4,4-二甲基- 4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2_c]吡啶 反應以生成中度產率之標的化合物。 LC/MS : m/z 二 3 48 (MH + ) -94- 200815432 實施例6 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4,4-二甲基- 6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6_氯-吡唑并n，5_a] 嘧啶-2-羧酸與4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶 反應以生成中度產率之標的化合物。 LC/MS : m/z = 392 (MH + ) 實施例7 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2_基）-(6-甲基-6,7-二氫-4H_噻吩 并[3,2-c]吡啶-5-基μ甲酸（
極類似貫施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與 6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶反應 以生成標的化合物。 產率：5 1 % -95- 200815432 LC/MS ： m/z = 3 3 3 (MH + ) lH NMR (d6-DMSO) δ： 1.1 0- 1.25, 2.60-2.8 5, 3.00-3.15， 4.05-4.50， 4·70_5.40， 6.70-7.10， 7.22-7.42， 8.66, 9.54。 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例8 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6-甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩 并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[1,5-a] 嘧啶-2-羧酸與6-甲基-4，5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶反應 以生成標的化合物。 產率：6 2 % LC/MS ： m/z = 3 7 8 (MH + ) lR NMR (d6-DMSO) δ： 1.1 0- 1.27, 2.60-2.90, 3.00- 3.20， 4.05-4.50， 4.70-5.40， 6.70-7.10， 7·22-7.42， 8.68, 9.60。 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 -96 - 200815432 實施例9 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-乙基- 6,7-二氫- 4H-噻吩 并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2 -羧酸與4 -乙基-4，5，6，7 -四氫噻吩并[3，2 - c ]吡啶反應 以生成標的化合物。 產率：7 9 % LC/MS ： m/z = 3 92 (MH + ) lU NMR (d6-DMSO) δ ： 0.98, 1 .70-2.00, 2.70-3.00? 3.36-3.51, 4.25-4.37, 5.50-5.62, 6.70-7.10, 7.25-7.38, 8.67,9.59。 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例1 〇 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-乙基- 6,7-二氫-4H-噻吩 并[3,2-c]毗啶-5-基）-甲酮 -97- 200815432
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與4 -乙基- 4,5,6,7 -四氫噻吩并[3,2_c]吡啶反應 以生成標的化合物。 產率：6 0 % LC/MS : m/z = 347 (MH + ) lR NMR (d6-DMSO) δ： 0.98, 1.70-2.00, 2.70-3.00, 3.37-3.52， 4.25-4.37， 5.50-5.62, 6.70-7.10， 7.23-7.37, 8.66， 9.56 。 分離該化合物之立體異構物。s構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例1 1 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-三氟甲基- 6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[I，5-a] 嘧啶-2-羧酸與4 -三氟甲基-4,5,6，7 -四氫噻吩并[3,2-c]吡啶 反應以生成中度產率之標的化合物。 -98- 200815432 LC/MS ： m/z = 3 7 8 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例1 2 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-三氟甲基- 6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與4-三氟甲基- 4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶 反應以生成標的化合物。 產率：2 8 % LC/MS : m/z = 3 8 7 (MH + ) lU NMR (d6-DMSO) δ： 2.8 5 -3.1 2, 3.4 8-3.63, 4.5 8 - 4.72， 6.30-6.45， 7.00-7.20， 7.43-7.55， 8·70， 9.58 。 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例1 3 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6,6-二甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 -99- 200815432
極類似實施例1所述之方法，令6_溴-吡唑并Π，5_a] 嘧啶-2-羧酸與6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶 反應以生成中度產率之標的化合物。 LC/MS ·· m/z = 3 92 (MH + ) 實施例1 4 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6,6-二甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶 反應以生成中度產率之標的化合物。 LC/MS ： m/z = 3 4 8 (MH + ) 實施例1 5 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 -100· 200815432
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并π,5_a] 嘧啶-2-羧酸與2,4-二甲基- 4,5,6,7 -四氫噻吩并[3,2-c]吡啶 反應以生成標的化合物。 產率：4 0 % LC/MS : m/z = 3 92 (MH + ) lU NMR (d6-DMSO) δ： 1.4 1, 2.3 6, 2.60-2.95, 3.32- 3.47，4.25 -4.3 7，5.40-5.52，6.64，7·〇〇，8.68，9.58。 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例1 6 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡嗤并Π，5-a] 嘧啶-2-羧酸與2,4-二甲基- 4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶 反應以生成標的化合物。 產率：46% -101 - 200815432 LC/MS ： m/z = 3 47 (MH + ) lH NMR (d6-DMSO) δ： 1.4 1, 2.3 6, 2.60-2.95, 3.30-3.45, 4.25-4.37, 5.40-5.52, 6.65? 7.02? 8.66， 9.55 ° 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例1 7 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(3,4-二甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與2,5-二甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶 反應以生成標的化合物。 產率：7 1 % LC/MS ： m/z = 3 92 (MH + ) lU NMR (d6-DMSO) δ： 1.4 1, 2.1 6, 2.70-3.00, 3.42-3.55，4.25 -4.3 7，5.46-5.5 9, 6.8 6-7.1 0, 8.6 83 9.5 9 ° 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例1 8 -102- 200815432 6-溴- 2-[(2,3,4-三甲基·6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶- 5(4H)-基）羰基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶
極類似實施例1所述之方法，令6_溴-吡唑并H，5-a] 嘧啶-2-羧酸與2,3,4-三甲基- 4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-(：]吡 啶反應以生成標的化合物。 產率：6 4 % LC/MS ： m/z = 406 (MH + ) lK NMR (d6-DMSO) δ： 1.39? 2.02? 2.24, 2.60-2.95, 3.41-3.55， 4.20-4.35， 5.40-5.52， 7.00， 8.68， 9.58 。 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例1 9 6 -氯- 2- [(2,3,4-三甲基- 6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基）羰基]-吡唑并[l,5a]嘧啶
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] -103- 200815432 嘧啶-2-羧酸與2,3,4-三甲基- 4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡 啶反應以生成標的化合物。 產率：5 7 % LC/MS : m/z = 361 (MH + ) lR NMR (d6-DMSO) δ: 1.40? 2.0 1, 2.23, 2.60-2.95, 3.41-3.55， 4.20-4.35， 5.40-5.52， 7.01， 8.66， 9.53 。 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例20 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2-氟-4-甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
ft 極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與2-氟-4-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡 啶反應以生成中度產率之標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 96 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例2 1 -104- 200815432 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2-氟-4-甲基- 6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
ft 極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與2-氟-4-甲基-4,5，6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡 啶反應以生成中度產率之標的化合物。 LC/MS ： m/z = 3 52 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例2 2 (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(3-氟-4-甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與3-氟-4-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡 啶反應以生成中度產率之標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 96 (MH + ) -105- 200815432 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例2 3 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(3-氟-4-甲基- 6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與 3-氟-4-甲基-4,5，6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡 啶反應以生成中度產率之標的化合物。 LC/MS ·· m/z = 3 5 2 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例2 4 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,3-二氟-4 -甲基- 6,7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-曱酮
F -106- 200815432 極類似實施例1所述之方法，令6_溴_D比嗤并[1，5-a] 嘧啶-2-羧酸與2,3-二氟-4-甲基-4，5,6,7-四氫噻吩并[3, Ιο] 吡啶反 應以生 成中度 產率之 標的化 合物。 LC/MS ： m/z = 414 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例25 (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(2,3-二氟-4 -甲基- 6,7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6 -氯-卩比P坐并[1，5 - a ] 喷D定-2-羧酸與2,3 -二氟-4-甲基-4,5,6,7 -四氫噻吩并[3,2-c ] U比D定反應以生成中度產率之標的化合物。 LC/MS ： m/z = 3 70 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例26 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基-2_三氟甲基_6,7_ 二氫-4H-噻吩并[3,2-c]D比卩定-5-基）-甲酮 -107- 200815432
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與 4 -甲基-2_三氟甲基-4,5，6,7 -四氫噻吩并 [3,2-c]吡啶反應以生成中度產率之標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 92 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例2 7 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基-2-三氟甲基-6,7-二氫- 4H -噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6_氯-吡11 坐幷H，5-a] 嘧啶-2-羧酸與 4 -甲基-2-三氟甲基-4,5，6,7 -四氫噻吩并 [3，2_c]吡啶反應以生成中度產率之標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 4 8 (MH + ) -108- 200815432 實施例2 8 6 -溴- 2- [(4 -甲基-6,7-二氫呋喃并[3,2-〇]吡啶-5(411)-基）羰 基]吡唑并[l，5-a]嘧啶
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[i，5-a] 嘧啶-2-羧酸與4-甲基- 4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶反應 以生成標的化合物。 產率：3 9 % LC/MS : m/z = 3 62 (MH + ) 1H NMR (d6-DMSO) δ: 1.40，2.52-2.93，3·33-3·53, 4.31，5.3 8 - 5.53，6.45，7.02，7.40-7.55，8.68，9.59。 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例29 6-氯-2-[(4-甲基-6,7_二氫呋喃并[3,2_c]吡啶_5(4Η)_基）羰 基]吡唑并[l55-a]^陡
109- 200815432 極類似實施例1所述之方法’令6 -氣-啦嗤并[1，5 - a ] 嘧啶-2-羧酸與4-甲基-4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶反應 以生成標的化合物。 產率：4 9 % LC/MS ： m/z = 317 (MH + ) lR NMR (d6-DMSO) δ： 1.4 1, 2.50-2.90, 3.3 0 -3.5 5, 4.3 1 ? 5.45，6.46，7.02，7.40-7.60, 8.66，9.55 ° 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例3 0 (6 -氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(6,7-二氫- 4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6 -氯-卩比Π坐并[1 , 5 - a ] 嘧啶-2 -羧酸與4，5，6，7 -四氫呋喃并[3 5 2 - c ]吡啶反應以生成 中度產率之標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 04 (MH + ) 實施例3 1 (6 -溴-吡唑并[1，5 - a ]嘧υ定-2 -基）-(6，7 -二氫_ 4 Η -呋喃并[3,2- -110- 200815432 C]吡啶-5·基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與4,5,6,7-四氫呋喃并[3，2-c]吡啶反應以生成 中度產率之標的化合物。 LC/MS ： m/z = 3 4 8 (MH + ) 實施例3 2 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6-甲基-6，7-二氫-4 Η-呋喃 并[3，2 - c ]吡啶-5 _基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并n，5-a] 嚼U定-2-羧酸與6 -甲基-4，5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]卩比D定反應 以生成中度產率之標的化合物。 LC/MS · m/z = 3 62 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。s構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 -111 - 200815432 實施例3 3 (6 -氯-P比Π坐并[l，5-a]嚼D定-2-基）-(6 -甲基- 6,7 -二氫-4H -呋喃 并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與6-甲基- 4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶反應 以生成中度產率之標的化合物。 LC/MS ： m/z = 318 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例3 4 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1，4,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6_溴-吡唑并[1，5-a] 嘧B定-2 -竣酸與4，5，6，7 -四氫-1 Η -卩比咯并[3，2 - c ]卩比Π定反應以 生成中度產率之標的化合物。 LC/MS : m/z 二 3 4 8 (ΜΗ + ) -112- 200815432 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例3 5 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1，4,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與4,5,6,7-四氫-1^1-吡咯并[3,2-(：]吡啶反應以 生成中度產率之標的化合物。 LC/MS ： m/z = 317 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例3 6 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基-1，4,6,7-四氫吡略 并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 -113 - 200815432
極類似實施例1所述之方法’令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與4-甲基-4,5,6,7-四氫-111-吡咯并[3,2-(：]吡啶 反應以生成中度產率之標的化合物。 LC/MS : m/z = 331 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。s構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例37 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基-1，4,6,7-四氫吡咯 并[3，2 - c ]吡啶-5 -基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法’令6-溴-啦并[丨，5·^] 嘧啶-2 -羧酸與4 -甲基-4,5，6，7 -四氫-1 H -吡咯并[3，2 -c ]吡啶 反應以生成中度產率之標的化合物。 LC/MS : m/z = 375 (ΜΗ + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 -114 - 200815432 實施例38 (6 -溴-啦哇并[l，5_a]嘧陡-2-基）-(8 -甲基- 5,8 -二氫- 6H-[1，7] 萘啶-7-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6 -溴-卩比唑并[1，5 - a ] 嘧啶-2-羧酸與1-甲基-2,3,4,5-四氫-1Η-[2]吡啶反應以生 成中度產率之標的化合物。 LC/MS ·· m/z 二 3 60 (MH.) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例3 9 (6-氯-吡唑并 H，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基- 3,4-二氫-1Η-[2,7] 萘啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并H，5-a] 嘧啶-2-羧酸與1-甲基-2,3,4,5-四氫-11^[2]啦陡反應以生 成中度產率之標的化合物。 LC/MS : m/z = 316 (MH + ) -115- 200815432 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例40 5 - [( 6 -溴-卩比哩并[1，5 - a p密D定-2 -基）鑛基]-3 -苯基-4，5，6，7 -四 氫異噁唑并[4,5-c]吡啶
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-啦哩并[Ha] 嚼U定-2 -竣酸與3 -苯基-4，5，6，7 -四氫異噁嗤并[4，5 _ c ]啦陡反 應以生成標的化合物。 產率：6 9 % LC/MS : m/z = 529 (MH + ) 實施例4 1
并[3，2 - c ]吡D定-5 -基）-甲酮’呈s -構型異構物之型式
係藉由下述之反應圖加以製備，其中&代表例如氫。 -116- 200815432
A R 4b
TBTU,Et3N
CH3CN/50°C
藉由如製備化合物7之相同方法，合成並分離化合物 8 (48 mg，約 55%，白色結晶，m.p· 1 3 6- 1 3 7 °C )。m/z (APCI + ) 3 77 (MH + )。 [H NMR (DMSO-d6? 400 MHz) δ ： Η 1.45 (m5 3H)? 2.9-2.7 (m，2H)5 3.5-3.4 (t，1H)5 4.7-4.3 (m，1H)，5.6-5.2 (m，1H)，7.0-6.7 (m，1H)，7.0 (m，1H)，7.4-7.3 (m，1H)， 8.6 (s，1H)，9.6 (s，1H)。HPLC (Chiralcel OD_H 4.6 x 250 mm 5 mkm，己烷 /1P A 6 5 / 3 5，1 m 1 /分鐘，周溫，U V 2 4 5 n m) ;RT 2 1.480 分鐘；e.e.>99.5%。 實施例4 2 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4 -甲基- 6,7-二氫- 4H -噻吩 并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮，呈R_構型異構物之型式
藉由下述之方法製備該化合物： 200815432
於5 0 ° C下且於乾燥乙腈中攪拌吡唑并嘧啶羧酸a (R = H ; 103 mg5 0,4 27毫莫耳）、胺4a (R構型；氫氯化物， 81 mg，0.427 毫莫耳）、TBTU (223 mg5 0.694 毫莫耳）及 Et3N (113 mg，1·12毫莫耳）約3小時。藉由TLC監測該反 應。當該反應終了時’令該反應混合物經真空濃縮。藉由 製備性管柱層析（矽膠6 0 / 1 0 0，提洗液：己烷-己烷/乙酸 乙酯，1 / 4 )分離化合物7。生成白色結晶（9 3 m g，約5 8 % ) ;m.p. 142- 144〇C ; m/z (APCI + ) 3 77 (MH + )。 1HNMR(DMSO-d6，400 MHz)5:H1.5(m，3H)，2.9-2.7 (m5 2H)? 3.4-3.4 (t? 1H)? 4.7-4.4 (m? 1H)? 5.6-5.3 (m? 1H)，7.0-6.8 (m，1H), 7.0 (m，1H)，7.4-7.3 (m，1H)，8.7 (s，1H)，9.6 (s，1H)。HPLC (Chiralcel OD-H 4.6 x 250 mm 5 mkm，己烷 /IPA 65/3 5，1 ml/分鐘，周溫，UV 2 4 5 nm) ; RT 25，453 分鐘；e.e >99.0%。 實施例43 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基- 6,7-二氫-4H-呋喃并[3，2 - c ]吡啶-5 -基）-甲酮 -118- 200815432
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與2,4-二甲基- 4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶 反應以生成標的化合物。 產率：1 0 % LC/MS ： m/z = 331 (MH + ) lU NMR (CDC13) δ ： 1.28，1.46-1.51，1.59，2.26, 2.59，2.97，3.21，3.45，4.52，4.96，5.24，5.57，5.70，5.87, 7·06，8.49，8.72。 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例44 (6 -溴-吡唑并[1，5 - a]嘧啶-2 -基）-(2，4 -二甲基-6，7 -二氫-4 Η -呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與2,4-二甲基- 4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶 反應以生成標的化合物。 產率：1 2 % 119 - 200815432 LC/MS : m/z 二 3 77 (MH + ) NMR (CDCI3) δ ： 1.26, 1.45 - 1.5 1, 2.26, 2.6 1? 2.97， 3.21， 3·46， 4.52， 4.96， 5.24， 5.57， 5.70， 5.87， 7.05, 8.53， 8.83 。 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例4 5 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(3,4-二甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與2,4-二甲基- 4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶 反應以生成標的化合物。 產率：6 8 % LC/MS : m/z = 3 47 (MH + ) lR NMR (d6-DMSO) δ： 1.4 1, 2.1 6, 2.70-3.005 3.4 5 -3.55, 4.25-4.37, 5.46-5.59， 6.86-7.10, 8.66， 9.55° 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 -120- 200815432 實施例46 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(l，7,7-三甲基-1，3,4,7-四 氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-啦嗤并[1，5-a] 嘧啶_ 2 -羧酸與1，7，7 -三甲基_ 2,3 5 4，7 -四氫-1 Η - [ 2 ]吡啶反應 以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 8 8 (ΜΗ + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例47 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1，7,7_三甲基-1，3,4,7-四 氫-[2 ]吡啶-2 -基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-啦哩并[1，5-a] 嘧啶-2 -羧酸與1，7,7 -三甲基-2，3，4，7 -四氫-1 H - [2 ]11比陡反應 以生成標的化合物。 LC/MS ： m/z 3 43 (ΜΗ十） -121 - 200815432 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例4 8 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1，7,7-三甲基-1，3,4,7-四 氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[1,5-a] 嘧啶-2-羧酸與1，6,6-三甲基-2,3,4,6-四氫-1Η-[2]吡啶反應 以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 8 8 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例49 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1，7,7-三甲基-1，3,4,7-四 氨-[2]卩比D定-2-基）-甲酬
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 200815432 嘧啶-2_羧酸與1，6,6-三甲基-2,3,4,6-四氫-1Η-[2]吡啶反應 以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 43 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例5 0 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1，5,5-三甲基-1，3,4,5-四 氫-[2]毗啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與1，5,5-三甲基- 2,3,4,5-四氫-1Η-[2]吡啶反應 以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 8 8 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例5 1 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1，5,5-三甲基-1，3,4,5-四 氫-[2]吡啶-2-基甲酮 -123- 200815432
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與1，5,5-三甲基- 2,3,4,5-四氫-1Η-[2]吡D定反應 以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 43 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。s構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例52 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-[4-甲基四唑-5-基 )-14,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基]-甲酮
於Buchwald反應條件下令（6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2_基甲基-1，4,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 與1H-四唑反應以生成標的化合物。 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 LC/MS : m/z = 429 (MH + ) (參閱文獻 S. L· Buchwald，Acc. Chem. Res. 1 99 8, - 124- 200815432 31，8 0 5; S. L. Buchwald，J. Organomet. Chem. 1 999，5 76, 1 2 5,3 7; S · L. Buchwald，Ange w. Chem. Int. Ed. Engl. 1 999，3 8，241 3) ° 實施例5 3 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-[4-甲基-1-( 1H-四唑-5-基 )-1，4,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基]-甲酮
極類似實施例52所述之方法，令（6-氯-吡唑并[l，5-a] 密Π定-2-基）-(4 -甲基-1，4,6,7 -四氨0比略并[3,2-c]D比Π定-5-基）-甲酮與1 H-四唑反應以生成標的化合物。 LC/MS ： m/z = 3 84 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例5 4 (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-[7-甲基-1-(1 H-四唑-5-基 )_1，4,5,7-四氫吡咯并[2,3-(：]吡啶-6-基]-甲_ -125- 200815432
極類似實施例52所述之方法，令（6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧D定-2-基）_(7 -甲基-1，4,5,7 -四氫口比略并[2,3-c]D比D定-6-基）-甲酮與1 H-四唑反應以生成標的化合物。 LC/MS ·· m/z = 429 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例5 5 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-[7-甲基-1-(1H-四唑-5-基 )-1，4,5,7-四氫吡咯并[2,3-(：]吡啶-6-基]-甲_
極類似實施例52所述之方法，令（6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-基）-(7-甲基-1，4,5,7-四氫吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基）-甲酮與1 H-四唑反應以生成標的化合物。 LC/MS ： m/z = 3 84 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例5 6 -126- 200815432 (6 -漠-B比嗤并[l，5-a]喃B定-2 -基）-[4 -甲基-四嗤-5-基 )-2,4,6,7-四氫吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-甲酮
極類似實施例52所述之方法，令（6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-基）-(4-甲基-2,4,6,7-四氫吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基）-甲酮與1 H-四唑反應以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 429 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例5 7 (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-[4-甲基-1-(1 H-四唑-5-基 )-2,4,6,7-四氫吡咯并[3,4-〇]吡啶-5-基]-甲酮
極類似實施例52所述之方法，令（6_氯-吡唑并n，5-a] 嘧啶-2 -基）-(4 -甲基-2，4，6，7 -四氫吡咯幷[3，4 - c ] D比卩定_ 5 -基）- 甲酮與1 H-四唑反應以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 84 (MH + ) -127- 200815432 分離該化合物之立體異構物。s構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例5 8 (2-溴-7-甲基-4,7-二氫-5 H-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基）-(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與2-溴-7-甲基- 4,5,6,7-四氫呋喃并[2,3-c]吡 啶反應以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 441 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例5 9 (2-氯-7-甲基-4,7-二氫-5H-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基）-(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] -128- 200815432 嘧啶-2-羧酸與2-溴-7-甲基-4,5，6,7-四氫呋喃并[2,3-c]吡 啶反應以生成標的化合物。 LC/MS ： m/z = 3 96 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例60 (2-溴-7-甲基-4,7-二氫-5H-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基）-(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與2-氯-7-甲基-4,5，6,7-四氫呋喃并[2,3-c]吡 啶反應以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 96 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例61 (2-氯-7-甲基-4,7-二氫-5 H-呋喃并[2，3-c]吡啶-6-基）-(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-甲酮 -129- 200815432
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與2-氯-7-甲基-4,5,6,7-四氫呋喃并[2,3-c]吡 U定反應以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 351 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例62 (2-溴-7-甲基-4,7-二氫-5 H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基）-(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與2-溴-7-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡 啶反應以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 457 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例63 -130- 200815432 (2 -氯-7-甲基-4，7-二氫-5 Η-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基）-(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與2-溴-7-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡 啶反應以生成標的化合物。 LC/MS * m/z = 412 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例64 (2-溴-7-甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基）-(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并n，5_a] 嘧啶-2-羧酸與2-氯-7-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡 啶反應以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 412 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 200815432 化合物具有不同之活性。 實施例65 (2 -氯-7 -甲基-4,7 -二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6 -基）-(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與2-氯-7-甲基-4,5，6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡 口定反應以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 67 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例6 6 (3-溴-7 -甲基-4,7-二氫-5H-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基）-(6-漠-卩比哇并[1，5 - a ] tl·密D定-2 -基）-甲醒
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與3-溴-7-甲基-4,5,6,7-四氫呋喃并[2,3-c]吡 200815432 啶反應以生成標的化合物。 LC/MS ： m/z = 441 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例67 (3-氯-7-甲基-4,7-二氫-5H-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基）-(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與 3-溴-7-甲基-4,5,6,7-四氫呋喃并[2,3-c]吡 啶反應以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 96 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例6 8 (3 -溴-7-甲基-4,7-二氫-5 呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基）-(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-甲酮 -133- 200815432
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與3-氯-7-甲基-4,5,6,7-四氫呋喃并[2,3-c]吡 啶反應以生成標的化合物。 LC/MS ： m/z = 3 96 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例69 (3-氯-7-甲基-4,7-二氫-5H-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基）-(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與3-氯-7-甲基- 4,5,6,7-四氫呋喃并[2,3-c]吡 啶反應以生成標的化合物。 LC/MS ： m/z = 351 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 -134- 200815432 實施例7 0 (3-溴-7-甲基-4,7-二氫-511-噻吩并[2,3-(：]吡啶-6-基）-(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與3-溴-7-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡 啶反應以生成標的化合物。 LC/MS ： m/z = 457 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例7 1 (3 -氯-7 -甲基-4,7 - _•氨-5H-喧吩并[2,3-c]B比 D定-6-基）-(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[1，5-a] 嘧啶-2-羧酸與3 -溴-7-甲基-4,5，6,7 -四氫噻吩并[2,3-c]吡 啶反應以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 412 (MH + ) -135- 200815432 分離該化合物之立體異構物。s構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例72 (3-溴-7-甲基-4,7-二氫-511-噻吩并[2,3-(：]吡啶-6-基）-(6_ 氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-甲酮
極類似實施例1所述之方法，令6-溴-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與3-氯-7-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡 啶反應以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 412 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例73 (3-氯-7 -甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基）-(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基甲酮
CI -136- 200815432 極類似實施例1所述之方法，令6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-羧酸與3-氯-7-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡 啶反應以生成標的化合物。 LC/MS ： m/z = 3 67 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例74 1-[5-(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羰基）-4 -甲基- 4,5,6,7-四 氫吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-乙酮
人 令（6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基-1,4,6,7-四 氫吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮與乙酸反應以生成標的化 合物。 LC/MS ： m/z = 403 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例7 5 1-[5-(6-氯-吡唑并[u-a]嘧啶-2-羰基）-4 -甲基- 4,5,6,7-四 氫吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]-乙酮 -137- 200815432
Λ 令（6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基-1，4,6,7-四 氫吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基）-甲酮與乙酸反應以生成標的化 合物。· LC/MS ： m/z = 3 5 8 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例7 6 1-[6-(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羰基）-7-甲基- 4,5,6,7-四 氫吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]-乙酮
令（6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(7-甲基-1,4,5,7-四 氫吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基）-甲酮與乙酸反應以生成標的化 合物。 LC/MS ： m/z = 403 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 -138- 200815432 實施例77 l-[6-(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羰基）-7-甲基- 4,5,6,7-四 氣卩比略并[2，3 - c ]卩比D定-1 -基]-乙丽
令（6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(7-甲基-1，4,5,7-四 氫吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基）-甲酮與乙酸反應以生成標的化 合物。 LC/MS : m/z = 3 5 8 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例7 8 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基- 6,7-二氫- 4H-噁唑 并[4,5-c]吡啶-5-基甲酮
令（6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(7-甲基-1，4,5,7-四 氫吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基）-甲酮與4-甲基- 4,5,6,7-四氫噁 唑并[4,5-c]吡啶反應以生成標的化合物。 - 139- 200815432 LC/MS : m/z = 3 63 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例79 (6-溴-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基）-(2-氟-4-甲基-6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮
令（6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(7-甲基-1，4,5,7-四 氫吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基）-甲酮與2-氟-4-甲基- 4,5,6,7-四氫噁唑并[4,5-c]吡啶反應以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 3 1 8 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例8 0 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基M2-氯-4-甲基- 6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮 -140- 200815432
令（6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(7-甲基-1，4,5,7-四 氫吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基）-甲酮與2-氯-4-甲基-4,5,6,7- 四氫噁唑并[4,5-c]吡啶反應以生成標的化合物。 LC/MS ·· m/z = 3 97 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例8 1 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基- 6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮
令（6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(7-甲基-1,4,5，7-四 氫吡略并[2,3-c]吡啶-6-基）-甲酮與2,4-二甲基- 4,5,6,7-四 氫噁唑并[4,5-c]吡啶反應以生成標的化合物。 LC/MS ·· m/z 二 377 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 -141 - 200815432 實施例82 (6-溴-吡唑并Π，5-a]嚼Π定-2-基）-(4 -甲基-2-三氟甲基-6,7-二氫- 4Η-Π惡_并[4,5-c]P比D定-5-基）-甲酮
令（6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(7-甲基-1，4,5,7-四 氫吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基）-甲酮與4-甲基-2-三氟甲基-4,5,6,7-四氫噁唑并[4,5-c]吡啶反應以生成標的化合物。 LC/MS : m/z = 43 1 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。S構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 實施例83 (6 -漠-D比嗤并[l，5-a]嚼D定-2 -基）-(2-甲氧基-4-甲基·6,7_二 氫- 4Η-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮
令（6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(7-甲基-1，4,5,7-四 氫吡咯并[2,3-c]吡D定-6 -基）-甲酮與2 -甲氧基-4-甲基- 4，5，6，7 -四氫噁唑并[4，5 -c ]吡啶反應以生成標的化合物。 工 -142- 200815432 LC/MS : m/z = 3 93 (MH + ) 分離該化合物之立體異構物。s構型化合物與R構型 化合物具有不同之活性。 藉由使用此技藝習知之方法可得到本發明之化合物和 中間產物的純立體異構型式（特別係旋光異構物）°藉由物 理分離方法（諸如選擇性結晶和層析技術，例如使用手性 (chiral)靜相之液相層析），可分離得到非對映異構物。藉 由使用旋光活性酸使對映異構物（旋光活性異構物）之非對 映異構鹽選擇性結晶，可個別分離得到該對映異構物（旋 光活性異構物）。可替代地’藉由使用手性靜相之層析技 術，可分離得到對映異構物。 該純立體異構型式亦可衍生自適當起始物之對應純立 體異構型式，唯其該反應係立體選擇性地進行。式（I)之 立體異構型式係含括於本發明之範疇內。 爲治療用途，式（I)化合物之鹽係其中抗衡離子爲藥 學上可接受者。然而，酸和鹼的非藥學上可接受之鹽亦可 用於例如製備和純化藥學上可接受之化合物。所有無論是 藥學上可接受或是非藥學上可接受之鹽皆含括於本發明之 範疇內。 上述藥學上可接受之鹽包含式（I)化合物可形成之具 治療活性之非毒性鹽型式。藉由令鹼性化合物與適當之酸 (諸如無機酸（例如氫鹵酸（諸如氫氯酸、氫溴酸及類似酸） 、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸）或有機酸（諸如乙酸、丙酸 、羥基乙酸、2 ·羥基丙酸、氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥 -143- 200815432 珀酸、順式丁烯二酸、反式丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、 2-羥基-1，2,3-丙烷三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸 、4 -甲基苯磺酸、環己烷磺酸、2 -羥基苯甲酸、4 -胺基-2 -羥基苯甲酸及類似酸））反應，可便利地製備該鹽型式。相 反地，藉由與鹼反應可將該鹽型式轉化爲自由鹼型式。 醫藥組成物 本發明之式（I)活性成分與一或多種慣用之佐劑、載 體或稀釋劑可一起形成醫藥組成物之型式及彼之單位劑量 ，且該醫藥組成物之型式對口服用途可爲塡充該式（I)活 性成分之固體（諸如經塗覆或未經塗覆之藥片或塡充膠囊） 或液體（諸如溶液、懸浮液、乳化液、酏劑或膠囊）、對直 腸投藥可爲栓劑或膠囊之型式或對非經腸（包括靜脈內或 皮下）投藥可爲無菌可注射溶液之型式。 該醫藥組成物及彼之單位劑量型式可包含呈慣用或特 定比例之慣用或新穎之成分且包含或未包含額外之活性化 合物或要素，且該單位劑量型式可含有與欲使用之每日劑 量範圍相應之任一適當有效量之活性成分。含有1至1 00 mg活性成分或較廣泛之0.5至500 mg活性成分/藥片量 之藥片係適宜之代表性單位劑量型式。 應用至本發明之醫藥組成物的”載體”係指用於投服活 性化合物之稀釋劑、賦形劑或載劑。該藥學載體可爲無菌 液體，諸如水、鹽水溶液、蔔萄糖水溶液、甘油水溶液、 及油（包括石油所產生之油、動物油、植物油或合成油， -144 - 200815432 諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及類似油）。文獻 A. R. Gennaro，’’Remington: The Science and Practice of Pharmacy”，第20th版描述適宜之藥學載體。 治療方法和醫藥調製劑 因本發明之式（I)活性成分具有高活性和低毒性（該高 活性和低毒性一起表示最有益之治療指數），該式（I)活性 成分可經投服至需要之個體（例如活體動物（包括人））體內 以治療、減輕、改善、緩和或消除易受感染之適應徵或病 症或本申請案中他處所述及之各別適應徵或病症，且較佳 地該式（I)活性成分可與一或多種藥學上可接受之賦形劑 、載體或稀釋劑一倂、同時或一起投服，且特別且較佳地 該式（I)活性成分係以其醫藥組成物之型式投服，該投服 係以有效量經口服、直腸或非經腸（包括靜脈內和皮下）途 徑或於某些情況下經局部途徑。適當之劑量範圍係1至 1 000 mg/天、較佳地10至5 00 mg/天且特別地50至500 mg/天，該劑量通常係取決於特定之投藥模式、投藥型式 、投藥所欲治療之適應徵、欲治療之個體及其體重、及負 責醫師或獸醫師之偏好和經驗。 “治療上有效”劑量或量係指經投服至需要之活體動物 體內足以產生所欲的活性之化合物或醫藥組成物量。 可藉由劑量單位調製劑經口服、局部、非經腸或經黏 膜（例如經頰、吸入或經直腸）途徑以投服本發明之式（I)活 性劑，該劑量單位調製劑含有慣用之非毒性藥學上可接受 -145- 200815432 之載體。通常所欲的是使用口服途徑。可以膠囊、藥片或 類似物（參閱文獻 Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第20th版）之型式口服投遞該活性劑。該口服 投遞藥物可以控制時間釋出之載劑（包括擴散控制系統、 滲透裝置、溶解控制基塊、及可腐蝕/可降解基塊）型式投 服。 對口服投遞藥片或膠囊型式，式（I)之活性藥物成分 可與非毒性藥學上可接受之賦形劑（諸如結合劑（例如預先 膠凝之玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素） :塡料（例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇 及其他還原和非還原糖、微結晶纖維素、硫酸鈣或磷酸氫 鈣）；潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽、硬脂酸、 硬脂醯反式丁烯二酸鈉、山窬酸甘油酯、硬脂酸鈣及類似 物）；崩解劑（例如馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉）；或濕潤 劑（例如十二烷基硫酸鈉）、著色劑和芳香劑、明膠、甜味 劑、天然和合成膠（諸如金合歡、黃蓍膠或藻阮酸鹽）、緩 衝鹽、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及類似物）結合。對 口服投遞液體型式，該藥物成分可與非毒性藥學上可接受 之惰性載體（例如乙醇、甘油及水）、懸浮劑（例如山梨糖 醇漿、纖維素衍生物或氫化食用脂）、乳化劑（例如卵磷脂 或金合歡）、非水溶性載劑（例如杏仁油、油酯、乙醇或分 級之蔬菜油）、防腐劑（例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山 梨酸）' 及類似物結合。亦可加入安定劑（諸如抗氧化劑 (BHA、BUT、樣酸丙酯、抗壞血酸鈉及檸檬酸）以安定該 -146- 200815432 劑量型式。 可藉由此技藝習知之方法塗覆含有作爲活性化合物之 式（I)化合物的藥片。含有作爲活性化合物之式（1)化合物 的本發明之組成物亦可注入至經例如聚乙醇酸/乳酸 (PGLA)所製造之珠、微小球或微膠囊中。口服投遞之液 體製劑可爲例如溶液、漿、乳化液或懸浮液之型式或可呈 乾燥產物以便於使用前與水或其他適當之載劑重組。口服 投遞製劑可經適當調製以控制或遲延釋出該活性化合物。 亦可以脂質體投遞系統（諸如小單層囊、大單層囊及 多層嚢）之型式投服式（I)之活性藥物。可自習知之各種不 同之磷脂（諸如膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼）形成脂質 體。 藉由使用單株抗體作爲與該作爲活性化合物之式（I) 化合物分子偶合的個別載體，亦可投遞含有該式（I)化合 物的本發明之藥物。活性藥物亦可與作爲可標的之藥物載 體的可溶之聚合物偶合。該聚合物包括聚乙烯吡咯啶酮、 吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酸醯胺酚、聚羥基乙基 天冬醯胺酚、或經十六烷醯基殘基取代之聚氧化乙烯聚離 胺酸。再者，活性藥物可與用於達到控制藥物釋出之多種 生物可降解之聚合物（例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與 聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯 、聚縮醛、多氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯、及水凝膠之交聯 或兩親（amphipathic)嵌段共聚物）偶合。 對吸入投藥，含有作爲活性化合物之式（I)化合物的 -147- 200815432 本發明之治療劑可方便地以氣溶膠噴霧之型式投遞，該氣 溶膠噴霧係自加壓包或噴霧器藉由使用適當之推進劑（例 如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳 或其他適當之氣體）噴出。對於加壓氣溶膠，藉由提供閥 以投遞計量可決定劑量單位。用於吸入器或吹入器中之例 如明膠膠囊和筒可經調製以含有該化合物之粉末混合物和 適當之粉末底質（諸如乳糖或澱粉）。 藉由直接注射（經由例如大劑量注射或持續輸液），可 非經腸（即藉由靜脈內（i. v .)、腦室內（i. c . v.)、皮下（s . c .)、 腹膜內（i.p·)、肌內（i.m·)、皮下（s.d.)或皮內（i.d·)投藥）投 遞含有式（I)化合物之本發明的調製劑。注射用調製劑可 於例如安瓿或多劑量容器中呈添加有防腐劑之單位劑量型 式。該組成物之型式可爲賦形劑、懸浮液、溶液、或油性 或水性載劑之乳化液，且可含有調製助劑，諸如懸浮劑、 安定劑及/或分散劑。可替代地，該活性成分可爲粉末型 式以便於使用前與適當之載劑（例如無菌不含熱原之水）重 組。 含有式（I)化合物之本發明的組成物亦可經調製以用 於直腸投藥，.例如呈栓劑或保留灌腸（例如含有慣用之栓 劑底質，諸如椰子油或其他甘油酯）。 如所欲地，含有式（I)化合物之組成物可置於包裝或 分配器裝置中，該包裝和分配器裝置可含有一或多個單位 劑量型式，該單位劑量型式含有該活性成分及/或可含有 不同劑量以便於給藥劑量滴定（d 〇 s a g e t i t r a t i ο η)。該包裝 -148 - 200815432 可包含例如金屬箔或塑料箔，諸如發泡包。該包裝 器裝置可伴隨有投藥指示。亦可於相容之藥學載體 本發明之組成物，置於適當之容器中並標示用於治 之病症。 如本文所揭示者，經考慮動物試驗之結果和病 別條件後，決定本發明之組成物中的成分劑量以確 或間歇性投服之劑量將不會超過所定之量。取決於 法和病患或個體動物之條件（諸如年齡、體重、性 感度、飮食、給藥期間、倂用之藥物、疾病之嚴重 )，特定之劑量自然會有所改變。基於上述之指標 測試可決定於某些條件下之適當給藥劑量和給藥時 是依循標準臨床技術並根據執業者之判斷和各別病 件（年齢、一般狀況、徵狀嚴重程度、性別等），可 最終決定該給藥劑量和給藥時間。 藉由實驗動物之標準藥學方法，例如藉由測戈 値（使族群之50%致死之劑量）和ED5G値（對族群之 治療上有效之劑量），可決定本發明之組成物的毒 療功效。治療功效與毒性間之劑量比係治療指數且 例ED^/LDy表示。較佳的是具有大治療指數之組) 調製劑實施例 藉由使用慣用之溶劑、輔助劑及載體，可將反 加工製成藥片、經塗覆之藥片、膠囊、滴液、栓劑 和輸液製劑、及類似物’且可經口服、直腸、非經 或分配 中調製 療所指 患之個 保持續 給藥方 別、敏 程度等 ，藉由 間，但 患之條 精確並 i LD5〇 5 0 %爲 性和治 可以比 交物。 應產物 、注射 腸及其 -149- 200815432 他途徑治療性施予該等加工產物。本發明之代表性醫藥組 成物係如下所述： (a) 含有活性成分且適於口服投藥之藥片，其可藉由 慣用之製錠技術加以製備。 (b) 栓劑，藉由平常方法將活性成分倂入任一慣用之 栓劑底質中，該栓劑底質係諸如聚乙二醇，其於正常室溫 下係固體但於體溫或約爲體溫之溫度下熔化。 (c) 非經腸（包括靜脈內和皮下）無菌溶液，其係依據 慣用之方法（諸如過濾、無菌塡充入安瓿或IV滴瓶中及壓 熱滅菌）使用一般用量之活性成分和慣用之成分，諸如例 如氯化鈉和二次蒸餾水（足量）。 其他適當之醫藥組成物當爲熟習此技藝之人士所能立 即明瞭者。 式（I)化合物之調製劑實施例 提供下述之調製劑實施例加以說明。使用實施例76 之化合物作爲活性成分。 調製劑實施例1 :藥片調製劑 含有1 0 m g活性成分之適當藥片調製劑： mg 活性成分 10 乳糖 6 1 -150- 200815432 微結晶纖維素 25 滑石 2 硬脂酸鎂 1 二氧化矽膠體 1 調製劑實施例2 :經塗覆之藥片調製劑 含有1 00 mg活性成分之另一適當藥片調製劑： mg 活性成分 100 交聯之聚乙烯吡咯啶酮 10 馬鈴薯澱粉 20 聚乙烯吡咯啶酮 19 硬脂酸鎂 1 微結晶纖維素 50 膜係經塗覆及著色 膜塗覆材料係由下述所組成： 羥丙基甲基纖維素 10 微結晶纖維素 5 滑石 5 聚乙二醇 2 著色顏料 5 調製劑實施例3 :膠囊調製劑 -151 - 200815432 含有50 mg活性成分之適當膠囊調製劑 mg 50 26 50 2 2 該調製劑係塡充入明膠膠囊中。 調製劑實施例4 :注射用溶液 可注射溶液之適當調製劑： 活性成分 玉米澱粉 磷酸氫二鈣 滑石 活性成分 mg 10 氯化鈉 mg 足 注射用水 ml 加 量 至1.0 調製劑實施例5 : 口服液體調製劑 、 含有2 mg活性成分/mL混合物之適當 劑（1 L): 口服溶液調製 mg 活性成分 2 -152- 200815432 蔗糖 250 葡萄糖 300 山梨糖醇 150 橙香料 10 著色劑 足量 純化水 加至1 0 0 0 m 1 調製劑實施例6 : 口服液體調製劑 含有20 mg活性成分/mL混合物之另一適當液體混合 物調製劑（1 L): g 活性成分 20.00 黃蓍膠 7.00 甘油 50.00 蔗糖 400.00 對羥基苯甲酸甲酯 0.50 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 黑紅醋栗香料 10.00 可溶性紅色料 0.02 純化水 力口至 1 000 ml 調製劑實施例7 : 口服液體調製劑 含有2 mg活性成分/mL混合物之另一適當液體混合 -153- 200815432 L): g 活性成分 2 蔗糖 400 苦橙皮味 20 甜橙皮味 15 純化水 加至1 0 0 0 m 1 物調製劑（1 L)= 調製劑實施例8 :氣溶膠調製劑 氣溶膠溶液（180 g)含有= g 活性成分 10 油酸 5 乙醇 8 1 純化水 9 四氟乙烷 75 將該溶液（15 ml)塡充入鋁氣溶膠罐中，蓋上計量閥 並以3.0巴排出。 調製劑實施例9 :經皮系統調製劑 溶液（100 g)含有： -154- 200815432 活性成分 g 10.0 乙醇 57.5 丙二醇 7.5 二甲亞颯 5.0 羥乙基纖維素 0.4 純化水 19.6 將該溶液（1.8 ml)置於覆蓋有膠黏支撐箔之羊毛軟織 物上。藉由保護性襯墊密封該系統且於使用前除去該保護 性襯墊。 調製劑實施例1 0 :奈米顆粒調製劑 聚氰基丙烯酸丁酯奈米顆粒（10 g)含有： g 活性成分 1.00 聚羥亞烴 0.10 氰基丙烯酸丁酯 8.75 甘露糖醇 0.10 氯化鈉 0.05 於作爲聚合反應基質之水/0· 1 N HC1/乙醇混合物中 -155- 200815432 藉由乳化聚合反應，製備聚氰基丙烯酸丁酯奈米顆粒。該 懸浮液中之奈米顆粒最終係於真空下經冷凍乾燥。 調製劑實施例11 :懸浮液調製劑 懸浮液（1.0 g)含有： 、 g 活性成分 0.10 羥丙基甲基纖維素 0.01 純化水 加至1 . 〇 g 令羥丙基甲基纖維素分散於水中並經高速混合器/摻 合器加以均質化。該羥丙基甲基纖維素之水合時間經約1 小時後，將活性成分均質摻合入該羥丙基甲基纖維素溶液 中。可藉由適量之羥丙基甲基纖維素調整該懸浮液之黏度 ’產生極安定之懸浮液，其顯現極緩慢之顆粒沉降和顆粒 附聚傾向。 調製劑實施例1 2 :注射用溶液 ί谷液（1.0 m 1)含有： 活性成分 甘露糖醇 g 0.05 足量 -156- 200815432 一^ 甲亞楓（DMSO) 010 注射用水 加至1.0 ml 藉由攪拌和加熱將活性成分溶解於DMSO中（溶液1) 。令甘露糖醇溶解於WFI中（溶液2)。經冷卻至室溫後， 藉由持續攪拌使該溶液1與該溶液2混合。藉由過濾或壓 熱使該溶液呈無菌。 藥理學 藉由獨特且便利之性質界定本發明之活性成分、含彼 之醫藥組成物及利用彼之治療方法。藉由標準已接受且可 信賴之測試方法，該等化合物及含彼之醫藥組成物具有下 述之重要性質和特性。 界定mGluR5拮抗劑特徵之結合分析 [3H]-MPEP (2 -甲基- 6-(苯基乙炔基）吡啶）與皮質膜 mGluR5受體之跨膜變構調節部位結合。 製備大鼠皮質膜： 令Sprague-Dawley雄性大鼠（200-250 g)斷頭並將其 腦迅速取出。解剖出皮質並利用玻璃_Teflon均質機於冰 冷0.32 Μ蔗糖溶液（20倍體積）中加以均質化。令均質液 離心（ 1 00 0 X g) 10分鐘。丟棄沉降物並離心上清液 (2 0,00 0 X g) 20分鐘。令所生成之沉降物再懸浮於蒸餾水 -157- 200815432 (20倍體積）中並進行離心（8000 x g) 20分鐘。隨後於50 mM Tris-HCl，pH 8.0之存在下，離心（48,000 X g)上清液 和淺黃色被覆20分鐘。隨後再懸浮沉降物並於50 mM Tris-HCl，pH 8.0之存在下進行離心（48,000 X g，20分鐘） 2或3次。所有離心步驟係於4 °C下進行。經再懸浮於5 0 mM Tris-HCl，pH 8.0 (5倍體積）中後，於-80°C下迅速冷凍 該膜懸浮液。 在進行分析之當日，令該膜解凍並藉由再懸浮於50 mM Tris-HCl，pH 8.0 中經沖洗 4 次，經離心（48,000 X g， 20分鐘）且最終再懸浮於50 mM Tr is-HC1，pH 7 ·4中。依 據 Lowry (Lowry Ο. H. e t al·, 1951. J. Biol. C he m. 193, 256-275 )所描述之方法，測定最終膜製'備物中之蛋白質量 (500-700 pg/ml) ° [3H]-MPEP 分析 藉由將[3H]-MPEP (50.2 Ci/毫莫耳，5 nM，Tocris，GB) 加入至含有125450 |ig蛋白質（總體積爲0.25 ml)和不同 濃度之試劑的小瓶中以起始培育。可替代地，利用[3H]-MMPEP (2-(3-甲氧基苯基乙炔基）-6-甲基吡啶氫氯化物）作 爲放射性配體以進行分析。室溫下持續進行培育60分鐘（ 於所使用之條件下達成平衡）。藉由加入未經標記之MPEP (10 μΜ)以界定非特異性結合。利用Millipore過濾系統中 止培育。於固定真空條件下且於玻璃纖維濾器（Schleicher & Schuell，Germany)上，利用冰冷分析緩衝液（4 ml)輕洗 -158- 200815432 樣品2次。經分離和輕洗後，將濾器置入閃爍液體（5 ml Ultima Gold，Perkin Elmer，Germany)中並利用慣用之液體 閃燥計數器（Canberra Packard，Germany)測定該濾器上殘 留之放射活性。 特性界定： 特異性結合極高（即正常地係大於85%)且本質上係與 緩衝液（Tris或HEPES，皆爲50mM)和pH(6·8-8.9)無關 。存有清楚可飽和之蛋白質依附性且用於隨後分析之所選 用之蛋白質濃度（500-700 pg/ml)係位於該依附性之線性部 分範圍內。冷MPEP置換熱配體之IC50値係1 1.2 士 0.64 ΠΜ。藉由 Scatchard分析測定[3H]-MPEP之Kd値爲13.6 η Μ且依據C h e n g P r u s s 〇 f f關係該K d値係用於計算置換物 之親和性Kd値（冷MPEP之IC5G値等於Ki値8.2 nM)。 Bmax 爲 0.56 pm/mg 蛋白質。 m G L u R 5受體之功會g f生分析 利用經安定轉染之細胞進行細胞溶質鈣之硏究 將經安定轉染用於可誘導表現人代謝性麩胺酸受體 mGluR5之中國倉鼠卵巢細胞（CHO-K1細胞）接種於黑色澄 清底部之96孔槽盤中，其中細胞密度爲3 5.000細胞/孔 槽。所使用之標準生長培養基（Dulbecco經改質之Eagle 培養基，DMEM + L-脯胺酸）含有適當之誘導子異丙基-β-D-硫代半乳糖吡喃糖苷（IP TG)以達到最適之受體表現。接種 -159- 200815432 後1天，替換該生長培養基爲重構之Ca-套組（Ca-Kit， Molecular Devices，USA)並進行培育1小時。於分析緩衝 液（含有20 mM HEPES pH 7·4，麩胺酸-丙酮酸轉胺酶， 磷酸吡哆醛和丙酮酸鈉，Hank氏平衡鹽溶液（HBBS))中重 構該Ca-套組。對該受體爲激動劑之化合物誘出增加之細 胞溶質鈣，該細胞溶質鈣可藉由利用螢光影像盤讀數器 (Molecular Devices)測量增加之螢光訊號而加以測定。爲 分析測試化合物調節Ca反應之功效，在該激動劑與該受 體結合前之5分鐘整，加入溶解於最終DMSO濃度爲 0.5%之測試化合物（L-使君子酸於某一濃度下產生最大訊 號之〜8 0 %)。 培養星形膠質細胞 如述方令文獻 Β ο 〇 her and Sensenbrenner， 1972, Neurobiology 2(3):97- 1 05，自新生大鼠之皮質製備原始星 形膠質細胞培養物。簡言之，使Spragne-Dawley大鼠仔（ 出生2至4天）斷頭並解剖出新生皮質，令該皮質崩解於 耐綸濾膜（孔徑80 μιη)上並小心地加以碾製。將該細胞懸 浮液覆蓋在經聚-D-離胺酸先行塗覆之燒瓶（Costar， Netherlands)上，並於37°C和5%C02/95%空氣之潮濕環境 下，在添力 D 1〇 % 胎牛血清（FCS，Sigma，Germany)、4 mM 魅胺醯胺及50 pg/ml正大黴素（皆屬Biochrom，Germany) 之 Dulbecco 經改質之 Eagle 培養基（DMEM，Invitrogen， Germany)中培養7天，且於第2和6天替換培養基。 -160- 200815432 經於活體外7天後’於2 5 0 rp m下隔夜晃動該細胞以 除去少突膠質細胞和小神經膠質。隔天，利用CMF-PBS ( 不含有錦和鎂之磷酸鹽緩衝液，Bi〇chr〇m，Germany)輕洗 星形膠質細胞2次，經胰蛋白酶處理並次塗覆於經聚-D-離胺酸先行塗覆之96孔槽盤（Greiner，Germany)上且細胞 密度爲40,000細胞/孔槽。經建立繼代培養物後24小時 ，利用PBS + + (碟酸鹽緩衝液，Biochrom，Germany)輕洗該 星形膠質細胞並以星形膠質細胞特定培養基（ADΜ)餵養該 星形膠質細胞，該星形膠質細胞特定培養基（ADM)係由含 有 lx G5-補充品（Invitrogen，Germany)、0.5 pg/ml 硫酸乙 醯肝素及1.5 pg/ml纖連蛋白（皆屬 Sigma，Germany)之 DMEM 所構成（Miller et al.，（1993) Brain Res. 618(1): 175-8)。3天後，替換培養基並再培養該細胞2至3天， 使得於進行實驗時該星形膠質細胞係於活體外達1 4至1 5 天。 免疫細胞化學 進行免疫染色以證實存有星形膠質細胞標記（諸如膠 質原纖維酸性蛋白（GFAP))並監測mGluR5受體之表現。 利用星形膠質細胞進行細胞溶質鈣之硏究 利用螢光測定影像盤讀數器（FLIPR)和該Ca套組（皆 屬Molecular Devices)測量經mGluR5激動劑L-使君子酸 鹽刺激後細胞溶質鈣之增加。在添加激動劑或拮抗劑之前 -161 - 200815432 ’吸出培養基並於室溫下利用承載緩衝液（150 μ1)承載細 胞2小時’該承載緩衝液係由對c a敏感之染料於氯化鈉 (123 mM)、氯化鉀（5.4 mM)、氯化鎂（0.8 him)、氯化鈣 (1.8 mM)、D_葡萄糖（15 mM)及 HEPES (20 mM)，pH 7.3 中 重構所組成。隨後，將盤移至該FLIPR中以偵測經添加 L-使君子酸鹽（100 iiM)所引起之鈣增加，該測量係以相對 螢光單位（RFU)表示。若測試拮抗劑，該等化合物係在添 加各別激動劑之前於室溫下先行培育1 〇分鐘。 對陽性調節劑，在存在或不存在1 0 μ Μ調節劑下， 繪出君子酸鹽之濃度反應曲線以測定功效範圍/激動劑功 效增加。隨後，在固定濃度之使君子酸鹽的存在下，繪出 陽性調節劑之濃度反應曲線，顯示最大之功效窗（正常爲 10 至 30 ηΜ)。 數據分析 經添加激動劑後螢光訊號之增加係反映細胞溶質鈣之 增加。藉由使用FLIPR軟體之空間一致校正，使細胞數 目/孔槽之不一致現象正常化。計算重複之當時數據（η = 3 至5)之平均値並藉以圖表表示。爲評估藥理作用，利用 最大減去最小（MaxMin)計算，測定對不同濃度之激動劑或 拮抗劑反應之鈣變化。 測定所有反應値（RFU値）爲對照組（=最大反應）之百 分比。依據利用 GraFit 5.0 (Erithacus 軟體，GB)或 Prism 4·0 (GraphPad軟體，USA)之邏輯方程式，計算EC5G和 -162- 200815432 I c 5 0値。本發明之化合物顯現之功效（丨C 5❹値）係介於約 0·5 nM 至約 1 00 μΜ。 總結，由上述可知’本發明提供本發明之化合物的新 穎且重要之應用和用途（其中該化合物包含本發明之活性 要素）、彼之新穎醫藥組成物、製備彼之方法及利用彼之 治療方法。 如測試報告所顯不者，基於本發明之活性劑於人和低 等動物體內所顯現之重要活性，本發明之活性劑及其組成 物的高次數活性顯現具有利用性。人體臨床評估尙未完成 。明確瞭解的是，在獲得爲負責並獲授權以判斷上述活性 和利用性等問題的政府機構之先行許可時，用於人體之本 發明範圍內之任何化合物或組成物的配售和市場銷售當然 將必須確定。 本發明之式（I)化合物代表一類新穎之mGluR5調節劑 。考量該式（I)化合物之功效，該式（I)化合物對廣泛涉及 過度麩胺酸所誘發之刺激的疾病（特別是CN S病症）係有用 之治療劑。 因此，該等化合物係用於治療活動物體（特別係人體） 之前述說明之疾病。 該等化合物亦可用於治療活動物體（特別係人體）之適 應症（其中某一特定狀態並不必然存在但其中藉由投服本 發明之化合物可改善某一特定生理參數），其包括識別促 進。 藉由結合使用該等化合物和NMDA受體拮抗劑（如美 -163- 200815432 金胺和奈拉美生）亦可達成神經保護作用和識別促進。 藉由任何正常可接受之藥學途徑並使用能有效緩和欲 被緩和之特定疾病/失調的所選擇之劑量，利用本發明之 化合物藉由抑制所選擇的疾病/失調之進展或緩和所選疾 病/失調以治療活動物體之方法係如上所述。以慣用之方 式實施本發明之化合物於製備供治療活動物以抑制所選擇 的疾病/失調或徵狀之進展或緩和所選疾病/失調或徵狀（特 別是易罹患經第I群組mGluR調節劑治療之疾病/失調或 徵狀）的藥物上之用途（其包含混合有效量之本發明的化合 物及藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載體的步驟）、治 療方法、醫藥組成物及本發明之化合物於製備藥物上之用 途。 藉由混合活性成分與適當藥學上可接受之賦形劑、稀 釋劑或載體所製備之代表性醫藥組成物包括藥片、膠囊、 注射用溶液、口服液體調製劑、氣溶膠調製劑、TD S調製 劑及奈米顆粒調製劑，因此生成口服、可注射或經皮施用 或前述用途之藥物。 -164- 200815432 表A1 (經安定轉染之細胞進行細胞溶質鈣之硏究) 化合物 化學名 mGluR5_FLIPR 一h—CHO—NAM— IC5〇 [μΜ] 6-溴-2-[(4-甲基-6,7-二氫噻吩并 [3,2-c]吡陡-5(4H>基)羰_吡唑并 [l，5-a]嘧啶 0.0807 (6-溴-批唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并 [3,2-c]吡U定-5-基)-甲酮 0.1044 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并 [3,2-c]吡啶-5-基)-甲酮 0.0929 ^Cs (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4-乙基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡 啶-5-基)-甲酮 0.0636 C|/0^N) "Xs (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基H4-乙基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡 D定-5-基)-甲酮 0.0820 ciXXMn、 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡 啶基)_甲酮 0.0440 -165- 200815432 6-氯-2-[(4-甲基-6,7-二氫呋喃并 [3,2-c]吡D定-5(4办基)鐵基]吡唑并 [l，5-a]嘧啶 0.2055 Β 尤>^。 6-溴-2-[(4·甲基-6,7-二氫呋喃并 [3,2-c]吡D定-5(4H)-基)羰基]吡唑并 [l，5-a]嘧啶 0.1072 力^雜 (6-溴-啦唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4 -甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡 啶-5-基)-甲酮；R-異構物；旋光 度：-22.2。 0.0234 (6-漠-卩比Π坐并[1，5-a]嚼D疋-2-基)_ (2,4-二甲基-6,7-二氫-4H-呋喃并 [3,2-c]吡啶-5-基)-甲酮 0.1473 X〇i V 性 H^Y^\S (6-溴-啦唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-6,7-二氫411-噻吩并[3,2-c]吡 啶-5-基)-甲酮；S-異構物；旋光 度·· +22.2。 4.4167 -166- 200815432 表A2 (星形膠質細胞培養物測試) 化合物 化學名 mGluR5_FLIPR _r_rpA_ IC5〇 [μΜ] 6-漠-2-[(4-甲基-6,7-__*氨嚷吩并 [3,2-C]吡D定-5(4H)-基)羰基]吡唑并 [l，5-a]嘧啶 0.023 βγΧΧΜνΛ (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并 [3,2-c]吡啶-5-基)-甲酮 0.0228 ciXXMn-x (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并 [3,2-c]批啶-5-基)-甲酮 0.021 eX^ (6-溴-呖唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-乙基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡 啶-5-基)-甲酮 0.021 c1XXMn^ ^Cs (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-乙基-6,7-一*氨-4H-曝吩并[3，2-c] D比 啶-5-基)-甲酮 0.021 ciXXHn-. (6-氯-卩比哩并[1，5-a]P^、D疋-2·基)-(4_ 甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡 B定-5-基)-甲酮 0.024 -167- 200815432 V 6-氯-2-[(4-甲基-6,7-二氫呋喃并 [3,2-c]吡啶-5(4Η)-基)羰基]吡唑并 [l，5-a]嘧啶 0.064 V 6-溴-2-[(4-甲基-6,7-二氫呋喃并 [3,2-c]_定-5(4H)-基)羰基]吡唑并 [l，5-a]嘧啶 0.0805 Βχ^雜 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-6,7-_^氣-4H-曝吩并[3,2-c] 口比 B疋-5-基)-甲嗣（R-異構物） 0.02 Βχ»^ (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二甲基-6,7-二氫-4H-呋喃并 [3,2-c]吡D定-5-基)-甲酮 0.036 -168 - 200815432 表A3 (3H-MPEP分析)之結果 化合物 化學名 mGluR5_M_MP EP—r—CTX IC5〇 [μΜ] 6-漠-2-[(4-甲基-6,7-—氨嚷吩并 [3,2-c]吡U定-5(4H)-基)羰_毗唑并 [l，5-a]嘧啶 0.08 (6-溴飛唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并 [3,2-c]吡啶-5-基)-甲酮 0.012 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并 [3,2-c]吡啶-5-基)-甲酮 0.02 ^Cs (6-溴册唑并[l，5-a]嘧啶-2-基H4-乙基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-C]吡 啶-5-基)-甲酮 0.117 ^Cs (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基H4-乙基-6,二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡 啶-5-基)-甲酮 0.15 cX^ (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡 B疋-5-基)-甲醒 0.055 -169- 200815432 6-氯-2-[(4-甲基-6,7-二氫呋喃并 [3,2-c]吡D定-5(4H)-基滕基]吡唑并 [l，5-a]嘧啶 0.11 b^N>^〇 6-溴-2-[(4-甲基-6,7-二氫呋喃并 [3,2-C]吡D定-5(4H)-基滕基]吡唑并 [1,5-a]嘧啶 0.214 乂^雜 (6番吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-6,7-二氫-册·噻吩并[3,2-c]吡 啶-5-基)-甲酮（R-異構物） 0.01 妒 1 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二甲基-6,7-二氫-411-呋喃并 [3,2-c]吡啶-5-基)-甲酮 0.017 -170-

Claims (1)

  1. 200815432 十、申請專利範圍 1 · 一種式（I)之卩比11坐并嘧D定化合物，
    yi'Y2 及 γ3 係各別爲 crm'crh'crWrh'nr12 、8或0，其中Y1、Y2及Y3中至少一者係CR1g; 或 Y1 與 Y2 — 起表示 R1qC=N、rMc^CR11、rWrHC- c( = o)或 r12n-(c = o); 或 Y2 與 Y3 — 起表示 R1GC=N、rMc^CR11、rWrHC- c( = o)或 r12n-(c = o); R1代表氯或溴； R2代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基； R3代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基；或 R2和R3與該環之碳原子一起代表羰基； R4代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基； R5代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基；或 R4和R5與該環之碳原子一起代表羰基； R6代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基； R7代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基；或 R6和R7與該環之碳原子一起代表羰基； -171 - 200815432 R2或R3與R6或R7可一起形成CH2-CH2或CH2-0型 之二價基； R1Q和R11係各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、 氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、Ci-6烷基、C3_7環 烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、Cu烷氧基、C3_7環烷氧基 、C2_6烯氧基、C2_6炔氧基、雜芳基、雜環基、芳氧基、 雜方氧基、雑i哀氧基、Ci-6院基胺基、一院基胺基 、C3_7環烷基胺基、二-C3-7環烷基胺基、Ci_6烷基-C3.7 環烷基胺基、c2_6烯基胺基、C2_6炔基胺基、二-C2_6烯基 胺基、二-C2_6炔基胺基、Ci.6烷基-C2_6烯基胺基、Ch 烷基-C2_6炔基胺基、C2_6烯基-C3_7環烷基胺基、C2_6炔 基-c3_7環烷基胺基、c2_6烯基-c2_6炔基胺基、芳基胺基 、二芳基胺基、芳基-Ci_6烷基胺基、芳基-c2_6烯基胺基 、芳基-C2_6炔基胺基、芳基-c3_7環烷基胺基、雜芳基胺 基、二雜芳基胺基、雜芳基-Ci_6烷基胺基、雜芳基-C2_6 烯基胺基、雜芳基-c2_6炔基胺基、雜芳基-c3_7環烷基胺 基、雜芳基芳基胺基、雜環胺基、二雜環胺基、雜環基-Cu烷基胺基、雜環基-c2_6烯基胺基、雜環基-C2_6炔基 胺基、雜環基-C3_7環烷基胺基、雜環基芳基胺基、雜環 基雜芳基胺基、醯基、醯氧基、醯基胺基、Cb6烷氧羰基 、C3_7環烷氧羰基、C2_6烯氧羰基、C2_6炔氧羰基、芳氧 羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、胺基羰基、山_6烷基胺 基羰基、二-CL6烷基胺基羰基、C3_7環烷基胺基羰基、 二-C3_7環烷基胺基羰基、Ci_6烷基-C3_7環烷基胺基羰基 -172- 200815432 、〇2_6烯基胺基羰基、C2_6炔基胺基羰基、二-基羰基、二-C2_6炔基胺基羰基、Cu烷基-c2 羰基、Cm烷基-C2_6炔基胺基羰基、c2_6烯塞 基胺基羰基、C2_6炔基-C3_7環烷基胺基羰基、 C2_6炔基胺基羰基、芳基胺基羰基、二芳基胺 基- Ci-6院基胺基鑛基、芳基- ^2-6燦基胺基羯 c2_6炔基胺基羰基、芳基-c3_7環烷基胺基羰 胺基羰基、二雜芳基胺基羰基、雜芳基- Ci-6 基、雜芳基-c2_6烯基胺基羰基、雜芳基-c2_6 基、雜芳基-C3_7環烷基胺基羰基、雜芳基芳 、雜環胺基羰基、二雜環胺基羰基、雜環基 基羰基、雜環基-C2-6烯基胺基羰基、雜環基-基羰基、雜環基-C3_7環烷基胺基羰基、雜環 羰基、雜環基雜芳基胺基羰基、C^6烷基亞擴 環烷基亞磺醯基、C2_6烯基亞磺醯基、C2_6炔 、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、雜環基: Ci_6烷基磺醯基、C3_7環烷基磺醯基、C2_6烯 c2_6炔基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基 醯基、Ci_6烷基磺醯胺基或芳基磺醯胺基；且 R12代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基、C2_6 炔基、醯基、芳基、雜芳基、雜環基、Ch6烷 、—院基胺基羯基、Ci_6院基礦釀基、 或雜芳基磺醯基； 及其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水 C2-6烯基胺 _6烯基胺基 S - C 3 - 7環院 C 2 - 6儲基_ 基羰基、芳 ^基、芳基_ 基、雜芳基 院基胺基羰 炔基胺基羰 基胺基羰基 C 1 - 6院基胺 C2-6炔基胺 基芳基胺基 :醯基、C3_7 基亞磺醯基 亞磺醯基、 基磺醯基、 、雜環基磺 ，烯基、C2_6 基胺基羰基 芳基磺醯基 合物、溶劑 -173- 200815432 化物及多晶型物。 2.如申請專利範圍第1項之式（1)化合物，其中γ2表 示CR1G且 Y3表示CR11或其中 Y2和Y3 —起表示 ri〇c = cr" 〇 3 ·如申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其中Y2和 Y3 — 起表示 R1GC = CR"且其中 Y1 係 CR11' NR12、s 或 0 〇 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之式（I)化合物 ，其中Y1、Y2及Y3中之一表示CR1Q且Y1、Y2及Y3中 之一表示CR11，其中R1G和R11之一代表氫且另一代表鹵 、胺基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯 基、Ci_6垸基或Ci_6院氧基。 5·如申請專利範圍第1至3項中任一項之式（1)化合物 ，其中R2、R3、R4及R5各別代表氫、甲基、乙基或三氟 甲基’且R6和R7代表氫或甲基。 6.如申請專利範圍第1至3項中任一項之式（1)化合物 ，其中R2、R3、R4、R5、R6及R7各別代表氫、甲基或乙 基。 7·如申請專利範圍第1至3項中任一項之式⑴化合物 ’其中R2和R3各別代表氫、甲基或乙基。 8 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之式（1)化合物 /、中R代表甲基或乙基且R3代表氫，且該式⑴化合物 含有至少一個手性（chiral)碳原子。 9·如申請專利範圍第1至3項中任一項之式⑴化合物 -174- 200815432 ，其中Y2和Y3之一表示CR1G且Y2和Y3之一表示CR ，其中R1Q和R11係各別選自氫、甲基、氟、溴、三氟甲 基或苯基，且其中Y1係CRn'NH、S或0。 10.如申請專利範圍第1至3項中任一項之式⑴化合 物，其中R1表示氯。 1 1·如申請專利範圍第1至3項中任一項之式（1)化合 物，其中R1表示溴。 12·如申請專利範圍第丨至3項中任一項之式（1)化合 物，其中γ1代表〇、S或NH。 13·如申請專利範圍第1至3項中任一項之式⑴化合 物’其中 γΐ代表 〇或 s，且 Y2與 γ3 —起表示 R10C = CR"或 R10C=N 〇 14.如申請專利範圍第1至3項中任一項之式⑴化合 物，其中R2、R3、R4及R5各別代表氫、甲基、乙基或三 氟甲基，R6和R7代表氫或甲基且Rl〇和Rw係各別選自 氫、甲基、氟、溴、三氟甲基或苯基。 15·如申請專利範圍第丨項之式（I)化合物，其係選自 下述之化合物： (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶·2_基）-(心甲基_6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）_甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶_2-基）-(4_甲基_6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶_2-基）-(6,7-二氫-4H_噻吩并 [3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 -175- 200815432 (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(6,7-二氫-4H-噻吩并 [3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4,4-二甲基-6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4,4-二甲基-6,7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-毗唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6-甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6-甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(4-乙基-6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-乙基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(4-三氟甲基-6,7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(4-三氟甲基-6，7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6 -漠-口比卩坐并[l，5-a]!fe B疋-2 -基）-(6,6 - _•甲基-6,7 - 一. 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6,6-二甲基-6,7-二 氨- 4H -嚷吩并[3,2-c]卩比Π定-5-基）-甲醒 (6-溴-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基-6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 -176- 200815432 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2，4-二甲基-6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(3,4_二甲基- 6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,3,4-三甲基- 6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,3,4-三甲基-6,7_二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2-氟-4-甲基-6,7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2-氟-4 -甲基- 6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6_溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(3-氟-4 -甲基-6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(3-氟-4 -甲基-6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,3-二氟-4-甲基- 6.7- 二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,3-二氟-4-甲基- 6.7- 二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基-2-三氟甲基- 6.7- 二氫-411-噻吩并[3,2-(：]吡啶-5-基）-甲酮 (6 -氯-D比哩并[l，5-a]Ife D定-2-基）-(4 -甲基-2-二鏡甲基_ 6.7- 二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 -177- 200815432 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基- 6,7-二氫-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4_甲基- 6,7-二氫- 4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯·吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6,7-二氫-4H-呋喃并 [3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6,7-二氫·4Η-呋喃并 [3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6-甲基- 6,7-二氫-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6-甲基- 6,7-二氫-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基-6,7-二 氫-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-曱酮 (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基-6,7-二 氫- 4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1，4,6,7-四氫-吡咯并 [3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1，4,6,7-四氫-吡咯并 [3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基-1，4,6,7-四氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基-1,4,6,7-四氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 -178 - 200815432 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(8-甲基- 5,8-二氫- 6H-[1，7]萘啶-7_基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(8-甲基- 5,8-二氫- 6H-[1，7]萘啶-7-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2·基Ml-甲基- 3,4-二氫-1H- [2.7] 萘啶-2-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基- 3,4-二氫-1H- [2.7] 萘啶-2-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基- 3,4-二氫-1H- [2.6] 萘啶-2-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基- 3,4-二氫-1H- [2.6] 萘啶-2-基）-甲酮 5-[(6 -溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2 -基）羰基]-3 -苯基- 4.5.6.7- 四氫異噁唑并[4,5-c]吡啶 5-[(6 -溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2 -基）羰基]-3 -苯基- 4.5.6.7- 四氫異噁唑并[4,5-(：]吡啶 6 -漠- 2- [(4 -甲基- 6,7 - _* 氣嚷吩并[3,2-c]tI比 B定- 5(4H) -基 )羰基]吡唑并[l，5-a]嘧啶 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基-6,7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(3,4-二甲基-6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基-6,7-二 氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 -179- 200815432 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-乙基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-乙基- 6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 6-氯- 2-[(4-甲基- 6,7-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶- 5(4H)-基 )羰基]吡唑并[l，5-a]嘧啶 6-氯- 2-[(2,3,4-三甲基- 6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)-基）羰基]吡唑并[l，5-a]嘧啶 6-溴- 2-[(4-甲基- 6,7-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶- 5(4H)-基 )羰基]吡唑并[l，5-a]嘧啶 6-溴-2-[(2,3,4-三甲基-6,7-二氫噻吩并[3,2-(：]吡啶-5(4H)-基）羰基]吡唑并[l，5-a]嘧啶 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2_基）-(4-甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6 - y臭-D 比 口坐并[1，5 - a ]赠呢-2 -基）-(6 -甲基-6，7 - 一^ 氣-4 Η -噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(4-三氟甲基-6，7-二 氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(6-甲基- 6,7-二氫- 4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 -180- 200815432 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基-6,7-二 氫-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，5^]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基-6,7-二 氫-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(4-甲基- 6,7-二氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(2-氟-4-甲基-6,7-二 氫-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(2-氯-4-甲基-6,7-二 氫- 4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基-6,7-二 氫- 4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，51]嘧啶-2-基）-(2,4-二甲基-6,7-二 氫- 4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(2-甲氧基-4-甲基-6,7-二氫-4 H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基-1，3,4,5-四氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基-1，3,4,7-四氫-[2]吡啶-2-基）-曱酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基-1，3,4,5-四氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1-甲基-1，3,4,7-四氫· [2]吡啶-2-基）-甲酮 -181 - 200815432 (6 -溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2 -基）-(l，5,5 -三甲基-1，3,4,5-四氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮 (6 -溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）-(1,7,7 -三甲基-1，3,4,7-四氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮 (6 -氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-(1，5,5 -三甲基-1，3,4,5-四氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮 (6 -氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2 -基）-（1，7,7_三甲基-1，3,4,7-四氫-[2]吡啶-2-基）-甲酮 及彼等之旋光異構物、多晶型物、藥學上可接受之酸 和鹼加成鹽、水合物及溶劑化物。 16.如申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其具有下 述之式（IA)
    其中 Y1代表NH、S或0; R1代表氯或溴； R2代表氫、山_6烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基； R3代表氫、山_6烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基； R4代表氫、烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基； R5代表氫、烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基； -182- 200815432 R6代表氫、匕_6烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基； R7代表氫、山_6烷基、胺基、羥基、鹵或三氟甲基；且 R1Q和r 11各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、氰 基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、CL6烷基或Ci-6烷氧 基， 及彼等之旋光異構物、多晶型物、藥學上可接受之酸 和鹼加成鹽、水合物及溶劑化物。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中R2、R3、 R4及R5各別代表氫或甲基，R6和R7代表氫，且R1G和 R11各別代表氫、鹵、三氟甲基或Ci-6烷基。 18.—種式（I)化合物，其係作爲藥物。 19·一種申請專利範圍第1至17項中任一項所定義之 式（I)化合物或其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合 物、溶劑化物或多晶型物於製備藥物上之用途。 2 0 · —種申請專利範圍第1 9項之化合物或其旋光異構 物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物於 製備供治療或預防與異常麩胺酸神經傳遞有關之病症或疾 病的藥物上之用途。 2 1 .如申請專利範圍第1 9項之用途，其係用於製備供 預防及/或治療動物（包括人）病症或疾病之藥物，其中係藉 由mGluR5調節劑之陰性調節作用對該病症或疾病發生作 用或加以促進。 22·如申請專利範圍第19項之用途，其係用於製備藥 物’該樂物係用於預防及/或治療選自Alzheimer氏疾病 -183- 200815432 、Creutzfeld-Jakob氏徵候群/疾病、牛海綿樣腦病（BSE) 、與朊病毒有關之感染、涉及粒腺體功能不良之疾病、涉 及βΜ粉樣及/或τ蛋白蓄積症之疾病、Down氏徵候群、肝 性腦病、Huntington氏疾病、運動神經元疾病、肌萎縮性 側索硬化（ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮、手術後識別缺損 (POCD)、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、Sjogren氏徵 候群、神經元蠟質脂褐質沉積病、神經變性小腦共濟失調 、Parkinson氏疾病、Parkinson氏癡呆、輕度識別損傷、 各種不同型式之輕度識別損傷所呈現之識別缺損、各種不 同型式之癡呆所呈現之識別缺損、拳擊手受擊性癡呆、血 管和額葉性癡呆、識別損傷、學習損傷、眼傷、眼疾、眼 症、青光眼、視網膜病變、黃斑變性、頭或腦或脊髓損傷 、頭或腦或脊髓創傷、創傷、低血糖症、低氧症、圍產期 低氧症、局部缺血、因心跳驟停或中風或分流手術或移植 所導致之局部缺血、驚厥、癲癇性驚厥、癲癇、顳葉性癲 癇、肌陣攣性癲癇、內耳損傷、耳鳴性內耳損傷、耳鳴、 聲音或藥物引起之內耳損傷、聲音或藥物引起之耳鳴、L-多巴引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療中由L-多巴 引起之運動障礙、運動障礙、Huntington氏疾病之運動障 礙、藥物引起之運動障礙、精神安定劑引起之運動障礙、 氟暖啶醇（haloperidol)引起之運動障礙、多巴胺模擬藥物 引起之運動障礙、舞蹈症、Huntington氏舞蹈症、手足徐 動症、組織張力障礙、刻板症、運動過度症、遲發性運動 障礙、抽搐、斜頸性痙攣、臉痙攣、局限性和全面性組織 -184- 200815432 張力障礙、眼球震顫、遺傳性小腦共濟失調、皮質基底變 性、震顫、特發性震顫、濫用、成癮、尼古丁成癮、尼古 丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片成癮、鴉片濫用、古 柯鹼成癮、古柯鹼濫用、苯丙胺成癮、苯丙胺濫用、焦慮 症、恐慌症、焦慮恐慌症、社會焦慮症（SAD)、注意力不 集中過度反應症（ADHD)、注意力不集中徵候群（ADS)、腿 不寧徵候群（RLS)、兒童過動症、孤獨癖、癡呆、 Alzheimer氏疾病所呈現之癡呆、Korsakoff氏徵候群所呈 現之癡呆、Korsakoff氏徵候群、血管性癡呆、與HIV感 染有關之癡呆、HIV-1腦病、AIDS腦病、AIDS癡呆綜合 徵、與AIDS有關之癡呆、重度抑鬱症、重度抑鬱、抑鬱 、由Borna病毒感染所導致之抑鬱、由Borna病毒感染所 導致之重度抑鬱、雙相性躁狂抑鬱症、藥物耐受性、對類 鴉片之藥物耐受性、運動疾病、脆性染色體X徵候群、 應激性大腸徵候群（IBS)、偏頭痛、多發性硬化（MS)、肌 肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、神經 病性疼痛、糖尿病性神經病性疼痛（DNP)、與風濕性關節 炎有關之疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、傷害感受性疼痛 、癌症疼痛、創傷後應激性精神障礙（PTSD)、精神分裂症 、精神分裂症之陽性或識別性或陰性症狀、痙攣狀態、 Tourette氏徵候群、小便失禁、嘔吐、瘙癢狀態、瘙癢症 、睡眠障礙、排尿困難、泌尿道下段之神經肌肉疾病、胃 食道返流疾病（GERD)、胃腸功能不良、下食道括約肌 (LES)疾病、功能性胃腸疾病、消化不良、反胃、呼吸道 -185- 200815432 感染、神經性暴食症、慢性喉炎、氣喘、與返流有關之氣 喘、肺疾、進食障礙、肥胖症、與肥胖症有關之疾病'肥 胖症受虐、食物成癮、狂食症、廣場恐怖症、廣泛性焦慮 症、強迫性人格障礙、恐慌症、創傷後應激性精神障礙' 社會恐怖症、恐怖症、藥物引起之焦慮症、妄想性精神障 礙、情感分裂性精神障礙、精神分裂症樣精神障礙、藥物 引起之精神病或妄想之病症或疾病，或該藥物係用於抑制 周邊組織、周邊神經系統及CNS中之腫瘤細胞生長、遷 移、侵入、黏附及毒性，或該藥物係用於預防及/或治療 贅瘤形成、增生、異型增生、惡性瘤、癌瘤、肉瘤、口腔 癌、鱗狀細胞癌（SCC)、口腔鱗狀細胞癌（SCC)、肺癌、肺 腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸 癌、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、神經組織腫瘤、膠瘤、惡性膠 瘤、星形膠瘤、神經膠瘤、神經母細胞瘤、神經膠母細胞 瘤、神經管胚細胞瘤、皮膚細胞癌、黑色素瘤、惡性黑色 素瘤、上皮贅瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、Hodgkin氏疾病、 Burkitt氏淋巴瘤、白血病、胸腺瘤及其他腫瘤。 23.如申請專利範圍第19項之用途，其係用於製備供 治療或預防下述病症或疾病之藥物：慢性疼痛、神經病性 疼痛、糖尿病性神經病性疼痛（DNP)、癌症疼痛、與風濕 性關節炎有關之疼痛、發炎性疼痛、L-多巴引起之運動障 礙、多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、Parkinson氏疾病 治療中由L-多巴引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療 中由多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、遲發性運動障礙、 -186- 200815432 Parkinson氏疾病、焦慮症、恐慌症、焦慮恐慌症、社會 焦慮症（SAD)、廣泛性焦慮症、藥物引起之焦慮症、進食 障礙、肥胖症、狂食症、Huntington氏舞蹈症、癲癇、 Alzheimer氏疾病、精神分裂症之陽性和陰性症狀、識別 損傷、功能性胃腸疾病、胃食道返流疾病（GERD)、偏頭 痛及應激性大腸徵候群（IBS)，或用於製備供識別促進及/ 或神經保護作用之藥物。 2 4 ·如申請專利範圍第1 9項之用途，其係用於製備供 治療或預防下述病症或疾病之藥物：慢性疼痛、神經病性 疼痛、糖尿病性神經病性疼痛（DNP)、癌症疼痛、與風濕 性關節炎有關之疼痛、發炎性疼痛、L-多巴引起之運動障 礙、多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、Parkinson氏疾病 治療中由L-多巴引起之運動障礙、Parkinson氏疾病治療 中由多巴胺模擬藥物引起之運動障礙、遲發性運動障礙、 Parkinson氏疾病、焦慮症、恐慌症、焦慮恐慌症、社會 焦慮症（SAD)、廣泛性焦慮症、藥物引起之焦慮症、進食 障礙、肥胖症、狂食症、偏頭痛、應激性大腸徵候群 (IBS)、功能性胃腸疾病、胃食道返流疾病（GERD)、 Huntington氏舞蹈症及/或癲癇。 25. 如申請專利範圍第19項之用途，其係用於製備供 治療或預防下述病症或疾病之藥物：Alzheimer氏疾病、 精神分裂症之陽性及/或陰性症狀及識別損傷，或用於製 備供識別促進及/或神經保護作用之藥物。 26. 如申請專利範圍第19項之用途，其係用於製備供 -187- 200815432 預防及/或治療狂食症之藥物。 27.—種醫藥組成物，其包含作爲活性成分之至少一 種申請專利範圍第1至17項中任一項所定義之式（I)化合 物或其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化 物或多晶型物及一或多種藥學上可接受之賦形劑。 2 8 ·—種醫藥組成物，其包含至少兩種不同之活性成 分，該等活性成分含有至少一種申請專利範圍第1至1 7 項中任一項所定義之式（I)化合物或其旋光異構物、藥學 上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物和至少一種 N M D A掊抗劑，及一或多種藥學上可接受之賦形劑。 29· —種合成選自式（I)之化合物之方法，
    其中 γΐ、Y2 及 Υ3 係各別爲 CRl0、CRH、cRi〇Rn、NRi 、8或0，其中γΐ、γ2及Y3中至少一者係CRl0; 或 Y1 與 Υ2 ~ 起表示 R1GC = N、rMc^cR11、R1GRHc C( = 0)或 R12N-(C = 〇); 或 Y2 與 γ3 一 起表示 R1GC = N、、Ri〇r11c C( = 0)或 R12N-(C = 〇); R1代表氯或溴； -188- 200815432 R2代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲 R3代表氫、烷基、C3_7環烷基或三氟甲 R2和R3與該環之碳原子一起代表羰基； R4代表氫、Cu烷基、C3 ·7環烷基或三氟甲 R5代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲 R6代表氫、烷基、C3_7環烷基或三氟甲 R7代表氫、Cu烷基、C3_7環院基或三氟甲 R6和R7與該環之碳原子一起代表鑛基； R2或R3與R6或R7可一起形成〇112-(：112或 之二價基； R1G和R11係各別代表氫、鹵、胺基、羥基 氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、Ci-6烷基 院基、C2-6燦基、C2_6快基、Ci_6院氧基、C3-7 、c2_6烯氧基、c2_6炔氧基、雜芳基、雜環基、 雜芳氧基、雜環氧基、CL6烷基胺基、二-Cn 、C3_7環烷基胺基、二-C3_7環烷基胺基、Ch6 環烷基胺基、C2_6烯基胺基、c2_6炔基胺基、二 胺基、二-C2_6炔基胺基、Ch6烷基-C2_6烯基® 烷基-c2_6炔基胺基、C2_6烯基-c3_7環烷基胺基 基- C3-7環院基胺基、C2_6嫌基-C2_6快基胺基、 、二芳基胺基、芳基烷基胺基、芳基-C2_6 、芳基-c2_6炔基胺基、芳基-c3_7環烷基胺基、 基、二雜芳基胺基、雜芳基-CL6烷基胺基、雜 烯基胺基、雜芳基- C2-6炔基胺基、雜芳基-C3-7 基； 基；或 基； 基； 基； 基；或 CH2-0 型 、硝基、 、C3-7 環 環烷氧基 芳氧基、 烷基胺基 院基-C 3 7 -c2-6烯基 K S、C 1 - 6 、c2-6 炔 芳基胺基 烯基胺基 雜芳基胺 芳基-C2-6 環院基胺 -189- 200815432 基、雜芳基芳基胺基、雜環胺基、二雜環胺基、雜環基-Cu烷基胺基、雜環基-C2_6烯基胺基、雜環基-C2-6炔基 胺基、雜環基-C3_7環烷基胺基、雜環基芳基胺基、雜環 基雜芳基胺基、醯基、醯氧基、醯基胺基、Cb6烷氧羰基 、C3_7環烷氧羰基、C2_6烯氧羰基、C2-6炔氧羰基、芳氧 羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、胺基羰基、Cb6烷基胺 基羰基、二-CL6烷基胺基羰基、C3_7環烷基胺基羰基、 二-C3.7環烷基胺基羰基、烷基-C3_7環烷基胺基羰基 、（：2_6烯基胺基羰基、C2_6炔基胺基羰基、二-C2_6烯基胺 基羰基、二-C2_6炔基胺基羰基、CL6烷基-c2_6烯基胺基 鑛基、Ci_6院基- C2-6快基胺基鑛基、C2-6嫌基- ^3-7環院 基胺基羰基、C2_6炔基-c3_7環烷基胺基羰基、c2_6烯基-c2_6炔基胺基羰基、芳基胺基羰基、二芳基胺基羰基、芳 基4^6烷基胺基羰基、芳基-C2_6烯基胺基羰基、芳基-c2_6炔基胺基羰基、芳基-c3_7環烷基胺基羰基、雜芳基 胺基羰基、二雜芳基胺基羰基、雜芳基烷基胺基羰 基、雜芳基-c2_6烯基胺基羰基、雜芳基-c2_6炔基胺基羰 基、雜芳基-C3_7環烷基胺基羰基、雜芳基芳基胺基羰基 、雜環胺基羰基、二雜環胺基羰基、雜環基烷基胺 基羰基、雜環基-C2-6烯基胺基羰基、雜環基-C2_6炔基胺 基羰基、雜環基-C3_7環烷基胺基羰基、雜環基芳基胺基 羰基、雜環基雜芳基胺基羰基、山_6烷基亞磺醯基、C3_7 環烷基亞磺醯基、C2_6烯基亞磺醯基、C2_6炔基亞磺醯基 、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、雜環基亞磺醯基、 -190- 200815432 Ci_6烷基磺醯基、c3_7環烷基磺醯基、c2_6烯基磺醯基、 c2_6炔基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺 醯基、Cb6烷基磺醯胺基或芳基磺醯胺基；且 R12代表氫、Ci_6院基、C3-7環院基、C2-6儲基、C2-6 炔基、醯基、芳基、雜芳基、雜環基、山_6烷基胺基羰基 、二- 烷基胺基羰基、Ch6烷基磺醯基、芳基磺醯基 或雜芳基磺醯基； 及其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑 化物及多晶型物， 其中令式（II)化合物 Et〇 ONa
    懸浮於乙醇和水之混合物中並與氫氯酸反應，隨後再 與H2NNHCOOCH3反應以生成式（III)化合物
    OEt (III)， 該式（III)化合物與式（IV)化合物反應 〇 〇
    以生成式（V)之化合物 -191 - 200815432
    該式（V)化合物於酸性條件下經水解以生成式（VI)化 合物 R'
    Ν OH (VI), 該式（VI)化合物於縮合劑之存在下與式（VII)之胺反應
    以生成式⑴化合物，該式⑴化合物若有需要係被轉 化爲藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物。 30·—種式（VII)之胺化合物’
    其中所述基團具有下述之意義： Y1、Y2 及 Y3 係各別爲 CRl0、CRl1、CR10Rii、NR12 、s或Ο，其中Y1、γ2及γ3中至少一者係CR10 ; 或 γ1 與 γ2 — 起表示 R1GC=N、R1QC = CRii、riqriic 一 c( = o)或 r12n-(c = o); -192- 200815432 或 Y2 與 Y3 — 起表示 R1GC = N、RiGoCR11、rMrHC-c( = o)或 r12n-(c = o); R1代表氯或溴； R2代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基； R3代表氫、Cu6烷基、C3_7環烷基或三氟甲基；或 R2和R3與該環之碳原子一起代表羰基； R4代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基； R5代表氫、山_6烷基、C3_7環烷基或三氟甲基； R6代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基； R7代表氫、山_6烷基、c3_7環烷基或三氟甲基；或 R6和R7與該環之碳原子一起代表羰基； R2或R3與R6或R7可一起形成CH2-CH2. CH2-0型 之二價基。 3 1.—種合成式（I)化合物之方法，
    其中 yi'Y2 及 γ3 係各別爲 crw'crh'crWru'nr12 、3或0，其中Y1、Y2及Y3中至少一者係CR1g; 或 Y1 與 Y2 — 起表示 r1gC = N、rMc^CR11、rWrHC-c( = o)或 r12n-(c = o); 或 Y2 與 Y3 — 起表示 R1GC = N、rMc^CR11、rWR^C- -193- 200815432 c(=0)或 R12N-(C = 0); R1代袠氯或溴； R2代表氫、Ci_6烷基、C3-7環烷基或三氟甲基； R3代表氫、Cle6烷基、C3_7環烷基或三氟甲基；或 r2和R3與該環之碳原子一起代表羰基； r4代表氫、Cu烷基、C3-7環烷基或三氟甲基； R5代表氫、Cu烷基、C3_7環烷基或三氟甲基；或 R4和R5與該環之碳原子一起代表羰基； R0代表氫、Cu烷基、c3-7環烷基或三氟甲基； R7代表氫、Cu烷基、c3-7環烷基或三氟甲基；或 R6和R7與該環之碳原子一起代表羰基； R2或R3與R6或R7可一起形成CH2-CH2或CH2-0型 之二價基； R1Q和R11係各別代表氫、鹵、胺基、羥基、硝基、 氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、Ci-6烷基、c3_7環 院基、C2-6傭基、C2-6快基、Ci.6院氧基、C3-7丨哀院氧基 、C2_6烯氧基、C2_6炔氧基、雜芳基、雜環基、芳氧基、 雜芳氧基、雜環氧基、Cb6烷基胺基、二-Ci-6烷基胺基 、C3-7丨哀院基胺基、—^-C3-7環院基胺基、Ci_6院基-C3-7 環烷基胺基、C2_6烯基胺基、C2_6炔基胺基、二-C2_6烯基 胺基、二-C2_6炔基胺基、Cb6烷基-C2_6烯基胺基、Cw 烷基-C2_6炔基胺基、C2_6烯基-C3_7環烷基胺基、C2_6炔 基-C3-7環烷基胺基、C2_6烯基-C2_6炔基胺基、芳基胺基 、二芳基胺基、芳基-Ci-6烷基胺基、芳基-C2_6烯基胺基 > 194- 200815432 、芳基- C：2-6炔基胺基、芳基-C3-7環院基胺基、雜芳基胺 基、二雜芳基胺基、雜芳基-Cl_6烷基胺基、雜芳基-C2_6 烯基胺基、雜芳基-C2_6炔基胺基、雜芳基-C3-7環烷基胺 基、雜芳基芳基胺基、雜環胺基、二雜環胺基、雜環基-Cu烷基胺基、雜環基-C2-6烯基胺基、雜環基-C2_6炔基 胺基、雜環基-C3_7環烷基胺基、雜環基芳基胺基、雜環 基雜芳基胺基、醯基、醯氧基、醯基胺基、Ci_6烷氧羰基 、C3_7環院氧鑛基、C2_6;f：希氧碳基、c2_6炔氧鑛基、芳氧 羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰基、胺基羰基、Ci-6烷基胺 基羰基、二烷基胺基羰基、c3_7環烷基胺基羰基、 二-C3_7環烷基胺基羰基、Cu烷基-C3_7環烷基胺基羰基 、c2_6烯基胺基羰基、C2_6炔基胺基羰基、二-c2_6烯基胺 基羰基、二-C2_6炔基胺基羰基、Ch6烷基-c2-6烯基胺基 羰基、c!_6烷基-C2_6炔基胺基羰基、c2_6烯基-C3_7環烷 基胺基羰基、c2_6炔基-C3_7環烷基胺基羰基、c2_6烯基-c2_6炔基胺基羰基、芳基胺基羰基、二芳基胺基羰基、芳 基-CL6烷基胺基羰基、芳基- C2_6烯基胺基羰基、芳基-c2_6炔基胺基羰基、芳基-C3_7環烷基胺基羰基、雜芳基 胺基羰基、二雜芳基胺基羰基、雜芳基-0^6烷基胺基羰 基、雜芳基-C2_6烯基胺基羰基、雜芳基-C2_6炔基胺基羰 基、雜芳基-c3_7環烷基胺基羰基、雜芳基芳基胺基羰基 、雜環胺基羰基、二雜環胺基羰基、雜環基烷基胺 基羰基、雜環基-C2_6烯基胺基羰基、雜環基-c2_6炔基胺 基羰基、雜環基-c3_7環烷基胺基羰基、雜環基芳基胺基 -195- 200815432 羰基、雜環基雜芳基胺基羰基、Cu烷基亞磺醯基、c3_7 環烷基亞磺醯基、C2_6烯基亞磺醯基、C2_6炔基亞磺醯基 、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、雜環基亞磺醯基、 Ci-6院基礦釀基、C3-7環院基礦釀基、C2.6儲基礦釀基、 c2_6炔基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺 醯基、山_6烷基磺醯胺基或芳基磺醯胺基；且 R12代表氫、Ci_6烷基、C3_7環烷基、C2_6烯基、C2-6 快基、釀基、芳基、雜芳基、雜環基、院基胺基鑛基 、二-CL6烷基胺基羰基、CL6烷基磺醯基、芳基磺醯基 或雜芳基磺醯基； 及其旋光異構物、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑 化物及多晶型物， 其中令式（VIII)化合物
    HO 溶解於醇溶劑中並與亞硫醯氯反應以生成式（1 x)化合 物
    其中P G代表c 1 _ 6院基，該式（1X)化口物係於標準條 件下經還原以生成式（X)化合物 -196- 200815432
    該式（χ)化合物係與式（IV)化合物反應 〇 〇 h^Y^h (iv) R1 以生成式（xi)之化合物
    該式（XI)化合物係於酸性條件下經水解以生成式（VI) 化合物 R
    Ο OH (VI) 該式（VI)化合物係於縮合劑之存在下與式（VII)之胺反 應
    以生成式⑴化合物，該式（I)化合物若有需要係被轉 化爲藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物。 -197- 200815432 無 明 說 單 無簡 Αίϋϋ 為符 圖件 表元 代之 定圖 ••指表 圖案代 表本本 代 定一二 指c C 七 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)
    R ⑴
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