BRPI0615059A2 - tetrahidroquinolinonas e seu uso como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato - Google Patents

tetrahidroquinolinonas e seu uso como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato Download PDF

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BRPI0615059A2
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phenylethynyl
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Christopher Graham Raphael Parsons
Aigars Jirgensons
Ieva Jaunzeme
Ivars Kalvinsh
Markus Henrich
Maksims Vanejevs
Tanja Weil
Valerjans Kauss
Wojciech Danysz
Claudia Jatzke
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Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
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Abstract

TETRAHIDROQUINOLINONAS E SEU USO COMO MODULADORES DE RECEPTORES METABOTROPICOS DE GLUTAMATO A invenção relaciona-se a derivados de tetrahidroquinolinona etinil-substituída bem como seus saisfarmaceuticamente aceitáveis. A invenção também se relaciona a um processo para a preparação de tais compostos. Os compostos da invenção são moduladores de mGluR de grupo 1 e são, portanto, úteis para o controle e prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crónicos.

Description

TETRAHIDROQUINOLINONAS E SEU USO COMO MODULADORES DERECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO
Campo da invenção
A presente invenção é relacionada a novos moduladoresde receptor de glutamato metabotrópico (mGluR), métodospara sua síntese, e o tratamento e/ou prevenção dedistúrbios neurológicos por administração de taissubstâncias.
Fundamento da invenção
Estímulos neuronais são transmitidos pelo sistemanervoso central (SNC) através da interação de umneurotransmissor liberado por um neurônio, cujoneurotransmissor tem um efeito específico sobre um neuro-receptor de um outro neurônio
Ácido L-glutâmico é considerado como sendo o principalneurotransmissor excitatório no SNC de mamíferos,conseqüentemente tendo um papel crítico em um grande númerode processos fisiológicos. Receptores de estímuloglutamato-dependentes são divididos em dois gruposprincipais. 0 primeiro grupo compreende canais de íoncontrolados por ligante, enquanto o segundo compreendereceptores metabotrópicos de glutamato (mGluR). Receptoresmetabotrópicos de glutamato são uma subfamília dereceptores ligados à proteína G (GPCR). Há evidênciacrescente por um papel periférico de ambos os receptores deglutamato ionotrópico e metabotrópico fora do SNC, porexemplo, em estados de dor crônica.
No momento, oito diferentes membros desses mGluRs sãoconhecidos. Com base em parâmetros estruturais comohomologia de seqüência, o segundo sistema mensageiroutilizado por esses receptores, e suas diferentesafinidades a compostos de baixo peso molecular, esses oitoreceptores podem ser divididos em três grupos: mGluRl emGluR5 pertencem ao Grupo I, que são ligados à fosfolipaseCe sua ativação leva a mobilização intracelular de íoncálcio. Tanto mGluR2 quanto mGluR3 pertencem ao Grupo II, emGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 pertencem ao Grupo III, quese ligam a adenil ciclase; assim sua ativação causa umaredução no segundo mensageiro cAMP e, como tal, umadepressão da atividade neuronal.
Moduladores de mGluR de Grupo I mostraram modular osefeitos do glutamato neurotransmissor liberado pré-sinapticamente via mecanismos pós-sinápticos. Além disso,uma vez que esses moduladores podem ser moduladores demGluR Grupo I positivos e/ou negativos, tais moduladorespodem aumentar ou inibir os efeitos desses receptoresmetabotrópicos. Uma vez que vários processosfisiopatológicos e estados de doença que afetam o SNC sãorelacionados à neurotransmissão anormal de glutamato emGluRs de Grupo I são expressos em várias áreas do SNC,moduladores desses receptores podem ser terapeuticamentebenéficos no tratamento de doenças do SNC.
Portanto, moduladores de mGluR de Grupo I podem seradministrados para fornecer neuroproteção em condiçõespatológicas agudas e crônicas, como: demência relacionada àAIDS, doença de Alzheimer, síndrome de Creutzfeld-Jakob,encefalopatia espongiforme bovina (BSE) ou outras infecçõesrelacionadas a prions, doenças que envolvem disfunçãomitocondrial, doenças que envolvem β-amilóide e/outauopatia como síndrome de Down, encefalopatia hepática,doença de Huntington, doenças neuronais motoras comoesclerose lateral amiotrófica (ALS), esclerose múltipla(MS) , atrofia olivoponto-cerebelar, déficit cognitivo pós-operatório (POCD), doença de Parkinson, demência deParkinson, disfunção cognitiva leve, demência pugilística,demência do lobo vascular e frontal, disfunção cognitiva,danos ou doenças oculares (por exemplo, glaucoma,retinopatia, degeneração macular), danos/trauma da medulaespinhal e cabeça, hipoglicemia, hipóxia (por exemplo,perinatal), isquemia (por exemplo, resultante de paradacardíaca, AVC, operações de bypass ou transplantes) ,convulsões, glioma e outros tumores, danos ao ouvidointerno (por exemplo, em zumbido, induzido por som oumedicamentos), discinesias tardias e induzidas por L-dopa.
Outras indicações nesse contexto incluem um efeitosintomatológico sobre as seguintes condições: dependência(a nicotina, álcool, opiáceos, cocaína, anfetamina,obesidade e outros), esclerose amiotrófica lateral (ALS),ansiedade e distúrbios do pânico, distúrbios dehiperatividade com déficit de atenção (ADHD), síndrome daspernas inquietas, hiperatividade em crianças, autismo,convulsões, epilepsia, demência (por exemplo, em doença deAlzheimer, síndrome de Korsakoff, demência vascular,demência relacionada a infecções por HIV), distúrbiodepressivo principal ou depressão (incluindo aquela queresulta de infecção por Borna vírus) e distúrbio bipolarmaníaco-depressivo, tolerância a medicamentos (por exemplo,a opióides), distúrbios do movimento, distonia, discinesias(por exemplo, discinesias induzidas por L-Dopa, discinesiastardias ou em doença de Huntington), síndrome do X frágil,coréia de Huntington, síndrome do intestino irritável, dorde cabeça, esclerose múltipla, espasmos musculares, dor(crônica e aguda, por exemplo, dor inflamatória, dorneuropática, alodinia, hiperalgesia, dor nociceptiva) ,doença de Parkinson, distúrbio de estresse pós-traumático,esquizofrenia (sintomas positivos e negativos) ,espasticidade, zumbido, síndrome de Tourette, incontinênciaurinária e vômitos, condições de prurido (por exemplo,prurido), distúrbios do sono, distúrbio da micção,distúrbio neuromuscular no trato urinário inferior, doençade refluxo gastroesofageano (GERD), doença de esfíncteresofageano inferior (LES), distúrbios funcionaisgastrointestinais, dispepsia, regurgitação, infecção dotrato respiratório, bulimia nervosa, laringite crônica,asma, asma relacionada a refluxo, doença pulmonar,distúrbios da alimentação, obesidade e distúrbiosrelacionados a obesidade.
Indicações adicionais para moduladores de mGluR deGrupo I incluem aquelas indicações onde uma condiçãoparticular não existe necessariamente, mas onde umparâmetro fisiológico particular pode ser melhorado pelaadministração dos atuais compostos, por exemplo, melhoriacognitiva.
Moduladores positivos podem ser particularmente úteisno tratamento de sintomas positivos e negativos emesquizofrenia e déficits cognitivos em várias formas dedemência e dano cognitivo leve.
Entre os Moduladores de mGluR de grupo I, aqueles queexibem um efeito modulador sobre receptor mGluR5 e assimpodem afetar condições ou doenças associadas com a funçãodaqueles receptores mGluR5 são de particular interesse. Emadição à utilidade de moduladores de mGluR5 na prevençãoe/ou tratamento das condições e/ou doenças acimamencionadas, moduladores positivos de mGluR5 ou agonistaspodem ser particularmente úteis para a prevenção e/outratamento de condições ou doenças que são associadas comum estímulo ou atividade insuficiente de receptores mGluR5.Moduladores de mGluR5 e especialmente moduladores positivosde mGluR5 ou agonistas podem ser particularmente úteis paraa prevenção e/ou tratamento de dependência, dorneuropática, discinesias tardias e induzida por L-dopa,ALS, síndrome do X frágil, doença de Parkinson, distúrbiosde ansiedade, epilepsia, sintomas de esquizofreniapositivos e/ou negativos, dano cognitivo, ou para melhoriacognitiva e neuroproteção.
A presente invenção
Nós determinamos que certas tetrahidroquinolonasetinil-substituídas dentro do gênero de compostos reveladosem nosso Pedido de Patente Internacional co-pendente No.PCT/GB2005/000717 são moduladores de mGluR Grupo I e emparticular moduladores de mGluR5. Portanto, essassubstâncias podem ser terapeuticamente benéficas notratamento de condições que envolvem neurotransmissãoanormal de glutamato ou nas quais a modulação de receptoresde mGluR de grupo I resulta em benefício terapêutico. Essassubstâncias são preferivelmente administradas na forma deuma composição farmacêutica, em que elas estão presentesjunto com um ou mais diluentes, veículos ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.
Objetos da invençãoÉ um objeto da presente invenção o fornecimento denovos compostos farmacêuticos que são moduladores de mGluRde grupo I de tetrahidroquinolona e composiçõesfarmacêuticas destes. É um objeto adicional da invenção ofornecimento de um novo método de tratamento, eliminação,alívio, paliativo ou de melhoria de distúrbios indesejáveisdo SNC que envolvem neurotransmissão anormal de glutamatopor emprego de um composto da invenção ou uma composiçãofarmacêutica contendo o mesmo. Um objeto adicional dainvenção é a provisão de um processo para a produção deprincípios ativos de tetrahidroquinolona. Objetos aindaadicionais serão aparentes neste pedido, e outros objetivosserão aparentes para pessoa habilitada na técnica.
Sumário Da Invenção
O que acreditamos estar compreendido por nossainvenção pode ser resumido, entre outros, nas palavras aseguir:
Um composto de fórmula I
Em que
R1 representa aril ou heteroaril;
R2 e R3, que podem ser o mesmo ou diferentes,
representam hidrogênio ou Ci-6 alquil;
R4 e R5, que podem ser o mesmo ou diferentes,
representam hidrogênio ou Ci-e alquil;
sendo entendido que:
aril representa um anel fenil não substituído ou umanel fenil que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes, que podem ser o mesmo ou diferentes, cujossubstituintes são selecionados do grupo que consiste em C1-6alquil, que é opcionalmente substituído com um ou maisátomos de flúor, cloro ou bromo, C1-6 alcoxi, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, cicloC3-i2 alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I,CN, nitro, di-C1-6 alquilamino, N-cicloC3-12 alquil-N-C1-6alquilamino, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil,morfolinil, 4-C1-6 alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil,furil, pirrolil, tiofenil, isoxazolil, tiazolil,imidazolil, oxadiazolil, piridinil, pirimidil e fenil;
heteroaril representa um anel (hetero)aromático de 5,6 ou 7 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos, os referidosheteroátomos sendo independentemente selecionados deoxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o referido anel énão substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes,que podem ser o mesmo ou diferentes, cujos substituintessão selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquil, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, C1-6 alcoxi, que é opcionalmente substituídocom um ou mais átomos de flúor, cloro ou bromo, cicloC3.12alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I, CN, nitro, di-C1-6alquilamino, N-cicloC3-i2alquil-N-Ci-6 alquilamino,azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, 4-C1-6alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil, furil, pirrolil,tiofenil, isoxazolil, tiazolil, imidazolil, oxadiazolil,piridinil, pirimidil e fenil;
e que os compostos de Fórmula I podem não representar:2-Feniletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-Piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-m-Toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-Metoxi-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-Flúor-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-Cloro-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-Bromo-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona3-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrila2-Tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-Oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona7 , 7-Dimetil-2-piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5 -ona7, 7-Dimetil-2-m-toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-Metoxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-flúor-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-cloro-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-Bromo-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona3-(7, 7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrila7,7-Dimetil-2-tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona7, 7-Dimetil-2-oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(2-Fenil-oxazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-onaou
2-(2-Fenil-tiazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona;
e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos epolimorfo destes farmaceuticamente aceitáveis.
Tal composto de Fórmula I, em que
R2 e R3, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil outerc-butil e
R4 e R5 representam hidrogênio.
Tal composto de Fórmula I, em que
R2 e R3 representam hidrogênio e
R4 e R5, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil outerc-butil.
Tal composto de Fórmula I, em que
R2, R3, R4 e R5, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio, metil ou etil.
Tal composto de Fórmula I, em que
R1 representa aril;
sendo entendido que:
aril representa fenil não substituído ou fenil que émono ou di-substituído com o mesmo ou diferentessubstituintes que são selecionados do grupo que consiste emmetil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, terc-butil,hidroxil, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi,terc-butoxi, CF3, CH2F, CH2F, C2F5, OCF3, OC2F5, F, Cl, Br,CN, piperidinil, morfolinil, tetrazolil, oxazolil, furil,tiofenil, isoxazolil, tiazolil, imidazolil, oxadiazolil,piridinil, pirimidil e fenil.Tal composto de Fórmula I, em que aril representafenil não substituído ou um anel fenil que é mono ou di-substituído com os substituintes na posição meta.
Tal composto de Fórmula I, em que o anel fenil é di-substituído na posição meta e os substituintes sãodiferentes.
Tal composto de Fórmula I, em que os substituintes sãoselecionados de F, CN, piridinil, tetrazolil e fenil nãosubstituído.
Tal composto de Fórmula I, em queR1 representa heteroaril;
sendo entendido que:
heteroaril representa piridin-2-il, piridin-3-il,piridin-4-il, oxazol-5-il, tiazol-5-il, em que cada umdesses anéis pode ser não substituído ou mono ou di-substituído com fenil, metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, terc-butil, hidroxil, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, CF3, CH2F, CH2F, C2F5, OCF3,OC2F5, F, Cl, Br, CN, piperidinil, morfolinil, tetrazolil,oxazolil, furil, tiofenil, isoxazolil, tiazolil,imidazolil, oxadiazolil, piridinil ou pirimidil.
Tal composto de Fórmula I, em queheteroaril representa heteroaril não substituído ou umanel heteroaril que é mono ou di-substituído com ossubstituintes na posição meta.
Tal composto de Fórmula I, em que o anel heteroaril édi-substituído na posição meta e os substituintes sãodiferentes.
Tal composto de Fórmula I, em que os substituintes sãoselecionados de F, CN, piridinil, tetrazolil e fenil nãosubstituído.
Além disso, um método de tratamento de um animal vivo,que inclui um ser humano, para uma condição associada aneurotransmissão anormal de glutamato ou na qual amodulação de receptores de mGluR de grupo I resulta embenefício terapêutico, que compreende a etapa deadministração ao animal vivo de uma quantidade de ummodulador de mGluR selecionado daqueles de fórmula I
R1 representa aril ou heteroaril;
R2 e R3, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou Ci.6 alquil;
R4 e R5, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou Ci-6 alquil;
sendo entendido que:
aril representa um anel fenil não substituído ou umanel fenil que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes, que podem ser o mesmo ou diferentes, cujossubstituintes são selecionados do grupo que consiste em Ci_6alquil, que é opcionalmente substituído com um ou maisátomos de flúor, cloro ou bromo, Ci.6 alcoxi, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, cicloC3-i2alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I,CN, nitro, di-Ci-g alquilamino, N-cicloC3-i2alquil-N-Ci-6alquilamino, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil,morfolinil, 4-Ci-6 alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil,furil, pirrolil, tiofenil, isoxazolil, tiazolil,
em queimidazolil, oxadiazolil, piridinil, pirimidil e fenil;
heteroaril representa um anel (hetero)aromático de 5,6 ou 7 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos, os referidosheteroátomos sendo independentemente selecionados deoxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o referido anel énão substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes,que podem ser o mesmo ou diferentes, cujos substituintessão selecionados do grupo que consiste em Ci.6 alquil, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, Ci_6 alcoxi, que é opcionalmente substituídocom um ou mais átomos de flúor, cloro ou bromo, cicloC3-i2alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I, CN, nitro, di-Ci-6alquilamino, N-cicloC3.i2alquil-N-Ci-6alquilamino,azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, 4-Ci_6alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil, furil, pirrolil,tiofenil, isoxazolil, tiazolil, imidazolil, oxadiazolil,piridinil, pirimidil e fenil;
e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos epolimorfos destes farmaceuticamente aceitáveis;
que é eficaz para o alívio da condição ou doença oupara melhoria da cognição.
Tal método, onde a condição associada aneurotransmissão anormal de glutamato, ou onde a modulaçãode receptores de mGluR resulta em benefício terapêutico, éselecionado do grupo que consiste em demência relacionada aAIDS, doença de Alzheimer, síndrome de Creutzfeld-Jakob,encefalopatia espongiforme bovina (BSE) ou outras infecçõesrelacionadas a príons, doenças que envolvem disfunçãomitocondrial, doenças que envolve, β-amilóide e/outauopatia, síndrome de Down, encefalopatia hepática, doençade Huntington, doenças motoras neuronais como escleroselateral amiotrófica (ALS), esclerose múltipla (MS), atrofiaolivoponto-cerebelar, déficit cognitivo pós-operatório(POCD), doença de Parkinson, demência de Parkinson,dificuldade cognitiva leve, demência pugilística, demênciavascular e do lobo frontal, deficiência cognitiva, danos oudoenças oculares (por exemplo, glaucoma, retinopatia,degeneração macular), danos/trauma da cabeça e medulaespinhal, hipoglicemia, hipóxia (por exemplo, hipóxiaperinatal), isquemia (por exemplo, isquemia que resulta deparada cardíaca, AVC, cirurgia de bypass ou transplantes),convulsões, glioma e outros tumores, dano ao ouvido interno(por exemplo, zumbido, zumbido sonoro ou induzido pormedicamento), discinesias induzidas por L-dopa ediscinesias tardias, dependência (nicotina, álcool,opiáceos, cocaína, anfetaminas, obesidade e outros),ansiedade e distúrbios do pânico, distúrbios dehiperatividade com déficit de atenção (ADHD), síndrome daspernas inquietas, hiperatividade em crianças, autismo,convulsões, epilepsia, demência (por exemplo, em doença deAlzheimer, síndrome de Korsakoff, demência vascular,demência relacionada a infecções por HIV), distúrbiodepressivo principal ou depressão (incluindo aquela queresulta de infecção por Borna vírus) e distúrbio bipolarmaníaco-depressivo, tolerância a medicamentos (por exemplo,a opióide), distúrbios do movimento, distonia, discinesias(por exemplo, discinesias induzidas por L-Dopa, discinesiastardias ou em doença de Huntington), síndrome do X frágil,coréia de Huntington, síndrome do intestino irritável(IBS), dor de cabeça, esclerose múltipla, espasmosmusculares, dor (crônica e aguda, por exemplo, dorinflamatória, dor neuropática, alodinia, hiperalgesia, dornociceptiva), doença de Parkinson, distúrbio de estressepós-traumático, esquizofrenia (sintomas positivos enegativos), espasticidade, síndrome de Tourette,incontinência urinária e vômitos, condições de prurido,(por exemplo, prurido), distúrbios do sono, distúrbio damicção, distúrbio neuromuscular no trato urinário inferior,doença de refluxo gastroesofageano (GERD), doença deesfíncter esofageano inferior (LES), distúrbios funcionaisgastrointestinais, dispepsia, regurgitação, infecção dotrato respiratório, bulimia nervosa, laringite crônica,asma, (por exemplo, asma relacionada a refluxo), doençapulmonar, distúrbios da alimentação, obesidade e distúrbiosrelacionados a obesidade, agorafobia, distúrbio deansiedade generalizada, distúrbio obsessivo-compulsivo,distúrbio de pânico, distúrbio de estresse pós-traumético,fobia social, distúrbio de ansiedade induzido porsubstância, distúrbio ilusório, distúrbio esquizoafetivo,distúrbio esquizofreniforme, distúrbio psicótico induzidopor substância, delírio, ou para melhoria cognitiva ouneuroproteção.
Tal método, em que o composto é administrado na formade uma composição farmacêutica deste, compreende o compostode Fórmula I em combinação com um ou mais diluentes,excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, o uso de pelo menos um composto de Fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>em que
R1 representa aril ou heteroaril;
R2 e R3, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou Ci-6 alquil;
R4 e R5, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou C1^alquil;sendo entendido que:
aril representa um anel fenil não substituído ou umanel fenil que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes, que podem ser o mesmo ou diferentes, cujossubstituintes são selecionados do grupo que consiste em Ci_6alquil, que é opcionalmente substituído com um ou maisátomos de flúor, cloro ou bromo, Ci-6 alcoxi, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, cicloC3-i2alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I,CN, nitro, di-Ci-6 alquilamino, N-cicloC3-12alquil-N-Ci.6alquilamino, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil,morfolinil, 4-Ci-6 alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil,furil, pirrolil, tiofenil, isoxazolil, tiazolil,imidazolil, oxadiazolil, piridinil, pirimidil e fenil;heteroaril representa um anel (hetero)aromático de 5,6 ou 7 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos, os referidosheteroátomos sendo independentemente selecionados deoxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o referido anel énão substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes,que podem ser o mesmo ou diferentes, cujos substituintessão selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, Ci-6 alcoxi, que é opcionalmente substituídocom um ou mais átomos de flúor, cloro ou bromo, cicloC3.12alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I, CN, nitro, di-C1-6alquilamino, N-cicloC3-i2alquil-N-C1-6 alquilamino,azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, 4-C1-4alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil, furil, pirrolil,tiofenil, isoxazolil, tiazolil, imidazolil, oxadiazolil,piridinil, pirimidil e fenil;
e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos epolimorfos destes farmaceuticamente aceitáveis;
para a fabricação de um medicamento para a prevençãoe/ou tratamento de uma condição ou doença em um animal queinclui um ser humano, cuja condição ou doença é afetada oufacilitada pelo efeito modulador de moduladores de mGluRlde grupo I e em particular de moduladores de mGluR5.
Os compostos de Fórmula I usados de acordo com apresente invenção para a fabricação de um medicamento sãomoduladores de receptores de mGluR de grupo I. Emparticular, esses compostos são moduladores de receptoresde mGluR5. De modo surpreendente, foi constatado que elesmostram, pelo menos parcialmente, efeitos moduladoresagonistas ou positivos sobre os receptores de mGluR5.
Conseqüentemente, um aspecto da presente invenção é oR1 representa aril ou heteroaril;
R2 e R3, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou C1-6 alquil;
R4 e R5, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou C1-6 alquil;sendo entendido que:
aril representa um anel fenil não substituído ou umanel fenil que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes, que podem ser o mesmo ou diferentes, cujossubstituintes são selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, que é opcionalmente substituído com um ou maisátomos de flúor, cloro ou bromo, Ci.6 alcoxi, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, cicloC3.i2alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I,CN, nitro, di-Ci-6 alquilamino, N-cicloC3-i2alquil-N-Ci-6alquilamino, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil,morfolinil, 4-Ci_6 alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil,furil, pirrolil, tiofenil, isoxazolil, tiazolil,imidazolil, oxadiazolil, piridinil, pirimidil e fenil;heteroaril representa um anel (hetero)aromático de 5,6 ou 7 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos, os referidosheteroátomos sendo independentemente selecionados deoxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o referido anel énão substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes,que podem ser o mesmo ou diferentes, cujos substituintessão selecionados do grupo que consiste em Ci-6 alquil, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, Ci-6 alcoxi, que é opcionalmente substituídocom um ou mais átomos de flúor, cloro ou bromo, cicloC3.12alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I, CN, nitro, di-Ci-6alquilamino, N-cicloC3-i2alquil-N-Ci-6 alquilamino,azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, 4-Cl-6alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil, furil, pirrolil,tiofenil, isoxazolil, tiazolil, imidazolil, oxadiazolil,piridinil, pirimidil e fenil;e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos epolimorfos destes farmaceuticamente aceitáveis;para a fabricação de um medicamento para a prevençãoe/ou tratamento de demência relacionada a AIDS, doença deAlzheimer, slndrome de Creutzfeld-Jakob, encefalopatiaespongiforme bovina (BSE) ou outras infecções relacionadasa príons, doenças que envolvem disfunção mitocondrial,doenças que envolve β-amilóide e/ou tauopatia como síndromede Down, encefalopatia hepática, doença de Huntington,doenças motoras neuronais como esclerose lateralamiotrófica (ALS), esclerose múltipla (MS), atrofiaolivoponto-cerebelar, déficit cognitivo pós-operatório(POCD), doença de Parkinson, demência de Parkinson,dificuldade cognitiva leve, demência pugilistica, demênciavascular e do lobo frontal, deficiência cognitiva, danos oudoenças oculares (por exemplo, glaucoma, retinopatia,degeneração macular), danos/trauma da cabeça e medulaespinhal, hipoglicemia, hipóxia (por exemplo, hipóxiaperinatal), isquemia (por exemplo, isquemia que resulta deparada cardíaca, AVC, cirurgia de bypass ou transplantes),convulsões, glioma e outros tumores, dano ao ouvido interno(por exemplo, zumbido, zumbido sonoro ou induzido pormedicamento) , discinesias induzidas por L-dopa ediscinesias tardias, dependência (nicotina, álcool,opiáceos, cocaína, anfetaminas, obesidade e outros),ansiedade e distúrbios do pânico, distúrbios dehiperatividade com déficit de atenção (ADHD), síndrome daspernas inquietas, hiperatividade em crianças, autismo,convulsões, epilepsia, demência (por exemplo, em doença deAlzheimer, síndrome de Korsakoff, demência vascular,demência relacionada a infecções por HIV), distúrbiodepressivo principal ou depressão (incluindo aquela queresulta de infecção por Borna vírus) e distúrbio bipolarmaníaco-depressivo, tolerância a medicamentos (por exemplo,a opióide), distúrbios do movimento, distonia, discinesias(por exemplo, discinesias induzidas por L-Dopa, discinesiastardias ou em doença de Huntington), síndrome do X frágil,coréia de Huntington, síndrome do intestino irritável(IBS), dor de cabeça, esclerose múltipla, espasmosmusculares, dor (crônica e aguda, por exemplo, dorinflamatória, dor neuropática, alodinia, hiperalgesia, dornociceptiva), doença de Parkinson, distúrbio de estressepós-traumático, esquizofrenia (sintomas positivos enegativos), espasticidade, síndrome de Tourette,incontinência urinária e vômitos, condições de prurido,(por exemplo, prurido), distúrbios do sono, distúrbio damicção, distúrbio neuromuscular no trato urinário inferior,doença de refluxo gastroesofageano (GERD), doença deesfíncter esofageano inferior (LES), distúrbios funcionaisgastrointestinais, dispepsia, regurgitação, infecção dotrato respiratório, bulimia nervosa, laringite crônica,asma, (por exemplo, asma relacionada a refluxo), doençapulmonar, distúrbios da alimentação, obesidade e distúrbiosrelacionados a obesidade, agorafobia, distúrbio deansiedade generalizada, distúrbio obsessivo-compulsivo,distúrbio de pânico, distúrbio de estresse pós-traumético,fobia social, distúrbio de ansiedade induzido porsubstância, distúrbio ilusório, distúrbio esquizoafetivo,distúrbio esquizofreniforme, distúrbio psicótico induzidopor substância, delírio, ou para melhoria cognitiva ouneuroproteção.
Tal medicamento, em que o medicamento é para aprevenção e/ou tratamento de dependência, dor neuropática,discinesias tardias e induzida por L-dopa, ALS, síndrome doX frágil, doença de Parkinson, distúrbios de ansiedade,epilepsia, sintomas de esquizofrenia positivos e/ounegativos, dano cognitivo, ou para melhoria cognitiva eneuroproteção.
Além disso, uma composição farmacêutica quecompreende, junto com um ou mais excipientes ou veículosfarmaceuticamente aceitáveis, um composto de Fórmula I
R1 representa aril ou heteroaril;
R2 e R3, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou C1-6 alquil;
R4 e R5, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou C1-6 alquil;
sendo entendido que:
aril representa um anel fenil não substituído ou umanel fenil que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes, que podem ser o mesmo ou diferentes, cujossubstituintes são selecionados do grupo que consiste em C1-6alquil, que é opcionalmente substituído com um ou maisátomos de flúor, cloro ou bromo, C1-6 alcoxi, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, cicloC3-i2alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I,CN, nitro, di-C1-6 alquilamino, N-cicloC3-12alquil-N-C1-6alquilamino, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil,morfolinil, 4-Cl-6alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil,furil, pirrolil, tiofenil, isoxazolil, tiazolil,imidazolil, oxadiazolil, piridinil, pirimidil e fenil;heteroaril representa um anel (hetero)aromático de 5,6 ou 7 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos, os referidosheteroátomos sendo independentemente selecionados deoxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o referido anel énão substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes,que podem ser o mesmo ou diferentes, cujos substituintessão selecionados do grupo que consiste em Ci-6 alquil, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, Ci-6 alcoxi, que é opcionalmente substituídocom um ou mais átomos de flúor, cloro ou bromo, cicloC3-i2alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I, CN, nitro, di-Ci-6alquilamino, N-cicloC3-i2alquil-N-Ci.6 alquilamino,azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, 4-C1-6alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil, furil, pirrolil,tiofenil, isoxazolil, tiazolil, imidazolil, oxadiazolil,piridinil, pirimidil e fenil;e que os compostos de Fórmula I podem não representar:2-Feniletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-Piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-m-Toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-Metoxi-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-flúor-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-cloro-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-Bromo-feniletinil)-I18-dihidro-6H-quinolin-5-ona3-(5-0XO-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrila
2-Tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-Oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7,7-Dimetil-2-piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7,7-Dimetil-2-m-toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(3-Metoxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(3 - flúor-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(3-cloro-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(3-Bromo-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
3-(7, 7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrila
7 , 7-Dimetil-2-tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7, 7-Dimetil-2-oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(2-Fenil-oxazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-onaou
2-(2-Fenil-tiazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona;
e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos epolimorfos destes farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos específicos de Fórmula I na presenteinvenção incluem, sem limitação:6 , 6-Dimetil-2-piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(3 -flúor-feniletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(3-cloro-feniletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(3-Metoxi-feniletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(3-Hidroxi-feniletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
3-(6,6-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrila
6,6-Dimetil-2-tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
6 , 6-Dimetil-2-(3-piperidin-l-il-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7, 7-Dimetil-2-(3-piperidin-l-il-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(3-Piperidin-l-il-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(3-Morfolin-4-il-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7, 7-Dimetil-2-(3-morfolin-4-il-feniletinil)-I18-dihidro-6H-quinolin-5-ona
6 , 6-Dimetil-2-(3-morfolin-4-il-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
6, 6-Dimetil-2-[3-(lH-tetrazol-5-il)-feniletinil] -I1 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7,7-Dimetil-2- [3-(lH-tetrazol-5-il)-feniletinil] -7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-[3-(1H-Tetrazol-5-il)-feniletinil]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-[3-flúor-5-(IH-tetrazol-5-il)-feniletinil]-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-[3-flúor-5-(lH-tetrazol-5-il)-feniletinil]-I17-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-[3-flúor-5-(IH-tetrazol-5-il)-feniletinil]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(3-Trifluormetil-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7, 7-Dimetil-2-(3-trifluormetil-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
6 , 6-Dimetil-2-(3-trifluormetil-feniletinil)-I18-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7,7-Dimetil-2-feniletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
6,6-Dimetil-2-feniletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(4-Metil-tiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7,7-Dimetil-2-(4-metil-tiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
6, 6-Dimetil-2-(4-metil-tiazol-2- iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(4 -flúor-tiazol-2-iletinil)-I18-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(4 -flúor-1iazol-2 -iletinil)-7, 7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(4 - flúor-1iazol-2-iletinil)-6, 6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(2-Fenil-tiazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(5 -flúor-piridin-3-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
3-flúor-5-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrila
2-(4 - flúor-5 -fenil-oxazol-2 -iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(4 -flúor-5-piridin-3 -il-oxazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(4 -flúor-5-piridin-3 -il-oxazol-2 -iletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(4-flúor-5-piridin-3-il-oxazol-2-iletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona7, 7-Dimetil-2-piridin-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-Piridin-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona6-6-Dimetil-2-piridin-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
6, 6-Dimetil-2-(4-metil-oxazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7 , 7-Dimetil-2-(4-metil-oxazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(4-flúor-5-piridin-3-il-IH-imidazol-2-iletinil) -7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(4 - flúor-5-piridin-3 -il-IH-imidazol-2 -iletinil)-7, 7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(4 - flúor-5-piridin-3 -il-IH-imidazol-2-iletinil)-6, 6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona6,6-Dimetil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-iletinil) -7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7, 7-Dimetil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-l-iletinil)-7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(4-Piridin-3-il-imidazol-l-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-Tiazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-[1,3,4]Tiadiazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-[1,3,4]Oxadiazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2-(IH-Tetrazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona6 , 6-Dimetil-2-[1,3,4]tiadiazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7 , 7-Dimetil-2-[1,3,4]tiadiazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7,7-Dimetil-2-(IH-tetrazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
6,6-Dimetil-2-(IH-tetrazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
6,6-Dimetil-2-oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-Oxazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona6.6-Dimetil-2-oxazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7.7-Dimetil-2-oxazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
6,6-Dimetil-2-m-toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona7 , 7-Dimetil-2-(2-fenil-oxazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
6 , 6-Dimetil-2-(2-fenil-oxazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7, 7-Dimetil-2-(5-fenil-tiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
6, 6-Dimetil-2-(5-fenil-tiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(5 -flúor-piridin-3 -iletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona2 -(5-flúor-piridin-3 -iletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
3 -flúor-5-(5-OXO-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil) -benzonitrila
3 -(6,6-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8 -tetrahidro-quinolin-2-iletinil)- 5-flúor-benzonitrila
2-(4-flúor-5-fenil-oxazol-2-iletinil)-7,7-dimetil-7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(4-flúor-5-fenil-oxazol-2-iletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
6 , 6-Dimetil-2-(5-piridin-3-il- [1,3,4]oxadiazol-2-iletinil) -7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
7,7-Dimetil-2-(5-piridin-3-il- [1,3,4]oxadiazol-2-iletinil) -
7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
2-(5-Piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos epolimorfos destes farmaceuticamente aceitáveis.
Descrição detalhada da invenção
Para o objetivo da presente invenção, o conteúdo deátomos de carbono de várias porções que contêmhidrocarboneto é indicado por um prefixo que designa onúmero mínimo e máximo de átomos de carbono na porção, ouseja, o prefixo Ci-j indica uma porção do número inteiro "i"ao número inteiro "j" de átomos de carbono, inclusive.Assim, por exemplo, (C1-3)alquil refere-se ao alquil de um atrês átomos de carbono, inclusive (ou seja, metil, etil,propil e isopropil), formas lineares ou ramificadas deste.
Como aqui usado, o termo "C1-6 alquil" compreendegrupos alquil de cadeia linear ou ramificada tendo 1, 2, 3,4, 5 ou 6 átomos de carbono. Os referidos grupos alquilpodem ser não substituídos e incluem, por exemplo, metil,etil, n-propil, 2-propil, n-butil, terc-butil. Além disso,esses grupos alquil podem ser opcionalmente substituídospor um ou mais átomos de flúor, cloro e/ou bromo; exemplosdessas porções alquil halogenadas incluem -CF3, -C2F5, -CBr3e -CCl3. O termo "Ci-6 alcoxi" compreende grupos -OCi-6alquil de cadeia linear ou ramificada em que "Ci-6 alquil" édefinido como anteriormente. Exemplos de "Ci-6 alcoxi"incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi. Um grupo Ci-6alcoxi opcionalmente pode ser substituído por um ou maisátomos de flúor, cloro e/ou bromo dessa forma, formando,por exemplo, -OCF3, -OC2F5, -CBr3. 0 termo "cicloC3.12alquil" representa grupos alquil monocíclicos, bicíclicosou tricíclicos tendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12átomos de carbono, e inclui ciclopropil, ciclobutil,ciclopentil, ciclohexil, biciclo [2.2.1]heptil e adamantil.Um grupo cicloC3-i2alquil pode ser opcionalmente substituídocom um ou mais átomos de flúor, cloro e/ou bromo. Nocontexto da presente invenção, o termo "di-Ci-6 alquilamino"refere-se a uma porção amino na qual o átomo de nitrogêniodo grupo amino é substituído com dois grupos Ci_6 alquil,que podem ser o mesmo ou diferentes, como acima definido.Exemplos de grupos di-Ci-6 alquilamino incluem dimetilamino,dietilamino e N-metil-N-isopropilamino. 0 termo "N-cicloC3.12alquil-N-Ci-6 alquilamino" compreende grupos amino em queo átomo de nitrogênio do grupo amino é substituído por umgrupo Ci-6 alquil e um grupo N-cicloC3-i2alquil. Tanto ogrupo Ci-6 alquil quanto o grupo N-cicloC3-i2alquil sãodefinidos como anteriormente. 0 termo "4-Ci-6 alquil-piperazinil" compreende radicais piperazinil que têm umaporção C1-6 alquil no átomo de nitrogênio na posição 4 doanel de piperazina, o referido "C1-6 alquil" tendo o mesmosignificado como dado anteriormente. O termo "anel(hetero) aromático de 5, 6 ou 7 membros" refere-se a anéisheterocíclicos que têm até 4 átomos de oxigênio, nitrogênioe/ou enxofre no anel que compreende 5, 6 ou 7 átomos decarbono e hetero, o referido anel heterocíclico sendo umsistema de anel aromático. Exemplos de tais anéis(hetero) aromáticos de 5, 6 ou 7 membros incluem anéis depirrol, oxazol, tiofeno, furano, isoxazol, imidazol,oxazol, oxadiazol, tiazol, imidazolina, pirazol,oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, piridina,piridazina, pirimidina, pirazina, azepina não substituídosou adequadamente substituídos. O termo "halogênio"representa flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos da presente invenção são nomeados deacordo com o sistema de nomenclatura IUPAC ou CAS.Abreviações que são bem conhecidas por pessoa de habilidadecomum na técnica podem ser usadas (por exemplo, "Ph" parafenil, "Me" para metil, "Et" para etil, "h" para hora ouhoras e "rt" para temperatura ambiente).
O termo "análogo" ou "derivado" é aqui usado no sensofarmacêutico convencional, para referir-se a uma moléculaque se assemelha estruturalmente a uma molécula dereferência (como 7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona), mas quefoi modificada em uma maneira visada e controlada parasubstituir um ou mais substituintes específicos da moléculareferente com um substituinte alternativo, dessa formagerando uma molécula que é estruturalmente similar àmolécula de referência. A síntese e rastreamento deanálogos (por exemplo, usando análise estrutural e/oubioquímica), para identificar versões levemente modificadasde um composto conhecido que pode ter traços melhorados oudesviados (como maior potência e/ou seletividade em um tipode receptor visado específico, maior capacidade de penetrarnas barreiras hematencefálicas, menos efeitos colateraisetc.) , é uma abordagem de desenho de medicamento que é bemconhecida em química farmacêutica.
Em adição, com o uso de métodos conhecidos por aqueleshabilitados na técnica, podem ser criados análogos ederivados dos compostos da invenção que tenham melhoreficácia terapêutica no controle de demência, ou seja,maior potência e/ou seletividade em um tipo de receptorvisado específico, maior ou menor capacidade de penetrarnas barreiras hematencefálicas de mamífero (por exemplo,maior ou menor taxa de permeabilidade de barreirahematencefálica), menos efeitos colaterais etc.
A frase wfarmaceuticamente aceitáveis", como usada emconexão com composições da invenção, refere-se a entidadesmoleculares e outros ingredientes de tais composições quesão fisiologicamente toleráveis e não produzem tipicamentereações indesejadas quando administrados a um mamífero (porexemplo, humano). Preferivelmente, como aqui usado, o termo"farmaceuticamente aceitáveis" significa aprovado por umaagência reguladora do Governo Federal ou Estadual oulistado na "U.S. Pharmacopeia" ou outra farmacopéiageralmente reconhecida para uso em mamíferos e maisparticularmente em humanos.
Compostos da presente invenção podem estar na forma desais farmaceuticamente aceitáveis. "Sais farmaceuticamenteaceitáveis" referem-se àqueles sais que possuem a eficáciabiológica e propriedades do composto parente e que não sãobiologicamente ou de outro modo indesejáveis. A natureza dosal não é crítica, desde que ele seja não tóxico e nãointerfira substancialmente com a atividade farmacológicadesejada.
Deve ser percebido por aqueles habilitados na técnicaque compostos da invenção que têm um centro quiral podemexistir e ser isolados em formas oticamente ativas eracêmicas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo.Deve-se compreender que a presente invenção englobaqualquer forma racêmica, oticamente ativa, polimórfica,tautomérica ou estereoisomérica, ou mistura destas, de umcomposto da invenção, que possua as propriedades úteis aquidescritas.
0 esquema 1 a seguir descreve a preparação decompostos de fórmula I da presente invenção. Todos osmateriais de iniciação são preparados por procedimentosdescritos nestes esquemas, por procedimentos bem conhecidospor pessoa de habilidade comum em química orgânica, oupodem ser obtidos comercialmente. Todos os compostos finaisda presente invenção são preparados por procedimentosdescritos nesses gráficos ou por procedimentos análogos aesses, que devem ser bem conhecidos por pessoa dehabilidade comum em química orgânica. Todas as variáveisusadas nos esquemas são como definido abaixo ou nasreivindicações.
Um procedimento sintético para 2-substituída-etinil-7 , 8-dihidro-6H-quinolin-5-onas com a Fórmula geral I é dadono Esquema 1. A reação de derivados adequadamentefuncionalizados de ciclohexano-1,3-diona 1 com acetato deamônio/ácido acético em benzeno gerou os derivadoscorrespondentes de 3-amino-ciclohex-2-enona 2. O composto 2reagiu então com alquil propiolato e ciclização foirealizada em temperaturas elevadas para formar a quinolina-2,5-diona 3. Subseqüente reação com cloreto de fosforilagerou o derivado de quinolin-5-ona 2-cloro-substituída 4. Asubstituição do substituinte de cloro com derivado adequadode acetileno sob catálise de paládio (0) na presença debase gerou compostos de Fórmula I.
Esquema 1 - Síntese de 2-substituída-etinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-onas
<formula>formula see original document page 33</formula>
Estará aparente para aqueles habilitados na técnicaque os procedimentos sintéticos descritos são apenasrepresentativos em natureza e que processos sintéticosalternativos são conhecidos por pessoa de habilidade comumem química orgânica.
Parte experimental
Os compostos e sua preparação da presente invençãoserão melhor compreendidos junto com os exemplos a seguir,que são uma ilustração e não uma limitação ao escopo dainvenção.
Aqui, wDMF" é definida como N,N-dimetilformamida,"HC1" como ácido clorídrico, "DMSO" como dimetilsulfóxido e"TMS" como tetrametilsilano.
Preparação 1
3-Amino-5,5-dimetilciclohex-2-en-1-ona
<formula>formula see original document page 34</formula>
O composto de título foi preparado de acordo com(Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini, S.; Synthesis1983, (11) 902-903.) como um sólido incolor in 76% derendimento.
Preparação 2
7 , 7-Dimetil-7,8-dihidro-IH,6H-quinolina-2,5-diona
<formula>formula see original document page 34</formula>
Em analogia a (Pettit, G. R.; Fleming, W. C.; Paull,K. D. J. Org. Chem. 1968, 33 (3) 1089-1092.), 3-amino-5,5-dimetilciclohex-2-en-l-ona reagiu com etil propiolate paragerar o composto de título como um sólido marrom claro em7 8,5% de rendimento.
As características físicas são como se segue:1H RMN (CDCl3, TMS) δ 1,14, 2,42, 2,82, 6,47, e 8,04.
Preparação 3
2-cloro-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-onaEm analogia a l SJianazarov, A. K.; Kuzovkin, V. A^;Chistjakov, V. V.; Granik, V. G. Khim. Geterotsikl. Soedin.1991, (1) 86-92.) 7,7-dimetil-7,8-dihidro-lH,6H-quinolina-2,5-diona foi tratada com cloreto de fosforila (POCl3) paragerar o composto de título como um sólido cinza em 60% derendimento.
As características físicas são como se segue:1H RMN (CDCl3, TMS) δ: 1,11, 2,54, 3,01, 7,30, e 8,30.
Preparação 4
3-Amino-5-etilciclohex-2-en-l-ona
<formula>formula see original document page 35</formula>
Em analogia próxima a (Baraldi, P. G.; Simoni, D.;
Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903) 5-etilciclohexano-1,3-diona reagiu com acetato de amônio paragerar o composto de título.
As características físicas são como se segue:1H RMN (CDCl3, TMS) δ: 0,93 (t, 6,5 Hz, 3H) ; 1,42 (m, 2H) ;1,88 - 2,44 (m, 5H) ; 4,62 (br s, 2H) e 5,23 ppm (s, 1H) .
Preparação 5
3-Amino-6-propilciclohex-2-en-l-ona
<formula>formula see original document page 35</formula>
Em analogia próxima a (Baraldi, P. G.; Simoni, D.;Manfredini, S.; Synthesis 1983, (11) 902-903) 4-propilciclohexano-1,3-diona reagiu com acetato de amôniopara gerar o composto de título como um sólido incolor.
As características físicas são como se segue:1H RMN (CDCl3, TMS) δ: 0,91 (t, 7 Hz, 3Η) ; 1,25-1,90 (m,5Η) ; 1,98 - 2,18 (m, 2Η) ; 2,35 (t, 6 Hz, 2Η); 4,50 (br s,2H) e 5,19 ppm (s, 1H).
Preparação 6
3-Amino-5-isopropilciclohex-2-en-l-ona
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em analogia a (Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini,S.; Synthesis 1983, (11) 902-903) 5-isopropilciclohexano-1,3-diona reagiu com acetato de amônio para gerar ocomposto de título como um sólido incolor.
As características físicas são como se segue:1H RMN (CDCl3, TMS) δ: 0,91 (d, 6,5 Hz); 1,48 - 1,65 (m,1H) ; 1,84 - 2,39 (m, 5H) ; 5,04 (br s, 2H) e 5,22 ppm (s,1H) .
Preparação 7
3-Amino-6,6 -dimetiIciclohex-2-en-l-ona
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em analogia a (Baraldi, P^. G.; Simoni, D.; Manfredini,S.; Synthesis 1983, (11) 902-903) 4,4-dimetilciclohexano-1,3-diona reagiu com acetato de amônio para gerar ocomposto de título como um sólido incolor.
As características físicas são como se segue:P.f. 153 -154 °C; 1H RMN (DMSO-D6, TMS) δ: 0,94 (s, 6H) ; 1,64(t, 6,5 Hz, 2H) ; 2,28 (t, 6,5 Hz, 2H) ; 4,79 (s, 1H) e 6,58ppm (br s, 2H).
Preparação 8
3-Amino-6-etil-6-metilciclohex-2-en-l-ona<formula>formula see original document page 37</formula>
Em analogia a (Baraldi, P. G.; Simoni, D.; Manfredini,S.; Synthesis 1983, (11) 902-903) 4-etil-4-metilciclohexano-1,3-diona reagiu com acetato de amôniopara gerar o composto de título como um sólido incolor.
As características físicas são como se segue:-1H RMN (CDCl3, TMS) δ: 0,83 (t, 6,5 Hz, 3H); 1,06 (s, 3H) ;1,40 - 1,80 (m, 3H); 1,85 - 2,00 (m, 1H); 2,35 (t, 6,5 Hz,2H); 4,31 (br s, 2H) e 5,14 ppm (s, 1H).P.f. 99-100°C; 1H RMN (CDCl3, TMS) δ: 1,08, 1,73, 2,45,2,79, 3,91, e 8,33; Anal, Encont. (C17H2iN3O) (%) : C, 71,6;H, 7,5; N, 14,4.
Preparação 9
2-Feniletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 37</formula>
A uma solução de 2-cloro-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona(0,2 g, 1,1 mmol) e etinilbenzeno (0,17 g, 1,6 mmol) emtrietilamina (7 ml) sob uma tmosfera de argônio foiadicionado tetracis (trifenilfosfino) paládio (0,02 g,0,062 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por 3 h.Então ela foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduofoi purificado por cromatografia em coluna em sílica gelpara gerar o composto de título (0,04 g, 15%).
As características físicas são como se segue:P.f. 121-122°C; 1H RMN (CDCl3, TMS) δ: 2,20 (2H) ; 2,68(2H) ; 3,17 (2H) ; 7,22-7,38 (3H) ; 7,46 (IH) ; 7,60 (2H) ; 8,24(IH); MS 248 (M+l).Preparação 10
2-Piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 38</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título foi obtido em rendimento moderado (120mg, 15%, P.f.: 120-122,1°C).
Preparação 11
7, 7-Dimetil-2-piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 38</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título foi obtido em rendimento moderado (50mg, 12%, P.f.: 108-109.2°C).
Preparação 12
2-m-Toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 38</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Preparação 13
2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 38</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.Preparação 14
2-(3-Metoxi-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Preparação 15
2-(3 -flúor-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Preparação 16
2-(3-cloro-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Preparação 17
2-(3-Bromo-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.Preparação 18
3-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil) -
benzonitrila
<formula>formula see original document page 40</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Preparação 19
2-Tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 40</formula>
o composto de título é obtido em rendimento moderado.Preparação 2 0
o composto de título é obtido em rendimento moderado.Preparação 21
2-(2-Fenil-oxazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
o composto de título é obtido em rendimento moderado.Preparação 22Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Preparação 23
7 , 7-Dimetil-2-m-toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Preparação 24
2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Preparação 25
2-(3-Metoxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.Preparação 26
2-(3 -flúor-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Preparação 27
2-(3-cloro-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Preparação 28
2-(3-Bromo-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Preparação 29
3-(7, 7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 42</formula>Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Preparação 30
7, 7-Dimetil-2-tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 43</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Preparação 31
7 , 7-Dimetil-2-oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 43</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 1
6,6-Dimetil-2-feniletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 43</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 2
6,6-Dimetil-2-piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 43</formula>Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 3
6,6-Dimetil-2-m-toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 44</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 4
2-(3-Metoxi-feniletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 44</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 5
2-(3-flúor-feniletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 44</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 6
2-Tiazol-2 -iletinil- 7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 44</formula>Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 7
2-(4-Metil-tiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 45</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 8
7, 7-Dimetil-2-(4-metil-tiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona O
<formula>formula see original document page 45</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 9
6, 6-Dimetil-2-(4-metil-tiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 45</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 10
2-(4 -flúor-tiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 45</formula>Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 11
2-(4 -flúor-tiazol-2-iletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 46</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 12
2-(4-flúor-tiazol-2-iletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 46</formula>
Em analogia ao proceaimenco aescrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 13
2-(5-flúor-piridin-3 -iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 46</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 14
3-flúor-5-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 15
2-(4 - flúor-5 -fenil-oxazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona 0
<formula>formula see original document page 47</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 16
2-(4 - flúor-5-piridin-3-il-oxazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 47</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9, ocomposto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 17
2-(4 -flúor-5-piridin-3-il-oxazol-2-iletinil)-7,7-dimetil-7 , 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 47</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.Exemplo 18
2-(4-flúor-5-piridin-3-il-oxazol-2-iletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 19
7,7-Dimetil-2-piridin-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5 -ona
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 20
2-Piridin-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 21
2-(3-cloro-feniletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 48</formula>Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 22
2-(3-Hidroxi-feniIetinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 23
3-(6, 6-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrila
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 24
6,6-Dimetil-2-tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-
ona
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 25
6,6-Dimetil-2-(3-piperidin-l-il-feniletinil)-I18-dihidro-6H-quinolin-5-ona<formula>formula see original document page 50</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 26
7, 7-Dimetil-2-(3-piperidin-l-il-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 50</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 27
2-(3-Piperidin-l-il-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 50</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 28
2-(3-Morfolin-4-il-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 50</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 29
7, 7-Dimetil-2-(3-morfolin-4-il-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona<formula>formula see original document page 51</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de titulo é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 30
6 , 6-Dimetil-2-(3-morfolin-4-il-feniletinil)-I1 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 31
6,6-Dimetil-2-[3-(lH-tetrazol-5-il)-feniletinil]-7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 32
7,7-Dimetil-2-[3-(lH-tetrazol-5-il)-feniletinil] -7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 33
2-[3-(IH-Tetrazol-5-il)-feniletinil]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona ο
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,5 o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 34
2-[3-flúor-5-(lH-tetrazol-5-il)-feniletinil]-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona o
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 35
2-[3-flúor-5-(lH-tetrazol-5-il)-feniletinil]-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 36
2-[3-flúor-5-(1H-tetrazol-5-il)-feniletinil]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 372-(3-Trifluormetil-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 53</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 38
7,7-Dimetil-2-(3-trifluormetil-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona ®
1
<formula>formula see original document page 53</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 39
6, 6-Dimetil-2-(3-trifluormetil-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-qu i no1iη- 5-ona
<formula>formula see original document page 53</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 40
2-(2-Fenil-tiazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 53</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 41
6, 6-Dimetil-2-piridin-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona<formula>formula see original document page 54</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 42
6, 6-Dimetil-2-(4-metil-oxazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 43
7,7-Dimetil-2-(4-metil-oxazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 44
2-(4 -flúor-5-piridin-3-il-IH-imidazol-2 -iletinil)-I1 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 452-(4-flúor-5-piridin-3-il-lH-imidazol-2-iletinil)-7, 7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 46
2-(4-flúor-5-piridin-3-il-IH-imidazol-2-iIetini1)-6, 6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparaco 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 47
6,6-Dimetil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-l-iletinil)-I1 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparaco 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 48
7, 7-Dimetil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-1-iletinil)-7,8-dihidro-6H-guinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 55</formula>Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 49
2-(4-Piridin-3-il-imidazol-l-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 50
2-[1, 3, 4]Tiadiazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 51
2-[1,3,4]Oxadiazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 52
2-(lH-Tetrazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.Exemplo 53
6 , 6-Dimetil-2-[1,3,4]tiadiazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 57</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 54
7,7-Dimetil-2-[1,3,4]tiadiazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 57</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 55
7,7-Dimetil-2-(lH-tetrazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 57</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 56
6, 6-Dimetil-2-(lH-tetrazol-5-iletinil)-I18-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 57</formula>Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 57
6 , 6-Dimetil-2-oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 58
2-Oxazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 59
6, 6-Dimetil-2-oxazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 60
7,7-Dimetil-2-oxazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.Exemplo 61
7, 7-Dimetil-2-(2-fenil-oxazol-5-iletinil)-I18-dihidro-6H-quinolin-5-ona o
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 62
6, 6-Dimetil-2-(2-fenil-oxazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 63
7 , 7-Dimetil-2-(5-fenil-tiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolm-5-ona
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 64
6,6-Dimetil-2 -(5-fenil-tiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.Exemplo 65
2-(5-flúor-piridin-3 -iletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de titulo é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 66
3-flúor-5-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil) -benzonitrila
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de titulo é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 67
3-(6,6-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)- 5 -flúor-benzonitrila
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de titulo é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 68
2-(4 - flúor-5-fenil-oxazol-2 -iletinil)-I17-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 60</formula>Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 69
2-(4 -flúor-5-fenil-oxazol-2-iletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 61</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 70
6, 6-Dimetil-2-(5-piridin-3-il- [1,3,4]oxadiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 61</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 71
7 , 7-Dimetil-2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-iletinil) -7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 61</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9, ocomposto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 72
2-(5-Piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona<formula>formula see original document page 62</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Exemplo 73
7, 7-Dimetil-2-feniletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona
<formula>formula see original document page 62</formula>
Em analogia ao procedimento descrito na Preparação 9,o composto de título é obtido em rendimento moderado.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e dosintermediários desta invenção podem ser obtidas pelaaplicação de procedimentos conhecidos na técnica.
Diastereômeros podem ser separados por métodos de separaçãofísica como cristalização seletiva e técnicascromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida usandofases estacionárias quirais. Enantiômeros podem serseparados uns dos outros por cristalização seletiva de seussais diastereoméricos com ácidos oticamente ativos.
Alternativamente, enantiômeros podem ser separados portécnicas cromatográficas que usam fases estacionáriasquirais. As referidas formas estereoisoméricas puras tambémpodem ser derivadas da forma estereoisomérica puracorrespondente de materiais de iniciação adequados, desdeque a reação ocorra estereoseletivamente. Formasestereoisoméricas de fórmula I devem estar incluídas dentrodo escopo desta invenção.
Sais de adiçãoPara uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula Isão aqueles onde o countérion é farmaceuticamenteaceitável. No entanto, sais de ácidos e bases que não sãofarmaceuticamente aceitáveis também podem ter uso, porexemplo, na preparação e purificação de compostosfarmaceuticamente aceitáveis. Todos os saisfarmaceuticamente aceitáveis ou não estão incluídos dentrodo âmbito da presente invenção. Os sais farmaceuticamenteaceitáveis como acima mencionados devem compreender asformas de sal não tóxico terapeuticamente ativas cujoscompostos de fórmula I são capazes de formar. 0 último podeser convenientemente obtido por tratamento da forma de basecom tais ácidos adequados como ácidos inorgânicos, porexemplo, ácidos hidrohálicos como clorídrico, hidrobrômicoe outros; ácido sulfúrico; ácido nítricô; ácido fosfórico eoutros; ou ácidos orgânicos como acético, propanóico,hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, oxopropanóico,oxálico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico,tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxólico,metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, ciclohexanossulfônico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e outros ácidos.De modo inverso, a forma de sal pode ser convertida portratamento com álcali na forma de base livre.
Composições farmacêuticas
Os ingredientes ativos da invenção, junto com um oumais adjuvantes, veículos ou diluentes convencionais, podemser colocados na forma de composições farmacêuticas edosagens unitárias destas, e em tal forma podem serempregados como sólidos, como comprimidos revestidos ou nãoou cápsulas preenchidas, ou líquidos, como soluções,suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas preenchidas comos mesmos, todos para uso oral; na forma de supositórios oucápsulas para administração retal ou na forma de soluçõesinjetáveis estéreis para uso parenteral (incluindointravenosas ou subcutâneas). Tais composiçõesfarmacêuticas e formas de dosagem unitárias destas podemcompreender ingredientes convencionais ou novos emproporções convencionais ou especiais, com ou sem compostosou princípios ativos adicionais, e tais formas de dosagemunitárias podem conter qualquer quantidade eficaz adequadado ingrediente ativo proporcional com a faixa de dosagemdiária pretendida a ser empregada. Comprimidos contendo um(1) a cem (100) miligramas de ingrediente ativo ou, maisamplamente, meio (0,5) a quinhentos (500) miligramas porcomprimido, são, portanto, formas de dosagem unitáriaadequadas representativas.
0 termo "veículo" aplicado a composições farmacêuticasda invenção refere-se a um diluente, excipiente, ou veículocom o qual um composto ativo é administrado. Tais veículosfarmacêuticos podem ser líquidos estéreis, como água,soluções salinas, soluções aquosas de dextrose, soluçõesaquosas de glicerol, e óleos, incluindo aqueles depetróleo, animal, vegetal ou de origem sintética, como óleode amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim eoutros. Veículos farmacêuticos adequados são descritos nowRemington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 18aedição.
Método de tratamento
Devido ao seu alto grau de atividade e sua baixatoxicidade, juntos apresentando um índice terapêutico maisfavorável, os princípios ativos da invenção podem seradministrados a um indivíduo, por exemplo, um animal vivo(que inclui um ser humano), em necessidade deste, para otratamento, alívio, ou melhora ou eliminação de umaindicação ou condição que seja suscetível a ele, ourepresentativas de uma indicação ou condição apresentada emoutra parte neste pedido, preferivelmente
concomitantemente, simultaneamente, ou junto com um ou maisexcipientes, veículos, ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis, especialmente e preferivelmente na forma de umacomposição farmacêutica destes, por via oral, retal, ouparental (incluindo intravenosa e subcutânea) ou em algunscasos até mesmo via tópica, em uma quantidade eficaz.Faixas de dosagem adequadas são 1-1.000 miligramasdiariamente, preferivelmente 10-500 miligramas diariamente,e especialmente 50-500 miligramas diariamente, dependendocomo usual do modo exato de administração, forma na qualsão administradas, da indicação para a qual a administraçãoé direcionada, do indivíduo envolvido e do peso corporal doindivíduo envolvido, e da preferência e experiência domédico ou veterinário no caso.
0 termo "terapeuticamente eficaz" aplicado a dose ouquantidade refere-se àquela quantidade de um composto oucomposição farmacêutica que é suficiente para resultar emuma atividade desejada sob administração ao corpo de umanimal vivo me necessidade desta.
Os agentes ativos da presente invenção podem seradministrados por via oral, tópica, parenteral, ou mucosa(por exemplo, bucal, por inalação, ou retal) em formulaçõesde dosagem unitária contendo veículos farmaceuticamenteaceitáveis não tóxicos convencionais. É comumente desejávelo uso da via oral. Os agentes ativos podem seradministrados por via oral na forma de uma cápsula, umcomprimido, ou outras (veja, Remington: The Science ePractice of Pharmacy, 20th Edition (2000), Philadelphia,PA). Os medicamentos administrados por via oral podem seradministrados na forma de um veículo de liberaçãocontrolada por tempo, incluindo sistemas controlados pordifusão, dispositivos osmóticos, matrizes de dissolução-controlada, e matrizes passíveis de erosão/degradáveis.
Para administração oral na forma de um comprimido oucápsula, o componente de medicamento ativo pode sercombinado com excipientes não tóxicos, farmaceuticamenteaceitáveis, como agentes de ligação (por exemplo, amido demilho pré-gelatinizado, Polivinilpirrolidona ouhidroxipropil metilcelulose); preenchedores (por exemplo,lactose, sacarose, Glicose, manitol, sorbitol e outrosaçúcares de redução e não redução, CeluloseMicrocristalina, sulfato de cálcio, ou fosfato de cálciohidrogênio); lubrificantes (por exemplo, estearato demagnésio, talco, ou sílica, ácido estérico, sódio estearilfumarato, gliceril behenato, estearato de cálcio e outros);desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolatode amido de sódio); ou agentes umectantes (por exemplo,sulfato de sódio lauril), agentes colorantes eflavorizantes, gelatina, adoçantes, gomas naturais esintéticas (como acácia, tragacanto ou alginatos) , sais detamponamento, carboximetilcelulose, polietilenoglicol,ceras e outros. Para administração oral em forma líquida,os componentes do medicamento podem ser combinados comveículos inertes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis(por exemplo, etanol, glicerol, água), agentes de suspensão(por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ougorduras hidrogenadas comestíveis), agentes emulsificantes(por exemplo, lecitina ou acácia), veículos não aquosos(por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcooletílico ou óleos vegetais fracionados), conservantes (porexemplo, metil ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido.sórbico) e outros. Agentes de estabilização comoantioxidantes (BHA, BHT, propil gaiato, ascorbato de sódio,ácido cítrico) também podem ser adicionados paraestabilizar as formas de dosagem.
Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bemconhecidos na técnica. As composições da invenção tambémpodem ser introduzidas em microesferas ou microcápsulas,por exemplo, fabricadas a partir de ácidopoliglicólico/ácido lático (PGLA). Preparações líquidaspara administração oral podem ter a forma de, por exemplo,soluções, xaropes, emulsões ou suspensões, ou elas podemser apresentadas como um produto seco para reconstituiçãocom água ou outro veículo adequado antes do uso.Preparações para administração oral podem ser formuladasadequadamente para gerar liberação controlada ou adiada docomposto ativo.
Os medicamentos ativos também podem ser administradosna forma de sistemas de liberação de lipossomo, comopequenas vesícuias unilamelares, grandes vesículasunilamelares e vesículas multilamelares. Lipossomos podemser formados a partir de vários fosfolipídeos, comocolesterol, estearilamina ou fosfatidilholinas, como é bemconhecido.
Medicamentos da invenção também podem ser liberadospelo uso de anticorpos monoclonais como veículosindividuais aos quais as moléculas do composto são ligadas.Medicamentos ativos também podem ser ligados com polímerossolúveis como veículos de medicamento viável. Taispolímeros podem incluir polivinil-pirrolidona, copolímerode pirano, polihidroxi-propil, metacrilamida-fenol,polihidroxi-etil-aspartamida-fenol, ou polietilenoóxido-polilisina substituída com resíduos de palmitoil. Alémdisso, medicamento ativo pode ser ligado a uma classe depolímeros biodegradáveis úteis para atingir liberaçãocontrolada de um medicamento, por exemplo, ácidopolilático, ácido poliglicólico, copolímeros de ácidopolilático e poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácidopolihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais,polihidropiranos, policianoacrilatos, e copolímeros dehidrogéis entrecruzados ou anfifáticos.
Para administração por inalação, os terápicos deacordo com a presente invenção podem ser convenientementeliberados na forma de uma apresentação de spray em aerossolde embalagens pressurizadas ou de um nebulizador, com o usode um propelente adequado, por exemplo,diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. Nocaso de um aerossol pressurizado, a dosagem unitária podeser determinada por fornecimento de uma válvula paraliberar uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos, porexemplo, de gelatina para uso em um inalador ou insuflador,podem ser formuladas contendo uma mistura de pó do compostoe uma base de pó adequada como lactose ou amido.
As formulações da invenção podem ser liberadas por viaparenteral, ou seja, por administração intravenosa (i.v.),intracerebroventricular (i.c.v.), subcutânea (s.c.),intraperitoneal (i.p.), intramuscular (i.m.), subdérmica(s.d.), ou intradérmica (i.d.), por injeção direta, via,por exemplo, injeção em bolo, ou infusão contínua.Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma dedosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientesde multi-dose, com um conservante adicionado. Ascomposições podem ter formas como excipientes, suspensões,soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, epodem conter agentes formuladores como agentes desuspensão, estabilizantes e/ou dispersantes.Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na formade pó para reconstituição com um veículo adequado, porexemplo, água estéril livre de pirógeno, antes do uso.
Composições da presente invenção também podem serformuladas para administração retal, por exemplo, comosupositórios ou enemas de retenção (por exemplo, contendobases convencionais de supositório como manteiga de cacauou outros glicerídeos).
As composições podem, se desejado, ser apresentadas emuma embalagem ou dispositivo de distribuição que podeconter uma ou mais formas de dosagem unitária que contêm oingrediente ativo, opcionalmente em vários níveis dedosagem para agir como uma embalagem de titulação. Aembalagem pode compreender, por exemplo, folha de metal ouplástico, como uma embalagem em blister. A embalagem ou odispositivo de distribuição pode ser acompanhado porinstruções para administração. As composições da invençãoformuladas em um veiculo farmacêutico compatível tambémpodem ser preparadas, colocadas em um recipiente adequado,e rotuladas para o tratamento de uma condição indicada.
Como aqui revelado, a dose dos componentes nascomposições da presente invenção é determinada paraassegurar que a dose administrada continuamente ouintermitentemente não excederá uma quantidade determinadaapós consideração dos resultados em animais de teste e dascondições individuais do paciente. Uma dose específicanaturalmente varia dependendo do procedimento de dosagem,das condições do paciente ou do animal como idade, pesocorporal, sexo, sensibilidade, alimentação, período dedosagem, medicamentos usados em combinação, gravidade dadoença. A dose adequada e tempos de dosagem sob certascondições podem ser determinados pelo teste baseado nosíndices acima descritos, mas podem ser refinados efinalmente decididos de acordo com o julgamento doprofissional e cada circunstância do paciente (idade,condição geral, severidade dos sintomas, sexo etc.) deacordo com técnicas clínicas padrão.
A toxicidade e a eficácia terapêutica das composiçõesda invenção podem ser determinadas por procedimentosfarmacêuticos padronizados em animais experimentais, porexemplo, por determinação da LD50 (a dose letal para 50% dapopulação) e da ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50%da população). A proporção de dose entre efeitosterapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico, e ele podeser expresso como a proporção ED5o/LD5o. Composições queexibem grandes índices terapêuticos são preferidas.Exemplos de composições farmacêuticas representativas
Com a ajuda de solventes comumente usados, agentesauxiliares e veículos, os produtos da reação podem serprocessados em comprimidos, comprimidos revestidos,cápsulas, soluções em gotas, supositórios, preparações deinjeção e infusão, e outras, e podem ser terapeuticamenteaplicados pelas vias oral, retal, parenteral e viasadicionais. Composições farmacêuticas representativas estãoa seguir.
(a) Comprimidos adequados para administração oral quecontêm o ingrediente ativo podem ser preparados portécnicas convencionais de formação de comprimido.
(b) Para supositórios, qualquer base usual de supositóriopode ser empregada para incorporação a ele por procedimentousual do ingrediente ativo, como um polietilenoglicol que éum sólido em temperatura ambiente normal, mas que sederrete na temperatura corporal.
(c) Para soluções estéreis parenterais (incluindointravenosa e subcutânea), o ingrediente ativo junto comingredientes convencionais em quantidades usuais éempregado, como, por exemplo, cloreto de sódio e águaduplamente destilada q.s., de acordo com procedimentoconvencional, como filtração, preenchimento asséptico emampolas ou frascos de gotejamento IV e autoclave paraesterilidade.
Outras composições farmacêuticas adequadas serãoimediatamente aparentes para pessoa habilitada na técnica.Exemplos De Formulação
Os exemplos a seguir são dados por via de ilustraçãoapenas e não devem ser interpretados como limitantes.EXEMPLO 1
Formulação em comprimido
Uma formulação adequada para um comprimido que contém 10miligramas de ingrediente ativo é como se segue:
<table>table see original document page 72</column></row><table>
EXEMPLO 2
Formulação em comprimido
Uma outra formulação adequada para um comprimido quecontém 100 mg é como se segue:
<table>table see original document page 72</column></row><table>
0 material de revestimento de filme consiste em:
<table>table see original document page 72</column></row><table>EXEMPLO 3
Formulação em cápsula
Uma formulação adequada para uma cápsula que contém 50miligramas de ingrediente ativo é como se segue:
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Preenchidos em uma cápsula de gelatina
EXEMPLO 4
Solução para injeção
Uma formulação adequada para uma solução injetável écomo se segue:
<table>table see original document page 73</column></row><table>
EXEMPLO 5
Formulação líquida oral
Uma formulação adequada para 1 litro de uma soluçãooral contendo 2 miligramas de ingrediente ativo em ummililitro da mistura é como se segue:
<table>table see original document page 73</column></row><table>Água purificada adicionar 1.000 mL
EXEMPLO 6
Formulação líquida oral
Uma outra formulação adequada para 1 litro de umamistura líquida contendo 20 miligramas de ingrediente ativoem um mililitro da mistura é como se segue:
G
Ingrediente ativo 20,00
Tragacanto 7,00
Glicerol 50,00
Sacarose 400,00
Metilparabeno 0,50
Propilparabeno 0,05
Sabor de groselha negra 10,00
Cor vermelha solúvel 0,02
Água purificada adicionar 1.000 mL
EXEMPLO 7
Formulação líquida oral
Uma outra formulação adequada para 1 litro de umamistura líquida contendo 2 miligramas de ingrediente ativoem um mililitro da mistura é como se segue:
G
Ingrediente ativo 2
Sacarose 400
Tintura de casca de laranja amarga 20
Tintura de casca de laranja doce 15
Água purificada adicionar 1.000 mL
EXEMPLO 8
Formulação em Aerossol
180 g de solução em aerossol contêm:GIngrediente ativo 10
Ácido Oléico 5
Etanol 81
Água Purificada 9
Tetrafluoretano 75
15 ml da solução são preenchidos emaerossol de alumínio, tampados com uma válvula de dosagem,purificada com 3,0 bar.
EXEMPLO 9
Formulação de TDS
100 g solução contêm:
Ingrediente ativo 10,0
Etanol 57,5
Propilenoglicol 7,5
Dimetilsulfoxido 5,0
Hidroxietilcelulose 0,4
Água Purificada 19,6
1,8 ml da solução são colocados em uma lã coberta porum fundo de folha adesiva. O sistema é fechado por um forroprotetor que será removido antes do uso.
EXEMPLO 10
Formulação de Nanopartícula
10 g de nanopartículas de polibutilcianoacrilato contêm:
Ingrediente ativo 1,00
Poloxâmero 0,10
Butilcianoacrilato 8,75
Manitol 0,10Cloreto de sódio 0,05
Nanopartículas de polibutilcianoacrilato sãopreparadas por polimerização de emulsão em uma mistura deágua/0,1 N HCl/etanol como meio de polimerização. Asnanopartículas na suspensão são finalmente liofilizadas sobvácuo.
Farmacologia - sumário
Os princípios ativos da presente invenção, ecomposições farmacêuticas deste pedido e método detratamento, são caracterizados por propriedades únicasvantajosas e imprevistas, tornando o "indivíduo como umtodo", como aqui reivindicado, não óbvio. Os compostos ecomposições farmacêuticas destes exibem, em procedimentosde teste padrão confiáveis aceitos, as seguintespropriedades e características valiosas:
MÉTODOS
Ensaio de ligação para a caracterização de propriedadesantagonistas de mGluR5
Ligação de [3HjMPEP (2-metil-6-(feniletinil)piridina)a sítios moduladores alostêricos de transmembrana dereceptores de mGluR5 em membranas corticais.
Preparação de membranas corticais de rato:
Ratos machos Sprague-Dawley (200-250 g) sãodecapitados e seus cérebros são removidos rapidamente. 0córtex é dissecado e homogeneizado em 20 volumes de 0,32 Msacarose gelada usando um homogeneizador de vidro-TefIon. 0homogenado é centrifugado a 1.000 χ g por 10 minutos. Opélete é descartado e o sobrenadante centrifugado a 20.000χ g por 20 minutos. O pélete resultante é ressuspenso em 20volumes de água destilada e centrifugado por 2 0 minutos a8.000 χ g. Então, ο sobrenadante e a camada de célulasbrancas são centrifugados a 48.000 χ g por 20 minutos napresença de 50 mM Tris-HCl, pH 8,0. O pélete é entãoressuspenso e centrifugado duas a três vezes mais a 48.000χ g por 20 minutos na presença de 50 mM Tris-HCl, pH 8,0.Todas as etapas de centrifugação são realizadas a 4 °C.Depois da ressuspensão em 5 volumes de 50 mM Tris-HCl, pH8,0, a suspensão de membrana é congelada rapidamente a -80°C.
No dia do ensaio, as membranas são descongeladas elavadas quatro vezes por ressuspensão em 50 mM Tris-HCl, pH8,0 e centrifugação a 48.000 χ g por 20 minutos, efinalmente ressuspensas em 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Aquantidade de proteína na preparação final de membrana(250-500 pg/ml) é determinada de acordo com o método deLowry (Lowry O. H. e cols.,, 1951. J. Biol. Chem. 193, 256-275) .
Ensaio de [3H]MPEP
Incubações são iniciadas por adição de (3H)-MPEP (50,2Ci/mmol, 5nM, Tocris) a frascos com 125-250 pg de proteína(volume total de 0,5 ml) e várias concentrações dosagentes. As incubações são continuadas em temperaturaambiente por 60 minutos (o equilíbrio foi atingido sob ascondições usadas). Ligação não específica é definida pelaadição de MPEP não rotulado (10 μΜ). Incubações sãoterminadas usando um sistema de filtro Millipore. Asamostras são errxaguadas duas vezes com 4 ml de tampão deensaio gelado sobre filtros de fibra de vidro (Schleicher &Schuell) sob um vácuo constante. Após separação e enxágüe,os filtros são colocados em líquido de cintilação (5 mlUltima Gold) e a radioatividade retida nos filtros édeterminada com um contador de cintilação líquidoconvencional (Hewlett Packard, Liquid ScintillationAnalyser).
Caracterização
A ligação específica é extremamente alta, ou seja,normalmente > 85% e essencialmente independente de tampão(Tris ou HEPES oth 50 mM) e pH (6,8-8,9). Há uma claradependência de proteína saturável e a concentração daproteína escolhida usada para subseqüentes ensaios (250-500pg/ml) está dentro da porção linear dessa dependência. MPEPfrio desloca ligante quente com uma IC50 de 18,8 ± 4,1 nM.A Kd de (3H)-MRZ 2276 de 13,6 nM é determinada por análisede Scatchard e usada de acordo com a relação de ChengPrussoff para calcular a afinidade de deslocadores comovalores de Kd (IC50 de MRZ 2776 frio se iguala a um Ki de13,7 nM) . Bmax foi de 0,56 pm / mg proteína. Compostos dapresente invenção exibem afinidade específica para sítiosmoduladores de transmembrana de receptores mGLuR5 empreparações de membrana cortical/cerebelar.
Ensaio funcional de receptores de mGLUR5Materiais e MétodosCultura de astrócitos
Culturas de astrócitos primários foram preparadas apartir de córtex de ratos recém-nascidos como descrito porBooher e Sensenbrenner (1972). De forma breve, bebês derato Sprague-Dawley (2-4 dias de idade) foram decapitados eneocórtex foi dissecada, desintegrada com um filtro denylon (tamanho de poro 8 0 pm) e cuidadosamente triturada. Asuspensão de células foi colocada em frascos pré-revestidoscom poli-D-lisina (Costar) e cultivada em meio de Eaglemodificado por Dulbecco (DMEM, InVitrogen) suplementado com10% de soro fetal de bezerro inativado por calor (FCSi,Sigma), 4 mM glutamina (Biochrom) e 50 pg/mL gentamicina(Biochrom) a 37°C em uma atmosfera umidif içada de 5%CO2/95% ar por 7 dias com troca do meio no dia 2.
Depois de 7 DIV, as células foram agitadas de um diapara o outro a 250 rpm para remover oligodendrócitos emicroglia. No próximo dia, os astrócitos foram enxaguadosduas vezes com CMF-PBS, tripsinizados e subplaqueados emplacas de 96 cavidades pré-revestidas com poli-D-lisina(Becton Dickinson #6516 ou #6640) em uma densidade de40.000 - 45.000 células/cavidade. 24 h após estabelecer acultura secundária os astrócitos foram enxaguados com PBS++e alimentados com meio definido por astrócito (ADM) queconsiste em DMEM contendo Ix de suplemento G5 (InVitrogen),0,5 pg/mL sulfato de heparano (Sigma), e 1,5 pg/ mLfibronectina (Sigma) (Miller e cols., 1993). Três diasdepois o meio foi trocado e as células incubadas por mais2-3 dias, de modo que no momento dos experimentos osastrócitos tinham 14-15 DIV.
Imunocitoquímica
Imunocoloração foi realizada para confirmar a presençade marcadores astrocíticos clássicos como GFAP bem como aexpressão de receptores mGluR5.
Acúmulo de fosfatos de [3H]-Inositol
Depois da cultura dos astrócitos por 12 dias, ADM foiremovido e DMEM livre de inositol (MP Biomedicals)suplementado com [3H]mio-inositol (0,5 pCi/cavidade; PerkinElmer), e os químicos de ADM foram adicionados. Depois de48 ho meio foi substituído por 100 μ]^ de tampão de Locke(mais 2 0 mM Li+, pH 7,4) e incubado por 15 minutos a 370Cantes da substituição com agonistas/antagonistas em tampãode Locke. A incubação (45 minutos a 37°C) foi terminada porsubstituição das soluções de Locke com 100 pL 0,1 M HCl (10minutos em gelo) . As placas de 96 cavidades podem sercongeladas a -20°C nesse estágio até posterior análise.Colunas de troca iônica feitas no laboratório (AG1-X8Biorad, 140-14444) foram usadas para separar fosfatos deinositol rotulados por eluição com 1 mL de 1 M formato deamônio/0,1 M ácido fórmico em visiplates de 24 cavidades(Perkin Elmer). Líquido de cintilação (UltimaFlow AF,Perkin Elmer) foi adicionado, a placa foi selada e giradaantes de radioatividade ser determinada por contagem decintilação líquida convencional (Microbeta,Perkin Elmer)como desintegração por minuto (DPM).
Estudos de FLIPR de cálcio
Astrócitos cultivados expressaram receptores mGluR5como mostrado por imunocoloração. 0 aumento de cálciointracelular apo estimulação como o agonista de mGluR5,DHPG ou L-quisqualato foi medida com o uso do leitor deplaca de imagem fluormétrica (FLIPR) e o Ca-Kit (ambos deMolecular Devices, CA) . Antes da adição de agonista ouantagonista o meio foi aspirado e as células foramcarregadas por 2 horas em temperatura ambiente com 150 pLde tampão de carga que consiste em corante sensível a Ca(MD # R8033) reconstituído em cloreto de sódio (123 mM) ,cloreto de potássio (5,4 mM), cloreto de magnésio (0,8 mM) ,cloreto de cálcio (1,8 mM) , D-glicose (15 mM) , e HEPES (20mM) , pH 7,3. Subseqüentemente, as placas foram transferidaspara FLIPR para detectar o aumento no cálcio com a adiçãode DHPG (300 μΜ) ou L-quisqualato (100 nM) medido comounidades de fluorescência relativa (RFU). Se antagonistasfossem testados, esses compostos eram pré-incubadas por 10minutos em temperatura ambiente antes da adição do agonistarespectivo.
Para moduladores positivos, as curvas de concentração-resposta para quisqualato foram realizadas na presença eausência de 10 μΜ de modulador para determinar a extensãode aumento de potenciação/potência do agonista.Posteriormente, curvas concentração-resposta para omodulador positivo foram realizadas na presença de umaconcentração fixa de quisqualato que mostra a maior janelapara potenciação (normalmente 10-30 nM).
Análise de dados
O aumento do sinal de fluorescência depois da adiçãode agonista reflete o aumento do cálcio intracelular.Inconsistências na quantidade de células por cavidade foramnormalizadas com o uso da correção de uniformidade espacialdo programa FLIPR. A média de dados temporais replicados(n=5) foi calculada e usada para representação gráfica.Para a avaliação da farmacologia, as trocas de cálcio emresposta a diferentes concentrações de agonista ouantagonista foram determinadas com o uso de um cálculo demáximo menos mínimo (MaxMin).
Todas as respostas (valores DPM- ou RFU) foramdeterminadas como percentagem de controle (= respostamáxima em 100 nM de quisqualato).
EC50 e IC50 foram calculados de acordo com a equaçãologística que usa GraFit 5.0 (Erithacus Software).Agentes químicos
A menos que determinado de outra forma todos osagentes químicos foram adquiridos de Sigma.
Referências
Booher e Sensenbrenner (1972) Neurobiology 2(3):97-105Miller e cols., (1993) Brain Res. 618 (1) :175-8Os compostos da presente invenção têm uma faixa deEC50 de cerca de 0,5 nM a cerca de 100 mM.
Conclusões
Em conclusão, a partir do antecedente, é aparente quea presente invenção fornece aplicações e usos novos,valiosos e imprevistos dos compostos da presente invenção,cujos compostos compreendem o princípio ativo de acordo coma presente invenção, bem como novas composiçõesfarmacêuticas destes e métodos de preparação destes e detratamento, todos os quais contêm as características evantagens mais especificamente -enumeradas anteriormente.
A alta ordem de atividade do agente ativo da presenteinvenção e composições destes, como evidenciado pelostestes relatados, é indicativa da utilidade baseada em suaatividade valiosa em seres humanos bem como em animaisinferiores. A avaliação clínica em seres humanos não foicompleta, entretanto. Será claramente compreendido que adistribuição e a comercialização de qualquer composto oucomposição que esteja de acordo com o escopo da presenteinvenção para uso em seres humanos devem ter a provação dasagências governamentais, como a "U.S. Federal Food e DrugAdministration", que são responsáveis e autorizadas aaprovar e julgar tais questões.
Os atuais derivados de tetrahidroquinolinona etinil-substituída representam uma nova classe de moduladores demGluR de Grupo I. Eles são especialmente úteis comomoduladores ou agonistas positivos de mGLuR 5. Em vista desua potência, eles serão terápicos úteis em uma amplaescala de distúrbios do SNC que envolvem excitação anormalinduzida por glutamato.
Esses compostos têm aplicação, portanto, no tratamentodos seguintes distúrbios de um animal vivo, especialmenteum humano: demência relacionada a AIDS, doença deAlzheimer, síndrome de Creutzfeld-Jakob, encefalopatiaespongiforme bovina (BSE) ou outras infecções relacionadasa príons, doenças que envolvem disfunção mitocondrial,doença que envolve, β-amilóide e/ou tauopatia, síndrome deDown, encefalopatia hepática, doença de Huntington, doençasmotoras neuronais como esclerose lateral amiotrófica (ALS),esclerose múltipla (MS), atrofia olivoponto-cerebelar,déficit cognitivo pós-operatório (POCD), doença deParkinsoni demência de Parkinson, dificuldade cognitivaleve, demência pugilística, demência vascular e do lobofrontal, deficiência cognitiva, danos ou doenças oculares(por exemplo, glaucoma, retinopatia, degeneração macular) ,danos/trauma da cabeça e medula espinhal, hipoglicemia,hipóxia (por exemplo, hipóxia perinatal), isquemia (porexemplo, isquemia que resulta de parada cardíaca, AVC,cirurgia de bypass ou transplantes) , convulsões, glioma eoutros tumores, dano ao ouvido interno (por exemplo,zumbido, zumbido sonoro ou induzido por medicamento) ,discinesias induzidas por L-dopa e discinesias tardias.
Esses compostos também têm aplicação no tratamento dosseguintes distúrbios de um animal vivo, especialmente umhumano: dependência (nicotina, álcool, opiáceos, cocaína,anfetaminas, obesidade e outros), esclerose lateralamiotrófica (ALS), ansiedade e distúrbios do pânico,distúrbios de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD),síndrome das pernas inquietas, hiperatividade em crianças,autismo, convulsões, epilepsia, demência (por exemplo, emdoença de Alzheimer, síndrome de Korsakoff, demênciavascular, demência relacionada a infecções por HIV),distúrbio depressivo principal ou depressão (incluindoaquela que resulta de infecção por Borna vírus) e distúrbiobipolar maníaco-depressivo, tolerância a medicamentos (porexemplo, a opióide), distúrbios do movimento, distonia,discinesias (por exemplo, discinesias induzidas por L-Dopa,discinesias tardias ou em doença de Huntington), síndromedo X frágil, coréia de Huntington, síndrome do intestinoirritável (IBS), dor de cabeça, esclerose múltipla,espasmos musculares, dor (crônica e aguda, por exemplo, dorinflamatória, dor neuropática, alodinia, hiperalgesia, dornociceptiva), doença de Parkinson, distúrbio de estressepós-traumático, esquizofrenia (sintomas positivos enegativos), espasticidade, zumbido, síndrome de Tourette,incontinência urinária e vômitos, condições de prurido,(por exemplo, prurido), distúrbios do sono, distúrbio damicção, distúrbio neuromuscular no trato urinário inferior,doença de refluxo gastroesofageano (GERD), doença deesfíncter esofageano inferior (LES), distúrbios funcionaisgastrointestinais, dispepsia, regurgitação, infecção dotrato respiratório, bulimia nervosa, laringite crônica,asma, (por exemplo, asma relacionada a refluxo) , doençapulmonar, distúrbios da alimentação, obesidade e distúrbiosrelacionados a obesidade.
Esses compostos também têm aplicação no tratamento deindicações de um animal vivo, especialmente um ser humano,onde uma condição particular não existe necessariamente,mas onde um parâmetro fisiológico particular pode sermelhorado pela administração dos atuais compostos,incluindo melhoria cognitiva.
0 método de tratamento de um animal vivo com umcomposto da invenção, para a inibição do progresso oualivio de uma doença selecionada, é como previamentedeterminado por qualquer via farmacêutica normalmenteaceita, que emprega a dosagem selecionada que é eficaz noalívio da doença particular que se deseja aliviar.
O uso dos compostos da presente invenção na fabricaçãode um medicamento para o tratamento de um animal vivo parainibição da progressão ou alívio das doenças ou condiçõesselecionadas, particularmente doenças ou condiçõessuscetíveis ao tratamento com um modulador de mGluR deGrupo I, em particular um modulador de mGluR 5,especialmente um agonista ou modulador positivo de mGluR5,é realizado na maneira usual que compreende a etapa demistura de uma quantidade eficaz de um composto da invençãocom um diluente, excipiente, ou veículo farmaceuticamenteaceitáveis, e o método de tratamento, composiçõesfarmacêuticas, e uso de um composto da presente invenção nafabricação de um medicamento.
Composições farmacêuticas representativas preparadaspor mistura do ingrediente ativo com um excipiente,diluente, ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, incluemcomprimidos, cápsulas, soluções para injeção, formulaçõeslíquidas orais, formulações em aerossol, formulações TDS eformulações em nanopartículas, para produzir medicamentospara uso oral, injetável, ou dérmico, também de acordo comos anteriores.
A presente invenção não é limitada em escopo pelasmodalidades específicas aqui descritas. De fato, váriasmodificações da invenção em adição àquelas aqui descritasse tornarão aparentes para aqueles habilitados na técnica apartir da descrição anterior.
Todas as patentes, pedidos, publicações, métodos deteste, literatura, e outros materiais aqui citados são aquiincorporados por referência.

Claims (14)

1. Composto de Fórmula Icaracterizado pelo fato de queR1 representa aril ou heteroaril;R2 e R3i que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou CX-6 alquil;R4 e R5, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou Ci-6 alquil;sendo entendido que:aril representa um anel fenil não substituído ou umanel fenil que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes, que podem ser o mesmo ou diferentes, cujossubstituintes são selecionados do grupo que consiste em C1-Salquil, que é opcionalmente substituído com um ou maisátomos de flúor, cloro ou bromo, C1^ alcoxi, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, ciclo C3-I2 alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I,CN, nitro, di-C1-6 alquilamino, N-cicloC3-i2 alquil-N-C1-6alquilamino, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil,morfolinil, 4-C1-6 alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil,furil, pirrolil, tiofenil, isoxazolil, tiazolil,imidazolil, oxadiazolil, piridinil, pirimidil e fenil;heteroaril representa um anel (hetero)aromático de 5,-6 ou 7 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos, os referidosheteroátomos sendo independentemente selecionados deoxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o referido anel énão substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes,que podem ser o mesmo ou diferentes, cujos substituintessão selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquil, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, C1-6 alcoxi, que é opcionalmente substituídocom um ou mais átomos de flúor, cloro ou bromo, ciclo C3--12alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I, CN, nitro, di-C1-6alqui lamino, N-cicloC3-i2alquil-N-Ci-6alquilamino,azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, 4-Ci--6alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil, furil, pirrolil,tiofenil, isoxazolil, tiazolil, imidazolil, oxadiazolil,piridinil, pirimidil e fenil;e que os compostos de Fórmula I podem não representar:-2-Feniletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-Piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-m-Toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-Metoxi-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3 - flúor-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-cloro-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-Bromo-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-3-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrila-2-Tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-Oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-7,7-Dimetil-2-piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-7,7-Dimetil-2-m-toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-Metoxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-flúor-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-cloro-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-Bromo-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-3-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrila-7,7-Dimetil-2-tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-7 , 7-Dimetil-2-oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(2-Fenil-oxazol-5-iIetinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona ou-2-(2-Fenil-tiazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona;e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos e polimorfodestes farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R2 e R3, que podem ser omesmo ou diferentes, representam metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil ou terc-butil, e R4 e R^ representamhidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R2 e R3 representamhidrogênio, e R4 e R5, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil outerc-butil.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R2, R3, R4 e R5, que podemser o mesmo ou diferentes, representam hidrogênio, metil ouetil.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de queR1 representa aril;sendo entendido que:aril representa fenil não substituído ou fenil que émono ou di-substituído com os mesmos ou diferentessubstituintes que são selecionados do grupo que consiste emmetil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, terc-butil,hidroxil, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi,terc-butoxi, CF3, CH2F, CH2F, C2F5, OCF3, OC2F5, F, Cl, Br,CN, piperidinil, morfolinil, tetrazolil, oxazolil, furil,tiofenil, isoxazolil, tiazolil, imidazolil, oxadiazolil,piridinil, pirimidil e fenil.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que aril representa fenil nãosubstituído ou fenil que é mono- ou di-substituído portandoos substituintes na posição meta.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de queR1 representa heteroaril;sendo entendido que:heteroaril representa piridin-2-il, piridin-3-il,piridin-4-il, oxazol-5-il, tiazol-5-il, em que cada umdesses anéis pode ser não substituído ou mono ou di-substituído com fenil, metil, etil, n-propil, 2-propil, n-butil, terc-butil, hidroxil, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, CF3, CH2F7 CH2F, C2F5, OCF3,OC2F5, F, Cl, Br, CN, piperidinil, morfolinil, tetrazolil,oxazolil, furil, tiofenil, isoxazolil, tiazolil,imidazolil, oxadiazolil, piridinil ou pirimidil.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser selecionado de:-6 , 6-Dimetil-2-piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(3-flúor-feniletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(3-cloro-feniletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(3-Metoxi-feniletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(3-Hidroxi-feniletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H--quinolin-5-ona,-3-(6,6-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8 -tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrila,-6, 6-Dimetil-2-tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6, 6-Dimetil-2-(3-piperidin-l-il-feniletinil)-7,8-dihidro--6H-quinolin-5-ona,-7, 7-Dimetil-2-(3-piperidin-l-il-feniletinil)-I18-dihidro--6H-quinolin-5-ona,-2-(3-Piperidin-I-il-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(3-Morfolin-4-il-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-7, 7-Dimetil-2-(3-morfolin-4-il-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6, 6-Dimetil-2-(3-morfolin-4-il-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6,6-Dimetil-2-[3-(lH-tetrazol-5-il)-feniletinil] -7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-7,7-Dimetil-2-[3-(lH-tetrazol-5-il)-feniletinil] -7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-[3-(IH-Tetrazol-5-il)-feniletinil]-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-[3-flúor-5-(1H-tetrazol-5-il)-feniletinil]-6,6-dimetil--7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-[3-flúor-5-(lH-tetrazol-5-il)-feniletinil]-7,7-dimetil--7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-[3-flúor-5-(lH-tetrazol-5-il)-feniletinil]- 7,8-dihidro--6H-quinolin-5-ona,-2-(3-Trifluormetil-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-7, 7-Dimetil-2-(3-trifluormetil-feniletinil)-7,8-dihidro-6Hquinolin-5-ona,-6,6-Dimetil-2-(3-trifluormetil-feniletinil)-7,8-dihidro-6Hquinolin-5-ona,-7,7-Dimetil-2-feniletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6,6-Dimetil-2-feniletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(4-Metil-tiazol-2-iletini1)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-7,7-Dimetil-2-(4-metil-tiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6,6-Dimetil-2-(4-metil-tiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(4 -flúor-tiazol-2 -iletini1)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(4 - flúor-tiazol-2-iletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(4 -flúor-tiazol-2 -iletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(2-Fenil-tiazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(5 -flúor-piridin-3 -iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-3-flúor-5-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrila,- 2-(4-flúor-5-fenil-oxazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(4-flúor-5-piridin-3-il-oxazol-2-iletinil)-7,8-dihidro--6H-quinolin-5-ona,-2-(4 -flúor-5-piridin-3 -il-oxazol-2 -iletinil)-7,7-dimetil--7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(4 - flúor-5-piridin-3 -il-oxazol-2-iletinil)-6,6-dimetil--7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-7 , 7-Dimetil-2-piridin-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-Piridin-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6,6-Dimetil-2-piridin-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6, 6-Dimetil-2-(4-metil-oxazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-7, 7-Dimetil-2-(4-metil-oxazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(4 - flúor-5-piridin-3 -il-IH-imidazol-2 -iletinil)-7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(4-flúor-5-piridin-3-il-IH-imidazol-2-iletinil)-I1 7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(4 - flúor-5-piridin-3 -il-IH-imidazol-2 -iletinil)-6, 6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6.6-Dimetil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-l-iletinil)-7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-7, 7-Dimetil-2-(4-piridin-3-il-imidazol-l-iletinil)-7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona/-2-(4-Piridin-3-il-imidazol-l-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-Tiazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-[1, 3 , 4] Tiadiazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-[1,3,4]Oxadiazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(lH-Tetrazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6 , 6-Dimetil-2-[1,3,4]tiadiazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-7, 7-Dimetil-2-[1,3,4]tiadiazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-7.7-Dimetil-2-(IH-tetrazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6,6-Dimetil-2-(IH-tetrazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6,6-Dimetil-2-oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-Oxazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6 , 6-Dimetil-2-oxazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-7 , 7-Dimetil-2-oxazol-2-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6 , 6-Dimetil-2-m-toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-7.7-Dimetil-2-(2-fenil-oxazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6, 6-Dimetil-2-(2-fenil-oxazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-7, 7-Dimetil-2-(5-fenil-tiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6.6-Dimetil-2-(5-fenil-tiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(5 -flúor-piridin-3 -iletinil)-I17-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(5-flúor-piridin-3-iletinil)-6,6-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-3-flúor-5-(5-ΟΧΟ-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil) -benzonitrila,-3-(6, 6-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-5-flúor-benzonitrila,-2-(4-flúor-5-fenil-oxazol-2-iletinil)-7,7-dimetil-7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(4-flúor-5-fenil-oxazol-2-iletinil)-6,6-dimetil-7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-6, 6-Dimetil-2-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-iletinil)--7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-7.7-Dimetil-2-(5-piridin-3-il- [1,3,4]oxadiazol-2-iletinil) --7.8-dihidro-6H-quinolin-5-ona,-2-(5-Piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-iletinil)-7,8-dihidro--6H-quinolin-5-ona,e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos epolimorfo destes farmaceuticamente aceitáveis.
9. Medicamento caracterizado por compreender pelomenos um dos compostos de Fórmula I<formula>formula see original document page 96</formula>R1 representa aril ou heteroaril;R2 e R3, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou C1-6 alquil;R4 e R5, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou C1-6 alquil;sendo entendido que:aril representa um anel fenil não substituído ou umanel fenil que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes, que podem ser o mesmo ou diferentes, cujossubstituintes são selecionados do grupo que consiste em C1-6alquil, que é opcionalmente substituído com um ou maisátomos de flúor, cloro ou bromo, C1-6 alcoxi, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, CidoC3-I2 alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I,CN, nitro, di-Ci-g alquilamino, N-cicloC3-i2 alquil-N-Ci-6alquilamino, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil,morfolinil, 4-Ci-6 alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil,furil, pirrolil, tiofenil, isoxazolil, tiazolil,imidazolil, oxadiazolil, piridinil, pirimidil e fenil;heteroaril representa um anel (hetero)aromático de 5,-6 ou 7 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos, os referidosheteroátomos sendo independentemente selecionados deoxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o referido anel énão substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes,que podem ser o mesmo ou diferentes, cujos substituintessão selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquil, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, Ci-6 alcoxi, que é opcionalmente substituídocom um ou mais átomos de flúor, cloro ou bromo, cicloC3.i2alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I, CN, nitro, di-Ci-6alqui lamino, N-cic IoC3.12alquil-N-Ci-6alqui lamino,azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, 4-Ci-6alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil, furil, pirrolil,tiofenil, isoxazolil, tiazolil, imidazolil, oxadiazolil,piridinil, pirimidil e fenil;e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos epolimorfo destes farmaceuticamente aceitáveis;com a exceção dos seguintes compostos e isômerosóticos, sais, hidratos, solvatos e polimorfo destesfarmaceuticamente aceitáveis:-2-Feniletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-Piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-m-Toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-Metoxi-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-flúor-feniletinil)-I18-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-cloro-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-Bromo-feniletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-3-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil) -benzonitrila-2-Tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-Oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-7, 7-Dimetil-2-piridin-3-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-7, 7-Dimetil-2-m-toliletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-Hidroxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-Metoxi-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-flúor-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-cloro-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(3-Bromo-feniletinil)-7,7-dimetil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-3-(7,7-Dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-2-iletinil)-benzonitrila-7 , 7-Dimetil-2-tiazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-7 , 7-Dimeti1-2-oxazol-5-iletinil-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona-2-(2-Feni1-oxazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-onae-2-(2-Fenil-tiazol-5-iletinil)-7,8-dihidro-6H-quinolin-5-ona.
10. Uso de um composto de Fórmula I<formula>formula see original document page 98</formula>em queR1 representa aril ou heteroaril;R2 e R3, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou Ci-6 alquil;R4 e R5, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou Ci-6 alquil;sendo entendido que:aril representa um anel fenil não substituído ou umanel fenil que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes, que podem ser o mesmo ou diferentes, cujossubstituintes são selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, que é opcionalmente substituído com um ou maisátomos de flúor, cloro ou bromo, C1-6 alcoxi, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, cicloC3-12alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I,CN, nitro, di-C1-6 alquilamino, N-cicloC3-i2alquil-N-Ci-6alquilamino, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil,morfolinil, 4-C1-6 alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil,furil, pirrolil, tiofenil, isoxazolil, tiazolil,imidazolil, oxadiazolil, piridinil, pirimidil e fenil;heteroaril representa um anel (hetero)aromático de 5,- 6 ou 7 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos, os referidosheteroátomos sendo independentemente selecionados deoxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o referido anel énão substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes,que podem ser o mesmo ou diferentes, cujos substituintessão selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquil, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, C1-6 alcoxi, que é opcionalmente substituídocom um ou mais átomos de flúor, cloro ou bromo, cicloC3--12alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I, CN, nitro, di-C1-6alquilamino, N-cicloC3-i2alquil-N-C1-6 alquilamino,azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, 4-C1-6alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil, furil, pirrolil,tiofenil, isoxazolil, tiazolil, imidazolil, oxadiazolil,piridinil, pirimidil e fenil;e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos epolimorfo destes farmaceuticamente aceitáveis;caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para a prevenção e/ou tratamento de umacondição ou doença em um animal incluindo um ser humanocuja condição ou doença é afetada ou facilitada pelo efeitomodulador de moduladores de mGluR5.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que os moduladores de mGluR5 sãomoduladores positivos de mGluR5 ou agonistas de mGluR5.
12. Uso de um composto de Fórmula I<formula>formula see original document page 100</formula>em queR1 representa aril ou heteroaril;R2 e R3, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou Ci.s alquil;R4 e R5, que podem ser o mesmo ou diferentes,representam hidrogênio ou Ci.6 alquil;sendo entendido que:aril representa um anel fenil não substituído ou umanel fenil que é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes, que podem ser o mesmo ou diferentes, cujossubstituintes são selecionados do grupo que consiste em Ci.6alquil, que é opcionalmente substituído com um ou maisátomos de flúor, cloro ou bromo, C1.6 alcoxi, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, cicloC3-i2alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I,CN, nitro, di-Ci-6 alquilamino, N-cicloC3-i2alquil-N-Ci-6alquilamino, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil,morfolinil, 4-Ci-6alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil,furil, pirrolil, tiofenil, isoxazolil, tiazolil,imidazolil, oxadiazolil, piridinil, pirimidil e fenil;heteroaril representa um anel (hetero)aromático de 5,-6 ou 7 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos, os referidosheteroátomos sendo independentemente selecionados deoxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o referido anel énão substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes,que podem ser o mesmo ou diferentes, cujos substituintessão selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquil, que éopcionalmente substituído com um ou mais átomos de flúor,cloro ou bromo, C1-6 alcoxi, que é opcionalmente substituídocom um ou mais átomos de flúor, cloro ou bromo, cicloC3--12alquil, hidroxil, F, Cl, Br, I, CN, nitro, di-C1-6alquilamino, N-cicloC3-i2alquil-N-C1-6 alquilamino,azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, 4-C1-- 6alquil-piperazinil, tetrazolil, oxazolil, furil, pirrolil,tiofenil, isoxazolil, tiazolil, imidazolil, oxadiazolil,piridinil, pirimidil e fenil;e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos epolimorfo destes farmaceuticamente aceitáveis;caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para a prevenção e/ou tratamento demênciarelacionada a AIDS, doença de Alzheimer, síndrome deCreutzfeld-Jakob, encefalopatia espongiforme bovina (BSE)ou outras infecções relacionadas a príons, doenças queenvolvem disfunção mitocondrial, doenças que envolveamilóide e/ou tauopatia como síndrome de Down,encefalopatia hepática, doença de Huntington, doençasmotoras neuronais como esclerose lateral amiotrófica (ALS),esclerose múltipla (MS), atrofia olivoponto-cerebelar,déficit cognitivo pós-operatório (POCD), doença deParkinson, demência de Parkinson, dificuldade cognitivaleve, demência pugilística, demência vascular e do lobofrontal, deficiência cognitiva, danos ou doenças oculares(por exemplo, glaucoma, retinopatia, degeneração macular),danos/trauma da cabeça e medula espinhal, hipoglicemia,hipóxia (por exemplo, hipóxia perinatal), isquemia (porexemplo, isquemia que resulta de parada cardíaca, AVC,cirurgia de bypass ou transplantes), convulsões, glioma eoutros tumores, dano ao ouvido interno (por exemplo,zumbido, zumbido sonoro ou induzido por medicamento) ,discinesias induzidas por L-dopa e discinesias tardias,dependência (nicotina, álcool, opiáceos, cocaína,anfetaminas, obesidade e outros), ansiedade e distúrbios dopânico, distúrbios de hiperatividade com déficit de atenção(ADHD), síndrome das pernas inquietas, hiperatividade emcrianças, autismo, convulsões/epilepsia, demência (porexemplo, em doença de Alzheimer, síndrome de Korsakoff,demência vascular, demência relacionada a infecções porHIV), distúrbio depressivo principal ou depressão(incluindo aquela que resulta de infecção por Borna vírus)e distúrbio bipolar maníaco-depressivo, tolerância amedicamentos (por exemplo, a opióide) , distúrbios domovimento, distonia, discinesias (por exemplo, discinesiasinduzidas por L-Dopa, discinesias tardias ou em doença deHuntington), síndrome do X frágil, coréia de Huntington,síndrome do intestino irritável (IBS), dor de cabeça,esclerose múltipla, espasmos musculares, dor (crônica eaguda, por exemplo, dor inflamatória, dor neuropática,alodinia, hiperalgesia, dor nociceptiva), doença deParkinson, distúrbio de estresse pós-traumático,esquizofrenia (sintomas positivos e negativos),espasticidade, síndrome de Tourette, incontinência urináriae vômitos, condições de prurido, (por exemplo, prurido),distúrbios do sono, distúrbio da micção, distúrbioneuromuscular no trato urinário inferior, doença de refluxogastroesofageano (GERD), doença de esfíncter esofageanoinferior (LES), distúrbios funcionais gastrointestinais,dispepsia, regurgitação, infecção do trato respiratório,bulimia nervosa, laringite crônica, asma, (por exemplo,asma relacionada a refluxo), doença pulmonar, distúrbios daalimentação, obesidade e distúrbios relacionados aobesidade, agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizada,distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico,distúrbio de estresse pós-traumético, fobia social,distúrbio de ansiedade induzido por substância, distúrbioilusório, distúrbio esquizoafetivo, distúrbioesquizofreniforme, distúrbio psicótico induzido porsubstância, delírio, ou para melhoria cognitiva ouneuroproteção.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelofato do medicamento ser para a prevenção e/ou tratamento de vício,dor neuropática, disquinesias induzidas por L-dopa ou tardias, ALS(esclerose latreral amiotrófica), síndrome do X-frágil, doença deParkinson, distúrbios de ansiedade, epilepsia, sintomas positivos enegativos da esquizofrenia, deteriorização cognitiva, ou paramelhora cognitiva e/ou neuroproteção.
14. Conposição farmacêutica caracterizada por compreendercomo ingrediente ativo um composto da reivindicação 1 junto com umou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
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