BR112017023147B1

BR112017023147B1 - Derivados de azabenzimidazóis, seus usos como moduladores do receptor de ampa e composições farmacêuticas

Info

Publication number: BR112017023147B1
Application number: BR112017023147-6A
Authority: BR
Inventors: Cynthia G.B. Berry; Gang Chen; Fabrice Loic Jourdan; Terry Patrick Lebold; David Wei Lin; Miguel Angel Pena Piñón; Suchitra Ravula; Bradley M. Savall; Devin M. Swanson; Dongpei Wu; Wei Zhang; Michael K. Ameriks
Original assignee: Rapport Therapeutics, Inc
Priority date: 2015-04-29
Filing date: 2016-04-28
Publication date: 2024-04-30
Also published as: US11312712B2; LT3288940T; NZ736057A; GT201700231A; CR20170484A; CO2017011017A2; KR20170140382A; MY194104A; JO3654B1; SI3288940T1; BR112017023147A2; CA2983826A1; HRP20210403T1; ES2865330T3; EP3288940B1; NI201700129A; MD3288940T2; PH12017501816A1; ZA201708065B; IL254848A0

Abstract

AZABENZIMIDAZÓIS E SEU USO COMO MODULADORES DO RECEPTOR DE AMPA. São aqui fornecidos compostos de Fórmula (I) e sais, N-óxidos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Também são aqui fornecidas composições farmacêuticas que compreendem os compostos de Fórmula (I) e métodos de uso dos compostos de Fórmula (I).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se aos compostos que têm propriedades de modulação de receptor de AMPA, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, processos químicos para a preparação desses compostos e o uso dos mesmos no tratamento de doenças associadas à atividade do receptor de AMPA em animais, particularmente, em seres humanos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro de mamíferos. A sinalização glutamatérgica participa de uma ampla faixa de funções neurais, incluindo a aprendizagem e a memória, a potenciação de longo prazo e a plasticidade sináptica.

[003] Os receptores de glutamato podem ser divididos em duas famílias. Os receptores de glutamato ionotrópicos formam canais iôni- cos que são ativados pela ligação de agonista, abrindo um poro através da membrana plasmática, através da qual os cátions podem fluir. Os receptores de glutamato metabotrópicos são receptores acoplados à proteína G, que ativam cascatas de transdução de sinal intracelular. Os receptores de glutamato ionotrópicos podem ser adicionalmente subdivididos em quatro subfamílias, com base na seletividade e homo- logia de sequência para agonistas exógenos. Estas subfamílias são o AMPA (ácido a-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propiônico), NMDA (N-metil-D-aspartato), cainato e receptores Delta.

[004] O subtipo de AMPA de receptores de glutamato são canais iônicos de chaveamento por glutamato expressos principalmente em membranas pós-sinápticas de sinapses excitatórias no sistema nervo- so central. Receptores de AMPA se formam como tetrâmeros de su- bunidades. Mamíferos expressam quatro subunidades de receptor de AMPA, denominadas GluA1 a GluA4. Cada subunidade de GluA pode ser expressa em múltiplas variantes juncionais; as duas variantes jun- cionais mais proeminentes são chamadas de flop e flip. As subunida- des de GluA formam livremente homo-tetrâmeros e hetero-tetrâmeros funcionais. A maior parte do RNA que codifica subunidades de GluA2 é editado pós transcricionalmente, alterando uma glutamina geneticamente codificada para uma arginina. Esse RNA faz com que os receptores de AMPA se formem, de preferência, com duas unidades de GluA2, e impede também a entrada de cálcio através do receptor ativado.

[005] No seu ambiente natural, os tetrâmeros de GluA formadores de poros se associam direta ou indiretamente com inúmeras proteínas auxiliares, que modificam o trânsito, a localização, características de chaveamento e a farmacologia do receptor de AMPA (AMPAR). Essas subunidades auxiliares incluem proteínas citoesqueléticas e de ancoramento, outras proteínas de sinalização e várias proteínas transmembranares e intracelulares com função desconhecida. A ampla variedade de proteínas que podem participar do receptor de AMPA aumenta enormemente a capacidade de um neurônio ajustar as características de resposta de suas sinapses.

[006] As Proteínas Reguladoras do Receptor de AMPA Trans- membranares (TRAPs) são uma família de proteínas recentemente descoberta, em que foi descoberto que se associam e modulam a atividade dos receptores de AMPA. Gill and Bredt., Neuropsychopharmacology 36(1): 362 a 363 (2011). Várias TRAPs exibem expressão específica quanto à região no cérebro, o que leva à diferenciação fisiológica da atividade do receptor de AMPA. Por exemplo, os receptores de AMPA dependentes de TRAP \2 estão localizados principalmente no cerebelo e no córtex cerebral, enquanto os receptores de AMPA dependentes de TRAP \8 estão localizados principalmente no hipocampo.

[007] Receptores de AMPA medeiam a maior parte da neuro- transmissão rápida através de lacunas sinápticas. Dessa forma, a inibição ou a modulação negativa de receptores de AMPA é uma estratégia atraente para intervenção terapêutica em distúrbios do SNC caracterizados por atividade neuronal excessiva. Entretanto, uma vez que atividade do receptor de AMPA é tão ubíqua dentro do SNC, o antagonismo geral afeta a maioria das áreas do SNC, resultando em efeitos indesejados, como ataxia, sedação e/ou vertigem, que são compartilhados por todos os antagonistas de receptor de AMPA gerais co-nhecidos.

[008] A epilepsia afeta mais de 50 milhões de pessoas por todo o mundo, em que 30 a 40% dos pacientes tratados são resistentes às farmacoterapias atuais e apenas cerca de 8% dos pacientes tratados são mantidos livres de convulsão. Epilepsia é frequentemente definida como quando uma pessoa tem duas ou mais convulsões epiléticas não provocadas. A Liga Contra Epilepsia Internacional (ILAE) define como uma convulsão epilética "uma ocorrência transitória de sinais e/ou sintomas devido à atividade neuronal excessiva ou sincronizada anormal no cérebro". Acredita-se que as convulsões tenham inúmeras fatalidades subjacentes, o que aumenta a dificuldade no tratamento da epilepsia. As convulsões foram divididas de acordo com sua apresentação clínica, incluindo convulsões generalizadas (ausência, atônica, tônico-clônica (grande mal) e mioclônica), convulsões iniciais parciais simples e complexas, convulsões gelásticas, convulsões dacrísticas e o estado de mal epilético. As terapias atuais têm como alvo uma variedade de mecanismos, inclusive o agonismo do receptor de GABA (ácido Y-aminobutírico), bloqueadores do canal de cálcio tipo T, modulado- res do canal de sódio, modulação da proteína de vesícula sináptica SV2A e inibição de GABA transaminase. Mais recentemente, os antagonistas do receptor de AMPA têm sido investigados para o tratamento de convulsões também.

[009] Antagonistas do receptor de AMPA são agentes anticonvul- sivantes conhecidos. Tipicamente, os antagonistas do receptor de AMPA têm janelas de dosagem terapêutica muito estreitas; as doses necessárias para obter atividade anticonvulsivante são próximas ou se sobrepõem às doses em que os efeitos indesejados são observados. (Michael A. Rogawski. "Revisiting AMPA Receptors as an AntiEpileptic Drug Target" Epilepsy Currents 11.2 (2011).) Entretanto, certos agentes anticonvulsivantes como Talampanel ((8R)-7-acetil-5-(4- aminofenil)-8,9-di-hidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5- h][2,3]benzodiazepina), selurampanel (BGG492) (N-[7-isopropil-6-(2- metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidro-2H-quinazolin-3- il]metanossulfonamida) e perampanel (5(2-cianofenil)-1'-fenil-2,3'- bipiridinil-6'(1'H)-ona) são, em geral, antagonistas do receptor de AM- PA (não dependentes de TRAP/não seletivos). Entretanto, tal antagonismo geral afeta a maioria das áreas do SNC, resultando em efeitos indesejados.

[0010] Sabe-se que o glutamato como um neurotransmissor exci- tatório induz a neurotoxicidade, por exemplo, por excitação anormal dos nervos centrais. Neurotoxicidade é uma alteração estrutural ou funcional adversa no sistema nervoso e pode assumir a forma de alterações bioquímicas brutas ou sutis, degeneração axonal, poda ou ramificação dendrítica, perda ou rearranjo de sinapses, ou morte celular. Várias doenças nervosas envolvem um componente neurotóxico, incluindo e não limitadas à isquemia cerebral, lesão da cabeça, lesão da medula espinhal, doença de Alzheimer, doença Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), coreia de Huntington, distúrbio nervoso rela- cionado à AIDS, epilepsia, distúrbio mental, distúrbio de mobilidade, dor, espasticidade, distúrbio nervoso por toxina em alimentos, várias doenças neurodegenerativas, várias doenças mentais, dor crônica, enxaqueca, dor de câncer e neuropatia diabética.

[0011] Substâncias que mostram uma ação antagonista aos receptores do neurotransmissor excitatório são potencialmente úteis para o tratamento das condições mencionadas acima. Por exemplo, o documento WO2000001376 sugere que inibidores da interação de glutama- to com o complexo de receptor de AMPA e/ou cainato podem ser úteis no tratamento de distúrbios desmielinizantes como encefalite, encefa- lomielite disseminada aguda, polineuropatia desmielinizante aguda (síndrome de Guillain Barre), polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, esclerose múltipla, doença de Marchifava-Bignami, mielinó- lise pontina central, síndrome de Devic, doença de Balo, mielopatia de HIV ou HTLV, leucoencefalopatia multifocal progressiva, um distúrbio desmielinizante secundário; por exemplo, lúpus eritematoso do SNC, poliarterite nodosa, síndrome de Sjogren, sarcoidose, vasculite cerebral isolada, etc.

[0012] O hipocampo liga o sistema límbico ao córtex frontal, ligando, assim, a emoção à cognição (Small et al, Nat. Rev Neurosci. 12:585 a 601, 2011). Uma meta-análise de estudos de neuro-patologia pós-morte sugere que o volume do hipocampo é reduzido em pacientes com distúrbios do humor (Harrison, Brain 125:1.428 a 1.449, 2002). Neurônios do hipocampo são particularmente suscetíveis à atrofia relacionada ao estresse. Os estados patológicos caracterizados por atividade excessiva no hipocampo podem ser aprimorados por uma intervenção terapêutica que reduza seletivamente a excitabilidade do hipocampo. A modulação de excitabilidade neuronal no hipocampo pode proporcionar um benefício terapêutico em distúrbios de humor.

[0013] O excesso de atividade do hipocampo foi observado em resposta a estímulos de carga emocional em pacientes bipolares em comparação com os controles (revisto por Chen et al., Bipolar Disord., 13:1 a 15, 2011). O tratamento crônico com estabilizadores de humor, como lítio ou valproato, reduziram a expressão de superfície do receptor de AMPA no hipocampo (Du et al., J Neurosci 28: 68 a 79, 2008). Antidepressivos tricíclicos podem desencadear euforia em pacientes bipolares (Nolen and Bloemkolk, Neuropsychobiology, 42 Suppl 1:117, 2000); esses tratamentos podem aumentar a expressão da superfície do receptor de AMPA no hipocampo (Du et al., J Neurosci 24: 6578-6589, 2004.)

[0014] Em Gray's Neuropsychological Theory of Anxiety (2003), o septo e o hipocampo formam um "sistema de inibição comportamental" ativado durante as situações de conflito que provocam ansiedade. Um corolário desta teoria é que fármacos ansiolíticos atuam pela supressão deste "sistema de inibição comportamental". De fato, a microinfu- são intra-hipocampal de agonistas de GABAA é suficiente para replicar seus efeitos ansiolíticos (Engin and Treit, Behav Pharmacol 18:365374, 2007). Os ansiolíticos tradicionais com uma variedade de mecanismos de ação, incluindo os antagonistas do receptor de GABAA, antagonistas do receptor de 5-HT1A e SSRIs, suprimem o ritmo teta estimulado pelo tronco cerebral no hipocampo (McNaughton et al., Behav Pharmacol 18: 329-346, 2007). Injeção direta de inibidores de excitabilidade neuronal no hipocampo de roedores mostrou reduzir o ritmo teta do hipocampo e produzir um fenótipo ansiolítico. A administração intra- hipocampal de ZD7288, um inibidor de canal de HCN, abrandou o ritmo teta estimulado pelo tronco cerebral no rato anestesiado e também aumentou a quantidade de tempo que os ratos gastaram nos braços abertos de um labirinto em cruz elevado (Yeung et al., Hippocampus 23:278-286, 2013). A administração intra-hipocampal de fenitoína, um inibidor de canal de sódio disparado por tensão e anticonvulsivante, mostrou efeitos similares sobre a frequência do ritmo teta estimulado pelo tronco cerebral no rato anestesiado e foi ansiolítico no rato consciente (Yeung et al., Neuropharmacology 62: 155 a 160, 2012).

[0015] A hiperatividade do hipocampo foi observada em pacientes que sofrem de esquizofrenia (Heckers and Konradi, Curr Top Behav Neurosci. 4:529-553, 2010). O grau de hiperatividade foi positivamente correlacionado com a severidade dos sintomas (Tregellas et al., Am J Psychiatry 171: 549 a 556, 2014). O hipermetabolismo no hipocampo (esp. a região CA1) se correlaciona com a progressão da doença em indivíduos em risco, e com a severidade da doença em pacientes diagnosticados com esquizofrenia (Schobel et al., Arch Gen Psych, 66:938-946, 2009). A atividade excessiva, combinada com a sensibilidade de neurônios do hipocampo a danos excitotóxicos, pode levar à redução observada no volume do hipocampo em pacientes esquizofrênicos. A neuroproteção nos estágios iniciais e prodrômicos podem evitar danos progressivos (Kaur and Cadenhead, Curr Top Behav Neu- rosci, 2010).

[0016] Tendo em vista a importância clínica dos receptores de AMPA, a identificação dos compostos que modulam a função do receptor de AMPA representa uma via atraente para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. Tais compostos são fornecidos na presente invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0017] São aqui fornecidos compostos que são moduladores do receptor de AMPA. Em um outro aspecto, são fornecidos aqui os compostos que modulam determinados receptores de AMPA dependentes de TRAP. Os compostos aqui descritos são adequados para o tratamento de condições envolvendo atividade do receptor de AMPA, e para o tratamento de condições que envolvem a modulação seletiva de atividade do receptor de AMPA dependente de TRAP, permitindo as- sim o tratamento de condições como, entre outras, a neurotransmissão anormal através de lacunas sinápticas, atividade neuronal excessiva, atividade neuronal excessiva ou sincronizada anormal no cérebro, neurotoxicidade (por exemplo, alterações estruturais ou funcionais adversas no sistema nervoso, alterações bioquímicas sutis ou brutas, degeneração axonal, poda ou ramificação dendrítica, perda ou rear- ranjo de sinapses ou morte celular), excitabilidade neuronal no hipocampo, excitotoxicidade neuronal, hiperatividade do hipocampo e similares.

[0018] A invenção está direcionada para as modalidades preferenciais e gerais definidas, respectivamente, pelas reivindicações independente e dependente em anexo a este documento, que estão aqui incorporadas a título de referência. Um aspecto desta invenção se refere a compostos de fórmula (I):

[0019] na qual:

[0020] X é N ou CR6;

[0021] R1 é um membro selecionado do grupo que consiste em:

[0022] H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, - (CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alquila C1-5, - CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alquila C15, -N(alquila C1-5)2, -C(=O)N(H)alquila C1-5, -C(=O)N(alquila C1-5)2, - cicloalquila C3-8, -(CH2)-cicloalquila C3-8, -CH(CH3)-cicloalquila C3-8, - NH-cicloalquila C3-8, -C(=O)NH-ciclopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)- azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila e piridinila, em que os anéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azeti- dinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piridinila, pirazinila, furani- la e tienila são cada, independentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em: halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OHe -C(=O)O alquila C1-5;

[0023] R2 é selecionado do grupo que consiste em: em que cada R2 é independentemente opcionalmente substituído com um membro selecionado a partir do grupo que consiste em: 3H, halo, - alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)O alquila C1-5 e fenila.

[0024] R3 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-5,-S-alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -NR3aR3b, -OH, - (CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -cicloalquila C3-8, piperidinila, piperazinila, morfolinila e piridila;

[0025] em que R3a e R3b são, cada um, independentemente seleci onados do grupo consistindo em H e alquila C1-5;

[0026] R4 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, -CH3, e -CF3;

[0027] R5 é selecionado do grupo que consiste em: H, -OH, - alquila C1-5, -alcóxi C1-5, -haloalquila 1-5, -haloalcóxi C1-5, -NR5aR5b, aze- tidinila e morfolinila; em que R5a e R5b são, independentemente, sele-cionados do grupo que consiste em: -alquila C1-5 e -haloalquila C1-5;

[0028] R6 é selecionado do grupo que consiste em: H, -OH, -CHF2 e -Br; e

[0029] R7 é H ou alquila C1-5;

[0030] e sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos ou solvatos dos compostos da Fórmula (I).

[0031] Modalidades adicionais são fornecidas por profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I), e meta- bólitos farmaceuticamente ativos de compostos da Fórmula (I).

[0032] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula (I) são compostos selecionados a partir das espécies descritas ou exemplifi-cadas na descrição detalhada abaixo.

[0033] Em um outro aspecto, a invenção se refere a enantiômeros e diastereômeros dos compostos da Fórmula (I), bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0034] Em um outro aspecto, a invenção se refere a composições farmacêuticas, compreendendo uma quantidade eficaz de ao menos um composto selecionado a partir de compostos da Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos ou solvatos de compostos da Fórmula (I), profármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I) e metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos da Fórmula (I).

[0035] Composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, podem compreender, adicionalmente, um ou mais excipientes farma- ceuticamente aceitáveis.

[0036] Em um outro aspecto, as modalidades químicas da presente invenção são úteis como moduladores do receptor de AMPA. Dessa forma, a invenção se refere a um método para modulação da atividade do receptor de AMPA, inclusive quando esse receptor está em um indivíduo, compreendendo expor o receptor de AMPA a uma quantidade eficaz de ao menos um composto selecionado dentre compostos da Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos e solvatos de compostos da Fórmula (I), profármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I) e metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos da Fórmula (I).

[0037] Em um outro aspecto, a invenção se refere a um método para tratamento de um indivíduo que padeça de, ou que tenha sido diagnosticado com, uma doença, um distúrbio ou uma condição médica mediada pela atividade do receptor de AMPA, compreendendo a administração ao indivíduo precisando de tal tratamento de uma quan-tidade eficaz de ao menos um composto selecionado de compostos da Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos ou solvatos compostos da Fórmula (I), profármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I) e metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos da Fórmula (I), Modalidades adicionais de métodos de tratamento são apresentadas na descrição detalhada.

[0038] Em um outro aspecto, o método de estudo dos compostos isotopicamente marcados em estudos metabólicos (de preferência com 14C), estudos de cinética da reação (por exemplo, com 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento [como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT)] incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou substrato nos tecidos, ou no tratamento radioativo dos pacientes. Por exemplo, um composto marcado com 18F ou 11C pode ser particularmente preferencial para estudos de PET ou SPECT.

[0039] Modalidades adicionais da presente invenção incluem métodos para produzir os compostos da Fórmula (I), sais farmaceutica- mente aceitáveis, N-óxidos ou solvatos dos compostos da Fórmula (I), profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I) e metabólitos farmaceuticamente ativos da Fórmula (I).

[0040] Um dos objetivos da presente invenção é superar ou aliviar pelo menos uma das desvantagens das metodologias convencionais e/ou da técnica anterior, ou obter uma alternativa útil às mesmas.

[0041] Modalidades, características e vantagens adicionais da invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada apresentada a seguir, e por meio da prática da invenção.

[0042] Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos da Fórmula (IA), bem como sais farmaceuticamente aceitá-veis, N-óxidos ou solvatos dos compostos da Fórmula (IA), profárma- cos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (IA) e metabólitos farmaceuticamente ativos da Fórmula (IA). Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos da Fórmula (IE), bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos ou solva- tos dos compostos da Fórmula (IE), profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (IE) e metabólitos farmaceuti- camente ativos da Fórmula (IE). Em um outro aspecto, são aqui forne-cidas composições farmacêuticas, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (IA) ou Fórmula (IE), bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos ou solvatos dos compostos da Fórmula (IA) ou Fórmula (IE), profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (IA) ou Fórmula (IE) e metabóli- tos farmaceuticamente ativos da Fórmula (IA) ou Fórmula (IE). Em um outro aspecto, são aqui fornecidos compostos da Fórmula (IA) ou Fórmula (IE), bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos ou solvatos dos compostos da Fórmula (IA) ou Fórmula (IE), profárma- cos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (IA) ou Fórmula (IE) e metabólitos farmaceuticamente ativos da Fórmula (IA) ou Fórmula (IE) para o tratamento de qualquer condição aqui descrita.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0043] Em um aspecto, são fornecidos aqui os compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos ou solvatos dos mesmos,

[0044] na qual:

[0045] X é N ou CR6;

[0046] R1 é um membro selecionado do grupo que consiste em:

[0047] H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alquila C1-5, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alquila C1-5, -N(alquila C1-5)2, -C(=O)N(H)alquila C1-5, -C(=O)N(alquila C1-5)2, -cicloalquila C3-8, -(CH2)-cicloalquila C3-8, -CH(CH3)-cicloalquila C3-8, -NH-cicloalquila C3-8, -C(=O)NH-ciclopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)- azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila ou piridinila, em que os anéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azeti- dinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piridinila, pirazinila, furani- la e tienila são cada, independentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em: halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OHe -C(=O)O alquila C1-5;

[0048] R2 é selecionado do grupo que consiste em: em que R2 é, independentemente, opcionalmente substituído por um membro selecionado do grupo que consiste em: 3H, halo, -alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)Oalquila C1-5 e fenila;

[0049] R3 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-5,-S-alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -NR3aR3b, -OH, - (CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -cicloalquila C3-8, piperidinila, piperazinila, morfolinila e piridila;

[0050] em que R3a e R3b são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H e alquila C1-5;

[0051] R4 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, -CH3, e -CF3;

[0052] R5 é selecionado do grupo que consiste em: H, -OH, - alquila C1-5, -alcóxi C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -NR5aR5b, azetidinila e morfolinila; em que R5a e R5b são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em: -alquila C1-5 e -haloalquila C1- 5; e

[0053] R6 é selecionado do grupo que consiste em: H, -OH, -CHF2 e -Br; e

[0054] R7 é H ou -alquila C1-5;

[0055] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que X é N.

[0056] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de Fórmula (I), em que X é CR6.

[0057] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R6 é H.

[0058] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R1 é H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, - (CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)3-OH, -C(CH3)2OCH3, -(CH2)1-2-O-alquila C15, -CH(CH3)OCH3, -CH2SO2CH3, -NH-alquila C1-5, -N(alquila C1-5)2, - C(=O)N(H)alquila C1-5, ou -C(=O)N(alquila C1-5)2.

[0059] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R1 é H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, - (CH2)3-OH, -(CH2)1-2-O-alquila C1-5, -C(CH3)2OCH3, ou -CH(CH3)OCH3.

[0060] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R1 é -cicloalquila C3-8, -(CH2)-cicloalquila C3-8, - CH(CH3)-cicloalquila C3-8, -NH-cicloalquila C3-8, -C(=O)NH- ciclopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)-azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila ou piridinila, em que os anéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azetidinila e piridinila são cada um, independentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em: halo, -alquila C15, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OHe -C(=O)O alquila C1-5.

[0061] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, 1-fluorociclopropila, 3-fluorociclobutila, ciclopropanol, 2-furila, 3- metiloxetan-3-ila, 2-tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, 2- tienila, ciclopentilmetil, pirazin-2-ilmetil, -C(=O)NH-ciclopropila, -C(=O)- NH-fenila, -C(=O)-azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila ou NH-ciclo-hexila.

[0062] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R1 é -cicloalquila C3-8, fenila, -CH2-fenila ou piridila, em que cada fenila, -CH 2-fenila, ou piridila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em: halo, -alquila C1-5, haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5 e - OH.

[0063] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R1 é fenila, 2-clorofenila, 4-fluorofenila, 4- (difluorometil)fenila, 4-(trifluorometil)fenila, 4-(trifluorometóxi)fenila, 4- flúor-3-metil-fenila, -p-tolila, m-tolila, piridila, 2-cloro-4-piridila, 2-bromo- 4-piridila, 2-flúor-4-piridila, 2-[19F] flúor-4-piridila, 2-[18F]flúor-4-piridila, 5-flúor-2-piridila, 6-flúor-3-piridila, ou piridin-2-ol.

[0064] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R1 é -alquila C1-5, -haloalquila C1-5 ou -cicloalquila C3-8, em que a cicloalquila C3-8 é opcionalmente substituída com halo.

[0065] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I)em que R2 é em que cada R2 é independentemente opcionalmente substituído com um membro selecionado a partir do grupo que consiste em: halo, - alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)O alquila C1-5 e fenila.

[0066] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R2 é em que cada R2 é independentemente opcionalmente substituído com um membro selecionado do grupo que consiste em: halo, -alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)O alquila C1-5 e fenila; e R7 é H ou -CH3.

[0067] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R2 é em que cada R2 é independentemente opcionalmente substituído com um membro selecionado do grupo que consiste em: halo, -alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)O alquila C1-5 e fenila; e R7 é H ou -CH3.

[0068] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R2 é 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-ila, 1H-indazol- 6-ila, 3-bromo-1H-indazol-5-ila, 3-flúor-1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-3- carbonitrila, (E)-3-(1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7- il)propan-1-ol, 4-cloro-1H-indazol-6-ila, 4-metil-1H-indazol-6-ila, 7- bromo-1H-indazol-5-ila, 7-fenil-1H-indazol-5-ila, 7-propil-1H-indazol-5- ila, 5-metil 1H-indazol-7-carboxilato, 1H-indazol-1-carboxilato de terc- butila, 1H-indol-5-ila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila ou 1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-ila.

[0069] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R2 é indolin-2-ona, 7-metil-indolin-2-ona, 7-flúor- indolin-2-ona, 7-cloro-indolin-2-ona, indolina-2,3-diona, 1,3-di- hidropirrolo[2,3-b] piridin-2-ona, 1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona, 3H- 1,3-benzoxazol-2-ona, 4-flúor-3H-1,3-benzoxazol-2-ona, 4-bromo-3H- 1,3-benzoxazol-2-ona, 3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 4-metil-3H-1,3- benzotiazol-2-ona, 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona ou 4-cloro-3H-1, 3- benzotiazol-2-ona.

[0070] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (U) em que R2 é 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-ila, 3-bromo- 1H-indazol-5-ila, 3-flúor-1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-3-carbonitrila, (E)- 3-(1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 7- bromo-1H-indazol-5-ila, 7-fenil-1H-indazol-5-ila, 7-propil-1H-indazol-5- ila, 5-metil-1H-indazol-7-carboxilato, 1H-indazol-1-carboxilato de terc- butila, indolin-2-ona, 7-metil-indolin-2-ona, 7-flúor-indolin-2-ona, 7- cloro-indolin-2-ona, 3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 4-metil-3H-1,3- benzotiazol-2-ona, 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona, ou 4-cloro-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[0071] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R3 é H, halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2 ou -OH.

[0072] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R4 é H, flúor ou -CH3.

[0073] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R5 é H, -OH, halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, ou -haloalcóxi C1-5.

[0074] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R5 é H.

[0075] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R6 é H.

[0076] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R7 é H.

[0077] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) em que R3 é H, -alquila C1-5 e -haloalquila C1-5; R4 é H, - CH3 ou F; e R5 é H.

[0078] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R4 é H. R3 é H, halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, cicloalquila C3-6, ou -alcóxi C1-5; e R5 é H, -CH3, -CHF2, -CH(CH3)2, - OH, -N(CH3)CH2CH2F, -N(CH3)2, -O-CH2CH2F, -OCH3, morfolinila ou azetidinila.

[0079] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R5 é H. R4 é H; e R3 é H, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -CF3, -CF2H, ou -CF2CH3.

[0080] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que

[0081] X é N;

[0082] R1 é H, alquila C1-5, haloalquila C1-5, alcóxi C1-5, fenila ou cicloalquila C3-8, em que a cicloalquila e a fenila são, cada uma, inde- pendentemente opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes halo;

[0083] R2 é

[0084] R3 é H, alquila C1-5 ou haloalquila C1-5.

[0085] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que

[0086] X é CR6, em que R6 é H;

[0087] R1 é H, alquila C1-5, haloalquila C1-5, alcóxi C1-5, fenila ou cicloalquila C3-8, em que a cicloalquila e a fenila são, cada uma, inde- pendentemente opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes halo;

[0088] R2 é

[0089] cada R2 é, independentemente, opcionalmente substituído com halo e alquila C1-5;

[0090] R3 é H, alquila C1-5 ou haloalquila C1-5; e

[0091] R4 é H.

[0092] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de Fórmula (I) tendo a Fórmula (IA):

[0093] na qual:

[0094] R1 é alquila C1-5, haloalquila C1-5, alcóxi C1-5, fenila ou ciclo- alquila C3-8, em que a cicloalquila C3-8 e a fenila são independentemente opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes de halo;

[0095] R2 é

[0096] R3 é H, alquila C1-5 ou haloalquila C1-5;

[0097] e sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos ou solvatos dos compostos da Fórmula (IA);

[0098] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), tendo a Fórmula (IE):

[0099] na qual:

[00100] R1 é um membro selecionado do grupo que consiste em:

[00101] H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O- alquila C1-5, -CH(CH3)OCH3, ou -C(=O)H, -cicloalquila C3-8, fenila e te- tra-hidrofuranila, em que os anéis -cicloalquila C3-8, fenila, tetra- hidrofuranila são cada um, independentemente, opcionalmente substi-tuídos com substituintes halo 1-3;

[00102] R2 é selecionado do grupo que consiste em: em que R2 é, independentemente, opcionalmente substituído por um membro selecionado do grupo que consiste em: halo e -alquila C1-5;

[00103] R3 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, -CN, - alquila C1-5, -haloalquila C1-5 e -alcóxi C1-5;

[00104] R5 é selecionado do grupo que consiste em: H, -alquila C1-5, -alcóxi C1-5, -NR5aR5b, azetidinila e morfolinila; R5a e R8a são, cada um, independentemente, alquila C1-5; e

[00105] R7 é H;

[00106] e sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos ou solvatos dos compostos da Fórmula (IE);

[00107] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), tendo a Fórmula (IE):

[00108] em que:

[00109] R1 é um membro selecionado do grupo que consiste em:

[00110] -alcóxi C1-5, -(CH2)2C(=O)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alquila C1-5, -N(alquila C1-5)2, - C(=O)N(H)alquila C1-5, ou -C(=O)N(alquila C1-5)2, -(CH2)-cicloalquila C38, -CH(CH3)-cicloalquila C3-8,-NH-cicloalquila C3-8, -C(=O)NH- ciclopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)-azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila ou piridinila, em que os anéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azetidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piridinila, pirazinila, furanila e tienila são cada um independentemente opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em: halo, - alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OH e -C(=O)O alquila C1-5; e

[00111] R2 é selecionado do grupo que consiste em:

[00112] em que R2 é, independentemente, opcionalmente substituído por um membro selecionado do grupo que consiste em: 3H, halo, - alquila C1-5, -alquenila -C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH e C(=O)Oalquila C1-5.

[00113] Uma modalidade adicional da presente invenção é um composto conforme mostrado abaixo na Tabela 1. Tabela 1.

[00114] Uma modalidade adicional da presente invenção é um composto conforme mostrado abaixo na Tabela 2. Tabela 2. e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, ou solvatos dos mesmos.

[00115] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo:

[00116] (A) uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I):

[00117] na qual:

[00118] X é N ou CR6;

[00119] R1 é um membro selecionado do grupo que consiste em:

[00120] H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, - (CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alquila C1-5, - CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alquila C15, -N(alquila C1-5)2, -C(=O)N(H)alquila C1-5, -C(=O)N(alquila C1-5)2, - cicloalquila C3-8, -(CH2)-cicloalquila C3-8, -CH(CH3)-cicloalquila C3-8, - NH-cicloalquila C3-8, -C(=O)NH-ciclopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)- azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila e piridinila, em que os anéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azeti- dinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piridinila, pirazinila, furani- la e tienila são cada, independentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em: halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OHe -C(=O)O al- quila C1-5;

[00121] R2 é selecionado do grupo que consiste em: em que cada R2 é independentemente opcionalmente substituído com um membro selecionado a partir do grupo que consiste em: 3H, halo, - alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)O alquila C1-5 e fenila.

[00122] R3 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-5,-S-alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -NR3aR3b, -OH, - (CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -cicloalquila C3-8, piperidinila, piperazinila, morfolinila e piridila;

[00123] em que R3a e R3b são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H e alquila C1-5;

[00124] R4 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, -CH3 e -CF3;

[00125] R5 é selecionado do grupo que consiste em: H, -OH, - alquila C1-5, -alcóxi C1-5, -haloalquila 1-5, -haloalcóxi C1-5, -NR5aR5b, aze- tidinila e morfolinila; em que R5a e R5b são, independentemente, selecionados do grupo que consiste em: -alquila C1-5 e -haloalquila C1-5;

[00126] R6 é selecionado do grupo que consiste em: H, -OH, -CHF2 e -Br; e

[00127] R7 é H ou alquila C1-5;

[00128] e sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos ou solvatos dos compostos da Fórmula (I);

[00129] e (B) ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00130] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de ao menos um composto da Fórmula (IA), assim como sais farmaceuticamente acei-táveis, N-óxidos ou solvatos dos compostos da Fórmula (IA), profár- macos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (IA) e metabólitos farmaceuticamente ativos da Fórmula (IA); e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00131] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de ao menos um composto na Fórmula (IE), assim como sais farmaceuticamente acei-táveis, N-óxidos ou solvatos dos compostos da Fórmula (IE), profár- macos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (IE); e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00132] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de ao menos um composto na Tabela 1, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos ou solvatos dos compostos da Tabela 1, profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Tabela 1 e metabóli- tos farmaceuticamente ativos da Tabela 1; e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00133] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de ao menos um composto na Tabela 2, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos ou solvatos dos compostos da Tabela 2, profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Tabela 2 e metabóli- tos farmaceuticamente ativos da Tabela 2; e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00134] Também dentro do escopo da invenção estão os enantiô- meros e os diastereômeros dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)). Também dentro do escopo da invenção estão os sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos ou solvatos dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)). Também dentro do escopo da invenção estão os profármacos farmaceuti- camente aceitáveis de compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE) e metabólitos farmaceuticamente ativos dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)).

[00135] Também dentro do escopo da invenção estão variações isotópicas dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)), como, por exemplo, compostos deuterados da Fórmula (I). Também dentro do escopo da invenção estão os sais farmaceutica- mente aceitáveis, N-óxidos ou solvatos das variações isotópicas dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IB)). Também dentro do escopo da invenção estão os profármacos farmaceuti- camente aceitáveis das variações isotópicas dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)) e metabólitos farmaceu- ticamente ativos das variações isotópicas dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)).

[00136] Uma modalidade adicional da invenção é um método de tratamento de um indivíduo que sofre ou que foi diagnosticado com uma doença, um distúrbio ou uma condição médica mediados pela atividade do receptor de AMPA, que compreende a administração ao indivíduo que necessita de tal tratamento de uma quantidade eficaz de ao menos um composto selecionado a partir dos compostos da Fórmula (I):

[00137] na qual:

[00138] X é N ou CR6;

[00139] R1 é um membro selecionado do grupo que consiste em:

[00140] H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, - (CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alquila C1-5, - CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alquila C1- 5, -N(alquila C1-5)2, -C(=O)N(H)alquila C1-5, -C(=O)N(alquila C1-5)2, - cicloalquila C3-8, -(CH2)-cicloalquila C3-8, -CH(CH3)-cicloalquila C3-8, - NH-cicloalquila C3-8, -C(=O)NH-ciclopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)- azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila e piridinila, em que os anéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azeti- dinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piridinila, pirazinila, furani- la e tienila são cada, independentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em: halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OHe -C(=O)O alquila C1-5;

[00141] R2 é selecionado do grupo que consiste em: em que R2 é, independentemente, opcionalmente substituído por um membro selecionado do grupo que consiste em: 3H, halo, -alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)Oalquila C1-5 e fenila;

[00142] R3 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-5,-S-alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -NR3aR3b, -OH, - (CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -cicloalquila C3-8, piperidinila, piperazinila, morfolinila e piridila;

[00143] em que R3a e R3b são, cada um, independentemente seleci onados do grupo consistindo em H e alquila C1-5;

[00144] R4 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, -CH3 e -CF3;

[00145] R5 é selecionado do grupo que consiste em: H, -OH, - alquila C1-5, -alcóxi C1-5, -haloalquila 1-5, -haloalcóxi C1-5, -NR5aR5b, aze- tidinila e morfolinila; em que R5a e R5b são independentemente selecionados do grupo que consiste em: -alquila C1-5 e -haloalquila C1-5;

[00146] R6 é selecionado do grupo que consiste em: H, -OH, -CHF2 e -Br; e

[00147] R7 é H ou alquila C1-5;

[00148] e sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos e solvatos dos mesmos, a um indivíduo que precisa dos mesmos.

[00149] O subtipo de AMPA de receptores de glutamato são canais iônicos de chaveamento por glutamato expressos principalmente em membranas pós-sinápticas de sinapses excitatórias no sistema nervoso central. Receptores de AMPA se formam como tetrâmeros de su- bunidades. Mamíferos expressam quatro subunidades de receptor de AMPA, denominadas GluA1 a GluA4. No seu ambiente natural, os te- trâmeros de GluA formadores de poros se associam direta ou indire-tamente a inúmeras proteínas auxiliares. A ampla variedade de proteínas que podem participar do receptor de AMPA aumenta enormemente a capacidade de um neurônio ajustar as características de resposta de suas sinapses.

[00150] Receptores de AMPA medeiam a maior parte da neuro- transmissão rápida através de lacunas sinápticas. Entretanto, uma vez que atividade do receptor de AMPA é tão ubíqua dentro do SNC, o an-tagonismo geral afeta a maioria das áreas do SNC, resultando em efei- tos indesejados, como ataxia, sedação e/ou vertigem, que são com-partilhados por todos os antagonistas de receptor de AMPA gerais co-nhecidos.

[00151] Para contornar os problemas com os efeitos colaterais ob-servados acima, é aqui proposto que a modulação seletiva de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP \8 forneça agentes te-rapêuticos eficazes que também evitam ou reduzem os efeitos colaterais associados à administração de moduladores do receptor de AMPA não seletivos. TRAP y8 é principalmente expresso no hipocampo e no córtex, enquanto TRAP y2 é primariamente expresso no cerebelo. Em um aspecto, a modulação de TRAP y8 evita potencialmente a modulação de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP y2, que são mais prevalentes no cerebelo, reduzindo, assim, os efeitos colaterais associados ao antagonismo de AMPA geral (não dependente de TRAP/não seletivo).

[00152] Por exemplo, a modulação sedativa de complexos de receptor de AMPA associados à TRAP y8 é contemplada como um terapêutico anticonvulsão/antiepilético com efeitos colaterais reduzidos (por exemplo, sedação, ataxia e/ou vertigem) associados aos antagonistas de AMPA gerais (não dependentes de TRAP/não seletivos). De modo similar, a redução de superexcitabilidade do hipocampo, utilizando a modulação seletiva de complexos do receptor de AMPA associado à TRAP y8, pode levar à normalização dos sintomas da esquizofrenia e pode proteger contra o declínio subsequente do volume do hipocampo. Em um exemplo adicional, atenuar seletivamente a excitabilidade do hipocampo, através da modulação de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP y8 pode fornecer benefício terapêutico a pacientes com distúrbio bipolar. Da mesma forma, a modulação seletiva de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP y8 no hipocampo pode proporcionar uma eficácia ansiolítica.

[00153] Consequentemente, são fornecidos na presente invenção compostos que são moduladores seletivos de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP y8. Compostos que são moduladores seletivos de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP y8 melhoram e/ou eliminam os efeitos colaterais (por exemplo, sedação, ataxia e/ou vertigem) de moduladores do receptor de AMPA (não de-pendentes de TRAP/não seletivos).

[00154] Em algumas modalidades, são aqui fornecidos, compostos que modulam seletivamente a atividade de complexos que compreendem receptores de GluA1 associados à proteína TRAP y8.

[00155] Em uma modalidade, a modulação seletiva de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP y8 se refere ao antagonismo seletivo de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP y8. Em outra modalidade, a modulação seletiva de complexos de receptor de AMPA associados à TRAP y8 se refere à inibição parcial seletiva de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP y8. Em uma outra modalidade, o antagonismo seletivo de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP y8 se refere à modulação alostérica negativa de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP y8.

[00156] A invenção se refere aos métodos de uso dos compostos aqui descritos para tratar indivíduos diagnosticados com ou sofrendo de uma doença, distúrbio ou uma condição mediados pela atividade do receptor de AMPA. Esses métodos são realizados pela administração ao indivíduo do composto da invenção. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são seletivos para a modulação de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP y8.

[00157] Uma doença, distúrbio ou condição mediados pelo receptor de AMPA inclui e não estão limitados à isquemia cerebral, lesão da cabeça, lesão da medula espinhal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), coreia de Huntington, distúrbio nervoso relacionado à AIDS, epilepsia, distúrbio mental, dis-túrbio de mobilidade, dor, espasticidade, distúrbio nervoso por toxina em alimentos, várias doenças neurodegenerativas, várias doenças mentais, dor crônica, enxaqueca, dor de câncer, neuropatia diabética, encefalite, encefalomielite disseminada aguda, polineuropatia desmie- linizante aguda (síndrome de Guillain Barre), polineuropatia desmieli- nizante inflamatória crônica, esclerose múltipla, doença de Marchifava- Bignami, mielinólise pontina central, síndrome de Devic, doença de Balo, mielopatia de HIV ou HTLV, leucoencefalopatia multifocal progressiva, um distúrbio desmielinizante secundário (por exemplo, lúpus eritematoso do SNC, poliarterite nodosa, síndrome de Sjogren, sarcoi- dose, vasculite isolada cerebral, etc), esquizofrenia, depressão e distúrbio bipolar. Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição mediados por AMPA é depressão, distúrbios de ansiedade, depressão ansiosa, distúrbio de estresse pós-traumático, epilepsia, esquizofrenia, esquizofrenia prodrômica ou um distúrbio cognitivo.

[00158] Em um grupo de modalidades, uma doença, distúrbio ou condição mediados pelo receptor de AMPA é uma condição relacionada a hiperexcitabilidade do hipocampo. Em uma modalidade, são aqui fornecidos métodos para atenuar seletivamente a atividade do hipocampo no cérebro compreendendo a administração de compostos descritos aqui a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em uma modalidade, são aqui fornecidos métodos para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição mediados pelo receptor de AMPA que é depressão, compreendendo a administração de compostos aqui descritos a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Como usado na presente invenção, a depressão inclui e não se limita à depressão principal, depressão psicótica, distúrbio depressivo persistente, depressão pós-parto, distúrbio afetivo sazonal, depressão que é resistente a outros antidepressivos, depressão e mania associadas ao distúr- bio bipolar, distúrbio de estresse pós-traumático e similares. Em outra modalidade, são aqui fornecidos métodos para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição mediados pelo receptor de AMPA, que é distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD) compreendendo a admi-nistração de compostos aqui descritos a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em uma outra modalidade, são aqui fornecidos métodos para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição mediados pelo receptor de AMPA, que é epilepsia, esquizofrenia ou esquizofrenia prodrômica, compreendendo a administração de compostos aqui des-critos a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em ainda outra modalidade, são aqui fornecidos métodos para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição mediados pelo receptor de AMPA, que é um distúrbio cognitivo que compreende a administração de compostos aqui descritos a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Como usado aqui, o distúrbio cognitivo inclui e não está limitado à disfunção cognitiva leve, amnésia, demência, delírio, disfunções cognitivas associadas a distúrbios de ansiedade, distúrbios de humor, distúrbios psicóticos e similares.

[00159] Em algumas modalidades, a administração de um composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é eficaz na prevenção da doença; por exemplo, a prevenção de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode ser predisposto à doença, condição ou distúrbio mas ainda não experimenta ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença.

[00160] Modalidades, características e vantagens adicionais da invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada apresentada a seguir, e por meio da prática da invenção.

[00161] A invenção pode ser compreendida mais completamente por referência à descrição apresentada a seguir, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos na conclusão. Por uma questão de brevidade, as descrições das publicações, inclusive patentes, citadas neste relatório descritivo estão aqui incorporadas a título de referência.

Certas definições

[00162] Como usado na presente invenção, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são usados na presente invenção em seu sentido aberto e não limitador.

[00163] O termo "alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Em algumas modalidades, qualquer grupo alquila é um grupo alquila C1C6. Em algumas modalidades, qualquer grupo alquila é um grupo alquila C1-C4. Os exemplos de grupos alquila incluem metila (Me), etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila (tBu), pentila, isopentila, terc-pentila, hexila, iso-hexila e grupos que, à luz da técnica e dos ensinamentos aqui fornecidos seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriormente mencionados.

[00164] O termo "haloalquila" se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia e tendo ao menos um dos hidrogênios substituído por halogênio. Em algumas modalidades, um grupo haloalquila é um grupo haloalquila C1-C6. Em algumas modalidades, um grupo haloalquila é um grupo haloalquila C1-C4. Um substituinte exemplificador é flúor. Os grupos alquila substituídos preferidos da invenção incluem grupos alquilas tri- halogenados como grupos trifluorometila. Haloalquila inclui e não se limita a -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2Cl, -CH2-CF3 e similares.

[00165] O termo "cicloalquila" se refere a grupos de hidrocarboneto monocíclicos e não aromáticos, tendo de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares.

[00166] O termo "alcóxi" inclui um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada com um oxigênio terminal ligando o grupo alquila ao resto da molécula. Em algumas modalidades, um grupo alcóxi é um grupo alcóxi C1-C6. Em algumas modalidades, um grupo alcóxi é um grupo alcóxi C1-C4. Alcóxi inclui metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, bu- toxila, t-butoxila, pentoxila e assim por diante.

[00167] O termo "haloalcóxi" inclui um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com um oxigênio terminal ligando o grupo alquila ao resto da molécula e tendo ao menos um dos hidrogênios substituído por um halogênio. Em algumas modalidades, um grupo haloalcóxi é um grupo haloalcóxi C1-C6. Em algumas modalidades, um grupo haloalcó- xi é um grupo haloalcóxi C1-C4. Haloalcóxi inclui e não está limitado a - OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2Cl, -O-CH2-CF3 e similares.

[00168] Os termos "tiofenila" e "tienila" são usados de maneira in- tercambiável.

[00169] O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo "halo" representa cloro, flúor, bromo ou iodo.

[00170] Os termos "benzila" e -CH2-fenila e são usados de forma intercambiável

[00171] O termo "substituído" significa que o grupo ou a porção es-pecificado apresenta um ou mais substituintes. O termo "não substituído" significa que o grupo especificado não apresenta quaisquer substi- tuintes. O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo es-pecificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituin- tes. Quando o termo "substituído" é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição destina-se a ocorrer em qualquer posição do sistema permitida pela valência. Nos casos em que uma porção ou grupo especificado não é expressamente observado como sendo opcionalmente substituído ou substituído com qualquer substituinte especificado, compreende-se que esse tipo de porção ou grupo se destina a ser não substituído.

[00172] Os termos "para", "meta", e "orto" têm os significados conforme compreendido na técnica. Dessa forma, por exemplo, um grupo fenila totalmente substituído tem substituintes em ambas as posições "orto" (o) adjacentes ao ponto de ligação do anel de fenila, ambas as posições "meta" (m) e uma posição "para" (p) transversalmente ao ponto de fixação. Para esclarecer adicionalmente a posição dos substi- tuintes no anel fenila, as 2 posições orto diferentes serão designadas como orto e orto' e as 2 posições meta diferentes como a posição meta e meta', como ilustrado abaixo.

[00173] Ao se referir aos substituintes em um grupo piridila, os termos "para", "meta" e "orto" referem-se à ligação de um substituinte em relação ao ponto de ligação do anel piridila. Por exemplo, a estrutura abaixo é descrita como com 3-piridila com o substituinte X1 na posição orto, o substituinte X na posição meta e o substituinte X na posição para:

[00174] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não são qualificadas com o termo "cerca de". Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não estão qualificadas com o termo "cerca de". Deve-se compreender que, se o termo "cerca de" for usado explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada destina-se a referir-se ao valor real fornecido, destinando-se também a se referir à aproximação a esse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, inclu indo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido. Sempre que um rendimento for apresentado como porcentagem, esse rendimento refere-se a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado, com respeito à quantidade máxima da mesma entidade que poderia ser obtida sob condições estequiométricas específicas. As concentrações que são fornecidas como porcentagens se referem a razões entre massas, exceto em que indicado em contrário.

[00175] Os termos solução "tamponada" ou solução "tampão" são usados de modo intercambiável na presente invenção, de acordo com o significado padrão dos mesmos. As soluções tamponadas são usadas para controlar o pH de um meio, e sua escolha, uso e função são conhecidos aos versados na técnica. Consulte, por exemplo, G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Enciclopedia of Chemistry, página 261, 5a edição (2005), que descreve, entre outros, soluções tampão e como as concentrações dos constituintes do tampão se relacionam ao pH do tampão. Por exemplo, uma solução tamponada é obtida pela adição de MgSO4 e NaHCO3 a uma solução em uma razão 10:1 em p/p, para manter o pH da solução a cerca de 7,5.

[00176] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar compostos com estruturas representadas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Em particular, os compostos de qualquer fórmula aqui apresentada podem ter centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas. Todos os isôme- ros ópticos dos compostos da fórmula geral, e misturas dos mesmos, são considerados dentro do escopo da fórmula. Assim, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, um ou mais formas atropisoméricas e misturas dos mesmos. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e trans), como tautômeros, ou como atropisômeros.

[00177] Fica também entendido que compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém diferem na natureza ou sequência da ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço, são de-nominados "isômeros". Isômeros que diferem na disposição de seus átomos são denominados "estereoisômeros".

[00178] Estereoisômeros que não são imagens em espelho uns dos outros são denominados "diastereômeros" e aqueles que são imagens em espelho não sobreponíveis uns dos outros são denominados "enantiomêros". Quando um composto possui um centro assimétrico, por exemplo, ele se liga a quatro grupos diferentes, e um par de enan- tiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela con-figuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R- e S- de Cahn e Prelog, ou pela maneira na qual a molécula gira o plano da luz polarizada e designada como dextrorro- tatória ou levorrotarória (isto é, como isômeros (+) ou (-) respectiva-mente). Um composto quiral pode existir como um enantiômero individual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura contendo proporções iguais de enantiomêros é denominada de "mistura racêmica".

[00179] "Tautômeros" referem-se a compostos que são formas in- tercambiáveis de uma estrutura de composto específico e que podem variar no deslocamento dos átomos de hidrogênio e elétrons. Assim, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de elétrons Π e um átomo (normalmente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros, porque são rapidamente interconvertidos pelo tratamento com ácido ou base. Um outro exemplo de tautomerismo são as formas aci-e nitro de fenila nitrometano, que são de modo semelhante formadas pelo tratamento com ácido ou base.

[00180] As formas tautoméricas podem ser relevantes para a obtenção da reatividade química ideal e atividade biológica de um com- posto de interesse.

[00181] Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como estereoisômeros (R) -ou (S) individuais ou como uma mistura dos mesmos.

[00182] Exceto em que indicado em contrário, a descrição ou no-menclatura de um composto específico no relatório descritivo e nas reivindicações destina-se a incluir os enantiomêros individuais e as misturas, racêmicas ou caso contrário, dos mesmos. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica.

[00183] Certos exemplos contêm estruturas químicas que são re-presentadas como um enantiômero absoluto, mas destinam-se a indicar o material de enantiopuro que é de configuração desconhecida. Nesses casos, (R*) ou (S*) é usado no nome para indicar que a este- reoquímica absoluta do estereocentro correspondente é desconhecida. Assim, um composto designado como (R*) refere-se a um composto enantiopuro com uma configuração absoluta (R) ou (S). Nos casos em que a estereoquímica absoluta foi confirmada, as estruturas são nomeadas usando (R) e (S).

[00184] Os compostos da invenção podem também existir como "rotâmeros", ou seja, isômeros conformacionais que ocorrem quando a rotação levando a conformações diferentes é impedida, resultando em uma barreira de energia rotacional a ser superada para converter de um isômero conformacional para outro.

[00185] Os símbolos e são usados como significando o mesmo arranjo espacial nas estruturas químicas mostradas nesse documento. De maneira análoga, os símbolos e são usa dos como significando a mesma disposição espacial nas estruturas químicas mostradas no presente documento.

[00186] A linha ondulada indica o ponto de fixação ao restante da molécula.

[00187] Adicionalmente, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar também hidratos, solvatos, e polimorfos destes compostos, e misturas dos mesmos, ainda que tais formas não estejam explicitamente mencionadas. Determinados compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE) ou sais farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)) podem ser obtidos sob a forma de solvatos. Os solvatos incluem os formados a partir da interação ou complexação de compostos da invenção com um ou mais solventes, em solução ou como um sólido ou forma cristalina. Em algumas modalidades, o solvente é água e os solvatos são hidratos. Além disso, determinadas formas cristalinas de compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE) ou sais farmaceutica- mente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)) podem ser obtidos como cocristais. Em certas modalidades da invenção, os compostos da Fórmula (I) foram obtidos em uma forma cristalina. Em outras modalidades, as formas cristalinas dos compostos da Fórmula (I) tinham natureza cúbica. Em outras modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I) foram obtidos em uma forma cristalina. Em ainda outras modalidades, os compostos da Fórmula (I) foram obtidos em uma de várias formas polimórficas, como uma mistura de formas cristalinas, como uma forma polimórfica, ou como uma forma amorfa. Em outras modalidades, os compostos da Fórmula (I) se convertem em solução entre uma ou mais formas cristalinas e/ou formas polimórficas.

[00188] Referência a um composto, na presente invenção, representa uma referência a qualquer um dentre: (a) a forma realmente citada de tal composto e (b) qualquer uma das formas de tal composto no meio em que o composto está sendo considerado quando nomea- do. Por exemplo, a referência na presente invenção a um composto como R-COOH, abrange a referência a qualquer um dentre, por exemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol) e R-COO-(sol). Neste exemplo, R- COOH(s) se refere ao composto sólido, já que poderia estar, por exemplo, em um tablete ou alguma outra composição ou preparação farmacêutica sólida; R-COOH(sol) se refere à forma não dissociada do composto em um solvente; e R-COO-(sol) se refere à forma dissociada do composto em um solvente, como a forma dissociada do composto em um ambiente aquoso, quer esta forma dissociada seja derivada de R- COOH, a partir de um sal do mesmo, ou a partir de qualquer outra entidade que gere R-COO- mediante dissociação no meio sendo considerado. Em outro exemplo, uma expressão como "expor uma entidade ao composto da fórmula R-COOH" refere-se à exposição dessa entidade à forma, ou às formas, do composto R-COOH que existe, ou existem, no meio em que essa exposição ocorre. Em ainda um outro exemplo, uma expressão como "reagir uma entidade com um composto de fórmula R-COOH" refere-se à reação de (a) essa entidade em uma ou mais formas quimicamente relevantes dessa entidade que existe no meio em que essa reação ocorre, com (b) uma ou mais formas quimicamente relevantes do composto R-COOH que existe no meio em que essa reação ocorre. Nesse sentido, se essa entidade estiver, por exemplo, em um ambiente aquoso, compreende-se que o composto R-COOH está nesse mesmo meio e, portanto, a entidade está sendo exposta a espécies como R-COOH(aq) e/ou R-COO-(aq), em que o subscrito "(aq)" corresponde a "aquoso", de acordo com seu significado convencional na química e bioquímica. Um grupo funcional de ácido carboxílico foi escolhido nestes exemplos de nomenclatura; esta escolha não tem intenção, entretanto, de ser uma limitação, mas é meramente uma ilustração. Deve-se compreender que exemplos análogos podem ser obtidos em termos de outros grupos funcionais incluindo, mas não se limitando a, hidroxila, membros de nitrogênio básico como aqueles em aminas, e qualquer outro grupo que interaja ou se transforme de acordo com modos conhecidos no meio que contém o composto. Essas interações e transformações incluem, mas não se limitam a, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, inclusive hidrólise, solvatação, inclusive hidratação, protonação e desproto- nação. Não são fornecidos na presente invenção exemplos adicionais nesse sentido, pois essas interações e transformações em um dado meio são conhecidas pelo versado na técnica.

[00189] Em outro exemplo, um composto zwiteriônico é abrangido aqui recorrendo-se um composto que é conhecido por formar um zwi- teríon, ainda que isto não esteja explicitamente mencionado na sua forma zwiteriônica. Termos como zwiteríon, zwiteríons, e seu(s) com- posto(s) zwiteriônico(s) sinônimo(s) é(são) nomes padrão aceitos pela IUPAC que são bem conhecidos e fazem parte dos grupos padrão de nomes científicos definidos. Nesse sentido, o nome zwiteríon é atribuído à identificação de nome CHEBI:27369 pelo Dicionário de Entidades Químicas de Interesse Biológico (ChEBI, ou Chemical Entities of Bio-logical Interest) de entidades moleculares. Como é geralmente bem conhecido, um zwiteríon ou composto zwiteriônico é um composto neutro que em cargas de unidade formais de sinal oposto. Às vezes, esses compostos são chamados pelo termo "sais internos". Outras fontes referem-se a estes compostos como "íons dipolares", embora este último termo seja considerado por outras fontes como um nome inapropriado. Como um exemplo específico, o ácido aminoetanoico (o aminoácido glicina) tem a fórmula H2NCH2COOH, e existe em alguns meios (nesse caso em meios neutros) sob a forma do zwiterion +H3NCH2COO-. Os zwiteríons, compostos zwiteriônicos, sais internos e íons dipolares nos significados conhecidos e bem estabelecidos destes termos estão dentro do escopo desta invenção, como seria apreci- ado pelos elementos versados na técnica, em qualquer caso. Pelo fato de não haver necessidade de nomear toda e qualquer das modalidades que seriam reconhecidas pelos elementos versados na técnica, nenhuma estrutura dos compostos zwiteriônicos que estão associadas com os compostos desta invenção são explicitamente fornecidas aqui. Entretanto, elas fazer parte das modalidades desta invenção. Nenhum exemplo adicional nesse sentido é fornecido aqui porque as interações e transformações em um dado meio que levam às várias formas de um dado composto são conhecidas por um versado na técnica.

[00190] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina, também, a representar tanto formas não identificadas como formas isotopicamen- te identificadas dos compostos. Os compostos isotopicamente identificados têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui apresentadas, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou um número de massa selecionados. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I, respectivamente. Esses compostos isotopicamente identificados são úteis em estudos metabólicos (de preferência, com 14C), estudos de cinética da reação (por exemplo, com 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento [como tomografia por emissão de pósitrons (PET, ou positron emission tomography) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT, ou single-photon emission computed tomography)] inclusive ensaios de distribuição de fármaco ou substrato em tecidos, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado com 18F ou 11C pode ser particularmente preferencial para estudos de PET ou SPECT. Adicionalmente, a substituição por isótopos mais pesados, como deutério ou trítio (isto é, 2H, 3H) pode render certas van- tagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo maior meia-vida in vivo ou redução nos requisitos de dosagem. Os compostos isotopicamente identificados dessa invenção e os profármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados mediante a realização de procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descritos a seguir, mediante a substituição de um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível, por um reagente não isotopicamente marcado.

[00191] Em referência a qualquer fórmula aqui apresentada, a seleção de uma porção específica a partir de uma lista de possíveis espécies para uma variável especificada não se destina a definir a mesma escolha da espécie para a variável aparecendo em outro ponto. Em outras palavras, quando uma variável aparece mais de uma vez, a escolha das espécies a partir de uma lista especificada é independente da escolha da espécie para a mesma variável em outro lugar da fórmula, exceto em que especificado em contrário.

[00192] De acordo com as considerações interpretativas anteriormente mencionadas quanto a atribuições e nomenclatura, deve-se compreender que a referência explícita na presente invenção a um conjunto implica, quando for quimicamente significativo e exceto em que indicado em contrário, referência independente a modalidades desse conjunto, e faz referência a toda e qualquer das possíveis modalidades dos subconjuntos do conjunto explicitamente referenciado.

[00193] A título de um primeiro exemplo na terminologia de substi- tuinte, se o substituinte S1exemplo for um de S1 e S2, e o substituinte S2exemplo for um de S3 e S4, então, essas atribuições se referem às modalidades desta invenção dadas de acordo com as escolhas S 1exemplo é S1 e S2exemplo é S3; S1 exemplo é S1 e S2exemplo é S4; S1 exemplo é S2 e S2exemplo é S3; S1exemplo é S2 e S2exemplo é S4; e equivalentes de cada uma destas escolhas. A terminologia mais curta "S1exemplo é uma dentre S1 e S2, e S2exemplo é uma dentre S3 e S4" é consequentemente usada na presente invenção por uma questão de brevidade, mas não como um modo de limitação. O primeiro exemplo anteriormente mencionado na terminologia de substituinte, que é declarado em termos genéricos, se destina a ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas. A convenção precedente dada aqui para substituintes se estende, quando aplicável, a membros como R1, R2, R2a, R3, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R5a, R5b, R6, R6a, R7, X, X1, Y, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, HAL e HAL3, e qualquer outro símbolo de substituinte genérico utilizado na presente invenção.

[00194] Além disso, quando mais de uma atribuição for dada a qualquer membro ou substituinte, as modalidades desta invenção compreendem os vários agrupamentos que podem ser feitos a partir das atribuições mencionadas, tomadas independentemente, bem como equivalentes das mesmas. A título de um segundo exemplo sobre a terminologia dos substituintes, se for aqui descrito que o substituinte Sexemplo é um dentre S1, S2 e S3, esta listagem se refere a modalidades desta invenção para as quais Sexemplo é S1; Sexemplo é S2; Sexemplo é S3; Sexemplo é um dentre S1 e S2; Sexemplo é um dentre S1 e S3; Sexemplo é um dentre S2 e S3; Sexemplo é um dentre S1, S2 e S3; e Sexemplo é qualquer equivalente de cada uma destas escolhas. A terminologia mais curta "Sexemplo é um dentre S1, S2 e S3" é consequentemente usada na presente invenção por uma questão de brevidade, mas não como um modo de limitação. O segundo exemplo anteriormente mencionado na terminologia de substituinte, que é declarado em termos genéricos, se destina a ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas. A convenção precedente dada aqui para substituintes se estende, quando aplicável, a membros como R1, R2, R2a, R3, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R5a, R5b, R6, R6a, R7, X, X1, Y, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, HAL e HAL3, e qualquer outro símbolo de substituinte genérico aqui usado.

[00195] A nomenclatura "Ci-j" com j > i, quando aplicada na presente invenção a uma classe de substituintes, se destina a fazer referência a modalidades desta invenção para as quais todo e qualquer número de membros de carbono, de i a j inclusive i e j, é realizada independente-mente. A título de exemplo, o termo C1-3 se refere independentemente a modalidades que têm um membro de carbono (C1), modalidades que têm dois membros de carbono (C2), e a modalidades que têm três membros de carbono (C3).

[00196] O termo Cn-malquila se refere a uma cadeia alifática, seja linear ou ramificada, com um número total N de membros de carbono na cadeia que satisfaz n < N < m, com m > n. Qualquer dissubstituinte mencionado na presente invenção se destina a abranger as várias possibilidades de ligação quando mais do que uma de tais possibilidades são permitidas. Por exemplo, a referência ao dissubstituinte -A-B-, em que A # B, refere-se na presente invenção ao tipo de dissubstituin- te com A ligado a um primeiro elemento substituído e B ligado a um segundo elemento substituído, referindo-se também ao tipo de dissub- stituinte com A ligado a um segundo elemento substituído e B ligado ao primeiro elemento substituído.

[00197] A invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmula (IA) e (IE)), de preferência daqueles descritos acima e dos compostos específicos exemplificados na presente invenção, e métodos de tratamento com o uso de tais sais.

[00198] O termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado ou passível de aprovação por um órgão fiscalizador do governo federal ou estadual ou órgão correspondente em outros países além dos Estados Unidos, ou que é mencionado na farmacopeia dos Estados Unidos ou outra farmacopeia reconhecida de modo geral para uso em animais, mais particularmente em seres humanos.

[00199] Um "sal farmaceuticamente aceitável" se destina a significar um sal de um ácido ou base livre de compostos representados pela Fórmula (I) (bem como pelas Fórmulas (IA) e (IE)) que são atóxicos, biologicamente toleráveis ou, de outro modo, biologicamente adequados para administração ao indivíduo. Ele deve possuir a atividade far-macológica desejada do composto original. Consulte, para uma referência geral, G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wer-muth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Os exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis são aqueles farmacologicamente eficazes e adequados ao contato com os tecidos de pacientes sem causar toxicidade, irritação ou resposta alérgica indevidas. Um composto da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)) pode possuir um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico, ou ambos os tipos de grupos funcionais e, em conformidade, reagir com várias bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.

[00200] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono- hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, capri- latos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propio- latos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumara- tos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clo- robenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, me- toxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, gli- colatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno- 1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.

[00201] Quando os compostos da Fórmula (I) (bem como da Fórmula (IA) e (IE)) contêm um nitrogênio básico, o sal farmaceuticamen- te aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica. Por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido feni- lacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido lático, ácido ascórbi- co, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiônico, ácido succíni- co, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmíti- co, ácido láurico, um ácido piranosidílico, como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um alfa-hidroxiácido, como ácido mandélico, ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzoico, ácido 2- acetoxibenzoico, ácido naftoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanos- sulfônico, ácido etanossulfônico e qualquer mistura compatível de ácidos, como aquelas apresentadas aqui como exemplos, bem como quaisquer outros ácidos e misturas dos mesmos que sejam vistos como equivalentes ou como substitutos aceitáveis, à luz da técnica nesta tecnologia.

[00202] Se o composto da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)) for um ácido, como um ácido carboxílico ou ácido sulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por meio de qualquer método adequado, por exemplo, mediante o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcali- no, hidróxido de metal alcalino-terroso, qualquer mistura compatível de bases como aquelas oferecidas aqui como exemplos, e quaisquer outras bases e misturas das mesmas, que são consideradas equivalentes ou substitutos aceitáveis à luz da técnica nesta tecnologia. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, como N-metil-D-glucamina, lisina, colina, glicina e ar- ginina, amônia, carbonatos, bicarbonatos, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, como trometamina, benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos deri-vados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.

[00203] A invenção refere-se também a profármacos farmaceutica- mente aceitáveis (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE), e aos métodos para tratamento empregando tais profármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "profármaco" significa um precursor de um composto designado que, após a administração a um indivíduo, produz o composto in vivo através de um processo químico ou fisiológico, como solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um profármaco ao ser trazido para o pH fisiológico é convertido no composto da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)). Uma "pró-droga farmaceuticamente aceitável" é uma pró-droga que é não tóxica, biologicamente tolerável e, de outro modo, biologicamente adequada para administração ao indivíduo. Os procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados de profármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[00204] Exemplos de profármacos incluem compostos com um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeos com dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos, co- valentemente ligados através de uma ligação amida ou éster a um grupo livre amino, hidroxila ou ácido carboxílico de um composto da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)). Os exemplos de re-síduos de aminoácido incluem os vinte aminoácidos de ocorrência na-tural, comumente designados por símbolos com três letras, bem como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina homociste- ína, homoserina, ornitina e metionina sulfona.

[00205] Tipos adicionais de profármacos podem ser produzidos, por exemplo, mediante a derivatização dos grupos carboxila livres de es-truturas da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)), como amidas ou ésteres alquílicos. Exemplos de amidas incluem aquelas derivadas de amônia, C1-6alquilaminas primárias e di(C1-6alquil)aminas secundárias. As aminas secundárias incluem porções de anel de hete- rocicloalquila ou de heteroarila com 5 ou 6 membros. Exemplos de amidas incluem aquelas derivadas de amônia, C1-3 alquilaminas primá-rias, e di(C1-2 alquil)aminas. Exemplos de ésteres da invenção incluem ésteres de C1-7alquila, C5-7cicloalquila, fenila e de fenil(C1-6alquila). Os ésteres preferenciais incluem ésteres metílicos. Os profármacos podem também ser preparados mediante a derivatização de grupos hi- droxila livres com o uso de grupos incluindo hemi-succinatos, ésteres de fosfato, dimetilamino acetatos e fosforiloximetiloxicarbonilas, de acordo com procedimentos como aqueles descritos em Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115 a 130. Derivados de carbamato de grupos hidroxila e amino também dão pró-drogas. Os derivados de carbonato, ésteres de sulfonato, e ésteres de sulfato de grupos hidroxi- la também podem dar pró-drogas. A derivatização de grupos hidroxila como éteres (acilóxi)metílicos e (acilóxi)etílicos, em que o grupo acila pode ser um éster alquílico, opcionalmente substituído com uma ou mais funcionalidades éter, amina ou ácido carboxílico, ou em que o grupo acila é um éster de aminoácido conforme descrito acima, tam- bém é útil para resultar em pró-drogas. Os profármacos desse tipo po-dem ser preparados conforme descrito em Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39 (1), 10-18. Aminas livres também podem ser derivati- zadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamindas. Todas essas porções pró-droga podem incorporar grupos incluindo funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico.

[00206] A presente invenção refere-se também aos metabólitos farmaceuticamente ativos dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)), os quais também podem ser usados nos métodos da invenção. Um "metabólito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo do metabolismo, no corpo, de um composto da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE) conforme aplicável) ou um sal do mesmo. As pró-drogas e os metabólitos ativos de um composto podem ser determinadas (determinados) com o uso de técnicas rotineiras conhecidas ou disponíveis na técnica. Ver, por exemplo, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011 a 2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765 a 767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220 a 230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224 a 331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

[00207] Os compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos farma- ceuticamente aceitáveis e metabólitos farmaceuticamente ativos da presente invenção são úteis como moduladores do receptor de AMPA nos métodos da invenção. Como tais moduladores, os compostos podem atuar como antagonistas, agonistas ou agonistas inversos. O termo "moduladores" incluem ambos inibidores e ativadores, em que "ini-bidores" se referem a compostos que diminuem, evitam, inativam, dessensibilizam ou infrarregulam a expressão ou atividade do receptor de AMPA, e "ativadores" são compostos que aumentam, ativam, facilitam, sensibilizam, ou suprarregulam a expressão ou atividade de receptor de AMPA.

[00208] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual o composto da invenção é administrado. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que é não tóxica, biologicamente tolerável e, de outro modo, biologicamente adequada para administração a um indivíduo, como uma substância inerte, adicionada a uma composição farmacológica ou, de outro modo, usada como veículo, carreador ou diluente para facilitar a administração de um agente, e que é compatível com o mesmo. Exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicóis.

[00209] O termo "indivíduo" inclui seres humanos. Os termos "humano", "paciente" e "indivíduo" são aqui usados de forma intercambiá- vel.

[00210] O termo "tratar" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio se refere, em uma modalidade, a atenuar a doença ou distúrbio (isto é, interrompendo ou reduzindo o desenvolvimento da doença ou de ao menos um dos sintomas clínicos da doença). Em uma outra modalidade "tratar" ou "tratamento" refere-se a atenuar ao menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo indivíduo. Em ainda outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se a modular a doença ou distúrbio, tanto fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), quanto psicologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se a protelar o início da doença ou distúrbio.

[00211] Nos métodos de tratamento de acordo com a presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente farmacêutico de acordo com a presente invenção é administrada a um indivíduo padecendo de, ou diagnosticado com, esse tipo de doença, distúrbio ou condição. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade ou dose suficiente para produzir de modo geral o benefício terapêutico ou profilático em pacientes precisando de tal tratamento para a doença, o distúrbio ou a condição designados. As quantidades eficazes ou doses dos compostos da presente invenção podem ser determinadas por meio de métodos rotineiros, como modelagem, estudos de aumento de dose ou testes clínicos, e ao levar em consideração os fatores rotineiros, por exemplo o modo ou a rota de administração ou de aplicação de medicamentos, a farmacocinética do composto, a gravidade e o curso da doença, do distúrbio ou da condição, a terapia anterior ou existente do indivíduo, o estado de saúde do indivíduo e sua resposta a fármacos, bem como o julgamento do médico responsável pelo tratamento. Um exemplo de dose está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg de composto por kg de peso corporal do indivíduo, por dia, de preferência cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, em unidades de dosagem únicas ou divididas (por exemplo, duas, três ou quatro vezes ao dia). Para um ser humano de 70 kg, uma faixa ilustrativa de dosagem adequada é de cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, ou de cerca de 10 mg a cerca de 2,5 g/dia.

[00212] "Compostos da presente invenção" e expressões equivalentes são considerados como englobando compostos da Fórmula (I) conforme descrito aqui, cuja expressão inclui os sais farmaceutica- mente aceitáveis e os solvatos, por exemplo, hidratos, em que o contexto permitir. De modo similar, a referência a intermediários, quer sejam ou não reivindicados, devem englobar seus sais e solvatos, quan- do o contexto permitir.

[00213] Uma vez ocorrida a melhora da doença, do distúrbio ou da condição do paciente, a dose pode ser ajustada para tratamento pre-ventivo ou de manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambos, podem ser reduzidos como uma função dos sintomas, até um nível em que seja mantido o efeito terapêutico ou profilático desejado. É claro que, se os sintomas tiverem sido aliviados até um nível adequado, o tratamento pode cessar. Os pacientes podem, no entanto, requerer tratamento intermitente a longo prazo ao ocorrer qualquer recorrência dos sintomas.

[00214] Além disso, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com ingredientes ativos adicionais no tratamento das condições acima. Os ingredientes ativos adicionais podem ser co- administrados separadamente com um composto da invenção ou in-cluídos com esse tipo de agente em uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Em uma modalidade exemplificado- ra, os ingredientes ativos adicionais são os que são conhecidos ou descobertos como sendo eficazes no tratamento de condições, distúr-bios, ou doenças mediadas pela atividade da orexina, como um outro modulador de orexina ou um composto ativo contra um outro alvo as-sociado a condição, distúrbio, ou doença particular. A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, pela inclusão na combinação de um composto que intensifica a potência ou efetividade de um agente ativo de acordo com a invenção), diminui um ou mais efeitos colaterais, ou diminui a dose necessária do agente ativo de acordo com a invenção.

[00215] Os compostos da invenção são usados, sozinhos ou em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais, para for-mular composições farmacêuticas da invenção. Uma composição far-macêutica da invenção compreende: (a) uma quantidade eficaz de ao menos um composto de acordo com a invenção; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00216] As formas de liberação das composições farmacêuticas contendo uma ou mais unidades de dosagem dos agentes ativos podem ser preparadas com o uso de excipientes farmacêuticos adequados e técnicas de composição conhecidas ou que venham a tornar-se disponíveis aos versados na técnica. As composições podem ser ad-ministradas nos métodos da invenção por uma rota de liberação ade-quada, por exemplo, pelas vias oral, parenteral, retal, tópica ou ocular, ou por inalação.

[00217] A preparação pode estar sob a forma de tabletes, cápsulas, sachês, drágeas, pós, grânulos, pastilhas, pós para reconstituição, preparações líquidas ou supositórios. De preferência, as composições são formuladas para infusão intravenosa, administração tópica ou ad-ministração oral.

[00218] Para administração oral, os compostos da invenção podem ser fornecidos sob a forma de tabletes ou cápsulas, ou sob a forma de uma solução, emulsão ou suspensão. Para preparar as composições para via oral, os compostos podem ser formulados para resultar em uma dosagem de, por exemplo, cerca de 0,05 a cerca de 100 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,05 a cerca de 35 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg diariamente. Por exemplo, uma dosagem diária total de cerca de 5 mg a 5 g diariamente pode ser realizada pela dosagem uma vez, duas vezes, três ou quatro vezes por dia.

[00219] Os tabletes de uso oral podem incluir um composto de acordo com a presente invenção misturado a excipientes farmaceuti- camente aceitáveis como diluentes inertes, agentes de desintegração, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes. As cargas inertes adequadas incluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, lactose, açúcar de amido, glicose, metilcelulose, es- tearato de magnésio, manitol, sorbitol e similares. Exemplos de excipi- entes líquidos para uso oral incluem etanol, glicerol, água e similares. Amido, polivinilpirrolidona (PVP), amidoglicolato de sódio, celulose mi- crocristalina e ácido algínico são agentes de desintegração adequados. Os agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, caso esteja presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Caso seja desejado, os tabletes podem ser revestidos com um material como monoestearato de glicerila ou dies- taerato de glicerila, para retardar a absorção no trato gastrointestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.

[00220] As cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina dura ou macia. Para preparar cápsulas de gelatina dura, com-postos da invenção podem ser misturados a um diluente sólido, se- missólido ou líquido. As cápsulas de gelatina macia podem ser prepa-radas mediante a misturação do composto da presente invenção com água, um óleo, como óleo de amendoim ou óleo de oliva, parafina líquida, uma mistura de mono- e diglicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietilenoglicol 400, ou propilenoglicol.

[00221] Os líquidos para administração oral podem estar sob a forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes, ou podem ser lio- filizados ou apresentados sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais composições líquidas podem, opcionalmente conter: excipientes far- maceuticamente aceitáveis como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metilcelulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e similares); veículos não aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado), propilenoglicol, álcool etílico, ou água; con- servantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou de propila ou ácido sórbico); agentes umectantes como lecitina; e, se desejado, agentes flavorizantes ou corantes.

[00222] Os agentes ativos da presente invenção podem, também, ser administrados por vias não orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração retal, sob a forma de um supositório. Para uso parenteral, inclusive pelas rotas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea, os compostos da invenção podem ser fornecidos em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH e uma isotonicidade adequados, ou em óleo pa- renteralmente aceitável. Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Estas formas serão apresentadas sob a forma de dose unitária, como ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas com múltiplas doses, como em frascos dos quais a dose adequada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrada que pode ser usada para preparar uma formulação injetável. As doses ilustrativas para infusão estão na faixa de cerca de 1 a 1.000.mu.g/kg/minuto de composto, misturado a um car- reador farmacêutico ao longo de um período na faixa de vários minutos a vários dias.

[00223] Para administração tópica, os compostos podem ser misturados com um veículo farmacêutico a uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de medicamento para veículo. Um outro modo de administrar os compostos da invenção pode usar uma formulação em emplastro para obter-se aplicação transdérmica.

[00224] Os compostos da presente invenção podem, alternativamente, ser administrados em métodos desta invenção por meio de inalação, através das rotas nasal ou oral, por exemplo em uma formulação para aspersão também contendo um carreador adequado.

[00225] Exemplos de compostos úteis em métodos da invenção se- rão agora descritas por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos quanto a sua preparação geral, abaixo, e os exemplos específicos em seguida. Os versados na técnica reconhecerão que, para obter os vários compostos da presente invenção, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes mais desejados sejam levados através dos esquemas de reação com ou sem proteção, conforme for adequado, para resultar no produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, em lugar do substituinte mais desejado, um grupo adequado que possa ser carreado através dos esquemas de reação e substituído conforme adequado com o substituinte desejado. Exceto em que especificado em contrário, as variáveis são conforme definidas acima em referência à Fórmula (I) bem como das Fórmulas (IA)-(IE). As reações podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente, e de preferência entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente. As reações podem ser aquecidas empregando aquecimento convencional ou aquecimento por micro-ondas. As reações podem, também, ser conduzidas em recipiente de pressão lacrado acima da temperatura de refluxo normal do solvente. Abreviações Tabela 3. Abreviações e acrônimos usados na presente invenção incluem os seguintes: Tabela 3.

EXEMPLOS PREPARATÓRIOS

[00226] Exemplos de compostos úteis em métodos da invenção serão agora descritos por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos quanto à sua preparação geral, abaixo, e os exemplos específicos se-guintes. ESQUEMA 1

[00227] De acordo com o Esquema 1, 2-piridonas substituídas da Fórmula (IV) ou halopiridinas substituídas da Fórmula (V) estão co-mercialmente disponíveis ou são sinteticamente acessíveis. Adição de 2-nitroacetamida a um substrato de carbonila Α,Β- insaturado da Fórmula (III) fornece um composto de 2-piridona da Fórmula (IV). 2- Nitroacetato de etila é reagido com hidróxido de amônio à temperatura ambiente durante um período de 3 a 4 dias para fornecer 2- nitroacetamida. A enamino cetona da Fórmula (III), em que R3 é ciclo- alquila C3-8, ou alquila C1-5, é preparada pela reação de 1,1-dimetóxi-N, N-dimetilmetanamina e uma cetona adequadamente substituída co-mercialmente disponível ou sinteticamente acessível da Fórmula (II), ácido p-toluenossulfônico (p-TsOH), a temperaturas na faixa de 80 a 100°C, durante um período de 12 a 24 horas. Em um m étodo prefe-rencial, 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina cetona e é reagida com 1-ciclopropiletanona, ácido p-toluenossulfônico a 100°C durante 16 h. Um composto de 2-piridona da Fórmula (IV) é preparado pela reação de uma 2-nitroacetamida com uma enamino cetona da Fórmula (III), em que R3 é cicloalquila C3-8, na presença de acetato de piperidínio, e similares, em um solvente adequado, como água, à temperatura ambiente durante um período de 12 a 20 h. A halogenação de um composto de 2-piridona da Fórmula (IV) é obtida sob condições de cloração conhecidas da pessoa versada na técnica, fornecendo uma cloropiridi- na da Fórmula (V). Por exemplo, pela reação de um composto de Fórmula (IV) com um agente de cloração como POCl3, SOCl2, PCl5 e similares, com ou sem um solvente adequado, como DMF, e similares, em temperaturas na faixa de 60 a 100°C, durante um período de 12 a 20 h. Em um método preferencial, o agente de cloração é POCl3. ESQUEMA 2

[00228] De acordo com o Esquema 2, halopiridinas substituídas são modificadas para fornecer um composto da Fórmula (V). Em um exemplo específico, 2,4-diflúor-3-nitropiridina é reagida com um nu- cleófilo adequado, como uma alquilamina ou heterocicloalquilamina, em um solvente adequado, como DMF, THF, e similares, em temperatura na faixa de 60 a 100°C, durante um período de 12 a 20 h, para fornecer um composto de Fórmula (V) em que R5 é (-N(alquilC1-5)2) ou heterocicloalquilamin (morfolina), e R3 é H. Em um método preferencial, o nucleófilo é morfolina e o solvente é DMF. Em um outro exemplo, 2,4-dicloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina é reagida com um nucleófilo adequado, como uma alquilamina (-N(alquilC1-5)2) ou alcoolamina (- N(CH3)(CH2CH2OH)), em um solvente adequado como EtOH, e similares, em temperaturas na faixa de 0°C à temperatura ambiente, para fornecer um composto de Fórmula (V) em que R5 é N(alquilC1-5)2 ou - N(CH3)(CH2CH2OH), e R3 é -alquila C1-5, -haloalquila C1-5 ou H. Em um método preferencial, o nucleófilo é 2-(metilamino)etan-1-ol e o solvente de EtOH. 2-Cloro-6-metil-3-nitropiridina é oxidada com um agente oxi-dante adequado como dicromato de sódio desidratado em um solvente como H2SO4, a temperaturas na faixa de temperatura ambiente até 50°C, durante um período de 12 a 16 h, para fornece r um composto da Fórmula (V), em que R3 é -CO2H, e o versado na técnica reconhece que o ácido pode ser adicionalmente transformado em uma amida, éster, ou grupo alquila. 2-Cloro-6-metóxi-3-nitropiridina é desmetilada, empregando condições conhecidas pela pessoa versada na técnica, para fornecer um composto de Fórmula (V), em que R3 é -OH. ESQUEMA 3

[00229] De acordo com o Esquema 3, um composto da Fórmula (VII), em que Ra é NO2 é esterificado sob condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica, para fornecer um composto da Fórmula (VIII). Por exemplo, a reação de ácido 6-cloro-5-nitropicolínico com um ácido como ácido p-toluenossulfônico, em um solvente como EtOH, e similares, em temperaturas na faixa de 60 a 85°C, durante um período de 12 a 24 h fornece 6-cloro-5-nitropicolinato de etila. Um composto da Fórmula (VIII), em que Ra é NO2, é reduzido com um agente redutor como DIBAL, NaBH4, e similares, em um solvente adequado, como THF e similares, a temperaturas na faixa de 0 a 30°C, durante um período de 1 a 3 h, para fornecer um composto de Fórmula (IX). Em um método preferencial, o agente redutor é DIBAL. Um composto da Fórmula (IX), em que Ra é -NO2 ou -Br, é oxidado com um agente oxidante, como periodinano de Dess-Martin, em um solvente como DCM, e similares, à temperatura ambiente, durante um período de 1 a 3 h, para fornecer um composto de Fórmula (X). Um composto da Fórmula (X), em que Ra é -NO2 ou -Br, é fluorado com um agente de fluoração como DAST, e similares, em um solvente adequado, como DCM, e similares, em temperaturas na faixa de -50- 35°C, durante um período de 30 a 90 minutos para produzir um composto com Fór- mula (XI). ESQUEMA 4

[00230] De acordo com o Esquema 4, um composto da Fórmula (XII), em que Rb é halo ou alquila C1-5 e X é C, N, O ou S, é nitrado sob condições conhecidas da pessoa versada na técnica. Por exemplo, reação de um composto de Fórmula (XII), com um agente de nitração como HNO3 fumegante, em um solvente como H2SO4, a temperaturas na faixa de -50°C até a temperatura ambiente, duran te um período de 30 minutos, fornece um composto nitro de Fórmula (XIII). A redução de um composto nitro da Fórmula (XIII) é obtida com um agente redutor como o pó de zinco em uma solução aquosa saturada de NH4Cl, Pd/C sob uma atmosfera de H2 (balão). Em um solvente adequado como EtOH, MeOH, e similares, em temperaturas na faixa de 20 a 70°C, durante um período de 2 a 4 horas para fornecer um composto amino de Fórmula (XIV), em que Rb é halo ou alquila C1-5 e X é C, N, O ou S. Em alguns casos, um grupo protetor é instalado em um composto da Fórmula (XIII) antes do grupo nitro ser reduzido. ESQUEMA 5

[00231] De acordo com o Esquema 5, um composto de Fórmula (XVII), em que Z é C-Rc ou N, e Rc é H, halo ou alquila C1-5, é acessível a partir de um composto de Fórmula (XV). A proteção de um composto de Fórmula (XV) com um grupo protetor (PG) adequado é obtida com Boc2O, em um solvente como THF, DMF, e similares, em temperaturas na faixa de 0 a 20°C, durante um período de 1 a 3 h. A redução subsequente do grupo nitro com um agente redutor como Pd/C sob uma atmosfera de H2 (balão); em um solvente adequado como THF, EtOH, MeOH, e similares, à temperatura ambiente, durante um período de 12 a 24 horas, fornece um composto amino de Fórmula (XVI). Acesso ao composto de indolina de Fórmula (XVII), em que Z é C-Rc, e Rc é H, halo ou alquila C1-5, é obtido pela redução adicional, com um agente redutor como Pd/C sob uma atmosfera de H2 (balão); em um solvente adequado como EtOH, MeOH, e similares, à temperatura ambiente, durante um período de 12 a 24 horas. ESQUEMA 6

[00232] De acordo com o Esquema 6, um composto da Fórmula (XXIII), em que X1 é C- Rc ou N, Rc é H, -Cl, -CH3, é acessível em duas etapas a partir de um composto de Fórmula (XX). Em uma primeira etapa, a proteção de um composto da Fórmula (XX) com um grupo protetor adequado como SEM, fornece um composto da Fórmula (XXI). Por exemplo, a reação de 5-nitro-1H-indazol com uma base, como NaH, e um grupo protetor (PG) como SEM-Cl, e similares, em um solvente, como DMF, e similares, em temperaturas na faixa de 0°C à temperatura ambiente, durante um período de 1 a 3 h fornece 5- nitro-2((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol e 5-nitro-1((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol. Em uma segunda etapa, a redução de um composto nitro da Fórmula (XXI) com um agente redutor ade- quado como Pd/C, e similares, em um solvente como EtOH, e similares, à temperatura ambiente, durante um período de 12 a 24 h fornece um composto da Fórmula (XXIII). Na etapa de proteção, o grupo protetor SEM pode estar em qualquer nitrogênio no anel de 5 membros. ESQUEMA 7

[00233] De acordo com o Esquema 7, um composto de Fórmula (XVIII), em que Rc é H, halo ou alquila C1-5 está disponível comercial-mente ou é acessível sinteticamente. Um composto da Fórmula (XXIII), em que Rc é alquila C1-5, é acessível a partir de um composto de Fórmula (XVIII), em que Rc é H. A brominação de um composto de Fórmula (XVIII) com um agente de brominação, como bromo, e similares, sob condições ácidas, como ácido acético, e similares, em temperaturas na faixa de 0°C à temperatura ambiente, durante um período de 30 minutos a 1 h, fornece um composto de anilina da Fórmula (XIX), em que Rc é Br. Um composto comercialmente disponível ou sinteticamente da Fórmula (XIX), em que Rc é H, halo ou alquila C1-5 sofre nitrosação seguida de ciclização, sob condições ácidas, como ácido acético e nitrito de sódio, em um solvente, como água, em temperaturas na faixa de 0 a 20°C, durante um período de 30 min a 1 h, para fornecer um composto de Fórmula (XX). A proteção, seguida pela redução de um composto da Fórmula (XX), conforme anteriormente descrito, quando Rc é H, halo ou alquila C1-4, produz um composto da Fórmula (XXIII).

[00234] Em um outro exemplo, uma etapa de acoplamento cruzado de um composto de Fórmula (XX), em que Rc é halo, permite a introdução de um novo substituinte. Por exemplo, a reação de 7-bromo-5- nitro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol em uma reação de acoplamento cruzado mediada por metal com um anidrido alquilborônico, como trimetilboroxima, na presença de um catalisador de paládio, como Pd(PPH3)4 e similares, uma base como Cs2CO3, K2CO3, e similares, em um solvente adequado como 1,4-dioxano, DMF, e similares, em temperaturas na faixa de temperatura ambiente até 105°C, durante um período de 16 horas fornece 7-metil-5-nitro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol, um composto da Fórmula (XXII), em que Rc é -CH3. ESQUEMA 8

[00235] De acordo com o Esquema 8, um composto comercialmente disponível ou sinteticamente acessível de Fórmula (XXIV), em que R3 é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, haloalquila C1-5 ou, Rg é -Br ou I, e HAL3 é -Br ou -Cl, é reagido em uma reação de acoplamento cruzado mediada por metal com um terminal alcino de Fórmula (XXV), em que Re é alquila C1-5, haloalquila C1-5, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), cicloalquila C3-8, tetra-hidrofurano, -CH2O-tetra-hidropirano, fenila, ou 4-fluorofenila, na presença de um catalisador de paládio como PdCl2(Ph3)2, Pd(PPh3)4, e similares, uma base de amina, como Et3N, e similares, em um solvente adequado como 1,4-dioxano, DMF, e similares, em temperaturas na faixa de 50 a 100°C, durante um período de 16 a 40 h, para fornecer um composto de Fórmula (XXVI), em que R3 é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, ou haloalquila C1-5, Re é alquila C1-5, haloalquila C1-5, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), cicloalquila C3-8, tetra- hidrofurano, -CH2O-tetra-hidropirano, fenila ou 4-fluorofenila e HAL3 é - Br ou -Cl.

[00236] Um composto da Fórmula (XXIV), em que R3 é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, haloalquila C1-5, HAL3 é -Br ou -Cl, e Rg é H ou - OH, em que Rg é transformado em um halogênio ou triflato (OTF), por métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, a um composto de Fórmula (XXIV). Um composto da Fórmula (XXIV), em que R3 é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, haloalquila C1-5, HAL3 é -Br ou -CI, e Rg é Br, -I, -OTf, é reagido sob condições de acoplamento cruzado mediado por metal com um alcino terminal da Fórmula (XXIV), conforme descrito acima, para dar um composto da Fórmula (XXVI).

[00237] Alternativamente, um composto da Fórmula (XXIV), em que R3 é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, haloalquila C1-5, HAL3 é -Br ou - Cl, e Rg é -I, pode sofrer uma reação de Stille, para dar um composto da Fórmula (XXVI). Por exemplo, 2-cloro-3-iodo-6- (trifluorometil)piridina, na presença de um catalisador de paládio como Pd(PPh3)4 e similares, um co-catalisador como CuI, e similares, e um estanano alquinílico, como tributil(1-propinil)estanho, em um solvente adequado como tolueno, DMF, e similares, em temperaturas na faixa de 50 a 100°C, durante um período de 16 h, para for necer 2-cloro-3- (prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina. ESQUEMA 9

[00238] De acordo com Esquema 9, um composto da Fórmula (XX), em que Rc é H, é fluorado com um agente de fluoração eletrofílico, como Selectfluor®, em um solvente como ácido acético, com um co- colvente como ACN, com aquecimento por micro-ondas para 150°C, durante um período de 30 min, para fornecer um composto de Fórmula (XXVII). Um composto nitro da Fórmula (XXVII) é reduzido sob condições conhecidas pela pessoa versada na técnica, e anteriormente descrito, para fornecer um composto de Fórmula (XXVIII), em que Rc é H. ESQUEMA 10

[00239] De acordo com o Esquema 10, uma halopiridina substituída comercialmente disponível ou sinteticamente acessível da Fórmula (V) é reagida com uma amina comercialmente disponível ou sinteticamente acessível da Fórmula (XXIX) na presença de uma base, como DIEA, TEA e similares, em um solvente como EtOH, DMF, THF, e similares, em temperaturas na faixa de 70 a 110°C, empregando aquecimento por micro-ondas e convencional, para fornecer um composto de Fórmula (XXX). Como descrito nos esquemas acima, aminas sinteticamente acessíveis da Fórmula (XXIX) abrangem aminas das Fórmulas (XIV), (XVI), (XVII), (XXIII) e (XXVIII); todos das quais podem ou não ser protegidas com um grupo protetor como BOC ou SEM. A redução do grupo nitro de um composto da Fórmula (XXX), com o uso de métodos anteriormente descritos, fornece um composto da Fórmula (XXXI). Em um método alternativo, uma halopiridina substituída da Fórmula (V) é reagida com amina comercialmente disponível ou sinteticamente acessível da Fórmula (XXIX) em um solvente como DMF, a uma temperatura de cerca de 110°C, durante um perío do de 3 h, seguido pela adição de ditionito de sódio, com aquecimento adicional a uma temperatura de cerca de 110°C, durante um perío do de 5 h, para fornecer um composto de Fórmula (XXXI). ESQUEMA 11

[00240] De acordo com o Esquema 11, um composto de Fórmula (XXXI), em que R3 é H, halo, alquila C1-5, haloalquila C1-5, alcóxi C1-5 e R4 é H ou alquila C1-5 e R5 é H, é reagido com um aldeído de Fórmula (XXXII), em que R1 é -CH2CH2CO2CH3, alquila C1-5, fenila, benzila, 4- fluorofenila, 2-clorofenila, cicloalquila C3-8, cicloalquila -(CH2)C3-8, 6 flú- or-3-piridila, 2-flúor-4-piridila, tetra-hidropirano, tetra-hidrofurano, pira- zin-2-ilmetila, tienila, 2-furila, na presença de ditionito de sódio, em um solvente adequado como DMF, e similares, em temperaturas na faixa de 80 a 120°C, durante um período de 12 a 18 h, para fornecer um composto de Fórmula (I), em X é N. Nos casos em que o grupo NH2- R2 emprega um grupo protetor, uma etapa de desproteção é adicionada no final para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N.

[00241] Em um método similar, um composto da Fórmula (XXXI), é reagido com um aldeído de Fórmula (XXXII) na presença de um catali-sador como Cu(OAc)2, em um solvente como AcOH, a uma temperatura de cerca de 40°C, durante um período de cerca de 2 a 5 h, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N. ESQUEMA 12

[00242] De acordo com o Esquema 12, um composto de Fórmula (XXXI), em que R3 é haloalquila C1-5 e R4 e R5 são H, é reagido com 2,2,2-tricloroacetimidato de metila, em um solvente como AcOH, e similares, por um período de 12 a 18 h, a uma temperatura de cerca de a temperatura ambiente até 70°C, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que R1 é CCl3, R3 é haloalquila C1-5 e R5 é H.

[00243] Em um método similar, um composto da Fórmula (XXXI), em que R3 é halolaquila C1-5, e R4 e R5 são H, é reagido com ácido tri- fluoroacético (TFA), ácido 2,2-difluoropropanoico, ácido 2,2- difluoroacético, ácido 3,3,3-trifluoropropanoico, e similares, com ou sem um solvente, como ácido trifluormetanossulfônico, a uma temperatura de cerca de 70 a 120°C, durante um período d e 12 a 72 h, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, e R1 é haloalquila C1-5.

[00244] Em um método similar, um composto da Fórmula (XXXI), em que R3 é haloalquila C1-5, e R4 e R5 são H, é reagido com tetraeti- lortocarbonato durante um período de 12 a 18 h, a uma temperatura de cerca de temperatura ambiente até 70°C, para for necer um composto de Fórmula (I), em que X é N e R1 é -OCH2CH3.

[00245] Em um método similar, um composto da Fórmula (XXXI), em que R3 é haloalquila C1-5, R4 e R5 são H, é reagido com um composto de isocianato da Fórmula Rf-N=C=S, em que Rf é alquila C1-5 ou cicloalquila C3-8, um agente de acoplamento como diciclo-hexilcarbodi- imida, durante um período de 12 a 18 h, a uma temperatura de cerca de temperatura ambiente até 70°C, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, e R1 é -NH(alquila C1-5) ou -NH(cicloalquila C3-8). ESQUEMA 13

[00246] De acordo com o Esquema 13, um composto de amino- piridina substituído da Fórmula (XXXI), em que R3 é alquila C1-5, halo- alquila C1-5, cicloalquila C3-8, R4 é H, e R5 é H ou alquila C1-5 ou, é ace- tilado com um ácido ativado substituído da Fórmula R1(C=O)Y, em que R1 é alquila C1-5, haloalquila C1-5, cicloalquila C3-8, fenila, ou heteroarila, e Y é -OH ou -Cl. Por exemplo, um composto da Fórmula (XXXI) é reagido com um ácido da Fórmula R1(C=O)Y na presença de um agente desidratante como HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT, anidrido propilfos- fônico (T3P), uma base adequadamente selecionada como DIPEA, TEA e similares, em um solvente como tolueno, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM, ou uma mistura dos mesmos, para produzir um composto da Fórmula (XXXII). Em uma modalidade particularmente preferencial, um composto da Fórmula (XXXII) é obtido com o uso do agente desi- dratante HATU, a base DIPEA e o solvente DMF. Em uma outra modalidade, um composto da Fórmula (XXXI) é reagido com um ácido da Fórmula R1(C=O)Y na presença de NaH em DMF a 60°C. Alternativamente, um composto da Fórmula (XXXI) é reagido com um cloreto ácido da Fórmula R1(C=O)Y na presença de base como DIPEA, TEA e similares, em um solvente orgânico como tolueno, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM, e similares, para produzir um composto da Fórmula (XXXII). Um composto da Fórmula (XXXII) é ciclizado a um composto da Fórmula (I), em que X é N, na presença de um ácido, como ácido acético, e similares, a 80°C durante 16 h. ESQUEMA 14

[00247] De acordo com o Esquema 14, um composto da Fórmula (IA), em que R3 é alquila C1-5 e R5 é H, é oxidado sob condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica, para fornecer um composto da Fórmula (I) em que R5 é -OH. Por exemplo, a reação de um composto de Fórmula (IA), em que R1 é 4-fluorofenila, R2 é ben- zo[d]tiazol-2(3H)-ona, R3 é -CH3, R5 é H, é oxidado com um agente oxidante, como mCPBA, e similares, em um solvente adequado como AcOH, e similares, em temperaturas na faixa de 100 a 130°C, empregando aquecimento por micro-ondas ou convencional, fornece um composto da Fórmula (I), em que X é N, e R5 é -OH.

[00248] Um composto da Fórmula (IA), em que R1 é haloalquila C15, R3 é halo, R5 é H, é reagido em uma reação de acoplamento cruzado catalisada por ferro, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que R3 é alquila C1-5. Por exemplo, um composto da Fórmula (IA), em que R3 é -Cl, é reagido com um catalisador de ferro adequado como acetilacetonato de ferro (III (Fe(acac)3), um reagente alquilmagnésio, um aditivo, como NMP, em um solvente adequado como THF, e similares, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R3 é alquila C1-5. Em um método preferencial, o catalisador de ferro é Fe(acac)3.

[00249] Um composto da Fórmula (IA), em que R3 é halo, é reagido com uma amina adequada em uma reação de deslocamento nucleofí- lico sob condições conhecidas da pessoa versada na técnica. Por exemplo, um composto da Fórmula (IA), em que R3 é -F, é reagido com um nucleófilo, como piperidina, morfolina, -N(CH3)2, e similares, uma base como DIEA, e similares, em um solvente adequado como DMSO, sob temperaturas na faixa de 90 a 120°C, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R3 é piperidina.

[00250] Um composto da Fórmula (IA), em que R3 e R5 são H, e R1 é fenila, é difluorometilado para produzir um composto da Fórmula (I), em que X é N, R3 é -CHF2, R5 é H, e R1 é fenila; ou em que R3 é H, R5 é -CHF2 e R1 é fenila; ou em que R3 e R5 são H e R1 é 4- difluorometilfenila. Por exemplo, a reação de um composto de Fórmula (IA), em que R3 e R5 são H, e R1 é fenila, com difluorometanossulfinato de zinco, em que terc-butil-hidroperóxido, em um solvente adequado como DCE, DMSO, H2O, ou uma mistura dos mesmos, a uma temperatura de cerca de 50 a 100°C, durante um período d e 24 a 73 h. Em um método similar, um composto da Fórmula (IA) em que R3 e R5 são H, e R1 é fenila, é alquilado com o uso de bis((isopropilsulfinil)óxi)zinco em vez de difluorometanossulfinato de zinco, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R3 é H, R5 é -CH(CH3)2 e R1 é fe- nila.

[00251] Um composto da Fórmula (I) em que X é N, R3 é -CH2OH, e R5 é H, é preparado a partir de um composto de Fórmula (IA), em que R3 é -CO2H, e R5 é H em duas etapas. A Fórmula (IA), em que R3 é - CO2H, e R5 é H, é primeiro esterificada, empregando condições conhecidas da pessoa versada na técnica. Por exemplo, pela reação com um ácido adequado, como p-TsOH, H2SO4, e similares, em um solvente alcoólico adequado como MeOH, EtOH, e similares, em temperaturas na faixa de 50 a 80°C, para fornecer um composto de Fórmula (IA), em que R3 é -CO2alquila C1-5, e R5 é H. Em uma segunda etapa, a redução de um composto de éster da Fórmula (IA), em que R3 é -CO2alquila C1-5, e R5 é H com um agente redutor adequado como LAH, e similares, em um solvente adequado como THF, e similares, fornece um composto da Fórmula (I) em que X é N, R3 é -CH2OH, e R5 é H.

[00252] Um composto da Fórmula (I) em que X é N, R1 é - CH2CH2CH2OH, R3 é -haloalquila C1-5, e R5 é H, é preparado a partir de um composto de Fórmula (IA), em que R1 é -CH2CH2CO2CH3, R3 é -haloalquila C1-5, e R5 é H, empregando-se as condições de redução anteriormente descritas. Em um método preferencial, o agente redutor é LAH e o solvente é THF.

[00253] Um composto da Fórmula (I) em que R1-C(=O)NH(alquila C1-5), -C(=O)N(alquila C1-5)2,-C(=O)azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, ou - C(=O)NH-fenila, R3 é -haloalquila C1-5, e R5 é H, é preparado a partir de um composto de Fórmula (1A), em que R1 é haloalquila C1-5, R3 é - haloalquila C1-5, e R5 é H. Por exemplo, um composto da Fórmula (1A), em que R1 é -CCl3, é reagido com uma amina como azetidina, anilina, -NH(alquila C1-5)2, uma base como K2CO3, NaHCO3, e similares, em um solvente como ACN, THF, DMF, H2O, ou uma mistura dos mesmos, em temperaturas na faixa de 65 a 90°C, durante um período de 12 a 24 h, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R1 é -C(=O)NH(alquila C1-5), -C(=O)N(alquila C1-5)2, -C(=O)azetidinila, - C(=O)-pirrolidinila, -C(=O)NH-fenila. Em um método similar, a ciclopro- pilamina foi a amina, TEA é a base, e um reagente de acoplamento como HOBt é adicionado.

[00254] Um composto da Fórmula (1A) em que R2 é substituído por -Br, reagem em uma reação de acoplamento cruzado mediada por metal para fornecer um composto da Fórmula (I), em que R2 é substituído com -alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CH=CH-CH2OH, e fenila. Por exemplo, 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5 - b]piridina é reagido com um ácido fenilborônico, éster de boronato, e similares, na presença de um catalisador de paládio como PdCl2(dtbpf), Pd(PPh3)4, e similares, uma base como K3PO4, aq. Na2CO3, e similares, em um solvente adequado como 1,4-dioxano, DMF, e similares, sob aquecimento por micro-ondas a 100°C, durante um período de 30 minutos, para fornecer um composto de Fórmula (I), especificamente 3-(7-fenil-1H-indazol-5-il)- 2,5-bis (trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina. Em que o éster de boronato tem um grupo protetor como THP instalado, a etapa de desproteção após a etapa de acoplamento é necessária para produzir um composto da Fórmula (I). Em um outro exemplo, 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5 -b]piridina pode sofrer uma reação de Stille, com tributilvinilestanho, e similares, na presença de um catalisador de paládio como Pd(PPh3)4, e similares, em um solvente adequado como tolueno, e similares, sob aquecimento por micro-ondas a 140°C, durante um período de 45 minutos, para fornecer um composto de Fórmula (I), especificamente 2,5-bis(trifluorometil)-3-(7-vinil-1H- indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.

[00255] Um composto da Fórmula (IA), em que R1 e R3 são haloal- quila C1-5, R5 é H, e R2 é 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila, é oxidado sob condições conhecidas pelo versado na técnica, para fornecer o composto N-óxido da Fórmula (I), em que X é N, R1 e R3 são haloalquila C1-5, R5 é H, e R2 é 7-óxido de 1H-pirazolo[3,4-b]piridina. Por exemplo, 5-(2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-pirazolo [3,4- b]piridina é reagido com H2O2 e TFAA, em um solvente como DCM, e similares, em temperaturas na faixa de 0°C à temperatura ambiente para fornecer 7-óxido de 5-(2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina.

[00256] Um composto da Fórmula (IA), em que R1 é cicloalquila C38, R3 é haloalquila C1-5, R5 é H, e R2 é benzo[d]tiazol-2(3H)-ona é alquilado com um agente alquilante como MeI, e similares, uma base como NaH, e similares, em um solvente adequado como DMF, e similares, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R1 é cicloal- quila C3-8, R3 é haloalquila C1-5, R5 é H, e R2 é 3-metilbenzo[d]tiazol-2- (3H)-ona.

[00257] Um composto da Fórmula (IA), em que R1 é alquila C1-5, R3 é haloalquila C1-5, R5 é H, e R2 1H-indazol-5-ila substituída com -Br, é titulado, por reação com Pd/C, gás 3H, em um solvente adequado como EtOH, e similares, por um período de 8 a 12 h, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R1 é alquila C1-5, R3 é haloal- quila C1-5, R5 é H, e R2 1H-indazol-5-ila substituído com 3H.

[00258] Um composto da Fórmula (IA), em que R1 é haloalquila C15, R3 é haloalquila C1-5, R5 é H, e R2 é substituído com -CH=CH- CH2OH, é reduzido, sob condições de hidrogenação conhecidas do versado na técnica, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R1 é haloalquila C1-5, R3 é haloalquila C1-5, R5 é H, e R2 é substituído com -CH2CH2CH2OH ou -CH2CH2CH3. Em um método preferencial, a reação é realizada em um reator H-cubo, sob 60 bar de H2, em um solvente adequado como MeOH ou EtOH, e Pd/C como o catalisador. Em um método similar, um composto da Fórmula (1A), em que R1 é haloalquila C1-5, R3 é -CH=CH-CH2OH, e R5 é H, é reduzido a um composto de Fórmula (I) em que X é N, R1 é haloalquila C1-5, R3 é - CH2CH2CH2OH ou -CH2CH2CH3, e R5 é H. ESQUEMA 15

[00259] De acordo com o Esquema 15, o composto de Fórmula (IB), em que R2a é uma trimetilsilila protegida 1H-indazol, ben- zo[d]tiazol-2(3H)-ona, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinila, em que cada R2a é opcionalmente substituído por halo ou alquila C1-5, é desprotegido com ácido como TFA, HCl, e similares, em um solvente adequado como DCM, e similares, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N e R2 é 1H-indazol, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, 1H-pirazolo[3,4- b]piridinila, em que cada R2 é opcionalmente substituído por halo, ou alquila C1-5.

[00260] Um composto da Fórmula (IB), em que R1 é cicloalquila C38, R3c é -OH, R5 é H, e R2a é um trimetilsilil protegido 1H-indazol, ben- zo[d]tiazol-2(3H)-ona, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinila, em que cada R2a é opcionalmente substituído por halo, ou alquila C1-5, é alquilado sob condições conhecidas pelo versado na técnica, por exemplo, reação com um agente alquilante como MeI, e similares, uma base como NaH, LiH e similares, em um solvente adequado como DMF, e similares, em temperaturas na faixa de 0°C até a temperat ura ambiente, para fornecer um composto de Fórmula (IB) em que R3c é -alcóxi C1-5. A desproteção subsequente de trimetilsilila de um composto da Fórmula (IB), empregando-se as condições anteriormente descritas, fornece um composto da Fórmula (I), em que X é N, R1 é cicloalquila C3-8, R3 é - alcóxi C1-5, R5 é H, e R2 é 1H-indazol, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, ou 1H- pirazolo[3,4-b]piridina, cada um opcionalmente substituído com halo, ou alquila C1-5.

[00261] Um composto da Fórmula (IB), em que R1 é haloalquila C15, R3c é halo, R5 é H, e R2a é um trimetilsilil protegido 1H-indazol, é reagido em uma reação de acoplamento cruzado mediada por metal com um haleto de alquilzinco para fornecer um composto de Fórmula (IB), em que R3c é cicloalquila C3-8. Por exemplo, a reação de um composto de Fórmula (IB), em que R1 é haloalquila C1-5, R3c é halo, R5 é H, e R2a é um trimetilsilil protegido 1H-indazol com um catalisador de paládio como Pd(OAc)2, um ligante como Ru-Phos, e similares, em um solvente adequado como THF, e similares, fornece um composto da Fórmula (IB), em que R1 é haloalquila C1-5, R3c é cicloalquila C3-8, R5 é H, e R2a é um trimetilsilil protegido 1H-indazol. A desproteção do grupo protetor de trimetilsilila empregando-se as condições anteriormente descrito fornece um composto da Fórmula (I), em que X é N, R1 é ha- loalquila C1-5, R3 é cicloalquila C3-8, R5 é H, e R2 é 1H-indazol.

[00262] Um composto da Fórmula (IB), em que R1 é alquila C1-5, R2a é um trimetilsilil protegido 1H-indazol, R3c é -C(=O)N(CH3)OCH3, e R5 é H, é reagido com brometo de metilmagnésio, em um solvente como THF, a temperaturas que variam de -45 a 0 o C, para produzir um composto da Fórmula (IB), em que R1 é alquila C1-5, R2a é um trimetilsilil protegido 1H-indazol, R3c é -C(=O)CH3, e R5 é H. Um composto da Fórmula (IB), em que R1 é alquila C1-5, R2a é um trimetilsilil protegido 1H-indazol, R3c é -C(=O)CH3, e R5 é H, é fluorado sob as condições previamente descritas para fornecer um composto de Fórmula (IB), em que R1 é alquila C1-5, R2a é um trimetilsilil protegido 1H-indazol, R3c é - CF2CH3 e R5 é H. Em um método preferencial, o agente de fluoração é DAST. Um composto da Fórmula (IB), em que R1 é alquila C1-5, R2a é um trimetilsilil protegido 1H-indazol, R3c é -CF2CH3, e R5 é H, é desprotegido empregando-se as condições anteriormente descritas para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R1 é alquila C1-5, R2 é 1H-indazol, R3 é -CF2CH3, e R5 é H. ESQUEMA 16

[00263] De acordo com o Esquema 16, um composto de Fórmula (XXVI), em que R3 é H, halo, alquila C1-5, haloalquila C1-5, ou alcóxi C15, e HAL3 é -Br ou -Cl, é reagido em uma reação one-pot através de uma SNAr (substituição nucleofílica aromática) mediada por metal com um composto de amina da Fórmula (XXIX), e ciclização do amino in-termediário alquinil-piridina. Um composto da Fórmula (XXVI) na pre- sença de um catalisador de paládio como pré-catalisador de Pd de ter-ceira geração BrettPho, Pd2(dba)3, e similares, com ou sem um ligante, como Xantphos, XPhos, DavePhos, e similares, uma base como Cs2CO3, K2CO3 e similares, em um solvente adequado como 1,4- dioxano, tolueno, e similares, em temperaturas na faixa de 100 a 110°C, durante um período de 3 a 18 horas, fornece um composto da Fórmula (I), em que R3 é H, halo, alquila C1-5, haloalquila C1-5, ou alcóxi C1-5, e R1 é alquila C1-5, haloalquila C1-5, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), cicloalquila C3-8, tetra-hidrofurano, -CH2O-tetra-hidropirano, fenila, ou 4-fluorofenila.

[00264] Alternativamente, em um procedimento de duas etapas, partindo de um composto de Fórmula (XXVI) produz um composto de Fórmula (I) através de um composto de alquinil-piridina da Fórmula (XXXIII). Um composto da Fórmula (XXXIII) é acessível a partir de um composto de Fórmula (XXIV) e um composto da Fórmula (XXIX) NH2- R2, na presença de uma catalisador de paládio, como pré-catalisador de Pd de terceira geração, BrettPhos, e similar, uma base como Cs2CO3, K2CO3 e similares, em um solvente adequado como 1,4- dioxano, tolueno, e similares, em temperaturas na faixa de 100 a 120°C, durante um período de 12 a 96 h, para fornecer um composto da Fórmula (XXXIII). Um composto da Fórmula (XXXIII) é submetido a um fechamento de anel sob as condições mediadas por Pd acima ou na presença de um catalisador de ouro como AuCl3, e similares, em um solvente como EtOH, MeOH, e similares a 80°C, du rante um período de 30 min, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é CH. O fechamento de anel pode também ser obtido pelo uso de um reagente como TBAF. ESQUEMA 17

[00265] De acordo com o Esquema 17, um composto de Fórmula (1D) é acessível a partir de uma reação de acoplamento cruzado mediada por metal de um composto de Fórmula (XXXVI), em que R3 é alquila C1-5 ou haloalquila C1-5, com 5-bromo-7-metil-1-((2- trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol ou 5-bromo-7-metil-2-((2 - (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol, na presença de um catalisador de paládio como [Pd(II) (Π-cinamila)Cl]2 e similares, um ligante como Bi- ppyPhos, uma base como NaOtBu, e similares, em um solvente ade-quado como 1,4-dioxano, e aquecimento por micro-ondas a 150 a180°C, durante um período de 30 min. ESQUEMA 18

[00266] De acordo com o Esquema 18, um composto de hidroxime- tila de Fórmula (IC), em que R1 é CH2OH, é mesilatado, então reduzido para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é CH, R1 é alquila C1-5, e R3 é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, ou haloalquila C1-5. Em um método preferencial de mesilação, o agente de mesilação é cloreto de metanossulfonila, a base é DIEA e o solvente é DCM. Em um método preferencial de redução, as condições de redução são Pd/C, sob uma atmosfera de H2, em um solvente como MeOH.

[00267] Um composto de hidroximetila da Fórmula (IC) em que R1 é CH2OH, é oxidado para um aldeído de Fórmula (IC) em que R1 É - CHO, empregando-se condições de oxidação conhecidas pelo versado na técnica, por exemplo, DMP (periodinano de Dess-Martin), SO3- piridina, condições de Swern [(COCl)2, DMSO, Et3N], PCC, e similares, em um solvente como EtOAc, DMSO, DCM, e similares, em temperaturas na faixa de cerca de -78°C à temperatura ambi ente. Em um método preferencial, um composto de Fórmula (IC) é oxidado com perio- dinano de Dess-Martin, em DCM, a 20°C por 1 h. O co mposto de carbonila de Fórmula (IC) em que R1 é CHO, é fluorado com um agente de fluoração como, DAST, XtalFluor®, Deoxo-Fluor®, e similares, em um solvente adequado como DCM, e similares, em temperaturas na faixa de -78°C a 50°C, durante um período de 2 a 16 h. Em um método preferencial, a Fórmula (IC) em que R1 é CHO, é reagido com um agente de fluoração como DAST, em um solvente adequado, como DCM, a 0 a 30°C, durante 5 h, para fornecer um comp osto de Fórmula (I), em que X é CH, e R1 é CHF2. ESQUEMA 19

[00268] De acordo com o Esquema 19, um composto da Fórmula (1D), em que R3 é haloalquila C1-5, R1 e R6a são H, e R2a é um trimetil- silil protegido 1H-indazol opcionalmente substituído com halo, ou alquila C1-5, é reagido sob condições de formilação de Vilsmeier-Haack (POCl3, DMF), para fornecer um composto de Fórmula (1D) em que R1 é H, R3 é haloalquila C1-5, R2a é um trimetilsilil protegido 1H-indazol opcionalmente substituído com halo ou alquila C1-5, e R6a é C(=O)H. Um produto adicional da reação de Vilsmeier-Haack é um composto de Fórmula (I), em que X é CR6, R6 é H, R1 é H, R3 é haloalquila C1-5, e R2 é 1H-indazol opcionalmente substituído com alquila C1-5. A desproteção do grupo protetor trimetilsilila de um composto de Fórmula (1D) empregando-se condições anteriormente descritas fornece um composto da Fórmula (1D) em que R1 é H, R3 é haloalquila C1-5, R2a é 1H- indazol opcionalmente substituído com halo ou alquila C1-5, e R6a é C(=O)H. A reação de Baeyer-Villiger de um composto da Fórmula (1D) em que R1 é H, R3 é haloalquila C1-5, R2a é 1H-indazol opcionalmente substituído com alquila C1-5, com mCPBA e a remoção grupo acetato resultante produz um composto da fórmula (I), em que X é CR6, R6 é - OH, R1 é H, R3 é haloalquila C1-5, e R2 é 1H-indazol opcionalmente substituído com alquila C1-5.

[00269] Um composto da fórmula (1D) em que R1 é H, R3 é haloal- quila C1-5, R2a é um trimetilsilil protegido 1H-indazol opcionalmente substituído com halo ou alquila C1-5, e R6a é C(=O)H. Alternativamente, a funcionalidade de aldeído em um composto de Fórmula (XIII), é fluo- rado com um agente de fluoração, como, DAST, XtalFluor®, DeoxoFluor®, e similares, em um solvente adequado como DCM, e similares, em temperaturas na faixa de -78°C a 50°C, durante u m período de 2 a 16 h. Em um método preferencial, um composto de Fórmula (1D) em que R1 é H, R3 é haloalquila C1-5, R2a é um trimetilsilil protegido 1H- indazol opcionalmente substituído com alquila C1-5, é reagido com uma agente de fluoração como DAST, em um solvente adequado, como DCM, em 0 até 50°C, por 16 h, para fornecer um comp osto de Fórmula (ID) em que X é CR6, R6 é -haloalquila C1-5, R1 é H, R3 é haloalquila C15, R2a é um trimetilsilil protegido 1H-indazol opcionalmente substituído com alquila C1-5. A desproteção do grupo protetor trimetilsilila de um composto de Fórmula (1D) empregando-se condições anteriormente descritas fornece um composto da Fórmula (1), X é CR6, R6 é - haloalquila C1-5, R1 é H, R3 é haloalquila C1-5, e R2 é 1H-indazol opcionalmente substituído com halo ou alquila C1-5. ESQUEMA 20

[00270] De acordo com o Esquema 20, um composto da Fórmula (I), em que R3 é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, haloalquila C1-5 ou, R1 é alquila C1-5, haloalquila C1-5, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), cicloalqui- la C3-8, tetra-hidrofurano, -CH2O-tetra-hidropirano, fenila, ou 4- fluorofenila é acessível a partir de um composto de fórmula (XXXIV) em duas etapas. Na primeira etapa, um composto de fórmula (XXXIV) é brominado para tribromo intermediário (XXXV), usando tribrometo de piridínio em tBuOH a 20°C durante 2 a 3 h. O intermediário (XXXV) é usado diretamente na segunda etapa sem isolamento. O tribrometo intermediário (XXXV) pode ser reduzido com um agente redutor, como pó de zinco, em um solvente como ácido acético, e similares, ao 20°C, durante um período de 30 min a 1 h. Em um método preferencial, um composto de fórmula (XXXV) é reagido com pó de zinco em ácido acético a 20°C por 30 min para produzir um composto co m fórmula (I), em que X é C-R6, R6 é Br, R1 é alquila C1-5, haloalquila C1-5, -CH2OCH3, - CH(OCH3) (CH3), cicloalquila C3-8, tetra-hidrofurano, -CH2O-tetra- hidropirano, fenila, ou 4-fluorofenila, R3 é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, haloalquila C1-5, e R2 é indolin-2-ona. Em um método alternativo, um composto da fórmula (XXXIV) é oxidado com tribrometo de piridí- nio em um solvente, como água, AcOH, ou uma mistura dos mesmos, a temperaturas na faixa de 80 a 90°C, durante um pe ríodo de 16 a 24 h, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é C-R6 e R6 é H.

[00271] A incorporação de 18F ou 19F em um composto de Fórmula (I), em que R1 é piridinila substituída com -Cl, -Br, -F, é realizada de acordo com o método como descrito no Exemplo 444 e 445. De modo similar, outros compostos de Fórmula (I) podem ser preparados para uso em estudos de PET.

[00272] Os compostos da Fórmula (I) podem ser convertidos em seus sais correspondentes com o uso de métodos conhecidos por um versado na técnica. Por exemplo, uma amina da Fórmula (I) é tratada com ácido trifluoroacético, HCl ou ácido cítrico em um solvente como Et2O, CH2Cl2, THF, CH3OH, clorofórmio ou isopropanol para fornecer a forma de sal correspondente. Alternativamente, sais de ácido triflúor acético ou de ácido fórmico são obtidos como um resultado de condições de purificação por HPLC de fase reversa. As formas cristalinas dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I) podem ser obtidas na forma cristalina por recristalização a partir de solventes polares (incluindo misturas de solventes polares e misturas aquosas de solventes polares) ou a partir de solventes não polares (incluindo misturas de solventes não polares).

[00273] Em que os compostos têm, de acordo com esta invenção, ao menos um centro quiral, os mesmos devem existir adicionalmente como enantiômeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, os mesmos devem existir adicionalmente como diaste- reômeros. Deve ser entendido que todos esses isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente invenção.

[00274] Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima descritos podem ser obtidos como formas únicas, como enanti- ômeros únicos, por síntese específica quanto à forma ou por resolução. Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima podem ser alternativamente obtidos como misturas de várias formas, como misturas racêmicas (1:1) ou não racêmicas (não 1:1). Nos casos em que são obtidas misturas racêmicas e não racêmicas de enantiô- meros, os enantiômeros únicos podem ser isolados com o uso de mé-todos de separação convencionais conhecidos por um versado na téc-nica, como cromatografia quiral, recristalização, formação de sal dias- tereomérico, derivatização em adutos diasteroméricos, biotransforma- ção ou transformação enzimática. Nos casos em que forem obtidas misturas regioisoméricas ou diastereoméricas, conforme aplicável, isômeros únicos podem ser separados com o uso de métodos conven-cionais como cromatografia ou cristalização.

[00275] Os exemplos específicos a seguir são fornecidos para ilustrar adicionalmente a invenção e as várias modalidades preferenciais.

EXEMPLOS

[00276] Para a obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo, bem como dos dados analíticos correspondentes, foram seguidos os protocolos experimentais e analíticos apresentados a seguir, exceto em que indicado em contrário.

[00277] Exceto em que especificado em contrário, as misturas de reação foram agitadas magneticamente à temperatura ambiente (ta) sob uma atmosfera de nitrogênio. Quando as soluções foram "secas", as mesmas foram geralmente submetidas à secagem com um agente secante como Na2SO4 ou MgSO4. Nos casos em que as misturas, soluções e extratos foram "concentrados", os mesmos foram tipicamente concentrados em um evaporador giratório sob pressão reduzida. As reações sob condições de irradiação de micro-ondas foram executadas em um instrumento Biotage Initiator ou CEM (Reator de Microondas) Discover.

[00278] Para as reações conduzidas sob condições de fluxo contínuo, "escoadas através de um misturador LTF-VS" se refere ao uso de um Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump que está em linha através da tubulação de PTFE (politetrafluoroetileno) de 1/16" a um mistu- rador LTF-VS (Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com)), exceto em que indicado em contrário.

[00279] Cromatografia em sílica-gel de fase normal (FCC) foi realizada em sílica-gel (SiO2) usando cartuchos pré-embalados.

[00280] A cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa preparatória (RP HPLC) foi realizada em:

[00281] Uma HPLC Agilent com uma coluna Xterra Prep RP18 (5 μm, 30 x 100 ou 50 x 150 mm), ou uma coluna XBridge C18 OBD (5 μm, 30 x 100 ou 50 x 150 mm) e uma fase móvel de 5% de ACN em NH4OH a 20 mM foi mantida durante 2 minutos, então, um gradiente de 5 a 99% de ACN durante 15 minutos, então, mantida a 99% de ACN durante 5 minutos, com uma vazão de 40 ou 80 ml/min.

[00282] ou

[00283] Uma HPLC com equipamento Shimadzu Série LC-8A com uma coluna ODS-3 Inertsil (3 μm, 30 x 100 mm, T = 45°C), fase móvel de 5% de ACN em H2O (ambos com 0,05% de TFA) foi mantida durante 1 minuto, então, um gradiente de 5 a 99% de ACN durante 6 minutos, então, mantida a 99% de ACN durante 3 minutos, com uma vazão de 80 ml/min.

[00284] ou

[00285] Uma HPLC com equipamento Shimadzu Série LC-8A com uma coluna XBridge C18 OBD (5 μm, 50 x 100 mm), fase móvel de 5% de ACN em H2O (ambos com 0,05% de TFA) foi mantida durante 1 minuto, então, um gradiente de 5 a 99% de ACN durante 14 minutos, então, mantida a 99% de ACN durante 10 minutos, com uma vazão de 80 ml/min.

[00286] ou

[00287] HPLC Gilson com uma coluna XBridge C18 (5 μm, 100 x 50 mm), fase móvel de 5 a 99% de ACN em NH4OH a 20 mM ao longo de 10 minutos e, então, mantida a 99% de ACN durante 2 minutos, a uma vazão de 80 ml/min.

[00288] Teste de controle de qualidade inclui identidade, pureza química e radioquímica por HPLC com o uso de uma coluna XBridge C18 (5 μm, 4,6 x 250 mm) eluída com uma mistura de metanol/acetato de amônio 5 mM, 65/35, v/v a uma taxa de fluxo de 1 mL/min, equipado com detecção serial de raios UV (280 nm) e gama.

[00289] A cromatografia líquida de alta eficiência preparativa super- crítica (SFC) foi realizada em um sistema SFC preparativo Jasco, em um sistema APS 1010 da Berger instruments ou em um SFC-PICLAB- PREP 200 (PIC SOLUTION, Avignon, França). As separações foram conduzidas de 100 a 150 bar com uma vazão variando entre 40 e 60 ml/min. A coluna foi aquecida entre 35 e 40°C.

[00290] Espectros de massa (EM) foram obtidos em um equipamento Agilent série 1100 MSD, com o uso de ionização por electrospray (ESI) em modo positivo, exceto em que indicado em contrário. A massa calculada (calc.) corresponde à massa exata.

[00291] Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN "nuclear magnetic ressonance") foram obtidos em espectrômetros Bruker modelo DRX. Definições para multiplicidade são as seguintes: s = sin- gleto, d = dubleto, t= tripleto, q = quarteto, m = multipleto, br = amplo. Ficará entendido que para compostos compreendendo um próton cambiável, o referido próton pode ou não ser visível em um espectro RMN dependendo da escolha do solvente usado para executar o espectro RMN e a concentração do composto na solução.

[00292] Foram gerados nomes de produtos químicos com o uso do equipamento ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0 (Cambrid- geSoft Corp., Cambridge, MA) ou ACD/Name Versão 10.01 (Advanced Chemistry).

[00293] Os compostos designados como R* ou S* são compostos enantiopuros em que a configuração absoluta não foi determinada. Intermediário 1: 2-Cloro-6-iodopiridina-3-ol.

[00294] Etapa A: 2-Nitroacetamida. Nitroacetato de etila (5,6 mL, 50,5 mmol) foi adicionado a hidróxido de amônio (28% em água, 34 mL, 505 mmol) e isto foi agitado à temperatura ambiente por quatro dias. A reação foi resfriada até 0°C e acidificada até pH=1 com HCl concentrado. Ela foi extraída com EtOAc (x3) e os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados a vácuo para fornecer um sólido branco (3,95 g, 75%). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 7,84 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,28 (s, 2H).

[00295] Etapa B: (E)-1-Ciclopropil-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona. 1-Ciclopropiletanona (5,0 mL, 50,5 mmol) e 1,1-dimetóxi-N,N- dimetilmetanamina (6,7 mL, 50,5 mmol) foram combinados. Ácido p- toluenossulfônico (87 mg, 0,505 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 100°C por 16 h. A a reação foi concentrad a e o material bruto foi submetido à etapa seguinte sem purificação. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 7,56 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,45 (s, 6H), 1,80 (tt, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 1,06 - 0,95 (m, 2H), 0,75 (dt, J = 7,9, 3,4 Hz, 2H).

[00296] Etapa C: 6-Ciclopropil-3-nitropiridin-2(1 H-ona. 2- Nitroacetamida (3,95 g, 38,0 mmol) foi incorporado em água (4,4 mL, 244 mmol) e acetato de piperidínio (2,2 g, 15,2 mmol). A isto foi adicionado (E)-1-ciclopropil-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (5,28 g, 38,0 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O precipitado foi filtrado e lavado com água e hexanos para fornecer o composto do título como um pó amarelo claro (1,06 g, 15,5%). O filtrado foi então extraído com DCM (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título (1,80 g, 26%). MS (ESI): massa calculada para C8H8N2O3, 180,1; m/z encontrada, 181,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) Δ 12,89 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,00 (tt, J = 8,3, 5,0 Hz, 1H), 1,30 - 1,16 (m, 2H), 1,12 - 0,95 (m, 2H).

[00297] Etapa D: 2-Cloro-6-ciclopropil-3-nitropiridina. 6-Ciclopropil- 3-nitropiridin-2(1H)-ona (0,99 g, 5,48 mmol) e oxicloreto de fósforo (4,45 mL, 47,8 mmol) foram agitados a 85°C por 16 h . A reação foi concentrada, então, diluída com solução aquosa de NaHCO3 e extraída com EtOAc (x3). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 30% de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título como um sólido branco (0,85 g, 78%). MS (ESI): massa calculada para C8H7ClN2O2, 198,6; m/z encontrada 199,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J = 12,7, 7,5, 5,4 Hz, 1H), 1,30 - 1,05 (m, 4H). Intermediário 2: 6-( terc-Butil)-2-cloro-3-nitropiridina.

[00298] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 1. MS (ESI): massa calculada para C9H11ClN2O2, 214,0; m/z encontrada 215,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H). Intermediário 3: 2-Cloro-6-isopropil-3-nitropiridina.

[00299] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 1. MS (ESI): massa calculada para C8H9ClN2O2, 200,0; m/z encontrada 201,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Intermediário 4: 6-Cloro-5-nitropiridin-2(1H)-ona.

[00300] Uma solução de 2-cloro-6-metóxi-3-nitropiridina (5,0 g, 26,5 mmol) em ácido clorídrico concentrado (40 mL) foi aquecida a 120°C por 6 h. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e vertida sobre gelo. Quando o gelo se fundiu, sólido marrom escuro foi filtrado, lavado com água e secado a ar no filtro durante 2 h para fornecer o composto do título (2,8 g, 60%). MS (ESI): massa calculada para C5H3ClN2O3, 174,5; m/z encontrada 175,5 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 13,10 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H). Intermediário 5: 6-Amino-4-clorobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00301] Etapa A: 4-Cloro-6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona. Uma solução de 4-clorobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (1,5 g, 8,1 mmol) em H2SO4 (10 mL) foi resfriada até -50°C em um banho de acetonitrila/gelo seco. HNO3 fumegante (0,4 mL, 8,9 mmol) foi adicionado por gotejamento à solução durante vários minutos, e a reação foi deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente. A reação foi vertida em água gelada e agitada durante 30 min. O precipitado resultante foi filtrado. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,6 g, 32%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 - 12,73 (s, 1H), 8,71 - 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 - 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H).

[00302] Etapa B: 6-Amino-4-clorobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona. A uma solução de 4-cloro-6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (0,25 g, 1,1 mmol) em EtOH (50 mL) e NHCl4 (4 mL) sat. Adicionou-se poeira de zinco (0,70 g, 11 mmol). A reação foi aquecida até 60°C d urante 3 h, então, filtrada para através de uma camada de Celite® e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado a vácuo e diluído com EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada, secada e concentrada para fornecer o produto desejado (0,075 g, 35%). MS (ESI): massa calculada para C7H5ClN2OS, 199,9; m/z encontrada, 200,9 [M+H]+. Intermediário 6: 6-Amino-4-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00303] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 5. MS (ESI): massa calculada para C8H8N2OS, 180,04; m/z encontrada, 181,0 [M+H]+. Intermediário 7: 6-Amino-4-bromobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona.

[00304] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 5. MS (ESI): massa calculada para C7H5BrN2O2, 227,95; m/z encontrada, 228,9 [M+H]+. Intermediário 8: 6-Amino-4-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona.

[00305] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 5. MS (ESI): massa calculada para C7H5FN2O2, 168,03; m/z encontrada, 169,05 [M+H]+. Intermediário 9: 2-((2-(T rimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-amina.

[00306] Etapa A: 5-Nitro-2-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol. NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 3,2 g, 79 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução resfriada de 5-nitro-1H-indazol (10 g, 61 mmol) em DMF (150 mL) a 0°C sob N 2. A mistura resultante foi mantida sob agitação a 0°C durante 10 minutos, entã o, SEM-Cl (14,3 mL, 72,8 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura foi deixad a aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (100 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para fornecer o composto de título e seu regioisômero (31 g, 100%). MS (ESI): massa calculada para C13H19N3O3Si, 293,1; m/z encontrada, 294,0 [M+H]+.

[00307] Etapa B: 2-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-amina. Uma solução de 5-nitro-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol (18 g, 61 mmol), Pd/C 10% (1,8 g) e EtOH (125 mL) em um frasco de 250 mL foi colocada sob um balão de H2 e agitada de um dia para o outro. A reação foi filtrada através de Celite® e a solução resultante foi concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc:DCM) produziu o composto do título e seu regioisômero (16,7 g, 92,8%). MS (ESI): massa calculada para C13H21N3OSi, 263,1; m/z encontrada, 264,1 [M+H]+. Intermediário 10: 5-Amino-7-metilindolin-2-ona.

[00308] Etapa A: 7-Metil-5-nitroindolin-2-ona. Um frasco de fundo redondo carregado com 7-metiloxindol (2 g, 13,6 mmol) foi suspenso em ácido sulfúrico concentrado (27 mL), sob atmosfera ambiente com um tubo de secagem instalado, e a mistura de reação foi resfriada para -50°C. Enquanto sob agitação, uma solução de áci do nítrico fume- gante (90%, grau reagente ACS) (0,5 mL, 12 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (7 mL) foi adicionada por gotejamento durante 5 minutos. Após o término da adição de reagente, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi aquecida para 20°C com ráp ida agitação. A suspensão foi resfriada bruscamente vertendo-se sobre gelo (200 mL). O precipitado marrom claro resultante foi coletado sobre papel de filtro, lavado com água, e secado sob uma corrente de ar durante 18 h para fornecer o composto do título como um sólido castanho claro (2,37 g, 91%). MS (ESI): massa calculada para C9H8N2O3, 192,0; m/z encontrada, 193,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 11,08 (s, 1H), 8,02 - 8,00 (dt, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).

[00309] Etapa B: 5-Amino-7-metilindolin-2-ona. A um frasco contendo 7-metil-5-nitro-2-oxindol (2,37 g, 12,3 mmol) foi adicionado EtOH (123 mL), EtOAc (123 mL), e Pd/C (10%) (1,31 g). A suspensão foi colocada sob atmosfera de nitrogênio, então, pressurizada com gás hidrogênio de um balão e agitada vigorosamente a 20°C . Após 2 h a 20°C, todo o oxindol parece ter se dissolvido. A re ação foi colocada sob gás nitrogênio e diluída com EtOAc (100 mL) e EtOH (100 mL). A suspensão resultante foi filtrada através de Celite® 545, e as substâncias orgânicas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,02 g, 51%) como um sólido rosa em pó. MS (ESI): massa calculada para C9H10N2O, 192,0; m/z encontrada, 193,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 9,96 (s, 1H), 6,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,56 (br. s., 2H), 3,30 (s, 2H), 2,05 (s, 3H). Intermediário 11: 5-Amino-1H-indol-1-carboxilato de t erc- butila.

[00310] Etapa A: 5-nitro-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila de terc-Butila. Dicarbonato de di-terc-butila (8,07 g, 37,0 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de 5-nitroindol (6,00 g, 37,0 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (226 mg, 1,85 mmol) em THF (60 mL) a 0°C. A mistura foi então agitada durante 3 h a 20°C . A solução de reação foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em DCM (150 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e o solvente evaporado a vácuo para produzir o composto do título (9,60 g, 99%).

[00311] Etapa B: 5-Amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila. Uma solução de 5-nitro-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (9,60 g, 36,6 mmol) em THF (125 mL) e EtOH (125 mL) foi desgaseificada por bor- bulhamento através de gás nitrogênio e Pd/C 10% (1,00 g, 0,94 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada a 20°C sob uma at-mosfera de gás hidrogênio durante 24 h. A suspensão foi filtrada através de uma camada de Celite® 545, e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (8,45 g, 99%) como um óleo amarelo espesso. MS (ESI): massa calculada parra C13H16N2O2, 232,1; m/z encontrada, 233 [M+H]+. Intermediário 12: 5-Aminoindolina-1-carboxilato de terc-butila.

[00312] A uma solução de 5-nitro-1H-indol-1-carboxilato de ter- butila (Etapa A, intermediário 11, 1,49 g, 5,68 mmol) em metanol (30 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd/C 5% (149 mg). A suspensão resultante foi agitada a 20°C sob uma atm osfera de gás hidrogênio durante 24 h. A suspensão foi filtrada através de uma ca- mada de Celite® 545, e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título 1,3 g, 98%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Intermediário 13: 5-Bromo-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H- indazol.

[00313] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 9, etapa A com o uso de 5-bromo-7-metil-1H-indazol. MS (ESI): massa calculada para C14H21BrN2OSi 340,1; m/z encontrada 341,1 [M+H]+. Intermediário 14: 7-Metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)1 H-indazol-5- amina

Método A:

[00314] Etapa A: 2-Bromo-6-metil-4-nitroanilina. A uma suspensão de 2-metil-4-nitroanilina (10,0 g, 65,7 mmol) em ácido acético glacial (100 mL) a 20°C foi adicionado bromo (3,4 mL, 66 mm ol) por goteja- mento durante 40 min. A mistura foi agitada a 20°C por mais 30 min. Então, água (100 mL) foi adicionado, e o precipitado resultante foi coletado por filtração e secado a vácuo a 80°C durante 6 h para produzir o composto do título (14,1 g, 99%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C7H7BrN2O2 230,0; m/z encontrada 231 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).

[00315] Etapa B: 7-Bromo-5-nitro-1H-indazol. A uma solução de 2- bromo-6-metil-4-nitroanilina (14,1 g, 61,0 mmol) em ácido acético glacial (162 mL) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (6,32 g, 91,5 mmol) em água (14 mL) por gotejamento durante 10 min. Durante esse tempo, a solução de reação foi resfriada em um banho de gelo para manter a temperatura de reação interna abaixo de 25°C. A reação foi agitada a 20°C por 1 h. A solução de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi triturado com 1:1 de metanol: água. O precipitado resultante foi coletado por filtração e secado a vácuo a 80°C por 6 h para fornecer o composto do título (10,4 g, 49%) como um sólido vermelho. MS (ESI): massa calculada para C7H4BrN3O2 241,0; m/z encontrada 242 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 8,84 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (s, 1H).

[00316] Etapa C: 7-Bromo-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol. A uma solução de 7-bromo-5-nitro-1H-indazol (2,00 g, 8,26 mmol) em DMF (60 mL) 0°C adicionou-se hidreto de só dio (dispersão a 60% em óleo mineral, 413 mg, 10,3 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até 20°C e agitada por 15 min. Entã o a reação foi resfriada novamente para 0°C e SEM-Cl (1,6 mL, 9,1 mmol) foi adicio-nado por gotejamento. A reação foi novamente deixada aquecer até 20°C e agitada durante 18 horas. A reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram coletadas e secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. Purificação (FCC, SiO2; EtOAc/heptano 5:95 a 15:85 forneceu o com-posto do título (1,09 g, 34%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) Δ 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 3,76 - 3,45 (m, 2H), 0,98 - 0,79 (m, 2H), -0,07 (s, 9H).

[00317] Etapa D: 7-Metil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol. A uma solução agitada de 7-bromo-5-nitro-1-((2- trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol (1,09 g, 2,93 mmol), Pd(PPh3)4 (169 mg, 0,146 mmol) e Cs2CO3 (1,91 g, 5,85 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL), através da qual foi borbulhado gás nitrogênio, foi adicionado tri- metilboroxima (0,45 mL, 3,22 mmol). A reação foi agitada a 105°C por 16 horas. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foi então extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. Purificação (FCC, SiO2; 5:95 a 30:70 de EtOAc:heptanos) forneceu o composto do título (857 mg, 90%) como um sólido vermelho. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) Δ 8,54 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 3,64 - 3,47 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 0,94 - 0,78 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).

[00318] Etapa E: 7-Metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol-5- amina. A uma solução agitada de 7-metil-5-nitro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol (857 mg, 2,79 mmol) em metanol (25 mL), que havia sido previamente purgado com nitrogênio, foi adicionado Pd/C 10% (59 mg). A reação foi colocada sob uma atmosfera de gás hidrogênio e agitada a 20°C de um dia para o outro. A suspensão foi filtrada através de uma camada de Celite® 545, a torta do filtro resultante foi lavada com MeOH, e as fases orgânicas combinadas concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 70:30 EtOAc heptanos) forneceu o composto do título (620 mg, 76%) como um sólido vermelho. MS (ESI): massa calculada para C14H23N3OSi 277,1; m/z encontrada, 278 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 7,73 (s, 1H), 6,59 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,42 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 0,77 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,05 (s, 9H).

Método B:

[00319] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 9. Intermediário 15: 1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina.

[00320] A uma solução agitada de 5-nitro-7-azaindol (500 mg, 3,07 mmol) em metanol (125 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adiciona- do Pd/C 10% (326 mg, 0,306 mmol). A reação foi colocada sob uma atmosfera de gás hidrogênio e agitada a 20°C de um dia para o outro. A suspensão foi filtrada através de uma camada de Celite® 545, a torta do filtro resultante foi lavada com MeOH, e as fases orgânicas combinadas concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (408 mg, 100%). MS (ESI): massa calculada para C7H7N3 133,1; m/z encontrada 133,9 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 11,04 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,22 - 6,06 (m, 1H), 4,62 (s, 2H). Intermediário 16: 6-Amino-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzo[d]tiazol-

[00321] Etapa A: 6-Nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona. A uma solução de 2-hidroxibenzotiazol (1,0 g, 6,5 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (26 mL) a 0°C foi adicionado por gotejamento ácido nítrico fumegante (90% grau reagente ACS) (0,42 mL, 6,5 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 30 min então a mistura foi ve rtida sobre gelo (83 mL). Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada até pH ~ 7 e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (1,11 g, 87%). MS (ESI): massa calculada para C7H4N2O3S, 196,0; m/z encontrada, 197,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 12,56 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H).

[00322] Etapa B: 6-Nitro-3-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)benzo[d]tiazol- 2(3H)-ona. A uma solução agitada de 6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (1,11 g, 5,66 mmol) em tetra-hidrofurano (13 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 272 mg, 6,79 mmol). Após 30 minutos, SEM-Cl(1,0 mL, 5,7 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi deixada aquecer até 20°C e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. Purificação (FCC, SiO2; 0:100 a 80:20 de EtOAc:heptanos) forneceu o composto do título (1,02 g, 55%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 8,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,59 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,01 (s, 9H).

[00323] Etapa C 6-Amino-3-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. A uma solução agitada de 6-nitro-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (1,02 g, 3,13 mmol) em EtOAc (125 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd/C 10% (125 mg, 0,585 mmol). A reação foi colocada sob uma atmosfera de gás hidrogênio e agitada a 20°C de um dia para o outro. Então, um segundo lote de Pd/C 10% (125 mg, 0,585 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada a 20°C de um dia para o outro. A suspensão foi filtrada através de uma camada de Celite® 545 e a torta do filtro resultante foi lavada com MeOH. As fases orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (906 mg, 98%). MS (ESI): massa calculada para C13H20N2O2SSi 296,1; m/z encontrada 297,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,53 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,84 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,01 (d, J = 6,0 Hz, 9H). Intermediário 17: 5-Amino-7-fluoroindolin-2-ona.

[00324] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 10. MS (ESI): massa calculada para C8H7FN2O 166,1; m/z encontrada 167,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 10,33 (s, 1H), 6,36 - 6,30 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 6,28 - 6,20 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,39 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6) Δ - 133,21 - 133,30 (d, J = 12,5 Hz). Intermediário 18: 5-Amino-7-cloroindolin-2-ona.

[00325] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 10. MS (ESI): massa calculada para C8H7ClN2O, 182,0; m/z encontrada, 183,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 10,28 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,44 (s, 2H). Intermediário 19: 7-Cloro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol-5- amina.

[00326] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 14, começando com 2-cloro-6-metil-4-nitroanilina, e omitindo as etapas A e D. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) Δ 7,82 (s, 1H), 6,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,60 - 3,47 (m, 2H), 0,90 - 0,77 (m, 2H), 0,04 (s, 9H). Intermediário 20: 1 -((2-(T rimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-amina.

[00327] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 9. MS (ESI): massa calculada para C12H20N4OSi, 264,1; m/z encontrada, 265,1 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,79 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,1 (s, 9H). Intermediário 21: 1-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-amina.

[00328] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 9. MS (ESI): massa calculada para C13H21N3OSi, 263,1; m/z encontrada, 264,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) Δ 7,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 6,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,62 - 3,42 (m, 4H), 0,95 - 0,86 (m, 2H), 0,05 (s, 9H). Intermediário 22: 3-Flúor-1H-indazol-5-amina.

[00329] Etapa A: 3-Flúor-5-nitro-1 H-indazol. A uma solução de 5- nitro-1H-indazol (75 mg, 0,460 mmol) em acetonitrila (0,31 mL), adicionou-se Selectfluor® (162 mg, 0,460 mmol) e ácido acético (0,31 mL). A mistura de reação foi aquecida no micro-ondas a 150°C durante 30 min. A reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 20 a 100% de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título (25 mg, 30%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H).

[00330] Etapa B: 3-Flúor-1 H-indazol-5-amina. Uma solução de 3- flúor-5-nitro-1H-indazol (220 mg, 1,22 mmol) e Pd/C 10% (130 mg, 0,122 mmol) em EtOH (12 mL) foi agitada sob hidrogênio à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi filtrada através de Celite® com MeOH e a solução resultante foi concentrada a vácuo. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 7,27-7,20 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H). Intermediário 23: 2-Cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1-in- 1-il)-6-(trifluorometil)-piridina.

[00331] Etapa A: 2-Cloro-3-iodo-6-(trifluorometil)piridina Um frasco sob atmosfera de nitrogênio foi carregado com THF anidro (240 mL) e resfriado até -78°C durante 10 a minutos enquanto d i-isopropilamida de lítio em THF/heptanos (60 mL, 2 M, 121 mmol) foi adicionado. Então, uma solução de 2-cloro-6-trifluorometilpiridina (20 g, 110 mmol) em THF anidro (60 mL) foi adicionada lentamente durante 10 minutos, e a reação foi agitada a -78°C durante outros 30 mi nutos. Então, uma solução de iodo (30,7 g, 121 mmol) em THF anidro (60 mL) foi adicionada lentamente durante 10 minutos, e a reação foi agitada -78°C durante mais 35 minutos. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (300 mL) a -78°C, e deixada aquecer até 0 a 5°C. A reação foi extraída em EtOAc (360 mL) e a fase orgânica lavada duas vezes com 10% de tiossulfato de sódio aquoso (400 mL no total) e salmoura (200 mL). As substâncias orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 100:0 a 60:40 hexa- nos:DCM) forneceu o composto do título como um sólido branco cero- so (20,3 g, 60%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,35 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3 Δ - 68,09 (s)

[00332] Etapa B: 2-Cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1- in-1-il)-6-(trifluorometil)-piridina. A um tubo lacrado foi adicionado, em ordem, 2-cloro-3- iodo-6-(trifluorometil)piridina (1 g, 3,2 mmol), cloreto de lítio anidro (344 mg, 8,13 mmol), DMF (13 mL) e TEA (1,4 mL, 9,8 mmol). A solução foi desgaseificada mediante o borbulhamento de ni-trogênio durante 5 min. Então, PdCl2(PPh3)2 (228 mg, 0,325 mmol) e tetra-hidro-2-(2-propinilóxi)-2H-pirano (0,68 mL, 4,9 mmol) foram adici-onados. O tubo foi imediatamente vedado sob uma atmosfera de nitro-gênio e agitado vigorosamente a 50°C por 16 h. Após a remoção do banho de aquecimento e esfriamento até 20°C, a reação foi vertida em EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água (250 mL no total), salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 20% de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título como um óleo amarelo (915 mg, 88%). MS (ESI): massa calculada para C14H13ClF3NO2, 319,1; m/z encontrada 320,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 7,94 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 3,66 - 3,51 (dd, J = 11,1, 1,4 Hz, 1H), 1,95 - 1,57 (m, 6H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) Δ -68,04 (s). Intermediário 24:2-Cloro-3-(5-fluoropent-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina.

[00333] Etapa A: 4-Metilbenzenossulfonato de pent-4-in-1-ila. A uma solução de pent-4-in-1-ol (15 g, 0,18 mol) e TEA (37 mL, 0,27 mol) em DCM (114 mL) a 0 a 4°C, foi adicionada por gotejamento uma solução de cloreto de toluenossulfonila (37,8 g, 0,21 mol) em DCM (25 mL). Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Um precipitado se formou durante a reação e foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado, diluído com éter dietílico (250 mL), e lavado com salmoura (150 mL). As substâncias orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 20% de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título como um óleo amarelo (36 g, 85%). MS (ESI): massa calculada para C12H14O4S, 238,1; m/z encontrada, 239,1 [M+H]+.

[00334] Etapa B: 5-Fluoropent-1-ina. A um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado 4-metilbenzenossulfonato de pent-4-in-1-ila (20 g, 84 mmol) e TBAF (31 mL, 75% solução de água, 84 mmol), e a mistura foi agitada e aquecida a 45°C por uma hora. Um aparelho de destilação-condensação foi instalado, e a mistura foi purificada por destilação. A fração que era volátil a 75 a 90°C fo i coletada para produzir 5-fluoropent-1-ino como um líquido incolor (6,8 g, 94%). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 4,56 (dtd, J = 47,1, 5,8, 1,0 Hz, 2H), 2,36 (tdd, J = 7,0, 2,7, 1,0 Hz, 2H), 1,99 (td, J = 2,7, 0,7 Hz, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 2H).

[00335] Etapa C:2-Cloro-3-(5-fluoropent-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina. 3-Bromo-2-cloro-6-trifluorometil piridina (700 mg, 2,67 mmol), PdCl2(PPh3)2 (188 mg, 0,27 mmol) e cloreto de lítio anidro (228 mg, 5,38 mmol) foram vedados em um frasco de reação seco com uma tampa de septo e o frasco colocado em um forno. DMF (5,4 mL) e TEA (1,1 mL, 8,1 mmol) foram adicionados através de uma seringa. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio, e 5-fluoropent-1-ina (300 mg, 3,50 mmol) foi adicionada com o uso de uma seringa. A mistura de reação foi aquecida até 110°C por 3 h. Após o término, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 20% de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título como um óleo incolor (450 mg, 63%). MS (ESI): massa calculada para C11H8ClF4N, 265,1; /z encontrada 266,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 7,92 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,68 (dt, J = 47,1, 5,7 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,09 (dtt, J = 26,0, 6,9, 5,6 Hz, 2H). Intermediário 25: 2-Cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1-in- 1-il)piridina.

[00336] Etapa A: 2-Cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1- in-1-il)piridina. A um tubo com tampa foi adicionado, em ordem, 2- cloro-3-iodopiridina (1,25 g, 5,22 mmol), cloreto de lítio anidro (553 mg, 13,05 mmol), DMF (13 mL), tetra-hidro-2-(2-propinilóxi)-2H-pirano (0,8 mL, 5,7 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (183 mg, 0,261 mmol). A solução foi desgaseificada mediante o borbulhamento de gás nitrogênio durante 5 min. Então TEA (2,2 mL, 15,7 mmol) foi adicionado, e a mistura de re-ação foi desgaseificada com gás nitrogênio durante 1 min. A mistura de reação foi vedada e agitada vigorosamente a 50°C durante 15 h. Após o término, a mistura de reação foi resfriada para 20°C e vertida em EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada cinco vezes com água (250 mL no total), uma vez com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 20% de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título como um óleo laranja (1,17 g, 89%). MS (ESI): massa calculada para C13H14ClNO2 251,1; m/z encontrada 252,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,33 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 3,90 (ddd, J = 11,5, 8,9, 3,1 Hz, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 1H), 1,93 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,49 (m, 4H). Intermediário 26: 2-Cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina.

[00337] A um tubo com tampa contendo uma solução de 2-cloro-3- iodo-6-(trifluorometil)piridina (obtido a partir da etapa A no intermediário 23, 2,0 g, 6,44 mmol) em tolueno (19 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (506 mg, 0,438 mmol), iodeto de cobre (I) (147 mg, 0,773 mmol) e tri- butil(1-propinil)estanho (1,3 mL, 4,4 mmol) em ordem. A solução foi desgaseificada mediante o borbulhamento de nitrogênio durante vários minutos, e a agitada vigorosamente a 100°C por 18 h . Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada até 20°C, e a reação foi resfriada bruscamente pela adição de solução aquosa de fluoreto de potássio 2 M. A mistura resultante foi filtrada para remover matérias insolúveis. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 15% de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título (1,14 g, 64%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) Δ 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H). Intermediário 27: 2-Cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridina.

[00338] A um tubo com tampa foi adicionado, em ordem, em 2- cloro-3-iodopiridina (1,0 g, 4,2 mmol), cloreto de lítio anidro (443 mg, 10,4 mmol), e DMF (10 mL). O frasco foi desgaseificado por borbu- lhamento de nitrogênio por 10 minutos. Depóis TEA (1,7 mL, 12,5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (293 mg, 0,418 mmol), e tributil(1-propinil)estanho (1,3 mL, 4,4 mmol) foram adicionados nesta ordem. O tubo foi vedado sob uma atmosfera de nitrogênio e agitado vigorosamente a 80°C por 18 h. Após o término, a mistura de reação foi resfriada até 20°C mediante o término, a mistura de reação foi resfriada até 20°C, e a reação foi vertida em metanol (25 mL) e KF (50% sobre Celite®) foi adicionado (1,0 g). A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente por 1 h a 20°C, diluída com EtOAc (150 mL) e filtrada para re mover matérias insolúveis. A fase orgânica foi lavada com água (5 x 400 mL no total), salmoura (1x, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 10% EtOAc em hexanos) for-neceu o composto do título como um óleo incolor (565 mg, 89%) que solidificou em repouso de um dia para o outro sob a forma de agulhas incolores. MS (ESI): massa calculada para C8H6ClN 151,0; m/z encon-trada, 152,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,28 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H). Intermediário 28: 2-Bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-piridina.

[00339] Etapa A: Trifluorometanossulfonato de 2-bromo-6- metilpiridin-3-ila. A um frasco de vidro de 20 mL para micro-ondas foi adicionado 2-bromo-3-hidroxi 5-metilpiridina (840 mg, 4,47 mmol), N, N-bi (trifluorometanossulfonil)anilina (1,76 g, 4,91 mmol), K2CO3 (679 mg, 4,94 mmol), e THF (9 mL), e o frasco foi vedado sob uma atmosfera de gás nitrogênio. Então, o frasco foi aquecido até 100°C em um reator de micro-ondas durante 15 min. Após o término, a solução de reação foi diluída com EtOAc e vertida em água. A fase orgânica foi lavada uma vez com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo formando um resíduo oleoso incolor. A purificação (FCC, SiO2, 0:10 0 a 20:80, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (1,31 g, 92%). MS (ESI): massa calculada para C7H5BrF3NO3S 318,9; m/z encontrada, 319,8 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 7,57 - 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (dd, J = 8,3, 0,6 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) Δ -73,16 (s).

[00340] Etapa B: 2-Bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina. Em dois tubos de vidro com vedação separados os seguintes reagentes foram uniformemente divididos, em ordem: trifluorometanossulfonato de 2 -bromo-6-metilpiridin-3-ila (695 mg, 2,17 mmol), cloreto de lítio anidro (304 mg, 7,17 mmol), DMF (22 mL), e TEA (0,91 mL, 6,5 mmol). As soluções foram desgaseificados por borbulhamento de nitrogênio durante 2 minutos, então os seguintes reagentes foram uniformemente divididos entre os dois tubos e adicionado à mistura de reação, em ordem: PdCl2(PPh3)2 (152 mg, 0,217 mmol), e 3-metil-1-butino (0,51 mL, 4,99 mmol). Os tubos foram vedados e aquecidos, sob agitação vigorosa a 50°C durante 40 h. Ao término, as misturas d e reação foram resfriadas até 20°C, e a reação foi despejada em EtOAc (150 mL). A fase orgânica foi lavada quatro vezes com água (400 mL no total), uma vez com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0:10 0 a 20:80, EtO- Ac/hexanos) forneceu o composto do título (140 mg, 27%). MS (ESI): massa calculada para C11H12BrN 237,0; m/z encontrada 238,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 7,57 - 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,00 (dd, J = 7,8, 0,7 Hz, 1H), 2,87 - 2,78 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,32 - 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Intermediário 29: 2-Cloro-6-(difluorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1- il)piridina.

[00341] Etapa A: 5-Bromo-6-cloropicolinaldeído. A um frasco de fundo redondo contendo (5-bromo-6-cloropiridin-2-il)metanol (405 mg, 1,82 mmol) foi adicionado 1,1,1-tris(acetilóxi)-1, 1-di-hidro-1,2- benziodoxol-3-(1H)-ona (periodinano de Dess-Martin) (811 mg, 1,91 mmol) e DCM (18 mL, 282 mmol), e a mistura de reação foi agitada rapidamente a 20°C por 30 min. Ao término, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa sat. de NaHCO3 (10 mL) e 10% de tiossulfato de sódio aquoso (10 mL). A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente durante 60 min, e as duas camadas separadas. A fase orgânica foi extraída mais uma vez com DCM. As fases orgânicas combinadas foram submetidas à secagem (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (420 mg, 100%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 9,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H).

[00342] Etapa B: 3-Bromo-2-cloro-6-(difluorometil)piridina. A um frasco de fundo redondo contendo 5 -bromo-6-cloropicolinaldeído (420 mg, 1,91 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio DCM (19 mL). O frasco foi resfriado até -20°C e DAST (0,6 m L, 4,2 mmol) foi adicionado. Após 5 minutos, o frasco foi removido do banho de resfriamento e deixado aquecer até 20°C. Após 90 min, a reação foi resfriada bruscamente vertendo-se sobre gelo (50 mL), seguido pela adição de solução aquosa sat. de NaHCO3 (~10 mL) até atingir o pH ~ 7. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As substâncias orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (450 mg, 97%) como um óleo laranja turvo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 55,0 Hz, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) Δ -115,85 (d, J = 55,1 Hz).

[00343] Etapa C: 2-Cloro-6-(difluorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1- il)piridina. A um tubo com vedação foi adicionado, em ordem, 3-bromo- 2-cloro-6-(difluorometil)piridina (150 mg, 0,62 mmol), cloreto de lítio anidro (79 mg, 1,9 mmol), e DMF (3 mL). A solução foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio durante 3 min. Então, TEA (0,3 mL, 1,9 mmol) foi adicionado, seguido por PdCl2(PPh3)2 (43 mg, 0,062 mmol) e 3-metil-1-butino (0,08 mL, 0,7 mmol). O tubo foi imediatamen- te vedado sob atmosfera de nitrogênio, e aquecidos sob agitação vigo-rosa a 50°C durante 40 h. Ao término, a mistura de reação foi resfriada até 20°C e a reação foi vertida em EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi lavada quatro vezes com água (200 mL no total), uma vez com salmoura, e as fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0:10 0 a 10:90, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (120 mg, 68%). MS (ESI): massa calculada para C11H10ClF2N, 229,0; m/z encontrada 230,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 2,95 - 2,76 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) Δ -115,88 (d, J = 55,1 Hz). Intermediário 30:2-Cloro-3-((tetra-hidrofurano-3-il)etinil)-6- (trifluorometil)piridina.

[00344] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 23. MS (ESI): massa calculada para C12H9ClF3NO 275,0; m/z encontrada 276,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,04 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3,94 - 3,85 (ddd, J = 8,5, 7,5, 6,2 Hz, 1H), 3,82 - 3,76 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 1H), 3,41 - 3,20 (ddd, J = 13,7, 8,4, 6,7 Hz, 1H), 2,39 - 2,26 (dddd, J = 12,3, 8,5, 7,4, 6,3 Hz, 1H), 2,20 - 2,05 (m, 1H). Intermediário 31:2-Cloro-3-(3-metoxiprop-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina.

[00345] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 23, com o uso de 3-metoxiprop-1-ina. MS (ESI): massa calculada para C10H7ClF3NO 249,0; m/z encontrada 249,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 7,94 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,49 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) Δ -68,06 (s). Intermediário 32:2-Cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina.

[00346] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 23. MS (ESI): massa calculada para C11H9ClF3N, 247,0; m/z encontrada 247,9 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 7,88 - 7,84 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,93 - 2,80 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) Δ -67,93 (s). Intermediário 33: 2-Cloro-3-(feniletinil)-6-(trifluorometil)piridina.

[00347] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 23. MS (ESI): massa calculada para C14H7ClF3N, 281,0; m/z encontrada 281,8 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 8,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 2H), 7,51 (d, J = 6,1 Hz, 2H). Intermediário 34:2-Cloro-3-((4-fluorofenil)etinil)-6- (trifluorometil)piridina. VILL ssanchez 1284

[00348] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 23. MS (ESI): massa calculada para C11H7ClF3N, 245,0; m/z encontrada 245,9 [M+H]+. Intermediário 35: 2-Cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina.

[00349] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 25. MS (ESI): massa calculada para C10H10ClN, 179,1; m/z encontrada, 180,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,27 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 2,89 - 2,79 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Intermediário 36: 2-Cloro-3-(ciclopropiletinil)piridina.

[00350] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 25. MS (ESI): massa calculada para C10H8ClN 177,0; m/z encontrada, 178,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,28 - 8,24 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,67 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,17 - 7,12 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 1,56 - 1,48 (m, 1H), 0,98 - 0,91 (m, 2H), 0,91 - 0,85 (m, 2H). Intermediário 37: 2-Cloro-3-(3-metoxibut-1-in-1-il)piridina.

[00351] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 25. MS (ESI): massa calculada para C10H10ClNO 195,0; m/z encontrada 196,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,35 - 8,31 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,79 - 7,75 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Intermediário 38: 3-(But-1-in-1-il)-2-cloropiridina.

[00352] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 25. MS (ESI): massa calculada para C9H8ClN 165,0; m/z encontrada, 166,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,29 - 8,26 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,74 - 7,70 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 2,49 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Intermediário 39: 2-Bromo-3-(ciclopropiletinil)-6-metilpiridina.

[00353] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 28. massa calculada por EM (ESI) para C11H10BrN, 235,0; m/z encontrada, 236,0 [M+H]+. Intermediário 40: 2-Bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-metilpiridina.

[00354] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 28, com o uso de 1-etinil-4-fluorobenzeno. MS (ESI): massa calculada para C14H9BrFN 289,0; m/z encontrada 290 [M+H]+. Intermediário 41: 2-Bromo-6-metil-3-(feniletinil)piridina.

[00355] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 28. MS (ESI): massa calculada para C14H10BrN 271,0; m/z encontrada 273,8 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) Δ 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 3H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H). Intermediário 42: 2-Bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)piridina.

[00356] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 28. Intermediário 43: 2-Bromo-6-cloro-3-((4-fluorofenil)etinil)piridina.

[00357] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 28. Intermediário 44: 2-Bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-metoxipiridina.

[00358] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 28. Intermediário 45: 2-Bromo-6-flúor-3-((4-fluorofenil)etinil)piridina.

[00359] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 28. Intermediário 46: 5-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin- 2-ona.

[00360] Etapa A: 5-((3-Nitro-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina (27 g, 120 mmol), 5-aminoindolin-2-ona (18 g, 120 mmol), e TEA (24 g, 240 mmol) em THF (250 mL) foi refluxada a 90°C durante 12 h. A reação foi diluída com éter (2 00 mL) e agitada por 20 minutos com formação de um precipitado. A reação foi filtrada e o sólido foi seco em forno a 45°C para fornecer o composto do título como um sólido marrom (21 g, 86%). MS (ESI): massa calculada para C14H9F3N4O3, 338,1; m/z encontrada, 339,0 [M+H]+.

[00361] Etapa Bj 5-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma solução de 5-((3-nitro-6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (20 g, 59 mmol), Pd/C 10% (10 g), e MeOH (1L) foi purgada com H2 a 20 atm de pressão. A mistura foi agitada a 50°C durante 16 h. A mistura foi filtrada e a solução resultante foi concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi misturado com EtOH e secado em forno a 45°C para fornece r o composto do título como um sólido branco-sujo (12 g, 66%). MS (ESI): massa calculada para C14H11F3N4O, 308,1; m/z encontrada, 309,0 [M+H]+. Intermediário 47. N2 -(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3- diamina.

[00362] Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina (1,0 g, 4,4 mmol) e 1H-indazol-5-amina (0,58 g, 4,4 mmol) em DMF (22 mL) foi aquecida a 110°C. Após 3 h, ditionito de só dio (3,0 g, 17,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110°C por 5 h. A reação foi diluída com água (200 mL) e agitada por 20 minutos com formação de um precipitado. A reação foi filtrada e o sólido foi lavado com H2O e secada em forno a 45°C para fornecer o composto do título (0,78 g, 60%). MS (ESI): massa calculada para C13H10F3N5, 293,1; m/z encontrada, 294,0 [M+H]+. Intermediário 48: 5-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2-il)amino)indolin- 2-ona.

[00363] Etapa A: Ácido 6-cloro-5-nitropicolínico. 2-Cloro-6-metil-3- nitropiridina (11,0 g, 63,7 mmol) foi dissolvido em H2SO4 conc. (30 mL) e a solução resultante foi agitada durante 10 min., para formar uma solução viscosa amarelada. Dicromato de sódio di-hidratado (25,7 g, 86,4 mmol) foi adicionado lentamente, em bateladas, à solução resultante (cuidado: processo altamente exotérmico). Após 2 h de agitação à temperatura ambiente, a mistura de reação foi aquecida até 50°C durante 16 h. Gelo (300 g) foi adicionado à mistura de reação agitada por 2 h. A mistura foi resfriada no congelador e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água gelada e secado sob alto vácuo para fornecer um sólido esverdeado como o composto do título (10,1 g, 54,8%, 70% puro). MS (ESI): massa calculada para C6H3ClN2O4, 202,0; m/z encontrada, 202,9 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,48 - 8,40 (m, 1H), 8,39 - 8,31 (m, 1H).

[00364] Etapa B: 6-Cloro-5-nitropicolinato de etila. A uma mistura de ácido 6-cloro-5-nitropicolínico (6,0 g, 17,8 mmol) em EtOH (60 mL) foi adicionado p-TsOH (0,47 g, 2,5 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 85°C de um dia para o outro. A solução esverdeada resultante foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, EtO- Ac/hexanos) forneceu o composto do título como um sólido branco- sujo (4,47 g, 92,7%). MS (ESI): massa calculada para C8H7ClN2O4, 230,0; m/z encontrada, 231,0 [M+H]+.

[00365] Etapa C: (6-Cloro-5-nitropiridin-2-il)metanol. A uma solução de 6-cloro-5-nitropicolinato de etila (4,5 g, 16,5 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado lentamente DIBAL (1,0 M em THF, 33,0 mL, 33,0 mmol). Após 30 minutos, à solução resultante foram adicionados lentamente 2 eq. de DIBAL (1,0 M em THF, 33,0 mL, 33,0 mmol) a qual foi agitada durante 30 min. A solução resultante foi adicionada em porções à solução salina fria sat. de Rochelle (100 mL) para evitar o superaquecimento e a mistura resultante foi diluída com água (100 mL) e DCM (150 mL). A mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura resultante foi adicionalmente extraída com DCM (2 x150 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtOAc/hexano) forneceu o composto do título como uma cera amarelada (2,0 g, 40%). MS (ESI): massa calculada para C6H5ClN2O3, 188,0; m/z encontrada, 189,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 1H), 4,87 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,4 Hz, 1H).

[00366] Etapa D: 6-Cloro-5--nitropicolinaldeído. A uma solução de (6-cloro-5-nitropiridin-2-il)metanol (1,14 g, 6,05 mmol) em DCM (100 mL) adicionou-se periodinano de Dess-Martin (3,85 g, 9,07 mmol). A mistura turva marrom resultante tornou-se límpida após 30 minutos de agitação da solução à temperatura ambiente. Após 3 h, à mistura de reação foi adicionado lentamente uma solução sat. de NaHCO3 (50 mL), então a mistura resultante foi diluída com DCM (100 mL) e água (50 mL). A mistura foi adicionalmente extraída com DCM (2x100 mL). Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtOAc/hexano) forneceu o composto do título como um óleo castanho (0,83 g, 74%). MS (ESI): massa calculada para C6H3ClN2O3, 186,0; m/z encontrada, 186,9 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,05 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H).

[00367] Etapa E: 2-Bromo-6-(difluorometil)-3-nitropiridina. A uma solução de 6-cloro-5-nitropicolinaldeído (0,834 g, 4,47 mmol) em DCM anidro (20 mL) a -50°C foi adicionado DAST (1,18 mL , 8,94 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 1 hora. Após mais uma hora sob agitação, adicionou-se lentamente à solução uma solução saturada de NaHCO3 (50, e a mistura resultante foi extraída com DCM (3x50 mL). Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzi- da. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 20% de EtOAc/hexano) forneceu o composto do título como um óleo castanho (0,76 g, 82%). MS (ESI): massa calculada para C6H3ClF2N2O2, 208,0; m/z encontrada, 209,0 [M + H]+. RMN de 1H, (500 MHz, CDCl3) Δ 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 54,6 Hz, 1H).

[00368] Etapa F 5-((6-(Difluorometil)-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin- 2-ona. Uma mistura de 2-cloro-6-(difluorometil)-3- nitropiridina (1,8 mL, 1,0 M em benzeno, 1,8 mmol), 5-aminoindolin-2-ona (330 mg, 2,16 mmol), e base de Hunig (0,62 mL, 3,6 mmol) em EtOH (10 mL) foi re- fluxada a 90°C por 3 h. A reação foi esfriada e um precipitado foi formado. A mistura foi filtrada e o precipitado foi lavado com MeOH frio. O sólido foi secado sob alto vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom (510 mg, 88%). MS (ESI): massa calculada para C14H10F2N4O3, 320,1; m/z encontrada, 321,0 [M+H]+.

[00369] Etapa G:5-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma mistura de 5-((6-(difluorometil)-3- nitropiridin-2 -il)amino)indolin-2-ona (510 mg, 1,6 mmol), Pd/C 10% (54 mg) em EtOH (13 mL) e THF (13 mL) em um frasco de 100 mL foi colocada sob um balão de H2 e agitada durante 16 h. A reação foi filtrada através de Celite® e a solução resultante foi concentrada a vácuo para fornecer o composto desejado como um sólido cinza (464 mg, 100%). MS (ESI): massa calculada para C14H12F2N4O, 290,1; m/z encontrada, 291,0 [M+H]+. Intermediário 49: 5-Amino-6-((1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol- 5-il)amino)piridin-2(1H)-ona.

[00370] Etapa A: 5-Nitro-6-((1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol-5-il)amino)piridin-2( 1 H)-ona. Uma solução de 6-cloro-5- nitropiridin-2(1H)-ona (intermediário 4, 500 mg, 2,86 mmol), 2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-amina (intermediário 9, 755 mg, 2,86 mmol), e Et3N (0,5 mL, 2,86 mmol) em DMF (10,0 mL) foi refluxa- da a 100°C por 2 h. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi triturado em metanol para gerar o composto do título como um sólido amarelo (920 mg, 80%). MS (ESI): massa calculada para C18H23N5O4Si, 401,5; m/z encontrada, 402,5 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 10,80 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,67 - 3,57 (m, 2H), 0,99 - 0,85 (m, 2H), 0,04 - 0,01 (s, 9H).

[00371 ] Etapa B: 5-Amino-6-((1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol-5-il)amino)piridin-2( 1 H)-ona. Uma solução de 5-nitro-6-((1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-5-il)amino)piridin-2(1H)-ona (700 mg, 1,75 mmol), Pd/C 10% (295 mg), e MeOH-THF(2:1) (30,0 mL) em um frasco de 250 mL foi purgada com H2 a 20 atm de pressão. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi filtrada através de Celite® e a solução resultante foi concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, DCM/MeOH) forneceu o composto do título (357 mg, 55%). MS (ESI): massa calculada para C18H25N5O2Si, 371,5; m/z encontrada, 372,51 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 8,41 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,83 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 1,00 - 0,82 (m, 2H), 0,01 (s, 9H). Intermediário 50: 5-((3-Amino-6-cloropiridin-2-il)amino)indolin-2-ona.

[00372] Etapa A: 5-((6-Cloro-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-ona. Uma solução de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (1,0 g, 5,18 mmol), 5- aminoindolin-2-ona (768 mg, 5,18 mol), e trietilamina (1,4 mL, 10,4 mmol) em THF (10 mL) foi agitada por 1 h a 70°C. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (1,95 g, 123%). MS (ESI): massa calculada para C13H9ClN4O3 304,0; m/z encontrada 305,1 [M+H]+.

[00373] Etapa B: 5-((3-Amino-6-cloropiridin-2-il)amino)indolin-2-ona. A uma solução de 5-((6-cloro-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-ona (1,75 g, 5,74 mmol) em etanol (35 mL) e água (7 mL) foi adicionado ferro (1,28 g, 23,0 mmol) e cloreto de amônio (35 mg, 0,66 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas e, então, por 3 horas. A reação foi resfriada e filtrada através de Celite® e a solução resultante foi concentrada a vácuo. O sólido resultante foi agitado em EtOAc (100 mL) e solução aquosa sat. de carbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Isto forneceu o composto do título como um sólido cinza escuro (1,07 g, 68%). MS (ESI): massa calculada para C13H11ClN4O, 274,1; m/z encontrada, 275,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 10,22 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,32, 2,08 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,47 (s, 2H). Intermediário 51: 6-Ciclopropil-N2 -(1H-indazol-5-il)piridina-2,3-diamina.

[00374] Etapa A: N-(6-Ciclopropil-3-nitropiridin-2-il)-1 H-indazol-5- amina. Uma solução de 2-cloro-6-ciclopropil-3- nitropiridina (intermediário 1, 427 mg, 2,15 mmol), 1H-indazol-5-amina (286 mg, 2,15 mmol), e Et3N (0,60 mL, 4,30 mmol) em THF (7,0 mL) foi submetida a refluxo a 70°C por 4 h. A reação foi diluída com EtOAc e ág ua. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x3), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O produto foi usado na etapa seguinte presumindose um rendimento quantitativo. MS (ESI): massa calculada para C15H13N5O2, 295,3; m/z encontrada, 296,0 [M+H]+.

[00375] Etapa B: 6-Ciclopropil-N2 -(1H-indazol-5-il)piridina-2,3- diamina. Uma solução de N-(6-ciclopropil-3-nitropiridin-2-il)-1 H-indazol- 5-amina (297 mg, 1,01 mmol) e Pd/C 10% (107 mg, 0,101 mmol) em EtOH/THF (1:1 v/v, 0,1 M) foi agitada sob hidrogênio à temperatura ambiente durante 5 h. A reação foi filtrada através de Celite® com MeOH e a solução resultante foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título em rendimento quantitativo. MS (ESI): massa calculada para C15H15N5 265,3; m/z encontrada 266,1 [M+H]+. Intermediário 52: N2-(3-Flúor-1 H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina- 2,3-diamina.

[00376] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao intermediário 52 usando-se como materiais de partida 3- flúor- 1H-indazol-5-amina (intermediário 22), e 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H). Intermediário 53: 5-((3-Amino-6-metilpiridin-2-il)amino)indolin-2-ona.

[00377] Etapa A: 5-((6-Metil 3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-ona. Uma solução de 2-cloro-6-metil-3-nitropiridina (5,0 g, 5,9 mmol), 5- amino-oxindol (5,3 g, 35 mmol), e base de Hunig (10 mL, 58 mmol) em EtOH (100 mL) foi refluxada por 5 h a 90°C. A reaçã o foi filtrada e o sólido foi lavado com etanol e secado a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido preto (6,2 g, 75%). MS (ESI): massa calculada para C14H12N4O3, 284,1; m/z encontrada, 285,0 [M+H]+.

[00378] Etapa B: 5-((3-Amino-6-metilpiridin-2-il)amino)indolin-2-ona. Uma mistura de 5-((6-metil-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-ona (6,15 g, 21,6 mmol), SnCl2 di-hidratado (14,6 g, 64,9 mmol), MeOH (50 mL) e EtOAc (200 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, seguido de aquecimento a 85°C por 4 h. A mistura fo i resfriada e à mesma adicionou-se uma outra porção de SnCl2 di-hidratado (8,3 g, 32,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 85°C durante 5 h. A mistura foi esfriada e concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado MeOH (150 mL) e a mistura resultante foi aquecida até 50°C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o precipitado foi lavado com MeOH. O sólido cinza foi submetido a secagem a vácuo gerando um sólido cinza (4,24 g, 77,3%). MS (ESI): massa calculada para C14H14N4O, 254,1; m/z encontrada, 255,1 [M+H]+. Intermediário 54: N2 -(7-Bromo-1 H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina- 2,3-diamina.

[00379] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 47. MS (ESI): massa calculada para C13H9BrF3N5, 371,0; m/z encontrada, 372,0 [M+H]+. Intermediário 55: N2-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina- 2,3-diamina.

[00380] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 47. MS (ESI): massa calculada para C14H12F3N5, 307,1; m/z encontrada, 308,0 [M+H]+. Intermediário 56:6-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2- il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00381] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 48. MS (ESI): massa calculada para C13H10F2N4OS, 308,0; m/z encontrada, 309,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) Δ 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,976,93 (m, 1H), 6,64-6,32 (m, 1H). Intermediário 57: N2-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-6-(difluorometil)piridina- 2,3-diamina.

[00382] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 48. MS (ESI): massa calculada para C13H10ClF2N5, 309,1; m/z encontrada, 310,1 [M+H]+. Intermediário 58:6-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona.

[00383] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 51. MS (ESI): massa calculada para C13H9F3N4O2, 310,1; m/z encontrada, 311,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) Δ 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,04-6,95 (m, 3H). Intermediário 59: N2-(1H-indazol-5-il)-6-isopropilpiridina-2,3-diamina.

[00384] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 51. MS (ESI): massa calculada para C15H17N5 267,1; m/z encontrada, 268,1 [M+H]+. Intermediário 60: 6-( tert-Butil)-N2-( 1 H-indazol-5-il)piridina-2,3-diamina.

[00385] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 51. MS (ESI): massa calculada para C16H19N5, 281,2; m/z encontrada, 282,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) Δ 8,21 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 6,68-6,61 (m, 1H), 1,32 (s, 9H). Intermediário 61: 6-(Difluorometil)-N2-(7-metil-1 H-indazol-5-il)piridina- 2,3-diamina.

[00386] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao intermediário 48, usando 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridina (intermediário 48, do produto da etapa E) e 7-metil-1H-indazol-5- amina. MS (ESI): massa calculada para C14H13F2N5, 289,2; m/z encontrado, 290,1 [M+H]+. Intermediário 62: 5-Bromo-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina.

[00387] Etapa A: 6-Bromo-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)piridina-2,3- diamina. A uma solução de 2,6-dibromo-3- itropiridina (564 mg, 2 mmol) e 7-metil-1H-indazol-5-amina (280 mg, 1,9 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado TEA (0,556 mL, 4 mmol). Após 12 h, a reação foi concentrada a vácuo e o sólido resultante foi dissolvido em DMF (7,6 mL). Ditionito de sódio (993 mg, 5,7 mmol) foi então adicionado em uma porção e a mistura de reação aquecida até 100°C . Após 2 h, a reação foi diluída com água (2 mL) e deixada sob agitação à temperatura ambiente. Após 90 min, a solução foi diluída com EtOAc (20 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (3x20 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (450 mg) que foi usado sem purificação adicional.

[00388] Etapa C: 5-Bromo-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. Em um frasco de microondas, foi adicionado 6-bromo-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)piridina-2,3- diamina (636 mg) bruto e TFA (1 mL). O frasco foi tampado e a mistura de reação foi aquecida até 100°C durante 60 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi diluído com bicarbonato de sódio satura- do/EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título (135 mg). MS (ESI): massa calculada para C15H9BrF3N5, 395,0; m/z encontrada, 396,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 2,55 (s, 3H). Intermediário 63: 5-(2-(Hidroximetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7- metilndolin-2-ona.

[00389] Etapa A: 7-Metil-5-((3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop- 1-in-1-il)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona. A um frasco de micro-ondas de 20 mL foi adicionado 2-cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi) prop-1- in-1-il)piridina (intermediário 25, 250 mg, 0,993 mmol), 5- amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10, 161 mg, 0,993 mmol), pré-catalisador de Pd de terceira geração BrettPhos (90 mg, 0,099 mmol), Cs2CO3 (0,971 g, 2,98 mmol) e 1,4-dioxano (5,1 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada por borbulhamento através de nitrogênio com agitação por 5 min. O frasco foi vedado sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecido até 110°C em um ba nho de óleo durante 17,5 horas. Então, a solução de reação foi particionada entre EtOAc (100 mL) e cloreto de amônio saturado (25 mL). A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. (50 mL no total) As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas. A purificação (FCC, de SiO2, 0% a 5% de metanol em DCM) forneceu o composto do título (64 mg, 17%) como uma mistura com 7-metil-5-(2-(((tetra-hidro-2H-piran-2 - il)óxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (37 mg, 8%). MS (ESI): massa calculada para C22H23N3O3, 377,2; m/z encontrada, 378,1 [M+H]+.

[00390] Etapa B: 7-Metil-5-(2-(((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona. A um tubo com vedação contendo uma suspensão de 7-metil-5-((3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2 - il)óxi)prop-1-in-1-il)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (30 mg, 0,08 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (0,8 mL) foi adicionado TBAF (1 M em THF, 0,16 mL, 0,16 mmol). A mistura de reação foi purgada brevemente com nitrogênio, vedada, e agitado s 100°C (observado o refluxo) durante 1 hora. A reação foi diluída com EtOAc (15 mL), e a fase orgânica foi lavada três vezes com água (10 mL), uma vez com salmoura (2 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 10% de metanol em DCM) forneceu o composto do título (24 mg, 80%) como um sólido vítreo marrom. MS (ESI): massa calculada para C22H23N3O3, 377,2; m/z encontrada, 378,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,13 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 4,72 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,59 - 3,48 (m, 1H), 3,39 (dt, J = 11,0, 3,8 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,85 - 1,38 (m, 6H).

[00391 ] Etapa C: 5-(2-(Hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-blpiridin-1-il)-7- metilindolin-2-ona. A uma suspensão de 7-metil-5-(2-(((tetra-hidro-2H- piran-2-il)óxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (22 mg, 0,058 mmol) em MeOH (0,58 mL, 0,058 mmol) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (6,95 μL, 0,0641 mmol). A reação foi vedada sob atmosfera ambiente e agitada a 20°C por 90 min. Após o término, a reação foi particionada entre EtOAc (20 mL) e solução aquosa sat. de NaHCO3 (2 mL). A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. (10 mL no total). As substâncias orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (MgSO4), filtradas e concentradas para produzir o composto do título (16,7 mg, 98%). MS (ESI): massa calculada para C17H15N3O2, 293,1; m/z encontrada, 294,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,10 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). Intermediário 64: 1 -(7-Metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldeído.

[00392] Etapa A: 7-Metil-5-(6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 1-il)-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol. Uma mistura de 5-bromo- 7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol (Intermediário 13, 458 mg, 1,34 mmol), 6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (250 mg, 1,34 mmol), [Pd(II)(Π-cinamil)Cl]2 (43,3 mg, 0,0806 mmol), BippiPhos (84 mg, 0,16 mmol) e terc-butóxido de sódio (186 mg, 1,88 mmol) em 1,4-dioxano (9 mL) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 150°C durante 30 minutos. A solução resultante foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (25 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtO- Ac/hexanos, 0:100 a 50:50) resultou no composto do título (223 mg, 37%). MS (ESI): massa calculada para C22H25F3N4OSi, 446,2; m/z encontrada, 447,1 [M+H]+.

[00393] Etapa B: 1 -(7-Metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol- 5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldeído. Oxicloreto de fósforo (63,5 μL, 0,67 mmol) foi adicionado por gotejamento em DMF (1 mL) a 0°C e agitado por 10 minutos. 7-Metil-5-(6- (trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 2H-indazol (215 mg, 0,48 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado lentamente à solução resultante e a mistura foi agitada a 50°C durante 3 H e, então, deixada em agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi adicionada lentamente a uma solução saturada resfriada de NaHCO3 (10 mL) a 0°C. A mistura bifásica foi então extraída com EtOAc (5 mL x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc:DCM, 0:100 a 50:50) resultou no composto do título (124 mg, 54%). MS (ESI): massa calculada para C23H25F3N4O2Si, 474,2; m/z encontrada, 475,1 [M+H]+. Intermediário 65: 2-Cloro-5-flúor-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina.

[00394] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga a 2-cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi) prop-1-in-1-il)piridina (intermediário 25), usando-se 3-bromo-2-cloro-5-fluoropiridina. MS (ESI): massa calculada para C10H9ClFN, 197,0; m/z encontrada, 198,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (dd, J = 8,1, 3,0 Hz, 1H), 2,91 - 2,78 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) Δ -130,32 (d, J = 7,7 Hz). Intermediário 66: 2-Cloro-6-(difluorometil)-3-(prop-1-in-1-il)piridina.

[00395] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga a 2-cloro-3 (prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (intermediário 26), usando-se 3-bromo-2-cloro-6-(difluorometil)piridina (intermediário 29, do produto da etapa B). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H). Exemplo 1: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina.

[00396] Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina (1,0 g, 4,4 mmol) e 1H-indazol-5-amina (0,59 g, 4,4 mmol) em DMF (20 mL) foi aquecida a 100°C por 3 h. Benzaldeído (0,52 g, 4,9 mmol) foi adicionado à mistura e a reação foi agitada por 30 min seguido pela adição de ditionito de sódio (2,3 g, 13,2 mmol). Após 12 h a 100°C, a reação foi resfriada, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com H2O (50 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,28 g, 16%). MS (ESI): massa calculada para C20H12F3N5, 379,1; m/z encontrada, 380,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) δ 13,44 (br. s, 1H), 8,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,47 - 7,32 (m, 4H).

[00397] O Exemplo 2 ao Exemplo 32 foram feitos de maneira análoga ao Exemplo 1. Exemplo 2: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina.

[00398] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H13N5, 311,1; m/z en-contrada, 312,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 11,04 (br s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 3H). Exemplo 3: 3-(1H-Indazol-5-il)-5-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina.

[00399] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H15N5, 325,1; m/z en-contrada, 326,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 13,37 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 4H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H). Exemplo 4: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5- b]piridina.

[00400] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H14FN5, 343,1; m/z encontrada, 344,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 13,38 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 2,48 (s, 3H). Exemplo 5: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metóxi-imidazo[4,5- b]piridina.

[00401] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C21H15FN4O, 358,1; m/z encontrada, 359,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,41 (br s, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,63 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 - 6,59 (m, 1H), 3,83 (s, 3H). Exemplo 6: 5-[2-(4-Fluorofenil-5-metóxi-imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00402] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C21H15FN4O2, 374,1; m/z encontrada, 375,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,27 (s, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (s, 2H). Exemplo 7: 5-Cloro-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridina.

[00403] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H11ClN5, 363,1; m/z encontrada, 364,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 13,42 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H). Exemplo 8: 2-(2-Clorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5- b]piridina.

[00404] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H14ClN5, 359,1; m/z encontrada, 360,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 12,25 (br s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 4H), 7,15 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H). Exemplo 9: 3-(1H-Indazol-5-il)-6-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina.

[00405] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H15N5, 325,1; m/z en-contrada, 326,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,19 - 8,17 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,45 - 7,31 (m, 4H), 2,53 (s, 3H). Exemplo 10: 5-Cloro-3-( 1 H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina.

[00406] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H12ClN5, 345,1; m/z encontrada, 346,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 13,43 (br s, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 4H). Exemplo 11: 5-Cloro-2-ciclopentil-3-( 1 H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridina.

[00407] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C18H16ClN5, 337,1; m/z encontrada, 338,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,90 (s, 1H), 8,09 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,88 - 1,81 (m, 2H), 1,60 - 1,52 (m, 2H). Exemplo 12: 5-(5-Metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indazol-1- carboxilato de terc-butila.

[00408] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C25H23N5O2, 425,2; m/z encontrada, 426,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 3H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,74 (s, 9H). Exemplo 13: 3-( 1 H-Indol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00409] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C21H13F3N4, 378,1; m/z encontrada, 379,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,67 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 3H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,52 - 6,46 (m, 1H). Exemplo 14: 6-[(2-Fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00410] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H11F3N4OS, 412,1; m/z encontrada, 413,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 9,58 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,51 - 7,34 (m, 4H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Exemplo 15: 6-(5-Flúor-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00411] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H11FN4OS, 362,1; m/z encontrada, 363,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 12,19 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,49 - 7,37 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 1H). Exemplo 16: 6-[2-(4-Fluorofenil)-5-trifluorometil-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00412] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H10F4N4OS, 430,1; m/z encontrada, 431,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 12,24 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H). Exemplo 17: 6-(5-Metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00413] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H14N4OS, 358,1; m/z encontrada, 359,1 [M+Hl+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 12,20 (br s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 3H), 7,31 - 7,20 (m, 3H), 2,51 (s, 3H). Exemplo 18: 6-(5-Metóxi-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00414] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H14N4O2S, 374,1; m/z encontrada, 375,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 12,18 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H). Exemplo 19: 6-[2-Terc-butil-5-trifluorometil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00415] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C18H15F3N4OS, 392,1; m/z encontrada, 393,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 9,92 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H). Exemplo 20: 6-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00416] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H11FN4OS, 362,1; m/z encontrada, 363,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,92 (br s, 1H), 8,39 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 3H). Exemplo 21: 5-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1,3-di- hidrobenzimidazol-2-ona.

[00417] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H12FN5O, 345,1; m/z encontrada, 346,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 10,92 (br s, 1H), 10,86 (br s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H). Exemplo 22: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00418] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H12FN5, 329,1; m/z encontrada, 330,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,91 (br s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 2H). Exemplo 23: 5-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00419] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H13FN4O, 344,1; m/z encontrada, 345,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,38 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H). Exemplo 24: 6-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzoxazol-2-ona.

[00420] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H11FN4O2, 346,1; m/z encontrada, 347,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 11,91 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H). Exemplo 25: 6-(2-Fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2- ona.

[00421] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H12N4OS, 344,1; m/z encontrada, 345,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,48 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Exemplo 26: 3-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina.

[00422] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H14N4, 310,1; m/z en-contrada, 311,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,50 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 2H), 8,45-8,37 (m, 1H), 7,73-7,63 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H). Exemplo 27: 6-[2-(4-Fluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00423] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H13FN4OS, 376,1; m/z encontrada, 377,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,02 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,06-6,96 (m, 3H), 2,68 (s, 3H). Exemplo 28: 6-[2-(6-Flúor-3-piridil)-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00424] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C18H10FN5OS, 363,1; m/z encontrada, 364,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3/CD3OD) Δ 8,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,15 - 8,07 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H). Exemplo 29: 6-[2-(2-Flúor-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00425] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H12FN5OS, 377,1; m/z encontrada, 378,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD/CDCl3) Δ 8,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 2H), 2,64 (s, 3H). Exemplo 30: 6-[5-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00426] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H10ClN4OS, 396,0; m/z encontrada, 396,9 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,16 - 7,05 (m, 2H). Exemplo 31: 6-[2-(2-Flúor-4-piridil)-5-(trifluorometil)-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00427] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H9F4N5OS, 431,0; m/z encontrada, 432,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,09 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,47 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 2,8, 1,1 Hz, 3H). Exemplo 32: 6-(5-Bromo-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00428] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H11BrN4OS, 422,0; m/z encontrada, 422,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 4H), 7,23 - 7,17 (m, 2H). Exemplo 33: 5-[2-(4-Fluorofenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00429] Etapa A: 5-(2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila. Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina (1,0 g, 4,4 mmol) e 5-amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,59 g, 4,4 mmol) em DMF (20 mL) foi aquecida a 100°C por 3 h. 4-Fluorob enzaldeído (0,60 g, 4,9 mmol) foi adicionado à mistura e a reação foi agitada por 30 min seguido pela adição de ditionito de sódio (2,3 g, 13,2 mmol). Após 12 h a 100°C, a reação foi resfriada, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com H2O (50 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e con-centrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (1,1 g, 50%). MS (ESI): massa calculada para C26H20F4N4O2, 496,1; m/z encontrada, 497,0 [M+H]+.

[00430] Etapa B: 5-[2-(4-Fluorofenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona. A uma solução de 5-(2-(4-fluorofenil)-5- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,60 g, 1,2 mmol) in AcOH (30 mL) e H2O (6 mL) foi adicionada uma solução de tribrometo de piridínio (0,35 g, 1,1 mmol) em ácido acético (5 mL) e H2O (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80°C. Após 24 h, a reação foi concentrada a vácuo, diluída com NaOH 1N (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,09 g, 17%). MS (ESI): massa calculada para C21H12F4N4O, 412,1; m/z encontrada, 413,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,51 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H).

[00431] O Exemplo 34 ao Exemplo 37 foram feitos de acordo com o Exemplo 33. Exemplo 34: 5-(2-Fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona.

[00432] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33. MS (ESI): massa calculada para C20H14N4O, 326,1; m/z encontrada, 327,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,89 (s, 1H), 8,39 - 8,36 (m, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,43 - 7,29 (m, 5H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H). Exemplo 35: 5-[2-(4-Fluorofenil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin- 2-ona.

[00433] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33. MS (ESI): massa calculada para C21H15FN4O, 358,1; m/z encontrada, 359,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,51 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,13 (m, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 36: 5-[2-Fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin- 2-ona.

[00434] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33. MS (ESI): massa calculada para C21H13F3N4O, 394,1; m/z encontrada, 395,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H). Exemplo 37: 5-[5-Flúor-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin- 2-ona.

[00435] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33. MS (ESI): massa calculada para C20H12F2N4O, 362,1; m/z encontrada, 363,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,19 (dd, J = 8,5, 7,0 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 3,62 (s, 2H). Exemplo 38: 5-[2-Isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00436] Etapa A: 5-((3-Nitro-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina (27 g, 120 mmol), 5-aminoindolin de 2-ona (18 g, 120 mmol), e Et3N (24 g, 240 mmol) em THF (250 mL) foi refluxada a 90°C durante 12 h. A reação foi diluída com éter (2 00 mL) e agitada por 20 minutos com formação de um precipitado. A reação foi filtrada e o sólido foi seco em forno a 45°C para fornecer o composto do título como um sólido marrom (21 g, 86%). MS (ESI): massa calculada para C14H9F3N4O3, 338,1; m/z encontrada, 339,0 [M+H]+.

[00437] Etapa B:5-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma solução de 5-((3-nitro-6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (20 g, 59 mmol), Pd/C 10% (10 g), e MeOH (1L) foi purgada com H2 a 20 atm de pressão. A mistura foi agitada a 50°C durante 16 h. A mistura foi filtrada e a solu- ção resultante foi concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi mistu-rado com EtOH e secado em forno a 45°C para fornece r o composto do título como um sólido branco-sujo (12 g, 66%). MS (ESI): massa calculada para C14H11F3N4O, 308,1; m/z encontrada, 309,0 [M+H]+.

[00438] Etapa C: 5-(2-Isopropil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)indolin-2-ona. A uma solução de 5-((3- amino-6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (0,10 g, 0,32 mmol) e Cu(OAc) 2 (0,03 g, 0,16 mmol) em AcOH (16 mL) foi acrescentado isobutiraldeído (0,03 g, 0,36 mmol). A reação foi deixada em agitação durante 2 h, concentrada a vácuo, diluída com NaOH 1N, e extraída com EtOAc (25 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,06 g, 48%). MS (ESI): massa calculada para C18H15F3N4O, 360,1; m/z encontrada, 361,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 9,28 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,16 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 39: 6-[(2-Ciclopentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00439] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C19H15F3N4OS, 404,1; m/z encontrada, 405,0 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) Δ 10,17 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,19 - 3,11 (m, 1H), 2,09 - 2,02 (m, 2H), 2,01 - 1,94 (m, 2H), 1,92 - 1,86 (m, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 2H). Exemplo 40: 6-[(2-Ciclo-hexil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00440] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C20H17F3N4OS, 418,1; m/z encontrada, 419,2 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) Δ 9,89 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,79 - 2,71 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,87 - 1,69 (m, 5H), 1,38 - 1,18 (m, 3H). Exemplo 41: 6-[(2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00441] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C17H11F3N4OS, 376,1; m/z encontrada, 377,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 2H), 1,22 - 1,14 (m, 2H). Exemplo 42: 6-[2-Tetra-hidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00442] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C19H15F3N4O2S, 420,1; m/z encontrada, 421,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 9,89 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 2H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 3,09 - 3,00 (m, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 2H), 1,82 - 1,75 (m, 2H). Exemplo 43:2-Ciclopropil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00443] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C17H12F3N5, 343,1; m/z encontrada, 344,0 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) Δ 13,46 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 1,93 - 1,86 (m, 1H), 1,25 - 1,20 (m, 2H), 1,12 - 1,03 (m, 2H). Exemplo 44: 6-[(2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00444] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N4OS, 364,1; m/z encontrada, 365,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,07 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,85 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 45: 6-[(2-Isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00445] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C17H13F3N4OS, 378,1; m/z encontrada, 379,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,11 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,20 - 3,04 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 46: 6-[2-Metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00446] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C15H9F3N4OS, 350,0; m/z encontrada, 351,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,08 (br s, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H). Exemplo 47: 5-[2-Metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin- 2-ona.

[00447] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N4O, 332,1; m/z encontrada, 333,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,92 (br s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,58 (s, 3H). Exemplo 48: 5-[2-Ciclo-hexil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00448] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C21H19F3N4O, 400,2; m/z encontrada, 401,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 10,67 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,72 (tt, J = 11,4, 3,4 Hz, 1H), 1,95 - 1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,57 (m, 5H), 1,34 - 1,08 (m, 3H). Exemplo 49: 5-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00449] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C19H15F3N4O, 372,1; m/z encontrada, 373,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 10,66 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 3H), 2,49 - 2,43 (m, 2H), 2,19 - 2,08 (m, 2H), 2,02 - 1,80 (m, 2H). Exemplo 50: 5-[2-Tetra-hidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00450] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C20H17F3N4O2, 402,1; m/z encontrada, 403,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 10,68 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (br s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,29 (dt, J = 11,3, 2,1 Hz, 2H), 3,03 (tt, J = 3,8, 11,3 Hz, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,71 (m, 2H). Exemplo 51: 5-[2-Isobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00451] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C19H17F3N4O, 374,1; m/z encontrada, 375,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 7,21 (br, d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,72 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,25 (quind, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 52:(racêmico )-5-[2-Tetra-hidrofuran-3-il-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00452] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C19H15F3N4O2, 388,1; m/z encontrada, 389,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 10,69 (br s, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,99 - 3,85 (m, 3H), 3,75 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,54 (quin, J = 7,5 Hz, 1H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H). Exemplo 53: 5-[5-(T rifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00453] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C18H12F6N4O, 414,1; m/z encontrada, 415,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 10,67 (br s, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,04 - 2,99 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 2H). Exemplo 54: 5-[2-(Ciclopentilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona,

[00454] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C21H19F3N4O, 400,2; m/z encontrada, 401,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,18 - 8,12 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (br, d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,41 (spt, J = 7,7 Hz, 1H), 1,86 - 1,77 (m, 2H), 1,66 - 1,50 (m, 4H), 1,23 - 1,12 (m, 2H). Exemplo 55: 5-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00455] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C18H13F3N4O, 358,1; m/z encontrada, 359,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,87 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 2H), 1,20 - 1,11 (m, 2H). Exemplo 56: 5-[2-Benzil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona,

[00456] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C22H15F3N4O, 408,1; m/z encontrada, 409,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,38 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 3H), 7,10 - 7,01 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,54 (s, 2H). Exemplo 57: 5-[2(Pirazin-2-il-metil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00457] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C20H13F3N6O, 410,1; m/z encontrada, 411,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 10,65 (br s, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,51 - 8,46 (m, 2H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (br s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,56 (s, 2H). Exemplo 58:2-Ciclopentil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00458] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C20H17F3N4, 370,1; m/z encontrada, 371,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,69 (br s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,60 - 6,54 (m, 1H), 3,20 (quin, J = 8,5 Hz, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,91 (m, 2H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 2H). Exemplo 59:2- Terc-butil-3-(1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00459] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C19H17F3N4, 358,1; m/z encontrada, 359,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,55 (br s., 1H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (br, d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,58 (br. d., J = 2,3 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H). Exemplo 60: 5-[2-Ciclopentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00460] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C20H17F3N4O, 386,1; m/z encontrada, 387,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 10,67 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (br s., 1H), 7,34 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,17 (quin, J = 8,0 Hz, 1H), 2,04 - 1,82 (m, 4H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,64 - 1,49 (m, 2H). Exemplo 61: 5-[2-Terc-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00461] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C19H17F3N4O, 374,1; m/z encontrada, 375,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 10,70 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 1,31 (s, 9H). Exemplo 62: 4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridin-7-il]morfolina.

[00462] Etapa A: 4-(2-Flúor-3-nitropiridin-4-il)morfolina. Uma solução de 2,4-diflúor-3-nitropiridina (0,5 g, 3,1 mmol) e morfolina (0,25 mg, 2,8 mmol) em DMF (15 mL) foi aquecida a 90°C. A pós 2 h a reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (25 mL x 3). As substâncias orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e con-centradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,47 g, 66%). MS (ESI): massa calculada para C9H10FN3O3, 227,1 m/z encontrada, 228,1 [M+H]+.

[00463] Etapa B: 4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridin-7-il]morfolina. Uma solução de 4-(2-flúor-3-nitropiridin-4- il)morfolina (0,23 g, 1,0 mmol) e 5-aminoindazol (0,13 g, 1,0 mmol) em DMF (5 mL) foi aquecida até 100°C por 3 h. Após o r esfriamento até a temperatura ambiente, 4-fluorobenzaldeído (0,12 g, 1,0 mmol) foi adi-cionado e a reação foi deixada em agitação. Após 30 minutos, ditionito de sódio (0,53 g, 3,0 mmol) foi adicionado e a reação foi novamente aquecida até 100°C. Após 12 h, a reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com H2O (3 x 25 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, Hex:EtOAc) forneceu o composto do título (0,12 g, 29%). MS (ESI): massa calculada para C23H19FN6O, 414,1; m/z encontrada, 415,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 13,33 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,84 - 7,83 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 6,65 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 4H), 3,87 - 3,78 (m, 4H). Exemplo 63: 5-[2-(4-Fluorofenil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00464] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 62 com as substituições adequadas. MS (ESI): massa calcu-lada para C24H20FN5O2, 429,2; m/z encontrada, 430,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,67 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,22 - 4,14 (m, 4H), 3,99 - 3,93 (m, 4H), 3,56 (s, 2H). Exemplo 64: 6-[(2-Fenil-5-(1-piridil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00465] Etapa A: 6-(5-Fluorometil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. Uma solução de 2,6-diflúor-3-nitropiridina (0,20 g, 1,3 mmol) e 6-aminobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (0,20 g, 1,2 mmol) em DMF (6 mL) foi aquecida até 100°C por 1 h. Benzaldeído (0,15 g, 1,4 mmol) foi adicionado à mistura e a reação foi agitada por 30 min seguido de adição de ditionito de sódio (0,65 g, 3,8 mmol). Após 12 h a 100°C, a reação foi resfriada, diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com H2O (25 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtO- Ac/hexanos) forneceu o composto do título (0,10 g, 22%). MS (ESI): massa calculada para C19H11FN4OS, 362,1; m/z encontrada, 363,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 12,19 (br s, 1H), 8,39 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,48 - 7,37 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H).

[00466] Etapa B: 6-[(2-Fenil-5-(1-piridil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona. Uma solução de 6-(5-flúor-2-fenil-3H- imidazo[4,5 -b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (0,10 g, 0,28 mmol), piperidina (0,04 g, 0,41 mmol), e DIEA (0,7 mL, 0,41 mmol) em DMSO (3 mL) foi aquecida em um tubo com vedação a 120°C por 24 h. A reação foi diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com H2O (3 x 15 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, DCM:NH3(MeOH) forneceu o composto do título (0,04 g, 30%). MS (ESI): massa calculada para C24H21N5OS, 427,2; m/z encontrada, 428,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,51 (br s, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,55 - 3,42 (m, 4H), 3,22 - 3,17 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,65 - 1,56 (m, 4H). Exemplo 65: 6-(5-Morfolino-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00467] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 64. MS (ESI): massa calculada para C23H19N5O2S, 429,1; m/z encontrada, 430,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,37 (dd, J = 5,8, 4,3 Hz, 4H). Exemplo 66: 6-[(5-Dimetilamino)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)]-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00468] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 64. MS (ESI): massa calculada para C21H17N5OS, 387,1; m/z encontrada, 388,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,56 (br s, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 3H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,07 (s, 6H). Exemplo 67: 6-(5-Difluorometil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00469] Etapa A: 6-(2-Fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1, usando-se 6-aminobenzo[d]tiazol- 2(3H)-ona e 2-cloro-3-nitropiridina. MS (ESI): massa calculada para C19H12N4OS, 344,1; m/z encontrada, 345,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,48 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

[00470] Etapa B: 6-(5-Difluorometil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. A uma mistura de 6-(2-fenil-3H- imidazo[4,5 -b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2 (3H)-ona (100 mg, 0,29 mmol) e difluorometanossulfinato de zinco (190 mg, 0,58 mmol) em DCE (2 mL) e H2O (0,8 mL) foi adicionado por gotejamento uma solução de hidroperóxido de terc-butila (161 μL, 1,16 mmol, 70%), e a mistura resultante foi aquecida até 100°C por 2 dias. Uma alíquota adicional de difluorometanossulfinato de zinco (190 mg, 0,58 mmol) e de DMSO (0,4 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida até 100°C durante mais 2 dias. A mistura foi diluída com água e extraída com EtO- Ac, secada (Na2SO4), filtrada, concentrada sob pressão reduzida. A purificação (SiO2, EtOAc/hexano, de 0 a 100% de gradiente) forneceu o composto do título que foi adicionalmente purificado (prep HPLC, Agilent 1100 Series XBridge Prep 18C OBD 5 μm, condições básicas (20 mM de hidróxido de amônio em água/MeCN)) para se obter um sólido amarelado. Esse sólido foi adicionalmente purificado (SFC, fase estacionária: Chiralpak IA 5 um 250 x 21 mm, fase móvel: 25% de EtOH, 75% de CO2) monitoramento da eluição a 290 nm para fornecer o composto do título (4,5 mg, 3,9%). MS (ESI): massa calculada para C20H12F2N4OS, 394,1; m/z encontrada, 395,0 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) Δ 9,75 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,70 (t, J = 55,5 Hz, 1H). Exemplo 68: 6-[2-[4-(Difluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00471] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 67, como um produto secundário. MS (ESI): massa calculada para C20H12F2N4OS, 394,1; m/z encontrada, 395,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,43 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,66 (t, J = 56,3 Hz, 1H). Exemplo 69: 6-[(7-Difluorometil)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)]-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00472] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 67, como um produto secundário. MS (ESI): massa calculada para C20H12F2N4OS, 394,1; m/z encontrada, 395,0 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) Δ 12,22 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76-7,52 (m, 4H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Exemplo 70: 6-(7-Isopropil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00473] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 67. MS (ESI): massa calculada para C22H18N4OS, 386,1; m/z encontrada, 387,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 9,93 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 6H). Exemplo 71: 6-(2-(4-Fluorofenil)-5-(hidroximetil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00474] Etapa A: Ácido 6-cloro-5-nitropicolínico. 2-Cloro-6-metil-3- nitropiridina (11,0 g, 63,7 mmol) foi dissolvido em H2SO4 conc. (30 mL) e a solução resultante foi agitada durante 10 min., para formar uma solução viscosa amarelada. Dicromato de sódio di-hidratado (25,7 g, 86,4 mmol) foi adicionado lentamente, em bateladas, à solução resultante (cuidado: processo altamente exotérmico). Após 2 h de agitação à temperatura ambiente, a mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 16 h. Gelo (300 g) foi adicionado a mistura de reação e agitada durante 2 h e, então, a mistura foi resfriada em congelador. O precipitado foi filtrado, lavado com água gelada e secado sob alto vácuo para fornecer um sólido esverdeado como o composto do título (10,1 g, 54,8%, 70% puro). MS (ESI): massa calculada para C6H3ClN2O4, 202,0; m/z encontrada, 202,9 [M+H]+.

[00475] Etapa B: Ácido 5-nitro-6-(2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6- il)picolínico. Uma solução de ácido 6-cloro-5-nitropicolínico (1,0 g, 2,5 mmol, 50% puro), 6-amino-2(3H)-benzotiazolona (0,92 g, 5,6 mmol), e DIEA (1,3 mL, 7,4 mmol) em EtOH (10 mL) foi refluxada a 80°C durante 16 h. À mistura de reação foi adicionada uma outra porção de 6- amino-2(3H) -benzotiazolona (102 mg, 0,61 mmol) e aquecida até 80°C durante 16 h. A mistura resultante foi resfria da no congelador. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOH frio e secado sob alto vácuo para fornecer um sólido marrom escuro (1,5 g, 91%, 50% puro). MS (ESI): massa calculada para C13H8N4O5S, 332,0; m/z encontrada, 332,9 [M+H]+.

[00476] Etapa C: Ácido 5-amino-6-(2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol- 6-il)picolínico. Uma mistura de ácido 5-nitro-6-(2-oxo-2,3- dihidrobenzo[d]tiazol-6 -il)picolínico (400 mg, 1,20 mmol) e cloreto de estanho (II) em EtOH (18 mL) foi aquecida até 85°C durante 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada, filtrada através de Celite®, e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo marrom que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00477] Etapa D: Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico. A uma mistura de ácido 5-amino-6-(2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6 - il)picolínico (360 mg, 1,19 mmol) e Cu(OAc)2 (132 mg, 0,714 mmol) em AcOH (20 mL) foi adicionado 4-fluorobenzaldeído (226 mg, 1,79 mmol). A reação foi deixada em agitação a 50°C por 30 minutos, então, agitada à temperatura ambiente no ar aberto durante 16 h. O precipitado foi lavado com EtOAc frio e secado sob alto vácuo para produzir um sólido marrom (381 mg, 63%, 80% puro). MS (ESI): massa calculada para C20H11FN4O3S, 406,1; m/z encontrada, 407,0 [M+H]+.

[00478] Etapa E 2-(4-Fluorofenil)-3-(2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazol-6-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de me- tila. A uma solução de ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazol-6-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (500 mg, 1,23 mmol) em MeOH (3,0 mL) foi adicionado p-TsOH (58 mg, 0,31 mmol). A reação foi aquecida até 80°C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtOAc:DCM) forneceu o composto do título (120 mg, 23,0%). MS (ESI): massa calculada para C21H13FN4O3S, 420,1; m/z encontrada, 420,9 [M+H]+.

[00479] Etapa F: 6-(2-(4-Fluorofenil)-5-(hidroximetil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. A uma solução de 2-(4-fluorofenil)-3-(2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metila (86 mg, 0,20 umol) em THF (2,0 mL) foi adicionado lentamente 1,0 M de LAH em THF (0,51 mL, 0,51 mmol). A mistura resultante foi agitada por 2 h. À mistura de reação foi adicionado sal de Rochelle sat. (5,0 mL) a qual foi agitada durante 2 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x), secada (Na2SO4), filtrada, concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 100% de EtOAc/DCM) forneceu o composto do título (8,3 mg, 10%). MS (ESI): massa calculada para C20H13FN4O2S, 392,1; m/z encontrada 393,0 [M+H]. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,00 (m, 3H), 4,86 (s, 2H). Exemplo 72: 6-(2-(4-Fluorofenil)-7-hidróxi-5-metil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00480] Etapa A: 6-(2-(4-Fluorofenil)-5-metil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1.

[00481 ] Etapa B: 6-(2-(4-Fluorofenil)-7-hidróxi-5-metil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. A uma solução de 6-(2-(4-fluorofenil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol- 2(3H)-ona (368 mg, 0,979 mmol) em AcOH (10 mL) foi adicionado mCPBA (676 mg, 3,92 mmol) e a solução resultante foi aquecida em um reator de micro-ondas a 130°C durante 10 minutos . A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, de SiO2, 0 a 5% 2 M de NH3(MeOH): DCM) forneceu um composto oxidado (48,1 mg, 12,5%). Ao composto oxidado (37 mg, 0,094 mmol) foi adicionado TFAA (0,5 mL, 3,6 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 50°C durante 2 h. Os componentes voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (pH = 9 ajustado pela adição de NaOH 1 N) e extraída com DCM/IPA (3/1). A camada DCM/IPA foi concentrada sob pressão reduzida e EtOAc (2 mL) foi adicionado ao resíduo. A solução foi resfriada no congelador, filtrada, e o precipitado foi lavado com EtOAc frio. O sólido resultante foi secado sob alto vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco-sujo (4,7 mg, 13%). MS (ESI): massa calculada para C20H13FN4O2S, 392,1; m/z encontrada 393,0 [M+H]. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,24 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,36 (s, 3H). Exemplo 73: 5-(2-(3-Hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-3h-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)indolin-2-ona.

[00482] Etapa A: 3-(3-(2-Oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)propanoato de metila. Uma mistura de 5-((3- amino-6-(trifluorometil)piridin-2 -il)amino)indolin-2-ona (intermediário 46,154 mg, 0,5 mmol), 4-oxobutanoato de metila (69,6 mg, 0,6 mmol), e acetato de cobre (II) (45,4 mg, 0,25 mmol) em AcOH (4 mL) foi agitada a 40°C por 4 h. A mistura de reação foi diluíd a com EtOAc (30 mL) e lavada com solução saturada de NaHCO3 (3x30 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexano) forneceu o composto do título como uma cera marrom (76 mg, 38%). MS (ESI): massa calculada para C19H15F3N4O3, 404,1; m/z encontrada, 405,1 [M+H]+.

[00483] Etapa B: 5-(2-(3-Hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona. A 3-(3-(2-oxoindolin-5-il)-5- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)propanoato de metila (52 mg, 0,13 mmol) em THF (2 mL) a 0°C foi adicionada p or gotejamento uma solução de LAH (0,19 mL, 1 M em THF). A mistura foi agitada a 0°C por 20 min e resfriada bruscamente pela adição de MeOH (0,5 mL). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água (2x20 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, DCM/MeOH) forneceu o composto do título como um sólido amarelo pálido (21 mg, 43%). MS (ESI): massa calculada para C18H15F3N4O2, 376,1; m/z encontrada, 377,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 9,01 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16 - 2,05 (m, 2H). Exemplo 74: 5-(2-Ciclobutil-5-metilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2- ona.

[00484] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C19H18N4O, 318,1; m/z encontrada, 319,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,37 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,57 (td, J = 9,1, 1,0 Hz, 1H), 2,68 - 2,52 (m, 5H), 2,32 - 2,14 (m, 2H), 2,09 - 1,88 (m, 2H). Exemplo 75: 5-(2-Etil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona.

[00485] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C17H16N4O, 292,1; m/z encontrada, 293,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,46 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 76: 5-[2-(3-Metiloxietan-3-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00486] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C19H15F3N4O2, 388,1; m/z encontrada, 389,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 10,67 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,61 (s, 3H). Exemplo 77: 5-[2-(2-Metoxietil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00487] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C18H15F3N4O2, 376,1; m/z encontrada, 377,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 10,67 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,7 Hz, 2H). Exemplo 78: 2-Ciclobutil-5-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridina.

[00488] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 38, a partir de 6-ciclopropil-N2-(1H-indazol-5- il)piridina-2,3- diamina (intermediário 52). MS (ESI): massa calculada para C20H19N5, 329,2; m/z encontrada, 330,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,19 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,76 - 3,64 (m, 1H), 2,57 - 2,42 (m, 2H), 2,23 - 1,86 (m, 5H), 0,93 - 0,86 (m, 2H), 0,86 - 0,80 (m, 2H). Exemplo 79: 5-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo[4,5- b]piridina.

[00489] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 38, a partir de 6-ciclopropil-N2-(1H-indazol-5- il)piridina-2,3- diamina (intermediário 52). MS (ESI): massa calculada para C19H19N5, 317,2; m/z encontrada, 318,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,20 (s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,92 - 0,84 (m, 2H), 0,84 - 0,79 (m, 2H). Exemplo 80: 6-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00490] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C18H13F3N4O2, 374,1; m/z encontrada, 375,0 [M+H]+. Exemplo 81:Azetidin-1-il-[3-( 1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanona.

[00491 ] Etapa A: 3-(1 H-Indazol-5-il)-2-(triclorometil)-5- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. 2,2,2-Tricloroacetimidato de metila (106 μL, 0,853 mmol) foi adicionado a uma solução de N2-(1 H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 47, 250 mg, 0,853 mmol) em ácido acético (2,84 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi neutralizada com NaOH 4 N e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtOAc/ he- xanos) forneceu o composto do título como um sólido branco (266 mg, 74%). MS (ESI): massa calculada para C15H7Cl3F3N5, 419,0; m/z, encontrada, 421,9 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,97 - 7,93 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H).

[00492] Etapa B Azetidin-1-il-[3-(1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanona. A uma solução de 3- (1H-indazol-5-il)-2-(triclorometil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina (70,0 mg, 0,166 mmol) em ACN (1,28 mL) e água (0,427 mL) foi adicionada azetidina (22,4 μL, 0,333 mmol) e K2CO3 4 M (0,166 mL). A mistura de reação foi aquecida até 85°C dura nte 18 h. A solução foi resfriada, diluída com água, e extraída com EtOAc (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. A purificação (HPLC de fase reversa, 5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) forneceu o composto do título (2,10 mg, 3%). MS (ESI): massa calculada para C18H13F3N6O, 386,1; m/z encontrada, 387,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 4,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,42 (p, J = 7,8 Hz, 2H). Exemplo 82: 6-[5-Amino-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00493] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C19H12FN5OS, 377,1; m/z encontrada, 378,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) Δ 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H). Exemplo 83: 5-[2-( 1 -Etilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00494] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C20H19F3N4O, 388,2; m/z encontrada, 389,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 10,68 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,73 - 1,60 (m, 2H), 0,75 (t, J = 7,4 Hz, 6H). Exemplo 84: 5-(2-Isopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2- ona.

[00495] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C18H18N4O, 306,1; m/z encontrada, 307,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,55 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,08 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 85: 3-(1H-indazol-5-il)-N-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina-2-carboxamida.

[00496] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 81. MS (ESI): massa calculada para C21H13F3N6O, 422,1; m/z encontrada, 423,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 9,58 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,19 - 7,13 (m, 1H). Exemplo 86:5-Ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-( 1 H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00497] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 38, a partir de 6-ciclopropil-N2-(1H-indazol-5- il)piridina-2,3- diamina (intermediário 52). MS (ESI): massa calculada para C22H16FN5, 369,1; m/z encontrada, 370,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,10 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 0,98 - 0,91 (m, 4H). Exemplo 87: 5-(2-Ciclopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2- ona.

[00498] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C18H16N4O, 304,1; m/z encontrada, 305,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,96 - 1,79 (m, 1H), 1,40 - 1,24 (m, 2H), 1,05 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 2H). Exemplo 88: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2- ona.

[00499] Etapa A:5-((3-Nitro-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina (27 g, 120 mmol), 5-aminoindolin de 2-ona (18 g, 120 mmol), e Et3N (24 g, 240 mmol) em THF (250 mL) foi refluxada a 90°C durante 12 h. A reação foi diluída com éter (2 00 mL) e agitada por 20 minutos com formação de um precipitado. A reação foi filtrada e o filtrado foi misturado com H2O e secado em forno a 45°C para fornecer o composto desejado como um sólido marrom (21 g, 86%). MS (ESI): massa calculada para C14H9F3N4O3, 338,1; m/z encontrada, 339,0 [M+H]+.

[00500] Etapa B:5-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma solução de 5-((3-nitro-6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (20 g, 59 mmol), Pd/C 10% (10 g), e MeOH (1L) em um frasco de 2L foi purgado com H2 a 20 atm de pressão. A mistura foi agitada a 50°C durante 16 h. A mistura foi filtrada e a solução resultante foi concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi misturado com EtOH e secado em forno a 45°C para fornecer o composto desejado como um sólido branco-sujo (12 g, 66%). MS (ESI): massa calculada para C14H11F3N4O, 308,1; m/z encontrada, 309,0 [M+H]+.

[00501] Etapa C: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona. Uma solução de 5-((3- amino-6-(trifluorometil)piridin-2 - il)amino)indolin-2-ona (0,10 g, 0,32 mmol) em TFA (0,25 mL, 3,2 mmol) foi agitada a 70°C por 16 h. A reação foi con centrada a vácuo, diluída com NaHCO3 1 N (20 mL), e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4) e concentradas a vá- cuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,09 g, 70%). MS (ESI): massa calculada para C16H8F6N4O, 386,1; m/z encontrada, 387,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 3,67 (s, 2H). Exemplo 89: 3-(1H-Indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00502] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 88 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massa calculada para C15H7F6N5, 371,1; m/z encontrada, 372,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H). Exemplo 90:2-(Difluorometil)-3-( 1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00503] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 88 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massa calculada para C15H8F5N5, 353,1; m/z encontrada, 354,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 52,0 Hz, 1H). Exemplo 91: 3-(1H-indazol-5-il)-2-(2-tienil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00504] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massa calculada para C18H10F3N5S, 385,1; m/z encontrada, 386,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,64 (br s, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 3,8, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H). Exemplo 92: 2-(2-Furil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00505] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massa calculada para C18H10F3N5O, 369,1; m/z encontrada, 370,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 2H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 3,6, 1,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 3,5 Hz, 1H). Exemplo 93: 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00506] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C17H11F5N4O, 382,1; m/z encontrada, 383,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 10,67 (br s, 1H), 8,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,13 (t, J = 19,4 Hz, 3H). Exemplo 94: 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]indolin-2-ona.

[00507] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C16H9F5N4O, 368,1; m/z encontrada, 369,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 10,72 (br s, 1H), 8,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 51,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H). Exemplo 95: 5-(5-Cloro-2-ciclopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2- ona.

[00508] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C17H13ClN4O, 324,1; m/z encontrada, 325,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 10,65 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,89 - 1,81 (m, 1H), 1,16 - 1,12 (m, 2H), 1,08 - 1,01 (m, 2H). Exemplo 96: (racêmico )-5-[2-sec-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00509] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C19H17F3N4O, 374,1; m/z encontrada, 375,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,22 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,97 - 2,87 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 97: 5-[2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00510] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C20H19F3N4O, 388,2; m/z encontrada, 389,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,28 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,20 - 7,17 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 0,99 (s, 9H). Exemplo 98: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00511] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massa calculada para C15H10F3N5, 317,1; m/z encontrada, 318,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,64 (br s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H). Exemplo 99: 5-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin- 2-ona.

[00512] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C17H13F3N4O, 346,1; m/z encontrada, 347,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,94 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,85 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,75 (s, 1H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 100: (racêmico)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-tetra-hidrofuran-3-il-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00513] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massa calculada para C18H14F3N5O, 373,1; m/z encontrada, 374,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,49 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 3H), 3,93 - 3,84 (m, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 1H), 2,56 - 2,43 (m, 1H), 2,30 - 2,18 (m, 1H). Exemplo 101: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-isobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00514] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massa calculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,84 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 2,71 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,30 - 2,17 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). Exemplo 102:(racêmico )-3-( 1 H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00515] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massa calculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,79 (br s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,51 (dt, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,05 - 1,88 (m, 1H), 1,68 (ddd, J = 13,7, 7,5, 6,3 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 103:2-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00516] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massa calculada para C18H14F3N5, 357,1; m/z encontrada, 358,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,04 (br s, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,26 - 2,13 (m, 2H), 2,05 - 1,92 (m, 2H). Exemplo 104:2-Ciclopentil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00517] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massa calculada para C19H16F3N5, 371,1; m/z encontrada, 372,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,20 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,79 (m, 4H), 1,66 - 1,51 (m, 2H). Exemplo 105: 2-Etil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00518] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massa calculada para C16H12F3N5, 331,1; m/z encontrada, 332,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,00 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 2,84 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 106: 5-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona.

[00519] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C17H12F3N5O, 359,1; m/z encontrada, 360,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 10,97 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 3H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,25 - 1,17 (m, 2H), 1,13 - 1,05 (m, 2H). Exemplo 107: 6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il)-3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00520] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C17H11F3N4O2, 360,1; m/z encontrada, 361,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,42 - 1,36 (m, 2H), 1,22 - 1,15 (m, 2H). Exemplo 108:2-terc-Butil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00521] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,00 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,73 - 7,71 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H). Exemplo 109:3-( 1 H-Indazol-5-il)-2-isopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina. Método A:

[00522] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C17H14F3N5, 345,1; m/z encontrada, 346,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,66 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). Método B:

[00523] Etapa A: N2-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)imidazo[-2,3- b]piridina. Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina (1,0 g, 4,4 mmol) e 1H-indazol-5-amina (0,58 g, 4,4 mmol) em DMF (22 mL) foi aquecida a 110°C. Após 3 h, ditionito de só dio (3,0 g, 17,7 mmol) foi adicionado à mistura, e a reação foi agitada a 110°C por 5 h. A reação foi diluída com água (200 mL) e agitada durante 20 min. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com H2O. O sólido foi submetido a secagem a 45°C para produzir o composto de título como um sólido (0,78 g, 60%). MS (ESI): massa calculada para C13H10F3N5, 293,1; m/z encontrada, 294,0 [M+H]+.

[00524] Etapa B: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-isopropil-5-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina. A uma solução de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (0,20 g, 0,68 mmol) e Cu(OAc)2 (0,06 g, 0,34 mmol) em AcOH (15 mL) foi adicionado isobutiraldeído (0,06 g, 0,82 mmol). A reação foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, diluída com NaOH 1N e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (NaSO4) e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,15 g, 64%). MS (ESI): massa calculada para C17H14F3N5, 345,1; m/z encontrada, 346,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 13,45 (s, 1H), 8,33 (dt, J = 8,2, 0,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 110: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)- imidazo[4,5-b]piridina.

[00525] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C20H11F4N5, 397,1; m/z encontrada, 398,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 13,44 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H). Exemplo 111: 6-(5-Hidróxi-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00526] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H12N4O2S, 360,1; m/z encontrada, 361,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 10,86 (br s, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 3H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Exemplo 112: 2-(4-Fluorofenil)-3-( 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00527] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C18H11FN6, 330,1; m/z encontrada, 331,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 13,99 (br s, 1H), 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 2H). Exemplo 113: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)- imidazo[4,5-b]piridina.

[00528] N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (In-termediário 47, 20 mg, 0,068 mmol) foi incorporado em ácido trifluoro- metanossulfônico (0,5 mL, 5,65 mmol). Ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (6,0 μL, 0,068 mmol) foi adicionado e o mesmo foi agitado a 120°C durante 72 h. A reação foi resfriada até 0°C, neutralizada com NaOH 4 N, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (HPLC de fase reversa, 5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) forneceu o composto do título (9,5 mg, 36%). MS (ESI): massa calculada para C16H9F6N5, 385,1; m/z encontrada, 386,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 3,94 (q, J = 10,2 Hz, 2H). Exemplo 114: 2-Etóxi-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00529] A uma solução de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 47, 70 mg, 0,239 mmol) em ácido acético (0,2 mL) foi adicionado ortocarbonato de te- traetila (1,0 mL, 4,77 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante 2 h. A reação foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (HPLC de fase reversa, 5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) forneceu o composto do título (15 mg, 18%). MS (ESI): massa calculada para C16H12F3N5O, 347,1; m/z encontrada, 348,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,1,0,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 4,70 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 115: 1-[3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-2-il]ciclopropanol.

[00530] Etapa A N-(2-((1 H-indazol-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida. N 2-(1 H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 47, 70 mg, 0,239 mmol) foi dissolvido em DMF (0,6 mL) em um frasco seco. Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 9,5 mg, 0,24 mmol) foi adicionado seguido pela adição por gotejamento de 1- hidroxiciclopropanocarboxilato de etila (28,8 μL, 0,24 mmol). A reação foi agitada por 16 h. a a 60°C reação foi diluída com EtOAc e água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água, 254 nm) para for- necer o composto do título (19 mg, 21%). massa calculada por EM (ESI) para C17H14F3N5O2, 377,3; m/z encontrada, 378,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,38 - 1,32 (m, 2H), 1,15 - 1,09 (m, 2H).

[00531] Etapa B: 1-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-2-il]ciclopropanol. N-(2-((1 H-indazol-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida (21 mg, 0,056 mmol) foi aquecida em AcOH (0,56 mL) a 80°C p or 16 h. A reação foi diluída com EtOAc, neutralizada com NaOH 4 N, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (3,3 mg, 17%). MS (ESI): massa calculada para C17H12F3N5O, 359,1; m/z encontrada, 360,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 1,41 - 1,35 (m, 2H), 1,12 - 1,05 (m, 2H). Exemplo 116:2-(1,1 -Difluoroetil)-3-(1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00532] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 88 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina. MS (ESI): massa calculada para C16H10F5N5, 367,1; m/z encontrada, 368,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 2,22 - 2,05 (m, 3H). Exemplo 117:(R/S)-2-(1-Fluoroetil)-3-(1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00533] Etapa A N-(2-((1 H-indazol-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)-2-fluoropropanamida. N2 -(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (Intermediário 47, 25 mg, 0,085 mmol) e HATU (32 mg, 0,085 mmol) foram dissolvidos em DMF seco (0,26 mL) em um frasco seco sob nitrogênio. Ácido 2-fluoropropanoico (6,6 μL, 0,085 mmol) foi adicionado seguido por TEA (24 μL, 0,171 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h sob nitrogênio. A reação foi diluída com EtOAc e água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi usado na reação seguinte sem purificação. MS (ESI): massa calculada para C16H13F4N5O 367,3; m/z encontrada 368,0 [M+H]+.

[00534] Etapa B: (R/S)-2-(1-Fluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina. N-(2-((1 H-indazol-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)-2-fluoropropanamida (25 mg, 0,068 mmol) foi incorporada em AcOH (0,68 mL) e aquecida a 80°C por 16 h. A reação foi diluída com EtOAc, neutralizada com NaOH 4N, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (13 mg, 55%). MS (ESI): massa calculada para C16H11F4N5, 349,1; m/z encontrada, 350,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 5,89 - 5,74 (m, 1H), 1,81 (dd, J = 23,9, 6,5 Hz, 3H). Exemplo 118:5-terc-Butil-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00535] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1 a partir de 6-(terc-butil)-2-cloro-3-nitropiridina (intermediário 2). MS (ESI): massa calculada para C23H20FN5, 385,2; m/z encontrada, 386,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 13,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,20 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 1,28 (s, 9H). Exemplo 119: 2-Ciclobutil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5-(isopropil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00536] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H21N5, 331,2; m/z en-contrada, 332,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,20 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,75 - 3,64 (m, 1H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,59 - 2,46 (m, 2H), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 2,07 - 1,88 (m, 2H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H). Exemplo 120: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-isopropil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00537] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, com o uso de 2-cloro-6-isopropil-3-nitropiridina (Intermediário 3). MS (ESI): massa calculada para C22H18FN5, 371,2; m/z encontrada, 372,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 13,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 3,08 - 2,98 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 121:2-(4-Flúor-3-metil-fenil)-3-( 1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00538] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C21H13F4N5, 411,1; m/z encontrada, 412,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 13,42 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 2,18 (d, J = 1,9 Hz, 3H). Exemplo 122:3-(1H-Indazol-5-il)-2-(m-tolil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00539] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C21H14F3N5, 393,1; m/z encontrada, 394,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 13,41 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 3H), 2,24 (s, 3H). Exemplo 123: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(p-tolil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00540] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C21H14F3N5, 393,1; m/z encontrada, 394,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 13,41 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 2,28 (s, 3H). Exemplo 124:3-( 1 H-Indazol-5-il)-2-(4-piridil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00541] Etapa A: N-(2-((1H-Indazol-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)isonicotinamida. A uma solução de cloreto de isonicotinoíla (35 mg, 0,247 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado N2- (1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 47, 69 mg, 0,235 mmol) e DIEA (0,16 mL, 1,18 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A reação foi diluída com EtOAc e água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi usado na reação seguinte sem purificação. MS (ESI): massa calculada para C19H13F3N6O 398,4; m/z encontrada 399,0 [M+H]+.

[00542] Etapa B 3-(1H-indazol-5-il)-2-(4-piridil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina. N-(2-((1 H-indazol-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)isonicotinamida (45 mg, 0,113 mmol) foi incor-porada em AcOH (3,0 mL) e aquecida a 80°C durante 1 6 h. A reação foi diluída com EtOAc, neutralizada com NaOH 4N, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (6,5 mg, 15%). MS (ESI): massa calculada para C19H11F3N6, 380,1; m/z encontrada, 381,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 6,83 - 6,78 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H). Exemplo 125:5-Ciclopropil-3-( 1 H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00543] Uma solução de 6-ciclopropil-N2-(1H-indazol-5-il)piridina- 2,3-diamina (intermediário 52, 58 mg, 0,22 mmol) em TFA (0,17 mL, 2,2 mmol) foi agitada a 70°C por 7 h. A reação foi diluída com EtOAc e água e o pH foi neutralizado com NaOH 4 N A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (10 mg, 13%). MS (ESI): massa calculada para C17H12F3N5, 343,1; m/z encontrada, 344,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 0,98 - 0,92 (m, 2H), 0,89 - 0,84 (m, 2H). Exemplo 126:3-(1H-Indazol-5-il)-N,N-dimetil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida.

[00544] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 128. MS (ESI): massa calculada para C17H13F3N6O, 374,1; m/z encontrada, 375,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,01 (s, 3H). Exemplo 127: 3-(1H-Indazol-5-il)-N-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina-2-carboxamida.

[00545] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 128. MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N6O, 360,1; m/z encontrada, 361,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 2,88 (s, 3H). Exemplo 128:N-Ciclopropil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida.

[00546] A uma solução de 3-(1H-indazol-5-il)-2-(triclorometil)-5- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 81, o produto da etapa A, 50,0 mg, 0,119 mmol) em DMF (0,743 mL) foi adicionado por gotejamento hidroxibenzotriazol (19,3 mg, 0,143 mmol) e TEA (49,6 μL, 0,357 mmol). Esta solução foi aquecida a 60°C durante 45 min. Ciclopropilamina (25,0 μL, 0,357 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada a 70°C por 3 h. A solução foi resfriada, di luída com água e ex-traída com EtOAc (5 mL x 3). A camada orgânica combinada foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (8,40 mg, 18%). MS (ESI): massa calculada para C18H13F3N6O, 386,1; m/z encontrada, 387,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,42 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 0,82 - 0,74 (m, 2H), 0,66 - 0,60 (m, 2H). Exemplo 129: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-metóxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00547] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 114. MS (ESI): massa calculada para C15H10F3N5O, 333,1; m/z encontrada, 334,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,18 (s, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 3H). Exemplo 130: N-Etil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-2-amina.

[00548] N2-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (in-termediário 47, 30 mg, 0,102 mmol) em THF (1,0 mL) foi colocada em um frasco seco sob uma atmosfera de nitrogênio. Isotiocianato de etila (9,0 μL, 0,102 mmol) foi adicionado seguido por diciclo-hexilcarbodi- imida (42 mg, 0,205 mmol). Este foi aquecido até 65°C por 16 h. A reação foi diluída com EtOAc e água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (1,9 mg, 5%). MS (ESI): massa calculada para C16H13F3N6, 346,1; m/z encontrada, 347,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,21 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 3,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 131:N-Ciclo-hexil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-amina.

[00549] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 130. MS (ESI): massa calculada para C20H19F3N6, 400,2; m/z encontrada, 401,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,20 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,70 - 1,62 (m, 1H), 1,51 - 1,37 (m, 2H), 1,37 - 1,25 (m, 2H), 1,24 - 1,11 (m, 1H). Exemplo 132: 6-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00550] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C18H13F3N4OS, 390,1; m/z encontrada, 391,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 12,23 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,71 - 3,60 (m, 1H), 2,49 - 2,40 (m, 2H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,92 - 1,81 (m, 1H). Exemplo 133: 6-(2-Ciclobutil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00551] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 62. MS (ESI) massa calculada para C22H23N5O2S, 421,2; m/z encontrada, 422,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 7,27 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,0 (s, 4H), 3,49 - 3,32 (m, 1H), 2,61 - 2,44 (m, 4H), 2,16 - 2,05 (m, 2H), 1,93 (dt, J = 18,0, 9,5 Hz, 2H), 1,66 - 1,42 (m, 4H). Exemplo 134: 6-[(2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona. Método A:

[00552] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 88. Método B:

[00553] Etapa A:6-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina (2,0 g, 8,8 mmol) e 6-aminobenzo[d]tiazol-2(3H)- ona (1,5 g, 8,8 mmol) em DMF (40 mL) foi aquecida a 110°C. Após 3 h, ditionito de sódio (6,1 g, 35,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110°C por 5 h. A reação foi diluída com á gua (320 mL) e agitada por 20 minutos com formação de um precipitado. A reação foi filtrada e o sólido foi lavado com H2O e secado em forno a 45°C para fornecer o composto desejado como um sólido (2,6 g, 90%). MS (ESI): massa calculada para C13H9F3N4OS, 326,05; m/z encontrada, 327,0 [M+H]+.

[00554] Etapa B: 6-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. Uma solução de 6-((3- amino-6- (trifluorometil)piridin-2 -il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (2,5 g, 7,7 mmol) em TFA (40 mL) foi agitada a 70°C por 16 h. A reação foi con-centrada a vácuo, diluída com NaHCO3 sat. (200 mL) e extraída com EtOAc (150 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (1,7 g, 55%). MS (ESI): massa calculada para C15H6F6N4OS, 404,0; m/z encontrada, 404,9 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 12,32 (s, 1H), 8,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Exemplo 135: 6-[(2-Ciclopropil-7-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00555] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI) massa calculada para C17H14N4OS, 322,1; m/z encontrada, 323,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 11,01 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 5,0, 0,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,89 - 1,82 (m, 1H), 1,36 - 1,31 (m, 2H), 1,09 - 1,02 (m, 2H). Exemplo 136: 6-(2-Ciclopropil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00556] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 62. MS (ESI) massa calculada para C21H21N5O2S, 407,1; m/z encontrada, 408,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 12,14 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,77 (s, 8H), 2,31 (s, 3H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,06 - 0,99 (m, 2H), 0,97 - 0,88 (m, 2H). Exemplo 137:5-Cloro-2-ciclobutil-3-( 1 H-indazol-5-il)-7-metil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00557] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C18H16ClN5, 337,1; m/z encontrada, 338,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,14 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,61 - 3,49 (m, 1H), 2,74 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,66 - 2,53 (m, 2H), 2,19 - 2,08 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 2H). Exemplo 138:3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00558] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C18H13BrF3N5,435,0; m/z encontrada, 436,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 13,89 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,72 - 3,61 (m, 1H), 2,56 - 2,43 (m, 2H), 2,15 - 2,03 (m, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 1H). Exemplo 139: 5-[5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00559] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N4O, 332,1; m/z encontrada, 333,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 140: 5-[2-Ciclopropil-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00560] Etapa A 5-((6-(Difluorometil)-3-nitropiridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma mistura de 2-cloro-6-(difluorometil)-3- ni- tropiridina (intermediário 48, o produto da etapa E, 1,8 mL, 1,0 M em benzeno, 1,8 mmol), 5-aminoindolin-2-ona (330 mg, 2,16 mmol) e DI- EA (0,62 mL, 3,6 mmol) em EtOH (10 mL) foi refluxada a 90°C por 3 h. A reação foi esfriada e um precipitado foi formado. A mistura foi filtrada e o precipitado foi lavado com MeOH frio. O sólido foi secado sob alto vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom (510 mg, 88%). MS (ESI): massa calculada para C14H10F2N4O3, 320,1; m/z encontrada, 321,0 [M+H]+.

[00561] Etapa B:5-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma mistura de 5-((6-(difluorometil)-3- nitropiridin-2 -il)amino)indolin-2-ona (510 mg, 1,6 mmol), Pd/C 10% (54 mg) em EtOH (13 mL) e THF (13 mL) em um frasco de 100 mL foi colocada sob um balão de H2 e agitada durante 16 h. A reação foi filtrada através de Celite® e a solução resultante foi concentrada a vácuo para fornecer o composto desejado como um sólido cinza (464 mg, 100%). MS (ESI): massa calculada para C14H12F2N4O, 290,1; m/z encontrada, 291,0 [M+H]+.

[00562] Etapa C: 5-(2-Ciclopropil-5-(difluorometil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)indolin-2-ona. A uma solução de 5-((3- amino-6- (difluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (0,10 g, 0,34 mmol) e Cu(OAc)2 (0,03 g, 0,17 mmol) em AcOH (5,8 mL) foi acrescentado ci- clopropanocarboxaldeído (39 μL, 0,52 mmol). A reação foi agitada por 1 h e, então, basificado com NaOH 15% (6 mL). A mistura de reação foi diluída com água (45 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concen-tradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (88 mg, 75%). MS (ESI): massa calculada para C18H14F2N4O, 340,1; m/z encontrada, 341,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,33 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,61 (m, 2H), 1,99 - 1,83 (m, 1H), 1,45 - 1,33 (m, 2H), 1,13 (dd, J = 8,2, 2,8 Hz, 2H). Exemplo 141: 5-[5-(Difluorometil)-2-isopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00563] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 140. MS (ESI): massa calculada para C18H16F2N4O, 342,1; m/z encontrada, 343,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,48 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1, 0,6 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 142: 6-[5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00564] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C15H9F3N4OS, 350,0; m/z encontrada, 351,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 9,41 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H). Exemplo 143: 6-[(2-Ciclopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00565] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI) massa calculada para C17H14N4OS, 322,1; m/z encontrada, 323,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 12,18 (s, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), 1,15 - 1,08 (m, 2H), 1,05 - 0,97 (m, 2H). Exemplo 144: 6-(2-Isopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00566] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI) massa calculada para C17H16N4OS, 324,1; m/z encontrada, 325,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 12,19 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,07 - 2,97 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 145: 6-(2-Ciclobutil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00567] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI) massa calculada para C18H16N4OS, 336,1; m/z encontrada, 337,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 12,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,44 - 2,37 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H). Exemplo 146: 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00568] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C17H14F2N4O, 328,1; m/z encontrada, 329,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,17 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,19 (t, J = 18,9 Hz, 3H). Exemplo 147: 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5- b]piridina.

[00569] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI) massa calculada para C17H15N5, 289,1; m/z en-contrada, 290,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 12,06 (s, 1H), 7,97 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,83 - 2,53 (m, 3H), 1,80 (s, 1H), 1,48 - 1,21 (m, 2H), 1,12 - 0,89 (m, 2H). Exemplo 148: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-isopropil-5-metil-imidazo[4,5- b]piridina.

[00570] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI) massa calculada para C17H17N5, 291,1; m/z en-contrada, 292,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 11,75 (s, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 149: 2-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5- b]piridina.

[00571] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI) massa calculada para C18H17N5, 303,1; m/z en-contrada, 304,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 12,29 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,66 - 2,52 (m, 2H), 2,15 (dddd, J = 11,9, 9,5, 6,5, 4,2 Hz, 2H), 2,03 - 1,86 (m, 2H). Exemplo 150: 6-[2-( 1, 1 -Difluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00572] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C16H12F2N4OS, 346,1; m/z encontrada, 347,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,28 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,20 (t, J = 18,9 Hz, 3H). Exemplo 151: 3-(1H-Indazol-5-il)-5-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00573] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C15H10F3N5, 317,1; m/z encontrada, 318,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,10 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 2,67 (s, 3H). Exemplo 152:2-(1,1 -Difluoroetil)-3-( 1 H-indazol-5-il)-5-metil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00574] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C16H13F2N5, 313,1; m/z encontrada, 314,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,18 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,17 (t, J = 18,8 Hz, 3H). Exemplo 153: 5-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]indolin-2-ona.

[00575] Uma solução de 5-((3- amino-6-(trifluorometil)piridin-2 - il)amino)indolin-2-ona (intermediário 48, o produto da etapa G, 0,10 g, 0,34 mmol) em TFA (0,40 mL, 5,2 mmol) foi agitada a 80°C por 16 h. A reação foi concentrada a vácuo, diluída com NaHCO3 aq. sat. (5 mL) e extraída com EtOAc (5 mL x 3). As camadas orgânicas foram combi-nadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purifica-ção (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (19 mg, 15%). MS (ESI): massa calculada para C16H9F5N4O, 368,1; m/z encontrada, 369,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H). Exemplo 154: 5-[2-( 1, 1 -Difluoroetil)-5-(difluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00576] O Exemplo 154 foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 153. MS (ESI): massa calculada para C17H12F4N4O, 364,1; m/z encontrada, 365,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 55,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,21 (t, J = 19,0 Hz, 3H). Exemplo 155: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metil-sulfanil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00577] O Exemplo 155 foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI) massa calculada para C21H15FN4S, 374,1; m/z encontrada, 375,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 2,41 (s, 3H) 6,51 (t, J = 2,1 Hz, 1H) 7,08 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) 7,14 - 7,21 (m, 2H) 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,49 (t, J = 2,8 Hz, 1H) 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,55 - 7,60 (m, 2H) 7,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H) 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 11,42 (br s, 1H). Exemplo 156: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-5-ol.

[00578] Uma solução de 6-cloro-5-nitropiridin-2(1H)-ona (intermedi- ário 4, 150 mg, 0,86 mmol) e 1H-indazol-5-amina (115 mg, 0,86 mmol) em DMF (2,5 mL) foi aquecida a 100°C por 3 h. Benza ldeído (90 mg, 0,86 mmol) foi adicionado à mistura e a reação foi agitada por 30 min seguido pela adição de ditionito de sódio (150 mg, 0,86 mmol). Após 12 h a 100°C, a reação foi deixada resfriar, diluíd a com EtOAc (100 mL) e lavada com H2O (50 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (25 mg, 10%). MS (ESI) massa calculada para C19H13N5O, 327,1; m/z encontrada, 328,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 13,33 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 4H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Exemplo 157: 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metóxi-imidazo[4,5- b]piridina.

[00579] Etapa A: 2-Ciclopropil-3-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5(4H)-ona. A uma solução de 5- amino-6-((1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-5-il) amino)piridin- 2(1H)- ona (intermediário 49 (350 mg, 0,94 mmol) em DMF (12,0 mL) foi adicionado cicloprpanocarbaldeído (0,24 mL, 1,8 mmol) e ditionato de sódio (538 mg, 2,83 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 85°C por 1 h. A reação foi deixada resfriar, diluíd a com EtOAc e lavada com H2O. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi triturado em DCM para gerar o composto do título (225 mg, 56%). MS (ESI) massa calculada para C22H27N5O2Si, 421,6; m/z encontrada, 422,6 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H), 8,40 - 8,29 (m, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 3,71 - 3,58 (m, 2H), 1,83 (ddd, J = 13,0, 6,8, 3,3 Hz, 1H), 1,14 (ddd, J = 6,2, 3,8, 2,1 Hz, 2H), 0,99 (ddd, J = 8,3, 6,3, 3,4 Hz, 2H), 0,96 - 0,86 (m, 2H), 0,06 - 0,01 (s, 9H).

[00580] Etapa B 2-Ciclopropil-5-metóxi-3-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. A uma solução de 2-ciclopropil-3-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5(4H)-ona (215 mg, 0,51 mmol) em DMF (6,0 mL) foi adicionado hidreto de lítio (10,6 mg, 1,53 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada nesta tempe ratura por 30 minutos. Iodeto de metila (0,07 mL, 1,12 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 0°C por mais 10 minutos e, então, aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl aq. sat. e diluída com EtOAc e água. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, Hex/EtOAc) forneceu o composto do título (72 mg, 32%). MS (ESI): massa calculada para C23H29N5O2Si, 435,6; encontrada, 436,6 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 8,38 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 8,07 (dt, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,72 - 3,63 (m, 2H), 1,94 (tt, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 1,24 - 1,15 (m, 2H), 1,06 (m, J = 8,2, 6,6, 3,7 Hz, 2H), 1,00 - 0,86 (m, 2H), 0,03 - -0,04 (m, 9H).

[00581] Etapa C: 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metóxi- imidazo[4,5-b]piridina. A uma solução de 2-ciclopropil-5-metóxi-3-(1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (70 mg, 0,16 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL) e a mistura foi agitada por 30 minutos. O solvente foi concentrado a vácuo para gerar o intermediário (5-(2-ciclopropil-5-metóxi-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)metanol que foi adicionalmente dissolvido em 2 M de NH3 em metanol. Após a agitação da mistura por mais 30 minutos, o solvente foi concentrado a vácuo e o resíduo bruto foi puri-ficado por HPLC de fase reversa usando uma coluna C18 XBridge (5 μM, 100 x 4,6 mm), fase móvel de 10 a 100% de ACN em 20 mM de NH4OH, para produzir o composto do título como um sólido branco (24 mg, 48%). MS (ESI) massa calculada para C17H15N5O, 305,1; m/z encontrada, 306,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 13,41 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,01 - 7,98 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,13 - 1,07 (m, 2H), 1,00 - 0,92 (m, 2H). Exemplo 158: 6-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzoxazol-2-ona.

[00582] Etapa A: N-(2-((2-Oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]oxazol-6- il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida. Uma solução de 6-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)benzo [d]oxazol-2(3H)-ona (intermediário 58, 50 mg, 0,16 mmol) e Et3N (0,045 mmol, 0,32 mmol) em DCM a 0°Cfoi tratada com cloreto de tetra-hidro-2H-piran-4-carbonila (26 mg, 0,18 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi lavada com água, e a camada orgânica foi seca (MgSO4). A purificação (FCC, SiO2, com um gradiente de 0 a 45% de acetato de eti- la/hexanos) forneceu o composto do título (32 mg, 46%).

[00583] Etapa B: 6-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-blpiridin-3-il)- 3H-1,3-benzoxazol-2-ona. Uma solução de N-(2-((2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]oxazol-6-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)tetra-hidro- 2H-piran-4-carboxamida (321 mg, 0,76 mmol) em ácido propiônico (1 mL) foi aquecida até 100°C durante 1 h. À mistura d e reação foi adicionado HCl (0,0046 mL, 0,15 mmol) e a reação foi adicionalmente aquecida até 100°C durante 1 h. A reação foi resfri ada bruscamente com NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, submetida a secagem (MgSO4), filtrada e os solventes evaporados a vácuo. A purificação (cromatografia de fase reversa, 75% [NH4HCO3 25 mM] - 25% [ACN: MeOH 1:1] a 38% [NH4HCO3 25 mM] - 62% [ACN: MeOH 1:1]) produziu o composto do título em vez do pirano desejado (3,26 mg, 1,2%). MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N4O2, 348,1; m/z encontrada, 349,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): Δ 11,99 (br s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 - 7,17 (m, 2H), 2,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 159: 6-[2-Isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00584] Uma solução de 6-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino) benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (intermediário 58, 100 mg, 0,32 mmol), e cloreto de isobutirila (0,037 mL, 0,35 mmol) em tolueno (4 mL) foi aquecida até 100°C durante 2 h. A reação fo i tratada com HCl (15 μL), e aquecida a 120°C por 2 h, seguida da adição de ácido p - toluenossulfônico (12 mg, 0,064 mmol) e aquecida por mais 2 h a 120°C. A reação foi resfriada até a temperatura amb iente e lavada com água. As substâncias orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, com um gradiente de 0 a 45% de acetato de eti- la/hexanos) forneceu o composto do título (30 mg, 25%). MS (ESI): massa calculada para C17H13F3N4O2, 362,1; m/z encontrada, 363,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)Δ 12,00 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,14 - 2,99 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 160: 6-[2-Tetra-hidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00585] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 159. MS (ESI): massa calculada para C19H15F3N4O3, 404,1; m/z encontrada, 405,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)Δ 12,01 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,99 - 3,63 (m, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 3,21 - 2,82 (m, 1H), 2,03 - 1,82 (m, 2H), 1,82 - 1,61 (m, 2H). Exemplo 161:(R/S)-6-[2-Tetra-hidrofuran-3-il-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00586] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 159. MS (ESI): massa calculada para C18H13F3N4O3, 390,1; m/z encontrada, 391,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)Δ 12,01 (br s, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,03 - 3,93 (m, 1H), 3,92 - 3,81 (m, 2H), 3,80 - 3,66 (m, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 1H), 2,40 - 2,21 (m, 1H), 2,20 - 2,01 (m, 1H). Exemplo 162: 6-[2-(Etoximetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il)-3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00587] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 159. MS (ESI): massa calculada para C17H13F3N4O3, 378,1; m/z encontrada, 379,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)Δ 12,00 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 163: 6-[2-terc-Butil-5-trifluorometil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00588] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 159. MS (ESI): massa calculada para C18H15F3N4O2, 376,1; m/z encontrada, 377,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 12,04 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H). Exemplo 164: 5-[2-(2-Flúor-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00589] Uma mistura de 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona (intermediário 46, 308 mg, 1 mmol), 2- fluoroisonicoestanhoaldeído (150 mg, 1,2 mmol), e acetato de cobre (II) (90,7 mg, 0,5 mmol) em 5 mL de AcOH foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h em um frasco tampado frouxamente. A tampa foi removida do frasco e a reação foi agitada durante 15 h em ar aberto. A mistura bruta foi filtrada e purificada (HPLC semipreparatória com água/ACN tamponada com RFA (0,05%)). O produto purificado foi re- dissolvido em EtOAc (20 mL), lavado com NaHCO3 (sat. 2x20 mL), então água (20 mL). As substâncias orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas até a secura para produzir o composto de título como um sólido marrom (40 mg, 10%). MS (ESI): massa calculada para C20H11F4N5O, 413,1; m/z encontrada, 414,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,38 (d, J = 23,3 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H). Exemplo 165:2-(2-Flúor-4-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00590] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,21 - 8,17 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H). Exemplo 166: 5-[2-(3-Fluorociclobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00591] Etapa A: Cloreto de 3-Fluorociclobutanocarbonila. A uma solução de ácido 3-fluorociclobutanocarboxílico (118 mg, 1 mmol) em DMF (5 μL) e DCM (1 mL) foi adicionado por gotejamento dicloreto de oxalila (127 mg, 1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 3 h. A solução de cloreto de 3- fluorociclobutanocarbonila bruto foi usada diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.

[00592] Etapa B: 3-Flúor-N-(2-((2-oxoindolin-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)ciclobutanocarboxamida. Uma solução resfriada (0°C) de 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2 -il)amino)indolin-2-ona (intermediário 46, 285 mg, 0,92 mmol) em THF (4 mL) e Et3N (0,51 mL, 3,7 mmol) foi adicionado por gotejamento cloreto de 3- fluorociclobutanocarbonila. A reação foi agitada a 0°C por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, hexano/EtOAc) forneceu o composto do título (105 mg, 28%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,38 - 5,11 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 2,75 - 2,61 (m, 2H), 2,62 - 2,44 (m, 2H).

[00593] Etapa C 5-[2-(3-Fluorociclobutil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona. Uma solução de 3-flúor-N-(2-((2-oxoindolin-5 -il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)ciclobutanocarboxamida (80 mg, 0,19 mmol) em ácido acético (8 mL) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 120°C po r 20 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com NaHCO3 (sat. 3x20/mL). As substâncias orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, hexa- no/EtOAc, 5% a 35%) forneceu o composto do título (35 mg, 46%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 9,10 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,10 - 4,85 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,10 - 2,99 (m, 1H), 2,91 - 2,74 (m, 2H), 2,74 - 2,62 (m, 2H). Exemplo 167:(R)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00594] Enantiômero resolvido do Exemplo 102. MS (ESI): massa calculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,25 - 8,19 (m, 2H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,87 - 0,79 (m, 3H). Exemplo 168:(S)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00595] Enantiômero resolvido do Exemplo 102. MS (ESI): massa calculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 - 8,20 (m, 2H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 3,04 - 2,91 (m, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 - 0,79 (m, 3H). Exemplo 169:2-(5-Flúor-2-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00596] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H10F4N6, 398,1; m/z encontrada, 399,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H). Exemplo 170:3-( 1 H-Indazol-5-il)-5-isopropil-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00597] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 125. MS (ESI): massa calculada para C17H14F3N5, 345,1; m/z encontrada, 346,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 - 8,17 (m, 2H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,16 - 3,06 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H). Exemplo 171:5-terc-Butil-3-( 1 H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00598] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 125. MS (ESI): massa calculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,22 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 1,30 (s, 9H). Exemplo 172:3-( 1 H-Indazol-5-il)-N-isopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida.

[00599] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 128. MS (ESI): massa calculada para C18H15F3N6O, 388,1; m/z encontrada, 389,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,92 - 7,89 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,19 (s, 3H). Exemplo 173: [3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 2-il]pirrolidin-1-il-metanona.

[00600] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 128. MS (ESI): massa calculada para C19H15F3N6O, 400,1; m/z encontrada, 401,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,44 - 8,40 (m, 1H), 8,19 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,99 - 7,96 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 3,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 - 3,46 (m, 2H), 1,96 - 1,88 (m, 4H). Exemplo 174: 2-(4-Fluorofenil)-3-( 1 H-indol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina].

[00601] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33. MS (ESI): massa calculada para C20H13FN4, 328,1; m/z encontrada, 329,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,51 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 3H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 6,62 - 6,57 (m, 1H). Exemplo 175: 4-[2-(4-Fluorofenil)-3-( 1 H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridin-7-il]morfolina.

[00602] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 62. MS (ESI): massa calculada para C24H20FN5O, 413,2; m/z encontrada, 414,2 [M+H]+. Exemplo 176: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5- b]piridina.

[00603] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H12F3N5, 379,1; m/z encontrada, 380,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 11,43 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 3H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 1H). Exemplo 177: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]imidazo[4,5- b]piridina.

[00604] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H12F3N5O, 395,1; m/z encontrada, 396,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,68 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 2H). Exemplo 178: 5-[2-[4-(T rifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00605] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33. MS (ESI): massa calculada para C21H13F3N4O, 394,1; m/z encontrada, 395,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,44 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 2H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H). Exemplo 179: 3-[3-(2-Oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-2-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila.

[00606] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C23H22F3N5O3, 473,2; m/z encontrada, 474,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 10,67 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 2H), 4,09 - 3,97 (m, 2H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,38 (s, 9H). Exemplo 180: 5-[2-(Azetidin-3-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]indolin-2-ona.

[00607] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C18H14F3N5O, 373,1; m/z encontrada, 374,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,89 - 10,62 (m, 1H), 8,92 (d, J = 50,0 Hz, 1H), 8,52 - 8,31 (m, 1H), 7,91 - 7,61 (m, 1H), 7,49 - 7,24 (m, 1H), 7,05 (dt, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 86,4 Hz, 1H), 3,60 (s, 1H), 2,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 2,32 - 2,24 (m, 3H). Exemplo 181: 5-(2,5-Dimetilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona.

[00608] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI) massa calculada para C16H14N4O, 278,1; m/z encontrada, 279,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,11 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). Exemplo 182: 2-Ciclopentil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5-piperazin-1-il- imidazo[4,5-b]piridina.

[00609] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 1,42 - 1,51 (m, 2H) 1,65 - 1,80 (m, 4H) 1,82 - 1,91 (m, 2H) 2,21 (br s, 1H) 2,66 - 2,72 (m, 4H) 3,08 (quin, J = 8,1 Hz, 1H) 3,19 - 3,24 (m, 4H) 6,53 (ddd, J = 3,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H) 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H) 7,06 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H) 7,49 (t, J = 2,7 Hz, 1H) 7,53 - 7,56 (m, 1H) 7,57 (s, 1H) 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 11,39 (br s, 1H). Exemplo 183: 3-[3-(2-Oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-2-il]propanoato de metila.

[00610] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 73, etapa A. MS (ESI): massa calculada para C19H15F3N4O3, 404,1; m/z encontrada, 405,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,64 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,14 - 3,06 (m, 2H), 3,05 - 2,97 (m, 2H). Exemplo 184:3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00611] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, método B. MS (ESI): massa calculada para C17H13BrF3N5, 423,0; m/z encontrada, 424,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 13,92 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,12 - 3,01 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 185: 6-(2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)-3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona].

[00612] A uma solução de 6-(2-ciclobutil-5-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (Exemplo 132, 0,03 g, 0,077 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH (0,003 g, 0,077 mmol). A reação foi agitada por 30 minutos, então, MeI (0,005 mL, 0,077 mmol) foi adicionado à mistura. Após 1 h, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com água (5 mL x 3). As substâncias orgânicas foram secadas e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,02 g, 74%). MS (ESI): massa calculada para C19H15F3N4OS, 404,1; m/z encontrada, 405,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,20-8,14 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,69-2,53 (m, 2H), 2,34-2,20 (m, 2H), 2,09-1,95 (m, 2H). Exemplo 186: 3-(7-3H-1 H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00613] A uma solução de 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 184, 5 mg) em etanol (1 mL), foi adicionado Pd/C (10%, 2,5 mg), e gás 3H (101 kPa (760 mmHg)). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. O produto bruto foi filtrado e o trítio instável foi removido por rotovap. Esse processo foi repetido por mais duas vezes. O material bruto foi purificado (HPLC, coluna 18C, fase móvel gradiente A: 0,1% de TFA, B: 100 % de CH3CN, A a 100 % B em 60 min, UV 280 nm, 6 mL/min de fluxo) para fornecer o composto do título. Exemplo 187:3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00614] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 7- bromo-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): massa calculada para C15H6BrF6N5, 449,0; M/z encontrada, 449,8 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 13,98 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H). Exemplo 188: 3-(7-Fenil-1 H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00615] Uma solução de 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis (trifluo- rometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 187, 0,04 g, 0,09 mmol), ácido fenilborônico (0,01 g, 0,09 mmol), PdCl2 (dtbpf) (0,03 g, 0,004 mmol), e K3PO4 (0,06 g, 0,27 mmol) em 1,4 dioxano (2 mL) e H2O (1 mL) foi irradiada por 30 minutos a 100°C. A reação foi concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,02 g, 50%). MS (ESI): massa calculada para C21H11F6N5, 447,1; m/z encontrada, 448,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,93 - 10,77 (s, 1H), 8,52 - 8,34 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 8,29 - 8,16 (s, 1H), 7,94 - 7,78 (m, 2H), 7,78 - 7,64 (s, 2H), 7,61 - 7,37 (m, 4H). Exemplo 189: 2,5-Bis-(trifluorometil)-3-(7-vinil-1 H-indazol-5-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00616] Uma solução de 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 187, 0,025 g, 0,056), tributilvinil estanho (0,2 g, 0,06 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,006 g, 0,006 mmol) em tolueno (2 mL) foi irradiada em um aparelho de micro-ondas por 45 minutos a 140 °C. A reação foi concent rada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc:Hex) forneceu o composto do título (0,005 g, 23%). MS (ESI): massa calculada para C17H9F6N5, 397,1; m/z encontrada, 398,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,95 - 10,65 (s, 1H), 8,55 - 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 - 8,09 (s, 1H), 7,90 - 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 - 6,89 (m, 1H), 6,02 - 5,81 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,76 - 5,52 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,22 - 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 6H). Exemplo 190: 6-(5-(Trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00617] Uma solução de 6-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il) amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (Exemplo 134, método B, o produto da etapa A, 0,10 g, 0,31 mmol) em ortoformiato de trietila (15 mL, 3,1 mmol) foi aquecida a 145 °C por 18 h. A reação foi concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, éter de petróleo/EtOAc, 1:1 a 0:1) forneceu o composto do título (0,06 g, 62%). MS (ESI): massa calculada para C14H7F3N4OS 336,0; m/z encontrada 337,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 9,08-8,98 (s, 1H), 8,52-8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10-8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93-7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80-7,66 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,41-7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Exemplo 191:3-(3-Flúor-1 H-indazol-5-il)-2-isopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00618] A uma solução de N2-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 53, 85 mg, 0,273 mmol) em AcOH (1,1 mL) foram adicionados acetato de cobre (II) (24,8 mg, 0,137 mmol) e isobutiraldeído (37,4 μL, 0,410 mmol). Esta foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A reação em pH = 7 foi resfriada bruscamente com NaOH 4 N e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) então se recristalizou de EtOH e forneceu o composto do título (22 mg, 22%). MS (ESI): massa calculada para C17H13F4N5, 363,1; m/z encontrada, 364,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 12,97 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 192: 5-Cloro-3-( 1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5- b ]piridina.

[00619] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 125. MS (ESI): massa calculada para C14H7ClF3N5, 337,0; m/z encontrada, 338,0 [M+H]+. RMN-1H (R (400 MHz, CD3OD) Δ 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H). Exemplo 193: 5-Etil-3-( 1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5- b ]piridina.

[00620] Em um frasco secado em forno sob nitrogênio, 5-cloro-3- (1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemple 192, 50 mg, 0,148 mmol), acetilfosfato de ferro (III) (2,6 mg, 0,007 mmol), e N-metil-2-pirrolidona (92 μL, 0,962 mmol) foram agitados em THF (0,75 mL). Brometo de etilmagnésio (0,2 mL, 3,0 M em éter dietí- lico) foi adicionado por gotejamento a esta solução. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi resfriada bruscamente com salmoura e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (HPLC de fase reversa, 5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH em água) produziu o composto do título (16,7 mg, 34%). MS (ESI): massa calculada para C16H12F3N5, 331,1; m/z encontrada, 332,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,24-8,18 (m, 2H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,89-2,80 (m, 2H), 1,28-1,20 (m, 3H). Exemplo 194: 3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b ]piridina.

[00621] N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3- diamina (Intermediário 55, 50 mg, 0,163 mmol) foi incorporada em eta- nol (1,9 mL). A isso foi adicionado trimetoximetano (0,18 mL, 1,63 mmol) e ácido clorídrico (6 N, 95 μL). Esta foi aquecida no micro-ondas a 120 °C durante 30 min. O solvente foi evaporado e o resíduo foi basi- ficado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtO- Ac. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. Este material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (16 mg, 31%). MS (ESI): massa calculada para C15H10F3N5, 317,1; m/z encontrada, 318,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,88 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 2,68 (s, 3H). Exemplo 195:2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00622] Etapa A: 2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridina. A uma solução de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (inter- mediário 55, 80 mg, 0,260 mmol) em ácido acético (1,3 mL) foi adicio-nado acetato de cobre (II) (24 mg, 0,130 mmol) e 4-fluorobenzaldeído (28 μL, 0,260 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h antes de ser resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (HPLC de fase reversa, 5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH em água) produziu o composto do título (43 mg, 40%). MS (ESI): massa calculada para C21H15F4N5, 413,1; m/z encontrada, 414,0 [M+H]+.

[00623] Etapa B: 2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina. A uma solução de 2-(4-fluorofenil)- 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- b]piridina (43 mg, 0,104 mmol) em acetonitrila (1,0 mL) foi adicionado acetato de cobre (II) (19 mg, 0,104 mmol). A reação foi agitada a 50 °C durante 5 h. A reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. Este material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (2,7 mg, 6%). MS (ESI): massa calculada para C21H13F4N5, 411,1; m/z encontrada, 412,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 2,60 (d, J = 0,8 Hz, 3H). Exemplo 196:2-Etóxi-3-(3-flúor-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00624] Etapa A: 2,2-Dietóxi-3-(3-flúor-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridina. Uma solução de N2-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (inter-mediário 52, 40 mg, 0,129 mmol) e ácido acético (0,1 mL) em ortocar- bonato de tetra-etila (0,54 mL, 2,57 mmol) foi aquecida até 70°C por 2 h. A purificação (HPLC de fase reversa, 5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) forneceu o composto do título (23 mg, 44%). MS (ESI): massa calculada para C18H17F4N5O2 411,1; m/z encontrada 412,2 [M+H]+.

[00625] Etapa B 2-Etóxi-3-(3-flúor-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina. A uma solução de 2,2-dietóxi-3-(3- flúor-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- b]piridina (23 mg, 0,056 mmol) em etanol (0,28 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (2,0 mg, 0,011 mmol). A reação foi agitada a 70°C durante 30 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação (HPLC de fase reversa, 5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH em água) produziu o composto do título (15 mg, 73%). MS (ESI): massa calculada para C16H11F4N5O, 365,1; m/z encontrada, 366,1 [M+H]+. RMN-1H (600 MHz, DMSO-d6) Δ 12,90 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,63-7,60 (m, 1H), 4,694,62 (m, 2H), 1,41-1,35 (m, 3H). Exemplo 197:2-Ciclopropil-3-(3-flúor-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00626] A uma solução de N2-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 52, 55 mg, 0,177 mmol) em DMF (1,7 mL) foi adicionado ciclopropano carboxaldeído (26 μL, 0,363 mmol) e metabissulfito de sódio (100 mg, 0,530 mmol). Esta foi aquecida a 85°C durante 16 h. Uma alíquota adic ional de ciclopro- pano carboxaldeído foi adicionada e a solução foi reagida no microondas a 120°C por 20 min. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (43 mg, 67%). MS (ESI): massa calculada para C17H11F4N5, 361,1; m/z encontrada, 362,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 1H), 2,031,96 (m, 1H), 1,36-1,31 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H). Exemplo 198:2-Isopropil-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00627] Uma solução de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 55, 80 mg, 0,260 mmol) e isobutirício anidrido (52 μL, 0,312 mmol) em ácido isobutírico (0,65 mL) foi reagida no micro-ondas a 120°C durante 40 min. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por FCC (SiO2, 070-100% de EtOAc em hexanos). Isto produziui o composto do título (56 mg, 60%). MS (ESI): massa calculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,1 [M+H]+. RMN-1H (600 MHz, CDCl3) Δ 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,46 (m, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 1H), 3,06 (sex, J = 6,6 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 199: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5- b ]piridina.

[00628] Etapa A: N2-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)piridina-2,3-diamina. Uma solução de 2-flúor-3-nitropiridina (85 mg, 0,597 mmol) e 7-cloro- 1H-indazol-5-amina (100 mg, 0,597 mmol) em DMF (1,2 mL) foi aquecida a 110 °C por 1 h. Ditionito de sódio (416 mg, 2,39 mmol) foi adicionado e a reação foi mantida a 110°C por mais 2,5 h . A reação foi deixada esfriar e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (46 mg, 30%). MS (ESI): massa calculada para C12H10ClN5 259,1; m/z encontrada 260,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 7,99 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,087,03 (m, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H).

[00629] Etapa B 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina. N2 -(7-cloro-1 H-indazol-5- il)piridina-2,3-diamina (22 mg, 0,085 mmol) foi agitada em ácido trifluo- roacético (0,2 mL, 2,54 mmol) a 70°C durante 16 h. A reação foi neu-tralizada com NaOH 4 N e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (HPLC de fase reversa, 5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH em água) produziu o composto do título (19 mg, 66%). MS (ESI): massa calculada para C14H7ClF3N5, 337,0; m/z encontrada, 338,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,53-8,48 (m, 1H), 8,388,33 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H). Exemplo 200: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo[4,5- b ]piridina.

[00630] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 191, do produto do Exemplo 199, etapa A. MS (ESI): massa calculada para C16H14ClN5, 311,1; m/z encontrada 312,1 [M+H]+. RMN- 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,29 (s, 1H), 8,25-8,20 (m, 1H), 8,12-8,07 (m, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 3,23-3,11 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). Exemplo 201: 3-( 1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5- b ]piridina.

[00631] Etapa A: 7-Cloro-N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)-1 H-indazol-5- amina. Uma solução de 7-cloro-1 H-indazol-5-amina (100 mg, 0,597 mmol) e 2-flúor-4-metil-3-nitropiridina (93 mg, 0,597 mmol) em DMF (1,5 mL) foi reagida no micro-ondas a 150°C por 2 h . A reação foi diluída com água e EtOAc e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 70 a 100% de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título (38 mg, 21%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 9,20 (s, 1H), 8,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 2,60 (s, 3H).

[00632] Etapa B: N2 -(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-4-metilpiridina-2,3- diamina e N2-(1H-indazol-5-il)-4-metilpiridina-2,3-diamina. Uma solução de 7-cloro-N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)-1H-indazol-5-amina (38 mg, 0,125 mmol) e Pd/C 10% (13 mg, 0,013 mmol) em EtOH/THF (1:1 v/v, 0,1 m) foi agitada sob hidrogênio à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi filtrada através de Celite® com MeOH e a solução resultante foi concentrada a vácuo. Este material com produtos mistu-rados foi levado para a próxima reação sem purificação.

[00633] Etapa C: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-7-metil-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina e 3-( 1H-indazol-5-il)-7-metil-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina; N2 -(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-4- metilpiridina-2,3 -diamina e N2-(1H-indazol-5-il)-4-metilpiridina-2,3- diamina (34 mg) foram incorporados em ácido trifluoracético (0,28 mL) e aquecidos a 70°C por 16 h. A reação foi neutralizada com NaOH 4 N e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2- (trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 202, 15 mg, 34%) e o composto do título (12 mg, 30%). MS (ESI): massa calculada para C15H10F3N5, 317,1; m/z encontrada, 318,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,31 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 2,77 (s, 3H). Exemplo 202:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-7-metil-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00634] O composto do título foi isolado como um produto do Exemplo 201. MS (ESI): massa calculada para C15H9ClF3N5, 351,0; m/z encontrada, 352,0 [M+H]+. RMN-1H RMN (400 MHz, CD3OD) Δ 8,35-8,27 (m, 2H), 8,01-7,95 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 2,77 (s, 3H). Exemplo 203:7-Metil-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00635] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 201. MS (ESI): massa calculada para C16H12F3N5, 331,1; m/z encontrada, 332,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,68-2,63 (m, 3H). Exemplo 204:3-(1 H-Pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00636] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C14H6F6N6, 372,1; m/z encontrada 373,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Exemplo 205: 3-(7-Óxido-1 H-pirazolo[3,4-b ]piridin-7-ium-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00637] 3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 204, 12 mg, 0,032 mmol) foi incorporado em DCM (0,32 mL) e resfriado para 0°C. A esta mistura foram adicionados por gotejamento peróxido de hidrogênio e ureia (6,2 mg, 0,066 mmol) e anidrido trifluoroacético (9,0 μL, 0,065 mmol). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A reação foi neutralizada com solução aquosa sa-turada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. Este material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (4,1 mg, 33%). MS (ESI): massa calculada para C14H6F6N6O, 388,1; m/z encontrada, 389,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Exemplo 206: 6-[(5-difluorometil)-2-trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]-3 H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00638] A uma solução de 6-((3-amino-6-(difluorometil)piridin-2- il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (intermediário 56, 50 mg, 0,162 mmol) em EtOAc (0,81 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacético (34 μL, 0,243 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 45 min. A reação foi concentrada a vácuo, e purificada por HPLC de fase reversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (15 mg, 24%). MS (ESI): massa calculada para C15H7F5N4OS, 386,0; m/z encontrada, 387,0 [M+H]+. RMN-1H (R (500 MHz, CD3OD) Δ 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,866,61 (m, 1H). Exemplo 207:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2,5- bis(difluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00639] A uma solução de N2-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6- (difluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 57, 50 mg, 0,161 mmol) em benzeno (0,81 mL) foi adicionado anidrido difluoroacético (28 μL, 0,242 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 30 min. A reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (35 mg, 59%). MS (ESI): massa calculada para C15H8ClF4N5, 369,0; m/z encontrada, 370,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21-6,92 (m, 1H), 6,89-6,57 (m, 1H). Exemplo 208:5-Ciclobutil-3-(1 H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00640] Etapa A 5-Cloro-2-(trifluorometil)-3-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. O composto do título foi preparado de forma análoga ao intermediário 9, Etapa A, partindo de 5-cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 192). MS (ESI): massa calculada para C20H21ClF3N5OSi, 467,1; m/z encontrada, 468,2 [M+H]+.

[00641] Etapa B: 5-Ciclobutil-2-(trifluorometil)-3-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol-5-il)-imidazo-3H[4,5-b]piridina. Uma solução de 5-cloro-2-(trifluorometil)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (150 mg, 0,321 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0,032 mmol), e Ru-Phos (30 mg, 0,064 mmol) em THF (3,3 mL) foi colocada em uma seringa e brometo de ciclobutilzinco (3,3 mL, 0,34 m), foi colocado em uma outra seringa. As soluções foram bombeadas através de um reator de fluxo Sigma Aldrich e uma bobina de 2 mL à temperatura ambiente, com uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min para cada solução (RT = 3 min). Uma vez coletado, o solvente foi evaporado a vácuo e a mistura bruta foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O ma-terial cru foi levado adiante sem purificação adicional (138 mg, 88%). MS (ESI): massa calculada para C24H28F3N5OSi 487,2; m/z encontrada 488,2 [M+H]+.

[00642] Etapa C 5-Ciclobutil-3-(1 H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina. 5-Ciclobutil-2-(trifluorometil)-3-(1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-5-il)-imidazo-3H[4,5-b]piridina (138 mg, 0,285 mmol) foi dissolvida em ácido trifluoroacético (1,5 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi resfriada até a 0°C, diluída com THF (13 mL), e uma soluçã o aquosa saturada de NaOH foi adicionada até pH ~ 10. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Após esse tempo, a reação foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título como um sólido branco (36 mg, 35%). MS (ESI): massa calculada para C18H14F3N5, 357,1; m/z encontrada, 358,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,98 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,81(s, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 2H), 3,79 (quin, J = 8,7 Hz, 1H), 2,35-2,25 (m, 4H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H). Exemplo 209: 5-(2-Etil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolina-2,3- diona.

[00643] A uma mistura de 5-((3-amino-6-metilpiridin-2- il)amino)indolin-2-ona (intermediário 53, 200 mg, 0,629 mmol) e propi- onaldeído (68,7 μL, 0,944 mmol) em AcOH (6 mL) foi adicionado Cu(OAC)2 (57 mg, 0,315 mmol) e a mistura resultante foi agitada em ar aberto à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi basificada pela adição de NaOH a 3,75 N (6 mL) e diluída com água (50 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3) e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 2 M de NH3MeOH:DCM) forneceu o composto do título (96,4 mg, 50,0%). MS (ESI): massa calculada para C17H14N4O2, 306,1; m/z encontrada, 307,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 9,07 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 0,6 Hz, 1H), 2,82 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 210: 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00644] Etapa A:5-(Difluorometil)-2-isopropil-3-(2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. Uma solução de 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridina (intermediário 48, produto da etapa E, 127 μL, 0,96 mmol) e 2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 2H-indazol-5-amina (intermediário 9, 316 mg, 1,2 mmol) em DMF (4,5 mL) foi aquecida a 100°C por 2 h. A mistura de reaç ão foi resfriada e isobutiraldeído (131 μL, 1,4 mmol) foi adicionado à mistura e a reação foi deixada em agitação à temperatura ambiente por 45 min seguida da adição de ditionito de sódio (626 mg, 3,6 mmol). Após 16 h a 100°C a reação foi deixada resfriar, diluída com H2O (25 mL) e extraída com EtOAc (25 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concen-trada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (118 mg, 27%). MS (ESI): massa calculada para C23H29F2N5OSi 457,2; m/z encontrada 458,1 [M+H]+.

[00645] Etapa B: 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil- imidazo[4,5-b]piridina. Uma solução de 5-(difluorometil)-2-isopropil-3- (2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (73 mg, 0,16 mmol) em TFA (1 mL) e DCM (1 mL) foi agitada durante 1,5 h. Os componentes voláteis foram removidos por evaporação e o resíduo foi basificado por solução saturada de NaHCO3 (5 mL) seguido de extração com EtOAc (5 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. Ao resíduo resultante foram adicio-nados 2 M de NH3 em MeOH (0,5 mL) e a solução foi agitada durante 1 h. Os componentes voláteis foram removidos a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc:DCM) forneceu o composto do título (24,7 mg, 47,5%). MS (ESI): massa calculada para C17H15F2N5, 327,1; m/z encontrada, 328,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,91 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 3,29-2,95 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 211: 5-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00646] Etapa A: 6-Cloro-N-metóxi-N-metil-5-nitropicolinamida. Uma solução de ácido 6-cloro-5-nitropicolínico (intermediário 48, produto da etapa A, 3,6 g, 11 mmol), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (1,4 g, 14 mmol), TEA (4,6 mL, 33 mmol) e HATU (4,6 g, 12 mmol) em DCM (50 mL) foi agitada durante 4 h. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl (50 mL) e então extraída com DCM (50 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (2,37 g, 87,6%).

[00647] MS (ESI): massa calculada para C8H8ClN3O4 245,0, m/z encontrada 245,9 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).

[00648] Etapa B: 2-Isopropil-N-metóxi-N-metil-3-(2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5- carboxamida. Uma solução de 6-cloro-N-metóxi-N-metil-5- nitropicolinamida (200 mg, 0,81 mmol) e 2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 2H-indazol-5-amina (intermediário 9, 268 mg, 1,0 mmol) em DMF (3 mL) foi aquecida a 100 °C por 3 h. A mistura de rea ção foi resfriada e isobutiraldeído (111 μL, 1,2 mmol) foi adicionado à mistura e a reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 45 min seguido de adição de ditionito de sódio (532 mg, 3,05 mmol). Após 16 h a 100 °C, a reação foi deixada resfriar, diluída com H 2O (25 mL) e extraída com EtOAc (25 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) for-neceu o composto do título (76 mg, 18,9%). MS (ESI): massa calculada para C21H28N6O5Si, 494,2; m/z encontrada, 495,1 [M+H]+.

[00649] Etapa C: 1 -(2-Isopropil-3-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H- indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etan-1-ona. A uma solução resfriada de 2-isopropil-N-metóxi-N-metil-3-(2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5- carboxamida (76 mg, 0,15 mmol) em THF anidro (4,5 mL) a -45 °C em um banho de acetonitrila/gelo seco adicionou-se por gotejamento brometo de metilmagnésio (3 M em éter, 76,8 μL, 0,23 mmol). A mistura resultante foi agitada a -45 °C por 20 min, então, aquecida para 0 °C. À mistura de reação foi adicionada uma outra porção de brometo de metilmagnésio (3 M em éter, 76,8 μL, 0,23 mmol) e a solução resultante foi agitada a 0 °C durante 1 h. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl saturado (5 mL) e então extraída com EtOAc (5 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto de título (65,8 mg, 95%).

[00650] Etapa D: 5-(1,1-Difluoroetil)-2-isopropil-3-(2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. A uma solução de 1-(2-isopropil-3-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H- indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etan-1-ona (65 mg, 0,14 mmol) em DCM anidro (2 mL) a -50 °C foi adicionado DAST (38 μL, 0,29 mmol) e a mistura resultante foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante 1 h. Então uma outra porção de DAST (76 μL, 0,58 mmol) foi adicionada seguido de adição de EtOH (1,7 μL, 0,029 mmol) e a mistura resultante foi aquecida em um tubo com vedação a 50 °C durante 2 dias. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. A purifi-cação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (10 mg, 15%). MS (ESI): massa calculada para C24H31F2N5OSi 471,2; m/z encontrada 472,1 [M+H]+.

[00651] Etapa E: 5-(1,1 -Difluoroetil)-3-(1 H-indazoI-5-iI)-2-isopropiI- 3H-imidazo[4,5-b]piridina. Uma solução de 5-(1,1-difluoroetil)-2- isopropil-3-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (10 mg, 0,021 mmol) em TFA (0,5 mL) e DCM (0,5 mL) foi agitada durante 1 h. Os componentes voláteis foram removidos por evaporação e o resíduo foi basificado com NH3 2 M em MeOH (1 mL). A mistura resultante foi agitada durante 1 h e os voláteis foram removidos a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc:DCM) forneceu o composto do título (1,4 mg, 19%). MS (ESI): massa calculada para C18H17F2N5, 341,1; m/z encontrada, 342,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) δ 10,51 (s, 1H), 8,19 - 8,09 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 3,34 - 3,03 (m, 1H), 1,93 (t, J = 18,5 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 212:2,5-Bis(difIuorometiI)-3-(7-metiI-1H-indazoI-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00652] Uma solução de 6-(difluorometil)-N2-(7-metil-1H-indazol-5- iI)piridina-2,3-diamina (intermediário 61, 50 mg, 0,17 mmol) e anidrido difluoroacático (73 μL, 0,62 mmol) em benzeno (2 mL) foi agitada a 50°C por 1 h. A reação foi basificada com NaHCO 3 saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (5 mL x 3). As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (33 mg, 55%). MS (ESI): massa calculada para C16H11F4N5, 349,1; m/z encontrada, 350,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H), 6,96-6,49 (m, 2H), 2,73-2,48 (m, 3H). Exemplo 213: 2-(2-Flúor-4-piridil)-5-metil-3-(7-metil-1 H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00653] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H15FN6 358,1; m/z en-contrada 359,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 1H), 7,33 (dt, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). Exemplo 214: N-(2-Fluoroetil)-2-isopropil-N-metil-3-(7-metil-1 H-indazol- 5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-7-amina.

[00654] Etapa A: 2-((2-Cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-4- il)(metil)amino)etanol. A 2,4-dicloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina (261 mg, 1 mmol) em EtOH (5 mL) a 0°C foi adicionado por gotejamento uma solução de 2- (metilamino)etanol (90 mg, 1,2 mmol) em EtOH (1 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 20 min seg uido de adição de TEA (0,3 mL). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título como um óleo espesso laranja (203 mg, 68%). MS (ESI): massa calculada para C9H9ClF3N3O3, 299,0; m/z encontrada, 300,1 [M+H]+.

[00655] Etapa B: 2-Cloro-N-(2-fluoroetil)-N-metil-3-nitro-6- (trifluorometil)piridin-4-amina. A 2-((2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridin-4-il)(metil)amino)etanol (236 mg, 0,79 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) a -78°C foi adicionado por gotejamento uma solução de DAST (0,193 mL) em CH2Cl2 (1 mL). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 15 h à temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada uma solução de TEA (0,45 mL) em CH2Cl2 (2 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtO- Ac/hexanos) forneceu o composto do título como uma cera amarelada (162 mg, 68%). MS (ESI): massa calculada para C9H8ClF4N3O2, 301,0; m/z encontrada, 302,1 [M+H]+.

[00656] Etapa C: N4-(2-Fluoroetil)-N4-metil-N2-(7-metil-1H-indazol-5- il)-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina-2,4-diamina. Uma mistura de 2-cloro- N-(2-fluoroetil)-N-metil-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-4-amina (70 mg, 0,23 mmol), 7-metil-1H-indazol-5-amina (51 mg, 0,35 mmol), Cs2CO3 (113 mg, 0,35 mmol), e BrettPhos Palladacycle de terceira geração (21 mg, 0,023 mmol) em 1,4-dioxano em um frasco foi purgada com N2 e o frasco foi vedado. Ela foi aquecida a 120°C durante 2 h e diluída com EtOAc (30 mL), lavada com água (2x30 mL), secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 70% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título como um sólido laranja (54 mg, 56%). MS (ESI): massa calculada para C17H16F4N6O2, 412,1; m/z encontrada 413,2 [M+H]+.

[00657] Etapa D: N4-(2-fluoroetil)-N4-metil-N2-(7-metil-1H-indazol-5- il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3,4-triamina. A uma solução de N4-(2- fluoroetil)-N4-metil-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina-2,4-diamina (120 mg, 0,29 mmol) em metanol foi adicionado Pd/C 10% (34 mg, 0,03 mmol). O frasco foi purgado três vezes com hidrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 1 hora (balão de hidrogênio). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi coletado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como uma cera amarela clara (105 mg, 94%). MS (ESI): massa calculada para C17H18F4N6, 382,2; m/z encontrada, 383,3 [M+H]+.

[00658] Etapa E: N-(2-Fluoroetil)-2-isopropil-N-metil-3-(7-metil-1H- indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina. Uma mistura de N4-(2-fluoroetil)-N4-metil-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3,4-triamina (17 mg, 0,044 mmol), isobutírico anidrido (50 mg, 0,31 mmol) e ácido isobutírico (0,5 mL) foi aquecida a 120°C por 30 min em um reator de micro-ondas. O produto bruto foi submetido a purificação por HPLC C18 (0,05% de tampão TFA, 5% a 95% de MeCN em água) para fornecer o composto do título como um sólido branco (4 mg, 21%). MS (ESI): massa calculada para C21H22F4N6, 434,2; m/z encontrada, 435,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,85 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,73 (s, 2H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 215: 5-[2-(2-Flúor-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2,3-diona.

[00659] Uma mistura de 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona (intermediário 46, 100 mg, 0,32 mmol), 2- fluoroisonicotinaldeído (48,7 mg, 0,39 mmol), acetato de cobre (II) (29 mg, 0,162 mmol) e ácido acético (4 mL) foi agitada a 40°C por 15 h. Os componentes voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 30 mL de EtOAc. Ele foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (2x30 mL), secado (Na2SO4) e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado via croma- tografia em sílica-gel (0 a 90% de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título como um sóldio marrom (14 mg, 10%). MS (ESI): massa calculada para C20H9F4N5O2, 427,1; m/z encontrada 428,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,41 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,2, 2,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 1H), 7,53 - 7,32 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 18,9, 8,2 Hz, 1H). Exemplo 216: 3-[3-(2,3-Dioxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-2-il]propanoato de metila.

[00660] Uma mistura de 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona (intermediário 46, 154 mg, 0,5 mmol), 4- oxobutanoato de metila (69,6 mg, 0,6 mmol), acetato de cobre (II) (45,4 mg, 0,25 mmol) e ácido acético (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 24 h. Os componentes voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 30 mL de EtOAc. Ele foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (2x30 mL) e secado (Na2SO4). A purificação (FCC, SiO2, 0 a 90% de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título como um sólido castanho (38 mg, 18%). MS (ESI): massa calculada para C19H13F3N4O4, 418,1; m/z encontrada, 419,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 9,48 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,57 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,24 - 2,94 (m, 4H). Exemplo 217: 2-(2-Flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00661] Etapa A: 2-Flúor-N-(2-((7-metil-1H-indazol-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)isonicotinamida. A uma solução de N2-(7-metil- 1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 55, 150 mg, 0,49 mmol) em uma mistura de DCM (1,5 mL) e THF (1,5 mL) e resfriada até 0 °C foi adicionado cloreto de 2-fl uoroisonicotinoíla (1,4 mL, 0,35 M em DCM, 0,49 mmol) para produzir uma solução marrom escura. Após 70 minutos, a reação foi diluída com H2O seguido de solução aquosa saturada de NaHCO3 e a camada aquosa foi extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo para produzir uma espuma marrom (147 mg) que foi usada sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C20H14F4N6O, 430,1; m/z encontrada, 431,1 [M+H]+.

[00662] Etapa B: 2-(2-Flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina. 2-Flúor-N-(2-((7-metil-1 H-indazol- 5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)isonicotinamida bruta (129 mg) foi dissolvida em AcOH (3,5 mL) e aquecida até 80 °C. Após 100 minu-tos, a reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo dissolvido em DCM. Solução saturara de NaHCO3 foi então adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo para produzir um filme laranja claro (111 mg). O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa (0,05% TFA em H2O/MeCN) para fornecer um sólido incolor, que foi livre (DCM/solução saturada de NaHCO3) para produzir o composto (8,2 mg). MS (ESI): massa calculada para C20H12F4N6, 412,1; m/z encontrada, 412,9 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,84 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,56 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 2,54 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) Δ -65,54 (s, 3F), -65,58 - -65,60 (m, 1F). Exemplo 218: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-(2-fluoroetóxi)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00663] Etapa A:2-Cloro-4-(2-fluoroetóxi)-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina. A uma solução de 2-fluoroetan-1-ol (22,5 μL, 0,38 mmol) em DMF (1 mL) adicionou-se NaH (24,5 mg, 0,61 mmol, 60% em óleo mineral). Após 2 min, 2,4-dicloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina (100 mg, 0,38 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada sob agitação à temperatura ambiente. Após 80 minutos, a reação foi bruscamente resfriada com solução saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc (4x). As camadas orgânicas foram secadas com MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo para produzir o composto do título (117 mg) que foi usado sem purificação adicional.

[00664] Etapa B: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-(2-fluoroetóxi)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina. A uma solução de 2-cloro-4-(2- fluoroetóxi)-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina (55 mg) em DMF (2 mL) foi adicionada 7-cloro-1H-indazol-5-amina (48 mg, 0,29 mmol) e a reação foi aquecida para 80 °C por 85 minutos. DIEA (0,05 mL) foi então adicionado e o aquecimento continuou por mais 85 min antes de Na2O4S2 (150 mg, 0,86 mmol) e H2O (0,5 mL) foram adicionados. Após 70 minutos, a reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A reação foi então diluída com H2O, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 5% de solução de LiCl, salmoura, secadas com MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em TFA (4 mL) e aquecido até o refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo dissolvido em EtOAc. Solução saturara de NaHCO3/NaHCO3 sólido foi então adicionado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x3). As camadas orgânicas combinas foram lavadas com salmoura, secadas com MgSO4, filtradas e concentradas. A purificação (FCC, (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) produziu o composto de título (3,3 mg). MS (ESI): massa calculada para C17H9ClF7N5O, 467,0; m/z encontrada, 468,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,18 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,08 - 5,05 (m, 1H), 5,01 - 4,96 (m, 2H), 4,88 - 4,84 (m, 1H). Exemplo 219: (E)-3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)-1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol.

[00665] Etapa A: (E)-3-(7-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1- en-1-il)-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. Em um frasco de micro-ondas, foi adicionado 3-(7-bromo-1H-indazol- 5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 187, 358 mg, 0,80 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)prop-1-en-1-il)-1,3,2-dixoaborolano (320 mg, 1,19 mmol), Pd(PPh3)4 (92 mg, 0,080 mmol), 1 M de solução de Na2CO3 (3,2 mL), e dioxano (4,8 mL). O frasco foi tampado e a mistura de reação foi aquecida para 105 °C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc/água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto do título que foi usado sem purificação adicional.

[00666] Etapa B: (E)-3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol. (E)-3-(7-(3-((tetra-hidro- 2H-piran-2-il)óxi)prop-1-en-1-il)-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina bruta da etapa A foi dissolvida em MeOH (6 mL) e 6 M de HCl (0,6 mL) foi adicionado. Após 10 min, a reação foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi diluído com EtO- Ac/solução saturada de NaHCO3. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, submetida à secagem (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título (105 mg, 0,25 mmol, 31%). MS (ESI): massa calculada para C18H11F6N5O, 427,1; m/z encontrada 428,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,15 (br,s, 1H), 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 1H), 6,55 (dt, J = 16,0, 5,1 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 5,5, 1,6 Hz, 2H). Exemplo 220: 3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 1 H-indazol-7-il)propan-1-ol.

[00667] Uma solução de (E)-3-(5-(2,5-bis(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol (Exemplo 219, 18 mg, 0,04 mmol) em MeOH (1,2 mL) foi submetida à hidrogenação de cubo H (Pd/C 10%, H2, 60 bar) à temperatura ambiente e uma taxa de fluxo de 1 mL/min. Após uma única passagem, o solvente foi removido a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 100% de EtOAc em hexa- nos) forneceu o composto do título (9 mg, 0,02 mmol, 50%). MS (ESI): massa calculada para C18H13F6N5O, 429,1; m/z encontrada, 430,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) Δ 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (br.s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,19 (m, 1H), 3,78 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,10 - 2,02 (m, 2H) e 3-(7-propyl-1H-indazol-5-yl)-2,5-bis(trifluoromethyl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridina (Exemplo 221, 3 mg, 0,007 mmol, 17%). Exemplo 221: 3-(7-Propil-1 H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00668] O composto do título foi preparado como um subproduto no Exemplo 220. MS (ESI): massa calculada para C18H13F6N5, 413,1; m/z encontrada, 414,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,51 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,81 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 222: (E)-3-(3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H- imidazo [4,5-b] piridin-5-il)prop-2-en-1-ol.

[00669] Etapa A: (E)-3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-(3-((tetra-hidro- 2H-piran-2-il)óxi)prop-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina. Em um frasco de micro-ondas, foi adicionado 5-bromo-3-(7- metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (intermediário 62, 65 mg, 0,16 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-((tetra-hidro- 2H-piran-2-il)óxi)prop-1-en-1-il)-1,3,2-dixoaborolano (66 mg, 0,25 mmol), Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,016 mmol), 1 M de solução de Na2CO3 (0,7 mL) e dioxano (1 mL). O frasco foi tampado e a mistura de reação foi aquecida para 105 °C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc/H2O. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título (50 mg, 67%).

[00670] Etapa B: (E)-3-(3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)prop-2-en-1-ol. (E)-3-(7-Metil-1 H-indazol- 5-il)-5-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina (50 mg) foi dissolvida em MeOH (3,6 mL) e 6 M de HCl (0,4 mL) foi adicionado. Após 2 h a reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc/solução saturada NaHCO3 compreendido. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e con-centrada a vácuo para produzir o composto do título (38 mg). MS (ESI): massa calculada para C18H14F3N5O, 373,1; m/z encontrada, 374,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,41 (br s, 1H), 8,21 - 8,15 (m, 2H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 4,35 - 4,33 (m, 2H), 2,62 (s, 3H). Exemplo 223: 3-(3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-5-il)propan-1-ol.

[00671] Uma solução de (E)-3-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)prop-2-en-1-ol (Exemplo 222, 36 mg, 0,09 mmol) em MeOH (2,6 mL foi submetida à hidrogena- ção de cubo H (Pd/C 10%, H2, 60 bar) à temperatura ambiente e uma taxa de fluxo de 1 mL/min. Após uma única passagem, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo resultante foi purificado através de cro- matografia de fase reversa (0,05% de TFA em H2O/MeCN). As frações desejadas foram concentradas a vácuo e os sólidos resultantes foram livres (EtOAc/solução saturada de NaHCO3) para produzir (16 mg, 44%) do composto do título. MS (ESI): massa calculada para C18H16F3N5O, 375,1; m/z encontrada, 376,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 - 8,11 (m, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,65 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 2H).

[00672] e 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-propil-2-(triflúor-metil)-3H- imidazo [4,5-b]piridina (Exemplo 224, 5 mg, 14%). Exemplo 224: 3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-5-propil-2-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00673] O composto do título foi preparado como um subproduto no Exemplo 223. MS (ESI): massa calculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (br s, 1H), 2,96 - 2,85 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 225: 4-[3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piri- din-2-il]piridin-2-ol.

[00674] O composto do título foi obtido como um subproduto da síntese de 2-(2-flúor-4-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 165). (11 mg, 6,8%). MS (ESI): massa calculada para C19H11F3N6O, 396,1; m/z encontrada, 397,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,22 (s, 1H). Exemplo 226: 3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00675] O composto do título foi recuperado como um subproduto na síntese do Exemplo 165, quando se usa N, N-dimetilformamida como o solvente de reação. MS(ESI): massa calculada para C14H8F3N5, 303,1; m/z encontrada, 304,1, [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,67 (s, 1H), 8,40 - 8,33 (m, 1H), 8,23 - 8,12 (m, 2H), 7,86 - 7,72 (m, 3H). Exemplo 227:3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5- (difluorometil)imidazo [4,5-b]piridina.

[00676] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C17H12ClF2N5, 359,1; m/z encontrada, 360,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,04 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,89-6,56 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 2H), 1,17-1,06 (m, 2H). Exemplo 228: 5-(Difluorometil)-2-(4-fluorofenil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00677] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1, utilizando 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridina (in-termediário 48, produto da etapa E). MS (ESI): massa calculada para C21H14F3N5, 393,1; m/z encontrada, 394,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,45 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,0, 8,3 Hz, 2H), 6,68 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 2,73 - 2,41 (m, 3H). Exemplo 229: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(4- fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00678] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1, utilizando 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridina (in-termediário 48, produto da etapa E). MS (ESI): massa calculada para C20H11ClF3N5, 413,1; m/z encontrada, 414,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,43 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,75-7,57 (m, 3H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,10-6,97 (m, 2H), 6,65 (t, J = 55,4 Hz, 1H). Exemplo 230: 6-[7-Morfolino-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00679] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 62. MS (ESI): massa calculada para C19H13F6N5O2S, 489,1; m/z encontrada, 490,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 12,28 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 4H), 3,85 - 3,77 (m, 4H). Exemplo 231: 4-[3-(1H-Indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-7-il]morfolina.

[00680] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 62. MS (ESI): massa calculada para C19H14F6N6O, 456,1; m/z encontrada, 457,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 7,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,15 - 4,12 (m, 4H), 3,98 - 3,94 (m, 4H). Exemplo 232:2-(1,1 -Difluoropropil)-3-( 1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00681] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C17H12F5N5, 381,1; m/z encontrada, 382,0 [M+H]+. RMN-1H (R (400 MHz, CD3OD) Δ 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 2,512,33 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 233: 6-[2-(1,1,2,2,2-penta-flúor-etil)-5-(triflúor-metil)- imidazo[4,5-b ] piridin-3-il)-3 H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00682] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C16H6F8N4OS, 454,0; m/z encontrada, 454,9 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,487,42 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H). Exemplo 234: 6-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridin- 3-il]-3 H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00683] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C15H7F5N4OS, 386,0; m/z encontrada, 386,9 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,497,42 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,21-6,90 (m, 1H). Exemplo 235: 6-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b ] piridin- 3-il)-3 H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00684] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C15H7F5N4O2, 370,0; m/z encontrada 371,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 12,05 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46-7,15 (m, 3H). Exemplo 236: 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H- 1,3-benzoxazol-2-ona.

[00685] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C15H6F6N4O2, 388,0; m/z encontrada 389,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 12,08 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H). Exemplo 237:3-(3-Flúor-1H-indazol-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00686] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao 125 a partir de N2-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3- diamina (intermediário 53). MS (ESI): massa calculada para C15H6F7N5, 389,1; m/z encontrada, 390,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H). Exemplo 238:5-(Difluorometil)-3-( 1 H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00687] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 88, utilizando 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridina (intermediário 48, produto da etapa E). MS (ESI): massa calculada para C15H8F5N5, 353,1; m/z encontrada, 354,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 55,2 Hz, 1H). Exemplo 239: 6-[2-metóxi-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)- 3 H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00688] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 114. MS (ESI): massa calculada para C15H9F3N4O2S, 366,0; m/z encontrada, 367,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,507,46 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 4,25 (s, 3H). Exemplo 240: 6-[2-etóxi-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b ] piridin-3-il)-3 H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00689] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 114. MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N4O2S, 380,1; m/z encontrada, 381,0 [M+H]+. RMN-1H (R (400 MHz, CD3OD) Δ 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,73-4,64 (m, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 241:2-Metóxi-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00690] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 114. MS (ESI): massa calculada para C16H12F3N5O, 347,1; m/z encontrada, 348,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,16 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 4,25 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). Exemplo 242:2-Etóxi-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00691] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 114 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C17H14F3N5O, 361,1; m/z encontrada, 362,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,72-4,63 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,49-1,40 (m, 3H). Exemplo 243: 5-[2-Etóxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00692] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 114. MS (ESI): massa calculada para C17H13F3N4O2, 362,1; m/z encontrada 363,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 10,61 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,70-4,60 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,44-1,35 (m, 3H). Exemplo 244: 5-[2-Metóxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00693] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 114. MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N4O2, 348,1; m/z encontrada 349,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 10,62 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,59 (s, 2H). Exemplo 245:3-(1H-Indazol-5-il)-2-(metilsulfonilmetil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00694] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C16H12F3N5O2S, 395,1; m/z encontrada, 396,0 [M+H]+. RMN-1H (600 MHz, DMSO-d6) Δ 13,49 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,26 (s, 3H). Exemplo 246: 2-(3-Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00695] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C19H15F4N5, 389,1; m/z encontrada, 390,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,33 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,034,76 (m, 1H), 3,01-2,89 (m, 1H), 2,89-2,72 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,46 (s, 3H). Exemplo 247: 2-(3-Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00696] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 117, com uma separação quiral, a partir de N2-(7-metil- 1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometi)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C19H15F4N5, 389,1; m/z encontrada, 390,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,876,84 (m, 1H), 5,55-5,32 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 1H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,63-2,47 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). Exemplo 248: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00697] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C18H12ClF4N5, 409,1; m/z encontrada, 410,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,044,80 (m, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,91-2,75 (m, 2H), 2,72-2,59 (m, 2H). Exemplo 249: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5--metil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00698] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C18H15ClFN5, 355,1; m/z encontrada 356,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 12,67 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,52-5,30 (m, 1H), 3,66-3,55 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,61-2,44 (m, 2H). Exemplo 250: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00699] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C18H12ClF4N5, 409,1; m/z encontrada, 410,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,565,32 (m, 1H), 3,74-3,63 (m, 1H), 2,98-2,83 (m, 2H), 2,68-2,51 (m, 2H). Exemplo 251: 2-( 1 -Metóxi-1-metil-etil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00700] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 117 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C19H18F3N5O, 389,1; m/z encontrada, 390,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,61 (s, 6H). Exemplo 252: 2-(1,1 -Difluoroetil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00701] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 117 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C17H12F5N5, 381,1; m/z encontrada, 382,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,01 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10- 7,06 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,24-2,11 (m, 3H). Exemplo 253: 2-( 1 -flúor-1-metil-etil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (triflúor-metil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00702] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 117 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C18H15F4N5, 377,1; m/z encontrada, 378,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,77 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,80 (d, J = 21,4 Hz, 6H). Exemplo 254: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-( 1 -flúor-1-metil-etil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00703] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C17H12ClF4N5, 397,1; m/z encontrada, 398,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,65 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 1,82 (d, J = 21,5 Hz, 6H). Exemplo 255:2-Ciclopropil-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00704] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 117 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C18H14F3N5, 357,1; m/z encontrada, 358,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 11,16 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 2H), 1,12-1,07 (m, 2H). Exemplo 256: (*R)-2-(1-Fluoroetil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00705] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 117, com uma separação quiral, a partir de N2-(7-metil- 1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometi)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C17H13F4N5, 363,1; m/z encontrada, 364,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,29 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 5,67 (dq, J = 6,4, 47,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,86 (dd, J = 6,4, 24,0 Hz, 3H). Exemplo 257: (*S)-2-(1-Fluoroetil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00706] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 117, com uma separação quiral, a partir de N2-(7-metil- 1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometi)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C17H13F4N5, 363,1; m/z encontrada, 364,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,35 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 5,67 (dq, J = 6,4, 47,2 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,86 (dd, J = 23,8, 6,5 Hz, 3H). Exemplo 258: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-( 1 -fluorociclopropil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00707] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C17H10ClF4N5, 395,1; m/z encontrada, 396,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,10 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 1,53-1,43 (m, 4H). Exemplo 259: 2-( 1 -Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00708] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 117 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C18H13F4N5, 375,1; m/z encontrada, 376,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 11,15 (s, 1H), 8,28-8,24 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,49-1,38 (m, 4H). Exemplo 260:3-( 1H-Indazol-5-il)-N-isopropil-N-metil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina-2-carboxamida.

[00709] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 128. MS (ESI): massa calculada para C19H17F3N6O, 402,1; m/z encontrada, 403,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,40 (dd, J = 8,3, 3,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,897,84 (m, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 4,72-4,60 (m, 0,46H), 3,99-3,88 (m, 0,54H), 2,84 (s, 3H), 1,10-0,99 (m, 6H). Exemplo 261: 2-(2-Cloro-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00710] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 166. MS (ESI): massa calculada para C20H12ClF3N6, 428,1; m/z encontrada, 429,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,42 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H). Exemplo 262: 2-(2-Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00711] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 166. MS (ESI): massa calculada para C20H12BrF3N6, 472,0; m/z encontrada, 473,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, Acetonitrila-d3) Δ 8,42 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 263: 5-(Difluorometil)-2-(2-flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1 H- indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00712] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 166. MS (ESI): massa calculada para C20H13F3N6, 394,1; m/z encontrada, 395,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 - 8,08 (m, 2H), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,42 (ddd, J = 5,3, 1,9, 1,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 2H), 6,74 (t, J = 55,3 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H). Exemplo 264: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(2-flúor-4- piridil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00713] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 166. MS (ESI): massa calculada para C19H10ClF3N6, 414,1; m/z encontrada, 415,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (dt, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 55,3 Hz, 1H). Exemplo 265:3-(4-Cloro-1 H-indazol-6-il)-2,5- bis(difluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00714] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C15H6ClF6N5, 405,0; m/z encontrada 406,0 [M+H]+. RMN-1H (R (400 MHz, CD3OD) Δ 8,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,937,89 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H). Exemplo 266: 6-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00715] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C16H9F5N4OS, 400,0; m/z encontrada 401,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,19 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,30-2,15 (m, 3H). Exemplo 267: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-fluoroetil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00716] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C16H9ClF5N5, 401,0; m/z encontrada 402,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,87 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,28-2,15 (m, 3H). Exemplo 268:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-metil-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00717] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C15H9ClF3N5, 351,0; m/z encontrada 352,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 14,05 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H). Exemplo 269: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-isopropil- imidazo[4,5-b ]piridina.

[00718] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C17H14ClF2N5, 361,1; m/z encontrada, 362,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,29 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,77-6,53 (m, 1H), 3,24-3,14 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 270:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2,5- bis(difluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00719] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C15H6ClF6N5, 405,0; m/z encontrada 406,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 14,09 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H). Exemplo 271: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridin-3-il]-7-cloro- indolin-2-ona.

[00720] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C16H7ClF6N4O, 420,0; m/z encontrada 421,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H). Exemplo 272: 7-Cloro-5-[2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b ]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00721] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C16H8ClF5N4O, 402,0; m/z encontrada 403,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,98-6,74 (m, 1H), 3,76 (s, 2H). Exemplo 273: 5-(Difluorometil)-2-isopropil-3-(7-metil-1 H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00722] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C18H17F2N5, 341,1; m/z encontrada, 342,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,90 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,69 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 3,17-3,05 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 274: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-metil- imidazo[4,5-b ]piridina

[00723] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C15H10ClF2N5, 333,1; m/z encontrada, 334,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,74 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,81-6,49 (m, 1H), 2,58 (s, 3H). Exemplo 275: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridin-3-il]-7-metil- indolin-2-ona.

[00724] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C17H10F6N4O, 400,1; m/z encontrada 401,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,88 (s, 1H), 8,44-8,37 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,38 (s, 3H). Exemplo 276: 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b ]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-ona.

[00725] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C18H13F5N4O, 396,1; m/z encontrada 397,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,74 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,27-2,14 (m, 3H). Exemplo 277:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00726] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C15H7ClF5N5, 387,0; m/z encontrada 388,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 14,05 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,44-8,38 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46-7,17 (m, 1H). Exemplo 278: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-metil- imidazo[4,5-b ]piridina.

[00727] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C15H10ClF2N5, 333,1; m/z encontrada 334,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94-6,64 (m, 1H), 2,77 (s, 3H). Exemplo 279:3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-flúor-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00728] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C14H6ClF4N5, 355,0; m/z encontrada [M+H] = 356,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,65 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 2,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H). Exemplo 280: 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00729] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134, usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 7- bromo-1H-indazol-5-amina e substituindo-se ácido 2,2-difluoroacético na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C15H7BrF5N5, 431,0; m/z encontrada 432,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 13,94 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,31 (t, J = 51,5 Hz, 1H). Exemplo 281: 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-metil- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00730] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 6- amino-4-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona. MS (ESI): massa calculada para C16H8F6N4OS, 418,0; m/z encontrada, 419,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 9,95-9,86 (s, 1H), 8,47-8,40 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 7,87-7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 2,10-2,00 (s, 3H). Exemplo 282: 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-cloro- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00731] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 6- amino-4-clorobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona. MS (ESI): massa calculada para C15H5ClF6N4OS, 438,0; m/z encontrada, 439,0 [M+H]+. RMN-1H (600 MHz, DMSO-d6) Δ 12,73-12,56 (s, 1H), 8,80-8,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09-8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01-7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,917,78 (m, 1H). Exemplo 283: 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-flúor- 3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00732] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 6- amino-4-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona. MS (ESI): massa calculada para C15H5F7N4O2, 406,0; m/z encontrada 407,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 12,86-12,61 (s, 1H), 8,78-8,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12-7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77-7,55 (m, 2H). Exemplo 284: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1 H- indazol-7-carboxilato de metila.

[00733] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 5- amino-1H-indazol-7-carboxilato de metila. MS (ESI): massa calculada para C17H9F6N5O2, 429,1; m/z encontrada 430,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 13,79-13,62 (s, 1H), 8,81-8,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,57-8,40 (m, 2H), 8,40-8,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10-7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11-3,86 (s, 3H). Exemplo 285: 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]-1H-indazol-7-carboxilato de metila.

[00734] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 5- amino-1H-indazol-7-carboxilato de metila, substituindo-se ácido 2,2- difluoroacético na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C17H10F5N5O2, 411,1; m/z encontrada 412,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 13,80-13,56 (s, 1H), 8,75-8,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,52-8,36 (m, 2H), 8,36-8,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,07-7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52-7,09 (m, 1H), 4,13-3,84 (s, 3H). Exemplo 286:2-(Difluorometil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00735] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134, usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 7- metil-1H-indazol-5-amina e substituindo-se ácido 2,2-difluoroacético na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C16H10F5N5, 367,1; m/z en-contrada 368,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 13,57 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,917,88 (m, 1H), 7,39-7,15 (m, 2H), 2,60 (s, 3H). Exemplo 287: 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]-7-metil-indolin-2-ona.

[00736] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134, usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 5- amino-7-metilindolin-2-ona, e substituindo-se ácido 2,2-difluoroacético na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C17H11F5N4O, 382,1; m/z encontrada 383,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,01 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H). Exemplo 288: 5-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]-7-flúor-indolin-2-ona.

[00737] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 5- amino-7-fluoroindolin-2-ona, e substituindo-se ácido 2,2-difluoroacético na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C16H8F6N4O, 386,1; m/z encontrada 387,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,20-6,91 (m, 1H). Exemplo 289:3-(4-Metil-1H-indazol-6-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00738] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 4- metil-1H-indazol-6-amina. MS (ESI): massa calculada para C16H9F6N5, 385,1; m/z encontrada, 386,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,70 (d, J = 0,8 Hz, 3H). Exemplo 290: 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4- bromo-3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00739] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 6- amino-4-bromobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona. MS (ESI): massa calculada para C15H5BrF6N4O2, 466,0; m/z encontrada 467,4 [M+H]+. RMN-1H (600 MHz, DMSO-d6) Δ 12,61-12,46 (s, 1H), 8,77-8,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11-7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91-7,68 (dd, J = 27,7, 1,8 Hz, 2H). Exemplo 291: 3-( 1H-Indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5- b ]piridina.

[00740] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 substituindo-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 1H-indazol-6-amina. MS (ESI): massa calculada para C15H7F6N5, 371,1; m/z encontrada, 372,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H). Exemplo 292: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.

[00741] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 5- amino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona. MS (ESI): massa calculada para C15H7F6N5O, 387,1; m/z encontrada, 388,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,987,91 (m, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H). Exemplo 293:3-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00742] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina. MS (ESI): massa calculada para C15H7F6N5, 371,1; m/z encontrada, 372,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H). Exemplo 294:3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00743] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 7- metil-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): massa calculada para C16H9F6N5, 385,1; m/z encontrada, 386,1 [M+H]+. RMN-1H (600 MHz, CDCl3) Δ 10,98 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 1H), 7,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H). Exemplo 295: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1 H- indazol-3-carbonitrila.

[00744] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 5- amino-1H-indazol-3-carbonitrila. MS (ESI): massa calculada para C16H6F6N6, 396,1; m/z encontrada, 397,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 14,95-14,71 (s, 1H), 8,89-8,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,478,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,13-7,95 (m, 2H), 7,92-7,71 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H). Exemplo 296: 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]-1H-indazol-3-ol.

[00745] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 5- amino-1H-indazol-3-ol e substituindo-se ácido 2,2-difluoroacético na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C15H8F5N5O, 369,1; m/z encontrada 370,1 [M+H]+. RMN-1H (600 MHz, DMSO-d6) Δ 10,92-10,71 (s, 1H), 8,67-8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00-7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91-7,83 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,54-7,43 (m, 2H), 12,16-11,94 (m, 1H), 7,39-7,14 (m, 1H). Exemplo 297: 6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00746] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, método B, usando-se 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina e 6-aminoindolin-2-ona. MS (ESI): massa calculada para C18H13F3N4O, 358,1; m/z encontrada, 359,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 10,63 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,62 (s, J = 5,4 Hz, 2H), 2,08-1,84 (m, 1H), 1,27-1,18 (m, 2H), 1,16-1,07 (m, 2H). Exemplo 298:3-(3-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00747] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, método B, usando-se 3-bromo-1H-indazol-5-amina e 2- cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina. MS (ESI): massa calculada para C17H13BrF3N5, 423,0; m/z encontrada 424,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,82 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,86 - 7,75 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 3,12 - 3,02 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 299: 7-Cloro-5-[2-isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00748] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 109, Método B. MS (ESI): massa calculada para C18H14ClF3N4O, 394,1; m/z encontrada 395,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,20-8,14 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,21-3,09 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 300:3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-flúor-2-isopropil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00749] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 109, Método B. MS (ESI): massa calculada para C16H13ClFN5, 329,1; m/z encontrada 330,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,22 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,272,90 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 301: 5-[2-Isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]- 1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.

[00750] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, método B, usando-se 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina e 5-amino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona. MS (ESI): massa calculada para C17H14F3N5O, 361,1; m/z encontrada, 362,2 [M+H]+. RMN-1H RMN (400 MHz, CD3OD) Δ 8,26-8,19 (m, 2H), 7,79-7,73 (m, 2H), 3,25-3,16 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). Exemplo 302:2-Isopropil-3-( 1H-pyrazolo[3,4-b]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00751] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 109, Método B. MS (ESI): massa calculada para C16H13F3N6, 346,1; m/z encontrada 347,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,24-3,15 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). Exemplo 303:2-Isopropil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00752] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 109, Método B. MS (ESI): massa calculada para C17H14F3N5, 345,1; m/z encontrada 346,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). Exemplo 304: 3-(7-Alil-1 H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00753] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 189. MS (ESI): massa calculada para C18H11F6N5, 411,1; m/z encontrada, 412,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCh) δ 8,49 - 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 - 8,04 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 2H), 6,17 - 6,00 (m, 1H), 7,66 - 7,55 (dt, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,36 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,18 - 5,02 (dt, J = 5,9, 1,5 Hz, 2H). Exemplo 305:3-(7-(Prop-1-en-2-il)-1H-indazol-5-H)-2,5- bis(trifluorometiyl)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.

[00754] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 189. MS (ESI): massa calculada para C18H11F6N5, 411,1; m/z encontrada, 412,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 - 7,38 (s, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 1H), 5,65 - 5,54 (m, 2H), 2,34 - 2,20 (s, 3H). Exemplo 306: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b ]piridina.

[00755] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 194. MS (ESI): massa calculada para C14H7ClF3N5, 337,0; m/z encontrada, 338,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,94 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H). Exemplo 307:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00756] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 197. MS (ESI): massa calculada para C17H11ClF3N5, 377,1; m/z encontrada, 378,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 8,38 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 1,961,87 (m, 1H), 1,26-1,20 (m, 2H), 1,13-1,04 (m, 2H). Exemplo 308:3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00757] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 197. MS (ESI): massa calculada para C18H13ClF3N5, 391,1; m/z encontrada, 392,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,27-8,23 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,62-3,53 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 2H), 2,252,16 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 2H). Exemplo 309: 7-Metil-5-[2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00758] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 198. MS (ESI): massa calculada para C17H13F3N4O, 346,1; m/z encontrada, 347,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). Exemplo 310: 5-[2-Isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]- 7-metil-indolin-2-ona.

[00759] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 198. MS (ESI): massa calculada para C19H17F3N4O, 374,1; m/z encontrada, 375,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,208,16 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). Exemplo 311:2-Isopropil-3-(4-metil-1H-indazol-6-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00760] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 198. MS (ESI): massa calculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,28 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). Exemplo 312:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-metil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00761] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 198. MS (ESI): massa calculada para C15H9ClF3N5, 351,0; m/z encontrada, 352,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,29 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H). Exemplo 313: 7-Cloro-5-[2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]indolin-2-ona.

[00762] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 198. MS (ESI): massa calculada para C16H10ClF3N4O, 366,0; m/z encontrada, 367,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,20 (s, 1H), 8,13-8,10 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,59 (s, 3H). Exemplo 314:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-etil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00763] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 198. MS (ESI): massa calculada para C16H11ClF3N5, 365,1; m/z encontrada, 366,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,98-2,89 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 3H). Exemplo 315:2-Etil-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00764] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 198 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C17H14F3N5, 345,1; m/z encontrada, 346,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,51 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,84-2,76 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,39-1,33 (m, 3H). Exemplo 316:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-isopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00765] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 198. MS (ESI): massa calculada para C17H13ClF3N5, 379,1; m/z encontrada, 380,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,27-3,18 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 317: 3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5- b ]piridina.

[00766] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 199. MS (ESI): massa calculada para C15H10F3N5, 317,1; m/z encontrada, 318,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,52-8,46 (m, 1H), 8,38-8,32 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 2,66 (s, 3H). Exemplo 318: 7-Metil-5-[2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00767] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 199. MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N4O, 332,1; m/z encontrada, 333,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,518,47 (m, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H). Exemplo 319:2-Metil-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00768] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 198. MS (ESI): massa calculada para C16H12F3N5, 331,1; m/z encontrada, 332,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,22-8,16 (m, 2H), 7,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). Exemplo 320:3-(1 H-Indazol-5-il)-5-(2-piridil)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b ]piridina.

[00769] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 208, usando-se brometo de piridin-2-ilzinco (II) na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C19H11F3N6, 380,1; m/z encontrada 380,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 8,60 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70-7,78 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H). Exemplo 321:2-Ciclopropil-5-(difluorometil)-3-( 1 H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00770] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 210. MS (ESI): massa calculada para C17H13F2N5, 325,1; m/z encontrada, 326,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,24-8,13 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 2,00-1,76 (m, 1H), 1,39 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 2H), 1,13 (dd, J = 8,2, 2,9 Hz, 2H). Exemplo 322: 5-(Difluorometil)-2-(4-fluorofenil)-3-(1 H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00771] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 210. MS (ESI): massa calculada para C20H12F3N5, 379,1; m/z encontrada, 380,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,56 (dt, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,9, 8,4 Hz, 2H), 6,67 (t, J = 55,5 Hz, 1H). Exemplo 323: 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5- b]piridina.

[00772] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 210. MS (ESI): massa calculada para C20H13F2N5, 361,1; m/z encontrada, 362,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,53 (m, 3H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 6,66 (t, J = 55,5 Hz, 1H). Exemplo 324:3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00773] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 212. MS (ESI): massa calculada para C15H7ClF5N5, 387,0; m/z encontrada, 388,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,85 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 55,1 Hz, 1H). Exemplo 325: 5-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]-7-flúor-indolin-2-ona.

[00774] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 212. MS (ESI): massa calculada para C16H8F6N4O, 386,1; m/z encontrada, 387,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,09 (m, 2H), 6,64 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 1,0 Hz, 2H). Exemplo 326:5-(Difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00775] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 212. MS (ESI): massa calculada para C16H10F5N5, 367,1; m/z encontrada, 368,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,63 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 2,73 - 2,52 (m, 3H). Exemplo 327: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(2-flúor-4-piridil)-5-metil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00776] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 213. O composto do título foi obtido sob a forma de um sólido branco sujo (9 mg, 4,7%). MS (ESI): massa calculada para C19H12ClFN6, 378,1; m/z encontrada 379,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,22 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,25 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 328: 3-(7-Bromo-1 H-indazol-5-il)-2-(2-flúor-4-piridil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00777] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 217 usando-se N2-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 54) na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C19H9BrF4N6, 476,0; m/z encontrada 477,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) Δ 11,77 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H). Exemplo 329: 5-(2-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1 H-pirrclc[2,3- b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona.

[00778] Etapa A: 7-Metil-5-((3-(3-((tetra-hidrc-2H-piran-2-il)óxi)prcp- 1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona. A um frasco de micro-ondas 20 mL foi adicionado 2-cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H- piran-2-il)óxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometi)piridina (intermediário 23, 250 mg, 0,78 mmol), amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10, 127 mg, 0,782 mmol), pré-catalisador BrettPhos Pd de terceira geração (70,9 mg, 0,0782 mmol), Cs2CO3 (764 mg, 2,35 mmol) e 1,4-dioxano (4 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada por borbulhamento através de gás nitrogênio com agitação por 5 min. O frasco foi vedado sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecido para 110 °C durante 4,5 horas. A mistura de reação foi removida do banho de aquecimento e resfriada para 20 °C, e, então, a reação foi partic ionada entre EtOAc e cloreto de amônio aquoso saturado. As substâncias orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas (Mg4SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 5% de metanol em DCM) forneceu o composto do título (155 mg, 45%). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,92 (ddd, J = 11,7, 8,7, 3,1 Hz, 1H), 3,61 - 3,49 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,90 - 1,49 (m, 6H).

[00779] Etapa B: 7-Metil-5-(2-(((tetra-hidrc-2H-piran-2-il)óxi)metil)-6- (trifluorometil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona. A um tubo de vidro com vedação contendo uma suspensão de 7-metil-5-((3-(3- ((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona (150 mg, 0,337 mmol) em THF anidro (3,5 mL) foi adicionado TBAF (1 M em THF, 0,67 mL, 0,67 mmol). O tubo foi purgado brevemente com gás nitrogênio e vedado sob atmosfera de nitrogênio. O tubo foi agitado a 100 °C (refluxo ob servado) por 15 min. A solução de reação foi particionada entre EtOAc (50 mL) e água. A fase orgânica foi lavada duas vezes mais com água, então uma vez com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 5% de metanol em DCM) forneceu o composto do título (45 mg, 30%). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,14 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,74 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,55 (ddd, J = 11,1, 9,3, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dt, J = 10,1, 3,8 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,83 - 1,36 (m, 6H). RMN-19F (376 MHz, CD3OD) Δ -67,23 (s).

[00780] Etapa C: 5-(2-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona. A uma suspensão de 7-metil-5-(2- (((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)indolin-2-ona (45 mg, 0,10 mmol) em MeOH (0,5 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (12 μL, 0,11 mmol). A reação foi vedada sob atmosfera ambiente e agitada a 20 °C por 90 min. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (20 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL), e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 mL total). As substâncias orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (39 mg, 100%) como um sólido pulverulento branco-sujo. MS (ESI): massa calculada para C18H14F3N3O2, 361,1; m/z encontrada 362,1 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) Δ - 67,28 (s). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). Exemplo 330: (1-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)metanol.

[00781] Etapa A: N-(3-(3-((Tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1-in-1- il)-6-(trifluorometil)pyridin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol- 5-amina. A uma solução de 2-cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (intermediário 23, 1,66 g, 2,59 mmol) em tolueno anidro (55 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (474 mg, 0,518 mmol), XantPhos (600 mg, 1,04 mmol) e Cs2CO3 (4,73 g, 14,5 mmol) sob N2. Depóis de 10 min, 2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H- indazol-5-amina (intermediário e 9, 1,37 g, 5,19 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 20 °C por 10 min. Então, a mistura foi aquecida a 100 °C por 3 horas. EtOAc e água foram adicionado s. A fase orgânica foi separada e secada (MgSO4), filtrada e concentrada. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 5:95, EtOAc/heptano) forneceu o composto do título (942 mg, 33%). MS (ESI): massa calculada para C27H33F3N4O3Si 546,2; m/z encontrada 547,2 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 8,64 (s, 1H), 8,10 (s,1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,63 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,56 - 3,48 (m, 2H), 1,79 - 1,60 (m, 2H), 1,59 - 1,42 (m, 4H), 0,81 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,11 (s, 9H).

[00782] Etapa B: (1-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)metanol. O composto do título foi preparado de uma ma- neira análoga ao exemplo 329, etapas B e C. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 13,34 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,38 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,3 Hz, 2H). Exemplo 331: 7-Metil-5-(2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)indolin-2-ona.

[00783] Etapa A: 5-(2-(Clorometil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona. A um frasco de vidro foi adicionado 5-(2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7- metilindolin-2-ona (Exemplo 329, 52 mg, 0,14 mmol), DCM (1,4 mL), N,N-di-isopropiletilaminea (50 μL, 0,29 mmol), e cloreto de metanos- sulfonila (33 mg, 0,29 mmol). A reação foi selada sob atmosfera ambiente e agitada a 20 °C. Após 60 minutos, cloreto de metanossulfonila adicional (16 mg, 0,14 mmol) foi adicionado. Após agitação a 20 °C por mais 60 min, a reação foi diluída com DCM (25 mL). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 aquoso saturado (1 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada para fornecer o composto do título (85 mg) como um sólido marrom pul- vurento. MS (ESI): massa calculada para C18H13ClF3N3O 379,1; m/z encontrada 380,1 [M+H]+.

[00784] Etapa B: 7-Metil-5-(2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)indolin-2-ona. A um frasco de fundo redondo contendo 5- (2-(clorometil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7- metilindolin-2-ona (85 mg, 0,22 mmol) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd/C 10% (24 mg, 0,022 mmol), então MeOH (4,5 mL). O frasco foi agitado sob atmosfera de hidrogênio a 20 °C por 16 h. Ao término, o vaso de reação foi purgado com nitrogênio, e a suspensão foi filtrada através de uma camada de Celite® 545 para remover matérias insolúveis, e lavada com metanol (50 mL no total). A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 5% de metanol em DCM) forneceu o composto do título (36 mg, 47%). MS (ESI): massa calculada para C18H14F3N3O, 345,1; m/z encontrada, 346,2 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) Δ -67,11 (s). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,49(d,J1,0Hz, 1H), 2,34(s, 3H), 2,33 (s, 3H). Exemplo 332: 5-(2-Isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-1H in- dazol.

[00785] Etapa A: 7-Metil-N-(3-(3—metilbut-1-in-1-il)piridin-2-i)-1H- indazol-5-amina. A um tubo de vidro com vedação foi adicionado 2- cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina (intermediário 35, 220 mg, 1,23 mmol), 7-metil-1H-indazol-5-amina (180 mg, 1,23 mmol), pré- catalisador BrettPhos Pd de terceira geração (111 mg, 0,122 mmol), Cs2CO3 (1,20 g, 3,67 mmol), e 1,4-dioxano (6 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada por borbulhamento através de gás nitrogênio com agitação por 6 min. O tubo foi vedado sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecido até 120 °C em um banho de óleo durante 48 h. O tubo foi resfriado até 20 °C, e pré-catalisador BrettPhos Pd de terceira geração adicional (111 mg, 0,122 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi novamente desgaseificada por borbulhamento através de gás nitrogênio sob agitação por 6 minutos antes da vedação e aque- cimento a 120 °C por mais 48 h. A reação foi então resfriada para 20 °C e a particionada entre EtOAc (150 mL) e cloreto de amônio aquoso (50 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL). As substâncias orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 5% de metanol em DCM) forneceu o composto do título (132 mg, 37%). MS (ESI): massa calculada para C18H18N4 290,2; m/z encontrada 291,1 [M+H]+.

[00786] Etapa B: 5-(2-Isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil- 1H indazol. Ao frasco foi adicionado em ordem 7-metil-N-(3-(3- metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-1H-indazol-5-amina (235 mg, 0,809 mmol), cloreto de ouro (III) (24 mg, 0,081 mmol), e EtOH (16 mL). O frasco foi vedado sob atmosfera ambiente e agitado a 80 °C por 30 min. A mistura de reação foi filtrada através de uma membrana de Teflon de 0,45 μm concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 10% de metanol em DCM) forneceu o composto do título, que foi adicionalmente purificado por HPLC preparatória em fase reversa (95:5 a 5:95 de água: acetonitrila com modificador aquoso hidróxido de amô- nio 20 mM) para fornecer o composto do título (21 mg, 8%) como um sólido branco-sujo. MS (ESI): massa calculada para C18H18N4, 290,2; m/z encontrada 291,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,15 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,05 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 3,06 - 2,93 (m, 1H), 2,64 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 333: 1-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridina.

[00787] Etapa A: 7-Cloro-5-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-blpiridin-1-il)-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol. O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 332, seguindo as etapas A e B. Na etapa A, com o uso de 7-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol-5-amina (intermediário 19) e 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridina (intermediário 27). MS (ESI): massa calculada para C21H25ClN4OSi, 412,1; m/z encontrada 413,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) d 8,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 0,99 - 0,94 (m, 2H), 0,03 (s, 9H).

[00788] Etapa B: 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-pirrolo[2,3- b]piridina. A um tubo com vedação contendo uma suspensão de 7- cloro-5-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol (70 mg, 0,17 mmol) em THF anidro (1,4 mL) foi adicionado TBAF (1 N em THF, 0,34 mL, 0,34 mmol). O tubo foi purgado brevemente com gás nitrogênio, vedado e agitado a 100 °C (refluxo observado) por 16 h. A solução de reação foi particionada entre EtOAc (50 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico para produzir o composto do título (7,1 mg, 15%). MS (ESI): massa calculada para C15H11ClN4 282,1; m/z encontrada 283,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) Δ 12,36 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,29 (s, 3H). Exemplo 334: 5-[6-(Difluorometil)-2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-7- metil-indolin-2-ona.

[00789] Etapa A: 5-((6-(Difluorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2- il)amino)-7-metilindolin-2-ona. A um tubo com vedação foi adicionado em ordem 2-cloro-6-(difluorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina (intermediário 29, 91 mg, 0,396 mmol), 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10, 64 mg, 0,396 mmol), pré-catalisador BrettPhos Pd de terceira geração (36 mg, 0,0396 mmol), Cs2CO3 (387 mg, 1,19 mmol), 1,4-dioxano (4,1 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada por borbulhamento através de gás nitrogênio com agitação por 4 min. O tubo foi vedado sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecido até 110 °C em um banho de óleo durante 12 h. A mistura de reação foi resfriada para 20 °C, e particionada entre EtOAc (20 mL) e cloreto de amônio aquoso (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 80 mL). As substâncias orgânicas foram submetidas à secagem (MgSO4), filtradas e concentradas. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 5% de metanol em DCM) forneceu o composto do título (40 mg, 28%). MS (ESI): massa calculada para C20H19F2N3O, 355,2; m/z encontrada 356,1 [M+H]+.

[00790] Etapa B: 5-[6-(Difluorometil)-2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin- 1 -il]-7-metil-indolin-2-ona. A um tubo de vidro com vedação contendo uma suspensão de 5-((6-(difluorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2- il)amino)-7-metilindolin-2-ona (50 mg, 0,14 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (2,5 mL) foi adicionado TBAF (1 M em THF, 0,28 mL, 0,28 mmol). O tubo foi purgado brevemente com gás nitrogênio, vedado e agitado a 100 °C (refluxo observado) por 30 minutos . A solução de reação foi particionada entre EtOAc (40 mL) e cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 10% de metanol em DCM) forneceu o composto do título (15,5 mg, 29%). MS (ESI): massa calculada para C20H19F2N3O, 355,1; m/z encontrada, 356,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,57 (t, J = 55,7 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,07 - 2,93 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H). RMN-19F (376 MHz, CD3OD) Δ -112,87 (d, J = 55,7 Hz). Exemplo 335: 1-(1H-Indazol-5-il)-2-isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridina.

[00791] Etapa A: N-(3-(3-Metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol-5-amina. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (214 mg, 0,234 mmol), Xan- tPhos (270 mg, 0,468 mmol) e Cs2CO3 (2,13 g, 6,546 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 32, 597 mg, 1,205 mmol) em tolu- eno anidro (25 mL) enquanto nitrogênio era borbulhado. Depóis de 10 min, 2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-amina (intermediário e 9, 615 mg, 2,338 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 20°C por 10 min. Então, a mistura foi aquecida a 100°C por 3 horas. EtOAc e água foram adicionados. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 5:95, EtOAc/heptano) forneceu o composto do título (597 mg, 52%). MS (ESI): massa calculada para C24H29F3N4OSi 474,2; m/z encontrada 474,9 [M+H]+.

[00792] Etapa B 1-(1H-Indazol-5-il)-2-isopropil-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina. A um tubo de vidro com vedação contendo uma suspensão de N-(3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-5- amina (597 mg, 0,629 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (10,3 mL) foi adicionado TBAF (1 M em THF, 2,5 mL, 2,5 mmol). O tubo foi vedado sob uma atmosfera de nitrogênio e agitado a 110 °C de um dia para o outro. A solução reacional foi particionada entre EtOAc e soluçãos aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0% a 35% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (79 mg, 36%). MS (ESI): massa calculada para C18H15F3N4, 344,1; m/z encontrada, 345,1 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 8,23 - 8,15 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,97 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 336: 5-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]-7-metil-indolin-2-ona.

[00793] Etapa A: 1-(7-metil-2-oxoindolin-5-il)-6-(triflúor-metil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldeído. A um frasco de fundo redondo contendo 5-(2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7- metilindolin-2-ona (Exemplo 329, 310 mg, 0,858 mmol) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (728 mg, 1,72 mmol) seguido de DCM (6 mL). O frasco foi vedado sob atmosfera ambiente e rapidamente agitado a 20 °C por 60 min. A reação foi resfriada bru scamente pela adição de solução aquosa saturada de NaHCO3 compreendido (25 Ml) e 10% de Tiosulfato de sódio aquoso (25 mL). A mistura bifásica foi agitada vigorosamente por 2 h, as fases separadas, e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de NaHCO3, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para produzir o composto do título (295 mg, 96%), como um sólido marrom claro, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C18H12F3N3O2, 359,1; m/z encontrada 360,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 10,67 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). RMN-19F (376 MHz, DMSO-d6) Δ -64,88 (s).

[00794] Etapa B: 5-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-ona. A um frasco contendo 1-(7-metil-2- oxoindolin-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (60 mg, 0,17 mmol) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado DCM anidro (3 mL), e a mistura de reação foi desgaseificada. O frasco foi resfriado até 0 °C e DAST (0,11 mL, 0,84 mmol) foi adicionado lentamente, por gotejamento, durante 30 segundos. Após 1 minuto, o frasco foi removido do banho de resfriamento e deixado aquecer até 20 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após 2 horas, o frasco foi aquecido para 30 °C em um banho de água por mais 3 horas. A reaçã o foi resfriada bruscamente vertendo a mesma sobre gelo (20 mL) e extraída em DCM (10 mL no total). As substâncias orgânicas foram submetidas à secagem (MgSO4), filtradas e concentradas. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 5% de MeOH em DCM), produziu o composto do título foi adicionalmente purificado (TLC preparatória de sílica-gel de TLC), duas pla-cas 20 cm x 20 cm, 0,5 mm de espessura, DCM/MeOH 95:5) para fornecer o composto do título (11 mg, 17%) como um sólido castanho- amarelado claro. MS (ESI): massa calculada para C18H12F5N3O 381,1; m/z encontrada 382,0 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) Δ -67,66 (s), -114,82 (d, J = 52,7 Hz). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,31 (s, 1H), 7,60 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 3H), 6,87 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). Exemplo 337: 6-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00795] Etapa A: 6-((3-(3-((Tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1-in-1- il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-3-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. A uma solução de 2- cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 23, 595 mg, 1,75 mmol) em tolue- no anidro (19 mL) foi adicionado Pd(dba)3 (160 mg, 0,175 mmol), Xan- tPhos (203 mg, 0,350 mmol) e Cs2CO3 (1,60 g, 4,90 mmol) sob nitrogênio. Depóis de 10 min, 6-amino-3-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (intermediário 16, 519 mg, 1,75 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 20 °C por 10 min. Então, a mistura foi aquecida a 100 °C por 3 h oras. Ao término, EtOAc e água foram adicionados à mistura de reação. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 5:95, EtOAc/heptano) forneceu o composto do título (971 mg, 71%). MS (ESI): massa calculada para C27H32F3N3O4SSi, 579,2; m/z encontrada 580,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) Δ 8,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,68 - 3,56 (m, 4H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 4H), 0,97 - 0,89 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).

[00796] Etapa B: 6-(2-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. O composto do título foi prepa- rado de uma maneira análoga ao intermediário 63, etapas B e C. MS (ESI): massa calculada para C16H10F3N3O2S 365,0; m/z encontrada 365,9 [M+H]+.

[00797] Etapa C: 1-(2-Oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6-il)-6- (trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldeído. O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 336, Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C16H8F3N3O2S 363,0; m/z encontrada 363,7 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) Δ 9,97 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

[00798] Etapa D: 6-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona. A uma solução de 1-(2-oxo- 2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-2-carbaldeído (65 mg, 0,14 mmol) em DCM anidro (1,4 mL) 0 °C foi adicionado em Deoxo-Fluor® (50% de solução e m tolueno, 0,16 mL, 0,35 mmol). Após 1 min, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada a 40°C por 2 horas. A temperatura de reação foi, então, aumentada para 40 °C, e Deoxo-Fl uor® adicional (50% de solução em tolueno, 0,16 mL, 0,35 mmol) foi adicionado em lotes a cada 12 a 16 horas até que todo material de partida foi consumido. A mistura foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraído com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 70:30, EtOAc/heptanos) forneceu o composto do título (16 mg, 28%). MS (ESI): massa calculada para C16H8F5N3OS, 385,0; m/z encontrada, 385,9 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) Δ 9,08 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,68 (t, J = 53,6 Hz, 1H). Exemplo 338: 7-Cloro-5-(2-metilpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona.

[00799] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 332, etapa A, usando-se 2-cloro-3-(prop-1-in-1- il)piridina (intermediário 27) e 5-amino-7-cloroindolin-2-ona (intermediário 18). MS (ESI): massa calculada para C16H12ClN3O, 297,1; m/z encontrado, 298,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,05 (dd, J = 3,9, 2,3 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 6,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,32 (s, 3H). Exemplo 339: 1-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridin-3-ol.

[00800] Etapa A: 1-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldeído. 1-(7-metil-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbaldeído (intermediário 64, 124 mg, 0,261 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TFA (1 mL), e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Os componentes voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 100:0 de EtOAc:Hex) forneceu o composto do título como um sólido branco-sujo (61 mg, 68%). MS (ESI): massa calculada para C17H11F3N4O, 344,1; m/z encontrada, 345,1 [M+H]+.

[00801] Etapa B: Formiato de 1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila. A uma solução de 1-(7- metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbaldeído (68 mg, 0,20 mmol) in DCM (4 mL) foi adicionado mCPBA (85 mg, 0,49 mmol) em uma porção, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma porção adicional de mCPBA (85 mg, 0,49 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 4 h. A reação foi, então, diluída com 10% de Na2SO3 (5 mL) e extraída com EtOAc (5 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para produzir o composto de título (49 mg, 68%), o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C17H11F3N4O2, 360,1; m/z encontrada 361,1 [M+H]+.

[00802] Etapa C 1-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-ol. A uma solução de formiato de 1- (7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-ila (40 mg, 0,11 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado Na2CO3(12 mg, 0,11 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 2 minutos. A mistura foi resfriada bruscamente com ácido cítrico a 2% (5 mL) e extraída com EtOAc (5 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 50:50, EtO- Ac/DCM) forneceu o composto do título (18,5 mg, 28%). MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N4O, 332,1; m/z encontrada, 333,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,137,95 (m, 1,5H), 7,95-7,75 (m, 1,5H), 7,61 (t, J = 1,6 Hz, 0,5H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 0,5H), 2,64 (s, 3H). Exemplo 340:3-(Difluorometil)-1-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina.

[00803] Etapa A: 5-(3-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol. A uma solução de 1-(7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldeído(intermediário 64, 50 mg, 0,10 mmol) em DCM anidro (20 ml) foi adicionado DAST (105 μL, 0,78 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 2 h seguido de agitação à temperatura ambiente durante 16. A mistura resultante foi resfriada até 0 °C e lentamente resfri ada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 5 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 25:75, EtOAc:Hex) forneceu o composto do título (31 mg, 59%). MS (ESI): massa calculada para C23H25F5N4OSi 496,2; m/z encontrada 497,1 [M+H]+.

[00804] Etapa B: 3-(Difluorometil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina. Uma solução de 5-(3-(difluorometil)- 6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol (31 mg, 0,062 mmol) em TBAF (1,0 M em THF, 0,25 mL) foi agitada a 65 °C por 5 h. A reação mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com salmoura (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 50:50, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (7,5 mg, 33%). MS (ESI): massa calculada para C17H11F5N4, 366,1; m/z encontrada, 367,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 10,39 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,79 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 56,6, 55,4 Hz, 1H), 2,87 - 2,37 (m, 3H). Exemplo 341: 6-Metil-1-(7-metil-1 H-indazol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina.

[00805] Etapa A: 7-Metil-5-(6-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol. Uma mistura de 5-bromo-7-metil-2- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol (intermediário 13, 0,25 mL, 0,76 mmol), 6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0,76 mmol), [Pd(II)(Π- cinamil)Cl]2 (24 mg, 0,045 mmol), BippyPhos (47 mg, 0,091 mmol), e terc-butóxido de sódio (105 mg, 1,06 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 180 °C durante 20 minutos. A solução resultante foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (5 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 20:80, EtOAc:Hex) forneceu o composto do título (251 mg, 85%). MS (ESI): massa calculada para C22H28N4OSi, 392,2; m/z encontrada 393,2 [M+H]+.

[00806] Etapa B: 6-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirrolo[2,3- b]piridina. Uma solução de 7-metil-5-(6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol (250 mg, 0,637 mmol) em TFA (1 mL) e DCM (2 mL) foi agitada durante 3 h. Os componentes voláteis foram removidos por evaporação e o resíduo foi basificado com NH3 2 M em MeOH (2 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h e os componentes voláteis foram removidos a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 100:0, EtOAc:Hex) forneceu o composto do título (39,5 mg, 24%). MS (ESI): massa calculada para C16H14N4, 262,1; m/z encontrada 263,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,86 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,55 (t, J = 0,8 Hz, 3H). Exemplo 342: 5-(2-Isopropil-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2- ona.

[00807] Etapa A: 1-(1H-Indol-5-il)-2-isopropil-6-metil-1h-pirrolo[2,3- b]piridina. A uma solução de 2-bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-1- il)piridina (intermediário 28, 630 mg, 2,65 mmol), 5-amino-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (intermediário 11, 799 mg, 3,44 mmol), [Pd(II)(Π -cinamil)Cl]2 (27 mg, 0,053 mmol), e terc-butóxido de potássio (890 mg, 7,94 mmol) em tolueno anidro (31 mL) foi adicionado Da- vePhos (26 mg, 0,066 mmol). A solução foi refluxada a 110 °C por 18 h, então deixada resfriar até 20 °C. A reação foi d iluída com EtOAc, filtrada através de uma camada de Celite® 545 e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 60% de EtOAc/heptanos) forneceu o composto do título (170 mg, 22%) como um óleo amarelo.

[00808] Etapa B: 5-(2-Isopropil-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)indolin-2-ona, A uma solução de 1-(1H-indol-5-il)-2-isopropil-6-metil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (170 mg, 0,59 mmol) em água desionizada (0,5 mL) e ácido acético (5 mL) foi adicionado tribrometo de piridínio (188 mg, 0,587 mmol). A solução foi agitada a 80 °C por 24 H, então, deixada resfriar até 20 °C. A solução foi vertida e m solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 80% EtOAc/ hepta- nos) produziu o composto do título que foi purificado novamente (HPLC preparatória de fase reversa, gradiente de 57% de 10 mM de solução de NH4CO3H, pH 9, em água, 43% de CH3CN a 40% de solução de 10 mM de NH4CO3H, pH 9, em água, 60% CH3CN) para produzir o como composto do título (16 mg, 9%) como um sólido branco pulverulento. MS (ESI): massa calculada para C19H19N3O, 305,2; m/z encontrada 306,2 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ 10,58 (br, s, 1H), 7,79 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,09, 2,02 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,09 Hz, 1H), 6,95 (d, J=7,80 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,89 (hept, J=6,9 Hz, 1H), 2,34-2,45 (m, 3H), 1,15 (d, J=6,94 Hz, 6 H). Exemplo 343: 2-(4-Fluorofenil)-1-( 1 H-indol-5-il)-6-metóxi-pirrolo[2,3- b]piridina.

[00809] A uma solução de 2-bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6- metoxipiridina (intermediário 44, 531 mg, 0,867 mmol) em tolueno anidro (9 mL) foi adicionado XPhos (83 mg, 0,17 mmol), Pd2(dba)3 (79 mg, 0,088 mmol), e terc-butóxido de potássio (292 mg, 2,60 mmol). Após 10 min, 5-amino-1H-indola-1-carboxilato de terc-butila (intermediário 11, 201 mg, 0,867 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi refluxada a 100 °C durante 3 hr, então deixada resfriar até 20 °C. A reação foi particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo, sem necessidade de desproteção. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 30% de EtO- Ac/heptanos) forneceu o composto do título (60 mg, 19%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C22H16FN3O 357,1; m/z encontrada 358 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 11,36 (s, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 3H), 7,41 - 7,30 (m, 3H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 344: 2-(4-Fluorofenil)-1-indolin-5-il)pirrolo [2,3-b]piridina.

[00810] Etapa A: 5-(2-(4-Fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)indolina-1-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 2-bromo-3- ((4-fluorofenil)etinil)piridina (intermediário 42, 340 mg, 1,23 mmol) em tolueno anidro (15 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (113 mg, 0,123 mmol), XPhos (117 mg, 0,246 mmol), e terc-butóxido de potássio (414 mg, 3,69 mmol) sob N2. Depóis de 10 min, 5-aminoindolina-1-carboxilato de terc-butila (intermediário 12, 519 mg, 1,75 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 20 °C por 10 min. Então, a mi stura foi aquecida a 100°C por 3 horas. EtOAc e água foram adicionados. A fase orgânica foi separada e secada (MgSO4), filtrada e concentrada. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 30:70, EtOAc/heptano) forneceu o composto do título (330 mg, 62%).

[00811] Etapa B: 2-(4-Fluorofenil)-1-indolin-5-il)pirrolo [2,3- b]piridina. A um frasco carregado com 5-(2- (4-fluorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolina-1-carboxilato de ter-butila (330 mg, 0,77 mmol) adicionou-se HCl (solução de 4 M em 1,4-dioxano, 2 mL, 8 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 15 min . A reação foi concentrada a vácuo, misturando-se azeotropicamente com tolueno várias vezes. O resíduo foi tratado com uma solução aquosa de NaHCO3 até pH > 7, então extraída com DCM. As fases orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 10% de EtOAc/heptanos) forneceu o composto do títu- lo (157 mg, 63%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C21H16FN3 329,1; m/z encontrada 330 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCh) δ 8,36 - 8,27 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H). Exemplo 345: 2-(4-Fluorofenil)-1-( 1 H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina.

[00812] A uma solução de 2-(4-fluorofenil)-1-indolin-5-il-pirrolo[2,3- b]piridina (Exemplo 344, 150 mg, 0,46 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado p-TsOH (79 mg, 0,91 mmol). A suspensão foi agitada a 80 °C durante 3 h, então deixada resfriar até 20 °C. A suspensão foi filtrada através de uma amada de Celite® 545 e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 20% de EtOAc em DCM), forneceu o composto do título que foi triturado com éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (57 mg, 36%) como um sólido castanho. MS (ESI): massa calculada para C21H14FN3 327,1; m/z encontrada 328 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 11,27 (s, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 4H), 7,21 - 7,05 (m, 3H), 6,91 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,46 (s, 1H). Exemplo 346: 5-[3-Bromo-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona.

[00813] Etapa A: 3,3-Dibromo-5-(3-bromo-2-(4-fluorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona. A uma solução de 2-(4- fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 345, 157 mg, 0,480 mmol) em t-BuOH (14 mL) foi adicionado em porções tribrometo de piridínio (512 mg, 1,44 mmol). A solução resultante foi agitada a 20 °C por 2,5 horas. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo diluído com EtOAc e lavado com água. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (278 mg, 100%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00814] Etapa B: 5-[3-Bromo-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona. A uma solução de 3,3-dibromo-5-(3-bromo-2-(4- fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (278 mg, 0,48 mmol) em ácido acético glacial (5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se poeira de zinco (314 mg, 4,8 mmol). A suspensão resultante foi agitada por 30 min em 20 °C, então, filtrada através de uma camada de Celite® 545 e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50 % de EtOAc/heptanos) forneceu o composto do título (88 mg, 43%). MS (ESI): massa calculada para C21H13BrFN3O, 421,0; m/z encontrada, 422 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 8,35 - 8,26 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 7,00 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H). Exemplo 347: 5-[2-(4-Fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona.

[00815] A uma solução de 5-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]indolin-2-ona (Exemplo 346, 81 mg, 0,19 mmol) em MeOH (5 mL) e TEA (27 uL, 0,19 mmol) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd/C 10% (10 mg). O frasco foi agitado sob atmosfera de hidrogênio a 20 °C. Após 16 h, a reação foi purgada com gás nitrogênio. A suspensão foi filtrada através de uma camada de Celite® 545, e o filtrado resultante foi concentrado. O resíduo foi tratado com AQ. NaHCO3 e extraído com DCM. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi recristalizado em acetonitrilo para produzir o composto do título (26 mg, 39%) como um sólido castanho. MS (ESI): massa calculada para C21H14FN3O 343,1; m/z encontrada 344 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 10,51 (s, 1H), 8,25 - 8,16 (m, 1H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,29 - 7,12 (m, 4H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 - 6,79 (m, 2H), 3,53 (s, 2H). Exemplo 348: 6-Flúor-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3- b]piridina.

[00816] Etapa A: N-(6-Flúor-3-((4-fluorofenil)etinil)piridin-2-il)-1H- indol-5-amina. A uma solução de 2-bromo-6-flúor-3-((4- fluorofenil)etinil)piridina (intermediário 45, 484 mg, 1,23 mmol) em to- lueno anidro (51 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (2,80 g, 4,76 mmol), XPhos (454 mg, 0,952 mmol) e Cs2CO3 (4,65 g, 14,3 mmol) sob gás nitrogênio. Após 10 min, 5-amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (intermediário 11, 1,11 g, 4,76 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20 °C por 10 min. Então, a mistura foi aquec ida até 100 °C durante 3 horas. Ao término, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e EtOAc e água foram adicionados. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. A purificação (FCC, SiO2; 0:100 a 10:90 EtOAc/heptano) forneceu o composto do título (1,60 g, 75%).

[00817] Etapa B: 6-Flúor-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3- b]piridina. A um tubo com vedação contendo uma suspensão de N-(6- flúor-3-((4-fluorofenil)etinil)piridin-2-il)-1H-indol-5-amina (1,60 g, 3,59 mmol) em THF anidro (29 mL) foi adicionado TBAF (1 M em THF, 7,2 mL, 7,2 mmol). O tubo foi purgado brevemente com gás nitrogênio e vedado sob atmosfera de nitrogênio. O tubo foi agitado a 110 °C por 90 min. A solução de reação foi particionada entre EtOAc e solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0% a 20% de EtOAc/heptanos) forneceu o composto do título (344 mg, 28%). MS (ESI): massa calculada para C21H13F2N3, 345,1; m/z encontrada, 346 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 11,31 (s, 1H), 8,22 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,7, 5,6 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,97 - 6,86 (m, 3H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H). Exemplo 349: 5-[3-Bromo-6-flúor-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona.

[00818] Etapa A: 3,3-Dibromo-5-(3-bromo-6-flúor-2-(4-fluorofenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona. A uma solução de 6-flúor-2- (4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 348, 100 mg, 0,290 mmol) em terc-butanol (2,8 mL) foi adicionado em porções tribrometo de piridínio (309 mg, 0,869 mmol). A solução resultante foi agitada a 20 °C por 15 horas. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo diluído com EtOAc e lavado com água. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (173 mg, 100%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00819] Etapa B: 5-(3-Bromo-6-flúor-2-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)indolin-2-ona. A uma solução de 3,3-dibromo-5-(3-bromo- 6-flúor-2-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (173 mg, 0,48 mmol) em ácido acético glacial (3 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se poeira de zinco (190 mg, 2,90 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 20 °C por 60 minuto s, então, filtrada através de uma camada de Celite® 545 e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtO- Ac/heptanos) forneceu o composto do título (53 mg, 42%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C21H12BrF2N3O, 439,0; m/z encontrada 440,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 10,52 (s, 1H), 8,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 2H), 7,31 - 7,17 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H). Exemplo 350: 5-[6-Flúor-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin- 2-ona.

[00820] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 347, usando-se 5-(3-bromo-6-flúor-2-(4-fluorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (Exemplo 349). MS (ESI): massa calculada para C21H13F2N3O, 361,1; m/z encontrada, 362 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 10,54 (s, 1H), 8,22 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,25 - 7,11 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H). Exemplo 351: 1-(1H-Indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridina.

[00821] Etapa A: (1-(1H-Indol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)metanol. O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 337, etapas A-B, partindo-se de 2-cloro-3- (3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (intermediário 23) e 5-amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (intermediário 11). MS (ESI): massa calculada para C17H12F3N3O, 331,1; m/z encontrada 331,9 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 11,39 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,45 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,36 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 5,4 Hz, 2H).

[00822] Etapa B: 1-(1H-Indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridina. O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 331, Etapas A e B. MS (ESI): massa calculada para C17H12F3N3, 315,1; m/z encontrada 316,1 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,40 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 4H), 7,06 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 2,30 (s, 3H). Exemplo 352: 5-[2-Metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il]indolin- 2-ona.

[00823] Etapa A: 3,3-Dibromo-5-(3-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona. A uma solução de 1-(1H- indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 351, 120 mg, 0,320 mmol) em t-butanol (10 mL) foi adicionado em porções tribrometo de piridínio (341 mg, 0,959 mmol). A solução resultante foi agitada a 20 °C por 2,5 horas. A reação foi concent rada a vácuo e o resíduo diluído com EtOAc e lavado com água. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (182 mg, 100%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00824] Etapa B: 5-(3-Bromo-2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)indolin-2-ona. A uma solução de 3,3-dibromo-5-(3-bromo- 2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (181 mg, 0,319 mmol) em ácido acético glacial (3,3 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se poeira de zinco (208 mg, 3,19 mmol). A suspensão resultante foi agitada por 30 min em 20 °C, então, filtrada através de uma camada de Celite® 545 e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 40% de EtO- Ac/heptanos) forneceu o composto do título (27 mg, 21%) como um sólido branco.

[00825] Etapa C: 5-[2-metil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona. A um frasco de fundo redondo contendo uma solução de 5-(3-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)indolin-2-ona (27 mg, 0,066 mmol)) em metanol (1,7 ml) e TEA (9,2 μL, 0,066 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio, Pd/C 10% (3,5 mg). O frasco foi agitado sob atmosfera de hidrogênio a 20 °C. Após 16 h, a reação foi purgada com gás nitrogênio. A suspensão foi filtrada através de uma camada de Celite® 545, e o filtrado resultante foi concentrado. O resíduo foi tratado com AQ. NaHCO3 e extraído com DCM. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 70% de EtO- Ac/heptanos) forneceu o composto do título (11,5 mg, 52%). MS (ESI): massa calculada para C17H12F3N3O, 331,1; m/z encontrada, 332,1 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 10,61 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,31 (s, 3H). Exemplo 353: 7-Metil-5-(2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2- ona.

[00826] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 331, partindo-se de 5-(2-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona (intermediário 63). MS (ESI): massa calculada para C17H15N3O, 277,1; m/z encontrada 278,1 [M+H]+. RMN- 1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,01 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). Exemplo 354: 5-(2-Metil-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)- 1H-indazol.

[00827] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 331, usando-se (1-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metanol (Exemplo 330). RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 13,36 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,33 (s, 3H). Exemplo 355: 6-(2-metil-6-(triflúor-metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00828] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 331, usando-se 6-(2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (Exemplo 337, produto da etapa B). RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 12,16 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 2,33 (s, 3H). Exemplo 356: 1-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-pirrolo [2,3- b]piridina.

[00829] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 332. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1- il)piridina (intermediário 35) e 7-cloro-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): massa calculada para C17H15ClN4 310,1; m/z encontrada 311,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,25 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,06-2,96 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 357: 7-cloro-5-(2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2- ona.

[00830] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 332. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1- il)piridina (intermediário 35) e 5-amino-7-cloroindolin-2-ona (intermediário 18). MS (ESI): massa calculada para C18H16ClN3O, 325,1; m/z encontrado, 326,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,04 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,04 - 2,94 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 358: 5-(2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2- ona.

[00831] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 332. Na etapa A, usando 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1- il)piridina (intermediário 35) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massa calculada para C19H19N3O, 305,2; m/z encontrada 306,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,01 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,06 - 2,93 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 359: 5-(2-Ciclopropilpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2- ona.

[00832] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 332. Na etapa A, usando 2-cloro-3-(ciclopropiletinil)piridina (intermediário 36) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massa calculada para C19H17N3O, 303,1; m/z encontrada 304,2 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) Δ 8,03 - 7,99 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,91 - 7,85 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 - 7,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 0,93 - 0,87 (ddd, J = 8,3, 6,5, 4,1 Hz, 2H), 0,82 - 0,76 (m, 2H). Exemplo 360: 5-(2-isopropil-6-metil-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il)-7-metil- indolin-2-ona.

[00833] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 332. Na etapa A, usando 2-bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in- 1-il)piridina (intermediário 28) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massa calculada para C20H21N3O, 319,2; m/z encontrada 320,3 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,99 - 2,85 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 361: 7-flúor-5-(2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2- ona.

[00834] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 332. Na etapa A, usando-se 5-amino-7-fluoroindolin-2-ona (intermediário 17) e 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina (intermediário 35). MS (ESI): massa calculada para C18H16FN3O 309,1; m/z encontrada 310,2 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) Δ -134,17 (d, J = 10,6 Hz). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,04 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,45 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,10 - 2,95 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 362: 7-flúor-5-(2-isopropil-6-metil) pirrolo [2,3-b]piridin-1- il)indolin-2-ona.

[00835] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 332. Na etapa A, usando-se 5-amino-7-fluoroindolin-2-ona (intermediário 17) e 2-bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina (intermediário 28). MS (ESI): massa calculada para C19H18FN3O 323,1; m/z encontrada 324,1 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) Δ -134,38 (d, J = 10,7 Hz). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,03 - 2,90 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 363: 7-flúor-5-(2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona.

[00836] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 332. Na etapa A, usando-se 5-amino-7-fluoroindolin-2-ona (intermediário 17) e 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridina (intermediário 27). MS (ESI): massa calculada para C16H12FN3O 281,1; m/z encontrada 282,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) Δ 8,21 (dd, J = 3,9, 0,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 3H), 6,35 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). Exemplo 364: 7-flúor-5-[2-metil-6-(triflúor-metil) pirrolo [2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona.

[00837] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 332. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 26) e 5-amino-7-fluoroindolin-2- ona (intermediário 17). MS (ESI): massa calculada para C17H11F4N3O, 349,1; m/z encontrada 350,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) Δ 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,21 (s, 3H). Exemplo 365: (flS )-7-flúor-5-[2-tetra-hidrofuran-3-il-6-(triflúor-metil) pir- rolo [2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona.

[00838] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(((tetra-hidrofuran-3- il)etinil)-6-(trifluorometil)piridina (intermediário 30) e 5-amino-7- fluoroindolin-2-ona (intermediário 17). MS (ESI): massa calculada para C20H15F4N3O2, 405,1; m/z encontrada 406,0 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz,CDCl3) Δ -65,69 (s), -131,48 (d, J = 10,0 Hz). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,17 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 2H), 6,53 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,07 - 3,99 (td, J = 8,3, 5,3 Hz, 1H), 4,00 - 3,92 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 3,92 - 3,83 (dt, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 3,83 - 3,74 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 3,65 - 3,64 (m, 1H), 3,52 - 3,38 (dt, J = 14,9, 7,7 Hz, 1H), 2,33 - 2,19 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (dq, J = 12,4, 7,5 Hz, 1H). Exemplo 366: 7-flúor-5-[2-(metóxi-metil)-6-(triflúor-metil)pirrolo [2,3- b]piridin-1-il]indolin-2-ona.

[00839] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 334, etapa A, usando-se 5-amino-7-fluoroindolin-2-ona (intermediário 17) e 2-cloro-3-(3-metoxiprop-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 31). MS (ESI): massa calculada para C18H13F4N3O2, 379,1; m/z encontrada 380,1 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) Δ -67,43 (s), -134,62 (d, J = 10,7 Hz). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,18 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,67 (br, s, 1H), 3,31 (s, 3H). Exemplo 367: 5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]-7- metil-indolin-2-ona.

[00840] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 32) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massa calculada para C20H18F3N3O, 373,1; m/z encontrada, 374,3 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, DMSO-d6) Δ -63,84 (s). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 10,67 (s, 1H), 8,21 - 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,96 - 2,87 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,22 - 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 368: (RS)-5-[2-(1-metóxi-metil)pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]-7- metil-indolin-2-ona.

[00841] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando 2-cloro-3-(3-metoxibut-1-in-1- il)piridina (intermediário 37) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massa calculada para C19H19N3O2, 321,1; m/z encontrada, 322,2 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,12 - 8,07 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05 - 8,01 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,16 - 7,09 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,64 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,48 - 4,40 (qd, J = 6,5, 0,7 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 369: 7-flúor-5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil) pirrolo [2,3- b]piridin-1-il]indolin-2-ona.

[00842] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 32) e 5-amino-7-fluoroindolin-2- ona (intermediário 17). MS (ESI): massa calculada para C19H15F4N3O, 377,1; m/z encontrada, 378,1 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) Δ - 67,17 (s), -134,25 (d, J = 10,6 Hz). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,10 - 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,59 - 6,50 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,13 - 2,99 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,31 - 1,22 (d, 6H). Exemplo 370: 2-isopropil-1-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-6-(triflúor- metil)pirrolo [2,3-b]piridina.

[00843] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 32) e 7-metil-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): massa calculada para C19H17F3N4, 358,1; m/z encontrada, 359,3 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) Δ -67,11 (s). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,16 (s, 1H), 8,11 - 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 - 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,13 - 2,96 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,27 - 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 371: 2-(3-fluoropropil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor- metil)pirrolo [2,3-b]piridina.

[00844] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(5-fluoropent-1-in-1-il)- 6-(trifluorometil)piridina (intermediário 24) e 7-metil-1H-indazol-5- amina. MS (ESI): massa calculada para C19H16F4N4, 376,1; m/z encontrada, 377,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) Δ 8,14 - 8,07 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (dq, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 4,40 (dt, J = 47,1, 5,9 Hz, 2H), 2,81 - 2,72 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,06 - 1,88 (m, 2H). Exemplo 372: 1-(7-cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluoropropil)-6-(triflúor- metil)pirrolo [2,3-b]piridina.

[00845] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(5-fluoropent-1-in-1-il)- 6-(trifluorometil)piridina (intermediário 24) e 7-cloro-1H-indazol-5- amina. MS (ESI): massa calculada para C18H13ClF4N4, 396,1; m/z encontrada, 397,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) Δ 8,02 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 2H), 6,41 (m, 1H), 4,21 (td, J = 47,1, 6,5 Hz, 2H), 2,612,57 (m, 2H), 1,87 - 1,69 (m, 2H). Exemplo 373: 2-metil-1-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-6-(triflúor-metil)pirrolo [2,3-b]piridina.

[00846] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 26) e 7-metil-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): massa calculada para C17H13F3N4, 330,1; m/z encontrada, 331,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) Δ 11,34 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Exemplo 374: 1-(7-cloro-1 H-indazol-5-il)-2-metil-6-(triflúor-metil)pirrolo [2,3-b]piridina.

[00847] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 26) e 7-cloro-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): massa calculada para C16H10ClF3N4, 350,1; m/z encontrada, 351 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) Δ 11,04 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H). Exemplo 375: 2-metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirrolo [2,3-b]piridina.

[00848] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridina (intermediário 27) e 7-metil-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): massa calculada para C16H14N4, 262,1; m/z encontrada 263,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,32 - 8,27 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Exemplo 376: 5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil) pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]- 1 H-pirazolo[3,4-b]piridina.

[00849] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 335, na etapa a, usando-se 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in- 1-il)-6-(trifluorometil)piridina (intermediário 32) e 1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-amina (intermediário 20). MS (ESI): massa calculada para C17H14F3N5, 345,1; m/z encontrada, 346,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 14,03 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,03 - 2,88 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 377: 1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor-metil)pirrolo [2,3- b]piridina.

[00850] Oxicloreto de fósforo (103 μL, 1,10 mmol) foi adicionado por gotejamento a DMF (2 mL) a 0 °C e agitado por 10 mi nutos. 7-Metil-5- (6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol (intermediário 64, produto da etapa A, 350 mg, 0,784 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado lentamente à solução resultante. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, então, a 50 °C durante 15 min, então, de ixada em repouso a 0 °C de um dia para o outro. A reação foi, então, a gitada novamente a 50 °C por 1 hora. À mistura de reação foi adicionad a água; a mistura resultante foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3 (2 mL) até pH = 9. A mistura bifásica foi então extraída com EtOAc (5 mL x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e con-centradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc:DCM, 0:100 a 25:75) forneceu o composto do título (85 mg, 39%). MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N4, 316,1; m/z encontrada, 317,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 10,38 (s, 1H), 8,16-8,08 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,61 (t, J = 0,8 Hz, 3H). Exemplo 378: 7-Metil-5-(6-metilpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona.

[00851]

[00852] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 341, etapa A, usando-se 5-bromo-7-metilindolin-2-ona e 6- metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. MS (ESI): massa calculada para C17H15N3O, 277,1; m/z encontrada 278,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,10 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,33 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). Exemplo 379: 7-flúor-5-(6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona.

[00853] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 341. Etapa A. Com o uso de 5-bromo-7-fluoroindolin-2-ona e 6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. MS (ESI): massa calculada para C16H12FN3O 281,1; m/z encontrada 282,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 1,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 380: 5-(2-Ciclopropil-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2- ona.

[00854] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 342, partindo-se de 2-bromo-3-(ciclopropiletinil)-6- metilpiridina (intermediário 39) e 5-amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (intermediário 11). MS (ESI): massa calculada para C19H17N3O, 303,1; m/z encontrada 304,2 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) Δ = 10,56 (br s, 1H), 7,74 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,16 (m, 2H), 7,11 - 6,84 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,65 (br s, 1H), 0,98 - 0,61 (m, 4H). Exemplo 381: 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-metil-pirrolo[2,3- b]piridina.

[00855] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 342, partindo-se de 2-bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6- metilpiridina (intermediário 40) e 5-amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (intermediário 11). MS (ESI): massa calculada para C22H16FN3 341,1; m/z encontrada 342,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,81 (br s, 1H), 7,86 (d, J=7,86 Hz, 1H), 7,50 (d, J=1,85 Hz, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,55 Hz, 1H), 7,12 - 7,14 (m, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 6,83 - 6,91 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,44 (ddd, J=3,12, 2,08, 0,81 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H). Exemplo 382: 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona.

[00856] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 342, partindo-se de 2-bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6- metilpiridina (intermediário 40) e 5-amino-indolin-2-ona. MS (ESI): massa calculada para C22H16FN3O 357,1; m/z encontrada 358,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,37 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,20 - 7,26 (m, 3H), 7,06 (dd, J=8,38, 2,02 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,09 Hz, 1H), 6,94 - 7,00 (m, 2H), 6,79 (d, J=8,38 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,60 (s, 3H). Exemplo 383: 5-[6-Cloro-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il]indolin- 2-ona.

[00857] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 342, etapa B, usando-se 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H- indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 385). MS (ESI): massa calculada para C21H13ClFN3O 377,1; m/z encontrada 378,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 2H), 7,30 - 7,13 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,80 (m, 2H), 3,53 (s, 2H). Exemplo 384: 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-metóxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona.

[00858] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 342, etapa B, usando-se 2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5- il)-6-metóxi-pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 343). MS (ESI): massa calculada para C22H16FN3O2, 373,1; m/z encontrada 374 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 10,55 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,23 - 7,12 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,52 (s, 2H). Exemplo 385: 6-Cloro-2-(4-fluorofenil)-1-( 1 H-indol-5-il)pirrolo[2,3- b]piridina.

[00859] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 343, partindo-se de 2-bromo-6-cloro-3-((4- fluorofenil)etinil)piridina (intermediário 43) e 5-amino-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (intermediário 11). MS (ESI): massa calculada para C21H13ClFN3, 361,1; m/z encontrada 362 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 11,34 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 6,48 (s, 1H). Exemplo 386: 6-terc-Butóxi-2-(4-fluorofenil)-1-( 1 H-indol-5-il)pirrolo[2,3- b]piridina.

[00860] O composto do título foi um subproduto do Exemplo 385. MS (ESI): massa calculada para C25H22FN3O 399,2; m/z encontrada 400 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 11,24 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H). Exemplo 387:2-(4-Fluorofenil)-1-(1 H-indol-5-il)-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina.

[00861] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 348, partindo-se de 2-cloro-3-((4-fluorofenil)etinil)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 34) e 5-amino-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (intermediário 11). MS (ESI): massa calculada para C22H13F4N3, 395,1; m/z encontrada, 396,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 11,36 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H). Exemplo 388: 1 -(1 H-Indol-5-il)-2-fenil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridina.

[00862] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 348, partindo-se de 2-cloro-3-(feniletinil)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 33) e 5-amino-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (intermediário 11). MS (ESI): massa calculada para C22H14F3N3, 377,1; m/z encontrada, 378,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 11,34 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,47 (br s, 1H). Exemplo 389: 5-[3-Bromo-2-ciclopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]indolin-2-ona.

[00863] Etapa A: 2-Ciclopropil-1-(1H-indol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina. O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 348, usando-se 2-cloro-3-(ciclopropiletinil)- 6-(trifluorometil)piridina e 5-amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (intermediário 11). MS (ESI): massa calculada para C24H22F3N3O2, 441,2; m/z encontrada 442,0 [M+H]+.

[00864] Etapa Bj 5-[3-Bromo-2-ciclopropil-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 349. MS (ESI): massa calculada para C19H13BrF3N3O, 435,0; m/z encontrada 437,9 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 10,62 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 1,94 - 1,79 (m, 1H), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 4H). Exemplo 390: 6-Metil-2-fenil-1-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirrolo[2,3- b]piridina.

[00865] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 348, partindo-se de 2-bromo-6-metil-3- (feniletinil)piridina (intermediário 41) e 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina (intermediário 15). MS (ESI): massa calculada para C21H16N4, 324,1; m/z encontrada 325,2 [M+H]+. Exemplo 391:2-Isopropil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina.

[00866] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 348, partindo-se de 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 32) e 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- amina (intermediário 15). MS (ESI): massa calculada para C18H15F3N4, 344,1; m/z encontrada, 344,9 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 12,04 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,6, 5,2 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,61 - 6,51 (m, 1H), 3,01 - 2,85 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 392:2-Metil-1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina.

[00867] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 348, partindo-se de 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 26) e 1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina (intermediário 21). MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N4, 316,1; m/z encontrada, 317,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) Δ 9,13 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 3,2, 1,9 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,37 (s, 3H). Exemplo 393: 5-(3-Bromo-6-metil-2-fenil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3- di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.

[00868] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 349, partindo-se de 6-metil-2-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 390). MS (ESI): massa calculada para C21H15BrN4O, 418,0; m/z encontrada 421,0 [M+H]+. RMN- 1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 11,12 (s, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,39 (s, 5H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,49 (s, 3H). Exemplo 394: 5-[3-Bromo-2-isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]-1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.

[00869] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 349, partindo-se de 2-isopropil-1-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 391). MS (ESI): massa calculada para C18H14BrF3N4O, 438,0; m/z encontrada 440,8 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 11,34 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,02 (hept, J = 7,1 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 395: 5-[3-Bromo-2-metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]-1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.

[00870] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 349, partindo-se de 2-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 392). MS (ESI): massa calculada para C16H10BrF3N4O, 410,0; m/z encontrada 411,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) Δ 8,16 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). Exemplo 396: 5-[2-Isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona.

[00871] Etapa A: 1-(1H-Indol-5-il)-2-isopropil-6-(trifluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina. O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 348, partindo-se 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in- 1-il)-6-(trifluorometil)piridina (intermediário 32) e 5-amino-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (intermediário 11). MS (ESI): massa calculada para C19H16F3N3, 343,1; m/z encontrada, 344,1 [M+H]+.

[00872] Etapa B: 5-(3-Bromo-2-isopropil-6-(trifluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 349. MS (ESI): massa calculada para C19H15BrF3N3O, 437,0; m/z encontrada 438,7 [M+H]+.

[00873] Etapa C: 5-[2-Isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin- 1-il]indolin-2-ona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 347. MS (ESI): massa calculada para C19H16F3N3O, 359,1; m/z encontrada, 360,2 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 10,62 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,09 - 2,78 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 397: 5-[2-Fenil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin- 2-ona.

[00874] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 396, partindo-se de 2-cloro-3-(feniletinil)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 33) e 5-amino-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (intermediário 11). MS (ESI): massa calculada para C22H14F3N3O, 393,1; m/z encontrada, 394,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 10,56 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 5H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H). Exemplo 398: 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona.

[00875] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 396, partindo-se de 2-cloro-3-((4-fluorofenil)etinil)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 34) e 5-amino-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (intermediário 11). MS (ESI): massa calculada para C22H13F4N3O, 411,1; m/z encontrada, 412,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 10,56 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H). Exemplo 399: 5-[2-Ciclopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il]indolin-2-ona.

[00876] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 347, partindo-se 5-[3-bromo-2-ciclopropil-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona (Exemplo 389). MS (ESI): massa calculada para C19H14F3N3O, 357,1; m/z encontrada, 358,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 10,61 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,80 - 1,60 (m, 1H), 1,00 - 0,89 (m, 2H), 0,90 - 0,81 (m, 2H). Exemplo 400: 5-(6-Metil-2-fenil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-di- hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.

[00877] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 347, partindo-se de 5-(3-bromo-6-metil-2-fenil- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (Exemplo 393). MS (ESI): massa calculada para C21H16N4O, 340,1; m/z encontrada 340,9 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 11,15 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34 (s, 5H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,48 (s, 3H). Exemplo 401: 5-[2-Isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]- 1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona,

[00878] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 347, partindo-se de 5-[3-bromo-2-isopropil-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2- ona (Exemplo 394). MS (ESI): massa calculada para C18H15F3N4O 360,1; m/z encontrada 361,1 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) Δ 11,30 (s, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 402: 5-[2-Metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.

[00879] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 347, partindo-se 5-[3-bromo-2-metil-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2- ona (Exemplo 395). MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N4O, 332,1; m/z encontrada, 333,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) Δ 8,45 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). Exemplo 403: 5-(2-Etilpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-ona.

[00880] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 332, etapa A, partindo-se de 3-(but-1-in-1-il)-2- cloropiridina (intermediário 38) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massa calculada para C18H17N3O 291,1; m/z encontrada 292,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) Δ 8,03 - 7,99 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,91 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,64 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 404:(*R)-2-(sec-Butil)-3-(7-cloro-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00881] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C18H15ClF3N5, 393,1; m/z encontrada, 394,3 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,27-8,23 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,85-2,76 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,87-0,80 (m, 3H). Exemplo 405: (*S)-2-(sec-Butil)-3-(7-cloro-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00882] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, método B, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C18H15ClF3N5, 393,1; m/z encontrada, 394,3 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,27-8,23 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,852,76 (m, 1H), 2,01-1,90 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 406: (*R)-2-(sec-Butil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00883] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, método B, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C19H18F3N5, 373,1; m/z encontrada, 374,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,27-8,22 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,86-0,79 (m, 3H). Exemplo 407: (*S)-2-(sec-Butil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00884] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, método B, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C19H18F3N5, 373,1; m/z encontrada, 374,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,86-0,79 (m, 3H). Exemplo 408: (*R)-3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(1-fluoroetil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00885] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C16H10ClF4N5, 383,1; m/z encontrada, 384,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,34 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,73-5,51 (m, 1H), 1,87-1,73 (m, 3H). Exemplo 409: (*S)-3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(1-fluoroetil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00886] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C16H10ClF4N5, 383,1; m/z encontrada, 384,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,45 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,72-5,51 (m, 1H), 1,87-1,73 (m, 3H). Exemplo 410: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-( 1, 1 -difluoroetil)-5-metil-3 H- imidazo[4,5-b ]piridina.

[00887] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C16H12ClF2N5, 347,1; m/z encontrada 348,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,24-2,12 (m, 3H). Exemplo 411: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(ciclopropilmetil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00888] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C18H13ClF3N5, 391,1; m/z encontrada, 392,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,64 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,16-1,05 (m, 1H), 0,60-0,52 (m, 2H), 0,18-0,11 (m, 2H). Exemplo 412: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-propil-5-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b ]piridina.

[00889] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C17H13ClF3N5, 379,1; m/z encontrada, 380,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, MeOD) Δ 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,94-2,85 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,01-0,93 (m, 3H). Exemplo 413:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(metoximetil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00890] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C16H11ClF3N5O, 381,1; m/z encontrada, 382,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, MeOD) Δ 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,38 (s, 3H). Exemplo 414: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-isobutil-5-(trifluorometil)- 3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00891] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 197. MS (ESI): massa calculada para C18H15ClF3N5, 393,1; m/z encontrada, 394,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 11,68 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,33-2,20 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H) Exemplo 415: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-metóxi-2-(trifluorometil)-3 H- imidazo[4,5-b ]piridina.

[00892] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C15H9ClF3N5O, 367,0; m/z encontrada 368,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) Δ 8,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,91-6,84 (m, 1H), 3,82 (s, 3H). Exemplo 416: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00893] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C16H8ClF6N5, 419,0; m/z encontrada, 420,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 11,32 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,77-3,65 (m, 2H). Exemplo 417: 2-(1,1-Difluoropropil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00894] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C18H14F5N5, 395,1; m/z encontrada 396,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) Δ 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 2,55-2,37 (m, 5H), 1,15-1,06 (m, 3H). Exemplo 418: 3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3- trifluoropropil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00895] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 117 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C18H13F6N5, 413,1; m/z encontrada, 414,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, MeOD) Δ 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 2H), 2,87-2,73 (m, 2H), 2,68 (s, 3H). Exemplo 419: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2,6-bis(trifluorometil)-3 H- imidazo[4,5-b ]piridina.

[00896] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C15H6ClF6N5, 405,0; m/z encontrada 406,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, MeOD) Δ 8,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H). Exemplo 420: 5-(5-Flúor-2-isopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7- metilindolin-2-ona.

[00897] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 334, usando-se 2-cloro-5-flúor-3-(3-metilbut-1-in-1- il)piridina (intermediário 66) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massa calculada para C19H18FN3O 323,1; m/z encontrada 324,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, MeOD) Δ 7,93 - 7,90 (dd, J = 2,8, 1,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,67 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,03 - 2,94 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H). RMN-19F (376 MHz, MeOD) Δ - 141,40 (d, J = 8,9 Hz). Exemplo 421: 5-(6-(Difluorometil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7- metilindolin-2-ona.

[00898] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 334, usando-se 2-cloro-6-(difluorometil)-3-(prop-1-in-1- il)piridina (intermediário 66) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massa calculada para C18H15F2N3O 327,1; m/z encontrada 328,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, MeOD) Δ 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,59 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). RMN-19F (376 MHz, MeOD) Δ -112,93 (d, J = 55,3 Hz). Exemplo 422: 1-(7-Metil-2-oxoindolin-5-il)-6-(trifluorometil)-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldeído.

[00899] O composto do título é o produto do Exemplo 336, etapa A. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) Δ 10,67 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). RMN-19F (376 MHz, DMSO-d6) Δ - 64,88 (s).

[00900] O Exemplo 423 ao Exemplo 441 são exemplos prognósticos. Exemplo 423: 3-(7-Etil-1 H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00901] MS (ESI): massa calculada para C17H11F6N5 399,3. Exemplo 424: 3-(7-Isopropil-1 H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00902] MS (ESI): massa calculada para C18H13F6N5 413,3. Exemplo 425: 5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 1 H-indazol-7-carbonitrila.

[00903] MS (ESI): massa calculada para C16H6F6N6 396,3. Exemplo 426: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-isopropil-6-(trifluorometil)- 3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00904] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, método B. MS (ESI): massa calculada para C17H13ClF3N5, 379,1. Exemplo 427: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b ]piridina.

[00905] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134, método B. MS (ESI): massa calculada para C15H9ClF3N5, 351,1. Exemplo 428: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-7-metil-2,5-bis(trifluorometil)- 3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00906] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134, método B. MS (ESI): massa calculada para C16H8ClF6N5, 419,0. Exemplo 429: 7-Metil-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)- 3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00907] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134, método B. MS (ESI): massa calculada para C17H11F6N5, 399,1. Exemplo 430: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-isopropil-7-metil-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00908] O composto do título pode ser feito de forma análoga ao Exemplo 109, método B. MS (ESI): massa calculada para C18H15ClF3N5, 393,1. Exemplo 431:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-7-metóxi-2,5- bis(trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00909] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134, método B. MS (ESI): massa calculada para C16H8ClF6N5O, 435,0. Exemplo 432: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-( 1 -ciclopropiletil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00910] O composto do título pode ser feito de modo análogo ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C19H15ClF3N5, 405,1. Exemplo 433: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-( 1 -metilciclopropil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00911] O composto do título pode ser feito de modo análogo ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C18H13ClF3N5, 391,1. Exemplo 434: 3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-2-( 1 -metilciclopropil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00912] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 117 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C19H16F3N5, 371,1; Exemplo 435:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-( 1 -metoxietil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00913] O composto do título pode ser feito de modo análogo ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C17H13ClF3N5O, 395,1; Exemplo 436: 6-Cloro-3-(7-cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b ]piridina.

[00914] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134, método B. MS (ESI): massa calculada para C14H6Cl2F3N5, 371,0. Exemplo 437: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)-3 H-imidazo[4,5-b ]piridina.

[00915] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, método B. MS (ESI): massa calculada para C17H10ClF6N5, 433,0. Exemplo 438: 5-(4-(Dimetilamino)-2-meti-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-1-i)-7- metilindolin-2-ona.

[00916] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 333. MS (ESI): massa calculada para C19H20N4O 320,2. Exemplo 439: 5-(4-(Azetidin-1-il)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7- metilindolin-2-ona.

[00917] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 333. MS (ESI): massa calculada para C20H20N4O 332,2. Exemplo 440: 5-(4-Metóxi-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7- metilindolin-2-ona.

[00918] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 333. MS (ESI): massa calculada para C18H17N3O2 307,1. Exemplo 441: 5-(2,4-Dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin- 2-ona.

[00919] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 333. MS (ESI): massa calculada para C18H17N3O 291,1. Exemplo 442: 2-(2-Cloro-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00920] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 217. MS-ESI: massa calculada para C20H12ClF3N6, 428,1; m/z encontrada [M+H]+ 429,1. RMN-1H (500 MHz, Acetonitrila-d3) Δ 8,42 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H). Exemplo 443: 2-(2-Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00921] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 217. MS-ESI: massa calculada para C20H12BrF3N6, 472,0; m/z encontrada [M+H]+473,1. RMN-1H (500 MHz, Acetonitrila-d3) Δ 8,42 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 444: 2-(2-[19F]flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00922] A um frasco de 4 mL secado em forno, carregado com uma minibarra de agitação, foi adicionada uma solução de fluoreto de potássio (2 μL, 0,1 M aq, 5 mol%). Acetonitrila (1 mL x 3) foi adicionada e coevaporada para remover água sob aquecimento e vácuo. 2-(2- Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina (Exemplo 443, 2 mg, 0,004 mmol), 4,7,13,16,21,24-hexaoxa- 1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano (Kryptofix-222) (5 mg, 0,013 mmol), K2CO3 (1,7 mg, 0,012 mmol) e dimetilsulfona (0,2 mL, anidro, embalado) foram adicionados. O frasco foi vedado, e a mistura foi colocada em um banho de óleo preaquecido (160 °C) com agitação vigorosa por 15 min. A mistura foi analisada por HPLC-MS, imediatamente após a remoção do banho de óleo. Com base na análise de ESI-MS e na absorção de UV a 254 nm, a reação de marcação produziu uma conversão de 28% ao composto análogo [F-19] do traçador de PET. Método HPLC analítico: Phenomenex Kinetex-18C 150x4,6 mm 5 um; fase móvel: MeCN/água (adição 0,05% de TFA); 0,75 ml/min; método gradiente, 0 a 1 min, 5% de MeCN, 1 a 15 min, 5 a 95% de MeCN, 15 a 17 min, 95% de MeCN, 17 a 18 min, 95 a 5% de MeCN, 18 a 20 min 5% de MeCN. As identidades dos produtos foram confirmadas com detector MSD. O tempo de retenção de fluoreto do padrão de referên- cia é 11,695 min; o tempo de retenção de marcação do precursor é 12,231 min. Método HPLC preparatório para purificação imediaa do traçador de PET: Phenomenex Gemini-18C 150x4,6 mm 5 um; fase móvel: MeCN/água (45:55, 0,08% HCl em água); 1 mL/min; o tempo de retenção de referência de fluoreto foi eluído a 9,27 min, e o precursor de marcação foi eluído a 11,72 min. Exemplo 445: 2-(2-[18F]flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00923] O Fluoreto [18F] em um frasco de transporte de fluoreto (obtido a partir da instalação de ciclotrão) é transferido para e capturado sobre um cartucho de troca de íons, então, eluído no vaso de reação da (RV1) do módulo TRACERlab® (plataforma para produção de tra- çador [18F] com uma solução de K2CO3 (1,24 mg) e Kryptofix 222 (10 mg) em acetonitrila/água (1 mL, 8/2, v/v). A solução é primeiro evaporada por aquecimento até 95 °C por 4 min sob vácuo e fluxo de hélio. Acetonitrila (1 mL) é adicionada a RV1 e a evaporação é continuada sob as mesmas condições por 2 min. Após uma segunda adição de acetonitrila (1 mL), é realizada a evaporação final por 2 min 95 °C sob vácuo e fluxo de hélio. O reator é, então, resfriado até 70 °C. Uma solução da 2-(2-bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 443, 2 mg, 0,004 mmol) em DMSO anidro (0,8 mL é adicionado a vaso de reação. A mistura de reação é aquecida por 10 min a 140 °C. O reator é resfriado a 40 °C e diluído com fase móvel de HPLC semi-preparativo (2 mL) e os conteúdos são transferidos para o vaso de reação 2 (RV2) no frasco "looploading". O reator é lavado com ácido clorídrico 0,1 M e o enxágue é transferido para RV2. Os conteúdos do RV2 são transferidos para o loop injetor do HPL para purificação. A coluna de purificação (HPLC usando uma coluna Phenomenex Luna 18C (2) preparatória (10 μm, 10 x 250 mm) eluiu com uma mistura de acetonitrila/água/ácido clorídrico (1 M), 50/50/0,03, v/v/v, a 4 mL/min,) forneceu o composto do título que foi coletado no frasco 1, contendo 20 mL de ácido ascórbico diluído em água para injeção (WFI - "water for injeção") (10 mg/mL). O produto radiomarcado diluído é passado através de um cartucho de extração de fase sólida tC18 e o cartucho é lavado com 10 mL de ácido ascórbico diluído em WFI. O produto radiomarcado é eluído do cartucho de extração em fase sólida (SPE) com 1,0 mL de etanol grau de pureza USP 200-proof no frasco de formulação frasco, pré-carregado com 10 mL da formulação base. O cartucho é enxaguado com 4 mL de formulação base e o enxágue é misturado com os conteúdos do frasco de formulação. A solução resultante é passada através de um filtro com uma membrana esterilizante de 0,2 μm para dentro de um frasco estéril ventilado (frasco do produto final, FPV, "final product vial"). Ensaios biológicos Ensaio de fluxo de cálcio.

[00924] Este ensaio foi usado para testar os compostos quanto à sua habilidade para inibir a atividade do receptor de AMPA dependente de TRAP y8. O receptor de AMPA é um canal de cátion não seletivo ativado por glutamato. Os receptores de glutamato ionotrópicos normalmente se dessensibilizam muito rapidamente para permitir influxo de cálcio detectável em um ensaio FLIPR (Strange et al. (2006); "Functional characterisation of homomeric ionotropic glutamate receptors GluR1-GluR6 in a fluorescence-based high throughput screening assay." Comb Chem High Throughput Screen 9(2): 147 a 158). Mas essa dessensibilização é incompleta e uma corrente em regime permanente substancial permanece na presença de glutamato sustentada (Cho et al. (2007). "Two families of TARP isoforms that have distinct effects on the kinetic properties of AMPA receptors and synaptic currents." Neuron 55(6): 890 a 904).

[00925] Um ensaio in vitro foi usado para determinar a potência dos compostos de teste como inibidores da resposta de glutamato do canal formado por GluA1o-y8 Para assegurar uma estequiometria de 1:1 de subunidades de GluAlo e \8 no canal expresso, uma fusão dos cDNAs para GRIA1o e CACNG8 foi usada. Segundo Shi et al (2009) "The stoichiometry of AMPA receptors and TARPs varies by neuronal cell type." Neuron 62(5): 633 a 640), o C-terminal do cDNA para GRIA1o foi fundido ao N-terminal do cDNA para y8- A sequência ligan- te foi QQQQQQQQQQEFAT. Os canais expressos com esse construto parecem ter propriedades similares aos canais formados por coex- pressão de GRIA1o com um excesso de CACNG8 (Shi et al. 2009). Uma linhagem celular clonal em células HEK293 expressando de maneira estável esse construto, com um marcador de seleção com gene- ticina, foi gerada para uso nesse ensaio.

[00926] As células que expressam o construto de fusão GRIA1o- CACNG8 foram cultivadas em uma monocamada em placas de micro- titulação de 96 a 384 poços. Foram lavadas com tampão de ensaio (NaCl a 135 mM, KCl a 4 mM, CaCl2 a 3 mM, MgCl2 a 1 mM, glicose a 5 mM, HEPES a 10 mM, pH 7,4, 300 mOs) usando uma lavadora de placa Biotek EL405. As células foram, então, carregadas com corante sensível a cálcio (Cálcio-5 ou Cálcio-6, Molecular Devices) e os compostos de teste em uma faixa de concentrações. O fluxo de cálcio após a adição de glutamato a 15 μM foi monitorado usando um Molecular Devices FLIPR Tetra.

[00927] A fluorescência em cada cavidade foi normalizada para a fluorescência das cavidades de controle positivo e negativo. As cavidades de controle negativo não tinham compostos adicionados e as cavidades de controle positivo foram incubadas com CP465022 a 10 μM (um antagonista do receptor de AMPA de subtipo não seletivo) (Lazzaro et al. (2002). "Functional characterization of CP-465,022, a selective, noncompetitive AMPA receptor antagonist." Neuropharmacology 42(2): 143 a 153). As respostas ao glutamato como funções das concentrações do composto de teste foram ajustadas para uma função logística de quatro parâmetros. O parâmetro ajustado que corresponde ao ponto médio foi tomado como sendo a potência de inibição do composto. Os dados na Tabela 4 abaixo ilustram a potência observada para os compostos descritos na presente invenção. pIC50 se refere ao log negativo da IC50 em molar.

[00928] Usando um protocolo similar, os compostos foram testados também quanto à sua habilidade para inibir a atividade do receptor de AMPA dependente de TRAP \2. Os compostos que foram testados quanto à atividade do receptor de AMPA para TRAP \2 tinham valores de pIC50 menores do que 6. Tabela 4. Ensaio de eletrofisiologia

[00929] Os efeitos dos compostos selecionados sobre correntes de receptor de AMPA contendo gama8- endógeno foram avaliados usando-se eletrofisiologia de célula inteira em neurônios do hipocampo de camundongo agudamente dissociados. O hipocampo foi escolhido para este ensaio, visto que CACNG8 (a proteína codificada por este gene é uma proteína reguladora do receptor de AMPA transmembrânica do tipo I, isto é, TRAP) é preferencialmente enriquecida nesta região de cérebro (Tomita et al. (2003). "Functional studies and distribution define a family of transmembrane AMPA receptor regulatory proteins." J Cell Biol 161(4): 805 a 816, 2003).

[00930] Hipocampos foram dissecados de camundongos C57black6 em 4 a 12 semanas pós-natal, seguindo o protocolo descrito por Brewer (Brewer, G. J. (1997). "Isolation and culture of adult rat hippocampal neurons." Journal of Neuroscience Methods 71(2): 143 a 155). Segue um breve resumo do procedimento. Os camundongos foram asfi- xiados com CO2 e, então, decapitados. O cérebro foi rapidamente removido e, então, colocado em meio de HABG gelado. A receita para o meio de HABG era: HibernateA suplementado com 2% de B27 e Glu- tamax a 0,5 mM (todos os reagentes da Life Technologies). Os hipocampos foram microdissecados dos cérebros, então, lavados com HABG sem cálcio (Hibernate A menos cálcio, BrainBits; B27 a 2%, Life Technologies; 0,5 mM de glutamax, Life Technologies).

[00931] Os hipocampos foram, então, transferidos para HABG sem cálcio, suplementados com 2 mg/ml de papaína (Worthington Biochemical). Foram incubados a 30°C em um cilindro por 4 0 min, então delicadamente triturados com uma pipeta de vidro polida a fogo. O sobre- nadante contendo neurônios dissociados foi coletado, então, centrifugado durante 2 minutos a 200 g. O pélete celular foi coletado e, então, ressuspenso em 8 ml de HABG. As células vivas foram contadas, então, plaqueadas sobre lamínulas de vidro de 12 mm em HABG (2 ml) em placas de 24 poços a uma densidade de 50 a 100 células por la- mínula. Essas células foram mantidas à temperatura ambiente até o uso.

[00932] A eletrofisiologia de célula inteira foi realizada com o uso de tubos capilares de vidro de 1,5 mm de diâmetro (TW150-4 da World Precision Instruments), puxados até uma ponta fina com um puxador de micropipeta P-97 Sutter. O tampão intracelular foi KF a 90 mM, KCl a 30 mM, HEPES a 10 mM e EGTA a 5 mM, pH de 7,4, 290 mOs. O tampão extracelular foi NaCl a 135 mM, KCl a 4 mM, CaCl2 a 2 mM, MgCl2 a 1 mM, glicose a 5 mM, HEPES a 10 mM, pH de 7,4, 300 mOs. As resistências da ponta aberta das micropipetas usando essas soluções foram 2 a 4 MQ. Registros de células inteiras de. corpos de célula de neurônio foram realizadas em modo de grampeamento de tensão com o uso de um amplificador Axon Axopatch 200B. A corrente de célula inteira foi medida mantendo-se o interior da célula a -60 mV, com o uso de um filtro passa-baixa de 5 kHz. As células foram continuamente perfundidas através de cilindros de vidro quadrados de 7 mm usando-se um dispositivo de chaveamento de solução controlado por solenoide (PF-77B da Warner Instruments). A corrente de pico em resposta a uma exposição de 500 ms ao glutamato a 10 mM a cada 5 segundos foi medida, antes e após a exposição ao composto de teste.

[00933] Para a análise, a corrente de pico média de 5 trilhas na presença do composto de teste foi dividida pela corrente de pico média de 5 trilhas antes da adição do composto de teste. Os compostos foram testados em concentrações ao menos dez vezes mais altas do que a sua potência estimada no ensaio de fluxo de cálcio, a fim de assegurar a ocupação próxima de saturação do receptor.

[00934] Todas as patentes, pedidos de patentes, publicações e apresentações mencionadas na presente invenção estão aqui incorporadas em sua inteireza.

[00935] Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as várias variáveis é aqui contemplada. Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos são escolhidos pela pessoa versada na técnica para fornecer porções estáveis e compostos.

[00936] Embora o anteriormente mencionado relatório descritivo ensina os princípios da presente invenção, e as modalidades específicas da invenção tenham sido descritas para os propósitos de ilustração, e os exemplos tenham sido fornecidos para fins de ilustração, será entendido que várias modificações podem ser feitas sem se desviar do espírito e escopo da invenção se enquadrem no escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (I):na qual: X é N ou CR6; R1 é um membro selecionado do grupo que consiste em: H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -C1-5alcóxi, - (CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alquila C1-5, -CH(CH3)OCH3, - C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alquila C1-5, -N(alquila C1-5)2, - cicloalquila C3-8, -(CH2)-cicloalquila C3-8, -CH(CH3)-cicloalquila C3-8, -NH- cicloalquila C3-8, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila e piridinila, em que os anéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piridinila, pirazinila, furanila e tienila são, cada um, independentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em: halo, -alquila C1-5, - haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OH, e -C(=O)O alquila C1-5; R2 é selecionado do grupo que consiste em: sendo que R2 é, independentemente, opcionalmente substituído por um membro selecionado do grupo que consiste em: 3H, halo, -C1-5alquila, -alquenila -C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH e fenila; R3 é selecionado do grupo consistindo em: H, halo, alquila C1- 5,-S-alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -cicloalquila C3-8, piperidinila, piperazinila, morfolinila e piridila; sendo que R3a e R3b são, cada um, independentemente selecionados do grupo formado por H e alquila C1-5; R4 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, -CH3, e - CF3; R5 é selecionado do grupo que consiste em: H, -OH, -alquila C1-5, -alcóxi C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -NR5aR5b, azetidinila e morfolinila; sendo que R5a e R5b são, independentemente, selecionados do grupo formado por: -alquila C1-5 e -haloalquila C1-5; R6 é selecionado do grupo que consiste em: H, -OH, -CHF2 e - Br; e R7 é H ou alquila C1-5; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é H.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) R1 é H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, - (CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)3-OH, -C(CH3)2OCH3, -(CH2)1-2-O-alquila C1-5, - CH(CH3)OCH3, -CH2SO2CH3, -NH-alquila C1-5, ou -N(alquila C1-5)2; ou (b) R1 é H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -(CH2)3- OH, -(CH2)1-2-O-alquila C1-5, -C(CH3)2OCH3, ou -CH(CH3)OCH3; ou (c) R1 é -cicloalquila C3-8, -(CH2)-cicloalquila C3-8, -CH(CH3)- cicloalquila C3-8, -NH-cicloalquila C3-8, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila ou piridinila, sendo que os anéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azetidinila e piridinila são, cada um, independentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em: halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OH, e -C(=O)O alquila C1-5; ou (d) R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 1- flúor-ciclopropila, 3-flúor-ciclobutila, ciclopropanol, 2-furila, 3-metiloxetan- 3-ila, 2-tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, 2-tienila, ciclopentilmetil, pirazin-2-ilmetil, ou NH-ciclo-hexila; ou (e) R1 é -cicloalquila C3-8, fenila, -CH2-fenila ou piridila, sendo que cada fenila, -CH2-fenila, ou piridila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em: halo, -alquilaC1-5, haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5 e OH; ou (f) R1 é fenila, 2-clorofenila, 4-flúor-fenila, 4-(diflúor-metil) fenila, 4-(triflúor-metil)fenila, 4-(triflúor-metóxi)fenila, 4-flúor-3-metil-fenila, -p- tolila, m-tolila, piridila, 2-cloro-4-piridila, 2-bromo-4-piridila, 2-flúor-4- piridila, 2-[19F]flúor-4-piridila, 2-[18F]flúor-4-piridila, 5-flúor-2-piridila, 6-flúor- 3-piridila, ou piridin-2-ol; ou (g) R1 é -alquila C1-5, -haloalquila C1-5 ou -cicloalquila C3-8, sendo que a cicloalquila C3-8 é opcionalmente substituída com halo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) R2 ésendo que cada R2 é independentemente opcionalmente substituído com um membro selecionado a partir do grupo que consiste em: halo, -alquila C1-5, - alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, e fenila; ou sendo que cada R2 é independentemente opcionalmente substituído com um membro selecionado do grupo que consiste em: halo, -alquila C1-5, - alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, e fenila; e R7 é H ou CH3; ou (b) R2 é sendo que cada R2 é independentemente opcionalmente substituído com um membro selecionado do grupo que consiste em: halo, -alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, e fenila; e R7 é H ou (c) R2 ésendo que cada R2 é independentemente opcionalmente substituído com um membro selecionado do grupo que consiste em: halo, -alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, e fenila; e R7 é H ou CH3; ou (d) R2 é 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-6-ila, 3- bromo-1H-indazol-5-ila, 3-flúor-1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-3-carbonitrila, (E)-3-(1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 4-cloro- 1H-indazol-6-ila, 4-metil-1H-indazol-6-ila, 7-bromo-1H-indazol-5-ila, 7- fenil-1H-indazol-5-ila, 7-propil-1H-indazol-5-ila, 5-metil 1H-indazol-7- carboxilato, terc-butil 1H-indazol-1-carboxilato, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ila ou 1H-pyrazolo[3,4-b]piridin-5-ila; ou (e) R2 é indolin-2-ona, 7-metil-indolin-2-ona, 7-flúor-indolin-2- ona, 7-cloro-indolin-2-ona, indolina-2,3-diona, 1,3-di-hidropirrolo[2,3-b] piridin-2-ona, 1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona, 3H-1,3-benzoxazol-2-ona, 4-flúor-3H-1,3-benzoxazol-2-ona, 4-bromo-3H-1,3-benzoxazol-2-ona, 3H- 1,3-benzotiazol-2-ona, 4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 3- metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona ou 4-cloro-3H-1, 3-benzotiazol-2-ona; ou (f) R2 é 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-ila, 3-bromo-1H-indazol- 5-ila, 3-flúor-1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-3-carbonitrila, (E)-3-(1H-indazol- 7-il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 7-bromo-1H-indazol-5-ila, 7-fenil-1H-indazol-5-ila, 7-propil-1H-indazol-5-ila, 5-metil-1H-indazol-7- carboxilato, terc-butil 1H-indazol-1-carboxilato, indolin-2-ona, 7-metilindolin-2-ona, 7-flúor-indolin-2-ona, 7-cloro-indolin-2-ona, 3H-1,3- benzotiazol-2-ona, 4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 3- metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona, ou 4-cloro-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é H, halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2 ou -OH.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é H, flúor ou -CH3.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a) R5 é H, -OH, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, ou -haloalcóxi C1-5; ou b) R5 é H.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é H.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R7 é H.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) X é N; R1 é H, alquila C1-5, haloalquila C1-5, alcóxi C1-5, fenila ou cicloalquila C3-8, sendo que a cicloalquila C3-8 e a fenila são, cada uma, independentemente opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes de halo R2 éR3 é H, alquila C1-5 ou haloalquila C1-5; ou (b) X é CR6, em que R6 é H; R1 é H, alquila C1-5, haloalquila C1-5, alcóxi C1-5, fenila ou cicloalquila C3-8, sendo que a cicloalquila C3-8 e a fenila são, cada uma, independentemente opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes de halo; R2 écada R2 é, independentemente opcionalmente substituído com halo e alquila C1-5; R3 é H, alquila C1-5 ou haloalquila C1-5; e R4 é H.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do (a) grupo que consiste em: 3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-5-(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo [4,5-b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo [4,5-b] piridina; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metóxi-imidazo [4,5-b] piridina; 5-[2-(4-flúor-fenil-5-metóxi-imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 5-cloro-2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo [4,5-b] piridina; 2-(2-clorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-6-metil-2-fenil-imidazo [4,5-b]piridina; 5-cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo [4,5-b]piridina; 5-cloro-2-ciclopentil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo [4,5-b] piridina; terc-butil 5-(5-metil-2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il)indazol-1- carboxilato; 3-(1H-indol-5-il)-2-fenil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridina; 6-[(2-fenil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-(5-flúor-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol- 2-ona; 6-[2-(4-flúor-fenil)-5-triflúor-metil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona; 6-(5-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-(5-metóxi-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[2-terc-butil-5-triflúor-metil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[2-(4-flúor-fenil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 5-[2-(4-flúor-fenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1,3-di- hidrobenzimidazol-2-ona; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il) imidazo[4,5-b]piridina; 5-[2-(4-flúor-fenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 6-[2-(4-flúor fenil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzoxazol-2-ona; 6-(2-fenilimidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 3-(1H-indol-5-il)-2-fenil-imidazo [4,5-b]piridina; 6-[2-(4-flúor-fenil)-5-metil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[2-(6-fluoro-3-piridil)-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[2-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona; 6-[5-cloro-2-(4-flúor-fenil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[2-(2-fluoro-4-piridil)-5-(triflúor-metil)-imidazo[4,5-b] piridin-3- il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 6-(5-bromo-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 5-[2-(4-flúor-fenil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-(2-fenilimidazo[4,5-b] piridin-3-il)indolin-2-ona; 5-[2-(4-flúor-fenil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 5-[2-fenil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 5-[5-flúor-2-(4-flúor-fenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 5-[2-isopropil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin- 2-ona; 1,3-benzotiazol-2-ona; 6-[2-tetra-hidropiran-4-il-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin- 3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 2-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 6-[(2-etil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[(2-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona; 6-[2-metil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 5-[2-metil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 5-[2-ciclo-hexil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-ciclobutil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin- 2-ona; 5-[2-tetra-hidropiran-4-il-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il] indolin-2-ona; 5-[2-isobutil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il]indolin-2- ona; (racêmico)-5-[2-tetra-hidrofuran-3-il-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[5-(triflúor metil)-2-(3,3,3-triflúor-propil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il] indolin-2-ona; 5-[2-(ciclopentilmetil)-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-ciclopropil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-benzil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 5-[2(pirazin-2-il-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 2-ciclopentil-3-(1H-indol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 2-terc-butil-3-(1H-indol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 5-[2-ciclopentil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-terc-butil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin- 2-ona; 4-[2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il) imidazo[4,5-b]piridin-7-il] morfolina; 5-[2-(4-flúor-fenil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin- 2-ona; 6-(5-diflúor-metil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona; 6-[2-[4-(diflúor-metil)fenil]imidazo[4,5-b] benzotiazol-2-ona; 6-[(7-diflúor-metil)-2-fenil-imidazo[4,5-b] benzotiazol-2-ona; 6-(7-isopropil-2-fenil-imidazo[4,5-b] benzotiazol-2-ona; 6-(2-(4-flúor-fenil)-5-(hidróxi-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona; 6-(2-(4-flúor-fenil)-7-hidróxi-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona; 5-(2-(3-hidróxi-propil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il) indolin-2-ona; 5-(2-ciclobutil-5-metil-imidazo [4,5-b]piridin-3-il) indolin-2-ona; 5-(2-etil-5-metil-imidazo [4,5-b]piridin-3-il) indolin-2-ona; 5-[2-(3-metiloxetan-3-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il] indolin-2-ona; 5-[2-(2-metóxi-etil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 2-ciclobutil-5-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo [4,5-b] piridina; 5-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo [4,5-b] piridina; 6-[2-ciclobutil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H- 1,3-benzoxazol-2-ona; Azetidin-1-il-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-2-il]metanona; 6-[5-amino-2-(4-flúor-fenil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 5-[2-(1-etilpropil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-(2-isopropil-5-metil-imidazo [4,5-b]piridin-3-il) indolin-2-ona; 3-(1H-indazol-5-il)-N-fenil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo [4,5-b] piridina; 5-(2-ciclopropil-5-metil-imidazo [4,5-b]piridin-3-il) indolin-2-ona; 5-[2,5bis(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 3-(1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 2-(diflúor-metil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-(2-tienil)-5-(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5- b]piridina; 2-(2-furil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 5-[2-(1,1-diflúor-etil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-(5-cloro-2-ciclopropil-imidazo [4,5-b]piridin-3-il) indolin-2-ona; (racêmico)-5-[2-sec-butil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il] indolin-2-ona; 5-[2-(2,2-dimetilpropil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 3-(1H-indazol-5-il)-2-metil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 5-[2-etil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; (racêmico)-3-(1H-indazol-5-il)-2-tetra-hidrofuran-3-il-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-isobutil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; (racêmico)-3-(1H-indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 2-ciclopentil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 2-etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridina; 5-[2-ciclopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-di- hidrobenzimidazol-2-ona; 6-[2-ciclopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzoxazol-2-ona; 2-terc-butil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)-imidazo[4,5- b] piridina; 6-(5-hidróxi-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[4,5- b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-(2,2,2-triflúor etil)-5-(triflúor-metil)- imidazo[4,5-b]piridina; 2-etóxi-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 1-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-2- il]ciclopropanol; 2-(1,1-diflúor-etil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b] piridina; (R/S)-2-(1-flúor-etil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b] piridina; 5-terc-butil-2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo [4,5-b] piridina; 2-ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(isopropil)imidazo [4,5-b] piridina; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-isopropil-imidazo [4,5-b] piridina; 2-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-(m-tolil)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-(p-tolil)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-(4-piridil)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 5-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-N,N-dimetil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina-2-carboxamida; 3-(1H-indazol-5-il)-N-metil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina-2-carboxamida; n-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina-2-carboxamida; 3-(1H-indazol-5-il)-2-metóxi-5-(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5- b]piridina; n-etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridin- 2-amina; n-ciclo-hexil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-2-amina; 6-[2-ciclobutil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona; 6-(2-ciclobutil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[(2-ciclopropil-7-metil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-(2-ciclopropil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 5-cloro-2-ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-7-metil-imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b] piridina; 5-[5-metil-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 5-[2-ciclopropil-5-(diflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[5-(diflúor-metil)-2-isopropil-imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin- 2-ona; 6-[5-metil-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] benzotiazol-2-ona; 6-[(2-ciclopropil-5-metil-imidazo[4,5-b] benzotiazol-2-ona; 6-(2-isopropil-5-metil-imidazo[4,5-b] benzotiazol-2-ona; 6-(2-ciclobutil-5-metil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 5-[2-(1,1-diflúor-etil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2- ona; 2-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-metil-3H-imidazo [4,5- b]piridina; 2-ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo [4,5-b] piridina; 6-[2-(1,1-diflúor-fenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 2-(1,1-diflúor-etil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo [4,5-b] piridina; 5-[5-(diflúor-metil)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-(1,1-diflúor-etil)-5-(diflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metil-sulfanil-imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin-5-ol; 2-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metóxi-imidazo [4,5-b] piridina; 6-[2-etil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzoxazol-2-ona; 6-[2-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzoxazol-2-ona; 6-[2-tetra-hidropiran-4-il-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il)-3H-1,3-benzoxazol-2-ona; (R/S)-6-[2-tetra-hidrofuran-3-il-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3-benzoxazol-2-ona; 6-[2-(etóxi-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzoxazol-2-ona; 6-[2-terc-butil-5-triflúor-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzoxazol-2-ona; 5-[2-(2-flúor-4-piridil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona; 2-(2-flúor-4-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 5-[2-(3-flúor-ciclobutil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; (R)-3-(1H-indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; (S)-3-(1H-indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 2-(5-flúor-2-piridil)-3-(1H - indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-5-isopropil-2-(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5- b]piridina; 5-terc-butil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-N-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina-2-carboxamida; [3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-2- il]pirrolidin-1-il-metanona; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina; 4-[2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indol-5-il) imidazo[4,5-b]piridin-7-il] morfolina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-[4-(triflúor-metil)fenil]imidazo [4,5- b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-[4-(triflúor-metóxi)fenil]imidazo [4,5- b]piridina; 5-[2-[4-(triflúor-metil)fenil] imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 3-[3-(2-oxoindolin-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il] azetidina-1-carboxilato de terc-butila; 5-[2-(azetidin-3-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-(2,5-dimetilimidazo[4,5-b] piridin-3-il)indolin-2-ona; 2-ciclopentil-3-(1H-indazol-5-il)-5-piperazin-1-il-imidazo [4,5-b] piridina; 3-[3-(2-oxoindolin-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridin-2- il] propanoato de metila; 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 6-(2-ciclobutil-5-(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3- metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona; 3-(7-3H-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-fenil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridina; 2,5-bis-(triflúor-metil)-3-(7-vinil-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo [4,5-b] piridina; 6-(5-(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol- 2(3H)-ona; 3-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b] piridina; 5-cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 5-etil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina, 2-(4-flúor-fenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-etóxi-3-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 2-ciclopropil-3-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-isopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 7-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5b] piridina; 3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2,5-bis(triflúor- metil)imidazo[4,5-b] piridina; 3-(7-óxido-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-7-io-5-il)-2,5-bis(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 6-[5-(diflúor-metil)-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(diflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 5-ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 5-(2-etil-5-metil-imidazo [4,5-b]piridin-3-il) indolina-2,3-diona; 5-(diflúor-metil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo [4,5-b] piridina; 5-(1,1-diflúor-etil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo [4,5-b] piridina; 2,5-bis(diflúor-metil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo [4,5-b] piridina; 2-(2-Flúor-4-piridil)-5-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b] piridina; n-(2-flúoretil)-2-isopropil-n-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5- (triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-7-amina; 5-[2-(2-flúor-4-piridil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolina-2,3-diona; 3-[3-(2,3-dioxoindolin-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-2-il]propanoato de metila; 2-(2-flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-7-(2-flúoretóxi)-2,5-bis(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; (E)-3-(5-(2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol; 3-(5-(2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il)-1H- indazol-7-il)propan-1-ol; 3-(7-propil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridina; (E)-3-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b] piridin-5-il)prop-2-en-1-ol; 3-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5- b] piridin-5-il)propan-1-ol; 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-propil-2-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; 4-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-2- il]piridin-2-ol; 3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5-(diflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 5-(diflúor-metil)-2-(4-flúor-fenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5- il)imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(diflúor-metil)-2-(4-flúor- fenil)imidazo [4,5-b]piridina; 6-[7-morfolino-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 4-[3-(1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin- 7-il]morfolina; 2-(1,1-diflúor-propil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 6-[2-(1,1,2,2,2-penta-flúor-etil)-5-(triflúor-metil)-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 6-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 6-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzoxazol-2-ona; 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzoxazol-2-ona; 3-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 5-(diflúor-metil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b] piridina; 6-[2-metóxi-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[2-etóxi-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 2-metóxi-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b] piridina; 2-etóxi-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 5-[2-etóxi-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 5-[2-metóxi-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 3-(1H-indazol-5-il)-2-(metil-sulfonil-metil)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-(3-flúor-ciclobutil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; 2-(3-flúor-ciclobutil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-flúor-ciclobutil)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-flúor-ciclobutil)-5-metil- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-flúor-ciclobutil)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-(1-metóxi-1-metil-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-(1,1-diflúor-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; 2-(1-flúor-1-metil-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-flúor-1-metil-etil)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-ciclopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; (*R)-2-(1-flúor-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; (*S)-2-(1-flúor-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-flúor-ciclopropil)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-(1-flúor-ciclopropil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-N-isopropil-N-metil-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida; 2-(2-cloro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; 2-(2-bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 5-(diflúor-metil)-2-(2-flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5- il)imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(diflúor-metil)-2-(2-flúor-4- piridil)imidazo [4,5-b]piridina; 3-(4-cloro-1H-indazol-6-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 6-[2-(1,1-diflúor-fenil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-diflúor-etil)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-metil-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 3-(7-cloro 1H-indazol-5-il)-5-(diflúor-metil)-2-isopropil-imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 5-[2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-cloro- indolin-2-ona; 7-cloro-5-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il] indolin-2-ona; 5-(diflúor-metil)-2-isopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b] piridina; 3-(7-cloro 1H-indazol-5-il)-5-(diflúor-metil)-2-metil-imidazo[4,5- b] piridina; 5-[2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil- indolin-2-ona; 5-[2-(1,1-diflúor-etil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]- 7-metil-indolin-2-ona; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(diflúor-metil)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(diflúor-metil)-5-metil-imidazo[4,5- b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6-flúor-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2-(diflúor-metil)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-4-metil-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona; 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-4-cloro-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona; 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-4-flúor-3H- 1,3-benzoxazol-2-ona; 5-[2,5-bis(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridin-3-il]-1H-indazol-7 carboxilato de metila; 5-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridin-3-il]- 1H-indazol-7 carboxilato de metila; 2-(diflúor-metil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 5-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7- metil-indolin-2-ona; 5-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7- flúor-indolin-2-ona; 3-(4-metil-1H-indazol-6-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-4-bromo-3H- 1,3-benzoxazol-2-ona; 3-(1H-indazol-6-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridina; 5-[2,5bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-di- hidropirrolo[2,3-b]-piridin-2-ona; 3-(1H-pirazolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,5-bis(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 5-[2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-3- carbonitrila; 5-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]- 1H-indazol-3-ol; 6-[2-ciclopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin- 2-ona; 3-(3-bromo-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 7-cloro-5-[2-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6-flúor-2-isopropil-imidazo[4,5- b]piridina; 5-[2-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-di- hidropirrolo[2,3-b]-piridin-2-ona; 2-isopropil-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 2-isopropil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-alil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina; 3-(7-prop-1-en-2-il)-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 7-metil-5-[2-metil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona; 5-[2-(isopropil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7- metil-indolin-2-ona; 2-isopropil-3-(4-metil-1H-indazol-6-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 7-cloro-5-[2-metil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-etil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 2-etil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(triflúor-metil)- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 7-metil-5-[2-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2- ona; 2-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-5-(2-piridil)-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 2-ciclopropil-5-(4-diflúor-metil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridina; 5-(diflúor-metil)-2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridina; 5-(diflúor-metil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5- b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(diflúor-metil)-2-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 5-[5-(diflúor-metil)-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7- flúor-indolin-2-ona; 5-(diflúor-metil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(2-flúor-4-piridil)-5-metil- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2-(2-flúor-4-piridil)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 5-(2-hidróxi-metil-6-(triflúor-metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)metil-indolin-2-ona; (1-(1H-indazol-5-il)-6-(triflúor-metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il]metanol; 7-metil-5-(2-metil-6-(triflúor-metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)indolin-2-ona; 5-(2-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-1Hindazol; 1-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-[6-(diflúor-metil)-2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil- indolin-2-ona; 1-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3- b]piridina; 5-[2-(diflúor-metil)-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-7- metil-indolin-2-ona; 6-[2-(diflúor-metil)-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona; 7-cloro-5-(2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona; 1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin- 3-ol; 3-(diflúor-metil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor- metil)pirrolo[2,3-b]piridina; 6-metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina; 5-(2-isopropil-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona; 2-(4-flúor-fenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-metóxi-pirrolo[2,3-b]piridina; 2-(4-flúor-fenil)-1-indolin-5-il-pirrolo[2,3-b]piridina; 2-(4-flúor-fenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina; 5-[3-bromo-2-(4-flúor-fenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2- ona; 5-[2-(4-flúor-fenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona; 6-flúor-2-(4-flúor-fenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina; 5-[3-bromo-6-flúor-2-(4-flúor-fenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona; 5-[6-flúor-2-(4-flúor-fenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona; 1-(1H-indol-5-il)-2-metil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridina; 5-[2-metil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona; 7-metil-5-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona; 5-(2-metil-6-(trifluormetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)- 1Hindazol; 6-(2-metil-6-(triflúor-metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona; 1-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridina; 7-cloro-5-(2-isopropil-pirrolo[2,3-b] piridin-1-il)indolin-2-ona; 5-(2-isopropil-pirrolo[2,3-b] piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-ona; 5-(2-ciclopropil-pirrolo[2,3-b] piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-ona; 5-(2-isopropil-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2- ona; 7-flúor-5-(2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona; 7-flúor-5-(2-isopropil-6-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2- ona; 7-flúor-5-(2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona; 7-flúor-5-[2-metil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona; (RS)-7-flúor-5-[2-tetra-hidrofuran-3-il-6-(triflúor- metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona; 7-flúor-5-[2-(metóxi-metil)-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin- 1-il]indolin-2-ona; 5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil- indolin-2-ona; (RS)-5-[2-(1-metóxi-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil- indolin-2-ona; 7-flúor-5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona; 2-isopropil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor- metil)pirrolo[2,3-b]piridina; 2-(3-flúor-propil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor- metil)pirrolo[2,3-b]piridina; 1-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-flúor-propil)-6-(triflúor- metil)pirrolo[2,3-b]piridina; 2-metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3- b]piridina; 1-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3- b]piridina; 2-metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina; 5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1H- pirazolo[3,4-b]piridina; 1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor-metil)pirrolo [2,3-b] piridina; 7-metil-5-(6-metil-pirrolo[2,3-b] piridin-1-il)indolin-2-ona; 7-flúor-5-(6-metil-pirrolo[2,3-b] piridin-1-il)indolin-2-ona; 5-(2-ciclopropil-6-metil-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il) indolin-2-ona; 2-(4-flúor-fenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-[2-(4-flúor-fenil)-6-metil-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il] indolin-2- ona; 5-[6-cloro-2-(4-flúor-fenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il] indolin-2-ona; 5-[2-(4-flúor-fenil)-6-metóxi-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il] indolin-2- ona; 6-cloro-2-(4-flúor-fenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina; 6-terc-butóxi-2-(4-flúor-fenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3- b]piridina; 2-(4-flúor-fenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-(triflúor-metil)-pirrolo[2,3- b]piridina; 1-(1H-indol-5-il)-2-fenil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridina; 5-[3-bromo-2-ciclopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il] indolin-2-ona; 6-metil-2-fenil-(1-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-il)pirrolo[2,3- b]piridina; 2-isopropil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(triflúor- metil)pirrolo[2,3-b]piridina; 2-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(triflúor- metil)pirrolo[2,3-b] piridina; 5-(3-bromo-6-metil-2-fenil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-di- hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 5-[3-bromo-2-isopropil-6-(triflúor-metil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)-1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 5-[3-bromo-2-metil-6-(triflúor-metil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)- 1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2- ona; 5-[2-fenil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona; 5-[2-(4-flúor-fenil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona; 5-[2-ciclopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin- 2-ona; 5-(6-metil-2-fenil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-di- hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-di- hidropirrolo[2,3-b]-piridin-2-ona; 5-[2-metil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-di- hidropirrolo[2,3-b]-piridin-2-ona; 5-(2-etil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-ona; (*R)-2-(sec-butil)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina; (*S)-2-(sec-butil)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina; (*R)-2-(sec-butil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina; (*S)-2-(sec-butil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina; (*R)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-flúor-etil)-5-(triflúor-metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina; (*S)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-flúor-etil)-5-(triflúor-metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-diflúor-etil)-5-metil-3H- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(ciclopropilmetil)-5-(triflúor-metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-propil-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(metóxi-metil)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-isobutil-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-metóxi-2-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(2,2,2-triflúor-etil)-5-(triflúor-metil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 2-(1,1-diflúor-propil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)-2-(3,3,3-triflúor- propil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2,6-bis(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b] piridina; 5-(5-flúor-2-isopropil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il)-7-metil- indolin-2-ona; 5-(6-(diflúor-metil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil- indolin-2-ona; 1-(7-metil-2-oxoindolin-5-il)-6-(triflúor-metil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina-2-carbaldeído; 2-(2-cloro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-(2-bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 2-(2-19flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 2-(2-[18F]flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; ou (b) grupo que consiste em: 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5b] piridina; 3-(7-isopropil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridina; 5-(2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-1H- indazol-7-carbonitrila; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-6-(triflúor-metil)-3H- imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6-metil-2-(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2,5-bis-(triflúor-metil)-3H- imidazo [4,5-b]piridina; 7-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)-3H- imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-7-metil-5-(triflúor-metil)- 3H-imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-7-metóxi-2,5-bis-(triflúor-metil)-3H- imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-ciclopropil etil)-5-(triflúor-metil)- 3H-imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciclopropil)-5-(triflúor- metil)-3H-imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciclopropil)-5-(triflúor- metil)-3H-imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-metóxi etil)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo [4,5-b]piridina; 6-cloro-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridina, 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)-2-(1,1,1-triflúor- propan-2-il)-3H-imidazo [4,5-b]piridina; 5-(4-(dimetil-amino)-2-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il)-7- metil-indolin-2-ona; 5-(4-(azetidin-1-il)-2-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il)-7-metil- indolin-2-ona; 5-(4-(metóxi-2-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il)-7-metil- indolin-2-ona; e 5-(2,4-dimetil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2- ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o composto é: (a) 5-[2,5-bis (triflúor-metil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il]indolin-2- ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (b) 2-(diflúor-metil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (c) 3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5- b]piridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (d) 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (e) 2-isopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (f) 2-(diflúor-metil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (g) 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (h) 7-flúor-5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil) pirrolo [2,3-b]piridin-1- il] indolin-2-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (i) 5-(diflúor-metil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (j) 5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]-7- metil-indolin-2-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou (k) 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúormetil)imidazo[4,5- b]piridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou (l) 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(diflúormetil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou (m) 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(diflúormetil)-2-isopropil- imidazo[4,5-b]piridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou (n) (*S)-2-(sec-butil)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(triflúormetil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou (o) 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(metoximetil)-5-(triflúormetil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou (p) 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-metil-2- (triflúormetil)imidazo[4,5-b]piridina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser: a) 5-[2,5-bis(triflúormetil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona; ou b) 2-(diflúormetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5- (triflúormetil)imidazo[4,5-b]piridina; ou c) 3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(triflúormetil)imidazo[4,5- b]piridina; ou d) 6-[2,5-bis(triflúormetil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; ou e) 2-isopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5- (triflúormetil)imidazo[4,5-b]piridina; ou f) 2-(diflúormetil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5- (triflúormetil)imidazo[4,5-b]piridina; ou g) 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina; ou h) 7-flúor-5-[2-isopropil-6-(triflúormetil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona; ou i) 5-(diflúormetil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-(triflúormetil)imidazo[4,5- b]piridina; ou j) 5-[2-isopropil-6-(triflúormetil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil- indolin-2-ona; ou k) 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúormetil)imidazo[4,5- b]piridina; ou l) 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(diflúormetil)-5- (triflúormetil)imidazo[4,5-b]piridina; ou m) 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(diflúormetil)-2-isopropil- imidazo[4,5-b]piridina; ou n) (*S)-2-(sec-butil)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(triflúormetil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina; ou o) 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(metoximetil)-5-(triflúormetil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina; ou p) 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-metil-2- (triflúormetil)imidazo[4,5-b]piridina.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (A) uma quantidade eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (B) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, como definido na reivindicação 12 ou 13, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de, ou que foi diagnosticado com, uma doença, um distúrbio ou problema médico mediado pela atividade do receptor de AMPA, em que (a) a doença, distúrbio ou condição médica mediado por receptor de AMPA é selecionado a partir de isquemia cerebral, lesão na cabeça, lesão na medula espinhal, doença de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), coreia de Huntington, distúrbio nervoso da AIDS, epilepsia, distúrbio mental, distúrbio de mobilidade, dor, espasticidade, distúrbio nervoso por toxina em alimentos, várias doenças neurodegenerativas, várias doenças mentais, dor crônica, enxaqueca, dor de câncer, neuropatia diabética, encefalite, encefalomielite disseminada aguda, polineuropatia desmielinizante aguda (síndrome de Guillain Barre), polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, esclerose múltipla, doença de Marchiafava-Bignami, mielinólise pontina central, síndrome de Devic, doença de Balo, mielopatia por HIV ou HTLV, leucoencefalopatia multifocal progressiva, um distúrbio desmielinizante secundário (por exemplo, lúpus eritematoso do SNC, poliarterite nodosa, Síndrome de Sjogren, sarcoidose, e vasculite cerebral isolada), esquizofrenia, esquizofrenia prodrômica, distúrbio cognitivo, depressão, distúrbios de ansiedade, depressão ansiosa e distúrbio bipolar; ou (b) a doença, distúrbio ou condição mediada pelo receptor de AMPA é depressão, distúrbio de estresse pós-traumático, epilepsia, esquizofrenia, esquizofrenia prodrômica ou um distúrbio cognitivo.

17. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento e/ou composição farmacêutica para tratar um indivíduo que sofre de, ou que foi diagnosticado com, uma doença, um distúrbio ou problema médico mediado pela atividade do receptor de AMPA: em que (a) a doença, distúrbio ou condição médica mediado por receptor de AMPA é selecionado a partir de isquemia cerebral, lesão na cabeça, lesão na medula espinhal, doença de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), coreia de Huntington, distúrbio nervoso da AIDS, epilepsia, distúrbio mental, distúrbio de mobilidade, dor, espasticidade, distúrbio nervoso por toxina em alimentos, várias doenças neurodegenerativas, várias doenças mentais, dor crônica, enxaqueca, dor de câncer, neuropatia diabética, encefalite, encefalomielite disseminada aguda, polineuropatia desmielinizante aguda (síndrome de Guillain Barre), polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, esclerose múltipla, doença de Marchiafava-Bignami, mielinólise pontina central, síndrome de Devic, doença de Balo, mielopatia por HIV ou HTLV, leucoencefalopatia multifocal progressiva, um distúrbio desmielinizante secundário (por exemplo, lúpus eritematoso do SNC, poliarterite nodosa, Síndrome de Sjogren, sarcoidose, e vasculite cerebral isolada), esquizofrenia, esquizofrenia prodrômica, distúrbio cognitivo, depressão, distúrbios de ansiedade, depressão ansiosa e distúrbio bipolar; ou (b) a doença, distúrbio ou condição mediada pelo receptor de AMPA é depressão, distúrbio de estresse pós-traumático, epilepsia, esquizofrenia, esquizofrenia prodrômica ou um distúrbio cognitivo.