CN113454080A - 化合物、药物组合物和制备化合物的方法以及其使用方法 - Google Patents

化合物、药物组合物和制备化合物的方法以及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113454080A
CN113454080A CN201980087223.7A CN201980087223A CN113454080A CN 113454080 A CN113454080 A CN 113454080A CN 201980087223 A CN201980087223 A CN 201980087223A CN 113454080 A CN113454080 A CN 113454080A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optionally substituted
cancer
leukemia
compound
cell
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980087223.7A
Other languages
English (en)
Inventor
S·N·克兰
V·L·张
A·阿波多利
J-F·特鲁顿
C·布莱克
S·多里奇
L·法德
S·拉努瓦
P·琼斯
M·圣-昂格
A·皮卡德
C·M·拉贝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Repair Therapy Co
Original Assignee
Repair Therapy Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Repair Therapy Co filed Critical Repair Therapy Co
Publication of CN113454080A publication Critical patent/CN113454080A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

公开了可用于治疗有其需要的受试者的化合物及其药学上可接受的盐。本文公开的化合物可为共济失调毛细血管扩张和RAD‑3相关蛋白激酶(ATR)的抑制剂。还公开了包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以及其制备和使用方法。

Description

化合物、药物组合物和制备化合物的方法以及其使用方法
技术领域
本发明涉及化合物和药物组合物、其制备以及其在治疗疾病或病症(例如，癌症)以及特别是依赖于共济失调毛细血管扩张和RAD-3相关蛋白(ATR)激酶的活性的那些疾病或病症(例如，癌症)中的用途。
背景技术
由于包括紫外线辐射、X射线和内源性应力因素在内的环境损害(诸如活性氧和碱的水解)，DNA损伤在细胞中持续发生。癌细胞经历较高比率的DNA损伤，所述DNA损伤本质上是由这些细胞中较高比率的DNA复制所诱导的。几种DNA损伤反应(DDR)途径以高度协调的方式逐步发展，以帮助修复DNA损伤并充当细胞检查点，以阻止DNA受损的细胞复制，允许修复功能在受损DNA传至子细胞之前发生。每种鉴别的DNA修复途径都可以感测和修复不同但重叠的DNA损伤类型。
充当关键细胞周期检查点的一种主要DDR蛋白是共济失调毛细血管扩张突变和rad3相关(ATR)激酶，其与磷脂酰肌醇3激酶相关的蛋白激酶(PIKK)家族有关。ATR通过由停滞的复制叉引起的单链(ss)DNA损害或在核苷酸切除修复期间被激活，但也在同源重组期间通过DNA末端切除后的双链断裂被激活。ATR通过结合至RPA蛋白募集到DNA损伤位点，所述RPA蛋白与称为ATR相互作用蛋白(ATRIP)的辅助因子一起包被ssDNA。然后ATR/ATRIP复合物通过募集9-1-1复合物(RAD 9、RAD1和HUS1)中的附加因子被激活，所述9-1-1复合物随后募集TOPBP1蛋白并代表导致细胞周期停滞的下游磷酸化级联的激活的关键步骤。ATR激酶的主要靶标是CHK1，其被磷酸化时靶向cdc25蛋白和Wee1，导致细胞周期蛋白依赖性激酶活性的抑制，并使细胞周期停滞在S期或G2/M。
ATR已被鉴别为重要的癌症靶标，因为它对于细胞分裂至关重要。ATR缺陷型小鼠是胚胎致死的，但是，条件性敲除ATR的成年小鼠为可存活的，对快速增殖组织和干细胞群有影响。缺少ATR的小鼠胚胎干细胞仅分裂1-2次加倍，然后死亡，表明ATR为维持细胞分裂所需的。有趣的是，携带亚效(hypomorphic)ATR突变(其使ATR的表达减小至正常水平的10％)的小鼠显示出H-rasG12D诱导的肿瘤生长减少，对增殖正常细胞(例如，骨髓或肠上皮细胞)有最小限度的影响。由于致癌突变、功能失调的G1/S检查点调控(例如p53功能丧失)、其他DNA修复途径(例如，ATM)的缺陷而具有高水平复制压力的癌细胞或受到DNA损伤剂(例如，放射疗法或化学治疗剂)的影响的癌细胞的DNA修复和存活因此更加依赖于ATR。总之，这些结果突出显示了增殖肿瘤细胞对ATR抑制的选择性敏感性的基本原理以及在健康增殖细胞上的治疗窗的潜力。
需要新的抗癌疗法，尤其是基于ATR抑制剂的抗癌疗法。
发明内容
在一个方面，本发明提供一种式(I)化合物：
Figure BDA0003138603130000021
或其药学上可接受的盐，
其中
Figure BDA0003138603130000031
为双键，并且每个Y独立地为N或CR4；或
Figure BDA0003138603130000032
为单键，并且每个Y独立地为NRY、羰基或C(RY)2；其中每个RY独立地为H或任选取代的C1-6烷基；
R1为任选取代的C1-6烷基或H；
R2为任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、–N(R5)2、–OR5、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2、–SO2R5A或–Q–R5B；
R3为任选取代的C1-9杂芳基或任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基；
每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或–SO2R5A；或两个R5连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基；
R5B为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、–N(R5)2、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2、–SO2R5A或任选取代的烷氧基；
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基；或两个R6连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
Q为任选取代的C2-9亚杂环基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C1-9亚杂芳基或任选取代的C6-10亚芳基；并且
X为氢或卤素。
在一些实施方案中，
Figure BDA0003138603130000041
为双键。在一些实施方案中，
Figure BDA0003138603130000042
为单键。
在一些实施方案中，化合物为式(II)化合物：
Figure BDA0003138603130000043
或其药学上可接受的盐，
其中
每个Y独立地为N或CR4；并且其余变量如针对式(I)所述。
在一些实施方案中，在式(I)或(II)化合物中：
每个Y独立地为N或CR4；
R1为H或任选取代的C1-6烷基；
R2为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、–N(R5)2、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2或–SO2R5A；
R3为任选取代的C1-9杂芳基；
每个R4独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或–SO2R5A；或两个R5连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-8环烷基；并且
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的C1-9杂芳基；或两个R6连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基。
在一些实施方案中，化合物为式(I-a)化合物：
Figure BDA0003138603130000051
或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所述。
在一些实施方案中，化合物为式(I-b)化合物：
Figure BDA0003138603130000052
Figure BDA0003138603130000061
或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所述。
在一些实施方案中，化合物为式(IA)化合物：
Figure BDA0003138603130000062
或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所述。
在一些实施方案中，化合物为式(IA-a)化合物：
Figure BDA0003138603130000063
或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所述。
在一些实施方案中，化合物为式(IB)化合物：
Figure BDA0003138603130000071
或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所述。
在一些实施方案中，化合物为式(IB-a)化合物：
Figure BDA0003138603130000072
或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所述。
在一些实施方案中，化合物为式(IC)化合物：
Figure BDA0003138603130000073
或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所述。
在一些实施方案中，化合物为式(IC-a)化合物：
Figure BDA0003138603130000081
或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所述。
在一些实施方案中，化合物为式(ID)化合物：
Figure BDA0003138603130000082
或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所述。
在一些实施方案中，化合物为式(ID-a)化合物：
Figure BDA0003138603130000083
Figure BDA0003138603130000091
或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所述。
在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R1为甲基。
在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R2为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、–N(R5)2、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2或–SO2R5A。
在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R2为任选取代的C3-8环烷基。在一些实施方案中，R2为式(A)基团：
Figure BDA0003138603130000092
其中
n为0、1、2或3；并且
R7为氢、烷基磺酰基、氰基、–CON(RA)2、-SON(RA)2、任选取代的C1-9杂芳基、羟基或烷氧基，其中每个RA独立地为H或烷基；或两个RA连同其所连接的原子一起组合以形成C2-9杂环基。
在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R2为式(B)基团：
Figure BDA0003138603130000101
其中R7为氢、烷基磺酰基、氰基、–CON(RA)2、-SON(RA)2、任选取代的C1-9杂芳基、羟基或烷氧基，其中每个RA独立地为H或烷基；或两个RA连同其所连接的原子一起组合以形成C2-9杂环基。
在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R2为任选取代的非芳族C2-9杂环基。在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R2为任选取代的非芳族桥连C2-9杂环基。在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R2为任选取代的非芳族螺C2-9杂环基。
在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R2为–Q–R5B。在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，Q为任选取代的C2-9亚杂环基。在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R5B为羟基。
在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R2为：
Figure BDA0003138603130000102
Figure BDA0003138603130000111
Figure BDA0003138603130000112
–I、–SO2Me、
Figure BDA0003138603130000113
–SO2Ph、
Figure BDA0003138603130000114
–OMe、
Figure BDA0003138603130000115
–OCH2CF3、
Figure BDA0003138603130000116
Figure BDA0003138603130000117
Figure BDA0003138603130000121
在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R3为包含至少一个氮原子的任选取代的单环C1-9杂芳基。在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R3为包含两个氮原子的任选取代的单环C1-9杂芳基。在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R3为式(C)基团：
Figure BDA0003138603130000131
其中A为任选取代的单环C1-9杂芳基环。
在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R3为式(C1)基团：
Figure BDA0003138603130000132
其中R8为氢、卤素或任选取代的C1-6烷基。
在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，A为包含两个氮原子的任选取代的单环C1-9杂芳基环。
在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R3为：
Figure BDA0003138603130000133
Figure BDA0003138603130000141
在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R3为：
Figure BDA0003138603130000142
在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，R4为氢。
在式(I)、(II)、(IA)、(IA-a)、(IB)、(IB-a)、(IC)、(IC-a)、(ID)和(ID-a)中任一个的一些实施方案中，X为氢。
在一些实施方案中，化合物选自由化合物1-152(例如，化合物1-140)及其药学上可接受的盐组成的组(例如，化合物选自由以下组成的组：1、2、3、4、5、6、7、8、43、45、47、48、49、52、53、55、57、58、59、61、62、63、73、74、77、80、81、82、84、86、87、92、93、94、95、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、125、126、127、128、129、130、131、132、133、135、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、150、151及其药学上可接受的盐)。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本发明的化合物为同位素氘富集的。
在另一方面，本发明提供一种通过使表达ATR激酶的细胞与本发明的化合物接触来抑制细胞中的ATR激酶的方法。在一些实施方案中，细胞为体外的。在一些实施方案中，细胞在受试者中。
在另一方面，本发明提供一种治疗有其需要的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，受试者正罹患症状为细胞过度增殖的疾病或病状(例如，疾病或病状为癌症或恶变前或癌前病状)并且需要其治疗。在一些实施方案中，癌症为上皮癌、肉瘤、腺癌、白血病或黑色素瘤。
在一些实施方案中，癌症为选自由以下组成的组的上皮癌：甲状腺脑样上皮癌、家族性甲状腺脑样上皮癌、腺泡上皮癌、腺泡状上皮癌、腺囊性上皮癌、腺样囊性上皮癌、腺瘤性上皮癌、肾上腺皮质上皮癌、肺泡上皮癌、肺泡细胞上皮癌、基底细胞上皮癌、基底细胞性上皮癌、基底样上皮癌、基底鳞状细胞上皮癌、细支气管肺泡上皮癌、细支气管上皮癌、支气管上皮癌、髓状上皮癌(cerebriform carcinoma)、胆管细胞上皮癌、绒毛膜上皮癌、胶样上皮癌、粉刺样上皮癌(comedo carcinoma)、主体上皮癌(corpus carcinoma)、筛状上皮癌、铠甲状上皮癌、皮肤上皮癌、柱状上皮癌、柱状细胞上皮癌、导管上皮癌、硬上皮癌(carcinoma durum)、胚胎上皮癌、脑样上皮癌(encephaloid carcinoma)、表皮样上皮癌(epiermoid carcinoma)、腺样上皮癌(carcinoma epitheliale adenoide)、外生性上皮癌、溃疡性上皮癌(carcinoma ex ulcere)、纤维上皮癌(carcinoma fibrosum)、胶状上皮癌(gelatiniforni carcinoma)、凝胶状上皮癌(gelatinous carcinoma)、巨细胞上皮癌(giant cell carcinoma)、巨大细胞上皮癌(carcinoma gigantocellulare)、腺上皮癌、颗粒细胞上皮癌、毛基质上皮癌、多血上皮癌(hematoid carcinoma)、肝细胞上皮癌、许特耳氏细胞上皮癌(Hurthle cell carcinoma)、玻璃样上皮癌(hyaline carcinoma)、肾上腺样上皮癌(hypernephroid carcinoma)、婴儿胚胎上皮癌、原位上皮癌、表皮内上皮癌、上皮内上皮癌、克氏上皮癌(Krompecher's carcinoma)、库尔契茨基氏细胞癌(Kulchitzky-cellcarcinoma)、大细胞上皮癌、豆状上皮癌(lenticular carcinoma)、豆状上皮癌(carcinomalenticulare)、脂肪瘤上皮癌、淋巴上皮癌、髓样上皮癌(carcinoma medullare)、髓质上皮癌(medullary carcinoma)、黑色素上皮癌(melanotic carcinoma)、软上皮癌(carcinomamolle)、粘液性上皮癌(mucinous carcinoma)、粘液上皮癌(carcinoma muciparum)、粘液细胞上皮癌(carcinoma mucocellulare)、粘液表皮样上皮癌(mucoepidermoidcarcinoma)、粘液上皮癌(carcinoma mucocellulare)、粘液质上皮癌(mucouscarcinoma)、粘液瘤样上皮癌(carcinoma myxomatodes)、鼻咽上皮癌(nasopharyngealcarcinoma)、燕麦细胞上皮癌(oat cell carcinoma)、骨化上皮癌(carcinomaossificans)、骨样上皮癌(osteoid carcinoma)、乳头状上皮癌(papillary carcinoma)、门静脉周上皮癌、浸润前上皮癌、棘细胞上皮癌(prickle cell carcinoma)、软糊状上皮癌(pultaceous carcinoma)、肾脏肾细胞上皮癌、储备细胞上皮癌(reserve cellcarcinoma)、肉瘤样上皮癌(carcinoma sarcomatodes)、施耐德氏上皮癌(schneideriancarcinoma)、硬性上皮癌(scirrhous carcinoma)、阴囊上皮癌(carcinoma scroti)、印戒细胞上皮癌(signet-ring cell carcinoma)、单纯上皮癌(carcinoma simplex)、小细胞上皮癌、马铃薯状上皮癌(solanoid carcinoma)、球状细胞上皮癌(spheroidal cellcarcinoma)、梭形细胞上皮癌(spindle cell carcinoma)、海绵状上皮癌(carcinomaspongiosum)、鳞状上皮癌(squamous carcinoma)、鳞状细胞上皮癌、串状上皮癌(stringcarcinoma)、毛细管扩张上皮癌(carcinoma telangiectaticum)、血管扩张上皮癌(carcinoma telangiectodes)、过渡性细胞上皮癌(transitional cell carcinoma)、结节性上皮癌(carcinoma tuberosum)、结节状上皮癌(tuberous carcinoma)、疣状上皮癌(verrucous carcinoma)和绒毛状上皮癌(carcinoma villosum)。
在一些实施方案中，癌症为选自由以下组成的组的肉瘤：软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、艾伯内西氏肉瘤(Abernethy's sarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色瘤肉瘤(chloromasarcoma)、绒毛膜上皮癌、胚胎性肉瘤、威廉氏肿瘤肉瘤(Wilms'tumor sarcoma)、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma)、霍奇金氏肉瘤(Hodgkin's sarcoma)、特发性多发性色素性出血性肉瘤(idiopathic multiple pigmented hemorrhagic sarcoma)、B细胞免疫母细胞肉瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、詹森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤性肉瘤(malignant mesenchymoma sarcoma)、骨旁肉瘤、网状细胞肉瘤(reticulocytic sarcoma)、劳斯氏肉瘤(Rous sarcoma)、浆液囊性肉瘤(serocysticsarcoma)、滑膜肉瘤和毛细血管扩张性肉瘤(telangiectaltic sarcoma)。
在一些实施方案中，癌症为选自由以下组成的组的白血病：非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病(acute granulocytic leukemia)、慢性骨髓性白血病、急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia)、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血性白血病(a leukocythemic leukemia)、嗜碱粒细胞白血病(basophylicleukemia)、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞血病、皮肤白血病(leukemia cutis)、胚胎白血病(embryonal leukemia)、嗜酸粒细胞白血病、格罗斯氏白血病(Gross'leukemia)、毛细胞白血病、成血性白血病(hemoblastic leukemia)、成血细胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病(leukopenic leukemia)、淋巴性白血病(lymphatic leukemia)、成淋巴细胞白血病(lymphoblastic leukemia)、淋巴细胞白血病、成淋巴性白血病(lymphogenous leukemia)、淋巴样白血病(lymphoid leukemia)、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、成小髓细胞性白血病(micromyeloblastic leukemia)、单核细胞白血病、成髓细胞白血病(myeloblastic leukemia)、髓细胞白血病(myelocyticleukemia)、髓样粒细胞白血病(myeloid granulocytic leukemia)、粒-单核细胞白血病(myelomonocytic leukemia)、内格利白血病(Naegeli leukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病(plasmacytic leukemia)、早幼粒细胞白血病、李德尔氏细胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血病性白血病(subleukemic leukemia)和未分化细胞白血病。
在一些实施方案中，癌症为选自由以下组成的组的黑色素瘤：肢端雀斑样黑色素瘤(acral-lentiginous melanoma)、无黑色素黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克劳德曼氏黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、哈帕二氏黑色素瘤(Harding-Passeymelanoma)、幼年黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤(lentigo maligna melanoma)、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤和浅表扩散性黑色素瘤。
在一些实施方案中，癌症为前列腺癌、甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、髓母细胞瘤、壶腹癌、结直肠癌或胰腺癌。
在一些实施方案中，癌症为霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰腺胰岛素瘤(malignant pancreaticinsulanoma)、恶性类癌瘤、膀胱癌、癌变前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、胰腺内分泌和外分泌部赘生物、甲状腺髓质癌、甲状腺脑样上皮癌、黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞上皮癌或前列腺癌。
在一些实施方案中，受试者正罹患恶变前病状并且需要其治疗。
还通过以下列举的项目描述了本发明。
1.一种式(I)化合物：
Figure BDA0003138603130000191
或其药学上可接受的盐，
其中
Figure BDA0003138603130000192
为双键，并且每个Y独立地为N或CR4；或
Figure BDA0003138603130000193
为单键，并且每个Y独立地为NRY、羰基或C(RY)2；其中每个RY独立地为H或任选取代的C1-6烷基；
R1为任选取代的C1-6烷基或H；
R2为任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、–N(R5)2、–OR5、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2、–SO2R5A或–Q–R5B；
R3为任选取代的C1-9杂芳基或任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基；
每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或–SO2R5A；或两个R5连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基；
R5B为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、–N(R5)2、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2、–SO2R5A或任选取代的烷氧基；
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基；或两个R6连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
Q为任选取代的C2-9亚杂环基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C1-9亚杂芳基或任选取代的C6-10亚芳基；并且
X为氢或卤素。
2.如项目1所述的化合物，其中
Figure BDA0003138603130000201
为双键。
3.如项目1所述的化合物，其中
Figure BDA0003138603130000202
为单键。
4.如项目1所述的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物：
Figure BDA0003138603130000203
或其药学上可接受的盐，
其中
每个Y独立地为N或CR4；
R1为任选取代的C1-6烷基或H；
R2为任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、–N(R5)2、–OR5、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2、–SO2R5A或–Q–R5B；
R3为任选取代的C1-9杂芳基或任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基；
每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或–SO2R5A；或两个R5连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基；
R5B为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、–N(R5)2、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2、–SO2R5A或任选取代的烷氧基；
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基；或两个R6连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
Q为任选取代的C2-9亚杂环基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C1-9亚杂芳基或任选取代的C6-10亚芳基；并且
X为氢或卤素。
5.如项目1所述的化合物，其中所述化合物为式(I-a)化合物：
Figure BDA0003138603130000221
或其药学上可接受的盐。
6.如项目1所述的化合物，其中所述化合物为式(IA)化合物：
Figure BDA0003138603130000222
或其药学上可接受的盐。
7.如项目6所述的化合物，其中所述化合物为式(IA-a)化合物：
Figure BDA0003138603130000223
或其药学上可接受的盐。
8.如项目1所述的化合物，其中所述化合物为式(IB)化合物：
Figure BDA0003138603130000231
或其药学上可接受的盐。
9.如项目8所述的化合物，其中所述化合物为式(IB-a)化合物：
Figure BDA0003138603130000232
或其药学上可接受的盐。
10.如项目1所述的化合物，其中所述化合物为式(IC)化合物：
Figure BDA0003138603130000233
或其药学上可接受的盐。
11.如项目10所述的化合物，其中所述化合物为式(IC-a)化合物：
Figure BDA0003138603130000241
或其药学上可接受的盐。
12.如项目1至11中任一项所述的化合物，其中R1为甲基。
13.如项目1至12中任一项所述的化合物，其中R2为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、–N(R5)2、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2或–SO2R5A。
14.如项目1至13中任一项所述的化合物，其中每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-8环烷基。
15.如项目1至13中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的C1-9杂芳基；或两个R6连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基。
16.如项目1至15中任一项所述的化合物，其中R2为任选取代的C3-8环烷基。
17.如项目16所述的化合物，其中R2为C3-8环烷基，其任选地被烷基磺酰基、氰基、–CON(RA)2、羟基或烷氧基取代，其中每个RA独立地为H或烷基；或RA连同其所连接的原子一起组合以形成C2-9杂环基。
18.如项目16所述的化合物，其中R2为式(A)基团：
Figure BDA0003138603130000251
其中
n为0、1、2或3；并且
R7为氢、烷基磺酰基、氰基、–CON(RA)2、-SON(RA)2、任选取代的C1-9杂芳基、羟基或烷氧基，其中每个RA独立地为H或烷基；或两个RA连同其所连接的原子一起组合以形成C2-9杂环基。
19.如项目1至15中任一项所述的化合物，其中R2为式(B)基团：
Figure BDA0003138603130000252
其中R7为氢、烷基磺酰基、氰基、–CON(RA)2、-SON(RA)2、任选取代的C1-9杂芳基、羟基或烷氧基，其中每个RA独立地为H或烷基；或两个RA连同其所连接的原子一起组合以形成C2-9杂环基。
20.如项目18或19所述的化合物，其中R7为烷基磺酰基、氰基或–CON(RA)2。
21.如项目1至12中任一项所述的化合物，其中R2为任选取代的C1-6烷基。
22.如项目21所述的化合物，其中R2为任选取代的叔C3-6烷基。
23.如项目1至15中任一项所述的化合物，其中R2为任选取代的非芳族C2-9杂环基。
24.如项目23所述的化合物，其中R2为任选取代的非芳族桥连C2-9杂环基。
25.如项目23所述的化合物，其中R2为任选取代的非芳族螺C2-9杂环基。
26.如项目1至15中任一项所述的化合物，其中R2为任选取代的C3-8环烷基。
27.如项目26所述的化合物，其中R2为任选取代的螺C3-8环烷基。
28.如项目1至12中任一项所述的化合物，其中R2为–Q–R5B。
29.如项目28所述的化合物，其中Q为任选取代的C1-9亚杂芳基。
30.如项目28所述的化合物，其中Q为任选取代的C3-8亚环烷基。
31.如项目28所述的化合物，其中Q为任选取代的C2-9亚杂环基。
32.如项目28所述的化合物，其中Q为任选取代的C6-10亚芳基。
33.如项目28至32中任一项所述的化合物，其中R5B为任选取代的C1-6烷基。
34.如项目28至32中任一项所述的化合物，其中R5B为羟基。
35.如项目28至32中任一项所述的化合物，其中R5B为任选取代的C6-10芳基。
36.如项目28至32中任一项所述的化合物，其中R5B为任选取代的C1-9杂芳基。
37.如项目28至32中任一项所述的化合物，其中R5B为–N(R5)2。
38.如项目37所述的化合物，其中每个R5为氢。
39.如项目28至32中任一项所述的化合物，其中R5B为任选取代的烷氧基。
38.如项目28至32中任一项所述的化合物，其中R5B为–SO2N(R6)2。
39.如项目38所述的化合物，其中每个R6为氢。
40.如项目28至32中任一项所述的化合物，其中R5B为–SO2R5A。
41.如项目40所述的化合物，其中R5A为任选取代的C1-6烷基。
42.如项目1至15中任一项所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000271
Figure BDA0003138603130000281
–I、–SO2Me、
Figure BDA0003138603130000282
–SO2Ph、
Figure BDA0003138603130000283
–OMe、
Figure BDA0003138603130000284
–OCH2CF3、
Figure BDA0003138603130000285
Figure BDA0003138603130000286
Figure BDA0003138603130000291
43.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000292
Figure BDA0003138603130000301
Figure BDA0003138603130000302
–I、–SO2Me、
Figure BDA0003138603130000303
–SO2Ph、
Figure BDA0003138603130000304
–OMe、
Figure BDA0003138603130000305
–OCH2CF3、
Figure BDA0003138603130000306
Figure BDA0003138603130000307
Figure BDA0003138603130000311
44.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000312
Figure BDA0003138603130000321
45.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000322
Figure BDA0003138603130000323
–OCH2CF3、
Figure BDA0003138603130000324
Figure BDA0003138603130000325
Figure BDA0003138603130000331
46.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000332
47.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000333
48.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000334
49.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000341
50.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000342
51.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000343
52.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000344
53.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000345
54.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000346
55.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000347
56.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000351
57.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000352
58.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000353
59.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000354
60.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000355
61.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000356
62.如项目61所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000361
63.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000362
64.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000363
65.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000364
66.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000365
67.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000366
68.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000371
69.如项目42所述的化合物，其中R2为：
Figure BDA0003138603130000372
70.如项目1至69中任一项所述的化合物，其中R3为包含至少一个氮原子的任选取代的单环C1-9杂芳基。
71.如项目70所述的化合物，其中R3为包含两个氮原子的任选取代的单环C1-9杂芳基。
72.如项目70所述的化合物，其中R3为式(C)基团：
Figure BDA0003138603130000373
其中A为任选取代的单环C1-9杂芳基环。
73.如项目70所述的化合物，其中R3为式(C1)基团：
Figure BDA0003138603130000374
其中R8为氢、卤素或任选取代的C1-6烷基。
74.如项目73所述的化合物，其中R8为氢或卤素。
75.如项目72至74中任一项所述的化合物，其中A为包含两个氮原子的任选取代的单环C1-9杂芳基环。
76.如项目1至75中任一项所述的化合物，其中R3为：
Figure BDA0003138603130000381
77.如项目76所述的化合物，其中R3为：
Figure BDA0003138603130000382
78.如项目76所述的化合物，其中R3为：
Figure BDA0003138603130000383
79.如项目76所述的化合物，其中R3为：
Figure BDA0003138603130000384
80.如项目76所述的化合物，其中R3为：
Figure BDA0003138603130000391
81.如项目1至80中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
82.如项目1至80中任一项所述的化合物，其中R4为卤素。
83.如项目1至80中任一项所述的化合物，其中R4为任选取代的C2-6烯基。
84.如项目1至80中任一项所述的化合物，其中X为氢。
85.一种选自由化合物1-152及其药学上可接受的盐组成的组的化合物。
87.如项目85所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
化合物1、2、3、4、5、6、7、8、24、43、45、47、48、49、52、53、55、57、58、59、61、62、63、73、74、77、80、81、82、84、86、87、92、93、94、95、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、125、126、127、128、129、130、131、132、133、135、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、150、151及其药学上可接受的盐。
88.如项目85所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物6、8、43、48、92、126、128、130、131、141、142、143、145、150及其药学上可接受的盐。
89.如项目85所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物2、4、7、47、49、63、86及其药学上可接受的盐。
90.如项目85所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物57、62、73、74、80、81、82、84、87、93、94、95、99、100、106、107、108、109、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、135、137、138、144、146、147、148、151及其药学上可接受的盐。
91.如项目85所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物57、62、87、93、94、95、99、100、106、107、108、109、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、135、147、148及其药学上可接受的盐。
92.如项目85所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物61、105、107、110、112、113及其药学上可接受的盐。
93.如项目56所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物121、122及其药学上可接受的盐。
94.如项目85所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物125、127、129、138、139、140、144、146、151及其药学上可接受的盐。
95.如项目85所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物58、123及其药学上可接受的盐。
96.如项目85所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物1、3、5、59、77、97、98、101、102、103、104、106、114、115、132、133及其药学上可接受的盐。
97.如项目85所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物45、52、55及其药学上可接受的盐。
98.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物1或其药学上可接受的盐。
99.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物2或其药学上可接受的盐。
100.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物3或其药学上可接受的盐。
101.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物4或其药学上可接受的盐。
102.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物5或其药学上可接受的盐。
103.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物6或其药学上可接受的盐。
104.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物7或其药学上可接受的盐。
105.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物8或其药学上可接受的盐。
106.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物9或其药学上可接受的盐。
107.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物86或其药学上可接受的盐。
108.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物99或其药学上可接受的盐。
109.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物100或其药学上可接受的盐。
110.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物115或其药学上可接受的盐。
111.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物120或其药学上可接受的盐。
112.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物121或其药学上可接受的盐。
113.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物125或其药学上可接受的盐。
114.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物126或其药学上可接受的盐。
115.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物138或其药学上可接受的盐。
116.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物139或其药学上可接受的盐。
117.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物140或其药学上可接受的盐。
118.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物142或其药学上可接受的盐。
119.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物144或其药学上可接受的盐。
120.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物147或其药学上可接受的盐。
121.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物148或其药学上可接受的盐。
122.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物150或其药学上可接受的盐。
123.如项目85所述的化合物，其中所述化合物为化合物151或其药学上可接受的盐。
124.一种药物组合物，其包含如项目1至123中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
125.如项目124所述的药物组合物，其中所述化合物为同位素氘富集的。
126.一种在表达ATR激酶的细胞中抑制ATR激酶的方法，所述方法包括使所述细胞与如项目1至123中任一项所述的化合物接触。
127.如项目126所述的方法，其中所述细胞在体外。
128.如项目126所述的方法，其中所述细胞在受试者体内。
129.一种治疗有其需要的受试者的方法，其包括向所述受试者施用如项目1至123中任一项所述的化合物或如项目124或125所述的药物组合物。
130.如项目128或129所述的方法，其中受试者正罹患症状为细胞过度增殖的疾病或病状并且需要其治疗。
131.如项目130所述的方法，其中所述疾病或病状为癌症。
132.如项目131所述的方法，其中所述癌症为实体瘤。
133.如项目131所述的方法，其中所述癌症为上皮癌、肉瘤、腺癌、白血病或黑色素瘤。
134.如项目131所述的方法，其中所述癌症为选自由以下组成的组的上皮癌：甲状腺脑样上皮癌、家族性甲状腺脑样上皮癌、腺泡上皮癌、腺泡状上皮癌、腺囊性上皮癌、腺样囊性上皮癌、腺瘤性上皮癌、肾上腺皮质上皮癌、肺泡上皮癌、肺泡细胞上皮癌、基底细胞上皮癌、基底细胞性上皮癌、基底样上皮癌、基底鳞状细胞上皮癌、细支气管肺泡上皮癌、细支气管上皮癌、支气管上皮癌、髓状上皮癌、胆管细胞上皮癌、绒毛膜上皮癌、胶样上皮癌、粉刺样上皮癌、主体上皮癌、筛状上皮癌、铠甲状上皮癌、皮肤上皮癌、柱状上皮癌、柱状细胞上皮癌、导管上皮癌、硬上皮癌、胚胎上皮癌、脑样上皮癌、表皮样上皮癌、腺样上皮癌、外生性上皮癌、溃疡性上皮癌、纤维上皮癌、胶状上皮癌、凝胶状上皮癌、巨细胞上皮癌、巨大细胞上皮癌、腺上皮癌、颗粒细胞上皮癌、毛基质上皮癌、多血上皮癌、肝细胞上皮癌、许特耳氏细胞上皮癌、玻璃样上皮癌、肾上腺样上皮癌、婴儿胚胎上皮癌、原位上皮癌、表皮内上皮癌、上皮内上皮癌、克氏上皮癌、库尔契茨基氏细胞癌、大细胞上皮癌、豆状上皮癌、豆状上皮癌、脂肪瘤上皮癌、淋巴上皮癌、髓样上皮癌、髓质上皮癌、黑色素上皮癌、软上皮癌、粘液性上皮癌、粘液上皮癌、粘液细胞上皮癌、粘液表皮样上皮癌、粘液上皮癌、粘液质上皮癌、粘液瘤样上皮癌、鼻咽上皮癌、燕麦细胞上皮癌、骨化上皮癌、骨样上皮癌、乳头状上皮癌、门静脉周上皮癌、浸润前上皮癌、棘细胞上皮癌、软糊状上皮癌、肾脏肾细胞上皮癌、储备细胞上皮癌、肉瘤样上皮癌、施耐德氏上皮癌、硬性上皮癌、阴囊上皮癌、印戒细胞上皮癌、单纯上皮癌、小细胞上皮癌、马铃薯状上皮癌、球状细胞上皮癌、梭形细胞上皮癌、海绵状上皮癌、鳞状上皮癌、鳞状细胞上皮癌、串状上皮癌、毛细管扩张上皮癌、血管扩张上皮癌、过渡性细胞上皮癌、结节性上皮癌、结节状上皮癌、疣状上皮癌和绒毛状上皮癌。
135.如项目131所述的方法，其中所述癌症为选自由以下组成的组的肉瘤：软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、艾伯内西氏肉瘤、脂肪肉瘤、脂肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色瘤肉瘤、绒毛膜上皮癌、胚胎性肉瘤、威廉氏肿瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多发性色素性出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、詹森氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、库普弗细胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤性肉瘤、骨旁肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯氏肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤和毛细血管扩张性肉瘤。
136.如项目131所述的方法，其中所述癌症为选自由以下组成的组的白血病：非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性早幼粒细胞白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血性白血病、嗜碱粒细胞白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞血病、皮肤白血病、胚胎白血病、嗜酸粒细胞白血病、格罗斯氏白血病、毛细胞白血病、成血性白血病、成血细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞白血病、成淋巴性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、成小髓细胞性白血病、单核细胞白血病、成髓细胞白血病、髓细胞白血病、髓样粒细胞白血病、粒-单核细胞白血病、内格利白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞白血病、李德尔氏细胞白血病、希林氏白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病和未分化细胞白血病。
137.如项目136所述的方法，其中所述癌症为慢性淋巴细胞白血病。
138.如项目131所述的方法，其中所述癌症为淋巴瘤。
139.如项目138所述的方法，其中所述淋巴瘤为非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、小细胞淋巴细胞淋巴瘤-慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤-华氏巨球蛋白血症、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)/滤泡性T细胞淋巴瘤(FTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)或结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型。
140.如项目139所述的方法，其中所述淋巴瘤为套细胞淋巴瘤。
141.如项目131所述的方法，其中所述癌症为选自由以下组成的组的黑色素瘤：肢端雀斑样黑色素瘤、无黑色素黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克劳德曼氏黑色素瘤、S91黑色素瘤、哈帕二氏黑色素瘤、幼年黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤和浅表扩散性黑色素瘤。
142.如项目131所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌、甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、髓母细胞瘤、壶腹癌、结直肠癌或胰腺癌。
143.如项目131所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌。
144.如项目131所述的方法，其中所述癌症为壶腹癌。
145.如项目131所述的方法，其中所述癌症为结直肠癌。
146.如项目131所述的方法，其中所述癌症为肺癌。
147.如项目131所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
148.如项目131所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌。
149.如项目131所述的方法，其中所述癌症为胰腺癌。
150.如项目131所述的方法，其中所述癌症为霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌瘤、膀胱癌、癌变前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、胰腺内分泌和外分泌部赘生物、甲状腺髓质癌、甲状腺脑样上皮癌、黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞上皮癌或前列腺癌。
151.如项目129所述的方法，其中所述受试者正罹患恶变前病状并且需要其治疗症。
缩写
本文使用在有机化学、药物化学、药理学和医学领域中常用并且是这些领域的从业者所熟知的缩写和术语。代表性缩写和定义提供如下：
Ac为乙酰基[CH3C(O)-]，Ac2O为乙酸酐；AcOH为乙酸；APC为抗原呈递细胞；aq.为水性的；9-BBN为9-硼二环[3.3.1]壬烷；BINAP为(2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘)；Bn为苄基；BOC为叔丁氧羰基；CDI为羰基二咪唑；DCM为二氯甲烷；DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯；DIBAL为二异丁基氢化铝；DIPEA为二异丙基乙胺；DMA为二甲基乙酰胺；DMAP为4-二甲基氨基吡啶；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；DMSO为二甲亚砜；dppf为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；EDAC(或EDC)为1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐；ESI为电喷雾电离质谱法；Et2O为乙醚；Et3N为三乙胺；Et为乙基；EtOAc为乙酸乙酯；EtOH为乙醇；3-F-Ph为3-氟苯基；HATU为(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；HCl为盐酸；HOBt为1-羟基苯并三唑；HPLC为高效液相色谱法；LCMS为伴有质谱检测的HPLC；LiHMDS为双(三甲基甲硅烷基)基锂；LG为离去基团；M为摩尔；mCPBA为间氯过苯甲酸；mmol为毫摩尔；Me为甲基；MeCN为乙腈；MeOH为甲醇；Ms为甲磺酰基；MS为质谱法；N为正常的；NaHMDS为六甲基二硅基胺基钠；NaOAc为乙酸钠；NaOtBu为叔丁醇钠；NMO为N-甲基吗啉N-氧化物；NMP为N-甲基吡咯烷酮；NMR为核磁共振波谱法；Pd2(dba)3为三(二亚苄基丙酮)二钯；PdCl2(PPh3)2为二氯双(三苯基膦)钯；PG表示未指定的保护基；Ph为苯基；PhMe为甲苯；PPh3为三苯基膦；PMB为对甲氧基苄基；rt为室温；RBF为圆底烧瓶；RuPhos Pd G1为氯-(2-二环己基膦-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)；SEM为[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基；SFC为超临界流体色谱法；SNAr为亲核芳族取代；TBAB为四丁基溴化铵；TBAF为四丁基氟化铵；TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基；tBu为叔丁基；Tf为三氟甲磺酸；TFA为三氟乙酸；THF为四氢呋喃；THP为四氢吡喃；TLC为薄层色谱法；TMAD为四甲基偶氮二甲酰胺；TMS为三甲基甲硅烷基；TPAP为过钌酸四丙基铵；Ts为对甲苯磺酰基；UPLC为超高效液相色谱法。
定义
如本文所用，术语“异常”是指与正常不同。当用于描述酶活性时，异常是指活性大于或小于正常对照或正常未患病对照样本的平均值。异常活性可指导致疾病的活性量，其中将异常活性恢复至正常或与疾病无关的量(例如，通过如本文所述施用化合物或使用方法)导致疾病或一种或多种疾病症状的减轻。异常活性可以通过测量所讨论酶的底物的改变来测量；大于或等于2倍活性变化的差异可以被认为是异常。异常活性还可指由于单独的互补通路的缺陷而对特定的信号传导通路的依赖增加。
如本文所用，术语“酰基”表示基团–C(＝O)–R，其中R为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环基。如本文针对每个相应R基团所述，酰基可为任选取代的。
如本文所用，术语“腺上皮癌”表示由沿生物体内器官排列的腺细胞引起的恶性肿瘤。腺上皮癌的非限制性实例包括非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌和结直肠癌。
如本文所用，术语“烷酰基”表示通过羰基连接至母体分子的氢或烷基，并且通过甲酰基(即甲醛基团)、乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基举例说明。未取代的烷酰基含有1至7个碳。如本文针对烷基所述，烷酰基可为未取代或取代的(例如，任选取代的C1-7烷酰基)。末端“-酰基”可加至本文定义的另一基团，例如芳基、环烷基和杂环基，以定义“芳酰基”、“环烷酰基”和“(杂环基)酰基”。这些基团分别表示被芳基、环烷基或杂环基取代的羰基。分别如针对“芳基”、“环烷基”或“杂环基”所定义，每个“芳酰基”、“环烷酰基”和“(杂环基)酰基”可为任选取代的。
如本文所用，术语“烯基”表示包含一个、两个或三个碳-碳双键的非环一价直链或支链烃基。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、1-甲基乙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基丙-1-烯基、2-甲基丙-1-烯烯基和1-甲基丙-2-烯基。如本文针对烷基所定义，烯基可为任选取代的。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“烷氧基”表示式–OR化学取代基，其中R为C1-6烷基。在一些实施方案中，如本文所定义，烷基可为进一步取代的。术语“烷氧基”可与本文所定义的其他术语(例如芳基、环烷基或杂环基)组合以定义“芳基烷氧基”、“环烷基烷氧基”和“(杂环基)烷氧基”。这些基团分别表示被芳基、环烷基或杂环基取代的烷氧基。如本文针对每个单独部分所定义，每个“芳基烷氧基”、“环烷基烷氧基”和“(杂环基)烷氧基”可为任选取代的。
如本文所用，术语“烷氧基烷基”表示式–L–O–R化学取代基，其中L为C1-6亚烷基并且R为C1-6烷基。任选取代的烷氧基烷基为如本文针对烷基所述被任选取代的烷氧基烷基。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“烷基”是指非环直链或支链饱和烃基，其在未被取代时具有1至12个碳。在某些优选的实施方案中，未取代的烷基具有1至6个碳。烷基通过以下举例说明：甲基；乙基；正丙基和异丙基；正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；新戊基等，并且可任选地(化合价允许时)被一个、两个、三个或者在具有两个或更多个碳的烷基的情况下四个或更多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环炔基、卤代基、杂环基、(杂环基)氧基、杂芳基、羟基、硝基、硫醇、甲硅烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基亚氧硫基、＝O、＝S、-SO2R(其中R为氨基或环烷基)、＝NR'(其中R'为H、烷基、芳基或杂环基)。每个取代基可以本身为未取代的或者(化合价允许时)被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。
如本文所用，术语“亚烷基”是指二价烷基。任选取代的亚烷基为如本文针对烷基所述被任选取代的亚烷基。
如本文所用，术语“烷基氨基”是指具有式–N(RN1)2或–NHRN1的基团，其中如本文所定义，RN1为烷基。如针对烷基所定义，烷基氨基的烷基部分可为任选取代的。取代的烷基氨基上的每个任选的取代基可本身为未取代的或者(化合价允许时)被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。
如本文所用，术语“烷基亚氧硫基”表示式–S–(烷基)基团。如针对烷基所定义，烷基亚氧硫基可为任选取代的。
如本文所用，术语“烷基亚磺酰基”表示式–S(O)–(烷基)基团。如针对烷基所定义，烷基亚磺酰基可为任选取代的。
如本文所用，术语“烷基磺酰基”表示式–S(O)2–(烷基)基团。如针对烷基所定义，烷基磺酰基可为任选取代的。
如本文所用，术语“炔基”表示含有至少一个碳-碳三键的2至6个碳原子的单价直链或支链烃基并且通过乙炔基、1-丙炔基等举例说明。如针对烷基所定义，炔基可为未取代或取代的(例如，任选取代的炔基)。
如本文所用，术语“氨基”表示–N(RN1)2，其中，如果氨基为未取代的，则两个RN1均为H；或者，如果氨基为取代的，则每个RN1独立地为H、-OH、-NO2、-N(RN2)2、-SO2ORN2、-SO2RN2、-SORN2、-COORN2、N保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、环烷基、环烯基、杂烷基或杂环基，前提是至少一个RN1不为H，并且其中每个RN2独立地为H、烷基或芳基。每个取代基本身可为未取代的或被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。在一些实施方案中，氨基为未取代的氨基(即，-NH2)或取代的氨基(例如，NHRN1)，其中RN1独立地为-OH、SO2ORN2、-SO2RN2、-SORN2、-COORN2、任选取代的烷基或任选取代的芳基，并且每个RN2可以为任选取代的烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，取代的氨基可以为烷基氨基，其中如本文针对烷基所述，烷基为任选取代的。在一些实施方案中，氨基为–NHRN1，其中RN1为任选取代的烷基。
如本文所用，术语“芳基”表示具有一个或两个芳环的单环、双环或多环碳环体系。芳基基团可包含6至10个碳原子。未取代的碳环芳基内的所有原子均为碳原子。碳环芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基等。芳基可以为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚氧硫基、烷基磺酰基、氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环炔基、卤代基、杂烷基、杂环基、(杂环基)氧基、羟基、硝基、硫醇、甲硅烷基和氰基。每个取代基本身可为未取代的或被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。
如本文所用，术语“芳基烷基”表示被芳基基团取代的烷基基团。如本文所述，芳基和烷基部分可作为单独的基团为任选取代的。
如本文所用，术语“亚芳基”是指二价芳基。任选取代的亚芳基为如本文针对芳基所述被任选取代的亚芳基。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“烷氧基”表示式–OR化学取代基，其中R为芳基。在任选取代的芳氧基中，如本文针对芳基所述，芳基为任选取代的。
如本文所用，术语“ATR抑制剂”表示无论在体外、在细胞培养物中还是在动物体内与酶ATR激酶接触时，降低ATR激酶活性以使得测量的ATR激酶IC50为10μM或更少(例如，5μM或更少或1μM或更少)的化合物。对于某些ATR抑制剂，ATR激酶IC50可以为100nM或更少(例如10nM或更少或1nM或更少)并且可以低至100pM或10pM。优选地，ATR激酶IC50为1nM至1μM(例如1nM至750nM、1nM至500nM或1nM至250nM)。
如本文所用，术语“ATR激酶”是指共济失调毛细血管扩张和RAD-3相关蛋白激酶。
如本文所用，术语“叠氮基”是指-N3基团。
如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物(例如人)中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤，包括白血病、上皮癌和肉瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的癌症的非限制性实例包括前列腺癌、甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、髓母细胞瘤、壶腹癌、结直肠癌和胰腺癌。另外的非限制性实例可包括霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌瘤、膀胱癌、癌变前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、胰腺内分泌和外分泌部赘生物、甲状腺髓质癌、甲状腺脑样上皮癌、黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞上皮癌和前列腺癌。
如本文所用，术语“碳环”表示任选取代的C3-16单环、双环或三环结构，在所述结构中可为芳族或非芳族的环由碳原子形成。碳环结构包括环烷基、环烯基、环炔基和某些芳基。
如本文所用，术语“羰基”表示–C(O)–基团。
如本文所用，术语“上皮癌”是指由趋于浸润周围组织并产生转移的上皮细胞组成的恶性的新生长。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的上皮癌的非限制性实例包括例如甲状腺脑样上皮癌、家族性甲状腺脑样上皮癌、腺泡上皮癌、腺泡状上皮癌、腺囊性上皮癌、腺样囊性上皮癌、腺瘤性上皮癌、肾上腺皮质上皮癌、肺泡上皮癌、肺泡细胞上皮癌、基底细胞上皮癌、基底细胞性上皮癌、基底样上皮癌、基底鳞状细胞上皮癌、细支气管肺泡上皮癌、细支气管上皮癌、支气管上皮癌、髓状上皮癌、胆管细胞上皮癌、绒毛膜上皮癌、胶样上皮癌、粉刺样上皮癌、主体上皮癌、筛状上皮癌、铠甲状上皮癌、皮肤上皮癌、柱状上皮癌、柱状细胞上皮癌、导管上皮癌、硬上皮癌、胚胎上皮癌、脑样上皮癌、表皮样上皮癌、腺样上皮癌、外生性上皮癌、溃疡性上皮癌、纤维上皮癌、胶状上皮癌、凝胶状上皮癌、巨细胞上皮癌、巨大细胞上皮癌、腺上皮癌、颗粒细胞上皮癌、毛基质上皮癌、多血上皮癌、肝细胞上皮癌、许特耳氏细胞上皮癌、玻璃样上皮癌、肾上腺样上皮癌、婴儿胚胎上皮癌、原位上皮癌、表皮内上皮癌、上皮内上皮癌、克氏上皮癌、库尔契茨基氏细胞癌、大细胞上皮癌、豆状上皮癌、豆状上皮癌、脂肪瘤上皮癌、淋巴上皮癌、髓样上皮癌、髓质上皮癌、黑色素上皮癌、软上皮癌、粘液性上皮癌、粘液上皮癌、粘液细胞上皮癌、粘液表皮样上皮癌、粘液上皮癌、粘液质上皮癌、粘液瘤样上皮癌、鼻咽上皮癌、燕麦细胞上皮癌、骨化上皮癌、骨样上皮癌、乳头状上皮癌、门静脉周上皮癌、浸润前上皮癌、棘细胞上皮癌、软糊状上皮癌、肾脏肾细胞上皮癌、储备细胞上皮癌、肉瘤样上皮癌、施耐德氏上皮癌、硬性上皮癌、阴囊上皮癌、印戒细胞上皮癌、单纯上皮癌、小细胞上皮癌、马铃薯状上皮癌、球状细胞上皮癌、梭形细胞上皮癌、海绵状上皮癌、鳞状上皮癌、鳞状细胞上皮癌、串状上皮癌、毛细管扩张上皮癌、血管扩张上皮癌、过渡性细胞上皮癌、结节性上皮癌、结节状上皮癌、疣状上皮癌和绒毛状上皮癌。
如本文所用，术语“氰基”表示–CN基团。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“环烯基”是指具有至少一个环内双键和3至10个碳的非芳族碳环基团(例如，C3-10环烯基)。环烯基的非限制性实例包括环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、降冰片烯-1-基、降冰片烯-2-基、降冰片烯-5-基和降冰片烯-7-基。如针对环烷基所述，环烯基可为未取代或取代的(例如，任选取代的环烯基)。
如本文所用，术语“环烯基烷基”表示被环烯基取代的烷基，其各自均如本文所定义。环烯基和烷基部分可如本文所定义的单独基团为取代的。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“烷氧基”表示式–OR化学取代基，其中R为环烷基。在一些实施方案中，如本文所定义，环烷基可为进一步取代的。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至10个碳的环烷基(例如，C3-10环烷基)。环烷基可为单环或双环的。双环环烷基基团可为双环[p.q.0]烷基类型，其中每个p和q独立地为1、2、3、4、5、6或7，前提是p和q的总和为2、3、4、5、6、7或8。替代地，双环环烷基基团可以包含桥连环烷基结构，例如，双环[p.q.r]烷基，其中r为1、2或3，每个p和q独立地为1、2、3、4、5或6，前提是p、q和r的总和为3、4、5、6、7或8。环烷基可为螺环基团，例如，螺[p.q]烷基，其中每个p和q独立地为2、3、4、5、6或7，前提是p和q的总和为4、5、6、7、8或9。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-双环[2.2.1.]庚基、2-双环[2.2.1.]庚基、5-双环[2.2.1.]庚基、7-双环[2.2.1.]庚基和十氢萘基(decalinyl)。环烷基可为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代(例如，任选取代的环烷基)：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚氧硫基、烷基磺酰基、氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环炔基、卤代基、杂烷基、杂环基、(杂环基)氧基、杂芳基、羟基、硝基、硫醇、甲硅烷基、氰基、＝O、＝S、-SO2R(其中R为氨基或环烷基)、＝NR'(其中R'为H、烷基、芳基或杂环基)或–CON(RA)2(其中每个RA独立地为H或烷基或两个RA连同其所连接的原子一起组合以形成杂环基)。每个取代基本身可为未取代的或被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。
如本文所用，术语“环烷基烷基”表示被环烷基取代的烷基，其各自均如本文所定义。环烷基和烷基部分可作为本文所述的单独的基团为任选取代的。
如本文所用，术语“亚环烷基”表示二价环烷基。任选取代的亚环烷基为如本文针对环烷基所述被任选取代的亚环烷基。
除非另有说明，如本文所用，术语“环炔基”是指具有一个或两个碳-碳三键并且具有8至12个碳原子的一价碳环基团。环炔基可包含一个跨环键或桥。环炔基的非限制性实例包括环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基和环癸二炔基。如针对环烷基所定义，环炔基可为未取代或取代的(例如，任选取代的环炔基)。
“疾病”或“病状”是指能够用本文所提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的所处状态或健康状况。
如本文所用，术语“卤代基”表示选自溴、氯、碘和氟的卤素。
如本文所用，术语“杂烷基”是指由一个或两个杂原子间隔一次、每次独立地由一个或两个杂原子间隔两次、每次独立地由一个或两个杂原子间隔三次或每次独立地由一个或两个杂原子间隔四次的烷基、烯基或炔基。每个杂原子独立地为O、N或S。在一些实施方案中，杂原子为O或N。没有杂烷基包含两个连续的氧或硫原子。杂烷基可为未取代或取代的(例如，任选取代的杂烷基)。当杂烷基为取代的并且取代基键合至杂原子时，根据杂原子的性质和化合价选择取代基。因此，键合至杂原子的取代基(化合价允许时)选自由以下组成的组：＝O、-N(RN2)2、-SO2ORN3、-SO2RN2、-SORN3、-COORN3、N保护基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基或氰基，其中每个RN2独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环基，并且每个RN3独立地为烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环基。这些取代基中的每一个可本身为未取代的或被本文针对每个相应的基团所定义的未取代的取代基取代。当杂烷基为取代的并且取代基键合至碳时，取代基选自针对烷基所述的那些，前提是碳原子键合至杂原子的取代基不为Cl、Br或I。应当理解，碳原子位于杂烷基的末端。
如本文所用，术语“杂芳基烷基”表示被杂芳基取代的烷基，其各自均如本文所定义。杂芳基和烷基部分可作为本文所述的单独的基团为任选取代的。
如本文所用，术语“亚杂芳基”表示二价杂芳基。任选取代的亚杂芳基为如本文针对杂芳基所述被任选取代的亚杂芳基。
如本文所用，术语“杂芳氧基”是指结构–OR，在所述结构中R为杂芳基。如针对杂环基所定义，杂芳氧基可为任选取代的。
如本文所用，术语“杂环基”表示具有稠合、桥接或螺3、4、5、6、7或8元环的单环、双环、三环或四环体系，除非另外指明，否则所述环包含1、2、3或4个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。在一些实施方案中，“杂环基”为具有稠合或桥接5、6、7或8元环的单环、双环、三环或四环体系，除非另外指明，否则所述环包含1、2、3或4个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。杂环基可为芳族或非芳族的。非芳族5元杂环基具有0或1个双键，非芳族6和7元杂环基具有0至2个双键，且非芳族8元杂环基具有0至2个双键和/或0或1个碳-碳三键。除非另外指明，否则杂环基包含1至16个碳原子。某些杂环基可包含多达9个碳原子。非芳族杂环基包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基，高哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、噁唑烷基、异噁唑啉基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑基等。如果杂环体系具有至少一个芳香共振结构或至少一个芳族互变异构体，则此类结构为芳族杂环基(即，杂芳基)。杂芳基的非限制性实例包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑)、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基等。术语“杂环基”还表示具有桥接多环结构的杂环化合物，在所述结构中一个或多个碳原子和/或杂原子桥接单环(例如奎宁环、托烷或二氮杂双环[2.2.2]辛烷)的两个不相邻的成员。术语“杂环基”包括双环、三环和四环基团，在所述基团中上文杂环中的任一个均与1、2或3个碳环例如芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或另一单环杂环稠合。稠合杂环的实例包括1,2,3,5,8,8a-六氢吲哚嗪、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢吲哚和2,3-二氢苯并噻吩。杂环基可为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚氧硫基、烷基磺酰基、氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环炔基、卤代基、杂烷基、杂环基、(杂环基)氧基、羟基、硝基、硫醇、甲硅烷基、氰基、＝O、＝S、＝NR'(其中R'为H、烷基、芳基或杂环基)。每个取代基本身可为未取代的或被本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。
如本文所用，术语“杂环烷基”表示被杂环基取代的烷基，其各自均如本文所定义。杂环基和烷基部分可作为本文所述的单独的基团为任选取代的。
如本文所用，术语“亚杂环基”表示二价杂环基。任选取代的亚杂环基为如本文针对杂环基所述被任选取代的亚杂环基。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“(杂环基)氧基”表示式–OR化学取代基，其中R为杂环基。(杂环基)氧基可以针对杂环基所述的方式为任选取代的。
如本文所互换使用，术语“羟基(hydroxyl和hydroxy)”表示-OH基团。
如本文所用，术语“同位素富集的”是指一种同位素在分子内预定位置处的同位素含量比此同位素的自然丰度大至少100倍的药物活性剂。例如，同位素氘富集的组合物包含至少一个氢原子位置的氘的丰度比氘的自然丰度大至少100倍的活性剂。优选地，同位素氘富集比氘的自然丰度大至少1000倍。更优选地，同位素氘富集比氘的自然丰度大至少4000倍(例如，至少4750倍，例如，多达5000倍)。
如本文所用，术语“白血病”广义上是指造血器官的进行性恶性疾病，并且通常特征在于血液和骨髓中白细胞及其前体的异常增殖和发育。白血病通常基于以下进行临床上分类：(1)疾病的持续时间和特征：急性或慢性；(2)所涉及的细胞类型：髓样(骨髓性)、淋巴样(淋巴性)或单核细胞；以及(3)白血病或非白血病(亚白血病)血液中异常细胞数量增加或不增加。可用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性早幼粒细胞白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血性白血病、嗜碱粒细胞白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞血病、皮肤白血病、胚胎白血病、嗜酸粒细胞白血病、格罗斯氏白血病、毛细胞白血病、成血性白血病、成血细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞白血病、成淋巴性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、成小髓细胞性白血病、单核细胞白血病、成髓细胞白血病、髓细胞白血病、髓样粒细胞白血病、粒-单核细胞白血病、内格利白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞白血病、李德尔氏细胞白血病、希林氏白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病和未分化细胞白血病。
如本文所用，术语“淋巴瘤”是指由免疫起源的细胞引起的癌症。T细胞和B细胞淋巴瘤的非限制性实例包括非霍奇金氏淋巴瘤和霍奇金氏病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、小细胞淋巴细胞淋巴瘤-慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤-华氏巨球蛋白血症、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)/滤泡性T细胞淋巴瘤(FTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)或结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型。
如本文所用，术语“黑色素瘤”意指由皮肤和其他器官的黑素细胞系统引起的肿瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的黑色素瘤包括例如肢端-雀斑样痣性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、良性幼年黑素瘤，克劳德曼黑素瘤、S91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤、幼年黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、恶性黑素瘤、结节状黑素瘤、指甲下黑素瘤和浅表扩散性黑素瘤。
如本文所用，术语“硝基”表示–NO2基团。
如本文所用，术语“氧代”表示二价氧原子(例如，氧代结构可以表示为＝O)。
如本文所用，术语“苯基”表示苯基。
如本文所用，术语“药物组合物”表示含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所述的化合物并作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分，在政府监管机构的批准下制造或销售的组合物。可将药物组合物配制例如用于以单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、软胶囊或糖浆剂)口服施用；用于局部施用(例如，呈乳膏、凝胶、洗剂或软膏形式)；用于静脉内施用(例如，呈无微粒栓的无菌溶液形式并在适合静脉内使用的溶剂系统中)；或为任何其他本文所述的制剂。
如本文所互换使用，术语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指除本文所述的化合物之外并且具有在患者体内无毒且无炎症的特性的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(着色剂)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂或水合水。示例性赋形剂包括但不限于：丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱式)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、蛋氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉乙醇酸钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是熟知的。例如，药学上可接受的盐描述于Berge等人,J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977和Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编),Wiley-VCH,2008.中。盐可以在最后的分离和纯化本文所述的化合物期间原位制备或通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而单独制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。
如本文所用，术语“恶变前”或“癌变前”是指不为恶性的但随时可变成恶性的病状。恶变前病状的非限制性实例包括骨髓增生异常综合征、结肠息肉、皮肤光化性角化病、宫颈发育异常、肺化生和白斑。
如本文所用，术语“保护基”表示意欲在化学合成期间保护羟基、氨基或羰基免于参加一个或多个不期望的反应的基团。如本文所用，术语“O-保护基”表示意欲在化学合成期间保护羟基或羰基免于参加一个或多个不期望的反应的基团。如本文所用，术语“N-保护基”表示意欲在化学合成期间保护含氮(例如氨基、酰氨基、杂环N-H或肼)基团免于参加一个或多个不期望的反应的基团。常常使用的O-保护基和N-保护基公开于Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis,”第三版(John Wiley&Sons,New York,1999)中，其以引用的方式并入本文。示例性O-保护基和N-保护基包括烷酰基、芳酰基或氨基甲酰基，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-异丙基甲硅烷氧基甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、异丁酰基、苯氧乙酰基、4-异丙基苯氧基乙酰基、二甲基甲脒基和4-硝基苯甲酰基。
用于保护含羰基基团的示例性O-保护基包括但不限于：乙缩醛、酰基、1,3-二噻烷、1,3-二噁烷、1,3-二氧戊环和1,3-二硫戊环。
其他O-保护基包括但不限于：取代的烷基、芳基和芳基烷基醚(例如，三苯甲基、甲硫甲基、甲氧基甲基、苄氧甲基、甲硅烷氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、乙氧基乙基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、叔丁醚、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基和硝基苄基)；甲硅烷基醚(例如，三甲基硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基和二苯基甲基甲硅烷基)；碳酸酯(例如，甲基、甲氧基甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、乙烯基、烯丙基、硝基苯基、苄基、甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基和硝基苄基)。
其他N-保护基包括但不限于：手性助剂，诸如保护或未保护的D-氨基酸、L-氨基酸或D,L-氨基酸(诸如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等)；含磺酰基的基团，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯形成基团，诸如苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对甲氧苄氧羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己基氧基羰基、苯硫基羰基等；芳基烷基，诸如苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；甲硅烷基缩醛基团，诸如[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)；以及甲硅烷基，诸如三甲基甲硅烷基等。可用的N-保护基为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、二甲氧基苄基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)、四氢吡喃基(THP)、叔丁氧羰基(Boc)以及苄氧羰基(Cbz)。
术语“互变异构体”是指常常通过质子迁移而易于互换的结构异构体。互变异构体为可以通过不同的光谱特征鉴定的不同化学形态(chemical species)，但是通常不可单独分离。互变异构体的非限制性实例包括酮-烯醇、烯胺-亚胺、酰胺-亚氨酸、亚硝基-肟、烯酮-炔醇和氨基酸-甲酸铵。
术语“肉瘤”通常指由类似胚胎结缔组织的物质组成并且通常由嵌入纤维或均质物质中的密集堆积细胞构成的肿瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的肉瘤的非限制性实例包括例如软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、艾伯内西氏肉瘤、脂肪肉瘤、脂肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色瘤肉瘤、绒毛膜上皮癌、胚胎性肉瘤、威廉氏肿瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多发性色素性出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、詹森氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、库普弗细胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤性肉瘤、骨旁肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯氏肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤和毛细血管扩张性肉瘤。
如本文所用，术语“受试者”表示这样的人或非人动物(例如，哺乳动物)，其由合格的专业人员(例如，医生或护士执业人员)在有或没有对来自受试者的样本进行本领域中已知的实验室测试的情况下确定为罹患疾病或病状或者处于其风险中。优选地，受试者为人。疾病和病状的非限制性实例包括症状为细胞过度增殖的疾病，例如癌症。
如本文所用，术语“治疗(treatment和treating)”是指意欲改良、改善、稳定、预防或治愈疾病或病状的受试者的医疗管理。此术语包括积极治疗(涉及改良疾病或病状的治疗)、病因治疗(涉及相关疾病或病状的原因的治疗)、姑息治疗(设计用于缓解疾病或病状的症状的治疗)、预防治疗(涉及最小化或部分或完全抑制相关疾病或病状的发展的治疗)以及支持治疗(用于补充另一疗法的治疗)。
具体实施方式
通常，本发明提供化合物、包含化合物的药物组合物、制备化合物的方法以及使用方法。本发明的化合物可为ATR激酶抑制剂。这些化合物可用于抑制细胞(例如受试者的细胞)中的ATR激酶。受试者可能需要治疗疾病或病状，例如症状为细胞过度增殖的疾病或病状，例如癌症。本文公开的化合物的ATR激酶抑制活性可用于治疗需要治疗癌症的受试者。可使用本文所公开的化合物治疗的癌症的非限制性实例提供于Foote等人,J.Med.Chem.,61:9889-9907,2018；Wengner等人,Mol.Cancer Ther.,doi:10.1158/1535-7163.MCT-19-0019；和Dillon and Harrington,“Targeting ATR for Cancer Therapy:ATR-TargetedDrug Candidates”,Targeting the DNA Damage Response for Anti-Cancer Therapy,Pollard和Curtin编；Humana Press,Cham(2018),第99-127页.
本发明提供一种式(I)化合物：
Figure BDA0003138603130000651
或其药学上可接受的盐，
其中
Figure BDA0003138603130000652
为双键，并且每个Y独立地为N或CR4；或
Figure BDA0003138603130000653
为单键，并且每个Y独立地为NRY、羰基或C(RY)2；其中每个RY独立地为H或任选取代的C1-6烷基；
R1为任选取代的C1-6烷基或H；
R2为任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、–N(R5)2、–OR5、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2、–SO2R5A或–Q–R5B；
R3为任选取代的C1-9杂芳基或任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基；
每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或–SO2R5A；或两个R5连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基；
R5B为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、–N(R5)2、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2、–SO2R5A或任选取代的烷氧基；
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基；或两个R6连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
Q为任选取代的C2-9亚杂环基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C1-9亚杂芳基或任选取代的C6-10亚芳基；并且
X为氢或卤素。
本发明化合物可为例如式(II)化合物：
Figure BDA0003138603130000661
或其药学上可接受的盐，
其中
每个Y独立地为N或CR4；
R1为任选取代的C1-6烷基或H；
R2为任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、–N(R5)2、–OR5、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2、–SO2R5A或–Q–R5B；
R3为任选取代的C1-9杂芳基或任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基；
每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或–SO2R5A；或两个R5连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基；
R5B为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、–N(R5)2、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2、–SO2R5A或任选取代的烷氧基；
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基；或两个R6连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
Q为任选取代的C2-9亚杂环基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C1-9亚杂芳基或任选取代的C6-10亚芳基；并且
X为氢或卤素。
在一些实施方案中，在式(II)、(I)或(I-b)化合物中：
每个Y独立地为N或CR4；
R1为H或任选取代的C1-6烷基；
R2为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、–N(R5)2、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2或–SO2R5A；
R3为任选取代的C1-9杂芳基；
每个R4独立地为H或任选取代的C1-6烷基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选的取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或–SO2R5A，其中每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-8环烷基；或两个R5连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-8环烷基；并且
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的C1-9杂芳基；或两个R6连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基。
本发明化合物可为例如式(I-a)化合物：
Figure BDA0003138603130000681
或其药学上可接受的盐，其中Y、R1、R2、R3和R4如式(I)所述。
本发明化合物可为例如式(I-b)化合物：
Figure BDA0003138603130000691
或其药学上可接受的盐，其中Y、R1、R2、R3和R4如式(I)所述。
本发明化合物可为例如式(IA)化合物：
Figure BDA0003138603130000692
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如式(I)所述。
式(IA)化合物可为例如式(IA-a)化合物：
Figure BDA0003138603130000693
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如式(I)所述。
本发明化合物可为例如式(IB)化合物：
Figure BDA0003138603130000701
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如式(I)所述。
式(IB)化合物可为例如式(IB-a)化合物：
Figure BDA0003138603130000702
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如式(I)所述。
本发明化合物可为例如式(IC)化合物：
Figure BDA0003138603130000703
Figure BDA0003138603130000711
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如式(I)所述。
式(IC)化合物可为例如式(IC-a)化合物：
Figure BDA0003138603130000712
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如式(I)所述。
本发明化合物可为例如式(ID)化合物：
Figure BDA0003138603130000713
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如式(I)所述。
式(ID)化合物可为例如式(ID-a)化合物：
Figure BDA0003138603130000721
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如式(I)所述。
优选地，R1为甲基。
在本发明化合物中，R2可为例如任选取代的C3-8环烷基。例如，R2可为式(A)基团：
Figure BDA0003138603130000722
其中
n为0、1、2或3；并且
R7为氢、烷基磺酰基、氰基、–CON(RA)2、-SON(RA)2、任选取代的C1-9杂芳基、羟基或烷氧基，其中每个RA独立地为H或烷基；或两个RA连同其所连接的原子一起组合以形成C2-9杂环基。
在本发明化合物中，R2可为例如任选取代的C1-6烷基，例如，任选取代的叔C3-6烷基。例如，R2可为式(B)基团：
Figure BDA0003138603130000723
Figure BDA0003138603130000731
其中R7为氢、烷基磺酰基、氰基、–CON(RA)2、-SON(RA)2、任选取代的C1-9杂芳基、羟基或烷氧基，其中每个RA独立地为H或烷基；或两个RA连同其所连接的原子一起组合以形成C2-9杂环基。
在本发明化合物中，R2可为例如任选取代的非芳族C2-9杂环基。
在本发明化合物中，R2可为例如：
Figure BDA0003138603130000732
Figure BDA0003138603130000733
–I、–SO2Me、
Figure BDA0003138603130000734
–SO2Ph、
Figure BDA0003138603130000735
–OMe、
Figure BDA0003138603130000736
–OCH2CF3、
Figure BDA0003138603130000737
Figure BDA0003138603130000738
Figure BDA0003138603130000741
Figure BDA0003138603130000751
在本发明化合物中，R3可为例如包含至少一个氮原子(例如，两个氮原子)的任选取代的单环C1-9杂芳基。例如，R3可为式(C)基团：
Figure BDA0003138603130000752
其中A为任选取代的单环C1-9杂芳基环。
在本发明的一些化合物中，A可为例如式(C1)基团：
Figure BDA0003138603130000753
其中R8为氢、卤素或任选取代的C1-6烷基。
在本发明的化合物中，R3可为例如：
Figure BDA0003138603130000761
在本发明的化合物中，R3可为例如：
Figure BDA0003138603130000762
在本发明化合物中，R4可为例如氢。
本发明化合物可为例如以下表1中列举的化合物或其药学上可接受的盐。
表1
Figure BDA0003138603130000763
Figure BDA0003138603130000771
Figure BDA0003138603130000781
Figure BDA0003138603130000791
Figure BDA0003138603130000801
Figure BDA0003138603130000811
Figure BDA0003138603130000821
Figure BDA0003138603130000831
Figure BDA0003138603130000841
Figure BDA0003138603130000851
本发明包括(在可能的情况下)本文所公开的化合物的个别非对映异构体、对映异构体、差向异构体和阻转异构体，以及其非对映异构体和/或对映异构体的混合物，包括外消旋混合物。尽管本文所公开的特定立体化学是优选的，但是其他立体异构体，包括非对映异构体、对映异构体、差向异构体、阻转异构体以及它们的混合物，也可以用于治疗ATR介导的疾病。无活性或活性较低的非对映异构体和对映异构体可能可用于例如与受体和激活机制有关的科学研究。
应当理解，某些分子可以多种互变异构形式存在。尽管实施例中可能指出仅一种互变异构体，但是本发明包括所有互变异构体。
本发明还包括化合物的药学上可接受的盐以及包含化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。化合物尤其可用于例如某些种类的癌症并且当癌症在患者中发展时减慢其进展。
本文所公开的化合物可以用于药物组合物中，其包含(a)化合物或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的载体。化合物可用于包含一种或多种其他活性药物成分的药物组合物中。化合物也可以用于其中本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐为唯一活性成分的药物组合物中。
光学异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
本文所公开的化合物可含有例如一个或多个立体异构源中心并且可作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、个别非对映异构体以及非对映异构体和/或对映异构体混合物而存在。本发明包括本文所公开的化合物的所有此类异构形式。意欲将以混合物的形式和作为纯或部分纯化的化合物的所有可能的立体异构体(例如，对映异构体和/或非对映异构体)都包括在本发明的范围内(即，作为纯化合物或以混合物的形式的立体异构源中心的左右可能的组合)。
本文所述的一些化合物可能含有旋转受阻的键，以使得两种单独的旋转异构体或阻转异构体可以被分离并发现具有可能有利的不同的生物活性。意欲将所有可能的阻转异构体包括在本发明的范围内。
本文所述的一些化合物可能含有烯属双键，并且除非另外指明，否则意指包括E和Z几何异构体。
本文所述的一些化合物可存在不同的氢连接点，称为互变异构体。实例为酮和它的烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构体。个别互变异构体以及其混合物均由本发明涵盖。
本文所公开的具有一个或多个不对称中心的化合物可以通过本领域熟知的方法分离为非对映异构体、对映异构体等。
替代地，对映异构体和其他具有手性中心的化合物可以通过使用光学上纯的起始物质和/或已知构型的试剂的立体定向合成来合成。
代谢物–前药
本发明包括治疗活性代谢物，其中代谢物本身落入权利要求的范围之内。本发明还包括前药，其为在将其施用于患者时或在施用于患者之后转化为要求保护的化合物的化合物。在一些情况下，本申请的要求保护的化学结构可能本身为前药。
同位素富集的衍生物
本发明包括在分子内的一个或多个位置处同位素富集的分子。因此，富集氘的化合物落入权利要求的范围内。
制备本发明化合物的方法
可以使用本领域已知的反应和技术以及本文所述的反应和技术来制备本发明化合物。
方法A
本发明化合物可以如方案A中所示和本文所述进行制备。可以在标准条件下将可商购获得的4-氰基-7-氮杂吲哚水解为酸并酯化。可以通过用氧化剂(例如，mCPBA)进行7-氮杂氧化，然后用甲磺酰氯进行氯化，来实现6位的区域专一性氯化。吲哚氮可以用合适的保护基(PG)(例如SEM或THP)保护。在可任选地通过钯(0)或铜(I)催化的SNAr条件下，可以用适当取代的吗啉置换6位氯。然后可以通过合适的还原剂(例如，LiBH4或DIBAL-H)还原成醇来对酯进行衍生化，通过形成甲磺酸盐或碘代基团进行活化并且用甲磺酸钠进行置换以形成甲基砜。在碱和相转移催化剂的存在下，可以使用二溴乙烷完成苄基位置的环丙烷化。然后，氮杂吲哚的脱保护得到关键中间体，可以通过以适当的芳基碘或杂芳基碘(R3-I)的钯或铜催化偶联对其进行衍生化，以生成本发明化合物。在R3带有保护基以促进取代反应的情况下，脱保护步骤可能需要使用酸、碱和/或氟化物条件，以得到本发明化合物。
方案A
Figure BDA0003138603130000881
方法B
本发明化合物还可以如方案B中所示和本文所述进行制备。可以通过7-氮杂基团进行氧化并且以硫酸二甲酯进行甲基化来将可商购获得的4-氯-7-氮杂吲哚活化为亲和取代。加入适当取代的吗啉，然后原位消除甲醇，得到6-吗啉代氮杂吲哚。然后可以通过铜介导的芳基化反应来添加芳基或杂芳基(R3)。根据杂芳基的性质，在此偶联反应之前可能需要保护基保持在适当的位置。可以多种不同方式将4-氯基团衍生化，以提供本发明化合物例如，可使用钯或铜介导偶联，以在R2位置安装芳基或杂芳基。替代地，如果R2为取代的胺，则在SNAr条件下或在布赫瓦尔德型偶联条件下可能会发生氯化物置换。也可以使用硫化物置换4-氯基团，其可被任选地氧化以生成砜。在R3带有保护基的情况下，脱保护步骤可能需要使用酸、碱和/或氟化物条件，以得到本发明化合物。
方案B
Figure BDA0003138603130000891
方法C
本发明化合物可以由关键中间体A制备，其可以如方案C中所示和本文所述进行制备。可以通过将适当的醛与水合肼和丙烯腈缩合来制备保护的5-氨基吡唑。然后，在回流乙酸中以二烷基草酰乙酸盐进行缩合，以生成取代的氮杂吲唑。用三氟甲磺酸酐活化羟基，之后用吗啉衍生物进行亲核置换，生成关键中间体A。
方案C
Figure BDA0003138603130000901
方法D
中间体A可通过如方案D中所示和本文所述将烷基酯转化成基团来转化成本发明化合物。例如，用还原基(例如，DIBAL-H、LiBH4或NaBH4)处理中间体A，生成伯醇，其可以用试剂例如MsCl或TsCl进行活化。用烷基磺酸盐置换离去基团提供了苄基砜，其可以在碱性条件下用烷基卤进行烷基化。然后如方法A中所述进行脱保护和芳基化，得到本发明化合物。
方案D
Figure BDA0003138603130000902
方法E
本发明化合物可以如方案E中所示和本文所述由中间体A制备。中间体A可以用烷基化剂如甲基溴化镁处理，以将烷基酯基团转化为叔醇。此物质可如方法A中所述进行脱保护和芳基化，以得到本发明化合物。
方案E
Figure BDA0003138603130000911
方法F
本发明化合物可以如方案F中所示和本文所述由中间体A制备。中间体A可以在酸性条件下脱保护，然后在铜催化的条件下芳基化。然后可以将酯基还原，并且任选地在碘化锂的存在下用剂(例如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯)活化。然后用氰化钠进行置换，看提供芳基乙腈，本发明示例性化合物。这种类型的化合物可以在碱的存在下用烷基卤进行烷基化，以提供二烷基化的芳基乙腈，其为本发明的化合物。如果R-X为二卤代烷，则将形成对应的环状衍生物，其中两个R基团形成3-7元环。替代地，可以在光延(Mitsunobu)条件下将伯醇与氰醇偶联，以直接得到腈衍生物。腈也可以在碱性条件下或在金属催化剂的存在下水解为伯酰胺，以提供本发明化合物。
方案F
Figure BDA0003138603130000912
方法G
本发明化合物可以如方案G中所示和本文所述进行制备。可以在钯催化下用芳基硼酸处理N-保护的5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，以安装适当的R2基团。在可任选地通过钯(0)或铜(I)催化的SNAr条件下，可以用适当取代的吗啉置换第二氯取代基。如方法A中所述除去保护基，之后进行芳基化，得到本发明化合物。
方案G
Figure BDA0003138603130000921
方法H
本发明化合物可以如方案H中所示和本文所述进行制备。向方法A中所述的保护的氮杂吲哚中加入烷基格氏试剂以生成叔醇。如方法A中所述除去氮杂吲哚上的保护基，之后进行芳基化，得到本发明化合物。
方案H
Figure BDA0003138603130000922
方法I
本发明化合物可以如方案I中所示和本文所述由中间体A制备。可以将中间体A的酯水解成对应的酸，然后使用合适的偶联试剂(例如，EDC或HATU)在酰胺形成条件下用酰胺处理。然后，氮杂吲哚的脱保护得到关键中间体，可以通过以适当的芳基碘或杂芳基碘(R3-I)的钯或铜催化偶联对其进行衍生化，以生成本发明化合物。在R3带有保护基以促进取代反应的情况下，脱保护步骤可能需要使用酸、碱和/或氟化物条件，以得到本发明化合物。
方案I
Figure BDA0003138603130000931
方法J
本发明化合物可以如方案J中所示和本文所述进行制备。在标准条件(例如，LiOH或NaOH水溶液)下，可以将方法F的酯中间体水解成对应的酸。可以使用活化剂(例如，CDI或EDC)将此酸与肼偶联，以生成酰肼。这可以被甲酰化(R＝H)或酰化(R＝烷基、芳基)，以得到二酰基肼，其可以被环化以得到本发明化合物。如果用POCl3进行环化，则产生噁二唑。如果用劳森试剂(Lawesson reagent)进行环化，则产生噻二唑。在R3带有保护基以促进这些环化的情况下，脱保护步骤可能需要使用酸、碱和/或氟化物条件，以得到本发明化合物。
方案J
Figure BDA0003138603130000941
方法K
本发明的化合物可以如方案K中所示和本文所述进行制备。在可任选地通过钯(0)或铜(I)催化的SNAr条件下，可以用适当取代的吗啉置换5-氯-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶。可以通过以适当的芳基碘或杂芳基碘(R3-I)的钯或铜催化偶联来对三唑基氮进行衍生化，以安装适当的R3基团。可以通过用氧化剂(例如，mCPBA)进行3-氮杂氧化，然后用甲磺酰氯进行氯化，来实现7位的区域专一性氯化。可以多种不同方式将7-氯基团衍生化，以提供本发明化合物例如，可使用钯或铜介导偶联，以在R2位置安装芳基或杂芳基。替代地，如果R2为取代的胺，则在SNAr条件下或在布赫瓦尔德型偶联条件下可能会发生氯化物置换。也可以使用硫化物置换4-氯基团，其可被任选地氧化以生成砜。在R3带有保护基以促进这些环化的情况下，脱保护步骤可能需要使用酸、碱和/或氟化物条件，以得到本发明化合物。
方案K
Figure BDA0003138603130000951
方法L
可以通过以强碱进行金属化并以合适的甲酰化剂(诸如甲酸乙酯)进行俘获来将2,6-二氟-4-碘吡啶甲酰化。可以将所得醛与适当取代的吡唑肼缩合，以形成对应的肼，通过加热至高温来将其环化成氮杂吲唑。可以在SNAr条件下通过适当取代的吗啉置换氮杂吲唑上的氟取代基，以提供关键中间体B。用合适的保护基保护吡唑NH，得到关键中间体C，通常为N-保护的区域异构体的混合物。
方案L
Figure BDA0003138603130000961
方法M
本发明化合物可以如方案M中所示和本文所述进行制备，可以在钯催化下用芳基硼酸处理关键中间体C，以安装适当的R2基团。除去保护基，得到本发明化合物。
方案M
Figure BDA0003138603130000962
方法N
本发明化合物可以如方案N中所示和本文所述进行制备。可以用烷基锂或烷基卤化镁将关键中间体C金属化，以生成芳基锂或芳基溴化镁，其可以添加到合适的酮中以生成叔醇衍生物。在酮含有一个或多个氘富集的位置的情况下，所得产物也将为同位素氘富集的。除去保护基，得到本发明化合物。替代地，此化学可以在不存在保护基的情况下使用关键中间体B进行，以直接提供本发明化合物。
方案N
Figure BDA0003138603130000971
方法O
本发明化合物可以如方案O中所示和本文所述进行制备。可用基于碳、氮或硫的亲核试剂处理关键中间体C，以置换碘代基并安装合适的R2基团。除去保护基，得到本发明化合物。
方案O
Figure BDA0003138603130000972
方法P
本发明化合物可以如方案P中所示和本文所述进行制备。用溴化剂处理可以将溴原子引入到氮杂吲唑环的3位，从而提供本发明化合物。在Pd催化下用烷基、乙烯基或芳基锡烷处理，提供本发明化合物。
方案P
Figure BDA0003138603130000981
方法Q
本发明化合物可以如方案Q中所示和本文所述进行制备。可以将2,6-二氟-4-碘烟醛与肼环化以形成6-氟-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，然后其可与取代的吗啉进行SNAr反应。所得中间体可与2-氰基丙烷在碱性条件下进行第二次SNAr反应，以得到二取代的氮杂吲唑环体系。在氮杂吲唑的NH上进行乌尔曼偶联，之后进行脱保护，提供本发明化合物。
方案Q
Figure BDA0003138603130000982
方法R
本发明化合物可以如方案R中所示和本文所述进行制备。通过双(频那醇合)二硼、钯催化剂和碱处理，可以将中间体C转化为硼酸盐试剂。然后可以在钯催化下用芳基卤化物或三氟甲磺酸处理此硼酸盐，以安装合适的R2基团。除去保护基，得到本发明化合物。
方案R
Figure BDA0003138603130000991
方法S
本发明化合物可以如方案R中所示和本文所述进行制备。可以在5位将中间体C氯化。可以在钯催化下用芳基硼酸或芳基硼酸酯处理所得中间体，以安装合适的R2基团。除去保护基，得到本发明化合物。
方案S
Figure BDA0003138603130001001
方法T
本发明化合物可以如方案T中所示和本文所述进行制备。可以用取代的吗啉处理2,6-二氟-4-碘吡啶-3-甲醛，以选择性置换6-氟取代基。进行醛的氧化，之后与适当保护的杂环肼形成酰肼。可以在碱性条件下将酰肼环化，以形成碘吡唑并吡啶酮环体系。此中间体可与碳、氧或硫亲核试剂发生SNAr取代反应，或优选地可以在钯催化下用芳基硼酸处理，以安装适当的R2基团。随后除去保护基，提供本发明化合物。
方案T
Figure BDA0003138603130001011
治疗方法
本发明化合物可以用于通过向受试者施用有效量的本发明化合物来治疗受试者的ATR激酶介导的疾病或病状。
疾病或病状的症状可为细胞过度增殖。例如，疾病或病状可为癌症。癌症可为例如上皮癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。癌症可为例如实体瘤。
癌症的非限制性实例包括前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、脑癌、神经胶质瘤、肺癌、唾液腺癌、胃癌、胸腺上皮癌、甲状腺癌、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、结肠癌和肝癌。
上皮癌的非限制性实例包括甲状腺脑样上皮癌、家族性甲状腺脑样上皮癌、腺泡上皮癌、腺泡状上皮癌、腺囊性上皮癌、腺样囊性上皮癌、腺瘤性上皮癌、肾上腺皮质上皮癌、肺泡上皮癌、肺泡细胞上皮癌、基底细胞上皮癌、基底细胞性上皮癌、基底样上皮癌、基底鳞状细胞上皮癌、细支气管肺泡上皮癌、细支气管上皮癌、支气管上皮癌、髓状上皮癌、胆管细胞上皮癌、绒毛膜上皮癌、胶样上皮癌、粉刺样上皮癌、主体上皮癌、筛状上皮癌、铠甲状上皮癌、皮肤上皮癌、柱状上皮癌、柱状细胞上皮癌、导管上皮癌、硬上皮癌、胚胎上皮癌、脑样上皮癌、表皮样上皮癌、腺样上皮癌、外生性上皮癌、溃疡性上皮癌、纤维上皮癌、胶状上皮癌、凝胶状上皮癌、巨细胞上皮癌、巨大细胞上皮癌、腺上皮癌、颗粒细胞上皮癌、毛基质上皮癌、多血上皮癌、肝细胞上皮癌、许特耳氏细胞上皮癌、玻璃样上皮癌、肾上腺样上皮癌、婴儿胚胎上皮癌、原位上皮癌、表皮内上皮癌、上皮内上皮癌、克氏上皮癌、库尔契茨基氏细胞癌、大细胞上皮癌、豆状上皮癌、豆状上皮癌、脂肪瘤上皮癌、淋巴上皮癌、髓样上皮癌、髓质上皮癌、黑色素上皮癌、软上皮癌、粘液性上皮癌、粘液上皮癌、粘液细胞上皮癌、粘液表皮样上皮癌、粘液上皮癌、粘液质上皮癌、粘液瘤样上皮癌、鼻咽上皮癌、燕麦细胞上皮癌、骨化上皮癌、骨样上皮癌、乳头状上皮癌、门静脉周上皮癌、浸润前上皮癌、棘细胞上皮癌、软糊状上皮癌、肾脏肾细胞上皮癌、储备细胞上皮癌、肉瘤样上皮癌、施耐德氏上皮癌、硬性上皮癌、阴囊上皮癌、印戒细胞上皮癌、单纯上皮癌、小细胞上皮癌、马铃薯状上皮癌、球状细胞上皮癌、梭形细胞上皮癌、海绵状上皮癌、鳞状上皮癌、鳞状细胞上皮癌、串状上皮癌、毛细管扩张上皮癌、血管扩张上皮癌、过渡性细胞上皮癌、结节性上皮癌、结节状上皮癌、疣状上皮癌和绒毛状上皮癌。
肉瘤的非限制性实例包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、艾伯内西氏肉瘤、脂肪肉瘤、脂肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色瘤肉瘤、绒毛膜上皮癌、胚胎性肉瘤、威廉氏肿瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多发性色素性出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、詹森氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、库普弗细胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤性肉瘤、骨旁肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯氏肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤和毛细血管扩张性肉瘤。
白血病的非限制性实例包括急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性早幼粒细胞白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血性白血病、嗜碱粒细胞白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞血病、皮肤白血病、胚胎白血病、嗜酸粒细胞白血病、格罗斯氏白血病、毛细胞白血病、成血性白血病、成血细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞白血病、成淋巴性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、成小髓细胞性白血病、单核细胞白血病、成髓细胞白血病、髓细胞白血病、髓样粒细胞白血病、粒-单核细胞白血病、内格利白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞白血病、李德尔氏细胞白血病、希林氏白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病和未分化细胞白血病。
黑色素瘤的非限制性实例包括肢端-雀斑样痣性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、良性幼年黑素瘤，克劳德曼黑素瘤、S91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤、幼年黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、恶性黑素瘤、结节状黑素瘤、指甲下黑素瘤和浅表扩散性黑素瘤。
本发明化合物可以通过选自由以下组成的组的途径施用：口服、舌下、经颊、透皮、皮内、肌内、肠胃外、静脉内、动脉内、颅内、皮下、眶内、心室内、脊柱内、腹膜内、鼻内、吸入、肿瘤内和局部施用。
本发明方法可包括将受试者鉴别为ATR抑制剂疗法的候选者的步骤。例如，可通过对以下进行确定来将受试者鉴别为ATR抑制剂疗法的候选者：(i)受试者是否具有ATM信号传导级联有缺陷的癌症；(ii)受试者是否具有表达癌症驱动基因或癌基因的遗传异常的癌症、癌细胞或细胞；(iii)受试者是否具有参与碱基切除修复的蛋白和基因有一个或多个缺陷的癌症、癌细胞或细胞；(iv)受试者是否具有参与同源重组的蛋白或基因有缺陷的癌症；(v)受试者是否具有与对ATR抑制剂的敏感性或ATR的遗传扰动有关的蛋白或基因有缺陷的癌症；或(vi)受试者是否具有遗传或蛋白特征与ATR抑制剂的敏感性有关的癌症。
所描述的化合物、组合物和方法可用于治疗患有ATM信号传导级联有异常的癌症的受试者。例如，ATM信号传导级联的异常可为例如以下蛋白/基因中的一种或多种表达或活性改变，所述蛋白/基因包括但不限于：ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP和SMC1。可以如下鉴别ATM信号传导的异常：20％或更大的CHK2磷酸化的变化可指示ATM信号传导级联的异常，或者细胞不能响应于双链DNA断裂来停滞在细胞周期的G1和S期可指示ATM信号传导级联的异常。
所描述的化合物、组合物和方法可用于治疗具有癌症驱动蛋白癌基因的表达异常的癌症、癌细胞或细胞的受试者。例如，癌细胞可具有导致以下蛋白/基因中的一种或多种的表达或活性改变的遗传异常，所述蛋白/基因包括但不限于KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、MYC、MOS、E2F、CDC25A、CDC4、CDK2、CCNE1、CCNA1、DNAPK、APOBEC3、CDC6和RB1。
所描述的化合物、组合物和方法可用于治疗具有参与碱基切除修复的蛋白或基因有一个或多个异常的癌症、癌细胞或细胞的受试者。例如，碱基切除修复蛋白的异常可为以下蛋白/基因中的一种或多种的表达或基因的改变，所述蛋白/基因包括但不限于UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNA糖基化酶)；APE1、APEX2(AP核酸内切酶)；LIG1、LIG3(DNA连接酶I和III)；XRCC1(LIG3附属)；PNK、PNKP(多核苷酸激酶和磷酸酶)；PARP1、PARP2(聚(ADP-核糖)聚合酶)；PolB、PolG(聚合酶)；FEN1(核酸内切酶)或Aprataxin。
所描述的化合物、组合物和方法可用于治疗具有参与同源重组的蛋白或基因有一个或多个异常的癌症、癌细胞或细胞的受试者。例如，同源重组的异常可为以下蛋白/基因中的一种或多种的表达或活性改变，所述蛋白/基因包括但不限于：BRCA1、BRCA2、MRE11、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54L、NBN、ATM、H2AX、PALB2、RPA、BRIP1、BARD1、ATR、ATRX、CHK1、CHK2、MDM2、MDM4、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG和FANCL。
所描述的化合物、组合物和方法可用于治疗具有与对ATR抑制剂的敏感性或ATR信号传导通路的遗传扰动有关的蛋白或基因有一个或多个异常的癌症、癌细胞或细胞的受试者。例如，与对ATR抑制剂的敏感性或ATR的遗传扰动有关的基因异常可为以下蛋白/基因中的一种或多种的表达或活性改变，所述蛋白/基因包括但不限于：ATR、CHK1、ERCC1、ERCC2、RAD17、RAD1、RAD9A、ERCC4、ATM、FANCE、GCP3、IDH1、PALB2、PMS2、ARID1A、SLX4、MSH4、RRM2、POLA、POLD1、RRM1、WEE1、CLSPN、PGBD5、XRCC1、XRCC3、XRCC5、KDM5D、CDC6、SLFN11、TLK1和TLK2
本领域已知许多用于确定肿瘤是否具有蛋白或基因的异常的方法。例如，可对肿瘤样本执行每个指定基因(例如，UNG、PARP1或LIG1)的基因组DNA或mRNA产物的测序，以确定是否存在预期调节基因产物的功能或表达的突变。除突变失活外，肿瘤细胞还可以通过将启动子区域甲基化来调节基因，导致基因表达降低。这最常使用甲基化特异性聚合酶链反应(PCR)定量感兴趣的碱基切除修复基因的启动子的甲基化水平来评估。DNA修复基因启动子甲基化的分析为可商购获得的。
基因的表达水平可以通过使用标准技术(例如，定量逆转录酶偶联聚合酶链反应(RT-PCR)、针对基因表达的RNA-Seq和针对蛋白表达的免疫组织化学(IHC))直接定量每个基因的mRNA和蛋白产物水平来评估。(分别)导致蛋白异常过表达或表达不足的基因扩增或缺失还可通过使用对感兴趣的基因具有特异性的探针的FISH(荧光原位杂交)分析来测量。
上文所述的方法(基因序列、启动子甲基化和mRNA表达)也可用于表征其他感兴趣的基因或蛋白的状态(例如，表达或突变)，例如，肿瘤表达的破坏DNA的癌基因或细胞DNA修复途径的缺陷。
所描述的化合物、组合物和方法可用于治疗罹患遗传特征与对ATR抑制剂的敏感性有关的癌症的受试者。在一些实施方案中，遗传特征为以下中的一个或多个：细胞具有特征在于在不存在HTERT和/或ATRX mRNA的情况下的细胞转化或蛋白表达的端粒延长替代机制(ALT)；存在C环或部分双链且环形染色体外端粒重复序列(ECTR)；存在长度不同的端粒和ALT相关早幼粒细胞白血病(PML)核小体(APB)的阳性染色。
有几种确定细胞中的ALT特征的方法。这些方法的非限制性实例包括：可以通过蛋白质印迹、免疫组织化学(IHC)或通过mRNA表达(qRT-PCR)分析来测量HTERT和ATRX表达；可以在PCR分析中测量C环的存在；可以通过端粒限制性片段分析(TRF)来测量长度不同的端粒的存在，所述分析使用末端限制性片段的长度分布测量细胞群体中端粒长度的异质范围；以及可以使用IHC通过与针对端粒DNA和PML蛋白的探针共染色来完成针对APB的存在的染色。
药物组合物
用于本文所述的方法的化合物优选地配制成药物组合物，以用于以合适于体内施用的生物相容形式向人类受试者施用。药物组合物通常包含如本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。某些药物组合物可以包含一种或多种本文所述的另外的药物活性剂。
本文所述的化合物还可以游离碱的形式；以盐、两性离子、溶剂化物的形式；或作为其前药或药物组合物使用。所有形式均在本发明的范围内。如本领域的技术人员所理解的，根据所选择的施用途径，化合物、其盐、两性离子、溶剂化物、前药或药物组合物可以多种形式向患者施用。用于本文所述的方法的化合物可例如通过口服、肠胃外、经颊、舌下、经鼻、经直肠、贴剂、泵或透皮施用来施用，并且对应地配制药物组合物。肠胃外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、经直肠和局部施用方式。肠胃外施用可通过在选定的时间段内连续输注来进行。
对于人使用，本发明的化合物可以单独或与关于预期施用途径和标准药学实践选择的药物载体混合施用。因此，根据本发明的所用的药物组合物可以常规方式使用包括赋形剂和助剂的一种或多种生理上可接受的载体来配制，所述载体有利于将本发明的化合物加工成可药用的制备剂。
本发明还包括可含有一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。在制作本发明的药物组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂来稀释或以例如胶囊、小袋、纸或其他容器形式封闭在此类载体内。当赋形剂充当稀释剂时，其可为充当活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体材料(生理盐水)。因此，组合物可以片剂、散剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬液、乳液、溶液、糖浆以及软和硬明胶胶囊的形式存在。如本领域中已知的，稀释剂的类型可以根据预期的施用途径而变化。所得组合物可包含另外的剂，例如防腐剂。
赋形剂或载体是基于施用方式和途径来选择的。合适的药物载体以及用于药物制剂的药物必需品描述于作为本领域中熟知的参考文献的Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第21版,Gennaro,编,Lippincott Williams&Wilkins(2005)以及USP/NF(美国药典/国家处方集)中。合适的赋形剂的实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包含：润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。其他示例性赋形剂描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版,Rowe等人编,Pharmaceutical Press(2009)中。
这些药物组合物可以常规方式制造，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制作、磨细、乳化、装入胶囊、包埋或冻干工艺。本领域熟知的用于制作制剂的方法见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Gennaro编,LippincottWilliams&Wilkins(2005)和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编,1988-1999,Marcel Dekker,New York。正确的制剂取决于所选的施用途径。此类组合物的制剂和制备剂为医药配制领域的技术人员所熟知。在制备制剂时，可在与其他成分组合之前将活性化合物研磨以提供适当颗粒大小。如果活性化合物基本上不可溶，则可将其研磨至颗粒大小小于200目。如果活性化合物基本上可溶于水，则可通过研磨来调整颗粒大小以在制剂中提供基本上均一的分布，例如约40目。
剂量
用于本文所述的方法的化合物、或其药学上可接受的盐或前药、或其药物组合物的剂量可根据许多因素而变化，所述因素例如：化合物的药效学性质；施用方式；接受者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；治疗的频率和同时治疗的类型(如果有的话)；以及化合物在待治疗动物中的清除率。本领域技术人员可基于上述因素确定适当的剂量。用于本文所述的方法的化合物可最初以合适的剂量施用，所述剂量可根据临床反应按需要进行调整。一般来说，本发明化合物的合适的日剂量将为化合物有效产生治疗效果的最低剂量的量。这种有效剂量通常将取决于上文所述的因素。
本发明化合物可以单一剂量或多个剂量向患者施用。当施用多个剂量时，剂量可以彼此分开例如1-24小时、1-7天、1-4周或1-12个月。可以根据时间表施用化合物或可以在没有预定时间表的情况下施用化合物。可以例如每天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次；每2天、每3天、每4天、每5天或每6天；每周1、2、3、4、5、6或7次；每月1、2、3、4、5或6次；或每年1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次施用活性化合物。应当理解，对于任何特定受试者，应当根据个体需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断随时间调整特定剂量方案。
尽管主治医生最终决定适当的量和剂量方案，但是本发明化合物的有效量可为例如每天总剂量例如在0.05mg与3000mg之间的本文所述的任何化合物。替代地，可使用患者体重计算剂量的量。此类剂量范围可包括例如在10-1000mg之间(例如，50-800mg)。在一些实施方案中，施用50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg化合物。
在本发明的方法中，向患者施用多个剂量的本发明化合物的时间段可以变化。例如，在一些实施方案中，在1-7天、1-12周或1-3个月的时间段内向患者施用本发明化合物的剂量。在一些实施方案中，在例如4-11个月或1-30年的时间段内向患者施用化合物。在一些实施方案中，在症状发作时向患者施用化合物。在这些实施方案中的任一个中，所施用的化合物的量可以在施用时间段内变化。当每天施用化合物时，可例如每天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次施用。
制剂
使用本文所述的任何方法，鉴别为能够治疗本文所述的任何病状的化合物可以与药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂一起以单位剂型向患者或动物施用。用于这种疗法的化合物可以通过药物化学领域中已知的任何标准技术来生产和分离。可以采用常规药学实践来提供合适的制剂或组合物，以将所鉴别的化合物向罹患疾病或病状的患者施用。可以在患者有症状之前开始施用。
用于本发明的化合物(例如，本发明化合物)或其药物组合物的施用的示例性途径包括口服、舌下、经颊、透皮、皮内、肌内、肠胃外、静脉内、动脉内、颅内、皮下、眶内、心室内、脊柱内、腹膜内、鼻内、吸入和局部施用。化合物理想地与药学上可接受的载体一起施用。配制用于治疗本文所述的病症的本文所述的化合物的药物制剂也是本发明的一部分。
用于口服施用的制剂
本发明考虑的药物组合物包括配制用于口服施用的那些(“口服剂型”)。口服剂型可为例如片剂、胶囊、液体溶液或混悬液、散剂、液体或固体晶体的形式，其含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉(包括马铃薯淀粉)、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；制粒剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、淀粉(包括马铃薯淀粉)、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐或海藻酸)；粘合剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸铝镁、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和抗粘剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石粉)。其他药学上可接受的赋形剂可为着色剂、调味剂、增塑剂、保湿剂、缓冲剂等。
用于口服施用的制剂还可呈现为咀嚼片、硬明胶胶囊(其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合)或软明胶胶囊(其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)。散剂、颗粒剂和丸剂可以使用上文在片剂和胶囊下提及的成分，以常规方式使用例如混合器、流化床设备或喷雾干燥设备来制备。
可以构造口服使用的控制释放制剂以通过控制活性原料药的溶解和/或扩散来释放活性药物。可以采用多个策略中的任一个以获得控制释放和目标血浆浓度相对于时间的曲线。在一个实例中，控制释放通过适当选择各种制剂参数和成分(包括例如各种类型的控制释放组合物和包衣)来获得。实例包括单个或多个单位片剂或胶囊组合物、油溶液、混悬液、乳液、微胶囊、微球、纳米颗粒、贴剂以及脂质体。在一些实施方案中，组合物包含可生物降解、pH和/或温度敏感的聚合物包衣。
溶解或扩散控制释放可通过适当包衣化合物的片剂、胶囊、丸剂或颗粒制剂或通过将化合物并入适当基质中来实现。控制释放包衣可以包含上文提及的包衣物质和/或例如虫胶、蜂蜡、糖蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3-丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇中的一种或多种。在控制释放基质制剂中，基质材料还可以包括例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、卡波姆934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤化氟碳。
可以并入本发明化合物和组合物以用于口服施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油混悬液以及以食用油(例如，棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液以及酏剂和类似药物媒介物。
用于肠胃外施用的制剂
用于本发明的方法的本文所述的化合物可以如本文所述以药学上可接受的肠胃外(例如，静脉内或肌内)制剂施用。药物制剂还可以含有常规无毒的药学上可接受的载体和佐剂的剂型或制剂肠胃外(静脉内、肌内、皮下等)施用。具体地，适用于肠胃外施用的制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可包含悬浮剂和增稠剂。例如，为制备此类组合物，可将本发明化合物溶解或悬浮在肠胃外可接受的液体媒介物中。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水(通过添加适量的盐酸、氢氧化钠或合适的缓冲液将水调节至合适pH)、1,3-丁二醇、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。水性制剂还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。关于肠胃外制剂的另外信息可见于例如美国药典-国家处方集(USP-NF)，其以引用的方式并入本文。
肠胃外制剂可以是被USP-NF鉴别为适合于肠胃外施用的5种一般类型的制备剂中的任一种：
(1)“药物注射液”：原料药(例如，本发明化合物)或其溶液的液体制备剂；
(2)“注射用药”：呈干燥固体的原料药(例如，本发明化合物)，其将与适当的无菌媒介物组合以用于以药物注射液的形式肠胃外施用；
(3)“药物注射乳液”：溶解或分散在合适的乳液介质中的原料药(例如，本发明化合物)的液体制备剂；
(4)“药物注射混悬液”：悬浮在合适的液体介质中的原料药(例如，本发明化合物)的液体制备剂；以及
(5)“可注射混悬液用药”：呈干燥固体的原料药(例如，本发明化合物)，其将与适当的无菌媒介物组合以用于以药物注射混悬液的形式肠胃外施用。
肠胃外施用的示例性制剂包括在与表面活性剂(例如，羟丙基纤维素)适当混合的水中制备的化合物的溶液。也可以在甘油、液体聚乙二醇、DMSO以及其与或不与酒精的混合物中以及在油中制备分散液。在普通储存和使用条件下，这些制备剂可以含有防腐剂以防止微生物生长。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第21版,Gennaro编,Lippincott Williams&Wilkins(2005)和2013年出版的United States Pharmacopeia:The National Formulary(USP36NF31)中。
肠胃外施用的制剂可以例如包含赋形剂、无菌水或盐水、聚烷二醇(例如聚乙二醇)、植物来源的油或氢化萘。可使用生物相容性可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物控制化合物的释放。化合物的其他潜在可用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入的制剂可含有赋形剂(例如乳糖)或者可为含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、肝胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者可为以滴鼻剂的形式或作为凝胶施用的油性溶液。
可以配制肠胃外制剂以用于快速释放或持续/延长释放化合物。用于肠胃外释放化合物的示例性制剂包括：水溶液、复原散剂、共溶剂溶液、油/水乳液、混悬液、基于油的溶液、脂质体、微球和聚合物凝胶。
组合
本发明的化合物可以与一种或多种另外的剂组合向受试者施用，所述剂例如：
(a)细胞毒性剂；
(b)抗代谢物；
(c)烷基化剂；
(d)蒽环类；
(e)抗生素；
(f)抗有丝分裂剂；
(g)激素疗法；
(h)信号转导抑制剂；
(i)基因表达调节剂；
(j)凋亡诱导剂；
(k)血管生成抑制剂；
(l)免疫治疗剂；
(m)DNA损伤修复抑制剂；
或
其组合。
细胞毒性剂可为例如放线菌素D、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、两性霉素、安吖啶、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗(Bacille Calmette-Guérin；BCG)、苯达莫司汀、贝沙罗汀(bexarotene)、贝伐珠单抗(bevacuzimab)、博来霉素、硼替佐米(bortezomib)、白消安、卡培他滨、卡铂、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀、西妥昔单抗(cetuximab)、顺铂、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨(clofarabine)、秋水仙碱、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、松胞菌素B、达卡巴嗪、更生霉素、阿法达贝泊汀(darbepoetinalfa)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素、1-脱氢睾酮、地尼白介素(denileukin)、地塞米松、右雷佐生、二羟基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、双硫仑、多西他赛、多柔比星、依米丁、表柔比星、厄洛替尼(erlotinib)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、雌莫司汀、溴化乙锭、依托泊苷、依维莫司(everolimus)、非格司亭、非纳索特(finasunate)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨、氟脲嘧啶(5-FU)、氟维司群(fulvestrant)、更昔洛韦、格尔德霉素、吉西他滨、糖皮质激素、短杆菌肽D、乙酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼(imatinib)、伊立替康、干扰素、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊沙匹隆(ixabepilone)、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑、亚叶酸(leucovorin)、左旋咪唑、利多卡因、洛莫司汀、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氯苯氨啶(metoprine)、甲硝唑、光辉霉素(mithramycin)、丝裂霉素C、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞(pemetrexed)、喷司他丁、帕立非明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、普卡霉素、卟吩姆钠、普鲁卡因、丙卡巴肼、普萘洛尔、嘌呤霉素、奎纳克林、根赤壳菌素、放射性同位素、雷替曲塞、雷帕霉素、拉布立酶(rasburicase)、柳孢菌酰胺A(salinosporamide A)、沙格司亭、舒尼替尼(sunitinib)、替莫唑胺、替尼泊苷、丁卡因、6-硫鸟嘌呤、塞替派、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡、维A酸、戊柔比星(valrubicin)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、唑来膦酸盐(zoledronate)或其组合。
抗代谢物可为例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪、克拉屈滨、培美曲塞、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、巯基嘌呤、氟达拉滨、普拉曲沙(pralatrexate)、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、奈拉滨、三甲曲沙、硫鸟嘌呤、喷司他丁或其组合。
烷基化剂可为例如氮芥、塞替派、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(BSNU)、洛莫司汀(CCNU)、环磷酰胺、白消安、二溴甘露醇、链脲佐菌素、丝裂霉素C、顺二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂、六甲蜜胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、六甲三聚氰胺、六甲蜜胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、链佐星、卡铂、顺铂、奥沙利铂、乌拉莫司汀、苯达莫司汀、曲贝替定(trabectedin)、司莫司汀或其组合。
蒽环类可为例如柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、阿多柔比星、氨柔比星、安那霉素(annamycin)、卡柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、戊柔比星(valrubicin)或其组合。
抗生素可为例如更生霉素、博来霉素、光辉霉素、氨茴霉素(AMC)、氨比西林、巴氨西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、替卡西林、氨曲南、亚胺培南、多尼培南(doripenem)、厄他培南(ertapenem)、美罗培南、头孢菌素类、克拉霉素、地红霉素、罗红霉素、泰利霉素(telithromycin)、林可霉素、普那霉素、奎奴普丁、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、妥布霉素、链霉素、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺异噁唑、地美环素、米诺环素、土霉素、四环素、青霉素、阿莫西林、头孢氨苄、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、强力霉素、克林霉素、甲硝唑、替加环素(tigecycline)、氯霉素、甲硝唑、替硝唑、呋喃妥因、万古霉素、替考拉宁、替拉万星(telavancin)、雷奈佐利(linezolid)、环丝氨酸、利福霉素、多粘菌素B、杆菌肽、紫霉素、卷曲霉素、喹诺酮、柔红霉素、多柔比星、4’-脱氧多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素c、米托蒽醌、或其组合。
抗有丝分裂剂可为例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、多西他赛、雌莫司汀、伊沙匹隆、紫杉醇、类美登素(maytansinoid)、多拉司他汀(dolastatin)、念珠藻素(cryptophycin)或其组合。
信号转导抑制剂可以为例如伊马替尼、曲妥珠单抗、厄洛替尼、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼、替西罗莫司(temsirolimus)、维莫非尼(vemurafenib)、拉帕替尼(lapatinib)、硼替佐米、西妥昔单抗、帕尼单抗(panitumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、吉非替尼(gefitinib)、STI 571、雷帕霉素、夫拉平度(flavopiridol)、甲磺酸伊马替尼、瓦他拉尼(vatalanib)、司马沙尼(semaxinib)、莫替沙尼(motesanib)、阿西替尼(axitinib)、阿法替尼(afatinib)、博舒替尼(bosutinib)、克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、达沙替尼、恩曲替尼(entrectinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、拉帕替尼、凡德他尼(vandetanib)或其组合。
基因表达调节剂可为例如siRNA、shRNA、反义寡核苷酸、HDAC抑制剂或其组合。HDAC抑制剂可为例如曲古柳菌素A、trapoxin B、丙戊酸、伏立诺他(vorinostat)、贝利司他(belinostat)、LAQ824、帕比司他(panobinostat)、恩替司他(entinostat)、泰克地那林(tacedinaline)、莫西司他(mocetionstat)、吉维诺特(givinostat)、瑞诺司他(resminostat)、艾贝司他(abexinostat)、奎西诺司他(quisinostat)、rocilinostat、普莱诺他(practinostat)、CHR-3996、丁酸、phenyl丁酸、4SC202、罗米地辛(romidepsin)、sirtinol、cambinol、EX-527、烟酰胺或其组合。反义寡核苷酸可为例如库司替森(custirsen)、阿帕拓森(apatorsen)、AZD9150、特拉倍德森(trabadersen)、EZN-2968、LErafAON-ETU或其组合。siRNA可为例如ALN-VSP、CALAA-01、Atu-027、SPC2996或其组合。
激素疗法可为例如黄体生成激素释放激素(LHRH)拮抗剂。激素疗法可为例如firmagon、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、氟他胺、比卡鲁胺、酮康唑、氨鲁米特、泼尼松、己酸羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、己烯雌酚、乙炔雌二醇、他莫昔芬、丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他胺、雷洛昔芬、屈洛昔芬、吲哚昔芬(iodoxyfene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮、枸橼酸托瑞米芬(toremifine citrate)、乙酸甲地孕酮、依西美坦、法倔唑、伏氯唑、来曲唑、阿那曲唑、尼鲁米特、曲普瑞林(tripterelin)、组氨瑞林(histerelin)、阿比特龙(arbiraterone)、乙酸甲羟孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟甲睾酮、维A酸、芬维A胺、曲沙他滨(troxacitabine)或其组合。
凋亡诱导剂可为例如重组人TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)、喜树碱、硼替佐米、依托泊苷、他莫昔芬或其组合。
血管生成抑制剂可为例如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、依维莫司或其组合。
免疫治疗剂可为例如单克隆抗体、癌症疫苗(例如，树突状细胞(DC)疫苗)、溶瘤病毒、细胞因子、过继性T细胞疗法、卡介苗(BCG)、GM-CSF、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺(pomalidomide)、咪喹莫特或其组合。单克隆抗体可为例如抗CTLA4、抗PD1、抗PD-L1、抗LAG3、抗KIR或其组合。单克隆抗体可为例如阿仑单抗、曲妥珠单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、曲妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗-美坦新、博纳吐单抗(blinatumomab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)、帕尼单抗、雷莫芦单抗(ramucirumab)、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)、托西莫单抗或其组合。癌症疫苗可为例如Sipuleucel-T、BioVaxID、NeuVax、DCVax、SuVaxM、
Figure BDA0003138603130001181
hsp110伴侣蛋白复合疫苗、CDX-1401、MIS416、CDX-110、GVAXPancreas、HyperAcuteTM Pancreas、GTOP-99
Figure BDA0003138603130001182
或Imprime
Figure BDA0003138603130001183
溶瘤病毒可为例如talimogene laherparepvec。细胞因子可为例如IL-2、IFNα或其组合。过继性T细胞疗法可为例如tisagenlecleucel、axicabtagene ciloleucel或其组合。
DNA损伤修复抑制剂可为例如PARP抑制剂、细胞检查点激酶抑制剂或其组合。PARP抑制剂可为例如奥拉帕利(olaparib)、芦卡帕利(rucaparib)、维利帕利(veliparib)(ABT-888)、尼拉帕利(niraparib)(ZL-2306)、伊尼帕利(iniparib)(BSI-201)、他拉唑帕利(talazoparib)(BMN 673)、2X-121、CEP-9722、KU-0059436(AZD2281)、PF-01367338或其组合。细胞检查点激酶抑制剂可为例如MK-1775或AZD1775、AZD7762、LY2606368、PF-0477736、AZD0156、GDC-0575、ARRY-575、CCT245737、PNT-737或其组合。
实施例
以下实施例意在说明本发明。所述实施例并不意在以任何方式限制本发明。
实施例1.化合物的制备
化合物1
步骤1.用真空/N2气体吹扫4-氯-7-氮杂吲哚(25g)在DMA(140mL)中的悬浮液(3个循环)。然后添加锌粉(1.07g)、氰化锌(11.26g)、dppf(2.72g)和Pd2(dba)3(2.39g)。再次用真空/N2气体吹扫混合物(3个循环)并加热至120℃，持续4h。使反应混合物冷却至100℃，并在30min内加入水(428mL)。然后在2h内将混合物冷却至rt。将粗产物过滤并用水(2×95mL)洗涤，然后添加至3N HCl(150mL)中，并将混合物在rt下搅拌2h。通过过滤除去不溶物。向滤液中加入50％NaOH水溶液直到达到pH 12。过滤并干燥，得到呈棕褐色固体的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(11.6g)。
步骤2.将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈(10.4g)和NaOH(29g)在水(100mL)和EtOH(100mL)中的混合物加热至回流，持续18h。冷却至rt后，用浓盐酸处理混合物，至pH为约2。通过过滤收集固体，并在高真空下干燥，得到呈棕褐色固体的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸(11.8g)。
步骤3.在0℃下，向EtOH(120mL)中逐滴添加亚硫酰氯(12.4mL)，并使混合物在rt下搅拌30min，然后加入1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸(12.0g)，并且将反应混合物加热至回流，持续8h。冷却至rt后，减压除去溶剂。将因此获得的残余物悬浮于水(150mL)中，用饱和K2CO3水溶液将pH调节至pH 9。用EtOAc(2×150mL)萃取混合物。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈棕褐色固体的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯(10.5g)。
步骤4.在0℃下，向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯(9.5g)在EtOAc(95mL)中的混合物中分批加入mCPBA(15.5g)。使反应混合物温热至rt并搅拌3h。过滤沉淀，用EtOAc(3×30mL)洗涤，并将残余物在高真空下干燥，得到呈浅黄色固体的4-(乙氧羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(8.8g)。
步骤5.向4-(乙氧羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(25.5g)在DMF(250mL)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(11.5mL)。然后将混合物加热至80℃，持续1h，然后使其冷却至rt，并添加另外的甲磺酰氯(11.5mL)。再次将混合物在80℃下加热1h。冷却至0℃后，在剧烈搅拌的情况下，将反应混合物倒入冰水(480mL)中。然后将混合物在0℃下搅拌2h。过滤沉淀并用水(3×200mL)洗涤。将残余物在高真空下干燥，得到呈米色固体的6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯(25.0g)，其未进一步纯化即用于后续步骤。
步骤6.在0℃下，在45min内向6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯(25g)在DMF(250mL)中的溶液中加入NaH(6.68g)，之后在0℃下搅拌1h。在20分钟内添加SEM-Cl(23.6mL)，并将混合物在0℃下搅拌1h。缓慢添加水(300mL)并用EtOAc(2×200mL)萃取混合物，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并且浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法(15-30％EtOAc/己烷)纯化，得到呈橙色油状物的6-氯-1-(((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯(32.4g)。
步骤7.向6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯(32.3g)在甲苯(150mL)中的溶液中加入(R)-3-甲基吗啉(12.4mL)、BINAP(3.4g)和碳酸铯(89g)。将混合物脱气(真空/氩气，3个循环)并加入乙酸钯(1.0g)，并且再次将反应混合物脱气，然后加热至120℃，持续4小时。冷却至rt后，将混合物用EtOAc(500mL)稀释，通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(2×250mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干并通过硅胶色谱法(0-40％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色油状物的(R)-6-(3-甲基吗啉代)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯(26g)。
步骤8.向(R)-6-(3-甲基吗啉代)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯(4.9g)在THF(80mL)中的溶液中加入MeOH(0.048mL)。将反应混合物加热至65℃，然后在1h内逐滴添加2M LiBH4在THF(9mL)中的溶液。将反应混合物在65℃下搅拌18h。冷却至rt后，加入丙酮(2mL)，并在rt下搅拌30min。将混合物用1:1饱和NH4Cl水溶液/水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(5-50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色胶状物的(R)-(6-(3-甲基吗啉代)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇(3.9g)。
步骤9.在0℃下，向(R)-(6-(3-甲基吗啉代)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲醇(7.5g)在二氯甲烷(70mL)中的溶液中加入三乙胺(2.8mL)，随后加入甲磺酰氯(1.55mL)。将反应混合物在rt下搅拌90min，然后用二氯甲烷(100mL)与水(100mL)稀释。将各层分配，用二氯甲烷(100mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色胶状物的(R)-(6-(3-甲基吗啉代)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯(9g)，其未进一步纯化即用于后续步骤。
步骤10.向(R)-(6-(3-甲基吗啉代)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯(9g)在二噁烷(80mL)中的溶液中加入LiI(5.3g)。在氩气下将混合物加热至100℃，持续2.5h。冷却至rt后，将混合物用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释。将各层分配，并用EtOAc(80mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用2M亚硫酸氢钠(80mL)、水(80mL)、盐水(80mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈深色油状物的(R)-(4-(4-碘甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(9.6g)，其未进一步纯化即本身用于后续步骤。
步骤11.向(R)-4-(4-碘甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(9.6g)在DMF(80mL)中的溶液中加入甲磺酸钠(2.4g)。将反应混合物在rt下搅拌18h。反应混合物为EtOAc(100mL)和水(100mL)，将各层分配，并用EtOAc(80mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用硫代硫酸钠水溶液(80mL)、水(80mL)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(10-90％EtOAc/己烷)纯化，得到呈灰绿色胶状物的(R)-3-甲基-4-(4-((甲基磺酰基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉(7.5g)。
步骤12.向(R)-3-甲基-4-(4-((甲基磺酰基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉(7.5g)在甲苯(80mL)中的溶液中加入TBAB(1g)和50％NaOH(36mL)，随后加入1,2-二溴乙烷(2mL)。将混合物加热至65℃，持续18h。然后在65℃下搅拌混合物的同时，在18h内，通过注射泵添加另外的1,2-二溴乙烷(16mL)。将反应混合物在65℃下再老化18h，然后冷却至rt。将反应混合物用EtOAc(200mL)和水(150mL)稀释，将各层分配，并用EtOAc(100mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(10-80％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色泡沫的(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉(5.4g)。
步骤13.在0℃下，向(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉(5.4g)在二氯甲烷(50mL)的溶液中加入TFA(18mL)。将反应混合物温热至rt并搅拌18h。加入甲苯(40mL)并将混合物浓缩。将残余物用二噁烷(40mL)稀释，并且通过添加3N NaOH将混合物的pH调节至pH 10。将混合物加热至80℃，持续3h，然后冷却至rt。将混合物用EtOAc(150mL)和水(150mL)稀释。将各层分配，并用EtOAc(100mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(30-100％EtOAc/己烷)纯化，得到呈淡黄色泡沫的(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉(1.65g)。
步骤14.在0℃下，向3-碘-1H-吡唑(2.5g)在DMF(25mL)中的溶液中加入碳酸铯(9.43g)。然后在15min内添加SEM-Cl(2.8mL)。将混合物在rt下搅拌18h。缓慢加入水(60mL)并用Et2O(60mL)将混合物分配。用Et2O(30mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物用水(3×50mL)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色液体的3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(3.3g)。1H-NMR显示两种区域异构体的比率为1:1。
步骤15.向在微波容器中的(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉(100mg)、3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(145mg)、碳酸铯(244mg)和L-脯氨酸(21mg)中加入NMP(1mL)，随后加入CuBr(20mg)。将容器加盖并脱气(真空/氩气，3个循环)，然后加热至150℃，持续4h。冷却至rt后，将反应混合物用20mL NH4Cl:H2O:NH4OH(4:3:1)和EtOAc(15mL)淬灭，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(20-100％EtOAc/己烷)纯化，得到呈区域异构体的混合物的(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉(25mg)。
步骤16.向(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉(25mg)在二氯甲烷(1mL)的溶液中加入TFA(0.2mL)。将反应混合物在rt下搅拌18h。加入甲苯(10mL)并且减压除去挥发物。将残余物溶解于二噁烷(3mL)和饱和NaHCO3水溶液(3mL)中，将混合物加热至65℃，持续18h，然后加热至80℃，持续18h。冷却至rt后，将混合物用二氯甲烷(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(20-100％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物。将残余物悬浮在CH3CN(1mL)和水(1mL)中并冻干，得到呈淡黄色泡沫的(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉(15mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d；J＝3.74Hz；1H)；7.62(d；J＝2.36Hz；1H)；6.98(s；1H)；6.78(s；1H)；6.59(d；J＝3.76Hz；1H)；4.32-4.37(m；1H)；4.05-4.09(m；1H)；3.87-3.91(m；1H)；3.83-3.84(m；2H)；3.64-3.71(m；1H)；3.28-3.35(m；1H)；2.83(s；3H)；1.93-1.96(m；2H)；1.39-1.42(m；2H)；1.29(d；J＝6.71Hz；3H)。MS:[M+1]:402.2。
中间体A
Figure BDA0003138603130001251
步骤1.在30min内，向丙烯腈(12.4mL)在THF(75mL)中的冷(0℃)溶液中逐滴添加水合肼(8.7mL)，以保持内部温度低于10℃。将所得混合物在冰浴中搅拌30min，然后温热至rt，持续3h。再次将混合物在冰浴中冷却，并在10min内添加2,4-二甲氧基苯甲醛(31g)。将所得混合物在冰浴中搅拌25min，温热至rt，持续1h，然后真空浓缩并在搅拌下于高真空下放置过夜以除去水。
将所得残余物溶解于n-BuOH(70mL)中，并用NaOMe(20.4g)处理，得到深色着色和放热。将混合物加热至回流，持续1h，冷却至室温并倒入盐水中。加入EtOAc且将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将材料放置于高真空下以除去残余的n-BuOH。以相同规模重复过程，并将合并的材料在硅胶(用1:1EtOAc/己烷洗脱)上纯化，得到35g 1-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-胺。
步骤2.向1-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-胺(14g)在AcOH(140mL)中的溶液中加入草酰乙酸二乙酯钠盐(16.1g)。将所得悬浮液置于油浴中，并加热至回流，持续2h。将反应物在冰浴中冷却，然后在快速搅拌的情况下通过滴液漏斗将其缓慢加入到440mL冷水中。将所得悬浮液搅拌2小时，过滤，用水冲洗并风干过夜，得到19.2g呈黄色固体的1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯。
步骤3.在0℃下，向1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(11.0g)在乙腈(100mL)中的悬浮液中加入吡啶(1.8mL)，随后以使得维持内部温度低于5℃的速率加入三氟甲酸酐(3.8mL)。将反应混合物在1h内温热至室温，用水(100mL)淬灭并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压并减压浓缩至干，得到10g呈黄色固体的1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯，其未进一步纯化即用于后续步骤。
步骤4.在0℃下，向粗品1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(10g)在DMF(100mL)中的溶液中加入(R)-3-甲基吗啉(6.8g)和吡啶(2.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌5天，然后用水(100mL)和EtOAc(120mL)稀释。将各层分配，并用EtOAc(100mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干。将残余物通过ISCO CombiFlash(120g柱)(用10-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到5.8g呈黄色胶状物的(R)-6-(3-甲基吗啉代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(中间体A)。LCMS(+ESI):m/z＝441.1[M+H]+。
化合物2
步骤1.在-78℃下，向中间体A(400mg)在THF(4mL)中的溶液中加入MeMgBr(3M/Et2O，1mL)，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物用冷却的饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压并减压浓缩至干。将残余物通过ISCO CombiFlash(40g柱)(用10-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到380mg呈黄色油状物的(R)-2-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(3-甲基吗啉代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)丙-2-醇。
步骤2.在室温下，向(R)-2-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(3-甲基吗啉代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)丙-2-醇(380mg)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入TFA(1.36mL)并将溶液搅拌18h。减压除去挥发物并将残余物悬浮于EtOAc(30mL)中，且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用EtOAc(20mL)萃取水层，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到160mg(R)-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)丙-2-醇。
步骤3.将微波管中装填(R)-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)丙-2-醇(160mg)、SEM保护的3-碘吡唑(376mg)、Cs2CO3(475mg)、L-脯氨酸(13mg)、CuBr(13mg)和NMP(3mL)。然后将容器加盖并脱气(真空/氩气，3个循环)，加热至150℃，持续18h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，然后通过ISCO CombiFlash(24g柱)(用10-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到100mg呈黄色胶状物的(R)-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)丙-2-醇。1H-NMR和LCMS显示SEM N-保护的吡唑的两种区域异构体。
步骤4.在室温下，向(R)-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)丙-2-醇(100mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入TFA(0.211mL)并将反应混合物搅拌18h。加入甲苯(10mL)并且减压除去挥发物。将烧瓶置于高真空下以除去残余的TFA。将残余物溶解于二噁烷(3mL)中并添加1N NaOH(1mL)。将反应混合物加热至回流，持续3h，冷却至室温，然后用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。将各层分配，并用EtOAc(10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压并减压浓缩至干。将残余物吸附在硅胶上，以用于通过ISCO CombiFlash(12g柱)(用40-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化。将所需产物级分合并且浓缩至干。将残余物稀释于CH3CN(1mL)和水(1mL)中以便冻干，得到22mg呈无色泡沫的所需产物(R)-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)丙-2-醇。通过HPLC在254nm下的纯度：93.0％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(s；1H)；7.63(d；J＝2.10Hz；1H)；6.83(s；1H)；6.72(s；1H)；4.45-4.49(m；1H)；4.02-4.09(m；2H)；3.77-3.86(m；3H)；3.66(td；J＝11.90；3.16Hz；1H)；3.39(td；J＝12.73；3.87Hz；1H)；1.73(s；6H)；1.35(d；J＝6.74Hz；3H)。
化合物3
步骤1.向中间体A(3.4g)在THF(35mL)中的溶液中加入MeOH(0.062mL)。将反应混合物加热至65℃，然后在1h内逐滴添加2M LiBH4在THF(5.8mL)中的溶液。将反应混合物在65℃下搅拌4h，然后冷却至室温。加入丙酮(1mL)，并在室温下搅拌30min。将混合物用1:1饱和NH4Cl水溶液/水(80mL)和EtOAc(80×100mL)稀释。将各层分配，并用EtOAc(40mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压并减压浓缩至干。将残余物通过ISCO CombiFlash(80g柱)(用30-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈无色泡沫的(R)-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(3-甲基吗啉代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)甲醇和(R)-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(3-甲基吗啉代)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)甲醇(位置异构体的可分离混合物)。
步骤2.在0℃下，向(R)-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(3-甲基吗啉代)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)甲醇(600mg)在二氯甲烷(7mL)中的溶液中加入三乙胺(0.141mL)，随后加入甲磺酰氯(0.254mL)。在室温下将反应混合物搅拌90min，然后用二氯甲烷(40mL)和水(40mL)稀释。将各层分配，用二氯甲烷(30mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到700mg(R)-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(3-甲基吗啉代)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯，其未进一步纯化即用于后续步骤。
步骤3.向(R)-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(3-甲基吗啉代)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯(700mg)在二噁烷(7mL)中的溶液中加入LiI(393mg)。在氩气下将混合物加热至50℃，持续2.5h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。将各层分配，并用EtOAc(30mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用2M亚硫酸氢钠(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到760mg(R)-4-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(碘甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉，其未进一步纯化即本身用于后续步骤。
步骤4.向(R)-4-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(碘甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(790mg)在DMF(8mL)中的溶液中加入甲磺酸钠(190mg)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用EtOAc(40mL)和水(40mL)稀释。将各层分配，并用EtOAc(30mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用硫代硫酸钠水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干。将残余物吸附在硅胶上以便通过Isco CombiFlash(40g柱)(用30-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到640mg呈无色泡沫的(R)-4-(2-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((甲基磺酰基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉。
步骤5.向(R)-4-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-((甲基磺酰基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(640mg)在甲苯(3mL)中的溶液中加入TBAB(45mg)和1,2-二溴乙烷(0.156mL)，随后加入50％NaOH(2.9mL)。将反应混合物加热至60℃，持续2h。加入另外的1,2-二溴乙烷(0.5mL)，将混合物再次在60℃下加热18h。冷却至rt后，将混合物用EtOAc(30mL)和水(25mL)稀释，将各层分配，并用EtOAc(20mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压并减压浓缩至干。将残余物吸附在硅胶上以便通过ISCOCombiFlash(24g柱)(用30-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到510mg呈淡黄色泡沫的(R)-4-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(1-甲基磺酰基)环丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉。
步骤6.(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉：在0℃下，向(R)-4-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-4-(1-甲基磺酰基)环丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(510mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入TFA(1.6mL)。使反应混合物温热至室温并搅拌5h。向反应混合物中加入甲苯(10mL)，并在真空中除去挥发物，然后与甲苯(10mL)共蒸发。将残余物在剧烈搅拌的情况下溶解于EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(40mL)中。将各层分配，并用EtOAc(30mL)萃取水层。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干，得到350mg呈淡黄色泡沫的(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉，其未进一步纯化即用于下一步骤。
步骤7.将微波管中装填(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉(160mg)、吡唑(310mg)、Cs2CO3(390mg)、L-脯氨酸(11mg)、CuBr(11mg)和NMP(2mL)。将容器加盖并脱气(真空/氩气，3个循环)，然后加热至150℃，持续18h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(20mL)和NH4Cl:H2O:NH4OH(4:3:1，20mL)稀释，然后通过硅藻土过滤。将各层分离，并用EtOAc(20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干。将残余物吸附在硅胶上以便通过ISCO CombiFlash(24g柱)(用20-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉和对应的SEM-吡唑区域异构体。
步骤8.向(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉(37mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入TFA(0.319mL)并将反应混合物搅拌18h。加入甲苯(10mL)并且减压除去挥发物。将残余物溶解于二噁烷(3mL)和饱和NaHCO3水溶液(3mL)中，并且将混合物加热至65℃，持续4h，然后加热至80℃，持续18h。冷却至室温后，将混合物用二氯甲烷(2×15mL)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法(用EtOAc和5％MeOH/EtOAc洗脱)纯化。将所得残余物悬浮于CH3CN(2mL)和水(2mL)中并冻干，得到23mg呈淡黄色泡沫的(R)-3-甲基-4-(4-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(s；1H)；7.70(d；J＝2.26Hz；1H)；6.93(d；J＝2.26Hz；1H)；6.84(s；1H)；4.41-4.43(m；1H)；4.06-4.09(m；2H)；3.77-3.87(m；2H)；3.61-3.68(m；1H)；3.33-3.40(m；1H)；2.85(s；3H)；1.97-2.00(m；2H)；1.41-1.44(m；2H)；1.35(d；J＝6.78Hz；3H)。[M+1]:m/z 403.1。
化合物4
步骤1.在0℃下，向中间体A(5.8g,13.167mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入TFA(20mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌18h。加入甲苯(60mL)，在真空中除去挥发物，并与甲苯(20mL)共蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷(300mL)中，然后在剧烈搅拌的情况下用饱和NaHCO3水溶液(200mL)处理。将各层分离，并用二氯甲烷(150mL)萃取水层。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干，得到3.8g呈黄色固体的(R)-6-(3-甲基吗啉代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯，其未进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2.将(R)-6-(3-甲基吗啉代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(3.8g)、吡唑(6.37g)、Cs2CO3(10.7g)、L-脯氨酸(300mg)、CuBr(292mg)和NMP(40mL)的混合物脱气(真空/氩气，3个循环)，加热至150℃，持续18h。冷却至室温后，将反应混合物用10％柠檬酸稀释以将pH调节至约6-7，并加入EtOAc(350mL)。将混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将各层分配，并用EtOAc(150mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱法(用0-10％MeOH/二氯甲烷洗脱)纯化，得到3.6g呈黄色油状物的(R)-6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸及其SEM区域异构体。
步骤3.向(R)-6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸(3.6g)在DMF(36mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.7g)，随后加入碘甲烷(0.6mL)。将反应混合物在室温下搅拌18h。加入EtOAc(50mL)和水(50mL)，将各层分离，并用EtOAc(40mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干。将残余物通过ISCO CombiFlash(80g柱)(用0-70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2.2g呈黄色固体的(R)-6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸甲酯。
步骤4.向(R)-6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸甲酯(2.2g)在THF(20mL)和MeOH(0.038mL)中的溶液中加入硼氢化锂(3.4mL)。将混合物加热至65℃，持续4h，然后冷却至室温。加入丙酮(1mL)并搅拌30min。将混合物用(1:1)NH4Cl/水(50mL)稀释，然后用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干，得到2g(R)-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)甲醇，其未进一步纯化即使用。
步骤5.在0℃下，向(R)-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)甲醇(2g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入Et3N(0.69mL)，随后加入MsCl(0.38mL)。然后将反应物在室温下搅拌2h。将混合物用二氯甲烷(60mL)和水(60mL)稀释。将各层分配，并用二氯甲烷(30mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2.3g(R)-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯，其未进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6.在室温下，向(R)-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯(2.3g)在DMF(18mL)中的溶液中加入NaCN(325mg)。将反应混合物搅拌18h，然后用EtOAc(40mL)和水(40mL)稀释。将各层分配，并用EtOAc(35mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过ISCO CombiFlash(24g柱)(用20-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到440mg(R)-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙腈。
步骤7.在0℃下，向(R)-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙腈(430mg)在THF(5mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.148mL)，随后在10min内逐滴添加叔丁醇钾(2.37mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后倒入饱和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc(2×35mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干。将残余物吸附在硅胶上以便通过ISCOCombiFlash(24g Gold SiO2柱)(用10-90％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到140mg(R)-2-甲基-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)丙腈。
步骤8.向(R)-2-甲基-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)丙腈(90mg)在EtOH/H2O(2mL/0.4mL)中的溶液中加入氢化(二甲基亚膦酸-kP)[氢双(二甲基亚膦基-kP)]铂(II)(4mg)。将混合物加热至80℃，然后冷却并浓缩至干。将残余物吸附在二氧化硅上以便通过ISCOCombiFlash(12g Gold SiO2柱)(用30-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到82mg呈无色固体的(R)-2-甲基-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)丙酰胺。
步骤9.向(R)-2-甲基-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)丙酰胺(81mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中中加入TFA(0.30mL)，并将反应混合物在室温下搅拌18h。添加另外的TFA(0.5mL)并将混合物搅拌6h。加入甲苯(10mL)并且减压除去挥发物。将残余物稀释于5mLMeOH/水(85:15)中并且在室温下搅拌18h。减压除去挥发物，并且将残余物溶解于EtOAc(25mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)处理。将各层分配，并用EtOAc(20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干。将残余物吸附在硅胶上以便通过ISCO CombiFlash(12g Gold SiO2柱)(用80-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到23mg呈无色泡沫的(R)-2-甲基-2-(6-(3-(甲基吗啉代)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)丙酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.80(s；1H)；7.90(s；1H)；7.83(s；1H)；7.06(s；1H)；7.02(s；1H)；6.76-6.77(m；1H)；6.65(s；1H)；4.47-4.50(m；1H)；4.06(d；J＝13.56Hz；1H)；3.99(d；J＝11.46Hz；1H)；3.78(d；J＝11.34Hz；1H)；3.63-3.66(m；1H)；3.47-3.53(m；1H)；3.17-3.23(m；1H)；1.54(s；6H)；1.22(d；J＝6.68Hz；3H)。MS(+ESI):m/z370.2。
化合物5
步骤1.向来自实施例4步骤5的(R)-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)甲醇(115mg)和2-羟基异丁腈(0.07mL)在无水甲苯(10mL)中的溶液中加入三丁基膦(0.2mL)和TMAD(133.6mg)并且将所得混合物在室温下搅拌1h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥并浓缩至干，然后通过Combi-Flash(12g柱)(用10-80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到110mg呈淡黄色油状物的(R)-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙腈。
步骤2.向(R)-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)乙腈(68mg)在甲苯(2mL)中的溶液中加入四丁基溴化铵(9.66mg)和50％NaOH(0.5mL)，随后加入1,5-二溴戊烷(0.027mL)。将混合物加热至65℃，持续2h，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经NaSO4干燥，浓缩至干并通过Combi-Flash(4g柱)(用20-80％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到54mg呈淡黄色油状物的(R)-1-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)环己烷-1-甲腈。
步骤3.向(R)-1-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)环己烷-1-甲腈(54mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入TFA(0.27mL)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后减压浓缩。将残余物溶解于5mL MeOH/H2O)(85:15)中，并在室温下搅拌18h并浓缩。将残余物溶解于EtOAc(25mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)中。将各层分配，并用EtOAc(10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物吸附在硅胶上以便通过ISCOCombiFlash(4g柱)(用30-100％EtOAc/正己烷洗脱)纯化，得到11mg呈灰白色泡沫的(R)-1-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)环己烷-1-甲腈。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.37(d；3H)；1.96(d；5H)；2.09(t；2H)；2.29(d；2H)；3.39(td；1H)；3.65(td；1H)；3.87-3.77(m；2H)；4.08(d；3H)；4.49(d；1H)；6.82(s；1H)；6.99(d；1H)；7.80(d；1H)；8.22(s；1H)。
化合物6
步骤1.在0℃下，在30min内向机械搅拌的4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(35g)在EtOAc(600mL)中的悬浮液中分批加入mCPBA(51.41g)。然后将反应混合物在rt下搅拌18h，并且通过过滤收集固体并用正庚烷(350mL)洗涤。将残余物在高真空下干燥，得到62g呈灰色固体的4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物3-氯苯甲酸酯。
步骤2.向4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物3-氯苯甲酸酯(30g)在乙腈(300mL)中的混合物中加入硫酸二甲酯(9.6mL)，并将该反应混合物加热至60℃，持续18h。冷却至rt后，加入(R)-3-甲基膦(14g)，随后加入二异丙基乙胺(48.2mL)，并将反应混合物加热至60℃，持续18h。冷却至rt后，真空除去挥发物，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用10-40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到12g呈淡灰色固体的(R)-4-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉。
步骤3.将(R)-4-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(11.64g)、碘吡唑(15.11g)、CuI(81mg)、反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.66mL)和K3PO4(17.23g)在二噁烷(110mL)中的混合物用氩气吹扫3次并加热至110℃，持续18h。将混合物冷却并通过硅胶垫(用EtOAc(700mL)洗脱)过滤。将滤液真空浓缩至干，然后通过硅胶快速色谱法(用10-25％EtOAc/己烷洗脱)纯化。将纯的级分合并且浓缩，得到19.3g
呈SEM区域异构体的混合物的(R)-4-(4-氯-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉。
步骤4.向(R)-4-(4-氯-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(5.0g)、双(频那醇合)二硼(4.25g)、Pd2(dba)3(510mg)和三环己基膦(780mg)在二噁烷(70mL)中的溶液中加入乙酸钾(3.32g)。将混合物用氩气吹扫并加热至100℃过夜，然后冷却，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩至干，并重新置于反应条件下。过夜后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土垫过滤并浓缩至干。通过柱色谱法(用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到4.38g呈黄色粉末的(R)-3-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉。
步骤5.向包含(R)-3-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉(106mg)、2-溴苯基甲基砜(93mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(10mg)的一打兰瓶中加入二噁烷(1mL)和2N Na2CO3(250μL)，将混合物抽真空，用氩气吹扫(3x)并在120℃下加热24h然后冷却并在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离并用乙酸乙酯萃取三次水相。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质在使用0-100％乙酸乙酯/己烷的Redisep Gold Column(12g)上纯化，得到76mg(R)-3-甲基-4-(4-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉。
步骤6.向(R)-3-甲基-4-(4-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉(76mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加TFA(0.45mL)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后浓缩并重新溶解于85/15MeOH/H2O中并再搅拌4h。将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层分离，并用乙酸乙酯(3x)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质在Redisep柱(24g)(用40-60％乙酸乙酯/己烷洗脱)上纯化，得到58mg(R)-3-甲基-4-(4-(2-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉。1H NMR(d6-DMSO)δ12.7(s,1H),8.2(d 1H),7.8(m,1H),7.7(m,2H),7.6(m1H),7.5(m 1H),7.0(s,1H),6.7(s,1H),4.3(m,1H),4.0(m,1H),3.7(m,2H),3.5(m,1H),3.2(m,1H),2.9(s,3H),1.2(d 3H)。
化合物7
步骤1.向4-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物3-氯苯甲酸酯(508mg)在乙腈(10mL)中的溶液中加入3-氯苯甲酸(275mg)和硫酸二甲酯(0.29mL)，并将反应物在60℃下加热36h。冷却后，加入(R)-3-甲基吗啉(423mg)和DIPEA(1.45mL)，且将反应物在60℃下加热26h。将反应混合物浓缩并通过使用40至100％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱法纯化，得到243mg(R)-4-(4-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉。
步骤2.向含有(R)-4-(4-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(2.08g)的100mL烧瓶中加入3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(2.79g)在二噁烷(20mL)中的溶液。向混合物中鼓入氩气，并加入研磨的K3PO4(2.9g)，随后加入反式-N,N'-二甲基环己-1,2-二胺(111mg)和CuI(15mg)。将反应物在100℃下加热44h，然后通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯冲洗。将滤液用水洗涤，并且将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在Redisep Gold柱(80g)(用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)上纯化，得到2.53g呈区域异构体的混合物的(R)-3-甲基-4-(6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-2-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)硫基)嘧啶-4-基)吗啉。
步骤3.向(R)-4-(4-氯-3-甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(138mg)在THF(1mL)中的溶液中加入异丁腈(350μL)，随后加入LiHMDS(1M于THF中，2.7mL)。在100℃下，将混合物微波加热15min，然后冷却并在饱和NH4Cl水溶液与乙酸乙酯间分配。将水层用乙酸乙酯萃取3x并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在使用0-100％乙酸乙酯/己烷的Redisep Gold柱(24g)上纯化，得到136mg呈油状物的(R)-2-甲基-2-(3-甲基-6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)丙腈。
步骤4.向(R)-2-甲基-2-(3-甲基-6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)丙腈(135mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加TFA(250μL)。将反应物在室温下搅拌3天，然后浓缩并在乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层分离，并用乙酸乙酯(3x)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在使用30-100％乙酸乙酯/己烷的Redisep Gold柱(12g)上纯化，得到15mg(R)-2-甲基-2-(3-甲基-6-(3-甲基吗啉代)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)丙腈。1H NMR(d6-DMSO)δ12.7(s,1H),7.8(s,1H),7.6(s,1H),6.9(s,1H),6.6(s,1H),5.7(s,1H),4.4(m,1H),4.0(m,1H),3.9(m,1H),3.8(m,1H),3.7(m,1H),3.5(m,1H),3.2(m,1H),2.6(s,3H),1.2(d 3H)。
化合物8
步骤1.向5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(457mg)和2-(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(516μL)在DMF(8mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(509μL)，并将混合物在室温下搅拌1h。加入水和Et2O并将各相分离。将水相用Et2O(2x)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将粗品混合物使用硅胶色谱法(用0至70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到473mg 2-[((5,7-二氯咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲氧基]乙基三甲基硅烷(暂时分配)与120mg2-[(5,7-二氯咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基三甲基硅烷(暂时分配)。主要异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.35(s,1H),5.64(s,2H),3.69–3.48(m,2H),0.99–0.85(m,2H),-0.04(s,9H)。LCMS:318.12(M+H)。次要异构体：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.30(s,1H),5.74(s,2H),3.68–3.42(m,2H),1.05–0.84(m,2H),-0.07(s,9H)。LCMS:319.97(M+H)。LCMS:318.25(M+H)。
步骤2.在氮气下，向2-[(5,7-二氯咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲氧基]乙基-三甲基硅烷(90mg)、K3PO4(2M，424μL)和(2-甲基磺酰基苯基)硼酸(68mg)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(31mg)然后在80℃下搅拌过夜。添加水与EtOAc，并且将各相分离。将水相用EtOAc(2x)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将粗品混合物使用硅胶色谱法(用0至100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈区域异构体的1:1混合物的2-[[7-氯-5-(2-甲基磺酰基苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶基-3-基]甲氧基]乙基-三甲基硅烷。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.79–7.64(m,2H),7.41(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.33(s,1H),5.67(s,2H),3.77–3.63(m,2H),3.03(s,3H),1.04–0.91(m,2H),-0.03(s,9H)。LCMS:437.94(M+H)。
步骤3.向2-[[7-氯-5-(2-甲基磺酰基苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶基-3-基]甲氧基]乙基-三甲基硅烷(640mg)在无水二噁烷(1mL)中的溶液中加入碳酸铯(952mg)、RuPhos PdG1甲基叔丁基醚加合物(119mg)和(3R)-3-甲基吗啉(332μL)。将混合物用氮气吹扫，然后在密封的小瓶中加热至100℃，持续16h。加入水和EtOAc并将各相分离。将水相用EtOAc(2x)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将残余物吸收在DMSO中并使用反向色谱法纯化，得到490mg三甲基-[2-[[5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(2-甲基磺酰基苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲氧基]乙基]硅烷。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.68(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.59(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.52(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.62(s,1H),5.56(d,J＝2.3Hz,2H),5.06(s,1H),4.33(d,J＝13.2Hz,1H),4.03(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),3.93(dd,J＝11.4,3.1Hz,1H),3.84–3.71(m,2H),3.63–3.53(m,2H),3.49(td,J＝6.5,5.5,3.8Hz,1H),3.32(s,3H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H),0.97–0.83(m,2H),-0.06(s,9H)。LCMS:505.19(M+H)。
步骤4.向三甲基-[2-[[5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(2-甲基磺酰基苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]甲氧基]乙基]硅烷(55mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中缓慢加入TFA(250μL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加另外的TFA(250μL)并且在周末内搅拌混合物。减压除去挥发物，并且将粗品残余物溶解于EtOAc中，并用饱和NaHCO3溶液处理，然后将各层分离。将水层用EtOAc(2x)萃取，并且将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物使用反相色谱法纯化，得到31mg(3R)-3-甲基-4-[7-(2-甲基磺酰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吗啉。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.70(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.63(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.48(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.73(s,1H),4.25(q,J＝7.0Hz,1H),4.02(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),3.92–3.84(m,1H),3.80(d,J＝2.1Hz,2H),3.64(td,J＝11.7,3.0Hz,1H),3.27(td,J＝12.5,3.8Hz,1H),2.97(s,3H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。LCMS:374.08(M+H)。
步骤5.在氮气下，向(3R)-3-甲基-4-[5-(2-甲基磺酰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]吗啉(290mg)、2-[(3-碘吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(510mg)、3-(1,1-二氟乙基)苯亚磺酸(54mg)和碳酸铯(634mg)在NMP(3.5mL)中的溶液中加入溴化铜(45mg)，并将混合物在120℃下加热过夜。将混合物冷却，用饱和NH4Cl水溶液、水和氢氧化铵(4:1:3)处理，并用EtOAc萃取。将水相用EtOAc(2x)萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物使用反相色谱法纯化，得到220mg呈区域异构体的混合物的三甲基-[2-[[3-[5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(2-甲基磺酰基苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷。LCMS:569.38(M+H)。
步骤6.向三甲基-[2-[[3-[5-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-7-(2-甲基磺酰基苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(14mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入TFA(56μL)并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物，并将混合物溶解于二噁烷(1mL)中并使用3N NaOH碱化至pH约10，并在80℃下加热3h。将混合物分配在EtOAc与水之间。将水相用EtOAc(2x)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物吸收在DMSO中并使用反向色谱法纯化，得到3.7mg(3R)-3-甲基-4-[7-(2-甲基磺酰基苯基)-3-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]吗啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.47(s,1H),8.14(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(dtd,J＝21.7,7.5,1.5Hz,2H),7.52(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.97(d,J＝2.2Hz,1H),6.79(s,1H),4.42–4.32(m,1H),3.99(d,J＝11.8Hz,2H),3.82–3.65(m,2H),3.54(td,J＝11.7,3.0Hz,1H),3.19(s,3H),3.18–3.07(m,1H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS:438.94(M+H)。
中间体C
步骤1.向-5℃的3-氨基吡唑(24.7g，297mmol)在6N HCl(181mL)中的溶液中加入1M NaNO2水溶液(300mL，297mmol)。然后逐滴添加SnCl2(113g，595mmol)在浓HCl(510mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌2h。减压蒸发溶剂，得到呈淡棕色固体的3-肼亚基-3H-吡唑，其未进一步纯化即按原样使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.90(s,3H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),5.81(d,J＝2.3Hz,1H)。
步骤2.将500mL框架干燥的RBF装载2,6-二氟-4-碘吡啶(17g，70.5mmol)和无水THF(255mL)。将黄色反应混合物冷却至-78℃，并且以使得保持内部温度低于-68℃的速率滴加市售的LDA(1.0M在THF/己烷中，84.7mL，84.7mmol)。将淡棕色溶液在-78℃下搅拌1小时，然后在10min内加入甲酸乙酯(8.5mL，105.678mmol)。通过TLC监测反应，并在30min后完成。逐滴添加甲酸(5.3mL，140.5mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌10min，然后用EtOAc(150mL)稀释。将混合物温热至0℃并添加水(100mL)。将各层分离，并用EtOAc(150mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到19g呈淡棕色固体的2,6-二氟-4-碘-吡啶-3-甲醛。1H NMR:(400MHz,CDCl3),δ10.11(s,1H),7.54(d；J＝2.87Hz；1H)。
步骤3.向3-肼亚基-3H-吡唑(12.5g，94.3mmol)在95％EtOH(70mL)中的悬浮液中加入2,6-二氟-4-碘-吡啶-3-甲醛(4.4g，16.3mmol)并将混合物在rt下搅拌15min。然后减压除去大部分挥发物。将橙色混合物溶解于EtOAc和NaHCO3中并在rt下搅拌15分钟，导致气体剧烈逸出。将各相分离并且用EtOAc萃取水相3次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发，得到呈黄色/橙色固体的(E)-3-((2-(1H-吡唑-3-基)肼亚基)甲基)-2,6-二氟-4-碘吡啶(5.5g，15.9mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.02(s,1H),10.89(s,1H),7.92(s,1H),7.82(d,1H),7.54(s,1H),5.97(s,1H)。
步骤4.将(E)-3-((2-(1H-吡唑-3-基)肼亚基)甲基)-2,6-二氟-4-碘吡啶(8.6g，24.7mmol)在NMP(115mL)中的溶液分为20mL的批，将其在微波反应器中在200℃下加热20min。然后将合并的混合物在剧烈搅拌的情况下逐滴添加至水中，得到浑浊的混合物，将其在rt下搅拌5min，然后冷却至0℃。将沉淀过滤，用水洗涤并且在布氏漏斗上干燥1h并减压干燥1h，得到呈淡棕色粉末的6-氟-4-碘-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(6.8g，20.7mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),8.29(s,1H),7.95(t,1H),7.71(d,1H),6.67(t,1H)。
步骤5.将6-氟-4-碘-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(6.8g，20.7mmol)和(R)-3-甲基吗啉(1.24mL，7.23mmol)在DMSO(35mL)中的溶液密封在厚壁管中，并加热至120℃，持续45min。然后在剧烈搅拌的情况下将混合物逐滴添加至填充有水的锥形瓶中。将浑浊的混合物在rt下搅拌5min，然后在0℃下搅拌20min。将沉淀在布氏漏斗上过滤，并且将沉淀用水洗涤并在布氏漏斗上干燥过夜，得到(R)-4-(4-碘-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(6.9g，16.8mmol)，中间体B。
步骤6.向中间体B(2.00g，4.88mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入2-(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(1.04mL，5.8mmol)，然后加入二异丙基乙胺(1.28mL，7.3mmol)，并将所得混合物搅拌40min。将混合物在EtOAc与水之间分配，并将水相用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用水(2x)和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(梯度0至80％EtOAc/己烷)纯化，得到2-[[3-[4-碘-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基三甲基硅烷(0.67g，1.25mmol)和2-[[5-[4-碘-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基三甲基硅烷(0.17g，0.31mmol)。
化合物86
步骤1.在圆底烧瓶中溶解了在DME(15mL)中中的2,6-二氟-4-碘-吡啶-3-甲醛(1.76g，6.54mmol)，并添加水合肼(535μL，65％纯度，7.1mmol)。将反应混合物在rt下搅拌4h。将水添加至异质的黄色溶液中，并将其在rt下搅拌30min。然后通过过滤收集所得固体，用水冲洗并真空干燥过夜，得到6-氟-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
步骤2.在RBF中溶解了在DMSO(30mL)中的6-氟-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.18g，8.29mmol)。向此溶液中添加(3R)-3-甲基吗啉(3.43g，33.94mmol，3.85mL)，并将反应混合物在120℃下搅拌过夜，然后将反应物缓慢冷却至rt。在5-10分钟内缓慢加入水，并将烧瓶置于冰浴中，将溶液搅拌1h。然后通过过滤收集所得固体，用水洗涤并抽气干燥1h，然后真空干燥过夜，得到(3R)-4-(4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(2.12g，6.16mmol)。
步骤3.在RBF中溶解了在DMF(40mL)中的6-氟-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.54g，5.86mmol)，并冷却至0℃。向此溶液中加入60重量％氢化钠(281.0mg，7.03mmol，60％纯度)，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入SEM-Cl(1.46g，8.78mmol，1.55mL)，并将溶液在0℃下搅拌5分钟，然后回到室温并再搅拌1小时。加入饱和NH4Cl，然后加入水，并将混合物搅拌30分钟，并且通过过滤收集所得固体，并真空干燥过夜，得到呈SEM区域异构体的混合物的2-[(6-氟-4-碘-吡唑并[3,4-b]吡啶-2-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷。
步骤4.在RBF中溶解了在THF(1mL)中的2-[[4-碘-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基硅烷(103mg，217.11μmol)。向此溶液中加入2-甲基丙腈(150.15mg，2.17mmol，195μL)，随后加入LiHMDS(1M，1.09mL)。在微波照射下，将反应混合物在20℃下搅拌15min，然后加热至100℃，持续12min。添加水与EtOAc，并且将各相分离。用EtOAc第二次萃取水相。将合并的有机相用饱和盐水溶液洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。将粗产物使用15.5g Gold C18 Isco柱和10至100％水/MeCN洗脱液纯化，得到2-甲基-2-[6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]丙腈。
步骤5.在RBF中溶解了在DCM(30mL)中的2-甲基-2-[6-[(3[R)-3-甲基吗啉-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]丙腈(690mg，1.66mmol)并且添加TFA(3.80mL，50mmol)。将反应混合物在rt下搅拌过夜，然后真空除去挥发物。将粗品溶解于1mL DMSO中，并使用15.5g Gold C18 Isco柱和5至100％水/MeCN洗脱液纯化，得到2-甲基-2-[6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]丙腈。
步骤6.将2-甲基-2-[6-[(3[R)-3-甲基吗啉-4-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]丙腈(100mg，0.35mmol)、5-碘-3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑(205mg，0.7mmol)、碳酸铯(285mg，0.87mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己-1,2-二胺(100mg，0.70mmol)在NMP(1.2mL)中的溶液用氮气冲洗5分钟，然后添加碘化铜(67mg，0.35mmol)。将混合物加热至120℃，持续16h。加入水，将混合物搅拌30分钟，并且通过过滤收集所得固体，并真空干燥1h。然后将此固体溶解于1mL DMSO中，并通过反相色谱法(20 CV中5至100％水/MeCN)纯化，得到2-甲基-2-[6-[(3[R)-3-甲基吗啉-4-基]-1-(5-甲基-2-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]丙腈。
步骤7.在圆底烧瓶中，将2-甲基-2-[6-[(3[R)-3-甲基吗啉-4-基]-1-(5-甲基-2-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]丙腈(42mg，93μmol)溶解于MeOH(0.5mL)中。向此溶液中加入在MeOH中的HCl(1.25M，112μL)，并将反应混合物在60℃下搅拌1h。减压蒸发挥发物，并使用15.5g Gold C18 Isco柱和5至100％水/MeCN洗脱液纯化粗品，得到化合物86。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),8.27(s,1H),6.73(s,1H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),4.46(s,1H),4.09–4.00(m,1H),3.97(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),3.76(d,J＝11.4Hz,1H),3.64(dd,J＝11.5,3.1Hz,1H),3.49(td,J＝11.9,3.1Hz,1H),3.19(td,J＝12.6,3.8Hz,1H),2.30(s,3H),1.85(s,6H),1.20(d,J＝6.7Hz,3H)。
化合物99
步骤1.将2-[[5-[4-碘-6-[(3[R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基硅烷(500mg，0.92mmol)在THF(8mL)中的溶液冷却至-78℃并用nBuLi(2.5M，0.48mL)缓慢处理。将混合物这样搅拌40min。然后将四氢吡喃-3-酮(27μL，2.78mmol)在1.5mL THF中的溶液添加到混合物中。从干冰浴中移出烧瓶，并继续搅拌1h。然后将混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并添加EtOAc，并且将各相分离。将水相用EtOAc再萃取两次，并且将合并的有机萃取物用饱和盐水溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到3-[6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1-[2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]四氢吡喃-3-醇。
步骤2.将3-[6-[(3[R)-3-甲基吗啉-4-基]-1-[2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]四氢吡喃-3-醇(168mg，0.325mmol)、三乙基硅烷(291mg，2.50mmol，0.4mL)、DCM(1mL)、TFA(5.96g，52.3mmol，4mL)的溶液在rt下搅拌10min。减压除去挥发物，并使用反相色谱法纯化残余物，得到化合物99和化合物100的混合物，其通过SFC分离。
化合物121
步骤1.将中间体C(200mg，0.37mmol)在THF(4mL)中的溶液冷却至-78℃，并用nBuLi(2.5M，0.19mL)缓慢处理。将混合物搅拌40min，然后加入8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-酮(27μL，1.2mmol)在0.4mL THF中的溶液。然后从干冰浴中移出烧瓶，并将其在1.5h内温热至rt。然后将混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。将水相用EtOAc再萃取两次，并且将合并的有机萃取物用饱和盐水溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残余物未进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.将3-[6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1-[2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-8-氧杂双环[3.2.1]辛-3-醇(100mg，0.18mmol)和三乙基硅烷(0.23mL，1.42mmol)在DCM(1mL)中的溶液用TFA(2.3mL，30mmol)在rt下处理并搅拌10min。减压除去挥发物并且将残余物使用硅胶色谱法(用0-10％MeOH洗脱)，然后用反相色谱法(用0-100％MeCN/H2O洗脱)纯化，得到化合物121。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),6.80(s,1H),6.78(s,1H),5.33(s,1H),4.49–4.40(m,3H),4.05–3.91(m,2H),3.77(d,J＝11.4Hz,1H),3.64(dd,J＝11.5,3.1Hz,1H),3.49(td,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.23–3.11(m,1H),2.43–2.31(m,4H),1.81(dd,J＝20.9,11.5Hz,4H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物125
步骤1.在rt下，向2-氨基-3-溴吡啶(1.0g，5.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入二氨基甲酸二叔丁酯(2.65g，12.1mmol)和DMAP(35mg，0.29mmol)，然后缓慢加入Et3N(1.8mL，12.9mmol)。将反应混合物在rt下搅拌18h，然后分配于水(50mL)与DCM(40mL)之间。将水层用DCM(40mL)萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物吸附在硅胶上以便在25min内通过Combi-Flash(80g Gold SiO2)(从100％己烷至35％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到1.8g呈无色固体的(3-溴吡啶-2-基)二氨基甲酸二叔丁酯。MS(+ESI)m/z 395.1/397.1(M+Na)
步骤2.将(3-溴吡啶-2-基)二氨基甲酸二叔丁酯(150mg，0.40mmol)、双(频那醇合)二硼(204mg，0.80mmol)和乙酸钾(120mg，1.21mmol)溶解于无水DMF(1mL)中，随后溶解Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(33mg，0.04mmol)。用氩气吹扫反应物，然后加热至85℃，持续16h。将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。蒸发挥发物，得到(叔丁氧基羰基)(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其未进一步纯化即使用。
步骤3.将2-[[3-[4-碘-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基三甲基硅烷(120mg，0.22mmol)、K3PO4(142mg，0.66mmol)、Pd(dppfCl2)CH2Cl2(9mg,0.011mmol)和(叔丁氧基羰基)(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(186mg，0.44mmol)溶解于无水DMF(2mL)中。用氩气吹扫反应物，并加热至85℃，持续16h。将产物通过使用5-100％在H2O中的MeCN(0.1％甲酸)的combiflash(C18，26g)纯化20min，得到(R)-(叔丁氧羰基)(3-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(35mg)。
步骤4.向(R)-(叔丁氧羰基)(3-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.05mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入TFA(0.40mL，5.2mmol)和Et3SiH(0.03mL，0.17mmol)并且搅拌反应物1.5h。蒸发挥发物并将残余物通过使用0-100％在EtOAc中的己烷的combi-flash(SiO2，4g)纯化15min，得到(R)-3-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺(18mg)。
化合物126
步骤1.在微波管中装载(R)-4-(4-碘-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啉(中间体C，700mg，1.30mmol)、(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)苯基)硼酸(492mg，1.68mmol)、2M K2CO3(2mL，4mmol)、Pd(PPh3)4(75mg，0.065mmol)和二噁烷(7mL)。将管密封并用N2冲洗(真空/N2，3个循环)。将混合物加热至100℃，持续5h。LCMS显示反应完成。冷却至rt后，将混合物用EtOAc(40mL)和水(40mL)稀释。将各层分离，并用EtOAc(70mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物吸附在硅胶上以便通过ISCO CombiFlash(40g柱，SiO2 Gold)(用20-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到700mg(R)-N-(叔丁基)-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯磺酰胺。
步骤2.在rt下，向(R)-N-(叔丁基)-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯磺酰胺(700mg，1.12mmol)和三乙基硅烷(0.68mL，4.26mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(9mL，118mmol)。将反应混合物在rt下搅拌4h。真空除去挥发物并将残余物溶解于TFA(10mL)中。将混合物在rt下搅拌18h，然后加热至40℃，持续1h，并加热至50℃，持续1h。减压除去挥发物并且与DCM(3x)共蒸发。将残余物吸附在硅胶上以便通过ISCO CombiFlash(24g柱GoldSiO2)(用30-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化。将所需产物级分合并且减压浓缩至干。将残余物溶解于CH3CN(3mL)和水(5mL)中以便冻干，得到350mg呈淡黄色泡沫的(R)-2-(6-(3-甲基吗啉代)-1-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯磺酰胺。+ESI[M+1]:440.2。通过HPLC在254nm下的纯度：>99％，10-90％CH3CN/H2O(+0.1％甲酸)，在20min内。1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.83(s；1H)；8.11-8.13(m；1H)；7.86(s；1H)；7.68-7.72(m；2H)；7.61(s；1H)；7.50-7.52(m；1H)；7.42(s；2H)；6.83(s；1H)；6.80(s；1H)；4.33-4.38(m；1H)；4.08(d；J＝13.32Hz；1H)；3.97-4.00(m；1H)；3.73-3.76(m；1H)；3.64-3.68(m；1H)；3.49-3.55(m；1H)；3.15-3.21(m；1H)；1.22(d；J＝6.61Hz；3H)。
化合物138
步骤1.将(3R)-4-[4-碘-1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]-3-甲基吗啉(500mg，0.943mmol)、双(频那醇合)二硼(359mg，1.41mmol)和乙酸钾(324mg，3.30mmol)在DMF(5mL)中合并，并且通过用超声处理10min将N2鼓入混合物来将此溶液脱气。然后加入Pd(dppf)Cl2.DCM(69mg，0.0943mmol)并将混合物再次脱气5分钟。然后将反应物加热至95℃，持续2h。将混合物冷却至rt并在EtOAc与水之间(各3体积)分配。将有机层用水(2×3体积)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。然后将产物通过combiflash(0-100％EtOAc/hex)纯化。
步骤2.向(3R)-4-[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]-3-甲基-吗啉(220mg，0.415mmol)和3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200mg，0.830mmol)在DMF(9mL)中的溶液中加入K2CO3水溶液(1.1mL，1.24mmol)，然后加入Pd(dppf)Cl2-DCM复合物(68mg，0.083mmol)。在微波中将反应物加热至110℃，维持10分钟。将混合物冷却至rt并在EtOAc与水之间(各3体积)分配。将有机层用水(2×3体积)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。然后将产物通过combiflash(0-100％EtOAc/hex)纯化。
步骤3.将3-[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(120mg，0.213mmol)溶解于三氟乙酸(3.0mL，0.21mmol)中并将反应物搅拌2h。将反应物蒸发至干，将残余物吸收于DMSO(1mL)中并且将产物通过反相combiflash(5-95％MeCN/水)纯化。+ESI[M+1]:445.0。通过HPLC在254nm下的纯度：>99％,10-90％CH3CN/H2O(+0.1％甲酸)，在20min内。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.84(br m,2H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.86–6.77(m,2H),6.45(s,2H),4.48(s,1H),4.11(d,J＝13.4Hz,1H),4.07–3.93(m,1H),3.75(d,J＝11.3Hz,1H),3.64(d,J＝9.8Hz,1H),3.49(t,J＝11.1Hz,1H),3.20(t,J＝12.6Hz,1H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H)。
化合物139
步骤1.向[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]硼酸(250mg，0.558mmol)和3-溴-6-甲基吡啶-2-胺(0.33mL，1.12mmol)在DMF(9mL)中的溶液中加入K2CO3(1.1mL，1.67mmol)并用氮气冲洗，然后加入Pd(dppf)Cl2-DCM复合物(91mg，0.11mmol)。将反应物在微波中在100℃下加热10分钟，然后将混合物冷却至rt，并在EtOAc与水(各3体积)之间分配。将有机层用水(2×3体积)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。然后将产物通过combiflash(0-100％EtOAc/hex)纯化。
步骤2.将3-[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-6-甲基-吡啶-2-胺(250mg，0.490mmol)溶解于三氟乙酸(4.0mL，0.49mmol)中并将反应物加热至60℃并通过UPLC-MS监测。1h后，将反应物冷却至rt，并在第二天蒸发至干。将产物通过反相combiflash(5-95％MeCN/水)纯化。+ESI[M+1]:391.0。通过HPLC在254nm下的纯度：>99％，10-90％CH3CN/H2O(+0.1％甲酸)，在20min内。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.84(br,2H),7.59(br,1H),6.82–6.76(m,2H),6.68(s,1H),4.46(s,1H),4.09(d,J＝13.3Hz,1H),3.97(d,J＝10.2Hz,1H),3.75(d,J＝11.3Hz,1H),3.64(d,J＝11.8Hz,1H),3.49(t,J＝10.6Hz,1H),3.19(t,J＝13.0Hz,1H),2.55–2.50(m,3H),2.38(s,3H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H)。
化合物149
步骤1.向中间体C(690mg，1.28mmol)在氯仿(10mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(170mg，1.27mmol)并在rt下搅拌过夜。将溶液加热至65℃，持续1h，然后再加入138mg另外的N-氯琥珀酰亚胺并在65℃下搅拌2h。减压除去溶剂，并且将残余物通过硅胶色谱法(用0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到2-[[5-[5-氯-4-碘-6-[(3[R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(240mg)。
步骤2.向2-[[5-[5-氯-4-碘-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(107mg，0.187mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼烷(0.33mL，0.382mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加K3PO4(0.50mL，0.560mmol)。用氮气冲洗小瓶，然后加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.0373mmol)，并在微波下加热至110℃，持续3h。将溶液用水和DCM稀释并在分相器上过滤。将水相用DCM洗涤两次并且减压蒸发合并的有机萃取物。产物未进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.向未纯化的2-[[5-[5-氯-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]]-4-[2-(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基硅烷(110mg，0.186mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入0.2mL三乙基硅烷和1mL TFA。将所得溶液在rt下搅拌1h，并减压除去溶剂。将残余物使用反相色谱法(用0-100％MeCN/H2O洗脱)纯化，随后使用正相色谱法(用0-10％MeOH/DCM洗脱)进行额外纯化，得到呈阻转异构体的1:1混合物的所需产物，将其用于生物测试。使用手性SFC进一步纯化，得到两种分离的阻转异构体(分别为4.0mg，6.8％和4.7mg，8.0％)。质谱:m/z:463.2。
化合物150
步骤1.将2,6-二氟-4-碘-吡啶-3-甲醛(9.00g，33.5mmol)溶解于DMSO(330mL)中，并添加(3R)-3-甲基吗啉(3.8mL，33.3mmol)。将溶液在120℃下加热2h。将溶液冷却，并在剧烈搅拌的情况下逐滴添加到水(1.5L)中。然后加入冰，并将悬浮液再搅拌2h。将固体过滤并且在室内真空下干燥15h。将所得米色固体(10.9g)溶解于最少的DCM中并通过硅胶色谱法(0至100％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到呈米色固体的2-氟-4-碘-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲醛(6.36g，18.16mmol)。
步骤2.在rt下，向2-氟-4-碘-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲醛(5.86g，16.7mmol)在叔丁醇(20mL)和水(6.5mL)中的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(82mL，164mmol)、亚氯酸钠(7.56g，83.6mmol)和磷酸二氢钠(2.64g，16.9mmol)。将所得混合物在rt下搅拌15h。缓慢加入饱和亚硫酸钠水溶液，随后加入甲酸直到达到酸性pH。加入EtOAc并且将各相分离。将水相用EtOAc萃取3次，并且将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发，得到米色固体。将此物质在Et2O中研磨30分钟，然后过滤，得到2.06g灰白色固体。将滤液浓缩并在100g C18柱上使用0至100％MeCN/水梯度纯化，得到另外的2.83g米色固体，总共为4.89g 2-氟-4-碘-6-[(3[R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲酸。
步骤3.向2-氟-4-碘-6-[(3[R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲酸(4.89g，13.4mmol)在DMF(67mL)中的溶液中加入氮鎓-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]二氯化铵(4.65g，16.0mmol)，随后加入2,6-二甲基吡啶(12mL，100mmol)。然后加入HATU(6.17g，16.2mmol)并将反应混合物在rt下搅拌1h。然后在剧烈搅拌的情况下将溶液逐滴添加到水(400mL)中，得到悬浮液，将其搅拌1h，然后过滤。将所得固体真空干燥15h，得到呈米色固体的2-氟-4-碘-N'-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]-6-[(3[R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-碳酰肼(7.48g，13.2mmol)。
步骤4.将2-氟-4-碘-N'-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶-3-碳酰肼(2.00g，3.53mmol)溶解于DMF(70mL)中并加入NaH(285mg，7.13mmol)。将混合物在rt下搅拌10分钟，然后在30min内缓慢加热至60℃。加入水、盐水和EtOAc并将各相分离。将水相用EtOAc萃取3次，并且将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。将所得物质通过硅胶色谱法(0至10％MeOH/DCM梯度)纯化，得到呈棕色固体的4-碘-1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮(1.19g，2.18mmol)。
步骤5.向4-碘-1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮(100mg，0.183mmol)和2-三氟甲基苯基硼酸(87mg，0.43mmol)在1,4-二噁烷(1.8mL)中的溶液中加入K2CO3(0.28mL，0.55mmol)。将混合物用氮气冲洗5分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(30mg，0.037mmol)，然后在微波辐射下加热至110℃，维持15分钟。添加水与DCM，并且将各相分离。将水相用DCM萃取3次，并将有机萃取物合并，经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发，得到呈深色固体的1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]-6-[(3[R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮(103mg，0.182mmol)。物质未纯化即用于下一步骤中。
步骤6.将来自步骤5的未纯化的物质溶解于三氟乙酸(2.0mL)中，并在60℃下搅拌1.5h，然后真空浓缩。将所得物质溶解于DMSO(1mL)中并通过硅胶色谱法(0至100％MeCN/水梯度)纯化，得到呈米色固体的6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-1-(1H-吡唑-5-基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮(35mg，0.079mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),10.86(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.79–7.75(m,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),6.76(s,1H),6.48(d,J＝5.5Hz,1H),4.44–4.33(m,1H),4.12–4.03(m,1H),4.01–3.91(m,1H),3.73(d,J＝11.4Hz,1H),3.65(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),3.57–3.46(m,1H),3.17(td,J＝12.7,12.2,3.5Hz,1H),1.20(dd,J＝10.9,6.6Hz,3H)。
实施例2.ATR/ATRIP酶学测定
ATR激酶活性的检测利用AlphaScreen系统测量底物蛋白p53的磷酸化。将在测定缓冲液(50mM Hepes pH 7.4、0.1mM钒酸盐、0.5mM DTT、0.1mM EGTA、5mM MnCl2、0.01％Brij-30、1％甘油、0.05％BSA)中最终浓度为0.63nM的重组纯化的ATR/ATRIP(Eurofins目录号14-953)与在10％DMSO中连续稀释的化合物混合。最终DMSO浓度为1.25％。将在测定缓冲液中的带有GST标签的p53(全长，Enzo Life Sciences目录号BML-FW9370)和5'-三磷酸腺苷ATP(Sigma-Aldrich目录号10519979001,Roche Diagnostic)的预混合物加入酶:化合物混合物中，最终浓度为25nM GST-p53和3μM ATP。使反应在室温下进行1小时，然后通过加入以1:3000最终稀释的磷酸化p53(Ser 15)抗体(New England Biolabs目录号9284S)、缓冲液(60mM EDTA于50mM Tris中，pH 7.4，和0.1％BSA)中最终珠浓度为14.3μg/mL的谷胱甘肽供体珠(PerkinElmer Life Sciences目录号6765301)和为14.3μg/mL的蛋白A受体珠(PerkinElmer Life Sciences目录号670137)的预混合物来终止。将板在室温下黑暗中孵育4小时，并且使用AlphaScreen专用过滤器在BMG Polarstar上读取。使用白色聚丙烯半区板(Costar目录号3693)以96孔格式进行测定。IC50值使用4参数拟合算法确定。
实施例3.Hela细胞中的ATR测定
将HeLa S3细胞在常规培养基F-12K 10％FBS中以每25μL孔16K细胞的密度以384孔格式板铺板，并于在37℃、5％CO2下孵育过夜。然后，通过每孔20μL Opti-MEM(无酚红)置换培养基，并向测定板中加入5μL连续稀释的化合物，DMSO的最终浓度为0.5％。将细胞和化合物在室温下孵育20分钟，然后加入5μL最终浓度为1.5μM的吉西他滨。将板在37℃、5％CO2下孵育3.5至4小时。除去培养基，并将细胞在15μL PerkinElmer裂解缓冲液中裂解10-20min；然后将4μL裂解物转移至384格式的proxi白板(PerkinElmer Life Sciences目录号6008280)。使用Alphascreen SureFire CHK1 p-Ser345(PerkinElmer Life Sciences目录号TGRCHK1S10K)和Alphascreen protein A.(PerkinElmer Life Sciences目录号67060617C)对在Ser345的CHK1磷酸化进行定量。使用AlphaScreen专用过滤器在Envision上读取板。IC50值使用4参数拟合算法确定。
示例性制备的化合物及它们在ATR/ATRIP酶学测定中的活性如表2所示。
表2
Figure BDA0003138603130001561
Figure BDA0003138603130001571
Figure BDA0003138603130001581
Figure BDA0003138603130001591
Figure BDA0003138603130001601
Figure BDA0003138603130001611
Figure BDA0003138603130001621
Figure BDA0003138603130001631
Figure BDA0003138603130001641
Figure BDA0003138603130001651
Figure BDA0003138603130001661
Figure BDA0003138603130001671
Figure BDA0003138603130001681
Figure BDA0003138603130001691
在表2中，方法列指示上述用于制备化合物的制备方法。
示例性制备的化合物及它们在HeLa S3全细胞测定中的ATR抑制活性示于以下表3中。
表3
Figure BDA0003138603130001701
Figure BDA0003138603130001711
Figure BDA0003138603130001721
Figure BDA0003138603130001731
Figure BDA0003138603130001741
Figure BDA0003138603130001751
Figure BDA0003138603130001761
Figure BDA0003138603130001771
Figure BDA0003138603130001781
Figure BDA0003138603130001791
Figure BDA0003138603130001801
在表3中，方法列指示上述用于制备化合物的制备方法。
其他实施方案
在不背离本发明的范围和精神的情况下，所描述的发明的各种修改和变化对于本领域技术人员来说是显而易见的。虽然已结合特定实施方案描述了本发明，但应理解的是，要求保护的本发明不应不适当地局限于所述特定实施方案。事实上，对本领域技术人员来说显而易见的用于进行本发明的所描述方式的各种修改意图在本发明的范围内。
其他实施方案在权利要求中。

Claims (34)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0003138603120000011
或其药学上可接受的盐，
其中
Figure FDA0003138603120000012
为双键，并且每个Y独立地为N或CR4；或
Figure FDA0003138603120000013
为单键，并且每个Y独立地为NRY、羰基或C(RY)2；其中每个RY独立地为H或任选取代的C1-6烷基；
R1为任选取代的C1-6烷基或H；
R2为任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、–N(R5)2、–OR5、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2、–SO2R5A或–Q–R5B；
R3为任选取代的C1-9杂芳基或任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基；
每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或–SO2R5A；或两个R5连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基；
R5B为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、–N(R5)2、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2、–SO2R5A或任选取代的烷氧基；
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基；或两个R6连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
Q为任选取代的C2-9亚杂环基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C1-9亚杂芳基或任选取代的C6-10亚芳基；并且
X为氢或卤素。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物：
Figure FDA0003138603120000021
或其药学上可接受的盐，
其中
每个Y独立地为N或CR4；
R1为任选取代的C1-6烷基或H；
R2为任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C2-9杂环基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、卤素、–N(R5)2、–OR5、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2、–SO2R5A或–Q–R5B；
R3为任选取代的C1-9杂芳基或任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基；
每个R4独立地为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基或任选取代的C2-6炔基；
每个R5独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基或–SO2R5A；或两个R5连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C6-10芳基；
R5B为羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、–N(R5)2、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2、–SO2R5A或任选取代的烷氧基；
每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烷氧基烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C1-9杂芳基；或两个R6连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基；
Q为任选取代的C2-9亚杂环基、任选取代的C3-8亚环烷基、任选取代的C1-9亚杂芳基或任选取代的C6-10亚芳基；并且
X为氢或卤素。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IB)化合物：
Figure FDA0003138603120000041
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IB-a)化合物：
Figure FDA0003138603120000042
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I-a)化合物：
Figure FDA0003138603120000051
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IA)化合物：
Figure FDA0003138603120000052
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IA-a)化合物：
Figure FDA0003138603120000053
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IC)化合物：
Figure FDA0003138603120000061
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IC-a)化合物：
Figure FDA0003138603120000062
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R2为任选取代的C2-9杂环基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C1-9杂芳基、任选取代的C1-9杂芳基C1-6烷基、–N(R5)2、–CON(R6)2、–SO2N(R6)2或–SO2R5A。
12.如权利要求1所述的化合物，其中每个R5A独立地为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-8环烷基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中每个R6独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的C1-9杂芳基；或两个R6连同其所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-9杂环基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R2为：
Figure FDA0003138603120000071
–I、–SO2Me、
Figure FDA0003138603120000072
–SO2Ph、
Figure FDA0003138603120000073
–OMe、
Figure FDA0003138603120000074
Figure FDA0003138603120000075
–OCH2CF3、
Figure FDA0003138603120000076
Figure FDA0003138603120000077
Figure FDA0003138603120000081
Figure FDA0003138603120000091
15.如权利要求1所述的化合物，其中R3为包含至少一个氮原子的任选取代的单环C1-9杂芳基。
16.如权利要求1所述的化合物，其中R3为：
Figure FDA0003138603120000092
17.如权利要求1所述的化合物，其中R4为氢。
18.如权利要求1所述的化合物，其中X为氢。
19.一种选自由化合物1-152及其药学上可接受的盐组成的组的化合物。
20.一种药物组合物，其包含如权利要求1至19中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述组合物为同位素氘富集的。
22.一种在表达ATR激酶的细胞中抑制ATR激酶的方法，所述方法包括使所述细胞与如权利要求1至19中任一项所述的化合物接触。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述细胞在受试者体内。
24.一种治疗有需要的受试者的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求1至19中任一项所述的化合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述受试者正罹患症状为细胞过度增殖的疾病或病状并且需要其治疗。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述疾病或病状为癌症。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症为上皮癌、肉瘤、腺癌、白血病或黑色素瘤。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症为选自由以下组成的组的上皮癌：甲状腺脑样上皮癌、家族性甲状腺脑样上皮癌、腺泡上皮癌、腺泡状上皮癌、腺囊性上皮癌、腺样囊性上皮癌、腺瘤性上皮癌、肾上腺皮质上皮癌、肺泡上皮癌、肺泡细胞上皮癌、基底细胞上皮癌、基底细胞性上皮癌、基底样上皮癌、基底鳞状细胞上皮癌、细支气管肺泡上皮癌、细支气管上皮癌、支气管上皮癌、髓状上皮癌、胆管细胞上皮癌、绒毛膜上皮癌、胶样上皮癌、粉刺样上皮癌、主体上皮癌、筛状上皮癌、铠甲状上皮癌、皮肤上皮癌、柱状上皮癌、柱状细胞上皮癌、导管上皮癌、硬上皮癌、胚胎上皮癌、脑样上皮癌、表皮样上皮癌、腺样上皮癌、外生性上皮癌、溃疡性上皮癌、纤维上皮癌、胶状上皮癌、凝胶状上皮癌、巨细胞上皮癌、巨大细胞上皮癌、腺上皮癌、颗粒细胞上皮癌、毛基质上皮癌、多血上皮癌、肝细胞上皮癌、许特耳氏细胞上皮癌、玻璃样上皮癌、肾上腺样上皮癌、婴儿胚胎上皮癌、原位上皮癌、表皮内上皮癌、上皮内上皮癌、克氏上皮癌、库尔契茨基氏细胞癌、大细胞上皮癌、豆状上皮癌、豆状上皮癌、脂肪瘤上皮癌、淋巴上皮癌、髓样上皮癌、髓质上皮癌、黑色素上皮癌、软上皮癌、粘液性上皮癌、粘液上皮癌、粘液细胞上皮癌、粘液表皮样上皮癌、粘液上皮癌、粘液质上皮癌、粘液瘤样上皮癌、鼻咽上皮癌、燕麦细胞上皮癌、骨化上皮癌、骨样上皮癌、乳头状上皮癌、门静脉周上皮癌、浸润前上皮癌、棘细胞上皮癌、软糊状上皮癌、肾脏肾细胞上皮癌、储备细胞上皮癌、肉瘤样上皮癌、施耐德氏上皮癌、硬性上皮癌、阴囊上皮癌、印戒细胞上皮癌、单纯上皮癌、小细胞上皮癌、马铃薯状上皮癌、球状细胞上皮癌、梭形细胞上皮癌、海绵状上皮癌、鳞状上皮癌、鳞状细胞上皮癌、串状上皮癌、毛细管扩张上皮癌、血管扩张上皮癌、过渡性细胞上皮癌、结节性上皮癌、结节状上皮癌、疣状上皮癌和绒毛状上皮癌。
29.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症为选自由以下组成的组的肉瘤：软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、艾伯内西氏肉瘤、脂肪肉瘤、脂肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色瘤肉瘤、绒毛膜上皮癌、胚胎性肉瘤、威廉氏肿瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多发性色素性出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、詹森氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、库普弗细胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤性肉瘤、骨旁肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯氏肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤和毛细血管扩张性肉瘤。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症为选自由以下组成的组的白血病：非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性早幼粒细胞白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血性白血病、嗜碱粒细胞白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞血病、皮肤白血病、胚胎白血病、嗜酸粒细胞白血病、格罗斯氏白血病、毛细胞白血病、成血性白血病、成血细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞白血病、成淋巴性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、成小髓细胞性白血病、单核细胞白血病、成髓细胞白血病、髓细胞白血病、髓样粒细胞白血病、粒-单核细胞白血病、内格利白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞白血病、李德尔氏细胞白血病、希林氏白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病和未分化细胞白血病。
31.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症为选自由以下组成的组的黑色素瘤：肢端雀斑样黑色素瘤、无黑色素黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克劳德曼氏黑色素瘤、S91黑色素瘤、哈帕二氏黑色素瘤、幼年黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤和浅表扩散性黑色素瘤。
32.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌、甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、髓母细胞瘤、壶腹癌、结直肠癌或胰腺癌。
33.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症为霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌瘤、膀胱癌、癌变前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、胰腺内分泌和外分泌部赘生物、甲状腺髓质癌、甲状腺脑样上皮癌、黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞上皮癌或前列腺癌。
34.如权利要求25所述的方法，其中所述受试者正罹患恶变前病状并且需要其治疗症。
CN201980087223.7A 2018-10-30 2019-10-30 化合物、药物组合物和制备化合物的方法以及其使用方法 Pending CN113454080A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862752873P 2018-10-30 2018-10-30
US62/752873 2018-10-30
US201962877177P 2019-07-22 2019-07-22
US62/877177 2019-07-22
PCT/CA2019/051539 WO2020087170A1 (en) 2018-10-30 2019-10-30 Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of preparing compounds and of their use as atr kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113454080A true CN113454080A (zh) 2021-09-28

Family

ID=70461742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980087223.7A Pending CN113454080A (zh) 2018-10-30 2019-10-30 化合物、药物组合物和制备化合物的方法以及其使用方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20210277002A1 (zh)
EP (1) EP3873905A4 (zh)
JP (1) JP2022510501A (zh)
KR (1) KR20210097124A (zh)
CN (1) CN113454080A (zh)
AU (1) AU2019373416A1 (zh)
BR (1) BR112021008336A2 (zh)
CA (1) CA3118218A1 (zh)
CR (1) CR20210281A (zh)
EC (1) ECSP21038390A (zh)
IL (1) IL282801A (zh)
MA (1) MA54091A (zh)
MX (1) MX2021005012A (zh)
PH (1) PH12021550992A1 (zh)
SG (1) SG11202104460UA (zh)
WO (1) WO2020087170A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023016529A1 (zh) * 2021-08-11 2023-02-16 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为atr抑制剂的萘啶衍生物及其制备方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020317381A1 (en) * 2019-07-22 2022-02-10 Repare Therapeutics Inc. Substituted 2-morpholinopyridine derivatives as ATR kinase inhibitors
WO2021119523A1 (en) * 2019-12-11 2021-06-17 Repare Therapeutics Inc. Use of atr inhibitors in combination with parp inhibitors
TW202214642A (zh) * 2020-07-02 2022-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 咪唑并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CA3187915A1 (en) * 2020-08-07 2022-02-10 Antengene Discovery Limited Atr inhibitors and uses thereof
CN116234551A (zh) * 2020-09-27 2023-06-06 南京明德新药研发有限公司 一类1,7-萘啶类化合物及其应用
JP2024516821A (ja) * 2021-04-28 2024-04-17 リペア セラピューティクス インコーポレイテッド 両アレル機能喪失型変異または遺伝子過剰発現変異を有するがんを治療する方法
CA3222841A1 (en) * 2021-06-16 2022-12-22 Cameron Black Use of atr inhibitors in combination with parp inhibitors for treating cancer
KR20240041354A (ko) 2021-07-27 2024-03-29 릿츠뜨 메디시네스 엘티디 8-옥소-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄계 화합물 또는 이의 염 및 이의 제조 방법과 용도
CN116262749A (zh) * 2021-12-15 2023-06-16 上海翊石医药科技有限公司 一类芳杂环取代的化合物及其制备方法和用途
WO2023193114A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Repare Therapeutics Inc. Methods of using atr inhibitors

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013039988A1 (en) * 2011-09-13 2013-03-21 Glax0Smithkline Llc Azaindazoles
WO2013067302A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Method of treatment
WO2013095761A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-27 Glaxosmithkline Llc Imidazopyridine derivatives as pi3 kinase inhibitors
CN106117248A (zh) * 2009-12-31 2016-11-16 和记黄埔医药（上海）有限公司 某些三唑并吡啶化合物和三唑并吡嗪化合物、其组合物和其使用方法
CN106795156A (zh) * 2014-08-04 2017-05-31 拜耳制药股份公司 2‑(吗啉‑4‑基)‑1，7‑萘啶
CN107835814A (zh) * 2015-04-29 2018-03-23 詹森药业有限公司 氮杂苯并咪唑及其作为ampa受体调节剂的用途
CN108699057A (zh) * 2016-01-14 2018-10-23 拜耳医药股份公司 5-取代的2-(吗啉-4-基)-1,7-萘啶

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106117248A (zh) * 2009-12-31 2016-11-16 和记黄埔医药（上海）有限公司 某些三唑并吡啶化合物和三唑并吡嗪化合物、其组合物和其使用方法
WO2013039988A1 (en) * 2011-09-13 2013-03-21 Glax0Smithkline Llc Azaindazoles
WO2013067302A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Method of treatment
WO2013095761A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-27 Glaxosmithkline Llc Imidazopyridine derivatives as pi3 kinase inhibitors
CN106795156A (zh) * 2014-08-04 2017-05-31 拜耳制药股份公司 2‑(吗啉‑4‑基)‑1，7‑萘啶
CN107835814A (zh) * 2015-04-29 2018-03-23 詹森药业有限公司 氮杂苯并咪唑及其作为ampa受体调节剂的用途
CN108699057A (zh) * 2016-01-14 2018-10-23 拜耳医药股份公司 5-取代的2-(吗啉-4-基)-1,7-萘啶

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOÃO NERES 等: "Non-Nucleoside Inhibitors of BasE, an Adenylating Enzyme in the Siderophore Biosynthetic Pathway of the Opportunistic Pathogen Acinetobacter baumannii", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 56, pages 2385 - 2405, XP055149495, DOI: 10.1021/jm301709s *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023016529A1 (zh) * 2021-08-11 2023-02-16 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为atr抑制剂的萘啶衍生物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
MA54091A (fr) 2021-09-15
CR20210281A (es) 2021-10-25
KR20210097124A (ko) 2021-08-06
WO2020087170A1 (en) 2020-05-07
MX2021005012A (es) 2021-07-21
SG11202104460UA (en) 2021-05-28
PH12021550992A1 (en) 2021-10-04
JP2022510501A (ja) 2022-01-26
EP3873905A4 (en) 2022-08-17
ECSP21038390A (es) 2021-08-31
AU2019373416A1 (en) 2021-06-10
EP3873905A1 (en) 2021-09-08
US20210277002A1 (en) 2021-09-09
BR112021008336A2 (pt) 2021-08-03
CA3118218A1 (en) 2020-05-07
IL282801A (en) 2021-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113454080A (zh) 化合物、药物组合物和制备化合物的方法以及其使用方法
US20230151014A1 (en) Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of preparing compounds and of their use
CN114174292A (zh) 作为atr激酶抑制剂的取代的2-吗啉代吡啶衍生物
US20230158022A1 (en) Methods of using myt1 inhibitors
ES2968252T3 (es) Compuesto 8,9-dihidroimidazol[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-cetona
CN108771681B (zh) 作为dna-pk抑制剂的化合物及其氘化衍生物的共晶
WO2019037678A1 (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物、其药物组合物及应用
CN110914277B (zh) 咪唑并[1,2-b]嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮类化合物及其应用
US20230122909A1 (en) Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of preparing compounds and of their use
CN114423753A (zh) 作为cd38抑制剂的杂双环酰胺
US20230142913A1 (en) Tricyclic heteroarenes, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same
AU2022354321A1 (en) N-(5-substituted-[(1,3,4-thiadiazolyl) or (thiazolyl)])(substituted)carboxamide compounds and use thereof for inhibiting human polymerase theta
WO2022213204A9 (en) Carboxamide pyrolopyrazine and pyridine compounds useful as inhibitors of myt1 and use thereof in the treatment of cancer
RU2806857C2 (ru) Соединения, фармацевтические композиции, способы приготовления соединений и их применение в качестве ингибиторов киназы atr
WO2021064141A1 (en) Inhibitors of dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1b
US20230348456A1 (en) Quinazolinones, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same
WO2023159307A9 (en) Polo-like kinase 4 (plk4) inhibitors, pharmaceutical compositions, methods of preparation and uses thereof
WO2024069592A1 (en) N-(5-substituted-[(l,3,4-thiadiazolyl) or (l,3-thiazolyl)](substituted)carboxamide compounds, pharmaceutical compositions, and methods of preparing the amide compounds and of their use

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination