BR112021008336A2 - compostos, composições farmacêuticas, e métodos de preparação de compostos e de seu uso como inibidores de atr quinase - Google Patents

compostos, composições farmacêuticas, e métodos de preparação de compostos e de seu uso como inibidores de atr quinase Download PDF

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Cyrus M. LACBAY
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Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, E MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS E DE SEU USO COMO INIBIDORES DE ATR QUINASE. A presente invenção refere-se a compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados no tratamento de indivíduos com necessidade dos mesmos. Os compostos aqui divulgados podem ser inibidores da ataxia-telangiectasia e da proteína quinase relacionada com RAD-3 (ATR). Também são divulgadas composições farmacêuticas contendo os compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e métodos de sua preparação e uso.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, E MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS E DE SEU USO COMO INIBIDO- RES DE ATR QUINASE". Campo da Invenção
[001] A invenção se refere a compostos e composições farma- cêuticas, sua preparação e seu uso no tratamento de uma doença ou condição, por exemplo, câncer e, em particular, aquelas doenças ou condições (por exemplo, cânceres) que são dependentes da atividade de Ataxia-telangiectasia e proteína quinase relacionada a RAD-3 (ATR). Antecedentes
[002] O dano ao DNA ocorre continuamente nas células como resultado de agressões ambientais, incluindo radiação ultravioleta, rai- os-X e fatores de estresse endógeno, como oxigênio reativo e hidrólise de bases. As células cancerígenas estão sujeitas a uma taxa mais alta de danos ao DNA inerentemente induzidos por taxas mais altas de re- plicação do DNA nessas células. Várias vias de resposta ao dano do DNA (DDR) evoluíram de uma maneira altamente coordenada para ajudar a reparar o dano ao DNA e atuar como um ponto de verificação celular para interromper a replicação das células com DNA danificado, permitindo que as funções de reparo ocorram antes que o DNA danifi- cado seja transmitido para células-filhas. Cada uma das vias de reparo de DNA identificadas detecta e repara tipos distintos, mas sobrepos- tos, de danos ao DNA.
[003] Uma das principais proteínas DDR que atua como um pon- to de verificação chave do ciclo celular é a ataxia telangiectasia muta- da e quinase relacionada a rad3 (ATR), relacionada à família das pro- teínas quinases relacionadas à fosfoinositídeo 3-quinase (PIKKs). A ATR é ativada por lesões de DNA de fita simples (ss) causadas por bifurcações de replicação paralisadas ou durante o reparo de excisão de nucleotídeos, mas também é ativada por quebras de fita dupla após a ressecção da extremidade do DNA durante a recombinação homólo- ga. A ATR é recrutada para os sítios de dano ao DNA ligando-se à proteína RPA que reveste o ssDNA junto com um fator acessório de- nominado proteína que interage com a ATR (ATRIP). O complexo ATR / ATRIP é então ativado pelo recrutamento de fatores adicionais no complexo 9-1-1 (RAD 9, RAD1 e HUS1) que subsequentemente recru- ta a proteína TOPBP1 e representa etapas críticas para a ativação da cascata de fosforilação a jusante que resulta na parada de ciclo celu- lar. O principal alvo para a ATR quinase é CHK1, que quando fosfori- lado, direciona as proteínas cdc25 e Wee1, resultando na inibição da atividade da quinase dependente da ciclina e na parada do ciclo celu- lar na fase S ou em G2 / M.
[004] A ATR foi identificada como um importante alvo do câncer, pois é essencial para a divisão das células. Camundongos deficientes em ATR são embrionários letais, no entanto, camundongos adultos com ATR condicional nocauteados são viáveis com efeitos em tecidos de proliferação rápida e populações de células-tronco. As células- tronco embrionárias de camundongo sem ATR se dividirão apenas por 1-2 duplicações e depois morrerão, sugerindo que a ATR é necessária para a manutenção das células em divisão. Curiosamente, os camun- dongos portadores de mutações ATR hipomórficas que reduzem a ex- pressão de ATR a 10% dos níveis normais mostraram redução no crescimento do tumor induzido por H-rasG12D com efeitos mínimos na proliferação de células normais, por exemplo, a medula óssea ou célu- las epiteliais intestinais. Células cancerígenas que têm altos níveis de estresse de replicação devido a mutações oncogênicas, controle de ponto de verificação G1 / S disfuncional (por exemplo, perda da função de p53), defeitos em outras vias de reparo de DNA (por exemplo,
ATM) ou que estão sujeitas aos efeitos de agentes de danos ao DNA, por exemplo, agentes de radioterapia ou agentes quimioterápicos, são, portanto, mais dependentes de ATR para reparo e sobrevivência de DNA. Juntos, esses resultados destacam uma justificativa para a sen- sibilidade seletiva das células tumorais em proliferação à inibição de ATR e o potencial para uma janela terapêutica sobre células prolifera- tivas saudáveis.
[005] Há uma necessidade de novas terapias anticâncer e, em particular, de terapias anticâncer baseadas em inibidores de ATR. Sumário da Invenção
[006] Em um aspecto, a invenção fornece um composto de fór- mula (I): , (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde é uma ligação dupla e cada Y é independentemente N ou CR4; ou é uma ligação simples e cada Y é independente- mente NRY, carbonil ou C(RY)2; onde cada RY é independentemente H ou opcionalmente C1-6 alquil substituído; R1 é C1-6 alquila opcionalmente substituída ou H; R2 é C2-9 heterociclila opcionalmente substituída, C1-6 alqui- la opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituí- da, C2-9 heterociclil C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída, C1-9 heteroaril C1-6 alquila opcionalmente substituída, halogênio, –
N(R5)2, –OR5, –CON(R6)2, –SO2N(R6)2,–SO2R5A, ou –Q–R5B; R3 é C1-9 heteroarila opcionalmente substituída ou C1-9 hete- roaril C1-6 alquila opcionalmente substituída; cada R4 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C2-6 alquenila opcionalmente substi- tuída ou C2-6 alquinila opcionalmente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila opci- onalmente substituída, C6-10 aril C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída ou –SO2R5A; ou ambos R5 juntamente com o átomo ao qual eles estão fixados, combinam para formar um C2-9 heterociclila opcio- nalmente substituída; cada R5A é independentemente C1-6 alquila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída ou C6-10 arila opcionalmente substituída; R5B é hidroxila, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substi- tuída, –N(R5)2, –CON(R6)2, –SO2N(R6)2, –SO2R5A, ou alcóxi opcional- mente substituído; cada R6 é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila opci- onalmente substituída, C2-6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C6- 10 aril C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída, ou C1-9 hetero- arila opcionalmente substituída; ou ambos R6, junto com o átomo ao qual eles são fixados, combinam para formar um C2-9 heterociclila op- cionalmente substituída; Q é C2-9 heterociclileno opcionalmente substituído, C3-8 ci- cloalquileno opcionalmente substituído, C1-9 heteroarileno opcional- mente substituído ou C6-10 arileno substituído opcionalmente substituí- do; e
X é hidrogênio ou halogênio.
[007] Em algumas modalidades, é uma ligação dupla. Em algumas modalidades, é uma ligação simples.
[008] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (II): , (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada Y é independentemente N ou CR4; e as variáveis res- tantes são conforme descrito para a fórmula (I).
[009] Em algumas modalidades, no composto de fórmula (I) ou (II): cada Y é independentemente N ou CR4; R1 é H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; R2 é C1-6 alquila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-9 heterociclila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída C1-6 alquila op- cionalmente substituída, –N(R5)2, –CON(R6)2, –SO2N(R6)2, ou – SO2R5A; R3 é C1-9 heteroarila opcionalmente substituída; cada R4 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila opci- onalmente substituída, C6-10 aril C1-6 alquila opcionalmente substituída,
C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída ou –SO2R5A; ou ambos R5 juntamente com o átomo ao qual eles estão fixados, combinam para formar um C2-9 heterociclila opcio- nalmente substituída; cada R5A é independentemente C1-6 alquila opcionalmente substituída ou C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída; e cada R6 é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila opci- onalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída C1-6 alqui- la, C6-10 arila opcionalmente substituída, ou C1-9 heteroarila opcional- mente substituída; ou ambos R6,junto com o átomo ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um C2-9 heterociclila opcionalmente substituída.
[0010] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (I-a): , (I-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde todas as vari- áveis são como no presente documento descritas.
[0011] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (I-b): , (I-b)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde todas as vari- áveis são como no presente documento descritas.
[0012] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (IA): , (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde todas as vari- áveis são como no presente documento descritas.
[0013] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (IA-a): , (IA-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde todas as vari- áveis são como no presente documento descritas.
[0014] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (IB): , (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde todas as vari-
áveis são como no presente documento descritas.
[0015] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (IB-a): , (IB-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde todas as vari- áveis são como no presente documento descritas.
[0016] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (IC): (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde todas as vari- áveis são como no presente documento descritas.
[0017] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (IC-a):
(IC-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde todas as vari- áveis são como no presente documento descritas.
[0018] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (ID): (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde todas as vari- áveis são como no presente documento descritas.
[0019] Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmula (ID-a): (ID-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde todas as vari- áveis são como no presente documento descritas.
[0020] Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R1 é metila.
[0021] Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R2 é C1-6 al- quila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substi- tuída, C2-9 heterociclila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcional-
mente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída, C1-9 he- teroarila opcionalmente substituída C1-6 alquila opcionalmente substitu- ída, –N(R5)2, –CON(R6)2, –SO2N(R6)2, ou –SO2R5A.
[0022] Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R2 é C3-8 ci- cloalquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R2 é um grupo de fórmula (A): , (A) onde n é 0, 1, 2 ou 3; e R7 é hidrogênio, alquilsulfonila, ciano, –CON(RA)2, - SON(RA)2, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída, hidróxi ou alcóxi, onde cada RA é independentemente H ou alquila; ou ambos RA, junta- mente com o átomo ao qual estão ligados, combinam-se para formar C2-9 heterociclila.
[0023] Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R2 é um gru- po de fórmula (B): , (B) onde R7 é hidrogênio, alquilsulfonila, ciano, –CON(RA)2, -SON(RA)2, C1- 9 heteroarila opcionalmente substituída, hidróxi ou alcóxi, onde cada RA é independentemente H ou alquila; ou ambos RA, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, combinam-se para formar C2-9 heterocicli- la.
[0024] Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R2 é C2-9 he-
terociclila opcionalmente substituída, não aromático. Em algumas mo- dalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB- a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R2 é C2-9 heterociclila opcionalmente substituída, não aromático, em ponte. Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R2 é C2-9 heterociclila opcionalmente substituída, não aromático, em ponte.
[0025] Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R2 é –Q–R5B. Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), Q é C2-9 heterociclileno. Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R5B é hidroxila.
[0026] Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R2 é: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , –I, –SO2Me, , , –SO2Ph, , –OMe, , , ,–OCH2CF3,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
O OH , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[0027] Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R3 é C1-9 he- teroaril incluindo pelo menos um átomo de nitrogênio. Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R3 é C1-9 heteroarila opcionalmente substituída monocíclico incluindo dois átomos de nitrogênio. Em algu- mas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R3 é um grupo de fórmula (C): , (C) onde A é anel C1-9 heteroarila opcionalmente substituída, monocíclico.
[0028] Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R3 é um gru- po de fórmula (C1): , (C1) onde R8 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substitu- ída.
[0029] Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), A é anel C1-9 heteroarila opcionalmente substituída monocíclico incluindo dois áto- mos de nitrogênio.
[0030] Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R3 é: , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[0031] Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R3 é: .
[0032] Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), R4 é hidrogê- nio.
[0033] Em algumas modalidades de qualquer uma das fórmulas (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), e (ID-a), X é hidrogê- nio.
[0034] Em algumas modalidades, o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos 1-152 (por exemplo, compostos 1- 140) e sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, o composto é selecionado do grupo que consiste em: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 43, 45, 47, 48, 49, 52, 53, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 73, 74, 77, 80, 81, 82 , 84, 86, 87, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114 , 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 150, 151 e sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos).
[0035] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo o composto da invenção e um excipiente far- maceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o composto da invenção é enriquecido isotopicamente em deutério.
[0036] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método para inibir a ATR quinase em uma célula que expressa a ATR quinase pelo contato da célula com o composto da invenção. Em certas moda- lidades, a célula é in vitro. Em algumas modalidades, a célula está em um indivíduo.
[0037] Ainda em um aspecto adicional, a invenção fornece um mé-
todo de tratamento de um indivíduo em necessidade do mesmo, inclu- indo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto da invenção ou da composição farmacêutica da invenção.
[0038] Em algumas modalidades, o indivíduo está sofrendo de, e precisa de um tratamento para, uma doença ou condição com o sinto- ma de hiperproliferação celular (por exemplo, a doença ou condição é um câncer ou condição pré-maligna ou pré-cancerígena). Em algumas modalidades, o câncer é um carcinoma, sarcoma, adenocarcinoma, leucemia ou melanoma.
[0039] Em algumas modalidades, o câncer é um carcinoma seleci- onado do grupo consistindo em carcinoma medular da tireoide, carci- noma medular da tireoide familiar, carcinoma acinar, carcinoma acino- so, carcinoma adenocístico, carcinoma adenoide cístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma do córtex adrenal, carcinoma alveolar, carci- noma de célula alveolar, carcinoma de célula basal, carcinoma baso- celular, carcinoma basaloide, carcinoma de célula basoescamosa, car- cinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogê- nico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriônico, carcinoma coloide, carcinoma comedo, carcinoma de corpo, carcinoma cribriforme, carcinoma en cuirasse, carcinoma cutâneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de célula cilíndrica, carcinoma ductal, carcinoma duro, carcinoma embrionário, carcinoma encefaloide, carci- noma epidermoide, carcinoma epitelial adenoide, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcera, carcinoma fibroso, carcinoma gelatiniforni, carci- noma gelatinoso, carcinoma de célula gigante, carcinoma gigantocelu- lar, carcinoma glandular, carcinoma de célula granulosa, carcinoma de matriz capilar, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carci- noma de célula de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroide, carcinoma embrionário infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepi- dérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcino-
ma de célula Kulchitzky, carcinoma de célula grande, carcinoma lenti- cular, carcinoma lenticular, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepi- telial, carcinoma medular, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparum, carci- noma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucoso, carcinoma mucoso, carcinoma mixomatoide, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células de aveia, carcinoma ossificante, carcinoma oste- oide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma pré-invasivo, carcinoma das células espinhosas, carcinoma pultáceo, carcinoma de célula renal de rim, carcinoma de célula reserva, carcinoma sarcoma- todes, carcinoma de schneider, carcinoma duro e fibroso, carcinoma de escroto, carcinoma de célula em anel de sinete, carcinoma simplex, carcinoma de célula pequena, carcinoma solanoide, carcinoma de cé- lula esferoidal, carcinoma de célula fusiforme, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de corda, carcinoma telangiectático, carcinoma de telangiectodos, carci- noma de célula transicional, carcinoma tuberoso, carcinoma tuberoso, carcinoma verrucoso ou carcinoma viloso.
[0040] Em algumas modalidades, o câncer é um sarcoma selecio- nado do grupo que consiste em condrossarcoma, fibrossarcoma, lin- fossarcoma, melanosasrcoma, mixossarcoma, osteossarcoma, sarco- ma de Abernethy, sarcoma adiposo, lipossarcoma, sarcoma de parte mole alveolar, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, sarcoma de cloroma, carcinoma de corio, sarcoma embrionário, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma de endométrio, sarcoma de estroma, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de célula gi- gante, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrá- gico pigmentado múltiplo idiopático, sarcoma imunoblástico de células B, sarcoma imunoblástico de células T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de célula de Kupffer, angiossarcoma, leucossar-
coma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma serocístico, sarcoma sinovial e sarcoma telangiectáltico.
[0041] Em algumas modalidades, o câncer é uma leucemia seleci- onada do grupo consistindo em leucemia não linfocítica, leucemia lin- focítica crônica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crônica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de célula T adulta, leucemia alucêmica, uma leucemia leucocitêmica, leucemia basofílica, leucemia de célula blástica, leucemia bovina, leucemia mielocítica crô- nica, leucemia cutânea, leucemia embrionária, leucemia eosinofílica, leucemia de Gross, leucemia de célula pilosa, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de célula tronco, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopênica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfogêni- ca, leucemia linfoide, leucemia de célila de linfossarcoma, leucemia de mastócitos, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia mieloide granulocítica, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de célula do plasma, mieloma múltiplo, leucemia plasmacítica, leucemia promielocítica, leucemia de célula de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de célula tronco, leucemia subleucê- mica e leucemia de célula indiferenciada.
[0042] Em algumas modalidades, o câncer é um melanoma sele- cionado do grupo que consiste em melanoma acral-lentiginoso, mela- noma amelanótico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloud- man, melanoma S91, melanoma Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma lentigo maligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungueal e melanoma expansivo superficial.
[0043] Em algumas modalidades, o câncer é câncer de próstata, câncer de tireoide, câncer do sistema endócrino, câncer de cérebro,
câncer de mama, câncer de cérvix, câncer de cólon, câncer de cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer de rim, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula não pequena, melanoma, mesotelioma, câncer de ovário, sarcoma, câncer de estômago, câncer de útero, meduloblasto- ma, câncer ampular, câncer colorretal ou câncer de pâncreas.
[0044] Em algumas modalidades, o câncer é doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, câncer ovariano, rabdomiossarcoma, trombo- citose primária, macroglobulinemia primária, tumores cerebrais primá- rios, câncer, insulanoma pancreático maligno, carcinoide maligno, câncer de bexiga urinária , lesões de pele pré-malignas, câncer testi- cular, linfoma, câncer de tireoide, câncer esofágico, câncer do trato geniturinário, hipercalcemia maligna, câncer de endométrio, câncer cortical adrenal, neoplasias do pâncreas endócrino ou exócrino, câncer de tireoide medular, carcinoma medular de tireoide, melanoma, câncer colorretal, câncer de tireoide papilar, carcinoma hepatocelular ou cân- cer de próstata.
[0045] Em algumas modalidades, o indivíduo sofre e precisa de um tratamento para uma condição pré-maligna.
[0046] A invenção também é descrita pelos seguintes itens enu- merados.
[0047] 1. Um composto de fórmula (I): , (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde é uma ligação dupla e cada Y é independentemente N ou CR4; ou é uma ligação simples e cada Y é independente- mente NRY, carbonil ou C(RY)2; onde cada RY é independentemente H ou opcionalmente C1-6 alquil substituído; R1 é C1-6 alquila opcionalmente substituída ou H; R2 é C2-9 heterociclila, C1-6 alquila opcionalmente substituí- da, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-9 heterociclila opcio- nalmente substituída C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída C1-6 alquila, halogênio, – N(R5)2, –OR5, –CON(R6)2, –SO2N(R6)2, –SO2R5A, ou –Q–R5B; R3 é C1-9 heteroarila opcionalmente substituída ou C1-9 hete- roaril C1-6 alquila opcionalmente substituída; cada R4 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C2-6 alquenila opcionalmente substi- tuída ou C2-6 alquinila opcionalmente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila opci- onalmente substituída, C6-10 aril C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída ou –SO2R5A; ou ambos R5 juntamente com o átomo ao qual eles estão fixados, combinam para formar um C2-9 heterociclila opcio- nalmente substituída; cada R5A é independentemente C1-6 alquila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída ou C6-10 arila opcionalmente substituída; R5B é hidroxila, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substi- tuída, –N(R5)2, –CON(R6)2, –SO2N(R6)2, –SO2R5A, ou alcóxi opcional- mente substituído; cada R6 é independentemente hidrogênio, C1-6 alqjuila op-
cionalmente substituída, C2-6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C6-10 aril C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcional- mente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída, ou C1-9 heteroarila opcionalmente substituída; ou ambos R6, junto com o áto- mo ao qual eles são fixados, combinam para formar um C2-9 heteroci- clila opcionalmente substituída; Q é C2-9 heterociclileno opcionalmente substituído, C3-8 ci- cloalquileno opcionalmente substituído, C1-9 heteroarileno opcional- mente substituído ou C6-10 arileno substituído opcionalmente substituí- do; e X é hidrogênio ou halogênio.
[0048] 2. O composto do item 1, onde é uma ligação dupla.
[0049] 3. O composto do item 1, onde é uma ligação sim- ples.
[0050] 4. O composto do item 1, onde o composto é um composto da fórmula (II): , (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada Y é independentemente N ou CR4; R1 é C1-6 alquila opcionalmente substituída ou H; R2 é C2-9 heterociclila, C1-6 alquila opcionalmente substituí- da, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-9 heterociclila opcio- nalmente substituída C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída,
C1-9 heteroarila opcionalmente substituída C1-6 alquila, halogênio, – N(R5)2, –OR5, –CON(R6)2, –SO2N(R6)2, –SO2R5A, ou –Q–R5B; R3 é C1-9 heteroarila opcionalmente substituída ou C1-9 hete- roaril C1-6 alquila opcionalmente substituída; cada R4 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C2-6 alquenila opcionalmente substi- tuída ou C2-6 alquinila opcionalmente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila opci- onalmente substituída, C6-10 aril C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída ou –SO2R5A; ou ambos R5 juntamente com o átomo ao qual eles estão fixados, combinam para formar um C2-9 heterociclila opcio- nalmente substituída; cada R5A é independentemente C1-6 alquila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída ou C6-10 arila opcionalmente substituída; R5B é hidroxila, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substi- tuída, –N(R5)2, –CON(R6)2, –SO2N(R6)2, –SO2R5A, ou alcóxi opcional- mente substituído; cada R6 é independentementehidrogênio, C1-6 alqjuila opci- onalmente substituída, C2-6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C6- 10 aril C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída, ou C1-9 hetero- arila opcionalmente substituída; ou ambos R6, junto com o átomo ao qual eles são fixados, combinam para formar um C2-9 heterociclila op- cionalmente substituída; Q é C2-9 heterociclileno opcionalmente substituído, C3-8 ci- cloalquileno opcionalmente substituído, C1-9 heteroarileno opcional- mente substituído ou C6-10 arileno substituído opcionalmente substituí-
do; e X é hidrogênio ou halogênio.
[0051] 5. O composto do item 1, onde o composto é um composto de fórmula (I-a): , (I-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0052] 6. O composto do item 1, onde o composto é um composto da fórmula (IA): , (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0053] 7. O composto do item 6, onde o composto é um composto de fórmula (IA-a): , (IA-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0054] 8. O composto do item 1, onde o composto é um composto da fórmula (IB): , (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0055] 9. O composto do item 8, onde o composto é um composto de fórmula (IB-a): , (IB-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0056] 10. O composto do item 1, onde o composto é um compos- to da fórmula (IC): (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0057] 11. O composto do item 10, onde o composto é um com-
posto de fórmula (IC-a): (IC-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0058] 12. O composto de qualquer um dos itens 1 a 11, onde R1 é metila.
[0059] 13. O composto de qualquer um dos itens 1 a 12, onde R2 é C1-6 alquila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-9 heterociclila opcionalmente substituída, C6-10 arila op- cionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída, C1- 9 heteroarila opcionalmente substituída C1-6 alquila, –N(R5)2, – CON(R6)2, –SO2N(R6)2, ou –SO2R5A.
[0060] 14. O composto de qualquer um dos itens 1 a 13, onde ca- da R5A é independentemente C1-6 alquila opcionalmente substituída ou C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída.
[0061] 15. O composto de qualquer um dos itens 1 a 13, onde ca- da R6 é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída C1-6 alquila, C6-10 arila opcionalmente substituída, ou C1-9 heteroarila opcionalmente substituí- da; ou ambos R6, junto com o átomo ao qual eles estão ligados, com- binam-se para formar um C2-9 heterociclila opcionalmente substituída.
[0062] 16. O composto de qualquer um dos itens 1 a 15, onde R2 é C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída.
[0063] 17. O composto do item 16, onde R2 é C3-8 cicloalquila op- cionalmente substituída por alquilssulfonila, ciano, –CON(RA)2, hidróxi, ou alcóxi, onde cada RA é independentemente H ou alquila; ou ambos
RA, junto com o átomo ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar C2-9 heterociclila.
[0064] 18. O composto do item 16, onde R2 é um grupo de fórmula (A): , (A) onde n é 0, 1, 2 ou 3; e R7 é hidrogênio, alquilsulfonila, ciano, –CON(RA)2, - SON(RA)2, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída, hidróxi ou alcóxi, onde cada RA é independentemente H ou alquila; ou ambos RA, junta- mente com o átomo ao qual estão ligados, combinam-se para formar C2-9 heterociclila.
[0065] 19. O composto de qualquer um dos itens 1 a 15, onde R2 é um grupo de fórmula (B): , (B) onde R7 é hidrogênio, alquilsulfonila, ciano, –CON(RA)2, -SON(RA)2, C1- 9 heteroarila opcionalmente substituída, hidróxi ou alcóxi, onde cada RA é independentemente H ou alquila; ou ambos RA, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, combinam-se para formar C2-9 heterocicli- la.
[0066] 20. O composto do item 18 ou 19, onde R7 é alquilssulfoni- la, ciano ou –CON(RA)2.
[0067] 21. O composto de qualquer um dos itens 1 a 12, onde R2 é C1-6 alquila opcionalmente substituída.
[0068] 22. O composto do item 21, onde R2 é terc C3-6 alquila op- cionalmente substituída.
[0069] 23. O composto de qualquer um dos itens 1 a 15, onde R2 é C2-9 heterociclila opcionalmente substituída aromático.
[0070] 24. O composto do item 23, onde R2 é C2-9 heterociclila op- cionalmente substituída, não aromático, em ponte.
[0071] 25. O composto do item 23, onde R2 é C2-9 heterociclila op- cionalmente substituída, não aromático, espiro.
[0072] 26. O composto de qualquer um dos itens 1 a 15, onde R2 é C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída.
[0073] 27. O composto do item 26, onde R2 é C3-8 cicloalquila op- cionalmente substituída, espiro.
[0074] 28. O composto de qualquer um dos itens 1 a 12, onde R2 é –Q–R5B.
[0075] 29. O composto do item 28, onde Q é C1-9 heteroarileno op- cionalmente substituído.
[0076] 30. O composto do item 28, onde Q é C3-8 cicloalquileno opcionalmente substituído.
[0077] 31. O composto do item 28, onde Q é C2-9 heterociclileno opcionalmente substituído.
[0078] 32. O composto do item 28, onde Q é C6-10 arileno opcio- nalmente substituído.
[0079] 33. O composto de qualquer um dos itens 28 a 32, onde R5B é C1-6 alquila opcionalmente substituída.
[0080] 34. O composto de qualquer um dos itens 28 a 32, onde R5B é hidroxila.
[0081] 35. O composto de qualquer um dos itens 28 a 32, onde R5B é C6-10 arila opcionalmente substituída.
[0082] 36. O composto de qualquer um dos itens 28 a 32, onde R5B é C1-9 heteroarila opcionalmente substituída.
[0083] 37. O composto de qualquer um dos itens 28 a 32, onde R5B é –N(R5)2.
[0084] 38. O composto do item 37, em que cada R5 é hidrogênio.
[0085] 39. O composto de qualquer um dos itens 28 a 32, onde R5B é alcóxi opcionalmente substituído.
[0086] 38. O composto de qualquer um dos itens 28 a 32, onde R5B é –SO2N(R6)2.
[0087] 39. O composto do item 38, onde cada R6 é hidrogênio.
[0088] 40. O composto de qualquer um dos itens 28 a 32, onde R5B é –SO2R5A.
[0089] 41. O composto do item 40, onde R5A é C1-6 alquila opcio- nalmente substituída.
[0090] 42. O composto de qualquer um dos itens 1 a 15, onde R2 é: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , –I, –SO2Me, , , –SO2Ph, , –OMe, , , ,–OCH2CF3, , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
O OH , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[0091] 43. O composto do item 42, onde R2 é: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , ,
, , –I, –SO2Me, , , –SO2Ph,
, –OMe, , , ,–OCH2CF3,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , ,
, , , ,
, , , , , , , , ,
O
OH , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[0092] 44. O composto do item 42, onde R2 é: , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[0093] 45. O composto do item 42, onde R2 é: , , , , , , , , , , ,–OCH2CF3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
ou .
[0094] 46. O composto do item 42, onde R2 é: .
[0095] 47. O composto do item 42, onde R2 é: .
[0096] 48. O composto do item 42, onde R2 é: .
[0097] 49. O composto do item 42, onde R2 é: .
[0098] 50. O composto do item 42, onde R2 é: .
[0099] 51. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00100] 52. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00101] 53. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00102] 54. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00103] 55. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00104] 56. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00105] 57. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00106] 58. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00107] 59. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00108] 60. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00109] 61. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00110] 62. O composto do item 61, onde R2 é: .
[00111] 63. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00112] 64. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00113] 65. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00114] 66. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00115] 67. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00116] 68. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00117] 69. O composto do item 42, onde R2 é: .
[00118] 70. Composto, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 69, onde R3 é C1-9 heteroaril monocíclico opcionalmente substituído, incluindo pelo menos um átomo de nitrogênio.
[00119] 71. O composto do item 70, onde R3 é C1-9 heteroaril mono-
cíclico opcionalmente substituído incluindo dois átomos de nitrogênio.
[00120] 72. O composto do item 70, onde R3 é um grupo de fórmula (C): , (C) onde A é anel C1-9 heteroarila opcionalmente substituída, monocíclico.
[00121] 73. O composto do item 70, onde R3 é um grupo de fórmula (C1): , (C1) onde R8 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substitu- ída.
[00122] 74. O composto do item 73, onde R8 é hidrogênio ou halo- gênio.
[00123] 75. O composto, de acordo com qualquer um dos itens 72 a 74, onde A é anel C1-9 heteroaril monocíclico opcionalmente substituí- do incluindo dois átomos de nitrogênio.
[00124] 76. O composto de qualquer um dos itens 1 a 75, onde R3 é: , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[00125] 77. O composto do item 76, onde R3 é: , , , , , , ou .
[00126] 78. O composto do item 76, onde R3 é: , , , , , , , , ou .
[00127] 79. O composto do item 76, onde R3 é: , , ou .
[00128] 80. O composto do item 76, onde R3 é: .
[00129] 81. O composto de qualquer um dos itens 1 a 80, onde R4 é hidrogênio.
[00130] 82. O composto de qualquer um dos itens 1 a 80, onde R4 é halogênio.
[00131] 83. O composto de qualquer um dos itens 1 a 80, onde R4 é C2-6 alquenila opcionalmente substituída.
[00132] 84. O composto de qualquer um dos itens 1 a 80, onde X é hidrogênio.
[00133] 85. Um composto selecionado do grupo que consiste em compostos 1-152 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00134] 87. O composto do item 85, em que o composto é selecio-
nado do grupo que consiste em: composto 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 24, 43, 45, 47, 48, 49, 52, 53, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 73 , 74, 77, 80, 81, 82, 84, 86, 87, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109 , 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 135, 137, 138 , 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 150, 151, e sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos.
[00135] 88. O composto do item 85, onde o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos 6, 8, 43, 48, 92, 126, 128, 130, 131, 141, 142, 143, 145, 150 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00136] 89. O composto do item 85, onde o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos 2, 4, 7, 47, 49, 63, 86 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00137] 90. O composto do item 85, em que o composto é selecio- nado do grupo que consiste nos compostos 57, 62, 73, 74, 80, 81, 82, 84, 87, 93, 94, 95, 99, 100, 106, 107 , 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 135, 137, 138, 144, 146, 147, 148, 151, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00138] 91. O composto do item 85, onde o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos 57, 62, 87, 93, 94, 95, 99, 100, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114 , 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 135, 147, 148 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00139] 92. O composto do item 85, onde o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos 61, 105, 107, 110, 112, 113 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00140] 93. O composto do item 56, onde o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos 121, 122 e sais farmaceutica-
mente aceitáveis dos mesmos.
[00141] 94. O composto do item 85, onde o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos 125, 127, 129, 138, 139, 140, 144, 146, 151 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00142] 95. O composto do item 85, onde o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos 58, 123 e sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos.
[00143] 96. O composto do item 85, onde o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos 1, 3, 5, 59, 77, 97, 98, 101, 102, 103, 104, 106, 114, 115, 132, 133 , e sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos.
[00144] 97. O composto do item 85, onde o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos 45, 52, 55 e sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos.
[00145] 98. O composto do item 85, onde o composto é o composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00146] 99. O composto do item 85, onde o composto é o composto 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00147] 100. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00148] 101. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00149] 102. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00150] 103. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00151] 104. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00152] 105. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00153] 106. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00154] 107. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 86 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00155] 108. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 99 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00156] 109. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 100 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00157] 110. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 115 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00158] 111. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 120 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00159] 112. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 121 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00160] 113. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 125 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00161] 114. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 126 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00162] 115. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 138 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00163] 116. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 139 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00164] 117. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 140 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00165] 118. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 142 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00166] 119. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 144 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00167] 120. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 147 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00168] 121. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 148 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00169] 122. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 150 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00170] 123. O composto do item 85, onde o composto é o compos- to 151 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00171] 124. Uma composição farmacêutica incluindo o composto de qualquer um dos itens 1 a 123 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00172] 125. A composição farmacêutica do item 124, onde o com- posto é isotopicamente enriquecido em deutério.
[00173] 126. Um método de inibição de ATR quinase em uma célula que expressa ATR quinase, o método incluindo contatar a célula com o composto de qualquer um dos itens 1 a 123.
[00174] 127. O método do item 126, onde a célula é in vitro.
[00175] 128. O método do item 126, onde a célula está em um indi- víduo.
[00176] 129. Um método de tratamento de um indivíduo em neces- sidade do mesmo, incluindo a administração ao indivíduo do composto de em qualquer um dos itens 1 a 123 ou a composição farmacêutica do item 124 ou 125.
[00177] 130. O método do item 128 ou 129, em que o indivíduo está sofrendo de, e precisa de um tratamento para, uma doença ou condi- ção com o sintoma de hiperproliferação celular.
[00178] 131. O método do item 130, onde a doença ou condição é um câncer.
[00179] 132. O método do item 131, onde o câncer é um tumor sóli- do.
[00180] 133. O método do item 131, onde o câncer é um carcinoma, sarcoma, adenocarcinoma, leucemia ou melanoma.
[00181] 134. O método do item 131, onde o câncer é um carcinoma selecionado do grupo consistindo em carcinoma medular da tireoide, carcinoma medular da tireoide familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenocístico, carcinoma adenoide cístico, carci- noma adenomatoso, carcinoma do córtex adrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de célula alveolar, carcinoma de célula basal, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de célula basoescamosa, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma bron- cogênico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carci- noma coriônico, carcinoma coloide, carcinoma comedo, carcinoma de corpo, carcinoma cribriforme, carcinoma en cuirasse, carcinoma cutâ- neo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de célula cilíndrica, carcinoma ductal, carcinoma duro, carcinoma embrionário, carcinoma encefaloi- de, carcinoma epidermoide, carcinoma epitelial adenoide, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcera, carcinoma fibroso, carcinoma gelatini- forni, carcinoma gelatinoso, carcinoma de célula gigante, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de célula granulosa, carcinoma de matriz capilar, carcinoma hematoide, carcinoma hepato- celular, carcinoma de célula de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroide, carcinoma embrionário infantil, carcinoma in situ, carci- noma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompe- cher, carcinoma de célula Kulchitzky, carcinoma de célula grande, car- cinoma lenticular, carcinoma lenticular, carcinoma lipomatoso, carci- noma linfoepitelial, carcinoma medular, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma muci- parum, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carci- noma mucoso, carcinoma mucoso, carcinoma mixomatoide, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células de aveia, carcinoma ossificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcino- ma pré-invasivo, carcinoma das células espinhosas, carcinoma pultá-
ceo, carcinoma de célula renal de rim, carcinoma de célula reserva, carcinoma sarcomatodes, carcinoma de schneider, carcinoma duro e fibroso, carcinoma de escroto, carcinoma de célula em anel de sinete, carcinoma simplex, carcinoma de célula pequena, carcinoma solanoi- de, carcinoma de célula esferoidal, carcinoma de célula fusiforme, car- cinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de célula esca- mosa, carcinoma de corda, carcinoma telangiectático, carcinoma de telangiectodos, carcinoma de célula transicional, carcinoma tuberoso, carcinoma tuberoso, carcinoma verrucoso ou carcinoma viloso.
[00182] 135. O método do item 131, onde o câncer é um sarcoma selecionado do grupo que consiste em condrossarcoma, fibrossarco- ma, linfossarcoma, melanosasrcoma, mixossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Abernethy, sarcoma adiposo, lipossarcoma, sarcoma de parte mole alveolar, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, sar- coma de cloroma, carcinoma de corio, sarcoma embrionário, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma de endométrio, sarcoma de estroma, sar- coma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de célula gigante, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiplo idiopático, sarcoma imunoblástico de células B, sarcoma imunoblástico de células T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de célula de Kupffer, angiossarcoma, leucossarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma serocístico, sarco- ma sinovial e sarcoma telangiectáltico.
[00183] 136. O método do item 131, onde o câncer é uma leucemia selecionada do grupo consistindo em leucemia não linfocítica, leuce- mia linfocítica crônica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granu- locítica crônica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de célula T adulta, leucemia alucêmica, uma leucemia leucocitêmica, leucemia basofílica, leucemia de célula blástica, leucemia bovina, leucemia mi-
elocítica crônica, leucemia cutânea, leucemia embrionária, leucemia eosinofílica, leucemia de Gross, leucemia de célula pilosa, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leuce- mia de célula tronco, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopêni- ca, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leu- cemia linfogênica, leucemia linfoide, leucemia de célila de linfossarco- ma, leucemia de mastócitos, leucemia megacariocítica, leucemia mi- cromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leuce- mia mielocítica, leucemia mieloide granulocítica, leucemia mielomono- cítica, leucemia de Naegeli, leucemia de célula do plasma, mieloma múltiplo, leucemia plasmacítica, leucemia promielocítica, leucemia de célula de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de célula tronco, leu- cemia subleucêmica e leucemia de célula indiferenciada.
[00184] 137. O método do item 136, onde o câncer é leucemia lin- focítica crônica.
[00185] 138. O método do item 131, onde o câncer é um linfoma.
[00186] 139. O método do item 138, onde o linfoma é linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, linfoma difuso de grandes células B, lin- foma folicular, linfoma de tecido linfático associado à mucosa (MALT), linfoma linfocítico de pequenas células-leucemia linfocítica crônica, lin- foma celular do manto, linfoma mediastinal (tímico) de grandes células B, linfoma linfoplasmocitário-macroglobulinemia de Waldenstrom, lin- foma periférico de células T (PTCL), linfoma angioimunoblástico de células T (AITL) / linfoma folicular de células T (FTCL), linfoma anaplá- sico de células grandes (ALCL), linfoma de células T associado à ente- ropatia (EATL), leucemia / linfoma de células T adultas (ATLL) ou lin- foma de células NK / T extranodal, tipo nasal.
[00187] 140. O método do item 139, em que o linfoma é um linfoma de células do manto.
[00188] 141. O método do item 131, onde o câncer é um melanoma selecionado do grupo que consiste em melanoma acral-lentiginoso, melanoma amelanótico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma Harding-Passey, melanoma ju- venil, melanoma lentigo maligno, melanoma maligno, melanoma nodu- lar, melanoma subungueal e melanoma expansivo superficial.
[00189] 142. O método do item 131, onde o câncer é câncer de próstata, câncer de tireoide, câncer do sistema endócrino, câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de cérvix, câncer de cólon, câncer de cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer de rim, câncer de pul- mão, câncer de pulmão de célula não pequena, melanoma, mesoteli- oma, câncer de ovário, sarcoma, câncer de estômago, câncer de úte- ro, meduloblastoma, câncer ampular, câncer colorretal ou câncer de pâncreas.
[00190] 143. O método do item 131, onde o câncer é câncer de próstata.
[00191] 144. O método do item 131, onde o câncer é câncer ampu- lar.
[00192] 145. O método do item 131, onde o câncer é câncer color- retal.
[00193] 146. O método do item 131, onde o câncer é câncer de pulmão.
[00194] 147. O método do item 131, onde o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas.
[00195] 148. O método do item 131, onde o câncer é câncer de ovário.
[00196] 149. O método do item 131, onde o câncer é câncer pan- creático.
[00197] 150. O método do item 131, onde o câncer é Doença de Hodgkin, Linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, gli- oma, glioblastoma multiforme, câncer ovariano, rabdomiossarcoma,
trombocitose primária, macroglobulinemia primária, tumores cerebrais primários, câncer, insulanoma pancreático maligno, carcinoide malig- no, câncer de bexiga urinária , lesões de pele pré-malignas, câncer testicular, linfomas, câncer de tireoide, neuroblastoma, câncer esofági- co, câncer do trato geniturinário, hipercalcemia maligna, câncer de en- dométrio, câncer cortical adrenal, neoplasias do pâncreas endócrino ou exócrino, câncer de tireoide medular, carcinoma medular de tireoi- de, melanoma, câncer colorretal, câncer de tireoide papilar, carcinoma hepatocelular ou câncer de próstata.
[00198] 151. O método do item 129, onde o indivíduo está sofrendo e precisa de tratamento para uma condição pré-maligna. Abreviações
[00199] Abreviações e termos que são comumente usados nas áreas de química orgânica, química medicinal, farmacologia e medici- na e são bem conhecidos pelos profissionais dessas áreas são usados neste documento. Abreviações e definições representativas são forne- cidas abaixo:
[00200] Ac é acetil [CH3C(O)-], Ac2Oé anidrido acético; AcOH é áci- do acético; APC é uma célula apresentadora de antígeno; aq. é aquo- so; 9-BBN é 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; BINAP é (2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil); Bn é benzila; BOC é terc- Butiloxicarbonila; CDI é carbonildi-imidazol; DCM é diclorometano; DIAD é di-isopropilazodicarboxilato; DIBAL é hidreto de di- isobutilalumínio; DIPEA é di-isopropietilamina; DMA é dimetilacetami- da; DMAP é 4-dimetilaminopiridina; DMF é N,N-dimetilformamida; DMSO é dimetilsulfóxido; dppf é 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; EDAC (ou EDC) é 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodi-imida HCl; ESI é espectrometria de massa de ionização por eletropulverização; Et2O é éter dieílico; Et3N é trietilamina; Et é etila; EtOAc é acetato de etila; EtOH é etanol; 3-F-Ph é 3-fluorofenila, HATU é (1-
[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido he- xafluorofosfato; HCl é ácido clorídrico; HOBt é 1-hidroxibenzotriazol; HPLC é cromatografia líquida de alto desempenho; LCMS é HPLC com detecção espectral de massa; LiHMDS é bis(trimetilsilil)amida de lítio; LG é grupo de saída; M é molar; mCPBA é ácido metacloroper- benzoico; mmol é milimol; Me é metila; MeCN é acetonitrila; MeOH é metanol; Ms é metanossulfonila; MS é espectrometria de massa; N é normal; NaHMDS é hexametildisiliazida de sódio; NaOAc é acetato de sódio; NaOtBu é terc-butóxido de sódio; NMO é N-óxido de N- metilmorfolina; NMP é N-metil pirrolidinona; NMR é espectroscopia de ressonância magnética nuclear; Pd2(dba)3 é tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio; PdCl2(PPh3)2 é diclorobis- (trifenilfosfeno)paládio; PG Denota um grupo de proteção não especifi- cado; Ph é fenila; PhMe é tolueno; PPh3 é trifenilfosfina; PMB é para- metoxibenzila; rt é temperatura ambiente; RBF é frasco de fundo re- dondo; RuPhos Pd G1 é cloro-(2-Diciclo-hexilfosfino-2′,6′-di-isopropóxi- 1,1′-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paládio(II); SEM é [2- (trimetilsilil)etóxi]metila; SFC é cromatografia de fluido supercrítico; SNAr é substituição nucleofílica aromática; TBAB é brometo de tetrabu- tilamônio; TBAF é fluoreto de tetrabutilamônio; TBS é terc- butildimetilsilila; tBu é terc-butila; Tf é triflato; TFA é ácido trifluoroacé- tico; THF é tetra-hidrofurano; THP é tetra-hidropirano; TLC é cromato- grafia em camada fina; TMAD é tetrametilazodicarboxamida; TMS é trimetilsilila; TPAP é perrutenato de tetrapropilamônio; Ts é p- toluenossulfonila; UPLC é cromatografia líquida de ultra desempenho. Definições
[00201] O termo "aberrante", como utilizado neste documento, refe- re-se a diferente do normal. Quando usado para descrever a atividade enzimática, aberrante refere-se a atividade que é maior ou menor que um controle normal ou a média de amostras de controle normais não afetadas. A atividade aberrante pode referir-se a uma quantidade de atividade que resulta numa doença, onde o retorno da atividade aber- rante a uma quantidade normal ou não associada a doença (por exemplo, administrando um composto ou utilizando um método como no presente documento descrito) resulta em redução da doença ou um ou mais sintomas de doença. A atividade aberrante pode ser medida medindo a modificação de um substrato da enzima em questão; uma diferença maior ou igual a uma alteração de 2 vezes na atividade pode ser considerada aberrante. A atividade aberrante também pode se re- ferir a um aumento da dependência de uma via de sinalização especí- fica como resultado de uma deficiência em uma via complementar se- parada
[00202] O termo "acila", como utilizado neste documento, represen- ta um grupo –C(=O)–R, onde R é alquila, alquenila, alquinila, cicloal- quila, cicloalquenila, cicloalquinila, arila, heteroaril ou heterociclila. Acil pode ser opcionalmente substituído conforme descrito neste documen- to para cada grupo R respectivo.
[00203] O termo "adenocarcinoma", como utilizado neste documen- to, representa uma malignidade decorrente das células glandulares que revestem os órgãos dentro de um organismo. Exemplos não limi- tativos de adenocarcinomas incluem câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer de pâncreas, câncer de esôfago e câncer colorretal.
[00204] O termo "alcanoila", como utilizado neste documento, re- presenta um hidrogênio ou um grupo alquil que está ligado ao grupo molecular parental através de um grupo carbonila e é exemplificado por formil (isto é, um grupo carboxialdeído), acetila, propionila, butirila e iso-butirila. Os grupos alcanoil não substituídos contêm de 1 a 7 car- bonos. O grupo alcanoil pode ser não substituído ou substituído (por exemplo, C1-7 alcanoila opcionalmente substituída) como no presente documento descrito para o grupo alquila. A terminação "-oila" pode ser adicionada a outro grupo no presente documento definido, por exem- plo, arila, cicloalquila e heterociclila, para definir "ariloila", "cicloalcanoi- la" e "(heterociclil)oila." Estes grupos representam um grupo carbonil substituído por arila, cicloalquil ou heterociclila, respectivamente. Cada um de "ariloila", "cicloalcanoila" e "(heterociclil)oila" pode ser opcio- nalmente substituído conforme definido para "arila", "cicloalquila" ou "heterociclila", respectivamente.
[00205] O termo "alquenila", como utilizado neste documento, re- presenta grupos de hidrocarbonetos monovalentes acíclicos de cadeia linear ou ramificada contendo uma, duas ou três ligações duplas car- bono-carbono. Exemplos não limitativos dos grupos alquenil incluem etenila, prop-1-enila, prop-2-enila, 1-metiletenila, but-1-enila, but-2- enila, but-3-enila, 1-metilprop-1 -enila, 2-metilprop-1-enila e 1- metilprop-2-enila. Os grupos alquenil podem ser opcionalmente substi- tuídos conforme definido neste documento para alquila.
[00206] O termo "alcóxi", conforme usado neste documento, repre- senta um substituinte químico de fórmula –OR, onde R é um grupo C1- 6 alquila, a menos que especificado de outra forma. Em algumas mo- dalidades, o grupo alquil pode ser ainda substituído conforme definido neste documento. O termo "alcóxi" pode ser combinado com outros termos no presente documento definidos, por exemplo, arila, cicloalquil ou heterociclila, para definir grupos "aril alcóxi", "cicloalquil alcóxi" e "(heterociclil)alcóxi". Esses grupos representam um alcóxi que é subs- tituído por arila, cicloalquil ou heterociclila, respectivamente. Cada um de "aril alcóxi", "cicloalquil alcóxi" e "(heterociclil)alcóxi" pode ser opci- onalmente substituído conforme definido neste documento para cada porção individual.
[00207] O termo "alcoxialquila", conforme usado neste documento, representa um substituinte químico de fórmula –L–O–R, onde L é C1-6 alquileno, e R é C1-6 alquila. Um alcoxialquila opcionalmente substituí- da é um alcoxialquil que é opcionalmente substituído como descrito neste documento para alquila.
[00208] O termo "alquila", como utilizado neste documento, refere- se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada acíclica, que, quando não substituído, tem de 1 a 12 carbonos, a me- nos que especificado de outra forma. Em certas modalidades preferi- das, alquil não substituído tem de 1 a 6 carbonos. Os grupos alquil são exemplificados por metila; etila; n- e iso-propila; n-, sec-, iso- e terc- butila; neopentila e semelhantes, e podem ser opcionalmente substitu- ídos, permitindo a valência, com um, dois, três, ou, no caso de grupos alquil de dois carbonos ou mais, quatro ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em: amino; arila; ari- lóxi; azido; cicloalquila; cicloalcóxi; cicloalquenila; cicloalquinila; halo; heterociclila; (heterociclil)óxi; heteroarila; hidróxi; nitro; tiol; silila; ciano; alquilssulfonila; alquilssulfinila; alquilssulfenila; =O; =S; -SO2R, onde R é amino ou cicloalquila; = NR', onde R' é H, alquila, aril ou heterociclila. Cada um dos substituintes pode ser ele próprio não substituído ou, se a valência permitir, substituído com substituinte(s) não substituído(s) no presente documento definido(s) para cada respectivo grupo.
[00209] O termo "alquileno", como utilizado neste documento, refe- re-se a um grupo alquil divalente. Um alquileno opcionalmente substi- tuído é um alquileno que é opcionalmente substituído como no presen- te documento descrito para alquila.
[00210] O termo "alquilamino", como utilizado neste documento, refere-se a um grupo com a fórmula –N(RN1)2 ou –NHRN1, no qual RN1 é alquila, conforme definido neste documento. A porção alquil de alqui- lamino pode ser opcionalmente substituída conforme definido para al- quila. Cada substituinte opcional no alquilamino substituído pode ser ele próprio não substituído ou, se a valência permitir, substituído com substituinte(s) não substituído(s) no presente documento definido(s) para cada respectivo grupo.
[00211] O termo "alquilssulfenila", como utilizado neste documento, representa um grupo de fórmula –S–(alquil). Alquilssulfenil pode ser opcionalmente substituído conforme definido para alquila.
[00212] O termo "alquilssulfinila", como utilizado neste documento, representa um grupo de fórmula –S(O)–(alquil). Alquilssulfinil pode ser opcionalmente substituído conforme definido para alquila.
[00213] O termo "alquilssulfonila", como utilizado neste documento, representa um grupo de fórmula –S(O)2–(alquil). Alquilssulfonil pode ser opcionalmente substituído conforme definido para alquila.
[00214] O termo "alquinila", como utilizado neste documento, repre- senta grupos de hidrocarbonetos monovalentes de cadeia linear ou ramificada de dois a seis átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e é exemplificado por etinila, 1- propinila e semelhantes. Os grupos alquinil podem ser não substituí- dos ou substituídos (por exemplo, alquinila opcionalmente substituída) como definido para alquila.
[00215] O termo "amino," como utilizado neste documento, repre- senta –N(RN1)2, onde, se amino não for substituído, ambos RN1 são H; ou, se amino for substituído, cada RN1 é independentemente H, -OH, - NO2, -N(RN2)2, -SO2ORN2, -SO2RN2, -SORN2, -COORN2, um grupo N- protetor, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, arila, arilalquila, arilóxi, ci- cloalquila, cicloalquenila, heteroalquil ou heterociclila, desde que pelo menos um RN1 não seja H, e onde cada RN2 é independentemente H, alquil ou arila. Cada um dos substituintes pode ser ele próprio não substituído ou, substituído com substituinte(s) não substituído(s) no presente documento definido(s) para cada respectivo grupo. Em algu- mas modalidades, amino é amino não substituído (isto é, -NH2) ou amino substituído (por exemplo, NHRN1), onde RN1 é independente-
mente -OH, SO2ORN2, -SO2RN2, -SORN2, -COORN2, alquila opcional- mente substituída, ou arila opcionalmente substituída, e cada RN2 pode ser alquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituí- da. Em algumas modalidades, o amino substituído pode ser alquilami- no, nos quais os grupos alquil são opcionalmente substituídos como no presente documento descrito para alquila. Em algumas modalida- des, um grupo amino é –NHRN1, no qual RN1 é alquila opcionalmente substituída.
[00216] O termo "arila", conforme usado neste documento, repre- senta um sistema de anel carbocíclico mono-, bicíclico ou multicíclico tendo um ou dois anéis aromáticos. O grupo aril pode incluir de 6 a 10 átomos de carbono. Todos os átomos dentro de um grupo aril carbocí- clico não substituído são átomos de carbono. Exemplos não limitativos de grupos aril carbocíclicos incluem fenila, naftila, 1,2-di-hidronaftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, fluorenila, indanila, indenila, etc. O grupo aril pode ser não substituído ou substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: alquila; alquenila; alquinila; alcóxi; alquilssulfinila; alquils- sulfenila; alquilssulfonila; amino; arila; arilóxi; azido; cicloalquila; ciclo- alcóxi; cicloalquenila; cicloalquinila; halo; heteroalquila; heterociclila; (heterociclil)óxi; hidróxi; nitro; tiol; silila; e ciano. Cada um dos substi- tuintes pode ser ele próprio não substituído ou, substituído com substi- tuinte(s) não substituído(s) no presente documento definido(s) para cada respectivo grupo.
[00217] O termo "aril alquila", como utilizado neste documento, re- presenta um grupo alquil substituído por um grupo arila. As porções arila e alquil podem ser opcionalmente substituídas como os grupos individuais, conforme descrito neste documento.
[00218] O termo "arileno", conforme usado neste documento, refe- re-se a um grupo aril divalente. Um arileno opcionalmente substituído é um arileno que é opcionalmente substituído conforme descrito neste documento para arila.
[00219] O termo "arilóxi", como utilizado neste documento, repre- senta um substituinte químico de fórmula –OR, onde R é um grupo ari- la, a menos que especificado de outra forma. Em arilóxi opcionalmente substituído, o grupo aril é opcionalmente substituído como descrito no presente documento para arila.
[00220] O termo "inibidor de ATR", como utilizado neste documento, representa um composto que ao entrar em contato com a enzima ATR quinase, seja in vitro, em cultura de células ou em um animal, reduz a atividade da ATR quinase, de modo que o IC50 medido da ATR qui- nase é 10 µM ou menos (por exemplo, 5 µM ou menos ou 1 µM ou menos). Para certos inibidores de ATR, o IC50 da ATR quinase pode ser 100 nM ou menos (por exemplo, 10 nM ou menos, ou 1 nM ou me- nos) e pode ser tão baixo quanto 100 pM ou 10 pM. De preferência, o IC50 da ATR quinase é de 1 nM a 1 µM (por exemplo, 1 nM a 750 nM, 1 nM a 500 nM, ou 1 nM a 250 nM).
[00221] O termo "ATR quinase", como utilizado neste documento, refere-se a Ataxia-telangiectasia e proteína quinase relacionada a RAD-3.
[00222] O termo "azido", como utilizado neste documento, repre- senta um grupo -N3 .
[00223] O termo "câncer", como utilizado neste documento, refere- se a todos os tipos de câncer, neoplasia ou tumores malignos encon- trados em mamíferos (por exemplo, seres humanos), incluindo leuce- mia, carcinomas e sarcomas. Exemplos não limitativos de cânceres que podem ser tratados com um composto ou método fornecido neste documento incluem câncer de próstata, câncer de tireoide, câncer do sistema endócrino, câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de co- lo do útero, câncer de cólon, câncer de cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer de rim, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma, mesotelioma, câncer de ovário, sarcoma, câncer de estômago, câncer de útero, meduloblastoma, câncer ampu- lar, câncer colorretal e câncer de pâncreas. Exemplos não limitativos adicionais podem incluir, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, câncer de ovário, rabdomiossarcoma, trombocitose primária, macro- globulinemia primária, tumores cerebrais primários, câncer, insulinoma pancreático maligno, carcinoide maligno, câncer de bexiga urinária , lesões cutâneas pré-malignas, câncer testicular, linfomas, câncer de tireoide, neuroblastoma, câncer de esôfago, câncer do trato genituriná- rio, hipercalcemia maligna, câncer de endométrio, câncer de cortical adrenal, neoplasias do pâncreas endócrino ou exócrino, câncer de ti- reoide medular, carcinoma medular de tireoide, melanoma, câncer co- lorretal, câncer de tireoide papilar, carcinoma hepatocelular e câncer de próstata.
[00224] O termo "carbocíclico", como utilizado neste documento, representa uma estrutura C3-16 monocíclica, bicíclica ou tricíclica op- cionalmente substituída na qual os anéis, que podem ser aromáticos ou não aromáticos, são formados por átomos de carbono. As estrutu- ras carbocíclicas incluem cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila e certos grupos arila.
[00225] O termo "carbonila", como utilizado neste documento, re- presenta um grupo –C(O)–.
[00226] O termo "carcinoma", como utilizado neste documento, re- fere-se a um novo crescimento maligno composto de células epiteliais que tendem a infiltrar os tecidos circundantes e dar origem a metásta- ses. Exemplos não limitativos de carcinomas que podem ser tratados com um composto ou método no presente documento fornecido inclu- em, por exemplo, carcinoma medular da tiroide, carcinoma medular da tiroide, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenocístico, carcinoma adeoide cístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma do córtex suprarrenal, carcinoma alveolar, carcinoma das células alveola- res, carcinoma basocelular, carcinoma basocelular, carcinoma basa- loide, carcinoma basocamoso, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogênico, carcinoma cerebriforme, carci- noma colangiocelular, carcinoma coriônico, carcinoma coloide, carci- noma comedo, carcinoma de corpo, carcinoma cribriforme carcinoma en cuirasse, carcinoma cutâneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, carcinoma ductal, carcinoma duro, carcinoma em- brionário, carcinoma encefaloide, carcinoma epi-epidermoide, carci- noma epitelial adenoide, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcero, carcinoma fibroso, carcinoma de gelatiniforni, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de células granulosas, carcinoma de matriz capi- lar, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de cé- lulas de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroide, carcino- ma embrionário infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de célu- las Kulchitzky, carcinoma de células grandes, carcinoma lenticular, carcinoma lenticular, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medulare, carcinoma medular, carcinoma melanótico, car- cinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma mucocárdico, carcino- ma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucoso, carcinoma mucoso, carcinoma mixomatoide, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células de aveia, carcinoma ossificante, carcinoma oste- oide, carcinoma papilífero, carcinoma periportal, carcinoma pré- invasivo, carcinoma das células espinhosas, carcinoma do pultáceo, carcinoma das células renais do rim, carcinoma das células de reser- va, sarcomatodes de carcinoma, carcinoma de schneider, carcinoma espiro, escroto de carcinoma,carcinoma de células em anel de sinete, carcinoma simples, carcinoma de pequenas células, carcinoma de so- lanoide, scarcinoma de células esferoidais, carcinoma de células fusi- formes, carcinoma esponjoso, carcinoma espinocelular, carcinoma es- pinocelular, carcinoma de cordas, carcinoma telangiectático, telangiec- tes de carcinoma, carcinoma de células transicionais, carcinoma tube- roso, carcinoma tuberoso, carcinoma verrucoso e carcinoma viloso.
[00227] O termo "ciano", como utilizado neste documento, repre- senta o grupo –CN.
[00228] O termo "cicloalquenila", como utilizado neste documento, refere-se a um grupo carbocíclico não aromático com pelo menos uma ligação dupla no anel e de três a dez carbonos (por exemplo, um C3-10 cicloalquenil), a menos que especificado de outra forma. Exemplos não limitativos de cicloalquenil incluem cicloprop-1-enila, cicloprop-2- enila, ciclobut-1-enila, ciclobut-1-enila, ciclobut-2-enila, ciclopent-1- enila, ciclopent-2-enila, ciclopent -3-enila, norbornen-1-ila, norbornen- 2-ila, norbornen-5-ila e norbornen-7-ila. O grupo cicloalquenil pode ser não substituído ou substituído (por exemplo, cicloalquenila opcional- mente substituída) como descrito para cicloalquila.
[00229] O termo "cicloalquenil alquila", como utilizado neste docu- mento, representa um grupo alquil substituído por um grupo cicloal- quenila, cada um conforme definido neste documento. As porções ci- cloalquenila e alquil podem ser substituídas como os grupos individu- ais no presente documento definidos.
[00230] O termo "cicloalcóxi", como utilizado neste documento, re- presenta um substituinte químico de fórmula –OR, em que R é um grupo cicloalquila, a menos que especificado de outra forma. Em al- gumas modalidades, o grupo cicloalquil pode ser ainda substituído conforme definido neste documento.
[00231] O termo "cicloalquila", como utilizado neste documento, re-
fere-se a um grupo alquil cíclico tendo de três a dez carbonos (por exemplo, um C3-C10 cicloalquil), a menos que especificado de outra forma. Os grupos cicloalquil podem ser monocíclicos ou bicíclicos. Os grupos cicloalquil bicíclicos podem ser do tipo biciclo[p.q.0]alquila, no qual cada um de p e q é, independentemente, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, desde que a soma de p e q seja 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. Alternativamente, os grupos cicloalquil bicíclicos podem incluir estruturas de cicloalquil em ponte, por exemplo, biciclo[p.q.r]alquila, no qual r é 1, 2 ou 3, cada um de p e q é, independentemente, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, desde que a so- ma de p, q e r seja 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. O grupo cicloalquil pode ser um grupo espirocíclico, por exemplo, espiro[p.q]alquila, no qual cada um de p e q é, independentemente, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, desde que a soma de p e q seja 4, 5, 6, 7, 8 ou 9. Exemplos não limitativos de cicloalquil incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, 1-biciclo[2.2.1.]heptila, 2-biciclo[2.2.1.]heptila, 5-biciclo[2.2.1.]heptila, 7- biciclo[2.2.1.]heptila e decalinila. O grupo cicloalquil pode ser não substituído ou substituído (por exemplo, cicloalquila opcionalmente substituída) por um, dois, três, quatro ou cinco substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em: alquila; alquenila; alquinila; alcoxila; alquilssulfinila; alquilssulfenila; alquilssulfonila; ami- no; arila; arilóxi; azido; cicloalquila; cicloalcóxi; cicloalquenila; cicloal- quinila; halo; heteroalquila; heterociclila; (heterociclil)óxi; heteroarila; hidróxi; nitro; tiol; silila; ciano; =O; =S; -SO2R, onde R é amino ou ci- cloalquila; =NR’, onde R’ é H, alquila, aril ou heterociclila; ou – CON(RA)2, onde cada RA é independentemente H ou alquila, ou ambos RA, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, combinam-se para formar heterociclila. Cada um dos substituintes pode ser ele próprio não substituído ou, substituído com substituinte(s) não substituído(s) no presente documento definido(s) para cada respectivo grupo.
[00232] O termo "cicloalquil alquila", como utilizado neste documen-
to, representa um grupo alquil substituído por um grupo cicloalquenila, cada um conforme definido neste documento. As porções cicloalquila e alquil podem ser opcionalmente substituídas como os grupos individu- ais descritos neste documento.
[00233] O termo "cicloalquileno", como utilizado neste documento, representa um grupo cicloalquil divalente. Um cicloalquileno opcional- mente substituído é um cicloalquileno que é opcionalmente substituído conforme descrito neste documento para cicloalquila.
[00234] O termo "cicloalquinila", como utilizado neste documento, refere-se a um grupo carbocíclico monovalente tendo uma ou duas ligações triplas carbono-carbono e tendo de oito a doze carbonos, a menos que especificado de outra forma. Cicloalquinil pode incluir uma ligação ou ponte transanular. Exemplos não limitativos de cicloalquinil incluem ciclo-octinila, ciclonononila, ciclodecinila e ciclodecadi-inila. O grupo cicloalquinil pode ser não substituído ou substituído (por exem- plo, cicloalquinila opcionalmente substituída) como definido para ciclo- alquila.
[00235] "Doença" ou "condição" refere-se a um estado de ser ou estado de saúde de um paciente ou indivíduo capaz de ser tratado com os compostos ou métodos no presente documento fornecidos.
[00236] O termo "halo", como utilizado neste documento, represen- ta um halogênio selecionado de bromo, cloro, iodo e flúor.
[00237] O termo "heteroalquila", como utilizado neste documento, refere-se a um grupo alquila, alquenil ou alquinil interrompido uma vez por um ou dois heteroátomos; duas vezes, cada vez, independente- mente, por um ou dois heteroátomos; três vezes, cada vez, indepen- dentemente, por um ou dois heteroátomos; ou quatro vezes, cada vez, independentemente, por um ou dois heteroátomos. Cada heteroátomo é, independentemente, O, N ou S. Em algumas modalidades, o hete- roátomo é O ou N. Nenhum dos grupos heteroalquil inclui dois átomos de oxigênio ou enxofre contíguos. O grupo heteroalquil pode ser não substituído ou substituído (por exemplo, heteroalquila opcionalmente substituída). Quando heteroalquil é substituído e o substituinte está ligado ao heteroátomo, o substituinte é selecionado de acordo com a natureza e valência do heteroátomo. Assim, o substituinte ligado ao heteroátomo, se a valência permitir, é selecionado do grupo que con- siste em =O, -N(RN2)2, -SO2ORN3, -SO2RN2, -SORN3, -COORN3, um grupo de proteção N, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, ci- cloalquenila, cicloalquinila, heterociclil ou ciano, onde cada RN2 é inde- pendentemente H, alquila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, aril ou heterociclila, e cada RN3 é independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, aril ou heterociclila. Cada um desses substituintes pode ser ele próprio não substituído ou, substituído com substituinte(s) não substituído(s) no presente documento definido(s) para cada respectivo grupo. Quando heteroalquil é substituído e o substituinte está ligado ao carbono, o substituinte é selecionado da- queles descritos para alquila, desde que o substituinte no átomo de carbono ligado ao heteroátomo não seja Cl, Br ou I. Entende-se que os átomos de carbono são encontrados nas extremidades de um grupo heteroalquila.
[00238] O termo "heteroaril alquila", como utilizado neste documen- to, representa um grupo alquil substituído por um grupo heteroarila, cada um conforme definido neste documento. As porções heteroarila e alquil podem ser opcionalmente substituídas como os grupos individu- ais descritos neste documento.
[00239] O termo "heteroarileno", como utilizado neste documento, representa um heteroaril divalente. Um heteroarileno opcionalmente substituído é um heteroarileno que é opcionalmente substituído con- forme descrito neste documento para heteroarila.
[00240] O termo "heteroariloxi", como utilizado neste documento,
refere-se a uma estrutura –OR, em que R é heteroarila. Heteroariloxi pode ser opcionalmente substituído conforme definido para heterocicli- la.
[00241] O termo "heterociclila", como utilizado neste documento, representa um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou te- tracíclico tendo fundido, em ponte e / ou espiro de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros anéis, a menos que especificado de outra forma, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independente- mente do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, "heterociclila" é um sistema de anel monocícli- co, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico tendo anéis fundidos ou em ponte de 5, 6, 7 ou 8 membros, a menos que especificado de outra forma, contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados inde- pendentemente do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxo- fre. Heterociclil pode ser aromático ou não aromático. Heterociclil não aromático de 5 membros tem zero ou uma ligação dupla, grupos hete- rociclil não aromáticos de 6 e 7 membros têm zero a duas ligações du- plas e grupos heterociclil não aromáticos de 8 membros têm zero a duas ligações duplas e / ou zero ou uma ligação tripla carbono- carbono. Os grupos heterociclil incluem de 1 a 16 átomos de carbono, a menos que especificado de outra forma. Certos grupos heterociclil podem incluir até 9 átomos de carbono. Grupos heterociclil não aromá- ticos incluem pirrolinila, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazo- linila, imidazolidinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, pirida- zinila, oxazolidinila, isoxazolidini-ila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazoli- dinila, isotiazolidinila, tiazolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, di-hidrotienila, di-hidroindolila, tetra-hidroquinolila, tetra-hidroisoquinolila, piranila, di-hidropiranila, ditiazolila, etc. Se o sis- tema de anel heterocíclico tem pelo menos uma estrutura de resso- nância aromática ou pelo menos um tautômero aromático, tal estrutura é um heterociclil aromático (isto é, heteroaril). Exemplos não limitativos de grupos heteroaril incluem benzimidazolila, benzofurila, benzotiazoli- la, benzotienila, benzoxazolila, furila, imidazolila, indolila, isoindazolila, isoquinolinila, isotiazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazoli- la, purinila, pirrolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, qunazolinila, quino- linila, tiadiazolil (por exemplo, 1,3,4-tiadiazol), tiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila, etc. O termo "heterociclila" também representa um compos- to heterocíclico com uma estrutura multicíclica em ponte na qual um ou mais carbonos e / ou heteroátomos ligam dois membros não adjacen- tes de um anel monocíclico, por exemplo, quinuclidina, tropanos ou diaza-biciclo[2.2.2]octano. O termo "heterociclila" inclui grupos bicícli- cos, tricíclicos e tetracíclicos nos quais qualquer um dos anéis hetero- cíclicos acima é fundido a um, dois ou três anéis carbocíclicos, por exemplo, um anel arila, um anel ciclo-hexano, um anel ciclo-hexeno, um anel ciclopentano , um anel ciclopenteno ou outro anel heterocícli- co monocíclico. Exemplos de heterociclis fundidos incluem 1,2,3,5,8,8a-hexa-hidroindolizina; 2,3-di-hidrobenzofurano; 2,3-di- hidroindol; e 2,3-di-hidrobenzotiofeno. O grupo heterociclil pode ser não substituído ou substituído por um, dois, três, quatro ou cinco subs- tituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: alquila; alquenila; alquinila; alcóxi; alquilssulfinila; alquilssulfenila; alqui- lssulfonila; amino; arila; arilóxi; azido; cicloalquila; cicloalcóxi; cicloal- quenila; cicloalquinila; halo; heteroalquila; heterociclila; (heterociclil)óxi; hidróxi; nitro; tiol; silila; ciano; =O; =S; =NR', onde R' é H, alquila, aril ou heterociclila. Cada um dos substituintes pode ser ele próprio não substituído ou, substituído com substituinte(s) não substituído(s) no presente documento definido(s) para cada respectivo grupo.
[00242] O termo "heterociclil alquila", como utilizado neste docu- mento, representa um grupo alquil substituído por um grupo heteroci- clila, cada um conforme definido neste documento. As porções hetero-
ciclila e alquil podem ser opcionalmente substituídas como os grupos individuais descritos neste documento.
[00243] O termo "heterociclileno", como utilizado neste documento, representa um heterociclil divalente. Um heterociclileno opcionalmente substituído é um heterociclileno que é opcionalmente substituído con- forme descrito neste documento para heterociclila.
[00244] O termo "(heterociclil)oxi", como utilizado neste documento, representa um substituinte químico de fórmula –OR, onde R é um gru- po heterociclila, a menos que especificado de outra forma. (Heteroci- clil)oxi pode ser opcionalmente substituído de uma maneira descrita para heterociclila.
[00245] Os termos "hidroxila" e "hidróxi", conforme usados indistin- tamente no presente documento, representam um grupo -OH.
[00246] O termo "enriquecido isotopicamente", como utilizado neste documento, refere-se ao agente farmaceuticamente ativo com o con- teúdo isotópico para um isótopo em uma posição predeterminada den- tro de uma molécula que é pelo menos 100 vezes maior do que a abundância natural deste isótopo. Por exemplo, uma composição que é isotopicamente enriquecida para deutério inclui um agente ativo com pelo menos uma posição de átomo de hidrogênio tendo pelo menos 100 vezes mais abundância de deutério do que a abundância natural de deutério. De preferência, um enriquecimento isotópico para deutério é pelo menos 1000 vezes maior do que a abundância natural de deu- tério. Mais preferencialmente, um enriquecimento isotópico para deuté- rio é pelo menos 4000 vezes maior (por exemplo, pelo menos 4750 vezes maior, por exemplo, até 5000 vezes maior) do que a abundância natural de deutério.
[00247] O termo "leucemia", como utilizado neste documento, refe- re-se amplamente a doenças malignas progressivas dos órgãos for- madores de sangue e geralmente é caracterizada por uma proliferação distorcida e desenvolvimento de leucócitos e seus precursores no sangue e na medula óssea. A leucemia geralmente é classificada clini- camente com base em (1) a duração e o caráter da doença aguda ou crônica; (2) o tipo de célula envolvida; mieloide (mielogênico), linfoide (linfático) ou monocítico; e (3) o aumento ou não aumento no número de células anormais no sangue-leucêmico ou alearêmico (subleucêmi- co). Leucemias exemplificativas que podem ser tratadas com um com- posto ou método no presente documento fornecido incluem, por exemplo, leucemia não linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crônica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células T de adulto, leucemia alu- cêmica, leucemia leucocitária, leucemia basofílica, leucemia de células blásticas, leucemia bovina, leucemia mielocítica crônica, leucemia cu- tânea, leucemia embrionária, leucemia eosinofílica, leucemia macros- cópica, leucemia de células pilosas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de células-tronco, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopênica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfogênica, leu- cemia linfoide, leucemia de linfossarcoma, leucemia de mastócitos, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia mo- nocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia mie- loide granulocítica, leucemia mielomonocítica, leucemia mielocítica plasma leucemia celular, mieloma múltiplo, leucemia plasmocítica, leu- cemia promielocítica, leucemia de células Rieder, leucemia de Schil- ling, leucemia de células estaminais, leucemia subleucêmica e leuce- mia de células indiferenciadas.
[00248] O termo "linfoma", como utilizado neste documento, refere- se a um câncer decorrente de células de origem imune. Exemplos não limitativos de linfomas de células T e B incluem linfoma não Hodgkin e doença de Hodgkin, linfoma difuso de grandes células B, linfoma foli-
cular, linfoma de tecido linfático associado à mucosa (MALT), linfoma linfocítico de pequenas células-leucemia linfocítica crônica, linfoma ce- lular do manto, linfoma mediastinal (tímico) de grandes células B, lin- foma linfoplasmocitário-macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma periférico de células T (PTCL), linfoma angioimunoblástico de células T (AITL) / linfoma folicular de células T (FTCL), linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), linfoma de células T associado à enteropatia (EATL), leucemia / linfoma de células T adultas (ATLL) ou linfoma de células NK / T extranodal, tipo nasal.
[00249] O termo "melanoma", como utilizado neste documento, é entendido como significando um tumor que surge do sistema melano- cítico da pele e de outros órgãos. Os melanomas que podem ser trata- dos com um composto ou método no presente documento fornecido incluem, por exemplo, melanoma acral-lentiginoso, melanoma amela- noico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma lentigo maligna, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subun- gueal e melanoma de espalhamento superficial.
[00250] O termo "nitro", como utilizado neste documento, represen- ta um grupo -NO2.
[00251] O termo "oxo", conforme usado neste documento, repre- senta um átomo de oxigênio divalente (por exemplo, a estrutura de oxo pode ser mostrada como =O).
[00252] O termo "Ph", como utilizado neste documento, representa fenila.
[00253] O termo "composição farmacêutica", como utilizado neste documento, representa uma composição contendo um composto no presente documento descrito, formulado com um excipiente farmaceu- ticamente aceitável e fabricado ou vendido com a aprovação de uma agência reguladora governamental como parte de um regime terapêu-
tico para o tratamento de doenças em um mamífero. As composições farmacêuticas podem ser formuladas, por exemplo, para administração oral na forma de dosagem unitária (por exemplo, um comprimido, cáp- sula, comprimido oblongo, cápsula de gel ou xarope); para administra- ção tópica (por exemplo, como um creme, gel, loção ou pomada); para administração intravenosa (por exemplo, como uma solução estéril sem embolia particulada e em um sistema de solvente adequado para uso intravenoso); ou em qualquer outra formulação no presente docu- mento descrita.
[00254] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" ou "transportador farmaceuticamente aceitável", conforme usado indistin- tamente no presente documento, refere-se a qualquer ingrediente dife- rente dos compostos descritos neste documento (por exemplo, um ve- ículo capaz de suspender ou dissolver o composto ativo) e tendo as propriedades de ser não tóxico e não inflamatório em um paciente. Os excipientes podem incluir, por exemplo: antiaderentes, antioxidantes, aglutinantes, revestimentos, auxiliares de compressão, desintegrantes, corantes (cores), emolientes, emulsificantes, enchimentos (diluentes), formadores de filme ou revestimentos, sabores, fragrâncias, deslizan- tes (intensificadores de fluxo), lubrificantes, conservantes, tintas de impressão, sorventes, agentes de suspensão ou dispersão, adoçantes ou águas de hidratação. Excipientes exemplificativos incluem, mas não estão limitados a: hidroxitolueno butilado (BHT), carbonato de cálcio, fosfato de cálcio (dibásico), estearato de cálcio, croscarmelose, polivi- nilpirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelu- lose, gelatina,hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, lactose, estearato de magnésio, maltitol, manitol, metionina, metilcelulose, metil parabeno, celulose microcristalina, polietileno glicol, polivinil pirrolido- na, povidona, amido pré-gelatinizado, propil parabeno, palmitato de retinila, goma laca, dióxido de silício, carboximetil celulose de sódio,
citrato de sódio, glicolato de amido de sódio, sorbitol, amido (milho), ácido esteárico, ácido esteárico, sacarose, talco, dióxido de titânio, vi- tamina A, vitamina E, vitamina C e xilitol.
[00255] O termo "sal farmaceuticamente aceitável", como utilizado neste documento, representa aqueles sais que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e de animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica impróprias e similares e são proporcionais a uma razão de benefício/risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitá- veis são descritos em: Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1- 19, 1977 and in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos no presente documento descritos ou separadamente por reação do grupo de base livre com um ácido orgânico adequado. Sais de adição de ácido representativos incluem acetato, sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfa- to, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentano- propionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glu- co-heptonato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanato, hexanoato, bro- midrato, cloridrato, iodidrato, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfo- nato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmita- to, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e semelhantes. Sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes, bem como amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina, incluindo, mas não se limitando a amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, di- metilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina e semelhantes.
[00256] O termo "pré-maligno" ou "pré-cancerígeno", como utilizado neste documento, refere-se a uma condição que não é maligna, mas está prestes a se tornar maligna. Exemplos não limitativos de condi- ções pré-malignas incluem síndrome mielodisplásica, pólipos no cólon, ceratose actínica da pele, displasia do colo do útero, metaplasia do pulmão e leucoplasia.
[00257] O termo "grupo de proteção", como utilizado neste docu- mento, representa um grupo destinado a proteger um hidróxi, um ami- no ou um carbonil da participação em uma ou mais reações indesejá- veis durante a síntese química. O termo "grupo O-protetor", como utili- zado neste documento, representa um grupo destinado a proteger um grupo hidróxi ou carbonil de participar de uma ou mais reações indese- jáveis durante a síntese química. O termo "grupo N-protetor", como utilizado neste documento, representa um grupo destinado a proteger um grupo contendo nitrogênio (por exemplo, um amino, amido, N-H heterocíclico ou hidrazina) de participar de uma ou mais reações inde- sejáveis durante a síntese química. Os grupos de proteção O e N co- mumente usados são descritos em Greene, "Protective Groups in Or- ganic Synthesis," 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999), que é incorporado no presente documento por referência. Grupos de proteção O e N exemplificativos incluem grupos alcanoila, ariloil ou carbamila, tais como formila, acetila, propionila, pivaloila, t-butilacetila, 2-cloroacetila, 2-bromoacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, ftalila, o- nitrofenoxiacetila, α-clorobutirila, benzoila, 4-clorobenzoila, 4- bromobenzoila, t-butildimetilsilila, tri-iso-propilsililoximetila, 4,4'- dimetoxitritila, isobutirila, fenoxiacetila, 4-isopropilpeenoxiacetila, dime- tilformamidino e 4-nitrobenzoila.
[00258] Grupos de proteção O para proteger grupos contendo car-
bonil incluem, mas não estão limitados a: acetais, acilais, 1,3-ditianos, 1,3-dioxanos, 1,3-dioxolanos e 1,3-ditiolanos.
[00259] Outros grupos de proteção O incluem, mas não estão limi- tados a: alquila, arila e éteres aril-alquil substituídos (por exemplo, triti- la; metiltiometila; metoximetila; benziloximetila; siloximetila; 2,2,2,- tricloroetoximetila; tetra-hidropiranila; tetra-hidrofuranila; etoxietila; 1- [2-(trimetilsilil)etóxi]etila; 2-trimetilsililetila; éter t-butílico; p-clorofenila, p-metoxifenila, p-nitrofenila, benzila, p-metoxibenzila e nitrobenzil); éte- res silílicos (por exemplo, trimetilsilila; trietilsilila; tri-isopropilsilila; dime- tilisopropilsilila; t-butildimetilsilila; t-butildifenilsilila; tribenzilsilila; trifenil- silila; e difenimetilsilil); carbonatos (por exemplo, metila, metoximetila, 9-fluorenilmetila; etila; 2,2,2-tricloroetila; 2-(trimetilsilil)etila; vinila, alila, nitrofenila; benzila; metoxibenzila; 3,4-dimetoxibenzila; e nitrobenzil).
[00260] Outros grupos de proteção incluem, mas não estão limita- dos a, auxiliares quirais, tais como D, L ou D, L-aminoácidos protegi- dos ou não protegidos, tais como alanina, leucina, fenilalanina e seme- lhantes; grupos contendo sulfonila, tais como benzenossulfonila, p- toluenossulfonila e semelhantes; grupos formadores de carbamato, tais como benziloxicarbonila, p-clorobenziloxicarbonila, p metoxibenzi- loxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, 2-nitrobenziloxicarbonila, p bromobenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 3,5 dimetoxi- benzil oxicarbonila, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 4 metoxibenziloxi- carbonila, 2-nitro-4,5-dimetoxibenziloxicarbonila, 3,4,5 dimetoxibenzi- loxicarbonila, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonila, α,α-dimetil-3,5 dime- toxibenziloxicarbonila, benzidriloxicarbonila, t-butiloxicarbonila, di- isopropilmetoxicarbonila, isopropiloxicarbonila, etoxicarbonila, metoxi- carbonila, aliloxicarbonila, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonila, fenoxicarbonila, 4-nitrofenoxi carbonila, fluorenil-9-metoxicarbonila, ciclopentiloxicarbo- nila, adamantiloxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila, feniltiocarbonila e semelhantes, grupos aril-alquila, tais como benzila, p-metoxibenzila,
2,4-dimetoxibenzila, trifenilmetila, benziloximetila e semelhantes, gru- pos sililalquilacetal, como [2-(trimetilsilil)etóxi]metila e grupos silil como trimetilsilila e semelhantes. Grupos de N proteção úteis são formila, acetila, benzoila, pivaloila, t-butilacetila, alanila, fenilsulfonila, benzila, dimetoxibenzila, [2-(trimetilsilil)etóxi]metil (SEM), tetra-hidropiranil (THP), t-butiloxicarbonil (Boc) e benziloxicarbonil (Cbz).
[00261] O termo "tautômero" refere-se a isômeros estruturais que prontamente se interconvertem, muitas vezes por relocação de um próton. Tautômeros são espécies químicas distintas que podem ser identificadas por diferentes características espectroscópicas, mas ge- ralmente não podem ser isolados individualmente. Exemplos não limi- tativos de tautômeros incluem cetona - enol, enamina - imina, amida - ácido imídico, nitroso - oxima, ceteno - inol e aminoácido - carboxilato de amônio.
[00262] O termo "sarcoma" refere-se geralmente a um tumor que é constituído por uma substância como o tecido conjuntivo embrionário e geralmente é composto de células bem embaladas embutidas em uma substância fibrilar ou homogênea. Exemplos não limitativos de sarco- mas que podem ser tratados com um composto ou método no presen- te documento fornecido incluem, por exemplo, um condrossarcoma, fibrossarcoma, linfossarcoma, melanosasrcoma, mixossarcoma, os- teossarcoma, sarcoma de Abernethy, sarcoma adiposo, lipossarcoma, sarcoma de parte mole alveolar, sarcoma ameloblástico, sarcoma bo- trioide, sarcoma de cloroma, carcinoma de corio, sarcoma embrionário, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma de endométrio, sarcoma de es- troma, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sar- coma de célula gigante, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiplo idiopático, sarcoma imuno- blástico de células B, sarcoma imunoblástico de células T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de célula de Kupffer, angiossar-
coma, leucossarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma pa- rosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma serocístico, sarcoma sinovial e sarcoma telangiectáltico.
[00263] O termo "indivíduo", conforme usado neste documento, re- presenta um animal humano ou não humano (por exemplo, um mamí- fero) que está sofrendo de, ou está em risco de, doença ou condição, conforme determinado por um profissional qualificado (por exemplo, um médico ou uma enfermeira) com ou sem teste(s) de laboratório co- nhecido(s) de amostra(s) do indivíduo. De preferência, o indivíduo é humano. Exemplos não limitativos de doenças e condições incluem doenças com o sintoma de hiperproliferação celular, por exemplo, um câncer.
[00264] "Tratamento" e "tratando", como utilizado neste documento, referem-se ao manejo médico de um indivíduo com a intenção de me- lhorar, amenizar, estabilizar, prevenir ou curar uma doença ou condi- ção. Este termo inclui tratamento ativo (tratamento direcionado para melhorar a doença ou condição); tratamento causal (tratamento direci- onado à causa da doença ou condição associada); tratamento paliativo (tratamento destinado ao alívio dos sintomas da doença ou condição); tratamento preventivo (tratamento direcionado para minimizar ou inibir parcial ou completamente o desenvolvimento da doença ou condição associada); e tratamento de suporte (tratamento usado para comple- mentar outra terapia). Descrição Detalhada da Invenção
[00265] Em geral, a invenção fornece compostos, composições farmacêuticas contendo os mesmos, métodos de preparação dos compostos e métodos de uso. Os compostos da invenção podem ser inibidores da ATR quinase. Estes compostos podem ser usados para inibir a ATR quinase em uma célula, por exemplo, uma célula em um indivíduo. O indivíduo pode precisar de um tratamento para uma doen-
ça ou condição, por exemplo, uma doença ou condição com um sinto- ma de hiperproliferação celular, por exemplo, um câncer. A atividade inibidora da ATR quinase dos compostos no presente documento des- critos é útil para o tratamento de um indivíduo com necessidade de um tratamento para o câncer. Exemplos não limitativos de cânceres que podem ser tratados usando os compostos descritos neste documento são fornecidos em Foote et al., J. Med. Chem., 61:9889-9907, 2018; Wengner et al., Mol. Cancer Ther., doi:10.1158/1535-7163.MCT-19- 0019; and Dillon and Harrington, "Targeting ATR for Cancer Therapy: ATR-Targeted Drug Candidates" em Targeting the DNA Damage Res- ponse for Anti-Cancer Therapy, Eds.: Pollard and Curtin; Humana Press, Cham (2018), pp. 99-127.
[00266] A invenção fornece um composto de fórmula (I): , (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde é uma ligação dupla e cada Y é independentemente N ou CR4; ou é uma ligação simples e cada Y é independente- mente NRY, carbonil ou C(RY)2; onde cada RY é independentemente H ou opcionalmente C1-6 alquil substituído; R1 é C1-6 alquila opcionalmente substituída ou H; R2 é C2-9 heterociclila, C1-6 alquila opcionalmente substituí- da, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-9 heterociclila opcio- nalmente substituída C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída,
C1-9 heteroarila opcionalmente substituída C1-6 alquila, halogênio, – N(R5)2, –OR5, –CON(R6)2, –SO2N(R6)2, –SO2R5A, ou –Q–R5B; R3 é C1-9 heteroarila opcionalmente substituída ou C1-9 hete- roaril C1-6 alquila opcionalmente substituída; cada R4 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C2-6 alquenila opcionalmente substi- tuída ou C2-6 alquinila opcionalmente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila opci- onalmente substituída, C6-10 aril C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída ou –SO2R5A; ou ambos R5 juntamente com o átomo ao qual eles estão fixados, combinam para formar um C2-9 heterociclila opcio- nalmente substituída; cada R5A é independentemente C1-6 alquila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída ou C6-10 arila opcionalmente substituída; R5B é hidroxila, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substi- tuída, –N(R5)2, –CON(R6)2, –SO2N(R6)2, –SO2R5A, ou alcóxi opcional- mente substituído; cada R6 é independentementehidrogênio, C1-6 alqjuila opci- onalmente substituída, C2-6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C6- 10 aril C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída, ou C1-9 hetero- arila opcionalmente substituída; ou ambos R6, junto com o átomo ao qual eles são fixados, combinam para formar um C2-9 heterociclila op- cionalmente substituída; Q é C2-9 heterociclileno opcionalmente substituído, C3-8 ci- cloalquileno opcionalmente substituído, C1-9 heteroarileno opcional- mente substituído ou C6-10 arileno substituído opcionalmente substituí-
do; e X é hidrogênio ou halogênio.
[00267] O composto da invenção pode ser, por exemplo, um com- posto de fórmula (II): , (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde cada Y é independentemente N ou CR4; R1 é C1-6 alquila opcionalmente substituída ou H; R2 é C2-9 heterociclila, C1-6 alquila opcionalmente substituí- da, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-9 heterociclila opcio- nalmente substituída C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída C1-6 alquila, halogênio, – N(R5)2, –OR5, –CON(R6)2, –SO2N(R6)2, –SO2R5A, ou –Q–R5B; R3 é C1-9 heteroarila opcionalmente substituída ou C1-9 hete- roaril C1-6 alquila opcionalmente substituída; cada R4 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C2-6 alquenila opcionalmente substi- tuída ou C2-6 alquinila opcionalmente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila opci- onalmente substituída, C6-10 aril C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída ou –SO2R5A; ou ambos R5 juntamente com o átomo ao qual eles estão fixados, combinam para formar um C2-9 heterociclila opcio-
nalmente substituída; cada R5A é independentemente C1-6 alquila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída ou C6-10 arila opcionalmente substituída; R5B é hidroxila, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substi- tuída, –N(R5)2, –CON(R6)2, –SO2N(R6)2, –SO2R5A, ou alcóxi opcional- mente substituído; cada R6 é independentementehidrogênio, C1-6 alqjuila opci- onalmente substituída, C2-6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C6- 10 aril C1-6 alquila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída, ou C1-9 hetero- arila opcionalmente substituída; ou ambos R6, junto com o átomo ao qual eles são fixados, combinam para formar um C2-9 heterociclila op- cionalmente substituída; Q é C2-9 heterociclileno opcionalmente substituído, C3-8 ci- cloalquileno opcionalmente substituído, C1-9 heteroarileno opcional- mente substituído ou C6-10 arileno substituído opcionalmente substituí- do; e X é hidrogênio ou halogênio.
[00268] Em algumas modalidades, no composto de fórmula (II), (I), ou (I-b): cada Y é independentemente N ou CR4; R1 é H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída; R2 é C1-6 alquila opcionalmente substituída, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-9 heterociclila opcionalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída C1-6 alquila op- cionalmente substituída, –N(R5)2, –CON(R6)2, –SO2N(R6)2, ou – SO2R5A;
R3 é C1-9 heteroarila opcionalmente substituída; cada R4 é independentemente H ou C1-6 alquila opcional- mente substituída; cada R5 é independentemente hidrogênio C1-6 alquila opci- onalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída C1-6 alqui- la, C6-10 arila opcionalmente substituída, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída, ou –SO2R5A, onde cada R5A é independentemente C1-6 al- quila opcionalmente substituída ou C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída; ou ambos R5, juntamente com o átomo ao qual estão liga- dos, combinam-se para formar um C2-9 heterociclila opcionalmente substituída; cada R5A é independentemente C1-6 alquila opcionalmente substituída ou C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída; e cada R6 é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila opci- onalmente substituída, C6-10 arila opcionalmente substituída C1-6 alqui- la, C6-10 arila opcionalmente substituída, ou C1-9 heteroarila opcional- mente substituída; ou ambos R6,junto com o átomo ao qual eles estão ligados, combinam-se para formar um C2-9 heterociclila opcionalmente substituída.
[00269] O composto da invenção pode ser, por exemplo, um com- posto de fórmula (I-a): , (I-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde Y, R1, R2, R3, e R4 são como descritos para a fórmula (I).
[00270] O composto da invenção pode ser, por exemplo, um com-
posto de fórmula (I-b): , (I-b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde Y, R1, R2, R3, e R4 são como descritos para a fórmula (I).
[00271] O composto da invenção pode ser, por exemplo, um com- posto de fórmula (IA): , (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1, R2, R3, e R4 são como descritos para a fórmula (I).
[00272] O composto de fórmula (IA) pode ser, por exemplo, um composto de fórmula (IA-a): , (IA-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1, R2, R3, e R4 são como descritos para a fórmula (I).
[00273] O composto da invenção pode ser, por exemplo, um com- posto de Fórmula (IB): , (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1, R2, R3, e R4 são como descritos para a fórmula (I).
[00274] O composto de fórmula (IB) pode ser, por exemplo, um composto de fórmula (IB-a): , (IB-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1, R2, R3, e R4 são como descritos para a fórmula (I).
[00275] O composto da invenção pode ser, por exemplo, um com- posto de Fórmula (IC): (IC)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1, R2, R3, e R4 são como descritos para a fórmula (I).
[00276] O composto de fórmula (IC) pode ser, por exemplo, um composto de fórmula (IC-a): (IC-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1, R2, R3, e R4 são como descritos para a fórmula (I).
[00277] O composto da invenção pode ser, por exemplo, um com- posto de fórmula (ID): (ID) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1, R2, R3, e R4 são como descritos para a fórmula (I).
[00278] O composto de fórmula (ID) pode ser, por exemplo, um composto de fórmula (ID-a):
(ID-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1, R2, R3, e R4 são como descritos para a fórmula (I).
[00279] De preferência, R1 é metila.
[00280] Nos compostos da invenção, R2 pode ser, por exemplo, C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída. Por exemplo, R2 pode ser um grupo de fórmula (A): , (A) onde n é 0, 1, 2 ou 3; e R7 é hidrogênio, alquilsulfonila, ciano, –CON(RA)2, - SON(RA)2, C1-9 heteroarila opcionalmente substituída, hidróxi ou alcóxi, onde cada RA é independentemente H ou alquila; ou ambos RA, junta- mente com o átomo ao qual estão ligados, combinam-se para formar C2-9 heterociclila.
[00281] Nos compostos da invenção, R2 pode ser, por exemplo, C1-6 alquila opcionalmente substituída (por exemplo, terc C3-6 alquila opcio- nalmente substituída. Por exemplo, R2 pode ser um grupo de fórmula (B): , (B)
onde R7 é hidrogênio, alquilsulfonila, ciano, –CON(RA)2, -SON(RA)2, C1- 9 heteroarila opcionalmente substituída, hidróxi ou alcóxi, onde cada RA é independentemente H ou alquila; ou ambos RA, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, combinam-se para formar C2-9 heterocicli- la.
[00282] Nos compostos da invenção, R2 pode ser, por exemplo, C2-9 heterociclila opcionalmente substituída não aromático.
[00283] Nos compostos da invenção, R2 pode ser, por exemplo: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , –I, –SO2Me, , , –SO2Ph, , –OMe, , , ,–OCH2CF3, , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
O OH , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , r , , , , , , , , ou .
[00284] Nos compostos da invenção, R3 pode ser, por exemplo, C1-9 heteroaril monocíclico opcionalmente substituído, incluindo pelo menos um átomo de nitrogênio (por exemplo, dois átomos de nitrogênio). Por exemplo, R3 pode ser um grupo de fórmula (C): , (C) onde A é anel C1-9 heteroarila opcionalmente substituída, monocíclico.
[00285] Em alguns compostos da invenção, A pode ser, por exem- plo, um grupo de fórmula (C1):
, (C1) onde R8 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substitu- ída.
[00286] Nos compostos da invenção, R3 pode ser, por exemplo: , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[00287] Nos compostos da invenção, R3 pode ser, por exemplo: .
[00288] Nos compostos da invenção, R4 pode ser, por exemplo, hi- drogênio.
[00289] O composto da invenção pode ser, por exemplo, um com- posto listado na Tabela 1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
Tabela 1
1 2 3
4 5 6
7 8 9
10 11 12
13 14 15
16 17 18
19 20 21
[00290] A invenção inclui (quando possível) diastereômeros, enan- tiômeros, epímeros e atropisômeros individuais dos compostos descri- tos neste documento, e misturas de diastereômeros e / ou enantiôme- ros dos mesmos, incluindo misturas racêmicas.
Embora as estereo- químicas específicas no presente documento descritas sejam preferi- das, outros estereoisômeros, incluindo diastereômeros, enantiômeros, epímeros, atropisômeros e misturas destes também podem ter utilida- de no tratamento de doenças mediadas por ATR.
Diastereoisômeros e enantiômeros inativos ou menos ativos podem ser úteis, por exemplo, para estudos científicos relacionados ao receptor e ao mecanismo de ativação.
[00291] Entende-se que certas moléculas podem existir em múlti- plas formas tautoméricas. Esta invenção inclui todos os tautômeros, embora apenas um tautômero possa ser indicado nos exemplos.
[00292] A invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitá- veis dos compostos e composições farmacêuticas incluindo os com- postos e um transportador farmaceuticamente aceitável. Os compos- tos são especialmente úteis, por exemplo, em certos tipos de câncer e para retardar a progressão do câncer, uma vez que ele se desenvol- veu em um paciente.
[00293] Os compostos descritos neste documento podem ser usa- dos em composições farmacêuticas incluindo (a) o(s) composto(s) ou sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) um transportador farmaceuti- camente aceitável. Os compostos podem ser usados em composições farmacêuticas que incluem um ou mais outros ingredientes farmacêuti- cos ativos. Os compostos também podem ser usados em composições farmacêuticas nas quais o composto no presente documento descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é o único ingredien- te ativo. Isômeros ópticos - Diastereômeros - Isômeros geométricos - Tautôme- ros
[00294] Os compostos no presente documento descritos podem conter, por exemplo, um ou mais centros estereogênicos e podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas, enantiômeros individu- ais, diastereômeros individuais e misturas de diastereômeros e / ou enantiômeros. A invenção inclui todas essas formas isoméricas dos compostos no presente documento descritos. Pretende-se que todos os estereoisômeros possíveis (por exemplo, enantiômeros e / ou dias- tereômeros) em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados estejam incluídos no escopo desta invenção (ou seja, todas as combinações possíveis dos centros estereogênicos como compos- tos puros ou em misturas).
[00295] Alguns dos compostos descritos neste documento podem conter ligações com rotação impedida, de modo que dois rotômeros separados, ou atropisômeros, podem ser separados e ter diferentes atividades biológicas, o que pode ser vantajoso. Pretende-se que to- dos os atropisômeros possíveis estejam incluídos no âmbito desta in- venção.
[00296] Alguns dos compostos no presente documento descritos podem conter ligações duplas olefínicas e, a menos que especificado de outra forma, pretendem incluir ambos os isômeros geométricos E e Z.
[00297] Alguns dos compostos descritos neste documento podem existir com diferentes pontos de ligação de hidrogênio, denominados tautômeros. Um exemplo é uma cetona e sua forma enol, conhecida como tautômeros ceto-enol. Os tautômeros individuais, bem como mis- turas dos mesmos, são abrangidos pela invenção.
[00298] Os compostos descritos neste documento com um ou mais centros assimétricos podem ser separados em diastereoisômeros, enantiômeros e semelhantes por métodos bem conhecidos na técnica.
[00299] Alternativamente, enantiômeros e outros compostos com centros quirais podem ser sintetizados por síntese estereoespecífica usando materiais de partida opticamente puros e / ou reagentes de configuração conhecida. Metabólitos - Pró-fármacos
[00300] A invenção inclui metabólitos terapeuticamente ativos, em que os próprios metabólitos estão dentro do escopo das reivindica- ções. A invenção também inclui pró-fármacos, que são compostos que são convertidos nos compostos reivindicados quando são administra- dos a um paciente ou após terem sido administrados a um paciente.
As estruturas químicas reivindicadas deste pedido, em alguns casos, podem ser pró-fármacos. Derivados enriquecidos isotopicamente
[00301] A invenção inclui moléculas que foram enriquecidas isotopi- camente em uma ou mais posições dentro da molécula. Assim, os compostos enriquecidos em deutério estão dentro do escopo das rei- vindicações. Métodos de preparação de um composto da invenção
[00302] Os compostos da invenção podem ser preparados usando reações e técnicas conhecidas na técnica e aquelas no presente do- cumento descritas. Método A
[00303] Os compostos da presente invenção podem ser preparados como mostrado no Esquema A e descrito no presente documento. O 4-ciano-7-azaindol comercialmente disponível pode ser hidrolisado no ácido e esterificado sob condições padrão. A cloração regioespecífica da posição 6 pode ser alcançada por oxidação 7-aza com um agente oxidante, por exemplo, mCPBA, seguida por cloração com cloreto de mesila. O nitrogênio do indol pode ser protegido com um grupo de pro- teção adequado (PG), por exemplo, SEM ou THP. O 6-cloro pode ser substituído por uma morfolina adequadamente substituída sob condi- ções SNAr que podem ser opcionalmente catalisadas por paládio (0) ou cobre (I). O éster pode então ser derivatizado por redução ao álcool com um agente redutor adequado, por exemplo, LiBH4 ou DIBAL-H, ativado pela formação de um mesilato ou grupo iodo e deslocado com metanossulfinato de sódio para formar a metilssulfona. A ciclopropa- nação na posição benzílica pode ser realizada usando dibromoetano na presença de uma base e um catalisador de transferência de fase. A desproteção do azaindol dá então o intermediário chave que pode ser derivatizado por acoplamentos catalisados por paládio ou cobre com um iodeto de aril apropriado ou iodeto de heteroaril (R3-I) para gerar compostos da presente invenção. No caso onde R3 carrega um grupo de proteção para facilitar a reação de substituição, uma etapa de des- proteção pode ser necessária usando condições de ácido, base e / ou fluoreto para dar compostos da presente invenção. Esquema A 2) Esterificação 1) Redução 2) Ativação 1) Desproteção Método B
[00304] Os compostos da presente invenção podem também ser preparados como mostrado no Esquema B e descrito no presente do- cumento. O 4-cloro-7-azaindol comercialmente disponível pode ser ativado para substituição nucleofílica por oxidação do grupo 7-aza e metilação com dimetilssulfato. A adição de uma morfolina adequada- mente substituída seguida pela eliminação in situ de metanol fornece o 6-morofolino azaindol. Um grupo aril ou grupo heteroaril (R3) pode en- tão ser adicionado por uma reação de arilação mediada por cobre. Dependendo da natureza do grupo heteroarila, um grupo de proteção pode ser necessário para estar no lugar antes desta reação de aco- plamento. O grupo 4-cloro pode ser derivatizado de várias maneiras diferentes para fornecer compostos da presente invenção. Por exem-
plo, um acoplamento mediado por paládio ou cobre pode ser usado para instalar um grupo aril ou heteroaril na posição R2 . Alternativa- mente, se R2 for uma amina substituída, um deslocamento de cloreto pode ocorrer sob condições SNAr, ou sob condições de acoplamento do tipo Buchwald. Um sulfeto também pode ser usado para deslocar o grupo 4-cloro, que pode ser opcionalmente oxidado para gerar uma sulfona. No caso onde R3 carrega um grupo de proteção uma etapa de desproteção pode ser necessária usando condições de ácido, base e / ou fluoreto para dar compostos da presente invenção. Esquema B Método C
[00305] Os compostos da presente invenção podem ser preparados a partir do intermediário chave A, que pode ser preparado como mos- trado no Esquema C e descrito no presente documento. Um 5- aminopirazol protegido pode ser preparado condensando um aldeído apropriado com hidrato de hidrazina e acrilonitrila. A condensação com um sal dialquil oxaloacetato em ácido acético em refluxo gera então um azaindazol substituído. A ativação do grupo hidroxil com anidrido tríflico seguido por deslocamento nucleofílico com um derivado de morfolina gera o intermediário chave A.
Esquema C piridina Método D
[00306] O intermediário A pode ser convertido em compostos da invenção por conversão do alquil éster em um grupo como mostrado no Esquema D e descrito no presente documento. Por exemplo, o tra- tamento do Intermediário A com um grupo redutor, por exemplo, DI- BAL-H, LiBH4, ou NaBH4, gera o álcool primário que pode ser ativado com um reagente, por exemplo, MsCl ou TsCl. O deslocamento do grupo de saída com um alquil sulfonato fornece uma sulfona benzílica que pode ser alquilada sob condições básicas com um haleto de alqui- la. A desproteção e arilação conforme descrito no Método A dá então compostos da presente invenção. Esquema D 1) Redução 2) Ativação 1) Desproteção Método E
[00307] Um composto da invenção pode ser preparado a partir do
Intermediário A como mostrado no Esquema E e descrito no presente documento. O intermediário A pode ser tratado com um agente alqui- lante como o brometo de metil magnésio para converter o grupo alquil éster em um álcool terciário. Este material pode ser desprotegido e arilado como descrito no Método A para dar compostos da presente invenção. Esquema E 1) Desproteção Método F
[00308] Um composto da invenção pode ser preparado a partir do Intermediário A como mostrado no Esquema F e descrito no presente documento. O intermediário A pode ser desprotegido em condições acídicas, depois arilado em condições catalisadas por cobre. O grupo éster pode então ser reduzido e ativado com um agente, por exemplo, cloreto de mesil ou cloreto de tosila, opcionalmente com iodeto de lítio presente. O deslocamento com cianeto de sódio forneceria, então, o aril acetonitrila - um composto exemplificativo da invenção. Os com- postos deste tipo podem ser alquilados com um haleto de alquil na presença de base para proporcionar o aril acetonitrila dialquilado, que são compostos da presente invenção. Se R-X for um di-haloalcano, o derivado cíclico correspondente onde os dois grupos R para um anel de 3-7 membros seriam formados. Alternativamente, o álcool primário pode ser acoplado a uma cianoidrina sob condições de Mitsunobu pa- ra dar os derivados de nitrila diretamente. O nitrilo também pode ser hidrolisado na amida primária sob condições básicas ou na presença de um catalisador de metal para fornecer compostos da presente in- venção.
Esquema F.
1) Desproteção 1) Redução 2) Ativação Hidrólise Método G
[00309] Um composto da invenção pode ser preparado como mos- trado no Esquema G e descrito no presente documento. 5,7-dicloro- 3H-imidazo[4,5-b]piridina N-protegida pode ser tratada com um ácido aril borônico sob catálise de paládio para instalar um grupo R2 apropri- ado. O segundo substituinte cloro pode ser substituído por uma morfo- lina adequadamente substituída sob condições SNAr que podem ser opcionalmente catalisadas por paládio (0) ou cobre (I). A remoção do grupo de proteção seguida por arilação conforme descrito no Método A dá compostos da presente invenção. Esquema G.
Método H
[00310] Um composto da invenção pode ser preparado como mos- trado no Esquema H e descrito no presente documento. Ao azaindol protegido descrito no Método A é adicionado um reagente de alquil Grignard para gerar um álcool terciário. A remoção do grupo de prote- ção no azaindol seguida por arilação conforme descrito no Método A dá compostos da presente invenção. Esquema H
R
O OR OH R OH R 1) Desproteção R 1) Deprotection R1 R1 2) R3-I, Pd R1
N N N N N N N
N N O PG O PG R3
O Método I
[00311] Um composto da invenção pode ser preparado a partir do Intermediário A como mostrado no Esquema I e descrito no presente documento. O éster do Intermediário A pode ser hidrolisado no ácido correspondente e depois tratado com uma amida sob condições de formação de amida usando um reagente de acoplamento adequado, por exemplo, EDC ou HATU. A desproteção do azaindol dá então o intermediário chave que pode ser derivatizado por acoplamentos cata- lisados por paládio ou cobre com um iodeto de aril apropriado ou iode- to de heteroaril (R3-I) para gerar compostos da presente invenção. No caso onde R3 carrega um grupo de proteção para facilitar a reação de substituição, uma etapa de desproteção pode ser necessária usando condições de ácido, base e / ou fluoreto para dar compostos da pre- sente invenção. Esquema I 1) Hidrólise de éster 1) Desproteção 2) Formação de amida Método J
[00312] Um composto da invenção pode ser preparado como mos- trado no Esquema J e descrito no presente documento. O intermediá-
rio éster do Método F pode ser hidrolisado no ácido correspondente sob condições padrão, por exemplo, LiOH aquoso ou NaOH. Este áci- do pode ser acoplado com hidrazina usando um agente de ativação, por exemplo, CDI ou EDC, para gerar a hidrazida. Este pode ser formi- lado (R=H) ou acilado (R=alquila, aril) para dar a diacil-hidrazina que pode ser ciclizada para dar compostos da presente invenção. Se a ci- clização for realizada com POCl3, um oxadiazol é produzido. Se a cicli- zação for realizada com reagente de Lawesson, um tiadiazol é produ- zido. No caso onde R3 carrega um grupo de proteção para facilitar es- sas ciclizações, uma etapa de desproteção pode ser necessária usan- do condições de ácido, base e / ou fluoreto para dar compostos da presente invenção. Esquema J 1) Hidrólise 2) hidrazina Reagente de Lawesson Método K
[00313] Um composto da invenção pode ser preparado como mos- trado no Esquema K e descrito no presente documento. 5-cloro-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina pode ser substituída por uma morfolina adequadamente substituída sob condições SNAr que podem ser opcio- nalmente catalisadas por paládio (0) ou cobre (I). O nitrogênio triazolil pode ser derivatizado por acoplamentos catalisados por paládio ou co- bre com um iodeto de aril apropriado ou iodeto de heteroaril (R3-I) para instalar um grupo R3 apropriado. A cloração regioespecífica da posição
7 pode ser alcançada por oxidação 3-aza com um agente oxidante, por exemplo, mCPBA, seguida por cloração com cloreto de mesila. O gru- po 7-cloro pode ser derivatizado de várias maneiras diferentes para fornecer compostos da presente invenção. Por exemplo, um acopla- mento mediado por paládio ou cobre pode ser usado para instalar um grupo aril ou heteroaril na posição R2 . Alternativamente, se R2 for uma amina substituída, um deslocamento de cloreto pode ocorrer sob con- dições SNAr, ou sob condições de acoplamento do tipo Buchwald. Um sulfeto também pode ser usado para deslocar o grupo 4-cloro, que po- de ser opcionalmente oxidado para gerar uma sulfona. No caso onde R3 carrega um grupo de proteção para facilitar essas ciclizações, uma etapa de desproteção pode ser necessária usando condições de áci- do, base e / ou fluoreto para dar compostos da presente invenção. Esquema K Método L
[00314] 2,6-difluoro-4-iodo piridina pode ser formilada por metala- ção com uma base forte e captura com um agente de formilação ade- quado, tal como formato de etila. O aldeído resultante pode ser con- densado com uma pirazol hidrazina adequadamente substituída para formar a hidrazina correspondente que é ciclizada no azaindazol por aquecimento a alta temperatura. O substituinte de flúor no azaindazol pode ser substituído por uma morfolina adequadamente substituída sob condições SNAr para fornecer o intermediário chave B. A proteção do pirazol NH com um grupo de proteção adequado dá o intermediário chave C, tipicamente como uma mistura de regioisômeros N- protegidos. Esquema L calor morfolina, calor Método M
[00315] Um composto da invenção pode ser preparado mostrado no Esquema M e descrito no presente documento intermediário chave C pode ser tratado com um ácido aril borônico sob catálise de paládio para instalar um grupo R2 apropriado. A remoção do grupo de proteção dá compostos da presente invenção. Esquema M desproteção Método N
[00316] Um composto da invenção pode ser preparado como mos- trado no Esquema N e descrito no presente documento. O intermediá-
rio chave C pode ser metalado com um alquil-lítio ou haleto de alquil magnésio para gerar um brometo de aril-lítio ou aril magnésio que po- de ser adicionado a uma cetona adequada para gerar um derivado de álcool terciário. No caso em que a cetona contém uma ou mais posi- ções enriquecidas em deutério, o produto resultante também será en- riquecido isotopicamente em deutério. A remoção do grupo de prote- ção dá compostos da presente invenção. Alternativamente, esta quí- mica pode ser realizada sem um grupo de proteção presente usando o intermediário chave B para fornecer diretamente os compostos da pre- sente invenção. Esquema N Alquil lítio ou haleto de alquil magnésio desproteção Método O
[00317] Um composto da invenção pode ser preparado como mos- trado no Esquema O e descrito no presente documento. O intermediá- rio chave C pode ser tratado com um nucleófilo à base de carbono, nitrogênio ou enxofre para deslocar o grupo iodo e instalar um grupo R2 adequado. A remoção do grupo de proteção dá compostos da pre- sente invenção. Esquema O desproteção Método P
[00318] Um composto da invenção pode ser preparado como mos- trado no Esquema P e descrito no presente documento. O tratamento com um agente de bromação pode introduzir um átomo de bromo na posição 3 do anel azaindazol, fornecendo um composto da presente invenção. O tratamento com um alquila, vinil ou aril estanano sob catá- lise de Pd fornece compostos da presente invenção. Esquema P Método Q
[00319] Um composto da invenção pode ser preparado como mos- trado no Esquema Q e descrito no presente documento. 2,6-difluoro-4- iodonicotinaldeído pode ser ciclizado com hidrazina para formar 6- fluoro-4-iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina, que então pode sofrer uma re- ação SNAr com uma morfolina substituída. O intermediário resultante pode sofrer uma segunda reação SNAr com 2-cianopropano sob condi- ções básicas para dar o sistema de anel de azaindazol dissubstituído. (Um acoplamento de Ullman no NH do azaindazol seguido por despro- teção fornece compostos da invenção. Esquema Q morfolina, calor
Método R
[00320] Um composto da invenção pode ser preparado como mos- trado no Esquema R e descrito no presente documento. O intermediá- rio C pode ser convertido em um reagente de boronato por tratamento de bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio e uma base. Este boronato pode então ser tratado com um haleto de aril ou triflato sob catálise de paládio para instalar um grupo R2 apropriado. A remoção do grupo de proteção dá compostos da presente invenção. Esquema R Catalisador de Pd Base
DMA desproteção Catalisador de Pd Base
DMF Método S
[00321] Um composto da invenção pode ser preparado como mos- trado no Esquema R e descrito no presente documento. O intermediá- rio C pode ser clorado na posição 5. O intermediário resultante pode ser tratado com um ácido aril borônico ou éster aril borônico sob catá- lise de paládio para instalar um grupo R2 apropriado. A remoção do grupo de proteção dá compostos da presente invenção. Esquema S cloração desproteção Método T
[00322] Um composto da invenção pode ser preparado como mos- trado no Esquema T e descrito no presente documento. 2,6-difluoro-4- iodo-piridina-3-carboxaldeído pode ser tratado com uma morfolina substituída para deslocar seletivamente o substituinte 6-fluoro. A oxi- dação do aldeído é seguida pela formação de hidrazida com uma hi- drazina heterocíclica adequadamente protegida. A hidrazida pode ser ciclizada em condições básicas para formar um sistema de anel de iodopirazolopiridinona. Este intermediário pode sofrer uma reação SNAr subsequente com um nucleófilo de carbono, oxigênio ou enxofre, ou preferencialmente pode ser tratado com um ácido aril borônico sob catálise de paládio para instalar um grupo R2 apropriado. A remoção subsequente do grupo de proteção fornece compostos da presente invenção.
Esquema T Oxidação Desproteção Catalisador de Pd Base
DMF Métodos de Tratamento
[00323] Os compostos da invenção podem ser usados para o tra- tamento de uma doença ou condição mediada por ATR quinase em um indivíduo por administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto da invenção.
[00324] A doença ou condição pode ter o sintoma de hiperprolifera- ção celular. Por exemplo, a doença ou condição pode ser um câncer. O câncer pode ser, por exemplo, carcinoma, sarcoma, adenocarcino- ma, linfoma, leucemia ou melanoma. O câncer pode ser, por exemplo, um tumor sólido.
[00325] Exemplos não limitativos de cânceres incluem câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, mieloma múltiplo, câncer de cérebro, glioma, câncer de pulmão, câncer salivar, câncer de estô- mago, câncer epitelial tímico, câncer de tireoide, leucemia, melanoma, linfoma, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de cólon e câncer de fígado.
[00326] Exemplos não limitativos de carcinomas incluem carcinoma medular da tireoide, carcinoma medular da tireoide familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenocístico, carcinoma ade- noide cístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma do córtex adrenal,
carcinoma alveolar, carcinoma de célula alveolar, carcinoma de célula basal, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de cé- lula basoescamosa, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquio- lar, carcinoma broncogênico, carcinoma cerebriforme, carcinoma co- langiocelular, carcinoma coriônico, carcinoma coloide, carcinoma co- medo, carcinoma de corpo, carcinoma cribriforme, carcinoma en cui- rasse, carcinoma cutâneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de célula cilíndrica, carcinoma ductal, carcinoma duro, carcinoma embrionário, carcinoma encefaloide, carcinoma epidermoide, carcinoma epitelial adenoide, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcera, carcinoma fibroso, carcinoma gelatiniforni, carcinoma gelatinoso, carcinoma de célula gi- gante, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de célula granulosa, carcinoma de matriz capilar, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroide, carcinoma embrionário infantil, carci- noma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, car- cinoma de Krompecher, carcinoma de célula Kulchitzky, carcinoma de célula grande, carcinoma lenticular, carcinoma lenticular, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medular, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma molle, carcinoma mucino- so, carcinoma muciparum, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoe- pidermoide, carcinoma mucoso, carcinoma mucoso, carcinoma mixo- matoide, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células de aveia, car- cinoma ossificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma pré-invasivo, carcinoma das células espinhosas, carcinoma pultáceo, carcinoma de célula renal de rim, carcinoma de célula reserva, carcinoma sarcomatodes, carcinoma de schneider, car- cinoma duro e fibroso, carcinoma de escroto, carcinoma de célula em anel de sinete, carcinoma simplex, carcinoma de célula pequena, car- cinoma solanoide, carcinoma de célula esferoidal, carcinoma de célula fusiforme, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de corda, carcinoma telangiectático, car- cinoma de telangiectodos, carcinoma de célula transicional, carcinoma tuberoso, carcinoma tuberoso, carcinoma verrucoso ou carcinoma vi- loso.
[00327] Exemplos não limitativos de sarcomas incluem condrossar- coma, fibrossarcoma, linfossarcoma, melanosasrcoma, mixossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Abernethy, sarcoma adiposo, lipossarco- ma, sarcoma de parte mole alveolar, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, sarcoma de cloroma, carcinoma de corio, sarcoma embrio- nário, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma de endométrio, sarcoma de estroma, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de célula gigante, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hod- gkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiplo idiopático, sarcoma imunoblástico de células B, sarcoma imunoblástico de células T, sar- coma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de célula de Kupffer, angiossarcoma, leucossarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma serocístico, sarcoma sinovial e sarcoma telangiectáltico.
[00328] Exemplos não limitativos de leucemias incluem leucemia não linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia granulocí- tica aguda, leucemia granulocítica crônica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células T de adulto, leucemia alucêmica, leucemia leucocitária, leucemia basofílica, leucemia de células blásticas, leuce- mia bovina, leucemia mielocítica crônica, leucemia cutânea, leucemia embrionária, leucemia eosinofílica, leucemia macroscópica, leucemia de células pilosas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de células-tronco, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopênica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfogênica, leucemia linfoide, leucemia de linfossarcoma, leucemia de mastócitos, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblás- tica, leucemia mielocítica, leucemia mieloide granulocítica, leucemia mielomonocítica, leucemia mielocítica plasma leucemia celular, mielo- ma múltiplo, leucemia plasmocítica, leucemia promielocítica, leucemia de células Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de células estami- nais, leucemia subleucêmica ou leucemia de células indiferenciadas.
[00329] Exemplos não limitativos de melanomas incluem melanoma acral-lentiginoso, melanoma amelanoico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma lentigo maligna, melanoma maligno, me- lanoma nodular, melanoma subungueal e melanoma de espalhamento superficial.
[00330] Um composto da invenção pode ser administrado por uma via selecionada do grupo que consiste em administração oral, sublin- gual, bucal, transdérmico, intradérmico, intramuscular, parenteral, in- travenosa, intra-arterial, intracraniana, subcutânea, intraorbital, intra- ventricular, intraespinhal, intraperitoneal, intranasal, por inalação, intra- tumoral e tópica.
[00331] Os métodos da invenção podem incluir uma etapa de identi- ficação de um indivíduo como sendo um candidato a uma terapia com inibidor de ATR. Por exemplo, o indivíduo pode ser identificado como um candidato a uma terapia com inibidor de ATR determinando (i) se o indivíduo tem câncer com defeitos na cascata de sinalização ATM; (ii) se o indivíduo tem câncer, células cancerígenas ou células que ex- pressam aberrações genéticas em genes ou oncogenes que direcio- nam o câncer; (iii) se o indivíduo tem câncer, célula cancerígena ou células com um ou mais defeito(s) em uma proteína ou gene envolvido no reparo de excisão de base; (iv) se o indivíduo tem câncer com de- feitos em uma proteína ou gene envolvido na recombinação homóloga;
(v) se o indivíduo tem um câncer com defeitos em uma proteína ou gene que foram implicados na sensibilidade a inibidores de ATR ou perturbação genética de ATR; ou (vi) se o indivíduo tem um câncer com características genéticas ou proteicas que foram implicadas na sensibilidade aos inibidores de ATR.
[00332] Os compostos, composições e métodos descritos podem ser usados para tratar um indivíduo com câncer com uma aberração na cascata de sinalização ATM. Por exemplo, a aberração na cascata de sinalização ATM pode ser, por exemplo, expressão alterada ou ati- vidade de uma ou mais das seguintes proteínas / genes incluindo, mas não se limitando a: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1 / BRIT1, CTIP e SMC1. As aberrações na sina- lização ATM podem ser identificadas como segue: uma mudança de 20% ou mais na fosforilação de CHK2 pode ser indicativa de uma aberração na cascata de sinalização ATM, ou a incapacidade das cé- lulas de parar na fase G1 e S do ciclo celular em resposta a quebras de DNA de fita dupla pode ser indicativa de uma aberração na cascata de sinalização ATM.
[00333] Os compostos, composições e métodos descritos podem ser usados para tratar um indivíduo com um câncer, células cancerí- genas ou células com expressão aberrante de proteínas ou oncogenes que direcionam o câncer. Por exemplo, a célula cancerígena pode ter aberrações genéticas que causam expressão ou atividade alterada de uma ou mais das seguintes proteínas / genes, incluindo, mas não se limitando a: KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MYC, MOS, E2F, CDC25A, CDC4, CDK2, CCNE1, CCNA1, DNAPK, APOBEC3, CDC6 e RB1.
[00334] Os compostos, composições e métodos descritos podem ser usados para tratar um indivíduo com um câncer, células cancerí- genas ou células com uma ou mais aberração(ões) em uma proteína ou gene envolvido no reparo de excisão de base. Por exemplo, a aber-
ração na proteína de reparo de excisão de base pode ser expressão ou atividade alterada de uma ou mais das seguintes proteínas / genes, incluindo, mas não se limitando a: UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (DNA glicosilases); APE1, APEX2 (AP endonucleases); LIG1, LIG3 (DNA ligases I e III); XRCC1 (acessório LIG3); PNK, PNKP (polinucleotídeo quinase e fosfatase); PARP1, PARP2 (Polimerases Poli(ADP-Ribose)); PolB, PolG (polime- rases); FEN1 (endonuclease) ou Aprataxina.
[00335] Os compostos, composições e métodos descritos podem ser usados para tratar um indivíduo com um câncer, células ou células cancerígenas com uma ou mais aberração(ões) em uma proteína ou gene envolvido na recombinação homóloga. Por exemplo, a aberração na recombinação homóloga pode ser expressão ou atividade alterada de uma ou mais das seguintes proteínas / genes incluindo, mas não se limitando a: BRCA1, BRCA2, MRE11, RAD50, RAD51, RAD52, RAD54L, NBN, ATM, H2AX, PALB2, RPA, BRIP1, BARD1, ATR, ATRX, CHK1, CHK2, MDM2, MDM4, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, e FANCL.
[00336] Os compostos, composições e métodos descritos podem ser usados para tratar um indivíduo com um câncer, células ou células cancerígenas com uma ou mais aberração(ões) em uma proteína ou gene implicado na sensibilidade a inibidores de ATR ou perturbação genética da via de sinalização de ATR . Por exemplo, a aberração em genes que foram implicados na sensibilidade a inibidores de ATR ou perturbação genética de ATR pode ser expressão ou atividade altera- da de uma ou mais das seguintes proteínas / genes, incluindo, mas não se limitando a: ATR, CHK1, ERCC1, ERCC2, RAD17, RAD1, RAD9A, ERCC4, ATM, FANCE, GCP3, IDH1, PALB2, PMS2, ARID1A, SLX4, MSH4, RRM2, POLA, POLD1, RRM1, WEE1, CLSPN, PGBD5, XRCC1, XRCC3, XRCC5, KDM5D, CDC6, SLFN11, TLK1, e TLK2
[00337] Existem muitos métodos conhecidos na técnica para de- terminar se um tumor tem uma aberração em uma proteína ou gene. Por exemplo, o sequenciamento do DNA genômico ou produtos de mRNA de cada gene especificado (por exemplo, UNG, PARP1 ou LIG1) pode ser realizado em uma amostra do tumor para estabelecer se as mutações esperadas para modular a função ou expressão do produto do gene estão presentes. Além da inativação mutacional, as células tumorais podem modular um gene por meio da hipermetilação de sua região promotora, levando à redução da expressão genética. Isso é mais comumente avaliado usando a reação em cadeia da poli- merase específica de metilação (PCR) para quantificar os níveis de metilação nos promotores dos genes de reparo por excisão de base de interesse. A análise da metilação do promotor do gene de reparo de DNA está disponível comercialmente.
[00338] Os níveis de expressão de genes podem ser avaliados quantificando diretamente os níveis de mRNA e produtos proteicos de cada gene usando técnicas padrão, por exemplo, reação em cadeia da polimerase acoplada à transcriptase reversa quantitativa (RT-PCR), RNA-Seq para expressão genética e imuno-histoquímica (IHC) para expressão de proteínas. A amplificação ou deleção do gene levando a proteínas aberrantemente super ou subexpressas (respectivamente) também pode ser medida por análise de FISH (hibridização fluores- cente in situ) usando uma sonda específica para o gene de interesse.
[00339] Os métodos descritos acima (sequência genética, metilação do promotor e expressão de mRNA) também podem ser usados para caracterizar o estado (por exemplo, expressão ou mutação) de outros genes ou proteínas de interesse, por exemplo, oncogenes danificado- res de DNA expressos por um tumor ou defeitos nas vias de reparo do DNA de uma célula.
[00340] Os compostos, composições e métodos descritos podem ser usados para tratar um indivíduo que sofre de câncer com caracte- rísticas genéticas foram implicados na sensibilidade aos inibidores de ATR. Em algumas modalidades, a característica genética é uma ou mais das seguintes: células com alongamento alternativo de telômeros (ALT) caracterizadas por transformação celular na ausência de mRNA de HTERT e / ou ATRX ou expressão de proteína, a presença de cír- culos C ou repetições teloméricas extracromossômicas circulares e parcialmente de fita dupla (ECTR), a presença de telômeros de com- primentos variados e coloração positiva para a presença de corpos nucleares (APBs) de leucemia promielocítica associada a ALT (PML).
[00341] Existem vários métodos para determinar as características de ALT nas células. Os exemplos não limitativos destes métodos in- cluem: a expressão de HTERT e ATRX pode ser medida por Western blot, imuno-histoquímica (IHC) ou por ensaios de expressão de mRNA (qRT-PCR); a presença de círculos C pode ser medida em um ensaio de PCR, a presença de telômeros de comprimentos variados pode ser medida por análise de fragmento de restrição de telômero (TRF), que mede a faixa heterogênea de comprimentos de telômero em uma po- pulação de células usando a distribuição de comprimento do fragmen- tos de restrição terminal; e a coloração para a presença de APBs pode ser realizada usando IHC por co-coloração com uma sonda para DNA telomérico e proteína PML. Composições farmacêuticas
[00342] Os compostos usados nos métodos descritos neste docu- mento são preferencialmente formulados em composições farmacêuti- cas para administração a indivíduos humanos em uma forma biologi- camente compatível adequada para administração in vivo. As compo- sições farmacêuticas incluem tipicamente um composto como no pre- sente documento descrito e um excipiente farmaceuticamente aceitá- vel. Certas composições farmacêuticas podem incluir um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais no presente documento descritos.
[00343] Os compostos no presente documento descritos também podem ser usados na forma de base livre, na forma de sais, zwitteri- ons, solvatos ou como pró-fármacos ou composições farmacêuticas dos mesmos. Todas as formas estão dentro do escopo da invenção. Os compostos, sais, zwitterions, solvatos, pró-fármacos ou composi- ções farmacêuticas dos mesmos, podem ser administrados a um paci- ente em uma variedade de formas dependendo da via de administra- ção selecionada, como será entendido pelos versados na técnica. Os compostos usados nos métodos no presente documento descritos po- dem ser administrados, por exemplo, por administração oral, parente- ral, bucal, sublingual, nasal, retal, emplastro, bomba ou transdérmica e as composições farmacêuticas formuladas em conformidade. A admi- nistração parenteral inclui os modos de administração intravenosa, in- traperitoneal, subcutânea, intramuscular, transepitelial, nasal, intra- pulmonar, intratecal, retal e tópica. A administração parenteral pode ser por infusão contínua durante um período de tempo selecionado.
[00344] Para uso humano, um composto da invenção pode ser ad- ministrado sozinho ou em mistura com um transportador farmacêutico selecionado em relação à via de administração pretendida e à prática farmacêutica padrão. As composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção podem assim ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais transportadores fisiologica- mente aceitáveis incluindo excipientes e auxiliares que facilitam o pro- cessamento de um composto da invenção em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente.
[00345] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que podem conter um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Na produção das composições farmacêuticas da invenção,
o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou confinado no interior de tal carreador sob a forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como diluente, pode ser um material sólido, semissólido ou líquido (por exemplo, solução salina normal), que atua como um veículo, transportador ou meio para o ingrediente ativo. As- sim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pós, pas- tilhas, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes e cápsulas de gelatina mole e dura. Como é conhecido na técnica, o tipo de diluente pode variar dependendo da via de adminis- tração pretendida. As composições resultantes podem incluir agentes adicionais, por exemplo, conservantes.
[00346] O excipiente ou transportador é selecionado com base no modo e via de administração. Os transportadores farmacêuticos ade- quados, bem como as necessidades farmacêuticas para uso em for- mulações farmacêuticas, são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), um texto de referência bem conhecido nessa área, e na USP / NF (United States Pharmacopeia and the National Formu- lary). Exemplos de excipientes adequados são lactose, dextrose, saca- rose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, algi- natos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilcelulose. As formula- ções podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes, por exemplo, talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes de preservação, por exemplo, metila e propil-hidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. Outros excipientes exemplificativo são descritos em Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition, Rowe et al., Eds., Pharmaceutical Press (2009).
[00347] Estas composições farmacêuticas podem ser fabricadas de maneira convencional, por exemplo, por meio de processos convenci- onais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drageias, levi- gações, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou liofiliza- ção. Métodos bem conhecidos na técnica para fazer formulações são encontrados, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York. A formulação adequada depende da via de administração escolhida. A formulação e preparação de tais composições são bem conhecidas dos versados na técnica de formulação farmacêutica. Preparando uma formulação, o composto ativo pode ser triturado para fornecer o tama- nho de partícula apropriado antes da combinação com os outros in- gredientes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel, o mesmo pode ser triturado num tamanho de partícula menor que 200 malhas. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado por trituração para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exem- plo, cerca de 40 mesh. Dosagens
[00348] A dosagem do composto usado nos métodos descritos nes- te documento, ou sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ou composições farmacêuticas dos mesmos, pode variar dependendo de muitos fatores, por exemplo, as propriedades farma- codinâmicas do composto; o modo de administração; a idade, saúde e peso do destinatário; a natureza e extensão dos sintomas; a frequên- cia do tratamento e o tipo de tratamento concomitante, se houver; e a taxa de depuração do composto no animal a ser tratado. Um versado na técnica pode determinar a dosagem apropriada com base nos fato-
res acima. Os compostos usados nos métodos descritos neste docu- mento podem ser administrados inicialmente em uma dosagem ade- quada que pode ser ajustada conforme necessário, dependendo da resposta clínica. Em geral, uma dose diária adequada de um composto da invenção será aquela quantidade do composto que é a menor dose eficaz para produzir um efeito terapêutico. Essa dose eficaz dependerá geralmente dos fatores descritos acima.
[00349] Um composto da invenção pode ser administrado ao paci- ente em uma dose única ou em doses múltiplas. Quando doses múlti- plas são administradas, as doses podem ser separadas umas das ou- tras por, por exemplo, 1-24 horas, 1-7 dias, 1-4 semanas ou 1-12 me- ses. O composto pode ser administrado de acordo com um cronogra- ma ou o composto pode ser administrado sem um cronograma prede- terminado. Um composto ativo pode ser administrado, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 vezes por dia, a cada 2, 3, 4, 5 ou 6 dias , 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 vezes por semana, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes por mês, ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 vezes por ano. Enten- da-se que, para qualquer indivíduo em particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que ad- ministra ou supervisiona a administração das composições.
[00350] Embora o médico assistente, em última análise, decida a quantidade apropriada e o regime de dosagem, uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser, por exemplo, uma dosagem diária total de, por exemplo, entre 0,05 mg e 3000 mg de qualquer um dos compostos no presente documento descritos. Alternativamente, a quantidade de dosagem pode ser calculada usando o peso corporal do paciente. Essas faixas de dose podem incluir, por exemplo, entre 10- 1000 mg (por exemplo, 50-800 mg). Em algumas modalidades, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750,
800, 850, 900, 950 ou 1000 mg do composto são administrados.
[00351] Nos métodos da invenção, o período de tempo durante o qual doses múltiplas de um composto da invenção são administradas a um paciente pode variar. Por exemplo, em algumas modalidades, as doses dos compostos da invenção são administradas a um paciente ao longo de um período de tempo que é de 1-7 dias; 1-12 semanas; ou 1-3 meses. Em algumas modalidades, os compostos são administra- dos ao paciente ao longo de um período de tempo que é, por exemplo, 4-11 meses ou 1-30 anos. Em algumas modalidades, os compostos são administrados a um paciente no início dos sintomas. Em qualquer uma dessas modalidades, a quantidade de composto que é adminis- trado pode variar durante o período de administração. Quando um composto é administrado diariamente, a administração pode ocorrer, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 vezes por dia. Formulações
[00352] Um composto identificado como capaz de tratar qualquer uma das condições no presente documento descritas, usando qual- quer um dos métodos no presente documento descritos, pode ser ad- ministrado a pacientes ou animais com um diluente, transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, na forma de dosagem unitá- ria. Os compostos químicos para uso em tais terapias podem ser pro- duzidos e isolados por qualquer técnica padrão conhecida por aqueles no campo da química medicinal. A prática farmacêutica convencional pode ser usada para fornecer formulações ou composições adequadas para administrar o composto identificado a pacientes que sofrem de uma doença ou condição. A administração pode começar antes que o paciente fique sintomático.
[00353] Vias exemplares de administração dos compostos (por exemplo, um composto da invenção), ou composições farmacêuticas dos mesmos, utilizadas na presente invenção incluem administração oral, sublingual, bucal, transdérmica, intradérmica, intramuscular, pa- renteral, intravenosa, intra-arterial, intracraniana, subcutânea, intraorbi- tal, intraventricular, intraespinhal, intraperitoneal, intranasal, por inala- ção e tópica. Os compostos são administrados desejavelmente com um transportador farmaceuticamente aceitável. As formulações farma- cêuticas dos compostos no presente documento descritos formulados para o tratamento dos distúrbios no presente documento descritos também fazem parte da presente invenção. Formulações para administração oral
[00354] As composições farmacêuticas contempladas pela inven- ção incluem aquelas formuladas para administração oral ("formas de dosagem oral"). As formas de dosagem oral podem ser, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, uma solução ou suspensão líqui- da, um pó ou cristais líquidos ou sólidos, que contêm o(s) ingredien- te(s) ativo(s) em uma mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, di- luentes ou enchimentos inertes (por exemplo, sacarose, sorbitol, açú- car, manitol, celulose microcristalina, amidos incluindo amido de bata- ta, carbonato de cálcio, cloreto de sódio, lactose, fosfato de cálcio, sul- fato de cálcio ou fosfato de sódio); agentes de granulação e desinte- gração (por exemplo, derivados de celulose incluindo celulose micro- cristalina, amidos incluindo amido de batata, croscarmelose de sódio, alginatos ou ácido algínico); agentes de ligação (por exemplo, sacaro- se, glicose, sorbitol, acácia, ácido algínico, alginato de sódio, gelatina, amido, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, silicato de alumínio e magnésio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hi- droxipropil metilcelulose, etilcelulose, polivinilpirrolidona ou polietileno glicol); e agentes lubrificantes, deslizantes e antiadesivos (por exem- plo, estearato de magnésio, estearato de zinco, ácido esteárico, síli- cas, óleos vegetais hidrogenados ou talco). Outros excipientes farma-
ceuticamente aceitáveis podem ser corantes, agentes aromatizantes, plastificantes, umectantes, agentes tampão e semelhantes.
[00355] As formulações para administração oral também podem ser apresentadas como comprimidos mastigáveis, como comprimidos mastigáveis ou como cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ati- vo é misturado com um diluente sólido inerte (por exemplo, amido de batata, lactose, celulose microcristalina, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim), ou como cápsulas de gelatina mole onde o ingredi- ente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva. Pós, granulados e peletes podem ser preparados usando os ingredientes mencionados acima em comprimidos e cápsulas de uma maneira convencional usando, por exemplo, um misturador, um aparelho de leito fluido ou um equipamento de secagem por pulverização.
[00356] As composições de liberação controlada para uso oral po- dem ser construídas para liberar o fármaco ativo controlando a disso- lução e / ou a difusão da substância ativa do fármaco. Qualquer uma de uma série de estratégias podem ser seguidas a fim de obter a libe- ração controlada e a concentração plasmática alvo versus perfil de tempo. Em um exemplo, a liberação controlada é obtida pela seleção apropriada de vários parâmetros de formulação e ingredientes, incluin- do, por exemplo, vários tipos de composições e revestimentos de libe- ração controlada. Os exemplos incluem comprimidos ou cápsulas de unidades simples ou múltiplas, soluções oleosas, suspensões, emul- sões, microcápsulas, microesferas, nanopartículas, adesivos e lipos- somas. Em algumas modalidades, as composições incluem revesti- mentos de polímero sensíveis à temperatura, pH e / ou biodegradá- veis.
[00357] A dissolução ou a liberação controlada por difusão podem ser alcançadas por revestimento apropriado de um comprimido, cápsu-
la, pelete ou formulação de granulado de compostos, ou pela incorpo- ração do composto em uma matriz apropriada. Um revestimento de liberação controlada pode incluir uma ou mais das substâncias de re- vestimento mencionadas acima e / ou, por exemplo, goma laca, cera de abelha, glicowax, cera de rícino, cera de carnaúba, álcool estearíli- co, monoestearato de glicerila, diestearato de glicerila, palmitostearato de glicerol, etilcelulose, resinas acrílicas, ácido dl-polilático, butirato de acetato de celulose, cloreto de polivinila, acetato de polivinila, pirroli- dona de vinila, polietileno, polimetacrilato, metacrilato de metila, 2- hidroximetacrilato, hidrogéis de metacrilato, 1,3 butileno glicol, metacri- lato de etileno glicol e / ou polietileno glicóis. Em uma formulação de matriz de liberação controlada, o material de matriz também pode in- cluir, por exemplo, metilcelulose hidratada, cera de carnaúba e álcool estearílico, carbopol 934, silicone, triestearato de glicerila, acrilato de metil-metacrilato de metila, cloreto de polivinila, polietileno e / ou fluo- rocarbono halogenado.
[00358] As formas líquidas nas quais os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser incorporadas para a administração oral incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamen- te flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões flavoriza- das com óleos comestíveis, por exemplo, óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixi- res e veículos farmacêuticos similares. Formulações para Administração Parenteral
[00359] Os compostos descritos neste documento para uso nos mé- todos da invenção podem ser administrados em uma formulação pa- renteral farmaceuticamente aceitável (por exemplo, intravenosa ou in- tramuscular) como no presente documento descrito. A formulação far- macêutica também pode ser administrada por via parenteral (intrave- nosa, intramuscular, subcutânea ou semelhantes) em formas de dosa-
gem ou formulações contendo veículos e adjuvantes convencionais, não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Em particular, as formula- ções adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidan- tes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação iso- tônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Por exemplo, para preparar uma tal composi- ção, os compostos da invenção podem ser dissolvidos ou suspensos num veículo líquido parenteralmente aceitável. Entre os veículos e sol- ventes aceitáveis que podem ser usados estão água, água ajustada a um pH adequado por adição de uma quantidade apropriada de ácido clorídrico, hidróxido de sódio ou um tampão adequado, 1,3-butanodiol, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. A formula- ção aquosa também pode conter um ou mais conservantes, por exem- plo, p-hidroxibenzoato de metila, etil ou n-propila. Informações adicio- nais sobre formulações parenterais podem ser encontradas, por exemplo, no United States Pharmacopeia-National Formulary (USP- NF), no presente documento incorporado por referência.
[00360] A formulação parenteral pode ser qualquer um dos cinco tipos gerais de preparações identificadas pelo USP-NF como adequa- das para administração parenteral: (1) "Injeção de fármaco": uma preparação líquida que é uma substância de fármaco (por exemplo, um composto da invenção) ou uma solução da mesma; (2) "Fármaco para injeção": a substância de fármaco (por exemplo, um composto da invenção) como um sólido seco que será combinado com o veículo estéril apropriado para administração paren- teral como uma injeção de fármaco; (3) "Emulsão injetável de fármaco:" uma preparação líquida da substância de fármaco (por exemplo, um composto da invenção) que é dissolvida ou dispersa em um meio de emulsão adequado; (4) "Suspensão injetável de fármaco:" uma preparação lí- quida da substância de fármaco (por exemplo, um composto da inven- ção) suspensa em um meio líquido adequado; e (5) "Fármaco para suspensão injetável:" a substância de fármaco (por exemplo, um composto da invenção) como um sólido se- co que será combinado com o veículo estéril apropriado para adminis- tração parenteral como uma suspensão injetável de fármaco.
[00361] Formulações exemplificativas para administração parenteral incluem soluções do composto preparado em água adequadamente misturado com um tensoativo, por exemplo, hidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietilenogli- cóis líquidos, DMSO e misturas dos mesmos, com ou sem álcool e em óleos. Sob condições normais de armazenamento e utilização, estas preparações podem conter um conservante para evitar o crescimento de micro-organismos. Os procedimentos e ingredientes convencionais para a seleção e preparação de formulações adequadas são descritos, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005) e na The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 36 NF31), publicada em 2013.
[00362] As formulações para administração parenteral podem, por exemplo, conter excipientes, água estéril ou solução salina, polialqui- leno glicóis, por exemplo, polietileno glicol, óleos de origem vegetal ou naftalenos hidrogenados. Polímeros de lactida biocompatíveis, biode- gradáveis, copolímeros de lactida/glicolida ou copolímeros de polioxie- tileno-polioxipropileno podem ser utilizados para controlar a liberação dos compostos. Outros sistemas de administração parenteral potenci- almente úteis para compostos incluem partículas de copolímero de eti-
leno-acetato de vinila, bombas osmóticas, sistemas de infusão implan- táveis e lipossomas. As formulações para inalação podem conter exci- pientes, por exemplo, lactose, ou podem ser soluções aquosas con- tendo, por exemplo, éter polioxietileno-9-laurílico, glicocolato e desoxi- colato, ou podem ser soluções oleosas para administração na forma de gotas nasais, ou como um gel.
[00363] A formulação parenteral pode ser formulada para liberação imediata ou para liberação sustentada / prolongada do composto. Formulações exemplificativas para liberação parenteral do composto incluem: soluções aquosas, pós para reconstituição, soluções de cos- solvente, emulsões de óleo / água, suspensões, soluções à base de óleo, lipossomas, microesferas e géis poliméricos. Combinações
[00364] Os compostos da presente invenção podem ser administra- dos a um indivíduo em combinação com um ou mais agentes adicio- nais, por exemplo: (a) um agente citotóxico; (b) um antimetabólito; (c) um agente alquilante; (d) uma antraciclina; (e) um antibiótico; (f) um agente antimitótico; (g) uma terapia hormonal; (h) um inibidor de transdução de sinal; (i) um modulador de expressão genética; (j) um indutor de apoptose; (k) um inibidor da angiogênese; (l) um agente de imunoterapia; (m) um inibidor de reparo de dano de DNA; ou uma combinação dos mesmos.
[00365] O agente citotóxico pode ser, por exemplo, actinomicina-D, alemtuzumabe, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anfote- ricina, amsacrina, trióxido de arsênico, asparaginase, azacitidina, aza- tioprina, Bacille Calmette-Guérin (BCG), bendamustina, bexaroteno, bevacuzimabe, bleomicina, bortezomibe, bussulfano, capecitabina, carboplatina, carfilzomibe, carmustina, cetuximabe, cisplatina, cloram- bucila, cladribina, clofarabina, colchicina, crisantaspase, ciclofosfami- da, ciclosporina, citarabina, citocalasina B, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, dasatinibe, daunorrubicina, 1-desidrotestosterona, denileucina, dexametasona, dexrazoxano, di-hidróxi antracina diona, dissulfiram, docetaxel, doxorrubicina, emetina, epirubicina, erlotinibe, epigalocatequina galato, epoetina alfa, estramustina, brometo de etí- dio, etoposídeo, everolimus, filgrastim, finasunato, floxuridina, fludara- bina, fluorouracil (5-FU), fulvestrant, ganciclovir, geldanamicina, genci- tabina, glicocorticoide, gramicidina D, acetato de histrelina, hidroxiu- reia, ibritumomabe, idarubicina, ifosfamida, imatinibe, irrinotecano, in- terferons, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, ixabepilona, lactato de- sidrogenase A (LDH-A), lenalidomida, letrozol, leucovorina, levamisol, lidocaína, lomustina, mecloretamina, melfalano, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, metoxsaleno, metoprina, metronidazol, mitramici- na, mitomicina-C, mitoxantrona, nandrolona, nelarabina, nilotinibe, no- fetumomabe, oprelvequina, oxaliplatina, paclitaxel, pemetrexed, pen- tostatina, palifermina, pamidronato, pegademase, pegaspargase, peg- filgrastim, pemetrexed dissódico, plicamicina, porfímero sódico, proca- ína, procarbazina, propranolol, puromicina, quinacrina, radicicol, isóto- pos radioativos, raltitrexed, rapamicina, rasburicase, salinosporamida A, sargramostim, sunitinibe, temozolomida, teniposídeo, tetracaína, 6- tioguanina, tiotepa, topotecano, toremifeno, trastuzumabe, treosulfano, tretinoína, valrubicina, vimblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina,
zoledronato, ou uma combinação dos mesmos.
[00366] Os antimetabólitos podem ser, por exemplo, metotrexato, 6- mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracil decarbazina, cladribina, pemetrexed, gemcitabina, capecitabina, hidroxiureia, mer- captopurina, fludarabina, pralatrexato, clofarabina, citarabina, decitabi- na, floxuridina, nelarabina, trimetrexato, tioguanina, pentostatina, ou uma combinação dos mesmos.
[00367] O agente alquilante pode ser, por exemplo, mecloretamina, tiotepa, clorambucila, melfalano, carmustina (BSNU), lomustina (CCNU), ciclofosfamida, bussulfano, dibromomanitol, estreptozotocina, mitomicina C, cis-diclorodiamina platina (II) (DDP) cisplatina, altretami- na, ciclofosfamida, ifosfamida, hexametilmelamina, altretamina, pro- carbazina, dacarbazina, temozolomida, estreptozocina, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, uramustina, bendamustina, trabectedina, se- mustina, ou uma combinação dos mesmos.
[00368] A antraciclina pode ser, por exemplo, daunorrubicina, do- xorrubicina, aclarubicina, aldoxorrubicina, amrubicina, anamicina, ca- rubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, valrrubicina ou uma combinação dos mesmos.
[00369] O antibiótico pode ser, por exemplo, dactinomicina, bleomi- cina, mitramicina, antramicina (AMC), ampicilina, bacampicilina, car- benicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, oxacilina, piperacilina, pivampicilina, pivmecilinam, ticarcilina, aztreo- nam, imipenem, doripenem, ertapenem, meropenem, cefalosporinas, claritromicina, diritromicina, roxitromicina, telitromicina, lincomicina, pristinamicina, quinupristina, amicacina, gentamicina, canamicina, ne- omicina, netilmicina, paromomicina, tobramicina, estreptomicina, sul- fametizol, sulfametoxazol, sulfisoxazol, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, penicilina, amoxicilina, cefalexina, eritromi- cina, claritromicina, azitromicina, ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxa-
cina, doxiciclina, clindamicina, metronidazol, tigeciclina, cloranfenazo- le, metronazinol, tinidazol, nitrofurantoína, vancomicina, teicoplanina, telavancina, linezolida, cicloserina, rifamicinas, polimixina B, bacitraci- na, viomicina, capreomicina, quinolonas, daunorrubicina, doxorrubici- na, 4'-desoxidoxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, plicamicina, mi- tomicina-c, mitoxantrona, ou uma combinação dos mesmos.
[00370] O agente antimitótico pode ser, por exemplo, vincristina, vinblastina, vinorrelbina, docetaxel, estramustina, ixabepilona, paclita- xel, maitansinoide, uma dolastatina, uma criptoficina ou uma combina- ção dos mesmos.
[00371] O inibidor de transdução de sinal pode ser, por exemplo, imatinibe, trastuzumabe, erlotinibe, sorafenibe, sunitinibe, temsiroli- mus, vemurafenibe, lapatinibe, bortezomibe, cetuximabe panitumuma- be, matuzumabe, gefitinibe, STI 571, rapamicina, flavopiridol, mesilato de imatinibe, vatalanibe, semaxinibe, motesanibe, axitinibe, afatinibe, bosutinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, entrectinibe, pazopa- nibe, lapatinibe, vandetanibe, ou uma combinação dos mesmos.
[00372] O modulador de expressão genética pode ser, por exemplo, um siRNA, um shRNA, um oligonucleotídeo antissentido, um inibidor de HDAC ou uma combinação dos mesmos. Um inibidor de HDAC po- de ser, por exemplo, tricostatina A, trapoxina B, ácido valproico, vori- nostat, belinostat, LAQ824, panobinostat, entinostat, tacedinalina, mo- cetionstat, givinostat, resminostat, abexinostat, quisinostat, rocilinostat, practinostat, CHR-3996, ácido butírico, ácido fenilbutírico, 4SC202, romidepsina, sirtinol, cambinol, EX-527, nicotinamida ou uma combi- nação dos mesmos. Um oligonucleotídeo antissentido pode ser, por exemplo, custirsen, apatorsen, AZD9150, trabadersen, EZN-2968, LE- rafAON-ETU ou uma combinação dos mesmos. Um siRNA pode ser, por exemplo, ALN-VSP, CALAA-01, Atu-027, SPC2996 ou uma com- binação dos mesmos.
[00373] A terapia hormonal pode ser, por exemplo, um antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH). A terapia hormonal pode ser, por exemplo, firmagon, leuprolina, goserelina, bu- serelina, flutamida, bicalutadmida, cetoconazol, aminoglutetimida, prednisona, caproato de hidroxil-progesterona, acetato de medróxi- progesterona, acetato de megestrol, dietilestil-bestrol, etinil estradiol, tamoxifeno, propionato de testosterona, fluoximesterona, flutamida, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, LY117018, onapristona, citrato de toremifina, acetato de megestrol, exemestano, fadrozol, vorozol, letrozol, anastrozol, niluta- mida, tripterelina, histerelina, arbiraterona, acetato de medroxiproges- terona, dietilestilbestrol, premarina, fluoximesterona, tretinoína, fenreti- nida, troxacitabina, ou uma combinação dos mesmos.
[00374] Os indutores de apoptose podem ser, por exemplo, um li- gando indutor de apoptose relacionado ao TNF humano recombinante (TRAIL), camptotecina, bortezomibe, etoposídeo, tamoxifeno ou uma combinação dos mesmos.
[00375] Os inibidores da angiogênese podem ser, por exemplo, so- rafenibe, sunitinibe, pazopanibe, everolimo ou uma combinação dos mesmos.
[00376] O agente de imunoterapia pode ser, por exemplo, um anti- corpo monoclonal, vacina contra o câncer (por exemplo, uma vacina de célula dendrítica (DC)), vírus oncolítico, citocina, terapia com célu- las T adotivas, Bacille Calmette-Guérin (BCG), GM-CSF, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, imiquimod ou uma combinação dos mesmos. O anticorpo monoclonal pode ser, por exemplo, anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PD-L1, anti-LAG3, anti-KIR ou uma combinação dos mesmos. O anticorpo monoclonal pode ser, por exemplo, alemtuzu- mabe, trastuzumabe, ibritumomabe tiuxetano, brentuximabe vedotina, trastuzumabe, ado-trastuzumabe emtansina, blinatumomabe, bevaci-
zumabe, cetuximabe, pertuzumabe, panitumumabe, ramucirumabe, obinutuzumabe, ofatumumabe, rituximabe, pertuzumabe, tositumoma- be, gemtuzumabe ozogamicina, tositumomabe, ou uma combinação dos mesmos. A vacina contra o câncer pode ser, por exemplo, Sipu- leucel-T, BioVaxID, NeuVax, DCVax, SuVaxM, CIMAvax®, Provenge, ®, vacina de complexo chaperona hsp110, CDX-1401, MIS416, CDX- 110, GVAX Pâncreas, HyperAcute™ Pâncreas, GTOP -99 (MyVax®) ou Imprime PGG®. O vírus oncolítico pode ser, por exemplo, talimo- gene laherparepvec. A citocina pode ser, por exemplo, IL-2, IFNα ou uma combinação dos mesmos. A terapia adotiva com células T pode ser, por exemplo, tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel ou uma combinação dos mesmos.
[00377] O inibidor de reparo de dano de DNA pode ser, por exem- plo, um inibidor de PARP, um inibidor de quinase de ponto de verifica- ção celular ou uma combinação dos mesmos. O inibidor de PARP po- de ser, por exemplo, olaparibe, rucaparibe, veliparibe (ABT-888), nira- paribe (ZL-2306), iniparibe (BSI-201), talazoparibe (BMN 673), 2X-121, CEP-9722, KU-0059436 (AZD2281), PF-01367338 ou uma combina- ção dos mesmos. O inibidor de quinase de ponto de verificação celular pode ser, por exemplo, MK-1775 ou AZD1775, AZD7762, LY2606368, PF-0477736, AZD0156, GDC-0575, ARRY-575, CCT245737, PNT-737 ou uma combinação dos mesmos. Exemplos
[00378] Os exemplos seguintes pretendem ilustrar a invenção. Eles não se destinam a limitar a invenção de forma alguma. Exemplo 1. Preparação de Compostos Composto 1
[00379] Etapa 1. Uma suspensão de 4-cloro-7-azaindol (25 g) em DMA (140 mL) foi purgada com vácuo / gás N2 (3 ciclos). Zinco em pó (1,07 g), cianeto de zinco (11,26 g), dppf (2,72 g) e Pd2(dba)3 (2,39 g)
foram então adicionados. A mistura foi purgada novamente com vácuo / gás N2 (3 ciclos) e aquecida a 120°C durante 4h. A mistura de reação foi deixada resfriar até 100°C e foi adicionada água (428 mL) ao longo de 30 min. A mistura foi então resfriada a rt ao longo de 2 h. O produto em bruto foi filtrado e lavado com água (2 x 95 mL), depois adicionado a HCl 3 N (150 mL) e a mistura foi agitada a rt durante 2 h. Os insolú- veis foram removidos por filtração. Ao filtrado foi adicionado 50% de NaOH aq. até o pH 12 ser atingido. Filtração e secagem proporciona- ram 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrila (11,6 g) como um sólido castanho-amarelado.
[00380] Etapa 2. Uma mistura de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4- carbonitrila (10,4 g) e NaOH (29 g) em água (100 mL) e EtOH (100 mL) foi aquecida a refluxo durante 18 h. Após o resfriamento a rt, a mistura foi tratada com HCl concentrado a pH ~ 2. Os sólidos foram coletados por filtração e secos sob alto vácuo para gerar ácido 1H- pirrolo[2,3-b]piridina-4-carboxílico (11,8 g) como um sólido castanho.
[00381] Etapa 3. A EtOH (120 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota cloreto de tionil (12,4 mL) e a mistura foi deixada a agitar a rt por 30 min, ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carboxílico (12,0 g) foi então adi- cionado e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 8 h. Após o resfriamento a rt, os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi suspenso em água (150 mL), o pH foi ajus- tado para pH 9 com K2CO3aq. sat. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, se- cos sobre MgSO4, filtrados e concentrados até a secura para proporci- onar etil 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carboxilato (10,5 g) como um sólido castanho.
[00382] Etapa 4. A uma mistura de etil 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4- carboxilato (9,5 g) em EtOAc (95 mL) a 0°C foi adicionado mCPBA (15,5 g) em porções. A mistura de reação foi deixada aquecer a rt e agitada durante 3 h. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOAc (3 x 30 mL) e o resíduo foi seco sob alto vácuo para proporcionar 4- (etoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 7-óxido (8,8 g) como um sólido amarelo claro.
[00383] Etapa 5. A uma solução de 4-(etoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina 7-óxido (25,5 g) em DMF (250 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonil (11,5 mL). A mistura foi então aquecida a 80°C durante 1 h, depois foi resfriada a rt e cloreto de metanossulfonil adicional (11,5 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida novamente a 80°C durante 1 h. Após resfriamento a 0°C, a mistura de reação foi vertida em água gelada (480 mL) com agitação vigorosa. Em seguida, a mistura foi deixada agitar a 0°C durante 2 h. O precipitado foi filtrado e lavado com água (3 x 200 mL). O resíduo foi seco sob alto vácuo para proporcionar etil 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carboxilato (25,0 g) como um sólido bege que foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
[00384] Etapa 6. A uma solução de etil 6-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-4-carboxilato (25 g) em DMF (250 mL) a 0°C foi adicionado NaH (6,68 g) ao longo de 45 min seguido por agitação a 0°C durante 1 h. SEM-Cl (23,6 mL) foi adicionado ao longo de 20 min e a mistura foi deixada agitar a 0°C durante 1 h. Água (300 mL) foi adicionada lenta- mente e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 200 mL) e depois lava- da com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a se- cura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (15- 30% de EtOAc / hexanos) para se obter etil 6-cloro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carboxilato (32,4 g) como um óleo laranja.
[00385] Etapa 7. A uma solução de etil 6-cloro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carboxilato (32,3 g) em tolueno (150 mL) foram adicionados (R)-3-metilmorfolina (12,4 mL), BINAP (3,4 g) e carbonato de césio (89 g). A mistura foi desga- seificada (3 ciclos de vácuo / argônio) e acetato de paládio (1,0 g) foi adicionado e a mistura de reação foi desgaseificada novamente, de- pois aquecida a 120°C durante 4 h. Após resfriamento a rt, a mistura foi diluída com EtOAc (500 mL), filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas e lavada com EtOAc (2 x 250 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e purificado por cro- matografia em gel de sílica (0-40% de EtOAc / hexanos) para se obter etil (R)-6-(3-metilmorfolino)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-4-carboxilato (26 g) como um óleo amarelo.
[00386] Etapa 8. A uma solução de etil (R)-6-(3-metilmorpholino)-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carboxilato (4,9 g) em THF (80 mL) foi adicionado MeOH (0,048 mL). A mistura de reação foi aquecida a 65°C, em seguida, uma solução de 2 M LiBH4 em THF (9 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 1 h. A mistura de reação foi agitada a 65°C durante 18 h. Após o resfriamento a rt, acetona (2 mL) foi adicionada e agitada a rt por 30 min. A mistura foi diluída com 1:1 de NH4Cl/água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia em gel de sílica (5-50% de EtOAc / hexanos) para proporcionar (R)-(6-(3-metilmorpholino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)metanol (3,9 g) co- mo uma goma amarela.
[00387] Etapa 9. A uma solução de (R)-(6-(3-metilmorfolino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metanol (7,5 g) em diclorometano (70 mL) a 0°C foi adicionada trietilamina (2,8 mL), se- guida por cloreto de metanossulfonil (1,55 mL). A mistura de reação foi agitada a rt por 90 min, em seguida, diluída com diclorometano (100 mL) e água (100 mL). As camadas foram repartidas, a camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 mL). Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados até a secura para proporcionar (R)-(6-(3-metilmorfolino)- 1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil metanos- sulfonato (9 g) como uma goma amarela que foi usada no etapa sub- sequente sem purificação adicional.
[00388] Etapa 10. A uma solução de (R)-(6-(3-metilmorpholino)-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)metilmetanossulfonato (9 g) em dioxano (80 mL) foi adicionado LiI (5,3 g). A mistura foi aquecida a 100°C durante 2,5 h sob argônio. Após resfriamento até a rt, a mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e água (100 mL). As camadas foram repartidas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com hidrogenossulfito de sódio 2M (80 mL), água (80 mL), salmoura (80 mL), secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados para proporcionar (R)-4-(4-(iodometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3-metilmorfolina (9,6 g) como um escuro óleo que foi usado como tal na etapa subsequente sem purificação adicio- nal.
[00389] Etapa 11. A uma solução de (R)-4-(4-(iodometil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3-metilmorfolina (9,6 g) em DMF (80 mL) foi adicionado metanossulfinato de sódio (2,4 g). A mistura de reação foi agitada a rt por 18 h. A mistura de reação foi EtOAc (100 mL) e água (100 mL), as camadas foram repartidas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (80 mL). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com tiossulfato de sódio aquoso (80 mL), água (80 mL) e salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concen- trados. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (10- 90% de EtOAc/hexanos) para gerar (R)-3-metil-4-(4- ((metilsulfonil)metil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-6-il)morfolina (7,5 g) como uma goma verde cinza.
[00390] Etapa 12. A uma solução de (R)-3-metil-4-(4- ((metilsulfonil)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)morfolina (7,5 g) em tolueno (80 mL) foram adicionados TBAB (1 g) e NaOH 50% (36 mL), seguido por 1,2-dibromoetano (2 mL). A mistura foi aquecida a 65°C durante 18 h. 1,2-dibromoetano adicional (16 mL) foi então adicionado por bomba de seringa durante 18 h enquanto a mistura foi agitada a 65°C. A mistura de reação foi envelhecida a 65°C por mais 18 h, em seguida, resfriada a rt. A mistu- ra foi diluída com EtOAc (200 mL) e água (150 mL), as camadas foram repartidas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados até a secura sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (10- 80% de EtOAc / hexanos) para gerar (R)-3-metil-4-(4-(1- (metilsulfonil)ciclopropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)morfolina (5,4 g) como uma espuma amarela.
[00391] Etapa 13. A uma solução de (R)-3-metil-4-(4-(1- (metilsulfonil)ciclopropil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)morfolina (5,4 g) em diclorometano (50 mL) a 0°C foi adi- cionado TFA (18 mL). A mistura de reação foi aquecida a rt e agitada durante 18 h. Foi adicionado tolueno (40 mL) e a mistura foi concen- trada. O resíduo foi diluído com dioxano (40 mL) e o pH da mistura foi ajustado para pH 10 por adição de NaOH 3N. A mistura foi aquecida a 80°C durante 3 h, em seguida, resfriada a rt. A mistura foi diluída com EtOAc (150 mL) e água (150 mL). As camadas foram repartidas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cro- matografia em gel de sílica (30-100% de EtOAc / hexanos) para pro-
porcionar (R)-3-metil-4-(4-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)morfolina (1,65 g) como uma espuma amarela clara.
[00392] Etapa 14. A uma solução de 3-iodo-1H-pirazol (2,5 g) em DMF (25 mL) a 0°C foi adicionado carbonato de césio (9,43 g). Em se- guida, SEM-Cl (2,8 mL) foi adicionado ao longo de 15 min. A mistura foi deixada a agitar a rt durante 18 h. Água (60 mL) foi adicionada len- tamente e a mistura foi repartida com Et2O (60 mL). A camada aquosa foi extraída com Et2O (30 mL) e os extratos orgânicos combinados fo- ram lavados com água (3 x 50 mL), salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cro- matografia em gel de sílica (0-30% de EtOAc / hexanos) para se obter 3-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (3,3 g) como um líquido incolor. 1H-NMR mostrou razão de 1:1 de dois regioisômeros.
[00393] Etapa 15. A (R)-3-metil-4-(4-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)morfolina (100 mg), 3-iodo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (145 mg), carbonato de césio (244 mg) e L-prolina (21 mg) em um recipiente de micro-ondas foi adiciona- do NMP (1 mL) seguido por CuBr ( 20 mg). O recipiente foi tampado e desgaseificado (3 ciclos de vácuo / argônio), depois aquecido a 150°C por 4 h. Após resfriamento a rt, a mistura de reação foi extinta com 20 mL de NH4Cl:H2O:NH4OH (4:3:1) e EtOAc (15 mL), filtrada através de terra de diatomáceas e extraída com acetato de etil (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados até a secura. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia em gel de sílica (20-100% de EtOAc / hexa- nos) para proporcionar (R)-3-metil-4-(4-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-1- (1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)morfolina (25 mg) como uma mistura de regioisômeros.
[00394] Etapa 16. A uma solução de (R)-3-metil-4-(4-(1- (metilsulfonil)ciclopropil)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-
il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)morfolina (25 mg) em diclorometano (1 mL) foi adicionado TFA (0,2 mL). A mistura de reação foi agitada a rt por 18 h. Tolueno (10 mL) foi adicionado e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dioxano (3 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (3 mL), a mistura foi aquecida a 65°C duran- te 18 h, depois a 80°C durante 18 h. Após resfriamento a rt, a mistura foi extraída com diclorometano (2 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtra- dos e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em gel de sílica (20-100% de EtOAc / hexanos) para fornecer o produto desejado. O resíduo foi suspenso em CH3CN (1 mL) e água (1 mL) e liofilizado para proporcionar (R)-3-metil-4-(4-(1- (metilssulfonil)ciclopropil)-1-(1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)morfolina (15 mg) como uma espuma amarela clara. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,66 (d; J = 3,74 Hz; 1H); 7,62 (d; J = 2,36 Hz; 1H); 6,98 (s; 1H); 6,78 (s; 1H); 6,59 (d; J = 3,76 Hz; 1H); 4,32-4,37 (m; 1H); 4,05-4,09 (m; 1H); 3,87-3,91 (m; 1H); 3,83-3,84 (m; 2H); 3,64-3,71 (m; 1H); 3,28-3,35 (m; 1H); 2,83 (s; 3H); 1,93-1,96 (m; 2H); 1,39-1,42 (m; 2H); 1,29 (d; J = 6,71 Hz; 3H). MS: [M+1]: 402,2. Intermediário A
[00395] Etapa 1. A uma solução fria (0°C) de acrilonitrila (12,4 mL) em THF (75 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (8,7 mL) go- ta a gota durante 30 min para manter a temperatura interna abaixo de 10°C. A mistura resultante foi agitada por 30 min em um banho de ge- lo, então aquecida a rt por 3 h. A mistura foi resfriada novamente em um banho de gelo e 2,4-dimetoxibenzaldeído (31 g) foi adicionado ao longo de 10 minutos. A mistura resultante foi agitada durante 25 min em um banho de gelo, aquecida a rt por 1 h, em seguida, concentrada in vacuo e colocada sob alto vácuo durante a noite com agitação para remover a água.
[00396] O resíduo resultante foi dissolvido em n-BuOH (70 mL) e tratado com NaOMe (20,4 g) dando uma coloração escura e exoter- mia. A mistura foi aquecida a refluxo durante 1 h, resfriada à tempera- tura ambiente e vertida em salmoura. EtOAc foi adicionado e a cama- da orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas e concentra- da in vacuo. O material foi colocado sob alto vácuo para remover o n- BuOH residual. O procedimento foi repetido na mesma escala e os materiais combinados foram purificados em sílica gel eluindo com 1:1 EtOAc / hexanos para fornecer 35 g de 1- (2,4-dimetoxibenzil)-1H- pirazol-5-amina.
[00397] Etapa 2. A uma solução de 1-(2,4-dimetoxibenzil)-1H- pirazol-5-amina (14 g) em AcOH (140 mL) foi adicionado sal de sódio dietiloxalacetato (16,1 g). A suspensão resultante foi colocada num banho de óleo e aquecida ao refluxo durante 2 horas. A reação foi res- friada em um banho de gelo, então foi adicionada lentamente via funil de gotejamento a 440 mL de água fria com agitação rápida. A suspen- são resultante foi agitada durante 2 horas, filtrada, enxaguada com água e seca ao ar durante a noite para dar 19,2 g de etil 1-(2,4- dimetoxibenzil)-6-hidróxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-4-carboxilato como um sólido amarelo.
[00398] Etapa 3. A uma suspensão de etil 1-(2,4-dimetoxibenzil)-6- hidróxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-4-carboxilato (11,0 g) em acetonitrila (100 mL) a 0°C foi adicionado piridina (1,8 mL) seguida pela adição de anidrido tríflico (3,8 mL) a uma taxa tal que a temperatura interna foi mantida abaixo de 5°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente ao longo de 1 h, foi extinta com água (100 mL) e extraída com diclorometano (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida para se obter 10 g de etil 1-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-4-carboxilato como um sólido amarelo que foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional.
[00399] Etapa 4. A uma solução de etil 1-(2,4-dimetoxibenzil)-6- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-4-carboxilato (10 g) em DMF (100 mL) a 0°C foi adicionada (R)-3-metilmorfolina (6,8 g) e piridina (2,0 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura am- biente durante 5 dias, depois diluída com água (100 mL) e EtOAc (120 mL). As camadas foram repartidas e a camada aq. foi extraída com EtOAc (100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados até a se- cura in vacuo. O resíduo foi purificado por ISCO CombiFlash (coluna de 120 g) eluindo com 10-100% de EtOAc / hexanos para se obter 5,8 g de etil (R)-6-(3-metilmorfolino)-1H-pirazol[3,4-b]piridina -4-carboxilato (Intermediário A) como uma goma amarela. LCMS (+ESI): m/z = 441,1 [M+H]+. Composto 2
[00400] Etapa 1. A uma solução de Intermediário A (400 mg) em THF (4 mL) a -78°C foi adicionado MeMgBr (3M/Et2O, 1 mL) e a mistu- ra de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistu- ra de reação foi extinta com NH4Cl saturado aq. e extraído com EtOAc (2 X 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por ISCO CombiFlash (coluna de 40 g) eluindo com 10-100% de EtOAc / hexanos para pro- porcionar 380 mg de (R)-2-(1-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(3-metilmorfolino)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)propan-2-ol como um óleo amarelo.
[00401] Etapa 2. A uma solução de (R)-2-(1-(2,4-dimetoxibenzil)-6- (3-metilmorpholino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)propan-2-ol (380 mg) em diclorometano (4 mL) à temperatura ambiente foi adicionado TFA (1,36 mL) e a solução foi agitada durante 18 h. Os voláteis foram re- movidos sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em EtOAc (30 mL) e lavado com NaHCO3sat. aq. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida para proporcionar 160 mg de (R)-2-(6-(3- metilmorfolino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)propan-2-ol.
[00402] Etapa 3. Um tubo de micro-ondas foi carregado com (R)-2- (6-(3-metilmorfolino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)propan-2-ol (160 mg), 3-iodopirazol protegido por SEM (376 mg), Cs2CO3 (475 mg), L- prolina (13 mg), CuBr (13 mg) e NMP (3 mL). Em seguida, o recipiente foi tampado e desgaseificado (3 ciclos de vácuo / argônio), aquecido a 150°C durante 18 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), em seguida, purifi- cada por ISCO CombiFlash (coluna de 24 g) eluindo com 10-100% de EtOAc / hexanos para proporcionar 100 mg de (R)-2-(6-(3- metilmorfolino)-1-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazol [3,4-b]piridin-4-il)propan-2-ol como goma amarela. 1H-NMR e LCMS mostraram dois regioisômeros de N-pirazol protegido por SEM.
[00403] Etapa 4. A uma solução de (R)-2-(6-(3-metilmorfolino)-1-(1- ((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4- il)propan-2-ol (100 mg) em diclorometano (1 mL) à temperatura ambi- ente foi adicionado TFA (0,211 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 18 h. Tolueno (10 mL) foi adicionado e os voláteis foram re- movidos sob pressão reduzida. O frasco foi colocado sob alto vácuo para remover o TFA residual. O resíduo foi diluído em dioxano (3 mL) e foi adicionado NaOH 1 N (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 3 h, resfriada à temperatura ambiente e depois diluída com EtOAc (20 mL) e água (20 mL). As camadas foram repartidas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi adsorvido em sílica gel para purificação por ISCO CombiFlash (co- luna de 12 g) eluindo com 40-100% de EtOAc / hexanos. As frações de produto desejadas foram combinadas e concentradas à secura. O resíduo foi diluído em CH3CN (1 mL) e água (1 mL) para liofilização para proporcionar 22 mg de (R)-2-(6-(3-metilmorfolino)-1-(1H-pirazol-3- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)propan-2-ol o produto desejado como uma espuma incolor. Pureza por HPLC a 254 nm: 93,0%, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,12 (s; 1 H); 7,63 (d; J = 2,10 Hz; 1 H); 6,83 (s; 1 H); 6,72 (s; 1 H); 4,45-4,49 (m; 1 H); 4,02-4,09 (m; 2 H); 3,77-3,86 (m; 3 H); 3,66 (td; J = 11,90; 3,16 Hz; 1 H); 3,39 (td; J = 12,73; 3,87 Hz; 1 H); 1,73 (s; 6 H); 1,35 (d; J = 6,74 Hz; 3 H). Composto 3
[00404] Etapa 1. A uma solução de Intermediário A (3,4 g) em THF (35 mL) foi adicionado MeOH (0,062 mL). A mistura de reação foi aquecida a 65°C, em seguida, uma solução de 2 M LiBH4 em THF (5,8 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 1 h. A mistura de reação foi agitada a 65°C durante 4 h e depois resfriada à temperatura ambiente. Foi adicionada acetona (1 mL) e agitada à temperatura ambiente du- rante 30 min. A mistura foi diluída com 1:1 de NH4Clsat. aq./água (80 mL) e EtOAc (80 mL). As camadas foram repartidas e a camada aq. foi extraída com EtOAc (40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por ISCO CombiFlash (coluna de 80 g) eluindo com 30-100% de EtOAc / hexa- nos para gerar (R)-(1-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(3-metilmorfolino)-1H-
pirazol[3,4-b]piridin-4-il)metanol e (R)-(1-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(3- metilmorfolino)-2H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)metanol como espumas in- colores (mistura separável de isômeros posicionais).
[00405] Etapa 2. A uma solução de (R)-(1-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(3- metilmorfolino)-2H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)metanol (600 mg) em diclo- rometano (7 mL) a 0°C foi adicionada trietilamina (0,141 mL), seguida por cloreto de metanossulfonil (0,254 mL). A mistura de reação foi agi- tada à temperatura ambiente durante 90 min, em seguida, diluída com diclorometano (40 mL) e água (40 mL). As camadas foram repartidas, a camada aq. foi extraída com diclorometano (30 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados até a secura para proporcionar 700 mg de (R)-(1-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(3-metilmorfolino)-2H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il)metil metanossulfonato que foi usado na etapa subse- quente sem purificação adicional.
[00406] Etapa 3. A uma solução de (R)-(1-(2,4-dimetoxibenzil)-6-(3- metilmorfolino)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)metil metanossulfonato (700 mg) em dioxano (7 mL) foi adicionado LiI (393 mg). A mistura foi aquecida a 50°C durante 2,5 h sob argônio. Após resfriamento à tem- peratura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e água (50 mL). As camadas foram repartidas e a camada aq. foi extraída com EtOAc (30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com hidrogenossulfito de sódio 2M (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL), em seguida, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados até à secura sob pressão reduzida para proporcionar 760 mg de (R)-4-(2- (2,4-dimetoxibenzil)-4-(iodometil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-3- metilmorfolina que foi usado como tal na etapa subsequente sem puri- ficação adicional.
[00407] Etapa 4. A uma solução de (R)-4-(2-(2,4-dimetoxibenzil)-4- (iodometil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-metilmorfolina (790 mg) em
DMF (8 mL) foi adicionado metanossulfinato de sódio (190 mg). A mis- tura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, em se- guida, diluída com EtOAc (40 mL) e água (40 mL). As camadas foram repartidas e a camada aq. foi extraída com EtOAc (30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com aq. tiossulfato de sódio (50 mL), água (50 mL) e salmoura, em seguida, secos sobre MgSO4, filtra- dos e concentrado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi adsorvido em gel de sílica para purificação por Isco CombiFlash (colu- na de 40 g) eluindo com 30-100% de EtOAc / hexanos para proporcio- nar 640 mg de (R)-4-(2-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((metilsulfonil)metil)-2H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-metilmorfolina como uma espuma incolor.
[00408] Etapa 5: A uma solução de (R)-4-(1-(2,4-dimetoxibenzil)-4- ((metilsulfonil)metil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-metilmorfolina (640 mg) em tolueno (3 mL) foi adicionado TBAB (45 mg) e 1,2- dibromoetano (0,156 mL) seguido por 50% de NaOH (2,9 mL). A mis- tura de reação foi aquecida a 60°C durante 2 h. Foi adicionado 1,2- dibromoetano adicional (0,5 mL), a mistura foi aquecida novamente a 60°C durante 18 h. Após resfriamento a rt, a mistura foi diluída com EtOAc (30 mL) e água (25 mL), as camadas foram repartidas e a ca- mada aq. foi extraída com EtOAc (20 mL). Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi adsor- vido em gel de sílica para purificação por ISCO CombiFlash (coluna de 24 g) eluindo com 30-100% de EtOAc / hexanos para proporcionar 510 mg de (R)-4-(1-(2,4-dimetoxibenzil)-4-(1-metilsulfonil)ciclopropil)-2H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-metilmorfolina como uma espuma amarela clara.
[00409] Etapa 6. (R)-3-metil-4-(4-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)morfolina: A uma solução de (R)-4-(1-(2,4- dimetoxibenzil)-4-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-
6-il)-3-metilmorfolina (510 mg) em diclorometano (5 mL) a 0°C foi adi- cionado TFA (1,6 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 5 h. Tolueno (10 mL) foi adi- cionado à mistura de reação e os voláteis foram removidos in vacuo, em seguida, co-evaporados com tolueno (10 mL). O resíduo foi dissol- vido em EtOAc (50 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (40 mL) com agi- tação vigorosa. As camadas foram repartidas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados até a se- cura in vacuo para proporcionar 350 mg de (R)-3-metil-4-(4-(1- (metilsulfonil)ciclopropil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-6-il)morfolina como uma espuma amarela clara que foi usada na próxima etapa sem purifi- cação adicional.
[00410] Etapa 7. Um tubo de micro-ondas foi carregado com (R)-3- metil-4-(4-(1- (metilsulfonil)ciclopropil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6- il)morfolina (160 mg), pirazol (310 mg), Cs2CO3 (390 mg), L-prolina (11 mg), CuBr (11 mg) e NMP (2 mL). O recipiente foi tampado e desga- seificado (3 ciclos de vácuo / argônio), depois aquecido a 150°C du- rante 18 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) NH4Cl:H2O:NH4OH (4:3:1, 20 mL), em seguida, filtrada através de terra de diatomáceas. As cama- das foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas até a secura in vacuo. O resíduo foi adsorvido em gel de sílica para purificação por ISCO Com- biFlash (coluna de 24 g) eluindo com 20-100% de EtOAc / Hexanos para fornecer (R)-3-metil-4-(4-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-1-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-6- il)morfolina e o regioisômero SEM-pirazol correspondente.
[00411] Etapa 8. A uma solução de (R)-3-metil-4-(4-(1-
(metilsulfonil)ciclopropil)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5- il)-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-6-il)morfolina (37 mg) em diclorometano (1 mL) foi adicionado TFA (0,319 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 18 h. Tolueno (10 mL) foi adicionado e os voláteis foram re- movidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dioxano (3 mL) e NaHCO3 saturado aquoso saturado (3 mL), e a mistura foi aque- cida a 65°C durante 4 h, em seguida, 80°C durante 18 h. Após resfri- amento até a temperatura ambiente, a mistura foi extraída com diclo- rometano (2 x 15 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com EtOAc e 5% MeOH / EtOAc. O resíduo resultante foi sus- penso em CH3CN (2 mL) e água (2 mL) e liofilizado para proporcionar 23 mg de (R)-3-metil-4-(4-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)-1-(1H-pirazol-3- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)morfolina: como uma espuma amarela clara. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,11 (s; 1H); 7,70 (d; J = 2,26 Hz; 1H); 6,93 (d; J = 2,26 Hz; 1H); 6,84 (s; 1H); 4,41-4,43 (m; 1H); 4,06- 4,09 (m; 2H); 3,77-3,87 (m; 2H); 3,61-3,68 (m; 1H); 3,33-3,40 (m; 1H); 2,85 (s; 3H); 1,97-2,00 (m; 2H); 1,41-1,44 (m; 2H); 1,35 (d; J = 6,78 Hz; 3H). [M+1]: m/z 403,1. Composto 4
[00412] Etapa 1. A uma solução de Intermediário A (5,8 g, 13,167 mmol) em diclorometano (60 mL) a 0°C foi adicionado TFA (20 mL). A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada du- rante 18 h. Foi adicionado tolueno (60 mL), os voláteis foram removi- dos in vacuo e co-evaporados com tolueno (20 mL). O resíduo foi dis- solvido em diclorometano (300 mL) e depois tratado com NaHCO3 sa- turado aquoso (200 mL) com agitação vigorosa. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (150 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos so-
bre MgSO4, filtrados e concentrados até a secura in vacuo para se ob- ter 3,8 g de etil (R)-6-(3-metilmorfolino)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-4- carboxilato como um sólido amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00413] Etapa 2. Uma mistura de etil (R)-6-(3-metilmorfolino)-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-4-carboxilato (3,8 g), pirazol (6,37 g), Cs2CO3 (10,7 g), L-prolina (300 mg), CuBr (292 mg) e NMP (40 mL) foram desgaseificados (3 ciclos de vácuo / argônio), aquecido a 150°C du- rante 18 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com ácido cítrico a 10% para ajustar o pH a ~ 6-7 e EtOAc foi adicionado (350 mL). A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e lavada com EtOAc. As camadas foram repartidas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (150 mL). As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas até a secura in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 0-10% de MeOH / diclorometano para se obter 3,6 g de ácido (R)-6-(3- metilmorfolino)-1- (1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazol[3,4-b]piridina-4-carboxílico e seu regioisômero SEM como um óleo amarelo.
[00414] Etapa 3. A uma solução de (R)-6-(3-metilmorfolino)-1-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-4- carboxílico (3,6 g) em DMF (36 mL) foi adicionado carbonato de potás- sio (2,7 g) seguido por iodometano (0,6 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. EtOAc (50 mL) e água (50 mL) foram adicionados, as camadas foram separadas e a camada aq. foi extraída com EtOAc (40 mL). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e con- centradas até a secura in vacuo. O resíduo foi purificado por ISCO CombiFlash (coluna de 80 g) eluindo com 0-70% de EtOAc / hexanos para se obter 2,2 g de metil (R)-6-(3-metilmorfolino)-1-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-4- carboxilato como um sólido amarelo.
[00415] Etapa 4. A uma solução de metil (R)-6-(3-metilmorpholino)- 1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazol[3,4- b]piridina-4-carboxilato (2,2 g) em THF (20 mL) e MeOH (0,038 mL) à temperatura ambiente foi adicionado boro-hidreto de lítio (3,4 mL). A mistura foi aquecida a 65°C durante 4 h e depois resfriada à tempera- tura ambiente. Foi adicionada acetona (1 mL) e agitada durante 30 min. A mistura foi diluída com (1:1) NH4Cl/água (50 mL) e depois extra- ída com EtOAc (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas até a secura in vacuo para proporcionar 2 g de (R)-(6-(3- metilmorfolino)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)metanol que foi utilizado sem purificação adici- onal.
[00416] Etapa 5. A uma solução de (R)-(6-(3-metilmorpholino)-1-(1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4- il)metanol (2 g) em diclorometano (20 mL) a 0°C foi adicionado Et3N (0,69 mL) seguido por MsCl (0,38 mL). A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com diclorome- tano (60 mL) e água (60 mL). As camadas foram repartidas e a cama- da aq. foi extraída com diclorometano (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtra- das e concentradas in vacuo para proporcionar 2,3 g de (R)-(6-(3- metilmorfolino)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)metil metanossulfonato que foi utilizado na eta- pa subsequente sem purificação adicional.
[00417] Etapa 6. A uma solução de (R)- (6-(3-metilmorpholino)-1-(1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-
il)metanossulfonato (2,3 g) em DMF (18 mL) à temperatura ambiente foi adicionado NaCN (325 mg). A mistura de reação foi agitada durante 18 h, em seguida, diluída com EtOAc (40 mL) e água (40 mL). As ca- madas foram repartidas e a camada aq. foi extraída com EtOAc (35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por ISCO CombiFlash (coluna de 24 g) eluindo com 20- 100% de EtOAc / hexanos para proporcionar 440 mg de (R)-2-(6-(3- metilmorfolino)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)acetonitrila.
[00418] Etapa 7. A uma solução de (R)-2-(6-(3-metilmorfolino)-1-(1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4- il)acetonitrila (430 mg) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado iodometa- no (0,148 mL) seguido por uma adição gota a gota de terc-butóxido de potássio (2,37 mL) ao longo de 10 min. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h, em seguida, vertida em NH4Cl sat. aq. e extraída com EtOAc (2 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas até a secura in vacuo. O resíduo foi adsorvido em gel de sílica para purifi- cação por ISCO CombiFlash (coluna 24 g Gold SiO2) eluindo com 10- 90% de EtOAc / hexanos para proporcionar 140 mg de (R)-2-metil-2- (6-(3-metilmorfolino)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)propanonitrila.
[00419] Etapa 8. A uma solução de (R)-2-metil-2-(6-(3- metilmorpholino)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)propanonitrila (90 mg) em EtOH/H2O (2 mL/0,4 mL) foi adicionado hidrido(ácido dimetilfosfino-kP)[hidrogênio bis(dimetilfosfinito-kP)]platina (II) (4 mg). A mistura foi aquecida a 80°C e depois resfriada e concentrada até a secura. O resíduo foi adsorvido em sílica para purificação por ISCO CombiFlash (coluna de 12 g Gold
SiO2) eluindo com 30-100% de EtOAc / hexanos para proporcionar 82 mg de (R)-2-metil-2-(6-(3-metilmorfolino)-1-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4- il)propanamida como um sólido incolor.
[00420] Etapa 9. A uma solução de (R)-2-metil-2-(6-(3- metilmorfolino)-1-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)propanamida (81 mg) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (0,30 mL) e a mistura de reação foi agitada à tem- peratura ambiente durante 18 h. TFA adicional (0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 6 h. Tolueno (10 mL) foi adicionado e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluí- do em 5 mL de MeOH / água (85:15) e agitado à temperatura ambien- te durante 18 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (25 mL) e tratado com NaHCO3 sat. aq. (20 mL). As camadas foram repartidas e a camada aq. foi extraída com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas até a secura in vacuo. O resíduo foi adsorvido em gel de sílica para purifica- ção por ISCO CombiFlash (coluna de 12 g Gold SiO2) eluindo com 80- 100% de EtOAc / hexanos para proporcionar 23 mg de (R)-2-metil-2- (6-(3-metilmorfolino)-1-(1H-pirazol-3-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4- il)propanamida como uma espuma incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12,80 (s; 1H); 7,90 (s; 1H); 7,83 (s; 1H); 7,06 (s; 1H); 7,02 (s; 1H); 6,76-6,77 (m; 1H); 6,65 (s; 1H); 4,47-4,50 (m; 1H); 4,06 (d; J = 13,56 Hz; 1H); 3,99 (d; J = 11,46 Hz; 1H); 3,78 (d; J = 11,34 Hz; 1H); 3,63- 3,66 (m; 1H); 3,47-3,53 (m; 1H); 3,17-3,23 (m; 1H); 1,54 (s; 6H); 1,22 (d; J = 6,68 Hz; 3H). MS (+ESI): m/z 370,2. Composto 5
[00421] Etapa 1. A uma solução de (R)-(6-(3-metilmorpholino)-1-(1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-
il)metanol do Exemplo 4 Etapa 5 (115 mg) e 2-hidróxi-isobutironitrila (0,07 mL) em tolueno seco (10 mL) foi adicionado tributilfosfina (0,2 mL) e TMAD (133,6 mg) e o resultante mistura foi agitada à temperatu- ra ambiente durante 1 h, em seguida, diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secos e concentrados até a secu- ra, depois purificados por Combi-Flash (coluna de 12 g) eluindo com 10-80% de EtOAc / hexanos para fornecer 110 mg de (R)-2-(6-(3- metilmorfolino)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)acetonitrila como um óleo amarelo claro.
[00422] Etapa 2.: A uma solução de (R)-2-(6-(3-metilmorpholino)-1- (1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 4-il)acetonitrila (68 mg) em tolueno (2 mL) foi adicionado brometo de tetrabutilamônio (9,66 mg) e 50% de NaOH (0,5 mL), seguido por 1,5- dibromopentano (0,027 mL). A mistura foi aquecida a 65° C durante 2h, em seguida diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre NaSO4, concentrados à se- cura e purificados por Combi-Flash (coluna de 4 g) eluindo com 20- 80% de EtOAc / hexanos para fornecer 54 mg de (R)-1-(6-(3- metilmorfolino)-1-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)ciclo-hexano-1-carbonitrila como um óleo ama- relo claro.
[00423] Etapa 3. A uma solução de (R)-1-(6-(3-metilmorpholino)-1- (1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4- il)ciclo-hexano-1-carbonitrila (54 mg) em diclorometano (2 mL) foi adi- cionado TFA (0,27 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de MeOH/H2O) (85:15) e agitado à temperatura ambiente durante 18 h e concentrado. O resíduo foi dis- solvido em EtOAc (25 mL) e NaHCO3 sat. aq. (25 mL) was added. As camadas foram repartidas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc
(10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi adsorvido em gel de sílica para purificação por ISCO CombiFlash (co- luna de 4 g) eluindo com 30-100% de EtOAc / Hexano para proporcio- nar 11 mg de (R)-1-(6- (3-metilmorfolino)-1-(1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)ciclo-hexano-1-carbonitrila como uma espuma esbranquiçada. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,37 (d; 3 H); 1,96 (d; 5 H); 2,09 (t; 2 H); 2,29 (d; 2 H); 3,39 (td; 1 H); 3,65 (td; 1 H); 3,87-3,77 (m; 2 H); 4,08 (d; 3 H); 4,49 (d; 1 H); 6,82 (s; 1 H); 6,99 (d; 1H); 7,80 (d; 1 H); 8,22 (s; 1 H). Composto 6
[00424] Etapa 1. A uma suspensão mecanicamente agitada de 4- cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (35 g) em EtOAc (600 mL) a 0°C foi adi- cionado mCPBA (51,41 g) em porções ao longo de 30 min. A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por 18 h, e os só- lidos foram coletados por filtração e lavados com n-heptano (350 mL). O resíduo foi seco sob alto vácuo para proporcionar 62 g de 4-cloro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 7-óxido 3-clorobenzoato como um sólido cin- za.
[00425] Etapa 2. A uma mistura de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 7-óxido 3-clorobenzoato (30 g) em acetonitrila (300 mL) foi adicionado sulfato de dimetil (9,6 mL) e a mistura de reação foi aquecida até 60°C por 18 h. Após resfriamento a rt, (R)-3-metilfolina (14 g) foi adicionada seguida por di-isopropiletilamina (48,2 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 18 h. Após resfriamento a rt, os voláteis fo- ram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com 10-40% de EtOAc / hexanos para fornecer 12 g de (R)-4-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- metilmorfolina como um sólido cinza claro.
[00426] Etapa 3. Uma mistura de (R)-4-(4-cloro-1Hpirrolo[2,3-
b]piridin-6-il)-3-metilmorfolina (11,64 g), iodopirazol (15,11 g), CuI (81 mg), trans-N,N-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,66 mL) e K3PO4 (17,23 g) em dioxano (110 mL) foi purgado 3x com argônio e aquecido a 110°C durante 18 h. A mistura foi resfriada e filtrada através de uma almofada de sílica gel, eluindo com EtOAc (700 mL). O filtrado foi con- centrado até à secura in vacuo e depois purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 10-25% de EtOAc / hexanos. As fra- ções puras foram combinadas e concentradas para produzir 19,3 g de
[00427] (R)-4-(4-cloro-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3- il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6 -il)-3-metilmorfolina como uma mistura de regioisômeros SEM.
[00428] Etapa 4. A uma solução de (R)-4-(4-cloro-1-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi) metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- metilmorfolina (5,0 g), bis(pinacolato)diboro (4,25 g), Pd2(dba)3 (510 mg) e triciclo-hexil fosfina (780 mg) em dioxano (70 mL) foi adicionado acetato de potássio (3,32 g). A mistura foi purgada com argônio e aquecida a 100°C durante a noite, em seguida, resfriada, diluída com acetato de etila e filtrada através de uma almofada de terra de diato- máceas. O filtrado foi concentrado até à secura e submetido novamen- te às condições de reação. Após a noite, a mistura de reação foi diluí- da com acetato de etila, filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas e concentrada até a secura. A purificação por cromato- grafia em coluna, eluindo com 0-50% de acetato de etil / hexanos for- neceu 4,38 g de (R)-3-metil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-il)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)morfolina como um pó amarelo.
[00429] Etapa 5. A um frasco de dram contendo (R)-3-metil-4-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)morfolina (106 mg), 2-bromofenil metil sulfona (93 mg), [1,1′-
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (10 mg) foi adicionado dioxano (1 mL) e 2N Na2CO3 (250 µL), a mistura foi evacuada, purga- da com argônio (3x) e aquecida 120°C por 24 h, em seguida, resfriado e particionado entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi sepa- rada e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado em uma Redisep Gold Column (12 g) usando 0 a 100%. acetato de etil / hexanos para dar 76 mg de (R)-3-metil-4-(4-(2-(metilsulfonil)fenil)-1- (1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)morfolina.
[00430] Etapa 6. A uma solução de (R)-3-metil-4-(4-(2- (metilsulfonil)fenil)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)morfolina (76 mg) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (0,45 mL). A reação foi agitada à temperatura ambien- te durante a noite, depois concentrada e redissolvida em 85/15 MeOH/H2O e agitada por mais 4 h. A mistura de reação foi concentra- da e repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi se- parada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O material em bruto foi purifi- cado em uma coluna Redisep (24g) eluindo com 40 a 60% de acetato de etil / hexanos para fornecer 58 mg de (R)-3-metil-4-(4-(2- (metilsulfonil)fenil)-1-(1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)morfolina. 1H NMR (d6-DMSO) δ 12,7 (s, 1H), 8,2 (d 1H), 7,8 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,6 (m 1H), 7,5 (m 1H), 7,0 (s , 1H), 6,7 (s, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 1,2 (d 3H). Composto 7
[00431] Etapa 1. A uma solução de 4-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina 7-óxido 3-clorobenzoato (508 mg) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado ácido 3-clorobenzoico (275 mg) e sulfato de dimetil (0,29 mL) e a reação foi aquecida a 60°C durante 36 h. Após o resfriamento, (R)-3-metilmorfolina (423 mg) e DIPEA (1,45 mL) foram adicionados e a reação foi aquecida a 60°C durante 26 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica usando 40 a 100% de acetato de etil / hexanos para dar 243 mg de (R)-4-(4-cloro- 3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3-metilmorfolina.
[00432] Etapa 2. A um frasco de 100 mL contendo (R)-4-(4-cloro-3- metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3-metilmorfolina (2,08 g) foi adiciona- do 3-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (2,79 g) em dioxano (20 mL). Argônio foi borbulhado na mistura e K3PO4 moído (2,9 g) foi adicionado seguido por trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (111 mg) e CuI (15 mg). A reação foi aquecida a 100°C durante 44 h, em seguida, filtrada através de terra de diatomáceas e enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação em uma co- luna Redisep Gold (80 g) eluindo com 0-100% de acetato de etil / he- xanos forneceu 2,53 g de (R)-3-metil-4-(6-(1-(metilsulfonil)ciclopropil)- 2-((1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)tio)pirimidin-4- il)morfolina como uma mistura de regioisômeros.
[00433] Etapa 3. A uma solução de (R)-4-(4-cloro-3-metil-1-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- metilmorfolina (138 mg) em THF (1 mL) foi adicionado isobutironitrila (350 µL) seguido por LiHMDS (1 M em THF, 2,7 mL). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 100°C durante 15 minutos, em segui- da, resfriada e repartida entre NH4Cl saturado aq. e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída 3x com acetato de etila e as camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A purificação em uma coluna Redi-
sep Gold (24 g) usando 0-100% de acetato de etil / hexanos forneceu 136 mg de (R)-2-metil-2-(3-metil-6-(3-metilmorfolino)-1-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)propanonitrila como um óleo.
[00434] Etapa 4. A uma solução de (R)-2-metil-2-(3-metil-6-(3- metilmorpholino)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)propanonitrila (135 mg) em diclorometano (1 mL) foi adicionado TFA (250 µL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, em seguida, concentrada e particionada en- tre acetato de etila e NaHCO3saturado aq. A camada orgânica foi se- parada e a camada aquosa extraída com acetato de etil (3x). As ca- madas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A purificação em uma coluna Redisep Gold (12 g) usando 30-100% de acetato de etil / hexanos forneceu 15 mg de (R)-2- metil-2-(3-metil-6-(3-metilmorfolino)-1-(1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)propanonitrila. 1H NMR (d6-DMSO) δ 12,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 5,7 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 1,2 (d 3H). Composto 8
[00435] Etapa 1. A uma solução de 5,7-dicloro-3H-imidazo[4,5- b]piridina (457 mg) e 2- (clorometóxi)etil-trimetil-silano (516 µL) em DMF (8 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina ( 509 µL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Água e Et2O foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com Et2O (2x), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada usando cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 70% de EtOAc / hexanos para proporcio- nar 473 mg de 2-[(5,7-dicloroimidazo[4,5-b]piridin-3-
il)metóxi]etiltrimetilsilano (atribuição de tentativa) e 120 mg de 2-[(5,7- dicloroimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metóxi]etiltrimetilsilano (tentativa de atribuição). Isômero principal: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,69 - 3,48 (m, 2H), 0,99 - 0,85 (m, 2H) , -0,04 (s, 9H). LCMS: 318,12 (M + H). Isômero menor: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,68 - 3,42 (m, 2H), 1,05 - 0,84 (m, 2H) , -0,07 (s, 9H). LCMS: 319,97 (M + H). LCMS: 318,25 (M + H).
[00436] Etapa 2. A uma solução de 2-[(5,7-dicloroimidazo[4,5- b]piridin-3-il)metóxi]etil-trimetil-silano (90 mg), K3PO4 (2 M, 424 µL) e ácido (2-metilsulfonilfenil)borônico (68 mg) em dioxano (1 mL) sob ni- trogênio foi adicionado Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (31 mg) depois agitado du- rante a noite a 80 C. Água foi adicionada junto com EtOAc e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x), e os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos so- bre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada usando cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc / hexanos para proporcionar 2-[[7-cloro-5-(2- metilsulfonilfenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metóxi]etil-trimetil-silano co- mo uma mistura 1:1 de regioisômeros. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8,22 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,77 - 3,63 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,04 - 0,91 (m, 2H), -0,03 (s, 9H). LCMS: 437,94 (M + H).
[00437] Etapa 3. A uma solução de 2-[[7-cloro-5-(2- metilsulfonilfenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metóxi]etil-trimetil-silano (640 mg) em dioxano seco (1 mL) foi adicionado carbonato de césio (952 mg), aduto de éter metil tbutílico RuPhos Pd G1 (119 mg) e (3R)-3- metilmorfolina (332 µL). A mistura foi purgada com nitrogênio e então aquecida a 100°C em um frasco vedado durante 16 h. Água e EtOAc foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi ex-
traída com EtOAc (2x), e os extratos orgânicos combinados foram la- vados com salmoura, depois secos sobre Na2SO4, filtrados e evapora- dos sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em DMSO e purifi- cado usando cromatografia de fase reversa para proporcionar 490 mg de trimetil-[2-[[5-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-7-(2- 1 metilsulfonilfenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metóxi]etil]silano. H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8,21 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,68 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 7,7 , 1,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,56 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 4,33 (d , J = 13,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 11,4, 3,6 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 11,4, 3,1 Hz, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 2H), 3,63 - 3,53 ( m, 2H), 3,49 (td, J = 6,5, 5,5, 3,8 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 - 0,83 (m, 2H), - 0,06 (s, 9H). LCMS: 505,19 (M + H).
[00438] Etapa 4. A uma solução de trimetil-[2-[[5-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-7-(2-metilsulfonilfenil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]metóxi]etil]silano (55 mg) em diclorometano (1 mL) foi adicionado lentamente TFA (250 µL) e a mistura foi agitada durante a noite à tem- peratura ambiente. TFA adicional (250 µL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante o fim de semana. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc e tratado com uma solução saturada de NaHCO3, em seguida as camadas fo- ram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado usando cromatografia de fase reversa para fornecer 31 mg de (3R)-3-metil-4-[7-(2- 1 metilsulfonilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]morfolina. H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8,23 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,70 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,63 (td, J = 7,7 , 1,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 11,4, 3,6 Hz , 1H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,80 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,64
(td, J = 11,7, 3,0 Hz, 1H), 3,27 (td, J = 12,5, 3,8 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H). LCMS: 374,08 (M + H).
[00439] Etapa 5. A uma solução de (3R)-3-metil-4-[5-(2- metilsulfonilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolina (290 mg), 2-[(3- iodopirazol-1-il)metóxi]etil-trimetil-silano (510 mg), ácido 3-(1,1- difluoroetil)benzenossulfínico (54 mg) e carbonato de césio (634 mg) em NMP (3,5 mL) sob nitrogênio foi adicionado brometo de cobre (45 mg) e a mistura foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura foi res- friada, tratada com NH4Cl aquoso saturado, água e hidróxido de amô- nio (4:1:3) e extraída com EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtO- Ac (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado usando cromatografia de fase reversa para proporcionar 220 mg de trimetil-[2-[[3-[5-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-7-(2- metilsulfonilfenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]pirazol-1-il]metóxi]etil]silano como uma mistura de regioisômeros. LCMS: 569,38 (M + H).
[00440] Etapa 6. A uma solução de trimetil-[2-[[3-[5-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-7-(2-metilsulfonilfenil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]pirazol-1-il]metóxi]etil]silano (14 mg) em diclorometano (1 mL) foi adi- cionado TFA (56 µL) e a mistura foi agitada durante a noite à tempera- tura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a mistura foi dissolvida em dioxano (1 mL) e basificada a pH ~ 10 usan- do NaOH 3N e aquecida a 80°C durante 3h. A mistura foi particionada entre EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi retomado em DMSO e purificado usando cromatografia de fase reversa para propor- cionar 3,7 mg de (3R)-3-metil-4-[7-(2-metilsulfonilfenil)-3-(1H-pirazol-3- il)imidazo[4,5-b]piridin-5-il]morfolina. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J =
2,3 Hz, 1H), 7,80 (dtd, J = 21,7, 7,5, 1,5 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 1H), 3,99 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,82 - 3,65 (m, 2H), 3,54 (td, J = 11,7, 3,0 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,18 - 3,07 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS: 438,94 (M + H). Intermediário C
[00441] Etapa 1. A uma solução a -5°C de 3-aminopirazol (24,7 g, 297 mmol) em HCl 6N (181 mL) foi adicionada uma solução aquosa 1M de NaNO2 (300 mL, 297 mmol). Uma solução de SnCl2 (113 g, 595 mmol) em HCl conc. (510 mL) foi então adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada a r.t. durante 2 horas. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer 3-hidrazineilideno-3H- pirazol como um sólido castanho claro que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9,90 (s, 3H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
[00442] Etapa 2. Um quadro de RBF de 500 mL seco foi carregado com 2,6-difluoro-4-iodopiridina (17 g, 70,5 mmol) e THF anidro (255 mL). A mistura de reação amarela foi resfriada a -78°C e LDA comer- cial (1,0 M em THF / hexanos, 84,7 mL, 84,7 mmol) foi adicionado gota a gota a uma taxa tal que a temperatura interna permaneceu abaixo de -68°C. A solução castanha clara foi deixada a agitar a -78°C durante 1 h e, em seguida, formato de etil (8,5 mL, 105,678 mmol) foi adicionado ao longo de 10 min. A reação foi monitorada por TLC e estava comple- ta após 30 min. Foi adicionado ácido fórmico (5,3 mL, 140,5 mmol) go- ta a gota e a mistura foi agitada a -78°C durante 10 min, em seguida, diluída com EtOAc (150 mL). A mistura foi deixada aquecer até 0°C e foi adicionada água (100 mL). As camadas foram separadas e a ca- mada aq. foi extraída com EtOAc (150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtra- das e concentradas in vacuo para proporcionar 19 g de 2,6-difluoro-4-
iodo-piridina-3-carbaldeído como um sólido castanho claro. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3), δ 10,11 (s, 1 H), 7,54 (d; J = 2,87 Hz; 1 H).
[00443] Etapa 3. A uma suspensão de 3-hidrazineilideno-3H-pirazol (12,5 g, 94,3 mmol) em 95% de EtOH (70 mL) foi adicionado 2,6- difluoro-4-iodo-piridina-3-carbaldeído (4,4 g, 16,3 mmol) e a mistura foi agitada a rt durante 15 min. A maior parte dos voláteis foi então remo- vida sob pressão reduzida. A mistura laranja foi dissolvida em EtOAc e NaHCO3 e agitada a rt por 15 minutos, resultando em evolução vigoro- sa de gás. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída 3x com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, em seguida, secos sobre MgSO4, filtrados e evapo- rados sob pressão reduzida para gerar (E)-3-((2-(1H-pirazol-3- il)hidrazineilideno)metil)-2,6-difluoro-4-iodopiridina (5,5 g, 15,9 mmol) como um sólido amarelo / laranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,02 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,97 (s, 1H).
[00444] Etapa 4. Uma solução de (E)-3-((2-(1H-pirazol-3- il)hidrazineilideno)metil)-2,6-difluoro-4-iodopiridina (8,6 g, 24,7 mmol) em NMP (115 mL) foi dividido em lotes de 20 mL que foram aquecidos a 200 ºC em um reator de micro-ondas por 20 min. As misturas combi- nadas foram então adicionadas gota a gota a água com agitação vigo- rosa para dar uma mistura turva que foi agitada 5 min a rt, em seguida, resfriada a 0 ºC. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em um funil de Buchner durante 1h e sob pressão reduzida durante 1h pa- ra proporcionar 6-fluoro-4-iodo-1-(1H-pirazol-3-il)-1H-pirazol[3,4- b]piridina (6,8 g, 20,7 mmol) como um pó castanho claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,13 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 6,67 (t, 1H).
[00445] Etapa 5. Uma solução de 6-fluoro-4-iodo-1-(1H-pirazol-3-il)- 1H-pirazol[3,4-b]piridina (6,8 g, 20,7 mmol) e (R)-3-metilmorfolina (1,24 mL, 7,23 mmol) em DMSO (35 mL) foi vedado em um tubo de parede espessa e aquecido a 120 ºC por 45 min. A mistura foi então adiciona- da gota a gota a um frasco Erlenmeyer cheio de água com agitação vigorosa. A mistura turva foi agitada a rt 5 min, em seguida, 20 min a 0 ºC. O precipitado foi filtrado em um funil de Buchner e o precipitado foi lavado com água e seco no funil de Buchner durante a noite para gerar (R)-4-(4-iodo-1- (1H-pirazol-3-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-6-il)-3- metilmorfolina (6,9 g, 16,8 mmol) - Intermediário B.
[00446] Etapa 6. A uma solução de Intermediário B (2,00 g, 4,88 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado 2-(clorometóxi)etiltrimetilsilano (1,04 mL, 5,8 mmol) seguido por di-isopropiletilamina (1,28 mL, 7,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 40 min. A mistura foi parti- cionada entre EtOAc e água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x) e salmoura, depois secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. A pu- rificação por cromatografia em gel de sílica (gradiente de 0 a 80% de EtOAc / hexanos) proporcionou 2-[[3-[4-iodo-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4- il]pirazol[3,4-b]piridin-1-il]pirazol-1-il]metóxi]etiltrimetilsilano (0,67g, 1,25 mmol) e 2-[[5-[4-iodo-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirazol[3,4- b]piridin-1-il]pirazol-1-il]metóxi]etiltrimetilsilano (0,17 g, 0,31 mmol). Composto 86
[00447] Etapa 1. Em um frasco de fundo redondo foi dissolvido 2,6- difluoro-4-iodo-piridina-3-carbaldeído (1,76 g, 6,54 mmol) em DME (15 mL) e hidrato de hidrazina (535 µL, pureza de 65%, 7,1 mmol) foi adi- cionado. A mistura de reação foi agitada a rt durante 4 h. Água foi adi- cionada à solução amarela heterogênea e foi agitada por 30 minutos a rt. O sólido resultante foi então recolhido por filtração, enxaguado com água e seco sob vácuo durante a noite para proporcionar 6-fluoro-4- iodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina.
[00448] Etapa 2. Em um RBF foi dissolvida 6-fluoro-4-iodo-1H-
pirazolo[3,4-b]piridina (2,18 g, 8,29 mmol) em DMSO (30 mL). A esta solução foi adicionado (3R)-3-metilmorfolina (3,43 g, 33,94 mmol, 3,85 mL) e a mistura de reação foi agitada a 120 °C durante a noite antes de resfriar lentamente a reação até a rt. Água foi adicionada lentamen- te ao longo de 5-10 minutos e o frasco foi colocado em um banho de gelo onde a solução foi agitada durante 1h. O sólido resultante foi en- tão recolhido por filtração, lavado com água e seco ao ar com sucção durante 1h e depois sob vácuo durante a noite para dar (3R)-4-(4-iodo- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-metil-morfolina (2,12 g, 6,16 mmol).
[00449] Etapa 3. Em um RBF foi dissolvido 6-fluoro-4-iodo-1H- pirazolo[3,4-b]piridina (1,54 g, 5,86 mmol) em DMF (40 mL) e resfriado a 0°C. A esta solução foi adicionado hidreto de sódio; 60% em peso (281,0 mg, 7,03 mmol, 60% de pureza) e a mistura de reação foi agi- tada a 0°C durante 30 minutos. SEM-Cl (1,46 g, 8,78 mmol, 1,55 mL) foi então adicionado e a solução foi agitada a 0°C durante 5 minutos antes de voltar a r.t. e agitada por mais 1 hora. NH4Cl saturado, segui- do por água foi adicionado e a mistura agitada por 30 minutos e o sóli- do resultante foi coletado por filtração e seco durante a noite sob vá- cuo para dar 2-[(6-fluoro-4-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)metóxi]etil- trimetil-silano como uma mistura de regioisômeros SEM.
[00450] Etapa 4. Em um RBF foi dissolvido 2-[[4-iodo-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]metóxi]etil-trimetil-silano (103 mg, 217,11 µmol) em THF (1 mL). A esta solução foi adicionado 2- metilpropanonitrila (150,15 mg, 2,17 mmol, 195 µL) seguido por LiH- MDS (1 M, 1,09 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 15 minutos e depois aquecida a 100°C durante 12 minutos sob irradia- ção de micro-ondas. Água foi adicionada junto com EtOAc e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída uma segunda vez com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solu- ção saturada de salmoura antes de serem secas sobre MgSO4, filtra-
das e evaporadas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purifi- cado usando uma coluna Gold C18 Isco de 15,5 g e uma eluição de 10 a 100% água / MeCN para proporcionar 2-metil-2-[6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[3,4-b]piridin-4- il]propanonitrila.
[00451] Etapa 5. Em um RBF foi dissolvido 2-metil-2-[6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[3,4-b]piridin-4- il]propanonitrila (690 mg, 1,66 mmol) em DCM (30 mL) e TFA (3,80 mL, 50 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a rt du- rante a noite e, em seguida, os voláteis foram removidos in vacuo. O produto bruto foi dissolvido em 1 mL de DMSO e purificado usando uma coluna Gold C18 Isco de 15,5 g e uma eluição de 5 a 100% de água / MeCN para proporcionar 2-metil-2-[6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]propanonitrila.
[00452] Etapa 6. Uma solução de 2-metil-2-[6-[(3R)-3-metilmorfolin- 4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]propanonitrila (100 mg, 0,35 mmol), 5- iodo-3-metil-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (205 mg, 0,7 mmol), carbo- nato de césio (285 mg, 0,87 mmol), (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclo- hexano-1,2-diamina (100 mg, 0,70 mmol) em NMP (1,2 mL) foi lavada com nitrogênio por 5 minutos antes da adição de iodeto de cobre (67 mg, 0,35 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C durante 16 h. Adicio- nou-se água, a mistura foi agitada durante 30 minutos e o sólido resul- tante foi recolhido por filtração e seco sob vácuo 1 h. Este sólido foi então dissolvido em 1 mL de DMSO e purificado por Combiflash de fase reversa (5 a 100% água / MeCN em 20 CV para proporcionar 2- metil-2-[6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1-(5-metil-2-tetra-hidropiran-2-il- pirazol-3-il)pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]propanonitrila.
[00453] Etapa 7. Em um frasco de fundo redondo, 2-metil-2-[6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1-(5-metil-2-tetra-hidropiran-2-il-pirazol-3- il)pirazol[3,4-b]piridin-4-il]propanonitrila (42 mg, 93 µmol) foi dissolvido em MeOH (0,5 mL). A esta solução foi adicionado HCl em MeOH (1,25 M, 112 µL) e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante 1 h. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado usando uma coluna Gold C18 Isco de 15,5 g e uma eluição de 5 a 100% de água / MeCN para gerar o Composto 86. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 11,4, 3,5 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 11,5, 3,1 Hz, 1H), 3,49 (td, J = 11,9, 3,1 Hz, 1H), 3,19 (td, J = 12,6, 3,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,85 (s, 6H), 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Composto 99
[00454] Etapa 1. Uma solução de 2-[[5-[4-iodo-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]pirazol-1-il]metóxi]etil-trimetil- silano (500 mg, 0,92 mmol) em THF (8 mL) foi resfriado a -78°C e tra- tado lentamente com nBuLi (2,5 M, 0,48 mL). A mistura foi agitada du- rante 40 min. Uma solução de tetra-hidropiran-3-ona (27 µL, 2,78 mmol) em 1,5 mL de THF foi então adicionada à mistura. O frasco foi removido do banho de gelo seco e a agitação continuou durante 1 h. A mistura foi então extinta com uma solução de NH4Cl saturado e adicio- nado EtOAc e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída mais duas vezes com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados fo- ram lavados com uma solução saturada de salmoura antes de serem secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida pa- ra fornecer 3-[6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1-[2-(2- trimetilsililetoximetil)pirazol-3-il]pirazolo [3,4-b]piridin-4-il]tetra- hidropiran-3-ol.
[00455] Etapa 2. Uma solução de 3-[6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1- [2-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-3-il]pirazol[3,4-b]piridin-4-il]tetra- hidropiran-3-ol (168 mg, 0,325 mmol), trietilsilano (291 mg, 2,50 mmol, 0,4 mL), DCM (1 mL), TFA (5,96 g, 52,3 mmol, 4 mL) a rt e agitada du-
rante 10 min. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando cromatografia de fase reversa, proporci- onando uma mistura de composto 99 e composto 100, que foram se- parados por SFC. Composto 121
[00456] Etapa 1. Uma solução de Intermediário C (200 mg, 0,37 mmol) em THF (4 mL) foi resfriada a -78°C e tratada lentamente com nBuLi (2,5 M, 0,19 mL). A mistura foi agitada durante 40 min, em se- guida, foi adicionada uma solução de 8-oxabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (27 µL, 1,2 mmol) em 0,4 mL de THF. O frasco foi, então, removido do banho de gelo seco e deixado aquecer até rt ao longo de 1,5 h. A mis- tura foi então extinta com uma solução de NH4Cl saturada e extraída com EtOAc. A fase aquosa foi extraída mais duas vezes com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada de salmoura antes de serem secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi utilizado na etapa se- guinte, sem purificação adicional.
[00457] Etapa 2. Uma solução de 3-[6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-1- [2-(2-trimetilsililetoximetil)pirazol-3-il]pirazol[3,4-b]piridin-4-il]-8- oxabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (100 mg, 0,18 mmol) e trietilsilano (0,23 mL, 1,42 mmol) em DCM (1 mL) foi tratada com TFA (2,3 mL, 30 mmol) a rt e agitada por 10 min. Os voláteis foram removidos sob pressão redu- zida e o resíduo foi purificado usando cromatografia em gel de sílica eluindo com 0-10% de MeOH, em seguida, eluição de cromatografia de fase reversa com 0-100% de MeCN/H2O para fornecer o composto
121. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,79 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,49 - 4,40 (m, 3H), 4,05 - 3,91 (m, 2H), 3,77 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 11,5, 3,1 Hz, 1H), 3,49 (td , J = 11,7, 2,9 Hz, 1H), 3,23 - 3,11 (m, 1H), 2,43 - 2,31 (m, 4H), 1,81 (dd, J = 20,9, 11,5 Hz, 4H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Composto 125
[00458] Etapa 1. A uma solução de 2-amino-3-bromopiridina (1,0 g, 5,8 mmol) em DCM (10 mL) a rt foram adicionados di-terc- butildicarbamato (2,65 g, 12,1 mmol) e DMAP (35 mg, 0,29 mmol) se- guido por adição lenta de Et3N (1,8 mL, 12,9 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada a rt por 18 h, em seguida, repartida entre água (50 mL) e DCM (40 mL). A camada aq. foi extraída com DCM (40 mL) e as ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas so- bre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi adsorvido em gel de sílica para purificação por Combi-Flash (80 g Gold SiO2), eluindo de 100% de hexanos a 35% de EtOAc / hexanos ao longo de 25 min para proporcionar 1,8 g de di-terc-butil (3-bromopiridin-2- il)dicarbamato como um sólido incolor. MS (+ESI) m/z 395,1/397,1 (M+Na)
[00459] Etapa 2. Di-terc-butil (3-bromopiridin-2-il)dicarbamato (150 mg, 0,40 mmol), bis(pinacolato)diboro (204 mg, 0,80 mmol) e acetato de potássio (120 mg, 1,21 mmol) foram dissolvidos em DMF seco (1 mL), seguido por Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (33 mg, 0,04 mmol). A reação foi purgada com argônio e, em seguida, aquecida a 85 ºC por 16 h. A mis- tura foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de celite. Os voláteis foram evaporados para fornecer terc-butil (terc- butoxicarbonil)(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)carbamato, que foi usado sem purificação adicional.
[00460] Etapa 3. 2-[[3-[4-iodo-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4- il]pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]pirazol-1-il]metóxi]etiltrimetilsilano (120 mg, 0,22 mmol), K3PO4 (142 mg, 0,66 mmol), Pd(dppfCl2).CH2Cl2 (9 mg, 0,011 mmol) e terc-butil (terc-butoxicarbonil) (3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamato (186 mg, 0,44 mmol) fo- ram dissolvidos em DMF seco (2 mL). A reação foi purgada com argô- nio e aquecida a 85 ºC por 16 h. O produto foi purificado por combi-
flash (C18, 26 g) usando 5-100% de MeCN em H2O (0,1% de ácido fórmico) por 20 min para dar terc-butil (R)-(terc-butoxicarbonil)(3-(6-(3- metilmorfolino)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)piridin-2-il)carbamato (35 mg).
[00461] Etapa 4. A uma solução de terc-butil (R)-(terc- butoxicarbonil)(3-(6-(3-metilmorfolino)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-pirazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)piridin-2-il)carbamato (35 mg, 0,05 mmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionado TFA (0,40 mL, 5,2 mmol) e Et3SiH (0,03 mL, 0,17 mmol) e a reação foi agitada durante 1,5 h. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por combi-flash (SiO2, 4 g) usando 0-100% de hexanos em EtOAc por 15 min para fornecer (R)-3-(6-(3-metilmorfolino)-1-(1H-pirazol-3-il)-1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)piridin-2-amina (18 mg). Composto 126
[00462] Etapa 1. Um tubo de micro-ondas foi carregado com (R)-4- (4-iodo-1-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H-pirazol[3,4- b]piridin-6-il)-3-metilmorfolina (Intermediário C, 700 mg, 1,30 mmol), ácido (2-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)borônico (492 mg, 1,68 mmol), 2M K2CO3 (2 mL, 4 mmol), Pd(PPh3)4 (75 mg, 0,065 mmol) e dioxano (7 mL). O tubo foi vedado e lavado com N2 (3 ciclos de vácuo/N2). A mis- tura foi aquecida a 100°C durante 5 h. LCMS mostrou reação comple- ta. Após resfriamento até a rt, a mistura foi diluída com EtOAc (40 mL) e água (40 mL). As camadas foram separadas e a camada aq. foi ex- traída com EtOAc (70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi adsorvido em gel de sílica para purificação por ISCO CombiFlash (coluna de 40 g, SiO2 Gold) eluindo com 20- 100% de EtOAc / hexanos para proporcionar 700 mg de (R)-N-(terc- butil)-2-(6-(3-metilmorfolino)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol- 3-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)benzenossulfonamida.
[00463] Etapa 2. A uma solução de (R)-N-(terc-butil)-2-(6-(3- metilmorfolino)-1-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)benzenossulfonamida (700 mg, 1,12 mmol) e trietilsilano (0,68 mL, 4,26 mmol) em DCM (10 mL) à temperatura am- biente foi adicionado TFA (9 mL, 118 mmol). A mistura de reação foi agitada a rt por 4 h. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resí- duo foi dissolvido em TFA (10 mL). A mistura foi agitada a rt durante 18 h, depois aquecida a 40°C durante 1 h e 50°C durante 1 h. Os volá- teis foram removidos sob pressão reduzida e coevaporados com DCM (3x). O resíduo foi adsorvido em sílica gel para purificação por ISCO CombiFlash (coluna de 24 g Gold SiO2) eluindo com 30-100% de EtO- Ac / hexanos. As frações de produto desejadas foram combinadas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissol- vido em CH3CN (3 mL) e água (5 mL) para liofilização para proporcio- nar 350 mg de (R)-2-(6-(3-metilmorfolino)-1-(1H-pirazol-3-il)-1H- pirazol[3,4-b]piridin-4-il)benzenossulfonamida como uma espuma ama- rela clara. +ESI [M+1]: 440,2. Pureza por HPLC a 254 nm: > 99%, 10- 90% CH3CN/H2O (+0,1% de ácido fórmico) ao longo de 20 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12,83 (s; 1 H); 8,11-8,13 (m; 1 H); 7,86 (s; 1 H); 7,68-7,72 (m; 2 H); 7,61 (s; 1 H); 7,50-7,52 (m; 1 H); 7,42 (s; 2 H); 6,83 (s; 1 H); 6,80 (s; 1 H); 4,33-4,38 (m; 1 H); 4,08 (d; J = 13,32 Hz; 1 H); 3,97-4,00 (m; 1 H); 3,73-3,76 (m; 1 H); 3,64-3,68 (m; 1 H); 3,49-3,55 (m; 1 H); 3,15-3,21 (m; 1 H); 1,22 (d; J = 6,61 Hz; 3 H). Composto 138
[00464] Etapa 1. (3R)-4-[4-iodo-1-[2-[(4-metoxifenil)metil]pirazol-3- il]pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-3-metil-morfolina (500 mg, 0,943 mmol), bis(pinacolato)diboro (359 mg, 1,41 mmol) e acetato de potássio (324 mg, 3,30 mmol) foram combinados em DMF (5 mL) e esta solução foi desgaseificada por borbulhamento de N2 através da mistura com soni- cação por 10 minutos. Pd(dppf)Cl2.DCM (69 mg, 0,0943 mmol) foi en-
tão adicionado e a mistura desgaseificada novamente por 5 minutos. A reação foi então aquecida a 95 ºC durante 2h. A mistura foi resfriada a rt e repartida entre EtOAc e água (3 volumes cada). A camada orgâni- ca foi lavada com água (2 x 3 volumes), seca sobre Na2SO4 e concen- trada até a secura. O produto foi então purificado por combiflash (0- 100% de EtOAc / hex).
[00465] Etapa 2. Uma solução de (3R)-4-[1-[2-[(4- metoxifenil)metil]pirazol-3-il]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano- 2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-3-metil-morfolina (220 mg, 0,415 mmol) e 3-bromo-6-(trifluorometil)piridin-2-amina (200 mg , 0,830 mmol) em DMF (9 mL) foi adicionado K2CO3 aq. (1,1 mL, 1,24 mmol) e depois complexo de Pd(dppf)Cl2-DCM (68 mg, 0,083 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 110 ºC no micro-ondas por 10 minutos. A mistu- ra foi resfriada a rt e repartida entre EtOAc e água (3 volumes cada). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 3 volumes), seca sobre Na2SO4 e concentrada até a secura. O produto foi então purificado por combiflash (0-100% de EtOAc / hex).
[00466] Etapa 3. 3-[1-[2-[(4-metoxifenil)metil]pirazol-3-il]-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]pirazol[3,4-b]piridina-4-il]-6-(trifluorometil)piridin-2- amina (120 mg, 0,213 mmol) foi dissolvida em ácido trifluoroacético (3,0 mL, 0,21 mmol) e a reação foi agitada durante 2h. A reação foi evaporada até a secura, o resíduo retomado em DMSO (1 mL) e o produto purificado por combiflash de fase reversa (5-95% MeCN / água). +ESI [M+1]: 445,0. Pureza por HPLC a 254 nm: > 99%, 10-90% CH3CN/H2O (+ 0,1% de ácido fórmico) ao longo de 20 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 7,84 (br m, 2H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 - 6,77 (m, 2H), 6,45 ( s, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,11 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 1H), 3,75 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Composto 139
[00467] Etapa 1. Uma solução de ácido [1-[2-[(4- metoxifenil)metil]pirazol-3-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirazolo[3,4- b]piridin-4-il]borônico (250 mg, 0,558 mmol) e 3-bromo-6-metil-piridin- 2-amina (0,33 mL, 1,12 mmol) em DMF (9 mL) foi adicionado K2CO3 (1,1 mL, 1,67 mmol) e lavado com nitrogênio, em seguida, adicionado complexo de Pd (dppf)Cl2-DCM (91 mg, 0,11 mmol). A reação foi aquecida no micro-ondas a 100 ºC por 10 minutos e, em seguida, a mistura foi resfriada a rt e repartida entre EtOAc e água (3 volumes cada). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 3 volumes), seca sobre Na2SO4 e concentrada até a secura. O produto foi então purifi- cado por combiflash (0-100% de EtOAc / hex).
[00468] Etapa 2. 3-[1-[2-[(4-metoxifenil)metil]pirazol-3-il]-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]pirazol[3,4-b]piridina-4-il]-6-metil-piridin-2-amina (250 mg, 0,490 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (4,0 mL, 0,49 mmol) e a reação aquecida a 60 ºC e monitorada por UPLC-MS. Após 1h, a reação foi resfriada a rt e no dia seguinte evaporada até a secu- ra. O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (5-95% MeCN / água). +ESI [M+1]: 391,0 Pureza por HPLC a 254 nm:> 99%, 10-90% de CH3CN/H2O (+0,1% de ácido fórmico) ao longo de 20 min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s, 1H), 7,84 (br, 2H), 7,59 (br, 1H), 6,82 - 6,76 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,09 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 10,6 Hz , 1H), 3,19 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 2,55 - 2,50 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Composto 149
[00469] Etapa 1. A uma solução de Intermediário C (690 mg, 1,28 mmol) em clorofórmio (10 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (170 mg, 1,27 mmol) e agitada a rt durante a noite. A solução foi aquecida até 65 oC por 1h, em seguida, adicionou-se mais 138 mg de N-
clorossuccinimida e agitou-se a 65 oC durante 2h. O solvente foi remo- vido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0-100% de EtOAc / hexanos para propor- cionar 2-[[5-[5-cloro-4-iodo-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirazolo[3,4- b]piridin-1-il]pirazol-1-il]metóxi]etil-trimetil-silano (240 mg).
[00470] Etapa 2. A uma solução de 2-[[5-[5-cloro-4-iodo-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]pirazolo[3,4-b]piridin-1-il]pirazol-1-il]metóxi]etil-trimetil- silano (107 mg, 0,187 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-[2- (trifluorome- til)fenil]-1,3,2-dioxaborolano (0,33 mL, 0,382 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado K3PO4 (0,50 mL, 0,560 mmol). O frasco foi lavado com nitrogênio, em seguida, adicionado Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,0373 mmol) e aquecido até 110 oC durante 3h no microondas. A solução foi diluída com água e DCM e filtrada em um separador de fases. A fase aquosa foi lavada duas vezes com DCM e os extratos orgânicos com- binados foram evaporados sob pressão reduzida. O produto foi utiliza- do na reação seguinte, sem purificação adicional.
[00471] Etapa 3. A uma solução de não purificado 2-[[5-[5-cloro-6- [(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[2-(trifluorometil)fenil]pirazolo[3,4-b]piridin- 1-il]pirazol-1-il]metóxi]etil-trimetilsilano (110 mg, 0,186 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado 0,2 mL de trietilsilano e 1 mL de TFA. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1h e osolvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de fase reversa eluindo com 0-100% de MeCN/H2O se- guido por purificação adicional usando cromatografia de fase normal eluindo com 0-10% de MeOH / DCM para gerar o produto desejado como uma mistura 1:1 de atropisômeros que foi usado para testes bio- lógicos. Purificação adicional usando SFC quiral proporcionando os dois atropisômeros separados (respectivamente 4,0 mg, 6,8% e 4,7 mg, 8,0%). Massa espec: m/z: 463,2. Composto 150
[00472] Etapa 1. 2,6-difluoro-4-iodo-piridina-3-carboxaldeído (9,00 g, 33,5 mmol) foi dissolvido em DMSO (330 mL) e (3R)-3- metilmorfolina (3,8 mL, 33,3 mmol) foi adicionado. A solução foi aque- cida a 120°C durante 2h. A solução foi resfriada e adicionada gota a gota a água (1,5 L) com agitação vigorosa. Adicionou-se gelo e a sus- pensão foi agitada durante mais 2 horas. Os sólidos foram filtrados e secos sob vácuo durante 15h. O sólido bege resultante (10,9 g) foi dis- solvido em um mínimo de DCM e purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de 0 a 100% de EtOAc / Hexanos) para proporcio- nar 2-fluoro-4-iodo-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]piridina-3-carbaldeído (6,36 g, 18,16 mmol) como um sólido bege.
[00473] Etapa 2. A uma solução de 2-fluoro-4-iodo-6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]piridina-3-carbaldeído (5,86 g, 16,7 mmol) em terc- butanol (20 mL) e água (6,5 mL) a rt foi adicionado 2-metil-2-buteno (82 mL, 164 mmol), clorito de sódio (7,56 g, 83,6 mmol) e fosfato de sódio monobásico-di-hidratado (2,64 g, 16,9 mmol). A mistura resultan- te foi agitada a rt durante 15h. Solução sq. saturada de sulfito de sódio foi lentamente adicionada seguida pela adição de ácido fórmico até que o pH acídico fosse atingido. EtOAc foi adicionado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com EtOAc e os extra- tos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e eva- porados sob pressão reduzida para dar um sólido bege. Este material foi triturado em Et2O por 30 minutos antes de ser filtrado para fornecer 2,06 g de um sólido esbranquiçado. O filtrado foi concentrado e purifi- cado em uma coluna C18 de 100 g usando um gradiente de 0 a 100% MeCN / água para se obter 2,83 g adicionais de sólido bege para um total de 4,89 g de ácido 2-fluoro-4-iodo-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4- il]piridina-3-carboxílico.
[00474] Etapa 3. Para ácido 2-fluoro-4-iodo-6-[(3R)-3-metilmorfolin- 4-il]piridina-3-carboxílico (4,89 g, 13,4 mmol) em DMF (67 mL) foi adi-
cionado dicloreto azaniumil-[2-[(4-metoxifenil)metil]pirazol-3-il]amônio (4,65 g, 16,0 mmol) seguido por 2,6-lutidina (12 mL, 100 mmol). HATU (6,17 g, 16,2 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi agi- tada a rt ambiente durante 1 h. A solução foi então adicionada gota a gota a água (400 mL) com agitação vigorosa para proporcionar uma suspensão que foi agitada durante 1 hora antes da filtração. O sólido resultante foi seco sob vácuo por 15 h para gerar 2-fluoro-4-iodo-N'-[2- [(4-metoxifenil)metil]pirazol-3-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]piridina-3- carbo-hidrazida (7,48 g, 13,2 mmol) como um sólido bege.
[00475] Etapa 4. 2-fluoro-4-iodo-N'-[2-[(4-metoxifenil)metil]pirazol-3- il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]piridina-3-carbo-hidrazida (2,00 g, 3,53 mmol) foi dissolvida em DMF (70 mL) e NaH (285 mg, 7,13 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois aquecida lentamente a 60°C ao longo de 30 min. Água, salmoura e EtOAc foram adicionados e as fases foram separa- das. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com EtOAc e os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de 0 a 10% MeOH / DCM) para proporcio- nar 4-iodo-1-[2-[(4-metoxifenil)metil]pirazol-3-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin- 4-il]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ona (1,19 g, 2,18 mmol) como um sóli- do marrom.
[00476] Etapa 5. A uma solução de 4-iodo-1-[2-[(4- metoxifenil)metil]pirazol-3-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-2H-pirazol[3,4- b]piridin-3-ona (100 mg, 0,183 mmol) e ácido 2- trifluorometilfenilborônico (87 mg, 0,43 mmol) em 1,4-dioxano (1,8 mL) foi adicionado K2CO3 (0,28 mL, 0,55 mmol). A mistura foi lavada com nitrogênio por 5 minutos antes de Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,037 mmol) ser adicionado e depois aquecido a 110°C por 15 minutos sob irradiação de micro-ondas. Água foi adicionada junto com DCM e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída 3x com DCM e os extratos or- gânicos foram combinados, secos sobre MgSO4, filtrados e evapora- dos sob pressão reduzida para proporcionar 1-[2-[(4- metoxifenil)metil]pirazol-3-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-4-[2- (trifluorometil)fenil]-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ona (103 mg, 0,182 mmol) como um sólido preto. O material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
[00477] Etapa 6. O material não purificado da Etapa 5 foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2,0 mL) e agitado a 60°C durante 1,5 h, em seguida, concentrado in vacuo. O material resultante foi dissolvido em DMSO (1 mL) e purificado por cromatografia em gel de sílica (gradien- te de 0 a 100% MeCN / água) para proporcionar 6-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]-1-(1H-pirazol-5-il)-4-[2- (trifluorometil)fenil]-2H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-ona (35 mg, 0,079 mmol) como um sólido bege. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12,60 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,79 – 7,75 (m, 1H), 7,73 (t,J = 7,5Hz, 1H), 7,65 (t,J = 7,6Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,0Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,48 (d, J = 5,5Hz, 1H), 4,44 – 4,33 (m, 1H), 4,12 – 4,03 (m, 1H), 4,01 – 3,91 (m, 1H), 3,73 (d, J = 11,4Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 11,4, 2,7Hz, 1H), 3,57 – 3,46 (m, 1H), 3,17 (td, J = 12,7, 12,2, 3,5Hz, 1H), 1,20 (dd, J = 10,9, 6,6Hz, 3H). Exemplo 2. Ensaio enzimático ATR / ATRIP
[00478] A detecção da atividade da ATR quinase utilizou o sistema AlphaScreen para medir a fosforilação da proteína substrato p53. ATR / ATRIP recombinante purificado (Eurofins cat # 14-953) a uma con- centração final de 0,63 nM em tampão de ensaio (Hepes 50 mM pH 7,4, vanadato 0,1 mM, DTT 0,5 mM, EGTA 0,1 mM, MnCl2 5 mM, Brij- 30 a 0,01%, glicerol a 1%, BSA a 0,05%) foi misturado com o compos- to diluído em série em DMSO a 10%. A concentração final de DMSO foi de 1,25%. Uma pré-mistura de p53 marcada com GST (comprimen-
to total, Enzo Life Sciences cat #BML-FW9370) e adenosina 5'- trifosfato, ATP (Sigma-Aldrich cat #10519979001, Roche Diagnostic) em tampão de ensaio foi adicionada à mistura de enzima:composto para uma concentração final de 25 nM de GST-p53 e 3 µM de ATP. A reação foi deixada prosseguir à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida, interrompida pela adição de uma pré-mistura de anticorpo fosfo-p53 (Ser 15) (New England Biolabs cat # 9284S) na diluição final de 1:3000, 14,3 µg / mL de grânulos de doadores de glutationa (Perki- nElmer Life Sciences cat # 6765301) e 14,3 µg / mL de grânulos de aceitadores de proteína A (PerkinElmer Life Sciences cat # 670137) concentração final de grânulo no tampão (EDTA 60 mM em Tris 50 mM, pH 7,4 e BSA 0,1%). As placas foram incubadas à temperatura ambiente no escuro por 4 horas e lidas em um BMG Polarstar usando filtros dedicados AlphaScreen. O ensaio foi executado em um formato de 96 poços usando placas de meia área de polipropileno branco (Costar cat #3693). Os valores de IC50 foram determinados usando um algoritmo de ajuste de 4 parâmetros. Exemplo 3. Ensaio ATR em células Hela
[00479] As células HeLa S3 foram semeadas em formato de placa 384 a uma densidade de células de 16K por poço de 25 µL em meio regular F-12K 10% FBS e incubadas durante a noite a 37 oC, 5% de CO2. O meio foi então substituído por 20 µL por poço Opti-MEM sem vermelho de fenol e 5 µL de compostos diluídos em série foram adici- onados à placa de ensaio para uma concentração final de DMSO de 0,5%. As células e os compostos foram incubados à temperatura am- biente durante 20 minutos antes da adição de 5 µL de gencitabina a uma concentração final de 1,5 µM. A placa foi incubada a 37 oC, 5% de CO2 por 3,5 a 4 horas. O meio foi removido e as células foram lisa- das em 15 µL de tampão de lise PerkinElmer durante 10-20 min; 4 µL de lisados foram então transferidos para placa branca Proxi formato
384 ((PerkinElmer Life Sciences cat # 6008280). A quantificação da fosforilação de CHK1 em Ser345 foi feita usando Alphascreen Sure- Fire CHK1 p-Ser345 (PerkinElmer Life Sciences cat # TGRCHK1S10K) e Alphascreen protein A. (PerkinElmer Life Sciences cat # 67060617C). A placa foi lida em um Envision usando filtros dedi- cados AlphaScreen. Os valores de IC50 foram determinados usando um algoritmo de ajuste de 4 parâmetros.
[00480] Compostos preparados exemplificativos e suas atividades nos ensaios enzimáticos ATR / ATRIP são mostrados na Tabela 2 abaixo. Tabela 2 Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1] 1 A 57 m/z 441,1 2 E 40 m/z 343,2 3 D 9 m/z 403,1 4 F 56 m/z 370,2
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1]
5 F 3 m/z 392,2
6 B 425 m/z 438,2
7 B 403 m/z 365,2
8 G 316 m/z 438,9
9 B 371 m/z 375,1
10 H 1600 m/z 342,1
11 B 101 m/z 351,2
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1]
12 B 379 m/z 369,2
13 B 1650 m/z 362,2
14 B 1150 m/z 376,2
15 B 1870 m/z 361,2
16 B 1520 m/z 391,2
17 B 1210 m/z 376,2
18 I 1940 m/z 397,2
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1]
19 I 540 m/z 431,2
20 B 229 m/z 422,2
21 B 828 m/z 405,2
22 B 876 m/z 390,2
23 I 264 m/z 328,2
24 F 6 m/z 352,2
25 B 1500 m/z 382,2
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1]
26 B 860 m/z 370,2
27 F 135 m/z 364,2
28 F 4 m/z 378,2
29 B 580 m/z 349,2
30 E 284 m/z 356,2
31 F 1420 m/z 326,2
32 F 54 m/z 324,2
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1]
33 J 154 m/z 369,1
34 B 451 m/z 364,1
35 A >1000
36 A >1000
37 A >1000
38 A >1000
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1]
39 B >10000
40 B >10000
41 B >10000
42 L 32 410,72
43 M 10 438,87
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1]
44 O 27 362,86
45 O 5 388,82
47 O 12 338,16
48 M 5 379,13
49 M 11 393,86
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1]
50 O 116 425,13
51 O 141 314,93
52 O 8 391,87
53 O 9 417,89
54 O 23 403,89
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1]
55 O 13 384,1
56 N <5 383,97
57 N 11 384,97
58 N 6 424,0
59 N 10 422,08
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1]
60 N 37 398,18
61 N 2 441,19
62 N 19 413,25
63 E 11 354,2
64 E 92 368,2
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1]
65 E 104 369,2
66 F 448 366,2
67 E 198 355,2
68 F 1340 370,2
69 F 554 386,1
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1]
70 P <5 430,2
71 P <5 378,2
72 J 94 369,1
73 O 3 394,2
74 O 8 410,2
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1]
75 O 29 426,2
76 O 36 442,1
77 O 5 410,3
78 O 24 396,3
79 O 30 465,3
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1]
80 O 6 479,3
81 O 8 493,25
82 O 17 365,2
83 O 22 393,2
84 O 9 379,2
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1]
86 Q <5 365,85
87 O 10 383,24
88 M 30 404,15
89 M 31 439,2
90 F 165 351,91
Com- Méto- ATR IC50 MS (+ESI) Estrutura posto do (nM) [M+1] 91 M <5 379,13 92 M 8 439,07 Na Tabela 2, a coluna Método indica um método preparatório descrito acima usado na preparação dos compostos.
[00481] Compostos preparados exemplificativos e suas atividades inibitórias de ATR no ensaio de células inteiras HeLa S3 são mostra- dos na Tabela 3 abaixo. Tabela 3 Com- Mé- HeLa S3 MS (+ESI) Estrutura posto todo ATR IC50 (nM) [M+1] 93 N 0,5 478,1 94 N 1,9 494,1
Com- Mé- HeLa S3 MS (+ESI) Estrutura posto todo ATR IC50 (nM) [M+1]
95 N 2,0 485,14
96 N 20 529,28
97 N 0,9 459,18
98 N 1,2 458,92
99 N 3,0 385,17
100 N 2,0 385,03
Com- Mé- HeLa S3 MS (+ESI) Estrutura posto todo ATR IC50 (nM) [M+1]
101 N 1,0 412,92
102 N 0,9 427,19
103 N 1,7 407,87
104 N 2,4 451,22
105 N 1,1 426,06
Com- Mé- HeLa S3 MS (+ESI) Estrutura posto todo ATR IC50 (nM) [M+1]
106 N 3,3 422,08
107 N 2,0 425,13
108 N 1,3 448,9
109 N 17 440,13
110 N 0,7 453,28
111 N 2,4 399,97
Com- Mé- HeLa S3 MS (+ESI) Estrutura posto todo ATR IC50 (nM) [M+1]
112 N 0,8 438,94
113 N 2,1 439,34
114 N 0,8 451,09
115 N 1,5 393,27
116 N 1,2 479,03
117 N 38 424,93
Com- Mé- HeLa S3 MS (+ESI) Estrutura posto todo ATR IC50 (nM) [M+1]
118 N 6,4 426,26
119 N 14 454,27
120 N 1,2 466,16
121 N 0,9 411,32
122 N 1,1 427,12
Com- Mé- HeLa S3 MS (+ESI) Estrutura posto todo ATR IC50 (nM) [M+1]
123 N 0,9 409,13
124 M 63 480,2
125 M 11 377,1
126 M 17 440,2
127 M 7,0 425,2
128 M 2,4 419,3
Com- Mé- HeLa S3 MS (+ESI) Estrutura posto todo ATR IC50 (nM) [M+1]
129 M 11 405,20
130 M 13 438,20
131 M 1,8 472,20
132 N 1,9 439,20
133 N 1,5 466,89
134 O 41 385,1
Com- Mé- HeLa S3 MS (+ESI) Estrutura posto todo ATR IC50 (nM) [M+1]
135 N 3,4 413,18
136 O 46 398,18
137 O 2,1 446,37
138 R 9,4 445,0
139 M 4,2 391,0
411,1 / 140 M 7,2 413,1
Com- Mé- HeLa S3 MS (+ESI) Estrutura posto todo ATR IC50 (nM) [M+1]
141 B 9,3 439,9
142 M 3,6 447,0
143 M 7,2 459,2
144 M 1,3 430,2
145 M 3,8 457,1
Com- Mé- HeLa S3 MS (+ESI) Estrutura posto todo ATR IC50 (nM) [M+1]
146 M 3,1 417,3
147 N 0,8 416,2
148 M 2,5 393,1
463,2, 149 S 27 465,2
150 T 7,8 445,3
Com- Mé- HeLa S3 MS (+ESI) Estrutura posto todo ATR IC50 (nM) [M+1] 151 T 9,1 446,1 152 T 22 455,1 Na Tabela 3, a coluna Método indica um método preparatório descrito acima usado na preparação dos compostos. Outras Modalidades
[00482] Várias modificações e variações da invenção descrita será aparente para aqueles qualificados na arte sem partir do âmbito e do espírito da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita em cone- xão com modalidades específicas, deve ser entendido que a invenção como reivindicada não deve ser excessivamente limitada por essas modalidades específicas. De fato, várias modificações dos modos descritos para realizar a invenção que são óbvias para os versados nas ciências médicas se destinam a estar no escopo das reivindica- ções que seguem.
[00483] Outras modalidades estão nas reivindicações.

Claims (34)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que é uma ligação dupla e cada Y é independentemen- te N ou CR4; ou é uma ligação simples, e cada Y é indepen- dentemente NRY, carbonil ou C (RY) 2; em que cada RY é indepen- dentemente H ou alquil C1-6 opcionalmente substituído; R1 é alquil C1-6 opcionalmente substituído ou H; R2 é heterociclil C2-9 opcionalmente substituído, alquil C1-6 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-8 opcionalmente substituído, heterociclil C1-6 alquil C2-9 opcionalmente substituído, aril C6-10 op- cionalmente substituído, heteroaril C1-9 opcionalmente substituído, opcionalmente substituído C1-9 heteroaril C1-6 alquil, halogênio, –N (R5) 2, –OR5, –CON (R6) 2, –SO2N (R6) 2, –SO2R5A ou –Q – R5B; R3 é C1-9 heteroaril opcionalmente substituído ou C1-9 he- teroaril C1-6 alquil opcionalmente substituído; cada R4 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 opcionalmente substituído, alquenil C2-6 opcionalmente substitu- ído ou alquinil C2-6 opcionalmente substituído; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil C1-6 opci- onalmente substituído, aril C1-6 alquil C6-10 opcionalmente substituí- do, aril C6-10 opcionalmente substituído, heteroaril C1-9 opcionalmen-
te substituído ou –SO2R5A; ou ambos R5, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, combinam-se para formar um heterociclil C2-9 opci- onalmente substituído; cada R5A é independentemente alquil C1-6 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-8 opcionalmente substituído ou aril C6-10 opcionalmente substituído; R5B é hidroxil, alquil C1-6 opcionalmente substituído, aril C6-10 opcionalmente substituído, heteroaril C1-9 opcionalmente subs- tituído, –N (R5) 2, –CON (R6) 2, –SO2N (R6) 2, –SO2R5A, ou alcoxilo opcionalmente substituído; Cada R6 é independentemente hidrogênio, alquil C1-6 opci- onalmente substituído, alcoxialquil C2-6 opcionalmente substituído, aril C1-6 alquil C6-10 opcionalmente substituído, aril C6-10 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-8 opcionalmente substituído ou C1- opcio- nalmente substituído 9 heteroaril; ou ambos R6, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, combinam-se para formar um heterociclil C2-9 opcionalmente substituído; Q é heterociclileno C2-9 opcionalmente substituído, cicloal- quileno C3-8 opcionalmente substituído, heteroarileno C1-9 opcional- mente substituído ou arileno C6-10 opcionalmente substituído; e X é hidrogênio ou halogênio.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (II): (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que cada Y é independentemente N ou CR4; R1 é alquil C1-6 opcionalmente substituído ou H; R2 é heterociclil C2-9 opcionalmente substituído, alquil C1-6 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-8 opcionalmente substituído, heterociclil C1-6 alquil C2-9 opcionalmente substituído, aril C6-10 op- cionalmente substituído, heteroaril C1-9 opcionalmente substituído, opcionalmente substituído C1-9 heteroaril C1-6 alquil, halogênio, –N (R5) 2, –OR5, –CON (R6) 2, –SO2N (R6) 2, –SO2R5A ou –Q – R5B; R3 é C1-9 heteroaril opcionalmente substituído ou C1-9 he- teroaril C1-6 alquil opcionalmente substituído; cada R4 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 opcionalmente substituído, alquenil C2-6 opcionalmente substitu- ído ou alquinil C2-6 opcionalmente substituído; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquil C1-6 opci- onalmente substituído, aril C1-6 alquil C6-10 opcionalmente substituí- do, aril C6-10 opcionalmente substituído, heteroaril C1-9 opcionalmen- te substituído ou –SO2R5A; ou ambos R5, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, combinam-se para formar um heterociclil C2-9 op- cionalmente substituído; cada R5A é independentemente alquil C1-6 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-8 opcionalmente substituído ou aril C6-10 opcionalmente substituído; R5B é hidroxil, alquil C1-6 opcionalmente substituído, aril C6-10 opcionalmente substituído, heteroaril C1-9 opcionalmente subs- tituído, –N (R5) 2, –CON (R6) 2, –SO2N (R6) 2, –SO2R5A, ou alcoxilo opcionalmente substituído; cada R6 é independentemente hidrogênio, alquil C1-6 opci- onalmente substituído, alcoxialquil C2-6 opcionalmente substituído, aril C1-6 alquil C6-10 opcionalmente substituído, aril C6-10 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-8 opcionalmente substituído ou C1- opcio- nalmente substituído 9 heteroaril; ou ambos R6, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, combinam-se para formar um heterociclil C2-9 opcionalmente substituído; Q é heterociclileno C2-9 opcionalmente substituído, cicloal- quileno C3-8 opcionalmente substituído, heteroarileno C1-9 opcional- mente substituído ou arileno C6-10 opcionalmente substituído; e X é hidrogênio ou halogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (IB): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (IB-a): (IB-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (I-a):
(I-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (IA): (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (IA-a): (IA-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (IC):
(IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (IC-a): (IC-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que R1 é metil.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que R2 é heterociclil C2-9 opcionalmente substituído, alquil C1-6 opcionalmente substituído, cicloalquil C3-8 opcionalmente substituído, aril C6-10 opcionalmente substituído, heteroaril C1-9 opci- onalmente substituído, C1- opcionalmente substituído 9 heteroaril C1-6 alquil, –N (R5) 2, –CON (R6) 2, –SO2N (R6) 2 ou –SO2R5A.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que cada R5A é independentemente alquil C1-6 opci- onalmente substituído ou cicloalquil C3-8 opcionalmente substituído.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que cada R6 é independentemente hidrogênio, alquil
C1-6 opcionalmente substituído, arilC6-10alquil C1-6 opcionalmente substituído, aril C6-10 opcionalmente substituído ou heteroaril C1-9 opcionalmente substituído; ou ambos R6, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, combinam-se para formar um heterociclil C2-9 op- cionalmente substituído.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que R2 é: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , –I, – SO2Me, , , –SO2Ph, , –OMe, , , , –OCH2CF3, , , , , , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , ,
, , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que R3 é heteroaril C1-9 monocíclico opcionalmente substituído compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que R3 é: , , , , , , , , , , , ,
, , , , ou .
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que X é hidrogênio.
19. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos 1-152 e seus sais far- maceuticamente aceitáveis.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 19 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 20, caracterizada pelo fato de que a composição é isotopicamente enriquecida em deutério.
22. Método de inibição de ATR quinase em uma célula que expressa ATR quinase, caracterizado pelo fato de que compreende o contato da célula com o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracteriza- do pelo fato de que a célula está em um indivíduo.
24. Método de tratamento de um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administra- ção ao indivíduo do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo sofre de, e precisa de um tratamento para, uma doença ou condição com o sintoma de hiperproliferação ce- lular.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou condição é um câncer.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracteriza- do pelo fato de que o câncer é um carcinoma, sarcoma, adenocarci- noma, leucemia ou melanoma.
28. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracteriza- do pelo fato de que o câncer é um carcinoma selecionado do grupo que consiste em carcinoma medular da tireoide, carcinoma medular da tireoide familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma ade- nocístico, carcinoma adenóide cístico, carcinoma adenomatoso, carci- noma do córtex adrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células al- veolares, carcinoma de células basais, carcinoma basocelular, carci- noma basaloide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogênico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma colan- giocelular, carcinoma colangiocelular, carcinoma colangiocelular, car- cinoma colangiocelular, carcinoma colangiocelular, carcinoma colangi- ocelular, carcinoma colangiocelular, carcinoma colangiocelular, carci- noma colangiocelular, carcinoma colangiocelular , carcinoma en cui- rasse, carcinoma cutâneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, carcinoma ductal, carcinoma durum, carcinoma embrioná- rio, carcinoma encefalóide, carcinoma epiermóide, carcinoma epitélio adenóide, carcinoma exofítico, carcinoma exofítico, carcinoma de gela- tina, carcinoma exofíptico, carcinoma de gelatina noma, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelulare, carcinoma glandular, car- cinoma de células granulosas, carcinoma de matriz capilar, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroid, carcinoma embrionário in- fantil, carcinoma intra-epidermal carcinoma in situ, carcinoma intra- epidermal carcinoma , Carcinoma de Krompecher, carcinoma de célu-
las de Kulchitzky, carcinoma de células grandes, carcinoma lenticular, carcinoma lenticulare, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medular, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carci- noma molema carcinoma, carcinoma carcinoma mucinoso, carcinoma carcinoma mucinoso carcinoma mucoso, carcinoma mucoso, mixoma- todos de carcinoma, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células de aveia, carcinoma ossificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilífe- ro, carcinoma periportal, carcinoma pré-invasivo, carcinoma de células prickle, carcinoma de células renais, carcinoma de células renais, car- cinoma pultáceo de células renais, carcinoma de células de reserva rcinoma sarcomatodes, carcinoma schneideriano, carcinoma scirrhous, carcinoma scroti, carcinoma de células em anel de sinete, carcinoma simplex, carcinoma de células pequenas, carcinoma de solanoide, car- cinoma de células esferoidais, carcinoma de células fusiformes, carci- noma esponjoso, carcinoma espinocelular, carcinoma espinocelular, carcinoma espinocelular, carcinoma espinocelular, carcinoma escamo- so carcinoma telangiectaticum, carcinoma telangiectodes, carcinoma de células transicionais, carcinoma tuberosum, carcinoma tuberoso, carcinoma verrucoso e carcinoma vilosidade.
29. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracteriza- do pelo fato de que o câncer é um sarcoma selecionado a partir do grupo que consiste em condrossarcoma, fibrossarcoma, linfossarco- ma, melanosarcoma, mixossarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Abernethy, sarcoma adiposo, lipossarcoma, sarcoma de partircoma alveolar, sarcoma de partircoma ameloblástico , sarcoma de cloroma, carcinoma de corio, sarcoma embrionário, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma de endométrio, sarcoma de estroma, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gi- gantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin de sarcoma de pigmentação múltipla células, sarcoma imunoblástico de células T,
sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupf- fer, angiossarcoma, leucossarcoma, sarcoma mesenquimoma malig- no, sarcoma parosteal, telcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sar- coma serocístico, sarcoma serocístico, sarcoma sinovial e sarcoma sinovial.
30. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracteriza- do pelo fato de que o câncer é uma leucemia selecionada a partir do grupo que consiste em leucemia não linfocítica, leucemia linfocítica crônica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crônica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células T adulta, leucemia aleuquêmica, leucemia leucemia, leucemia basofílica, leucemia de cé- lulas blásticas, leucemia bovina, leucemia mielocítica crônica, leuce- mia cutis, leucemia embrionária, leucemia eosinofílica, leucemia de Gross, leucemia de células pilosas, leucemia hemoblástica, leucemia de células-tronco hemocitoblástica, leucemia de células-tronco , leu- cemia leucopênica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfogênica, leucemia linfóide, leucemia de células linfossarcoma, leucemia de mastócitos, leucemia megacariocítica, leu- cemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia granocítica na leucemia mieloblástica, leucemia monocítica, mielocitose, mieluce- mia leucemia, leuke de células plasmáticas mia, mieloma múltiplo, leu- cemia plasmocítica, leucemia promielocítica, leucemia de células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de células-tronco, leucemia subleucêmica e leucemia de células indiferenciadas.
31. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracteriza- do pelo fato de que o câncer é um melanoma selecionado do grupo que consiste em melanoma acral-lentiginoso, melanoma amelanótico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma lentigo ma- ligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungueal e melanoma expansivo superficial.
32. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracteriza- do pelo fato de que o câncer é câncer de próstata, câncer de tireoide, câncer do sistema endócrino, câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de colo uterino, câncer de cólon, câncer de cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer de rim, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células pequenas, melanoma, mesotelioma, câncer de ovário, sar- coma, câncer de estômago, câncer de útero, meduloblastoma, câncer ampular, câncer colorretal ou câncer de pâncreas.
33. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracteriza- do pelo fato de que o câncer é doença de Hodgkin, linfoma não Hod- gkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multifor- me, câncer de ovário, rabdomiossarcoma, trombocitose primária, ma- croglobulinemia primária, tumores cerebrais primários, câncer, pancre- aticemia maligna , carcinoide maligno, câncer de bexiga urinária, le- sões cutâneas pré-malignas, câncer testicular, linfoma, câncer de tire- oide, neuroblastoma, câncer de esôfago, câncer do trato geniturinário, hipercalcemia maligna, câncer endometrial, câncer cortical adrenal, neoplasias do pâncreas endócrino ou exócrino, câncer de tireoide me- dular , carcinoma medular da tireoide, melanoma, câncer colorretal, câncer papilar da tireoide, carcinoma hepatocelular ou câncer de prós- tata.
34. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo sofre de uma condição pré-maligna e precisa de tratamento para ela.
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