ES2968252T3 - Compuesto 8,9-dihidroimidazol[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-cetona - Google Patents

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Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto 8,9-dihidroimidazol[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-cetona
Campo de la divulgación
Esta divulgación está en el campo de la química medicinal. En particular, la divulgación se refiere a 8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-onas y al uso de estos compuestos como inhibidores de la quinasa Wee1 y medicamentos anticancerígenos de acuerdo con las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
El proceso de crecimiento y proliferación de células eucariotas incluye que la célula original produzca dos células hijas idénticas a través de la mitosis del cromosoma celular replicando con precisión su genoma que contiene información genética. Este proceso de proliferación y división celular se llama ciclo celular e implica el proceso en el que una célula pasa de una división a la siguiente. El ciclo celular consta de cuatro etapas de crecimiento: la fase G1 de síntesis masiva de proteínas y ARN después de la mitosis, la fase S de síntesis y replicación del ADN, la fase G2 de preparación antes de la mitosis y la fase M de la mitosis. Las células se dividen y proliferan a lo largo del ciclo celular, o se detienen, de acuerdo con el estado y las necesidades de la célula. Es necesario mantener la información genética completa y correcta durante la proliferación y división celular. Si ingresar o no a la siguiente fase del ciclo celular hasta que se garantice y complete la finalización de todo el ciclo celular a través de los puntos de control en el proceso del ciclo celular.
Durante todo el proceso del ciclo celular, existen muchos puntos de control del ciclo celular. Cada punto de control del ciclo celular consta de un sistema muy complejo y está compuesto por múltiples factores. En la fase G1, el punto de control determina si se ingresa al ciclo celular examinando el estado dentro y fuera de la célula, para determinar si la célula ingresa a la fase S de la síntesis de ADN. El punto de control G1 es un sistema complejo que incluye el famoso CDK4/CDK6. Otro punto de control importante es el llamado punto de control G2-M, donde la célula completa la replicación del ADN (fase S) y entra en la fase de crecimiento celular (fase G2). Este punto de control examina si hay algún daño o defecto en el ADN después de que las células han sintetizado el ADN, lo que determina si las células pasan por mitosis (fase M) con la separación de los siguientes cromosomas. Los puntos de control del ciclo celular en esta etapa incluyen complejos de quinasa Cdk1 que incluyen Ciclina-B-cdc2 (Nurse, P., 1990, Nature 344, 503-508). La activación de Cdk1 conduce al inicio de la mitosis y la inactivación posterior va acompañada de la finalización de la mitosis. La actividad de Cdk1 está regulada por la unión de cdc2 a Ciclina-A o Ciclina-B y su fosforilación. Por ejemplo, la activación del complejo ciclina B-Cdk1 provoca mitosis (Lindqvist, A., et al, 2009, The Journal of cell biology 185, 193-202). Cdc2 se mantiene inactivo mediante fosforilación antes de la mitosis. Su estado de fosforilación se logra mediante la tirosina quinasa Wee1, etc. Además, existen puntos de control del ciclo celular en la fase M.
La tirosina 15 (Y15) en Cdk1 es fosforilada por Wee1, inhibiendo así la actividad de Cdk1 (Mcgowan, C.H., et al, 1993, The EMBO journal 12, 75-85; Parker, L.L., et al, 1992, Science 257, 1955-1957). Por lo tanto, Wee1 es un regulador inhibidor clave de la actividad de Cdk1 y desempeña un papel importante en los puntos de control de la fase G2-M para garantizar la entrada en la mitosis sin dañar el ADN después de la replicación del ADN (O'Connell, et al, 1997, The EMBO Journal 16, 545)-554). La pérdida o inactivación de Wee1 puede dar como resultado una entrada prematura en la mitosis, lo que lleva a una falla mitótica y muerte celular (Stumpff, J., et al, 2004, Curr Biol 14, 2143-2148). Algunas células tumorales tienen una deficiencia funcional en el punto de control del ciclo celular G1 y dependen de los puntos de control del ciclo celular G2-M para garantizar el progreso del ciclo celular (Sancar, A., et al, 2004, Annual review of biochemistry 73, 39-85). Debido a la pérdida de la función de la proteína p53, en estas células cancerosas, la pérdida de la expresión de Wee1 o la inhibición de la actividad de Wee1 dará como resultado la pérdida de los puntos de control de la fase G2-M, lo que hace que las células tumorales sean muy sensibles al daño del ADN, y esta sensibilidad es especialmente prominente en células tumorales que pierden la capacidad del punto de control de la fase G1 (Wang, Y., et al, 2004, Cancer biology & Therapy 3, 305-313).
En resumen, la inhibición de la actividad de Wee1 puede promover selectivamente la muerte de células cancerosas con puntos de control del ciclo celular defectuosos; al mismo tiempo, tiene poco efecto en las células normales con puntos de control del ciclo celular normales. Por lo tanto, los inhibidores de Wee1 pueden usarse como medicamentos dirigidos para el tratamiento del cáncer y otros trastornos de la proliferación celular.
Además, debido a que la inhibición de la actividad de Wee1 aumenta la sensibilidad de las células al daño del ADN, los inhibidores de Wee1 se pueden usar en combinación con medicamentos anticancerígenos que causan daño al ADN o inhiben el mecanismo de reparación del ADN, incluidos los inhibidores de PARP, por ejemplo, olaparib, niraparib, rucaparib y talazoparib; inhibidores de HDAC, por ejemplo, vorinotat, lomidacina, pabista y belistatina; y similares, para tratar el cáncer u otros trastornos de proliferación celular. Los inhibidores de Wee1 también se pueden usar en combinación con otros medicamentos contra el cáncer relacionados con los puntos de control del ciclo celular de la división celular, incluidos los inhibidores de Chk1/2, inhibidores de CDK4/6 tales como Paboxini, inhibidores de ATM/ATR, etc., para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades.
El estudio de Karnak et al. (Clin Cáncer Res, 2014, 20(9): 5085-5096) muestra que la combinación del inhibidor de Wee1 AZD1775 y el inhibidor de PARP olaparib puede mejorar la sensibilidad del cáncer de páncreas después de la radioterapia. Los resultados confirmaron que la combinación de inhibidor de Wee1 e inhibidor de PARP podría mejorar la radiosensibilidad del cáncer de páncreas y respaldaron la hipótesis de que la inhibición de Wee1 podría sensibilizar la célula al inhibidor de PARP, es decir, sensibilizar la célula a la radioterapia al inhibir la función de reparación del ADN y puesto de control de G2. Con el tiempo, puede provocar la acumulación de ADN dañado no reparado hasta que la célula muera.
Además, se informó (BMC Cancer, 2015, 15: 462) que el inhibidor de Wee1 MK1775 y el inhibidor de Chk1/2 AZD7762 se usaron juntos en modelos de xenoinjertos y células de melanoma maligno. Los resultados mostraron que el uso combinado de inhibidores de Wee1 y Chk1/2 podría crear sinergia con el efecto inhibidor de un solo medicamento, reduciendo así la capacidad de proliferación de las células tumorales y activando el mecanismo de apoptosis. La combinación de ambos inhibidores puede inhibir mejor el crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto.
AZD1775 es el primer inhibidor de la quinasa de Wee1 con actividad antitumoral única en un modelo preclínico. Los estudios clínicos de fase I mostraron la eficacia del medicamento único de AZD1775 en pacientes con tumores sólidos con mutaciones BRCA, y el mecanismo de inhibición de la quinasa Wee1 se confirmó mediante biopsia de tumores pareados que encontraron cambios relacionados con la focalización y la respuesta al daño del ADN (J Clin Oncol, 2015, 33 : 3409-3415). En un ensayo clínico de fase I de AZD1775, en el que participaron más de 200 pacientes, se estudió la eficacia de AZD1775 solo o en combinación con gemcitabina, cisplatino o carboplatino en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados, demostrando que AZD1775 solo o en combinación con quimioterapia fue seguro y tolerable a una dosis determinada. De 176 pacientes evaluables, 94 (53%) tuvieron una enfermedad estable como mejor respuesta y 17 (10%) tuvieron una respuesta parcial. Es importante destacar que la tasa de respuesta de AZD1775 en pacientes con la mutación TP53 (n = 19) fue del 21 %, mientras que la de los pacientes con TP53 de tipo silvestre (n = 33) fue del 12 %, lo que muestra un gran potencial para los pacientes con la mutación TP53 (J Clin Oncol, 6 de septiembre de 2016, pii: JCO675991).
El documento WO2012161812 divulga los siguientes compuestos tricíclicos como inhibidores de la quinasa Wee1, en los que X es N o CR1; Y es N o CR2; Z es O, S o NH; R1 y R2 son H o alquilo C1-6; R3 es alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, etc.; R4 es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo, o grupos heterocíclicos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de 5-16 miembros, etc.
El documento WO2005021551 divulga los siguientes compuestos de pirimidina o piridina tetracíclicos como inhibidores de proteína quinasa, en los que X es N o CH; Y es NH, N(CN), O o S; L es una cadena de 4 átomos formada por átomos de C y N; Ra es H, alquilo C1-8, CN, fenilo o bencilo; R1 y R2 son un grupo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros saturado o insaturado independientemente sustituido, o un grupo bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros (incluyendo 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N, O y S, de los cuales los átomos de O y S no existen al mismo tiempo, y los átomos de C en el anillo están sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxígeno) etc.
El documento WO2015092431 A1 divulga pirimidopirimidinonas útiles como inhibidores de la quinasa Wee1.
Resumen de la divulgación
La divulgación proporciona nuevas 8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-onas de acuerdo con la reivindicación 1, como se representa en las Fórmulas I, II y III como inhibidores de quinasa, especialmente inhibidores de la quinasa de Wee1.
La presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 14 que comprenden un compuesto de Fórmula I, II o III en una cantidad eficaz para el tratamiento del cáncer.
En una realización concreta, la composición farmacéutica útil para el tratamiento del cáncer también puede contener uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En una realización concreta, la composición farmacéutica útil para el tratamiento del cáncer también puede contener al menos un medicamento anticancerígeno conocido o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En el presente documento también se describen métodos para la preparación de nuevos compuestos de Fórmulas I, II y III.
Descripción detallada de la divulgación
La divulgación encuentra nuevas 8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-onas como inhibidores de quinasa de acuerdo con la reivindicación 1, especialmente inhibidores de la quinasa Wee1, como se representan en las Fórmulas I, II y III.
Debe entenderse que las características de las realizaciones descritas en el presente documento se pueden combinar arbitrariamente para formar la solución técnica de esta divulgación; las definiciones de cada grupo en este documento se aplicarán a cualquiera de las realizaciones descritas en este documento. Por ejemplo, las definiciones de sustituyentes para grupos alquilo en este documento se aplicarán a cualquiera de las realizaciones descritas en este documento a menos que los sustituyentes para grupos alquilo estén claramente definidos en la realización.
Específicamente, los compuestos de la presente divulgación están representados por la Fórmula I:
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
A es N o CR15;
R1 es H; o alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, arilo opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres cualesquiera de los siguientes grupos: halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6;
R2 es un grupo heterocíclico, un arilo o un heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno, dos, tres o cuatro cualesquiera de los siguientes grupos: alquilo C1-C6, acilo C1-C6, un grupo heterocíclico, halo, un grupo oxi, nitro y alquilamino C1-C6, en el que el alquilo C1-C6, el acilo C1-C6, el grupo heterocíclico, el grupo oxi y el alquilamino C1-C6 están opcionalmente sustituidos por 1-4 grupos seleccionados entre los siguientes grupos: alquilo C1-C6, acilo C1-C6, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1-4 de alquilo C1-C6, halo, -NRaRb e hidroxi, en el que Ra y Rb son independientemente H y alquilo C1-C6;
R3-R7 y R15 son independientemente H, halo, amino, alcoxi, alquilo C1-10, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, etilendioxo, hidroxiacilamido o alquiltiol;
en la que el arilo es arilo C6-C14; el heteroarilo es un grupo que tiene 5 a 14 átomos en el anillo, 6, 10 o 14 electrones n compartidos en un arreglo cíclico y que contiene, como átomo del anillo, átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; y el grupo heterocíclico es un sistema de anillo monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente saturado, que consiste en átomos de carbono y uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S;
con la condición de que el compuesto no sea 6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona.
En una o más realizaciones, A es N.
En una o más de las realizaciones anteriores, R1 y R2 son arilo opcionalmente sustituido.
En una o más de las realizaciones anteriores, R3-R7 son cada uno independientemente H, halo o alquilo C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, R15 es H o alquilo C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, los grupos sustituidos en R1 se seleccionan de uno, dos o tres cualesquiera de los siguientes grupos: halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, Ri se selecciona entre: H, alquilo Ci-Cs, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, heteroarilo y arilo que está opcionalmente sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6 y haloalquilo C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, Ri se selecciona entre fenilo que está opcionalmente sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6; en algunas realizaciones, el número de sustituyentes es 2; en algunas realizaciones, al menos un sustituyente está en la posición orto; en algunas realizaciones, al menos un sustituyente es halo; en algunas realizaciones, el número de sustituyentes en el fenilo es 2, ambos están ubicados adyacentes entre sí y en el que al menos uno es halo.
En una o más de las realizaciones anteriores, R1 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo e imidazolilo opcionalmente sustituidos.
En una o más de las realizaciones anteriores, R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8 y alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituidos.
En una o más de las realizaciones anteriores, los grupos sustituidos en R2 se seleccionan entre uno, dos, tres o cuatro cualesquiera de los siguientes grupos: alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, acilo C1-C6 opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, halo, grupo oxi opcionalmente sustituido, nitro y alquilamino C1-C6 opcionalmente sustituido; preferiblemente, los sustituyentes en estos grupos sustituidos pueden ser de 1-4 grupos seleccionados entre los siguientes grupos: alquilo C1-C6, acilo C1-C6, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1-4 de alquilo C1-C6, halo, -NRaRb e hidroxi, en el que Ra y Rb son independientemente H y alquilo C1-C6; preferiblemente, el grupo heterocíclico se selecciona entre piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y 1,4-diazepanilo.
En una o más de las realizaciones anteriores, los grupos sustituidos en R2 se seleccionan entre uno, dos, tres o cuatro cualesquiera de los siguientes grupos: piperazinilo opcionalmente sustituido, piperazinil-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo, 1,4-diazepanilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6, acilo C1-C6, morfolinilo opcionalmente sustituido, morfolinil-alquilo C1-C4, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, hidroxi -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, piperidinilamino opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C6 opcionalmente sustituido, alquil-O-heterocíclico opcionalmente sustituido y nitro; preferiblemente, los sustituyentes en el grupo opcionalmente sustituido pueden ser 1-4 grupos seleccionados entre los siguientes grupos: alquilo C1-C6, acilo C1-C6, halo, -NRaRb y alquilo C1-C6 sustituido por hidroxi, en el que Ra y Rb son independientemente H y alquilo C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, el piperazinilo opcionalmente sustituido es el piperazinilo que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre: alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 y acilo C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, el grupo piperazina tiene al menos un sustituyente en la posición para y, opcionalmente, uno o dos sustituyentes en la posición meta.
En una o más de las realizaciones anteriores, el piperidinilo opcionalmente sustituido es el piperidinilo que puede estar sustituido por 1 grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 y alquilamino C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, el morfolinilo opcionalmente sustituido es el morfolinilo que puede estar sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de alquilo C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, R2 se selecciona entre fenilo, piridilo, piperazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo y 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo.
En una o más de las realizaciones anteriores, R2 se selecciona entre fenilo sustituido por piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido, fenilo sustituido por piridinilo que puede estar opcionalmente sustituido y tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6 o halo.
En una o más de las realizaciones anteriores, el piperazinilo está opcionalmente sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 y acilo C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, el piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1 grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 y alquilamino C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-C6 y halo, preferiblemente ambos H.
En una o más de las realizaciones anteriores, R6 y R7 son independientemente H, alquilo C1-C6 y halo, preferiblemente ambos H.
Un grupo de compuestos preferidos de la presente divulgación está representado por la Fórmula II:
o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que:
R3-R7 se definen como en la Fórmula I;
An es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y
Ar2 es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una o más de las realizaciones anteriores, R3-R7 son H.
En una o más de las realizaciones anteriores, An y Ar2 son arilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido.
En una o más de las realizaciones anteriores, los sustituyentes en An se seleccionan entre uno, dos o tres cualesquiera grupos de los siguientes grupos: halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6; en algunas realizaciones, el número de sustituyentes es 2; en algunas realizaciones, al menos un sustituyente está en la posición orto; en algunas realizaciones, al menos un sustituyente es halo; en algunas realizaciones, el número de sustituyentes en el fenilo es 2, ambos están ubicados adyacentes entre sí y en el que al menos uno es halo.
En una o más de las realizaciones anteriores, An se selecciona entre heteroarilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, An se selecciona entre fenilo que está opcionalmente sustituido por 1 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6. Preferiblemente, en estas realizaciones, el número de sustituyentes es 2; más preferiblemente, al menos un sustituyente está en la posición orto; más preferiblemente, al menos un sustituyente es halo.
En una o más de las realizaciones anteriores, An se selecciona entre piridilo, pirimidilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo e imidazolilo opcionalmente sustituidos.
En una o más de las realizaciones anteriores, los sustituyentes en Ar2 se seleccionan de uno, dos o tres grupos cualesquiera de los siguientes grupos: alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, acilo C1-C6 opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, halo, grupo oxi opcionalmente sustituido, nitro y alquilamino C1-C6 opcionalmente sustituido; preferiblemente, los sustituyentes en los grupos que pueden estar opcionalmente sustituidos pueden ser 1-4 grupos seleccionados entre los siguientes grupos: alquilo C1-C6, acilo C1-C6, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1-4 alquilo C1-C6, halo, -NRaRb e hidroxi, en el que Ra y Rb son cada uno independientemente H y alquilo C1-C6; preferiblemente, el grupo heterocíclico se selecciona entre piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y 1,4-diazepanilo.
En una o más de las realizaciones anteriores, los sustituyentes en Ar2 se seleccionan entre uno, dos, tres o cuatro grupos cualesquiera de los siguientes grupos: piperazinilo opcionalmente sustituido, piperazinil-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo, 1,4-diazepanilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6, acilo C1-C6, morfolinilo opcionalmente sustituido, morfolinil-alquilo C1-C4, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, hidroxi alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, piperidinilamino opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C6 opcionalmente sustituido, alquil-O-heterocíclico opcionalmente sustituido y nitro; preferiblemente, los sustituyentes en el grupo opcionalmente sustituido pueden ser 1-4 grupos seleccionados entre los siguientes grupos: alquilo C1-C6, acilo C1-C6, halo, -NRaRb y alquilo C1-C6 sustituido por hidroxi, en el que Ra y Rb son cada uno independientemente H y alquilo C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, el piperazinilo opcionalmente sustituido es el piperazinilo que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 grupos seleccionados entre: alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 y acilo C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, el piperazinilo tiene al menos un sustituyente en la posición para y, opcionalmente, uno o dos sustituyentes en la posición meta.
En una o más de las realizaciones anteriores, el piperidinilo opcionalmente sustituido es el piperidinilo que puede estar sustituido por 1 grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 y alquilamino C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, el morfolinilo opcionalmente sustituido es el morfolinilo que puede estar sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, Ar2 se selecciona entre fenilo, piridilo, piperazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo y 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a] pirazin-2-ilo.
En una o más de las realizaciones anteriores, Ar2 se selecciona entre fenilo sustituido por piperazinilo que puede estar opcionalmente sustituido, fenilo sustituido por piridinilo que puede estar opcionalmente sustituido y tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6 o halo.
En una o más de las realizaciones anteriores, el piperazinilo está opcionalmente sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 y acilo C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, el piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1 grupo seleccionado entre alquilo C1-C6 y alquilamino C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, R4 y R5 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 y halo, preferiblemente ambos H.
En una o más de las realizaciones anteriores, R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 y halo, preferiblemente ambos H.
En una o más de las realizaciones anteriores, R1 o Ar1 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, tiazolilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirimidilo, piridilo; y fenilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4.
En una o más de las realizaciones anteriores, R1 o Ar1 se selecciona entre H,
En una o más de las realizaciones anteriores, R2 o Ar2 se selecciona entre
�
en el que Rs es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, preferiblemente H, flúor, cloro, bromo, metilo y trifluorometilo; R9 es independientemente halo, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, preferiblemente flúor, cloro, metilo y trifluorometilo; R10 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, preferiblemente H, flúor, cloro, metilo y metoxi; R11 es independientemente H, halo y alquilo C1-C4, preferiblemente H, flúor, cloro, bromo y metilo; R12 es independientemente halo y alcoxi C1-C4, preferiblemente cloro y metoxi; R13 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4 sustituido por hidroxi, preferiblemente H, cloro, metilo, metoxi e hidroximetilo; R14 es independientemente H, halo y alquilo C1-C4, preferiblemente H, cloro y metilo.
En una o más de las realizaciones anteriores, los compuestos de Fórmula II tienen las estructuras representadas por la Fórmula III:
en la que,
Ar1 se selecciona entre fenilo sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6; y
Ar2 se selecciona entre
fenilo sustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan entre: halo; nitro; alquilo C1-C6, que está opcionalmente sustituido por un piperazinilo o un morfolinilo, 1-3 hidroxi, 1-5 halo o -NRaRb, y el piperazinilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4; un grupo oxi, que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6 o piperidinilo, y el piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4; amino, del cual un hidrógeno está reemplazado por piperidinilo, y el otro hidrógeno no está reemplazado o sustituido por alquilo C1-C4, o 1 o 2 hidrógenos están sustituidos por alquilo C1-C6, y el piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionado entre alquilo C1-C4, el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido por -NRaRb; piperazinilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 y acilo C1-C6; piperidinilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado entre -NRaRb; 1,4-diazepanilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6; imidazolilo; y morfolinilo opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6;
tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 y halo; 2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, acilo C1-C6 y halo;
piridilo opcionalmente sustituido por un piperazinilo que está opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6; pirazinilo opcionalmente sustituido por un piperazinilo que está opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6; y 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6;
en el que Ra y Rb son cada uno independientemente H y alquilo C1-C6.
En una o más de las realizaciones anteriores, en la Fórmula III,
Ar1 se selecciona entre fenilo sustituido por 2 sustituyentes seleccionados entre halo y alquilo C1-C6; y
Ar2 se selecciona entre
fenilo sustituido, del cual los sustituyentes se seleccionan entre: halo, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, NRaRb-alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 sustituido por piperazinilo que está opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C4, piperidinilo-O- opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C4, NRaRb-alcoxi C1-C6, NRaRb-alquilo C1-C6-NRa-, piperazinilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionado entre alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 y acilo C1-C6, piperidinilo sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre alquilo C1-C6 y - NRaRb, 1,4-diazepan-1-ilo opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6 y morfolinilo opcionalmente sustituidos por 1-3 alquilo C1-C6; tetrahidroisoquinolinilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 y halo; 2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, acilo C1-C4 y halo; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo sustituido por 1-3 alquilo C1-C6; en el que Ra y Rb son independientemente H y alquilo C1-C4.
En una o más de las realizaciones anteriores, en la Fórmula III, An es fenilo disustituido sustituido por sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 en dos posiciones meta, preferiblemente, al menos uno de los dos sustituyentes es halo; Ar2 es fenilo sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes, y los sustituyentes se seleccionan entre halo, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, NRaRb-alquilo C1-C6, -alquilo C1-C4 sustituido por piperazinilo opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C4, piperidinil-O- opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C4, NRaRb-alcoxi C1-C6, NRaRb-alquilo C1-C6-NRa-, piperazinilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6, piperidinilo sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre alquilo C1-C6 y -NRaRb, 1,4-diazepan-1-ilo opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6 y morfolinilo opcionalmente sustituidos por 1-3 alquilo C1-C6; tetrahidroisoquinolinilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 y halo; y 2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo sustituido por 1 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, acilo C1-C4 y halo; en el que Ra y Rb son independientemente H y alquilo C1-C4.
En una o más de las realizaciones anteriores, en la Fórmula III,
preferiblemente, Ar1 es
más preferentemente, An es
preferiblemente, Ar2 es
en el que Rs es independientemente H, flúor, cloro, bromo, metilo y trifluorometilo; Rg es independientemente H, flúor, cloro, bromo, metilo y trifluorometilo; Río es independientemente H, flúor, cloro, bromo, metilo y metoxi; R11 es independientemente H, flúor, cloro, bromo, metilo y trifluorometilo; R12 es independientemente cloro, flúor, bromo, metilo y metoxi; R13 es independientemente H, cloro, metilo, metoxi e hidroximetilo; R14 es independientemente H, cloro, bromo y metilo;
más preferentemente, Ar2 es
en el que Rs es independientemente H, flúor, cloro, bromo y metilo; Rg es independientemente H, cloro y metilo; R10 es independientemente H, cloro, metilo y metoxi; R11 es independientemente H, flúor, cloro, bromo y metilo; R12 es independientemente H, cloro, metilo y metoxi; R14 es independientemente H, cloro y metilo.
Los compuestos no incluyen el compuesto del Ejemplo 83; en algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I no incluyen compuestos de los cuales R1 es fenilo sustituido por dos metilo o dos alquilo en la posición orto, R2 es fenilo monosustituido por piperazinilo que está sustituido por metilo o alquilo, R3-R7 son H.
En una o más de las realizaciones anteriores, los compuestos preferidos de Fórmula I incluyen, sin limitación:
6-(2-Clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 1);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-S,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5 (6H)-ona (Ejemplo 2);
4-(2-Clorofenil)-8-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-2,4-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1H)-ona (Ejemplo 3);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 4);
6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-S,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H) -ona (Ejemplo 5);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)amino)-S,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 6);
2-((4-(4-Acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5 (6H)-ona (Ejemplo 7);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-S,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 8);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 9);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo)amino)-8,9-dihidro imidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 10);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2'-acetil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo)amino)-8,9-dihidro imidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 11);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 12);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 13);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-il)amino)-8,9-dihidroimidazo [1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 14);
6-(2,6-Dimetilfenil)-2-((2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 15);
6-(2,6-Dimetilfenil)-2-((2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 16);
6-(2,6-Dimetilfenil)-2-((2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-il)amino)-8,9-dihidroimidazo [1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 17);
6-isopropil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 18);
6-(Tert-butil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 19);
6-Ciclopropil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 20);
6-Ciclohexil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 21);
6-Alil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 22); 2-((4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-(tiofen-2-il)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 23);
6-(Furan-2-il)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 24);
2-((4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-(1H-pirrol-2-il)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 25);
6-(IH-Imidazol-5-il)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 26);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8,8-dimetil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 27);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8,8-dimetil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dmidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 28);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 32);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(morfolinometil)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 33);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 34);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 35);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 36);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 37);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 38);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 39);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 40);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-trifluorometil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 41);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 42);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 43);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 44);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 45);
6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 46);
2-((3-Cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 47)
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 48);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-trifluorometil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 49);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 50);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 51);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-3-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 52);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-3-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo [1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 53);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 54);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitrofenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 55);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 56);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 57);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2'-isopropil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 58);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 59);
6-(2,6-Difluorofenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 60);
6-(2-Fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 61);
6-(2-Fluoro-6-metilfenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 62);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 63);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 64);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 65);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 66);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 67);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2-trifluorometil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 68);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 69);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 70);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 71);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 72);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 73);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-trifluorometil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 74);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 75);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-3-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 76);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 77);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-3-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 78);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 79);
6-(2-Cloro-6-(trifluorometil)fenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a ]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 80);
6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 81);
6-(2-Cloro-6-metoxifenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 82);
6-(2,6-Dimetilfenil)-2-((4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 84);
6-(4-Clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 85);
6-(3-Clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 86);
6-(2,4-Diclorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 87);
6-(2-Cloro-4-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5 (6H)-ona (Ejemplo 88);
6-(2-Cloro-3-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5 (6H)-ona (Ejemplo 89);
6-(2,5-Diclorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 90);
6-(2,3-Diclorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 91);
6-(Pirimidin-2-il)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 92);
2-((4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 93); 6-Ciclobutil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 94);
6-Ciclopentil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 95);
6-Fenil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 96);
6-(Piridin-2-il)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 97);
6-(Piridin-3-il)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 98);
6-(Piridin-4-il)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 99);
6-(2,6-Difluorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 100);
6-(2,6-Difluorofenil)-2-((3,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 101);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(1H-imidazol-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 102);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 103);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 104);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5 (6H)-ona (Ejemplo 105);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(3-(dimetilamino)propoxi)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 106);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 107);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 108);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 109);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 110);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 111);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 112);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 113);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5 (6H)-ona (Ejemplo 114);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 115);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-fluorofenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 116);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 117);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-bromo-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 118);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 119);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-fluoro-5-metil-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 120);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 121);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3,5-dicloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 122);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-fluoro-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2- a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 123);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-fluoro-5-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 124);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-cloro-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 125);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-cloro-5-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 126);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-bromo-5-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 127);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 128);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-metoxi-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 129);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((5-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 130);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2,5-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 131);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((5-cloro-2,4,4-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolm-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 132);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2,4,4,5-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 133);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((5'-cloro-2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-il)amino)-8,9-dihidro imidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 134);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2',5'-dimetil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo)amino)-8,9-dihidro imidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 135);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3,5-dicloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 136);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-cloro-5-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 137);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 138);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 139);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-bromo-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 140);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 141);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3,5-dicloro-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 142);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-fluoro-5-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 143);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-5-metoxifenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 144);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 145);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5, 4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 146);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-cloro-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 147);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-fluoro-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 148);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-fluoro-5-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 149);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3,5-dicloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 150);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-cloro-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 151);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 152);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-cloro-5-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 153);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-bromo-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 154);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-bromo-5-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 155);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-bromo-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 156);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-bromo-5-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 157);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 158);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-metoxi-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 159);
6-(2-Bromo-6-clorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-fluoro-5-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 160);
6-(2-Bromo-6-clorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 161);
6-(2-bromo-6-clorofenil)-2-((3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 162);
6-(2-Bromo-6-clorofenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 163);
6-(2-Bromo-6-clorofenil)-2-((3,5-dicloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 164);
6-(2-Bromo-6-clorofenil)-2-((3-fluoro-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 165);
6-(2-bromo-6-clorofenil)-2-((3-cloro-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 166);
6-(2-bromo-6-clorofenil)-2-((3-bromo-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 167);
6-(2-fluor-6-metilfenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 168);
6-(2-fluoro-6-metilfenil)-2-((3,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 169);
6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-fluoro-5-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 170);
6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 171);
6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-((3,5-dicloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 172);
6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-((3-cloro-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 173);
6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-((3,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 174);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 175);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-cloro-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 176);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-metil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 177);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-metoxi-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 178);
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-(hidroximetil)-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 179);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-(hidroximetil)-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 180);
6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-(hidroximetil)-4-(metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 181);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 182);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-morfolinofenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 183);
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-((metilamino)metil)-4-morfolinofenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 184);
6-(2-Bromo-6-clorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 185);
Diclorhidrato de 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5, 4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 186);
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
El término "alquilo", tal como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena tanto lineal como ramificada de hasta diez carbonos. Los grupos alquilo útiles incluyen grupos alquilo C1-10 de cadena lineal y ramificada, más preferiblemente grupos alquilo C1-6. En algunas realizaciones, alquilo es alquilo C1-4. Los grupos alquilo C1-10 típicos incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tertbutilo, 3-pentilo, hexilo y octilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquenilo", tal como se emplea en el presente documento, significa un radical de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada a ello, incluyendo al menos un doble enlace entre dos de los átomos de carbono en la cadena; se prefiere alquenilo C2-C6. Los grupos alquenilo típicos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo y 2-butenilo.
El término "alquinilo" se usa en el presente documento para significar un radical de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada al mismo, en el que hay al menos un triple enlace entre dos de los átomos de carbono en la cadena; se prefiere alquinilo C2-C6. Los grupos alquinilo típicos incluyen etinilo, 1 -propinilo, 1 -metil-2-propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo y 2-butinilo.
Los grupos alcoxi útiles incluyen oxígeno sustituido por grupos alquilo C1-10, preferiblemente alquilo C1-C6 o alquilo C1-C4, mencionados anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, etc. El alquilo en el grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido. Los sustituyentes alcoxi incluyen, sin limitación, halo, morfolino, amino, incluidos alquilamino y dialquilamino, y carboxi, incluidos sus ésteres.
Los grupos alquiltio útiles incluyen azufre sustituido por grupos alquilo C1-10, preferiblemente alquilo C1-C6, mencionados anteriormente. El alquilo en el grupo alquiltio puede estar opcionalmente sustituido. También se incluyen los sulfóxidos y sulfonas de dichos grupos alquiltio.
Los grupos amino útiles y amino opcionalmente sustituidos incluyen -NH2, -NHR' y -NR'R", en los que R' y R" son alquilo C1-10, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o amino opcionalmente sustituido; o R' y R" se combinan con N para formar una estructura de anillo heterocíclico de 5-8 miembros, tal como una piperidina; o R' y R" se combinan con el N y un átomo adicional de N u O para formar un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, tal como una piperazina. El anillo alquilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos.
Excepto que se indique lo contrario, los grupos como se describen en el presente documento, tales como los grupos alquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, carbonilo, carbocíclicos y heterocíclicos, los grupos arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo y heteroarilo y heteroarilalquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (tales como 1, 2, 3 o 4) sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, carboxilo, amino, nitro, ciano, acilamino C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, alquiltio, alquilo C1-C6, acilo C1-C6, arilo C6-C10, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aril C6-C10 - alquenilo (C2-C6), aril C6-C10 - alquinilo (C2-C6), heterocíclico y heteroarilo saturado e insaturado, metilendioxi, haloalquilo C1-C6, aril C6-C10 - alquilo (C1-C6), hidroxialquilo C1-C6, ureido, tiol, azido, carbonilo, di(alquil C1-10)amino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo y alquilsulfiniilo, y similares. El propio sustituyente también puede estar opcionalmente sustituido.
Excepto que se indique lo contrario, cuando están sustituidos, preferiblemente, los sustituyentes en los grupos alquilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, carbonilo, carbocíclico y heterocíclico pueden ser uno o más (tal como 1, 2, 3 o 4) grupos seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, carboxilo, amino, nitro, ciano, acilamino C1-C6, acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, alquiltio, arilo C6-C10, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aril C6-C10 - alquenilo (C2-C6), aril C6-C10 - alquinilo (C2-C6), heterocíclico y heteroarilo saturado e insaturado.
Excepto que se indique lo contrario, cuando están sustituidos, los sustituyentes en los grupos arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden ser uno o más (tales como 1, 2, 3 o 4) grupos seleccionados del grupo que consiste en halo, metilendioxi, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aril C6-C10 - alquilo (C1-C6), aril C6-C10 - (alquenilo C2-C6), aril C6-C10 - alquinilo (C2-C6), hidroxialquilo C1-C6, nitro, amino, ureido, ciano, acilamino C1-C6, hidroxi, tiol, aciloxi C1-C6, azido, alcoxi C1-C6, carbonilo, carboxi, di(alquil C1-C1o)amino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo y alquilsulfiniilo.
Debe entenderse que en cada realización, cuando el sustituyente es heterocíclico, arilo o heteroarilo, el número de sustituyentes heterocíclicos, arilo o heteroarilo es normalmente 1.
El término "arilo", tal como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen de 6 a 14 carbonos en la porción del anillo.
Los grupos arilo son arilo C6-C14, preferiblemente arilo C6-C10. Los grupos arilo C6-C14 típicos incluyen grupos fenilo, naftilo, fenantrenilo, antracenilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo.
El término "carbociclo", tal como se emplea en el presente documento, incluye cicloalquilo y grupos carbocíclicos parcialmente saturados. Grupos cicloalquilo útiles son cicloalquilo C3-C8. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los grupos carbocíclicos saturados o parcialmente saturados útiles son grupos cicloalquilo como se describió anteriormente, así como grupos cicloalquenilo, tales como ciclopentenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
Los grupos halo o halógeno útiles incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilalquilo" se usa en el presente documento para referirse a cualquiera de los grupos alquilo C1-C10 mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos arilo C6-C14 mencionados anteriormente. Preferiblemente el grupo arilalquilo es bencilo, fenetilo o naftilmetilo.
El término "arilalquenilo" se usa en el presente documento para referirse a cualquiera de los grupos alquenilo C2-C10 mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos arilo C6-C14 mencionados anteriormente.
El término "arilalquinilo" se usa en el presente documento para referirse a cualquiera de los grupos alquinilo C2-C10 mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos arilo C6-C14 mencionados anteriormente.
El término "ariloxi" se usa en el presente documento para referirse a oxígeno sustituido por uno de los grupos arilo C6-C14 mencionados anteriormente, que puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos ariloxi útiles incluyen fenoxi y 4-metilfenoxi.
El término "arilalcoxi" se usa en el presente documento para referirse a cualquiera de los grupos alcoxi C1-C10 mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos arilo mencionados anteriormente, que pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos arilalcoxi útiles incluyen benciloxi y fenetiloxi.
Los grupos haloalquilo útiles incluyen alquilo C1-C10, o preferiblemente alquilo C1-C6 sustituido por uno o más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1 -difluoroetilo, clorometilo, clorofluorometilo y triclorometilo.
Los grupos acilamino (acilamido) útiles son cualquier acilo (alcanoílo) C1-C6 unido a un nitrógeno amino, por ejemplo, acetamido, cloroacetamido, propionamido, butanoilamido, pentanoilamido y hexanoilamido, así como grupos acilamino C1-C6 sustituidos con arilo, por ejemplo, benzoilamido y pentafluorobenzoilamido. El acilo útil incluye acilo C1-C6, tal como acetilo.
Los grupos aciloxi útiles son cualquier acilo (alcanoílo) C1-C6 unido a un grupo oxi (-O-), por ejemplo, formiloxi, acetoxi, propionoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi y hexanoiloxi.
El término heterociclo (grupo heterocíclico) se usa en el presente documento para referirse a un sistema de anillos monocíclico de 3-7 miembros, o bicíclico de 7-10 miembros, saturado o parcialmente saturado, que consta de átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, el nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El término también incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está fusionado a un anillo de benceno. El anillo heterocíclico del heterociclo puede sustituirse en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable.
Los grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados útiles incluyen tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,4-diazepanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'isoquinolin]-7'-ilo y 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, grupos tetronoílo y tetramoílo, que están opcionalmente sustituidos.
El término "heteroarilo", tal como se emplea en el presente documento, se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo; 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica; y que contiene, como átomo del anillo, átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los grupos heteroarilo útiles incluyen tienilo (tiofenilo), benzo[d]isotiazol-3-ilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo (furanilo), piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo (piridinilo, incluyendo sin limitación 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo), pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalzinilo, naftiridinilo, quinozalinilo, cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acrindinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, 1,4-dihidroquinoxalin-2,3-diona, 7-aminoisocumarina, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, benzoisoxazolilo tales como 1,2-benzoisoxazol-3-ilo, bencimidazolilo, 2-oxindolilo, tiadiazolilo y 2-oxobencimidazolilo. Cuando el grupo heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno en un anillo, dicho átomo de nitrógeno puede estar en forma de un N-óxido, por ejemplo, un N-óxido de piridilo, un N-óxido de pirazinilo y un N-óxido de pirimidinilo.
El término "heteroariloxi" se usa en el presente documento para referirse a oxígeno sustituido por uno de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente, que pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos heteroariloxi útiles incluyen piridiloxi, piraziniloxi, pirroliloxi, pirazoliloxi, imidazoliloxi y tiofeniloxi.
El término "heteroarilalcoxi" se usa en el presente documento para referirse a cualquiera de los grupos alcoxi C1-C10 mencionados anteriormente sustituidos por cualquiera de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente, que pueden estar opcionalmente sustituidos.
Algunos de los compuestos de la presente divulgación pueden existir como estereoisómeros que incluyen isómeros ópticos. La divulgación incluye todos los estereoisómeros y tanto las mezclas racémicas de dichos estereoisómeros como también los enantiómeros individuales que pueden separarse de acuerdo con métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato y oxalato; y sales de bases inorgánicas y orgánicas con bases, tales como hidróxido de sodio, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS, trometano) y N-metilglucamina.
Los ejemplos de profármacos de los compuestos de la divulgación incluyen compuestos que contienen ésteres simples de compuestos que contienen ácido carboxílico (por ejemplo, los obtenidos por condensación con un alcohol C1-4 de acuerdo con métodos conocidos en la técnica); ésteres de compuestos que contienen hidroxi (por ejemplo, los obtenidos por condensación con un ácido carboxílico C1-4, ácido dioico C3-6 o anhídrido del mismo, tal como anhídrido succínico y fumárico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica); iminas de compuestos que contienen amino (por ejemplo, las obtenidas por condensación con un aldehído o cetona C1-4 de acuerdo con métodos conocidos en la técnica); carbamato de compuestos que contienen amino, tales como los descritos por Leu, et al., (J. Med. Chem. 42: 3623-3628 (1999)) y Greenwald, et al., (J. Med. Chem. 42: 3657-3667 (1999)); y acetales y cetales de compuestos que contienen alcohol (por ejemplo, los obtenidos por condensación con clorometil metil éter o clorometil etil éter de acuerdo con métodos conocidos en la técnica).
Los compuestos de esta divulgación se pueden preparar usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, o los nuevos métodos de esta divulgación. Específicamente, los compuestos de esta divulgación con Fórmula I se pueden preparar como se ilustra mediante la reacción ejemplar en el Esquema 1. La reacción de N-tert-butoxicarbonil-1,2-etilendiamina e isocianatobenceno sustituido, tal como 1-cloro-2-isocianatobenceno en éter dietílico a ta produjo (2-(3-(2-clorofenil)ureido)etil)carbamato de tert-butilo. La reacción de (2-(3-(2-clorofenil)ureido)etil)carbamato de tertbutilo y solución de dioxano de ácido clorhídrico en diclorometano (DCM) a ta produjo clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-3-(2-clorofenil)urea. El tratamiento térmico del clorhidrato de urea, 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo y diisopropiletilamina (DIPEA) en acetonitrilo (MeCN) produjo 4-((2-(3-(2-clorofenil)ureido)etil)amino)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo. La reacción de calentamiento de 4-((2-(3-(2-clorofenil)ureido)etil)amino)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo en POCb produjo 6-(2-clorofenil)-2-(metiltio)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona. La reacción de 6-(2-clorofenil)-2-(metiltio)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona y ácido metacloroperbenzoico en cloroformo a ta produjo 6-(2-clorofenil)-2-(metilsulfonil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona. El tratamiento térmico de la cetona y 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en i-PrOH produjo el compuesto objetivo 6-(2-clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona.
Esquema 1
Se pueden preparar de manera similar otros compuestos relacionados. Por ejemplo, la sustitución de 1-cloro-2-isocianatobenceno por 1-cloro-3-fluoro-2-isocianatobenceno produjo el compuesto objetivo 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin)-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona. La sustitución de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina por 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)anilina produjo el compuesto objetivo 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona. La sustitución de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina por 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina produjo el compuesto objetivo 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-((2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona. La sustitución de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina por 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina produjo el compuesto objetivo 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona.
Los compuestos de esta divulgación se pueden preparar como se ilustra mediante la reacción ejemplar en el Esquema 2. Reacción de calentamiento de 1-(2-aminoetil)-3-(2-clorofenil)urea, 4,6-dicloronicotinato de metilo y DIPEA en MeCN produjo 6-cloro-4-((2-(3-(2-clorofenil)ureido)etil)amino)nicotinato de metilo. El tratamiento de 6-cloro-4-((2-(3-(2-clorofenil)ureido)etil)amino)nicotinato de metilo en POCl3 bajo calentamiento produjo 8-cloro-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4H)-ona. El acoplamiento de 8-cloro-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4H)-ona con 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en presencia de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2(dba)3), 2-diciclohexilfosfino-2,4,6-triisopropilbifenilo y K3PO4 en la mezcla de t-BuOH y H2O bajo calentamiento produjo el compuesto objetivo 4-(2-clorofenil)-8-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-1,2-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4H)-ona.
Esquema 2
Los compuestos de esta divulgación se pueden preparar como se ilustra mediante la reacción ejemplar en el Esquema 3. Utilizar un método similar al mostrado en el Esquema 1 puede producir 2-(metilsulfonil)-6-(2,6-diclorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona. El acoplamiento de 2-(metilsulfonil)-6-(2,6-diclorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona con 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en presencia de ácido trifluoroacético en MeCN a ta produjo el compuesto objetivo 6-(2,6-diclorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona.
Esquema 3
Se pueden preparar de manera similar otros compuestos relacionados. Por ejemplo, la sustitución de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina por 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina produjo el compuesto objetivo 2-((2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-6-(2,6-diclorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin - 5(6H)-ona. La sustitución de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina por 4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)anilina produjo el compuesto objetivo 2-((4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-(2,6-diclorofenil)-8,9-dihidroimidazo [1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona. La sustitución de 2-(metilsulfonil)-6-(2,6-diclorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona por 2-metilsulfonil-6-(2-cloro-4-fluorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona produjo el compuesto objetivo 2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-(2-cloro-4-fluorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5 (6H)-ona. La sustitución de 2-(metilsulfonil)-6-(2,6-diclorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona por 2-metilsulfonil-6-isopropil-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona produjo el compuesto objetivo 6-isopropil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona. La sustitución de 2-(metilsulfonil)-6-(2,6-diclorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona por 2-metilsulfonil-6-(pirimidin-2-il)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona produjo el compuesto objetivo 2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-(pirimidin-2-il)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona. La sustitución de 2-(metilsulfonil)-6-(2,6-diclorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona por 2-metilsulfinil-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8,8-dimetil-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona produjo el compuesto objetivo 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,8-dimetil-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona. La sustitución de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina por 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina produjo el compuesto objetivo 6-(2,6-diclorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5 (6H)-ona.
Un aspecto importante de la presente divulgación es el descubrimiento de que los compuestos que tienen la Fórmula I (incluidos los compuestos de Fórmula II o III) son inhibidores de quinasa, especialmente inhibidores de quinasa Wee1. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con Wee1, tales como el cáncer.
El tratamiento puede incluir un método terapéutico que comprende administrar a un mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho método terapéutico es útil para el tratamiento de enfermedades relacionadas con quinasa, especialmente quinasa Wee1, tal como el cáncer. Dichas enfermedades que pueden tratarse o prevenirse mediante el método o la composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otras, cáncer de hígado, melanoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de pulmón, tumor de Wilms, carcinoma de cuello uterino, carcinoma testicular, sarcoma de tejidos blandos, macroglobulinemia primaria, carcinoma de vejiga, leucemia granulocítica crónica, carcinoma cerebral primario, melanoma maligno, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de estómago, carcinoma de colon, insulinoma de páncreas maligno, carcinoma carcinoide maligno, coriocarcinoma, micosis fungoide, carcinoma de cabeza y cuello, sarcoma osteogénico, carcinoma de páncreas, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células pilosas, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma de esófago, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, carcinoma de células renales, carcinoma de endometrio, policitemia vera, trombocitosis esencial, carcinoma de corteza suprarrenal, cáncer de piel y carcinoma de próstata.
Los compuestos de la presente divulgación también son útiles para el tratamiento o prevención de otras enfermedades debido a la actividad anormal de la quinasa, especialmente de Wee1, tales como enfermedades o afecciones neurológicas o neuropsiquiátricas, tales como depresión.
En la práctica de los métodos terapéuticos, se administran a un individuo que presenta los síntomas de uno o más de estos trastornos cantidades de composiciones que contienen concentraciones terapéuticamente eficaces de los compuestos de Fórmula I, II o III formulados para aplicación oral, intravenosa, local o tópica, para el tratamiento de cáncer y otras enfermedades. Las cantidades son eficaces para mejorar o eliminar uno o más síntomas de los trastornos. Una cantidad eficaz de un compuesto para tratar una enfermedad particular es una cantidad que es suficiente para mejorar, o de alguna manera reducir, los síntomas asociados con la enfermedad. Dicha cantidad puede administrarse como una dosis única o puede administrarse de acuerdo con un régimen eficaz. La cantidad puede curar la enfermedad, pero normalmente, se administra para mejorar los síntomas de la enfermedad. Normalmente, se requiere una administración repetida para lograr la mejora deseada del síntoma.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, II o III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que funciona como inhibidor de quinasa, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la presente divulgación se dirige a una composición eficaz para tratar el cáncer que comprende un compuesto de Fórmula I, II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que funciona como un inhibidor de quinasa, en combinación con al menos un agente anticancerígeno conocido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, el compuesto del presente documento se puede combinar con otros medicamentos anticancerígenos relacionados con el mecanismo de daño y reparación del ADN, incluidos los inhibidores de PARP Olaparib, Niraprib, Rucaparib y Talazoparib; inhibidores de HDAC Volinota, Romididesina, Papiseta y Bailesta; etcétera. Y el compuesto de este documento se puede combinar con otros medicamentos anticancerígenos relacionados con los sitios de detección de división celular, incluidos inhibidores de Chk1/2, inhibidores de CDK4/6 tales como Paposinib, inhibidores de ATM/ATR, etc. Otros ejemplos de agentes anticancerígenos conocidos que pueden usarse para terapia combinada incluyen, entre otros, agentes alquilantes, tales como busulfano, melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, bendamustina, cisplatino, mitomicina C, bleomicina y carboplatino; inhibidores de la topoisomerasa I, tales como camptotecina, irinotecano y topotecano; inhibidores de la topoisomerasa II, tales como doxorrubicina, epirrubicina, aclarrubicina, mitoxantrona, eliptinio y etopósido; antimetabolitos de ARN/ADN, tales como 5-azacitidina, gemcitabina, 5-fluorouracilo y metotrexato; antimetabolitos de ADN, tales como 5-fluoro-2'-desoxiuridina, fludarabina, nelarrabina, ara-C, pralatrexato, pemetrexed, hidroxiurea y tioguanina; agentes antimitóticos, tales como colchicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, ixabepilona, cabazitaxel y docetaxel; anticuerpos tales como campath, panitumumab, metazotuzumab, navuzumab, pymzumab, remoluzumab, bevacizumab, partuzumab, trastuzumab, cetuximab, obinutuzumab, olfactuzumab, rituximab, alemtuzumab, tiemuzumab, toximab, bentuximab, daremuzumab, errotuzumab, T-DM1, ofatumumab, dinutuximab, blinatumomab, ipilimma, avastina, trastuzumab y rituximab; inhibidores de quinasa como imatinib, gefitinib, erlotinib, osimertinib, afatinib, ceritinib, aletinib, crizotinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, regorafenib, vemurafenib, dabrafenib, aflibercept, sunitinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, pratinib, ibrutinib, cabozatinib, lenvatinib, vandetanib, trametinib, cobimetinib, axitinib, temsirolimus, idelalisib, pazopanib, temsirolimus y everolimus. Otros agentes anticancerígenos conocidos que pueden usarse para terapia combinada incluyen tamoxifeno, letrozol, fulvestrant, mitoguazona, octreotida, ácido retinoico, trióxido de arsénico, ácido zoledrónico, bortezomib, carfazomida, ixazomib, erivedge, sonidegib, denosumab, talidomida, lenalidomida, venetoclax, aldesleucina (interleucina-2 humana recombinante) y sipueucel-T (vacuna terapéutica contra el cáncer de próstata).
Al practicar los métodos de la presente divulgación, el compuesto de la divulgación se puede administrar junto con al menos un agente anticancerígeno conocido como parte de una composición farmacéutica unitaria. Alternativamente, el compuesto de la divulgación se puede administrar aparte de al menos un agente anticancerígeno conocido. En una realización, el compuesto de la divulgación y al menos un agente anticancerígeno conocido se administran sustancialmente simultáneamente, es decir, los compuestos se administran al mismo tiempo o uno después del otro, siempre que los compuestos alcancen niveles terapéuticos en la sangre al mismo tiempo. En otra realización, el compuesto de la divulgación y al menos un agente anticancerígeno conocido se administran de acuerdo con su programa de dosis individual, siempre que los compuestos alcancen niveles terapéuticos en la sangre.
Otra realización de la presente divulgación se dirige a una composición eficaz para inhibir la neoplasia que comprende un bioconjugado de un compuesto descrito en el presente documento, que funciona como un inhibidor de quinasa, en bioconjugación con al menos un anticuerpo terapéuticamente útil conocido, tal como trastuzumab o rituximab, factores de crecimiento, tales como DGF, NGF; citocinas, tales como IL-2, IL-4 o cualquier molécula que se una a la superficie celular. Los anticuerpos y otras moléculas administrarán un compuesto descrito en el presente documento a sus objetivos y lo convertirán en un agente anticancerígeno eficaz. Los bioconjugados también podrían potenciar el efecto anticancerígeno de los anticuerpos terapéuticamente útiles, como trastuzumab o rituximab.
De manera similar, otra realización de la presente divulgación se dirige a una composición eficaz para inhibir la neoplasia que comprende un compuesto de Fórmula I, II o III, o su sal farmacéuticamente aceptable, que funciona como un inhibidor de quinasa, en combinación con radioterapia. En esta realización, el compuesto de la divulgación se puede administrar al mismo tiempo que se administra la radioterapia o en un momento diferente.
Aún otra realización de la presente divulgación se dirige a una composición eficaz para el tratamiento posquirúrgico del cáncer, que comprende un compuesto de Fórmula I, II o III, o su sal farmacéuticamente aceptable, que funciona como un inhibidor de quinasa. La divulgación también se refiere a un método para tratar el cáncer extirpando quirúrgicamente el tumor y luego tratando al mamífero con una de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de esta divulgación incluyen todas las composiciones en las que los compuestos de la presente divulgación están contenidos en una cantidad que es eficaz para lograr el propósito previsto. Si bien las necesidades individuales varían, la determinación de rangos óptimos de cantidades eficaces de cada componente está dentro de los conocimientos de la técnica. Normalmente, los compuestos se pueden administrar a mamíferos, por vía oral en una dosis de aproximadamente 0.0025 a 50 mg/kg de peso corporal, por día, o una cantidad equivalente de su sal farmacéuticamente aceptable, a un mamífero que está siendo tratado. Preferiblemente, se administran por vía oral de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Si también se administra un agente anticancerígeno conocido, se administra en una cantidad que sea eficaz para lograr el objetivo previsto. Las cantidades óptimas de dichos agentes anticancerígenos conocidos eficaces para el cáncer son bien conocidas por los expertos en la técnica.
La dosis oral unitaria puede comprender de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg del compuesto de la divulgación. La dosis unitaria se puede administrar una o más veces al día, como uno o más comprimidos, conteniendo cada uno de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg, convenientemente aproximadamente 0.25 a 10 mg del compuesto o sus solvatos.
En una formulación tópica, el compuesto puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0.01 a 100 mg por gramo de vehículo.
Además de administrar el compuesto como una sustancia química cruda, los compuestos de la divulgación se pueden administrar como parte de una preparación farmacéutica que contiene vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Preferiblemente, las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones que pueden administrarse por vía oral y que pueden usarse para el tipo de administración preferido, tales como tabletas, grageas y cápsulas, así como soluciones adecuadas para la administración por inyección o por vía oral, contienen aproximadamente 0.01 a 99 por ciento, preferiblemente de aproximadamente 0.25 a 75 por ciento de compuesto(s) activo(s), junto con el excipiente.
También se incluyen dentro del alcance de la presente divulgación las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de la presente divulgación. Las sales de adición de ácido se forman mezclando una solución de los compuestos de la presente divulgación con una solución de un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico y similares. Las sales de adición de bases se forman mezclando una solución de los compuestos de la presente divulgación con una solución de una base no tóxica farmacéuticamente aceptable, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS), N-metil-glucamina y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación se pueden administrar a cualquier mamífero, siempre que pueda experimentar los efectos terapéuticos de los compuestos de la divulgación. Los más destacados entre dichos mamíferos son los humanos y los animales veterinarios, aunque la descripción no pretende ser tan limitada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se pueden administrar por cualquier medio que logre su propósito previsto. Por ejemplo, la administración puede ser por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal, intratecal, intracraneal, intranasal o tópica. Alternativamente, o simultáneamente, la administración puede ser por vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, la salud y el peso del receptor, el tipo de tratamiento simultáneo, si lo hubiera, la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente divulgación se fabrican de una manera que en sí misma es conocida, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezcla, granulación, preparación de grageas, disolución o liofilización. Por lo tanto, se pueden obtener preparados farmacéuticos para uso oral combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener comprimidos o núcleos de grageas.
Los excipientes adecuados son, en particular: rellenos, tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrogenofosfato de calcio; así como aglutinantes, tales como pasta de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, así como carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona entrecruzada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Como coadyuvantes se consideran sobre todo agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sus sales, como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicol. Los núcleos de grageas están provistos de revestimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para ello se pueden utilizar soluciones concentradas de sacáridos, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos se utilizan soluciones de preparados de celulosa adecuados, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas, por ejemplo, para identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuestos activos.
Otras preparaciones farmacéuticas, que pueden usarse por vía oral, incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los compuestos activos en forma de: gránulos, que pueden mezclarse con rellenos, tales como lactosa; aglutinantes, tales como almidones; y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se disuelven o suspenden preferentemente en líquidos adecuados, tales como aceites grasos o parafina líquida. Además, se pueden añadir estabilizadores.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos, por ejemplo, soluciones acuosas y soluciones alcalinas de sales solubles en agua. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones inyectables oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400, o cremóforo, o ciclodextrinas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores.
De acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, los compuestos de la divulgación se emplean en formulaciones tópicas y parenterales y se usan para el tratamiento del cáncer de piel.
Las composiciones tópicas de esta divulgación se formulan preferiblemente como aceites, cremas, lociones, ungüentos y similares mediante la elección de vehículos apropiados. Los vehículos adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, vaselina blanca (parafina blanda blanca), grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (superior a C12). Los vehículos preferidos son aquellos en los que el ingrediente activo es soluble. También se pueden incluir emulsionantes, estabilizadores, humectantes y antioxidantes, así como agentes que imparten color o fragancia, si se desea. Además, se pueden emplear potenciadores de la penetración transdérmica en estas formulaciones tópicas. Se encuentran ejemplos de tales potenciadores en las patentes de los Estados Unidos Nos. 3,989,816 y 4,444,762.
Las cremas se formulan preferentemente a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas autoemulsionante y agua en la que se mezcla la mezcla del ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de un aceite, tal como aceite de almendras. Un ejemplo típico de dicha crema es aquella que incluye aproximadamente 40 partes de agua, aproximadamente 20 partes de cera de abejas, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y aproximadamente 1 parte de aceite de almendras.
Los ungüentos se pueden formular mezclando una solución del ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de almendras, con parafina suave tibia y dejando que la mezcla se enfríe. Un ejemplo típico de tal ungüento es uno que incluye aproximadamente un 30% de aceite de almendras y aproximadamente un 70% de parafina blanda blanca en peso.
La presente divulgación también incluye el uso de los compuestos de la divulgación en cuestión en la fabricación de un medicamento para tratar una afección clínica que responde a la inhibición de la actividad quinasa (especialmente Wee1). El medicamento puede incluir las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos, del método y las composiciones de la presente divulgación.
Ejemplos
Observaciones generales
Todos los reactivos eran de calidad comercial. Los disolventes se secaron y purificaron mediante métodos estándar. Los análisis del espectro de masas se registraron en un espectrómetro de masas de cuadrupolo Platform II (Agilent 6110) equipado con una interfaz de electropulverización. Los espectros de RMN de 1H se registraron a 400 MHz, en un aparato Brücker Ascend 400. Los cambios químicos se registraron como partes por millón (ppm) campo abajo de TMS (0.00 ppm), y las constantes de acoplamientoJse informaron en hercios (Hz).
Ejemplo 1
6-(2-Clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona
a) (2-(3-(2-Clorofenil)ureido)etil)carbamato de tert-butilo: a la solución de N-tert-butoxicarbonil-1,2-etilendiamina (1.56 g, 9.76 mmol) en éter dietílico (20 mL) se le añadió lentamente 1-cloro-2-isocianatobenceno (500 mg, 3.26 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se filtró. La torta de filtración se lavó con un poco de éter dietílico y produjo el compuesto objetivo (2-(3-(2-clorofenil)ureido)etil)carbamato de tert-butilo (622 mg, 62 % de rendimiento, sólido blanco).<l>C-MS (ESI): m/z (M+1) 314.37.
b) Clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-3-(2-clorofenil)urea: a la solución de (2-(3-(2-clorofenil)ureido)etil)carbamato de tertbutilo (622 mg, 1.98 mmol) en DCM (20 mL) se le añadió una solución en dioxano de ácido clorhídrico (4 N, 20 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida para producir el compuesto objetivo clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-3-(2-clorofenil)urea (470 mg, 95 % de rendimiento, sólido blanco). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 214.42.
c) 4-((2-(3-(2-Clorofenil)ureido)etil)amino)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo: la mezcla de clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-3-(2-clorofenil)urea (200 mg, 0.8 mmol), 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (284 mg, 1.22 mmol) y D<ip>E<a>(485 mg, 3.75 mmol) en MeCN (8 mL) se agitó durante 3 horas a 80 °C bajo protección de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con un poco de MeOH para producir el compuesto objetivo 4-((2-(3-(2-clorofenil)ureido)etil)amino)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (270 mg, rendimiento del 82 %, sólido blanco) después de secar. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 410.33.
d) 6-(2-Clorofenil)-2-(metiltio)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona: la solución de 4-((2-(3-(2-clorofenil)ureido)etil)amino)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (200 mg, 0,49 mmol) en POCb (8 mL) se calentó a 110 °C y se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo (PE): EtOAc = 1:1) para obtener el compuesto objetivo 6-(2-clorofenil)-2-(metiltio)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (92 mg, rendimiento del 54 %, sólido amarillo). lC-MS (ESI): m/z (M+1) 346.37. e) 6-(2-Clorofenil)-2-(metilsulfonil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona: a la solución de 6-(2-clorofenil)-2-(metiltio)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (92 mg, 0.27 mmol) en cloroformo (10 mL) se le añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) (80 %, 122 mg, 0.56 mmol). El licor de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, después se le añadió una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio para detener la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM:MeOH = 20:1, como eluyente) para obtener el compuesto objetivo (54 mg, 53 % de rendimiento, sólido de color amarillo claro). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 378.31.
f) 6-(2-clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona: la mezcla de 6-(2-clorofenil)-2-(metilsulfonil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (54 mg, 0.14 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (27 mg, 0.14 mmol) en isopropanol (2 mL) se agitó durante 1 h a 80 °C. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía líquida preparativa (columna C18, 0-100 % de MeCN/H2O como fase móvil) para obtener el compuesto objetivo (12 mg, 18 % de rendimiento, sólido blanco). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 489.39. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68.61 (s, 1H), 8.24-8.13 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 6.96 -6.88 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.78 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.13-3.07 (m, 4H), 2.48-2.42 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
Ejemplo 2
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona
El compuesto objetivo 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (58 mg, rendimiento 38 %, sólido blanco) a partir de 1-cloro-3-fluoro-2-isocianatobenceno, N-tert-butoxicarbonil-1,2-etilendiamina, 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo y 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 1. EM (ESI): m/z (M+1) 507.36. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68.64 (s, 1H), 8.17-8,16 (m, 1H), 7.74-7.51 (m, 4H), 7.48-7.43 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H), 2.24 (d, J = 5.7 Hz, 3H).
Ejemplo 3
4-(2-Clorofenil)-8-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-2,4-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1H)-ona
a) 8-Cloro-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4H)-ona: el compuesto objetivo 8-cloro-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4H)-ona (173 mg, rendimiento del 66 %, sólido amarillo claro) se preparó a partir de clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-3-(2-clorofenil)urea y 4,6-dicloronicotinato de metilo usando procedimientos similares a los descritos para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 1c y 1d sucesivamente. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 333.26.
b) 4-(2-Clorofenil)-8-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-2,4-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1H)-ona: la mezcla de 8-cloro-4-(2-clorofenil)-1,2-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(4H)-ona (120 mg, 0.36 mmol, 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina (83 mg, 0.43 mmol), Pd2(dba)3 (33 mg, 0.036 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2,4,6-triisopropilbifenilo (34 mg, 0.072 mmol) y K3PO4 (229 mg, 1.08 mmol) en tert-butanol (4 mL) y H2O (1 mL) bajo la protección de nitrógeno a 80 °C. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía líquida preparativa (columna C18, 0-100 % de MeCN/H2O como fase móvil) para obtener el compuesto objetivo 4-(2-clorofenil)-8-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-2,4-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1H)-ona (55 mg, rendimiento 31 %, sólido blanco). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 488.40. Rm N de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 69.37 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.51-7.37 (m, 5H), 6.96-6.88 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 4H), 2.48-2.43 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
Ejemplo 4
6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona
a) 2-(Metilsulfonil)-6-(2,6-diclorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona: el compuesto se preparó a partir de N-tert-butoxicarbonil-1,2-etilendiamina, 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo y 1,3-dicloroisocianatobenceno usando procedimientos similares a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 1a-1e.
b) 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona: a la mezcla de 2-(metilsulfonil)-6-(2,6-diclorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (40 mg, 0.1 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (30 mg, 0.15 mmol) en MeCN (1 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (0.2 mL) a ta. El licor de reacción se agitó durante la noche a ta y se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía líquida preparativa (columna C18, 0-100 % de MeCN/H2O como fase móvil) para obtener el compuesto objetivo (18 mg, rendimiento del 36 %, sólido amarillo). LC-MS (ESI): m/z (M/2+1) 263.16. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 610.27 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.75-7.59 (m, 3H), 7.61-7.41 (m, 2H), 6.93 (d , J = 8.9 Hz, 2H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.19-2.99 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H), 2.24 (s, 3H).
Los compuestos de los Ejemplos 6-8 se prepararon a partir de 2-(metilsulfonil)-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (el compuesto se preparó a partir de N-tert-butoxicarbonil-1,2-etilendiamina, 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo y 1-cloro-3-fluoro -2-isocianatobenceno usando procedimientos similares a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 1a-1e) y la correspondiente anilina sustituida o tetrahidroisoquinolinamina sustituida usando procedimientos similares a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 1.
Los compuestos de los Ejemplos 5 y 9-26 se prepararon a partir de 2-(metilsulfonil/metilsulfinil)-6-sustituyente-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (los compuestos se prepararon a partir de N-tertbutoxicarbonil-1,2-etilendiamina,4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo y el correspondiente isocianatobenceno sustituido) y la correspondiente amina sustituida usando procedimientos similares a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 4b.
Los compuestos de los Ejemplos 27 y 28 se prepararon a partir de 1-cloro-3-fluoro-2-isoc¡anatobenceno, (1-amino-2-metilpropan-2-il)carbamato de tert-butilo o (2-amino-2-metilprop¡l)carbamato de tert-butilo, 4-cloro-2-(metilt¡o)p¡r¡mid¡n-<5-carboxilato de etilo y 4-(4-metilp¡peraz¡n-1-il)an¡l¡na usando procedimientos similares a los descritos para la síntesis>de los compuestos del Ejemplo 1a- e y 4b.
Ejemplo 27
<6-(2-Cloro-6-fluorofen¡l)-8,8-d¡met¡l-2-((4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)amino)-8,9-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡do[5,4-e]>pirim¡d¡n-5(6H)-ona
Sólido blanco (60 mg, 63 % de rendimiento). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 535.28. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 10.25 (brs, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.76-7.59 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.93<3.81 (m, 2H), 3.10 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.45 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.23 (d, J = 4.4 Hz, 6H).>
Ejemplo 28
6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-9,9-dimetil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona
Sólido amarillo (10 mg, rendimiento del 19 %). LC-MS (ESI): (M+1) 535.24. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 610.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.60-7.42 (m, 5H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.47 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.76-1.57 (m, 6H).
Ejemplo 29
2-Metilsulfonil-6-(pirimidin-2-il)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona
a) (4-Nitrofenil-pirimidin-2-il)carbamato: a la solución de 2-aminopirimidina (1 g, 10.5 mmol) en DCM anhidro (30 mL) se le añadió piridina (1.66 mL, 21 mmol). A 0 °C, se le añadió gota a gota una solución de DCM anhidro (15 mL) de cloroformiato de nitrofenilo (2.1 g, 10.5 mmol) y luego el licor de reacción se agitó durante 10 minutos a 0 °C. La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con DCM y se secó para obtener el compuesto objetivo (1.6 g, 60 % de rendimiento, sólido blanco). LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ 261.08.
b) (2-(3-(pirimidin-2-il)ureido)etil)carbamato de tert-butilo: la mezcla de reacción de (4-nitrofenil-pirimidin-2-il)carbamato (1 g, 3.8 mmol) y (2-aminoetil)carbamato de tert-butilo (1.85 g, 11.5 mmol) en THF anhidro (30 mL) se hizo reaccionar durante 1 h en un reactor de microondas a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM:MeOH = 10:1, como eluyente) para obtener el compuesto objetivo (760 mg, 70 % rendimiento, sólido amarillo). LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ 282.21.
c) 2-Metilsulfonil-6-(pirimidin-2-il)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona: el compuesto (sólido amarillo claro) se preparó a partir de (2-(3-(pirimidin-2-il)ureido)etil)carbamato de tert-butilo y 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo usando procedimientos similares a los descritos para las síntesis de compuestos de los Ejemplos 1b-1e. LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ 346.11.
Ejemplo 30
2-Fluoro-4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)anilina
a) (2S,6R)-1,2,6-Trimetil-4-(3-fluoro-4-nitrofenil)piperazina: a la solución de (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina (403 mg, 3.14 mmol) en MeCH (10 mL) se le añadió DIp Ea (0.82 mL, 4.71 mmol) y 2,4-difluoronitrobenceno (500 mg, 3.14 mmol) a temperatura ambiente. El licor de reacción se agitó durante 3 horas a 80 °C y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mL) y H2O (20 mL). La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM:MeOH = 20:1, como eluyente) para obtener el compuesto objetivo (268 mg, 32 % de rendimiento, sólido amarillo). LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ 268.21.
b) 2-Fluoro-4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)anilina: a la solución de (2S,6R)-1,2,6-trimetil-4-3-fluoro-4-nitrofenil)piperazina (268 mg, 1.0 mmol) en EtOAc (15 mL) se le añadió Pd al 10 %/C (30 mg) a temperatura ambiente. El gas en el licor de reacción se reemplazó por hidrógeno tres veces. Después de la hidrogenación durante la noche a temperatura ambiente, se eliminó Pd/C mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (230 mg, rendimiento del 96 %, sólido amarillo). LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ 238.32.
Ejemplo 31
2-Cloro-4-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)anilina
A temperatura ambiente, a la solución de (2S,6R)-1,2,6-trimetil-4-(3-cloro-4-nitrofenil)piperazina (el compuesto se preparó a partir de (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina y 2-cloro-4-fluoro-1-nitrobenceno usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 30a (200 mg, 0.71 mmol) en EtOH/H2O (10/2.5 mL) se le añadió polvo de Fe (185 mg, 3.31 mmol) y cloruro de amonio (188 mg, 3.52 mmol). El gas en el licor de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y la mezcla se agitó durante 4 horas a 50 °C y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El polvo de Fe se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se disolvió en EtOAc (20 mL) y H2O (10 mL) y se separó. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM:MeOH = 15:1 como eluyente) para obtener el compuesto objetivo (160 mg, 89 % de rendimiento, aceite amarillo). LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ 254.24.
Se pueden preparar otras aminas sustituidas usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 30 o 31, o usando un método conocido por los expertos en la técnica.
Los compuestos de los Ejemplos 32-33, 36, 54-56 y 85-87 se prepararon a partir de 2-(metilsulfonil)-6-sustituyente-8,9-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡do[5,4]-e]p¡rim¡d¡n-5(6H)-ona (el compuesto se preparó a partir de N-tert-butoxicarbonil-1,2-etilendiamina, 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo y el correspondiente isocianatobenceno sustituido usando procedimientos similares a los descritos para las síntesis de compuestos de los Ejemplos 1a-1e) y la<correspondiente anilina sustituida usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del>Ejemplo 1.
Los compuestos de los Ejemplos 34-35, 37-53, 57-84 y 88-92 se prepararon a partir de 2-(metilsulfonil/metilsulfinil)-6-sustituyente-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (el compuesto se preparó a partir de N-tert-<butoxicarbonil-1,2-etilendiamina, 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo y el correspondiente>isocianatobenceno sustituido usando procedimientos similares a los descritos para la síntesis de compuestos de los Ejemplos 1a-1e; Ejemplo 29) y la correspondiente amina sustituida usando un procedimiento similar a los descritos para la síntesis del compuesto del Ejemplo 4b.
Los compuestos de los Ejemplos 102, 103 y 105-115 se prepararon a partir de 2-(met¡lsulfon¡l/met¡lsulf¡n¡l)-6-sust¡tuyente-8,9-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡do[5,4-e]p¡r¡m¡d¡n-5(6H)-ona (el compuesto se preparó a partir de N-tert-<butox¡carbon¡l-1,2-et¡lend¡am¡na, 4-cloro-2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-5-carbox¡lato de etilo y el correspondente>¡soc¡anatobenceno sust¡tu¡do usando proced¡m¡entos s¡m¡lares a los descr¡to para la síntes¡s de los compuestos de los Ejemplos 1 a-1 e) y la correspondente an¡l¡na sust¡tu¡da usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 1.
<Los compuestos de los Ejemplos 93-101, 104 y 116-184 se prepararon a part¡r de 2-(met¡lsulfon¡l/met¡lsulf¡n¡l)-6->sust¡tuyente-8,9-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡do[5,4-e]p¡r¡m¡d¡n-5(6H)-ona (el compuesto se preparó a partir de N-tert-<butox¡carbon¡l-1,2-et¡lend¡am¡na, 4-cloro-2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-5-carbox¡lato de etilo y el correspond>e<nte>¡soc¡anatobenceno sust¡tu¡do usando proced¡m¡entos s¡m¡lares a los descr¡tos para la síntes¡s de compuestos de los<Ejemplos 1a-1e) y la correspond>e<nte am¡na sust¡tu¡da usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar a los descr¡tos para la síntes¡s del compuesto del Ejemplo 4b.>
Nota: * El compuesto del Ejemplo 93 es el subproducto del compuesto objetivo del Ejemplo 19.
Ejemplo 186
Diclorhidrato de 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona
A una mezcla de 2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-(2,6-diclorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 71, 1.0 g, 1.8 mmol) en MeCN (5 mL) y H2O pura (5 mL) se le añadió ácido clorhídrico (1 N, 3.6 mL). La mezcla se liofilizó durante 48 horas para obtener el compuesto objetivo (1.09 g, rendimiento del 96 %, sólido amarillo). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 557.16. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10.64 (brs, 2.5H), 8.82 (s, 1H), 8.01 -7.94 (m, 1H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.64- 7.58 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.91 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.41 -3.35 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.84 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
Intermedio: síntesis de amina sustituida.
1) 4-(4-Metil-1,4-diazepan-1-il)anilina
Se añadieron N-metil diazepano (414 mg, 3.63 mmol), 4-fluoronitrobenceno (454 mg, 3.22 mmol), carbonato de potasio (529 mg, 3.83 mmol) y DMSO (4 mL) a una botella vertical con Volumen de 50 mL. La mezcla se calentó a 100 °C y reaccionó durante 4 horas y luego se detuvo la reacción. Se añadieron 50 mL de agua y la mezcla se agitó, después se coció y se filtró para obtener 1-metil-4-(4-nitrofenil)-1,4-diazepano (sólido amarillo, 500 mg, rendimiento 66%). A una botella de reacción con un volumen de 50 mL se le añadió 1-metil-4-(4-nitrofenil)-1,4-diazepano (500 mg, 2.12 mmol), Fe en polvo (473 mg, 8.48 mmol), cloruro de amoniaco (226 mg , 4.24 mmol), EtOH (10 mL) y H2O (10 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y luego se detuvo la reacción. Después de enfriar, la mezcla se filtró, se eliminó el disolvente y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, se eliminó el disolvente para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:20) para obtener el compuesto objetivo (243 mg, 56 % de rendimiento).
2) 4-(2-(Dimetilamino)etiloxil)anilina
Se disolvieron clorhidrato de dimetilaminocloroetano (1.44 g, 10 mmol) y 4-nitrofenol (1.39 g, 10 mmol) en 20 mL de DMF. Luego se le añadió carbonato de cesio (5.29 g, 15 mmol) y la mezcla se hizo reaccionar a 100 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y se eliminó el disolvente, y luego se añadieron 100 mL de H2O y se agitó. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con carbonato de sodio saturado, se secó, se filtró y se eliminó el disolvente para obtener el producto crudo de N,N-dimetil-2-(4-nitrofenoxi)etamina (1.37 g). El producto crudo (1.37 g, 6.5 mmol) se disolvió en EtOH (10 mL) y H2O (10 mL), luego se añadieron Fe en polvo (1.46 g, 26 mmol) y cloruro de amoniaco (696 mg, 13 mmol), y el licor de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. El licor de reacción se filtró, se eliminó el disolvente, se extrajo con EtOAc, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH:DCM = 1:20) para obtener el compuesto objetivo (630 mg, rendimiento del 35 % para dos etapas).
3) 3,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina
a) N-Acetil-3,5-dimetilanilina: a temperatura ambiente, a la solución de 3,5-dimetilanilina (8 g, 66 mmol) en DCM anhidro (120 mL) se le añadió trietilamina (18 mL, 132 mmol). A 0 °C, a la mezcla de reacción se le añadió anhídrido acético (8.09 g, 79 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después se le añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL). La mezcla se extrajo con DCM (50 mL) y la capa orgánica se recogió, se lavó con solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, PE: EtOAc = 5:1) para obtener el compuesto objetivo (10 g, rendimiento del 94 %, sólido blanco). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 164.09.
b) N-Acetil-3,5-dimetil-4-bromoanilina: a temperatura ambiente, se disolvió N-acetil-3,5-dimetilanilina (10 g, 61.3 mmol) en el disolvente mixto de DCM (400 mL) y metanol (160 mL), y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se le añadió tribromuro de tetrabutilamonio (32.5 g, 67.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. Luego se añadieron H2O (100 mL) y EtOAc (200 mL) para extraer, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL). Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, PE: EtOAc = 5:1, como eluyente) para obtener el compuesto objetivo (4.2 g, rendimiento del 28 %, sólido blanco). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 242.09.
c) N-Acetil-3,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina: a temperatura ambiente, N-acetil-3,5-dimetil-4-bromoanilina (400 mg, 1.65 mmol), N-metilpiperazina (199 mg, 1,98 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (76 mg, 0,08 mmol) y 2-(di-tert-butilfosfina)bifenilo (49 mg, 0.16 mmol) se añadieron a THF anhidro (10 mL). Después de hacer vacío, el gas en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M, 4.13 mL). La mezcla de reacción se hizo reaccionar en microondas a 100 °C durante 1 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM:MeOH) = 15:1 como eluyente) para obtener el compuesto objetivo (288 mg, 66 % de rendimiento, sólido amarillo). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 262.41.
d) 3,5-Dimetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina: a temperatura ambiente, a la solución de N-acetil-3,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina (280 mg, 1.07 mmol) en MeOH (10 mL) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (2.5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 90 °C, se enfrió hasta temperatura ambiente y se ajustó el pH a 8-9 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se añadió EtOAc (15 mL) para extraer y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL x 2). Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con solución salina saturada, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente orgánico a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (200 mg, rendimiento del 85 %, sólido amarillo). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 220.21.
4) 3-Fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metilanilina
a) 1-(2-Bromo-4-nitro-6-fluorofenil)-4-metilpiperazina: a temperatura ambiente, al ácido trifluoroacético (10 mL) se le añadió 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)nitrobenceno (400 mg, 1.67 mmol), y luego se le añadió N-bromobutanimida (NBS, 595 mg, 3.34 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (0.5 mL) por separado. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para eliminar el ácido trifluoroacético a presión reducida. El pH de la mezcla se ajustó a 8-9 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. A la mezcla se le añadió EtOAc (30 mL) para extracción y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL x 2). Se recogieron las capas orgánicas, se lavaron con solución salina saturada, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para eliminar el disolvente orgánico a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM:MeOH = 15:1 como eluyente) para obtener el compuesto objetivo (480 mg, 90 % de rendimiento), sólido amarillo). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 318.11.
b) 1-(2-Metil-4-nitro-6-fluorofenil)-4-metilpiperazina: a temperatura ambiente, a dioxano (10 mL) y H2O (2 mL) se le añadió 1-(2-bromo-4-nitro-6-fluorofenil)-4-metilpiperazina (480 mg, 1.5 mmol, ácido metilbórico (906 mg, 15 mmol), complejo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) dicloruro (62 mg, 0.08 mmol ) y fosfato de potasio (964 mg, 4.5 mmol). El gas en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego la mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se concentró para eliminar el disolvente orgánico a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM:MeOH = 15:1 como eluyente) para obtener el compuesto objetivo (180 mg, 47 % de rendimiento, sólido amarillo) LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 254.21.
c) 3-Fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metilanilina: a temperatura ambiente, a la solución de 1-(2-metil-4-nitro-6-fluorofenil)-4-metilpiperazina (180 mg, 0.71 mmol) en EtOAc (30 mL) se le añadió Pd/C (20 mg). El gas en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se filtró para eliminar Pd/C y se concentró para eliminar el disolvente orgánico para obtener el compuesto objetivo (149 mg, 94 % de rendimiento, sólido amarillo). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 224.19.
5) 3-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metilanilina
a) 1-(2-Cloro-4-nitro-6-metilfenil)-4-metilpiperazina: a MeOH (5 mL) se le añadió 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)nitrobenceno (382 mg, 1.62 mmol). Después de que el sistema de reacción se enfrió a 0 °C, se le añadió ácido clorhídrico concentrado (2.5 mL) y se le añadió gota a gota lentamente peróxido de hidrógeno (2.5 mL). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. Cuando el licor de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le añadió sulfito de sodio acuoso saturado (5 mL), y luego la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 8-9 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. A la mezcla se le añadió EtOAc (30 mL) para extracción y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL x 2). Se recogieron las capas orgánicas, se lavaron con solución salina saturada, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para eliminar el disolvente orgánico a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM:MeOH = 15:1 como eluyente) para obtener el compuesto objetivo (406 mg, 93 % de rendimiento), sólido amarillo). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 270.11.
b) 3-Cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metilanilina: se disolvió 1-(2-cloro-4-nitro-6-metilfenil)-4-metilpiperazina (120 mg, 0.44 mmol) en el disolvente mixto de EtOH (8 mL) y H2O (2 mL). Luego a la mezcla se le añadió Fe en polvo (125 mg, 2.22 mmol) y cloruro de amonio (238 mg, 4.4 mmol) por separado. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 80 °C, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se concentró para eliminar el disolvente orgánico a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM:MeOH). = 15:1 como eluyente) para obtener el compuesto objetivo (100 mg, 94 % de rendimiento, sólido amarillo). LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 240.11.
Se pueden preparar otras aminas sustituidas usando métodos similares a los descritos para las síntesis del Compuesto Intermedio 1) - 5), o métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplo 187
Determinación del efecto inhibidor del 6-(2-clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona y análogos sobre la actividad enzimática de la quinasa Wee1 mediante el método de detección de quinasa Wee1 (h)
Se incuba Wee1 (h) con Tris/HCl 20 mM, pH 8.5, EDTA 0.2 mM, LSNLYHQGKFLQTFCGSPLYRRR 500 pM, acetato<de magnesio 10 mM y>[<y>-<33P]-ATP 10 pM. Luego se le añadió la solución patrón de todos los compuestos sometidos>a prueba con una concentración de 50x en DMSO al 100 % para obtener una concentración final de 10/1/0.1/0.01 pM y luego se mezcló bien la mezcla. La reacción se inicia mediante la adición de la mezcla de Mg/ATP. Después de una incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene añadiendo ácido fosfórico hasta una concentración del 0.5%. Luego se aplican 10 pL del licor de reacción sobre una estera filtrante P30 y se lavan cuatro veces en ácido fosfórico al 0.425 % y una vez en metanol antes del secado y el recuento de centelleo. Cada muestra del compuesto se duplica por duplicado. El control negativo fue la falta de todos los componentes de la enzima Wee1 y el positivo fue la adición de ácido fosfórico al 30% para terminar la reacción. El inhibidor de Wee1 AZD1775 se detectó a 10 pM en las mismas condiciones del experimento. La Tabla 1 resume los datos de inhibición de compuestos sobre la quinasa Wee1 (recuento y actividad).
Tabla 1. Efecto inhibidor del 6-(2-clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona y análogos sobre la actividad enzimática de la quinasa Wee1
En resumen, como se mide mediante la detección de la quinasa Wee1 (h), 6-(2-clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 1) y sus análogos tuvieron un buen efecto inhibidor sobre la actividad de la quinasa Wee1. Las tasas de inhibición de la actividad de la enzima Wee1 de<los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 fueron del 96 % y del 95 % a una concentración de 10 pM, similar a la del>compuesto de referencia AZD1775. La tasa inhibidora de la actividad de la enzima Wee1 del compuesto del Ejemplo 4 alcanzó el 51% a 0.01 pM, lo que indica que el compuesto del Ejemplo 4 tenía una alta actividad inhibidora sobre la quinasa Wee1.
Ejemplo 188
Determinación de la constante de disociación de Wee1 (Kd)
Las constantes de disociación de Wee1 (Kd) que miden la afinidad del compuesto probado por Wee1 se han<determinado en el KINOMEscan™ KdELECT Service en DiscoveRx. El ensayo con KINOMEscan™ se basa en una>prueba de unión competitiva. El índice de afinidad Kd para Wee1 se calcula mediante la medición por qPCR de los compuestos que compiten con el ligando inmovilizado y se unen al centro de actividad enzimática.
Se prepararon cepas de fagos T7 marcadas con quinasa Wee1 en una cepa BL21 deE. coli. E. colise cultivó hasta la fase logarítmica y se infectó con el fago T7 y se incubó con agitación a 32 °C hasta la lisis. Los lisados se centrifugaron y filtraron para eliminar los restos celulares. Se expresó una construcción de longitud parcial de Wee1 humana (aminoácidos M291 a K575 de acuerdo con la secuencia de referencia NP_003381.1) en la cubierta del fago T7. Se utilizó una secuencia corta de ADN, incrustada en el genoma del fago T7, como amplicón para la detección mediante qPCR.
Se trataron perlas magnéticas recubiertas de estreptavidina (Dynal M280) con un ligando de molécula pequeña biotinilada durante 30 minutos a temperatura ambiente para generar resinas de afinidad para los ensayos de unión. Las resinas ligadas se bloquearon con exceso de biotina y se lavaron completamente con tampón de bloqueo (SeaBlock (Pierce), BSA al 1%, Tween 20 al 0.05%, DTT 1 mM) para eliminar el ligando no unido y reducir la unión no específica.
La reacción de unión se ensambló combinando 16 pL de lisado de fagos, 3.8 pL de resinas de afinidad con ligandos y 0.18 pL del compuesto de prueba (PBS/Tween 20 al 0.05 % / DTT/10 mM/BSA al 0.1 %/2 pg/mL de ADN de esperma de salmón sonicado). Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones madre 111x en DMSO al 100 %. Las Kd se determinaron utilizando una serie de dilución triple del compuesto de 11 puntos con tres puntos de control de DMSO. La concentración más alta del compuesto de prueba es 100,000 nM y la concentración final de DMSO fue del 0.9%. Todas las reacciones se realizaron en placas de polipropileno de 384 pocillos. Cada uno tenía un volumen final de 0.02 mL. Los ensayos se incubaron con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego, las resinas se recogieron y se lavaron con tampón de lavado (1x PBS, Tween 20 al 0.05%) para eliminar la quinasa desplazada y el compuesto de prueba. Las resinas lavadas se resuspendieron en tampón de elución (1x PBS, Tween 20 al 0.05 %, ligando de afinidad no biotinilado 0.5 pM) y se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos. La concentración de quinasa en los eluatos se midió mediante qPCR. Las reacciones de qPCR se ensamblaron agregando 2.5 pL de eluato de quinasa a 7.5 pL de mezcla maestra de qPCR que contenía cebadores amplicones 0.15 pM y sonda amplicón 0.15 pM. El protocolo de qPCR consistió en un inicio en caliente de 10 minutos a 95 °C, seguido de 35 ciclos de 95 °C durante 15 segundos, 60 °C durante 1 minuto. Cada concentración se repitió dos veces en el experimento.
Las constantes (Kd) se calcularon con una curva estándar de respuesta a la dosis usando la ecuación de Hill:
Respuesta = Fondo<(Señal - Fondo)>
[(¿Pendiente de Hill
(1+ ( ------------ )
<Dosis>Pendl€nleceHil'
La pendiente de Hill se estableció en -1. Las curvas se ajustaron usando un ajuste de mínimos cuadrados no lineal con el algoritmo de Levenberg-Marquardt (Levenberg, K., Q. Appl. Math. 2, 164-168 (1944)).
Los valores de Kd mediante cálculo muestran el efecto inhibidor del 6-(2-clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona y análogos sobre la actividad enzimática de la quinasa Wee1, resumidos en la Tabla 2.
Tabla 2. Efecto inhibidor del 6-(2-clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5 ,4-e]pirimidin-5(6H)-ona y n l r l ivi nzim i a de la quinasa Wee1 (Kd)
Ejem
Kd (n
En resumen, medido mediante la determinación de Kd, 6-(2-clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 1) y sus análogos han mostrado un buen efecto inhibidor sobre la actividad enzimática de la quinasa Wee1.
Ejemplo 189
Determinación de la actividad inhibidora del crecimiento celular del 6-(2-clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona y análogos en células LoVo utilizando un ensayo de viabilidad celular basado en MTT
Las células LoVo descongeladas se cultivaron y se pasaron a la tercera generación, y el estado de crecimiento fue bueno y la confluencia fue aproximadamente del 90 %, lo que comenzó a usarse en el experimento. Las células LoVo se digirieron con tripsina, se centrifugaron a 800 rpm durante 5 minutos, se descartó el sobrenadante, se resuspendieron con medio de cultivo nuevo y se hizo recuento. Se siembran 6000 células en cada pocillo de una placa de 96 pocilios. Las células se incuban a 37 °C en una incubadora de cultivo celular con CO2 al 5% durante la noche. La muestra analizada (incluido el compuesto analizado y el compuesto de referencia AZD1775) se diluyó continuamente a 8 concentraciones (la última concentración fue control negativo de DMSO) con una dilución 1:3 y 1:10 en DMSO respectivamente: 10 pM, 3.3 pM, 1 pM, 0.33 pM, 0.1 pM, 0.033 pM, 0.01 pM, 0 pM (la concentración final de DMSO fue 1 %o). Se agregaron 5 pL de cada concentración a 120 pL de medio de cultivo (diluido 25 veces) y la mezcla se agitó bien. Se tomaron las células de la noche a la mañana y se eliminó el medio de cultivo, se agregaron 195 pL de medio de cultivo fresco a cada pocillo y se agregaron respectivamente 5 pL de medio de cultivo diluido que contenía la concentración correspondiente de la muestra analizada, y luego se colocó la placa de cultivo en la incubadora de cultivo celular de CO2 al 5% a 37 ° C durante 3 d. Después de retirar la solución original y agregar 100 pL de medio de cultivo DMEM sin suero nuevo que contenía MTT (0.5 mg/mL) por pocillo, se continuó con el cultivo. La solución original se eliminó después de 4 horas y se agregaron 100 pL de DMSO a cada pocillo. Las placas de cultivo celular de 96 pocillos se agitaron para protegerlas de la luz durante 10 minutos y se leyeron en un lector multifuncional a 552/630/690 nm para obtener valores de absorción (valores de OD). Los datos se analizaron utilizando un software gráfico comercial (Graph Pad Prism 5.0) y se representó gráficamente la actividad inhibidora del compuesto sobre la proliferación celular en términos de supervivencia celular y concentración del compuesto. Los valores de IC50 se ajustaron mediante la ecuación de la curva de respuesta a la dosis en forma de S de la siguiente manera: Y=100/(1 10A(LogC-LogIC50)), en la que C era la concentración de los compuestos de prueba.
El efecto inhibidor de los compuestos sobre el crecimiento de las células LoVo se expresa como valores de IC50 y se enumera en la Tabla 3.
Tabla 3. Inhibición del crecimiento de células LoVo por 6-(2-clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidro¡m¡dazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona y análogos
En resumen, medido mediante la determinación del método MTT, 6-(2-clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 1) y sus análogos han mostrado un<efecto inhibidor sobre el crecimiento de las células LoVo. En varias de estas realizaciones, como la realización 75, el>compuesto tiene un efecto inhibidor más fuerte sobre el crecimiento de células LoVo que AZD1775.
Ejemplo 190
<Determinación de la actividad inhibidora del crecimiento celular del 6-(2-clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1->il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[ 5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona y análogos sobre células NCI-H1299 utilizando un ensayo de viabilidad celular basado en MTT
Las células NCI-H1299 descongeladas se cultivaron y se pasaron a la tercera generación, y el estado de crecimiento fue bueno y la confluencia fue de aproximadamente el 90 %, lo que comenzó a usarse en el experimento. Las células NCI-H1299 se digirieron con tripsina, se centrifugaron a 800 rpm durante 5 minutos, se descartó el sobrenadante, se resuspendió con un grupo de cultivo fresco y se hizo recuento. Se siembran 1000 células en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Las células se incuban a 37 °C en una incubadora de cultivo celular con CO2 al 5% durante la noche. La muestra analizada (incluido el compuesto analizado y el compuesto de referencia AZD1775) se diluyó continuamente a 8 concentraciones (la última concentración fue control negativo de DMSO) con una dilución 1:3 y 1:10 en DMSO respectivamente: 10 pM, 3.3 pM, 1 pM, 0.33 pM, 0.1 pM, 0.033 pM, 0.01 pM, 0 pM (la concentración final de DMSO fue 1 %o). Se agregaron 5 pL de cada concentración a 120 pL de medio de cultivo (diluido 25 veces) y la mezcla se agitó bien. Se tomaron las células de la noche a la mañana y se eliminó el medio de cultivo, se agregaron 195 pL de medio de cultivo fresco a cada pocillo y se agregaron respectivamente 5 pL de medio de cultivo diluido que contenía la concentración correspondiente de la muestra analizada, y luego se colocó la placa de cultivo en la incubadora de cultivo celular de CO2 al 5% a 37 ° C durante 3 d. Después de retirar la solución original y añadir 100 pL de medio de cultivo DMEM fresco sin suero que contenía MTT (0.5 mg/mL) por pocillo, se continuó con el cultivo. La solución original se eliminó después de 4 horas y se agregaron 100 pL de DMSO a cada pocillo. Las placas de cultivo celular de 96 pocillos se agitaron para protegerlas de la luz durante 10 minutos y se leyeron en un lector multifuncional a 552/630/690 nm para obtener valores de absorción (valores de OD). Los datos se analizaron utilizando un software gráfico comercial (Graph Pad Prism 5.0) y se representó gráficamente la actividad inhibidora del compuesto sobre la proliferación celular en términos de supervivencia celular y concentración del compuesto. Los valores de IC50 se ajustaron mediante la ecuación de la curva respuesta a la dosis en forma de S de la siguiente manera: Y=100/(1 10A(LogC-LogIC50)), en la que C era la concentración de los compuestos de prueba.
El efecto inhibidor de los compuestos sobre el crecimiento de las células NCI-H1299 se expresa como valores de IC50 y se enumera en la Tabla 4.
Tabla 4. Inhibición del crecimiento de células NCI-H1299 por 6-(2-clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a ]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona y análogos (ICso)
En resumen, medido mediante la determinación del método MTT, 6-(2-clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona (Ejemplo 1) y sus análogos han mostrado un efecto inhibidor sobre el crecimiento de las células NCI-H1299. En varias de estas realizaciones, tal como la realización<75, el compuesto tiene un efecto inhibidor más fuerte sobre el crecimiento de células NCI-H1299 que AZD1775.>

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la Fórmula I:
    o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: A es N o CR15; R1 es H; o alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, arilo opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres cualesquiera de los siguientes grupos: halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6; R2 es un grupo heterocíclico, un arilo o un heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno, dos, tres o cuatro cualesquiera de los siguientes grupos: alquilo C1-C6, acilo C1-C6, un grupo heterocíclico, halo, un grupo oxi, nitro y alquilamino C1-C6, en el que el alquilo C1-C6, el acilo C1-C6, el grupo heterocíclico, el grupo oxi y el alquilamino C1-C6 están opcionalmente sustituidos por 1-4 grupos seleccionados entre los siguientes grupos: alquilo C1-C6, acilo C1-C6, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1-4 de alquilo C1-C6, halo, -NRaRb e hidroxi, en el que Ra y Rb son independientemente H y alquilo C1-C6; R3-R7 y R15 son independientemente H, halo, amino, alcoxi, alquilo C1-10, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, etilendioxo, hidroxiacilamido o alquiltiol; en la que el arilo es arilo C6-C14; el heteroarilo es un grupo que tiene 5 a 14 átomos en el anillo, 6, 10 o 14 electrones n compartidos en un arreglo cíclico y que contiene, como átomo del anillo, átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; y el grupo heterocíclico es un sistema de anillo monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente saturado, que consiste en átomos de carbono y uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; con la condición de que el compuesto no sea 6-(2,6-dimetilfenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es N, R1 y R2 son cada uno independientemente el arilo opcionalmente sustituido; R3-R7 son cada uno independientemente H, halo o alquilo C1-6.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la Fórmula II:
    o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R3-R7 son independientemente H, halo, amino, alcoxi, alquilo C1-10, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, etilendioxo, hidroxiacilamino o alquiltiol; Ar1 es un arilo o un heteroarilo opcionalmente sustituido, por uno, dos o tres grupos cualesquiera de los siguientes grupos: grupo alquilo C1-C6, acilo C1-C6, heterocíclico, halo grupo oxi, nitro y alquil amino C1-C6, en los que el alquilo C1-C6 Ar2 es un arilo o un heteroarilo opcionalmente sustituido por uno, dos, o tres grupos cualesquiera de los siguientes grupos: alquilo C1-C6, acilo C1-C6, un grupo heterocíclico, halo, un grupo oxi, nitro y alquilamino C1-C6, en el que el alquilo C1-C6, el acilo C1-C6, el grupo heterocíclico, el grupo oxi y el alquilamino C1-C6 están opcionalmente sustituidos por 1-4 grupos seleccionados entre los siguientes grupos: alquilo C1-C6, acilo C1-C6, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1-4 de alquilo C1-C6, halo, -NRaRb e hidroxi, en el que Ra y Rb son independientemente H y alquilo C1-C6; en el que el arilo es arilo C6-C14; el heteroarilo es un grupo que tiene 5 a 14 átomos en el anillo, 6, 10 o 14 electrones n compartidos en un arreglo cíclico y que contiene, como átomo del anillo, átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; y el grupo heterocíclico es un sistema de anillo monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente saturado, que consiste en átomos de carbono y uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R3-R7 son H, Ari y Ar2 son cada uno un fenilo opcionalmente sustituido.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados del grupo que consiste en: piperazinilo opcionalmente sustituido, piperazinil-alquilo C1-C4<opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo, 1,4-diazepanilo opcionalmente sustituido,>alquilo C1-C6, acilo C1-C6, morfolinilo opcionalmente sustituido, morfolinil-alquilo C1-C4, halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, hidroxi -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, piperidinilamino opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C6 opcionalmente sustituido, alquil-O-heterocíclico opcionalmente sustituido y nitro; en el que los sustituyentes en el grupo opcionalmente sustituido pueden<ser 1-4 grupos seleccionados entre los siguientes grupos: alquilo C1-C6, acilo C1-C6, halo, -NRaRb y alquilo C1-C6>sustituido por hidroxi, en el que Ra y Rb son cada uno independientemente H y alquilo C1-C6.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Ar1 se selecciona entre
    Ar2 se selecciona entre:
    en el que Rs es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; R9 es independientemente halo, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; <R10 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4;> R11 es independientemente H, halo y alquilo C1-C4; R12 es independientemente halo y alcoxi C1-C4; R13 es independientemente H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alquilo C1-C4 sustituido por hidroxi; y R14 es independientemente H, halo y alquilo C1-C4.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene una estructura representada por la Fórmula III
    en la que, Ari se selecciona entre fenilo sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halo, haloalquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6 y alquilo C1-C6; y Ar2 se selecciona entre: fenilo sustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan entre: halo; nitro; alquilo C1-C6, que está opcionalmente sustituido por un piperazinilo o un morfolinilo, 1-3 hidroxi, 1-5 halo o -NRaRb, y el piperazinilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4; un grupo oxi, que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6 o piperidinilo, y el piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4; amino, del cual un hidrógeno está reemplazado por piperidinilo, y el otro hidrógeno no está reemplazado o sustituido por alquilo C1-C4, o 1 o 2 hidrógenos están sustituidos por alquilo C1-C6, y el piperidinilo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionado entre alquilo C1-C4, el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido por -NRaRb; piperazinilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 y acilo C1-C6; piperidinilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado entre -NRaRb; 1,4-diazepanilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6; imidazolilo; y morfolinilo opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6; tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 y halo; 2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, acilo C1-C6 y halo; piridilo opcionalmente sustituido por un piperazinilo que está opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6; pirazinilo opcionalmente sustituido por un piperazinilo que está opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6; y 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6; en el que Ra y Rb son cada uno independientemente H y alquilo C1-C6.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que: Ar1 se selecciona entre fenilo sustituido por 2 sustituyentes seleccionados entre halo, y alquilo C1-C6; y Ar2 se selecciona entre: fenilo sustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan entre: halo, halo alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, NRaRb-alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 sustituido por piperazinilo que está opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C4, piperidinil -O- opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C4, NRaRbalcoxi C1-C6, NRaRb-alquilo C1-C6-NRa-, piperazinilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 y acilo C1-C6, piperidinilo sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre alquilo C1-C6, y -NRaRb; 1,4-diazepan-1-ilo opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6; y morfolinilo opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6; tetrahidroisoquinolinilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 y halo; 2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, acilo C1-C4 y halo; y 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo sustituido por 1-3 alquilo C1-C6; en el que Ra y Rb son cada uno independientemente H y alquilo C1-C4.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que: Ar1 es fenilo disustituido sustituido por sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-C3, halo alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 y alcoxi C1-C3 en dos posiciones meta; Ar2 es: fenilo sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes, y los sustituyentes se seleccionan entre halo, halo alquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, NRaRb-alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 sustituido por piperazinilo que está opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C4, piperidinil -O- opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C4, NRaRbalcoxi C1-C6, NRaRb-alquilo C1-C6-NRa-, piperazinilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, e hidroxialquilo C1-C6, piperidinilo sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre alquilo C1-C6, y -NRaRb; 1,4-diazepan-1-ilo opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6; y morfolinilo opcionalmente sustituido por 1-3 alquilo C1-C6; tetrahidroisoquinolinilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 y halo; 2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, acilo C1-C4 y halo; en el que Ra y Rb son cada uno independientemente H y alquilo C1-C4.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Ar1 es
    Ar2 es
    en el que Rs es independientemente H, flúor, cloro, bromo, metilo y trifluorometilo; Rg es independientemente H, flúor, cloro, bromo, metilo y trifluorometilo; Río es independientemente H, flúor, cloro, bromo, metilo y metoxi; R11 es<independientemente H, flúor, cloro, bromo, metilo y trifluorometilo; R12 es independientemente cloro, flúor, bromo,>metilo y metoxi; R13 es independientemente H, cloro, metilo, metoxi e hidroximetilo; R14 es independientemente H, cloro, bromo y metilo.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Ar1 es
    Ar2 es
    en el que Rs es independientemente H, flúor, cloro, bromo y metilo; Rg es independientemente H, cloro y metilo; Río es independientemente H, cloro, metilo y metoxi; Ríí es independientemente H, flúor, cloro, bromo, y metilo; R12 es independientemente H, cloro, metilo y metoxi; R14 es independientemente H, cloro y metilo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 6-(2-Clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5 (6H)-ona; 4-(2-Clorofenil)-8-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-2,4-dihidroimidazo[1,2-a]pirido[3,4-e]pirimidin-5(1H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H) -ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 2-((4-(4-Acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5 (6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo)amino)-8,9-dihidro imidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2'-acetil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo)amino)-S,9-dihidro imidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-S,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-S,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-il)amino)-S,9-dihidroimidazo [1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Dimetilfenil)-2-((2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Dimetilfenil)-2-((2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-S,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Dimetilfenil)-2-((2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-il)amino)-S,9-dihidroimidazo [1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-isopropil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-S,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(Tert-butil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-Ciclopropil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-S,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-Ciclohexil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-Alil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 2-((4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-(tiofen-2-il)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(Furan-2-il)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 2-((4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-(1H-pirrol-2-il)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(IH-Imidazol-5-il)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8,8-dimetil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8,8-dimetil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dmidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(morfolinometil)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-trifluorometil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 2-((3-Cloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-trifluorometil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-3-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-3-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo [1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitrofenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((2'-isopropil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Difluorofenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona ; 6-(2-Fluoro-6-metilfenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2-trifluorometil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-fluoro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-doro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-doro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-trifluorometil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-3-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-((3S,5R)-4-isopropil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-3-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-(trifluorometil)fenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a ]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-metoxifenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Dimetilfenil)-2-((4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3-Clorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,4-Diclorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-4-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5 (6H)-ona; 6-(2-Cloro-3-fluorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5 (6H)-ona; 6-(2,5-Diclorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,3-Diclorofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(Pirimidin-2-il)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 2-((4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-Ciclobutil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-Ciclopentil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-Fenil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(Piridin-2-il)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(Piridin-3-il)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(Piridin-4-il)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Difluorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Difluorofenil)-2-((3,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(1H-imidazol-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5 (6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(3-(dimetilamino)propoxi)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((2-(dimetilamino)etil)amino)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5 (6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-fluorofenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-bromo-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-fluoro-5-metil-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3,5-dicloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-fluoro-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2- a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-fluoro-5-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-cloro-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-cloro-5-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-bromo-5-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-metoxi-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((5-doro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2,5-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((5-cloro-2,4,4-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolm-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2,4,4,5-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((5'-cloro-2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-il)amino)-8,9-dihidro imidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((2',5'-dimetil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo)amino)-8,9-dihidro imidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3,5-dicloro-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-cloro-5-metil-4-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-bromo-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3,5-dicloro-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-fluoro-5-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-5-metoxifenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5, 4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-cloro-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-fluoro-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-fluoro-5-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3,5-dicloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-cloro-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-cloro-5-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-bromo-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-bromo-5-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-bromo-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-bromo-5-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-metoxi-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Bromo-6-clorofenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-fluoro-5-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Bromo-6-clorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-bromo-6-clorofenil)-2-((3-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Bromo-6-clorofenil)-2-((3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Bromo-6-clorofenil)-2-((3,5-dicloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Bromo-6-clorofenil)-2-((3-fluoro-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-bromo-6-clorofenil)-2-((3-cloro-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-bromo-6-clorofenil)-2-((3-bromo-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-fluor-6-metilfenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-fluoro-6-metilfenil)-2-((3,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-((4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-fluoro-5-metilfenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a] pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-((3,5-dicloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-((3-cloro-5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-((3,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-cloro-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-metil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-metoxi-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-((3-(hidroximetil)-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-(hidroximetil)-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-(hidroximetil)-4-(metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-morfolinofenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((3-((metilamino)metil)-4-morfolinofenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Bromo-6-clorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido [5,4-e]pirimidin-5(6H)-ona; Diclorhidrato de 6-(2,6-diclorofenil)-2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-8,9-dihidroimidazo[1,2-a]pirimido[5, 4-e]pirimidin-5(6H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
  13. 13. Un compuesto que tiene la siguiente Fórmula I para uso como una medicina para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por Wee1:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es N o CR15; R1 es H; o alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres cualesquiera de los siguientes grupos: halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6; R2 es un grupo heterocíclico, un arilo o un heteroarilo opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro cualesquiera de los siguientes grupos: alquilo C1-C6, acilo C1-C6, un grupo heterocíclico, halo, un grupo oxi, nitro y alquilamino C1-C6, en el que el alquilo C1-C6, el acilo C1-C6, el grupo heterocíclico, el grupo oxi y el alquilamino C1-C6 están opcionalmente sustituidos por 1-4 grupos seleccionados entre los siguientes grupos: alquilo C1-C6, acilo C1-C6, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1-4 de alquilo C1-C6, halo, -NRaRb e hidroxi, en el que Ra y Rb son independientemente H y alquilo C1-C6; R3-R7 y R15 son independientemente H, halo, amino, alcoxi, alquilo C1-10, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, etilendioxo, hidroxiacilamino o alquiltiol; en el que el arilo es arilo C6-C14; el heteroarilo es un grupo que tiene 5 a 14 átomos en el anillo, 6, 10 o 14 electrones n compartidos en un arreglo cíclico y que contiene, como átomo del anillo, átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; y el grupo heterocíclico es un sistema de anillo monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente saturado, que consiste en átomos de carbono y uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; preferiblemente, el compuesto es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2-12; en el que dicha enfermedad mediada por Wee1 es un cáncer; seleccionado entre cáncer de hígado, melanoma, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de pulmón, tumor de Wilms, carcinoma cervical, carcinoma testicular, sarcoma de tejidos blandos, leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia primaria, carcinoma de vejiga, leucemia granulocítica crónica, carcinoma cerebral primario, melanoma maligno, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de estómago, carcinoma de colon, insulinoma pancreático maligno, carcinoma carcinoide maligno, melanoma maligno, coriocarcinoma, micosis fungoide, carcinoma de cabeza y cuello, sarcoma osteogénico, carcinoma de páncreas, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células pilosas, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma de esófago, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, carcinoma de células renales, carcinoma de endometrio, policitemia vera, trombocitosis esencial, carcinoma de corteza suprarrenal, cáncer de piel y carcinoma de próstata.
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la siguiente Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es N o CR15; R1 es H; o alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres cualesquiera de los siguientes grupos: halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6; R2 es un grupo heterocíclico, un arilo o un heteroarilo opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro cualesquiera de los siguientes grupos: alquilo C1-C6, acilo C1-C6, un grupo heterocíclico, halo, un grupo oxi, nitro y alquilamino C1-C6, en el que el alquilo C1-C6, el acilo C1-C6, el grupo heterocíclico, el grupo oxi y el alquilamino C1-C6 están opcionalmente sustituidos por 1-4 grupos seleccionados entre los siguientes grupos: alquilo C1-C6, acilo C1-C6, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1-4 de alquilo C1-C6, halo, -NRaRb e hidroxi, en el que Ra y Rb son independientemente H y alquilo C1-C6; R3-R7 y R15 son independientemente H, halo, amino, alcoxi, alquilo C1-10, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, nitro, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, carboxi, etilendioxo, hidroxiacilamino o alquiltiol; en el que el arilo es arilo C6-C14; el heteroarilo es un grupo que tiene 5 a 14 átomos en el anillo, 6, 10 o 14 electrones n compartidos en un arreglo cíclico y que contiene, como átomo del anillo, átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; y el grupo heterocíclico es un sistema de anillo monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico de 7-10 miembros saturado o parcialmente saturado, que consiste en átomos de carbono y uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; y preferiblemente, la composición farmacéutica comprende además al menos un agente cancerígeno conocido, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agente anticancerígeno; preferiblemente, dicha composición incluye al menos uno de los siguientes medicamentos anticancerígenos: busulfano, melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, bendamustina, cisplatino, mitomicina C, bleomicina, carboplatino, camptotecina, irinotecano y topotecano, doxorrubicina, epirrubicina, aclarrubicina, mitoxantrona, eliptinio, etopósido; 5-azacitidina, gemcitabina, 5-fluorouracilo, metotrexato, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, fludarabina, nelarrabina, ara-C, pralatrexato, pemetrexed, hidroxiurea, tioguanina, colchicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, ixabepilona, cabazitaxel, docetaxel, campath, panitumumab, metazotuzumab, navuzumab, pymzumab, remoluzumab, bevacizumab, partuzumab, trastuzumab, cetuximab, obinutuzumab, olfactuzumab, rituximab, alemtuzumab, tiemuzumab, toximab, bentuximab, daremuzumab, errotuzumab, T-DM1, ofatumumab, dinutuximab, blinatumomab, ipilimma, avastina, trastuzumab, rituximab, imatinib, gefitinib, erlotinib, osimertinib, afatinib, ceritinib, aletinib, crizotinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib, nilotinib, dasatinib, pazopanib, temsirolimus y everolimus, vorinostat, romidepsina, panobinostat, belinostat, tamoxifeno, letrozol, fulvestrant, mitoguazona, octreotida, ácido retinoico, trióxido de arsénico, ácido zoledrónico, bortezomib, carfilzomib, ixazomib, vismodegib, sonidegib, denosumab, talidomida, lenalidomida, venetoclax, aldesleucina (interleucina-2 humana recombinante), sipueucel-T (vacuna terapéutica contra el cáncer de próstata), palbociclib, olaparib, niraparib, rucaparib y talazoparib.
  15. 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que el compuesto es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2-12.
ES17872807T 2016-11-16 2017-11-16 Compuesto 8,9-dihidroimidazol[1,2-a]pirimido[5,4-e]pirimidin-5(6H)-cetona Active ES2968252T3 (es)

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