JP2022526831A - ヘテロ環式化合物およびその使用 - Google Patents

ヘテロ環式化合物およびその使用 Download PDF

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Abstract

Ｗｅｅ１阻害剤としてのヘテロ環式化合物が提供される。化合物は、疾患の処置のための治療剤として有用であり、腫瘍学上特定の使用に有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月９日出願の米国仮出願６２／８３１,６６５に基づく優先権を主張し、その内容を、引用により全体として本明細書に包含させる。
本発明は、一般的に、細胞周期の停止と適切なＤＮＡ修復を抑止することにより、遺伝毒性化学療法を増強する、ＤＮＡ損傷チェックポイントキナーゼ、Ｗｅｅ１の阻害に関わる治療剤に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物およびこの経路と関連する疾患の処置における該組成物の使用法も提供する。
発明の背景
Ｗｅｅ１は、Ｃｄｃ２をリン酸化および不活化し、Ｇチェックポイントシグナル伝達に関与するチロシンキナーゼである。より具体的に、Ｗｅｅ１はＧ２－Ｍチェックポイントシグナル伝達に関与する。ｐ５３はＧチェックポイントの重要なレギュレーターであるため、ｐ５３欠損腫瘍は、ＤＮＡ損傷後Ｇチェックポイントのみに依存する。より具体的に、ｐ５３はＧ１－Ｓチェックポイントの重要なレギュレーターであるため、ｐ５３欠損腫瘍は、ＤＮＡ損傷後Ｇ２－Ｍチェックポイントのみに依存する。故に、このような腫瘍は、Ｗｅｅ１阻害によるＤＮＡ損傷剤に選択的に感作される。
Ｗｅｅ１は、サイクリン依存性キナーゼ１結合サイクリンＢの末端リン酸化および不活性化に関与し、ＤＮＡ損傷に応答したＧ細胞周期停止をもたらす、タンパク質キナーゼのファミリーに属する。Ｗｅｅ１は、最初に分裂酵母において同定され、そこでは、Ｗｅｅ１欠損は、小型酵母の未熟有糸分裂開始(premature mitotic entry)および複製をもたらした。チロシンの阻害性リン酸化を担う主要キナーゼである。
細胞は、Ｇ１－Ｓ、ｉｎｔｒａ－ＳおよびＧ２－Ｍチェックポイントの厳重に制御されたカスケードを経た後に、有糸分裂へ移行する。Ｗｅｅ１キナーゼは、重要なＧ２－Ｍチェックポイントレギュレーターとされている。このチロシンキナーゼは、チロシン－１５(Ｙ１５)でＣｄｃ２(サイクリン依存性キナーゼ１(ＣＤＫ１)のヒトホモログ)の阻害性リン酸化を触媒することにより、有糸分裂への移行を負に制御する。これは、Ｃｄｃ２／サイクリンＢ複合体の不活性化をもたらし、細胞をＧ２－Ｍで停止させ、ＤＮＡ修復を可能とする。このような阻害はまたＣｄｃ２の阻害性リン酸化を除く、Ｃｄｃ２５ホスファターゼのＣｈｋ１介在阻害を介しても生ずる。故に、有糸分裂への移行は、Ｗｅｅ１およびＣｈｋ１／Ｃｄｃ２５の相反する活性間のバランスに依存する。故に、小分子阻害剤または低分子干渉ＲＮＡによるＷｅｅ１阻害が、有糸分裂への未熟移行および結果としての分裂期細胞死またはアポトーシスを介する細胞死に至るという文献調査に基づく、Ｇ２－Ｍでの停止を廃し、細胞を未熟有糸分裂に推進させるという仮説となることが期待される(S. Muller, J. Clinical. Oncology, 2015)。
近年、いくつかのクラスのＷｅｅ１阻害剤が開示されている。その中に、選択的阻害剤であるＡＺＤ－１７７５(１,２－アリル－１－(６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－((４－(４メチルピペラジン－１－イル)フェニル)アミノ)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン)がある。ＡＺＤ－１７７５は、単剤療法として、また化学療法および放射線療法の増強剤として、各種の前臨床試験において抗腫瘍活性を示し、現在フェーズＩ／II臨床治験中である。
Ｗｅｅ１は、肝細胞癌、乳癌、頸部癌、肺癌、扁平上皮細胞癌、びまん性内在性橋グリオーマ(ＤＩＰＧ)、神経膠芽腫、髄芽腫、白血病、黒色腫および卵巣癌を含む数癌タイプで発現される(P. Reigan et al., Trends in Pharmacol. Sci., 2016) 。
臨床開発中のＷｅｅ１阻害剤はほとんどない。Ｗｅｅ１阻害剤の選択性および特定の癌タイプへのターゲティングを可能とするための阻害剤の性質を改善する余地がある。
発明の概要
ある態様において、提供されるのは、式(Ｉ)
Figure 2022526831000001
 〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは本明細書に詳述する。〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、ここに詳述する式(II)または(III)のものまたはその塩である。
他の態様において、提供されるのは、処置を必要とする個体における癌を処置する方法であって、該個体に治療有効量のここに詳述する化合物、例えば式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。また提供されるのは、細胞におけるＷｅｅ１を阻害する方法であって、細胞にここに詳述する化合物またはその塩を投与することを含む、方法である。
他の態様において、提供されるのは、ここに詳述する化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物である。ここに詳述する化合物またはその塩を含むキットも提供される。ここに詳述する化合物またはその塩は、癌の処置用医薬の製造のためにも提供される。
発明の詳細な説明
定義
用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子(すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する)を有する飽和直鎖および分枝鎖の一価炭化水素構造ならびにそれらの組合せをいい、かつそれらを含む。特定のアルキル基は、１～２０個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ２０アルキル」)を有する、２～８個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」)を有する、２～６炭素原子(「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」)を有するまたは２～４個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」)を有するアルキル基である。より具体的なアルキル基は、１～８個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ８アルキル」)を有する、３～８個の炭素原子(「Ｃ３－Ｃ８アルキル」)を有する、１～６個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ６アルキル」)を有する、１～５個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ５アルキル」)を有するまたは１～４個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ４アルキル」)を有するアルキル基である。アルキルの例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、そのホモログおよび異性体、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどのような基を含む。
本明細書で使用される「アルケニル」は、少なくとも１つのオレフィン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃ部分を有し)、かつ指定された数の炭素原子(すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する)を有する不飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素鎖またはそれらの組合せをいう。アルケニル基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」配置または代替的に、「Ｅ」または「Ｚ」配置であり得る。特定のアルケニル基は、２～２０個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ２０アルケニル」)、２～８個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」)、２～６個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」)または２～４個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」)を有するアルケニル基である。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル(またはビニル)、プロプ－１－エニル、プロプ－２－エニル(またはアリル)、２－メチルプロプ－１－エニル、ブト－１－エニル、ブト－２－エニル、ブト－３－エニル、ブタ－１,３－ジエニル、２－メチルブタ－１,３－ジエニル、そのホモログおよび異性体などのような基を含む。
本明細書で使用される「アルキレン」は、二価である以外、アルキルと同一の残基をいう。特定のアルキレン基は、１～６個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」)を有する、１～５個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ５個のアルキレン」)を有する、１～４個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ４アルキレン」)を有するまたは１～３個の炭素原子(「Ｃ１－Ｃ３アルキレン」)を有するアルキレン基である。アルキレンの例は、限定されないが、メチレン(－ＣＨ２－)、エチレン(－ＣＨ２ＣＨ２－)、プロピレン(－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－)、ブチレン(－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－)などのような基を含む。
本明細書で使用される「アルキニル」は、少なくとも１つのアセチレン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃ部分を有し)、指定された数の炭素原子(すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する)を有する不飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素鎖またはそれらの組合せをいう。特定のアルキニル基は、２～２０個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ２０アルキニル」)を有する、２～８個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」)を有する、２～６個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」)を有するまたは２～４個の炭素原子(「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」)を有するアルキニル基である。アルキニルの例は、限定されないが、エチニル(またはアセチレニル)、プロプ－１－イニル、プロプ－２－イニル(またはプロパルギル)、ブト－１－イニル、ブト－２－イニル、ブト－３－イニル、そのホモログおよび異性体などのような基を含む。
用語「アリール」は多不飽和芳香族炭化水素基をいい、かつこれらを含む。アリールはさらに縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル環を含むさらなる縮合環(例えば、１～３個の環)を含み得る。一例において、アリール基は６～１４個の環炭素原子を含む。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどを含む。
「カルボニル」は、基Ｃ＝Ｏをいう。
用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子(例えば、Ｃ１－Ｃ１０は１～１０個の炭素を意味する)を有する、全飽和、単または多不飽和であり得るが、非芳香族である環状の一価炭化水素をいい、かつこれらを含む。シクロアルキルはシクロヘキシルのような１つの環またはアダマンチルのような複数の環から構成され得るが、アリール基を含まない。１を超える環を含むシクロアルキルは縮合していても、スピロでももしくは架橋していてもまたはそれらの組合せであってもよい。好ましいシクロアルキルは３～１３個の環炭素原子を有する環状炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３～８個の環炭素原子を有する環状炭化水素(「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」)である。シクロアルキルの例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボロニルなどを含む。
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９～８５を有する１７族の元素をいう。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。残基が１個を超えるハロゲンで置換されている場合、それは結合したハロゲン部分の数に対応する接頭語を用いることにより称され得る。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは同一であり得るが必ずしも同一ではない２個(「ジ」)または３個(「トリ」)のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルを示し；従って、４－クロロ－３－フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基で置換されたアルキル基は「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基はトリフルオロアルキル(－ＣＦ３)である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各水素原子がハロゲンに置き換わったアルコキシ基をいう。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ(－ＯＣＦ３)である。
用語「ヘテロアリール」は、１～１０個の環炭素原子および、限定されないが、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子を含む環ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環式基であって、窒素および硫黄原子が場合により酸化されていてよく、窒素原子が場合により四級化されていてよいものをいい、かつこれらを含む。ヘテロアリール基は環炭素または環ヘテロ原子で分子の残りに結合し得る。ヘテロアリールは、さらなる縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル環を含むさらなる縮合環(例えば、１～３個の環)を含み得る。ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、フラニル、チアゾリルなどを含む。
用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、１～１０個の環炭素原子および、１～４個の窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子を含む環ヘテロ原子を有する不飽和非芳香族基であって、窒素および硫黄原子が場合により酸化されていてよく、窒素原子が場合により四級化されていてよいものをいい、かつこれらを含む。ヘテロシクリル基は単環または複数の縮合環を有し得るが、ヘテロアリール基を含まない。１を超える環を含むヘテロ環は縮合していても、スピロであってももしくは架橋していてもまたはそれらの任意の組合せであってもよい。縮合環系において、１以上の縮合環はアリールまたはヘテロアリールであり得る。ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２,３－ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン－２－イル、４－アミノ－２－オキソピリミジン－１(２Ｈ)－イルなどを含む。
「オキソ」は部分＝Ｏをいう。
「場合により置換されていてよい」は、特に断らない限り、基が非置換であり得るまたはその基について挙げられる同一でも異なってもよい１以上(例えば、１、２、３、４または５)の置換基で置換され得ることを意味する。ある実施態様において、場合により置換されていてよい基は１個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は２個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は３個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は４個の置換基を有する。いくつかの実施態様において、場合により置換されていてよい基は１～２個、２～５個、３～５個、２～３個、２～４個、３～４個、１～３個、１～４個または１～５個の置換基を有する。
「薬学的に許容される担体」は、対象に対して非毒性である、有効成分以外の医薬製剤中の成分をいう。薬学的に許容される担体は、限定されないが、緩衝液、賦形剤、安定化剤または防腐剤を含む。
本明細書で使用される「処置」または「処置する」は、臨床的結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。例えば、有益なまたは所望の結果は、限定されないが、次のもの：疾患に由来する症状の低減、疾患に苦しむ患者のクオリティ・オブ・ライフの向上、疾患を処置するために必要な他の薬の用量の低減、疾患の進行の遅延および／または個体の生存の延長の１以上を含む。癌または他の望ましくない細胞増殖について、有益なまたは所望の結果は、腫瘍の縮小(腫瘍サイズの減少)；腫瘍の増殖速度の低下(例えば腫瘍増殖の抑制まで)；癌細胞の数の減少；末梢器官への癌細胞浸潤のある程度までの阻害、阻止または遅延および好ましくは停止；腫瘍転移の阻害(ある程度までの遅延および好ましくは停止)；腫瘍増殖の阻害；腫瘍の発生および／または再発の予防または遅延；および／または１以上の癌に関連する症状のある程度までの回復を含む。いくつかの実施態様において、有益なまたは所望の結果は、例えば望ましくない腫瘍の発生および／または再発の予防または遅延を含む。
本明細書で使用される「疾患の進行の遅延」は、疾患(例えば、癌)の進行を遅らせる、妨害する、減速させる、遅延させる、安定化するおよび／または遅くすることを意味する。この遅延は、病歴および／または処置される個体により、種々の長さであり得る。当業者に明らかなように、十分なまたは顕著な遅延は、事実上、個体が疾患を発症していないという点において、予防を包含し得る。例えば、転移発症のような進行期癌が、遅延され得る。
本明細書で使用される化合物またはその塩または医薬組成物の「有効投与量」または「有効量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。予防使用について、有益なまたは所望の結果は、リスクの排除または低減、疾患、その合併症および疾患の進行中に表れる中間病理学的表現型の生化学的、組織学的および／または行動学的症状を含む疾患の重篤度の低減または疾患の開始の遅延を含む。治療的使用について、有益なまたは所望の結果は、疾患に由来する１以上の症状の改善、緩和、低下、遅延または低減、疾患に苦しむ患者のクオリティ・オブ・ライフの向上、疾患を処置するために必要な他の薬の用量の低減、標的化によるなどの別の薬の効果の増強、疾患の進行の遅延ならびに／または生存の延長を含む。癌または他の望ましくない細胞増殖について、有効量は腫瘍を縮小させるおよび／または腫瘍の増殖速度を低下させる(腫瘍増殖を抑制できるように)または望ましくない細胞増殖を予防もしくは遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの実施態様において、有効量は、進行を遅延させるのに十分な量である。いくつかの実施態様において、有効量は、発症および／または再発を予防するまたは遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与され得て、癌の場合、有効量の薬物または組成物は、(ｉ)癌細胞の数を減少させる；(ii)腫瘍サイズを減少させる；(iii)末梢器官への癌細胞浸潤を阻害、阻止またはある程度まで遅延させるおよび好ましくは停止させる；(iv)腫瘍転移を阻害する(ある程度までの遅延および好ましくは停止)；(ｖ)腫瘍増殖を阻害する；(vi)腫瘍の発生および／または再発を予防または遅延させる；および／または(vii)１以上の癌に関連する症状をある程度まで回復させることができる。有効用量は、１回以上の投与で投与される。本発明の目的のために、化合物もしくはその塩または医薬組成物の有効用量は、予防または治療的処置を直接的もしくは間接的に達成するのに十分な量である。化合物もしくはその塩または医薬組成物の有効用量は、他の薬物、化合物または医薬組成物と組み合わせて達成されてもされなくてもよいことが意図され、かつ理解される。従って、「有効用量」は１以上の治療剤を投与するという状況で考慮されることがあり、１以上の他の薬剤と組み合わせて、所望の結果が達成され得るまたは達成されるならば、単一の薬剤が有効量で与えられると見なされ得る。
本明細書で使用される用語「個体」は、ヒトを含む哺乳動物である。個体は、限定されないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類または霊長類を含む。いくつかの実施態様において、個体はヒトである。個体(例えば、ヒト)は進行疾患または低腫瘍負荷のようなより程度の軽い疾患を有するかもしれない。いくつかの実施態様において、個体は増殖性疾患(例えば、癌)の初期段階である。いくつかの実施態様において、個体は増殖性疾患の進行期(例えば、進行期癌)である。
「約」について、本明細書に記載の値またはパラメーターは、その値またはパラメーター自体に関する実施態様を含む(または記載する)。例えば、「約Ｘ」についての記載は、「Ｘ」という記載を含む。
本明細書に記載の態様および例はまた、「から成る(consisting of)」および／または「本質的にから成る(consisting essentially of)」態様および例を含むと理解される。
化合物
ある態様において、提供されるのは、式(Ｉ)
Figure 2022526831000002
 〔式中、：
Ｙは水素またはＲ４であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は独立してＦ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＦ３であり；
Ｒ３は
Figure 2022526831000003
 であり、ここで
Figure 2022526831000004
 は芳香環を意味し；
Ｍ１はＣＨ、ＣＲ３ｂまたはＮであり；
Ｍ２はＣＨ、ＣＲ３ｂ、Ｎまたは非存在であり；
Ｍ３はＣＨ、ＣＲ３ｂ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｍ４はＣＨ、ＣＲ３ｂ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、
ただし、
(１)Ｍ４がＯまたはＳであり、Ｍ２が非存在であるならば、Ｍ３はＣＨ、ＣＲ３ｂまたはＮであり、そして
(２)Ｍ３がＯまたはＳであり、Ｍ２が非存在であるならば、Ｍ４はＣＨ、ＣＲ３ｂまたはＮであり；
Ｒ３ａは場合によりＣ１－Ｃ６ハロアルキルもしくは－ＣＮで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲン、－ＯＨもしくは－ＣＮで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであるが、ただし、Ｒ３ａが場合によりハロゲン、－ＯＨもしくは－ＣＮで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであるならば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４の少なくとも一つはＣＲ３ｂであり；
Ｒ３ｂはハロゲンまたは－ＣＮであり；
各Ｒ４は独立してオキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、－Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、－ＣＮ、－Ｓｉ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)３、－ＯＲ１７、－ＮＲ１７Ｒ１８、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、－ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ１７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ１７Ｒ１８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル)または－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(３～６員ヘテロシクリル)であり、ここで、各Ｒ４は独立して場合によりハロゲン、オキソ、－ＯＲ１９、－ＮＲ１９Ｒ２０または－Ｃ(Ｏ)Ｒ１９で置換されていてよく、
または２個のＲ４が、同じ炭素に結合するとき、それらが結合している炭素と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成し、各々は場合によりＲ１９で置換されていてよく；
各Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は独立して水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、その各々は場合によりハロゲン、オキソもしくは－ＯＨで置換されていてよいかまたはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソもしくは－ＯＨで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成する。〕
の化合物またはその塩である。
式(Ｉ)の化合物またはその塩のいくつかの実施態様において、化合物は、表１Ｘの化合物またはその塩以外である。式(Ｉ)の化合物またはその塩のいくつかの実施態様において、化合物は、表１Ｘの化合物番号１ｘ～３９ｘまたはその塩以外である。
Figure 2022526831000005

Figure 2022526831000006

Figure 2022526831000007

Figure 2022526831000008
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、化合物は、式(II)
Figure 2022526831000009
 のものである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、化合物は式(III)
Figure 2022526831000010
 のものである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はイソプロピルまたはエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ３－６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＦ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ２はイソプロピル、エチル、シクロプロピルおよび－ＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｍ１はＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｍ１はＣＲ３ｂである。いくつかの実施態様において、Ｍ１はＮである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｍ２はＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｍ２はＣＲ３ｂである。いくつかの実施態様において、Ｍ２はＮである。いくつかの実施態様において、Ｍ２は非存在である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｍ３はＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｍ３はＣＲ３ｂである。いくつかの実施態様において、Ｍ３はＮである。いくつかの実施態様において、Ｍ３はＳである。いくつかの実施態様において、Ｍ３はＯである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｍ４はＣＨである。いくつかの実施態様において、Ｍ４はＣＲ３ｂである。いくつかの実施態様において、Ｍ４はＮである。いくつかの実施態様において、Ｍ４はＳである。いくつかの実施態様において、Ｍ４はＯである。いくつかの実施態様において、Ｍ４がＯまたはＳであり、Ｍ２が非存在であるならば、Ｍ３はＣＨ、ＣＲ３ｂまたはＮである。いくつかの実施態様において、Ｍ３がＯまたはＳであり、Ｍ２が非存在であるならば、Ｍ４はＣＨ、ＣＲ３ｂまたはＮである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022526831000011
 からなる群から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022526831000012
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022526831000013
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022526831000014
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022526831000015
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022526831000016
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022526831000017
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022526831000018
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022526831000019
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022526831000020
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022526831000021
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022526831000022
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022526831000023
 である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３ａは場合によりＣ１－Ｃ６ハロアルキルもしくは－ＣＮで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、その各々は場合によりＣ１－Ｃ６ハロアルキルまたは－ＣＮで置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは非置換であるＣ３－６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、その各々は非置換である。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは場合によりＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、その各々は場合によりＣ１－Ｃ６ハロアルキルで置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは場合により－ＣＮで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、その各々は場合により－ＣＮで置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは
Figure 2022526831000024
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは
Figure 2022526831000025
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは
Figure 2022526831000026
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは
Figure 2022526831000027
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは
Figure 2022526831000028
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは場合によりハロゲン、－ＯＨもしくは－ＣＮで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ－ブチルであり、その各々は場合によりハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮで置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは非置換であるＣ１－Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ－ブチルであり、その各々は非置換である。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ－ブチルであり、その各々は場合によりハロゲンで置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは場合により－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ－ブチルであり、その各々は場合により－ＯＨで置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは場合により－ＯＨで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ－ブチルであり、その各々は場合により－ＣＮで置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは
Figure 2022526831000029
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは
Figure 2022526831000030
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは
Figure 2022526831000031
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは
Figure 2022526831000032
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは
Figure 2022526831000033
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは
Figure 2022526831000034
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは
Figure 2022526831000035
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａは
Figure 2022526831000036
 である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３ｂは－ＣＮである。いくつかの実施態様において、Ｒ３ｂはハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの実施態様において、Ｒ３ｂはフルオロである。いくつかの実施態様において、Ｒ３ｂはクロロである。いくつかの実施態様において、Ｒ３ｂはブロモである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は
Figure 2022526831000037
 からなる群から選択される。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ｍは０である。いくつかの実施態様において、ｍは１である。いくつかの実施態様において、ｍは２である。いくつかの実施態様において、ｍは３である。いくつかの実施態様において、ｍは０、１または２である。いくつかの実施態様において、ｍは０または１である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ１はＦである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＣｌである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はメチルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、ｎは０である。いくつかの実施態様において、ｎは１である。いくつかの実施態様において、ｎは２である。いくつかの実施態様において、ｎは３である。いくつかの実施態様において、ｎは４である。いくつかの実施態様において、ｎは０、１、２または３である。いくつかの実施態様において、ｎは０、１または２である。いくつかの実施態様において、ｎは０または１である。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、各Ｒ４は独立してＣ１－Ｃ６アルキルであるかまたは２個のＲ４が、同じ炭素に結合しているとき、それらが結合している炭素と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施態様において、各Ｒ４は独立してＣ１－Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施態様において、ｎは１であり、Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、ｎは２であり、各Ｒ４は独立してＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、ｎは２であり、各Ｒ４はメチルである。いくつかの実施態様において、ｎは２であり、２個のＲ４が、同じ炭素に結合しているとき、それらが結合している炭素と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｙは水素である。いくつかの実施態様において、ＹはＲ４である。いくつかの実施態様において、ＹはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、ＹはＣ１－Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ－ブチルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、環Ａ、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびＲ４は、一体となって、
Figure 2022526831000038
Figure 2022526831000039
Figure 2022526831000040
Figure 2022526831000041
 からなる群から選択される部分を形成する。いくつかの実施態様において、環Ａ、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびＲ４は、一体となって、
Figure 2022526831000042
 からなる群から選択される部分を形成する。いくつかの実施態様において、環Ａ、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびＲ４は、一体となって、
Figure 2022526831000043
 を形成する。いくつかの実施態様において、環Ａ、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびＲ４は、一体となって、
Figure 2022526831000044
 を形成する。いくつかの実施態様において、環Ａ、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびＲ４は、一体となって、
Figure 2022526831000045
 を形成する。いくつかの実施態様において、環Ａ、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびＲ４は、一体となって、
Figure 2022526831000046
 を形成する。いくつかの実施態様において、環Ａ、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびＲ４は、一体となって、
Figure 2022526831000047
 を形成する。いくつかの実施態様において、環Ａ、環Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびＲ４は、一体となって、
Figure 2022526831000048
 を形成する。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの実施態様において、化合物は、次の特性の１以上を有する
(Ｉ)Ｒ２は
(１)Ｃ１－Ｃ６アルキル、例えばイソプロピルまたはエチル、
(２)Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたは
(３)－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、例えば－ＣＨ２ＣＦ３
であり；
(II)Ｒ３は
(４)
Figure 2022526831000049
 であり、ここで、Ｒ３ａは場合によりＣ１－Ｃ６ハロアルキルもしくは－ＣＮで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲン、－ＯＨもしくは－ＣＮで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであるが、ただし、Ｒ３ａが場合によりハロゲン、－ＯＨもしくは－ＣＮで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであるならば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４の少なくとも一つはＣＲ３ｂであり、Ｒ３ｂはハロゲンまたは－ＣＮであるかまたは
(５)
Figure 2022526831000050
 であり；
(III)環Ａ、環Ｂ、Ｒ１およびＲ４は、一体となって、
Figure 2022526831000051
 からなる群から選択される部分を形成する
いくつかの実施態様において、(１)が適用される。いくつかの実施態様において、(２)が適用される。いくつかの実施態様において、(３)が適用される。いくつかの実施態様において、(４)が適用される。いくつかの実施態様において、(５)が適用される。いくつかの実施態様において、(III)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)および(４)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)および(５)が適用される。いくつかの実施態様において、(１)および(４)が適用される。いくつかの実施態様において、(１)および(５)が適用される。いくつかの実施態様において、(２)および(４)が適用される。いくつかの実施態様において、(２)および(５)が適用される。いくつかの実施態様において、(３)および(４)が適用される。いくつかの実施態様において、(３)および(５)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)および(III)が適用される。いくつかの実施態様において、(１)および(III)が適用される。いくつかの実施態様において、(２)および(III)が適用される。いくつかの実施態様において、(３)および(III)が適用される。いくつかの実施態様において、(４)および(III)が適用される。いくつかの実施態様において、(５)および(III)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)、(４)および(III)が適用される。いくつかの実施態様において、(Ｉ)、(５)および(III)が適用される。いくつかの実施態様において、(１)、(４)および(III)が適用される。いくつかの実施態様において、(１)、(５)および(III)が適用される。いくつかの実施態様において、(２)、(４)および(III)が適用される。いくつかの実施態様において、(２)、(５)および(III)が適用される。いくつかの実施態様において、(３)、(４)および(III)が適用される。いくつかの実施態様において、(３)、(５)および(III)が適用される。
ここでの記載において、各部分の全ての記載、バリエーション、実施態様または態様を、他の部分の全ての記載、バリエーション、実施態様または態様と、記載の各および全組み合わせが具体的かつ個々に列記されるのと同程度に組み合わされ得ることは、理解される。例えば、式(Ｉ)のＲ１に関してここに提供される全ての記載、バリエーション、実施態様または態様を、各および全組み合わせが具体的かつ個々に列記されるのと同程度に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびＹの全ての記載、バリエーション、実施態様または態様組み合わせられ得る。式(Ｉ)の全ての記載、バリエーション、実施態様または態様は、適用可能であれば、各および全ての記載、バリエーション、実施態様または態様が、全式について具体的かつ個々に列記されるのと同程度に、ここに詳述する他の式に等しく適用され、かつ等しく記載されることは理解される。例えば、式(Ｉ)の全記載、バリエーション、実施態様または態様は、適用可能であれば、各および全ての記載、バリエーション、実施態様または態様が、全式について具体的かつ個々に列記されるのと同程度に、式(II)および式(III)などのここに詳述する他の式に等しく適用され、かつ等しく記載される。
また提供されるのは、ここに記載する化合物の塩、例えば、薬学的に許容される塩である。本発明はまた、記載する化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態およびあらゆる互変異性体または他の形態を含む、任意かつ全ての立体異性形態も含む。
ここに詳述する化合物は、ある態様において純粋な形態であってよく、純粋な形態の化合物を含む組成物はここに詳述される。ここに詳述する化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施態様において、ここに詳述する化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。特に断らない限り、「実質的に純粋」は、３５％を超えない不純物を含む組成物を意図し、ここで、不純物は、組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物をいう。いくつかの実施態様において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで、組成物は２５％、２０％、１５％、１０％または５％を超えない不純物を含む。いくつかの実施態様において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで、組成物は３％、２％、１％または０.５％を超えない不純物を含む。
代表的化合物を表１に挙げる。
Figure 2022526831000052
Figure 2022526831000053
Figure 2022526831000054
Figure 2022526831000055
Figure 2022526831000056
Figure 2022526831000057
Figure 2022526831000058
Figure 2022526831000059
Figure 2022526831000060
Figure 2022526831000061
Figure 2022526831000062
Figure 2022526831000063
Figure 2022526831000064
Figure 2022526831000065
Figure 2022526831000066
Figure 2022526831000067
Figure 2022526831000068
Figure 2022526831000069
Figure 2022526831000070
Figure 2022526831000071
Figure 2022526831000072
Figure 2022526831000073
Figure 2022526831000074
Figure 2022526831000075
Figure 2022526831000076
Figure 2022526831000077
Figure 2022526831000078
Figure 2022526831000079
Figure 2022526831000080
Figure 2022526831000081
Figure 2022526831000082
Figure 2022526831000083
Figure 2022526831000084
いくつかの実施態様において、ここに提供するのは、表１に記載された化合物またはその互変異性体またはその何れかの塩およびその使用である。いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、表１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本明細書に記載の実施態様および例は、適用可能な場合、本明細書で説明されるあらゆる式の化合物について適切である。
本発明による中間体および最終化合物を含む本明細書に記載の化合物の代表的な例が、ここに示される。いずれかの化合物は、利用可能な場合、単離され、かつ個体に投与され得る中間体化合物を含む、本明細書で説明される方法において使用され得ると理解される。
本明細書に示される化合物は、示されていないとしても、塩として提示してよく、本発明は、当業者により十分に理解されるように、本明細書に示される化合物の全ての塩および溶媒和物ならびに化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含すると理解される。いくつかの実施態様において、ここに提供される化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。化合物中に１以上の三級アミン部分が存在する場合、Ｎ－オキシドもまた提供され、記載される。
本明細書に記載のいずれかの化合物について互変異性形態が存在し得る場合、１個またはいくつかの互変異性形態のみが明確に示されていても、各々および全ての変異性形態が意図される。具体的に示された互変異性形態は、溶液中でまたは本明細書に記載の方法により使用されるとき、優占形態であってもよく、優占形態でなくてもよい。
本発明はまた、記載される化合物、例えば、表１の化合物のいずれかのエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む、任意のまたは全ての立体化学形態を含む。構造または名称は、示された化合物の全ての可能性のある立体異性体を包含することを意図し、各固有の立体異性体は接尾語「ａ」、「ｂ」などを有する化合物番号を有する。化合物の結晶または非結晶形態のような化合物の全ての形態もまた、本発明により包含される。特定の立体化学形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物またはラセミまたは非ラセミ混合物のような２以上の立体化学形態を含む本発明の化合物の混合物を任意の割合で含む組成物のような、本発明の化合物を含む組成物もまた、意図される。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の同位体標識形態および／または同位体富化形態を意図する。本明細書の化合物は、このような化合物を構築する原子の１以上に非天然割合の原子同位体を含み得る。いくつかの実施態様において、化合物は、１以上の原子の一部が同一原子の同位体により置換されている、同位体標識した本明細書に記載の式(Ｉ)の化合物またはその変型体のように同位体標識される。本発明の化合物に包含され得る典型的な同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体を含む。特定の同位体標識化合物(例えば３Ｈおよび１４Ｃ)は、化合物または基質組織分布試験に有用である。重水素(２Ｈ)のようなより重い同位体の取り込みは、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または必要用量の低減に由来する特定の治療的利点を提供でき、従って、いくつかの場合において好ましいことがある。
同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる方法および技術または対応する標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬に置き換えた添付の実施例に記載されるものと類似の手順により製造され得る。
本発明は、記載された何れかの化合物の何れかのまたは全ての代謝物を含む。代謝物は、ヒトへの投与後にインビボで生じ得るような、化合物の中間体および代謝産生物のような、記載の化合物のいずれかの生体内変化により生じる任意の化学種を含み得る。
本明細書に記載の化合物またはその塩または溶媒和物を適切な容器に含む製品が提供される。容器はバイアル、広口瓶、アンプル、前充填シリンジ、ｉ.ｖ.バッグなどであり得る。
好ましくは、本明細書で説明される化合物は、経口的に生体利用可能である。しかしながら、化合物はまた、非経腸(例えば、静脈内)投与のために製剤され得る。
本明細書に記載される１個またはいくつかの化合物は、化合物または有効成分としての化合物を当分野において既知の薬理学的に許容される担体と組み合わせることによる医薬の製造に使用され得る。薬物療法の治療形態により、担体は異なる形態で存在し得る。ある一例において、医薬の製造は、本明細書に記載の方法のいずれかに使用するため、例えば、癌の処置のためのものである。
一般的合成法
本発明の化合物は、以下に一般的に記載され、下記の実施例(例えば、以下の実施例で提供されるスキーム)により具体的に記載されるように、多くの工程により製造され得る。以下の工程の記載において、示された式中で使用される記号は本明細書の式に関する上記のそれらの基を表すと理解されるべきである。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが必要な場合、これはエナンチオマーを分離または分割するための任意の適切な従来法を用いて対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。従って、例えばジアステレオマー誘導体はエナンチオマー混合物、例えばラセミ体と適切なキラル化合物の反応により製造され得る。ジアステレオマーは、その後任意の適した手法、例えば結晶化により分離され得て、所望のエナンチオマーが回収され得る。別の分割プロセスにおいて、ラセミ体はキラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分割され得る。あるいは、所望ならば、特定のエナンチオマーは、記載されるプロセスの１つにおいて、適切なキラル中間体を用いて得られ得る。
化合物の特定の異性体を得ることまたは別の方法で反応生成物を精製することを望む場合、クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離法はまた、中間体または最終生成物とともに使用され得る。
ここに提供される化合物の溶媒和物および／もしくは多形またはその塩もまた、企図される。溶媒和物は化学量論または非化学量論量の溶媒を含み、結晶化のプロセス中にしばしば形成される。溶媒が水であるとき、水和物が形成されるまたは溶媒がアルコールであるとき、アルコラートが形成される。多形は、化合物の同一の元素組成物の異なる結晶形成配置を含む。多形は通常、種々のＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、安定性ならびに／または溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度のような多様な因子が、単結晶形態を支配し得る。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物は、スキーム１～スキーム５により合成される
Figure 2022526831000085
Figure 2022526831000086
Figure 2022526831000087
Figure 2022526831000088
Figure 2022526831000089
 ここで、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式(Ｉ)についてここに定義するとおりである。特定の例は、下記実施例に提供される。
医薬組成物および製剤
本明細書で説明されるいずれかの化合物の医薬組成物は、本発明により包含される。従って、本発明は、本明細書で説明される化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を含む。ある態様において、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸と形成される塩のような酸付加塩である。医薬組成物は、経口、舌下、非経腸、経鼻、局所または直腸投与に適切な形態または吸入による投与に適切な形態をとり得る。
本明細書で説明される化合物は、ある態様において、精製された形態で存在し得て、精製された形態の化合物を含む組成物が、本明細書で説明される。実質的に純粋な化合物の組成物のような、本明細書で説明される化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書で説明される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。
ある一例において、本明細書に記載の化合物は、個体への投与のために製造された合成化合物である。別の一例において、組成物が、実質的に純粋な形態の化合物を含んで提供される。別の一例において、本発明は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。別の一例において、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物および化合物を投与する方法は、本明細書に記載のあらゆる化合物またはその形態に適用される。
本明細書に記載の化合物またはその塩は、経口、粘膜(例えば、経鼻、舌下、膣、舌下または直腸)、非経腸(例えば、筋肉内、皮下または静脈内)、局所または経皮送達形態を含む任意の利用可能な送達経路のために製剤され得る。化合物またはその塩は、限定されないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤(硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤)、カシェー剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム剤、分散剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤(湿布剤)、ペースト剤、粉末剤、包帯剤、クリーム剤、溶液剤、パッチ剤、エアロゾル剤(例えば、経鼻スプレーまたは吸入器)、ゲル、懸濁剤(例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型エマルジョン剤または油中水型液体エマルジョン剤)、溶液剤およびエリキシル剤を含む送達形態を提供する。
本明細書に記載の１個もしくは数個の化合物またはその塩は、有効成分としての化合物または複数の化合物またはその塩を上記の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより、医薬製剤のような製剤の製造に使用され得る。系の治療形態(例えば、経皮パッチと経口錠剤)により、担体は多様な形態であり得る。さらに、医薬製剤は防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、調整剤および浸透圧調整のための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。化合物を含む製剤はまた、貴重な治療的特性を有する他の物質を含み得る。医薬製剤は既知の薬学的手法により製造され得る。適切な製剤は、例えば、引用により本明細書に包含させるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)において見ることができる。
本明細書に記載の化合物は、錠剤、コーティング錠剤および硬殻または軟殻ゲルカプセル剤、エマルジョン剤または懸濁剤のような一般的に許容される経口組成物の形態で個体に投与され得る。このような組成物の製造に使用され得る担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。軟殻ゲルカプセルについて許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂質、半固体および液体ポリオールなどである。さらに、医薬製剤はまた、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、調整剤および浸透圧調整のための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。
本明細書に記載の化合物の何れも、記載される任意の用量形態で錠剤に製剤され得る。例えば、本明細書に記載の化合物またはその塩は、１０mg錠として製剤され得る。
本明細書に記載の化合物を含む組成物もまた、記載される。ある一例において、組成物は化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の一例において、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。
使用方法
ここに提供される式の任意の化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物のような本明細書で説明される化合物および組成物が、ここに提供される、投与方法および処置方法で使用され得る。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的のためにおよび／または品質管理のためのアッセイを行うために化合物または組成物を細胞に投与するインビトロの方法のような、インビトロの方法で使用される。
ここに提供されるのは、個体における疾患を処置する方法であって、個体に有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物または本化合物またはここに詳述もしくは記載する化合物)またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。さらにここに提供されるのは、個体における増殖性疾患を処置する方法であって、個体に有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。またここに提供されるのは、癌を処置する方法であって、個体に有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、化合物を、個体に、ここに記載する投与量および／または投与方法により投与する。
いくつかの実施態様において、個体における癌は１以上のＴＰ５３遺伝子変異を有するかまたは変異体ｐ５３を発現する。いくつかの実施態様において、個体におけるは１以上のＴＰ５３遺伝子変異を有するかまたは変異体ｐ５３を発現する癌は神経膠芽腫である。ＴＰ５３は、ｐ５３をコードするヒト遺伝子である。いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における癌を処置する方法であって、(ａ)処置するための対象を(ｉ)癌におけるＴＰ５３遺伝子の１以上の変異の存在または(ii)癌における変異体ｐ５３の発現に基づき選択し、対象に有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、癌は変異体ｐ５３の発現についてアッセイされる。いくつかの実施態様において、癌のＴＰ５３遺伝子を、１以上の変異を検出するために配列決定する。いくつかの実施態様において、ＴＰ５３遺伝子を、癌を生検し、生検した癌からＴＰ５３遺伝子を配列決定する。いくつかの実施態様において、ＴＰ５３遺伝子を、個体からの循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｔＤＮＡ)の配列検定により配列決定する。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、疾患処置用医薬の製造における、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物または何れかの実施態様の使用方法である。いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、癌処置用医薬の製造における、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物または何れかの実施態様の使用方法である。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩を、ここに記載する癌などの増殖性疾患を有する個体の処置に使用する。いくつかの実施態様において、個体は、癌などの増殖性疾患を発症するリスクにある。これら実施態様の一部において、個体は、１以上のリスク因子に基づき癌を発症するリスクにあると決定される。これら実施態様の一部において、リスク因子は、癌と関連する家族歴および／または遺伝子である。
本発明の化合物またはその塩は、多様な疾患および障害の処置に有効であると考えられる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、癌のような増殖性疾患を処置するために使用され得る。いくつかの実施態様において、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、癌は、成人および小児腫瘍、粘液型円形細胞癌、局所進行腫瘍、転移癌、ユーイング肉腫を含むヒト軟組織肉腫、リンパ性転移を含む癌転移、扁平上皮細胞癌、特に頭頸癌、食道扁平上皮細胞癌、口腔癌、多発性骨髄腫を含む赤血球悪性腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病を含む白血病、滲出性リンパ腫(体腔性リンパ腫)、胸腺リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質含、ＡＣＴＨ産生腫瘍、小細胞癌および非小細胞癌を含む肺癌、小細胞癌および腺管癌を含む乳癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸新生物に関連するポリープ、膵臓癌、肝臓癌を含む消化器癌、原発性表在性膀胱腫瘍を含む膀胱癌を含む尿路癌、膀胱の侵襲性移行細胞癌および筋層浸潤性膀胱癌、前立腺癌、卵巣癌を含む女性生殖管悪性腫瘍、原発性腹膜上皮性腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、子宮癌および卵胞内固形腫瘍、精巣癌および陰茎癌を含む男性生殖管悪性腫瘍、腎細胞癌を含む腎臓癌、内因性脳腫瘍を含む脳癌、神経芽腫、星状脳腫瘍、神経膠腫、膠芽腫、中枢神経系における転移腫瘍細胞侵襲、骨腫および骨肉腫を含む骨癌、黒色腫を含む皮膚癌、ヒト皮膚ケラチン生成細胞の腫瘍悪化、扁平上皮細胞癌、甲状腺癌、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、絨毛性腫瘍、血管外皮腫ならびにカポジ肉腫の何れかである。
いくつかの実施態様において、ここに記載する化合物および組成物は、細胞(例えば癌細胞)におけるＧ２－Ｍチェックポイントを抑制する。いくつかの実施態様において、癌細胞は、ここに記載する癌タイプの何れかの癌細胞である。Ｇ２－Ｍ ＤＮＡ損傷チェックポイントの抑制は、細胞の未熟有糸分裂および結果的にアポトーシスをもたらす。いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、細胞におけるＧ２－Ｍ ＤＮＡ損傷チェックポイントを抑制する方法であって、細胞に有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、Ｇ２－Ｍ ＤＮＡ損傷チェックポイントは、細胞集団の細胞の約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上または約９９％以上で抑制される。いくつかの実施態様において、Ｇ２－Ｍ ＤＮＡ損傷チェックポイントは、細胞集団の細胞の最大約９９％、最大約９８％、最大約９７％、最大約９６％、最大約９５％、最大約９０％、最大約８５％または最大約８０％で抑制される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、細胞における未熟有糸分裂を誘導する方法であって、細胞に有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、未熟有糸分裂は、細胞集団の細胞の約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上または約９９％以上で誘導される。いくつかの実施態様において、未熟有糸分裂は、細胞集団の細胞の最大約９９％、最大約９８％、最大約９７％、最大約９６％、最大約９５％、最大約９０％、最大約８５％または最大約８０％で誘導される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、細胞に有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、アポトーシスは、細胞集団の細胞の約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上または約９９％以上で誘導される。いくつかの実施態様において、アポトーシスは、細胞集団の細胞の最大約９９％、最大約９８％、最大約９７％、最大約９６％、最大約９５％、最大約９０％、最大約８５％または最大約８０％で誘導される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、細胞におけるＷｅｅ１を阻害する方法であって、細胞に有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、Ｗｅｅ１は、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上または約９９％以上阻害される。いくつかの実施態様において、Ｗｅｅ１は、最大約９９％、最大約９８％、最大約９７％、最大約９６％、最大約９５％、最大約９０％、最大約８５％、最大約８０％、最大約７０％または最大約６０％阻害される。いくつかの実施態様において、Ｗｅｅ１の活性はキナーゼアッセイにより測定する。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、Ｗｅｅ１を阻害する方法であって、Ｗｅｅ１と有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｗｅｅ１に１μM未満、９００nM未満、８００nM未満、７００nM未満、６００nM未満、５００nM未満、４００nM未満、３００nM未満、２００nM未満、１００nM未満、５０nM未満、１０nM未満、５nM未満、１nM未満または０.５nM未満のＩＣ５０で結合する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｗｅｅ１に０.１nM～１nM、１nM～５nM、５nM～１０nM、１０nM～５０nM、５０nM～１００nM、１００nM～２００nM、２００nM～３００nM、３００nM～４００nM、４００nM～５００nM、５００nM～６００nM、６００nM～７００nM、７００nM～８００nM、８００nM～９００nMまたは９００nM～１μMのＩＣ５０で結合する。いくつかの実施態様において、ＩＣ５０はキナーゼアッセイにより測定する。いくつかの実施態様において、ＩＣ５０は、細胞毒性アッセイにより測定する。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞と有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、５μM未満、２μM未満、１μM未満、９００nM未満、８００nM未満、７００nM未満、６００nM未満、５００nM未満、４００nM未満、３００nM未満、２００nM未満、１００nM未満または５０nM未満のＩＣ５０で細胞の増殖阻害に有効である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物または薬学的に許容される塩は、１０nM～２０nM、２０nM～５０nM、５０nM～１００nM、１００nM～５００nM、５００nM～１μM、１μM～２μMまたは２μM～５μMのＩＣ５０で細胞の増殖阻害に有効である。いくつかの実施態様において、ＩＣ５０は、細胞増殖アッセイにより測定する。
組み合わせ治療
ここに提供されるとおり、ここに開示される化合物またはその塩は、例えば、癌細胞のアポトーシスの誘導または有糸分裂の抑制により、免疫系を活性化し得る。従って、本化合物またはその塩を、腫瘍免疫療法を促進するために他の抗癌剤と組み合わせて使用し得る。いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物または本化合物またはここに詳述もしくは記載する化合物)またはそれらの薬学的に許容される塩およびさらなる治療剤を個体に投与することを含む、疾患を処置する方法である。いくつかの実施態様において、疾患は、癌などの増殖性疾患である。
いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は癌免疫療法剤である。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は化学療法剤である。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は免疫刺激剤である。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤はチェックポイントタンパク質を標的とする(例えば免疫チェックポイント阻害剤)。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は、腫瘍に対する免疫応答の刺激、増強または改善に有効である。いくつかの実施態様において、さらなる化学療法剤はＤＮＡアルキル化剤、白金ベースの化学療法剤、キナーゼ阻害剤またはＤＮＡ損傷修復(ＤＤＲ)経路阻害剤である。いくつかの実施態様において、さらなる化学療法剤はＤＮＡアルキル化剤である。いくつかの実施態様において、さらなる化学療法剤は白金ベースの化学療法剤である。いくつかの実施態様において、さらなる化学療法剤はキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施態様において、さらなる化学療法剤はＤＮＡ損傷修復(ＤＤＲ)経路阻害剤である。
他の態様において、ここに提供されるのは、癌などの疾患の処置のための組み合わせ治療である。いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患を処置する方法であって、放射線療法と組み合わせて有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物または本化合物またはここに詳述もしくは記載する化合物)またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法である。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患を処置する方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量のさらなる化学療法剤を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、化学療法剤は、キナーゼ阻害剤またはＤＮＡ損傷修復(ＤＤＲ)経路の１以上を阻害する薬剤である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、さらなる化学療法剤の前に、後にまたは同時併用により、投与する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、さらなる化学療法剤の１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用され得る化学療法剤の例は、ＤＮＡ標的化剤、ＤＮＡアルキル化剤(例えばシクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ダカルバジン、テモゾロミドまたはニトロソウレア類)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えばトポイソメラーゼＩ阻害剤(例えば、イリノテカンまたはトポテカン)またはトポイソメラーゼII阻害剤(例えば、エトポシドまたはテニポシド))、アントラサイクリン(例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンまたはバルルビシン)、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えばボリノスタットまたはロミデプシン)、ブロモドメイン阻害剤、他の後成的阻害剤、タキサン(例えばパクリタキセルまたはドセタキセル)、キナーゼ阻害剤(例えばボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブまたはビスモデギブ)、血管形成阻害剤、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログ(例えばアザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサートまたはチオグアニン)または白金ベースの化学療法剤(例えばシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン)、ペメトレキセドまたはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患の処置方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量のキナーゼ阻害剤(例えばボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブまたはビスモデギブ)を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、キナーゼ阻害剤の前、後または同時併用で投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、キナーゼ阻害剤の１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患の処置方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量のＤＮＡ損傷剤を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡ損傷剤の前、後または同時併用で投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡ損傷剤の１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患の処置方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量のＤＮＡアルキル化剤(例えばシクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ダカルバジン、テモゾロミドまたはニトロソウレア類)を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡアルキル化剤の前、後または同時併用で投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡアルキル化剤の１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患の処置方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量のトポイソメラーゼ阻害剤(例えばトポイソメラーゼＩ阻害剤(例えば、イリノテカンまたはトポテカン)またはトポイソメラーゼII阻害剤(例えば、エトポシドまたはテニポシド))を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、トポイソメラーゼ阻害剤の前、後または同時併用で投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、トポイソメラーゼ阻害剤の１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患の処置方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量のアントラサイクリン(例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンまたはバルルビシン)を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アントラサイクリンの前、後または同時併用で投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アントラサイクリンの１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患の処置方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えばボリノスタットまたはロミデプシン)を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の前、後または同時併用で投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患の処置方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量のタキサン(例えばパクリタキセルまたはドセタキセル)を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、タキサンの前、後または同時併用で投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、タキサンの１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患の処置方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量のヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログ(例えばアザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサートまたはチオグアニン)を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログの前、後または同時併用で投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログの１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患の処置方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量の白金ベースの化学療法剤(例えばシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン)を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、白金ベースの化学療法剤の前、後または同時併用で投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、白金ベースの化学療法剤の１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患の処置方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量のペメトレキセドを投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ペメトレキセドの前、後または同時併用で投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ペメトレキセドの１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患の処置方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量のＤＤＲ経路阻害剤を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＤＲ経路阻害剤の前、後または同時併用で投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＤＲ経路阻害剤の１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。ＤＤＲ経路の阻害剤の例は、ポリ(ＡＤＰ－リボース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)阻害剤(例えばオラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブまたはタラゾパリブ)、毛細血管拡張性運動失調症変異(ＡＴＭ)タンパク質阻害剤、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連(ＡＴＲ)タンパク質阻害剤、チェックポイントキナーゼ１(Ｃｈｋ１)阻害剤またはこれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患の処置方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量のＰＡＲＰ阻害剤(例えばオラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブまたはタラゾパリブ)を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＡＲＰ阻害剤の前、後または同時併用で投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＡＲＰ阻害剤の１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患の処置方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量のＡＴＭタンパク質阻害剤を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＭタンパク質阻害剤の前、後または同時併用で投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＭタンパク質阻害剤の１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患の処置方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量のＡＴＲタンパク質阻害剤を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲタンパク質阻害剤の前、後または同時併用で投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲタンパク質阻害剤の１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
いくつかの実施態様において、ここに提供されるのは、個体における疾患の処置方法であって、(ａ)有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその何れかの実施態様、バリエーションまたは態様(集合的に、式(Ｉ)、(II)または(III))またはその薬学的に許容される塩を投与するおよび(ｂ)有効量のＣｈｋ１阻害剤を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｃｈｋ１阻害剤の前、後または同時併用で投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｃｈｋ１阻害剤の１時間以上(例えば２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上または４８時間以上)前または後に投与される。
他の態様において、ここに提供されるのは、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩が免疫応答の刺激に有効である１以上のさらなる薬剤と共投与(別々でも同時でもよい)され、それにより、対象における免疫応答がさらに増強、刺激または上方制御される組み合わせ治療である。例えば、提供されるのは、対象における免疫応答を刺激する方法であって、例えば、腫瘍増殖を阻止するために、対象における免疫応答が刺激されるように、対象に式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩および１以上の抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体などの免疫賦活性抗体を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、対象は、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－１抗体を投与される。他の実施態様において、対象は、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与される。さらに他の実施態様において、対象は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与される。他の実施態様において、免疫賦活性抗体(例えば、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体)はヒト抗体である。あるいは、免疫賦活性抗体ｃ、ｂｅ、例えば、キメラまたはヒト化抗体(例えば、マウス抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体から調製)である。
ある実施態様において、本発明は、増殖性疾患(例えば、癌)を処置する方法であって、対象に式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む、方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩は治療量以下の用量で投与され、抗ＰＤ－１抗体は治療量以下の用量で投与され、または両者は治療量以下の用量で投与される。他の実施態様において、本発明は、免疫刺激剤での過増殖性疾患の処置に付随する有害事象を改変する方法であって、対象に式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、対象はヒトである。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体はヒト配列モノクローナル抗体である。
ある実施態様において、本発明は、過増殖性疾患(例えば、癌)を処置する方法であって、対象に式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む、方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩は治療量以下の用量で投与され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は治療量以下の用量で投与され、または両者は治療量以下の用量で投与される。他の実施態様において、本発明は、免疫刺激剤での過増殖性疾患の処置に付随する有害事象を改変する方法であって、対象に式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、対象はヒトである。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はヒト配列モノクローナル抗体である。
ある実施態様において、ここに開示する複数治療剤の組み合わせは、薬学的に許容される担体中の単一組成物として同時にまたは各々薬学的に許容される担体中の別々の組成物として同時に投与され得る。他の実施態様において、複数治療剤の組み合わせは、逐次的に投与され得る。例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体および式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩は、抗ＣＴＬＡ－４抗体がまず投与され、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩が次に投与されるまたは式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩がまず投与され、抗ＣＴＬＡ－４抗体が次に投与されるなど逐次的に投与され得る。これに加えてまたはこれとは別に、抗ＰＤ－１抗体および式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩は、抗ＰＤ－１抗体がまず投与され、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩が次に投与されるまたは式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩がまず投与され、抗ＰＤ－１抗体が次に投与されるなど逐次的に投与され得る。これに加えてまたはこれとは別に、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体がまず投与され、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩が次に投与されるまたは式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩がまず投与され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が次に投与されるなど逐次的に投与され得る。
さらに、組み合わせ治療を１回を超えて逐次的に投与するならば、逐次投与の順番は各投与時点で逆の順番でも同じ順番のままでもよく、逐次投与は、同時投与または何れかのそれらの組み合わせと組み合わせ得る。
所望により、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩の組み合わせを、癌細胞、精製腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激性サイトカインでトランスフェクトされた細胞などの免疫原とさらに組み合わせ得る。
式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩を、また標準的癌処置とさらに組み合わせ得る。例えば、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩を、化学療法レジメと効率的に組み合わせ得る。これらの場合、本発明の組み合わせと共に投与される他の化学療法剤の用量を減らすことが可能である(Mokyr et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304)。式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩との他の組み合わせ治療は、放射線、手術またはホルモン除去療法を含む。血管形成阻害剤もまた式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩と組み合わせ得る。血管形成阻害は、宿主抗原提示経路への腫瘍抗原供給源であり得る腫瘍細胞死をもたらす。
他の例において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩を、抗新生物抗体と共に使用し得る。例としてかつ理論に拘束されることを願わずに、毒素にコンジュゲートされた抗癌抗体または抗癌抗体での処置は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１または式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩が介在する免疫応答を増強する癌細胞死(例えば、腫瘍細胞)をもたらし得る。例示的実施態様において、過増殖性疾患(例えば、癌腫瘍)の処置は、同時にまたは逐次的または何れかのそれらの組み合わせで式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩および抗ＣＴＬＡ－４および／または抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせる抗癌抗体を含み得て、これは宿主による抗腫瘍免疫応答を増強し得る。宿主免疫応答性を活性化するのに使用され得る他の抗体を、さらに式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩と組み合わせて使用し得る。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩を、抗ＣＤ７３抗体などの抗ＣＤ７３治療と組み合わせ得る。
なおさらなる実施態様において、式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその塩を他のＷｅｅ１阻害剤と組み合わせて投与する。
投与および投与方法
個体(例えば、ヒト)に投与される化合物の用量は、特定の化合物もしくはその塩、投与方法および処置される特定の疾患、例えば癌のタイプおよびステージとともに変化し得る。いくつかの実施態様において、化合物またはその塩の量は治療有効量である。
化合物の有効量は、ある態様において、約０.０１～約１００mg／kgの用量であり得る。本発明の化合物の有効量または用量は、通常の因子、例えば、投与または薬物送達の方法もしくは経路、薬剤の薬物動態、処置される疾患の重篤度および経過、対象の健康状態、状態および体重を考慮して、モデリング、用量漸増または臨床治験のような通常の方法により確認され得る。典型的な用量は、１日に約０.７mg～７ｇまたは１日に約７mg～３５０mgまたは１日に約３５０mg～１.７５ｇまたは１日に約１.７５～７ｇの範囲である。
ここに提供される方法の何れも、ある態様において、ここに提供される有効量の化合物またはその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を個体に投与することを含み得る。
本発明の化合物または組成物は、所望の期間または継続期間、例えば、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月または少なくとも約１２か月またはそれ以上の間、有効な投与レジメンにより個体に投与され、これはある例では個体の余命の期間であり得る。一例において、化合物は連日または間欠的スケジュールで投与される。化合物は、期間中継続的に(例えば、少なくとも１日１回)個体に投与される。投与頻度はまた、１日１回未満、例えば、約週１回投与であり得る。投与頻度は、１日１回を超える、例えば、１日２回または３回であり得る。投与頻度はまた、「休薬」を含む間欠的(例えば、７日間の１日１回投与の後、７日間投与がなく、ある１４日の期間を、例えば約２か月、約４か月、約６か月またはそれ以上の間反復する)であり得る。投与頻度の何れも、本明細書に記載の任意の投与量と共に本明細書に記載の任意の化合物を使用し得る。
ここに提供される化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口および経皮を含む多様な経路により個体に投与され得る。ここに提供される化合物は、「メトロノミック療法」として知られる低用量を高頻度でまたは該化合物を単独でもしくは１以上のさらなる薬物と組み合わせて用いる維持療法の一部として投与し得る。メトロノミック療法または維持療法は、ここに記載の化合物の周期的な投与を含み得る。メトロノミック療法または維持療法は、ここに提供される化合物の腫瘍内投与を含み得る。
ある態様において、本発明は、有効量の化合物またはその塩を非経腸的に個体(例えば、ヒト)に投与することにより、個体における癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様において、投与経路は静脈内、動脈内、筋肉内または皮下である。いくつかの実施態様において、投与経路は経口である。さらに他の実施態様において、投与経路は経皮である。
本発明はまた、癌の処置、発症および／または進展の予防および／または遅延に使用するための本明細書に記載の組成物(医薬組成物を含む)、ならびに本明細書に記載の他の方法を提供する。特定の実施態様において、組成物は、単位投与形態で存在する医薬製剤を含む。
本発明の化合物またはその塩、組成物を含む製品および本明細書に記載の方法における使用に適切な包装の単位投与量もまた、提供される。適切な包装は当分野において既知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、瓶、柔軟包装などを含む。製品は滅菌および／または密封され得る。
本発明はさらに、本発明の方法を実施するためのキットを提供し、これは１以上の本明細書に記載の化合物または１以上の本明細書に記載の化合物を含む組成物を含む。キットは本明細書に開示される化合物を何れも使用し得る。一例において、キットは本明細書に記載の化合物またはその塩を使用する。キットは、本明細書に記載の任意の１以上の使用のために使用され得て、従って、癌の処置のための指示を含み得る。
キットは一般に、適切な包装を含む。キットは、任意の本明細書に記載の化合物を含む１以上の容器を含む。各成分は(２以上の成分があるならば)、別個の容器に包装されてよくまたはいくつかの成分は、交差反応性および貯蔵寿命から可能であるならば、１つの容器で組み合わせられ得る。
キットは、単位剤型、大量包装(例えば、複数回用量容器)または単位未満の用量であり得る。例えば、キットは、十分な投与量の本明細書に記載の化合物および／または本明細書で説明される疾患に有用な薬学的に活性なさらなる化合物を含み、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３か月、４か月、５か月、７か月、８か月、９か月またはそれ以上の長期間、個体の有効な処置を提供するキットが提供され得る。キットはまた、複数回用量の化合物および使用のための指示を含んでよく、薬局(例えば、病院薬局および調剤薬局)での保存および使用に十分な量で包装され得る。
キットは場合により、本発明の方法における成分の使用に関する、一組の指示、指示を含む電子保存媒体(例えば、磁気ディスクまたは光学ディスク)もまた許容されるが、一般には指示書を含んでよい。キットに含まれる指示は、一般に、成分およびそれらの個体への投与についての情報を含む。
本発明は、次の実施例を参照することによりさらに理解することができ、これらは説明として提供されるものであり、限定することを意味するものではない。
実施例Ｓ－１：１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.１)の合成
Figure 2022526831000090
 工程１：２－(６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル)プロパン－２－オールの合成：２－ブロモ－５－フルオロピリジン(２ｇ、１１.３６mmol)のジエチル－エーテル(３０mL)溶液に、ｎ－ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、７.８mL、１２.４９mmol)を－７８℃で窒素雰囲気下ゆっくり加えた。得られた黄色反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、乾燥アセトン(１.０mL、１３.６３mmol)を３０分かけて加えた。撹拌を－７８℃で１時間続けた。ＨＣｌ(２Ｎ、５０mL)を加え、反応混合物を０℃に温めた。混合物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌ溶液で７に調節した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の生成物２－(６－ブロモ－３－フルオロ－ピリジン－２－イル)－プロパン－２－オール(１.５ｇ、５６.８１％)を黄色半固体として得た。LCMS: 234.1 [M+2]+
工程２：６－ブロモ－３－フルオロ－２－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジンの合成：撹拌中の２－(６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル)プロパン－２－オール(０.５００ｇ、２.１４mmol、１.０当量)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＤＡＳＴ(０.３８mL、２.３６mmol、１.１当量)を－７８℃で加えた。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物、(２００mg、３９.６６％)を無色液体として得た。LCMS: 236.1 [M+2]+
工程３：１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：撹拌中の２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(２２４mg、１.０mmol、１.０当量)および６－ブロモ－３－フルオロ－２－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン(２３６mg、１.０mmol、１.０当量)のジオキサン(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(２７６mg、２.０mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(３８mg、０.２mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.０５mL、０.４mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、次いで９０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物(２００mg、５２.６％)を灰白色固体として得た。LCMS: 380.2 [M+1]+
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(１９０mg、０.５mmol、１.０当量)のトルエン(２.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(２４５mg、１.０mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１４９mg、０.６mmol、１.２当量)およびＤＩＰＥＡ(０.４４mL、２.５mmol、５.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(１００mg、３４.６％)を灰白色固体として得た。LCMS: 580.3 [M+1]+
工程５：１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１００mg、０.１７mmol、１.０当量)をジオキサン(１.０mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌ(１.０mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、それを逆相クロマトグラフィーで精製して、所望の化合物(４５mg、５５.５％)を灰白色固体として得た。LCMS: 457.3 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, ギ酸塩): δ 10.24 (br s, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.69 (br s, 1 H) 8.39 (d, J = 7.45 Hz, 1H) 8.28 (br s, 1 H) 8.10 (t, J = 9.65 Hz, 1H) 7.96 (d, J = 8.33 Hz, 2H) 7.55 (br s, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 2H) 7.03 (d, J = 8.33 Hz, 1H) 4.11 - 4.22 (m, 2H) 3.96 (br s, 2 H) 3.08 - 3.17 (m, 2H) 2.79 (br s, 2 H) 1.77 (s, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 1.33 (d, J = 6.58 Hz, 6 H)
実施例Ｓ－２：２－シクロプロピル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.２)の合成
Figure 2022526831000091
 工程１：２－シクロプロピル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：撹拌中の２－シクロプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(２３０mg、１.０３mmol、１.０当量)および６－ブロモ－３－フルオロ－２－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン(２９１mg、１.２４mmol、１.２当量)のジオキサン(５mL)溶液に、炭酸カリウム(２８５mg、２.０６mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(３９.４mg、０.２０mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.０４mL、０.４１mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、次いで１３０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の生成物(１８０mg、４８.７４％)を黄色半固体として得た。LCMS: 378.11 [M+1]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－((２－シクロプロピル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の２－シクロプロピル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(１９０mg、０.５０mmol、１.０当量)のトルエン(３.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１７４mg、１.００mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１５０mg、０.６０mmol、１.２当量)およびＤＩＰＥＡ(０.４mL、０.５５mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(１３０mg、４４.７７％)を淡黄色固体として得た。LCMS: 578.3 [M+1]+
工程３：２－シクロプロピル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンジヒドロクロライドの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－((２－シクロプロピル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１３０mg、０.２２mmol、１.０当量)をジオキサン(２mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(３mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させた；得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物(２mg、２０.４８％)を灰白色固体として得た。LCMS: 478.3 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, HCl塩): δ 10.17 (br s, 1H) 8.79 (s, 1 H) 8.31 (br s, 1H) 8.04 - 8.18 (m, 2H) 7.96 (dd, 1 H) 7.56 (br s, 1H) 7.40 (d, J = 7.89 Hz, 1H) 7.02 (d, 1 H) 3.91 (br s, 2H) 3.14 (br s, 2H) 3.07 (br s, 2H) 2.75 (br s, 2H)1.77 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H)
実施例Ｓ－３：１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.４)の合成
Figure 2022526831000092
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－((１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(１３０mg、０.３mmol、１.０当量)のトルエン(２.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１４８mg、０.６mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１４９mg、０.６mmol、１.２当量)およびＤＩＰＥＡ(０.２７mL、１.５mmol、５.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(１２０mg、６８.９％)を灰白色固体として得た。LCMS: 580.4 [M+1]+
工程２：１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：ｔｅｒｔ－ブチル７－((１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１２０mg、０.２１mmol、１.０当量)をジオキサン(２.０mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(２.０mL)を滴下し、ＲＴで１時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、それを逆相クロマトグラフィーで精製して、所望の化合物(３２mg、３２.０％)を灰白色固体として、ギ酸塩として得た。LCMS: 480.5 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, ギ酸塩): δ 10.25 (br sbr s, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.28 (br s, 1 H) 8.05 - 8.13 (m, 1H) 7.97 (d, J = 6.58 Hz, 1H) 7.52 (br sbr s, 1 H) 7.38 (d, J = 8.33 Hz, 1H) 7.06 (d, J = 7.89 Hz, 1H) 4.12 - 4.19 (m, 2H) 3.96 (br sbr s, 2 H) 3.07 (br sbr s, 2 H) 2.73 (br sbr s, 2 H) 1.77 (s, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 1.34 (d, J = 6.58 Hz, 6 H)
実施例Ｓ－４：１－(２－シクロプロピルチアゾール－４－イル)－２－イソプロピル－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.４６４)の合成
Figure 2022526831000093
 工程１：４－ブロモ－２－シクロプロピルチアゾールの合成：撹拌中の２,４－ジブロモチアゾール(１.０ｇ、４.１１mmol、１.０当量)およびシクロプロピルボロン酸(４２４mg、４.９３mmol、１.２当量)のジオキサン(１２mL)溶液に、Ｋ３ＰＯ４(１.１１ｇ、８.０８mmol、２当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてXanthphos(１１９mg、０.２０mmol、０.２当量)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(４６mg、０.２０mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、９０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(２５０mL)および塩水溶液(２５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物(６００mg、７１.４２％)を灰白色固体として得た。LCMS: 204.1 [M+1]+
工程２：１－(２－シクロプロピルチアゾール－４－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：撹拌中の２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(６５９mg、２.９３mmol、１.０当量)および４－ブロモ－２－シクロプロピルチアゾール(６００mg、２.９３mmol、１.０当量)のジオキサン(１２mL)溶液に、炭酸カリウム(８１０mg、５.８６mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(１１２mg、０.５８mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.１３mL、１.１７mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、次いで９０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(２５０mL)および塩水溶液(２５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物(２５６mg、２５.０７％)を灰白色固体として得た。LCMS: 348.1 [M+1]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(２－シクロプロピルチアゾール－４－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(２－シクロプロピルチアゾール－４－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(１２８mg、０.３６mmol、１当量)のトルエン(３.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１２７mg、０.７３mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(９１mg、０.３６mmol、１.０当量)およびＤＩＰＥＡ(０.２５mL、１.４７mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(８６mg、４２.６２％)を灰白色固体として得た。LCMS: 548.3 [M+1]+
工程４：１－(２－シクロプロピルチアゾール－４－イル)－２－イソプロピル－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンヒドロクロライドの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(２－シクロプロピルチアゾール－４－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(８６mg、０.１５mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL)を滴下し、ＲＴで１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させて、所望の化合物(３０mg、３９.４７％)を灰白色固体として得た。LCMS: 448.3 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, HCl塩): δ 10.27 (br sbr s, 1 H) 9.20 (br sbr s, 2 H) 8.84 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.67 (br sbr s, 1 H) 7.48 (d, J = 7.89 Hz, 1H) 7.11 (d, J = 8.77 Hz, 1H) 4.28 (dt, J = 13.59, 6.80 Hz, 1H) 4.19 (br sbr s, 2 H) 3.35 (br sbr s, 2 H) 2.92 (br sbr s, 2 H) 1.17 - 1.27 (m, 6 H) 1.07 - 1.17 (m, 2H) 0.88 - 0.97 (m, 2H)
実施例Ｓ－５：１－(２－シクロプロピルチアゾール－４－イル)－２－イソプロピル－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.４６５)の合成
Figure 2022526831000094
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－((１－(２－シクロプロピルチアゾール－４－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(２－シクロプロピルチアゾール－４－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(１２８mg、０.３６mmol、１当量)の１－(２－シクロプロピルチアゾール－４－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(１２８mg、０.３６mmol、１当量)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１２７mg、０.７３mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(９１mg、０.３６mmol、１.０当量)およびＤＩＰＥＡ(０.２５mL、１.４７mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(８６mg、５１.５４％)を灰白色固体として得た。LCMS: 548.3 [M+1]+
工程２：１－(２－シクロプロピルチアゾール－４－イル)－２－イソプロピル－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンヒドロクロライドの合成：ｔｅｒｔ－ブチル７－((１－(２－シクロプロピルチアゾール－４－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１０４mg、０.１８mmol、１.０当量)をジオキサン(１.５mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(１.５mL)を滴下し、ＲＴで１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させて、所望の化合物(２０mg、１７.６８％)を灰白色固体として得た。LCMS: 448.3 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, HCl塩): δ 10.28 (br s, 1 H) 9.40 (br s, 2 H) 8.83 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.65 (br., 1 H) 7.47 (d, J = 7.89 Hz, 1H) 7.12 (d, J = 8.77 Hz, 1H) 4.21 - 4.33 (m, 2H) 4.17 (br s, 2 H) 3.33 (br s, 2 H) 2.94 (br s, 2 H) 1.22 (d, J = 7.02 Hz, 6 H) 1.16 (dd, J = 8.11, 2.41 Hz, 2H) 0.94 (br s, 2 H)
実施例Ｓ－６：２－シクロプロピル－６－((１,１－ジメチル－１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.５)の合成
Figure 2022526831000095
 工程１：２－シクロプロピル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：撹拌中の(２－シクロプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(２３０mg、１.０３mmol、１.０当量)および６－ブロモ－３－フルオロ－２－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン(２９１mg、１.２４mmol、１.２当量)のジオキサン(５mL)溶液に、炭酸カリウム(２８５mg、２.０６mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(４０mg、０.２６mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.０４mL、０.４１３mmol、０.４当量)を加え、再度窒素で１０分間パージし、１３０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の生成物(１９０mg、４８.７４％)を黄色半固体として得た。LCMS: 378.2 [M+1]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－((２－シクロプロピル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の２－シクロプロピル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン.(１９０mg、０.５mmol、１.０当量)のトルエン(３.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(２４５mg、１.０mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１５０mg、０.６mmol、１.２当量)およびＤＩＰＥＡ(０.４mL、２.０mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(７０mg、２３.１４％)を淡黄色固体として得た。LCMS: 606.32 [M+1]+
工程３：２－シクロプロピル－６－((１,１－ジメチル－１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－((２－シクロプロピル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(７０mg、０.１１mmol、１.０当量)をジオキサン(１.５mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(４mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させ、粗製物を分取精製に付して、所望の化合物(２.５mg、３.９％)を淡黄色固体として得た。LCMS: 506.4 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 遊離塩基): δ 10.20 (br sbr s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 8.08 - 8.20 (m, 2H) 7.98 (d, J = 6.58 Hz, 1H) 7.58 (br s, 1 H) 7.45 (d, J = 8.33 Hz, 1H) 7.30 (d, J = 7.89 Hz, 1H) 3.25 (br s, 1H), 3.14 (br s, 2H) 2.86 (br s, 2 H) 1.78 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 1.51 (s, 6 H) 0.82 (br s, 4 H)
実施例Ｓ－７：１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.２４９)の合成
Figure 2022526831000096
 工程１：１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：撹拌中の２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(２８７mg、１.２８mmol、１.０当量)および２－(６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル)プロパン－２－オール(３００mg、１.２８mmol、１.０当量)のジオキサン(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(３５４.０９mg、２.５６mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(４８.８mg、０.２５mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.０５mL、０.５１mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、次いで１１０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。LCMS: 378.13 [M+1]+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(２７５mg、０.７３mmol、１.０当量)のトルエン(３.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(２５１mg、１.４６mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１９９mg、０.８０mmol、１.２当量)およびＤＩＰＥＡ(０.５mL、２.９２mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]により精製して、所望の化合物を得た。LCMS: 578.28 [M+1]+
工程３：１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(３８１mg、０.６６mmol、１.０当量)をジオキサン(４mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌ(４mL)を滴下し、ＲＴで１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させて、所望の化合物を得た。LCMS: 478.23 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (br s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 7.93 - 8.03 (m, 1H) 7.83 (dd, J = 8.33, 2.63 Hz, 1H) 7.56 (br s, 1 H) 7.40 (d, J = 8.33 Hz, 1H) 7.02 (d, J = 8.33 Hz, 1H) 4.17 - 4.21 (m, 1H) 3.93 (s, 3 H) 3.09 (t, J = 5.92 Hz, 3 H) 2.76 (t, J = 5.48 Hz, 2H) 1.52 (s, 6 H) 1.32 (d, J = 6.58 Hz, 6 H)
実施例Ｓ－８：１－(６－(２－イソプロピル－３－オキソ－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリル。(化合物番号１.４３)の合成
Figure 2022526831000097
 工程１：２－(６－ブロモピリジン－２－イル)アセトニトリルの合成：撹拌中のＭｅＣＮ(１.４mL、２７.４mmol、３.６当量)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、１０mL、２５.１mmol、３.３当量)を加え、－７８℃で３０分間撹拌した。３０分間、－７８℃で撹拌後、２,６－ジブロモピリジン(１.８ｇ、７.６mmol、１.０当量)のＴＨＦ(１０mL)溶液を加えた。反応混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[Combiflash、溶出－０～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]により精製して、所望の化合物を得た。LCMS: 197.04 [M+1]+
工程２：１－(６－ブロモピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成：撹拌中の２－(６－ブロモピリジン－２－イル)アセトニトリル(２.０ｇ、１０.１５mmol、１.０当量)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(２２.３３mL、２２.３３mmol、２.２当量)を、窒素雰囲気下、－７８℃で滴下した。３０分間、－７８℃で撹拌後、ジブロモエタン(２.０ｇ、１１.１６mmol、１.１当量)を加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を塩化アンモニウム(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(２５０mL)および塩水溶液(２５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。LCMS: 224.09 [M+1]+
工程３：１－(６－(２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成：撹拌中の１－(６－ブロモピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(６００mg、２.６７mmol、１.０当量)および(６０２mg、２.６７mmol、１.０当量)のジオキサン(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(８００mg、５.３４mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(４０mg、１９０.４mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.１mL、１.０６mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、次いで１００℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。LCMS: 367.2 [M+1]+
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(６－(２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(１００mg、０.２８mmol、１.０当量)のトルエン(２.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(９８.１７mg、０.５６mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(８４mg、０.３４mmol、１.５当量)およびＤＩＰＥＡ(０.２mL,１.４２mmol、５.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]により精製して、所望の化合物を得た。LCMS: 567.3 [M+1]+
工程５：１－(６－(２－イソプロピル－３－オキソ－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(９０mg、０.１９mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌ(０.５mL)を滴下し、ＲＴで４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させ、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。LCMS: 467.4 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (br s, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.09 - 8.16 (m, 1H) 7.84 (d, J = 8.33 Hz, 1H) 7.63 (br s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.42 (d, J = 8.77 Hz, 1H) 7.06 (s, 1 H) 3.98 - 4.09 (m, 2H) 3.17 (br s, 4 H) 2.85 (br s, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 2H) 1.64 - 1.74 (m, 2H) 1.35 (d, J = 6.58 Hz, 6 H)
実施例Ｓ－９：１－(６－(６－(１,１－ジメチル－１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルアミノ)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリル(化合物番号１.４５)の合成
Figure 2022526831000098
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－(１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イルアミノ)－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(６－(２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリル(１００mg、０.２８mmol、１.０当量)のトルエン(２.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１３８mg、０.５６mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(９４mg、０.３４mmol、１.１当量)およびＤＩＰＥＡ(０.２mL、１.４mmol、５.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]により精製して、所望の化合物を得た。LCMS: 595.4 [M+1]+
工程２：１－(６－(６－(１,１－ジメチル－１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルアミノ)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリルの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－(１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イルアミノ)－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(８０mg、０.１３mmol、１.０当量)をジオキサン(０.８mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌ(０.８mL)を滴下し、ＲＴで１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。LCMS: 495.5 [M+1]++; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (br s, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.10 - 8.13 (m, 1H) 7.83 (d, J = 8.33 Hz, 1H) 7.57 (s, 1 H) 7.51 (br s, 1 H) 7.37 (br s, 1 H) 7.20 (d, J = 8.77 Hz, 1H) 4.09 (d, J = 6.58 Hz, 1H) 3.02 (br s, 2 H) 2.68 (d, J = 9.65 Hz, 2H) 1.85 (d, J = 3.51 Hz, 2H) 1.71 (d, J = 3.07 Hz, 2H) 1.29 - 1.44 (m, 12 H)
実施例Ｓ－１０：２ １－(４－(ｔｅｒｔ－ブチル)－５－クロロチアゾール－２－イル)－２－イソプロピル－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.３４９)の合成
Figure 2022526831000099
 工程１：２－ブロモ－４－(ｔｅｒｔ－ブチル)－５－クロロチアゾールの合成：撹拌中の２－ブロモ－４－(ｔｅｒｔ－ブチル)チアゾール(１.２１ｇ、５.４９mmol、１.０当量)のＡＣＮ(２０mL)溶液に、ＮＣＳ(０.８０、６.０４mmol、１.１当量)を加えた。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。LCMS: 254.2 [M+2]+
工程２：１－(４－(ｔｅｒｔ－ブチル)－５－クロロチアゾール－２－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：撹拌中の２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(８６５mg、３.８５mmol、１.０当量)および２－ブロモ－４－(ｔｅｒｔ－ブチル)－５－クロロチアゾール(９８２mg、３.８５mmol、１.０当量)のジオキサン(１２mL)溶液に、炭酸カリウム(１.０６ｇ、７.７１mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(１４６mg、０.７７mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.１６mL、１.５４mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、次いで９０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。LCMS:298.2 [M+1]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル７－((１－(４－(ｔｅｒｔ－ブチル)－５－クロロチアゾール－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(４－(ｔｅｒｔ－ブチル)－５－クロロチアゾール－２－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(３２mg、０.０８mmol、１.０当量)のトルエン(２.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(２８mg、０.１６mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(２２mg、０.３１mmol、１.１当量)およびＮａ２ＣＯ３(３４mg、０.３２mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。LCMS: 598.3 [M+1]+
工程４：２ １－(４－(ｔｅｒｔ－ブチル)－５－クロロチアゾール－２－イル)－２－イソプロピル－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：ｔｅｒｔ－ブチル７－((１－(４－(ｔｅｒｔ－ブチル)－５－クロロチアゾール－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(２５mg、０.０４mmol、１.０当量)をジオキサン(０.３mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌ(０.３mL)を滴下し、ＲＴで１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させて、所望の化合物を得た。LCMS: 498.4 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (br s, 1 H) 9.31 (br s, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 7.72 (br s, 1 H) 7.58 (d, J = 8.77 Hz, 1H) 7.23 (d, J = 8.33 Hz, 1H) 4.54 - 4.67 (m, 1H) 4.28 (br s, 2 H) 2.99 (t, J = 5.92 Hz, 2H) 1.54 (d, J = 6.58 Hz, 2H) 1.38 - 1.49 (m, 15 H)
実施例Ｓ－１１：１－(６－(２－エチル－３－オキソ－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(化合物番号１.３７)の合成
Figure 2022526831000100
 工程１：１－(６－(２－エチル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成：撹拌中の２－エチル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(２００mg、０.９５mmol、１.０当量)および１－(６－ブロモピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(２１２mg、０.９５mmol、１.０当量)のジオキサン(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(２６２.９mg、２ｍｍｏｌ、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(３６.２３mg、０.１９mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.０４mL、０.３８１mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、次いで１３０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の生成物(２１６mg、６４.４３％)を黄色半固体として得た。LCMS: 353.13 (M+1) +
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(６－(２－エチル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(１０８mg、０.３１mmol、１.０当量)のトルエン(３.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１４５.６mg、０.６１mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(７６.１０mg、０.３１mmol、１.０当量)およびＮａ２ＣＯ３(１２９.７mg、１.２２mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(１２１mg、７１.４４％)を淡黄色固体として得た。LCMS: 553.26 (M+1) +
工程３：１－(６－(２－エチル－３－オキソ－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１２１mg、０.２２mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(１.５mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させた；そして粗製物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物(１０mg、１０.００％)を灰白色固体として得た。LCMS: 453.21 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (br s, 1H) 8.86 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.11 (t, J = 7.89 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 8.33 Hz, 1H) 7.62 (br s, 1H) 7.53 (d, J = 7.45 Hz, 1H) 7.39 (br s, 1H) 6.98 - 7.05 (m, 1H) 3.83 - 4.05 (m, 4 H) 3.10 (br s, 2H) 2.78 (br s, 2H) 1.82 - 1.96 (m, 2H) 1.61 - 1.74 (m, 2H) 0.96 (t, J = 7.02 Hz, 3 H)
実施例Ｓ－１２：１－(６－(２－エチル－３－オキソ－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(化合物番号１.３８)の合成
Figure 2022526831000101
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－((１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の２－エチル－１－(６－(１－メチルシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(１０８mg、０.３１mmol、１.０当量)のトルエン(３.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１４５.６mg、０.６１mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(７６.０１mg、０.３１mmol、１.０当量)およびＮａ２ＣＯ３(１２９.７mg、１.２２mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物、(１１９mg、７０.２％)を淡黄色固体として得た。LCMS: 553.26 (M+1) +
工程２：１－(６－(２－エチル－３－オキソ－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリルジヒドロクロライドの合成：ｔｅｒｔ－ブチル７－((１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１１９mg、０.２１mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(１.５mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させ、精製生成物を逆相クロマトグラフィー(２４mg、２１.２％)により、白色固体として得た。LCMS: 453.21 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (br s, 1H) 9.26 (br s, 1H) 8.88 (s, 1 H) 8.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.68 (br s, 1H) 7.43 - 7.56 (m, 2H) 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 4.26 (br s, 2H) 3.81 - 3.98 (m, 2H) 3.38 (d, J = 5.7 Hz, 2H) 2.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H) 1.82 - 1.92 (m, 2H) 1.65 - 1.74 (m, 2H) 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例Ｓ－１３：１－(６－(２－イソプロピル－３－オキソ－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(化合物番号１.４４)の合成
Figure 2022526831000102
 工程１：１－(６－(２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成：撹拌中の２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(１００mg、０.４５mmol、１.０当量)および１－(６－ブロモピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(１００mg、０.４５mmol、１.０当量)のジオキサン(６mL)溶液に、炭酸カリウム(１２３mg、０.８９mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(１７mg、０.０８９mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.０２mL、０.１７８mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、次いで１３０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の生成物(１０２mg、６２.４％)を無色液体として得た。LCMS: 367.13 (M+1) +
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－((１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(６－(２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(１０２mg、０.２８mmol、１.０当量)のトルエン(３.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１３２mg、０.５６mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(７５.９mg、０.３１mmol、１.０当量)およびＮａ２ＣＯ３(１１７.８mg、１.１１mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(９０mg、５７.０％)を灰白色固体として得た。LCMS: 567.28 (M+1)+
工程３：１－(６－(２－イソプロピル－３－オキソ－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成：ｔｅｒｔ－ブチル７－((１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(９０mg、０.１５mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(２mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させ、精製生成物を逆相クロマトグラフィー(４０mg、４６.７％)により、灰白色固体として得た。LCMS:- 467.22 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (br s, 1H) 9.11 (br s, 2 H) 8.83 (s, 1 H) 8.08 - 8.20 (m, 1H) 7.87 (s, 1H) 7.65 (br s, 1H) 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 4.26 (br s, 2H) 4.09 (m, 1H) 3.39 (t, 2H) 2.96 (t, 2H) 1.87 (d, J = 3.5 Hz, 2H) 1.71 (d, J = 3.1 Hz, 2H) 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
実施例Ｓ－１４：１－(４－(２－イソプロピル－３－オキソ－６－(１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルアミノ)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリル(化合物番号１.６７)の合成
Figure 2022526831000103
 工程１：１－(４－ブロモピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリルの合成：撹拌中のシクロプロパンカルボニトリル(１.０ｇ、１４.５mmol、１.０当量)のトルエン(１０mL)溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(１６mL、１５.９mmol、１.１当量)を０℃で加え、反応混合物を１時間撹拌した。２－フルオロ－４－ブロモピリジンのトルエン溶液(５mL)(２.５６ｇ、１４.４mmol、１.０当量)を滴下し、１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ジエチルエーテル(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(２.１ｇ、６５.０％)を無色固体として得た。LCMS: 222.9 (M+1) +
工程２：１－(４－(２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリルの合成：撹拌中の２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(２２４mg、１.０mmol、１.０当量)および１－(４－ブロモピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリル(２２３mg、１.０mmol、１.０当量)のｆ ジオキサン(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(２７６mg、２.０mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(３８mg、０.２mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.０５mL、０.４mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、次いで９０℃で４８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た(５０mg、１３.６％)。LCMS: 367.2 (M+1) +
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－(１－(２－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－４－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イルアミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(４－(２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリル(５０mg、０.１４mmol、１.０当量)のトルエン(２.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(４８mg、０.２８mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(３８mg、０.１５mmol、１.１当量)およびＮａ２ＣＯ３(５８mg、０.５５mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(４０mg、５１.９％)を灰白色固体として得た。LCMS: 567.4 (M+1) +
工程４：１－(４－(２－イソプロピル－３－オキソ－６－(１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルアミノ)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリルの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－(１－(２－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－４－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イルアミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(４０mg、０.０７mmol、１.０当量)をＤＣＭ(５mL)に溶解し、続いてトリフルオロ酢酸(０.５１mL)を滴下し、ＲＴで１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下乾燥させ、精製生成物を逆相精製(２０mg、５５.４％)により、白色固体として得た。LCMS: 467.5 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (br s, 1H) 8.85 (s, 1 H) 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H) 7.56 - 7.65 (m, 2H) 7.42 - 7.56 (m, 2H) 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 3.87 - 4.03 (m, 3H) 3.08 (d, J = 5.7 Hz, 2H) 2.78 (br s, 2H) 1.84 - 1.95 (m, 2H) 1.65 - 1.79 (m, 2H) 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
実施例Ｓ－１５：２－エチル－１－(６－(１－(フルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン－２－イル)－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.８６)の合成
Figure 2022526831000104
 工程１：２－エチル－１－(６－(１－(フルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン－２－イル)－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：撹拌中の２－エチル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(１７２.６mg、０.８２mmol、１.０当量)および２－ブロモ－６－(１－(フルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン(１８９.０mg、０.８２mmol、１.０当量)のジオキサン(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(２２７mg、１.６４mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(３１mg、０.１６mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.０３mL、０.３３mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、次いで１３０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の生成物(２１３mg、７２.８％)を褐色半固体として得た。LCMS: 360.12 (M+1)+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－((２－エチル－１－(６－(１－(フルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン－２－イル)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の２－エチル－１－(６－(１－(フルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン－２－イル)－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(２１３mg、０.８２mmol、１.０当量)のトルエン(２.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(４０５mg、１.６４mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(２０４mg、０.８２mmol、１.０当量)およびＮａ２ＣＯ３(３４８mg、３.２８ｍｍｏｌ、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(６０mg、１８.１％)を淡黄色固体として得た。LCMS: 560.27 (M+1) +
工程３：２－エチル－１－(６－(１－(フルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン－２－イル)－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：ｔｅｒｔ－ブチル７－((２－エチル－１－(６－(１－(フルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン－２－イル)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(６０mg、０.１１mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて２.０Ｍ－ＨＣｌ／ジオキサン(２.０mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させ、精製生成物を逆相クロマトグラフィー(８mg、１６.２％)により、白色固体として得た。LCMS: 460.22 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (br s, 1H) 8.87 (s, 1 H) 8.26 (s, 1H), 8.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 7.62 (br s, 1H)7.58 (br s, 1H) 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 3.99 - 4.12 (m, 2H) 3.92 (s, 2 H) 2.97 - 3.10 (m, 2H) 2.33 (br s, 2H) 2.00 (br s, 2H) 1.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例Ｓ－１６：２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.９１)の合成
Figure 2022526831000105
 工程１：２－ブロモ－６－(１－(フルオロメチル)シクロプロピル)ピリジンの合成：撹拌中の(１－(６－ブロモピリジン－２－イル)シクロプロピル)メタノール(１ｇ、４.３８mmol、１.０当量)のＤＣＭ(４０mL)溶液に、－７８℃でＤＡＳＴ(０.９mL、６.５７mmol、１.５当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を－７８℃でＮａＨＣＯ３(２０mL)で塩基性化し、ＤＣＭ(１００mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]により精製して、所望の化合物をガム状物として得た。LCMS: 229.99 (M+1) +
工程２：１－(６－(１－(フルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：撹拌中の２－ブロモ－６－(１－(フルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン(１８９mg、０.８２mmol、１.０当量)および２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(１８４.２３mg、０.８２mmol、１.０当量)のジオキサン(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(２２７mg、１.６４mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(３１mg、０.１６mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.０３mL、０.３３mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、次いで１３０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の生成物(１３３mg、４３.３５％)を褐色半固体として得た。LCMS: 374.14 (M+1) +
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(６－(１－(フルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(６－(１－(フルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(１３３mg、０.３６mmol、１.０当量)のトルエン(２.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１７０mg、０.７１２mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(８８.４mg、０.３６mmol、１.０当量)およびＮａ２ＣＯ３(１５１mg、１.４２mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(６１mg、３０.０４％)を淡黄色固体として得た。LCMS: 574.29 (M+1) +
工程４：１－(６－(１－(フルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(６－(１－(フルオロメチル)シクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(６１mg、０.１０６mmol、１.０当量)をジオキサン溶液(１mL)に溶解し、続いて２.０Ｍ－ＨＣｌのジエチルエーテル溶液(２.０mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させ、精製生成物を逆相クロマトグラフィー(１０mg、１８.１３％)により、白色固体として得た。LCMS: 474.23 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (br s, 1H) 8.83 (s, 1 H) 8.23 (br s, 1H) 8.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.62 (br s, 1H) 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 4.14 - 4.27 (m, 1H) 3.96 (br s, 2H) 3.12 (br s, 2H) 2.79 (br s, 2H) 2.67 (br s, 2H) 2.59 (d, J = 10.1 Hz, 1H) 2.01 (br s, 2H) 1.81 (dd, J = 16.8, 8.1 Hz, 1H) 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
実施例Ｓ－１７：２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.１８８)の合成
Figure 2022526831000106
 工程１：２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：撹拌中の２－エチル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(２４４mg、１.６５mmol、１.０当量)および６－ブロモ－３－フルオロ－２－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン(２７５mg、１.６５mmol、１.０当量)のジオキサン(２.０mL)溶液に、炭酸カリウム(４５６mg、３.３mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(６２.８mg、０.３３mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.０６mL、０.６６mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、次いで１３０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の生成物(２３４mg、５５.２％)を黄色半固体として得た。LCMS: 366.11 (M+1) +
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－((２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(１００mg、０.２７mmol、１.０当量)のトルエン(３.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１３０.５mg、０.５５mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(７４.７mg、０.３０mmol、１.２当量)およびＮａ２ＣＯ３(１１６.２mg、１.０９mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(１４５mg、９４.２％)を明褐色固体として得た。LCMS: 566.26 (M+1) +
工程３：２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：ｔｅｒｔ－ブチル７－((２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－フルオロプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１４５mg、０.２５mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させ、精製生成物を逆相クロマトグラフィー(８mg、６.７％)により、灰白色固体として得た。LCMS 466.21 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.28 (br s, 1H) 8.86 (s, 1 H) 7.99 - 8.18 (m, 2H) 7.56 (br s, 1H) 7.33 - 7.42 (m, 1H) 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 4.00 (br s, 4 H) 3.11 (br s, 2H) 2.76 (br s, 2H), 1.78 (s, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例Ｓ－１８：１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.２５０)の合成
Figure 2022526831000107
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－((１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(７０mg、０.１８mmol、１.０当量)のトルエン(４.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(８８mg、０.３７mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(４６mg、０.１８mmol、１.０当量)およびＮａ２ＣＯ３(７８.４mg、０.７４mmol、４.０当量)を加え、ＲＴ一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(９９mg、９２.４％)を灰白色固体として得た。LCMS: 578.28 (M+1) +
工程２：１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：ｔｅｒｔ－ブチル７－((１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(９９mg、０.１７mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(１.５mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させ、精製生成物を逆相クロマトグラフィー(５１mg、５１.３％)により、白色固体として得た。LCMS: 478.25 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (br s, 1H) 9.18 (br s, 2H) 8.84 (s, 1 H) 7.96 - 8.08 (m, 1H) 7.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H) 7.67 (br s, 1H) 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 4.09 - 4.33 (m, 4H) 3.37 (br s, 2H) 2.95 (br s, 2H) 1.42 - 1.58 (m, 6H) 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例Ｓ－１９：２－(５－フルオロ－６－(２－イソプロピル－３－オキソ－６－(１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルアミノ)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)－２－メチルプロパンニトリル(化合物番号１.３２１)の合成
Figure 2022526831000108
 工程１：２－(６－ブロモピリジン－２－イル)－２－シアノプロパン－１－イルｉｕｍの合成：撹拌中のイソブチロニトリル(１.０ｇ、１４.４６mmol、１当量)のトルエン(１０mL)溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(１７.４mL、１７.３５mmol、１.２当量)を０℃で加え、反応混合物を１時間撹拌した。２、６－ジブロモ－３－フルオロピリジンのトルエン溶液(５mL)、(３.６８ｇ、１４.４６mmol、１.０当量)を滴下し、１８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ジエチルエーテル(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(２.０ｇ、５７.１％)を無色液体として得た。LCMS: 242.9 (M+1) +
工程２：２－(３－フルオロ－６－(２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)－２－メチルプロパンニトリルの合成：撹拌中の２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(２２４mg、１.０mmol、１.０当量)および２－(６－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル)－２－メチルプロパンニトリル(２４３mg、１.０mmol、１.０当量)のジオキサン(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(２７６mg、２.０mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(３８mg、０.２mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.０５mL、０.４mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、次いで９０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た(２５０mg、６４.７％)。LCMS: 387.2 (M+1) +
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－(１－(６－(２－シアノプロパン－２－イル)－３－フルオロピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イルアミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：２－(３－フルオロ－６－(２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)－２－メチルプロパンニトリル(７５mg、０.１９mmol、１.０当量)のトルエン(３.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(９３mg、０.３９mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(５１mg、０.２１mmol、１.０５当量)およびＮａ２ＣＯ３(８３mg、０.７８mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(７０mg、６１.９％)を灰白色固体として得た。LCMS: 587.4 (M+1) +
工程４：２－(５－フルオロ－６－(２－イソプロピル－３－オキソ－６－(１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルアミノ)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)－２－メチルプロパンニトリルの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－(１－(６－(２－シアノプロパン－２－イル)－３－フルオロピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イルアミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(７０mg、０.１２mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL)を滴下し、ＲＴで１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させて、所望の化合物(４０mg、６８.９％)を白色固体として得た。LCMS: 487.4 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (br s, 1H) 9.31 (br s, 1H) 8.83 (s, 1 H) 8.13 - 8.22 (m, 1H) 8.01 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H) 7.59 - 7.68 (m, 1H) 7.46 (m, J = 8.77 Hz, 1H) 7.15 (m, J = 8.7 Hz, 1H) 4.09 - 4.25 (m, 3H) 3.35 (br s, 2H) 2.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H) 1.73 (s, 6 H) 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
実施例Ｓ－２０：２－(５－フルオロ－６－(２－イソプロピル－３－オキソ－６－(１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルアミノ)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)－２－メチルプロパンニトリル(化合物番号１.３２２)の合成
Figure 2022526831000109
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－(１－(６－(２－シアノプロパン－２－イル)－３－フルオロピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イルアミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の２－(３－フルオロ－６－(２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)－２－メチルプロパンニトリル(７５mg、０.１９mmol、１.０当量)のトルエン(３.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(９３mg、０.３９mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(５１mg、０.２１mmol、１.０５当量)およびＮａ２ＣＯ３(８３mg、０.７８mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(８０mg、７１.４％)を灰白色固体として得た。LCMS: 587.4 (M+1) +
工程２：２－(５－フルオロ－６－(２－イソプロピル－３－オキソ－６－(１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルアミノ)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)－２－メチルプロパンニトリルの合成：ｔｅｒｔ－ブチル７－(１－(６－(２－シアノプロパン－２－イル)－３－フルオロピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イルアミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(７０mg、０.１２mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL)を滴下し、ＲＴで１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させて、所望の化合物(３０mg、４７.３％)を白色固体として得た。LCMS: 487.5 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (br s, 1H) 8.82 (s, 1 H) 8.27 (br s, 1H) 8.16 (d, J = 10.1 Hz, 1H) 8.01 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H) 7.50 (br s, 1H) 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 4.18 (dt, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H) 3.95 (br s, 2H) 3.07 (br s, 2H) 2.73 (br s, 2H) 1.68 - 1.83 (m, 6H) 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
実施例Ｓ－２１：２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.２６２)の合成
Figure 2022526831000110
 工程１：２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：撹拌中の２－エチル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(３５９mg、１.７１mmol、１.０当量)および２－(６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル)プロパン－２－オール(４００mg、１.７１mmol、１.０当量)のジオキサン(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(４７２mg、３.４２mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(６５mg、０.３４mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.０３mL、０.６８４mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、次いで１３０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]により精製して、所望の生成物を褐色液体として得た。LCMS: 364.12 (M+1) +
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－((２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(１００mg、０.２７mmol、１.０当量)のトルエン(５.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(９５mg、０.５５mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(７５mg、０.３０mmol、１.２当量)およびＮａ２ＣＯ３(９３mg、１.０９mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(１５０mg、９６.７％)を明褐色固体として得た。LCMS: 564.27 (M+1) +
工程３：２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：ｔｅｒｔ－ブチル７－((２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１５０mg、０.２６mmol、１.０当量)をエーテル(１mL)に溶解し、続いて２.０Ｍ エーテルのＨＣｌ溶液(１０mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させ、精製生成物を逆相精製(７０mg、４６.７％)により、灰白色固体として得た。LCMS: 464.21 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (br s, 1H) 9.08 (br s, 2H) 8.86 (s, 1 H) 7.89 - 8.09 (m, 2H) 7.70 (br s, 1H) 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 4.26 (br s, 2H) 4.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H) 3.36 (br s, 3H) 2.94 (br s, 2H) 1.51 (s, 6H) 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例Ｓ－２２：６－((１,１－ジメチル－１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.２５１)の合成
Figure 2022526831000111
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(２００mg、０.５２mmol、１.０当量)のトルエン(４.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(２３１mg、１.０４mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１４６mg、０.５２mmol、１.０当量)およびＮａ２ＣＯ３(２２０mg、２.０８mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物、(１２０mg、３７.４％)を灰白色固体として得た。LCMS: 606.28(M+1) +
工程２：６－((１,１－ジメチル－１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(９２mg、０.１５mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(１.５mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させ、精製生成物を逆相精製(２１mg、２７.３％)により、白色固体として得た。LCMS: 506.6 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (br s, 1H) 8.83 (s, 1 H) 8.02 (d, J = 10.1 Hz, 1H) 7.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H) 7.64 (br s, 1H) 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 4.13 - 4.25 (m, 2H) 3.40 (br s, 2H) 2.98 (br s, 2H) 1.61 (s, 6H) 1.52 (s, 6H) 1.33 (d, J = 6.58 Hz, 6H)
実施例Ｓ－２３：６－((２’,３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ[シクロプロパン－１,４’－イソキノリン]－７’－イル)アミノ)－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.２５４)の合成
Figure 2022526831000112
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７’－((１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－１’Ｈ－スピロ[シクロプロパン－１,４’－イソキノリン]－２’(３’Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(２００mg、０.５２mmol、１.０当量)のトルエン(４.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(２４９mg、１.０５mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル７’－アミノ－１’Ｈ－スピロ[シクロプロパン－１,４’－イソキノリン]－２’(３’Ｈ)－カルボキシレート(１４６mg、０.５２mmol、１.０当量)およびＮａ２ＣＯ３(２２０mg、２.０８mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]により精製して、所望の化合物を、灰白色固体として得た。LCMS: 604.28 (M+1) +
工程２：６－((２’,３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ[シクロプロパン－１,４’－イソキノリン]－７’－イル)アミノ)－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンジヒドロクロライドの合成：ｔｅｒｔ－ブチル７’－((１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－２－イソプロピル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－１’Ｈ－スピロ[シクロプロパン－１,４’－イソキノリン]－２’(３’Ｈ)－カルボキシレート(８０mg、０.１３mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(１.５mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させ、逆相精製で精製して、所望の化合物(３４mg、４４.５％)を白色固体として得た。LCMS: 504.58 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (br s, 1H) 9.23 (br s, 2H) 8.73 - 8.87 (m, 1H), 7.97 - 8.05 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H) 4.14 - 4.26 (m, 2H), 3.26 (br s, 2H), 1.52 (s, 6 H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.08 (br s, 4H)
実施例Ｓ－２４：２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(化合物番号１.２６１)の合成
Figure 2022526831000113
 工程１：２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：撹拌中の２－エチル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(５００mg、２.３７mmol、１.０当量)および２－(６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル)プロパン－２－オール(５５６.６mg、２.３７mmol、１.０当量)のジオキサン(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(６５７.６mg、４.７５mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(９０.５mg、０.４７mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.０９mL、０.９５１mmol、０.４当量)を加え、再度窒素で１０分間パージし、１３０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の生成物(５２０mg、６０.２％)を褐色液体として得た。LCMS: 364.44 (M+1) +
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－((２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート)の合成：撹拌中の２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(２５０mg、０.６８mmol、１.０当量)のトルエン(５.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(３０４mg、１.３７mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１７０.８mg、０.６８mmol、１.０当量)およびＮａ２ＣＯ３(２９１.２mg、２.１１mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(９７mg、２５.０％)を明褐色固体として得た。LCMS: 564.7 (M+1) +
工程３：２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－６－((１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オンの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－((２－エチル－１－(５－フルオロ－６－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)ピリジン－２－イル)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(９０mg、０.１６mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１０mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させた；精製生成物を逆相精製(３４mg、４４.６％)により、灰白色固体として得た。LCMS: 464.58 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (br s, 1H) 8.84 (s, 1 H) 7.87 - 8.06 (m, 2H) 7.51 (br s, 1H) 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 5.25 (s, 1H) 4.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H) 3.86 (s, 2 H) 2.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H) 2.67 (d, J = 5.3 Hz, 2H) 1.41 - 1.65 (s, 6H) 1.17 - 1.29 (m, 2H) 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例Ｓ－２５：１－(６－(６－((４,４－ジメチル－１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(化合物番号１.４０)の合成
Figure 2022526831000114
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－((１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－４,４－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(６－(２－エチル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(１００mg、０.２８mmol、１.０当量)のトルエン(３.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１３４mg、０.５６mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－４,４－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(７８mg、０.２８mmol、１.０当量)およびＮａ２ＣＯ３(１２０mg、１.１３２mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物(５１mg、３０.９％)を淡黄色固体として得た。LCMS: 581.29 (M+1) +
工程２：１－(６－(６－((４,４－ジメチル－１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル)アミノ)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成：ｔｅｒｔ－ブチル７－((１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－４,４－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(５１mg、０.０８７mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させ、粗製物を分取精製に付して、所望の化合物(２２mg、４５.２％)を白色固体として得た。LCMS: 481.24 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (br s, 1H) 9.11 (br s, 2H) 8.88 (s, 1 H) 8.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.63 (br s, 1H) 7.49 - 7.60 (m, 1H) 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 4.26 (br s, 2H) 3.98 (m, J = 7.45 Hz, 2H) 3.24 (br s, 2H) 1.81 - 1.91 (m, 2H) 1.63 - 1.75 (m, 2H) 1.35 (s, 6H) 0.97 (t, J = 7.02 Hz, 3H)
実施例Ｓ－２６：１－(６－(３－オキソ－６－(１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルアミノ)－２－(２,２,２－トリフルオロエチル)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリル(化合物番号１.３２)の合成
Figure 2022526831000115
 工程１：１－(６－(６－(メチルチオ)－３－オキソ－２－(２,２,２－トリフルオロエチル)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリルの合成：撹拌中の６－(メチルチオ)－２－(２,２,２－トリフルオロエチル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２６４mg、１.０mmol、１.０当量)および１－(６－ブロモピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(２４５mg、１.１mmol、１.０当量)のジオキサン(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(２７６mg、２.０mmol、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(３８mg、０.２mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.０５mL、０.４mmol、０.４当量)を加え、再度１０分間窒素でパージし、次いで１３０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の生成物、(２２０mg、５４.２％)を明褐色固体として得た。LCMS: 407.3 (M+1) +
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－(１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－３－オキソ－２－(２,２,２－トリフルオロエチル)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イルアミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(６－(６－(メチルチオ)－３－オキソ－２－(２,２,２－トリフルオロエチル)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリル(１０２mg、０.２５mmol、１.０当量)のトルエン(２.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１２２mg、０.５mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(７５mg、０.３１mmol、１.２当量)およびＮａ２ＣＯ３(１０６mg、１.０mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物、(１００mg、７２％)を灰白色固体として得た。LCMS: 607.4 (M+1) +
工程３：１－(６－(３－オキソ－６－(１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルアミノ)－２－(２,２,２－トリフルオロエチル)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリルの合成：ｔｅｒｔ－ブチル７－(１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－３－オキソ－２－(２,２,２－トリフルオロエチル)－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イルアミノ)－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１００mg、０.１８mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL)を滴下し、ＲＴで４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させ、ジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た。この固体にＮａＨＣＯ３水溶液(１０mL)を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、所望の生成物を灰白色固体として得た(２０mg、２２％)。LCMS: 507.2 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (br s, 1H) 8.95 (s, 1 H) 8.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.91 (br s, 1H) 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H) 7.33 (br s, 1H) 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 4.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 3.85 (br s, 2H) 2.96 (d, J = 6.1 Hz, 2H) 2.67 (d, J = 1.75 Hz, 2H) 1.79 - 1.89 (m, 2H) 1.63 - 1.76 (m, 2H)
実施例Ｓ－２７：１－(６－(６－(１,１－ジメチル－１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルアミノ)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリル(化合物番号１.３９)の合成
Figure 2022526831000116
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－(１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イルアミノ)－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(６－(２－エチル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリル(１２５mg、０.３５mmol、１.０当量)のトルエン(２.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１７２mg、０.７mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１０７mg、０.３９mmol、１.１当量)およびＮａ２ＣＯ３(１４９mg、１.４mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物、(１１０mg、５４.２％)を淡黄色固体として得た。LCMS: 581.2 (M+1) +
工程２：１－(６－(６－(１,１－ジメチル－１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルアミノ)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリルの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－(１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イルアミノ)－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(１１０mg、０.１９mmol、１.０当量)をジオキサン(２mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(２mL)を滴下し、ＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテル(３×５mL)で摩砕し、乾燥させて、所望の化合物(７６mg、８３.３％)を灰白色固体として得た。LCMS: 481.5 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (br s, 1H) 9.62 (br s, 2H) 8.77 - 8.94 (s, 1 H) 8.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.68 (br s, 1H) 7.45 - 7.56 (m, 2H) 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 3.98 (q, J = 6.8 Hz, 2H) 3.40 (br s, 2H) 3.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H) 1.81 - 1.93 (m, 2H) 1.58 - 1.77 (m, 8H) 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例Ｓ－２８：１－(６－(６－(２’,３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ[シクロプロパン－１,４’－イソキノリン]－７’－イルアミノ)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリル(化合物番号１.４２)の合成
Figure 2022526831000117
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７’－(１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イルアミノ)－１’Ｈ－スピロ[シクロプロパン－１,４’－イソキノリン]－２’(３’Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(６－(２－エチル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリル(１２５mg、０.３５mmol、１.０当量)のトルエン(２.０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１７２mg、０.７mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル７’－アミノ－１’Ｈ－スピロ[シクロプロパン－１,４’－イソキノリン]－２’(３’Ｈ)－カルボキシレート(１０６mg、０.３９mmol、１.１当量)およびＮａ２ＣＯ３(１４９mg、１.４mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)および塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]で精製して、所望の化合物、(９０mg、４４.６％)を淡黄色固体として得た。LCMS: 579.2 (M+1) +
工程２：１－(６－(６－(２’,３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ[シクロプロパン－１,４’－イソキノリン]－７’－イルアミノ)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパンカルボニトリルの合成：ｔｅｒｔ－ブチル７’－(１－(６－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－２－イル)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イルアミノ)－１’Ｈ－スピロ[シクロプロパン－１,４’－イソキノリン]－２’(３’Ｈ)－カルボキシレート(９０mg、０.１６mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ－ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL)を滴下し、ＲＴで４時間撹拌した。反応完了後、ジエチルエーテル(３×５mL)で摩砕し、乾燥させて、所望の化合物(３１mg、４０.５％)を灰白色固体として得た。LCMS: 479.5 (M+1) +; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (br s, 1H) 9.36 (br s, 2H) 8.88 (s, 1 H) 8.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 7.67 (br s, 1H) 7.45 - 7.56 (m, 2H) 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 4.37 (br s, 2H) 3.89 - 4.03 (m, 2H) 3.26 (br s, 2H) 1.77 - 1.92 (m, 2H) 1.60 - 1.76 (m, 2H) 1.09 (d, J = 4.4 Hz, 4H) 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
実施例Ｓ－２９：１－(４－(６－((１,１－ジメチル－１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(化合物番号１.６３)の合成
Figure 2022526831000118
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(２－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－４－イル)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の１－(４－(２－エチル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(１００mg、０.２８mmol、１.０当量)のトルエン(３mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１２６mg、０.５６ｍｍｏｌ、２.０当量)を加え、ＲＴで６０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(７８.４mg、０.２８mol、１.０当量)およびＮａ２ＣＯ３(１２０mg、１.１３mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)、塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]により精製して、表題化合物を得た(７０mg、４２.５％)。LCMS: 581.69 (M+1)+
工程２：１－(４－(６－((１,１－ジメチル－１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル)アミノ)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)ピリジン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(２－(１－シアノシクロプロピル)ピリジン－４－イル)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(７０mg、０.１２mmol、１.０当量)をジクロロメタン(１mL)に溶解し、続いてＴＦＡ(０.５mL)を滴下し、ｒｔで１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させ、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物を得た(４mg、６.３％)。LCMS: 481.58 (M+1)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (br s, 1H) 8.84 - 8.95 (m, 1H) 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H) 7.48 - 7.67 (m, 4H) 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 3.70 - 3.86 (m, 2H) 3.39 (br s, 2H), 2.97 (br s, 2H) 1.70 - 1.95 (m, 4H), 1.61 (s, 6H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例Ｓ－３０：２－(６－(６－(１,１－ジメチル－１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルアミノ)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)－５－フルオロピリジン－２－イル)－２－メチルプロパンニトリル(化合物番号１.３３５)の合成
Figure 2022526831000119
 工程１：２－(６－(２－エチル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)－５－フルオロピリジン－２－イル)－２－メチルプロパンニトリルの合成：撹拌中の２－(６－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル)－２－メチルプロパンニトリル(３００mg、１.２３mmol、１.０当量)および２－エチル－６－(メチルチオ)－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－３－オン(２５９mg、１.２３mmol、１.０当量)の(１０mL)のジオキサン溶液に、炭酸カリウム(３４１.２mg、２.４６ｍｍｏｌ、２.０当量)を加え、得られた混合物を１０分間窒素でパージし、続いてヨウ化銅(４７mg、０.２４mmol、０.２当量)およびＮ,Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン(ＤＭＥＤＡ)(０.０５mL、０.４９mmol、０.４当量)を加え、再度窒素で１０分間パージし、９０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(１０６mg、２３.１％)。LCMS: 372.4 (M+1)+
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(６－(２－シアノプロパン－２－イル)－３－フルオロピリジン－２－イル)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレートの合成：撹拌中の２－(６－(２－エチル－６－(メチルチオ)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)－５－フルオロピリジン－２－イル)－２－メチルプロパンニトリル(１０６mg、０.２８mmol、１.０当量)の(３.０mL)のトルエン溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１２６.４mg、０.５６mmol、２.０当量)を加え、ＲＴで１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(７９mg、０.２８mmol、１.０５当量)およびＮａ２ＣＯ３(１２０mg、１.１３mmol、４.０当量)を加え、ＲＴで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０mL)、塩水溶液(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル１００～２００メッシュ；溶出０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液]により精製して、表題化合物を得た(４０mg、２３.４％)。LCMS: 600.7 (M+1)+
工程３：２－(６－(６－(１,１－ジメチル－１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルアミノ)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－１－イル)－５－フルオロピリジン－２－イル)－２－メチルプロパンニトリルの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－((１－(６－(２－シアノプロパン－２－イル)－３－フルオロピリジン－２－イル)－２－エチル－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－６－イル)アミノ)－１,１－ジメチル－３,４－ジヒドロイソキノリン－２(１Ｈ)－カルボキシレート(４０mg、０.０６mmol、１.０当量)をジオキサン(１mL)に溶解し、続いて４.０Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL)を滴下し、ＲＴで１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下乾燥させて、表題化合物を得た(２２mg、６０.５％)。LCMS: 501.5 (M+1)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (br s, 1H) 8.87 (s, 1H) 8.26 (br s, 1H) 8.13 - 8.24 (m, 2H) 8.09 (d, J = 6.1Hz, 1H) 7.51 (br s, 1H) 7.45 (d, J = 8.3Hz, 1H) 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 3.95 - 4.09 (m, 2H) 3.10 (br s, 2H) 2.77 (br s, 2H) 1.76 (s, 6H) 1.43 (s, 6H) 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
ここに開示する化合物を、適切な出発物質および反応材を使用して、実施例Ｓ１～Ｓ３０およびスキーム１～スキーム５に例示した実験詳細により調製する。
生物試験実施例
実施例Ｂ１. ＷＥＥ１ ＩＣ５０決定
ＷＥＥ１キナーゼ酵素に対する化合物のＩＣ５０値を、LanthaScreenTM Terbium Labeled TR-FRETアッセイにより決定した。キナーゼアッセイを、１Ｘキナーゼ緩衝液(#PV6135, Invitrogen, Life Technologies Grand Island, NY)で実施し、総反応体積は低容積３８４ウェルプレート(#4511, Corning)で１０μLであった。連続希釈した化合物(３倍)を、ＷＥＥ１酵素(１nM)(#PR7373A, Invitrogen, Life Technologies, Grand Island, NY)と１０分間インキュベートした；ＡＴＰ(１０μM)(#A1852, Sigma, St. Louis, MO)と蛍光－ＰｏｌｙＧＴ基質(２００nM)(#PV3610, Invitrogen, Life Technologies Grand Island, NY)の混合物を加え、暗所室温で１時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴ希釈緩衝液(# PV3574, Invitrogen, Life Technologies Grand Island, NY)中テルビウム標識抗体(４nM)(#PV3529, Invitrogen, Life Technologies Grand Island, NY)およびＥＤＴＡ(#E5134, Sigma, St. Louis, MO)(２０mM)を含む１０μL停止溶液を加えた。Synergy Neo Plate reader(BioTek, Winooski, VT)で、３４０nmの単一励起で、４９５nmおよび５２０nmの二重発光で読み取った。
試験サンプルの％活性を、(サンプル－Ｍｉｎ)＊１００／(Ｍａｘ－Ｍｉｎ)として計算した。[Ｍａｘ：ＤＭＳＯ対照、酵素＆ＤＭＳＯと完全反応およびＭｉｎ：酵素＆ＤＭＳＯ無し]。パーセント阻害(１００－％活性)を、ＩＣ５０値決定のために、XLfitの「４パラメータロジスティックモデル」にフィットさせた。結果を表２に示す。
Figure 2022526831000120
実施例Ｂ２. ＰＫＭＹＴ１ ＩＣ５０決定
試験化合物によるＰＫＭＹＴ１キナーゼ活性阻害をReaction Biology Corporation(Malvern, PA)でHotSpot Kinase Assayにより測定した。簡潔には、ミエリン塩基性タンパク質基質を、反応緩衝液(２０mM Ｈｅｐｅｓ (ｐＨ７.５)、１０mMＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、０.０１％Ｂｒｉｊ３５、０.０２mg／mL ＢＳＡ、０.１mM Ｎａ３ＶＯ４、２mM ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ)中に調製した。ＰＫＭＹＴ１キナーゼを基質溶液に入れ、穏やかに混合した。１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物をAcoustic technology(Echo550；ナノリットル範囲)によりキナーゼ反応混合物に加え、２０分間、室温でインキュベートした。３３Ｐ－ＡＴＰを反応混合物に加えて、反応開始させた。反応を１０μM ＡＴＰ中で実施した。室温で２時間インキュベーション後、キナーゼ活性をＰ８１フィルター結合方法により検出した。化合物を、３倍連続希釈で１０用量ＩＣ５０モードで試験した。GraphPad Prism(GraphPad Software, S, Diego, CA)のシグモイド用量応答および可変勾配を用いる非線形回帰モデを使用して、個々の試験化合物のＩＣ５０値を計算した。結果を表３に示す。
Figure 2022526831000121
実施例Ｂ３. Ａ４２７細胞株における細胞毒性アッセイにおける化合物の効力の決定
Ａ４２７(HTB-53; ATCC)、肺上皮細胞株を、培地(MEM, 41090101; Gibco)に、９６ウェルエッジプレート(167425; ThermoFisher)のウェルあたり、１００μLあたり１５００細胞の細胞数で播種した。細胞を、３７℃で２４時間、５％ＣＯ２環境(培養条件)で、Nuaireインキュベーター(加湿)で増殖させた。所望の試験濃度範囲内の連続希釈した試験化合物(１００μL)を培養プレートに加え、細胞をさらに同培養条件下、７２時間インキュベートした。実験を、培養培地中に調製した１００μLの１mMのレサズリン(R7017; Sigma)に培地を置き換えることにより指定した時間で停止させ、プレートをさらに同培養条件で４～６時間インキュベートした。蛍光を、マルチモードプレートリーダー(Biotek Synergy Neo)で、励起波長５３５nmおよび発光波長５９０nmを使用して記録して、相対的蛍光単位を得た。データを次のとおり解析した：バックグラウンド蛍光(培地のみを含むブランク)値を各読み取り値から減算し、媒体対照(ＤＭＳＯ処理細胞)に対して正規化して、パーセント生存／増殖を得た。パーセント生存を１００から減じて、増殖のパーセント阻害を得て、それをＩＣ５０値計算に髭右した。他の細胞株(例えば５４９、ＡｓＰｃ－１、Ｐａｎｃ １０.０５、Ａ１７２、Ｕ－８７ＭＧ)における化合物の効力を、類似の方法で決定し得る。結果を表４に示す。
Figure 2022526831000122
実施例Ｂ４. 選択した癌細胞株における細胞増殖アッセイにおける化合物の効力および細胞ＰＤ効果の決定
試験化合物の効果を、ＬｏＶｏ結腸直腸腺癌、ＮＣＩ－Ｈ４６０大細胞肺癌、ＨＣＴ－１１６結腸直腸癌およびＡ２７８０卵巣癌細胞などの種々の組織型を有するさらなる細胞株で試験する。癌細胞を、対数増殖期中に採取し、計数する。細胞濃度を、適切な培地で適切な数に調節し、９０μL細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加える。細胞播種後、プレートを穏やかに振盪して、細胞を均一に分配し、３７℃、５％ＣＯ２で１日目インキュベートする。
細胞を、２日目に、試験化合物保存溶液(１０mMのＤＭＳＯ溶液)を培養培地で希釈することにより、所望の濃度範囲内(例えば１.５nM～１０μM)の９濃度の試験化合物で処理する。細胞生存能を、Promega(Cat. No.: G7572, Promega)の推奨に従い、Cell Titer-Glo(登録商標)により、典型的に処理７２時間後に評価する。
細胞生存能データを、GraphPad Prism(version 5, GraphPad Software, Inc., S, Diego, CA)を使用してプロットする。さらに、GraphPad Prism内のシグモイド用量応答および可変勾配を用いる非線形回帰モデルを使用して、個々の試験化合物のＩＣ５０値を計算する。
試験化合物を、細胞播種密度および／またはインキュベーション時間は変わる可能性があるが、類似の増殖方法で、Ｗｅｅ１阻害化合物に対する同じおよび／または種々の感受性の他の癌細胞株で試験することができる。
実施例Ｂ５. 細胞ＰＤ効果のアッセイによる化合物の効力の決定
ホスホ－ＣＤＣ２およびγ－Ｈ２ＡＸは、Ｗｅｅ１阻害と関連する２つの臨床的に適切なバイオマーカーである。細胞におけるＣＤＣ２Ｙ１５リン酸化は、Ｗｅｅ１阻害剤を排除することが報告されている(Gavory G et. al., Almac Discovery, AACR poster, 2016)。ＤＮＡ二本鎖切断マーカーであるγ－Ｈ２ＡＸは、Ｗｅｅ１感受性細胞株におけるＷｅｅ１処理により上方制御される(Guertin AD et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2013)。ｐＣＤＣ２およびγ－Ｈ２ＡＸの選択した試験化合物に対する効果を、選択的抗体を用いるウェスタンブロッティング方法を使用して、処理２４時間または４８時間後、選択した癌細胞株で評価する(Guertin AD et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2013)。
試験化合物で細胞処理後のホスホ－ＣＤＣ２のレベルの変化を、酵素結合免疫吸着検定法(ＥＬＩＳＡ)により測定した。Ａ４２７細胞またはＡｓＰＣ－１細胞を６ウェルプレートに播種し、２４時間、約８０～９０％コンフルエンシーまで培養した。培地を置き換え、細胞を媒体対照または７つの異なる濃度の試験化合物で処理した。処理細胞を、細胞培養条件下、特定の時間(例えば、２４時間)インキュベーション後、細胞を氷冷ＰＢＳで濯ぎ、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を含む１×細胞溶解緩衝液で溶解した。細胞を、細胞スクレーパーでプレートから掻き取り、短時間氷上でインキュベーションし、遠沈管に移し、次いで、液体窒素および３７℃水浴での３回の凍結－解凍サイクルに付し、さらに溶解した。ライセートを遠心分離して、細胞デブリをペレット化し(例えば、２０００×ｇで４℃の１０分間遠心を使用)、上清を氷上の新しいチューブに移した。サンプルのタンパク質濃度をブラッドフォード方法または同等のもので概算した。ＥＬＩＳＡを、製造業者の指示に従い、PathScan(登録商標)Phospho-CDC2 (Tyr15) Sandwich ELISA Kit(Cat. #7176, Cell Signaling Technology, Danvers, MA)で実施した。結果を表５に示す。
Figure 2022526831000123

ＮＤ：未決定
ホスホ－ＣＤＣ２の変化を、これとは別にまたはこれに加えて、ホスホ－ＣＤＣ２(Ｔｙｒ１５)(１０Ａ１１)ウサギｍＡｂ(Cat. #4539, Cell Signaling Technology)またはウサギポリクローナル抗ＣＤＫ１(ホスホＹ１５)抗体(Cat. #ab47594, Abcam, Cambridge, United Kingdom)などのホスホ－ＣＤＣ２に対する一次抗体を使用して、サンプルのウェスタンブロッティングにより分析する。
実施例Ｂ６. マウス異種移植モデルにおける試験化合物の評価
試験化合物のインビボ抗腫瘍活性を試験するために(単剤およびゲムシタビン、ｎａｂ－パクリタキセルおよびテモゾロミドなどの他の薬剤との組み合わせ)、腫瘍増殖実験を、細胞株異種移植モデルおよび／またはＰＤＸモデルで実施する。細胞株を、上記インビトロ試験に基づき、選択する。使用するＰＤＸモデルは、例えば、膵管腺癌(ＰＤＡＣ)または神経膠芽腫を有する患者から直接採取した腫瘍から確立させる。
細胞または腫瘍塊を、ヌードマウスの脇腹に皮下移植し、腫瘍サイズが２００mm３に達するまで増殖させる。腫瘍を借りパスで測定し、腫瘍体積を式：腫瘍体積＝(ａ×ｂ２／２)(式中、‘ｂ’は最小直径であり、‘ａ’は最大直径である)を使用して計算する。確立された腫瘍が約２００mm３に達したら、マウスを処置群に層化する。処置群は、例えば：媒体対照、ゲムシタビン＋ｎａｂ－パクリタキセル、試験化合物単独、ゲムシタビン＋ｎａｂ－パクリタキセル＋試験化合物で、１０マウス／群である。あるいは、処置群は、例えば：媒体対照、テモゾロミド、試験化合物単独、テモゾロミド＋試験化合物である。正確な処置群、薬物用量および投与スケジュールは、標準的慣行に従い、各試験について具体的に決定される。腫瘍増殖をモニターし、体積を一定間隔で記録する。各マウスの個々の腫瘍がほぼエンドポイントに達したら(腫瘍体積＞１,５００mm３)、マウスを制御ＣＯ２により屠殺する。腫瘍増殖阻害(ＴＧＩ)を、対照群で予定されたエンドポイントに達したら、対照群の腫瘍測定値と、他の試験群の比較により計算する。あるいは、細胞を同所性に移植して、全体的生存を計測する。
前記発明は理解を明確化する目的で説明および例示の方法によりある程度詳細に記載されているが、上記の記載についてある一定の小変更および修飾が実施され得ることは当業者に明らかである。したがって、本明細書および実施例は、本発明の範囲を限定するものと理解されるべきでない。

Claims (42)

  1. 式(Ｉ)
    Figure 2022526831000124
     〔式中、
    Ｙは水素またはＲ４であり；
    ｍは０、１、２または３であり；
    ｎは０、１、２、３または４であり；
    Ｒ１は独立してＦ、Ｃｌまたはメチルであり；
    Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたは－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＦ３であり；
    Ｒ３は
    Figure 2022526831000125
     であり、ここで
    Figure 2022526831000126
     は芳香環を意味し；
    Ｍ１はＣＨ、ＣＲ３ｂまたはＮであり；
    Ｍ２はＣＨ、ＣＲ３ｂ、Ｎまたは非存在であり；
    Ｍ３はＣＨ、ＣＲ３ｂ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
    Ｍ４はＣＨ、ＣＲ３ｂ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、
    ただし、
    (１)Ｍ４がＯまたはＳであり、Ｍ２が非存在であるならば、Ｍ３はＣＨ、ＣＲ３ｂまたはＮであり、そして
    (２)Ｍ３がＯまたはＳであり、Ｍ２が非存在であるならば、Ｍ４はＣＨ、ＣＲ３ｂまたはＮであり；
    Ｒ３ａは場合によりＣ１－Ｃ６ハロアルキルもしくは－ＣＮで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲン、－ＯＨもしくは－ＣＮで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであるが、ただし、Ｒ３ａが場合によりハロゲン、－ＯＨもしくは－ＣＮで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルであるならば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４の少なくとも一つはＣＲ３ｂであり；
    Ｒ３ｂはハロゲンまたは－ＣＮであり；
    各Ｒ４は独立してオキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、ハロゲン、－Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、－Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、－ＣＮ、－Ｓｉ(Ｃ１－Ｃ６アルキル)３、－ＯＲ１７、－ＮＲ１７Ｒ１８、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、－ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、－Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、－ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリル、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＮ、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＯＲ１７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ１７Ｒ１８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１７Ｒ１８、－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル)または－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)(３～６員ヘテロシクリル)であり、ここで、各Ｒ４は独立して場合によりハロゲン、オキソ、－ＯＲ１９、－ＮＲ１９Ｒ２０または－Ｃ(Ｏ)Ｒ１９で置換されていてよく、
    または２個のＲ４が、同じ炭素に結合しているとき、それらが結合している炭素と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成し、各々場合によりＲ１９で置換されていてよく；そして
    各Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は独立して水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、その各々は場合によりハロゲン、オキソもしくは－ＯＨで置換されていてよいかまたはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソもしくは－ＯＨで置換されていてよい３～６員ヘテロシクリルを形成する。〕
    の化合物またはその塩。
  2. 化合物が式(II)
    Figure 2022526831000127
     のものである、請求項１の化合物またはその塩。
  3. 化合物が式(III)
    Figure 2022526831000128
     のものである、請求項１の化合物またはその塩。
  4. Ｒ２がＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～３の何れかの化合物またはその塩。
  5. Ｒ２がイソプロピルまたはエチルである、請求項４の化合物またはその塩。
  6. Ｒ２がＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～３の何れかの化合物またはその塩。
  7. Ｒ２がシクロプロピルである、請求項６の化合物またはその塩。
  8. Ｒ２が－(Ｃ１－Ｃ３アルキレン)ＣＦ３である、請求項１～３の何れかの化合物またはその塩。
  9. Ｒ２が－ＣＨ２ＣＦ３である、請求項８の化合物またはその塩。
  10. Ｒ３が
    Figure 2022526831000129
     からなる群から選択される、請求項１～９の何れかの化合物またはその塩。
  11. Ｒ３ａが場合によりＣ１－Ｃ６ハロアルキルもしくは－ＣＮで置換されていてよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～１０の何れかの化合物またはその塩。
  12. Ｒ３ａが場合によりハロゲン、－ＯＨもしくは－ＣＮで置換されていてよいＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１０の何れかの化合物またはその塩。
  13. Ｒ３ａが
    Figure 2022526831000130
     からなる群から選択される、請求項１～１０の何れかの化合物またはその塩。
  14. Ｒ３ｂがハロゲンである、請求項１～１３の何れかの化合物またはその塩。
  15. Ｒ３ｂが－ＣＮである、請求項１～１３の何れかの化合物またはその塩。
  16. Ｒ３が
    Figure 2022526831000131
     からなる群から選択されるである、請求項１～９の何れかの化合物またはその塩。
  17. ｍが０である、請求項１～１６の何れかの化合物またはその塩。
  18. ｍが１である、請求項１～１６の何れかの化合物またはその塩。
  19. Ｙが水素である、請求項１～１８の何れかの化合物またはその塩。
  20. ｎが０である、請求項１～１９の何れかの化合物またはその塩。
  21. ｎが１である、請求項１～１９の何れかの化合物またはその塩。
  22. ｎが２である、請求項１～１９の何れかの化合物またはその塩。
  23. 各Ｒ４が独立してＣ１－Ｃ６アルキルであるかまたは２個のＲ４が、同じ炭素に結合しているとき、それらが結合している炭素と一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する、請求項１～２２の何れかの化合物またはその塩。
  24. 環Ａ、環Ｂ、Ｒ１およびＲ４が、一体となって、
    Figure 2022526831000132
     からなる群から選択される部分を形成する、請求項１～２３の何れかの化合物またはその塩。
  25. 表１における化合物からなる群から選択される、化合物またはその塩。
  26. 表１における化合物の薬学的に許容される塩である、請求項２５の化合物。
  27. 請求項１～２５の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  28. 処置を必要とする個体における癌を処置する方法であって、個体に治療有効量の請求項１～２５の何れかの化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
  29. 個体に放射線療法を適用することをさらに含む、請求項２８の方法。
  30. 個体に治療有効量のさらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項２８または２９の方法。
  31. さらなる治療剤が癌免疫療法剤または化学療法剤である、請求項３０の方法。
  32. さらなる治療剤がＤＮＡアルキル化剤、白金ベースの化学療法剤、キナーゼ阻害剤またはＤＮＡ損傷修復(ＤＤＲ)経路阻害剤である、請求項３０または３１の方法。
  33. 癌が変異体ＴＰ５３遺伝子を含む、請求項２８～３２の何れかの方法。
  34. (ｉ)癌におけるＴＰ５３遺伝子の１以上の変異の存在または(ii)癌における変異体ｐ５３の発現に基づき、処置のための個体を選択することを含む、請求項２８～３３の何れかの方法。
  35. 細胞におけるＧ２－Ｍチェックポイントを抑制する方法であって、細胞に請求項１～２５の何れかの化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
  36. 細胞における未熟有糸分裂を誘導する方法であって、細胞に請求項１～２５の何れかの化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
  37. 細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、細胞に請求項１～２５の何れかの化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
  38. 細胞におけるＷｅｅ１を阻害する方法であって、細胞に請求項１～２５の何れかの化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
  39. Ｗｅｅ１を阻害する方法であって、Ｗｅｅ１と請求項１～２５の何れかの化合物またはその塩を接触させることを含む、方法。
  40. キナーゼアッセイにより、阻害剤がＷｅｅに１μM未満のＩＣ５０で結合する、請求項３９の方法。
  41. 癌処置用医薬の製造における、請求項１～２５の何れかの化合物またはその塩の使用。
  42. 請求項１～２５の何れかの化合物またはその塩を含む、キット。
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