ES2341545T3 - Uso de compuestos heterociclicos condensados como inhibidores de scce para el tratamiento de enfermedades de la piel. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto con la fórmula I o II **(Ver fórmula)** en donde R1B y R2B, si están presentes, son independientemente alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o cicloalquilo C3-6, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, alcoxi C1-6, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR4 o CON(R4)2; H, halógeno, CF3, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, OH, NO2, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSO2R4, CON (R4)2, CONHSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2R4, SOR4, alcoxicarbonilo C1-4, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, o tetrazol; o R1B y R2B, cuando se unen a átomos adyacentes, juntos forman un grupo funcional -(CH2)n-, donde n = 1-5, y en donde 1, 2 o 3 unidades CH2 en dicho grupo funcional se reemplazan opcionalmente por 1, 2 o 3 heteroátomos, en donde cada heteroátomo se selecciona individualmente del grupo que consiste de O, S, NH y N si el átomo de nitrógeno se une a un átomo adyacente a través de un enlace doble, y en donde dicho grupo funcional se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de halógeno, OH, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, alcoxi C1-6, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR4, o CON(R4)2; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CF3, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, OH, NO2, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSOR4, CON(R4)2, CONHSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2R4, SOR4, alcoxicarbonilo C1-4, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, tetrazol, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o cicloalquilo C3-6, cada alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o cicloalquilo C3-6 que se sustituye opcionalmente con halógeno, CF3, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, OH, NO2, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2R4, SOR4, alcoxi C1-4, o carbamoilo; y R4 es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, arilo, ariloxi, heteroarilo, o heteroariloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad de la piel seleccionada del grupo de dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, acné, hiperqueratosis epidérmica, acantosis, inflamación epidérmica, inflamación dérmica o pruritos, callosidades y queratosis pilar.
Description
Uso de compuestos heterocíclicos condesados como
inhibidores de SCCE para el tratamiento de enfermedades de la
piel.
La presente invención se relaciona con métodos
para inhibir la actividad de la enzima quimiotríptica del estrato
córneo serina proteasa elevada (SCCE). La invención se relaciona
adicionalmente con el uso de inhibidores de SCCE de la fórmula I y
II para el tratamiento de enfermedades, más específicamente para el
tratamiento de enfermedades de la piel.
Las enzimas que degradan proteínas tienen un
amplio espectro de especificidades y funciones. Por consiguiente
ellas toman parte en numerosas reacciones fisiológicas así como
también patológicas, en células y tejidos. La posibilidad de
diseñar inhibidores específicos hace a las proteasas objetivos
interesantes para nuevos fármacos para el tratamiento de
enfermedades.
La enzima quimiotríptica del estrato córneo
serina proteasa (SCCE; EC 3.4.21.-; Swiss Prot P49862, también
denominada calicreína 7; (WO 95/00651; Hansson L, et al T.
Cloning, expression and characterization of stratum corneum
chymotryptic enzyme. A skin-specific human serine
proteinase. J Biol Chem 1994, 269:19420-19426;
Yousef et al. The KLK7 (PRSS6) gene, encoding for the
stratum corneum chymotryptic enzyme is a new member of the human
kallikrein gene family - genomic characterization, mapping, tissue
expression and hormonal regulation. Gene 2000, 254:
119-128) se expresa preferencialmente en epitelio
cornificante. Varios estudios han sugerido que la SCCE puede tomar
parte en la descamación de células cornificadas por medio de la
degradación de partes intercelulares de desmosomas (Egelrud T.
Desquamation in the stratum corneum. Acta Derm Venereol 2000, 208:
44-45). En los extractos del estrato córneo la SCCE
es responsable de la mayor parte de la actividad proteolítica total
y se considera como que tiene una función potencial en la
patofisiología de la piel, por ejemplo al activarse como
activadores de los precursores de las citocinas
pro-inflamatorias
(Nylander-Lundqvist E, Egelrud T. Formation of
active IL-1 beta from
pro-IL-1 beta catalyzed by stratum
corneum chymotryptic enzyme in vitro. Acta Derm Venereol
1997: 77: 203-206), o de los receptores de
superficie celular activados por proteasa (Macfarlane S R, et
al. Proteinase-activated receptors. Pharmacol
Rev 2001, 53: 245-282).
Adicionalmente, se ha observado que la SCCE se
regula ascendentemente en lesiones de psoriasis (Ekholm E, Egelrud
T. Stratum corneum chymotryptic enzyme in psoriasis. Arch Dermatol
Res 1999, 291: 195-200) y en lesiones crónicas de
dermatitis atópicas (Hansson L, et al. Epidermal
overexpression of stratum corneum chymotryptic enzyme in mice; a
model for chronic itchy dermatitis. J Invest Dermatol. 2002, 118:
444-449). Estos resultados juntos muestran que
existe una alteración en la expresión de queratinocito de SCCE en
dos enfermedades caracterizadas por inflamación crónica,
hiperproliferación epidérmica, y descamación. La actividad
incrementada de la SCCE presente en la piel puede de hecho cumplir
una parte significativa en la patofisiología de la piel y el uso de
inhibidores de actividad SCCE presenta un nuevo principio
terapéutico para el tratamiento de enfermedades de la piel.
Se han generado ratones transgénicos que
sobreexpresan mARN scce humano bajo un promotor vírico (WO
02/062135.) Solo se encuentran cambios fenotípicos observados en la
piel, que muestran varios cambios histológicos similares a aquellos
vistos en las enfermedades inflamatorias crónicas de la piel en
humanos. El ratón transgénico expresa SCCE humano en los
queratinocitos epidérmicos suprabasales, y se encuentra que
desarrollan cambios patológicos en la piel que incluyen
engrosamiento epidérmico incrementado, hiperqueratosis, y un
infiltrado dérmico que consiste de macrófagos y granulocitos.
También existe diferenciación alterada de queratinocito,
hiperproliferación epidérmica, pérdida de agua transdérmica
incrementada y una inducción de la expresión de MHC II mediante
queratinocitos. Adicionalmente, con incremento de la edad la
mayoría de los animales transgénicos muestran signos de ictericia
severa (Hansson L, et al. Epidermal overexpression of stratum
corneum chymotryptic enzyme in mice; a model for chronic itchy
dermatitis. J Invest Dermatol. 2002, 118: 444-449;
Ny A, Egelrud T. Mice transgenic overexpressing a serine protease
in the skin: Evidence of Interferon
\gamma-independent MHC II expression by Epidermal
Keratinocytes. Acta Derm Venereol. 2003, 83:323-327;
Ny A, Egelrud T Epidermal hyperproliferation precedes decreased
skin barrier function in mice overexpressing stratum corneum
chymotryptic enzyme. Acta Derm Venereol. 2004,
84:18-22). Estos ratones transgénicos proporcionarán
un modelo de animal útil para la enfermedad de la piel para el
desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento y en la evaluación
de inhibidores terapéuticamente útiles de SCCE.
Se describen los compuestos de arilo y
heteroarilo bicíclicos en la Patente Estadounidense 5480883 y WO
92/20642 como inhibidores del receptor de cinasa tirosina EGF y
PDGF. Se pueden utilizar estos compuestos en el tratamiento de
trastornos de proliferación celular que incluyen psoriasis,
aterosclerosis y lesiones de reestenosis. La JP 55/076868 describe
la actividad antiinflamatoria, antialérgica y analgésica de un
número de derivados de
benzo[d][1,3]oxazin-4-ona.
Las propiedades antiinflamatorias de los derivados de
benzo[d][1,3]oxazin-4-ona
también se describen en la FR 2121341.
Se ha encontrado ahora que la actividad de la
SCCE se puede inhibir por los compuestos con la fórmula I o II.
Adicionalmente, se ha encontrado que tales compuestos son efectivos,
en particular cuando se aplican tópicamente, en la reducción de
enfermedades de la piel, tales como enfermedades inflamatorias de la
piel.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con lo anterior, en un primer aspecto
la invención se relaciona con el uso de un compuesto con la fórmula
I o II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{1B} y R_{2B}, si están presentes, son
independientemente alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o
cicloalquilo C_{3-6}, cada uno opcionalmente
sustituido con halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4}, N
(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi
C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR_{4}
o CON(R_{4})_{2}; H, halógeno, CF_{3}, alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, OH, NO_{2},
NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4},
NHSO_{2}R_{4}, CON(R_{4})_{2},
CONHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4},
SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxicarbonilo
C_{1-4}, arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, alquilfenilo, o tetrazol;
o R_{1B} y R_{2B}, cuando se unen a átomos
adyacentes, juntos forman un grupo funcional
-(CH_{2})_{n}-, donde n = 1-5, y en
donde 1, 2 o 3 unidades CH_{2} en dicho grupo funcional se
reemplazan opcionalmente por 1, 2 o 3 heteroátomos, en donde cada
heteroátomo se selecciona individualmente del grupo que consiste de
O, S, NH y N si el átomo de nitrógeno se une a un átomo adyacente a
través de un enlace doble, y en donde dicho grupo funcional se
puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes
seleccionados individualmente del grupo que consiste de halógeno,
OH, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2},
NHCOR_{4}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometoxi,
carbamoilo, CONHR_{4}, o CON(R_{4})_{2};
R_{3} es arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CF_{3}, alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, OH, NO_{2},
NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4},
NHSO_{2}R_{4}, CON(R_{4})_{2},
CONHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4},
SO_{2}R_{4},SOR_{4}, alcoxicarbonilo
C_{1-4}, arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, alquilfenilo, tetrazol, alquilo
C_{1-8}, alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8} o cicloalquilo
C_{3-6}, cada alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-8}, alquinilo
C_{2-8} o cicloalquilo C_{3-6}
que se sustituye opcionalmente con halógeno, CF_{3}, OCF_{3},
COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, CON(R_{4})_{2},
OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2},
NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4},
SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxi C_{1-4}, o
carbamoilo; y
R_{4} es alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}, arilo, ariloxi, heteroarilo, o
heteroariloxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de las enfermedades de la piel, como se
específica en las reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros aspectos de la presente invención serán
evidentes a partir de la descripción adelante y las reivindicaciones
adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 muestra el efecto de la pérdida de
agua transdérmica (TEWL) en ratones SCCE transgénicos de un
inhibidor SCCE aplicado tópicamente, el Compuesto de Referencia A
(2-(2-Yodo-fenil)-6,7-dimetoxi-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona).
\boxempty = 30 \muM de inhibidor, \lozenge = 300 \muM de
inhibidor, \medcirc = control (vehículo), 0 =
betametasona,
- - - - = nivel TEWL normal en ratones naturales.
- - - - = nivel TEWL normal en ratones naturales.
En el presente contexto, el término "alquilo
C_{1-8}" está destinado a significar una cadena
de hidrocarburo saturada lineal o ramificada en donde la cadena
tiene de uno a ocho átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-Butilo,
pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. Una
cadena de hidrocarburo ramificada está destinada a significar un
alquilo C_{1-8} sustituido en cualquier carbono
con una cadena de hidrocarburo.
En el presente contexto, el término "alquenilo
C_{2-8}" está destinado a significar una cadena
de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene de dos a ocho átomos
de carbono y que contiene uno o más enlaces dobles. Ejemplos
ilustrativos de grupos alquenilo C_{2-8} incluyen
alilo, homo-alilo, vinilo, crotilo, butenilo,
pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo. Ejemplos ilustrativos de
grupos alquenilo C_{2-8} con más de un enlace
doble incluyen grupos butadienilo, pentadienilo, hexadienilo,
heptadienilo, hexatrienilo, heptatrienilo y octatrienilo así como
también formas ramificadas de estos. La posición de los enlaces
dobles puede estar en cualquier posición a lo largo de la cadena de
carbono.
En el presente contexto el término "alquinilo
C_{2-8}" está destinado a significar una cadena
de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de dos a ocho
átomos de carbono y que contiene uno o más enlaces triples.
Ejemplos ilustrativos de grupos alquinilo C_{2-8}
incluyen grupos acetileno, propinilo, butinilo, pentinilo,
hexinilo, heptinilo y octinilo así como también formas ramificadas
de estos. Más de un enlace puede ser insaturado de tal manera que
el "alquinilo C_{2-8}" es un
di-ino o enedi-ino como se conoce
por el experto en la técnica. La posición de los enlaces triple
puede estar en cualquier posición a lo largo de la cadena de
carbono.
En el presente contexto el término
"cicloalquilo C_{3-6}" está destinado a
cubrir anillos de tres-, cuatro-, cinco- y seis miembros que
comprenden átomos de carbono, en donde se saturan todos los enlaces
carbono-carbono. Ejemplos específicos incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Cuando se utiliza aquí el término "alcoxi
C_{1-6}" está destinado a significar alquiloxi
C_{1-6}, tal como metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi,
pentoxi, isopentoxi, neopentoxi y hexoxi.
El término "alquiltio
C_{1-6}" como se utiliza aquí, se refiere un
alquilo C_{1-6} recto o ramificado en donde un
átomo de carbono se liga covalentemete a un átomo de azufre.
Cuando se utiliza aquí el término
"halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.
En el presente contexto el término "arilo"
está destinado a significar un anillo carbocíclico aromático o
sistema de anillo. Más aún, el término "arilo" incluye sistemas
de anillo fusionado en donde por lo menos dos anillos arilo
conforman un enlace químico. En el presente contexto, el término
"heteroarilo" está destinado significar un grupo arilo donde
uno o más átomos de carbono en un anillo aromático se han
reemplazado con uno o más heteroátomos, tales como nitrógeno,
azufre, fósforo u oxígeno. Adicionalmente, en el presente contexto,
el término "heteroarilo" comprende sistemas de anillos
fusionados en donde por lo menos un anillo arilo y por lo menos un
anillo heteroarilo o por lo menos dos heteroarilos, conforman un
enlace químico.
Ejemplos específicos de "arilo" y
"heteroarilo" incluyen fenilo opcionalmente sustituido,
bifenilo, indeno, fluoreno, naftilo (1-naftilo,
2-naftilo), antraceno
(1-antracenilo, 2-antracenilo,
3-antracenilo), tiofeno (2-tienilo,
3-tienilo), furilo (2-furilo,
3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo,
quinazolin, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo,
acridinilo, tiazolilo, pirrolilo (2-pirrolilo),
pirazolilo (3-pirazolilo), imidazolilo
(1-imidazolilo, 2-imidazolilo,
4-imidazolilo, 5-imidazolilo),
triazolilo (1
2,3-triazol-1-ilo,
1,2,3-triazol-2-il,
1,2,3-triazol-4-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo),
oxazolilo (2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo),
tiazolilo (2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo),
piridilo (2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo), pirimidinilo
(2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo,
5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo),
pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo,
4-piridazinilo, 5-piridazinilo),
quinolilo (2-quinolilo,
3-quinolilo, 4-quinolilo,
5-quinolilo, 6-quinolilo,
7-quinolilo, 8-quinolilo),
isoquinolilo (1-isoquinolilo,
3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo,
5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo,
7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo),
benzo[b]furanilo
(2-benzo[b]furanilo,
3-benzo[b]furanilo,
4-benzo[b]furanilo,
5-benzo[b]furanilo,
6-benzo[b]furanilo,
7-benzo[b]furanilo),
2,3-dihidro-benzo[b]furanilo
(2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
5-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
7(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),
benzo[b]tiofenilo
(2-benzo[b]tiofenilo,
3-benzo[b]tiofenilo,
4-benzo[b]tiofenilo,
5-benzo[b]tiofenilo,
6-benzo[b]tiofenilo,
7-benzo[b]tiofenilo),
2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo
(2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
4-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo),
7-(2,3-dihidro-benzo
b]tiofenilo), indolilo (1-indolilo,
2-indolilo, 3-indolilo,
4-indolilo, 5-indolilo,
6-indolilo, 7-indolilo), indazol
(1-indazolilo, 3-indazolilo,
4-indazolilo, 5-indazolilo,
6-indazolilo, 7-indazolilo),
bencimidazolilo (1-bencimidazolilo,
2-bencimidazolilo,
4-bencimidazolilo,
5-bencimidazolilo,
6-bencimidazolilo,
7-bencimidazolilo,
8-bencimidazolilo), benzoxazolilo
(1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo),
benzotiazolilo (1-benzotiazolilo,
2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo,
5-benzotiazolilo,
6-benzotiazolilo,
7-benzotiazolilo), carbazolilo
(1-carbazolilo, 2-carbazolilo,
3-carbazolilo, 4-carbazolilo),
5H-dibenz[b,f]azepina
(5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo,
5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo),
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina
(10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo,
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo,
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo,
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo,
y
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo).
El término "grupo saliente" incluye
halógeno, sulfonato o un grupo acilo. Otros grupos salientes
adecuados serán evidentes para el experto en la técnica.
El término "grupo de protección" (PG) se
refiere a un grupo químico que exhibe las siguientes
características: 1) reacciona selectivamente con la funcionalidad
deseada en buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es
estable a las reacciones protegidas para la que se desea protección;
2) es removible selectivamente a partir del sustrato protegido para
producir la funcionalidad deseada; y 3) es removible en buen
rendimiento mediante un reactivo compatible con los otros grupos
funcionales generados en tales reacciones protegidas. Los grupos de
protección incluyen grupos CH_{3}, bencilo (Bn), butiloxicarbonilo
(BOC), benciloxicarbonilo (CBz),
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), o tosilo (Ts).
Una persona experta en la técnica conocerá otros grupos de
protección de nitrógeno. Ejemplos de grupos de protección se pueden
encontrar en, por ejemplo, Greene et al. (1991) Protective
Groups in Organic Chemistry, 2ª Ed. (John Wiley & Sons, Inc.,
New York).
"Agente de acoplamiento" significa un
agente adecuado para la formación de derivados de ácido a partir de
ácidos o ácidos activados y aminas, fenoles, alcoholes, o ácidos que
incluyen hidroxibenzotriazol (HOBt) y derivados de los mismos y
carbodiimidas como diciclohexilcarbodiimida y etildimetilaminopropil
carbodiimida (DCC, EIDAC). La persona experta conocerá agentes de
acoplamiento adecuados. Los ácidos activos incluyen cloruros de
ácido, anhídridos de ácido, ésteres, y derivados similares.
"Agente capaz de introducir cierre de
anillo" significa un agente capaz de introducir hidrólisis
combinada y cierre de anillo bajo absorción de agua. Esto incluye
anhídridos de ácido orgánico e inorgánico, por ejemplo anhídrido
acético y P_{2}O_{5}, ácidos minerales, por ejemplo ácido
sulfúrico concentrado, ácido fosfórico y similares, cloruros de
ácido, por ejemplo SOCl_{2}, PCl_{5}, y POCl_{3}.
"Opcional" o "opcionalmente" significa
que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede o no
puede ocurrir, y que la descripción incluye ejemplos donde dicho
evento o circunstancia ocurre y ejemplos en los que no. Por
ejemplo, "arilo... opcionalmente sustituido" significa que el
arilo se puede o no se puede sustituir y que la descripción incluye
ambos arilos no sustituidos y arilos en donde la sustitución tiene
lugar.
"Tratamiento" significa la administración
de una cantidad terapéuticamente efectiva un compuesto descrito
aquí con el propósito de prevenir cualesquier síntomas o estado de
enfermedad a desarrollarse, o con el propósito de curar o aliviar
tales síntomas o estados de enfermedad ya desarrollados. El término
"tratamiento" significa así que incluye tratamiento
profiláctico.
La abreviatura "SCCE" se refiere en el
presente contexto a enzima quimiotríptica del estrato córneo.
Ciertos de los términos definidos anteriormente
pueden ocurrir más de una vez en las anteriores fórmulas I y II, y
luego de tales ocurrencias cada término será definido
independientemente del otro.
Los compuestos para uso en la presente invención
pueden tener uno o más centros asimétricos y se pretende que los
estereoisómeros (isómeros ópticos), estereoisómeros separados, puros
o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos se
incluyan dentro del alcance de la invención.
Como se entenderá, los compuestos de la fórmula
I o II descritos aquí con inhibidores de SCCE efectivos. Sin
embargo, como puede estar presente alguna variación en la eficiencia
de inhibición entre los compuestos individuales de la fórmula I o
II, los inventores han proporcionado ensayos preliminares adecuados
que se pueden utilizar con el fin de evaluar la eficiencia de la
inhibición de los compuestos de la fórmula I o II. Por ejemplo, la
"Prueba de Inhibidor SCCE" descrita en el Ejemplo 1 aquí es una
prueba simple que se puede desarrollar para evaluar inicialmente la
potencia del compuesto. De acuerdo con lo anterior, un compuesto de
la fórmula I o II que se prefiere para los métodos y usos descritos
aquí, es un compuesto que, cuando se ensaya en la "Prueba de
Inhibidor SCCE" descrita aquí, tiene un valor IC_{50} de menos
de 5 \muM. Más preferiblemente, el compuesto tiene un valor
IC_{50} de menos de 4 \muM, aún más preferiblemente el compuesto
tiene un valor IC_{50} de menos de 3 \muM, todavía más
preferiblemente el compuesto tiene un valor IC_{50} de menos de 2
\muM, más preferiblemente el compuesto tiene un valor IC_{50} de
menos de 1 \muM, tal como un valor IC_{50} de menos de 0.5
\muM, cuando se ensaya en la "Prueba de Inhibidor SCCE"
descrita aquí.
Alternativamente, un compuesto de la fórmula I o
II que se prefiere para los métodos y usos descritos aquí, es un
compuesto en donde la proporción entre el valor IC_{50} de dicho
compuesto y el valor IC_{50} de
2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona
es menor de 2.5, cuando se ensaya en la "Prueba de Inhibidor
SCCE" descrita aquí. Más preferiblemente, la proporción es menor
de 2.0, aún más preferiblemente la proporción es menor de 1.5,
todavía más preferiblemente la proporción es menor de 1.0, más
preferiblemente la proporción es menor de 0.5, tal como menos de
0.25, cuando se ensaya en la "Prueba de Inhibidor SCCE"
descrita aquí.
Los sustituyentes R_{1} y R_{2}
Como se indicó anteriormente R_{1B} y
R_{2B}, si están presentes, son independientemente
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o
cicloalquilo C_{3-6}, cada uno opcionalmente
sustituido con halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4},
N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi
C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR_{4}
o CON(R_{4})_{2}; H, halógeno, CF_{3}, alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, OH, NO_{2},
NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4},
NHSO_{2}R_{4}, CON(R_{4})_{2},
CONHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4},
SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxicarbonilo
C_{1-4}, arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, alquilfenilo, o tetrazol; o
R_{1B} y R_{2B}, cuando se unen a átomos
adyacentes, juntos forman un grupo funcional
-(CH_{2})n-,
donde n = 1-5, y en donde 1, 2 o
3 unidades CH_{2} en dicho grupo funcional se reemplazan
opcionalmente por 1, 2 o 3 heteroátomos, en donde cada heteroátomo
se selecciona individualmente del grupo que consiste de O, S, NH y
N si el átomo de nitrógeno se une a un átomo adyacente a través de
un enlace doble, y en donde dicho grupo funcional se puede
sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados
individualmente del grupo que consiste de halógeno, OH, NH_{2},
NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi
C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo,
CONHR_{4}, o CON(R_{4})_{2}.
En una realización preferida de la invención
R_{1B} y R_{2B}, si están presentes, independientemente son
alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con
halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2},
NHCOR_{4}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometoxi,
carbamoilo, CONHR_{4} o CON(R_{4})_{2};
halógeno, alcoxi C_{1-6};
o R_{1B} y R_{2B}, cuando se unen a átomos
adyacentes, juntos forman un grupo funcional
-(CH_{2})_{n}-, donde n = 3, 4 o 5, y en donde dicho
grupo funcional se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3
sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste
de halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4},
N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi
C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR_{4},
o CON(R_{4})_{2}. Ejemplos preferidos
particulares incluyen -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3}
así como también
5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoreno-4-onas
con la fórmula
2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indeno-4-onas
con la fórmula
6,7,8,9-tetrahidro-5H-3-oxa-10-tia-1-aza-benzo[a]azulen-4-onas
con la fórmula
Otras realizaciones de interés de la invención
incluyen el ejemplo donde ninguno de R_{1} y R_{2} están
presentes.
Ejemplos preferidos de R_{4} incluyen metilo,
etilo, isopropilo, propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo
y fenilo.
El sustituyente R_{3}
Como se indicó anteriormente R_{3} es arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}, OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2},
CONHR_{4}, OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4},
N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4},
CON(R_{4})_{2}, CONHSO_{2}R_{4},
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4},
alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilo, ariloxi,
heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, tetrazol, alquilo
C_{1-8}, alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8} o cicloalquilo
C_{3-6}, cada alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-8}, alquinilo
C_{2-8} o cicloalquilo C_{3-6}
se sustituye opcionalmente con halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, CON(R_{4})_{2}, OH,
NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2},
NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxi
C_{1-4}, o carbamoilo.
Más preferiblemente, R_{3} es fenilo,
1-naftilo, 4-piridinilo,
2-furanilo o 2-tienilo, cada uno
opcionalmente sustituido con halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, CON(R_{4})_{2}, OH,
NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2},
NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4},
SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxi C_{1-4}, o
carbamoilo; halógeno, CF_{3}, alcoxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, OCF_{3}, COOH, CN,
CONH_{2}, CONHR_{4}, OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4},
N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4},
CON(R_{4})_{2},
CONHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4},
CONHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4},
SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxicarbonilo
C_{1-4}, arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, alquilfenilo, o tetrazol; Ejemplos específicos de
grupos arilo o heteroarilo sustituidos preferidos incluyen fenilo,
2-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
2-yodofenilo, 2-metoxifenilo,
3-metoxifenilo, 2-hidroxifenilo,
1-naftilo, 2-tolilo,
2-cloro-4-nitrofenilo,
2-cloro-5-nitrofenilo,
4-fluorofenilo,
4-bromo-fenilo,
2-tienilo, 2-furanilo y
4-piridinilo.
En general, se prefiere que el grupo arilo o
heteroarilo se sustituya con por lo menos un grupo de retiro de
electrón, tal como flúor, cloro; NO_{2}, CF_{3} y OCF_{3}. Se
prefiere más cloro y flúor, en particular cloro. Adicionalmente,
R_{3} es preferiblemente un arilo orto sustituido (mono o
disustituido) o un anillo heteroarilo. Los
orto-sustituyentes preferidos son: flúor, cloro,
yodo, bromo, metilo, metoxi, hidroxi, acetoxi, o
NHSO_{2}-arilo.
Ejemplos específicos de compuestos preferidos de
la fórmula I y II que son adecuados para los propósitos descritos
aquí incluyen
- 6-Etil-2-(2-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
- (1)
- 6-Metil-2-naftalen-1-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
- (2)
- 6-Etil-2-o-tolil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
- (3)
- 6-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
- (4)
- 2-(2-cloro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona
- (5)
- 2-fenil-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona
- (6)
- 2-Furan-2-il-5,6-dimetil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
- (7)
- 2-(4-fluoro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona
- (8)
- 2-(4-Bromo-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
- (9)
- 6-(2-Cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indeno-4-ona
- (10)
- 6-Furan-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona
- (11)
- 6-Fenil-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona
- (12)
- 6-(4-Fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona
- (13)
- 6-Tiofen-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxo-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona
- (14)
- 2-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona
- (15)
- 2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona
- (16)
- 2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona
- (17)
- 2-Naftalen-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona
- (18)
- 2-Tiofen-2-il-5, 6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona
- (19)
- 2-(3-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona
- (20)
- 2-Piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-3-oxa-10-tia-1-aza-benzo[a]azulen-4-ona
- (21)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuestos particulares preferidos
de la fórmula I y II incluyen:
- 6-Etil-2-(2-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
- (1)
- 6-Metil-2-naftalen-1-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
- (2)
- 6-Etil-2-o-tolil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
- (3)
- 6-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona
- (4)
- 2-(2-cloro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona
- (5)
- 6-(2-Cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indeno-4-ona
- (10)
- 6-Furan-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona
- (11)
- 6-Fenil-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona
- (12)
- 6-(4-Fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona
- (13)
- 6-Tiofen-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxo-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona
- (14)
- 2-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona
- (15)
- 2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona
- (16)
- 2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona
- (17)
Los compuestos con fórmula general I y II se
pueden preparar a partir de los compuestos que tienen las fórmulas
III o IV o V mediante los siguientes métodos:
Método
A)
1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
III
con un compuesto de la fórmula
R_{3}COL; R_{1B}, R_{2B} y R_{3} tienen los mismos
significados como se definió anteriormente, uno de W y T es S y el
otro es CH, y L es un grupo saliente tal como halógeno, sulfato o
grupo acilo, bajo formación de una estructura
IV;
2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
IV
donde R_{1B}, R_{2B}, R_{3},
W y T son como se definió anteriormente, con un agente capaz de
introducir cierre de anillo para formar una estructura de la
fórmula I o II. Tales agentes pueden ser anhídridos de ácido
carboxílico tal como anhídrido acético, ácido sulfúrico concentrado,
POCl_{3}, P_{2}O_{5}, CF_{3}COOH, o agentes
similares.
Método
B)
1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
III
con un compuesto de la fórmula
R_{3}COOH; R_{1B}, R_{2B}, R_{3}, W y T tienen los mismos
significados como se definió anteriormente; utilizando un agente de
acoplamiento estándar tal como HOBt o una carbodiimida tal como DCC
o EDAC, o agentes similares adecuados para la formación de enlaces
amida a partir de ácidos o ácidos activados y aminas, bajo
formación de una estructura
IV;
2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
IV
donde R_{1B}, R_{2B}, R_{3},
W y T son como se definió anteriormente, con un agente capaz de
introducir cierre de anillo para formar una estructura de la
fórmula I o II. Tales agentes pueden ser anhídridos de ácido
carboxílico tales como anhídrido acético, ácido sulfúrico
concentrado, POCl_{3}, P_{2}O_{5}, CF_{3}COOH, o agentes
similares.
Método
C)
Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
IV
donde R_{1B}, R_{2B}, R_{3},
W y T son como se definió anteriormente, con un agente capaz de
introducir cierre de anillo para formar una estructura de la
fórmula I o II. Tales agentes pueden ser anhídridos de ácido
carboxílico tal como anhídrido acético, ácido sulfúrico concentrado,
POCl_{3}, P_{2}O_{5}, CF_{3}COOH, o agentes
similares.
\global\parskip0.850000\baselineskip
Método
D)
Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
V
donde R_{1B}, R_{2B}, R_{3},
W y T son como se definió anteriormente y R_{5} es un grupo
alquilo C_{1-8}, con un agente capaz de
introducir cierre de anillo tal como H_{2}SO_{4} concentrado o
PPh_{3}/Et_{3}N/C_{2}Cl_{4}Br_{2}, o agentes similares
que pueden introducir hidrólisis combinada y cierre de anillo bajo
absorción de agua, bajo formación de un compuesto de la estructura
I o
II.
Ejemplos de los métodos sintéticos descritos
anteriormente son conocidos por el experto en la técnica y descritos
varias veces en la bibliografía; ver por ejemplo E.P. Papadopoulos
and C.D. Torres: Heterocycles 19 (6) 1039-1042,
1982; J.L. Gilmore et al:. Bioorganic and Medicinal Chemistry
Letters 6 (6), 679-682, 1996; M Davies, R.J. Hook,
Wen Yang Wu: J Heterocyclic Chem 21 369-373, 1984;
G. Hamprecht, B. Wuerzer: Patente Estadounidense 4,315,766, 1982;
H. Wamhoff; E. Kroth: Synthesis 405, 1994.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del siguiente ejemplo de compuestos
de la fórmula general I y II se describen en la WO 00/30646. Estos
compuestos son ejemplos de compuestos de la fórmula general I y II
que se puede utilizar de acuerdo con la presente invención.
2-(2,6-Difluoro-fenil)-7-metil-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,
5-Metil-2-(2-nitro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
2-Furan-2-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
2-Tiofen-2-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas de las estructuras descritas en la
presente invención están disponibles comercialmente de las compañías
vendedoras de químicos especiales. Ejemplos son compañías como Key
Organics, Chemical Diversity, Sigma-Aldrich,
Maybridge, Specs, CSC y Merlin Chemicals.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuestos de la fórmula I y II son
los siguientes:
2-terc-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
2-(4-Bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
2-(4-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,
8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
2-Metil-5-tiofen-2-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
2-Furan-2-il-5-tiofen-2-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
2-(2-Bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
2-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
2-(4-Cloro-fenil)-5,6-dimetil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
2-(3-Trifluorometil-fenil)-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,
2,5-difenil-4H-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona.
\newpage
Dentro la presente invención, los compuestos de
las fórmulas I y II se pueden preparar en la forma de sales
farmacéuticamente aceptables, especialmente sales de adición ácida,
que incluyen sales de ácidos orgánicos y ácidos minerales. Ejemplos
de tales sales incluyen sales de ácidos orgánicos tales como ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido salicílico, ácido ascórbico, ácido embónico, ácido
metanosulfónico, ácido malónico, y similares. Sales de adición ácida
inorgánicas adecuadas incluyen sales de ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y similares. Ejemplos adicionales
de sales de adición ácida orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente
aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables
enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) que
son conocidas por los expertos en la técnica.
También destinados como sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables son los hidratos que los presentes
compuestos son capaces de formar.
Las sales de adición ácida se pueden obtener
como los productos directos de la síntesis de los compuestos. En la
alternativa, se puede disolver la base libre en un en un disolvente
adecuado que contiene el ácido apropiado y la sal aislada al
evaporar el disolvente u otra forma de separación de la sal y el
disolvente.
Los compuestos para uso en esta invención pueden
formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular estándar
utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los
compuestos de las fórmulas I y II se pueden administrar en forma de
sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable o, cuando sea
apropiado, como una sal de metal alcalino o metal alcalinotérreo o
sal de alquilamonio inferior. Se considera que tales sales exhiben
aproximadamente el mismo orden de actividad que las formas de base
libre.
Los compuestos con fórmulas generales I y II se
pueden formular en composición farmacéutica que comprende, como un
ingrediente activo, por lo menos uno de los compuestos con fórmulas
generales I y II o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos junto con un portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Tales portadores incluyen agua, solución salina
fisiológica, etanol, polioles, por ejemplo, glicerol o
propilenglicol, o aceites vegetales. Como se utiliza aquí,
"portadores farmacéuticamente aceptables" también abarca
cualquiera y todos los disolventes, medio de dispersión,
recubrimientos, agentes antifúngicos, conservantes, agentes
isotónicos y similares. Excepto cuando cualquier medio convencional
es incompatible con el ingrediente activo y su uso propuesto, se
contempla su uso en las composiciones de la presente invención.
Las composiciones que contienen los compuestos
con fórmulas generales I y II se pueden preparar mediante técnicas
convencionales y aparecen en las formas convencionales, por ejemplo,
cápsulas, comprimidos, soluciones o suspensiones. El portador
farmacéutico empleado puede ser un portador sólido o líquido
convencional. Ejemplos de portadores sólidos son lactosa, terra
alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de
magnesio y ácido esteárico. Ejemplos de portadores líquidos son
jarabe, aceite de maní, aceite de oliva y agua. En forma similar,
el portador o diluyente puede incluir cualquier material de retrazo
de tiempo conocido en la técnica, tal como gliceril monoestearato o
gliceril diestearato, solo o mezclado con una cera. Las
formulaciones también pueden incluir agentes de humectación,
agentes de emulsificación y suspensión, agentes de conservación,
agentes endulzantes o agentes saborizantes. Las formulaciones de la
invención se pueden formular con el fin de proporcionar liberación
rápida, sostenida, o retrasada del ingrediente activo después de
administración al paciente al emplear procedimientos bien conocidos
en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas se puede
esterilizar y mezclar, si se desea, con agentes auxiliares,
emulsificadores, sales para influenciar presión osmótica,
amortiguadores y/o sustancias colorantes y similares, que no
reaccionan perjudicialmente con los compuestos activos.
La ruta de administración puede ser cualquier
ruta que transporte efectivamente el compuesto activo al sitio de
acción deseado o apropiado, tal como tópica, oral o parenteral, por
ejemplo, rectal, transdérmica, subcutánea, intranasal,
intramuscular, tópica, intravenosa, intrauretral, solución oftálmica
o un ungüento, se prefiere la ruta oral.
Si se utiliza un portador sólido para la
administración oral, la preparación se puede elaborar en forma de
compromidos, colocar en una cápsula de gelatina dura en polvo o
formar glóbulos o puede estar en la forma de un trocisco o pastilla
para chupar.
La cantidad de portador sólido puede variar
ampliamente pero usualmente será de aproximadamente 25 mg a
aproximadamente 1 g. Si se utiliza un portador líquido, la
preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula
de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una
suspensión líquida acuosa o no acuosa o solución.
Para la administración nasal, la preparación
puede contener un compuesto de la fórmula I disuelto o suspendido
en un portador líquido, en particular un portador acuoso, para
aplicación por aerosol. El portador puede contener aditivos tales
como agentes de solubilización, por ejemplo propilenglicol,
tensoactivos, mejoradores de absorción tales como lecitina
(fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como
parabenos.
Para aplicación parenteral, particularmente
adecuadas son las soluciones o suspensiones inyectables,
preferiblemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto
en aceite de ricino polihidroxilatado.
Los comprimidos, grageas, o cápsulas que tienen
talco y/o un portador carbohidrato o aglutinante o similares son
particularmente adecuados para la aplicación oral. Los portadores
preferibles para comprimidos, grageas, o cápsulas incluyen lactosa,
almidón de maíz, y/o almidón de papa. Un jarabe o elixir se puede
utilizar en los casos cuando se puede emplear un vehículo
endulzado.
Un comprimido típico, que se puede preparar
mediante técnicas de fabricación de comprimidos convencionales,
contiene:
Las composiciones farmacéuticas para uso en la
invención adecuadas para administración tópica pueden ser cremas,
ungüentos, lociones, linimentos, geles, soluciones, suspensiones,
pastas, adhesivos, aerosoles, champú, jabones, acondicionadores
para el cabello o polvos.
La administración tópica puede ser en o cerca de
las partes del cuerpo que presentan los cambios patológicos en
cuestión, por ejemplo en una parte exterior del cuerpo tal como una
superficie de piel. La aplicación puede ser una mancha simple de la
composición, o se puede involucrar cualquier dispositivo adecuado
para mejorar el establecimiento del contacto entre la composición y
las lesiones patológicas tales como el uso de vendajes oclusivos,
por ejemplo plastificador de oclusión proporcionado con la
composición de la invención. Las composiciones se pueden impregnar
o distribuir en almohadillas, plasificadores, tiras, gaza,
materiales de esponja, piezas de algodón, etc. Opcionalmente, se
puede emplear una forma de inyección de la composición en o cerca de
las lesiones.
Las composiciones tópicas para uso de acuerdo
con la presente invención pueden comprender 1-80%
del compuesto activo en peso, con base en el peso total de las
preparaciones, tales como 0.001-25% p/p del
compuesto activo, por ejemplo, 0.1-10%,
0.5-5%, o 2-5%. Se puede incorporar
más de un compuesto activo en la composición; es decir el uso de
composiciones que comprenden un compuesto con fórmulas generales I y
II en combinación con otros compuestos farmacéuticos y/o cosméticos
está también dentro del alcance de la invención. La composición se
aplica convenientemente 1-10 veces un día,
dependiendo del tipo, severidad y localización de las lesiones.
Para aplicación tópica, se puede formular la
preparación de acuerdo con prácticas farmacéuticas convencionales
con excipientes farmacéuticos convencionalmente utilizados para
aplicaciones tópicas. La naturaleza del vehículo empleado en la
preparación de cualquier composición particular dependerá del método
destinado para la administración de tal composición. Los vehículos
diferentes de agua que se pueden utilizar en las composiciones
pueden incluir sólidos o líquidos tales como emolientes,
disolventes, humectantes, espesantes y polvos. Ejemplos de cada uno
de estos tipos de vehículos, que se pueden utilizar en forma
sencilla o como mezclas de uno o más vehículos, son como sigue:
Emolientes, tales como estearil alcohol,
gliceril monoricinoleato, gliceril monosetearato, propano
2-diol,
butano-1,3-diol, cetil alcohol,
isopropil isoestearato, ácido esteárico, isobutil palmitato,
isocetil estearato, oleil alcohol, isopropil laurato, hexil
laurato, decil oleato, octadecanol, isocetil alcohol, cetil
palmitato, dimetilpolisiloxano,
di-n-butil sebacato, isopropil
miristato, isopropil palmitato, isopropilestearato, butil
estearato, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de
ricino, lanolina alcoholes acetilados, petróleo, aceite mineral,
butil miristato, ácido isosteárico, ácido palmítico, isopropil
linoleato, lauril lactato, miristil lactato, decil oleato, miristil
miristato;
disolventes, tales como agua, cloruro de
metileno, isopropanol, aceite de ricino, etilenglicol monoetil éter,
dietilenglicol monobutil éter, dietilenglicol monoetil éter,
dimetil sulfóxido, tetrahidrofurano, aceites vegetales y animales,
glicerol, etanol, propanol, propilenglicol, y otros glicoles o
alcoholes, aceites fijos;
humectantes o agentes de humectación, tales como
glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona carboxilato de
sodio, colágeno soluble, dibutil ftalato, gelatina;
\global\parskip1.000000\baselineskip
polvos, tales como tiza, talco, caolín, almidón
y derivados de los mismos, gomas, dióxido de silicio coloidal,
poliacrilato de sodio, silicato de aluminio magnesio modificado
químicamente, silicato de aluminio hidratado, polímero
carboxivinilo, carboximetil celulosa de sodio, etilenglicol
monoestearato;
gelificantes o agentes inflamatorios, tales como
pectina, gelatina y derivados de los mismos, derivados de celulosa
tales como metil celulosa, carboximetil celulosa o celulosa
oxidisada, goma de celulosa, goma guar, goma acacia, goma karaya,
goma tragacanto, bentonita, agar, alginatos, carbómero, gelatina,
fucus, ceratonia, dextrano y derivados de los mismos, goma ghatti,
hectorita, ispágula cáscara,, goma xantano;
polímeros, tales como ácido poliláctico o ácido
poliglicólico polímeros o copolímeros de los mismos, parafina,
polietileno, óxido de polietileno, polietilenglicol,
polipropilenglicol, povidona;
tensoactivos, tales como tensoactivos no
iónicos, por ejemplo glicol y glicerol ésteres, macrogol éteres y
ésteres, éteres y ésteres de azúcar, tales como ésteres de sorbitán,
tensoactivos iónicos, tales como jabones de amina, jabones
metálicos, alcoholes grasos sulfatados, sulfatos de alquil éter,
aceites sulfatados, y tensoactivos anfolíticos y lecitinas;
agentes de amortiguación, tales como sales de
sodio, potasio, aluminio, magnesio o calcio (tales como el cloruro,
carbonato, bicarbonato, citrato, gluconato, lactato, acetato,
gluceptato o tartrato).
Para la aplicación tópica, el pH de la
composición puede en principio estar dentro de un rango muy amplio
tal como 3-9. En una realización preferida de la
invención, se prefiere un pH de aproximadamente 4 a 8. Se pueden
utilizar los agentes de amortiguación convencionales como se
describió anteriormente para obtener el pH deseado.
La preparación para uso en la invención también
puede contener otros aditivos tales como agentes de estabilización,
conservantes, solubilizantes, agentes colorantes, agentes de
quelación, agentes formadores de gel, bases para ungüentos,
reguladores de pH, antioxidantes, perfumes y agentes protectores
para la piel, etc. Si la composición está en la forma de un champú
o jabón, la composición puede comprender adicionalmente agentes de
espumación, agentes de perlado y/o acondicionadores.
Los conservantes típicos incluyen los parabenos,
formaldehído, Kathon CG, Bronidox, Bronopol,
p-cloro-m-cresol,
clorhexidina, cloruro de benzalconio, etc.
Se pueden utilizar ingredientes convencionales
cuando las composiciones de la invención están en la forma de un
champú o un jabón, y las bases para jabón y champú típicas incluyen
tales componentes como betaína, lauril sulfato de sodio, nonil
fenol, imidazol, sulfosuccinato, agentes cebadores, humectantes y
acondicionadores.
Adicionalmente, puede ser ventajoso proporcionar
preparaciones de liberación modificada en las que el compuesto
activo se incorpora en una matriz de polímero, o nanopartículas, o
lipososma o micelas, o se adsorbe en resinas de intercambio de ión,
o se transporta por un polímero.
Se pueden formular las composiciones de acuerdo
con prácticas farmacéuticas convencionales y pueden ser:
Formulaciones semisólidas: Geles, pastas, mezclas; formulaciones
líquidas: Soluciones, suspensiones, vendajes, emulsiones.
Como se indica, una composición farmacéutica
para uso en la invención puede comprender un compuesto de la
fórmula I o II en sí mismo o un derivado funcional del mismo, o una
combinación de tales compuestos. Ejemplos de derivados funcionales
adecuados incluyen sales farmacéuticamente aceptables,
particularmente aquellas adecuadas para uso en un ambiente cutáneo.
Los ejemplos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de la
función amino, por ejemplo sales con ácidos que producen aniones
que son farmacéuticamente aceptables, particularmente en un
ambiente cutáneo. Ejemplos incluyen fosfatos, sulfatos, nitrato,
yoduro, bromuro, cloruro, borato así como también aniones derivados
de ácidos carboxílicos que incluyen acetato, benzoato, estearato,
etc.
Otros derivados de la función amino incluyen
amidas, imidas, ureas, carbamatos, etc.
Otros derivados adecuados incluyen derivados del
grupo carboxilo de los compuestos de la invención, que incluyen
sales, ésteres y amidas. Ejemplos incluyen sales con cationes
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de litio, sodio,
potasio, magnesio, calcio, zinc, aluminio, férricas, ferrosas, de
amonio y amonio alquilo (C_{1-6}) inferior. Los
ésteres incluyen alquil ésteres inferiores.
Los ejemplos de composiciones adelante ilustran
ejemplos de formulaciones cosméticas y para el cuidado de la piel
para uso de acuerdo con la presente invención.
Las composiciones cosméticas y para el cuidado
de la piel que comprenden un compuesto con formula I o II están
preferiblemente in una forma adecuada para administración tópica, y
la composición está preferiblemente en la forma de una crema, un
ungüento, una loción, un linimento, un gel, una pasta, un adhesivo,
un aerosol, un champú, un jabón, un acondicionador para cabello o
un polvo. Se pueden preparar tales composiciones como se describió
aquí anteriormente.
La composición cosmética y para el cuidado de la
piel para uso en la invención es adecuada para el tratamiento de
afecciones de la piel por cosméticos, tales como acné u otras
afecciones hiperqueratósicas seleccionadas de callosidades y
queratosis pilar.
De acuerdo con lo anterior, en un aspecto
adicional la invención se relaciona con el uso de un compuesto con
formula I o II para el tratamiento o profilaxis de afecciones de la
piel por cosméticos, seleccionadas de acné, u otras afecciones
hiperqueratósicas seleccionadas de callosidades y queratosis
pilar.
En adición, la composición o la invención es
adecuada para el tratamiento de enfermedades de la piel, en
particular enfermedades inflamatorias de la piel, tales como
dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, acné,
hiperqueratosis epidérmica, acantosis, inflamación epidérmica,
inflamación dérmica o prurito. En particular, la enfermedad de la
piel puede ser prurito.
Así, en un aspecto todavía adicional la
invención se relaciona con el uso de un compuesto con la fórmula I
o II para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades de la piel seleccionadas de enfermedades inflamatorias
de la piel, seleccionada de dermatitis atópica, dermatitis de
contacto, eczema, psoriasis, acné, hiperqueratosis epidérmica,
acantosis, inflamación epidérmica, inflamación dérmica o
prurito.
Se entenderá que en una realización preferida de
la invención, dicho compuesto y/o composición se administra
tópicamente.
En adición, se contempla que la composición de
la invención también se puede utilizar para el tratamiento de
infecciones microbianas así como también cicatrización.
Los compuestos de la fórmula I o II son
efectivos sobre un amplio rango de dosificación. Por ejemplo, en el
tratamiento de humanos adultos, se pueden utilizar dosificaciones de
aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de
aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg por día. Una
dosificación más preferida es aproximadamente 0.1 mg a
aproximadamente 70 mg por día. En la selección de un régimen para
pacientes, frecuentemente puede ser necesario comenzar con una
dosificación de aproximadamente 20 a aproximadamente 70 mg por día y
cuando la afección está bajo control reducir la dosificación lo más
bajo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg por día. La
dosificación exacta dependerá del modo de administración, en la
terapia deseada, la forma en que se administra, el sujeto a ser
tratado y el peso corporal del sujeto a ser tratado, y la
preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.
Generalmente, los compuestos de la presente
invención se dispensan en forma de dosificación unitaria que
comprende de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg del
ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente
aceptable por unidad de dosificación.
Usualmente, las formas de dosificación para
administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica comprenden de
aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente
de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 50 mg de los
compuestos de la fórmula I o formula II en mezclados con un portador
o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Se pueden administrar los compuestos
concurrentemente, simultáneamente, o junto con un portador o
diluyente farmacéuticamente aceptable, ya sea por ruta oral,
rectal, o parenteral (que incluye subcutánea). Los compuestos están
a menudo, y preferiblemente, en la forma de una sal de metal
alcalino o metal alcalinotérreo del mismo.
Los rangos de dosificación adecuados varían como
se indicó anteriormente dependiendo del modo exacto de
administración, forma en que se administra, la indicación hacia la
que se dirige la administración, el sujeto involucrado y el peso
corporal del sujeto involucrado, y la preferencia y experiencia del
médico o veterinario a cargo.
Aparte del uso terapéutico de los compuestos de
las fórmulas I y II, pueden ser útiles en herramientas in
vitro para investigar la inhibición de la actividad de SCCE.
La presente invención se ilustra adicionalmente
por los siguientes ejemplos.
Ejemplo
1
Se producen SCCE humanos activos recombinantes
esencialmente como se describe en la WO95/00651. Se introduce el
SCCE A humano que codifica el ADN en un vector BPV bajo el control
de el promotor MT de murino y se expresa en las células C127
transfectadas. El SCCE producido se purifica y se activa utilizando
tripsina bovina inmovilizada.
Se determina la actividad de SCCE utilizando el
sustrato cromogénico S-2586
(MeO-Suc-Arg-Pro-Tyr-pNA)
(Chromogenix, Mölndal, Suiza) mediante la medición del cambio en la
absorbancia a 405 nm esencialmente como se describe en la WO
95/00651. Los inhibidores se disuelven en DMSO y se agrega a la
mezcla de reacción (10 mM de fosfato de sodio, pH 7.2, 0.5 de
MNaCl, 2.5 \mug/ml de SCCE) en concentraciones apropiadas seguido
por incubación durante 10 min antes del inicio de la reacción
enzimática mediante adición posterior del sustrato
S-2586 a una concentración final de 1 mM. El cambio
en la absorbancia a 405 nm después de 60 min se registra y se
utiliza como una medida de la actividad SCCE. La temperatura del
ensayo es 37ºC. Los valores IC_{50} se determinan para los
compuestos que muestran un efecto inhibidor en la actividad SCCE en
concentraciones de 10 mM o inferiores. Los valores IC_{50} se
utilizan para identificar los compuestos como inhibidores de SCCE de
la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Los ratones transgénicos que sobreexpresan SCCE
humano bajo el control del promotor temprano SV40 se generan como
se describe en la WO 02/062135. Estos ratones transgénicos muestran
un patrón de expresión SCCE que es similar al patrón de expresión
vistos en las lesiones de psoriasis y lesiones crónicas en
dermatitis atópica en humanos, es decir la expresión en células
suprabasales que se incrementa con la distancia de la capa basal.
Los ratones transgénicos desarrollan cambios en la piel patológicos
con hiperqueratosis marcada, engrosamiento epidérmico incrementado,
e inflamación dérmica. A partir de 8-10 semanas de
edad los ratones transgénicos muestran signos de ictericia, la
frecuencia de los cuales se incrementa con la edad. Los cambios
marcados con aumento en la morfología de la piel que incluyen
engrosamiento epidérmico incrementado, también originan mayor
pérdida de agua transdérmica.
Se tratan ratones transgénicos, de
6-9 meses de edad, diariamente con el compuesto de
Referencia A
(2-(2-Yodo-fenil)-6,7-dimetoxi-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona)
que se identifica como un inhibidor de SCCE como se describió
anteriormente durante 8 días. La sustancia se disuelve inicialmente
en DMSO y se formula en un vehículo que contiene 45% de
isopropanol, 6% de 1,2-propanodiol con 1.2% de una
concentración final de DMSO. Se formulan dos concentraciones
diferentes del inhibidor, 300 \muM y 30 \muM.
El estudio contiene cuatro tratamientos
diferentes con 3-4 ratones en cada grupo. Cada ratón
utilizado en el estudio tiene cambios fenotípicos típicos de
animales transgénicos SCCE.
- -
- dosis altas (300 \muM) del Compuesto de Referencia A
- -
- dosis baja (30 \muM) del Compuesto de Referencia A
- -
- control positivo (una formulación farmacéutica (Betnovat, Glaxo SmithKline AB) que contiene betametasona)
- -
- control negativo, vehículo (una formulación farmacéutica que carece de sustancia activa)
Se aplican las formulaciones (500 \mul/ratón)
una vez a diario (al final de la tarde) en el área alrededor de las
orejas y en la espalda de los ratones. Los ratones se tratan durante
8 días y se desarrollan mediciones de pérdida de agua transdérmica
(TEWL) guante el periodo de tratamiento.
Se mide el TEWL en la espalda de los ratones con
un Evaporímetro de DermaLAB (Cortex Technology ApS, Hadsund,
Dinamarca) de acuerdo con el protocolo de fabricación. Antes de las
mediciones, se les da a los ratones una inyección intraperitoneal
de Dormicum, Hypnorm y agua estéril como cóctel (1:1:2). La dosis
utilizada, 2.5 \mul por gramo de peso corporal. Se mide el TEWL
en la mañana en el día 0, 3, 5 y 8 durante 1 min repitiendo dos
veces.
Ambas concentraciones del inhibidor mejoran el
TEWL con aproximadamente la mitad de la eficiencia del positivo
(Betametasona) ver Figura 1.
se desarrollan estudios histológicos de la
morfología de la piel en ratones sacrificados después del último
día de tratamiento (día 8). Las muestras de tejido se fijan en 4% de
formaldehído amortiguado con fosfato durante 24 h a temperatura
ambiente (TA) y luego se embeben en parafina utilizando un
procedimiento histológico estándar. Para analizar la morfología del
tejido, el tejido embebido se secciona (5 \mum) y luego se tiñe
con hematoxilina y Eosina (H/E) utilizando protocolos histológicos
estándar.
Ambas concentraciones de inhibidor tienen
efectos positivos sobre la morfología de la piel a un mayor grado
luego del grupo vehículo, sin los efectos colaterales (inusualmente
epidermis delgada) encontrados en el grupo de control positivo
(Betametasona) ver Tabla 2.
Claims (8)
1. Uso de un compuesto con la fórmula I o II
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\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{1B} y R_{2B}, si están presentes, son
independientemente
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o
cicloalquilo C_{3-6}, cada uno opcionalmente
sustituido con halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4},
N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi
C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR_{4}
o CON(R_{4})_{2}; H, halógeno, CF_{3}, alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, OH, NO_{2},
NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4},
NHSO_{2}R_{4}, CON (R_{4})_{2}, CONHSO_{2}R_{4},
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4},
alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilo, ariloxi,
heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, o tetrazol;
o R_{1B} y R_{2B}, cuando se unen a átomos
adyacentes, juntos forman un grupo funcional
-(CH_{2})_{n}-, donde n = 1-5, y en
donde 1, 2 o 3 unidades CH_{2} en dicho grupo funcional se
reemplazan opcionalmente por 1, 2 o 3 heteroátomos, en donde cada
heteroátomo se selecciona individualmente del grupo que consiste de
O, S, NH y N si el átomo de nitrógeno se une a un átomo adyacente a
través de un enlace doble, y en donde dicho grupo funcional se
puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes
seleccionados individualmente del grupo que consiste de halógeno,
OH, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2},
NHCOR_{4}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometoxi,
carbamoilo, CONHR_{4}, o CON(R_{4})_{2};
R_{3} es arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CF_{3}, alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, OH, NO_{2},
NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4},
NHSOR_{4}, CON(R_{4})_{2}, CONHSO_{2}R_{4},
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4},
alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilo, ariloxi,
heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, tetrazol, alquilo
C_{1-8}, alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8} o cicloalquilo
C_{3-6}, cada alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-8}, alquinilo
C_{2-8} o cicloalquilo C_{3-6}
que se sustituye opcionalmente con halógeno, CF_{3}, OCF_{3},
COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, CON(R_{4})_{2},
OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2},
NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4},
SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxi C_{1-4}, o
carbamoilo; y
R_{4} es alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}, arilo, ariloxi, heteroarilo, o
heteroariloxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos,
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de una enfermedad de la piel seleccionada
del grupo de dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema,
acné, hiperqueratosis epidérmica, acantosis, inflamación
epidérmica, inflamación dérmica o pruritos, callosidades y
queratosis pilar.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde dicha enfermedad de la piel es prurito.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde dicha enfermedad de la piel es acné, callosidades o queratosis
pilar.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde R_{1B} y R_{2B}, si están presentes, son
independientemente alquilo C_{1-8} opcionalmente
sustituido con halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4},
N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi
C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR_{4}
o CON(R_{4})_{2}; halógeno, alcoxi
C_{1-6};
o R_{1} y R_{2}, cuando se unen a átomos
adyacentes, juntos forman un grupo funcional
-(CH_{2})_{n}-, donde n = 3, 4 o 5, y en donde dicho
grupo funcional se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3
sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste
de halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4},
N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi
C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR_{4},
o CON(R_{4})_{2}.
\newpage
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
donde los compuestos se seleccionan de compuestos que tienen una de
las fórmulas enumeradas adelante:
en donde R_{3} es como se define
en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en donde R_{3} es fenilo,
1-naftilo, 4-piridinilo,
2-furanilo o 2-tienilo, cada uno
opcionalmente sustituido con halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, COOH,
CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, CON(R_{4})_{2}, OH,
NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2},
NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxi
C_{1-4}, o carbamoilo; halógeno, CF_{3}, alcoxi
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, OH, NO_{2},
NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4},
NHSO_{2}R_{4}, CON (R_{4})_{2}, CONHSO_{2}R_{4},
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4},
alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilo, ariloxi,
heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, o tetrazol.
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto se
selecciona del grupo que consiste de
6-Etil-2-(2-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
6-Metil-2-naftalen-1-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
6-Etil-2-o-tolil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
6-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
2-(2-cloro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,
2-fenil-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,
2-Furan-2-il-5,6-dimetil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
2-(4-fluoro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,
2-(4-Bromo-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
6-(2-Cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indeno-4-ona,
6-Furan-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,
6-Fenil-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,
6-(4-Fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,
6-Tiofen-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxo-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,
2-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
2-Naftalen-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
2-Tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
2-(3-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
2-Piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-3-oxa-10-tia-1-aza-benzo[a]azulen-4-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de
6-Etil-2-(2-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
6-Metil-2-naftalen-1-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
6-Etil-2-o-tolil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
6-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,
2-(2-cloro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,
6-(2-Cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indeno-4-ona,
6-Furan-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,
6-Fenil-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,
6-(4-Fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,
6-Tiofen-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxo-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,
2-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
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