KR20030007575A - 안압 강하제 - Google Patents

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KR20030007575A
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류지 우에노
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수캄포 아게
후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 특정 벤즈아미드 유도체를 함유하는 안압 강하제에 관한 것이다.

Description

안압 강하제 {Ocular Tension Depressor}
녹내장은 특정 한계에서 인간 또는 동물 안압의 항진으로 인해 시신경이 손상되는 질환이다. 녹내장은 치료를 행하지 않거나 부적합한 치료가 행해지는 경우에 실명 또는 극도의 시력 저하를 일으킬 수도 있다. 안압이 높은 것으로 나타나나 안압이 높은 것 이외에 다른 예외적인 증상이 나타나지 않는 증상을 "고안압 질환"이라고 하며, 이는 녹내장과는 다르다. 고안압 질환은 오랜 지속시간 후에 녹내장으로 진행될 가능성이 있다. 따라서, 고안압 질환은 녹내장의 가장 초기 단계 질환으로 생각할 수 있다. 반면에, 안압이 정상 범위인 경우에도 불구하고 환자의 시야 또는 시신경 원판에 대해 녹내장으로부터 기인할 수 있는 변화가 관찰되는 경우, 이러한 증상을 "정상 안압의 녹내장"이라고 한다. 또한, 상기 질환은 녹내장의 광범위한 정의에 따라 녹내장에 포함된다. 어떠한 질환에서도 적어도 질환이 발병된 눈이 견딜 수 있는 특정 범위의 단계까지 안압을 낮추는 것이 중요하다. 따라서, 안압을 효과적으로 낮출 수 있는 의약의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 특정 벤즈아미드 유도체를 함유하는 안압 강하제에 관한 것이다.
본 발명자들의 연구 및 개발 결과 녹내장 및 고안압 질환을 치료하는데 있어서 제약적으로 효과적인 의약을 제공하게 되었다. 연구 및 개발 결과, 본 발명자들은 하기 화학식 I로 표시되는 특정 벤즈아미드 유도체를 사용하여 안압이 뚜렷하게 감소한다는 것을 알게 되었으며, 본 발명을 완성하였다. 벤즈아미드 유도체 자체는 통상적인 것이며 미국 특허 제5,521,170호, EP-A-832061 및 WO-A-96/33723에 개시되어 있음을 알아야 한다. 그러나, 어떠한 공개 문헌에서도 벤즈아미드 유도체가 안압 강하에 뛰어난 성능을 나타낸다고 개시하지 않았으며, 본 발명자들이 벤즈아미드 유도체가 안압 강하에 효과적이라는 것을 처음으로 발견하였다.
본 발명은 활성 성분으로서 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 함유하는 안압 강하제에 관한 것이다.
식 중,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
R2는 수소, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고,
R3은 아실 또는 아실아미노로 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
A는 O이고,
R4는 수소; 히드록시, 아릴 또는 아실로 치환될 수 있는 저급 알킬; 또는 시클로(저급)알킬이거나,
A는이고, R9와 R4가 서로 연결되어 옥소로 치환될 수 있는 저급 알킬렌을 형성할 수 있고,
R5는 수소, 할로겐, 니트로, 히드록시, 보호된 히드록시, 저급 알킬, 또는 저급 알킬아미노로 치환될 수 있는 저급 알콕시이고,
R6은 수소, 저급 알킬 또는 아실이고,
R7은 수소, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시이고,
R8은 히드록시, 아릴, 아실, 아미노; 저급 알킬아미노 또는 아실아미노로 치환될 수 있는 저급 알콕시; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로(저급)알킬, 히드록시, 아미노(저급)알킬, 아지도(저급)알킬, 저급 알킬아미노(저급)알킬, 아실아미노(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 시아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 본 발명은 벤즈아미드 유도체의 유효량을 투여함으로써 고안압 및(또는) 녹내장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 고안압 및(또는) 녹내장을 치료하는데 있어서 벤즈아미드 유도체의 용도에 관한 것이다.
이하, 본 명세서에서 사용되는 용어 및 정의를 설명한다.
용어 "저급"은 다른 언급이 없는 한, 탄소 원자수 1 내지 6을 의미한다.
적합한 "저급 알킬", 및 이후에 기재되는 "할로(저급)알킬", "저급 알킬아미노", "아미노(저급)알킬", "아지도(저급)알킬", "저급 알킬아미노(저급)알킬", "아실아미노(저급)알킬", "히드록시(저급)알킬" 및 "저급 알킬카르바모일"에서의 "저급 알킬기"에는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 에틸프로필, 헥실 등이 포함될 수 있다. 메틸, 프로필 및 펜틸이 더욱 바람직하다.
적합한 "저급 알콕시"에는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알콕시, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 포함될 수 있다. 메톡시 및 프로폭시가 더욱 바람직하다.
적합한 "할로겐", 및 "할로(저급)알킬"에서의 "할로기"에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함될 수 있다.
적합한 "시클로(저급)알킬"에는 시클로(C3-C6)알킬, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함될 수 있다.
적합한 "저급 알킬렌"에는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬렌, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등이포함될 수 있다. 트리메틸렌이 더욱 바람직하다.
적합한 "아릴"에는 페닐, 나프틸, 저급 알킬로 치환된 페닐 (예를 들면, 톨릴, 크실릴, 메시틸, 쿠메닐, 디-tert-부틸페닐) 등이 포함될 수 있다. 페닐 또는 톨릴이 더욱 바람직하다.
적합한 "저급 알킬아미노", 및 "저급 알킬아미노(저급)알킬"에서의 "저급 알킬아미노기"에는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, tert-부틸아미노, 이소부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소프로필아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, N-메틸에틸아미노 등이 포함될 수 있다.
적합한 "아실", 및 "아실아미노" 및 "아실아미노(저급)알킬"에서의 "아실기"에는 카르복시, 에스테르화 카르복시, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 저급 알카노일, 아로일, 헤테로시클릭 카르보닐 등이 포함될 수 있다.
에스테르화 카르복시에는 치환 또는 비치환된 저급 알콕시카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 2-요오도에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 디메틸아미노프로폭시카르보닐, 디메틸아미노에톡시카르보닐 등), 치환 또는 비치환된 아릴옥시카르보닐 (예를 들면, 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐 등), 치환 또는 비치환된 아르(저급)알콕시카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐,4-니트로벤질옥시카르보닐, 3-메톡시-4-니트로벤질옥시카르보닐), N-함유 헤테로시클릭 옥시카르보닐 (예를 들면, N-저급 알킬피페리딜옥시카르보닐 등)이 포함될 수 있다.
저급 알킬카르바모일에는 모노- 또는 디-저급 알킬카르바모일, 예를 들면 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일 등이 포함될 수 있다.
저급 알카노일에는 치환 또는 비치환된 (C1-C6)알카노일, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 트리플루오로아세틸 등이 포함될 수 있다.
적합한 아로일에는 벤조일, 나프토일, 톨루오일, 디-tert-부틸벤조일 등이 포함될 수 있다.
"헤테로시클릭 카르보닐"에서의 적합한 "헤테로시클릭 잔기"에는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로시클릭기가 포함될 수 있다. 이에는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 기가 포함될 수 있다. 더욱 바람직한 헤테로시클릭 기에는, 예를 들어 다음의 기들이 포함될 수 있다:
1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 3원 내지 6원 불포화 헤테로모노시클릭기, 예를 들면, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (예를 들면, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴 (예를 들면, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴) 등;
1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 3원 내지 7원 포화 헤테로모노시클릭기, 예를 들면 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등;
1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로시클릭기, 예를 들면 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다조피리딜, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐 (예를 들면, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐) 등;
1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 3원 내지 6원 불포화 헤테로모노시클릭기, 예를 들면 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들면, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등), 옥사졸리닐 (예를 들면, 2-옥사졸리닐) 등;
1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 3원 내지 6원 포화 헤테로모노시클릭기 (예를 들면, 모르폴리닐 등);
1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로시클릭기 (예를 들면, 벤조푸라자닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등);
1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 3원 내지 6원 불포화 헤테로모노시클릭기, 예를 들면 티아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들면, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등);
1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 3원 내지 6원 포화 헤테로모노시클릭기 (예를 들면, 티아졸리디닐);
N-함유 헤테로시클릭기, 예를 들면 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로시클릭기 (예를 들면, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴 등);
1개의 산소 원자를 포함하는 3원 내지 6원 불포화 헤테로모노시클릭기, 예를 들면 피라닐, 푸릴 등;
1개의 산소 원자를 포함하는 3원 내지 6원 포화 헤테로모노시클릭기, 예를 들면, 1H-테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴 등; 및
1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 3원 내지 6원 불포화 헤테로모노시클릭기, 예를 들면 티에닐 등; 및 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로시클릭기 (예를 들면, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴 등).
상기 "헤테로시클릭기"는 저급 알킬 또는 옥소로 치환될 수 있다. 더욱 바람직한 헤테로시클릭기로는 N-메틸피페라지닐, 테트라졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, N-메틸피페리딜, N-메틸호모피페라지닐, 1H-테트라히드로피라닐, 티에닐, 피리닐, 피페리딜, 옥소피페리딜 등이 포함될 수 있다.
"헤테로시클릭 카르보닐"의 적합한 예로는 헤테로시클릭기에서 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 N-함유 헤테로시클릭 카르보닐이 포함될 수 있고, 더욱 바람직한 것으로는 N-저급 알킬피페라지닐카르보닐 (예를 들면, N-메틸피페라지닐카르보닐 등), N-저급 알킬호모피페라지닐 (예를 들면, N-메틸호모피페라지닐 등), 피페라지닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 저급 알킬피페리딜카르보닐 (예를 들면, 메틸피페리딜카르보닐 등), 옥소피페리딜카르보닐이 포함될 수 있다.
"보호된 히드록시"의 적합한 예로는 저급 알콕시(저급)알콕시 (예를 들면, 메톡시메톡시 등), 저급 알콕시(저급)알콕시(저급)알콕시 (예를 들면, 메톡시에톡시메톡시 등), 치환 또는 비치환 아르(저급)알콕시 (예를 들면, 벤질옥시, 니트로벤질옥시 등)와 같은 치환가능한 저급 알콕시; 및 저급 알카노일옥시 (예를 들면, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 피발로일옥시 등), 아르오일옥시 (예를 들면, 벤조일옥시, 플루오렌카르보닐옥시 등), 저급 알콕시카르보닐옥시 (예를 들면, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시, 이소부톡시카르보닐옥시, tert-부톡시카르보닐옥시, 펜틸옥시카르보닐옥시, 헥실옥시카르보닐옥시 등), 치환 또는 비치환 아르(저급)알콕시카르보닐옥시 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐옥시, 브로모벤질옥시카르보닐옥시 등) 등과 같은 아실옥시를 포함하는 통상적인 것일 수 있다.
R3에서의 적합한 "아실", 및 "아실아미노"에서의 적합한 "아실기"에는 N-함유 헤테로시클릭 카르보닐이 포함될 수 있으며, N-저급 알킬피페라지닐카르보닐이 바람직하다.
R9와 R4가 함께 결합될 수 있는 "옥소로 치환될 수 있는 저급 알킬렌"에는 옥소로 치환된 저급 알킬렌이 포함되는 것이 바람직하다. 옥소로 치환된 트리메틸렌이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따라 화학식 I로 표시되는 화합물은
R2가 수소 또는 저급 알킬이고,
R3이 아실로 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
A가 O이고,
R4가 저급 알킬이거나,
A가이고, R9와 R4가 함께 연결되어 옥소로 치환된 저급 알킬렌을 형성할 수 있고,
R5가 수소 또는 저급 알콕시이고,
R6과 R7이 독립적으로 수소이고,
R8이 아미노로 치환된 저급 알콕시; 또는 저급 알킬로 치환된 페닐인 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 목적 화합물은 R3이 N-저급 알킬피페라지닐카르보닐로 치환된 저급 알킬인 화합물이 더욱 바람직하다.
구체적으로, 본 발명에 따른 목적 화합물은
R1이 수소이고,
R2가 저급 알킬이고,
R3이 N-저급 알킬피페라지닐 카르보닐로 치환된 저급 알킬이고,
A가 O이고,
R4가 저급 알킬이고,
R5가 저급 알콕시이고,
R6이 수소이고,
R7이 수소이고,
R8이 아미노로 치환된 저급 알콕시인 화합물; 또는
R1이 수소이고,
R2가 수소이고,
R3이 N-저급 알킬 피페라지닐 카르보닐로 치환된 저급 알킬이고,
A가이고, R9와 R4가 서로 연결된 옥소로 치환된 저급 알킬렌을 이루고,
R5가 수소이고,
R6이 수소이고,
R7이 수소이고,
R8이 저급 알킬로 치환된 페닐인 화합물을 포함하는 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 화학식 I의 목적 화합물이
R1이 수소이고,
R2가 메틸이고,
R3이 N-메틸 피페라지닐 카르보닐로 치환된 펜틸이고,
A가 O이고,
R4가 메틸이고,
R5가 메톡시이고,
R6이 수소이고,
R7이 수소이고,
R8이 아미노로 치환된 프로폭시인 화합물 (화합물의 화학명은 4-[2-(3-아미노프로필-1-일)옥시]벤조일아미노-3-메톡시-N-메틸-N-{4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐펜트-1-일옥시]페닐}벤즈아미드이고, 하기 기재된 화학식 A의 화합물로 나타냄); 또는
R1이 수소이고,
R2가 수소이고,
R3이 N-메틸피페라지닐 카르보닐로 치환된 메틸이고,
A가이고, R9와 R4가 서로 연결된 옥소로 치환된 트리메틸렌을 이루고,
R5가 수소이고,
R6이 수소이고,
R7이 수소이고,
R8이 톨릴인 화합물 (화합물의 화학명은 5-{4-[2-(4-메틸페닐)벤조일아미노]벤조일}-1-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐메틸]-1,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조디아제핀-2(2H)-온이고, 하기 기재된 화학식 B의 화합물로 나타냄)을 포함한다.
화학식 I의 목적 화합물의 제약상 허용되는 염은 통상적으로 무독성 염으로, 무기산염 (예를 들면, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 술페이트, 포스페이트 등) 및 유기산염 (예를 들면, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트 등)과 같은 산염; 및 알칼리 금속염 (예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염 (예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염이 적합하다.
화학식 I의 목적 화합물은 비대칭 탄소 원자 또는 이중 결합(들)으로 인해광학 이성질체(들) 및 기하 이성질체(들)와 같은 하나 이상의 입체 이성질체를 포함할 수 있다. 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주내에 포함됨을 인식해야 한다.
본 발명의 목적 화합물은 미국 특허 제5,521,170호 및 EP-A-832061에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 치료 방법에는 예방 치료, 치유(cure), 증상의 완화 또는 감소, 발병의 억제 등을 포함하는 모든 조절이 포함된다.
본 발명의 벤즈아미드 유도체는 인간 및 동물에서 사용하기 위한 안압 강하제의 활성 성분으로 사용된다. 일반적으로, 안압 강하제는 경구 투여, 정맥내 투여 (점적 주입 포함), 피하내 투여, 직장내 투여, 질내 투여, 국소 점안 투여 (점안액 및 점안 연고 포함) 등의 방법으로 전신 또는 국소 투여될 수 있다. 환자의 체질에 대한 정동 및 투여 효율을 고려하면 국소 점안 제제 형태의 투여가 특히 바람직하다.
제제의 형태로는 예를 들면, 점안액, 점안 연고, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 좌제, 질좌제, 주사액 및 연고가 포함되며, 바람직하게는, 점안액 및 점안 연고 형태가 적합하다. 이들 제제는 공지의 기술에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따라, 벤즈아미드 유도체의 유효량은 목적하는 치료 방법을 수행하는데 필요한 양이며, 종류 (인간 또는 동물), 나이, 및 치료받을 대상의 체중, 치료받을 질환의 증상 정도, 치료에 요구되는 치료 효과, 투여 형태, 치료 기간 등에 따라 달라진다. 예를 들면, 정맥내 투여의 경우, 성인 인간에게 일일 0.1 내지1000 ㎎ (더욱 바람직하게는, 성인 인간에게 1 내지 600 ㎎)의 벤즈아미드 유도체를 투여하는 것이 권장된다. 벤즈아미드 유도체를 함유하는 점안액이 국소 점안 투여에 사용되는 경우, 벤즈아미드 유도체 제제가 0.001 내지 10.0 w/v% (바람직하게는, 0.01 내지 5.0 w/v%)의 활성 성분 농도로 용해된 용액을 한번에 여러방울씩 (바람직하게는 1 내지 4 방울) 하루에 수회 (바람직하게는 1 내지 6회) 각 눈에 사용하는 것이 권장된다. 점안 연고가 국소 점안 투여에 사용되는 경우, 벤즈아미드 유도체를 약 0.001 내지 10.0 w/v% (바람직하게는, 0.01 내지 5.0 w/v%)의 활성 성분 농도로 함유하는 연고 제제를 하루에 수회 (바람직하게는 1 내지 6회) 도포하는 것이 권장된다. 상기 모든 투여의 경우에서 치료할 대상에 대해 만족할만한 효과가 나타난다.
본 발명에 따른 안압 강하제는 활성 성분으로서 벤즈아미드 유도체를 단독으로 함유하거나 하나 이상의 기타 제약상 활성 성분과 조합으로 벤즈아미드 유도체를 함유할 수 있다. 이러한 기타 제약상 활성 성분에는 부교감 신경 유사 약물 (필로카르핀, 카르바콜 등), 항콜린에스테라제 (피소스티그민 살리실레이트, 디스티그민 브로마이드, 에코티오페이트 요오다이드 등), 교감 신경 유사 약물 (에피네프린, 디피발릴에피네프린, 클로니딘, p-아미노클로니딘, 브리모니딘 등), β-아드레날린성 차단제 (베타졸롤, 레보부놀올, 티몰올, 카르테올롤 등), 프로스타글란딘 유도체 (이소프로필 우노프로스톤, 라타노프로스트), 트로픽아미드 등이 포함될 수 있다. 2가지 이상의 활성 성분을 함유하는 제제의 경우, 각 성분의 양은 각 성분의 치료 효과 및 안정성에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 안압 강하제는 상기한 활성 성분들 뿐 아니라 생리적으로 허용되는 첨가제(들)을 함유할 수 있다. 이러한 첨가제에는 부형제, 희석제, 증강제, 용매, 윤활제, 보조제, 결합제, 붕해제, 코팅제, 캡슐제, 연고용 베이스, 좌제용 베이스, 에어로졸, 유화제, 분산제, 현택제, 증강제, 등장제, 완충제, 무통제, 보존제, 항산화제, 향미제, 방향제, 착색제, 관능화제 (예를 들면, 시클로덱스트린, 생분해성 고분자 성분 등), 안정화제, pH 조절제 및 킬레이트화제가 포함될 수 있다. 이러한 첨가제의 종류는 제약상 관행에 따른 일반적인 용도의 첨가제 중에서 적합하게 결정될 수 있으며, 각 첨가제의 양은 치료 유효 범위내에서 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 안압 강하제가 안압을 낮추는데 있어서 놀랍게도 최고의 효과를 나타내었기 때문에, 본 발명의 강하제가 녹내장, 고안압 질환, 및 정상 안압의 녹내장을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 구체적으로 설명되며, 본 발명은 실시예에 의해 제한되지는 않는다.
본 실시예에서, 하기 화합물 A 및 B를 시험 화합물로 사용하였다.
[화합물 A]
4-[2-(3-아미노프로필-1-일)옥시]벤조일아미노-3-메톡시-N-메틸-N-{4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐펜트-1-일옥시]페닐}벤즈아미드
[화합물 B]
5-{4-[2-(4-메틸페닐)벤조일아미노]벤조일}-1-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐메틸]-1,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조디아제핀-2(2H)-온
실시예를 다음의 방법에 따라 수행하였다.
처리전의 안압이 15 mmHg인 토끼 (뉴질랜드 알비노, 체중:2.0 내지 2.5 ㎏)를 본 실시예에서 사용하였다. 토끼의 실험군은 화합물 A 및 B의 농도가 0.5 %인 제제를 한번에 50 ㎕의 투여량으로 점안하여 처리하였다. 토끼의 대조군은 배지 (NaH2PO40.40 %, NaHPO40.47 %, NaCl 0.47 % 및 pH 6.8의 폴리소르베이트 80 1.0%를 함유하는 점안액)를 한번에 실험군과 동일한 투여량으로 점안하여 처리하였다. 처리전, 처리후 2.5 시간, 처리후 8 시간에 실험군과 대조군의 안압을 토노펜(Tonopen, 등록상표) XL 안압계로 측정하였다.
이후에, 처리전에 측정된 안압에 대한 안압 변화의 비율 (△IOP%)을 계산하고, 지속 시간을 나타내는 수평선에 대해 △IOP%를 플롯하여 얻어진 곡선 아래의 면적으로 정의되는 면적 (AUC0-8hr△IOP%)을 사다리꼴 법칙의 방법에 따라 계산하였다. 계산 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
투여 물질 치료된 토끼의 수 AUC0-8hr△IOP%평균±표준편차
화합물 A 4 -147.0 ±89.0*
화합물 B 4 -145.8 ±87.7*
대조군용 배지 5 -27.4 ±49.9
* 실험군을 대조군과 비교한 경우 p<0.05 (독립 샘플 t-시험)
상기 표 1로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 목적 화합물 A 및 B가 투여된 실험군의 안압이 대조군에 비해 상당하게 낮아진 것으로 입증되었다.
활성 성분으로서 화학식 I로 표시되는 벤즈아미드 유도체를 포함하는 본 발명의 안압 강하제는 안압 강하에 효과적이다. 따라서, 본 발명에 따른 안압 강하제가 고안압 질환 및 녹내장 치료에 유용하다는 것을 시사한다.

Claims (18)

  1. 활성 성분으로서 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 함유하는 안압 강하제.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R2는 수소, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고,
    R3은 아실 또는 아실아미노로 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
    A는 O이고,
    R4는 수소; 히드록시, 아릴 또는 아실로 치환될 수 있는 저급 알킬; 또는 시클로(저급)알킬이거나,
    A는이고, R9와 R4가 서로 연결되어 옥소로 치환될 수 있는 저급 알킬렌을 형성할 수 있고,
    R5는 수소, 할로겐, 니트로, 히드록시, 보호된 히드록시, 저급 알킬, 또는 저급 알킬아미노로 치환될 수 있는 저급 알콕시이고,
    R6은 수소, 저급 알킬 또는 아실이고,
    R7은 수소, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시이고,
    R8은 히드록시, 아릴, 아실, 아미노; 저급 알킬아미노 또는 아실아미노로 치환될 수 있는 저급 알콕시; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로(저급)알킬, 히드록시, 아미노(저급)알킬, 아지도(저급)알킬, 저급 알킬아미노(저급)알킬, 아실아미노(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 시아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 수소 또는 저급 알킬이고,
    R3이 아실로 치환된 저급 알킬이고,
    A가 O이고,
    R4가 저급 알킬이거나,
    A가이고, R9와 R4가 함께 연결되어 옥소로 치환된 저급 알킬렌을 형성할 수 있고,
    R5가 수소 또는 저급 알콕시이고,
    R6과 R7이 독립적으로 수소이고,
    R8이 아미노로 치환된 저급 알콕시; 또는 저급 알킬로 치환된 페닐인 안압 강하제.
  3. 제2항에 있어서,
    R3이 N-저급 알킬피페라지닐카르보닐로 치환된 저급 알킬인 안압 강하제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 4-[2-(3-아미노프로필-1-일)옥시]벤조일아미노-3-메톡시-N-메틸-N-{4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐펜트-1-일옥시]페닐}벤즈아미드인 안압 강하제.
  5. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 5-{4-[2-(4-메틸페닐)벤조일아미노]벤조일}-1-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐메틸]-1,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조디아제핀-2(2H)-온인 안압 강하제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고안압 질환 및(또는) 녹내장 치료에 사용되는 안압 강하제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 점안 투여용 제제 형태로 사용되는 안압 강하제.
  8. 제7항에 있어서, 점안액 형태로 사용되는 안압 강하제.
  9. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 고안압 질환 및(또는) 녹내장의 치료 방법.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R2는 수소, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고,
    R3은 아실 또는 아실아미노로 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
    A는 O이고,
    R4는 수소; 히드록시, 아릴 또는 아실로 치환될 수 있는 저급 알킬; 또는 시클로(저급)알킬이거나,
    A는이고, R9와 R4가 서로 연결되어 옥소로 치환될 수 있는 저급 알킬렌을 형성할 수 있고,
    R5는 수소, 할로겐, 니트로, 히드록시, 보호된 히드록시, 저급 알킬, 또는 저급 알킬아미노로 치환될 수 있는 저급 알콕시이고,
    R6은 수소, 저급 알킬 또는 아실이고,
    R7은 수소, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시이고,
    R8은 히드록시, 아릴, 아실, 아미노; 저급 알킬아미노 또는 아실아미노로 치환될 수 있는 저급 알콕시; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로(저급)알킬, 히드록시, 아미노(저급)알킬, 아지도(저급)알킬, 저급 알킬아미노(저급)알킬, 아실아미노(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 시아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴이다.
  10. 제9항에 있어서,
    R2가 수소 또는 저급 알킬이고,
    R3이 아실로 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
    A가 O이고,
    R4가 저급 알킬이거나,
    A가이고, R9와 R4가 함께 연결되어 옥소로 치환된 저급 알킬렌을 형성할 수 있고,
    R5가 수소 또는 저급 알콕시이고,
    R6과 R7이 독립적으로 수소이고,
    R8이 아미노로 치환된 저급 알콕시; 또는 저급 알킬로 치환된 페닐인 방법.
  11. 제10항에 있어서, R3이 N-저급 알킬피페라지닐카르보닐로 치환된 저급 알킬인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물이 4-[2-(3-아미노프로필-1-일)옥시]벤조일아미노-3-메톡시-N-메틸-N-{4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐펜트-1-일옥시]페닐}벤즈아미드인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 화합물이 5-{4-[2-(4-메틸페닐)벤조일아미노]벤조일}-1-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐메틸]-1,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조디아제핀-2(2H)-온인 방법.
  14. 고안압 질환 및(또는) 녹내장 치료를 위한 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R2는 수소, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이고,
    R3은 아실 또는 아실아미노로 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
    A는 O이고,
    R4는 수소; 히드록시, 아릴 또는 아실로 치환될 수 있는 저급 알킬; 또는 시클로(저급)알킬이거나,
    A는이고, R9와 R4가 서로 연결되어 옥소로 치환될 수 있는 저급 알킬렌을 형성할 수 있고,
    R5는 수소, 할로겐, 니트로, 히드록시, 보호된 히드록시, 저급 알킬, 또는 저급 알킬아미노로 치환될 수 있는 저급 알콕시이고,
    R6은 수소, 저급 알킬 또는 아실이고,
    R7은 수소, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시이고,
    R8은 히드록시, 아릴, 아실, 아미노; 저급 알킬아미노 또는 아실아미노로 치환될 수 있는 저급 알콕시; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로(저급)알킬, 히드록시, 아미노(저급)알킬, 아지도(저급)알킬, 저급 알킬아미노(저급)알킬, 아실아미노(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 시아노 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴이다.
  15. 제14항에 있어서,
    R2가 수소 또는 저급 알킬이고,
    R3이 아실로 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
    A가 O이고,
    R4가 저급 알킬이거나,
    A가이고, R9와 R4가 함께 연결되어 옥소로 치환된 저급 알킬렌을 형성할 수 있고,
    R5가 수소 또는 저급 알콕시이고,
    R6과 R7이 독립적으로 수소이고,
    R8이 아미노로 치환된 저급 알콕시; 또는 저급 알킬로 치환된 페닐인 용도.
  16. 제15항에 있어서, R3이 N-저급 알킬피페라지닐카르보닐로 치환된 저급 알킬인 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물이 4-[2-(3-아미노프로필-1-일)옥시]벤조일아미노-3-메톡시-N-메틸-N-{4-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐펜트-1-일옥시]페닐}벤즈아미드인 용도.
  18. 제16항에 있어서, 상기 화합물이 5-{4-[2-(4-메틸페닐)벤조일아미노]벤조일}-1-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐메틸]-1,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조디아제핀-2(2H)-온인 용도.
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