ES2322538T3 - Inhibidores contra el aumento de la tension ocular causada por irradiacion con laseres, que contienen derivados de 1,4-dihidropiridina. - Google Patents

Inhibidores contra el aumento de la tension ocular causada por irradiacion con laseres, que contienen derivados de 1,4-dihidropiridina. Download PDF

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Abstract

Un derivado de 1,4-dihidropiridina de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que X 1 y X 2 son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno, fluorometilo, fluorometoxi, halógeno, ciano o nitro, R 1 es un alquilo C1 - 4, R 2 es un grupo acilo, alcoxicarbonilo, acilalquilo, carbamoilalquilo N-alquil- sustituido, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aciloxialquilo, nitrato de alquilo, cianoalquilo, heterocicloalqui-lo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo, A es un grupo alquileno que posee un átomo de carbono enlazado a dos alquilos y 5 o más átomos de carbono en total, y m es un número entero de 1 a 3, o bien una sal de adición de ácido de dicho derivado para uso como inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser.

Description

Inhibidores contra el aumento de la tensión ocular causada por irradiación con láseres, que contienen derivados de 1,4-dihidropiridina.
Campo técnico
La presente invención se refiere a inhibidores contra el aumento de la tensión ocular causado por irradiación con láseres, que contienen un derivado específico de la 1,4-dihidropiridina o una sal de adición de ácido de dicho derivado.
Antecedentes de la técnica
Si bien la administración de prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) vía córnea induce respuestas inflamatorias en los tejidos uveales anteriores y un aumento temporal de la presión intraocular, se sabe que la administración sistémica de una dihidropiridina antagonista del Ca, nicardipina, [(Yoshihiro KAJI, Shigeyoshi HIRAKI y Hideki HIRATA: Effect of calcium antagonist on ophthalmic inflammatory response by exogenous prostaglandin E_{2}, Journal of Japanese Ophthalmological Society, 98: 825-831, 1994), (Yoshihiro KAJI, Shigeyoshi HIRAKI, Hideki HIRATA y Seiji HAYASAKA: Nicardipine inhibits acute rise of aqueous flare and intraocular pressure induced by argon laser photocoagulation, Ocular Immunol. Inflam., 4: 139-144, 1996)], nilvadipina [(Chiharu KADOI, Shigeyoshi HIRAKI, Seiji HAYASAKA y Osamu OHOTANI: Sites of disruption of the blood-aqueous barrier after application of prostaglandin E_{2} in pigmented rabbits, Ophthalmic Research 29: 365-373, 1996), (Xue-Yun ZHANG, Shigeyoshi HIRAKI y Seiji HAYASAKA: Nilvadipine inhibits acute rise of aqueous flare and intraocular pressure induced by prostaglandin E_{2} in pigmentes rabbits, Ophthalmic Research 30: 135-141, 1998)] o de un antagonista del Ca, felodipina (Shigeyoshi HIRAKI, Xue-Yun ZHANG, Tomohiro ABE, Seiji HAYASAKA: Inhibitory effect of Ca antagonist Felodipine on Experimental Endophthalmitis, 17th Japan Ophthalmic Pharmacological Convention, 1997, 7., Morioka), antes de la administración de PGE_{2}, inhibe estas respuestas de una manera dependiente de la dosis. Además, mientras que el láser de argón se usa para operación oftálmica de glaucoma de ángulo cerrado, desprendimiento de retina y análogos, se ha publicado que la administración intravenosa de Nicardipina conlleva a la inhibición experimental de la endoftalmitis inducida por la fotocoagulación del iris provocada por la acción del láser de argón (Yoshihiro KAJI, Shigeyoshi HIRAKI, Hideki HIRATA et al.: Inhibitory effect of calcium antagonist on intraocular inflammation, Abstracts of the 60th Annual Meeting of MID-Japan Ophthalmological Society, 134, 1994). Se ha publicado también que la felodipina posee un efecto inhibidor sobre la endoftalmitis experimental inducida por la fotocoagulación del iris provocada por el láser de argón y la endoftalmitis LPS inducida por la administración sistémica de endotoxina (lipopolisacárido = LPS) [Yosihiro KAJI, Xue-Yun ZHANG y Seiji HAYASAKA: Inhibitory Effect of Felodipine (Ca-antagonist) on Experimental Endophthalmitis of House Rabbit, Abstracts of the 18th Annual Meeting of the Japanese Ophthalmo-Pharmacological Society, 56-57, 1998].
Actualmente, se sabe que cierto tipo de antagonista del Ca, derivado de la 1,4-dihidropiridina y una sal de adición de ácido de dicho derivado, son útiles como fármaco hipotensor, fármaco terapéutico de la angina de pecho, fármaco para mejorar la circulación cerebral, fármaco para mejorar la circulación periférica, fármaco para mejorar la función renal, fármaco para la esclerosis anti-arterial, relajante del músculo liso, fármaco antialérgico, fármaco terapéutico de la catarata, fármaco terapéutico del glaucoma (documento JP-A-63-225355) y fármaco para mejorar trastornos de la circulación oftálmica (documento PCT/JP97/03866).
Se sabe que el derivado de 1,4-dihidropiridina de la fórmula I que se da a continuación y una sal de adición de ácido de dicho derivado poseen varios usos anteriormente mencionados. Sin embargo, no se conocía todavía el efecto inhibidor sobre el aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser, en particular, el efecto inhibidor de la inflamación intraocular y del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser, que se proporcionan mediante la administración tópica de estos compuestos en el ojo.
Descripción de la invención
Bajo estas circunstancias, el autor de la invención ha estudiado en profundidad la eficacia de un antagonista del Ca derivado de la 1,4-dihidropiridina y de una sal de adición de ácido del mismo, que se mencionarán más adelante, y ha descubierto que estos compuestos poseen un efecto inhibidor superior sobre el aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser, y estudios adicionales han resultado en la finalización de la presente invención.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo uso farmacéutico de un derivado de la 1,4-dihidropiridina o de una sal de adición de ácido de dicho derivado. Más particularmente, la presente invención proporciona un inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser, el cual contiene un derivado de la 1,4-dihidropiridina o una sal de adición de ácido de dicho derivado.
En consecuencia, la presente invención proporciona lo siguiente.
(1) Un inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser, que contiene como ingrediente activo un derivado de la 1,4-dihidropiridina de fórmula (I)
1 
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en la que X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno, fluorometilo, fluorometoxi, halógeno, ciano o nitro, R^{1} es un alquilo inferior, R^{2} es un grupo acilo, alcoxicarbonilo, acilalquilo, carbamoilalquilo N-alquil-sustituido, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aciloxialquilo, nitrato de alquilo, cianoalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo, A es un grupo alquileno que posee un átomo de carbono enlazado a dos alquilos y 5 o más átomos de carbono en total, y m es un número entero de 1 a 3, o bien una sal de adición de ácido de dicho derivado.
(2) El inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser anteriormente mencionado en (1), en el que, en la fórmula (I), R^{2} es un grupo acilalquilo, carbamoilalquilo N-alquil-sustituido, alcoxialquilo, cianoalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo.
(3) El inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser anteriormente mencionado en (1), en el que, en la fórmula (I), R^{2} es un grupo alquenilo o alquinilo.
(4) El inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser anteriormente mencionado en (1), en el que, en la fórmula (I), A es un grupo alquileno que posee un átomo de carbono enlazado a dos alquilos y 5 a 10 átomos de carbono en total.
(5) El inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser anteriormente mencionado en (1), en el que la sal de adición de ácido del derivado de la 1,4-dihidropiridina de fórmula (I) es el dihidrocloruro de 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo metilo.
(6) El inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser anteriormente mencionado en cualquiera de (1) a (5), que se usa para administración tópica en el ojo.
(7) El inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser anteriormente mencionado en (6), que se encuentra en forma de gotas oculares.
(8) El inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser anteriormente mencionado en (6), que se encuentra en forma de pomada ocular.
(9) Los compuestos anteriores para uso en la inhibición del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser, uso que comprende administrar una cantidad efectiva del derivado de 1,4-dihidropiridina de fórmula (I) o de una sal de adición de ácido de dicho derivado anteriormente mencionados en (1).
(10) El uso del derivado de la 1,4-dihidropiridina de fórmula (I) o de una sal de adición de ácido del mismo anteriormente mencionados en (1) para la producción de un inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser.
(11) Una composición farmacéutica para uso en la inhibición del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser, cuya composición contiene el derivado de la 1,4-dihidropiridina de fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo, anteriormente mencionados en (1), y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
(12) Un embalaje comercial que comprende una composición farmacéutica de las anteriormente mencionadas en (11) y un prospecto escrito asociado a la misma, estableciendo dicho prospecto escrito que la composición farmacéutica puede o debe ser usada para inhibir el aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico en el que se representa el efecto inhibidor del aumento de la presión intraocular (IOP) después de la irradiación con láser proporcionado por la administración intravenosa de hidrocloruro de nicardipina, en el que en el eje de abscisas se representa el tiempo (h), en el eje de ordenadas se representa la presión intraocular (IOP), los círculos blancos significan administración intravenosa del hidrocloruro de nicardipina, los círculos negros significan control sin administración y cada valor muestra el valor medio \pm error estándar (n=4), donde la diferencia significativa con respecto al control es: *, p<0,05; **, p<0,01; ***, p<0,001.
La Fig. 2 es un gráfico en el que se representa el efecto inhibidor del aumento de la presión intraocular (IOP) después de la irradiación con láser proporcionado por la instilación de hidrocloruro de iganidipina al 0,1%, en el que en el eje de abscisas se representa el tiempo (h) y en el eje de ordenadas se representa la presión intraocular (IOP). En el gráfico del ojo tratado, los círculos blancos significan instilación de hidrocloruro de iganidipina y los círculos negros significan control con administración de solución salina fisiológica, y en el gráfico del ojo no tratado, los círculos blancos significan instilación de solución salina fisiológica en el ojo opuesto al ojo instilado con hidrocloruro de iganidipina, los círculos negros significan control sin administración en el ojo opuesto al ojo instilado con solución salina fisiológica, y cada valor muestra el valor medio \pm error estándar (n=4), donde la diferencia significativa con respecto al control es: *, p<0,05; **, p<0,01; ***, p<0,001.
La Fig. 3 es un gráfico en el que se representa el efecto inhibidor del aumento de la presión intraocular (IOP) después de la irradiación con láser proporcionado por la instilación de hidrocloruro de iganidipina al 0,05%, en el que en el eje de abscisas se representa el tiempo (h) y en el eje de ordenadas se representa la presión intraocular (IOP). En el gráfico del ojo tratado, los círculos blancos significan instilación de hidrocloruro de iganidipina y los círculos negros significan control con administración de solución salina fisiológica, y en el gráfico del ojo no tratado, los círculos blancos significan instilación de solución salina fisiológica en el ojo opuesto al ojo instilado con hidrocloruro de iganidipina, los círculos negros significan control sin administración en el ojo opuesto al ojo instilado con solución salina fisiológica, y cada valor muestra el valor medio \pm error estándar (n=4), donde la diferencia significativa con respecto al control es: *, p<0,05; **, p<0,01; ***, p<0,001.
La Fig. 4 es un gráfico en el que se representa el efecto inhibidor del aumento de la presión intraocular (IOP) después de la irradiación con láser proporcionado por la instilación de hidrocloruro de nicardipina al 0,1%, en el que en el eje de abscisas se representa el tiempo (h) y en el eje de ordenadas se representa la presión intraocular (IOP). En el gráfico del ojo tratado, los círculos blancos significan instilación de hidrocloruro de nicardipina y los círculos negros significan control con administración de solución salina fisiológica, y en el gráfico del ojo no tratado, los círculos blancos significan instilación de solución salina fisiológica en el ojo opuesto al ojo instilado con hidrocloruro de nicardipina, los círculos negros significan control sin ninguna administración en el ojo opuesto al ojo instilado con solución salina fisiológica, y cada valor muestra el valor medio \pm error estándar (n=4), donde la diferencia significativa con respecto al control es: *, p<0,05; **, p<0,01; ***, p<0,001.
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Descripción detallada de la invención
En la presente invención, C_{x} significa que el número de átomos de carbono es X. Por ejemplo, C_{1-4} significa que el número de átomos de carbono es 1 a 4.
El inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser de la presente invención contiene el derivado de 1,4-dihidropiridina de fórmula (I) (de aquí en adelante también denominado como 1,4-dihidropiridina derivado (I)) o una sal de adición de ácido de dicho derivado como ingrediente activo.
En la fórmula (I), los grupos fluorometilo X^{1} y X^{2} son monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, fluorometoxi es monofluorometoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, y halógeno significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
En la fórmula (I), el grupo alquilo inferior R^{1} posee preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, pudiendo ser lineal, ramificado o cíclico. Ejemplos de dicho grupo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilmetilo y análogos.
En la fórmula (I), el grupo acilo R^{2} puede ser cualquier acilo alifático, acilo aromático, acilo heterocíclico. El acilo alifático posee preferiblemente 1 a 5 átomos de carbono, pudiendo ser lineal o ramificado y saturado o insaturado. Cuando es insaturado, posee preferiblemente 1 ó 2 dobles enlaces o triples enlaces. El acilo aromático o el acilo heterocíclico pueden incluir un grupo carbonilo directamente enlazado al grupo aromático o al grupo heterocíclico, o pueden incluir un grupo carbonilo enlazado al grupo aromático vía un grupo alifático (p. ej., saturado o insaturado y con 1 a 3 átomos de carbono, y, cuando es insaturado, con 1 ó 2 dobles enlaces o triples enlaces). El anillo heterocíclico es preferiblemente un anillo de 5-6 miembros, en el que el heteroátomo es particularmente un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno. El grupo alifático, el grupo aromático y el grupo heterocíclico del acilo alifático, acilo aromático y acilo heterocíclico pueden estar sustituidos por un halógeno (átomo de cloro, átomo de bromo y análogos), un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxilo, un grupo acilo, un grupo acilamino y análogos.
Ejemplos preferidos de grupo acilo R^{2} incluyen formilo, acetilo, crotonoílo, acriloílo, propioloílo, benzoílo, fenilacetilo, cinamoílo, p-acetamino benzoílo, m-metoxibenzoílo, m-dimetilaminobenzoílo, p-hidroxicinamoílo, furoílo, nicotinoílo, piperidinmetilcarbonilo y análogos.
El grupo alcoxicarbonilo R^{2} posee un grupo alcoxi C_{1-5} lineal o ramificado. Ejemplos preferidos incluyen el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y análogos.
El acilo del grupo acilalquilo R^{2} se ejemplifica mediante los grupos acilo anteriormente mencionados y el grupo alquilo se ejemplifica con alquilos C_{1-5} lineales o ramificados. Los ejemplos preferidos incluyen fenacilo, acetonilo, metilcarboniletilo, pirrolidincarbonilmetilo y análogos.
El carbamoilalquil N-alquil-sustituido R^{2} puede ser monosustituido o disustituido. Se da como ejemplo de grupo alquilo del sustituyente un alquilo C_{1-5} lineal o ramificado. Los ejemplos preferidos incluyen metilcarbamoilmetilo, piperidincarbamoilmetilo, dimetilcarbamoilmetilo y análogos.
El alcoxi y el alquilo del grupo alcoxialquilo R^{2} se ejemplifican con grupos alcoxi C_{1-5} y alquilo C_{1-5} lineales o ramificados. Los ejemplos de preferencia incluyen los grupos metoxietilo, etoxietilo, metoxipropilo y análogos.
El alcoxi y el alquilo del grupo alcoxicarbonilalquilo R^{2} se ejemplifican con grupos alcoxi C_{1-5} y alquilo C_{1-5} lineales o ramificados. Los ejemplos de preferencia incluyen los grupos metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo y análogos.
El acilo del grupo aciloxialquilo R^{2} se ejemplifica con los mencionados anteriormente y, como grupo alquilo, se dan como ejemplo alquilos C_{1-5} lineales o ramificados. Los ejemplos de preferencia incluyen acetoxietilo, benzoiloxietilo y análogos.
El alquilo del grupo nitrato de alquilo R^{2} se ejemplifica con alquilos C_{1-5} lineales o ramificados. Los ejemplos de preferencia incluyen etilnitrato, propilnitrato y análogos.
El alquilo del grupo cianoalquilo R^{2} se ejemplifica con alquilos C_{1-5} lineales o ramificados. Los ejemplos de preferencia incluyen cianometilo, cianoetilo y análogos.
El anillo heterocíclico del grupo heterociclo-alquilo R^{2} se ejemplifica preferiblemente con un anillo de 5 ó 6 miembros que posee como heteroátomo particularmente un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno. Ejemplos del mismo incluyen piperidino, morfolino y análogos. Como alquilo, se dan como ejemplo alquilos C_{1-5} lineales o ramificados. Los ejemplos de preferencia incluyen piperidinetilo, morfolinetilo y análogos.
El halógeno del grupo haloalquilo R^{2} se ejemplifica con un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y análogos, y como alquilo, se dan como ejemplo alquilos C_{1-5} lineales o ramificados. Los ejemplos de preferencia incluyen un metilo halógeno trisustituido (p. ej., trifluorometilo), un etilo halógeno monosustituido (p. ej., monofluoroetilo) y análogos.
Como grupos alquenilo y alquinilo R^{2} se dan como ejemplo alquenilos C_{2-5} y alquinilos C_{2-5} lineales o ramificados, tales como grupos vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y análogos.
En la fórmula (I), el alquileno que posee un átomo de carbono enlazado a dos alquilos y 5 o más átomos de carbono en total, y que se representa por A, puede ser lineal o ramificado, y posee preferiblemente 10 o menos, particularmente 8 o menos átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen 2,2-dimetiltetrametileno, 2,2-dimetilpentametileno, 2,2-dimetilhexametileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1,1-dimetiltrimetileno y análogos, dándose preferencia al 2,2-dimetiltrimetileno.
En la fórmula (I), m es preferiblemente 1 ó 2.
Los derivados de 1,4-dihidropiridina de fórmula (I) en los que R^{2} es un grupo acilalquilo, carbamoilalquilo N-alquil-sustituido, alcoxialquilo, cianoalquilo, heterociclo-alquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo (particularmente, R^{2} es alquenilo o alquinilo) y las sales de adición de ácido de dichos derivados son particularmente superiores en cuanto a acción farmacológica y solubilidad en agua.
Las sales de adición de ácido del derivado de 1,4-dihidropiridina (I) incluyen, por ejemplo, sales inorgánicas, tales como hidrocloruro, sulfato, bromuro de hidrógeno y fosfato, y sales orgánicas, tales como acetato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato y metanosulfonato, pudiendo ser cualquiera de ellas siempre que sea farmacológicamente aceptable.
Ejemplos del derivado de 1,4-dihidropiridina (I) a ser contenido en el inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser de la presente invención incluyen los compuestos siguientes.
(1) Dihidrocloruro de 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo metilo [nombre general: hidrocloruro de iganidipina]
(2) Dihidrocloruro de 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-[4-(2-propenil)-1-piperazinil]-2,2-dimetilpropilo metilo
(3) Dihidrocloruro de 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(4-cianometil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo metilo
(4) Dihidrocloruro de 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-[4-(2-metil-2-propenil)-1-homopiperazinil]-2,2-dimetilpropilo metilo
(5) Dihidrocloruro de 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(4-alil-1-homopiperazinil)-2,2-dimetilpropilo metilo
(6) 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-homopiperazinil]-2,2-dimetilpropilo metilo
(7) 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(4-formil-1-homopiperazinil)-2,2-dimetilpropilo metilo
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Los derivados de 1,4-dihidropiridina (I) y las sales de adición de ácido de dichos derivados de la presente invención se pueden sintetizar apropiadamente según el método descrito en el documento JP-A-63-225355 anteriormente mencionado y según un método análogo a éste.
Además, los derivados de 1,4-dihidropiridina (I) y las sales de adición de ácido de dichos derivados de la presente invención son útiles para la inhibición del aumento de la presión intraocular en mamíferos debido a la irradiación con láser.
Los mamíferos anteriormente mencionados se ejemplifican con seres humanos, ganado, caballos, perros, conejos, ratones, ratas y análogos.
El inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser de la presente invención se puede usar ventajosamente para inhibir el aumento de la presión intraocular asociado con la irradiación con láser durante una operación oftálmica con láser de, por ejemplo, glaucoma de ángulo cerrado o desprendimiento de retina.
Cuando este compuesto se usa como inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser, se pueden usar uno o más tipos de los compuestos de la invención adecuadamente combinados, dependiendo del objeto y de la necesidad.
El derivado de 1,4-dihidropiridina (I) y una sal de adición de ácido del mismo se pueden administrar por vía oral o parenteral como inhibidores del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser. La forma de dosificación de la preparación incluye, por ejemplo, una preparación sólida, tal como comprimidos, gránulos, polvo, cápsulas, pomada (particularmente pomada ocular) y análogos, una preparación líquida, tal como inyecciones y gotas oculares, que se pueden preparar mediante un método conocido. Estas preparaciones pueden contener varios aditivos de uso general, tales como vehículo, excipiente, aglutinante, espesante, agente de dispersión, intensificador de reabsorción, tampón, agente tensioactivo, agente de solubilización, conservante, emulsionante, agente isotónico, estabilizante, agente ajustador del pH y análogos.
Cuando esta preparación se usa para inhibir el aumento de la presión intraocular debido a irradiación con láser, la preparación se administra al ojo preferiblemente por vía tópica, más preferiblemente en forma de gotas o de pomada ocular, para la prevención de efectos colaterales y análogos.
A continuación se dan ejemplos de los aditivos que se usan para gotas oculares.
Como tampón se usan, por ejemplo, fosfato, borato, citrato, tartrato, acetato, aminoácido y análogos (preferiblemente un tampón que posee capacidad de tamponamiento a pH 2-9). El agente isotónico incluye, por ejemplo, sacáridos, tales como sorbitol, glucosa, manitol y análogos, alcoholes polihídricos, tales como glicerina, poli(etilenglicol), propilenglicol y análogos, sales, tales como cloruro de sodio y análogos. Los conservantes incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, paraoxibenzoatos, tales como paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de etilo y análogos, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido sórbico y sales del mismo, timerosal, clorobutanol y análogos. Ejemplos de espesante incluyen hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, sales de las mismas y análogos. Como agentes de solubilización (estabilizante) se usan polímeros solubles en agua, tales como ciclodextrinas, poli(vinilpirrolidona) y análogos, agentes tensioactivos, tales como polisorbato 80 y análogos, y análogos. Ejemplos de agentes quelantes incluyen edetato de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio condensado y análogos. Ejemplos de agentes de suspensión incluyen agentes tensioactivos, tales como polisorbato 80 y análogos, y polímeros solubles en agua, tales como metilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y análogos.
Para la pomada ocular se puede usar un material de base de la pomada, tal como vaselina, lanolina y análogos.
En los casos en que el compuesto de la invención se usa como inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser, la dosis es aproximadamente 1 mg - aproximadamente 100 mg para adultos en el caso de inyección, aproximadamente 10 mg - aproximadamente 1000 mg para adultos en el caso de administración oral dada varias veces al día, si bien sujeta a cambios dependiendo del tipo de compuesto a ser usado, del tipo de enfermedad objetiva, de la edad y peso corporal de los pacientes, enfermedades aplicables, forma de dosificación y análogos. Cuando se usa como gotas oculares, las gotas oculares, con una concentración de aproximadamente 0,001% (p/v) - aproximadamente 5% (p/v), se instilan varias veces al día con varias gotas por instilación, para adultos. Cuando se usa como pomada ocular, se administra una pomada ocular que posee una concentración de aproximadamente 0,001% (p/p) - aproximadamente 5% (p/p) varias veces al día, para adultos.
El inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser de la presente invención puede contener otros fármacos antiinflamatorios, inhibidores de la presión intraocular y otros tipos de ingredientes eficaces adecuados, siempre que el objeto de la presente invención no sea perjudicado.
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Ejemplos
La presente invención se explica a continuación con más detalle, haciendo referencia a los Ejemplos y Ejemplos de Formulaciones.
Ejemplo 1 Efecto del compuesto de la invención sobre la inflamación ocular y el aumento de la presión intraocular debidos a la irradiación con láser de argón
Se examinó el efecto del compuesto de la invención sobre la inflamación intraocular y el aumento de la presión intraocular inducidos por la fotocoagulación del iris debida a la irradiación con láser de argón. Con respecto a la inflamación intraocular, se usó como índice la concentración de proteína en la cámara anterior (fotones/mseg).
Material de ensayo
Se prepararon unas gotas oculares del compuesto de la invención, dihidrocloruro de 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo metilo [nombre general: hidrocloruro de iganidipina], según la siguiente formulación, con una concentración de 0,05% y 0,1% y a pH 5.
Como sustancia de control, se usó cloruro de nicardipina al 0,1%, Inyecciones de Perdipina [marca registrada], Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
hidrocloruro de iganidipina
0,1, 0,05 g
acetato de sodio
0,1 g
cloruro de sodio
0,9 g
cloruro de benzalconio
0,005 g
ácido acético
cantidad apropiada
agua destilada
cantidad total 100 mL
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Animal de ensayo
Se usaron para el ensayo conejos macho domésticos coloreados Dutch con un peso de aproximadamente 2 kg, adquiridos en la firma Fukusaki Rabbit Breeding Cooperative, una vez confirmada la ausencia de anormalidades. Los conejos se criaron a una temperatura de 23\pm3ºC, humedad de 55\pm10%, con alimentación sólida (NOSAN GROUP: Labo R Stock, NIHON NOSAN) de 100 g por día, permitiéndoseles libre acceso a agua del grifo.
Método de ensayo
Se midió previamente la presión intraocular, usando un neumotonógrafo (Alcon), 30 minutos e inmediatamente antes de la instilación, y se seleccionaron los conejos domésticos que presentaron presión intraocular estable. Se irradió el láser de argón en el centro de ambos ojos, entre el limbus y la base del iris en 5 sitios a los mismos intervalos, bajo las condiciones de tamaño: 200 \mum, tiempo de irradiación (duración): 0,5 seg, salida (potencia): 0,35 W. Para eliminar el efecto de la fibrina que ocurre después de la irradiación con láser, se administró heparina por vía intravenosa
(1000 U/kg).
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Se midió el aumento de la concentración de proteína en la cámara anterior causado por la inflamación oftálmica con un medidor celular de destellos láser (Kowa Co., Ltd.) inmediatamente antes, 30 minutos después y 1 hora después de la irradiación con láser.
Se midió la presión intraocular de ambos ojos inmediatamente antes y 0,25, 0,5, 1, 2, 3 y 4 horas después de la irradiación con láser.
(1) Administración intravenosa de hidrocloruro de nicardipina
Se administró hidrocloruro de nicardipina (500 \mug/500 \muL/kg) por vía intravenosa 30 minutos e inmediatamente antes de la irradiación con láser. Se administró heparina 5 minutos después de la primera administración de hidrocloruro de nicardipina. Se administró heparina al grupo de control 30 minutos antes de la irradiación con láser.
(2) Instilación de hidrocloruro de iganidipina e hidrocloruro de nicardipina
Se instiló en uno de los ojos de los conejos domésticos hidrocloruro de iganidipina al 0,05% y al 0,1% e hidrocloruro de nicardipina al 0,1%, y en cada ojo opuesto se instiló solución salina fisiológica (10 \muL) 30 minutos antes de la irradiación con láser. El ojo instilado con el material de ensayo se consideró como el ojo tratado y el ojo opuesto instilado con solución salina fisiológica se consideró como ojo el ojo no tratado. En vista de la influencia del material de ensayo sobre el ojo opuesto, se prepararon los ojos de control, en los que se instiló solución salina fisiológica en uno de los ojos, y el otro ojo no se trató, considerándose respectivamente como el control del ojo tratado y el control del ojo no tratado. Se administró heparina por vía intravenosa inmediatamente después de la instilación del material de ensayo y de la solución salina fisiológica.
Resultados
Los resultados se muestran en las Tabla 1 - Tabla 4 y en las Fig. 1 - Fig. 4.
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TABLA 1 Efecto sobre la concentración de proteína (/mseg) de la administración intravenosa de hidrocloruro de nicardipina después de la irradiación con láser
2
Cada valor muestra el valor medio \pm error estándar (n=4).
*Diferencia significativa del grupo de control; p<0,001.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Efecto sobre la concentración de proteína (/mseg) de la instilación de hidrocloruro de iganidipina al 0,1% después de la irradiación con láser
3
Cada valor muestra el valor medio \pm error estándar (n=4).
*Diferencia significativa del grupo de control; p<0,005.
TABLA 3 Efecto sobre la concentración de proteína (/mseg) de la instilación de hidrocloruro de iganidipina al 0,05% después de la irradiación con láser
4
Cada valor muestra el valor medio \pm error estándar (n=4).
*Diferencia significativa del grupo de control; p<0,001.
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TABLA 4 Efecto sobre la concentración de proteína (/mseg) de la instilación de hidrocloruro de nicardipina al 0,1% después de la irradiación con láser
5
Cada valor muestra el valor medio \pm error estándar (n=4).
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Como es evidente por la Tabla 1, la concentración de proteína de la cámara anterior 30 minutos después de la irradiación con láser fue 182,1 /mseg para el grupo de control y 58,1 /mseg para el grupo de administración intravenosa de hidrocloruro de nicardipina, inhibiéndose así significativamente la concentración de proteína. Como se demostró en el informe anterior (Abstracts of the 60th Annual Meeting of MID-Japan Ophthalmological Society, 134, 1994, anteriormente mencionado), se ha confirmado que el hidrocloruro de nicardipina por administración intravenosa inhibe significativamente la concentración de proteína.
La Fig. 1 demuestra claramente que el grupo de control presentó una presión intraocular máxima de 42,1 mmHg 30 minutos después de la irradiación con láser, que fue más alta que el valor inicial de 16,4 mmHg, y presentó una disminución gradual de ahí en adelante. Dos horas después de la irradiación, la presión intraocular volvió al nivel original y 4 horas más tarde disminuyó 7 mmHg con respecto al valor inicial. En contraste, el grupo de administración intravenosa de hidrocloruro de nicardipina presentó una presión intraocular de 30,1 mmHg inmediatamente antes de la irradiación con láser, 24,2 mmHg 30 minutos después de la irradiación y 20,8 mmHg 1 hora después de la irradiación, presentando una disminución de 9,3 mmHg, y el efecto se mantuvo hasta 4 horas después de la irradiación, demostrándose así una inhibición significativa del aumento de la presión intraocular.
Como muestran claramente las Tablas 2-4, la concentración de proteína de la cámara anterior varió en el grupo de control mostrado en el anteriormente mencionado (1) (es decir, el ojo instilado con solución salina fisiológica que es el grupo de control de los ojos tratados en las Tablas 2-4), mientras que la concentración de proteína de la cámara anterior del ojo instilado con hidrocloruro de iganidipina al 0,1% 30 minutos después de la irradiación con láser fue 84,7/mseg, y la del ojo instilado con hidrocloruro de iganidipina al 0,05% fue 73,8/mseg, demostrándose así una inhibición significativa. Sin embargo, el ojo instilado con hidrocloruro de nicardipina presentó una concentración de 184,1/mseg, sin diferencia con respecto al grupo de control. Con cualquiera de los materiales del ensayo, no varió la concentración de proteína en el ojo opuesto, que fue instilado con solución salina fisiológica (es decir, el grupo de ojos instilado con cada material de ensayo de los ojos no tratados de las Tablas 2-4). Como se ha demostrado, el compuesto de la invención inhibió efectivamente el aumento de la concentración de proteína de la cámara anterior, que aumentó debido a la irradiación con láser, y se ha encontrado que es útil para la inflamación intraocular.
Como las Figs. 2-4 demuestran claramente, el aumento de la presión intraocular se inhibió significativamente con sólo un aumento de 7,5 mmHg con respecto al valor inicial a los 30 minutos de la irradiación con láser en el ojo instilado con hidrocloruro de iganidipina al 0,1%, y de 6 mmHg con respecto al valor inicial en el ojo instilado con hidrocloruro de iganidipina al 0,05%. La presión intraocular disminuyó de ahí en adelante y la presión intraocular original se restableció en 2 horas con hidrocloruro de iganidipina al 0,1% y en 90 minutos con la administración de hidrocloruro de iganidipina al 0,05%, presentando prácticamente los mismos cambios en la presión intraocular que el grupo de control. Un desplazamiento similar se encontró en el ojo instilado con hidrocloruro de nicardipina al 0,1% y con hidrocloruro de iganidipina, demostrándose una inhibición significativa del aumento de la presión intraocular. En cualquier ojo instilado con solución salina fisiológica, que es el ojo opuesto al ojo instilado con el material de ensayo (el grupo de ojos instilados con cada material de ensayo de los ojos no tratados), se encontró inhibición del aumento de la presión intraocular, como fue el caso con los ojos tratados con los materiales de ensayo. A diferencia del ojo instilado con el material de ensayo, sin embargo, la presión intraocular del ojo instilado con solución salina fisiológica recuperó el nivel original 60 minutos después de la irradiación con láser, y la presión intraocular disminuyó más allá de la del grupo de control, y 3 horas después de la irradiación, el ojo instilado con hidrocloruro de iganidipina presentó una disminución más significativa que la de la presión intraocular del grupo de control. A partir de estos resultados, se encontró que el compuesto de la invención es útil como inhibidor del aumento de la presión intraocular después de la irradiación con láser.
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Ejemplo de Formulación 1
hidrocloruro de iganidipina
0,1, 0,05 g
acetato de sodio
0,1 g
cloruro de sodio
0,9 g
cloruro de benzalconio
0,005 g
ácido acético
cantidad apropiada
agua destilada
cantidad total 100 mL
\quad
pH 5,0
Los ingredientes anteriormente mencionados se mezclan mediante un método convencional para dar lugar a unas gotas oculares.
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Ejemplo de Formulación 2
hidrocloruro de iganidipina
0,1 g
parafina líquida
10 g
agua purificada estéril
cantidad apropiada
\quad
cantidad total 100 g
Los ingredientes anteriormente mencionados se mezclan mediante un método convencional para dar lugar a una pomada ocular.
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Aplicabilidad industrial
Los derivados de 1,4-dihidropiridina (I) y las sales de adición de ácido de los mismos contenidos en la preparación de la presente invención son superiores en cuanto a la solubilidad en agua y presentan un efecto inhibidor superior del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser. Particularmente, mediante administración al ojo del compuesto de la invención por vía tópica, se puede conseguir beneficiosamente un efecto inhibidor superior del aumento de la presión intraocular durante una operación con irradiación láser.

Claims (10)

1. Un derivado de 1,4-dihidropiridina de fórmula (I)
6
en la que X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno, fluorometilo, fluorometoxi, halógeno, ciano o nitro, R^{1} es un alquilo C_{1-4}, R^{2} es un grupo acilo, alcoxicarbonilo, acilalquilo, carbamoilalquilo N-alquil-sustituido, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aciloxialquilo, nitrato de alquilo, cianoalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo, A es un grupo alquileno que posee un átomo de carbono enlazado a dos alquilos y 5 o más átomos de carbono en total, y m es un número entero de 1 a 3,
o bien una sal de adición de ácido de dicho derivado para uso como inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser.
2. El derivado de 1,4-dihidropiridina de la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I), R^{2} es un grupo acilalquilo, carbamoilalquilo N-alquil-sustituido, alcoxialquilo, cianoalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo.
3. El derivado de 1,4-dihidropiridina de la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I), R^{2} es un grupo alquenilo o alquinilo.
4. El derivado de 1,4-dihidropiridina de la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (I), A es un alquileno que posee un átomo de carbono enlazado a dos alquilos y 5 a 10 átomos de carbono en total.
5. El derivado de 1,4-dihidropiridina de la reivindicación 1, en el que la sal de adición de ácido del derivado de la 1,4-dihidropiridina de fórmula (I) es el dihidrocloruro de 2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-(4-alil-1-piperazinil)-2,2-dimetilpropilo metilo.
6. El derivado de 1,4-dihidropiridina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en forma de gotas oculares.
7. El derivado de 1,4-dihidropiridina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en forma de pomada ocular.
8. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de 1,4-dihidropiridina como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal de adición de ácido del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso como inhibidor del aumento de la presión intraocular debido a la irradiación con láser.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 en forma de gotas oculares.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 en forma de pomada ocular.
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