KR930001105B1 - 심부정맥 예방 또는 치료용약제 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 인간의 심부정맥을 치료하는데 있어서의 특히 공지된 퀴놀린 유도체의 용도, 이 유도체를 투여하여 심부정맥을 치료하는 방법, 및 심부정맥의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 언급된 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 심부정맥의 치료를 위해 퀴놀린 유도체를 단위용량형으로 또는 베타-아드레날린 수용체 차단제와의 조합으로 함유하는 신규의 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 특히 공지된 퀴놀린 유도체는 1987년 5월 6일자로 허여된 유럽 특허 제0100200 B1호에 기술 청구되어 있는 실시예 22의 제조물, 즉 하기 구조식(I)의 4-아미노-6,7-디메톡시-2-[6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일]퀴놀린이다.
상기의 퀴놀린 유도체는 또한 1984년 2월 8일자로 공개된 상응하는 유럽 특허원 제0100200 A1호의 실시예 34 및 1987년 4월 7일자로 허여된 미합중국 특허 제 4,656,174호에 기술되어 있다.
상기 언급된 문헌에서, 구조식(I)의 화합물은 매우 효능있는 고혈압 치료제로서 유용한 것으로서 기술되어 있는 많은 퀴놀린 유도체중의 하나이며 이러한 목적에 특히 바람직한 화합물중의 하나이다. 퀴놀린 유도체 화합물은 심장혈관계의 조절제, 특히 고혈압 치료제로서 유용한 것으로 기술되어 있다. 이들의 고혈압치료 활성은 5mg/kg 이하의 용량으로 경구투여하였을때 의식있는 특발성 고혈압 랫트 및 의식있는 신성 고혈압 개의 혈압을 강하시킬 수 있는 능력을 나타내는 것으로 정의된다. 고혈압의 치료를 위해 인간에게 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며 경구투여량은 보통의 성인환자(70kg)의 경우 1 내지 50mg/일의 범위내 용량수준이며, 정맥내 투여량은 일일 경구용량의 1/5 내지 1/10이다. 따라서, 보통의 성인 환자의 경우 정제 또는 캡슐제의 개개 용량은 대략 활성 화합물 1 내지 25mg의 범위이다.
구조식(I) 화합물의 제조방법은 상기 언급된 문헌 및 문헌[Campbell, Hard stone and Palmer in “Tetrahedron Letters”, Vol.25, No.42, pp.4813-4816 (1984) as entry no.5 in table I on page 4814]에 기술되어 있다.
본 발명에 이르러 놀랍게도 구조식(I)의 화합물이, 상기의 문헌에 기술된 다른 화합물에서는 볼 수 없는, 고혈압 치료제로 유효하게 작용하는 용량 수준보다 훨씬 더 낮은 용량 수준에서 심부정맥의 치료제로서 유용한 가치있고 특이한 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
그러므로, 본 발명에 따라, 심부정맥을 앓고 있거나 심부정맥에 걸리기 쉬운 인간 환자에게 구조식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 심부정맥 치료 또는 예방 유효량을 투여함을 특징으로 하여, 심부정맥을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 따라, 심부정맥을 예방하고 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 구조식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도도 제공된다.
심부정맥을 치료하거나 예방해 주는 구조식(I)의 화합물의 능력은 마취된 개에 정맥내 투여했을때 아드레날린-유도된 심실부정률에 대한 길항작용으로 평가하였다. 아드레날린의 부정맥 용량(ADA)은 산소중의 1% 할로탄으로 마취시킨 개에게 아드레날린의 3분간 연속 정맥내 주입동안 또는 이러한 주입후의 1분간 순간 정지내에서 15초 이내에 적어도 3회의 심실 이상 박동을 일으키는 용량으로서 정의된다. 아드레날린의 주입에 앞서 3 내지 100㎍/kg의 용량 수준으로 구조식(I) 화합물의 단일 정맥내 투여는 용량과 관련된 ADA의 증가를 일으킨다. 의식있게 개에게 구조식(I)의 화합물을 12.5㎍/kg의 정맥내 투여량 또는 50 내지 200㎍/kg의 경구투여량으로 정맥내 또는 경구투여한후 1시간 내지 2시간 경과하여 ADA를 유사하게 측정하는 급성 실험을 수행하면 현저하게 장시간 지속적인 ADA의 증가를 일으킨다. 급성 실험을 위해 개가 마취된 시간까지 구조식(I) 화합물의 투여후 행동학적 또는 증세학적 효과는 관찰되지 않았다. 이들 용량 수준에서, 구조식(I)의 화합물은 혈압 및 심박수에 최소의 효과를 미친다.
구조식(I)의 화합물을 의식있는 정압성 개에게 4일간에 걸쳐 매일 1회씩 250㎍/kg의 투여량으로 경구 투여했을때, 구조식(I)의 화합물은 심박수 또는 혈압에 별다른 영향을 미치지 않고 아드레날린-유도된 부정맥에 대한 장기간 지속되는 현저한 예방 효과를 나타내었다. 내성 또는 축적현상은 관찰되지 않았다.
마취된 개에게서 짧은 기간의 심근허혈에 뒤따른 재관류기간 동안에 구조식 (I) 화합물 12.5㎍/kg 용량의 효과를 조사하였다. 구조식(I)의 화합물은 허혈-연관된 전체 말초내성의 증가를 예방해주며, 관상동맥 혈류 손실의 보충에 있어서 단지 소량만이 감소되도록 해주며 관상동맥 폐색동안 박출량을 유지해준다. 구조식(I)의 화합물은 혈압에 영향을 미치지 않으면서 심박출량, 심박수, 및 dp/dt 최대(좌심실 혈압의 상승속도)에서의 단지 소폭의 증가, 및 압력충진시의 극히 소폭의 감소를 일으킨다.
혈전 형성 구리 코일이 좌회선 관상동맥의 측지에 고정되어 있는 심근 경색의 의식있는 개 모델에서, 구조식(I)의 화합물 25㎍/kg의 정맥내 투여량은 아드레날린-유도된 심실부정맥을 장기간 지속적으로 억제시키며 허혈-유도된 심실빈맥의 발작을 억제시켜 준다. 심근경색의 의식있는 개 모델에서, 아드레날린-유도된 심실부정맥을 감소시키는데 필요한 구조식(I) 화합물의 최소 유효용량은 정맥내 투여시 0.05㎍/kg이며 전체적으로 0.4㎍/kg을 정맥내 투여한후 뚜렷한 억제효과가 일어난다. 이들 용량 수준에서, 구조식(I)의 화합물은 심박수 및 동맥압에 어떠한 영향도 미치지 않으며 서있는 상태의 혈액동력 영향은 전혀 변화되지 않는다.
0.1 내지 1000㎍/kg의 정맥내 투여량에서, 의식있는 개에 있어서 서있는 상태의 혈액동력 결과에 대한 구조식(I) 화합물의 영향을 조사하였다. 누운 상태의 혈압에 미치는 영향은 사용된 용량범위에서 최소로 나타났으며 25㎍/kg 이하의 투여량에서 서있는 상태의 동맥압의 강하는 전혀 관찰되지 않았다. 1.0㎍/kg이상의 용량에서는 서있는 상태에서 심박수의 정상적인 증가가 연장되었다. 의식있는 개에 페닐에프린의 승압제 반응에 대한 정맥내 용량 0.1 내지 5.0㎍/kg의 영향이 관찰되었다. 앙와 동맥압 및 심박수는 영향을 받지 않았다. 1.0 내지 5.0㎍/kg의 용량 수준에서, 구조식(I)의 화합물은 페닐에프린의 로그용량-반응 곡선을 우측으로 평형이동시키는 것으로 관찰되었다.
심부정맥을 치료 또는 예방해주는 구조식(I) 화합물의 능력은 또한 마취된 고양이에게서 피크로톡신-유도된 심실부정맥을 길항시키는 능력에 의해 평가되었다. 고양이를 할로탄, 아산화질소 및 산소(3 : 1 v/v)의 혼합물로 흡입마취시키고 클로랄로스를 정맥내 주사하여 생명을 유지시킨다. 피크로톡신에 의해 유도된 간대성 경련을 0.25mg/kg의 데카메토니움의 정맥내 투여후 연속적으로 0.5mg/kg/h의 주사로 예방하고 그런다음 단일용량 4mg/kg 피크로톡신을 정맥내로 투여한다. 프크로톡신 투여후 1 내지 10분 경과하여 구조식(I)의 화합물을 25 또는 50㎍/kg의 용량으로 투여했을때 효과적으로 신속히 동율동이 회복되었다.
구조식(I)의 화합물을 25㎍/kg 이하의 부정맥 치료 유효용량으로 마취된 고양이에게 정맥내 투여하였을때, 본 화합물은 동맥압, 정맥압, 좌심실압, 좌심실말단-확장기압, 심박수, 또는 최대 또는 최소 dp/dt에 별다른 변화를 주지 않았다. 이러한 심장혈관 파라미터는 누적용량을 16mmg/kg으로 증가시킬때 조차도 생리학적 수준을 유지한다. 심근허혈 및 교감신경 자극을 결합시켜 시도할 목적으로, 좌전방 관상동맥 폐쇄 및 교감신경 자극을 포함한 마취된 고양이 허혈 모델에 있어서, 구조식(I) 화합물의 정맥내 용량 25㎍/kg은 악성 심실 일소활성을 경감시켰다.
이들 실험을 근거로, 심부정맥의 예방 또는 치료를 위해 인간에 사용하는 경우 구조식(I) 화합물의 단일 경구용량은 0.05mg 내지 1.0mg/일의 범위내, 예를들면 일일에 4회 이하로 투여하여 보통의 성인 환자(70kg)를 대상으로 0.05 내지 0.5mg/일이다. 그러므로 개개의 정제 또는 캡슐은 약제학적으로 허용되는 적합한 비히클 또는 담체중에 0.025 내지 1.0mg, 예를들면 0.025 내지 0.5mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 비경구(예, 정맥내) 투여를 위한 단일용량은 0.1 내지 1mg/kg, 예를들면 0.1 내지 0.5(예, 5 내지 100㎍)이다. 중증의 심부정맥은 급속하게 정상의 동율동으로 전환시키기 위하여 정맥내 경로로 치료함이 바람직하다. 이들 용량은 환자의 체중 및 상태에 따라 변할 수 있으며, 이는 의사가 결정할 것이다.
또한, 본 발명은 심부정맥을 치료하는데 경구 또는 비경구 투여를 위한 단위용량형으로 각각 0.025mg 내지 1.0mg, 또는 5 내지 100㎍의 구조식(I)의 화합물 또는 등량의 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
구조식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 독립적으로 투여될 수 있지만 일반적으로 예정된 투여경로 및 표준 약제 제조의 관점에서 선택된 약제학적 담체와 혼합하여 투여한다. 이들은 부정맥을 앓고 있는 환자 및 예방적으로 부정맥이 발병할 듯한 환자에게 모두 투여할 수 있다. 예를들면, 이들은 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 독립적으로 또는 부형제와 혼합하여 캡슐제로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁액제의 형태로 경구투여할 수 있다. 이들은 정맥내, 근육내 또는 피하로 비경구 투여할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 이들은 용액을 혈액과 등장상태로 유지해줄만큼 충분한 염 또는 글루코즈와 같은 용질을 함유할 수 있는 멸균수용액의 형태로 사용함이 가장 바람직하다.
구조식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 인산수소염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염, 타르타르산염, 시트르산염, 클루콘산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 벤젠설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염과 같은 무-독성염을 형성하는 산으로부터 형성된 염이다.
또한, 구조식(I)의 화합물의 부정맥 치료특성은 프로프라놀롤(1-(이소프로필아미노)-3-(1-나프틸옥시)-2-프로판올)과 같은 비-선택성 베타-아드레날린 수용체 차단 화합물과 병용하거나, 아테놀롤(2-[p-[2-하이드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시]페닐]아세트아미드)와 같은 심장-선택성 베타-아드레날린 수용체 차단제와 병용하여 사용하면 강화되는 것으로 밝혀졌다.
상술한 바와 유사한 실험에서, 마취된 개에게 100㎍/kg의 구조식(I) 화합물을 프로프라놀롤 1mg/kg 또는 아테놀롤 1mg/kg과 함께 정맥내 투여하여 발생된 ADA의 증가는 상가적 그이상이며 가능한 상승적으로 나타난다. 상기 조합물에 의해 생성된 ADA의 증가는 100㎍/kg의 구조식(I)의 화합물 단독에 비하여 2배 이상이며, 각각 프로프라놀롤 1mg/kg 및 아테놀롤 1mg/kg 단독에 비하여 각각 5배 및 3배 이상인 것으로 밝혀졌다.
유사하게, 아테놀롤 0.36㎍/kg과 함께 구조식(I)의 화합물 0.36㎍/kg의 정맥내 투여는 할로탄-마취된 개에게 아드레날린에 의해 유도된 심실부정맥을 예방하는데 충분한 반면에, 구조식(I)의 화합물 또는 아테놀롤을 각각 단독으로 투여할 경우 각각 약 3.8㎍/kg 및 14.6㎍/kg의 용량이 필요한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 베타-아드레날린 수용체 차단제와 함께 구조식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상술한 실험에서, 구조식(I)의 화합물은 메탄설포네이트 또는 염산염으로서 투여하였다. 시험된 모든 염은 약제학적으로 등가물이며 사용된 염의 양은 등량의 구조식(I) 화합물이 함유되도록 조정된 것으로 밝혀졌다.
Claims (2)
- 구조식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 포함함을 특징으로 하는, 심부정맥의 예방 또는 치료용 약제.
- 제1항에 있어서, 구조식(I)의 화합물이 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 인산수소염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염, 타르타르산염, 시트르산염, 글루콘산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염 또는 p-톨루엔설폰산염의 형태인 약제.
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