PT88002B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo um derivado de quinolina uteis no tratamento de arritmias cardiacas - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS CONTENDO UM DERIVADO DE QUINOLINA UTEIS NO TRATAMENTO DE ARRITMIAS CARDÍACAS
-7.cluir na referida composição o composto atrás referido, de fórmula (I) :
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veiculo farmaceuticamente aceitável e facultativamente com um agente bloqueador de beta-adrenoc eptores.
E também referido o método para prevenir ou reduzir arritmias cardiacas em animais, utilizando os referidos compostos e composições.
Este invento diz respeito ao emprego de um derivado de quinolina especifico, conhecido no tratamento de arritmias cardíacas, nos seres humanos, e estabelece um processo para o tratamento de arritmias cardíacas, administrando este derivado, bem como ao emprego deste composto para a produção de um medicamento para a prevenção, ou para a redução, de arritmias cardíacas. Também, estabelece composições farmacêuticas novas, compreendendo este composto em forma de dosagem unitaria, ou em combinação com um agente de bloqueio be-ta-adrenoceptor para o tratamento de arritmias cardíacas.
0· derivado de quinolina especifico, conhecido, do invento, encontra-se descrito e reivindicado na Patente Europeia No. 0100200 Bl, concedida em 6 de Maio de 1987, saído o objecto do seu Exemplo 22, nomeadamente
4-amino-6,7-dimetoxi-2-Z6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoqu i no 1-2-i 1/qu i no 1 i na , que tem a fórmula:
Ele encontra-se, também, divulgado no Exemplo 34 do Pedido de Patente Europeia correspondente No. 0100200 Al, publicado em 8 de Fevereiro de 1984, e na Patente No. 4.656.174, dos Estados Unidos da América, emitida em 7 de Abril de 1987.
Nas publicações mencionadas no precedente, o composto da formula (I) encontra-se incluído entre um grande número de derivados de quinolina, que se encontram descritos como sendo proveitosos na terapia, como sendo agentes anti-hipertensivos altamente vigorosos , sendo o composto da formula (I) um dos compostos especificamente preferidos para este efeito. Tais compostos são apresentados como sendo proveitosos como reguladores do sistema cardiovascular, e, em particular, para o tratamento da hipertensão. A sua actividade anti-hipertensiva é expressa para ser apresentada pela sua capacidade para reduzir a tensão arterial de ratos hipertensivos espontaneamente, cônscios, e de cães hipertensivos renalmente, cônscios, quando administrados por via oral, a doses até 5 mg/kg. A administração a seres humanos, para o tratamento da hipertensão, pode, como se encontra exposto, ser quer pela via oral, quer pela via parenteral, e as quantidades de doses por via oral encontram-se entre 1 a 50 mg por dia, para um paciente adulto médio (70 kg), e as quantidades de doses intravenosas é de 1/5 a 1/10 da dose oral diária. Deste modo, as doses individuais, para um paciente adulto médio, em comprimidos ou em cápsulas, são cerca de 1 a 25 mg, do composto activo.
A preparação do composto de formula (I) encontra-se descrita nas publicações mencionadas anterior; mente e, também, por Campbell, Hardstone e Palmer, na Literatura de Tetrahedron, Volume 25, No.42, páginas 4813 e 4815 (1984), como entrada No.5, na Tabela I, na página 4814.
Foi agora descoberto, com surpresa, que o composto de formula (I) tem propriedades invulgares e preciosas, proveitosas no tratamento das arritmias cardíacas, as quais não são possuídas por outros compostos, divulgados nas publicações anteriores, a quantidade de doses muito inferiores às daquelas pelas quais ele é eficiente como um agente anti-hipertensivo.
De acordo com o invento, por isso, estabelece-se um processo de tratamento das arritmias cardia^ cas, o qual compreende a administração a um ser humano, padecendo de, ou sujeito às, arritmias cardíacas, de uma quantidade eficiente, de redução, ou de prevenção, das arritmias cardíacas de um composto de formula (I), ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.
Também de acordo com o invento, está o emprego do composto da formula (I), ou de um seu sal de acido farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para a prevenção de, ou para a redução de, arritmias cardíacas.
A capacidade do composto de formula (I), para reduzir, ou impedir, as arritmias cardíacas, tem sido avaliada pelo seu antagonismo das disritmias ventrj_ culares induzidas pela adrenalina, quando administrado intravenosamente a cães anestesiados. A dose arritmica da adrenalina (ADA) é definida por aquela dose que dá origem a, pelo menos, 3 pulsações ectópicas ventriculares, num periodo de 15 segundos, quer durante uma infusão intravenosa contínua de 3 minutos de adrenalina, quer dentro de 1 minuto imediatamente a seguir a cessação de tal infusão, a cães anestesiados com 1% de halotano em oxigénio. Uma única administração intravenosa do composto de formula (I), a quantidades de doses de 3 a 100 microgramas por kg, antes da infusão da adrenalina, dava origem a aumentos relacionados com a dose da ADA. De um modo semelhante, a administração intravenosa ou oral do composto de formula (I), os cães cônscios, em quantidades de doses de 12,5 microgramas por kg, intravenosa, mente, ou 50 e 200 microgramas por kg por via oral, respectj_ vamente 1 hora e 2 horas antes de se efectuar uma experiência perspicaz, na qual a ADA era medida de um modo semelhante, dava origem a assinalados aumentos de longa duração, na ADA. Nenhuns efeitos de comportamento ou sintomológicos forarr
observados, a seguir a administração do composto de formula (I), até o momento em que os cães foram anestesiados para a experiencia perspicaz. A estas quantidades de doses, a administração do composto de formula (I) tinha efeitos minimos na tensão arterial e no ritmo do coração.
Quando o composto de formula (I) era administrado, por via oral, a cães cônscios de tensão notmal, numa quantidade de dose de 250 microgramas por kg, uma vez por dia, durante 4 dias, ele produzia uma protecção contra as arritmias originadas pela adrenalina, sem quaisqjer alterações significativas, no ritmo do coração ou na tensão do sangue. Não foi observada qualquer tolerância ou acumulação.
efeito de uma dose de 12,5 microgramas por kg, do composto de formula (I), durante os períodos curtos de isquemia miocardial, seguida pela reperfusão, em cães anestesiados, foi investigado. 0 composto impediu o aumento associado à isquemia, na resistência periférica total originou unicamente uma redução pequena, na retribuição do débito do fluxo do sangue coronário, e manifestou tendência para manter o volume da pulsação, durante a oclusão da artéria coronária. Não apresentou qualquer efeito na tensão arterial e deu origem apenas a aumentos pequenos na energia cardíaca, no ritmo do coração, e no máximo de dP/dt (ritmo do aumento da tensão ventricular esquerda), e uma redução muito pequena na tensão de abastecimento.
Num protótipo de cães cônscios, de enfarte de miocardio, em que uma bobina de cobre trombogénica foi colocada num ramo lateral da artéria coronária circunflexa esquerda, uma dose intravenosa de 25 microgramas por kg do composto de formula (I) deu origem a uma supressão das arritmias ventriculares originadas pela adrenalina, e suprimiu crises de taquicárdia ventricular originadas pela isquemia. Num prótipo de cães cônscios de enfarte do miocárdio, a dose eficaz minima do composto de formula (I), necessá ria para se reduzir as arritmias ventricu 1 ares originadas pela adrenalina, era de 0,05 microgramas por kg, administrada intravenosamente, e uma supressão acentuada surgiu após uma dose intravenosa total de 0,4 microgramas por kg. A estas quantidades de doses, o composto não apresentou qualquer efeito no ritmo do coração e na tensão arterial, e os efeitos secundários de paragem não foram modificados de qualquer maneira.
Os efeitos do composto de fórmula (I), em doses intravenosas de 0,1 a 1.000 microgramas por kg, nas consequências hemodinâmicas de paragem em cães cônscios, foram investigados. 0 efeito na tensão arterial em repouso foi mínimo, durante todo o escalão de doses empregadas, e não foram observadas quaisquer descidas na tensão arterial de paragem, para quantidades de doses inferiores a 25 microgramas por kg. A doses superiores a 1,0 micrograma por kg, o aumento normal do ritmo do coração à paragem prolongou-se. 0 efeito das doses intravenosas, de 0,1 a 5,0 microgramas por kg, nas reacções do tensor à fenilefrina, em cães cônscios, foi observado. A tensão arterial em decúbito e o ritmo do coração não foram efectados. A níveis de dosagem de 1,0 e 5,0 microgramas por kg, as deslocações paralelas originadas pelo composto para a direita, do log da dose -curva da reacção â fenilefrina foram observadas.
A capacidade do composto de formula (I), em reduzir, ou impedir, as arritmias cardiacas foi, também, avaliada pela sua capacidade para se opor às arritmias ventriculares originadas pela picrotoxina, em gatos anes tesiados. Os gatos foram anestesiados por inalação de uma mistura de halotano, óxido nitroso e oxigénio (3:1 volume/ /volume), injecção intravenosa de cloralose. As convulsões clónicas, originadas pela picrotoxina, foram impedidas por uma dose intravenosa de 0,25 mg por kg de decametónio, seguida por uma infusão continua de 0,5 mg, por kg, por hora;
-δε uma dose única de 4 mg por kg de picrotoxina foi, em seguida, administrada intravenosamente. 0 composto de fórmula (I) era eficiente em restaurar o ritmo normal do seio, quando administrado em doses de 25 a 50 microgramas por kg, a 10 minutos após a administração da picrotoxina.
Quando o composto de fórmula (I) foi administrado, intravenosamente, a gatos anestesiados, com quantidades de doses antiarrítmicas eficientes, até 25 microgramas por kg, ele não originou alterações significativas da tensão arterial, da tensão venosa, da tensão ventricular esquerda, da tensão terminal diastóllca ventricular esquerda, do ritmo do coração, ou do máximo ou do mínimo dP/dt. Estes parâmetros cardiovascu1 ares foram mantidos a niveis fisio 1ogicos , mesmo quando a quantidade de doses cumulativas eram aumentados para 16 mi1igramas.por kg. Num padrão de isquemia de gatos anestesiados, envolvendo a oclLEão da artéria coronária anterior esquerda e a estimulação do simpático, que tenta combinar a isquemia miocardial e a estimulação do simpático, uma dose intravenosa de 25 microgramas por kg do composto da formula (I) atenua a actividade ectópica ventricular maligna.
Na base destas experiências, espera-se que, para o emprego no homem, na prevenção, ou na redução, das arritmias cardíacas, doses orais individuais do composto da formula (I) estarão compreendidas entre 0,05 e 1,0 mg, por dia, por exemplo 0,05 a 0,5 mg, por dia, para um doente adulto em média (70 kg), tomadas até 4 doses por dia. Deste modo, comprimidos ou capsulas, individuais, podem conter entre 0,025 e 1,0 mg, por exemplo 0,025 e 0,5mg, do composto activo, num veiculo ou num transportador, farmaceuticamente aceitável adequado. As doses individuais, para, a administração parenteral, por exemplo para a administração intravenosa, aceitam-se estar compreendidas entre 0,1 e 1 micrograma por kg, tais como 0,1 até 0,5, por exemplo 5 a 100
microgramas. Uma arritmia cardiaca grave é tratada, de preferencia, pela via intravenosa, de modo a efectuar-se uma trans_ formação rápida no ritmo normal do seio. As variações destas doses podem surgir, dependentes do peso e da doença do indivíduo a ser tratado, como será determinado pelo médico.
Também, de acordo com o invento, e por isso, estabelecem-se composições farmacêuticas, na modalidade do doses individuais, para a administração oral ou parenteral, no tratamento das arritmias cardíacas, compreendendo de 0,025 mg até 1,0 mg, ou de 5 a 100 microgramas, respectivamente, do composto de formula (I), ou quantidades equivalentes de um seu sal de adição de ãcidos farmaceuticamente aceitável.
composto da formula (I), ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, pode ser administrado isoladamente, mas, de um modo geral, será administrado a mistura com um veiculo farmacêutico, seleccionado de acordo com a via pretendida da administração e com as normas farmacêuticas padronizadas. Ele pode ser administrado tanto a doentes a sofrerem de arritmias, como, também, profi1acticamente, aos predispostos a desenvolverem arritmias. Por exemplo, ele pode ser administrado por via oral, na modalidade de comprimidos contendo tais excipientes como o amido ou a lactose, ou de capsulas quer isoladamente ou de mistura com excipientes, ou na modalidade de elixires ou suspensões, contendo agentes de aromatização ou de coloração. Ele pode ser injectado parentera lmente , por e>enplo, i ntra venosamente , intramuscularmente ou subcutaneamente. Para a administração parenteral, ele é empregado, da melhor maneira, como uma solução aquosa esterilizada, que pode conter outros solutos, por exemplo, sais ou glicose, o suficiente, para tornar a solução isotónica com o sangue.
Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, do composto da formula (I), são
sais formados a partir de ácidos, que formam sais não toxicos tais como os sais cloridrico, bromidrato, iodidrato e sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato , acetato, maleato, fumarato, lactato, tartarato, citrato, gluconato, benzoato, metanossulfonato, benzenossulfonato e p-to1uenossu1fonato.
Descobriu-se, também, que as proprie dades arritmicas do composto da formula (I) são realçadas pelo emprego em combinação com um composto de bloqueio beta-adrenoceptor, não selectivo, tal como o propanolol (l-(isopropi1amino)-3-(1-naftiloxi)-2-propano1), ou com um agente de bloqueio beta-adrenoceptor cardio selectivo, tal como o atenolol (2-/p-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi7feni \J acetam ida).
Em experiências idênticas às já descritas no precedente, o aumento na ADA, em cães anestesiados, originado pela administração intravenosa de 100 microgramas por kg, do composto de formula (I), em conjunto com 1 mg/kg de propanolo, ou com 1 mg por kg de atenolol, revelava-se ser mais do que aditivo, e possivelmente sinergistico. Os aumentos na ADA, produzidos pelas combinações, verificaram-se ser mais do que duas vezes ao do de 100 microgramas por kg, do composto de formula (I) isolado, e mais do que cinco vezes e mais do que tres vezes, respectivamente, ao do de 1 mg por kg de propranolol isolado e ao do 1 mg por kg isolado.
De um modo idêntico, a administração intravenosa de 0,36 mierograma por kg do composto de formula (I), em conjunto com 0,36 microgramas por kg de atenolol, verificou-se ser suficiente para impedir as arritmias ventriculares, originadas pela adrenalina, em cães anestesiados pelo halotano, ao passo que doses de cerca de 3,8 microgramas por kg e de cerca de 14,6 microgramas por kg eram necessárias quando o composto de formula (I), ou o atenolo, respectivamente, eram administrados isoladamente.
Também de acordo com o invento, e por isso, estabelecem-se composições farmacêuticas, compreen dendo o composto de formula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um agente de bloqueio beta-adrenoceptor.
Nas experiências descritas no pre cedente, o composto de formula (I) foi administrado como o sal de metanossulfonato ou de cloridrato. Verificou-se que todos os sais experimentados são equivalentes farmaceutica mente, sendo a quantidade do sal empregado ajustado de modo conter a quantidade equivalente do composto de formula (I).
Claims (8)
- REIV1NDICAÇ0ES l5. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária, para prevenção ou redução de arritmias cardíacas, caracterizado por se incluir na referida composição o composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 2-, - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição para administração oral, compreendendo de 0,025 mg a 1,0 mg, do composto da formula (I), ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, por dose unitária.
- 33. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição para administração parentérica, compreendendo de 5 a 100 microgramas do composto da formula (I), ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, por dose unitária.
- 45. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por se preparar uma composição que compreende também um agente bloqueador de beta-adreno c e-ptores. t-1355. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de formula (I) como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente bloqueador de beta-adrenoceptores.
- 6-. - Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado por se preparar uma composição na qual o agente bloqueador de beta-adrenoceptores é o atenolol ou o propanolol.
- 75. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se preparar uma composição compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável.
- 8?. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se preparar uma composição compreendendo o sal cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartarato, citrato, gluconato, benzonato, metanossu1fonato, benzenossulfonato ou p-toluenossu1fonato, do referido composto.
- 93. - Método para a prevenção ou redução de arritmias cardíacas em animais, caracterizado por compreender a administração ao animal de um composto de formula (I), como definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,005 a 1,0 mg por dia relativamente a um paciente adulto médio (70 kg).-14105. - Método para a prevenção ou redução de arritmias cardíacas em animais, caracterizado por compreender a administração ao animal de uma composição obtida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,005 a l,0mg por dia relativamente a um paciente adulto médio (70 kg).
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