HU201244B - Process for production of medical compositions containing as active substance derivatives of quinoline applicable for treatment of heart-arithmia - Google Patents
Process for production of medical compositions containing as active substance derivatives of quinoline applicable for treatment of heart-arithmia Download PDFInfo
- Publication number
- HU201244B HU201244B HU883711A HU371188A HU201244B HU 201244 B HU201244 B HU 201244B HU 883711 A HU883711 A HU 883711A HU 371188 A HU371188 A HU 371188A HU 201244 B HU201244 B HU 201244B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- dose
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás ismert kinolinszármazék hatóanyagot tartalmazó, szív-aritmia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti új, szív-aritmia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények a kinolinszármazékot egység dózis formájában vagy valamilyen béta-adrenoreceptor blokkoló ágenssel kombinálva tartalmazzák.
A találmány szerinti ismert kinolinszármazékot a 0100200 B1 számú európai szabadalmi leírás — amelyet 1987. május 6-án adtak meg — írja le és igényli; e vegyületet, nevezetesen az (I) képletű 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(6,7-dimetoxi-1,2^,4-tetrahidroizokinolin-2-il)-kinolint, a fenti szabadalmi leírás 22. példájában írják le. Továbbá a megfelelő 0100200 A1 számú európai szabadalmi bejelentés — amelyet 1984. február 8-án hoztak nyilvánosságra — és a 4 656 174 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás — amelyet 1987. április 7-ón adtak meg — 34. példájában szintén ismertetik.
A fenti leírások az (I) képletű vegyületet és számos más kinolinszármazékot foglalnak magukban, amelyeket mint erős antihipertenzív vegyületeket írnak le és amelyek között e szempontból az (I) képletű vegyület különösen előnyös. E vegyületeket a leírások szerint a kardiovaszkuláris rendszer szabályozójaként, különösen a magas vérnyomás kezelésére lehet használni, annak alapján, hogy éber spontán hipertenzív patkányok és renálisan hipertenzív kutyák vérnyomását orális adagolás esetén 5 mg/kg és annál kissebb dózisban csökkentik. A humán gyógyászatban a magas vérnyomás kezelésére orális vagy parenterális adagolási mód választható, orális adagolás esetén átlagos testtömegű felnőttnek (70 kg) a napi dózis 1 és 50 mg közötti, míg az intravénás dózis a napi orális dózis egyötöde és egytizede közötti. A tabletta vagy kapszula készítményben a hatóanyag mennyisége átlagos felnőtt esetében 1 és 25 mg közötti.
Az (l) képletű vegyület előállítását a fenti leírások, továbbá a vegyületet Campbell, Hardstone és Palmer (Tetrahedron Letters 25, No. 42, 4813—4816 (1984) közleményben a 4814. oldalon lévő I. táblázat 5. sorában) írják le.
Ismeretes, hogy az antiaritmiás hatóanyagok négy csoportba oszthatók:
(i) nátrium-csatorna blokkolók, (ii) antiszimpatikus hatóanyagok, (iii) a potenciál Időtartamának meghosszabítói és (iv) kalcium-antagonisták.
Ezzel szemben az (I) képletű vegyület alfa1-blokkoló.
Ez ilyen típusú vegyületek vérnyomáscsökkentőként ismert szerek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) kópletű vegyület és egyedülálló olyan tulajdonságokkal rendelkezik, amilyenekkel a fenti leírásokban szereplő más vegyületek nem rendelkeznek, és amelyek révén az (I) képletű vegyület szív-aritmiák kezelésére használható. 2
E hatását, amely szakember számára előre nem volt várható, az antihipertenzív hatásához szükséges dózisnál lényegesen alacsonyabb dózisban fejti ki.
így a találmány szerinti készítmény alkalmas szív-aritmiák kezelésére, amely abban áll, hogy szív-aritmiás betegeknek vagy olyan személyeknek, akiknél aritmia bekövetkezhet, az aritmlát mérséklő vagy létrejöttét megakadályozó dózisban az (I) képletű vegyületet vagy valamilyen gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk.
A találmány tárgyát képezi az ismert módon előállított (l) képletű vegyületet és/vagy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó szív-aritmia csökkentésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítása.
Az „ismert módon előállított” kifejezésen a technika állása szerinti ismert eljárásokat értjük.
Az (I) képletű vegyületet szív-aritmiát csökkentő vagy annak létrejöttét megakadályozó hatását altatott kutyáknak intravénásán adott adrenalinnal előidézett kamrai arltmiákat antagonizáló képessége révén határoztuk meg. Az adrenalin aritmiás dózisát azzal a dózis-értékkel jellemezzük, amely oxigénben 1%-ban jelenlévő halotánnal altatott kutyákon legalább három kamrai ektópiás beütést okoz 15 másodpercen belül vagy az adrenalin 3 perces folyamatos intravénás infúziója alatt, vagy az ilyen infúzió befejezését követő első percben. Az (I) képletű vegyület 3 és 100 μg/kg közötti egyszeri intravénás dózisa az adrenalin infúzióját megelőzően, dózis-függőén legalább 50%-kal növeli az adrenalin aritmiás dózisát. Ehhez hasonlóan az (I) képletű vegyület 12,5 |ig/kg dózisban intravénásán vagy 50 és 200 μg/kg közötti dózisban orálisan éber kutyáknak adagolva az akut kísérlet előtt — amelyben az adrenalint hasonlóan mértük — 1, illetve 2 órával, jelentős és tartós, legalább 50%-os növekedést eredményezett az adrenalin aritmiás dózisában. Az (I) képletű vegyület adagolása után egészen az akut kísérlet altatási ideje végéig sem viselkedési, sem tüneti hatásokat nem tapasztaltunk. Az (I) képletű vegyület e dózisszinten mind a vérnyomásra, mind pedig szívfrekvenciára csak minimális hatást fejtett ki.
Amennyiben az (I) képletű vegyületet orálisan 250 μg/kg dózisban négy napon át naponta egyszer éber normotenzív kutyáknak adagoltuk, adrenalin által előidézett aritmia tartós és szignifikáns kivédését tapasztaltuk, olyan módon, hogy közben sem a szívfrekvenciára, sem a vérnyomásra szignifikáns hatást nem gyakorolt. Nem figyeltünk meg toleranciát és kumulálódást sem.
Az (I) képletű vegyület 12,5 μg/kg dózisban, altatott kutyákban előidézett rövid szívizom isémiát követő reperfúzió periódus folyamán kifejtett hatását is tanulmányoztuk. A vegyület meggátolta az isémlához társuló totális perifériás ellenállás növekedést, és mindössze a koszorúér-áramlásban okozott kismértékű csök-2HU 201 244 Β kenést, míg a koszorú-artéria leszorítása idején a verőtórfogatot fenntartotta. Másrészről a vérnyomást nem befolyásolta és a szívteljesítmónyt, a szívfrekvenciát, valamint a dP/dt max. értéket (azaz a balkamrai nyomásfokozódás sebességét) csak csekély mértékben növelte, míg a telítődés! nyomásban csak nagyon kis csökkenést okozott.
A szívizominfarktus éber kutya modelljén az alábbi kísérletet végeztük el. A bal koszorú-artéria ívének szélső trombogén rézhuzalt helyeztünk, és az (i) képletű vegyületet 26 ug/kg dózisban Intravénásán adagoltuk. Ez a dózis mind az 5 ug/kg dózisban adott adrenalinnal előidézett kamrai aritmlát, mind az iskémfa által okozott kamrai tachikardiát elfedte. Ezen az Infarktus modellen az (I) képletű vegyület azon legkisebb hatásos intravénás dózisa, amely az adrenalinnal kiváltott kamrai aritmlát csökkentette 0,05 p.g/kg értéknek adódott, míg összességében 0,4 p.g/kg Intravénás dózis az aritmiát jelentősen elfedte. E dózisszinteken a vegyület sem a szívfrekvenciát, sem az artériás nyomást, sem pedig az álló helyzet hemodinamikus hatásait egyáltalán nem befolyásolta.
Az (I) képletű vegyületet 0,1 és 1000 μg/kg közötti Intravénás dózisának éber kutyák álló helyzetének hemodinamikus következményeire gyakorolt hatását vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy fekvő helyzetben a vérnyomást a vizsgált dózistartományban alig, míg álló helyzetben 25 p.g/kg dózis alatt az artériás nyomást nem befolyásolta. 1,0 p.g/kg dózisnál nagyobb dózis esetén az álláskor bekövetkező normális szívfrekvencia-növekedós meghosszabodott. Fenilefrinre kapott nyomás-válasz befolyásolását 0,1 és 5,0 p.g/kg közötti dózisban éber kutyákon tanulmányoztuk. A vegyület sem a fekvő helyzetben mért artériás nyomást, sem a szívfrekvenciát nem befolyásolta. A fenilefrinnel kapott lóg dózis — válasz görbét 1,0 és 5,0 μ^/kg dózisban jobbra, sz eredetivel párhuzamosan tolta el.
Az (I) képletű vegyület szív-aritmiát csökkentő, illetve létrejöttét megakadályozó hatását pikrotoxin által okozott kamrai aritmián altatott macska modellen is vizsgáltuk. A macskákat halotán, nitrogén-oxid és oxigén (3 : 1 tf/tf) elegyóvel ínhalációs narkózissal altattuk el és az alvás fenntartását Intravénásán adott klóralózzal végeztük. A pikrotoxin által indukált klónusos görcsök létrejöttét olyan módon akadályoztuk meg, hogy a 4 mg/kg intravénás egyszeri pikrotoxin dózis előtt 0,25 mg/kg dekametoniumot intravénásán, majd 0,5 mg/kg-ot 1 óra alatt folyamatosan infúzió formájában adagoltuk. Az (I) képletű vegyületet a pikrotoxin beadását követően 1—10 perccel 25 vagy 50 μg/kg dózisban beadva, azonnal helyreállította a normális szinusz ritmust.
Abban az esetben, amikor altatott macskáknak az (I) képletű vegyületet hatásos, 25 μg/kg-ig terjedő antiaritmiás dózisban adagoltuk, sem az artériás, sem a vénás, sem a balkamrai, -sem a balkamrai vágdlasztolés nyomásban, sem a szívfrekvenciában, sem pedig a dP/dt hányados maximumában vagy minimumában változást nem tapasztaltunk. E kardiovaszkuláris paraméterek egyébként a fiziológiás szinten maradtak akkor is, amikor a kumulatív dózisszintet 16 mg/kg értékig növeltük. Az (I) képletű vegyület 25 μρ/kg intravénás dózisban azon az altatott macska isémia modellen mérsékelte a káros kamrai ektópiás aktivitást, amely a szívizom isémia és'szimpatikus izgalom kombinációját a bal elülső koszorú-artéria leszorítása és szimpatikus stimulálás révén valósítja meg.
A fentiekben Ismertetett kísérletek alapján azt várjuk, hogy szív-aritmia mérséklésére vagy kifejlődésére megelőzésére humán alkalmazás esetén az (I) képletű vegyület orális dózisa naponta 0,05 és 1,0 mg közötti, például 0,05 és 0,5 mg naponta, átlagos felnőtt személy (70 kg) esetén és a napi dózist négy részletre osztva. így egy tabletta vagy kapszula 0,025 és 1,0 mg közötti, például 0,025 és 0,5 mg közötti hatóanyagot és megfelelő vivő vagy hordozóanyagot tartalmaz. Egyszeri parenterális, például Intravénás dózis nagysága 0,1 és 1 μ^/kg között, például 0,1 és 0,5 között, így 5 és 100 μg között várható. Súlyos szív-aritmia esetében az intravénás kezelési mód előnyös, mivel így gyorsan visszaáll a normális szinusz ritmus. A megadott dózisoktól azonban a kezelt személy testtömegének és állapotának függvényében, valamint a kezelést végző véleménye alapján el lehet térni.
A találmány szerinti szív-aritmiák kezelésére szolgáló orális vagy parenterális készítmények egység dózis formája 0,025 mg és 1,0 mg közötti, illetve 5 és 100 μg közötti (I) képletű vegyületet vagy ezzel egyenértékű mennyiségben valamilyen gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
Az (I) képletű vegyületet vagy valamilyen gyógyászatilag elfogadható sóját önmagában Is adagolhatjuk, de általában a szándékolt adagolási módtól függően választott és a gyógyszerkészítósben szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal együtt alkalmazzuk. E készítményeket adhatjuk aritmiás betegeknek, de alkalmazhatók profilaktikusan is, azokban az esetekben, amikor aritmia kialakulására kell számítani. így például adagolhatok orálisan tabletta alakjában, olyan töltőanyagokkal mint például keményítővel, vagy laktózzal vagy adott esetben töltőanyagot tartalmazó kapszula alakjában vagy elixfr vagy kúp készítmény alakjában, amelyek ízesítő vagy színező anyagot tartalmaznak. Adagolhatok továbbá parenterálisan, így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután, előnyösen valamilyen, adott esetben más oldott anyagot, például a vérrel izotóniás nyomás biztosítása céljából elegendő sót vagy glükózt, tartalmazó steril vizes oldat alakjában.
Az (I) képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóiként a nem toxikus sók jönnek számításba, például a következők; hidroklorid-, hidrobromid-, szulfát- vagy hidrogénszulfát-, foszfát- vagy hidrogén-foszfát-, 3
-3HU 201 244 Β acetát-, maleát-, fumarát-, laktát-, tartarát-, citrát—, glükonát-, benzoát-, metánszulfonát-, benzolszulfonát- és p-toluolszulfonát-sók.
Megállapítottuk, hogy az (I) képletű vegyület antiaritmiás tulajdonságait menszelektív bétaadrenoceptor blokkolóval, így például propanolollal (1-(izopropil-amin)-3-(1 -naftlloxi)-2-propanol) vagy kardioszelektív béta-adrenoceptor blokkolóval, így például atenollal (2-(p-(2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi)-fenil)-acetamid) való kombináció fokozza.
A fentiekben már ismertetett kísérlethez hasonló kísérletben (amelyben altatott kutyák esetében az aritmiát kiváltó adrenalin dózisa fokozódott)· 100 μ-g/kg (l) képletű vegyület 1 mg/kg propanolollal vagy 1 mg/kg atenolollal intravénásán adagolva az additivitás esetén vártnál erősebbnek, így szinergista kombinációnak bizonyult. A kombináció hatására az adrenalin aritmiás dózis növekedése több mint kétszer olyan nagy, mint a 100 μ-g/kg (I) képletű vegyület által okozott dózisfokozódás, továbbá több mint ötszöröse, illetve háromszorosa az önmagában 1 mg/kg propanolollal, illetve 1 mg/kg atenolollal kiváltottnak.
Ehhez hasonlóan halotánnal altatott kutyákon 0,36 μ-g/kg (I) képletű vegyületet 0,36 μg/kg atenolollal együtt adagolva kivédte az adrenalinnal kiváltott kamrai aritmiát, míg egyedül az (I) képletű vegyületet 3,8 μg/kg dózis vagy önmagában atenololt használva 14,6 μg/kg dózis, volt szükséges e hatás eléréséhez.
így a találmány tárgyát képezi továbbá az (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, valamint propranolol vagy atenolol béta-adrenoceptor blokkoló ágenst tartalmazó gyógyászati készítmény előállítási eljárása is.
A fentiekben ismertetett kísérletekben az (I) képletű vegyületet metánszulfonátja vagy hidroklorid sója alakjában használtuk, azonban úgy találtuk, hogy valamennyi vizsgált só farmakológia! szempontból ekvivalens, és a használt mennyiséget az (I) képletű vegyület tartalma alapján határoztuk meg.
Az atenolol előállítását a 2.007.751 számú NSZK-bell szabadalmi leírás, a propranolol előállítását pedig a 3.337.628 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A végzett kísérletek eredményeit a következő táblázatokban foglaljuk össze.
Adrenalin aritmiás dózisának (ADA) növekedése altatott kutyákon
Adagolt vegyület | ADA növekedés az önmagában adagolt egyes vegyietekhez viszonyítva |
(I) atenolol propanolol | |
(l) képletű vegyület (10C^g/kg)+atenolol (1 mg/kg) | >kétsze- >három- res szoros |
táblázat folytatása
Adagolt vegyület | ADA növekedés az önmagában adagolt egyes vegyietekhez viszonyítva |
(I) atenolol propanolol | |
(I) képletű vegyület (1 (X^g/kg)+propanolol (1 mg/kg) | >kétsze- >ötszörös rés - |
μθ/kg adrenalinnal kiváltott kamrai aritmia kivédése halotánnal altatott kutyákon
Adagolt vegyület | Szükséges dózis (μα/kg) |
(l) képletű vegyület + + atenolol | 0,36 0,36 |
(I) képletű vegyület önmagában | 3,8 |
atenolol önmagában | 14,6 |
A találmány szerinti eljárást a következő példával szemléltetjük.
Példa
Intravénás injekció előállítására (I) képletű vegyület metánszulfonátsója formájában 0,375 mg (0,300 mg szabad bázissal egyenértékű) Mannit 50,0 mg
Injekciós víz 1000ml-lg
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként (I) képletű vegyületet és/vagy annak egy vagy több gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az Ismert módon előállított hatóanyagot hordozó-, hígító- ós/vagy egyéb, a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal összekeverve szív-aritmia csökkentésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egység dózisként 0,025 mg 1,0 mg közötti mennyiségben vett (I) képletű vegyületet vagy valamely, azzal ekvivalens mennyiségben vett gyógyászatilag elfogadható sóját orális adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egység dózisként 5 és 100 (j.g közötti mennyiségben vett (I) képletű vegyületet vagy valamely, azzal ekvivalens mennyiségben vett gyógyászatilag elfogadható sóját parenterális adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
- 4. Eljárás szinergista hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az Ismert módon előállított (1) képletű-4HU 201 244 Β kinolinszármazékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját ós propranololt (1 -[izopropll-amino]-3-[1-naftiloxi]-2-propanol) vagy atenololt (2-[p-(2-hldroxl-3-(izopropil-amlno)-propoxi)-fenil]-acetamld) 1:1—1:10 tömegarányban összekeverünk, és hordozó-, hígító- és/vagy egyéb, a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
- 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sójaként hidroklorid-, hidrobromid-, hfdrojodid—, szulfát5 vagy hidrogénszulfát-, foszfát- vagy hldrogén-foszfát-, acetát-, maleát-, fumarát-, laktát—, tartarát-, citrát—, glükonát-, benzoát-, metánszulfonát-, benzolszulfonát- vagy p-toluolszulfonát-sót használunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878716972A GB8716972D0 (en) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | Treatment of cardiac arrhythmias |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT47218A HUT47218A (en) | 1989-02-28 |
HU201244B true HU201244B (en) | 1990-10-28 |
Family
ID=10620869
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU883711A HU201244B (en) | 1987-07-17 | 1988-07-15 | Process for production of medical compositions containing as active substance derivatives of quinoline applicable for treatment of heart-arithmia |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0303357B1 (hu) |
JP (1) | JPS6440425A (hu) |
KR (1) | KR930001105B1 (hu) |
CN (1) | CN1019545B (hu) |
AT (1) | ATE72976T1 (hu) |
AU (1) | AU604554B2 (hu) |
CA (1) | CA1330947C (hu) |
DD (1) | DD283931A5 (hu) |
DE (1) | DE3868772D1 (hu) |
DK (1) | DK398088A (hu) |
GB (1) | GB8716972D0 (hu) |
HU (1) | HU201244B (hu) |
IE (1) | IE60356B1 (hu) |
IL (1) | IL87082A0 (hu) |
MX (1) | MX12192A (hu) |
MY (1) | MY103537A (hu) |
NZ (1) | NZ225426A (hu) |
PH (1) | PH25873A (hu) |
PT (1) | PT88002B (hu) |
YU (1) | YU137888A (hu) |
ZA (1) | ZA885092B (hu) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL194986B1 (pl) * | 1998-09-10 | 2007-07-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Środek farmaceutyczny i zastosowanie benzenosulfonylo(tio)moczników |
US6339093B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoquinoline derivatives |
CN1328263C (zh) * | 2004-11-01 | 2007-07-25 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 四氢异喹啉衍生物、其制备方法及药物组合物 |
WO2015018797A2 (en) * | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Haplogen Gmbh | Antiviral compounds |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4656174A (en) * | 1982-07-24 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Quinoline therapeutic agents |
-
1987
- 1987-07-17 GB GB878716972A patent/GB8716972D0/en active Pending
-
1988
- 1988-07-07 MX MX1219288A patent/MX12192A/es unknown
- 1988-07-12 IL IL87082A patent/IL87082A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-12 MY MYPI88000771A patent/MY103537A/en unknown
- 1988-07-13 DE DE8888306378T patent/DE3868772D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 AT AT88306378T patent/ATE72976T1/de active
- 1988-07-13 EP EP88306378A patent/EP0303357B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-14 ZA ZA885092A patent/ZA885092B/xx unknown
- 1988-07-14 PH PH37222A patent/PH25873A/en unknown
- 1988-07-15 IE IE217288A patent/IE60356B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 DD DD88317993A patent/DD283931A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 CA CA000572131A patent/CA1330947C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-15 AU AU19110/88A patent/AU604554B2/en not_active Ceased
- 1988-07-15 PT PT88002A patent/PT88002B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 NZ NZ225426A patent/NZ225426A/en unknown
- 1988-07-15 HU HU883711A patent/HU201244B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 YU YU137888A patent/YU137888A/sh unknown
- 1988-07-15 DK DK398088A patent/DK398088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-15 KR KR1019880008820A patent/KR930001105B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-16 CN CN88104442A patent/CN1019545B/zh not_active Expired
- 1988-07-18 JP JP63178904A patent/JPS6440425A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR930001105B1 (ko) | 1993-02-18 |
PT88002A (pt) | 1989-06-30 |
MX12192A (es) | 1993-08-01 |
PH25873A (en) | 1991-12-02 |
EP0303357A2 (en) | 1989-02-15 |
CN1030871A (zh) | 1989-02-08 |
DK398088A (da) | 1989-01-18 |
CN1019545B (zh) | 1992-12-23 |
IL87082A0 (en) | 1988-12-30 |
HUT47218A (en) | 1989-02-28 |
CA1330947C (en) | 1994-07-26 |
JPH0576925B2 (hu) | 1993-10-25 |
MY103537A (en) | 1993-07-31 |
ATE72976T1 (de) | 1992-03-15 |
AU604554B2 (en) | 1990-12-20 |
AU1911088A (en) | 1989-01-19 |
DD283931A5 (de) | 1990-10-31 |
KR890001552A (ko) | 1989-03-27 |
DK398088D0 (da) | 1988-07-15 |
EP0303357B1 (en) | 1992-03-04 |
IE60356B1 (en) | 1994-06-29 |
YU137888A (sh) | 1995-03-27 |
IE882172L (en) | 1989-01-17 |
PT88002B (pt) | 1995-03-01 |
GB8716972D0 (en) | 1987-08-26 |
EP0303357A3 (en) | 1990-08-16 |
DE3868772D1 (de) | 1992-04-09 |
JPS6440425A (en) | 1989-02-10 |
NZ225426A (en) | 1991-03-26 |
ZA885092B (en) | 1990-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE68913054T2 (de) | Verwendung von 4-substituierten-Imidazol-Derivaten in der perioperativen Medikation. | |
HU225534B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors | |
US4980344A (en) | Compositions for improving circulatory performance | |
EP2153830A1 (en) | Use of dronedarone for the preparation of a medicament intended for the prevention of stroke or transient ischemic attack | |
Kerr et al. | Suppression of ventricular arrhythmias after coronary artery ligation by pinacidil, a vasodilator drug | |
CZ294904B6 (cs) | Saredutant a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva, použitelného k léčení nebo prevenci poruch nálady, poruch adaptace nebo stavů úzkosti a deprese | |
HU201244B (en) | Process for production of medical compositions containing as active substance derivatives of quinoline applicable for treatment of heart-arithmia | |
CZ285633B6 (cs) | Použití indolových derivátů pro výrobu léčiv a farmaceutický prostředek | |
HU219482B (hu) | (+)Doxazoszin alkalmazása vizeletfolyást fokozó gyógyászati készítmények előállítására | |
JPH0219093B2 (hu) | ||
JP2957618B2 (ja) | アミオダロンと、ニトロ誘導体、特にイソソルビト二硝酸と、必要に応じてさらにβ―遮断薬とを含む心臓保護効果のある医薬組成物 | |
JPH0564124B2 (hu) | ||
KR20010105418A (ko) | 기분 장애 치료용 오사네턴트 | |
AU2009200393A1 (en) | Association of a sinus If current inhibitor and a beta blocker | |
US3932652A (en) | Antidepressant compositions | |
EP1868598B1 (en) | A new dosing regimen for ion channel modulating compounds for treating acute atrial fibrillation in a human | |
EP0334164B1 (de) | Antihypertensives Kombinationspräparat | |
US20090247572A1 (en) | Agent for treating atrial fibrillation | |
AT393960B (de) | Verfahren zur kombination eines beta-adrenorezeptorblockers und eines diuretikums | |
US4388320A (en) | 3-Aminopropoxyaryl derivative in the treatment of tremor | |
EP0488041A2 (en) | A pharmaceutical composition for cytomegalovirus infection | |
HU212941B (en) | Process for producing synergetic, antihypertensive pharmaceutical compositions containing verapamil and trandolapril | |
DE2310836C3 (de) | Blutdrucksenkendes Mittel Merck & Co., Inc., Rahway, NJ. (V-StA.) | |
US4073940A (en) | Method for treating cardiac arhythmia by administration of basic aryloxyacetamide | |
JP4741131B2 (ja) | 低血圧およびショックの治療または予防 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |