AT393960B - Verfahren zur kombination eines beta-adrenorezeptorblockers und eines diuretikums - Google Patents

Verfahren zur kombination eines beta-adrenorezeptorblockers und eines diuretikums Download PDF

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AT 393 960 B
Die vorliegendeErfindungbezieht sich auf einVerfahren zur Kombination eines ß- Adrenorezeptors aus der Klasse der 3-Aminopropoxyindole mit einem Diuretikum.
Als 3-Aminopropoxyindole werden Verbindungen der Formel I,
OR 0CB2CHCH2NH-C(CH})3
I, worin R Wasserstoff oder Benzoyl bedeutet, in freier Form oder in pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalzform eingesetzt R bedeutet vorzugsweise Benzoyl. Die entsprechende Verbindung Formel I ist bekannt unter der Bezeichnung Bopindolol.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind stark wirksame ß-Adrenozeptorenblocker. Sie sind beschrieben in der BE-PS 734126 und der DE-OS 26 35 209.
Es ist bekannt, daß ß-Adrenozeptorenblocker zur Prophylaxe und Behandlung von z. B. kardiovaskulären Störungen wie der Hypertonie, von Arrhythmien und Angina pectoris geeignet sind. Die Verabreichung solcher Arzneimittel, z. B. oral, erfolgt üblicherweise, wegen ihrer begrenzten Wirkungsdauer, mehrmals täglich. So wird Propranolol normalerweise oral zweimal täglich in Dosen von etwa 80 mg bis etwa480 mg pro Tag verab-reicht falls es bei Angina pectoris verwendet wird; bei weiteren Indikationen, wie z. B. Arrhythmie, Migräne, usw., erfolgt die orale Verabreichung normalerweise mehrmals täglich fModem Drug Encvclonedic and Thera-neuüc Index. A. J. Louis, Ed., Yorke Medical Books, 1981, Seite 824). Für Pindolol kann die tägliche orale Dosis in der Hypertonie 5 bis 15 mg bei einmaliger Verabreichung und 20 bis 30 mg bei 2 oder 3 maliger Verabreichung und bei weiteren Indikationen 10 bis 30 mg, normalerweise auf 2 oder 3 getrennte Dosen täglich verteilt oder einmal täglich in Retardform, betragen (Sandoz-Index 1984-1986, Seite 149).
Ferner ist beispielsweise aus der BE-PS 734126 bekannt, daß die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, verabreicht werden kann in einer täglichen Dosis von 0.5 mg bis 50 mg und ein Beispiel einer Tablette enthaltend 5 mg der Verbindung ist dort beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine außergewöhnlich lange Wirkungsdauer wie den Resultaten der nachfolgend besprochenen klinischen Untersuchung zu entnehmen ist:
Acht bisher unbehandelte Patienten männlichen Geschlechtes mit essentieller Hypertonie wurden ausgewählt, die einen diastolischen Blutdruck (DBD) zwischen 95 mmHg und 125 mmHg und einen solchen systolischen Blutdruck (SBD) aufwiesen, daß der durchschnittliche arterielle Druck für die Altersklasse 30-39 mehr als 117 mmHg und für die Altersklasse40-65 mehr als 127 mmHg betrug. Das durchschnittliche Alter betrug 54 Jahre (Spanne 35-63) und die durchschnittliche Masse 87 kg (Spanne 67,1 · 114). Die Studie war Teil der langfristigen Prüfungen von Bopindolol und wurde als 6-wöchiger doppelbliner Vergleich zwischen 1 mg Bopindolol einmaltäglich und 8 mg einmal-wöchentlich gestaltet.
Blutdruck (SBD und DBD) sowie Herzfrequenz (HF) wurden nach 10 Minuten Sitzen und nach 2 Minuten S tehen gemessen. Die Versuchspräparate wurden am Morgen verabreicht, in 3-Wochen Perioden als Kapseln enthaltend entweder 1 mg Bopindolol für die tägliche Einnahme, oder 8 mg Bopindolol für die Einnahme am An-fang der Woche, mit darauffolgenden Placebo-Kapseln.
Routine-Methoden wurden zur Berechnung der Mittelwerte +SEM verwendet Die statistischen Unterschiede mit den Placebo-Werten wurden berechnet mit Hilfe der Variance-Analyse, gefolgt vom Student t-Test. Gefundene Unterschiede wurden als signifikant betrachtet falls p < 0.05.
Aus dem Vergleich der mit den verschiedenen Dosen erhaltenen Blutdruck- und Herzfrequenzwerte geht hervor (siehe Fig.), daß bei der Therapie mit 8 mg Bopindolol einmal wöchentlich der Blutdruckwert gut erhalten bleibt im Vergleich mit den mit 1 mg täglich erhaltenen Ergebnissen. Die Blutdruckwerte am Ende der drei Behandlungswochen betrugen 146± 5 /97 ±4,141 ±6/90 ± 5 und 143 ± 7 /96 ± 5 mmHg, falls Bopindolol als 8 mg-Dosis am Anfang jeder Woche eingenommen wurde. Entsprechende Blutdruckwerte betrugen 139 ± 5 / 97 ± 4, 142 ± 6 / 95 ± 5 und 143 ± 4 / 92 ± 4 mmHg, falls Bopindolol 1 mg täglich verabreicht wurde. Keine signifikante -2-
AT 393 960 B
Unterschiede bezüglich Herzfrequenz wurden festgestellt (Fig.).
DieFig. zeigt Blutdruck (BD) und Herzfrequenz (HF) sitzend während Behandlung mit Bopindolol 1 mg täglich oder 8 mg wöchentlich (die Pfeile zeigen die Einnahme der Tabletten). Gezeigt sind Mittelwerti SEM für SBD, DBD und HF (n = 8). 5 Es wurden wenige und nur gut-vertragene Nebenwirkungen festgestellt. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen war nicht verschieden von der während der Placebo-Therapie.
Die Ergebnisse aus dem Vergleich zwischen einmal-täglicher und einmal-wöchentlicher Verabreichung zeigen, daß eine einzelne wöchentliche Dosis von Verbindungen der Formel I, die gut vertragen wird und die keine unangemessenen Herzfrequenzsenkungen während der „Peak“-Wirkungbewirkt, in der Lage ist den Blutdruck unter 10 Kontrolle zu halten.
Diese unerwartet gute Verträglichkeit ermöglicht es, eine volle wöchentliche Dosierung in einer einzigen Gabe, oder in zwei halbwöchentlichen Gaben, zu verabreichen. Ferner ist eine Überdosis durch verfehlte Verabreichung in kurzen Abständen unwahrscheinlich.
Die Verabreichung einer Kombination enthaltend eine Verbindung der Formel I ist daher möglich in längeren als IS täglichen Zeitabständen, z. B. jeden zweiten Tag oder einmal- oder zweimal-wöchentlich.
Die obigen Befunde sind überraschend und eröffnen weitreichende Perspektiven beispielsweise bei jungen Leuten mit milder Hypertonie, die ein»: Behandlung während der gesamten Lebenszeit unterzogen werden sollen.
Hierbei dürfte die „Compliance“ sogar gegenüber der einmal täglichen Behandlung drastisch verbessert werden. Außerdem erübrigt sich eine Retard-Formulierung, wobei der Einfluß der Variabilität zwischen Patienten, z. B. im 20 Zusammenhang mit der Diät oder mit der gastro-intestinalen Funktion, auf die pharmakodynamischen Eigenschaften der Formulierung reduziert wird.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die zur Verabreichung in der kardiovaskulären Medikation in länger-als-täglichen Abständen geeignet sind. Sie enthalten eine der oben definierten Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Säureadditionssalzfonn in Kombination 25 mit Chlorthalidon oder Indapamid und werden hiernach als „die erfindungsgemäß hergestellten Zubereitungen“ bezeichnet Das Verfahren wird so durchgeführt daß man die beiden Wirkstoffe im im Anspruch 1 angegebenen Massenverhältnis miteinander vermischt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Zubereitungen ermöglichen einen neuen Zugang zur Prophylaxe und Therapie von gewöhnlich mit ß-Adrenozeptorenblockem behandelten Krankheitszuständen, insbesondere von 30 kardiovaskulären Störungen wie der Hypertonie.
Die erfindungsgemäßen hergestellten Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der Formel I in freier Form oder in pharmakologisch verträglicher Salzform, vorzugsweise Säureadditionssalzfonn, z. B. als Hydrochlorid, Fumarat oder Hydrogenmalonat vorzugsweise Hydrogenmalonat sowie einem Diuretikum können mit pharmakologischen Träger- oder Verdünnungsmitteln kombiniert werden. Die Salzformen besitzen eine Wirkung 35 in derselben Größenordnung wie die freien Basen und können auf bekannte Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I insbesondere die Verbindung da Formel I worin R Benzoyl bedeutet (Bopindolol) sind zur Kombination mit einem langwirksamen Diuretikum ideal geeignet. Die Wahl des einzelnen Diuretikums ist jedoch nicht gleichgültig. Es sollte selbstverständlich vorzugsweise langwirksam sein. Mehrere bekannte Diuretika, z. B. Hydrochlorothiazid, Chlortalidon, Metolazon, Amilorid, Indapamid, usw. weisen eine 40 Aktivität über mehr als 6 S tunden auf. Es wurde aber gefunden, daß zwei bestimmte langwirksame Diuretika, nämlich
Chlortalidon und Indapamid, sich zur Kombination mit einer Verbindung der Formel I insbesondere Bopindolol zwecks Behandlung da Hypertonie ganz besonders gut eignen. Der Wirkungseintritt ist langsam genug, daß akute Diurese während den ersten zwei Stunden nach Verabreichung vermieden wird, jedoch ist die Wirkungsdauer, obwohl verhältnismäßig lang für ein Diuretikum, doch kurz genug, um zu vermeiden, daß störende Diurese während 45 der Nacht stattfindet
In Form einer fixen Kombination in einem Massen verhältnis der ß-Adrenozeptorenblocka der Formel I und der Diuretika von 1 zu 500 bis zu 2 zu 1 ist die Kompatibilität der beiden aktiven Komponenten erstaunlich gut
Die Entwicklung einer fixen Kombination insbesondere auf dem antihypertensiven Gebiet, das naturgemäß eine große, sehr heterogene Patientengruppe betrifft, ist bekanntlich keine triviale Angelegenheit Die Patienten 50 metabolisieren die aktiven Komponenten mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten, wodurch das Verhältnis da Komponenten kontinuierlich variiat Folglich variiert die Intensität da thaapeutischen Wirkung ebenfalls kontinuierlich und es ist daher wichtig, Komponenten auszuwählen, die kompatible pharmakodynamische Merkmale besitzen in Bezug auf Kriterien wie „first-pass effect“ in der Leber, usw.
Bopindolol wird als ß-Blocker bevorzugt. Chlortalidon wird als Diuretikum bevorzugt Die Verabreichung der 55 Zubereitungen mit beiden aktiven Prinzipien kann z. B. auf einmal-täglicher Basis oder in längeren Abständen, z. B. jeden zweiten Tag oder ein- oder zweimal-wöchentlich, vorzugsweise einmal-täglich, erfolgen.
Die Kombination gemäß der vorliegenden Erfindung besitzt bei Anwendung in der Therapie des hohen Blut- -3-
AT 393 960 B drucks überraschend wenig Nebenwirkungen. Es wird keine orthostatische Hypotraision beobachtet und die üblicherweise begleitenden Symptome einer solchen Therapie wie Kopfschmerz, Ohrensausen, Schwindel usw. sind gering. Die antihypertensive Wirkung ist lang anhaltend was begünstigt wird durch die lang andauernde Wirkung der unter der Formel I zusammengefaßten Verbindungen und den darauf abgestimmten Eigenschaften der verwendeten Diuretika.
Bei mit 195 Patienten durchgeführten klinischen Untersuchungen der Kombination war es möglich, in der Langzeitphase, d. i. bei einer Studiendauer von 12 Monaten, den systolischen und den diastolischen Blutdruck praktisch auf konstantem Niveau zu halten, d. i. im statistischen Mittel bei 143 ± 8 nun Hg für den systolischen und bei 90 ± 7 mm Hg für den diastolischen Blutdruck, wobei bei Versuchsanfang von einem statistisch mittleren Blutdruckwert von 164 ± 16 mm Hg für den systolischen Blutdruck und 104 ± 6 mm Hg für den diastolischen Blutdruck ausgegangen wurde. Die mittlere Blutdruckabnahme in der Langzeitphase betrug gegenüber der Placebophase 21 + 4 mm Hg für den systolischen Blutdruck und 14 ± 7 mm Hg für den diastolischen Blutdruck
Die mittlere Herzfrequenzabnahme in der Langzeitphase gegenüber der Placebophase ergab sich zu 9 ± 11 Pulsschlägen pro Minute und die Herzfrequenz konnte in der o.e. Langzeitphase auf dem konstanten Niveau von 69 ± 8 Pulsschlägen pro Minute stabilisiert werden.
Bezüglich der Verträglichkeit ist auszuführen, daß am Anfang der Studie noch bei 25 % der Patienten Nebenwirkungen beobachtet wurden, in der Langzeitphase reduzierte sich der Anteil der Patienten mit Nebenwirkungen auf 10 %.
Den obigen Resultaten ist zu entnehmen, daß der Vorteil der vorliegenden Kombination darin besteht, daß sie in relativ großen Intervallen verabreicht werden kann wobei sie den verminderten Blutdruck über lange Zeit bei guter Verträglichkeit konstant hält.
Obwohl bekannt ist, daß ß-Adrenozeptorenblocker den Blutdruck eines hypertonen Patienten herabsetzen, war nicht zu erwarten, daß die erfindungsgemäß hergestellten Kombinationen eine so günstige Wirkung aufweisen würden.
Die erfindungsgemäß hergestellte pharmazeutische Zubereitung ist zur enteralen oder parenteralen Verabreichung geeignet, z. B. in Form von Tabletten, Dragees, usw., vorzugsweise von Tabletten. Zur Herstellung solcher Zubereitungen wird die Kombination mit konventionellen organischen oder anorganischen, pharmakologisch inerten Hilfsmitteln verarbeitet; so können z. B. Laktose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure, Sorbinsäure, Talk, Methylcellulose, Alkohole, Glycerin, usw. verwendet werden. Ferner können die Zubereitungen geeignete Süß-, Färb- oder Geschmackstoffe enthalten.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombination mit Chlortalidon oder Indapamid variiert die einzusetzende Dosis der ß-Adrenozeptorenblocker der Formel I selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und gewünschter Behandlung. Im allgraneinen werden aber befriedigende Resultate mit einer Dosis erreicht, die einer täglichen ß-Adrenozeptorenblockerdosis von 0,1 mg bis 2 mg, vorzugsweise von 0,5 mg bis 1 mg, kombiniert mit einer täglichen Diuretikumdosis von 1 mg bis 50 mg, entspricht; für Chlortalidon, vorzugsweise von 2,5 bis 50 mg, besonders bevorzugt von 10 mg bis 50 mg, insbesondere von 12,5 mg bis 25 mg; und für Indapamid, vorzugsweise von 1 mg bis 5 mg, insbesondere von 1 mg bis 2 mg des Diuretikums.
Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise am Morgen.
Die beiden Aktivstoffe werden daher erfindungsgemäß in einem Masseverhältnis des ß- Adrenozeptorenblockers zum Diuretikum von 1:500 bis 2:1, vorzugsweise von 1:100 bis 1:1 kombiniert. Mehr spezifisch: für Chlortalidon, vorzugsweise von 1:500 bis 1:1,25, besonders bevorzugt von 1:500 bis 1:5, insbesondere von 1:250 bis 1:6,25, speziell 1:25; für Indapamid, vorzugsweise von 1:50 bis 2:1, besonders bevorzugt von 1:20 bis 2:1, insbesondere 1:2,5.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. -4-
AT 393 960 B
Beispiele 1 und 2;
Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verabreichung z. B. einmal-täglich in der Hvpertonie-behandlung
Tablette enthaltend Beispiel 1 (mg) Beispiel 2 (mg)
Laktose (100-mesh) Hydroxypropylmethylcellulose Maisstärke Bopindolol (Hydrogenmalonat) (= 1 mg Base) Chlortalidon (freie Form) Eisenoxid rot Malonsäure Ricinusöl hydriert Natriumcarboxymethylcellulose 130,61 118,11 9,00 9,00 18,00 18,00 1,273 1,273 12,50 25,0 0,076 0,076 0,021 0,021 2,70 2,70 5,82 5,82
Total 180,0 180,0
Tablettendurchmesser: 8 mm
Beispiel 3:
Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verabreichung z. B. einmal täglich in der Hvnertnnie-behandlung
Tabletten enthaltend mg
Lactose (200-mesh) 140,61 Hydroxypropylmethylcellulose 9,00 Maisstärke 18,00 Bopindolol (Hydrogenmalonat) 1,273 (= 1 mg Base) Indapimid (freie Form) 2,50 Eisenoxid rot 0,76 Malonsäure 0,021 Ricinusöl hydriert (Cutina HR R) 2,70 Natriumcarboxymethylstärke 5,82
Total 180,00
Tablettendurchmesser: 8 mm
Beispiel 4.5 und 6:
Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verabreichung z. B. einmal täglich in der Hypertonie-behandlung
Tablette enthaltend: die in den Beispielen 1,2 und 3 angegebenen, entsprechenden Ingredienzien, mit der Ausnahme, daß Bopindolol ersetzt ist durch eine entsprechende Menge auf Molarbasis von 4-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-me- -5-

Claims (4)

  1. AT393 960 B thylindol in Hydrogenmalonatform (d. h. einer Masse, die 0,76 mg der freien Base entspricht). PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die zur Verabreichung in länger als täglichen Abständen geeignet ist, unter Kombination eines ß-Adrenozeptorenblockers und eines Diuretikums, dadurch gekennzeichnet, daß man a) als ß-Adrenozeptorblocker eine Verbindung der Formel
    0-CH2-CH-CH2-N-C(CH3)3 0R I, worin R Wasserstoff oder Benzoyl bedeutet und b) als Diuretikum Chlorthalidon oder Indapamid einsetzt, wobei man die Wirkstoffe a) und b) in einem Massenverhältnis von 1 zu 500 bis 2 zu 1 gegebenenfalls zusammen mitpharmazeutischen Trägem und/oder Verdünnungsmitteln miteinander vermischt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pro 0,1 mg bis 2 mg der Komponente a) 1 mg bis 50 mg der Komponente b) einsetzt
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente a) Bopindolol einsetzt
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komponente b) Chlorthalidon einsetzt. Hiezu 1 Blatt Zeichnung -6-
AT0026186A 1985-02-05 1986-02-04 Verfahren zur kombination eines beta-adrenorezeptorblockers und eines diuretikums AT393960B (de)

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PH (1) PH23077A (de)
PT (1) PT81953B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2677886B1 (fr) * 1991-06-18 1995-03-31 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee d'indapamide apres administration par voie orale.
PL193976B1 (pl) 2002-07-01 2007-04-30 Pliva Krakow Tabletka o przedłużonym działaniu zawierająca indapamid i sposób wytwarzania tabletki o przedłużonym działaniu zawierającej indapamid
DE102004062257A1 (de) * 2004-12-23 2006-07-06 Merckle Gmbh Direkt verpresste Indapamid-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738568A (en) * 1953-08-11 1956-03-20 Civitelli Gennaro Rasp or file
AT273761B (de) * 1965-11-13 1969-08-25 Philipp August Sonn Abziehvorrichtung für Ski-Stahlkanten
GB1260907A (en) * 1968-06-07 1972-01-19 Sandoz Ltd Indole derivatives
GB1417864A (en) * 1971-12-10 1975-12-17 Sandoz Ltd Antihyertensive compositions
AT341396B (de) * 1976-03-01 1978-02-10 C O Oberg & Co Ab Schleifvorrichtung
GB1584089A (en) * 1976-08-27 1981-02-04 Roehm Pharma Gmbh Antihypertensive pharmaceutical compositions
DD205834A1 (de) * 1982-03-30 1984-01-11 Mansfeld Kombinat W Pieck Veb Schnellwechseleinrichtung fuer werkzeuge
US4434176A (en) * 1975-08-15 1984-02-28 Sandoz Ltd. Use of 4-(2-benzoyloxy-3-tert-butylaminopropoxy)-2-methyl-indole for inducing beta-adrenoceptor blocade

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4139633A (en) * 1971-06-15 1979-02-13 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical preparations for the treatment of hypertonia
GB1425033A (en) * 1972-03-10 1976-02-18 Hendrickson A E Data signal recogniion apparatus
US3956616A (en) * 1974-05-06 1976-05-11 Knollenberg Robert G Method and apparatus for generating a statistical basis
DE3140432C2 (de) * 1980-10-13 1985-10-10 Hitachi, Ltd., Tokio/Tokyo Drehzahlregelschaltung
US4388320A (en) * 1981-03-09 1983-06-14 Sandoz Ltd. 3-Aminopropoxyaryl derivative in the treatment of tremor
FR2529785A1 (fr) * 1982-07-09 1984-01-13 Adir Composition pharmaceutique a base d'indapamide et de 8-(3-tertbutylamino 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738568A (en) * 1953-08-11 1956-03-20 Civitelli Gennaro Rasp or file
AT273761B (de) * 1965-11-13 1969-08-25 Philipp August Sonn Abziehvorrichtung für Ski-Stahlkanten
GB1260907A (en) * 1968-06-07 1972-01-19 Sandoz Ltd Indole derivatives
GB1417864A (en) * 1971-12-10 1975-12-17 Sandoz Ltd Antihyertensive compositions
US4434176A (en) * 1975-08-15 1984-02-28 Sandoz Ltd. Use of 4-(2-benzoyloxy-3-tert-butylaminopropoxy)-2-methyl-indole for inducing beta-adrenoceptor blocade
AT341396B (de) * 1976-03-01 1978-02-10 C O Oberg & Co Ab Schleifvorrichtung
GB1584089A (en) * 1976-08-27 1981-02-04 Roehm Pharma Gmbh Antihypertensive pharmaceutical compositions
DD205834A1 (de) * 1982-03-30 1984-01-11 Mansfeld Kombinat W Pieck Veb Schnellwechseleinrichtung fuer werkzeuge

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B. U. H. HELWIG, MODERNE ARYNEMITTEL, 5. AUFLAGE, WISSENSCHAFTLICHE VERLAGSGESELLSCHAFT M.B.H., STUTTGART, HAUPTBAND (1980), SEITEN 600, 856, 863 UND 869 SOWIE NACHTRAGS- UND ERGÒNZUNGSBAND 1982, SEITE 118 *

Also Published As

Publication number Publication date
HUT44934A (en) 1988-05-30
GB2173399A (en) 1986-10-15
PH23077A (en) 1989-04-10
AU5293286A (en) 1986-08-14
DK52186A (da) 1986-08-06
HU196125B (en) 1988-10-28
FR2576788A1 (fr) 1986-08-08
GB8602601D0 (en) 1986-03-12
IT8647615A0 (it) 1986-02-04
ES8800597A1 (es) 1987-11-16
BE904146A (fr) 1986-07-31
DK52186D0 (da) 1986-02-03
PT81953A (en) 1986-03-01
GR860307B (en) 1986-05-27
PT81953B (en) 1987-12-21
LU86290A1 (fr) 1986-09-02
CH667388A5 (de) 1988-10-14
ATA26186A (de) 1991-07-15
NL8600137A (nl) 1986-09-01
IT1203737B (it) 1989-02-23
ES551634A0 (es) 1987-11-16

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