LU86290A1 - Compositions pharmaceutiques a base de 3-aminopropoxyindoles - Google Patents

Description

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La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques à base de 3-aminopropoxyindoles.

L'invention concerne en particulier des compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule I

r 0CH2CHCH2NH-C(CH,), I 3 (I)

(©CX

H ^ dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe benzoyle, sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide phar-15 maceutiquement acceptable.

R représente de préférence un groupe benzoyle; le composé de formule I correspondant est connu sous la dénomination commune de bopindolol.

Les composés de formule I et leurs sels sont de puissants 20 agents de blocage des récepteurs β-adrénergiqués. Ils sont décrits par exemple dans le brevet belge n° 734 126 et la demande de brevet allemand n° 2635209.

On sait que les agents de blocage des récepteurs β-adré-nergiques peuvent être utilisés par exemple pour la prophylaxie et 25 le traitement des troubles cardiovasculaires tels que l'hypertension, l'arythmie et l'angine de poitrine. De tels agents sont généralement administrés, par exemple par voie orale, plusieurs fois par jour en raison de leur durée d'action limitée. Ainsi, le pro-pranolol est normalement administré par voie orale à une dose quo-30 tidienne comprise entre environ 80 et environ 480 mg répartie en deux prises dans la journée lorsqu'il s'agit du traitement de l'hypertension, et a une dose quotidienne comprise entre environ 10 et environ 160 mg répartie en trois ou quatre prises dans la journée lorsqu'il s'agit du traitement de l'angine de poitrine. Quant aux 35 autres indications telles que l'arythmie, la migraine, etc., on i - - 2 - administre normalement le médicament par voie orale plusieurs fois par jour (voir Modem Drug Encyclopedia and Therapeutic Index, A.J. Lewis, Ed. Yorke Medical Books, 1981, page 824). Pour le pindolol, la dose quotidienne par voie orale peut être comprise en-5 tre 5 et 15 mg sous forme d'une prise unique, ou entre 20 et 30 mg administrée en une prise unique ou en deux ou trois prises lorsqu'il s'agit du traitement de l'hypertension; pour les autres indications, la dose quotidienne est comprise en général entre 10 et : 30 mg administrée en deux ou trois prises individuelles ou en une 10 prise unique sous une forme a libération prolongée (voir Sandoz Index 1984-1986, p. 149).

De même, on sait d'après le brevet belge n° 734 126 que le composé de formule I dans laquelle R représente l'hydrogène, peut être administré a une dose quotidienne comprise entre environ 0,5 15 et environ 50 mg. Ce brevet donne un exemple de comprimé contenant 5 mg de substance active.

La demanderesse a maintenant trouvé de façon tout a fait surprenante que les composés de formule I sous forme de base ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, peuvent être admi-20 nistrês à des intervalles supérieurs a 24 heures, par exemple tous les deux jours ou bien une ou deux fois par semaine, même lorsqu'ils ne sont pas sous une forme a libération prolongée.

La durée d'activité exceptionnellement longue des composés de formule I a été mise en évidence par exemple dans l'essai 25 clinique suivant:

Pour cet essai, on a choisi huit patients de sexe masculin souffrant d'hypertension artérielle non traitée auparavant et présentant une pression artérielle diastolique (PAD) comprise entre 95 et 125 mm Hg et une pression artérielle systolique (PAS) telle que la 30 pression artérielle moyenne (PAM) soit supérieure.a 117 mm Hg pour un âge compris entre 30 et 39 ans et supérieure à 127 mm Hg pour un âge compris entre 40 et 65 ans. L'âge moyen était de 54 ans (tranche d'âge 35-63 ans) et le poids moyen était de 87 kg (tranche de poids 67,1-114 kg). L'essai a été effectué dans le cadre d'une 35 étude à long terme du bopindolol, en comparant en double insu pen- t - - 3 - dant 6 semaines 1 mg de bopindolol administré une fois par jour et 8 mg administrés une fois par semaine. La pression artérielle (PAS et PAD) et la fréquence cardiaque (FC) ont été mesurées après 10 minutes de repos en position couché sur le dos et 2 minutes en 5 position debout. Les préparations devant être testées ont été prises le matin pendant des périodes de trois semaines sous forme de capsules contenant soit 1 mg de bopindolol a prendre chaque jour, soit 8 mg de bopindolol à prendre au début de la semaine, suivies de capsules placebo. On a calculé les moyennes + ESM 10 (erreur standard de la moyenne) selon les méthodes classiques. Les significations statistiques des différences entre les valeurs obtenues sous traitement et celles obtenues sous placebo ont été calculées par analyse de variance suivie du test t de Student. Les différences étaient considérées comme significatives lorsque p était 15 inférieur a 0,05.

Lorsque l'on compare la pression artérielle et la fréquence cardiaque en position assise mesurées après administration de doses différentes, on constate (voir le tableau a la page suivante) que durant le traitement au bopindolol à raison de 8 mg 20 administrés une fois par semaine, la pression artérielle a été maintenue a un profil satisfaisant par rapport aux résultats obtenus en administrant quotidiennement 1 mg de bopindolol. A la fin des trois traitements, la pression artérielle était de 146*5/97^4, 141*6/90*5 et 143Î7/96+5 mm Hg lorsque le bopindolol était admi-25 nistré à une dose de 8 mg au début de chaque semaine. Les valeurs correspondantes de la pression artérielle étaient de 139Î5/97Î4, 142±6/95+5 et 143Î4/92+4 mm Hg lorsque le bopindolol était administré a une dose quotidienne de 1 mg. Aucune différence significative n'a été relevée au niveau de la fréquence cardiaque (voir 30 tableau).

« - 4 - TABLEAU 1 ». : » par jour •| ggf* TABLEAU *-----* par semaine i 7°· .4— w 50 J*

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^ 2 4 7^24 7^24 7 jour semaine"* semaine 2 semaine 3 20 Pression artérielle (PA) et fréquence cardiaque (FC) en position assise au cours du traitement avec le bopindolol a raison de 1 mg une fois par semaine ou de 8 mg une fois par semaine (la prise des comprimés est indiquée par des flèches). Les valeurs indiquées sont les moyennes tESM de la PAD, PAS et FC (n - 8).

» - 5 -

On n'a observé que peu d'effets secondaires et ils étaient tous bien tolérés. La fréquence des effets secondaires n'était pas différente pendant le traitement au placebo.

La comparaison des résultats obtenus avec une prise 5 quotidienne unique et une prise hebdomadaire unique démontre qu'une prise hebdomadaire unique, qui est bien tolérée et qui ne réduit pas de manière indésirable la fréquence cardiaque et la pression artérielle durant l'effet de pic, permet une régulation de la pression artérielle.

10 Cette tolérance exceptionnelle et inattendue permet d'ad ministrer toute la dose hebdomadaire en une prise unique ou en deux prises semi-hebdomadaires. De plus, un surdosage par administration erronée a intervalles rapprochés est peu probable.

Il est donc possible d'administrer un composé de formule I 15 à des intervalles supérieurs à 24 heures, par exemple tous les deux jours ou bien une ou deux fois par semaine.

Cela est tout à fait surprenant. En effet, les agents de blocage des récepteurs fi-adrénergiques tels que le propranolol ou le timolol n'agissent en général que pendant quelques heures et 20 doivent donc être administrés au moins une ou deux fois par jour ou être mis sous une forme à libération prolongée. Toutefois, les formes à libération prolongée ne peuvent prolonger l'effet du médicament que jusqu'à une certaine limite, en général jusqu'à 24 heures, étant donné qu'elles ne sont efficaces au mieux que pour la durée 25 nécessaire a la formulation pour passer dans le tractus gastrointestinal. De plus, ces formes a libération prolongée sont coûteuses et difficiles a préparer et il n'est pas facile d'atteindre des taux plasmatiques constants.

Ce n'est que récemment que Ton a développé des agents de 30 blocage des récepteurs β-adrénergiques comme le nadolol, possédant une activité intrinsèque s'étendant sur plus de 24 heures environ. Les spécialistes en la matière ne semblent pas avoir envisagé du tout la possibilité d'utiliser un anti-hypertenseur ayant une activité s'étendant sur une longue période sous une forme permettant 35 son administration à des intervalles encore moins fréquents, c'est-à-dire une ou deux fois par semaine.

V , - 6 -

Ce qui a été mentionné ci-dessus a évidemment des implications de grande portée. C'est ainsi par exemple que pour des sujets jeunes souffrant d'une légère hypertension et devant subir un traitement leur vie durant, l'observance thérapeutique peut être amé-5 liorée de manière considérable avec un traitement hebdomadaire par rapport a un traitement quotidien. De plus, il n'est pas nécessaire d'utiliser une forme à libération prolongée, ce qui diminue l'influence d'un patient à l'autre, par exemple liéea un régime ou a la fonction gastro-intestinale, sur les propriétés pharmacocinétiques 10 de la formulation.

La présente invention a donc pour objet des compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration a des intervalles supérieurs à 24 heures dans le traitement des troubles cardiovasculaires, et qui comprennent un composé de formule I tel que défini 15 ci-dessus, sous forme de base ou sous forme d'un sel pharmaceuti-quement acceptable. Ces compositions seront désignées ci-après les "compositions de l'invention".

Les compositions de l'invention permettent une nouvelle approche de la prophylaxie et de la thérapie des troubles habituel-20 lement traités avec des agents de blocage des récepteurs β-adréner-giques, en particulier des troubles cardiovasculaires tels que 1'hypertension.

Pour l'utilisation mentionnée précédemment, la dose hebdomadaire totale sera comprise entre environ 4 et environ 32 mg, con-25 venablement en doses fractionnées 1 à 4 fois par semaine sous forme de doses unitaires appropriées pour l'administration par voie orale ou non orale contenant environ 1 a environ 32 mg de substance active en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutique solide ou liquide, ou sous une forme a libération prolongée si l'on 30 désire prolonger encore davantage la durée d'activité du médicament. Une dose hebdomadaire est comprise par exemple entre environ 4 et environ 10 mg, en particulier entre environ 4 et environ 8 mg. Pour l'administration bi-hebdomadaire, les doses mentionnées ci-dessus sont réduites de moitié; la dose totale bi-hebdomadaire * - 7 - sera par conséquent comprise entre environ 2 et environ 16 mg, de préférence entre environ 2 et 5 mg, en particulier entre environ 2 et environ 4 mg.

Le composé de formule I préféré est celui dans lequel R 5 représente un groupe benzoyle.

Les compositions de l'invention peuvent contenir les composés de formule I sous forme de base ou sous forme d'un sel phar-maceutiquement acceptable, de préférence sous forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple sous forme d'hydrogênomalonate, en mé-10 lange avec un véhicule ou diluant pharmaceutique. Ces sels présentent le même ordre d'activité que les bases et peuvent être facilement préparés selon les méthodes classiques.

Les compositions de l'invention peuvent se présenter par exemple sous forme d'une capsule, d'un système transdermique ou 15 d'un comprimé. Les compositions préférées sont celles destinées à l'administration par voie orale ou transdermique.

L'invention concerne également l'utilisation d'une dose unitaire appropriée pour l'administration a des intervalles supérieurs à 24 heures dans la prophylaxie et le traitement des trou-20 blés généralement traités avec des agents de blocage des récepteurs (3-adrénergiques, en particulier des troubles cardiovasculaires tels que l'hypertension, comprenant entre environ 1 et environ 32 mg d'un composé de formule I.

Ce qui a été mentionné précédemment indique en outre que 25 les composés de formule I sont parfaitement appropriés pour être utilisés en combinaison avec des diurétiques à longue durée d'action. On ne peut cependant pas utiliser n'importe quel diurétique. Il va de soi que ce dernier sera de préférence un diurétique a action relativement longue.. Plusieurs diurétiques connus, tels que 30 1'hydrochlorothiazide, la chlorthalidone, la meto]azone, l'amilo- ride, 1'indapamide, etc., ont une durée d'action supérieure à 6 heures. On a cependant trouvé que deux diurétiques dont la durée d'action est particulièrement longue, à savoir la chlorthalidone et 1'indapamide, sont particulièrement appropriés pour être utilisés 35 en combinaison avec un composé de formule I.

- 8 - L'invention a donc également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I tel que défini précédemment, sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, et la chlorthalidone ou 5 11indapamide. Ces compositions seront désignées ci-après les "combinaisons de l'invention".

La chlorthalidone et 1'indapamide sont parfaitement appropriés pour être utilisés en combinaison avec un composé de formule I dans le traitement de l'hypertension. Le début d'action 10 est suffisamment lent pour éviter une diurèse aiguë au cours des deux premières heures après l'administration, mais la durée d'action, qui est relativement longue pour un diurétique, est néanmoins suffisamment courte pour éviter une diurèse pendant la nuit.

15 Les deux principes actifs sont de préférence utilisés sous forme d'une combinaison fixe. Ici aussi, la compatibilité des principes actifs est étonnamment bonne. En fait, le développement d'une combinaison fixe n'est jamais une affaire triviale, en particulier lorsqu'il s'agit de traiter l'hypertension qui, de par sa nature 20 même, touche une vaste population très hétérogène de patients. En effet, ces patients métabolisent les principes actifs a une vitesse variable, ce qui entraîne une variation continuelle dans la proportion des constituants. Il s'ensuit que l'intensité de l'activité thérapeutique varie elle aussi continuellement, et il est donc im-25 portant de choisir des constituants ayant des profils pharmacodynamiques compatibles en ce qui concerne des critères tels que l'effet de premier passage hépatique, etc.

Comme ß-bloquant, on utilise de préférence le bopindolol. Comme diurétique, on utilise de préférence la chlorthalidone. La 30 composition contenant les deux principes actifs peut être administrée par exemple à raison d'une fois par jour, ou bien a des intervalles plus longs, par exemple tous les deux jours ou une ou deux fois par semaine, de préférence une fois par jour.

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Les composés de formule I peuvent se présenter dans la combinaison sous forme de base ou sous forme de sel, par exemple sous forme de chlorhydrate, de fumarate, d'hydrogéno-malonate, etc., de préférence sous forme d'hydrogéno-malonate.

5 Peu d'effets secondaires ont été observés avec cette com binaison lorsqu'elle est utilisée dans le traitement de l'hypertension. Aucune hypotension orthostatique n'a été observée et les symptômes associés habituellement au traitement de l'hypertension tels que vertiges, céphalées, bourdonnements d'oreilles, lassitude 10 générale, etc., sont minimes. D'une façon surprenante, la durée de l'activité antihypertensive est longue.

Bien qu'il soit connu que les agents de blocage des récepteurs β-adrénergiques réduisent la pression artérielle chez les sujets souffrant d'hypertension, on ne pouvait s'attendre à ce que 15 les combinaisons de l'invention possèdent une telle activité favorable.

L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant une combinaison de l'invention, appropriée pour l'administration par voie entérale ou parentérale, par exemple sous 20 forme de comprimés, de dragées, etc., de préférence sous forme de comprimés. Pour préparer ces compositions, on travaille la combinaison avec des adjuvants organiques ou minéraux conventionnels pharmacologiquement inertes tels que le lactose, l'amidon, la polyvinyl-pyrrolidone, l'acide stéarique, l'acide sorbique, le 25 talc, la méthylcellulose, les alcools, la glycérine, etc. Les compositions peuvent en outre contenir des édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, etc., appropriés.

Pour l'utilisation mentionnée précédemment en combinaison avec la chlorthalidone ou Vindapamide, la dose exacte dépendra 30 évidemment du composé utilisé, du mode d'administration et du traitement désiré. Toutefois, on obtient en général des résultats satisfaisants lorsque l'agent de blocage des récepteurs β-adrénergiques est administré à une dose correspondant à une dose quotidienne d'environ 0,1 à environ 2 mg,de préférence d'environ 0,5 à 35 environ 1 mq, en combinaison avec une dose correspondant pour le - 10 - diurétique à une dose quotidienne d'environ 1 à environ 50 mg; pour la chlorthalidone, la dose quotidienne sera de préférence comprise entre environ 2,5 et environ 50 mg, plus particulièrement entre environ 10 et environ 50 mg, plus particulièrement entre en-5 viron 12,5 et environ 25 mg; pour 11 Indapamide, la dose quotidienne sera de préférence comprise entre environ 1 et environ 5 mg, plus particulièrement entre environ 1 et environ 2 mg.

Ces compositions seront de préférence administrées le matin.

10 Les deux principes actifs sont donc normalement présents dans un rapport pondéral bloquant β-adrénergique/diurétique compris entre environ 1:500 et environ 2:1, de préférence entre environ 1:100 et environ 1:1, plus précisément, pour la chlorthalidone, de préférence entre environ 1:500 et environ 1:1,25, plus particuliè-15 rement entre environ 1:500 et environ 1:5, plus spécialement entre environ 1:250 et environ 1:6,25, tout spécialement environ 1:20; pour 11indapamide, ce rapport sera de préférence compris entre environ 1:50 et environ 2:1, plus particulièrement entre 1:20 et environ 2:1, plus spécialement environ 1:2.

20 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.

A) Administration d'un seul principe actif une ou deux fois par semaine dans la thérapie cardiovasculaire Exemple 1: Composition appropriée, pour l'administration 25 hebdomadaire dans la thérapie cardiovasculaire

Capsule de gélatine dure contenant: mg

Bopindolol (hydrogénomalonate) 10,184 30 (= 8 mg de base)

Lactose 191,066

Amidon de maïs 140,0

Silice (Aerosi r^OO, Degussa) 1,75

Acide stéarique 7,0 35 _ 350,0 - 11 -

Exemple 2: Composition appropriée pour l'administration hebdomadaire dans la thérapie cardiovasculaire

Comprimé contenant: mg 5

Bopindolol (hydrogénomalonate) 12,73 (= 10 mg de base)

Lactose 91,55

Amidon de maïs 12,8 10 Hydroxypropylméthylcellulose 6,5 (Pharmacoat 603®, Shinetsu)

Oxyde de fer rouge 0,055

Acide malonique 0,21

Huile de ricin hydrogénée (Cutina HR®) 1,95 15 Carboxyméthylamidon sodique 4,2 (Primojel®) _

Diamètre du comprimé: 9 mm 130,0 - 12 -

Exemples 3 et 4: Compositions appropriées pour ^administration une ou deux fois par semaine dans ]a_thérapie 5 Comprimé contenant: Exemple 3 Exemple 4 (1 fois par (2 fois par semaine) semaine) (mg) (mg) 10 Bopindolol (hydrogénomalonate) 10,184 5,092 (= 10 ou 5 mg de base)

Lactose 166,29 147,306

Amidon de maïs 22,0 19,0

Hydroxypropylméthylcellulose 11,0 9,5 15 (Pharmacoat 603®, Shinetsu)

Oxyde de fer rouge 0,0906 0,08

Acide malonique 0,0254 0,022

Huile de ricin hydrogénée 3,3 2,85 (Cutina HR®) 20 Carboxyméthylamidon sodique 7,11 6,15 (Primojel®)

Total 220 190 25 Diamètre du comprimé: 9 mm 8 mm - 13 -

Exemples 5 à 8: C°mposition__appropriée__pour l'administration dans la thérapie_cardiovasculaire

Capsule de gélatine dure contenant: 5 les ingrédients mentionnés aux exemples 1 a 4 respectivement, excepté que le bopindolol est remplacé par une quantité équivalente mol aire de 4-(3-tert-butylami no-2-hydroxypropoxy)-2-méthyli ndole (composé de formule I dans laquelle R représente l'hydrogène) sous 10 forme d1hydrogénomalonate.

B) Administration d'une combinaison de deux principes actifs Exemples 9 et 10: Çompositions_pour_Vadministrâtion_par^ une_fois_par_jour dans le traitement de 15 11 hypertension

Comprimé contenant: Exemple 9 Exemple 10 (rng) (mg) 20 Lactose (200 mailles) 130,61 118,11

Hydroxypropylméthylcellulose 9,00 9,00

Amidon de maïs 18,00 18,00

Bopindolol (hydrogénomalonate) 1,273 1,273 - (= 1 mg de base) 25 Chlorthalidone (base) 12,50 25,0

Oxyde de fer rouge 0,076 0,076

Acide malonique 0,021 0,021

Huile de ricin hydrogénée 2,70 . 2,70 (Cutina H F®) 30 Carboxyméthylamidon sodique 5,82 5,82

Total 180,00 180,00

Diamètre du comprimé: 8 mm s - 14 -

Exemple 11; Composition pour l'administration par exemple une_fois_par jour dans le traitement de 11 hypertension 5 Comprimé contenant: mg

Lactose (200 mailles) 140,61

Hydroxypropylméthylcellulose 9,00

Amidon de maïs 18,00 10 Bopindolol (hydrogénomalonate) 1,273 (= 1 mg de base)

Indapamide (base) 2,50

Oxyde de fer rouge 0,076

Acide malonique — 0,021 15 Huile de ricin hydrogénée (Cutina HFT^) 2,70

Carboxyméthylamidon sodique 5,82

Total 180,00 20 Diamètre du comprimé: 8 mm

Exemples 12, 13 et 14: stration par 2*2™2]2_222_i2i2-22L:i22r_i!!2Ds le “ traitement de l'hypertension 25

L

Comprimé contenant: les ingrédients mentionnés aux exemples 9, 10 et 11 respectivement, excepté que le bopindolol est remplacé par une quantité équivalente 30 molaire de 4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-méthyl-indole sous forme d1hydrogénomalonate (c'est-à-dire en une quantité correspondant à 0,76 mg de base).

Claims (12)

1. Une composition pharmaceutique appropriée pour l'administration à des intervalles supérieurs à 24 heures dans le traitement des troubles cardio-5 vasculaires et comprenant un composé de formule I OR 0CH2CHCH2NH-C(CH3)3 ^ écx N ^ CH, H 3 dans laquelle R signifie l'hydrogène ou un groupe benzoyle, 15 sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutique.

2. Une composition selon la revendication 1 pour la prophylaxie ou le traitement des troubles 20 traités habituellement avec des agents de blocage des récepteurs β-adrénergiques.

3. Une composition selon la revendication 1, sous forme d'une dose uni tai re comprenant de 1 à 32 mg d'un composé de formule I tel que défini à la 25 revendication 1, sous forme de base· ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable .

4. Une composition selon la revendication 1, comprenant le composé de formule I dans laquelle R signifie un groupe benzoyle. 30 5.- Une composition selon la revendication 1, pour l'administration 1 fois tous les deux jours ou une ou deux fois par semaine.

6,- Une dose unitaire appropriée pour l'administration à des intervalles supérieurs à 24 heures dans - 16 - le traitement des troubles cardio-vasculaires et contenant, par dose unitaire , de 1 à 32 mg d'un composé de formule I tel que défini ä la revendication 1, sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition 5 d'acide pharmaceutiquement acceptable , en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutique.

7. Une composition pharmaceutique comprenant : a) un agent de blocage des récepteurs P>-adrénergiques de formule I spécifiée à la revendication 1, 10 sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, et b) un diurétique choisi parmi la chlorthalidone et 1'indapamide.

8. Une composition selon la revendication 7, 15 comprenant le bopindolol en tant qu'agent de blocage des récepteurs (^-adrénergiques.

9. Une composition selon la revendication 7 ou 8, comprenant la chlorthalidone en tant que diurë-ti que, 20 10.- Une composition selon la revendication 7 ou 8, comprenant 1'indapamide en tant que diurétique.

11.- Une composition selon la revendication 7, comprenant de 0,1 mg à 2 mg de composant a) et de 1 mg à 50 mg de composant b). 25 12.- Une composition selon la revendication 7, £ caractérisée en ce que le rapport pondéral du composant a) au. composant b) est compris entre environ 1:500 et environ 2:1..

13. Une composition selon la revendication 9, 30 caractérisée en ce que le rapport pondéral du composant a) à la chlorthalidone est compris entre environ 1:500 et environ 1:1,25. 14, - Une composition selon la revendication 10, J - 17 - 4* caractérisée en ce que le rapport pondéral du composant a) à 1'indapamide est compris entre environ 1:50 et environ 2:1.

15.- Une composition selon l'une quelconque 5 des revendications 7 â 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une composition fixe.

15.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.