HU196125B - Process for producing pharmaceutical comprising 3-(aminopropoxy)-indole derivatives combined with diuretic - Google Patents
Process for producing pharmaceutical comprising 3-(aminopropoxy)-indole derivatives combined with diuretic Download PDFInfo
- Publication number
- HU196125B HU196125B HU86310A HU31086A HU196125B HU 196125 B HU196125 B HU 196125B HU 86310 A HU86310 A HU 86310A HU 31086 A HU31086 A HU 31086A HU 196125 B HU196125 B HU 196125B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- diuretic
- beta
- priority
- component
- chlorothalidone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás vizelethajtó hatóanyaggal kombinált 3-(amino-propoxi)-indol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről, a találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek szív- és érrendszeri (kardiovaszkuláris) megbetegedések kezelésére egy napnál hosszabb időközönkénti adagolással alkalmazhatók. A készítményekben hatóanyagként alkalmazott 3-(amino-propoxi)-indol származékok az (1) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben R jelentése előnyösen benzoilcsoport. Az R csoportként benzoilcsoportot tartalmazó (I) képletű vegyület generikus neve bopindolol, kémiai neve 2-benzoil-l(2-metil-4-indoliloxi-3-izopropilamino-2-propanol.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hatásos béta-adrenerg receptor-gátló hatóanyagok, amelyeket például a 734.126: számú belga szabadalmi leírás és a 2.635.209. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátást irat ismertet.
Jól ismert, hogy a béta-adrenerg receptor-gátlók alkalmasak egyes szív- és érrendszeri megbetegedések — igy a magas vérnyomás, a ritmuszavarok és a koszorúérszűkület — megelőzésére és kezelésére. E gyógyszerek adagolása - például orális úton — korlátozott hatásidőtartamuk következtében a szokásos módon, naponta többször történik. így például a propanololt rendes körülmények között orális úton naponta két alkalommal, naponként körülbelül 80 mg-tól körülbelül 480 mg-ig terjedő mennyiségben adagolják, ha magas vérnyomás kezelésére alkalmazzák, naponta három vagy négy alkalommal, naponta körülbelül 10 mg-tól körülbelül 160 mg-ig terjedő mennyiségben adagolják, ha koszorúérszűkület kezelésére alkalmazzák, egyéb indikációs területeken, például ritmuszavarok, migrén kezelése során általában naponta többször adagolják orális úton (Modern Drug Encyclopedic and Therapeutic_ Index, kiadó: A.J. Louis, Yorké Medical Books, 1981, 824. old.). Pindolol esetében, orális adagolás során napi egyszeri adagként 5-15 mg-ot vagy összesen 20-30 mg menynyidet napi két vagy három adagra elosztva alkalmaznak, vagy 20-30 mg mennyiséget adagolnak naponta egy alkalommal, ha e gyógyszert a magas vérnyomás kezelésére alkalmazzák, és 10—30 mg menynyiséget, általában napi két vagy három adagra elosztva vagy naponta egyszer, késleltetett felszabadulást biztosító formában alkalmaznak egyéb indikációs területeken (Sandoz-Index 1984—1986, 149. old.).
Ismert továbbá a 734.126. számú belga szabadalmi leírásból, hogy az az (I) általános képletű vegyület, amelyben R hidrogénatomot jelent, naponta körülbelül 0,5 mg-tól körülbelül 50 mg-ig teijedő mennyiségben adagolható. E belga leírás olyan példát közöl, amely szerint egy tabletta 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
Meglepő módón azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek az alkalmas vizelethajtóval kombinálva egy napnál hosszabb időközönkénti adagolásra, például minden második napon történő adagolásra, sőt hetenként egy vagy két alkalommal történő adagolásra alkalmasak még abban az esetben is, ha nem retardált alakban vannak jelen.
Az (I) általános képletű vegyületek rendkívül hoszszantartó hatása kitűnik az alábbi klinikai kísérletből.
Nyolc, a kísérlet megkezdéséig nem kezelt, esszenciális magas vérnyomásban szenvedő férfibeteget választottunk ki, akiknek diasztolés vérnyomása 95 és 125 Hgmm között volt, és szisztolés vérnyomásuk olyan érték volt, hogy az átlagos artériás vérnyomás a 30—39 éves korosztályban 117 Hgmm-nél magasabb, a 40-65 éves korosztályban 127 Hgmm-nél magasabb értéknek adódott. A betegek életkora 35 évtől 63 évig terjedt, átlagos koruk 54 év volt, testsúlyuk 67,1 kg-tól 114 kg-ig teijedt, átlagos testsúlyuk 87 kg volt A kísérlet a bopindolol hosszú időtartamú vizsgálatának egy részét képezte, aminek során 6 héten át, kettős vak kísérleti körülmények között hasonlítottuk össze a bopindolol hatását, ha azt egyrészt naponta egyszer 1 mg mennyiségben, másrészt heti egy alkalommal 8 mg mennyiségben adagoltuk.
A szisztolés és diasztolés vérnyomást, valamint a pulzusszámot 10 percig tartó ülés és 2 percig tartó állás után mértük. A kísérleti készítményeket három héten át reggel adagoltuk olyan kapszulákban, amelyek vagy 1 mg bopindololt tartalmaztak a hét kezdetén történő adagolás céljára. Ezt követően placebo-kapszulákat adagoltunk. A középérték t SEM átlagos standard hiba kiszámítására rutinmódszert alkalmaztunk. A placebo-értékektől való eltérések statisztikai kiértékelését varíancia-analizissel végeztük, és ezután a Student-féle t-tesztet alkalmaztuk. Az igy észlelt eltéréseket p 0,05 esetén tekintettük szignifikánsaknak.
Ha a különböző adagolásokkal elért vérnyomás- és pulzusszámértékeket összehasonlítjuk, akkor világosan kitűnik (lásd az 1. ábrát), hogy hetenként egy alkalommal 8 mg bopindolollal kezelve a vérnyomás értéke ugyanúgy a kívánt szinten tartható, mint napi 1 mg adagolásával. A háromhetes kezelés első, második és harmadik hetének a végén a vérnyomásértékek: 146±5/97±4;141±6/90±5; és 14317/9615 Hgmm abban az esetben, ha minden hét elején 8 mg bopindololt adagolunk. A megfelelő vérnyomásértékek: 13915/9714,14216/9515; és 14314/9214 Hgmm abban az esetben, ha naponta 1 mg bopindololt adagolunk. A pulzusszámban sem figyelhetők meg jelentős különbségek (lásd az 1. ábrát).
Az 1. ábrán látható az ülő helyzetben mért vérnyomás (BD) és a pulzusszám (HF) napi 1 mg, illetve heti 8 mg bopindolollal való kezelés során (a nyilak mutatják a tabletták bevételének időpontját). Az ábra mutatja a szisztolés és diasztolés vérnyomás, valamint a
Íiulzusszám átlagértékét a standard szórással együtt n« 8 beteg esetén).
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítménnyel 195 betegen végeztünk klinikái vizsgálatokat és 12 hónapon keresztül lényegileg állandó szinten tudtuk tartani a szisztolés és diasztolés vérnyomást. A szisztolés vérnyomást statisztikusan mérve 143114 Hgmm értéken, míg a diasztolés vérnyomást 9017 Hgmm értéken tudtuk tartani. Ezzel szemben a kísérlet kezdetén a statisztikusan mért átlagos szisztolés vérnyomás 164116 Hgmm, mig a diasztolés vérnyomás 10416 Hgmm értékű volt. így az egy éven keresztül biztosított közepes vémyomáscsökkenés a placebo-értékekhez viszonyítva a szisztolés vérnyomásban 21 ±4 Hgmm, míg a diasztolés vérnyomásban 1417 Hgmm értékű volt.
A szívfrekvencia átlagos csökkenése a vizsgálat 12 hónapos időszakában a placebo-értékkel szemben 9±11 pulzus/perc értéknek bizonyult, és s szívfrekvenciát ebben az időszakban 69±o pulzus/perc értéken sikerűit állandósítani.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény által kiváltott mellékhatások gyakoriságával kapcsolatban azt tapasztaltuk, hogy a kisérletsorozat kezdetén a betegek 25%-ánál figyeltünk meg kevés és csupán lói elviselhető mellékhatást, de a 12 hónapig tartó kisérletsorozat végén a mellékhatások által érintett betegek száma 10%-ra csökkent. A mellékhatások gyakorisága nem mutatott különbséget a placeboval végzett kezelés esetén tapasztalt gyakorisághoz viszonyítva.
A naponta egyszer és hetente egyszer történő adagolás összehasonlításának eredményei azt mutatják, hogy hetente végzett egy adagolással, amely jól elviselhető, és a csúcshatás (,,peak”-hatás) időtartama alatt nem kívánt pulzusszámcsökkenést nem okoz, a vérnyomás megfelelően szabályozható.
Ez a nem várt, rendkívül kedvező elviselhetőség lehetővé teszi, hogy az egész heti mennyiséget egyetlen alkalommal vagy hetenként két alkalommal adagoljuk. További előny, hogy a túladagolásnak a rövid időközökben végzett hibás adagolás során fennálló veszélye csökken.
Ezáltal lehetővé válik az (I) általános képletű vegyületek egy napnál hosszabb időközönként, például kétnaponként vagy hetente egy vagy két alkalommal való adagolása.
Ez a felismerés igen meglepő. A béta-adrenerg receptor-gátló hatóanyagok— igy a propranolol vagy a timolol — általában csak néhány órán át hatásosak, s így ezeket naponta egy vagy két alkalommal kell adagolni, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában kell alkalmazni, azonban a hatás időtartamát a retard fonnák is csak korlátozott mértékben képesek meghosszabbítani — normális körülmények között 24 óráig teijedő időtartamra -, mivel legjobb esetben addig lehetnek hatásosak, am% ezt formulázási módjuk a gyomor-bélcsatomán való áthaladás során lehetővé teszi. Ezenkívül, a retard gyógyszerformák drágák és nehezen előállithatók, az állandó plazmaszintek fenntartása is kérdéses.
Csupán újabban dolgoztak ki olyan béta-adrenerg receptor-gátló hatóanyagokat - például a nadololt —, amelyek hatása 24 óránál tovább tart. Úgy látszik, a szakemberek mindeddig egyáltalán nem mérlegelték azt a lehetőséget, hogy egy vérnyomáscsökkentő hatóanyagot a hosszabb időtartamon át kifejlődő hatás elérése végett olyan formában fejlesszenek ki, amely lehetővé teszi a még kevesebb alkalommal például hetente egyszer vagy kétszer — történő adagolást.
A fentebb leírt felismerések nyilvánvalóan messzemenő perspektívákat tárnak fel: például, ha enyhén magas vémyomású fiatal betegeket egész életükön át tartó kezelésnek kell alávetni, akkor a beteg „együttműködése” még a naponta egyszer végzett kezeléssel' összehasonlítva is lényegesen javul. További előny, hogy- nincs szükség retard készítmény előállítására, s így az egyes betegek közötti különbségeknek - például az étrend és a gyomor-bélcsatoma működése közötti különbségeknek - a gyógyszerfonna farmakodinámíás sajátságaira gyakorolt befolyása csökken.
Mindezek alapján a találmány tárgya olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek szív és érrendszeri megbetegedések kezelésére egy napnál hosszabb időközönkénti adagolással alkalmazhatók. E készítmények egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületet 'klórtalidonnal vagy indapamiddal együtt. E készítményeket a továbbiakban a „találmány szerinti eljárással előállított” készítményeknek nevezzük.
A találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy egy (I) általános képletű vegyületet — ahol R
Jelentése a fentiekben meghatározott - az adott időköznek megfeleld mennyiségben gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy higítószerrel összekeverünk.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények új megközelítést tesznek lehetővé az általában béta-adrenerg receptor-gátlókkal kezelt kóros állapotok - így különösen a szív- és érrendszeri zavarok, például a magas vérnyomás - megelőzésére és kezelésére.
A fentebb említett célokra megfelelő adag nyilvánvalóan az adott hatóanyag, adagolási mód és kívánt kezelés szerint változik. Általában kielégítő eredményeket érhetünk el, ha hetente körülbelül 0,1 mg/ /testsúly-kg-tól (a továbbiakban mg/kg) körülbelül 0,5 mg/kg-ig terjedő mennyiséget adagolunk; kívánt esetben az adagolást végezhetjük 2—4 részre elosztva, vagy — ha még hosszabb hatásidőtartamot kívánunk elérni — retard formában. Nagyobb emlősök esetében a napi dózis körülbelül 4 mg-tól körülbelül 32 mg-ig terjed; az orális vagy nem orális adagolás céljára megfelelő adagolási formák általában körülbelül 1-32 mg hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony vivő- vagy hígítószerrel összekeverve. A hetente egy alkalommal adott dózis például körülbelül 4 mg-tól körülbelül 16 mg-ig terjed: előnyösen hetente egyszer körülbelül 10 rríg/ig terjedő mennyiséget, különösen előnyösen körülbelül 4 mg-tól körülbelül 8 mg-ig terjedő mennyiséget adagolunk. Ha az adagolást hetente kétszer végezzük, akkor a fentebb megadott mennyiséget megfelezzük, tehát nagyobb emlősök esetébén a heti két alkalommal adagolt mennyiség összesen körülbelül 2 ing-tói körülbelül 16 mg-ig terjed, Sgy például, ha hetente kétszer adagolunk, akkor egy alkalommal körülbelül 2 mg-tól körülbelül 5 mg-ig terjedő mennyiséget, különösen körülbelül 2 mg-tól körülbelül 4 mg-ig terjedő mennyiséget adunk. ;
. Előnyös annak az (I) általános képletű vegyületnek az alkalmazása, ahol R jelentése benzoilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket előállíthatjuk például kapszula- vagy tablettaformában, vagy a bőrön' való áthatolást biztosító transzdermális tapasz alakjában. Előnyös az orális vagy transzdermális adagolás.
.A találmány szerinti készítmény segítségével az általában béta-adrenerg receptor blokkolókkal kezelt kőrös állapotokat megelőzhetjük vagy kezelhetjük, s amely abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló beteg számára egy találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményt egy napnál hosszabb időközökben, például hetente egy alkalommal adagolunk.
A találmány szerinti adagolási formák alkalmasak am, hogy az általában béte-adrenerg receptor-blok-31 kólókkal kezelt kóros állapotok - különösen szív- és érrendszeri betegségek, így a magas vérnyomás — megelőzése és terápiás ellátása során a gyógyszert egy napnál hosszabb időközökben adagoljuk. Ezek az adagolási fonnák körülbelül 1 mg-tól körülbelül 32 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületeket.
A fenti megfigyelések azt mutatják továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek ideálisan alkalmasak hosszú hatásidejű vizelethajtóval való kombináció céljára. A vizelethajtő hatóanyag kiválasztása egyáltalán nem közömbös: nyilvánvalóan előnyös egy viszonylag hosszantartó hatású diuretikum választása. Számos ismert diuretikum — így a hidroklorotiazid, klórtalidon, metolazon, amilorid és indapamid — hatása több mint hat órán át tart. Azt találtuk azonban, hogy ezen nyújtott hatású diuretikumok közül az (I) általános képletű vegyületekkel való kombináció céljára két meghatározott hatóanyag — a klórtalidon és az idapamid — különösen alkalmas.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményt úgy állítjuk elő, hogy
a) komponensként egy (I) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a fenti — és
b) komponensként klórtalidont vagy indapamidot, mint vizelethatjő hatóanyagot összekeverünk, és adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot és/vagy hígítőszert adunk hozzá.
A klórtalidon és az indapamid kiválóan alkalmasak az (I) általános képletű vegyületekkel való kombinálásra és a magas vérnyomás leküzdésére. A hatás meglehetőségen lassan áll be, s így az első kezelés utáni két óra során az akut vizeletkiválasztás (diurézis) elkerülhető, a hatás időtartama azonban — jóllehet egy diuretikum esetébeh viszonylag hosszantartó - még megfelelően rövid ahhoz, hogy a zavaró vizeletkiválasztás az éjszaka során ne következzék be.
A két aktív komponenst előnyösen rögzített formában kombináljuk. A két aktív komponens öszszeegyeztéthető volta meglepően jó. A rögzített kombonáció kidolgozása — mint ismeretes — sohasem egyszerű feladat, s ez különösen érvényes a vérnyomáscsökkentők területén,, amelyek alkalmazása természetszerűleg igen kiterjedt, heterogén betegcsoportot érint.
A betegek az aktív komponenseket különböző sebességgel metabolizálják, és ennek következtében a két. komponens viszonya folytonosan változik. Ezáltal a terápiás hatás erőssége is folyamatosan változik, tehát igeri fontos olyan komponensek választása, amelyek farmakodinámiás sajátságai a májon át történő „első áthaladás során előidézett hatás” („first-pass effect”) stb. szempontjából is összeegyeztethetők. ____ ___
Béta-adrenerg receptor-gátlóként a bopindolol, vrzelethajtóként a klórtalidon alkalmazása előnyös. A • két aktív komponenst tartalmazó készítményeket adagolhatjuk naponta egyszer vagy hosszabb időközökben, például minden második napon, vagy heti. egy vagy két alkalommal, előnyösen egyszer naponta.
A találmány szerinti eljárással előállított kombinációval végzett vérnyomáscsökkentő terápia során' szokatlanul kevés mellékhatás lép fel. Ortosztatikus hipotónia nem figyelhető meg, és minimálisak a vérnyomáscsökkentő terápiával normális körülmények között kapcsolatos olyan tünetek, mint a szédülés, fejfájás, az orr eldugulása vagy az általános tompultság. A vérnyomáscsökkentő hatás meglepően hosszú ideig tart.
Jóllehet ismert, hogy a béta-adrenerg receptor-gátlók hipertóniás' betegek vérnyomását csökkentik, nem. volt várható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított kombináció ennyire kedvező hatású.
A találmány szerinti eljárással előállított kombinációt enterális vagy parenterális adagolás céljára alkalmas gyógyszerformává, például tablettává vagy drazsévá alakítjuk. E készitmények előállítása céljából a kombinációt a szokásos szerves vagy szervetlen, farmakológiai szempontból közömbös segédanyagokkal összekeverjük. E célra például laktóz, keményítő, poli(vinil-pirrolidon), sztearinsav, szorbinsav, talkum, metil-cellulóz, alkoholok vagy glicerin alkalmazható. A készítmények megfelelő édesítő-, színező- és Ízesítőszereket is tartalmazhatnak.
A klórtalidon 2-klór-5-(l-hidroxi-3-oxO-l-izoindolinil)-benzolszulfonamid, vagy az indapamid, 4-klór-N-(2-metil-l-indolinil)-3-szulfamoil-benzamid menynyisége a kombinációban a fentiekben meghatározott alkalmazás céljára természetesen az adott anyag, az adagolás módja és a kivánt kezelés szerint változik. Általában kielégítő eredményeket érünk el akkor, ha napi adagként körülbelül 0,1-2 mg, előnyösen körülbelül 0,5-1 mg béta-adrenerg receptor-gátlót napi körülbelül 1-50 mg vizelethajtóval kombinálva adagolunk, klórtalidonból előnyösen körülbelül 2,5—50 mg-ot, még előnyösebben körülbelül 10—50 mg-ot, különösen előnyösért körülbelül 12,5-25 mg-ot adagolunk, indapamidból előnyösen körülbelül 1—5 mg·, ot, különösen előnyösen 1—2 mg-ot adagolunk..
Az adagolást előnyösen reggel végezzük
A kombinációban tehát normális körülmények között a béta-adrenerg receptor-gátlónak a diuretikumhoz: viszonyított tömegaránya körülbelül 1:500-tól körülbelül 2:1-ig, előnyösen körülbelül 1:100-tól körülbelül 1:1-ig terjed, még. közelebbről, klórtalidon esetében ez az arány előnyösen körülbelül 1:500-tól körülbelül 1:1.25-ig, előnyösen körülbelül 1:500-tól 1:5-ig, különösen előnyőseit körülbelül 1:25-től körülbelül 1:6,25-ig terjed, legelőnyösebben körülbelül 1:20, indapamid esetében ez az arány előnyösen körülbelül 150-tól körülbelül 2:1-ig, különösen előnyösen körülbelül 1:20-tól körülbelül 2:1-ig terjed, legelőnyösebben 1:2.',
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban* részletesen ismertetjük. .
1. és 2. példa
A magas vérnyomás kezelésére például naponta egyszeri adagolással alkalmazható gyógyszerkészítmény
A tabletta tartalma 1. példa 2. példa .mg mg
Laktóz 130,61 118,11 (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 9,0 9,0
Kukoricakeményitő 18,0 18,0
Bopindol (1 mg bázisnak megfelelő hidrogén-malonát) 1;273 1,273
Klórtalidon (szabad bázis) 12,50 ιίί,Ο'
196.125
| Vörös vas-oxid | Ό.076 | 0,076 |
| Malonsav | 0,021 | 0,021 |
| Hidrogénezett ricinusolaj (Cutlna®) (Karboxi-metil>cellulóz- | 2,70 | 2,70 |
| •nátriumsó | 5,82 | 5,82 |
| összesen: | 180,00 | 180,00 |
A tabletta átmérője: 8 mm
Egy napnál hosszabb Időközönkénti adagolással alkalmazható gyógyszerkészítmény hasonló össze* tételű lehet, azzal az eltéréssel, hogy a bopindololt és a klórtalidont megfelelően nagyobb mennyiségben tartalmazza.
3. példa
A magas vérnyomás kezelésére például naponta egyszeri adagolással alkalmazható gyógyszerkészítmény
A tabletta tartalma mg
Laktóz (200 mesh finomságú) 140,61 (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 9,00
Kukoricakeményítő 18,00
Bopindolol (1 mg bázisnak megfelelő hiarogén-malonát) 1,273
Indapamid (szabad bázis) 2,50
Vörös vas-oxid ' 0,76
Malonsav Λ 0,021
Hidrogénezett rlclnusolai (Cutlna HR® 2,70 (Karboxi-metil)-keményitő-nátriumsó 5,82 összesen: 180,00
A tabletta átmérője: 8 mm
4„ 5. és 6. példa
A magas vérnyomás kezelésére például naponta egyszeri adagolással alkalmazható gyógyszerkészítmény
A tabletták az 1., 2. és 3. példában megnevezett, megfelelő komponenseket tartalmazzák azzal az eltéréssel, hogy bopindolol helyett a mólviszonynak meg5 felelő mennyiségben (tehát olyan mennyiségben, amely megfelel 0,76 mg szabad bázisnak) 4-(3-tercier-butu-amlno-2-hldroxl-propoxl)-2-metil-mdolt alkalmazunk hidrogén-nklonátja alakjában.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére egy napnál hosszabb időközönkénti adagolással is alkalmazható, egy béta-adrenerg receptor-gátló hatóanyagot és egy diuretikumot tartalmazó gyógyszer1 g készítmény előállítására, azzal jellemezve hogya) béta-adrenerg receptor-gátlóként egy (I) általános képletű vegyületet szabad bázis alakjában - ahol R jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport — ésb) vizelethajtó hatóanyagként 2-klór-5-(l-hidroxi20 -3-oxo-l-izoindolinil)-benzolszulfonamidot (klórtalidont) vagy 4-klór-N-(2-metil-l-indoUnil)-3-szulfa· moil-benzamidot (Indapamidot) használunk, és az a) és b) hatóanyagokat 1:500 — 2:1 tömegarányban összekeverjük, majd adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot és/vagy25 hlgítószert adunk hozzá.(Elsőbbsége: 1986. január 22.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) komponenst közelítőleg 0,1 mg-tól közelítőleg 2 mg-ig terjedő mennyiséggé ben és a b) komponenst közelítőleg 1 mg-tól közeUJU tőleg 50 mg-ig terjedő mennyiségben alkalmazzuk, adagolási egységenként.(Elsőbbsége: 1985.02.20.)
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez ve, nogya)komponensként2-benzoil-l-(235 -metil-4-lndoliloxi)-3-izopropilamíno-3-propanolt (bopindololt) használunk.(Elsőbbsége: 1985.02.-20.)
- 4. A 2. igénypont szerbit! eljárás, azzal jellemezve, hogy b) komponensként 2-klór-5-(l-hidroxi-3-oxo-l-izoindolinil)-benzolszulfonamidot40 (klórtalidont) használunk.(Elsőbbsége: 1985.02.20.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858502887A GB8502887D0 (en) | 1985-02-05 | 1985-02-05 | Pharmaceutical compositions |
| DE3505740 | 1985-02-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44934A HUT44934A (en) | 1988-05-30 |
| HU196125B true HU196125B (en) | 1988-10-28 |
Family
ID=25829545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU86310A HU196125B (en) | 1985-02-05 | 1986-01-22 | Process for producing pharmaceutical comprising 3-(aminopropoxy)-indole derivatives combined with diuretic |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT393960B (hu) |
| AU (1) | AU5293286A (hu) |
| BE (1) | BE904146A (hu) |
| CH (1) | CH667388A5 (hu) |
| DK (1) | DK52186A (hu) |
| ES (1) | ES8800597A1 (hu) |
| FR (1) | FR2576788A1 (hu) |
| GB (1) | GB2173399A (hu) |
| GR (1) | GR860307B (hu) |
| HU (1) | HU196125B (hu) |
| IT (1) | IT1203737B (hu) |
| LU (1) | LU86290A1 (hu) |
| NL (1) | NL8600137A (hu) |
| PH (1) | PH23077A (hu) |
| PT (1) | PT81953B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2677886B1 (fr) * | 1991-06-18 | 1995-03-31 | Adir | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee d'indapamide apres administration par voie orale. |
| PL193976B1 (pl) | 2002-07-01 | 2007-04-30 | Pliva Krakow | Tabletka o przedłużonym działaniu zawierająca indapamid i sposób wytwarzania tabletki o przedłużonym działaniu zawierającej indapamid |
| DE102004062257A1 (de) | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Merckle Gmbh | Direkt verpresste Indapamid-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2738568A (en) * | 1953-08-11 | 1956-03-20 | Civitelli Gennaro | Rasp or file |
| AT273761B (de) * | 1965-11-13 | 1969-08-25 | Philipp August Sonn | Abziehvorrichtung für Ski-Stahlkanten |
| GB1260907A (en) * | 1968-06-07 | 1972-01-19 | Sandoz Ltd | Indole derivatives |
| US4139633A (en) * | 1971-06-15 | 1979-02-13 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical preparations for the treatment of hypertonia |
| AT336176B (de) * | 1971-12-10 | 1977-04-25 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen praparates |
| GB1425033A (en) * | 1972-03-10 | 1976-02-18 | Hendrickson A E | Data signal recogniion apparatus |
| US3956616A (en) * | 1974-05-06 | 1976-05-11 | Knollenberg Robert G | Method and apparatus for generating a statistical basis |
| DE2635209C2 (de) * | 1975-08-15 | 1983-01-27 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.butylamino-propoxy)-2-methylindol, dessen (S)-Enantiomeres, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Heilmittel |
| AT341396B (de) * | 1976-03-01 | 1978-02-10 | C O Oberg & Co Ab | Schleifvorrichtung |
| DE2638716A1 (de) * | 1976-08-27 | 1978-03-02 | Ici Gmbh | Antihypertensiva |
| DE3140432C2 (de) * | 1980-10-13 | 1985-10-10 | Hitachi, Ltd., Tokio/Tokyo | Drehzahlregelschaltung |
| US4388320A (en) * | 1981-03-09 | 1983-06-14 | Sandoz Ltd. | 3-Aminopropoxyaryl derivative in the treatment of tremor |
| DD205834B1 (de) * | 1982-03-30 | 1985-12-18 | Mansfeld Kombinat W Pieck Veb | Schnellwechseleinrichtung fuer werkzeuge |
| FR2529785A1 (fr) * | 1982-07-09 | 1984-01-13 | Adir | Composition pharmaceutique a base d'indapamide et de 8-(3-tertbutylamino 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne |
-
1986
- 1986-01-22 HU HU86310A patent/HU196125B/hu unknown
- 1986-01-22 NL NL8600137A patent/NL8600137A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-01-24 CH CH277/86A patent/CH667388A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 FR FR8601417A patent/FR2576788A1/fr active Pending
- 1986-01-31 BE BE1/011430A patent/BE904146A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-03 AU AU52932/86A patent/AU5293286A/en not_active Abandoned
- 1986-02-03 PT PT81953A patent/PT81953B/pt unknown
- 1986-02-03 GB GB08602601A patent/GB2173399A/en not_active Withdrawn
- 1986-02-03 GR GR860307A patent/GR860307B/el unknown
- 1986-02-03 DK DK52186A patent/DK52186A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-02-04 LU LU86290A patent/LU86290A1/fr unknown
- 1986-02-04 PH PH33378A patent/PH23077A/en unknown
- 1986-02-04 ES ES551634A patent/ES8800597A1/es not_active Expired
- 1986-02-04 IT IT47615/86A patent/IT1203737B/it active
- 1986-02-04 AT AT0026186A patent/AT393960B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR860307B (en) | 1986-05-27 |
| NL8600137A (nl) | 1986-09-01 |
| CH667388A5 (de) | 1988-10-14 |
| PT81953A (en) | 1986-03-01 |
| ATA26186A (de) | 1991-07-15 |
| HUT44934A (en) | 1988-05-30 |
| BE904146A (fr) | 1986-07-31 |
| DK52186A (da) | 1986-08-06 |
| AU5293286A (en) | 1986-08-14 |
| LU86290A1 (fr) | 1986-09-02 |
| IT1203737B (it) | 1989-02-23 |
| FR2576788A1 (fr) | 1986-08-08 |
| ES8800597A1 (es) | 1987-11-16 |
| PT81953B (en) | 1987-12-21 |
| GB2173399A (en) | 1986-10-15 |
| IT8647615A0 (it) | 1986-02-04 |
| AT393960B (de) | 1992-01-10 |
| DK52186D0 (da) | 1986-02-03 |
| PH23077A (en) | 1989-04-10 |
| ES551634A0 (es) | 1987-11-16 |
| GB8602601D0 (en) | 1986-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1071430B1 (en) | Treatment of iatrogenic and age-related hypertension with vitamin b6 derivatives and pharmaceutical compositions useful therein | |
| EP1212081B2 (en) | Use of ramipril in the prevention of congestive heart failure | |
| CA2130577C (en) | Combinations of ace inhibitors and diuretics | |
| JPH1067663A (ja) | ミルタザピンと１種以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物 | |
| JP2004508311A (ja) | 頭痛、片頭痛、悪心及び嘔吐用の医薬組成物 | |
| CA1157379A (en) | Method of preparation of pharmaceutical composition for treating peripheral orthostatic hypotention | |
| MXPA01010904A (es) | Utilizacion del saredutant y de sus sales farmaceuticamente aceptables para la preparacion de medicamentos utiles en el tratamiento o la prevencion del conjunto de los trastornos del humor, de los trastornos de adaptacion o de los trastornos mixtos a | |
| US5416105A (en) | Treating an arteriosclerosis with glimepiride | |
| US4794112A (en) | Acetaminophen/hydroxyzine analgesic combinations | |
| US20050256131A1 (en) | Pharmaceutical active substance combination and the use thereof | |
| HU196125B (en) | Process for producing pharmaceutical comprising 3-(aminopropoxy)-indole derivatives combined with diuretic | |
| KR20010015650A (ko) | 조합 제제로서의 엔도텔린 길항제 및 베타-수용체 차단제 | |
| AU2009200393B2 (en) | Association of a sinus If current inhibitor and a beta blocker | |
| JPH07126163A (ja) | 制御放出性ピロカルピン送達システム | |
| US20090018181A1 (en) | Drug composition for prevention or inhibition of advance of diabetic complication | |
| KR930001105B1 (ko) | 심부정맥 예방 또는 치료용약제 | |
| JPH0564124B2 (hu) | ||
| US4388320A (en) | 3-Aminopropoxyaryl derivative in the treatment of tremor | |
| JPH04173741A (ja) | 高血圧症予防・治療剤 | |
| US3932652A (en) | Antidepressant compositions | |
| GB1584089A (en) | Antihypertensive pharmaceutical compositions | |
| US4215130A (en) | Antihypertensive compositions of N-(2,6-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine and N-(2-chloroethyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyethyl)-benzenemethanamine | |
| HU211747A9 (en) | Drugs containing verapamil and trandolapril | |
| JPS61183221A (ja) | ３‐アミノプロポキシインドール類含有医薬組成物 | |
| US4156003A (en) | Treatment of hypertension with combination of clofibrinic acid or clofibrate with cinnarizine |