DE4000775A1

DE4000775A1 - Cimetidin/pirenzepin-kombinationspraeparate zur behandlung von peptischen ulzera und erosionen

Info

Publication number: DE4000775A1
Application number: DE4000775A
Authority: DE
Inventors: Helmut Otto Dr Kohler
Original assignee: Corint Ltd
Current assignee: Corint Ltd
Priority date: 1988-06-30
Filing date: 1990-01-12
Publication date: 1991-09-12
Also published as: FR2656528A1; GB2239396A; US4900741A; FR2656528B1; GB2239396B; GB8929264D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel, das sich zur Behandlung von peptischen Ulzera und Erosionen sowie anderen mit gastrischer Hyperazidität verbundenen gastrointestinalen Leiden eignet. Diese Erfindung betrifft insbesondere ein oral verabreichbares Arzneimittel, enthal tend den Histamin H₂-Rezeptorantagonisten Cimetidin und das m-Anticholinergikum Pirenzepin.

Es ist bekannt, daß peptische Ulzera und Erosionen mit m-An ticholinergika wie Atropin behandelt werden können, die die Sekretion von Säure in den Magen hemmen. Die Wirksamkeit dieser Arzneistoffe wird jedoch durch ihre beträchtlichen Nebenwirkungen begrenzt, die bei therapeutischen Dosen auf treten, wie Erhöhung der Herzfrequenz und verminderte Spei chelsekretion.

In der Zwischenzeit wurde festgestellt, daß selektive Histamin H₂-Rezeptorantagonisten wie Cimetidin und Ranitidin zur Behandlung von Erkrankungen mit Hypersekretion von Ma gensäure verwendet werden können. Diese Antagonisten unter scheiden sich von den sogenannten Antihistaminika, wie Mepyramin, die die H₁-Rezeptoren von Histamin blockieren und somit die Stimulierung der glatten Bronichalmuskeln und an derer Muskeln hemmen. Vgl. Black et al., (Nature 1972, 236, 385); und Ash and Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother., 1966, 27, 427).

Eine deutlich verbesserte Abheilung peptischer Ulzera und Erosionen wurde bei der Verwendung von H₂-Rezeptorblockern festgestellt. Seit kurzem hat die Einführung von 24-stündi gen pH-Messungen es ermöglicht, quantitative diagnostische und prophylaktische Informationen innerhalb kurzer Zeit ver läßlich zu sammeln. Diese Techniken haben gezeigt, daß die therapeutische Wirkung der H₂-Rezeptorantagonisten mit einer Erhöhung des luminalen gastrischen pH-Wertes verbunden ist, insbesondere zwischen 23 und 6 Uhr.

Die H₂-Rezeptorblocker wie Cimetidin sind jedoch auch mit bestimmten unerwünschten Nebenwirkungen einschließlich Diarrhoe und Schwindelgefühl verbunden. Ferner wurde jetzt auch bekannt, daß selbst bei kontinuierlicher 24-stündiger Infusion hoher Dosen von H₂-Rezeptorblockern keine kontinu ierliche 24-stündige Anazidität oder fast neutrale pH-Werte im Magen erreicht werden. Da gezeigt wurde, daß die Blockade der Histamin-H₂-Rezeptoren allein nicht die Magensäure eli miniert, wurde angenommen, daß die mit peptischen Geschwüren verbundene Protonensekretion auch durch andere Faktoren als der H₂-Rezeptorstimulierung hervorgerufen wird.

Es wäre somit wünschenswert, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das mit verminderten unerwünschten Nebenwirkun gen die verschiedenen Mechanismen der Protonensekretion hemmt, durch die die gastrische Hyperazidität entsteht.

In einigen Fällen, insbesondere bei der Behandlung von gastrischer Hyperazidität, die mit dem Zollinger-Ellison- Syndrom verbunden ist, sind übliche Dosen von m-Anticholi nergika und H₂-Rezeptorantagonisten demselben Patienten ge trennt verabreicht worden. Ferner wurde von Londong et al. in Scand. J. Gastroent. 15 (Suppl. 66): 103 (1980) berichtet, daß die kombinierte intravenöse Injektion des m-Anticholi nergikums Pirenzepin mit dem H₂-Rezeptorantagonisten Cimeti din die stimulierte Säuresekretion mehr hemmt als einer der beiden Arzneistoffe allein. Es wurde berichtet, daß die kom binierte Injektion mit Nebenwirkungen, wie Sehstörungen, Mundtrockenheit und Müdigkeit verbunden war.

Es ist bis jetzt jedoch noch nicht erkannt worden, daß zur wirksamen Behandlung peptischer Ulzera und anderer gastroin testinaler Erkrankungen das m-Anticholinergikum Pirenzepin und der H₂-Rezeptorantagonist Cimetidin in einer einzelnen oralen Zusammensetzung in niedrigeren wirksamen Dosen als den üblicherweise verabreichten Dosen der getrennten Arznei stoffe kombiniert sein sollten, um eine verlängerte thera peutische Wirkung und verminderte Nebenwirkungen zu erzie len.

Somit ist Ziel der Erfindung die Bereitstellung eines oral verabreichbaren Arzneimittels, enthaltend den H₂-Rezeptoran tagonisten Cimetidin und das m-Anticholinergikum Pirenzepin, das wirksam zur Behandlung peptischer Ulzera und anderer ga strointestinaler Störungen, die mit Hyperazidität verbunden sind, in niedrigen Dosen und mit weniger Nebenwirkungen ver wendet werden kann, als mit der üblichen Verabreichung der getrennten Arzneistoffe verbunden ist. Die Erfindung und ihre Vorteile werden nachstehend näher erläutert.

Die vorliegende Erfindung stellt ein oral verabreichbares Arzneimittel zur Behandlung peptischer Ulzera und anderer Störungen, die mit gastrischer Hyperazidität verbunden sind, zur Verfügung, das das m-Anticholinergikum Pirenzepin und den H₂-Rezeptorantagonisten Cimetidin enthält. Das Arznei mittel ist vorzugsweise als oral verabreichbare Tablette formuliert.

Die Erfindung kann modifiziert werden. Die bevorzugten Aus führungen werden jedoch nachstehend näher erläutert.

Die vorliegende Erfindung stellt ein oral verabreichbares Arzneimittel zur Behandlung eines Patienten mit einem pepti schen Magengeschwür oder anderen Leiden, die mit gastrischer Hyperazidität verbunden sind, zur Verfügung, das sowohl das m-Anticholinergikum Pirenzepin als auch den H₂-Rezeptoranta gonisten Cimetidin enthält. Es zeigte sich, daß die wirksame Dosis des Arzneimittels kleinere Mengen des m-Anticholiner gikums und des H₂-Rezeptorantagonisten enthält, als die üb licherweise verabreichten Dosen der getrennten Arzneistoffe. Da niedrigere Dosen der Arzneistoffe zur Bekämpfung der Pro tonensekretion notwendig sind, ist das Arzneimittel mit we niger Nebenwirkungen verbunden, und ferner wird die Compliance des Patienten durch die niedrigere therapeutische Dosierung, die in einer einzelnen Dosis verabreicht werden kann, gefördert.

Das erfindungsgemäß verwendete m-Anticholinergikum und der H₂-Rezeptorantagonist vermindern, insbesondere bei Nacht, zuverlässig die Protonensekretion in das Magenlumen, wodurch wahrscheinlich peptische Ulzera, Erosionen und andere Stö rungen, die mit gastrischer Hyperazidität verbunden sind, verhindert werden oder ihre Heilung gefördert wird. Obwohl die Arzneistoffkomponenten des Arzneimittels als Additions salz vorliegen können, wird hier zur Vereinfachung nur auf die Stammverbindungen Bezug genommen.

Das erfindungsgemäß verwendete m-Anticholinergikum Piren zepin ist ein tricyclischer Magensäurehemmer, erhältlich von Boehringer. Die Herstellung von Pirenzepin ist in der fran zösischen Patentschrift FR-PS 15 05 795 (1967) beschrieben, worauf hiermit Bezug genommen wird. Pirenzepin wird allein üblicherweise in empfohlenen täglichen Dosen von 2,0 bis 3,0 mg pro kg Körpergewicht oder von 100 bis 150 mg pro Patient (Erwachsener), verteilt auf 2 bis 3 Teildosen, verabreicht.

Die Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten Histamin H₂- Rezeptorantagonisten Cimetidin, ist in der US-Patentschrift 39 50 333 beschrieben, worauf hiermit Bezug genommen wird. Cimetidin ist unter dem Warenzeichen Tagamet^R von Smith, Kline & French erhältlich. Allein verabreicht, betragen die empfohlenen täglichen Dosen von Cimetidin 24 mg bis 32 mg pro kg Körpergewicht oder 1,2 bis 1,6 g pro Patient, ver teilt auf 4 Teildosen.

Das Gewichtsverhältnis von Pirenzepin zu Cimetidin im erfin dungsgemäßen Arzneimittel ist vorzugsweise etwa 1 : 12 bis etwa 1 : 5, insbesondere etwa 1 : 12. Das Arzneimittel wird bei Erwachsenen vorzugsweise in täglichen Dosen verwendet, die etwa 300 bis etwa 600 mg Cimetidin und etwa 25 bis etwa 50 mg Pirenzepin umfassen. Die empfohlene tägliche Dosierung enthält vorzugsweise etwa 600 mg Cimetidin und etwa 50 mg Pirenzepin pro etwa 50 bis 60 kg Körpergewicht.

Die tatsächliche therapeutische Dosierung hängt natürlich von allgemein bekannten Faktoren ab, einschließlich Alter und Gewicht des Patienten, des Applikationswegs und der Art des gastrointestinalen Zustands, unter dem der Patient lei det. In jedem Fall wird das Arzneimittel in einer Dosierung und in einer Weise verabreicht, die der Arzt des Patienten aufgrund des speziellen Zustands des Patienten zur Errei chung einer wirksamen Menge des Mittels für notwendig erach tet.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird in geeigneter Form als Tablette, Sirup oder Elixier, oder als Suspension, oral verabreicht. Vorzugsweise wird das Arzneimittel oral in Form einer Tablette verabreicht.

Die oral zu verabreichenden Tabletten können gemäß jeglicher bekannter Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln herge stellt werden. Eine solche Tablette kann einen oder mehrere Süß-, Geschmacks-, Farb- oder Konservierungsstoffe enthal ten, um ein angenehmer einzunehmendes Arzneimittel zur Ver fügung zu stellen. Die erfindungsgemäß hergestellten Tablet ten können ferner nicht toxische, pharmazeutisch verträgli che Exzipientien und Füllstoffe enthalten, die sich zur Her stellung von Tabletten eignen. Diese Exzipientien umfassen inerte Verdünnungs-, Binde- und Gleitmittel sowie andere dem Fachmann bekannte Mittel. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder in an sich bekannter Weise beschichtet werden, um ihre Auflösung und die Absorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern, wodurch eine verlängerte Wirkung über einen längeren Zeitraum erhalten wird.

Das Arzneimittel wird vorzugsweise tablettiert oder so for muliert, daß die täglichen Dosen in 1 bis 2 Tabletten ent halten sind. Mit anderen Worten, das Arzneimittel sollte vorzugsweise so formuliert werden, daß es nur einmal täglich verabreicht werden muß, um die Compliance des Patienten zu erhöhen.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann zur Behandlung oder Verhütung einer Vielzahl von gastrointestinalen Dysfunktio nen verwendet werden. Der hier verwendete Ausdruck "gastrointestinale Dysfunktionen" umfaßt peptische Ulzera und andere Störungen, die mit gastrischer Hyperazidität ver bunden sind. Das Arzneimittel kann beispielsweise zur Be handlung von peptischen Ulzera oder Erosionen im Ösophagus, im Magen oder Duodenum verwendet werden. Alternativ kann das Arzneimittel zur Behandlung vom Zollinger-Ellison-Syndrom verwendet werden, oder um die Hyperazidität und/oder pepti sche Ulzera (einschließlich hieraus resultierender Blutun gen), die oft durch Neurochirurgie, Kopfverletzungen, schwe rem Körpertrauma und Verbrennungen hervorgerufen werden, zu behandeln oder zu verhindern.

Die Erfindung wird durch das nachstehende detaillierte Bei spiel näher beschrieben.

Beispiel
Tabletten der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:
Cimetidin (Richter, Budapest)\|300 mg
Pirenzepin · HCl (Ind. Chimiche Italiane)	25
mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101)	75
Stärke	40
Polyvinylpyrrolidon	25
Hydroxypropylcellulose (KLUCEL HF)	0,7
Talk	15,3
Magnesiumstearat	6,1
Ultra-amylopectin	15,3
mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102)	8,6
Gesamtmenge pro Tablette	511,0 mg

Gesunde männliche und weibliche Probanden, die genau infor miert wurden, nahmen nach einem leichten Mittagessen nichts weiter zu sich. Um 17 Uhr wurde eine Ingold pH Elektroden sonde intranasal eingeführt. Die intragastrische Lokalisie rung der Spitze konnte durch eine plötzliche Änderung des pH-Werts von etwa 6,6 in den Ösophagus auf einen pH-Wert von weniger als 1,7 festgestellt werden, wenn die Spitze in das Magenlumen eingeführt wurde. Das Kabel der Sonde wurde am Gesicht des Probanden befestigt, über dem Ohr vorbeigeführt (in allen Fällen auf der linken Seite) und mit einem Autronic pH-Meter oder einer Gastrograpth Mark I Maschine in einem tragbaren Kasten um die Hüfte befestigt (vgl. C.J. Fimmel et al., Gastroenterology, 88, (1985), 1842).

Digitale pH-Messungen wurden zwischen 18 Uhr und 7 Uhr am nächsten Morgen durchgeführt. Im Experiment I nahmen die Probanden um genau 18 Uhr zwei wie vorstehend beschrieben formulierte Cimetidin-Pirenzepintablette mit etwa 250 ml Wasser ein. Im Experiment II nahmen die Probanden zum Ver gleich statt dessen nur 600 mg Cimetidin (Smith Kline) in Tablettenform mit dem gleichen Volumen Wasser wie im Experi ment I ein. Im Experiment III nahmen die Probanden zum Ver gleich nur 50 mg Pirenzepin (Boehringer) mit 250 ml Wasser ein.

Um genau 19 Uhr bekamen die Probanden ein einheitliches Abendessen, bestehend aus einem Omelette (aus zwei Eiern) und 250 ml Milch. Keine weitere orale Aufnahme war erlaubt, bis die Elektrodensonden zur Rekalibrierung um 7 Uhr am nächsten Morgen entfernt wurden. Keine bemerkbaren Nebenwir kungen der Arzneistoffe wurden festgestellt und beide Nächte brachten ruhigen ungestörten Schlaf ohne ernsthafte Unbe quemlichkeiten durch die Elektrodenkabel. Durch Teilnahme an allen Experimenten an aufeinanderfolgenden Tagen diente je der der Probanden als seine/ihre eigene Kontrolle. Die Expe rimente waren alle Doppelblind-Versuche aber nicht randomi siert.

Jeder Proband wurde allen drei Experimenten unterworfen. Es wurde festgestellt, daß die Verabreichung jedes Arzneistoffs mit einer vorübergehenden Erhöhung des pH-Wertes über den nächtlichen Ausgangswert des Probanden verbunden war. Die durchschnittlichen Ausgangswerte jedes Probanden wurden durch Vergleiche des pH-Wertes vor und nach der Arzneistoff vermittelten Erhöhung des pH-Werts bestimmt.

Die über einen bestimmten Zeitraum ermittelten pH-Werte wur den zur Berechnung der in der nachstehenden Tabelle zusam mengefaßten Daten verwendet, d. h. Spitzen-pH-Werte, Gesamt dauer der pH-Wert-Erhöhung bis zur Rückkehr zum Ausgangs wert, Fläche unter der Kurve (pH-Erhöhung/Zeit), sowie die Prozentsätze der gesamten pH-Werte über einen festgelegten Wert hinaus über einen Zeitraum von 12 Stunden. Bei allen Zahlen in der nachstehenden Tabelle handelt es sich um die Durchschnittswerte und das Symbol "*" bezeichnet die sta tistisch signifikanten Werte (P < 0,05).

Tabelle I

Die Daten der vorstehenden Tabelle sollten mit Rücksicht auf die logarithmische Grundlage für pH-Werte beurteilt werden. Eine Erhöhung des Spitzen-pH-Werts von beispielsweise 1,2 Einheiten entspricht einer mehr als 10-fachen Verminderung der Protonenkonzentration. Die Daten der vorstehenden Ta belle zeigen deutlich, daß die kombinierte Cimetidin/Piren zepin-Behandlung in folgender Hinsicht viel wirksamer war als die alleinige Anwendung von Cimetidin oder Pirenzepin.

Im Vergleich zu der ausschließlichen Verabreichung von Cime tidin bewirkte das Kombinationspräparat einen 32,3% höheren pH-Wert, eine 27,3% längere Wirkung und eine 35,3% höhere Wirkung (gemessen durch die Fläche unter der Kurve). Ferner bewirkte es in 25% der gesamten pH-Wert-Daten über einen Zeitraum von 12 Stunden einen pH-Wert von mehr als 5,5. Im Gegensatz dazu hatten bei ausschließlicher Verabreichung von Cimetidin nur 4,5% der gesamten pH-Wert-Daten über den gleichen Zeitraum einen Wert von über 5,5. Noch größere Unterschiede konnten festgestellt werden, wenn man das Kom binationspräparat mit der ausschließlichen Verabreichung von Pirenzepin verglich.

Die vorstehenden Daten zeigen, daß das orale Kombinations präparat eine erhöhte und verlängerte therapeutische Wirkung hat und darum wahrscheinlich in niedrigeren wirksamen Dosen verabreicht werden kann als die getrennten Arzneistoffe.

Claims

1. Oral verabreichbares Arzneimittel, enthaltend das m-An ticholinergikum Pirenzepin und den H₂-Rezeptorantagoni sten Cimetidin.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhält nis von Pirenzepin zu Cimetidin etwa 1 : 12 bis etwa 1 : 5 ist.

3. Arzneimittel nach Anspruch 2, wobei das Gewichtsverhält nis von Pirenzepin zu Cimetidin etwa 1 : 12 ist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel in Form einer oral verabreichbaren Tablette ist.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4, wobei die Tablette etwa 300 mg Cimetidin und etwa 25 mg Pirenzepin enthält.

6. Arzneimittel nach Anspruch 4, wobei die Tablette etwa 600 mg Cimetidin und etwa 50 mg Pirenzepin enthält.

7. Arzneimittel nach Anspruch 4, wobei die Tablette ferner ein neutrales Füllmaterial enthält.

8. Arzneimittel nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen.

9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung von pepti schen Ulzera und Erosionen.

10. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung von gastri scher Hyperazidität.

11. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung von gastri scher Hyperazidität auf Grund des Zollinger-Ellison-Syn droms.