LU85371A1 - Procede de traitement antiarythmique de classe iii - Google Patents
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Description
»
MÉMOIRE DESCRIPTIF
DÉPOSÉ A L’APPUI D’UNE DEMANDE DE
BREVET D’INVENTION
FORMÉE PAR
BRISTOL-MYERS COMPANY
. pour
Procédé de traitement antiarythmique de classe III.
La présente invention concerne un procédé pour traiter les arythmies et plus particulièrement un procédé pour prévenir ou soigner l'arythmie en augmentant la durée du potentiel d'action des cellules cardia )ques et la période réfractaire sans blocage^ô -adrénergique par administration d'une dose efficace de 4- (2-isopropylamino-l-hydroxyéthyl)-méthanesulfonanilide dextrogyre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceuti-quement acceptable de celui-ci.
La forme racémique du 4-(2-isopropylamino-l-bydroxyéthyl)-méthanesulfonanilide, faisant l'objet du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.341.584 de Larsen et Collaborateurs, est un -bloquant reconnu appelé sotalol ou MJ 1999 dans la littérature biologique. Du point de vue pharmacologique, lesy3-bloquants diminuent l'excitation sympathique du coeur et sont, sous ce rapport, considérés comme étant des antiarythmiques.
Les agents antiarythmiques sont habituellement répartis en quatre classes d'après leur mode d'action électrophysiologique. Voir N. Edvardsson, Current Therapeutic Research, 28, n° 1 Supplement, pages 113S-118S, juillet 1980 et Keefe et Collaborateurs, Drugs, 22, 363-400 (1981) pour les informations générales de classification proposées initialement par E. M. Vaughn Williams: Classification of antiarrhythmic drugs, dans "Symposium of Cardiac Arrhythmias", pages 449-472, Sandoe et Collaborateurs (Eds.) A. B. Astra, Soederlalje, Suède (1970).
Classification des agents antiarythmiques I. Effet anesthésique local II. Blocage desJb-récepteurs III. Prolongation de la durée du potentiel d'action IV. Antagonisme au calcium
Les agents de la classe I n’ont habituellement pas ou guère d'effet sur la durée du potentiel d'action et exercent un effet anesthésique local directement sur la membrane des cellules cardiaques. Les agents de la classe II n'ont pas ou guère d'effet sur le potentiel d'action et exercent leurs influences par une inhibition compétitive des sites récepteursß> -adrénergiques, réduisant ainsi l'excitation sympathique du coeur. Les CD.MdC.3F - 2 - MJ-574 agents de la classe III se distinguent par leur aptitude à augmenter la durée du potentiel d'action, prévenant ou soulageant ainsi l'arythmie. Les agents de la classe IV sont ceux qui ont un effet antiarythmique en raison de leur action comme antagonistes du calcium.
Conformément à la classification ci-dessus, le sotalol est un agent antiarythmique de la classe III. Voir N. Edvardsson et Collaborateurs, European Heart Journal, 336-343 (1980); N. Edvardsson, supra.; D. E. Ward et Collaborateurs, Clin. Cardio. 2, 185-191 (1979); D. P. Myburgh et Collaborateurs, SA Medical Journal, 295-298 (août 1979); L. D. Davis et Collaborateurs, Research in Physiology, 99-114, A. Gaggi Pub., Bologne (1971); B. N. Singh et Collaborateurs, Br. J. Pharma., 39, 675-687 (1970). Le sotalol est aussi un agent antiarythmique de la classe II, du fait qu'il réduit 1'excitation sympathique du coeur par blocage^ -adrénergique.
Le principe actif utilisé dans le procédé de l'invention, qui est le 4-(2-isopropylamino-l-hydroxy-êthyl)-méthanesulfonanilide dextrogyre, et le stéréo-isomère lévogyre correspondant ont fait l'objet d'une étude biologique et des publications représentatives énumérées ci-après. Suivant la terminologie de la littérature, qui est également appliquée ici, la forme racémique du 4-(2-isopropylamino-l-hydroxyéthyl)-métha-nesulfonanilide est parfois appelée sotalol ou dl-sotalol, l'isomère dextrogyre est appelé d-sotalol ou (+)-sotalol et l'isomère lévogyre est appelée jL-sotalol ou (-)-sotalol.
D. C. Kvam et Collaborateurs, J, Pharm. Exper. Therap., 149(2 ), 183-192 (1965) mentionnent que le 3^-sotalol est à peu près 20 à 30 fois plus efficace que le d-sotalol pour empêcher certains effets métaboliques comme 1'hyperlipidémie ou l'hyperglycémie induite par CD.MdC.3F - 3 - Μ.Τ-ς74 1'épinéphrine.
J. V. Levy et Collaborateurs, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 122, 373-379 (1966) ont étudié les effets inotropes et chronotropes du sotalol, du d-sotalol et du 1-sotalol sur des préparations d'oreillette de coeur de lapin et ont déterminé qu'en comparaison du racé-mique, le (3-sotalol est sensiblement plus faible comme agent^ß -bloquant alors que le l-sotalol est considérablement plus puissant.
P. Somani et Collaborateurs, J, Pharm. Exper. Therap., 164(2), 316-325 (1968) ont étudié l'activité antiarythmique des isomères dextrogyre et lévogyre du sotalol chez le chien et observé que le ^-sotalol, considéré comme étant l'isomère actif pour le blocage des -récepteurs, est aussi l'isomère actif pour l'effet antiarythmique spécifique (à savoir blocage de l'arythmie induite par voie adrénergique - classe II). Les arythmies cardiaques induites par l'ouabaïne ou par une ligature aux artères coronaires ne sont pas supprimées par l'un ou l'autre isomère, ce qui démontre l'absence d'effets antiarythmiques non spécifiques (classe I) observés avec d'autres agents de blocageytf -adrénergique tels que les isomères lévogyre et dextrogyre du pronétholol, du propranolol et du H56/28. Ces auteurs en ont conclu que les effets antiarythmiques du sotalol traduisent l'effet spécifique de blocage desJS-récepteurs par ce principe actif.
Dès lors, pour ce qui concerne une application comme antiarythmique, il n'y a guère d'indication dans l'état connu de la technique qui suggère que le <3-sotalol augmente effectivement la durée du potentiel d'action des cellules cardiaques au vu de l’inactivité relative du d-sotalol comme agentyî-bloquant.
La présente invention est basée sur la découverte que le d-sotalol augmente la durée du potentiel ΠΤνΜΛΓ1 IV _ A _ W.T_^74 d'action des cellules cardiaques et est ainsi utile pour traiter les arythmies cardiaques. L'invention a pour objet un procédé pour prévenir ou soigner l'arythmie chez un mammifère, suivant lequel on administre une dose efficace de d-sotalol ou d'un sel d’addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci sensiblement exempt de jL-sotalol à un mammifère en manifestant le besoin, afin d'augmenter la durée du potentiel d'action des cellules du muscle ventriculaire sans blocage-adrénergique sensible. Plus spécialement, elle a pour objet un procédé de traitement de l'arythmie, suivant lequel on administre une dose efficace de d-sotalol en substance sans 1-sotalol ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci à un mammifère atteint d'arythmie ou susceptible de l'être, afin d'augmenter la durée du potentiel d'action des cellules cardiaques suffisamment pour exercer un effet antiarythmique sans blocage des sites récepteursJl-adrénergiques.
L'administration du d-sotalol se faire par voie orale ou parentérale (par exemple en injection intraveineuse) à l'aide de compositions pharmaceutiques solides ou liquides contenant du ^-sotalol à l'état de base libre ou de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La dose administrée dépend de l'âge, de l'état de santé, du poids du patient, de la gravité de Γ'affection, de la nature d'autres traitements qui peuvent être suivis simultanément et de la fréquence d'administration. Habituellement, la dose efficace de d-sotalol s'échelonne de 0,3 à 8,6 mg par fcg de poids du corps du mammifère. Dans le cas de l'être humain, une dose de 20 à 600 mg par patient est administrée 1 à 4 fois par jour, la voie orale étant préférée. Lorsque le CD.MdC.3F - 5 - MJ-574 £-sotalol est administré par la voie orale qui est préférée, la quantité de d-sotalol nécessaire est plus grande et est de préférence de 160 à 480 mg 1 ou 2 fois par jour, afin d'exercer le même effet qu'une quantité plus faible administrée par voie parentérale, par exemple en injection intraveineuse.
Le procédé de l'invention est appliqué suivant la bonne pratique clinique, c'est-à-dire que le d-sotalol est administré en une dose efficace produisant une augmentation de la durée du potentiel d'action sans provoquer d'effets secondaires nuisibles ou malencontreux .
Les techniques classiques pour l'étude de l'arythmie, notamment 1 ' êlectrocardiographie ambulatoire avec analyse par ordinateur et les techniques de stimulation programmée pour induire l'arythmie pendant une étude électrophysiologique intracardiaque sont d'application pour déterminer l'efficacité d'une dose spécifique de d-sotalol en vue du traitement des arythmies par prolongation de la durée du potentiel d'action. Voir N. Edvardsson et Collaborateurs, supra.
Les sels d'addition d'acides pharmaceuti-quement acceptables du d-sotalol sont préparés de manière connue, par exemple par dissolution du d-sotalol dans un solvant approprié et addition de l'acide souhaité, par exemple dans un rapport stoechiométrique, puis isolement du sel suivant les techniques habituelles, comme la concentration et la cristallisation. Des exemples de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables du d-sotalol qui peuvent être préparés de la sorte sont notamment les sels d'acides inorganiques comme l'acide sulfurique, l’acide nitrique, l'acide phosphorique et de préférence l'acide chlorhydrique, de même que d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'accide succi- CD.MdC.3F - 6 - MJ-574 nique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide cinnamique, l'acide lactique, l'acide mandélique, l'acide éthanedi-sulfonique, etc.
Les compositions pharmaceutiques de d—sotalol· utilisées dans le procédé de l'invention peuvent être préparées de la manière habituelle à l'aide des excipients, liants auxiliaires et solvants courants. Comme déjà indiqué, l'administration par voie orale est préférée et est faite à l'aide de formes dosées appropriées. Des compositions se prêtant à l'administration par voie orale sont les solutions, comprimés, capsules, dragées, etc. préparés de la manière habituelle avec des excipients et diluants pharmaceutiques courants tels que le mannitol, le lactose, des sels organiques ou inorganiques du calcium, etc., des liants comme la polyvinylpyrrolidone, la gélatine ou les dérivés cellulosiques, des agents de désintégration des comprimés comme l'amidon et l'acide alginique, des lubrifiants comme l'acide stéarique et des agents de cou-lance inorganiques comme le talc ou l'acide silicique colloïdal.
EXEMPLE 1.- Dédoublement du 4-(2-isopropylamino-l-hydroxyéthyl)-méthane suifonanilide 1-Mandélate de d-sotalol - On mélange une solution de sotalol racémique (24,5 g, 0,09 mole) (obtenue par neutralisation de chlorhydrate de sotalol dans l'éthanol au moyen d'une quantité molaire équivalente d'hydroxyde de sodium concentré, par concentration et extraction de la base libre dans de 1'acétonitrile) dans 200 ml d'isopropanol chaud avec 13,7 g (0,09 mole) d'acide 1-mandélique. Par refroidissement, on obtient une fraction optiquement enrichie de 26,0 g du 1-mandélate de d-soltalol, P.F. 125-140°, /ôÇ^-27,2°.
CD.MdC.3F - 7 - MJ-574
Par cristallisation dans 11isopropanol (300 ml), on obtient 18,7 g de produit P.F. 139-145,5°, /0(7^-25,40. Par poursuite de la recristallisation dans un mélange 1:1 isopropanol:éthanol absolu, on obtient le 1-mandélate de d-sotalol sous forme d'aiguilles blanches légères, P.F. 154,5-156°, /^7^-14,2°.
Analyse pour C;l2H20n203s· c8h8°3
Calculé : C, 56,58; J, 6,65; N, 6,60%
Trouvé : C, 56,71; H, 6,82; N, 6,51%
Chlorhydrate de d-sotalol - Par acidification d'une suspension de 1-mandélate de d-sotalol (10,6 g, O, 025 mole /ô<7p^~14,2° ) dans 150 ml d ' isopropanol, au moyen de 8 ml de chlorure d'hydrogène ethanolique 3,9N, on obtient la dissolution complète à la température de reflux. Par refroidissement, il se forme un dépôt de 7,0 g (90%) d'un sel cristallin blanc donnant, par recristallisation dans 20 ml de méthanol et 150 ml d1isopropanol, 6,0 g (78%) de produit analytique, P. F. 204-205,5° (décomposition), ,0° ·
Analyse pour 0^2^20^2^3^*HC1
Calculé : C, 46,67; H, 6,85; Cl, 11,48%
Trouvé : C, 46,81; H, 6,98; Cl, 11,44% EXEMPLE 2.- * - Effets électrophysiologiques du sotalol, du d-sotalol et du 1-sotalol
On stimule électriquement des muscles papillaires cardiaques de cobaye et des fibres cardiaques de Purkinje sous perfusion et on enregistre les potentiels » transmembranaires à l'aide de microélectrodes en verre de la manière habituelle, voir L. D. Davis et Collaborateurs, Research In Physiology, Ed. F.F. Kao et Collaborateurs, page 99, A. Gaggi, Bologne 1971.
On évalue 11 agent en augmentant la concentration par échelons successifs de 3x10-7m jusqu'à 3x10“3m, chaque concentration étant entretenue pendant 30 minutes. On stimule les préparations à raison de 60 fois par minute et on mesure les potentiels transmembranaires de la façon habituelle avec des microélectrodes.
A des concentrations de 3x10~7m à 10-4M, le sotalol, le d-sotalol et le ^-sotalol augmentent significativement la durée du potentiel d'action avec des effets presque identiques.
EXEMPLE 3.-
Effets du d-sotalol comme agent de classe III chez le chien
On détermine les effets du d-sotalol à des concentrations de 10~^M à 5xlO-4M sur les potentiels d'action du muscle ventriculaire et des fibres de Purkinje dans des régions infarcies (Inf.) et non infarcies (Non-Inf.) chez 10 chiens quatre jours après ligature des coronaires; la concentration 5xl0-4M conduisant aux effets ci-après explicités par la moyenne plus ou moins 11 écart type.
Ventriculaire Purkinje
Non-Inf. Inf. Non-Inf. Inf.
Durée du potentiel d'action Témoin 219+41 173+49 278+42 338+42 d-Sotalol 250+44* 201+53* 372+39* 419+68* Période réfractaire effective Témoin 215+24 230+37 220+37 248+44 d-Sotalol 244+53* 294+36* 302+44* 367+52* * p inférieur à 0,05 d-sotalol contre témoin.
Ces résultats montrent que dans les régions
en.μηr. 7v _ Q _ M.T_c;7A
non infarcies et aussi dans les régions infarcies, le d-sotalol augmente significativement la durée du potentiel d'action et que la période réfractaire effective est sensiblement accrue dans les régions infarcies en comparaison des régions non infarcies, ce qui mène à la conclusion que le d-sotalol a des effets significatifs de classe III.
CD.MdC. 3F - lfl - M.T-Ç74
Claims (12)
1. Procédé antiarythmique, caractérisé en ce qu'on administre une dose antiarythmique efficace mais non toxique de d-sotalol en substance sans ^-sotalol ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- i table de celui-ci à un mammifère faisant de l'arythmie ou susceptible d'en faire, afin d'augmenter la durée du potentiel d'action des cellules cardiaques suffisamment pour produire un effet antiarythmique en substance sans blocage des sites récepteurs^-adrénergiques.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le d-sotalol ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci est administré par voie orale au mammifère.
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la dose efficace de d-sotalol ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci s'échelonne de 0,5 à 8,6 mg par fcg du poids du corps du mammifère.
4. Composition sous forme de doses unitaires se prêtant au traitement d’un mammifère faisant de l'arythmie ou susceptible d'en faire, caractérisée en ce qu'elle comprend une dose antiarythmique efficace mais non toxique de d-sotalol en substance sans 1- sotalol ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.
5. Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme se prêtant à l'administration par voie parentérale ou orale à ce mammifère.
6. Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent antiarythmique efficace est le 1-mandélate de d-sotalol. CD.MdC.3F —11 — MJ-574 4 t
7. Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent antiarythmique efficace est le chlorhydrate de d-sotalol.
8. Composition suivant la revendication 4, 5, 6 ou 7, caractérisée en ce que la dose antiarythmique efficace mais non toxique comprend une quantité de d-sotalol sensiblement sans ^-sotalol de 0#3 à 8,6 mg par kg du poids du corps du mammifère.
9. Utilisation médicale du c[-sotalol qui comprend l'administration d'une dose antiarythmique efficace mais non toxique de d-sotalol en substance sans 3^-sotalol ou d'un sel d'addition d'acide pharma-ceutiquement acceptable de celui-ci à un mammifère faisant de l'arythmie ou susceptible d'en faire, afin d'augmenter la durée du potentiel d’action des cellules cardiaques suffisamment pour produire un effet antiarythmique sensiblement sans blocage des sites récepteurs^ -adrénergiques.
10. Composé utilisé pour augmenter la durée du potentiel d'action des cellules du muscle ventriculaire sans blocage Jh -adrénergique sensible, caractérisé en ce qu'il est le d-sotalol.
11. Composé suivant la revendication 10, utilisé pour augmenter la durée du potentiel d'action ; des cellules cardiaques.
12. Agent antiarythmique comprenant du d-solatol en substance sans 1^-sotalol ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable du d-sotalol sensiblement sans _l-sotalol.
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1991
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- 1991-09-19 HK HK748/91A patent/HK74891A/xx not_active IP Right Cessation
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