DK161363B - Anvendelse af d-sotalol som antiarrhytmisk middel - Google Patents
Anvendelse af d-sotalol som antiarrhytmisk middel Download PDFInfo
- Publication number
- DK161363B DK161363B DK251784A DK251784A DK161363B DK 161363 B DK161363 B DK 161363B DK 251784 A DK251784 A DK 251784A DK 251784 A DK251784 A DK 251784A DK 161363 B DK161363 B DK 161363B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- sotalol
- duration
- action potential
- arrhythmia
- use according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
DK 161363 B
i
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af d-sotalol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af arrhytmi, især ved forlængelse af kardi al cellevirkningspotentialets varighed og 5 refraktærperioden uden beta-adrenerg blokade.
Den racemi ske form af sotalol, 4-(2-isopropylamino-l-hydroxyethyl)-methansulfonanilid, som er omhandlet i USA patentskrift nr. 3.341.584, er et anerkendt beta-blokerende middel, der i den biologiske litteratur kendes som sotalol eller MJ 1999. Farmakologisk set reducerer beta-10 blokerende forbindelser hjertets sympatetiske excitation og anses i denne henseende som antiarrhytmiske midler.
Antiarrhytmiske midler opdeles almindeligvis i fire grupper i overensstemmelse med deres elektrofysiologi ske virkemåde. Der henvises til N. Edvardsson, Current Therapeutic Research, 28, nr. 1 supplement, 15 s. 113S-118S, juli 1980 og Keefe, et al., Drugs, 22, 363-400 (1981) for baggrundsinformation om klassificeringen, der først blev foreslået af E.M. Vaughn Williams: Klassificering af anti-arrhytmiske lægemidler i "Symposium of Cardiac Arrhytmias", s. 449-472, Sandø, et al. (udg.) A.B.
Astra, Sodertålje, Sverige (1970).
20
Klassificering af antiarrhytmiske lægemidler I. Lokal anæstetisk virkning II. Beta-receptorblokade III Forlængelse af virknings-potentialets varighed 25 IV Calciumantagonisme
Klasse I midler har almindeligvis kun ringe eller ingen virkning på virkningspotentialets varighed og udøver lokal anæstetisk aktivitet direkte på kardi al cellemembraner. Klasse II midler viser kun ringe eller 30 ingen virkning på virkningspotentialet og udøver deres virkninger gennem kompetitiv hæmning af beta-adrenerge receptorer, hvorved hjertets sympatetiske excitation reduceres. Klasse III midler karakteriseres af deres evne til at forlænge virkningspotentialets varighed, hvorved arrhytmi forebygges eller bedres. Klasse IV midler er sådanne, der har en anti-35 arrhytmisk virkning på grund af deres virkninger som calciumantagonister.
I overensstemmelse med ovennævnte klassificering er sotalol et klasse III antiarrhytmisk middel. N. Edvardsson, et al, European Heart
DK 161363 B
2
Journal, 1, 335-343 (1980); N. Edvardsson, supra.; D.E. Ward, et al.
Clin. Cardio. 2, 185-191 (1979); D.P. Myburgh, et al, 5A Medical Journal , 295-298 (August, 1979); L.D. Davis, et al, Research in Physiology, 99-114, A. Gaggi Publisher, Bologna (1971); B.N. Singh, et al♦, Br.J.
5 Pharma., 39, 675-687 (1970). Sotalol er også et klasse II antiarrhytmisk middel, da det reducerer hjertets sympatetiske excitation ved beta-blokade.
Den aktive bestanddel ved den foreliggende anvendelse "højredrejende 4-(2-isopropylamino-l-hydroxyethyl)methansulfonanilid" og den tilsva-10 rende venstredrejende isomer har været emne for biologiske studier, og repræsentative publikationer angives nedenfor. Som anvendt i litteraturen og heri omtales den racemiske form af 4-(2-isopropylamino-l-hydroxy-ethyl)methansulfonanilid nogle gange som sotalol eller dl-sotalol, den højredrejende isomer som d-sotalol eller (+)-sotalol, og den venstre-15 drejende isomer som 1-sotalol eller (-)-sotalol.
D.C. Kvam, et al, J. Pharm. Exper. Therap. , 149(2), 183-192 (1965) rapporterede, at 1-sotalol var ca. 20-30 gange stærkere end d-so-talol i forebyggelsen af visse metaboliske virkninger såsom epinephrin-induceret hyperglykæmi eller hyperlipidemi.
20 J.V. Levy, et al♦, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 122, 373-379 (1966) studerede sotalols, d-sotalols og 1-sotalols inotropiske og chronotro-piske virkninger på kaninhjerteatriepræparater og bestemte, at d-sotalol sammenlignet med racematet var væsentligt svagere som beta-blokerende middel, hvorimod 1-sotalol var betydeligt stærkere.
25 P. Somani, et al., J. Pharm. Exper. Therap. , 164 (2) 317-325 (1968) undersøgte den antiarrhytmiske aktivitet af. de højre- og venstredrejende isomere af sotalol i hunde og fandt, at 1-sotalol, der betragtes som den aktive isomer med hensyn til blokering af beta-receptorer, også er den aktive isomer for specifik antiarrhytmisk aktivitet (dvs.
30 blokade af adrenergisk-inducerede arrhytmia - klasse II). Kardial arrhytmi-induceret af strofanthin-g eller koronar arterieombinding undertrykkedes ikke af nogen af isomerene, hvilket viser mangel på ikke-specifik antiarrhytmisk aktivitet (klasse I), der ses hos andre beta-ad-renerge blokerende midler, såsom de venstre- og højredrejende isomere af 35 pronetholol, propranolol og H 56/28. Forfatterne konkluderede, at sota-1ols antiarrhytmiske virkninger er en refleksion af midlets specifikke beta-receptor blokerende virkning.
Med hensyn til antiarrhytmisk anvendelse er der således kun lidt i 3
DK 161363 B
den kendte teknik, som i betragtning af d-sotalols. relative inaktivitet som beta-blokerende middel kunne henlede tanken på, at d-sotalol effektivt forlænger kardi al cel levirkningspotentialets varighed.
Den foreliggende opfindelse er baseret på den opdagelse, at d-sota-5 lol forlænger virkningspotentialets varighed i kardiale celler, og derfor er anvendelig til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af hjertearrhytmi. I overensstemmelse hermed forebygges eller bedres arrhytmi ved administrering af en effektiv dosis d-sotalol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf, som er i alt væ-10 sentligt fri for 1-sotalol til et pattedyr eller menneske med behov for at forlænge virkningspotentialets varighed i de ventrikulære muskelceller uden signifikant beta-adrenerg blokering. Specielt administreres en effektiv dosis d-sotalol, som er i alt væsentligt fri for 1-sotalol, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, til et pattedyr 15 med arrhytmi eller modtagelighed for arrhytmi for at forlænge virkningspotentialets varighed i de ventrikulære muskelceller tilstrækkeligt længe til at fremkalde en antiarrhytmisk virkning uden at blokere beta-adrenerge receptorer.
Administrering af d-sotalol kan ske oralt eller parenteralt (f.eks.
20 ved intravenøs injektion) under anvendelse af flydende eller faste farmaceutiske præparater indeholdende d-sotalol som fri base eller i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
Den administrerede dosis afhænger af alderen, helbredstilstanden, 25 modtagerens vægt, sygdommens fremskredethed, arten af andre behandlinger, der eventuelt foretages samtidig, og behandlingens hyppighed. Den effektive dosis af d-sotalol ligger i området 0,3-8,6 mg/kg legemsvægt af nævnte pattedyr. I tilfælde af et menneske foretrækkes en dosis på fra 20 til 600 mg pr. patient indgivet oralt fra 1 til 4 gange dagligt.
30 Når d-sotalol administreres ad den foretrukne orale vej, er en større mængde d-sotalol nødvendig, fortrinsvis 160-480 mg en eller to gange dagligt, for at fremkalde samme virkning som en mindre mængde indgivet parenteralt f.eks. ved intravenøs injektion.
Den foreliggende anvendelse sker i overensstemmelse med god klinisk 35 praksis, dvs. at d-sotalol administreres i en effektiv dosis, der vil fremkalde en forøgelse af virkningspotentialets varighed uden at skabe nogen skadelige eller uheldige bivirkninger.
Konventionelle teknikker til at studere arrhytmi, herunder 4
DK 161363 B
ambulatorisk elektrokardiografi med computeranalyse, og programmerede stimulationsteknikker til fremkaldelse af arrhytmi under intracardiale elektrofysiologi ske studier, anvendes til at bestemme effektiviteten af en specifik dosis d-sotalol i behandlingen af arrhytmi ved forlængelsen 5 af virkningspotentialets varighed. N. Edvardsson, et al, supra.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af d-sotalol fremstilles på i og for sig kendt måde, f. eks. ved at opløse d-sotalol i et egnet opløsningsmiddel, tilsætte den ønskede syre f.eks. i et støkiometrisk forhold og isolere saltet ved standardteknikker såsom koncentrering og 10 krystallisation. Eksempler på farmaceutisk acceptable syreadditionsal te af d-sotalol, som kan fremstilles på denne måde, omfatter salte af uorganiske syrer såsom svovl-, salpeter-, phosphor- og fortrinsvis saltsyre, såvel som organiske syrer såsom eddike-, propion-, rav-, fumar-, malein-, citron-, vin-, kanel-, mælke-, mandel-, ethandi sul fonsyre og 15 lignende.
Farmaceutiske præparater med d-sotalol til anvendelsen ifølge opfindelsen kan fremstilles på traditionel måde ved at anvende almindelige bærere, hjælpebindemidler og opløsningsmidler. Som tidligere anført foretrækkes oral administrering, og der anvendes dosisformer, som er for-20 enelige hermed. Præparater, som er egnede til oral administrering, omfatter konventionelt fremstillede opløsninger, tabletter, kapsler, dragéer, etc. fremstillet af farmaceutiske standard excipienter og bærere såsom mannitol, mælkesukker, organiske eller uorganiske calciumsalte etc., bindemidler såsom polyvinyl pyrrol idon, gelatine eller cellulose-25 derivater såvel som tabletopløsende midler såsom stivelse eller alginin-syre, smøremidler, såsom stearinsyre og uorganiske strømningsmidler, såsom talkum eller kolloid salicylsyre.
Eksempel 1 30 Opspaltning af 4-(2-isoprop.ylamino-l-h.ydrox.yeth.yl )methansulfonanilid d-Sotalol, 1-mandelat - En opløsning af racemisk sotalol (24,5 g, 0,09 mol) (opnået ved at neutralisere sotalol, hydrochlorid i ethanol med et molækvivalent koncentreret natriumhydroxid, koncentrere og ekstrahere den fri base med acetonitril) i 200 ml varm isopropanol blandedes med 35 13,7 g. (0,09 mol) 1-mandelsyre. Ved afkøling opnåedes den optisk berigede fraktion, 26,0 g, smp. 125-140°, [α]ρ5- 27,2° d-isotalol, 1-mandelsaltet. Krystallisation fra isopropanol (300 ml) gav 18,7 g, smp. 139-145,5°, [a]^- 25,4 . Yderligere omkrystallisation af dette 5
DK 161363 B
materiale fra 1:1 isopropanol-absolut ethanol tilvejebragte d-sotalol, 25 1-mandelat som hvide fnuggede nåle, smp. 154,5-156°, [a]p = -14,2°
Analyse. Beregnet for cj2H20N2®3S*C8^8®3: C, 56,58; H, 6,65; N, 6,60 Fundet: C, 56,71; H, 6,82; N, 6,51 5 d-Sotalol, hydrochlorid - Ved at gøre en suspension af d-sotalol, 1-mandelat (10,6 g, 0,025 mol [a]g5= -14,2°) i 150 ml isopropanol sur med 8 ml 3,9N ethanol i sk hydrogenchlorid opnåedes komplet opløsning ved til bagesvalingstemperatur. Ved afkøling udskiltes 7,0 g (90%) af et hvidt krystallinsk fast stof, som efter krystallisering fra 20 ml metha-10 nol og 150 ml isopropanol tilvejebragte 6,0 g (78%) af analytisk produkt, smp. 204-205,5° (dek), [a]g5= + 36,0°
Analyse. Beregnet for C^HggNgOgS.HCl; c, 46,67; H, 6,85; Cl, 11,44 Fundet: C, 46,81; H, 6,98; Cl, 11,44 15 Eksempel 2
Elektrofysiologi ske virkninger af sotalol, d-Sotalol og 1-Sotalol
Perfuserede kardiale Purkingefibre og kardiale papi11 armuskler fra marsvin stimuleredes elektrisk, og transmembranpotentialerne måltes med 20 gi asmi kroelektroder på konventionel måde. L.D. Davis, et al., Research in Physiology, udg. F.F. Kao, et al., s. 99, A. Gaggi, Bologna, 1971.
Vurdering af testmidlerne udførtes ved at forøge koncentrationen i -7 3 successive trin fra 3 x 10 M op til 3 x 10 M med hver koncentration anvendt i en 30 minutters periode. Præparaterne stimuleredes ved 60/min., 25 og transmembranpotentialerne måltes under anvendelse af standard mi kroel ektrodeteknik.
-7 -4
Ved koncentrationer mellem 3 x 10 M og 10 M forlængede sotalol, d-sotalol og 1-sotalol, signifikant virkningspotentialets varighed med næsten identiske virkninger.
30
Eksempel 3 d-Sotalol, klasse III virkning i hunde -6 -4
Virkningerne af d-sotalol ved 10 til 5 x 10 M på virkningspotentialerne i ventrikulærmuskler og Purkinjefibre fra infarkterede 35 (i nf.) og ikke-infarkterede (ikke-i nf.) områder bestemtes i 10 hunde 4 -4 dage efter koronarunderbinding med følgende virkninger ved 5 x 10 M koncentration vist som gennemsnit + standardafvigelse.
6
DK 161363 B
Ventrikulær Purkinqe
Ikke-inf. Inf. Ikke-inf. Inf.
Virkningspotentialets varighed: 5 Kontrol 219 ± 41 173 ± 49 278 ± 42 338 ± 42 d-sotalol 250 ± 44* 201 ± 53* 372 + 39* 419 ± 68*
Effektiv refrakterperiode kontrol 215 ± 24 230 ± 37 220 ± 37 248 ± 44 d-sotalol 244 ± 53* 294 ± 36* 302 ± 44* 367 ± 42* 10 * p under 0,05 for d-sotalol over for kontrol
Resultaterne viser, at d-sotalol i både ikke-infarkterede og in-farkterede områder signifikant forlænger virkningspotentialets varighed, og at forlængelsen af den effektive refraktærperiode i det infarkterede område var signifikant større end forlængelsen i det ikke-infarkterede 15 område, hvilket fører til den konklusion, at d-sotalol har signifikante klasse III virkninger.
Claims (8)
1. Anvendelse af d-sotalol, som i alt væsentligt er fri for 1-solatol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf til 5 fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af arrhytmi.
2. Anvendelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at præparatet er på en til parenteral eller oral administrering egnet form.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at 10 den antiarrhytmisk effektive bestanddel er d-sotalol, 1-mandelat.
4. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at den antiarrhytmiske effektive bestanddel er d-sotalol, hydrochlorid.
5. Anvendelse ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at den anti-arrhytmisk effektive, ikke toksiske dosis omfatter en mængde d-sota- 15 lol, som er i det væsentlige fri for 1-sotalol inden for området 0,3 til 8,6 mg/kg legemsvægt.
6. Medicinsk anvendelse af d-sotalol, KENDETEGNET ved, at man administrerer en antiarrhytmisk effektiv, ikke-toksisk dosis d-sotalol, som er i det væsentlige fri for 1-sotalol eller et farmaceutisk accep- 20 tabelt syreadditionssalt deraf til et pattedyr med arrhytmi eller modtagelighed for arrhytmi for at forlænge virkningspotentialets varighed hos kardi al cell erne tilstrækkeligt til at fremkalde en antiarrhytmisk virkning i det væsentlige uden at blokere beta-adrenerge receptorer.
7. Anvendelse af d-sotalol til fremstilling af et lægemiddel, der 25 forlænger virkningspotentialets varighed for ventrikulære muskelceller uden signifikant beta-adrenerg blokering.
8. Anvendelse ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at forbindelsen anvendes til at forlænge virkningspotentialets varighed hos kardialceller. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49736883A | 1983-05-23 | 1983-05-23 | |
US49736883 | 1983-05-23 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK251784D0 DK251784D0 (da) | 1984-05-22 |
DK251784A DK251784A (da) | 1984-11-24 |
DK161363B true DK161363B (da) | 1991-07-01 |
DK161363C DK161363C (da) | 1991-12-09 |
Family
ID=23976573
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK251784A DK161363C (da) | 1983-05-23 | 1984-05-22 | Anvendelse af d-sotalol som antiarrhytmisk middel |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0127435B1 (da) |
JP (1) | JPS59222411A (da) |
AT (2) | ATE66603T1 (da) |
BE (1) | BE899717A (da) |
CA (1) | CA1237079A (da) |
CH (1) | CH662055A5 (da) |
CY (1) | CY1552A (da) |
DE (2) | DE3419067A1 (da) |
DK (1) | DK161363C (da) |
FI (1) | FI842041A (da) |
FR (1) | FR2548898B1 (da) |
GB (1) | GB2141339B (da) |
HK (1) | HK74891A (da) |
IT (1) | IT1209547B (da) |
LU (1) | LU85371A1 (da) |
MY (1) | MY100562A (da) |
NL (1) | NL8401644A (da) |
NZ (1) | NZ208229A (da) |
SE (1) | SE468035B (da) |
SG (1) | SG41290G (da) |
ZA (1) | ZA843871B (da) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69500377T2 (de) | 1994-08-19 | 1997-10-09 | Mitsui Toatsu Chemicals | Pyrimidin-Dion-Derivate und diese enthaltende antiarrhythmische Zusammensetzungen |
US5874475A (en) * | 1995-12-21 | 1999-02-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides |
DK0802900T3 (da) * | 1995-01-10 | 2000-06-13 | Upjohn Co | Antiarytmiske (S)-enantiomerer af methansulfonamider |
EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US334158A (en) * | 1886-01-12 | Geoege w | ||
FR148F (da) * | 1962-01-24 |
-
1984
- 1984-05-18 CA CA000454671A patent/CA1237079A/en not_active Expired
- 1984-05-21 NZ NZ208229A patent/NZ208229A/en unknown
- 1984-05-22 IT IT8421046A patent/IT1209547B/it active
- 1984-05-22 FR FR8407949A patent/FR2548898B1/fr not_active Expired
- 1984-05-22 DE DE19843419067 patent/DE3419067A1/de active Granted
- 1984-05-22 SE SE8402756A patent/SE468035B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-05-22 ZA ZA843871A patent/ZA843871B/xx unknown
- 1984-05-22 LU LU85371A patent/LU85371A1/fr unknown
- 1984-05-22 FI FI842041A patent/FI842041A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-05-22 DK DK251784A patent/DK161363C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-22 BE BE0/212979A patent/BE899717A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-05-23 DE DE8484303487T patent/DE3484971D1/de not_active Revoked
- 1984-05-23 EP EP84303487A patent/EP0127435B1/en not_active Revoked
- 1984-05-23 JP JP59102783A patent/JPS59222411A/ja active Granted
- 1984-05-23 AT AT84303487T patent/ATE66603T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-23 GB GB08413217A patent/GB2141339B/en not_active Expired
- 1984-05-23 NL NL8401644A patent/NL8401644A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-05-23 CH CH2535/84A patent/CH662055A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-23 AT AT0170584A patent/AT386121B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002233A patent/MY100562A/en unknown
-
1990
- 1990-06-11 SG SG412/90A patent/SG41290G/en unknown
-
1991
- 1991-03-22 CY CY1552A patent/CY1552A/xx unknown
- 1991-09-19 HK HK748/91A patent/HK74891A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4826860A (en) | Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents | |
HUT76852A (en) | Use of benzotiophene derivatives for production of pharmaceutical compositions useful for inhibiting conditions associated with neuro-peptide y | |
EP0658110B1 (en) | Use of norastemizole for the treatment of allergic rhinitis | |
JP4689838B2 (ja) | N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)プロポキシ]ピリジン−1−オキシド−3−カルボキシイミドイルクロライド及びそのインスリン抵抗性の治療における使用 | |
EP0608058A1 (en) | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent | |
US6399658B1 (en) | Composition containing ascorbic acid | |
RU2126254C1 (ru) | Применение бисфенилалкилпиперазинов для лечения расстройств, вызванных злоупотреблением веществами, и способ лечения | |
DK161363B (da) | Anvendelse af d-sotalol som antiarrhytmisk middel | |
US5089526A (en) | Antiarrhythmic class III process | |
MUNSON et al. | Bupivacaine and lignocaine induced seizures in rhesus monkeys | |
Hillis et al. | Antiarrhythmic drugs. | |
US4870090A (en) | Therapeutic agent for the treatment of disorders associated with cerebral ischemia | |
AU2014296145A1 (en) | Compound and methods for treating long QT syndrome | |
EP0445920A2 (en) | Use of ethoxy phenoxy acetic acid derivatives against diabetes | |
EP0208335B1 (en) | Use of a quinazolinone in the preparation of an anti-vertigo drug and pharmaceutical composition | |
AU730229B2 (en) | Use of norastemizole for the treatment of allergic disorders | |
Borham et al. | EXPERIMENTAL STUDY OF SOME CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND CARDIOVASCULAR EFFECTS OF A LONG ACTING AMINOAMIDE LOCAL ANAESTHETIC (ROPIVACAINE) IN COMPARISON WITH (BUPIVACAINE) | |
AU7252700A (en) | Use of norastemizole for the treatment of allergic disorders | |
BRPI0611719A2 (pt) | uso farmacÊutico de uma 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina, e, composiÇço farmacÊutica | |
JPS63264417A (ja) | 中枢性筋弛緩剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |