RU2126254C1 - Применение бисфенилалкилпиперазинов для лечения расстройств, вызванных злоупотреблением веществами, и способ лечения - Google Patents
Применение бисфенилалкилпиперазинов для лечения расстройств, вызванных злоупотреблением веществами, и способ лечения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2126254C1 RU2126254C1 RU94045866A RU94045866A RU2126254C1 RU 2126254 C1 RU2126254 C1 RU 2126254C1 RU 94045866 A RU94045866 A RU 94045866A RU 94045866 A RU94045866 A RU 94045866A RU 2126254 C1 RU2126254 C1 RU 2126254C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrogen
- carbon atoms
- alkyl containing
- halogen
- different
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Изобретение относится к медицине. Предложено применение бисфенилалкилпиперазонов формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, полученных в результате присоединения кислоты и способ ослабления или профилактики абстинентного синдрома, являющегося результатом чрезмерного употребления лекарственного средства или вещества злоупотребления и/или для подавления зависимости от лекарств или веществ зависимости. Новое средство и способ лечения алкогольной абстиненции отличаются высокой эфективностью и отсутствием побочного действия на вес тела пациента и на количество потребляемой пищи. 2 c. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новому применению некоторых пиридил- и пиримидилзамещенных бисфенилалкилпиперазинов при лечении расстройств, вызванных злоупотреблением веществами. Более конкретно, настоящее изобретение относится к уменьшению интенсивности симптомов абстинентного синдрома и подавления зависимости от лекарств или веществ злоупотреблено.
Характеристика известного уровня техники
Лекарственной зависимости чрезвычайно трудно избежать, основана ли она на этаноле, амфетамине, барбитуратах, бензодиазепинах, кокаине, нитокине, опиоидах и фенциклидине или т.п. Поэтому существует необходимость в препарате, снижающем или преодолевающем подобное примыкание к лекарственным средствам и, по возможности, уменьшающем или ликвидирующем симптомы, связанные с воздержанием от таких лекарств или веществ злоупотребления.
Лекарственной зависимости чрезвычайно трудно избежать, основана ли она на этаноле, амфетамине, барбитуратах, бензодиазепинах, кокаине, нитокине, опиоидах и фенциклидине или т.п. Поэтому существует необходимость в препарате, снижающем или преодолевающем подобное примыкание к лекарственным средствам и, по возможности, уменьшающем или ликвидирующем симптомы, связанные с воздержанием от таких лекарств или веществ злоупотребления.
Различные классы нейронных рецепторов и нейротрансмиттеров мозга вовлечены в сложные механизмы, лежащие в основе, например, компульсивного потребления алкоголя. Экспериментальные результаты поддержали опиоидный, допаминергический, серотонергический и бензодиазепиновый подтипы рецепторов.
На основании большого количества генетических и фармакологических исследований содержащие серотонин (5-НТ) нейроны в проводящих путях среднемозговой и переднемозговой частей, по-видимому, частично включаются в основные механизмы, лежащие в основе, например, потребления алкоголя.
В ряде сообщений установлено, что блокаторы поглощения 5-НТ значительно уменьшают потребление этанола у крыс. Например, было обнаружено, что зимелидин (The Merck Index llth Ed., N 10024) обладает сильным ингибирующим действием на умышленное потребление этанола у крыс. В испытаниях на людях было показано, что зимелидин увеличивает количество абстинентных дней и дает небольшое уменьшение в количестве дневных приемов алкоголя. Имеется достаточное доказательство того, что серотонин включается в контролирование как потребления пищи, так и жидкости. Было обнаружено, что зимелидин одновременно уменьшает прием внутрь пищи и алкоголя. Поэтому возможно, что действие зимелидина осуществляется через более общие воздействия на поведение потребителя, а не через конкретные воздействия на увеличение количества этанола.
Было обнаружено, что баспирон (The Merck Index llth Ed., N 1493), частичный антагонист 5-НТIA, является эффективным при лечении тревожного состояния. Сообщалось, что баспирон значительно уменьшает потребление алкоголя обезьянами. В клинических испытаниях, сравнивающих баспирон с плацебо у зависимых от алкоголя людей, в группе, применяющей баспирон, наблюдалось более низкая доза прекращения потребления, эта группа также демонстрировала меньше признаков стремления к алкоголю.
Известно, что амперозид (The Merck Index llth Ed., N 612), антагонист 5-НТ2, значительно уменьшает потребление алкоголя у крыс, не оказывая воздействия ни на потребление пищи, ни на уровень веса тела.
Краткое изложение существа изобретения
Итак, неожиданно было обнаружено, что бисфенилалкилпиперазины формулы
и их фармацевтически приемлемые соли, полученные в результате присоединения кислоты, где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или галогена;
R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или алкила, содержащего 1 до 5 атомов углерода;
n составляет 2 или 3;
А выбирают из следующих пиримидил- или пиридильных групп:
где R5 выбирают из водорода, алкила, содержащего 1 до 5 атомов углерода или галогена; R6 и R7 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, галогена, алкила, содержащего 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащей 1 до 5 атомов углерода, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, COOR8, CONR9R10 или COB, где R8 представляет собой водород или алкил, содержащий 1 до 5 атомов углерода; R9 и R10 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, алкила, содержащего 1 до 5 атомов углерода или циклоалкила, содержащего 3 до 8 атомов углерода;
В выбирают из
где m составляет 1, 2 или 4; R11 выбирают из водорода или алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода;
причем в вышеуказанных определениях термин алкил включает углеводородные группы нормального строения и разветвление; термин алкокси включает алкокси групп нормального строения и разветвленные; термин галоген включает фтор, хлор и бром, являются неожиданно эффективными и оказывающими специфическое лечебное действие при лечении людей, привыкших к чрезмерному употреблению лекарств или веществ злоупотребления, страдающих от симптомов, связанных с воздержанием от таких лекарств или веществ. Это открытие делает доступным новый способ лечения зависимости от лекарств, например, спирта, галлюциногенов, второстепенных транквилизаторов, никотина, опиатов и стимуляторов.
Итак, неожиданно было обнаружено, что бисфенилалкилпиперазины формулы
и их фармацевтически приемлемые соли, полученные в результате присоединения кислоты, где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или галогена;
R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или алкила, содержащего 1 до 5 атомов углерода;
n составляет 2 или 3;
А выбирают из следующих пиримидил- или пиридильных групп:
где R5 выбирают из водорода, алкила, содержащего 1 до 5 атомов углерода или галогена; R6 и R7 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, галогена, алкила, содержащего 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащей 1 до 5 атомов углерода, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, COOR8, CONR9R10 или COB, где R8 представляет собой водород или алкил, содержащий 1 до 5 атомов углерода; R9 и R10 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, алкила, содержащего 1 до 5 атомов углерода или циклоалкила, содержащего 3 до 8 атомов углерода;
В выбирают из
где m составляет 1, 2 или 4; R11 выбирают из водорода или алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода;
причем в вышеуказанных определениях термин алкил включает углеводородные группы нормального строения и разветвление; термин алкокси включает алкокси групп нормального строения и разветвленные; термин галоген включает фтор, хлор и бром, являются неожиданно эффективными и оказывающими специфическое лечебное действие при лечении людей, привыкших к чрезмерному употреблению лекарств или веществ злоупотребления, страдающих от симптомов, связанных с воздержанием от таких лекарств или веществ. Это открытие делает доступным новый способ лечения зависимости от лекарств, например, спирта, галлюциногенов, второстепенных транквилизаторов, никотина, опиатов и стимуляторов.
Ранее упомянутый термин "фармацевтически приемлемая соль, полученная в результате присоединения кислоты" включает соли, полученные посредством обработки основной формы активных компонентов формулы (I) соответствующими кислотами, такими, например, как неорганические кислоты, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота или органические кислоты, например, уксусная кислота, пропановая кислота, глиголовая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота и памоиновая кислота. И наоборот, солевая форма может быть превращена в свободную основную форму посредством обработки щелочью.
Соединения формулы (I), а также их получение и фармакологические свойства известны из патента США N 4937245.
Подробное описание изобретения
Двадцать лет исследований уверенно продемонстрировали, что лекарства или вещества, которыми злоупотребляет человек, обычно самоприменяются лабораторными животными. Этанол, амфетамин, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, никотин, опиоиды и т.п. представляют собой всего лишь несколько примеров веществ, которыми злоупотребляет человек и которые самоприменяются у животных, Ценность животных для исследования фармакологических и поведенческих механизмов, лежащих в основе лекарственной зависимости была неоднократно продемонстрирована. В действительности животные модели представляют собой наш единственный ресурс для исследования соединений с тем, чтобы уменьшить или модифицировать реакцию поиска лекарств. В связи с этим имеются значительные экспериментальные данные, подтверждающие, что общность в механизме самого по себе процесса привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств находится в стволе головного мозга, который лежит в основе предрасположенности к злоупотреблению вышеупомянутыми лекарствами.
Двадцать лет исследований уверенно продемонстрировали, что лекарства или вещества, которыми злоупотребляет человек, обычно самоприменяются лабораторными животными. Этанол, амфетамин, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, никотин, опиоиды и т.п. представляют собой всего лишь несколько примеров веществ, которыми злоупотребляет человек и которые самоприменяются у животных, Ценность животных для исследования фармакологических и поведенческих механизмов, лежащих в основе лекарственной зависимости была неоднократно продемонстрирована. В действительности животные модели представляют собой наш единственный ресурс для исследования соединений с тем, чтобы уменьшить или модифицировать реакцию поиска лекарств. В связи с этим имеются значительные экспериментальные данные, подтверждающие, что общность в механизме самого по себе процесса привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств находится в стволе головного мозга, который лежит в основе предрасположенности к злоупотреблению вышеупомянутыми лекарствами.
Настоящее изобретение относится к способу лечения расстройств, вызванных злоупотреблением веществами посредством введения пациенту, страдающему от злоупотребления, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, полученной в результате присоединения кислоты. Конкретно изобретение относится к ослаблению или профилактике абстинентного синдрома, являющегося результатом привыкания к чрезмерному употреблению лекарственного средства или вещества злоупотребления и/или для подавления зависимости от лекарств или веществ зависимости.
Повторяющееся введение человеку определенных лекарств, например, спирта, галлюциногенов, второстепенных транквилизаторов, никотина, опиатов и стимуляторов может привести к физической и/или психологической зависимости от этого лекарства или вещества. Когда лекарство или вещество злоупотребления отбирают у зависимости человека, у человека развивают определенные симптомы, включающие расстройство сна и депрессию и интенсивное стремление к лекарству или веществу злоупотребления. Эти симптомы в связи с настоящим изобретением можно в совокупности описать как абстинентный синдром.
Хотя существуют лекарственные лечения расстройств, вызванных злоупотреблением веществ, они остаются в большей степени неэффективными и неспецифичными, и поэтому, необходимо их усовершенствование. Снижение аппетита и другие воздействия, например, блокатора повторного поглощения 5-НТ и баспирона представляют собой основное препятствие для их рассмотрения для клинического лечения. Было обнаружено, что соединения формулы (I) отличаются как химически, так и фармакологически от лекарств, предлагаемых ранее для лечения лекарственной зависимости. Предпочтительным соединением является FC 5893 (этилат дигидрохлорида метилового эфира 2-[4-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]-1-пиперазинил] -3-пиридин карбоновой кислоты). FG 5893, обладая сродством как для 5-НТIA, так и для 5-НТ2 рецепторов в сочетании с сильными свойствами ингибирования повторного поглощения 5-НТ, представляет новый класс психотропных средств.
Следующий пример предназначен для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Метиловый эфир 2-[4-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]-1-пиперазинил]-3-пиридин карбоновой кислоты
20 г (0,061 моля) 1-[4,4-бис(п-фторфенил)бутил]пиперазина, 10 г (0,058 моля) метилового эфира 2-хлор-3-пиридин карбоновой кислоты и 10 г (0,07 моля) карбоната калия, нагревали и перемешивали с 20 мл толуола при 120oС (температура масляной бани) в течение 20 часов.
20 г (0,061 моля) 1-[4,4-бис(п-фторфенил)бутил]пиперазина, 10 г (0,058 моля) метилового эфира 2-хлор-3-пиридин карбоновой кислоты и 10 г (0,07 моля) карбоната калия, нагревали и перемешивали с 20 мл толуола при 120oС (температура масляной бани) в течение 20 часов.
После охлаждения добавляли 40 мл толуола. Смесь фильтровали. Толуольный раствор экстрагировали H2O. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали до выхода 15 г (55%) свободного основания указанного в заголовке соединения. Сырое основание растворяли в этаноле, и добавляли избыток HCl в этаноле. Этанол добавляли, чтобы высадить этилат дигидрохлорида метилового эфира 2-[4-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил] -1-пиперазинил]-3-пиридин карбоновой кислоты, температура плавления 153 - 156oС (спекшийся).
Дигидрохлоридную соль растворяли в горячей H2O. Раствор охлаждали для того, чтобы высадить гидрохлоридную соль. Перекристаллизация из смеси ацетон/эфир давали гидрохлорид метилового эфира 2-[4-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил] -1-пиперазинил] -3-пиридин карбоновой кислоты, температура плавления 167 - 168oС.
Для того, чтобы дополнительно проиллюстрировать полезные фармакологические свойства FG 5893 определяли воздействие FG 5893, примененного системно, у крыс Sprague-Dawley, стимулированных к хроническому потреблению алкоголя апосредством ряда внутрибрюшинных инъекций цианамида в соответствии с ранее описанными экспериментальными методиками (Criteher, E.C. и R.D. Myers, Alcohol 4:347-353, 1987). Регистрировали потребление пищи и вес тела.
FG 5893 в дозе 0,5, 1,0 и 2,5 мг/кг вводили дважды в день в течение трех последовательных дней. В то время как контрольные инъекции солевого раствора не оказали воздействия на потребление алкоголя, все дозы FG 5893 существенно снизили потребление алкоголя как в абсолютных единицах г/кг, так и в единицах соотношения между потреблением алкоголя и общим потреблением жидкости. Далее дозы FG 5893 1,0 и 2,5 мг/кг продолжали вводить, чтобы подавить потребление алкоголя на протяжении двух 4-дневных испытаний, следующих непосредственно за последовательностью инъекций и после 40-дневного перерыва. Ни на вес тела, ни на потребление пищи крысами FG 5893 не влиял ни в течение, ни после его применения, наводя на мысль о фармакологической специфичности действия этого соединения. Это открытие существенно, поскольку лекарства, которые уменьшают избирательность для алкоголя, потребленного в фармакологически значимой концентрации, обычно уменьшают потребление пищи.
Поэтому соединения формулы (I) и их соли, полученные в результате присоединения кислоты, необходимы для использования при уменьшении интенсивности признаков симптомов абстиненции и при модификации реакции поиска лекарств.
Эффективные количества соединений формулы (I) и их солей, полученных в результате присоединения кислоты, предпочтительно вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в соответствии с обычными способами применения, и из них составляют обычные фармацевтические композиции, включающие эффективное количество активного компонента и соответствующий фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут иметь ряд форм, например, растворы, суспензии, эмульсии, таблетки, капсулы и порошки, приготовленные для перорального применения, накладки для чрескожного применения или стерильные растворы для парентерального применения.
Предлагается, что приемлемая дневная доза для использования при лечении расстройств, вызванных злоупотреблением веществами, изменяется от 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг веса тела, в частности от 0,01 мг/кг до 1 мг/кг веса тела, в зависимости от конкретного состояния, которое необходимо лечить, возраста и веса конкретного пациента и восприимчивости конкретного пациента к лекарственной терапии. Точная индивидуальная дозировка, а также дневная дозировка, будет определяться в соответствии со стандартными медицинскими правилами под руководством врача.
Предполагаются различные добавки для усиления стабильности или легкости применения лекарства. Фармацевтическая композиция может также содержать дополнительные терапевтически полезные вещества, помимо соединения формулы (I).
Claims (4)
1. Применение бисфенилалкилпиперазинов формулы
и их фармацевтически приемлемых солей, полученных в результате присоединения кислоты,
где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или галогена;
R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода;
n = 2 или 3;
A выбирают из следующих пиримидил или пиридильных групп:
где R5 выбирают из водорода, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода или галогена;
R6 и R7 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, галогена, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, COOR8, CONR9 R10 или СОВ, где R8 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, R9 и R10 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода или циклоалкила, содержащего от 3 до 8 атомов углерода;
В выбирают из
где m = 1, 2, 3 или 4;
R11 выбирают из водорода или алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода;
причем в указанных обозначениях термин алкил включает углеводородные группы нормального строения и разветвленные, термин алкокси включает алкоксигруппы нормального строения и разветвленные, термин галоген включает фтор, хлор и бром,
в качестве активного компонента лекарственного препарата для ослабления или профилактики абстинентного синдрома, являющегося результатом чрезмерного употребления лекарств или веществ злоупотребления и/или для подавления зависимости от лекарств или веществ злоупотребления.
и их фармацевтически приемлемых солей, полученных в результате присоединения кислоты,
где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или галогена;
R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода;
n = 2 или 3;
A выбирают из следующих пиримидил или пиридильных групп:
где R5 выбирают из водорода, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода или галогена;
R6 и R7 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, галогена, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, COOR8, CONR9 R10 или СОВ, где R8 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, R9 и R10 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода или циклоалкила, содержащего от 3 до 8 атомов углерода;
В выбирают из
где m = 1, 2, 3 или 4;
R11 выбирают из водорода или алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода;
причем в указанных обозначениях термин алкил включает углеводородные группы нормального строения и разветвленные, термин алкокси включает алкоксигруппы нормального строения и разветвленные, термин галоген включает фтор, хлор и бром,
в качестве активного компонента лекарственного препарата для ослабления или профилактики абстинентного синдрома, являющегося результатом чрезмерного употребления лекарств или веществ злоупотребления и/или для подавления зависимости от лекарств или веществ злоупотребления.
2. Способ лечения или профилактики абстинентного синдрома, являющегося результатом чрезмерного употребления лекарства или злоупотребления веществом и/или для подавления зависимости от лекарств или злоупотребления веществом, отличающийся тем, что включает введение бисфенилалкилпиперазинов формулы
и из фармацевтически приемлемых солей, полученных в результате присоединения кислоты,
где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или галогена;
R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода;
n = 2 или 3;
A выбирают из следующих пиримидил или пиридильных групп:
где R5 выбирают из водорода, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода или галогена;
R6 и R7 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, галогена, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, COOR8, CONR9R10 или СОВ, где R8 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, R9 и R10 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода или циклоалкила, содержащего от 3 до 8 атомов углерода;
В выбирают из
где m = 1, 2, 3 или 4;
R11 выбирают из водорода или алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода;
причем в указанных обозначениях термин алкил предназначается для включения углеводородных групп нормального строения и разветвленных, термин алкокси предназначается для включения алкоксигрупп нормального строения и разветвленных; термин галоген предназначается для включения фтора, хлора и брома в дневной дозе от 0,01 до 10 мг/кг веса тела, в частности от 0,01 до 1 мг/кг.
и из фармацевтически приемлемых солей, полученных в результате присоединения кислоты,
где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или галогена;
R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода или алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода;
n = 2 или 3;
A выбирают из следующих пиримидил или пиридильных групп:
где R5 выбирают из водорода, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода или галогена;
R6 и R7 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, галогена, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, алкокси, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, COOR8, CONR9R10 или СОВ, где R8 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, R9 и R10 являются одинаковыми или различными и выбираются из водорода, алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода или циклоалкила, содержащего от 3 до 8 атомов углерода;
В выбирают из
где m = 1, 2, 3 или 4;
R11 выбирают из водорода или алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода;
причем в указанных обозначениях термин алкил предназначается для включения углеводородных групп нормального строения и разветвленных, термин алкокси предназначается для включения алкоксигрупп нормального строения и разветвленных; термин галоген предназначается для включения фтора, хлора и брома в дневной дозе от 0,01 до 10 мг/кг веса тела, в частности от 0,01 до 1 мг/кг.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород, а R2 представляет собой фтор, где R3 и R4 представляют собой водород, n = 2, A представляет собой
где R6 представляет собой водород;
R7 в положении 3 представляет собой COOR8, R8 представляет собой метил,
или его фармацевтически приемлемые соли.
где R6 представляет собой водород;
R7 в положении 3 представляет собой COOR8, R8 представляет собой метил,
или его фармацевтически приемлемые соли.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что R1 представляет собой водород, а R2 представляет собой фтор, где R3 и R4 представляют собой водород, n = 2, A представляет собой
где R6 представляет собой водород;
R7 в положении 3 представляет собой COOR8, R8 представляет собой метил,
или его фармацевтически приемлемой соли.
где R6 представляет собой водород;
R7 в положении 3 представляет собой COOR8, R8 представляет собой метил,
или его фармацевтически приемлемой соли.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9201239-2 | 1992-04-21 | ||
SE9201239A SE9201239D0 (sv) | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Agents for treating substance abuse disorders |
PCT/SE1993/000339 WO1993020821A1 (en) | 1992-04-21 | 1993-04-19 | Agents for treating substance abuse disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94045866A RU94045866A (ru) | 1996-10-20 |
RU2126254C1 true RU2126254C1 (ru) | 1999-02-20 |
Family
ID=20386004
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94045866A RU2126254C1 (ru) | 1992-04-21 | 1993-04-19 | Применение бисфенилалкилпиперазинов для лечения расстройств, вызванных злоупотреблением веществами, и способ лечения |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5565455A (ru) |
EP (1) | EP0637242B1 (ru) |
JP (1) | JP3245642B2 (ru) |
KR (1) | KR100321319B1 (ru) |
AT (1) | ATE184484T1 (ru) |
AU (1) | AU659941B2 (ru) |
BG (1) | BG62154B1 (ru) |
BR (1) | BR9306361A (ru) |
CA (1) | CA2118512C (ru) |
CZ (1) | CZ281296B6 (ru) |
DE (1) | DE69326459T2 (ru) |
DK (1) | DK0637242T3 (ru) |
EE (1) | EE02974B1 (ru) |
ES (1) | ES2139007T3 (ru) |
GR (1) | GR3032030T3 (ru) |
HU (1) | HU223463B1 (ru) |
IL (1) | IL105449A (ru) |
NO (2) | NO308827B1 (ru) |
PH (1) | PH31051A (ru) |
RO (1) | RO117150B1 (ru) |
RU (1) | RU2126254C1 (ru) |
SE (1) | SE9201239D0 (ru) |
SK (1) | SK279940B6 (ru) |
UA (1) | UA27884C2 (ru) |
WO (1) | WO1993020821A1 (ru) |
ZA (1) | ZA932757B (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5316759A (en) * | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Robert J. Schaap | Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs |
SE9201956D0 (sv) * | 1992-06-25 | 1992-06-25 | Kabi Pharmacia Ab | Novel nicotinicacid esters |
SE9601708D0 (sv) * | 1996-05-06 | 1996-05-06 | Pharmacia Ab | Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders |
HU226859B1 (en) | 1997-10-27 | 2009-12-28 | Neurosearch As | Phenyl- or heteroaryl-homopiperazines, their use and medicaments containing them |
US6632823B1 (en) * | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
US6358060B2 (en) | 1998-09-03 | 2002-03-19 | Jsr Llc | Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief |
US6344222B1 (en) | 1998-09-03 | 2002-02-05 | Jsr Llc | Medicated chewing gum delivery system for nicotine |
US6090780A (en) * | 1999-04-07 | 2000-07-18 | Chandon Prasad | Histidyl-proline diketopiperazine and method of use |
EP2422772A3 (en) | 2002-09-20 | 2012-04-18 | Alpharma, Inc. | Sequestering subunit and related compositions and methods |
HUE032156T2 (en) | 2006-06-19 | 2017-09-28 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical preparations |
US8642016B2 (en) | 2006-07-21 | 2014-02-04 | Jsrnti, Llc | Medicinal delivery system, and related methods |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
BRPI1003506B1 (pt) | 2010-09-24 | 2019-12-03 | Ache Int Bvi Ltd | composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2958694A (en) * | 1959-06-22 | 1960-11-01 | Janssen Paul Adriaan Jan | 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines |
US2985657A (en) * | 1959-10-12 | 1961-05-23 | Paul A J Janssen | 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines |
US2979508A (en) * | 1959-10-12 | 1961-04-11 | Paul A J Janssen | Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols |
NO154582C (no) * | 1978-10-20 | 1986-11-05 | Ferrosan Ab | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider. |
US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
US4766215A (en) * | 1987-02-27 | 1988-08-23 | American Home Products Corporation | Histamine H1 -receptor antagonists |
SE8701375D0 (sv) * | 1987-04-02 | 1987-04-02 | Leo Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
US5217987A (en) * | 1989-10-30 | 1993-06-08 | Berger Stephen P | Dopamine uptake inhibitors in reducing substance abuse and/or craving |
SE9100860D0 (sv) * | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
-
1992
- 1992-04-21 SE SE9201239A patent/SE9201239D0/xx unknown
-
1993
- 1993-04-19 WO PCT/SE1993/000339 patent/WO1993020821A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-19 EP EP93911554A patent/EP0637242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-19 DK DK93911554T patent/DK0637242T3/da active
- 1993-04-19 BR BR9306361A patent/BR9306361A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-04-19 SK SK1269-94A patent/SK279940B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 DE DE69326459T patent/DE69326459T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-19 HU HU9403020A patent/HU223463B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 AT AT93911554T patent/ATE184484T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 UA UA94105949A patent/UA27884C2/uk unknown
- 1993-04-19 IL IL105449A patent/IL105449A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 ES ES93911554T patent/ES2139007T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-19 US US08/325,212 patent/US5565455A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-19 AU AU40437/93A patent/AU659941B2/en not_active Ceased
- 1993-04-19 CA CA002118512A patent/CA2118512C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-19 CZ CZ942606A patent/CZ281296B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 JP JP51825193A patent/JP3245642B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-19 RO RO94-01692A patent/RO117150B1/ro unknown
- 1993-04-19 RU RU94045866A patent/RU2126254C1/ru active
- 1993-04-20 ZA ZA932757A patent/ZA932757B/xx unknown
- 1993-04-21 PH PH46084A patent/PH31051A/en unknown
-
1994
- 1994-10-19 BG BG99129A patent/BG62154B1/bg unknown
- 1994-10-20 NO NO943977A patent/NO308827B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-21 KR KR1019940703758A patent/KR100321319B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-17 EE EE9400398A patent/EE02974B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-02 GR GR990403117T patent/GR3032030T3/el unknown
-
2000
- 2000-08-21 NO NO20004169A patent/NO318461B1/no not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
2. Станишевская А.В. и др. Действие малых доз бромокриптина при экспериментальной морфинной абстиненции у крыс. Фармакология и токсикология. - М.: Медицина, 1991, т. 54, N 3, с. 15-17. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2095062C1 (ru) | Блокатор синдрома отмены, являющегося результатом привыкания к чрезмерному потреблению лекарств или веществ, вызывающих привыкание, фармакологическая композиция на его основе и способ облегчения или предотвращения синдрома отмены | |
RU2126254C1 (ru) | Применение бисфенилалкилпиперазинов для лечения расстройств, вызванных злоупотреблением веществами, и способ лечения | |
JPH08778B2 (ja) | アルツハイマー病治療薬 | |
KR19990067527A (ko) | 동통의 치료를 위한 에피나스틴의 용도 | |
US20130296413A1 (en) | N-desmethyl-doxepin and methods of using the same to treat sleep disorders | |
RU2197245C2 (ru) | Пиридил- и пиримидил-пиперазины в лечении болезней, вызываемых злоупотреблением лекарственными и/или наркотическими веществами | |
JP3439211B2 (ja) | 薬物に対する依存性,耐性および感作の処置および予防における3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,4−トリアジン イセチオネートの使用 | |
KR100491027B1 (ko) | 물질남용질환치료를위한피리딜-및피리미딜-피페라진 | |
MXPA98009265A (en) | Piridil- and pyrimidil-piperazines in the treatment of disorders from the abuse of sustain | |
Bressman | Advent and clinical aspects of chlorpromazine therapy | |
JPH10109936A (ja) | 糖尿病性神経障害の治療・予防剤 |