JP3245642B2 - 物質濫用疾患治療剤 - Google Patents
物質濫用疾患治療剤Info
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- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
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- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は物質濫用疾患の治療におけるある種のピリジ
ル−およびピリミジル−置換ビスフェニルアルキルピペ
ラジンの新規用途に関する。さらに詳しく云えば、本発
明は禁断症候群の改善および薬物欲求反応（耽溺性）を
緩和することに関する。
ル−およびピリミジル−置換ビスフェニルアルキルピペ
ラジンの新規用途に関する。さらに詳しく云えば、本発
明は禁断症候群の改善および薬物欲求反応（耽溺性）を
緩和することに関する。
発明の背景 薬物依存症は回避することが極めて困難である。この
とこは、その依存症がエタノール、アンフェタミン、バ
ルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニコチ
ン、オピオイドおよびフェンシクリジン等によるいずれ
かの１種であるかどうかにかかわらず真実である。従っ
て、このような常用癖を減少または克服する薬剤、しか
も可能ならば、濫用のかかる薬物または物質の禁断症候
群を減少または除去する薬剤が必要である。
とこは、その依存症がエタノール、アンフェタミン、バ
ルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニコチ
ン、オピオイドおよびフェンシクリジン等によるいずれ
かの１種であるかどうかにかかわらず真実である。従っ
て、このような常用癖を減少または克服する薬剤、しか
も可能ならば、濫用のかかる薬物または物質の禁断症候
群を減少または除去する薬剤が必要である。
脳内の種々のニューロンレセプターおよび神経伝達物
質は、例えば強迫感にとらわれて飲んでしまうアルコー
ル飲用の根底にある複雑な機序に関係している。実験に
よる研究成果はオピオイド、ドーパミン作用性、セロト
ニン作用性およびベンゾジアゼピンのレセプターサブタ
イプに向けられることが多かった。
質は、例えば強迫感にとらわれて飲んでしまうアルコー
ル飲用の根底にある複雑な機序に関係している。実験に
よる研究成果はオピオイド、ドーパミン作用性、セロト
ニン作用性およびベンゾジアゼピンのレセプターサブタ
イプに向けられることが多かった。
多くの遺伝学的および薬理学的研究によれば、辺縁系
中脳および辺縁系前脳経路中にあるセロトニン（５−H
T）含有ニューロンが幾分かは、例えばアルコール飲用
の根底にある基本的機序に関係するもののようである。
中脳および辺縁系前脳経路中にあるセロトニン（５−H
T）含有ニューロンが幾分かは、例えばアルコール飲用
の根底にある基本的機序に関係するもののようである。
多数の報告では、ラットにおいて５−HT摂取遮断剤が
エタノール摂取を有意に減ずることを立証している。例
えばジメリジン（The Merch Index 11th Ed.,No.10024
参照）は、ラットにおいて自発的エタノール摂取に対し
て強力な抑制作用を有することが見出された。ヒトでの
試みでは、ジメリジンは絶対禁酒の日数を増加させ、か
つ１日当たりの飲酒回数を若干減少させることを示し
た。飲物および流体の両摂取の規制にセロトニンが関係
しているという充分な証拠が存在している。ジメリジン
は食物およびアルコールの摂取を同時に減少させること
が見出された。すなわち、ジメリジンの作用はエタノー
ルに対する増強された特異的作用であるというよりもむ
しろ食物摂取行動に及ぼす全体的な作用によって仲介さ
れるものである可能性がある。
エタノール摂取を有意に減ずることを立証している。例
えばジメリジン（The Merch Index 11th Ed.,No.10024
参照）は、ラットにおいて自発的エタノール摂取に対し
て強力な抑制作用を有することが見出された。ヒトでの
試みでは、ジメリジンは絶対禁酒の日数を増加させ、か
つ１日当たりの飲酒回数を若干減少させることを示し
た。飲物および流体の両摂取の規制にセロトニンが関係
しているという充分な証拠が存在している。ジメリジン
は食物およびアルコールの摂取を同時に減少させること
が見出された。すなわち、ジメリジンの作用はエタノー
ルに対する増強された特異的作用であるというよりもむ
しろ食物摂取行動に及ぼす全体的な作用によって仲介さ
れるものである可能性がある。
部分的な５−HT1Aアゴニストのブスピロン（Buspiro
n,The Merch Index 11th Ed.No.1493参照）は不安の治
療に有効であることが見出されている。ブスピロンは、
サルによるアルコール摂取を有意に減少させることが報
告された。アルコール依存の各個体に関してブスピロン
をプラセボと比較する臨床的試みにおいて、ブスピロン
処理群に落伍者の割合がより少なかった。また、渇望の
徴候もほとんどないことが報告されている。
n,The Merch Index 11th Ed.No.1493参照）は不安の治
療に有効であることが見出されている。ブスピロンは、
サルによるアルコール摂取を有意に減少させることが報
告された。アルコール依存の各個体に関してブスピロン
をプラセボと比較する臨床的試みにおいて、ブスピロン
処理群に落伍者の割合がより少なかった。また、渇望の
徴候もほとんどないことが報告されている。
５−HT2アンタゴニストのアンペロジド（Amperozide,
The Merch Index 11th Ed.,No.612参照）は、食物の摂
取または体重のレベルのいずれにも影響を及ぼさずにラ
ットのアルコール摂取を有意に減少させることが報告さ
れた。
The Merch Index 11th Ed.,No.612参照）は、食物の摂
取または体重のレベルのいずれにも影響を及ぼさずにラ
ットのアルコール摂取を有意に減少させることが報告さ
れた。
発明の要旨 意外なことに、本発明により式 〔式中R1およびR2は同じであるかまたは相異なってい
て、水素またはハロゲンから選択され； R3およびR4は同一であるかまたは相異なっていて、水
素またはＣ１〜５アルキルから選択され； ｎは２または３であり； Ａは、下記のピリミジル−またはピリジル基： ｛上記式中、R5は水素、Ｃ１〜５アルキルまたはハロゲ
ンから選択され;R6およびR7は同一であるかまたは相異
なっていて、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ
１〜５アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、COOR8（ここでR8は水素またはＣ
１〜５アルキルである）、CONR9R10（ここでR9およびR
10は同一であるかまたは相異なっていて、水素、Ｃ
１〜５アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであ）ま
たはCOB（ここでＢは から選択され、その際ｍは１、２、３または４であり;R
11は水素またはＣ１〜５アルキルから選択される）から
選択される｝から選択され； そして前記各定義で使用する場合の「アルキル」の用
語は直鎖および分枝鎖状炭化水素基を包含することを意
味し、「アルコキシ」の用語は直鎖および分枝鎖状アル
コキシ基を包含することを意味し、「ハロゲン」の用語
はフルオロ、クロロおよびブロモを包含することを意味
する〕 で表されるビスフェニルアルキルピペラジンおよびその
医薬上許容しうる酸付加塩が濫用性を有する薬物または
物質に対して中毒になっていて、かかる薬物または物質
の禁断症状を病んでいる各個体の治療に予想外に有効か
つ特異的であることが見出された。この発見により薬物
例えばアルコール、幻覚誘発薬、マイナートランキライ
ザー、ニコチン、阿片剤および刺激剤への依存症の新規
治療方法が見出される。
て、水素またはハロゲンから選択され； R3およびR4は同一であるかまたは相異なっていて、水
素またはＣ１〜５アルキルから選択され； ｎは２または３であり； Ａは、下記のピリミジル−またはピリジル基： ｛上記式中、R5は水素、Ｃ１〜５アルキルまたはハロゲ
ンから選択され;R6およびR7は同一であるかまたは相異
なっていて、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ
１〜５アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、COOR8（ここでR8は水素またはＣ
１〜５アルキルである）、CONR9R10（ここでR9およびR
10は同一であるかまたは相異なっていて、水素、Ｃ
１〜５アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであ）ま
たはCOB（ここでＢは から選択され、その際ｍは１、２、３または４であり;R
11は水素またはＣ１〜５アルキルから選択される）から
選択される｝から選択され； そして前記各定義で使用する場合の「アルキル」の用
語は直鎖および分枝鎖状炭化水素基を包含することを意
味し、「アルコキシ」の用語は直鎖および分枝鎖状アル
コキシ基を包含することを意味し、「ハロゲン」の用語
はフルオロ、クロロおよびブロモを包含することを意味
する〕 で表されるビスフェニルアルキルピペラジンおよびその
医薬上許容しうる酸付加塩が濫用性を有する薬物または
物質に対して中毒になっていて、かかる薬物または物質
の禁断症状を病んでいる各個体の治療に予想外に有効か
つ特異的であることが見出された。この発見により薬物
例えばアルコール、幻覚誘発薬、マイナートランキライ
ザー、ニコチン、阿片剤および刺激剤への依存症の新規
治療方法が見出される。
前記の「医薬上許容しうる酸付加塩」の用語は式
（Ｉ）で表される活性成分の塩基形態を適当な酸例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無
機酸または例えば酢酸、プロパン酸、グリコール酸、乳
酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸
およびパモイック（pamoic）酸のような有機酸で処理す
ることにより得られる核塩からなることを意味する。逆
に、塩形態はアルカリでの処理により遊離塩基形態に変
換されうる。
（Ｉ）で表される活性成分の塩基形態を適当な酸例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無
機酸または例えば酢酸、プロパン酸、グリコール酸、乳
酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸
およびパモイック（pamoic）酸のような有機酸で処理す
ることにより得られる核塩からなることを意味する。逆
に、塩形態はアルカリでの処理により遊離塩基形態に変
換されうる。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製造および薬理学的
性質は米国特許第4,937,245号で知られている。
性質は米国特許第4,937,245号で知られている。
発明の詳細な説明 20年の研究によれば、ヒトが濫用する薬物または物質
は実験動物により通常、自己投与によることが一貫して
証明されてきた。エタノール、アンフェタミン、バルビ
ツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニコチン、オ
ピオイドおよびフェンシンクリジン等は、ヒトが濫用し
そして動物モデルでも自己投与される物質のほんの僅か
な例である。薬物依存症の根底にある薬理学的機序およ
び挙動機序を調査するための動物モデルの有用性が繰り
返し証明されている。実際、動物モデルは薬物欲求反応
（耽溺性）を改善または緩和する化合物を調査するため
に我々が唯一の頼みとするものである。これに関して、
常用癖過程それ自体の機序における共通の習慣は、前記
薬物の濫用への先行愛好を根底に有する脳幹に存在する
ということを支持する多数の実験的な証明がある。
は実験動物により通常、自己投与によることが一貫して
証明されてきた。エタノール、アンフェタミン、バルビ
ツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニコチン、オ
ピオイドおよびフェンシンクリジン等は、ヒトが濫用し
そして動物モデルでも自己投与される物質のほんの僅か
な例である。薬物依存症の根底にある薬理学的機序およ
び挙動機序を調査するための動物モデルの有用性が繰り
返し証明されている。実際、動物モデルは薬物欲求反応
（耽溺性）を改善または緩和する化合物を調査するため
に我々が唯一の頼みとするものである。これに関して、
常用癖過程それ自体の機序における共通の習慣は、前記
薬物の濫用への先行愛好を根底に有する脳幹に存在する
ということを支持する多数の実験的な証明がある。
本発明は薬物濫用患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩を投与する
ことにより物質濫用疾患を治療する方法に関する。具体
的には、本発明は、濫用性を有する薬物または物質の常
習癖から生起する禁断症候群の軽減または予防および／
または濫用性を有する薬物または物質への依存症の抑制
に関する。
化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩を投与する
ことにより物質濫用疾患を治療する方法に関する。具体
的には、本発明は、濫用性を有する薬物または物質の常
習癖から生起する禁断症候群の軽減または予防および／
または濫用性を有する薬物または物質への依存症の抑制
に関する。
ある種の薬物例えばアルコール、幻覚誘発薬、マイナ
ートランキライザー、ニコチン、オピエートおよび刺激
剤の患者への反復投与は、その薬物または物質への身体
的および／または心理学的依存を生起させうる。濫用性
を有する薬物または物質が、その薬物に依存している中
毒患者から取り上げられると、患者はある種の症状例え
ば睡眠および気分障害並びに濫用性を有する薬物または
物質を求める激しい渇望を発現する。これらの症状は本
発明ではひとまとめにして禁断症候群として記載する。
ートランキライザー、ニコチン、オピエートおよび刺激
剤の患者への反復投与は、その薬物または物質への身体
的および／または心理学的依存を生起させうる。濫用性
を有する薬物または物質が、その薬物に依存している中
毒患者から取り上げられると、患者はある種の症状例え
ば睡眠および気分障害並びに濫用性を有する薬物または
物質を求める激しい渇望を発現する。これらの症状は本
発明ではひとまとめにして禁断症候群として記載する。
物質濫用疾患のための薬物治療は利用可能であるけれ
ども、それらは非常に効果的でないし、しかも非特異的
である。従って、改善が必要とされている。例えば５−
HT再摂取遮断剤およびブスピロンの食欲不振および他の
作用は、臨床治療上でのそれらの使用を考慮する際に主
要な障害となる。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物
は、薬物依存症の治療用に従来示唆されてきた前記薬物
とは化学的および薬理学的の両面において相違している
ことが見出された。好ましい化合物はFG 5893（２−
〔４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−１−ピペラジニル〕−３−ピリジンカルボン酸メチル
エステルジ塩酸塩エチラート）である。FG 5893は、強
力な５−HT再摂取抑制性質と組合せて５−HT1Aと５−HT
2の両レセプターにおいて高いアフィニティーを有する
ことにより、新規種類の向精神病剤に相当する。
ども、それらは非常に効果的でないし、しかも非特異的
である。従って、改善が必要とされている。例えば５−
HT再摂取遮断剤およびブスピロンの食欲不振および他の
作用は、臨床治療上でのそれらの使用を考慮する際に主
要な障害となる。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物
は、薬物依存症の治療用に従来示唆されてきた前記薬物
とは化学的および薬理学的の両面において相違している
ことが見出された。好ましい化合物はFG 5893（２−
〔４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕
−１−ピペラジニル〕−３−ピリジンカルボン酸メチル
エステルジ塩酸塩エチラート）である。FG 5893は、強
力な５−HT再摂取抑制性質と組合せて５−HT1Aと５−HT
2の両レセプターにおいて高いアフィニティーを有する
ことにより、新規種類の向精神病剤に相当する。
以下に、本発明を実施例により説明するが、それらは
本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の範囲を限定するものではない。
２−〔４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−１−ピペラジニル〕−３−ピリジンカルボン酸メ
チルエステル １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕
ピペラジン20g（0.061モル）、２−クロロ−３−ピリジ
ンカルボン酸メチルエステル10g（0.058モル）および炭
酸カリウム10g（0.07モル）を120℃（油浴温度）で20時
間トルエン20mlとともに加熱し、撹拌した。
ル〕−１−ピペラジニル〕−３−ピリジンカルボン酸メ
チルエステル １−〔4,4−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕
ピペラジン20g（0.061モル）、２−クロロ−３−ピリジ
ンカルボン酸メチルエステル10g（0.058モル）および炭
酸カリウム10g（0.07モル）を120℃（油浴温度）で20時
間トルエン20mlとともに加熱し、撹拌した。
冷却後トルエン40mlを加えた。混合物を濾過した。ト
ルエン溶液をH2Oで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾
燥し、蒸発させて標記化合物の遊離塩基15g（55％）を
得た。粗塩基をエタノール中に溶解し、エタノール中の
過剰HClを加えた。エーテルを加えて２−〔４−〔4,4−
ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−１−ピペラジ
ニル〕−３−ピリジンカルボン酸メチルエステルジ塩酸
塩エチラートを沈殿させた。m.p.153〜166℃（半融
状）。
ルエン溶液をH2Oで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾
燥し、蒸発させて標記化合物の遊離塩基15g（55％）を
得た。粗塩基をエタノール中に溶解し、エタノール中の
過剰HClを加えた。エーテルを加えて２−〔４−〔4,4−
ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−１−ピペラジ
ニル〕−３−ピリジンカルボン酸メチルエステルジ塩酸
塩エチラートを沈殿させた。m.p.153〜166℃（半融
状）。
このジ塩酸塩を熱H2Oに溶解した。溶液を冷却して塩
酸塩を沈殿させた。アセトン／エーテルから再結晶して
２−〔４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−１−ピペラジニル〕−３−ピリジンカルボン酸メ
チルエステル塩酸塩を得た。m.p.167〜168℃。
酸塩を沈殿させた。アセトン／エーテルから再結晶して
２−〔４−〔4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−１−ピペラジニル〕−３−ピリジンカルボン酸メ
チルエステル塩酸塩を得た。m.p.167〜168℃。
表 ２ ラット前頭皮質からのシナプトソーム による〔3H−５−HT〕の再摂取抑制 化合物 IC50（μＭ） FG 5893 0.08 ジメリジン 0.12 ブスピロン 22 アンペロジド 0.32 Shank,R.P.et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.242:74−8
4,1987に記載の手法による。
4,1987に記載の手法による。
FG 5893の有用な薬理学的性質をさらによく説明する
ために、前記実験操作に従ってシアナミドの一連の腹腔
内注射により慢性的にアルコールを飲むようにさせたス
プラク−ダウレイ（Spraque−Dawley）種ラットにおい
て、全身的に投与されたFG 5893の効果を測定した（Cri
tcher,E.C.and R.D.Myers,Alcohol 4:347−353,1987参
照）。食物の摂取量および体重を記録した。
ために、前記実験操作に従ってシアナミドの一連の腹腔
内注射により慢性的にアルコールを飲むようにさせたス
プラク−ダウレイ（Spraque−Dawley）種ラットにおい
て、全身的に投与されたFG 5893の効果を測定した（Cri
tcher,E.C.and R.D.Myers,Alcohol 4:347−353,1987参
照）。食物の摂取量および体重を記録した。
0.5mg/kg,1.0mg/kgおよび2.5mg/kgの投与量のFG 5893
を１日に２回、連続３日間投与した。生理的食塩水の対
照注射はアルコール摂取に効果がなかったが、全ての投
与量のFG 5893は絶対的なg/kgおよびアルコール摂取量
対全流体摂取量の割合の双方においてアルコールの摂取
を有意に減少させた。さらに、1.0mg/kgおよび2.5mg/kg
の投与量のFG 5893は注射連続の直後および40日間隔の
後の２回にわたって行われた４日試験においてアルコー
ル摂取を抑制し続けた。ラットの体重または食物摂取の
いずれもはFG 5893により、それの投与中または投与後
のいずれもにおいて影響されなかった。従って、それは
該化合物の作用の薬理学的特異性を示唆している。この
発見は、アルコール飲用の願望を薬理学的成果を有する
濃度で減少させる薬理が、典型的には食物の摂取を損う
という理由から考えると注目に値する。
を１日に２回、連続３日間投与した。生理的食塩水の対
照注射はアルコール摂取に効果がなかったが、全ての投
与量のFG 5893は絶対的なg/kgおよびアルコール摂取量
対全流体摂取量の割合の双方においてアルコールの摂取
を有意に減少させた。さらに、1.0mg/kgおよび2.5mg/kg
の投与量のFG 5893は注射連続の直後および40日間隔の
後の２回にわたって行われた４日試験においてアルコー
ル摂取を抑制し続けた。ラットの体重または食物摂取の
いずれもはFG 5893により、それの投与中または投与後
のいずれもにおいて影響されなかった。従って、それは
該化合物の作用の薬理学的特異性を示唆している。この
発見は、アルコール飲用の願望を薬理学的成果を有する
濃度で減少させる薬理が、典型的には食物の摂取を損う
という理由から考えると注目に値する。
従って、式（Ｉ）の化合物およびそれらの酸付加塩は
禁断症候群の改善および薬理要求反応の緩和に使用する
ために必要とされる。
禁断症候群の改善および薬理要求反応の緩和に使用する
ために必要とされる。
有効量の式（Ｉ）の化合物およびそれらの酸付加塩
は、このような治療を必要とする患者に通常の投与経路
にしたがって投与し、そして有効量の活性成分および医
薬上許容しうる適当な担体からなる通常の医薬組成物で
処方するのが好ましい。該組成物は種々の形態例えば経
口投与用に調製される溶液、懸濁液、乳液、錠剤、カプ
セル剤および粉剤、経皮投与用のパッチ剤または非経口
投与用の滅菌溶液の形態をとることができる。
は、このような治療を必要とする患者に通常の投与経路
にしたがって投与し、そして有効量の活性成分および医
薬上許容しうる適当な担体からなる通常の医薬組成物で
処方するのが好ましい。該組成物は種々の形態例えば経
口投与用に調製される溶液、懸濁液、乳液、錠剤、カプ
セル剤および粉剤、経皮投与用のパッチ剤または非経口
投与用の滅菌溶液の形態をとることができる。
物質濫用疾患治療に使用するのに適当な１日当たりの
投与量は、治療すべき特定の状態、特定患者の年齢およ
び体重並びに医薬に対する患者の特異的反応により左右
されるが、体重1kg当たり0.01mg〜約10mg特に好ましく
は0.01mg〜1mgで変化することが考えられる。正確な個
々の投与量および１日当たりの投与量は、内科医の指示
の下で標準的な医療原則に従って決定されるであろう。
投与量は、治療すべき特定の状態、特定患者の年齢およ
び体重並びに医薬に対する患者の特異的反応により左右
されるが、体重1kg当たり0.01mg〜約10mg特に好ましく
は0.01mg〜1mgで変化することが考えられる。正確な個
々の投与量および１日当たりの投与量は、内科医の指示
の下で標準的な医療原則に従って決定されるであろう。
薬物投与の安定性および容易性を強化するための種々
の添加剤の含有が考慮される。また該医薬組成物は式
（Ｉ）の化合物以外のさらに別の治療上有用な物質も含
有することができる。
の添加剤の含有が考慮される。また該医薬組成物は式
（Ｉ）の化合物以外のさらに別の治療上有用な物質も含
有することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 239/42 239/42 Ｚ 295/18 295/18 Ａ Ｚ 401/06 401/06 403/06 403/06 (56)参考文献 特開 昭55−57572（ＪＰ，Ａ) 国際公開88／7528（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／11184（ＷＯ，Ａ１) 国際公開92／16211（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/5355 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】式 〔式中R1およびR2は同じであるかまたは相異なってい
て、水素またはハロゲンから選択され； R3およびR4は同一であるかまたは相異なっていて、水素
またはＣ１〜５アルキルから選択され； ｎは２または３であり； Ａは、下記のピリミジル−またはピリジル基： ｛上記式中、R5は水素、Ｃ１〜５アルキルまたはハロゲ
ンから選択され;R6およびR7は同一であるかまたは相異
なっていて、水素、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ
１〜５アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、COOR8（ここでR8は水素またはＣ
１〜５アルキルである）、CONR9R10（ここでR9およびR
10は同一であるかまたは相異なっていて、水素、Ｃ
１〜５アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルから選択
される）またはCOB（ここでＢは から選択され、その際ｍは１、２、３または４であり;R
11は水素またはＣ１〜５アルキルから選択される）から
選択される｝から選択され； そして前記各定義で使用する場合の「アルキル」の用語
は直鎖および分枝鎖状炭化水素基を包含することを意味
し、「アルコキシ」の用語は直鎖および分枝鎖状アルコ
キシ基を包含することを意味し、「ハロゲン」の用語は
フルオロ、クロロおよびブロモを包含することを意味す
る〕 で表されるビスフェニルアルキルピペラジンまたはその
医薬的に許容しうる酸付加塩からなる、濫用性を有する
薬物または物質の常用癖から生ずる禁断症候群の軽減も
しくは予防のためまたは濫用性を有する薬物または物質
の依存症の抑制のための医薬。 - 【請求項２】請求項１記載の式（Ｉ）において、R1が水
素でありそしてR2がフルオロであり、R3およびR4が水素
であり、ｎが２であり、Ａが （式中、R6は水素であり、３−位でのR7はCOOR8であ
り、ここでR8はメチルである）である化合物またはその
医薬上許容しうる塩からなる請求項１記載の医薬。
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